Rheuma Management Ausgabe Januar/Februar 2017

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heuma MANAGEMENT

„Die Fähigkeit zur Innovation entscheidet über unser Schicksal.“ *( ) -5*"

BERUFSVERBAND

BDRh

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE JAN/FEB 2017

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2017

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EDITORIAL

Teilnehmen, mitgestalten, lernen!

Das neue Jahr wird für uns Rheumatologen durch die novellierte ASV geprägt. Ist sie Fluch oder Segen? Und für wen: die Patienten und/oder für die teilnehmenden Ärzte? Die eindeutige Antwort: ein Segen für beide!

Mit Einbeziehung der orthopädischen Rheumatologen in das Kernteam ist zudem Grundsätzliches verändert worden.

Die regional unterschiedlichen Kooperationen mit den orthopädischen Rheumatologen werden in der novellierten MWBO auf eine neue Grundlage gestellt.

Das bisher gelegentliche Zusammenarbeiten wird in eine regelmäßige Kooperation überführt. Das wird sich direkt auf den Versorgungsalltag auswirken. Ständige Kooperationsbereitschaft, Respekt vor den Fähigkeiten der anderen, Teamfähigkeit und technisches Verständnis sind Kerneigenschaften. Dazu gehört eine Software beim Teamleiter, die teamfähig sein sollte. Hierzu gibt es einen Infostand auf dem kommenden BDRhKongress am 12.-13. Mai in Berlin.

Die Telemedizin wird Einfluss auf die Gestaltung unserer ASV haben. Nur so werden in ländlichen Gegenden viele Praxen das Konsultationsgebot umsetzen können. Wie es funktionieren kann, wird ebenfalls auf dem Kongress im Berliner Seminaris Tagungshotel demonstriert. Die Ausführungsbestimmungen bezüglich der Regelung zum 30 km-Radius werden voraussichtlich bis Mai 2017 veröffentlicht. Bis dahin sollten wir Kooperationsverträge mit den zukünftigen Teammitgliedern bereits abgeschlossen haben. Der BDRh wird einen Mustervertrag für seine Mitglieder bereithalten.

Fortlaufend erscheinen Berichte hierzu in der Rheuma Management und in unseren Newslettern. Auf unserem Kongress bieten wir zur ASV überdies Workshops

Bundeskongress gibt sich praktisch orientierter denn je. Von entsprechenden Fachkenntnissen (z. B. Sonografie der Enthesen und Gefäße) über Management-Fähigkeiten bis hin zur Gestaltung von Akut-Sprechstunden: Wir fördern Sie!

Dr. med. Ludwig Kalthoff an. Diese berücksichtigen die Planung, Durchführung und Optimierung der ASV. Gleich zweimal werden Gelder des Innovationsfonds für die Rheumatologie verwendet: für das nationale VERO-Projekt („Versorgung der Rheumapatienten optimieren“) und das in drei KV-Bezirken auszurollende Projekt Rheuma-VOR („Verbesserung der rheumatologischen Versorgungsqualität durch koordinierte Kooperation“). Ein drittes Projekt aus Nordrhein-Westfalen hat Chancen, sich in der zweiten Runde der Bewerbungen beim G-BA sich durchzusetzen: die Delegation an die rheumatologischen Fachassistenten/innen (RFA‘s). Der Kongress bietet dazu erste konkrete Informationen, damit Sie sich auch fachlich vorbereiten können: beispielsweise über die DuplexSonografie (Kursangebot vor Ort!). Der

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Wir klären zudem zu den Auswirkungen des Antikorruptionsgesetzes auf. Wir könnten auf der Mitgliederversammlung ein Positionspapier verabschieden, an dem jeder sich orientieren kann. Dieser Leitfaden würde dann im Umgang mit Angeboten der Pharmaindustrie helfen, mit Fortbildungen, der Teilnahme an Advisory Boards und Studien sicher umzugehen.

Zur Versorgungswirklichkeit zählen aber auch Praxen mit Aufnahmestopp von Neu-Patienten oder das selektive Blockieren von Patienten, die nicht in Selektivverträgen geführt werden! Ist das akzeptabel oder nur verständlich? Auch hier versucht der BDRh, Lösungsansätze durch Suche nach Vorbildern und einem Live-Workshop beim Kongress aufzuzeigen. Die Vorbilder aus Ambulanzen und Praxen sollen in einem Wettbewerb gefunden werden. WER hat die beste Akut-Sprechstunde? Schicken Sie uns Ihr Erfolgs-Modell. Eine Jury wird Ihre Einsendungen sichten, die drei besten Strukturen werden am Ende des Kongresses prämiert. m

Ihr Ludwig Kalthoff

Bewegung, Fortschritt und nicht nur drei sondern eine Reihe von neuen Tätigkeitsfeldern – ich denke im Besonderen an neue Versorgungsformen – kennzeichnen den modernen BDRh. Dieses gestalteten wir in ein neues Symbol, das ab sofort Zeichen dafür ist, dass wir uns innovativ bewegen!

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Inhalt

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Teilen, mitgestalten, lernen!

Dr. med. Ludwig Kalthoff

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Hanns-Martin Lorenz ab 2017 Präsident ASV RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

MITTEILUNGEN DES BDRH 11

Die Zukunft hat begonnen Dr. Edmund Edelmann

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Kongressprogramm

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Aktuelles zur Gesundheitspolitik

Drum prĂźfe, wer sich ewig bindet Rechtsanwalt Christian Koller

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BERLIN, 12. und 13. Mai 2017, Seminaris CampusHotel

Regress bei stationärer Behandlung

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Rheuma-VOR: Neues Projekt zur Verbesserung der FrĂźhdiagnostik

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Early Anmeldun 19. März

12. Kongress des Die Zukunft hat Berufsverbandes begonnen Deutscher Rheumatologen BDRh

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Neues zum Arzneimittelvertrag ab dem 1.1.2017 Nils KĂśrber

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Neue LÜsung mit ASV-Funktionalität Sebastian Block

Titelfoto: Rainer Viertlboeck 2009 / Seminaris Hotel Berlin

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Die Bedeutung der Fachinformation am Beispiel von Apremilast Rechtsanwältin Bibiane Schulte-Bosse

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BDRh

Schirmherrschaft:

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2017

Inhalt

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Lj 2017 – Wahlkampfjahr in schwierigem Umfeld Dr. med. Erich SchrĂśder

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Symphysitis (Osteitis pubis) – seltene Manifestation einer Spondylitis ankylosans Prof. Dr. med. Herbert Kellner

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Das 2016er-Update der EULAR-Empfehlungen

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Aktuelle Phase-III-Daten zu IL-6-RezeptorInhibitor Sarilumab

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Persistierenden Gelenkbeschwerden auf den Grund gehen

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Ausblick auf neue Therapieoptionen

ACR-KONGRESS 2016 48

Viele Neuigkeiten zur Therapie Prof. Dr. med. Klaus KrĂźger

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Kurz beleuchtet: Neues vom ACR 2016 Prof. Dr. med. Herbert Kellner

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Zielgerichtete Therapien auf dem Vormarsch Prof. Dr. med. Joachim Sieper

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Neues zu Kollagenosen vom ACR 2016 Prof. Dr. med. Christof Specker

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Neue Daten zu Ustekinumab vom ACR 2016

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DEUTSCHE GESELLSCHAFT FĂœR RHEUMATOLOGIE

Hanns-Martin Lorenz ab 2017 Präsident Zum 1. Januar 2017 Ăźbernahm Prof. Dr. med. Hanns-Martin Lorenz aus Heidelberg fĂźr zwei Jahre die Präsidentschaft der Deutschen Gesellschaft fĂźr Rheumatologie (DGRh). Der internistische Rheumatologe leitet die Sektion Rheumatologie am Uniklinikum Heidelberg und ist medizinisch-wissenschaftlicher Leiter des Acura-Rheumazentrums in Baden-Baden. Er folgt im Vorstand auf Prof. Dr. Ulf MĂźller-Ladner aus GieĂ&#x;en/Bad Nauheim, der das Amt in den Jahren 2015-2016 innehatte.

Als amtierender Präsident der DGRh richtet Prof. Lorenz zusammen mit Prof.

Dr. Christoph Fiehn im Jahr 2018 auch den DGRh-Kongress in Mannheim aus.

Fachliche Schwerpunkte setzt Prof. Lorenz u. a. in der klinischen Prßfung innovativer Immunsuppressiva bei der rheumatoiden Arthritis, Spondylarthritis, dem systemischen Lupus erythematodes und Vaskulitiden. Seit 2008 sitzt er im Beirat der DGRh, war bereits 2013 Kongresspräsident der Jahrestagung und gehÜrt seit 2015 dem Vorstand an.

Prof. Dr. med. Hanns-Martin Lorenz

SatzungsgemäĂ&#x; wechselte der Vorstand zum 1. Januar 2017. Das Amt des 1. Vizepräsidenten Ăźbernahm neu Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, MĂźnchen. Als 2. Vizepräsident rĂźckt Prof. Dr. Ulf MĂźller-Ladner, Bad Nauheim, nach. Prof. Dr. Matthias Schneider, DĂźsseldorf, wurde in das Amt des Generalsekretärs gewählt.

Er folgt auf Dr. Julia Rautenstrauch, die die Position der Direktorin der EULAR in ZĂźrich antritt. KassenfĂźhrer bleibt Prof.

Dr. JĂźrgen Braun, Herne, Sprecherin des Vorstands wird Anna Julia Voormann, Berlin. m

CALL FOR ABSTRACTS 45. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) zusammen mit 31. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh), 27. Jahrestagung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR) und 19. Forum Experimentelle Rheumatologie (FER) 06. bis 09. September 2017, ICS Stuttgart Liebe Kolleginnen und Kollegen, wir möchten Sie herzlich einladen, Ihre Abstracts für den 45. Kongress der DGRh einzureichen. Beiträge können zu allen Themenbereichen der klinischen und experimentellen Rheumatologie, der Kinderrheumatologie sowie zu rheumaorthopädischen Fragestellungen und zur Versorgungsforschung eingereicht werden.

Schwerpunkte des diesjährigen Kongresses sind • Interdisziplinäre Rheumatologie • Vaskulitiden • Autoinflammation • Infektionen bei rheumatischer Grunderkrankung Es ist vorgesehen, dass herausragende Beiträge zusätzlich als Vortrag präsentiert werden.

Ihre Abstracts • sollten zwischen 250 und max. 350 Wörter enthalten und in deutscher oder englischer Sprache eingereicht werden - außer für das 19. Forum für Experimentelle Rheumatologie, dort bitte ausschließlich in englischer Sprache, •

werden in einem anonymisierten Verfahren durch das Abstract-Komitee begutachtet,

•

können zusätzlich als Vortrag ausgewählt werden,

•

können nur über die Internetseite www.dgrh-kongress.de angemeldet werden.

! Alle Hinweise zum Prozedere sowie die Regeln zu Inhalt, Gestaltung und Beurteilung finden Sie auf der Homepage unter www.dgrh-kongress.de.

! Einsendeschluss ist der 24. April 2017. (Bitte beachten Sie: Diese Frist wird nicht verlängert!)

Wir bitten Sie, diesen Aufruf an interessierte Kolleginnen und Kollegen weiterzuleiten.

Das Vorprogramm wird voraussichtlich im April 2017 im Internet veröffentlicht.

Mit freundlichen Grüßen

Prof. Dr. Bernhard Hellmich

Dr. Ludwig Bause

Dr. Anton Hospach

DGRh-Kongresspräsident 2017

DGORh-Kongresspräsident 2017

GKJR-Kongresspräsident 2017

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Kongress-Programm

Freitag 12.05.2017

09.00 - 11.00 Praktikum Bildgebung – Sehnen & GefäĂ&#x;e Referenten: Prof. Johannes Strunk (KĂśln), Prof. Wolfgang Schmidt (Berlin) 09.00 - 11.00 Workshop und Wettbewerb: best practice Akut-Sprechstunde optimieren Teil 1: Workshop (09.00 - 10.00) Referent: AndrĂŠ Bernert (mmp, Kiel) Teil 2: Wettbewerb Analyse und Vorbereitung Ergebnis Präsentation (10.00 - 11.00) Referent: Sigurd Rudeloff (Limburg) 09.00 - 11.00 Aktuelle Infos und Schulung zu den Selektivverträgen und der VL-Rheuma Referenten: Dr. Edmund Edelmann (Bad Aibling), Ulrike Erstling (Bergisch Gladbach) 11.15 - 12.30 Satellitensymposien 13.30 - 15.30 ErĂśffnungssession – ASV novelliert: Die Umsetzung ErĂśffnung Vorsitz: Dr. Ludwig Kalthoff (Bochum), Prof. JĂśrn Kekow (Vogelsang-Gommern), Dr. Kirsten Karberg (Berlin) ASV aus Sicht der Politik ASV in der täglichen Praxis ASV – Umsetzung Erfahrungen mit der Software ASV aus rheumatologischer Sicht 16.00 - 16.30 Das VERO-Projekt Vorsitz: Dr. Ludwig Kalthoff (Bochum), Dr. Edmund Edelmann (Bad Aibling) Medizinische Aspekte Referent: Prof. Georg Schett (Erlangen) Wirtschaftliche Aspekte Referenten: Frank Verheyen (TK, Hamburg), Tim Steimle (TK, Hamburg) 16.30 - 17.15 Aktuell: Der Arzt im Spagat zwischen Nutzen, Selektivverträgen, ASV und Rechtssicherheit des Kassensitzes Vorsitz: Dr. Ludwig Kalthoff (Bochum), Dr. Wiegand MĂźller-Brodmann (Marburg), Dr. Edmund Edelmann (Bad Aibling), RA Christian Koller (MĂźnchen) Referenten: Prof. JĂźrgen Wasem (Essen), RA Dr. Thomas Willaschek (Berlin) 17.30 - 18.45 Satellitensymposien 19. 00

Keynote: Das Antikorruptionsgesetz: Auswirkungen fĂźr unseren Alltag Vorsitz: Dr. Florian Schuch (Erlangen), Prof. Christoph Baerwald (Leipzig), RA Christian Koller (MĂźnchen) Referent: RA Peter Kalb (MĂźnchen)

19.15 - 20.15 Mitgliederversammlung Nach der Mitgliederversammlung laden wir zum Come Together mit Barbecue ein.

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Kongress-Programm

Samstag 13.05.2017

07.45 - 08.30 Expertengespräche (parallel) Soft Skills, Teil 2: Leistungssteigerung durch werteorientiertes Führen Referent: Prof. Henning Wolf (München) Die betriebliche Altersversorgung in der Praxis Risiken kennen und vermeiden – Chancen nutzen Referent: Uwe Weimert (victatis, Köln) Systemisches Praxismanagement – konkret Referent: André Bernert (mmp, Kiel) 09.00 - 10.15 Satellitensymposien 10.30 - 12.00 Barcamp: ASV näher gebracht in Kooperation mit BV-ASV & SpiFa Vorsitz: Dr. Ludwig Kalthoff (Bochum), Dr. Edmund Edelmann (Bad Aibling), Dr. Silke Zinke (Berlin) 10.30 - 12.00 State of the Art Lectures Vorsitz: Prof. Jörn Kekow (Vogelsang-Gommern), Dr. Michael Rühlmann (Göttingen) Bewährtes und Neues für die Praxis: …Sklerodermie Referent: Prof. Christof Specker (Essen) …Vaskulitiden Referent: Prof. Eva Reinhold-Keller (Hamburg) …Malignome bei Biologika Referent: Prof. Gerd Horneff (St. Augustin) 12.45 - 13.45 Gesundheitspolitik: quo vadis?

Moderation: Dr. Ludwig Kalthoff (Bochum), Prof. Jörn Kekow (Vogelsang-Gommern), Dr. Edmund Edelmann (Bad Aibling) Podiumsgespräch mit Vertretern aus Politik, Rheumatologie, BDI, SpiFa & HÄVG Keynote Referent: Dr. Hans-Friedrich Spies (Frankfurt) 13.45 - 14.00 Preisverleihung/Auswertung „Akut-Sprechstunde: best practice!“ Dr. Ludwig Kalthoff (Bochum), Prof. Jörn Kekow (Vogelsang-Gommern)

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Anmeldung Die Anmeldungen zum Kongress erbitten wir Ăźber das Online-Anmeldeformular auf der Internet-Seite: www.rheumaakademie.de/bdrh.html Sollte Ihnen kein Internetzugang zur VerfĂźgung stehen, wenden Sie sich bitte an die Kongressorganisation.

Teilnahmegebßhren inkl. MwSt. (Preise in Klammern bei Buchung bis 19. März 2017) als Normalteilnehmer als BDRh- oder BDI-Mitglied

150,00 (120,00) EUR 100,00 (80,00) EUR

als Arzt in Ausbildung (gegen Nachweis)*

50,00 (40,00) EUR

als Medizinstudent/in (gegen Nachweis)*

kostenfrei

als Fachassistent/in (gegen Nachweis)*

kostenfrei

Early Bird Anmeldung bis 19. März 2017

Die GebĂźhr der Kongressteilnahme beinhaltet die Kongressunterlagen, den Zutritt zu den wissenschaftlichen Veranstaltungen sowie zur Fachausstellung. *Bitte beachten Sie, dass die entsprechenden Nachweise zusammen mit der Anmeldung vorgelegt werden mĂźssen.

Come-Together Am Ende des ersten Kongresstages am 12. Mai 2017 laden wir Sie ganz herzlich nach der Mitgliederversammlung zum Come Together mit Barbecue ein.

Seminare Begleitend zum Kongress-Programm finden Seminare, veranstaltet von der Rheumatologischen Fortbildungsakademie GmbH und dem Fachverband Rheumatologische Fachassistenz e. V., statt.

Freitag 12.05.2017 14.00 -18.00 6. Fortbildungsveranstaltung des Fachverbandes Rheumatologische Fachassistenz e. V. Zum 6. Mal findet im Rahmen des BDRh-Kongresses vom 12. bis 13. Mai 2017 eine Fortbildungsveranstaltung fßr Rheumatologische Fachkräfte am Freitagnachmittag statt.

Sie sind herzlich in die neue Veranstaltungsstätte Seminaris CampusHotel in Berlin-Dahlem eingeladen. Freuen Sie sich auf interessante Themen aus der Rheumatologie, die Ihnen in der täglichen Arbeit begegnen. Die Fachkompetenz der Rheumatologischen Fachkräfte als Schnittstelle zur Arzt-Patientenbeziehung trägt nachweislich zu einer verbesserten Versorgungssituation der Patienten bei. Selbstredend besteht ein kontinuierlicher Bedarf an Fortbildungsveranstaltungen, die wir mit diesem Treffen anbieten mÜchten. Profitieren Sie von dem Erfahrungsaustausch untereinander und davon Gleichgesinnte kennenzulernen oder wiederzutreffen.

Wir sind sicher, dass das Programm zu aktuellen Themen der rheumatologischen Versorgung fĂźr Sie von groĂ&#x;em Interesse sein wird und freuen uns auf Ihre Teilnahme.

Ulrike Erstling (1. Vorsitzende)

Patricia Steffens-Korbanka (2. Vorsitzende)

Bei Interesse wenden Sie sich bitte an den Fachverband Rheumatologische Fachassistenz e. V. E-Mail: u.erstling@forum-rheumanum.de Das 6. Fortbildungstreffen wird ermĂśglicht durch finanzielle UnterstĂźtzung von: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

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Bristol-Myers Squibb GmbH & Co KGaA

1 000,00 â‚Ź

Celgene GmbH

5 000,00 â‚Ź

Chugai Pharma Europe Ltd.

500,00 â‚Ź

Janssen-Cilag GmbH

1 000,00 â‚Ź

Lilly Deutschland GmbH

1 000,00 â‚Ź

Nedac GmbH

1 000,00 â‚Ź

Mundipharma Deutschland GmbH & Co. KG

1 200,00 â‚Ź

Novartis Pharma GmbH

1 000,00 â‚Ź

Roche Pharma AG

500,00 â‚Ź

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

1 000,00 â‚Ź

UCB Pharma GmbH

1 000,00 â‚Ź

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Samstag 13.05.2017 09.30 - 18.00 Train-the-Trainer-Seminar: StruPI-RA Dipl.-Päd. Antje Kathrin Lielich-Wolf (Mßnchen) veranstaltet durch: Rheumatologische Fortbildungsakademie GmbH Inhalt: StruPI steht fßr strukturierte Patienteninformation und ist ein modulares Konzept zur Durchfßhrung von Informationsveranstaltungen in Praxen und Ambulanzen. Es wurde von Autoren der AGRZ, dem BDRh und der Deutschen Rheuma-Liga entwickelt, damit Patienten mit neuer Diagnose grundlegende Informationen zu ihrer Krankheit erhalten. StruPI gibt es zunächst fßr das Krankheitsbild RA und besteht aus drei Modulen (Krankheitsbild & Diagnose/Therapie/Krankheitsbewältigung). Das Seminar zeigt wie die Module und die dazugehÜrigen Medien (Vortragspräsentation, Curriculum, Patientenbroschßre) einzusetzen sind und geht dabei auch auf die Do´s and Dont´s der Vortragsgestaltung sowie auf pädagogische Hinweise ein.

Bei Interesse schreiben Sie uns eine E-Mail an: info@rheumaakademie.de

wendig ist, die sich mit dem rheumakranken Menschen beschäftigen. Wir laden Sie herzlich zu dieser Veranstaltung ein, in der wir auch sehr gern Ihre besonderen Fragen berßcksichtigen werden.

Bei Interesse schreiben Sie uns eine E-Mail an: info@rheumaakademie.de

Allgemeine Hinweise Wissenschaftliche Leitung Dr. med. Ludwig Kalthoff 1. Vorsitzender des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen e. V. Facharzt fßr Innere Medizin und Rheumatologie Internistisch-Rheumatologische Schwerpunktpraxis, Bochum Prof. Dr. med. JÜrn Kekow 2. Vorsitzender des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen e.V. Facharzt fßr Innere Medizin und Rheumatologie HELIOS Fachklinik fßr Rheumatologie, Orthopädie und Schmerztherapie, Vogelsang-Gommern

Die Veranstaltung wird ohne Einfluss auf das Programm und den Ablauf von der Fa. AbbVie %FVUTDIMBOE GmbH Veranstalter & Co. KG mit einem Sponsoringbetrag in HĂśhe von Berufsverband Deutscher Rheumatologen e. V. &VSP [[HM .X4U VOUFSTUĂ U[U www.bdrh.de 09.00 - 16.00 Rheumatologie zum Kennenlernen Prof.

Dr. Klaus KrĂźger (MĂźnchen) Dr. Florian Schuch (Erlangen) veranstaltet durch: Rheumatologische Fortbildungsakademie GmbH Inhalt: Die Rheumatologische Fortbildungsakademie bietet fĂźr rheumatologisches Assistenzpersonal, aber auch fĂźr Mitarbeiter der Rheumatologie nahestehenden Industrie eine eintägige Veranstaltung, die in die Rheumatologie einfĂźhren soll. Die Autoren dieses Curriculums mĂśchten die GrundzĂźge rheumatologischer Erkrankungen aufzeigen und einen Ăœberblick Ăźber die Entstehungsursachen, die Häufigkeit der Erkrankungen, ihre Diagnostik und Therapie geben.

Kongressorganisation Rheumatologische Fortbildungsakademie GmbH KÜpenicker Str. 48/49, 10179 Berlin Tel.: +49 (0) 30 24 04 84–83 Fax: +49 (0) 30 24 04 84–79 oder -89 E-Mail: info@rheumaakademie.de www.rheumaakademie.de Schirmherrschaft Berufsverband Deutscher Internisten e. V. Kongresstermin Freitag, 12. Mai 2017 bis Samstag, 13. Mai 2017

Kongressort Seminaris CampusHotel Berlin Dahlem TakustraĂ&#x;e 39 Der Kurs soll die Teilnehmer befähigen, mehr Verständ- 14195 Berlin nis fĂźr die Zusammenhänge in der Rheumatologie zu entwickeln. Die GrundzĂźge der wichtigsten rheuma- Ă–ffnungszeiten Registrierungscounter: tischen Krankheitsbilder werden vermittelt. Der Kurs ist Freitag, 12. Mai 2017 08.00 -19.30 Uhr fĂźr alle medizinischen Assistenzberufe geeignet, da ein Samstag, 13. Mai 2017 07.15 - 14.00 Uhr globales Verständnis der Rheumatologie fĂźr alle not-

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Anreise Das Seminaris CampusHotel Berlin liegt im grßnen Dahlem in unmittelbarer Nähe zur Freien Universität Berlin und ist gut erreichbar mit PKW und den Üffentlichen Verkehrsmitteln.

Parken Direkt unter dem Hotel- und Tagungszentrum befindet sich die Tiefgarage mit 140 PKW-Stellplätzen.

Grßner geht´s nicht: Mit der Bahn ab 99 Euro mit 100 % Ökostrom zum 12. BDRh-Kongress 2017 in Berlin.

Mit dem Kooperationsangebot der Rheumatologischen Fortbildungsakademie GmbH und der Deutschen Bahn reisen Sie entspannt und komfortabel zum 12. BDRh-Kongress. Der Preis fßr Ihr Veranstaltungsticket zur Hin- und Rßckfahrt beträgt: 2. Klasse 99,00 Euro

1. Klasse 159,00 Euro

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Botanischer Garten und Botanisches Museum

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RAMADA PLAZA Berlin City Centre Hotel & Suites Prager PLatz (Entferung: 6,5 km mit dem Auto) Prager StraĂ&#x;e 12, 10779 Berlin Das Einzelzimmer kostet pro Nacht 129,00 Euro inkl.

FrĂźhstĂźck.

Bitte nehmen Sie Ihre Buchung bis zum 31.03.2017, direkt im Hotel unter dem Stichwort „B%Rh 2017“ vor.

Motel One Berlin-Tiergarten (Entferung: 8,7 km mit dem Auto) An der Urania 12/14, 10787 Berlin.

Das Einzelzimmer kostet pro Nacht 69,00 Euro pro Nacht exkl. FrĂźhstĂźck.

Bitte nehmen Sie Ihre Buchung bis zum 31.03.2017, direkt im Hotel unter dem Stichwort „BDRh 2017“ vor.

BEST WESTERN PLUS Hotel Steglitz International (Entferung: 2,3 km mit dem Auto) SchlosstraĂ&#x;e/ AlbrechtsstraĂ&#x;e 2, 12165 Berlin

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Domäne Dahlem

Weitere Hotels:

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Pacelliallee

Alle weiteren Informationen finden Sie auf der Kongresshomepage unter www.rheumaakademie.de/bdrh.html

Das gesamte Hotelkontingent fĂźr den BDRh Kongress finden Sie unter: www.rhak.de

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Hotelzimmer Die Rheumatologische Fortbildungsakademie hat fĂźr Sie ein Zimmerkontingent im Seminaris CampusHotel Berlin Dahlem reserviert. Das Einzelzimmer kostet pro Nacht 99,00 Euro inkl. FrĂźhstĂźck. Bitte nehmen Sie Ihre Buchung bis zum 13.04.2017, direkt im Hotel unter dem Stichwort „Rheumaakademie“ vor.

Seminaris CampusHotel Berlin Dahlem Tel: +49 (0) 30 55 77 97 411 Fax: +49 (0) 30 55 77 97 414 E-Mail: berlin@seminaris.de

Das Einzelzimmer kostet pro Nacht 95,00 Euro inkl.

FrĂźhstĂźck.

Bitte nehmen Sie Ihre Buchung bis zum 08.04.2017, direkt im Hotel unter dem Stichwort „BDRh 2017“ vor.

Ibis Hotel Berlin City West (Entferung: 5,1 km mit dem Auto) Brandenburgische StraĂ&#x;e 11, 10713 Berlin Das Einzelzimmer kostet pro Nacht 77,00 Euro inkl.

FrĂźhstĂźck.

Bitte nehmen Sie Ihre Buchung bis zum 31.03.2017, direkt im Hotel unter dem Stichwort „BDRh Kongress 2017“ vor.

Die Stornierungsbedingungen und alle weiteren Einzelheiten entnehmen Sie bitte der Homepage des jeweiligen Hotels!

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MEDIZINRECHT

Drum prßfe, wer sich ewig bindet Nicht selten verpflichten sich Ärzte bei Eintritt in eine Berufsausßbungsgemeinschaft (BAG), ihren eingebrachten Vertragsarztsitz nach ihrem Ausscheiden dort zu belassen. Kommt es im Fall der Fälle dann zum Streit, entscheiden die Zivilgerichte ßber die Wirksamkeit der vertraglichen Regelung. Daran sind die Zulassungsgremien nach einer aktuellen Entscheidung des Bundessozialgerichts (BSG) gebunden (Beschluss vom 03.08.2016 – B 6 KA 10/16).

Ein Facharzt fĂźr Radiologie war Mitglied einer BAG. Dieser lag ein Gesellschaftsvertrag zugrunde, wonach der Radiologe im Falle seines Ausscheidens aus der Gesellschaft verpflichtet ist, seinen Vertragsarztsitz „zugunsten der Gesellschaft“ ausschreiben zu lassen. Nachdem der Radiologe sich entschieden hatte, die Gesellschaft zu verlassen, schloss er mit den anderen Gesellschaftern eine Vereinbarung. In dieser wurde nochmals die Verpflichtung wiederholt, seine „vertragsärztliche Zulassung zugunsten der BerufsausĂźbungsgemeinschaft zur Ausschreibung“ zu bringen und diese „mit Wirkung zum 01.10.2010 auf einen von den verbleibenden Gesellschaftern zu benennenden Nachfolger zu Ăźbertragen.“ Zwar beantragte der Radiologe zunächst die Ausschreibung, zog diese aber wieder zurĂźck und Ăźbte seine vertragsärztliche Tätigkeit nicht mehr aus. Der Zulassungsausschuss brachte die Zulassung daraufhin von Amts wegen zum Ruhen.

Die verbleibenden Gesellschafter erwirkten daraufhin bei dem zuständigen Zivilgericht eine einstweilige Verfßgung, mit der der Radiologe verpflichtet wurde, den Antrag auf Ausschreibung seines Vertragsarztsitzes erneut zu stellen und auf seine vertragsärztliche Zulassung zugunsten eines der verbliebenen Gesellschafter zu verzichten. Der Inhalt der einstweiligen Verfßgung wurde von dem Radiologen angefochten, jedoch in allen zivilgerichtlichen Instanzen bestätigt.

AnschlieĂ&#x;end legte die BAG die einstweilige VerfĂźgung dem Zulassungsausschuss vor und beantragte im Ergebnis die Nachbesetzung des radiologischen Sitzes mit einem ihrer Gesellschafter.

Zwar verweigerte der Radiologe seine

Zustimmung. Im Gegenteil: Er bewarb sich selber nochmals auf seinen ehemaligen Sitz. Seine Zustimmung wurde jedoch durch die bestandskräftige einstweilige Verfßgung ersetzt, der Gesellschafter der BAG erhielt die Zulassung.

Der Zulassungsantrag des Radiologen wurde abgelehnt. Dabei stßtzten sich die Zulassungsgremien auf die einstweilige Verfßgung und auf die Vorschrift § 894 ZPO. Damit gab sich der Radiologe noch nicht geschlagen. Er griff nun die Nachbesetzungsentscheidung bei den Sozialgerichten an.

#/'$ # "-Ĺ­) 0)" Der Radiologe argumentierte sinngemäĂ&#x;, dass die endgĂźltige Entscheidung Ăźber eine Nachbesetzung eines Vertragsarztsitzes nicht allein auf einer einstweiligen VerfĂźgung basieren dĂźrfe.

Letztere sei lediglich das Ergebnis einer summarischen Prßfung. Die Zulassungsgremien unterliegen jedoch dem Amtsermittlungsgrundsatz. Sie hätten folglich inhaltlich prßfen mßssen, ob er tatsächlich seine Verzichtserklärung abgegeben habe. Dem folgte das BSG nicht. Die Bindungswirkung von Entscheidungen

der Zivilgerichte werde nicht durch den im Zivilprozess geltenden Beibringungsgrundsatz in Frage gestellt. Soweit es – wie hier – auf die Frage ankommt, ob der Verzicht auf die Zulassung erklärt wurde, gelte zwar das Amtsermittlungsprinzip nach § 20 SGB X. Die Zulassungsgremien hätten aber nur klären mĂźssen, ob eine solche Erklärung tatsächlich abgegeben wurde oder – wenn der Betroffene wie hier zu deren Abgabe verurteilt worden ist – ob die Voraussetzungen des § 894 ZPO gegeben sind. § 894 ZPO hat dabei folgenden Wortlaut: „Ist der Schuldner zur Abgabe einer Willenserklärung verurteilt, so gilt die Erklärung als abgegeben, sobald das Urteil die Rechtskraft erlangt hat.“ Somit, so das BSG, hätten die Zulassungsgremien nicht die materielle Richtigkeit rechtskräftiger Entscheidungen der Zivilgerichte zu prĂźfen, sondern allein, ob tatsächlich ein rechtskräftiges Urteil im Sinne des § 894 ZPO vorliege, das die dort geregelte Wirkung auslĂśse. m Rechtsanwalt Christian Koller Fachanwalt fĂźr Medizinrecht Kanzlei Tacke Krafft Rindermarkt 3 und 4 80331 MĂźnchen

Im Ergebnis hat der Radiologe „seinen“ Vertragsarztsitz bereits zum Zeitpunkt seines Eintritts in die BAG an diese abgegeben. Soweit eine solche Vertragsklausel von den Zivilgerichten als wirksam angesehen wird und die entsprechende Entscheidung rechtskräftig ist, sind die Zulassungsgremien daran gebunden. Ă„rzte, die in eine BAG oder in ein MVZ einsteigen wollen, sollten sich daher vor Eintritt gut Ăźberlegen, ob sie ihren Vertragsarztsitz dauerhaft und verbindlich in die BAG einbringen wollen.

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BDRh

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STEUERN

Immobilienobjekt: Aufwendungen fßr Erneuerung Die Aufwendungen fßr die komplette Erneuerung einer Einbaukßche (Spßle, Herd, EinbaumÜbel und Elektrogeräte) in einem vermieteten Immobilienobjekt sind nicht sofort als Werbungskosten bei den Einkßnften aus Vermietung und Verpachtung abziehbar. Wie der Bundesfinanzhof (BFH) entschieden hat, mßssen sie vielmehr ßber einen Zeitraum von

zehn Jahren im Wege der Absetzungen fĂźr Abnutzung (AfA) abgeschrieben werden.

die einzelnen Elemente einer EinbaukĂźche ein einheitliches Wirtschaftsgut mit einer Nutzungsdauer von zehn Jahren. m

Der BFH geht davon aus, dass beispielsweise Spßle und Kochherd keine unselbständigen Gebäudebestandteile sind.

Der BFH begrßndet dies mit der geänderten Ausstattungspraxis. Danach sind

Quelle: Pressemitteilung BFH Nr. 74, 07.12.2016, Urteil vom 3.8.2016; IX R 14/15

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Sie fragen – Experten antworten $) -1$ 1*) !Ĺ­- $ . - - Ç‹ # 0( ) " ( )/Lj

Thema: Regress bei stationärer Behandlung RA Christian Koller

Frage: Wir betreuen viele Heime. Oft wissen wir nicht, ob ein Patient stationär ist, wenn das Heim telefonisch ein Rezept anfordert. Droht uns ein Arzneimittelregress, wenn wir ein Rezept fßr einen Patienten ausstellen, der zum selben Zeitpunkt stationär behandelt wird? Mßssen wir vor einer Behandlung einen Patienten diesbezßglich fragen?

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Sie mĂśchten rechtliche Fragen beantwortet haben, z. B. zu WirtschaftlichkeitsprĂźfungen, Arzthaftung oder KĂźndigungen, Mietproblemen, Kooperationen. Mailen Sie uns, wir leiten die Fragen weiter: info@wortreich-gik.de.

Nicht alle Fragen/Antworten kĂśnnen publiziert werden. Die Expertenantworten ersetzen keine mĂśglicherweise notwendige Rechtsberatung.

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2017

BDRh

RHEUMATOLOGISCHE VERSORGUNG

Rheuma-VOR: Neues Projekt zur Verbesserung der Frühdiagnostik In den Jahren 2016-2019 fördert der Innovationsfonds beim Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) neue Versorgungsformen, die über die bisherige Regelversorgung hinausgehen und diese nachhaltig verbessern. Deutschlandweit beträgt die gesetzlich vorgesehene Fördersumme in diesen Jahren jeweils 225 Millionen Euro. Die Rheumatologie ist neben dem bereits ausführlich berichteten VERO-Projekt zu Deeskalationsstrategien bei rheumatoider Arthritis mit einem zweiten Projekt vertreten. „RheumaVOR“ zielt dabei auf die Frühdiagnose von entzündlich-rheumatischen Erkrankungen ab.

von Biologika-Kosten erwartet. Durch das Anbinden der Koordinationsstellen an die bundesweiten „kooperativen regionalen Rheumazentren" lässt sich das Projekt bei positiver Evaluation ohne größeren Aufwand ausdehnen.

Ziel des Projektes Rheuma-VOR ist, Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen flächendeckend so früh zu diagnostizieren und adäquat zu behandeln, dass Lebensqualität, Zufriedenheit, Teilhabe- und Arbeitsfähigkeit der Patienten uneingeschränkt bleiben.

Derzeit führt die rheumatologische Unterversorgung zu einer Verzögerung der Diagnosestellung um Monate bis Jahre mit entsprechenden Behinderungen für den Patienten und steigenden direkten und indirekten Krankheitskosten.

- .. -0)" - -.*-"0)".,0 '$/ç/ 0- # &**- $)$ -/ **+ - /$*) Aufbauend auf den Erfahrungen des rheinland-pfälzischen Rheumanetzwerkes ADAPTHERA soll in dieser neuen Versorgungsform unter Federführung des Projektleiters Prof. Dr. Andreas Schwarting, dem Leiter des Schwerpunktes Rheumatologie und Klinische Immunologie der I. Medizinischen Klinik und Poliklinik Mainz, die Frühdiagnose entzündlich-rheumatischer Erkrankungen in drei Bundesländern (Rheinland-Pfalz, Niedersachsen und Saarland) optimiert werden. Der primäre Ansatz der neuen Versorgungsform besteht in der „koordinierten Kooperation“ zwischen Hausärzten, Fachärzten und Patienten, gesteuert und unterstützt durch multidisziplinär besetzte Koordinationsstellen in den Rheumazentren der einzelnen Bundesländer.

Die Koordinationsstellen unterstützen die Frühdiagnose von Verdachtsfällen durch eine Risikostratifizierung nach

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Prof. Dr. med. Andreas Schwarting medizinischer Dringlichkeit (Screeningbögen, Telematik) und reduzieren gleichzeitig den Anteil von zeitlich nicht dringenden Facharztüberweisungen. Sie fungieren als Steuerelement, welches eine Entlastung der Rheumatologen bei gleichzeitiger Optimierung der Behandlung durch den Hausarzt ermöglicht. Sie begleiten und unterstützen mit einem Team aus Mitarbeitern des Rheumazentrums (rheumatologische Fachassistenten und Fachärzte) und der Rheumaliga Hausärzte oder andere Fachärzte sowohl bei der schnellstmöglichen Erstdiagnose von Patienten mit V. a. eine entzündlichrheumatische Erkrankung als auch deren Weiterbehandlung.

Die Vor-Erfahrungen aus dem Pilotprojekt ADAPTHERA (2012-2015), in dem die Prozesse der „koordinierten Kooperation“ hinsichtlich einer verbesserten Behandlung von Rheuma-Patienten in Rheinland-Pfalz bereits erfolgreich getestet werden konnten, fließen in Rheuma-VOR ein. Bei Etablierung des Projektes wird eine deutliche Einsparung

– Universitätsmedizin Mainz (Konsortialführer) – Medizinische Hochschule Hannover (Konsortialpartner) – Universitätsklinikum des Saarlandes (Konsortialpartner) – Rheumazentrum Niedersachsen – Rheumazentrum RLP/ACURA Kliniken Rheinland-Pfalz AG (Konsortialpartner) – Rheumazentrum Saarland – KV-Rheinland-Pfalz, KV-Niedersachsen und KV-Saarland – Deutscher Hausärzte-Verband Landesverband Rheinland-Pfalz e. V., Saarländischer Hausärzte-Verband e. V., Niedersächsischer Hausärzteverband – Deutsche Rheuma-Liga Bundesverband, Landesverbände RheinlandPfalz, Niedersachsen und Saarland – Gesundheitsökonomie Leibniz Universität Hannover – Deutsches Rheumaforschungszentrum, Berlin m

Quellen: Pressemitteilungen des Innovationsausschusses des G-BA (April 2016) sowie der beteiligten RheumaVOR-Konsortialpartner (Dezember 2016)

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WWW.BDRH.DE

RHEUMADOK

Neues zum Arzneimittelvertrag ab dem 1.1.2017 Die im Auftrag des BDRh erstellte Dokumentationssoftware RheumaDok kann Sie bei der Teilnahme am Arzneimittelvertrag („Vereinbarung zur Förderung der wirtschaftlichen Verordnung von Arzneimitteln…“) wirkungsvoll unterstützen. Dieser Vertrag hat sich zum 1.1.2017 verändert. Deshalb wurde auch RheumaDok angepasst.

Bei der RheumaDok-Anpassung geht es um die Biosimilar-Quoten. Sie können die Details der Änderung in der neuen Anlage 10 des Vertrags nachlesen (www. bdrh.de). Dementsprechend wurde die RheumaDok-Bedienoberfläche für die Biologika-Dokumentation ebenfalls ergänzt.

gehörige Bedienungsanleitung, im internen Bereich kostenlos zum Herunterladen bereit. m

Nils Körber Entwickler von RheumaDok, entwickelt im Auftrag des BDRh

Das Einzelformular „F_04_Biologika 2014_Popup“ enthält nun im unteren Bereich drei zusätzliche Fragen, siehe Beispiel-Hardcopy (Abb. 1 und 2).

Bitte achten Sie darauf, dass Sie beim Dokumentieren ab dem 1.1.2017 auf jeden Fall die erste Frage „Neueinstellung/Umstellung auf Biologikum/Biosimilar“ beantworten. Bei Antwort „Ja“ beantworten Sie bitte auch noch die beiden anderen Fragen.

Bitte außerdem beachten: Damit Sie die laufende Dokumentation entsprechend des neuen Vertragsstands durchführen können, stellen Sie bitte sicher, dass Sie die neueste RheumaDok-Version V6.0 benutzen. Sie erhalten die RheumaDokVersion V6.0 auf der BDRh-Homepage.

Dort steht die Version, wie auch die zu-

Abb. 1

Abb. 2

RHEUMADOK

Bisher erschienen … $ $.# -$" ) -/$& ' &ł)) ) $ .$ # 0)/ 222ƻ -#ƻ Ǣ$)!*-( /$*) )ǒ!0 -ǒ-# 0( /*'*" )Ǣ +- 3$.( ) " ( )/ƻ#/(' ). # ) 0) *2)'* )ƻ

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Praxismanagement für Rheumatologen

Praxismanagement für Rheumatologen

RheumaDok und der Arzneimittelvertrag

RheumaDok – Pros und Kontras der Computergestützten Dokumentation

Die im Auftrag des BDRh erstellte Dokumentationssoftware RheumaDok kann Sie bei der Teilnahme am Arzneimittelvertrag („Vereinbarung zur Förderung der wirtschaftlichen Verordnung von Arzneimitteln …“) wirkungsvoll unterstützen. Das betrifft insbesondere das Erstellen und die Abgabe der Arztdokumentation.

Bitte beachten: Damit Sie möglichst nahe am aktuellen Vertragsstand arbeiten können, stellen Sie bitte sicher, dass Sie immer die neueste RheumaDok-Version benutzen. Zurzeit ist das Version 5.7. Was ist zu dann zu tun?

Schritt 1, Vorbereitung: Markieren Sie den teilnehmenden Patienten einmalig in den erweiterten Stammdaten zur Teilnahme. Dazu wählen Sie einfach im Hauptformular den Patienten aus und drücken den Knopf „Vertrags-Stammdaten“. Ein weiteres Formular wird geöffnet. Dort setzen Sie einen Haken und geben, durch Auswahl oder Eintippen, die Krankenkasse und LANR des behandelnden Rheumatologen an. Fertig!

Biologika im Formular nicht unbedingt für alle Kassen in gleicher Weise gilt.

Schritt 3, Datenübergabe: Die Übermittlung Ihrer Daten an die Auswertestelle des BDRh ist jeweils nach Ende eines Halbjahres vorgesehen. Ihre Daten dienen den Krankenkassen auch zur Kontrolle der vertragsgemäßen Abrechnungen.

Es können pro Patient maximal 8 Dokumentationen innerhalb von 24 Monaten zur Abrechnung eingereicht werden.

Dazu wählen Sie im Hauptformular aus der Liste die Administrator-Funktionen „Datenübergabe für Arzneimittelvertrag 2015“ aus. Beim Klicken auf den Knopf „ausführen“ öffnet ein Formular zur Auswertung und Datenübergabe.

Falls noch nicht erledigt, tragen Sie jetzt bitte einmalig Ihre Betriebsstättennummer ein und legen Sie den Ordner fest, in dem die Übergabedateien abgelegt werden sollen.

Schritt 2, laufende Arztdokumentation: Die laufende Dokumentation besteht aus der Angabe der Medikamente im Arztmodul „Medikamente aktuell“, einschließlich vier kurzer Zusatzfragen, sowie Aufnahme und Berechnung eines Scorewertes. Je nach Diagnose benutzen Sie dafür das Modul „DAS28“ oder „BASDAI“. Das soll einmal pro Quartal passieren. RheumaDok erinnert Sie an die Durchführung durch eine Rot- oder Grünfärbung der entsprechenden Knöpfe und eines Hinweistextes im Hauptformular. Rot steht für „noch zu bearbeiten“, Grün bedeutet „Dokumentation ist erstellt“.

Kontras: Fangen wir mit dem Aufwand an!

Wie bei jeder Software müssen Sie auch für RheumaDok Aufwand für Installation und Pflege einplanen. Sie benötigen an jedem RheumaDok-Arbeitsplatz Microsoft Access als Ablaufumgebung. Dabei reicht die kostenfrei auf den Microsoft-Webseiten im Internet erhältliche „Runtime“-Version völlig aus. Die Anforderungen an die Arbeitsplatz-Rechner sind die gleichen wie für andere Microsoft Office-Programme, z. B. Word (Textverarbeitung), Excel (Tabellenkalkulation) oder PowerPoint (Präsentation). Die Installation selbst ist ebenfalls vergleichbar einfach wie die der anderen Office-Programme.

– Mit dem Knopf Daten anzeigen kann die gefundene Datenmenge vorab angezeigt werden. Hier können Sie bei Bedarf Ihre Daten auf Vollständigkeit prüfen. Sie sehen dabei den gleichen Inhalt wie beim Datenexport, aber erweitert um Name und Vorname der Patienten.

www.bdrh.de

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ren. Ein wichtiger Vertreter der Arztmodule ist „DAS28/Weitere Befunde“, mit dem Sie bei Bedarf sogar den Gelenkstatus aller 80 bzw. 78 Gelenke gemäß den EULAR-Vorgaben erfassen können.

Pros: Was bekommen Sie als Gegenwert für Ihre Mühe?

Zunächst haben Sie die Möglichkeit, sich mit dem „Armaturenbrett“ einen schnellen Überblick über die dokumentierten Daten des aktuellen Besuchs eines Patienten zu verschaffen, sowie über die Daten der zwei vorherigen Besuche. Dazu zeigt RheumaDok auf Knopfdruck die entsprechenden Scorewerte, Medikamente usw. als übersichtliche Tabelle an.

Grundsätzliches zur täglichen Arbeit mit RheumaDok Die im Auftrag des BDRh erstellte Dokumentationssoftware RheumaDok folgt einem einfachen Bedienkonzept. Um das tägliche Arbeiten mit RheumaDok zu erleichtern, stelle ich nachfolgend dieses Bedienkonzept vor.

Beginnen wir mit dem Hauptformular: Nach dem Programmstart kommen Sie zum Hauptformular (Stammdatenformular). Dort werden, Patient für Patient und alphabetisch sortiert nach Name, die Stammdaten Ihrer Patienten angezeigt. In diesem Formular können Sie die gezeigten Stammdaten auch direkt bearbeiten.

Der größere Aufwand ist, die Daten in RheumaDok einzupflegen. Irgendjemand muss die Angaben aus den Patientenbögen, wie „FFbH“ oder „HAQ“, in RheumaDok eingeben. Um das möglichst leicht zu machen, sehen die Formulare in RheumaDok genauso aus wie die Papierfragebögen. Wenn Sie einen Arbeitsplatz-PC dafür bereitstellen, können Ihre Patienten die Eingabe übrigens auch selber übernehmen.

Anders bei den Arztmodulen: Hier müssen der Arzt oder die Helferin die Eingabe in jedem Falle selber durchfüh-

„Graphik Scorewerte“, „Befundtexte“ und „Historie Untersuchungsdaten“ beziehen sich immer auf den aktuell ausgewählten Patienten.

Im Hauptformular sind nicht immer alle Knöpfe sichtbar, sondern ein Teil wird, abhängig vom Krankheitsbild, sichtbar oder unsichtbar geschaltet. Die Auswahl passiert mit Reitern, wie bei einem Karteikasten.

Sie haben die Wahl zwischen den Krankheitsbildern „RA, andere“, „Spondyloarthritiden“, „SLE“, „Vaskulitis“ und „PsA“.

RheumaDok merkt sich Ihre Auswahl für den jeweiligen Patienten.

Zusätzlich benötigen Sie eine einzige RheumaDok-Datenbankdatei zentral im Praxisnetzwerk, am besten auf Ihrem Praxisserver. Diese Datenbankdatei enthält sowohl das Programm als später auch Ihre Daten, die durch die Dokumentation entstehen. Stellen Sie sich die Datenbankdatei einfach wie ein anderes Office-Dokument vor, nur etwas größer als andere Dateien, und mit programmierten Teilen darin.

Der Pflegeaufwand besteht darin, diese programmierten Teile von RheumaDok von Zeit zu Zeit auf eine neue Version zu aktualisieren. Es gibt etwa zwei neue Versionen pro Jahr, z. B. wegen Änderungen bei den Selektivverträgen.

Der Versionsübergang ist nicht schwierig und wird von einer Administratorfunktion in der RheumaDok-Oberfläche unterstützt.

Nun können Sie jederzeit die Anzeige, die Druckansicht und die formale Zählung verwenden, um Ihre Daten auf Vollständigkeit zu überprüfen.

– Wählen Sie das auszuwertende Halbjahr und Jahr aus.

Für andere Zwecke können Sie auch ein ganzes Jahr oder „alle Jahre“ auswählen.

Eine weitere Hilfe ist die farbliche Kennzeichnung der Biologika, die gemäß der zum Vertrag gehörenden Wirtschaftlichkeitsprioritätenliste besonders wirtschaftlich sind. Bitte beachten Sie, dass die farbliche Unterlegung der rabattierten

Der Einsatz der im Auftrag des BDRh erstellten Dokumentationssoftware RheumaDok will, wie jede andere Änderung im Praxisbetrieb, wohl überlegt sein. Was erwartet Sie, wenn Sie RheumaDok einführen wollen?

BERUFSVERBAND DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

Praxismanagement für Rheumatologen

Alle Einzelformulare überdecken, wenn sie geöffnet sind, das Stammdatenformular. Der generelle Arbeitsablauf ist also: – Im Stammdatenformular den Patienten auswählen – Knopf drücken zum Öffnen des Einzelformulars – Bearbeitung im Einzelformular – Einzelformular schließen.

Als Nächstes übernimmt RheumaDok nach den Eingaben der Daten aus den Fragebögen die Scoreberechnung für Sie. Ein Beispiel ist der DAS28-Score auf Basis der BSG, der mit der Formel Score = 0,56*WURZEL(TJC) + 0,28*WURZEL(SJC) + 0,7*LN(BSG) + 0,014*Akt berechnet wird. Die Berechnungen der Scorewerte DAS28 auf Basis des CRP, CDAI und SDAI sind ähnlich kompliziert. Hier ist es eine große Arbeitserleichterung, dass RheumaDok die Scorewerte auf Knopfdruck selbst berechnet.

RheumaDok richtet sich dabei in Formulierung und Berechnung nach den validierten deutschen Fragenbogen-Versionen, soweit solche vorhanden sind.

RheumaDok bietet Ihnen mit der Auswertung „Graphik Scorewerte“ die Möglichkeit, Medikation und Scorewerte eines Patienten im zeitlichen Zusammenhang zu sehen, quasi als „Fieberkurven“. Diese Auswertung ist in ihrer Zusammenstellung Diagnose-abhängig.

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Wählen Sie nun einen Patienten zur Bearbeitung aus. Das machen Sie mit den Navigationsschaltflächen „ “ und „ “ unten links, oder mit den Knöpfen „Nr Suchen“ | „Name Suchen“ für die Suchfunktionen oben in der Mitte des Formulars.

Tipp: Wenn Sie mittels der genormten GDT-Schnittstelle RheumaDok aus Ihrer Praxis-EDV heraus aufrufen, startet RheumaDok gleich mit dem aktuellen Patienten im Hauptformular. RheumaDok legt dabei sogar Patienten an, wenn sie noch nicht vorhanden sind. Für die Nutzung der GDT-Schnittstelle ist eine einmalige Konfiguration notwendig.

Von Hauptformular aus öffnen Sie durch Knopfdruck ein Einzelformular oder starten eine Funktion. Die Knöpfe sind unterteilt in 4 Gruppen: 1.) Eingaben Arzt/Arzthelferin (Arztmodule), 2.) Eingaben Patient/Arzthelferin (Patientenmodule), 3.) Auswertungen und 4.) Administration. Die Einzelformulare der Arztmodule, die der Patientenmodule und die Auswertungen „Übersicht“,

Kommen wir nun zu den Einzelformularen: Ein Einzelformular ermöglicht Eingaben zu einem Modul. Bei Patientenmodulen, wie z. B. „FFbH“ oder „HAQ“, sehen die Formulare in RheumaDok genauso aus, wie die Papierfragebögen.

In jedem Einzelformular gibt es rechts unten eine Art „Steuerzentrale“, wo die wichtigsten Funktionen mit Knöpfen aktiviert werden können. Diese Knöpfe sind weiter unten genauer beschrieben. Entsprechend der gewünschten Funktionen des einzelnen Formulars kann es an anderen Stellen zusätzliche Knöpfe geben.

Zu den Einzelformularen gehören auch entsprechende Datenstrukturen (Tabellen) mit Datensätzen. Wir unterschieden dabei zwischen dem „heutigem Datensatz“ und den älteren Datensätzen, den sog. Archiv-Datensätzen.

Ein Einzelformular hat beim Öffnen folgendes grundsätzliches Verhalten: – Ist zum Patienten überhaupt noch kein Datensatz vorhanden, wird ein neuer (leerer) Datensatz angezeigt. Durch Eingabe von Daten und mit dem Knopf "Datensatz speichern"

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SOFTWARE FÜR RHEUMATOLOGISCHE PRAXEN

Neue Lösung mit ASV-Funktionalität Das IT-Unternehmen Doc Cirrus bietet eine moderne Arzt- und Praxissoftware für Rheumatologen. In Kooperation mit dem Spitzenverband der Fachärzte (SpiFa e.V.) gibt es darüber hinaus eine vielversprechende ASV-Funktionalität.

Mit den Fortschritten in der medizinischen Behandlung rheumatologisch erkrankter Patienten – im Zusammenhang mit der zunehmenden Bedeutung digitaler Versorgungsaspekte – stellt dieser Beitrag das Handwerkszeug rheumatologisch tätiger Ärztinnen und Ärzte in den Fokus: die Arzt- und Praxissoftware.

In enger Zusammenarbeit mit Doc Cirrus und dem Spitzenverband der Fachärzte in Deutschland können rheumatologische Praxen und andere ambulante Versorgungseinrichtungen nicht nur von der neuesten IT-Technologie profitieren, sondern auch mit der ambulanten spezialfachärztlichen Versorgung (ASV) neue Wege der Dokumentation und Abrechnung in Form einer teambasierten Behandlung gehen.

Doc Cirrus ist dabei, im Austausch mit Rheumatologen die bereits bestehende und zertifizierte Praxissoftware den An-

forderungen und Bedürfnissen der Berufsgruppe anzupassen.

Das Ergebnis: Die Kunden aus dem Bereich der Rheumatologie werden das Produkt namens „inSuite“ als alleiniges und führendes System in allen Bereichen ihrer Praxisverwaltung und Arzttätigkeiten einsetzen können. Das grundlegend Neuartige dabei ist die Technologie: inSuite als erste echte webbasierte Software versetzt Rheumatologen in die Lage, Themen wie Vernetzung und EHealth einfach in ihren Arbeitsalltag zu integrieren und speichert und verschlüsselt hierbei Praxis- und Patientendaten ausschließlich auf dem Datensafe der Praxis.

Neben individuell konfigurierbaren Regelwerken gibt es zahlreiche Funktionen, die vor allem in Sachen Prozesssicherheit, Patientenservice und Bedienkomfort den digitalen Fortschritt in den Arztalltag holt:

– Komplette Laborintegration mit visualisierter Übersicht pathologischer Befunde für eine optimale und schnelle Therapiekontrolle.

– Es gibt ein integriertes, webbasiertes und individualisierbares Formularwesen.

– Die Software ist über den Browser von inner- und außerhalb der Praxis direkt einsetzbar.

– Alle Funktionen sind auch auf Tablets benutzbar, einige sogar auf dem Smartphone.

– Egal, ob das auf der Arztwebsite integrierte Gesundheitsportal für Termine und Dokumentenaustausch oder der Kioskmodus für digitale, strukturierte Anamnesen: Der Patient kann als aktiver Nutzer arztgesteuert und proaktiv im Sinne von Service und Prozesseffizienz eingebunden werden.

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– Automatische Ăœbertragung von Daten in die Akte inklusive Berechnung von Scores. – Die automatische Generierung von Arztbriefen oder sonstigen Dokumenten von Patient bis Labor ist mit wenigen Klicks mĂśglich. – Viele AnwendungsbedĂźrfnisse sind individuell auch ohne tiefes IT-Knowhow konfigurierbar. – Zudem ist kein Zusatzprogramm wie Microsoft Office notwendig, sodass ein medienbruchfreier Arbeitsprozess realisiert wird. – Alle Abrechnungs- und Dokumentationsformen sind integriert; fĂźr weniger Doppelerfassungen bei GKV, PKV, SZ, BG und ASV, sowie spezifischen Arzneimittel- und Selektivverträgen (in Vorbereitung z. B. TK, BARMER, spectrumK, VERO).

Dazu gibt es die flexible, bedarfsgerechte Abrechnung via KV direkt mit Kostenträgern, Vertragspartnern, Abrechnungsdienstleistern und vielen anderen.

Ein besonderes Highlight in diesem Kontext ist die maĂ&#x;geschneiderte Dokumentations- und AbrechnungslĂśsung

fĂźr ASV-Teams, die auf Basis von inSuite mĂśglich wird. Denn hier kĂśnnen Teilnehmer mit einer intelligenten, gemeinsamen Team-Akte intersektoral als Praxis oder grĂśĂ&#x;ere Einheit mit Team-Funktionen wie Aufgaben- und Kalendersystem, sowie Audio-Video-Telekonsilen rechtssicher zusammenarbeiten und abrechnen.

Durch den ortsunabhängigen Browserzugriff in Kombination mit dem Doc Cirrus-Datensafe wird eine komplett sichere Ăœbertragung und Speicherung der Daten gewährleistet. Zwar ist durch die Online-Funktionalität eine ständige Aktualität und Echtzeit-Synchronisation gewährleistet, doch auch im Offline-Modus ist die Bedienbarkeit jederzeit gewährleistet. FĂźr den ersten Schritt ist es nicht einmal nĂśtig, seine bestehende Software abzulĂśsen, sondern jeder Teilnehmer kann dieses Programm parallel benutzen – inklusive der MĂśglichkeit jederzeit auf Voll- bzw. Alleinbetrieb umzurĂźsten.

Eine weitere gute Nachricht: Der Hersteller wird auch die Anbindung von RheumaDok ermÜglichen. Auf Wunsch kann zudem eine optimierte hauseigene ArchivlÜsung an die bildgebenden oder medizintechnischen Geräte wie DXA, Digitales RÜntgen, MRT oder Ultraschall angebunden werden.

Erwähnenswert sind nach eigener Betrachtung auch die auf Knopfdruck verfßgbaren retrospektiven AnalysemÜglichkeiten aller Daten im System, so z. B. fßr die Studienvorbereitung oder der Analyse von Patienten- oder Medikationsdaten. Mithilfe der beteiligten Rheumatologen ist hier medizinische mit zukunftsfähige IT-Kompetenz so verschmolzen worden, dass bereits jetzt sehr viel schneller neue Wege alltagstauglich beschritten werden kÜnnen.

Informationen zu der LĂśsung und den EinsatzmĂśglichkeiten fĂźr Rheumatologen gibt es direkt beim Hersteller auf www.doc-cirrus.com. m

Sebastian Block Manager Marketing, Kommunikation & PR Tel.: 030/208987295 Fax: 030/208987299 Email: Sebastian.Block@doc-cirrus.com inSuite – Praxissoftware Bessemerstr. 82, 12103 Berlin

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2017

Rheumatologin/e (FÄ/FA für innere Medizin) in Bochum

Gesucht wird ein(e) Nachfolger(in) für eine internistischrheumatologische Schwerpunktpraxis in Mannheim

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Das Spektrum umfasst alle rheumatologischen Krankheitsbilder, fachspezifisches Labor und Röntgen. Ein Anstellungsverhältnis vor Praxisübernahme ist möglich, aber nicht Bedingung. Eine Weiterbildungsermächtigung für 18 Monate liegt vor.

$ - $/.5 $/ $./ !' 3$ ' " ./ '/ -ƻ Ihre Bewerbung richten Sie bitte an: Internistische Schwerpunktpraxis Immunologie, Rheumatologie, Osteologie

Arztpraxis Dr. med. Agnes Lotte Schrepler-Konya Innere Medizin-Rheumatologie Augustaanlage 10 68165 Mannheim Tel. 0621/442022

Dr. Ludwig Kalthoff JosefCarrée Bochum

schrepler-konya@hotmail.de

Gudrunstraße 56 44791 Bochum Tel. 0234/95544-30 Fax 0234/95544-320 eva.kalthoff@rheumaticon.de

Nachfolger/in für internistischrheumatologische Schwerpunktpraxis in 52511 Geilenkirchen für 2017 gesucht.

Vertragsarztpraxis mit Fachassistenz, eigenem Labor und Skelettröntgen in Kooperation.

Kontakt unter: dr.a.bussmann@netcologne.de oder telefonisch unter 02451-923688.

StellenbĂśrse

Weiterbildungsstelle internistische Rheumatologie (gerne auch Teilzeit) im Rheumazentrum EssenAltenessen ab sofort zu besetzen.

Sehr gutes Arbeitsklima, enge Zusammenarbeit mit den umliegenden Rheumakliniken und moderne Diagnostik, einschlieĂ&#x;lich Osteodensitometrie, z. B. mit drei modernen hochauflĂśsenden Ultraschallgeräten in 3 eigenen Untersuchungszimmern, wird geboten.

Weiterbildungsbefugnis fĂźr 18 Monate fĂźr Rheumatologie und 12 Monate Innere Medizin ist vorhanden.

Dr. med. J. Währisch/P. Flaxenberg Rheumazentrum Essen-Altenessen Wilhelm-Nieswandt-Allee 123 45326 Essen Tel. 0201/837010 Fax 0201/837010 mail@docwaehrisch.de

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2017

Rheumatologe/in fĂźr Internistische Gemeinschaftspraxis in sehr attraktiver Lage im GroĂ&#x;raum MĂźnchen gesucht Spätere Ăœbernahme des Kassenarztsitzes mĂśglich Chiffre Nr. RM 1/17_001 Bitte schicken Sie Ihre Unterlagen unter der genannten Chiffre Nummer an: WORTREICH GiK mbH Postfach 1402 65534 Limburg

Niederlassung als internistische(r) Rheumatologe(in) in Braunschweig .0 #/ 2$- !Ĺ­- $) -# 0( /*'*"$. # #2 -+0)&/+- 3$. ($/ "-*Ţ ( $)50"." $ / 50- # . /50)" $)Çœ Ç? $)/ -)$./$. # Çœ-Ç? # 0( /*'*" Çœ$)Ç?Ćť Dres. Helga Manschwetus/Axel SchrĂśder Bohlweg 67/68 38100 Braunschweig Tel. 0531/46727 Fax 0531/124452 rheumapraxis-bs@t-online.de

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WIRTSCHAFTLICHE VERORDNUNG VON ARZNEIMITTELN

Die Bedeutung der Fachinformation am Beispiel von Apremilast Die Beachtung des sog. Wirtschaftlichkeitsgebots stellt für den Vertragsarzt in seiner alltäglichen Verordnungspraxis ein dauerhaftes Damoklesschwert dar. Insbesondere die letzten Gesundheitsreformen, die beispielsweise eine Regionalisierung der Wirtschaftlichkeitsprüfungen seit dem 01.01.2017 vorsehen und damit nicht zwingend zur Übersichtlichkeit des Regelungsdickichts beitragen, verändern beständig die Rahmenbedingungen der vertragsärztlichen Tätigkeit.

Bei der Wirtschaftlichkeitsprüfung handelt es sich um ein nach § 106 SGB V gesetzlich vorgeschriebenes Prozedere für die gesamte vertragsärztliche Tätigkeit, bei der insbesondere die Einhaltung des Wirtschaftlichkeitsgebotes bei der Behandlungsund Verordnungsweise einer nachträglichen Überprüfung unterzogen wird. Dieses Wirtschaftlichkeitsgebot und dessen Reichweite soll an dieser Stelle kurz erläutert werden.

. $-/. # !/'$ #& $/." */ . ǩ ƜƝ – Dem Wirtschaftlichkeitsgebot des § 12 Abs. 1 SGB V zufolge müssen die Leistungen ausreichend, zweckmäßig und wirtschaftlich sein; sie dürfen das Maß des Notwendigen nicht überschreiten. Leistungen, die nicht notwendig oder unwirtschaftlich sind, können Versicherte nicht beanspruchen, dürfen die Leistungserbringer nicht bewirken und die Krankenkassen nicht bewilligen.

– Der Wirtschaftlichkeitsgrundsatz des § 12 SGB V trägt das gesamte Versicherungssystem der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV). Notwendig sind dabei alle Leistungen, die unvermeidlich und unentbehrlich einzusetzen sind. Die Leistungen sind gleichzeitig auch ausreichend, wenn sie ihrem Zweck genügen, d. h. den Mindesterfordernissen entsprechen. Sie dürfen die untere Grenze der Wirksamkeit und Zweckmäßigkeit nicht unterschreiten. Die Zweckmäßigkeit einer Leistung hängt von ihrer Eignung zur Erreichung des therapeutischen Erfolges ab. Die Leistung ist zweckmäßig, wenn andere medizinische Leistungen aus anderen medizinischen Gründen ausgeschlossen sind.

– Gesetzlich krankenversicherte Patientinnen und Patienten haben im Rahmen dessen Anspruch auf eine Behandlung mit apothekenpflichtigen Arzneimitteln, wenn diese notwendig ist, um eine Krankheit zu erkennen, zu heilen, ihre Verschlimmerung zu verhüten oder Krankheitsbeschwerden zu lindern. (1) – Nach § 2 Abs. 1 Satz 3 SGB V haben die Qualität und Wirksamkeit der Leistungen hierfür dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zu entsprechen und den medizinischen Fortschritt zu berücksichtigen. Dabei ist

Rechtsanwältin Bibiane Schulte-Bosse primär auf die Erkenntnisse der medizinischen Forschung und Wissenschaft abzustellen (sog. evidenzbasierte Medizin). Wissenschaftlich nachprüfbare Aussagen werden mittels klinischer Studien sowie wissenschaftlicher Publikationen auch von der Rechtsprechung gefordert. (2) Für Pharmakotherapien lässt sich dabei aber nicht streng an die behördlich zugelassenen Indikationen von Arzneimitteln anknüpfen. Anderenfalls würde die Fachinformation entscheidend den Stand der medizinischen Erkenntnisse i. S. von § 2 Abs. 1 Satz 3 SGB V bestimmen und die dynamische Entwicklung der medizinischen Erkenntnisse bliebe unberücksichtigt. (3) – Auch bei sog. Off-Label-Use-Therapien, die in Ausnahmefällen von der GKV getragen werden müssen, wird von den Vorgaben der Fachinformation abgewichen. Dennoch stellt der Inhalt der Fachinformation zunächst ein Indiz für den Stand der medizinischen Erkenntnisse dar und ist, vorbehaltlich abweichender neuerer Erkenntnisse, grundsätzlich zu beachten.

$ ç-5/'$ # # - +$ !- $# $/ Die Therapiefreiheit des Arztes ist Bestandteil der grundrechtlich geschützten Freiheit der ärztlichen Berufsausübung. (4) Auch berufsrechtlich verpflichten sich die Ärzte mit der Über-

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nahme der Behandlung gegenüber ihrem Patienten zur gewissenhaften Versorgung mit geeigneten Untersuchungs- und Behandlungsmethoden. (5) Der Vertragsarzt darf auch in diesem Zusammenhang nur solche Leistungen bewirken, die ausreichend, wirtschaftlich und zweckmäßig sind sowie das Maß des Notwendigen nicht überschreiten. (6) Das Wirtschaftlichkeitsgebot führt aber nicht dazu, dass der Arzt berechtigt wäre, den geschuldeten Sorgfaltsmaßstab in Form des Facharztstandards zu unterschreiten. Mit der Übernahme der Behandlung verpflichtet sich der Arzt dem Patienten gegenüber zur Sorgfalt nach den Vorschriften des bürgerlichen Vertragsrechts. (7) Die medizinisch notwendige Versorgung soll folglich nicht angetastet werden.

Der Vertragsarzt wird damit Adressat unterschiedlicher und zum Teil auch widersprüchlicher, für ihn jedoch verbindlicher Vorgaben: – Die Vertragsärzte haben das Recht, den Behandlungsanspruch des Versicherten zu konkretisieren, jedoch immer unter Beachtung der Grundprinzipien der Wirtschaftlichkeit, Zweckmäßigkeit, Notwendigkeit, Wirksamkeit und Qualität.

Er konkretisiert zunächst den Leistungsanspruch des Versicherten durch die Behandlung bzw. Verordnung eines Arzneimittels, es bedarf grundsätzlich keiner vorangehenden Entscheidung oder nachträglichen Genehmigung durch die Krankenkasse. (8) – Das Bundesverfassungsgericht hat ausdrücklich dieses Recht des Vertragsarztes betont, die Leistungsverpflichtung der Krankenkasse im Einzelfall gegenüber dem Patienten zu konkretisieren. (9) In der Konkretisierungsentscheidung des Vertragsarztes verwirklicht sich gleichzeitig dessen ärztliche Therapiefreiheit. (10) Das Verordnungsverhalten des Arztes wird jedoch über die Wirtschaftlichkeitsprüfung des § 106 SGB V im Nachhinein dahingehend einer Überprüfung unterzogen, ob es den Leistungsvoraussetzungen des SGB V und der konkretisierenden untergesetzlichen Normen auch Genüge getan hat. Der Therapiehoheit des Vertragsarztes kommt innerhalb des Systems der gesetzlichen Krankenversicherung zwar eine Schlüsselstellung zu. Allerdings – und dies ist zu berücksichtigen – steht die Therapiefreiheit dennoch unter dem Vorbehalt des Leistungsrechts und ist durch das Wirtschaftlichkeitsgebot als Mittel zur Sicherung der Finanzierbarkeit der GKV eingeschränkt. (11)

.+ &/ - $-/. # !/'$ #& $/.+-ŭ!0)" $ -5) $($// ') Die Ansprüche des Versicherten auf der einen Seite und die therapeutischen Möglichkeiten der Leistungserbringer auf der anderen Seite finden ihr gesetzliches Korrektiv im Wirtschaftlichkeitsgebot und dessen Überprüfung mittels der Wirtschaftlichkeitsprüfung. Dabei wird z. B. auch nachgesehen, ob der

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Arzt die Arzneimittelrichtlinie (AM-RL) des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) bei der Verordnung beachtet hat.

Die Richtlinien des G-BA haben Rechtsnormqualität und sind für alle an der Versorgung Beteiligten, d. h. sowohl Leistungserbringer als auch Versicherte, grundsätzlich verbindlich. Die Arzneimittelrichtlinie konkretisiert den Inhalt und Umfang der im SGB V festgelegten Leistungspflicht der gesetzlichen Krankenkassen auf Grundlage des Wirtschaftlichkeitsgebotes im Sinne einer notwendigen, ausreichenden, zweckmäßigen und wirtschaftlichen Versorgung unter Berücksichtigung des allgemein anerkannten Standes der medizinischen Erkenntnisse und des Prinzips einer humanen Krankenbehandlung. (12) Die Verordnung von Arzneimitteln hat dabei den Regeln der ärztlichen Kunst und den Grundsätzen einer rationalen Arzneimitteltherapie zu entsprechen. (13) Die arzneimittelrechtliche Zulassung ist dabei eine notwendige, aber keine hinreichende Bedingung für die Verordnungsfähigkeit in der vertragsärztlichen Versorgung. (14)

$ 0/0)" - *-" ) - #$)!*-( /$*) Teilweise ist im Rahmen von Wirtschaftlichkeitsprüfungsverfahren streitig, wie die Vorgaben der Fachinformation vor dem Hintergrund des Wirtschaftlichkeitsgebots zu verstehen sind.

Die Fachinformation fasst gemäß § 11a AMG die Inhalte der Zulassung zusammen und bereitet diese für die Fachkreise auf – sie dient damit als therapeutische Hilfestellung für den verordnenden Arzt.

Die Fachinformation des Präparates Apremilast sieht z. B. unter den klinischen Angaben zum Anwendungsgebiet vor, dass je nach Indikation eine Vortherapie beim Patienten stattgefunden haben muss: – Bei der Psoriasis-Arthritis ist Apremilast allein oder in Kombination mit krankheitsmodifizierenden antirheumatischen Arzneimitteln (DMARDs) indiziert bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene DMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

– Im Indikationsgebiet der Psoriasis ist Apremilast zur Behandlung der mittelschweren bis schweren chronischen Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten indiziert, die auf eine andere systemische Therapie, wie Ciclosporin oder Methotrexat oder Psoralen in Kombination mit UVA-Licht (PUVA), nicht angesprochen haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist oder die diese nicht vertragen haben.

Die Formulierungen „eine vorangegangene DMARD-Therapie“ bzw. „eine andere systemische Therapie“ deuten vom Wortlaut darauf hin, dass bei den Patienten gerade nicht sämtliche zur Verfügung stehenden Therapiealternativen eingesetzt worden →

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sein mĂźssen, sondern bereits eine erfolglose Vortherapie ausreicht, um den Einsatz von Apremilast medizinisch zu rechtfertigen.

Auch die weitere Formulierung der Fachinformation zeigt in diese Richtung, wenn z. B. in der Indikation der Psoriasis Beispiele genannt werden „wie Ciclosporin oder Methotrexat oder Psoralen.“ Diese alternative Aufzählung ist ein deutlicher Hinweis dafĂźr, dass bereits eine erfolglose systemische Therapie im Falle der Plaque-Psoriasis fĂźr eine zulassungskonforme Verordnung ausreicht.

Wie bereits zuvor erwähnt, stellt die Fachinformation ein Indiz fĂźr den allgemein anerkannten Stand des medizinischen Wissens dar, an den der Vertragsarzt bei seiner Verordnungsentscheidung grundsätzlich gebunden ist. Die WirksamkeitsprĂźfung, die der G-BA z. B. fĂźr neue Untersuchungs- und Behandlungsmethoden vornimmt, wird fĂźr zulassungspflichtige Arzneimittel mit Wirkung fĂźr die GKV durch die PrĂźfung der ZulassungsbehĂśrden im Rahmen des arzneimittelrechtlichen Zulassungsverfahrens ersetzt. Das heiĂ&#x;t, dass bezogen auf die von der Zulassung erfassten Merkmale des Arzneimittels von einer grundsätzlichen Verordnungsfähigkeit zulasten der GKV auszugehen ist. Nach der Rechtsprechung des Bundessozialgerichts (BSG) entfaltet die durch die Zulassung vorgenommene Kontrolle der pharmazeutischen Qualität, der Wirksamkeit und der Unbedenklichkeit auch Wirkung fĂźr das Krankenversicherungsrecht. (15) Ăœbertragen auf das Beispiel Apremilast kann man festhalten, dass es bei Beachtung der Vorgaben der Fachinformation durch den Vertragsarzt bei Verordnung dieses Präparats zulasten der GKV den PrĂźfungsstellen schwerfällt, einen Regress gegen einen Arzt zu begrĂźnden, wenn er den Patienten nach einer erfolglosen Vortherapie mit Apremilast behandelt.

Der Vertragsarzt bewegt sich bei der Verordnung von Apremilast nach einer erfolglosen Vortherapie grundsätzlich innerhalb der Zulassung und damit im Rahmen der durch die arzneimittelrechtliche Zulassung letztlich festgestellten ZweckmäĂ&#x;igkeit des Arzneimittels. Mit Blick auf das Wirtschaftlichkeitsgebot kann ihm bei indikationsgerechtem Einsatz hier grundsätzlich kein Nachteil entstehen, da er die Vorgaben der Fachinformation eingehalten und damit das Erfordernis der ZweckmäĂ&#x;igkeit der Verordnungsentscheidung erfĂźllt hat.

In diesem Zusammenhang ist jedoch zu beachten, dass stets der Einzelfall begutachtet wird und fßr eine verbindliche Einschätzung der Sach- und Rechtslage ebenfalls medizinischtherapeutische sowie patientenindividuelle Besonderheiten zu berßcksichtigen sind. m

Der Arzt ist bei seiner Verordnungsentscheidung stets an das Wirtschaftlichkeitsgebot des § 12 SGB V gebunden. Er darf zulasten der GKV alles verordnen, was fĂźr den Patienten ausreichend, zweckmäĂ&#x;ig und wirtschaftlich ist sowie das MaĂ&#x; des Notwendigen nicht Ăźberschreitet. Der indikationsgerechte Einsatz eines Arzneimittels erfĂźllt dabei grundsätzlich das Erfordernis der ZweckmäĂ&#x;igkeit einer Therapieentscheidung. Wenn der Vertragsarzt, wie am Beispiel von Apremilast gezeigt, indikationsgemäĂ&#x; z. B. nach einer erfolglosen Vortherapie unter Beachtung der Fachinformation verordnet, bewegt er sich damit im Rahmen der arzneimittelrechtlichen Zulassung, die auch fĂźr die PrĂźfungsstellen bei der WirtschaftlichkeitsprĂźfung verbindlich zu beachten ist.

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Bibiane Schulte-Bosse Rechtsanwältin, Fachanwältin fßr Medizinrecht Sträter Rechtsanwälte Kronprinzenstr. 20 53173 Bonn Literatur 1 §§ 2 Abs. 1 Satz 1, 27 Abs. 1 Satz 1 und Satz 2 Nr. 3 SGB V 2 vgl. grds. dazu BSGE 76, 194, 199 3 vgl. Dieners/Reese, Handbuch des Pharmarechts, § 7, Rn. 91 ff.

4 vgl. BVerfG, U. v. 15.02.2000, Az.: 1 BVR 420/97 5 vgl. § 11 Abs. 1 MBO-Ä 6 vgl. § 12 Abs. 1 S. 1 SGB V 7 vgl. § 76 Abs. 4 SGB V 8 vgl. BSGE 73, 271 f.; § 29 Abs. 1 BMV-Ä 9 vgl. BVerfG, Az.: 1 BVR 347/98 10 vgl. BSGE 73,76 11 vgl. BSG, U. v. 28.09.2006, Az.: B 3 KR 28/05 R 12 vgl. § 2 Abs. 1 Satz 1 AM-RL Teil I. A. 13 vgl. § 9 Abs. 1 Satz 3 AM-RL 14 vgl. § 9 Abs. 1 Satz 6 AM-RL 15 vgl. Wille, in: PharmR 2009, 365

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KOLUMNE โ BERLIN INTERNโ

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Dr. med. Erich Schrรถder Arzt und Journalist, Geschรคftsfรผhrer der Gesundheitspolitik.de Verlagsgesellschaft mbH und des Kollegiums Medizin und Recht sowie Gastwissenschaftler an der Charitรฉ Universitรคtsmedizin Berlin.

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2017

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK

Symphysitis (Osteitis pubis) – seltene Manifestation einer Spondylitis ankylosans ANAMNESE: Der 33-jährige Patient stellte sich erstmals 12/2016 zur rheumatologischen Abklärung vor. Seit dem 15. Lebensjahr bestanden Rückenschmerzen. Seit zwei Jahren wiederholte schmerzhafte Schwellungen des linken Kniegelenks.

5/2016 erfolgte bereits eine erste rheumatologische Abklärung.

Dabei wurde die Diagnose einer HLA-B27-assoziierten axialen und peripheren Spondylarthritis (SpA) gestellt. Bei Erstvorstellung klagte der Patient über Schmerzen im ISG-Bereich beidseits, in der linken Leiste und im Symphysenbereich. Bislang erfolgte eine nicht ausreichend wirksame Therapie mit NSAR (Diclofenac). Keine Uveitis, keine Psoriasis, keine CED. Keine Spondylitis ankylosans (AS) in der Familie.

KLINISCHER BEFUND: 184 cm, 72 kg. Gelenkstatus: Deutliche Schwellung und Überwärmung im Bereich des linken Kniegelenks mit endgradigem Streckdefizit (5°). Die Rotation des linken Hüftgelenks deutlich eingeschränkt. Wirbelsäulenstatus: HWS – Rotation (20-0-50°), BWS, Thoraxumfang Inspiration/Exspiration Differenz 6 cm, LWS – Schober lumbal 10/11 cm, Finger-Bodenabstand 19 cm. Deutlicher Druckschmerz im Bereich der Symphyse und dort auch Schmerzen beim Gehen und Treppensteigen.

RÖNTGENBEFUND (1/2017): Beckenübersicht mit Nachweis einer beidseitigen ISG-Arthritis Grad 2-3. Unauffällige Darstellung der Hüftgelenke beidseits. Unschärfe und vermehrte Knochendichte im Bereich der Symphyse (Abb. 1).

Abb. 1

MRT-BEFUND (1/2017): Becken axial und coronar: Knochenmarködem mit vermehrter Kontrastmittelaufnahme im Bereich der Symphyse. Nebenbefundlich Knochenmarködem am rechten Femurkopf und Hüftgelenkserguss (Abb. 2).

DIAGNOSE: Symphysitis, ISG-Arthritis und Coxitis – entzündliche Trias bei Spondylitis ankylosans KOMMENTAR: Die Symphysitis ist eine seltene (1-2 %), aber wichtige entzündliche Manifestation der AS. Sie ist beim betroffenen SpA-Patienten neben der ISG-Arthritis und Coxitis eine differenzialdiagnostisch zu erwägende Ursache für Beckenschmerzen. Häufiger findet man eine Schambeinentzündung bei Leistungssportlern, wie z. B. Fuß-, Hand- und Basketball- sowie Tennisspielern.

Als primäre bildgebende Diagnostik ist die Röntgenuntersuchung sinnvoll. Zu den typischen Veränderungen zählen symphysennahe Knochenverdichtungen unterhalb des Knorpels (subchondrale Sklerose), zystische Veränderungen, knöcherne Unregelmäßigkeiten und Erosionen über der Symphyse und den gelenknahen Anteilen der Schambeinäste. Häufig ist der Symphysenspalt (Schambeinfuge) verbreitert. Mithilfe der Dreiphasen-Skelelttszintigrafie mit 99mTechnetium-markierten Bisphosphonaten kann eine Schambeinentzündung von einer Osteomyelitis unterschieden werden. Während bei einer Osteomyelitis in allen drei Phasen eine Anreicherung des Tracers stattfindet, ist dies bei der Schambeinentzündung nur in der Spätphase (Mineralisationsphase) der Fall. Im MRT können bei einer akuten Schambeinentzündung in T2-gewichten Aufnahmen ein periartikuläres subchondrales Knochenmarködem, Flüssigkeitsansammlungen in der Schambeinfuge und ein periartikuläres Ödem nachgewiesen werden. In der STIR und mit fettgesättigten T1-gewichteten Sequenzen (mit KM) lassen sich die für eine entzündlich-rheumatische Ursache typischen Knochenmarködeme nachweisen. Chronische Verläufe sind durch die subchondrale Sklerose und Resorption, Osteophyten und andere Veränderungen am Knochen gekennzeichnet.

THERAPIE: In Kenntnis der entzündlichen Befunde und der nicht ausreichenden Behandlung mit NSAR wird beim Patienten zusätzlich kurzfristig eine Therapie mit einem TNFαAntikörper eingeleitet. m

Abb. 2

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin Romanstr. 9, 80639 München

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2017

FRĂœHE ARTHRITIS

Das 2016er-Update der EULAR-Empfehlungen Kßrzlich online verÜffentlicht wurde das zunächst auf dem EULAR-Kongress 2016 präsentierte 2016er-Update der EULAR-Empfehlungen zum Management der frßhen Arthritis durch Experten um Prof. Dr. Bernard Combe, Montpellier (Frankreich).

Beteiligt an diesem Update waren 20 Rheumatologen und zwei Patientenvertreter aus 12 europäischen Ländern. Auf Basis einer systematischen Literaturrecherche wurden neben drei ßbergeordneten Prinzipien 12 spezifische Empfehlungen ausgesprochen, die sich von der Version aus 2007 eher punktuell unterscheiden – neben Präzisierungen und anderer Wortwahl werden strengere Kriterien fßr den Einsatz von NSAR und oralen Glukokortikoiden (GK) angelegt.

Zunächst wurden sieben Kriterien fĂźr eine Arthralgie mit dem Risiko fĂźr die Entwicklung einer RA definiert. Dazu zählen anamnestisch neu einsetzende Gelenksymptome (<12 Monate), Symptome, die in den MCP-Gelenken lokalisiert sind, eine Dauer der Morgensteifigkeit â&#x2030;Ľ60 Minuten, eine Präsentation der schwersten Symptome am frĂźhen Morgen, ein Verwandter ersten Grades mit rheumatoider Arthritis (RA) sowie bei der kĂśrperlichen Untersuchung Schwierigkeiten beim Faustschluss und ein positiver â&#x20AC;&#x17E;Squeezeâ&#x20AC;&#x153;-Test der MCP-Gelenke.

$ (+! #'0)" ) $( ½ - '$ & Patienten mit Arthritis ( jede mit Schmerzen bzw. Steifigkeit assoziierte Gelenkschwellung) sollten binnen 6 Wochen nach Symptombeginn an einen Rheumatologen ßberwiesen und von diesem untersucht werden. Diagnostisch wird die klinische Untersuchung als das Verfahren der Wahl betrachtet, der Befund kann ggf. sonografisch bestätigt werden. Kann keine

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keine Kontraindikation fĂźr MTX ($/ .0&5 ..$1 - *.$.Ç&#x2019; *+/$($ -0)"

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Kontraindikation fĂźr MTX

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Ja # - +$ !*-/. /5 )

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definitive Diagnose gestellt werden, sollten bei Patienten mit frĂźher undifferenzierter Arthritis (UA) Risikofaktoren fĂźr einen persistierenden und/oder erosiven Verlauf (SJC/TJCâ&#x2020;&#x2018;, BSG/ CRPâ&#x2020;&#x2018;, RF/ACPA+, Bildgebung) beim Management berĂźcksichtigt werden. Bei jenen Patienten mit Risiko fĂźr eine persistierende Arthritis sollte so frĂźh wie mĂśglich (â&#x2030;¤3 Monate) ein csDMARD gestartet werden, auch wenn die Klassifikationskriterien fĂźr RA nicht erfĂźllt sind. Als Ankermedikament wird Methotrexat (MTX) betrachtet, das, wenn nicht kontraindiziert, Teil der ersten Therapiestrategie sein sollte. NSAR sind symptomatisch effektiv, sollten aber in minimal wirksamer Dosis nur so kurz wie mĂśglich nach Evaluation gastrointestinaler, renaler und kardiovaskulärer Risiken eingesetzt werden. Systemische GK reduzieren Schmerzen, Schwellungen und strukurelle Progression, sollten aber unter BerĂźcksichtigung ihrer kumulativen Nebenwirkungen nur in mĂśglichst niedriger Dosis und vorĂźbergehend (<6 Monate) als Begleittherapie eingesetzt werden.

Zur Linderung lokaler Symptome bzw. EntzĂźndungen sollten i.a. GK-Injektionen erwogen werden.

Das Hauptziel der csDMARD-Therapie ist das Erreichen einer klinischen Remission. Eine regelmäĂ&#x;ige Verlaufskontrolle der Krankheitsaktivität, unerwĂźnschter Ereignisse und von Komorbididtäten sollte die Therapieentscheidung sowie deren Abänderung zum Erreichen dieses Ziels leiten. Die Kontrolle der Krankheitsaktivität sollte die Bestimmung von SJC/TJC, PGA/ PhGA und BSG/CRP beinhalten, Ăźblicherweise durch Anwendung eines Komposit-Scores. Die Aktivität der Arthritis sollte bis zum Erreichen des Therapieziels in Intervallen von 1-3 Monaten erfasst werden. UnterstĂźtzend kĂśnnen RĂśntgenbefunde Befunde sowie PROs (z. B. HAQ-DI) herangezogen werden.

Bei Patienten mit frĂźher Arthritis sollten zudem nicht-pharmakologische Interventionen in Betracht gezogen werden (z. B. physikalische oder Ergotherapie). Gleichfalls zur umfassenden Patientenversorgung gehĂśren ein Rauchstopp, dentale Versorgung, Gewichtskontrolle, Ă&#x153;berprĂźfung des Impfstatus und das Management von Komorbiditäten. Betont wird auch die Bedeutung einer Aufklärung der Patienten Ăźber ihre Erkrankung, deren Outcome und Behandlung. Begleitend kĂśnnen Schulungsprogramme zum Umgang mit Schmerzen, funktionellen Einschränkungen, dem Erhalt der Arbeitsfähigkeit und sozialen Teilhabe erwogen werden (Abb.). m

*in Ausnahmefällen: niedrige Krankheitsaktivität

Abb.: EULAR-Empfehlungen 2016 zum Management der frĂźhen Arthritis

Quelle: Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/ annrheumdis-2016-210602

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2017

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FRÜHE RHEUMATOIDE ARTHRITIS

ARCTIC-Studie: Ultraschall im Fokus Angesichts der steigenden Bedeutung des Ultraschalls (US) in der rheumatologischen Praxis verglichen norwegische Experten um Espen A. Haavardsholm, Oslo, in der randomisierten, kontrollierten ARCTIC-Studie, ob im Rahmen einer auf Remission abzielenden Treat-to-target (T2T)-Therapie das strukturierte Einbeziehen des US bei de-novo-Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) Vorteile gegenüber einer konventionellen, rein auf Klinik und Labor fußenden Tight-control (TC)-Strategie bietet.

In die Studie eingeschlossen wurden 238 DMARD-naive Patienten mit früher RA gemäß den ACR/EULAR-Klassifikationskriterien aus 2010 (Krankheitsdauer <2 Jahre), die im Rahmen eines strikten TC-Regimes (13 Visiten über zwei Jahre) im Verhältnis 1:1 auf eine erweiterte USTC-Strategie (UTC) mit dem Ziel eines DAS <1,6, keinem geschwollenen Gelenk und keinem Power-Doppler (PD)-Signal oder konventionelle TC-Strategie (CTC) mit Ziel DAS<1,6 und keinem geschwollenen Gelenk randomisiert wurden. Der US wurde mittels semi-quantitativem Score (0-3) für Graustufen (GS) und PD in 32 Gelenken beurteilt. In beiden Armen wurde die gleiche T2T-Therapiestrategie angewandt, beginnend mit Methotrexat (MTX), gefolgt von einer Triple-Therapie (MTX/SSZ/HCQ) und einem bDMARD bei Bedarf. Primärer Endpunkt war der Anteil Patienten mit einer anhaltenden klinischen DAS-Remission <1,6 zu Monat

16, 20 und 24), keinem geschwollenen Gelenk (SJC44) in Monat 16, 20 und 24 und keiner Progression im vdHS-Score (<0,5 Einheiten) zwischen Monat 16 und 24.

Den primären Endpunkt erreichten nur im Trend mehr Patienten im UTC- als im CTC-Arm (22,0 vs. 18,8 %; p=0,54). Auch in den sekundären Endpunkten, wie dem SJC44 <1 (52,5 vs. 54,5 %; p=0,77), DAS <1,6 (54,2 vs. 51,8 %; p=0,71) und ∆vdHSS <0,5 (41,5 vs. 34,8 %; p=0,30) zeigte sich kein signifikanter Vorteil der UTC-Strategie, ebenso bei der Remission gemäß SDAI oder CDAI und den (meisten) radiologischen Outcomes in Monat 24. Im UTC-Arm kam es bis Monat 24 jedoch öfter zu einer Therapieeskalation: So erhielten mehr Patienten ein bDMARD (29 vs. 17 %) und weniger eine MTX-Monotherapie (53 vs. 71 %). Mit den beiden konsequent durchgeführten T2T/TCStrategien mit und ohne US-Information

bestand nach zwei Jahren dennoch kein Unterschied beim Erreichen einer anhaltenden klinischen Remission und einem Stopp der radiologischen Progression.

Der flächendeckende Einsatz des US im Follow-up von Patienten mit früher RA scheint basierend auf den Ergebnissen der ARCTIC-Studie eher nicht gerechtfertigt zu sein, für selektierte Patienten dürfte er jedoch trotz anderslautender Schlussfolgerung der Autoren durchaus sinnvoll sein. Denn dass im Praxisalltag außerhalb einer kontrollierten Studie ein solch striktes T2T/TC-Regime wirklich realistisch ist, dürfte zu bezweifeln sein.

Der eigentliche Wert der Studie liegt darin, dass sie vor Augen führt, welche Therapieergebnisse bei optimalem Ressourceneinsatz und flächendeckender Verfügbarkeit von Rheumatologen möglich wären. m Quelle: BMJ 2016; 354: i4205

MRT/CT: Tenosynovitis Marker für frühe RA Um den frühesten entzündlichen und strukturellen Veränderungen bei Personen mit ACPA-Positivität, aber noch ohne manifeste Arthritis auf den Grund zu gehen, führten deutsche Rheumatologen um Georg Schett, Erlangen, unter Verwendung einer kombinierten Bildgebung (Gd-MRT und HR-pQCT der Hand) eine Vergleichsstudie mit 20 ACPA-positiven Teilnehmern und 13 gesunden Kontrollen durch.

Die MRT-Sequenzen wurden gemäß RAMRIS-Score in Bezug auf Synovitis, Osteitis und Erosionen beurteilt sowie auf das Vorliegen, Lokalisation und Ausmaß von Tenosynovitis untersucht. Erosionen wurden mit den HR-pQCT-Scans validiert und den entzündlichen Veränderungen im MRT abgeglichen.

Am häufigsten fand sich eine Tenosynovitis, die bei 80 % der ACPA-positiven

Individuen, aber keiner einzigen Kontrolle vorlag. Eine Tenosynovitis an ≥2 Stellen war mit der späteren Entwicklung einer RA assoziiert. Synovitis (65 %) und Osteitis (35 %) waren bei ACPA-Positivität gleichfalls detektierbar, aber seltener als eine Tenosynovitis.

MRT-Erosionen wurden bei 60 % dieser Individuen nachgewiesen und mittels HR-pQCT bestätigt. Eine MRT-Osteitis zeigte die stärkste Assoziation mit Kno-

chenerosionen. Bei einer Tenosynovitis und/oder Symptomen wie Arthralgie oder Morgensteifigkeit ist laut den Autoren somit von einer subklinischen „Prä-RA“ auszugehen, womit die Einleitung einer DMARD-Therapie zur Verhinderung der Progression zu einer klinischen RA gerechtfertigt sein könnte. m Quelle: Semin Arthritis Rheum 2016; 46(2): 143-150

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2017

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Aktuelle Phase-III-Daten zu IL-6-RezeptorInhibitor Sarilumab Nachdem Tocilizumab dem Therapieprinzip der IL-6-Inhibition zum Durchbruch nicht nur, aber vor allen Dingen bei der rheumatoiden Arthritis (RA) verholfen hat, stehen mit Sirukumab und Sarilumab zwei weitere Vertreter dieser Substanzklasse nach jeweils positiven Phase-III-Ergebnissen vor der Zulassung. Schon sehr bald dßrfte dies fßr Sarilumab zutreffen, zu dem aktuell zwei Phase-III-Studien online publiziert wurden. In SARIL-RA-MONARCH zeigte sich dieses nach Versagen auf oder Unverträglichkeit von Methotrexat (MTX) einer Monotherapie mit Adalimumab ßberlegen, in SARIL-RA-TARGET wurde eine gute Effektivität nach Anti-TNF-Versagen nachgewiesen.

Ç&#x2019; Ç&#x2019; 0) Ç&#x2019; $( *&0.

Der primäre Endpunkt, eine Abnahme des DAS28-ESR ab Studienbeginn bis Woche 24, wurde unter Sarilumab gegenßber Adalimumab signifikant erreicht (-3,3 vs. -2,2 auf 3,5 vs.

4,5; je p<0,0001). Auch bezĂźglich einer DAS28- (26,6 vs. 7,0 %; p<0,0001) respektive CDAI-Remission (7,1 vs. 2,7 %; p<0,05), der Veränderung im HAQ-DI bis Woche 24 (-0,6 vs. -0,4; p<0,001) sowie beim ACR20/50/70-Ansprechen nach 24 Wochen (Abb.) zeigte sich eine jeweils signifikante Ă&#x153;berlegenheit der Sarilumab-Monotherapie gegenĂźber Adalimumab, obwohl fĂźr letzteres ab Woche 16 bei Bedarf eine Eskalation auf 40 mg/ Woche erlaubt war. UnerwĂźnschte Ereignisse (UE, je 64 %), schwere UE (5 vs. 7 %) und alle bzw. schwere Infektionen (29 vs. 28 % bzw. je 1 %) waren gleich verteilt, nur Neutropenien und Reaktionen an der Einstichstelle traten unter Sarilumab etwas häufiger auf. Bei vergleichbarer Verträglichkeit ergab die Head-to-head-Studie somit klare Effektivitätsvorteile fĂźr eine Sarilumab- versus Adalimumab-Monotherapie bei RA-Patienten, bei denen eine FortfĂźhrung von MTX infolge Intoleranz oder unzureichendem Ansprechen unangemessen erschien. (1) Eine hohe Wirksamkeit zeigte Sarilumab (150 oder 200 mg alle 2 Wochen) versus Placebo â&#x20AC;&#x201C; jeweils kombiniert mit cs-

DMARDs, meist MTX â&#x20AC;&#x201C; auch in der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie SARIL-RA-TARGET bei 546 RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf eine oder mehrere Anti-TNF-Therapien. Den ersten ko-primären Endpunkt einer ACR20-Response in Woche 24 erreichten nach Angaben der Studienautoren um Roy Fleischmann, Dallas (USA), 55,8 bzw.

60,9 % (200 mg) der Patienten unter Sarilumab versus 33,7 % in der Placebogruppe ( je p<0,0001). Nicht anders verhielt es sich beim zweiten ko-primären Endpunkt, der Verbesserung im HAQ-DI bis Woche 12 (-0,46 und -0,47 vs. -0,26; p=0,0007 bzw. p=0,0004). Eine signifikante Ă&#x153;berlegenheit im HAQ-DI (ab Woche 4) zeigte sich auch nach 24 Wochen, selbiges galt zu diesem Zeitpunkt z. B. fĂźr die DAS28-CRP-Veränderung ab Baseline sowie das ACR50/70-Ansprechen. Die Verträglichkeit von Sarilumab war gut, es bestätigte sich das von anderen IL6-Inhibitoren bekannte Sicherheitsprofil. Ebenso wie schon bei RA-Patienten nach csDMARD-Versagen (in Kombination mit MTX oder als biologische Monotherapie) konnte fĂźr Sarilumab somit auch in der zweiten typischen Anwendungssituation, also nach Versagen von TNFÎą-Inhibitoren, ein oft rasches und gutes Ansprechen festgestellt werden. (2) m Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210310 2 Arthritis Rheumatol 2017; doi: 10.1002/art.39944

80 70 60 Patienten (%)

Dass bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Intoleranz gegen MTX die IL-6-Inhibition als Monotherapie bessere Therapieergebnisse als eine Anti-TNF-Therapie liefert, hatte vor Jahren bereits die Phase-IV-Studie ADACTA (Tocilizumab vs. Adalimumab) unter Beweis gestellt. Die von Gerd R. Burmester, Berlin, und Kollegen zunächst auf dem ACR 2016 präsentierte und kurz darauf online verĂśffentlichte randomisierte, doppelblinde Phase-III-Ă&#x153;berlegenheitsstudie SARILRA-MONARCH zu dem IL-6Îą-Rezeptor-Hemmer Sarilumab erhärtet diesen Eindruck. In der Studie wurden 369 erwachsene Patienten mit aktiver RA und Intoleranz gegen MTX oder unzureichendem Ansprechen (MTX-IR) fĂźr 24 Wochen in einem 1:1-Design auf eine Monotherapie mit entweder s.c. Sarilumab (200 mg alle 2 Wochen) oder Adalimumab (40 mg alle 2 Wochen) randomisiert.

Sarilumab Adalimumab

71,7 58,4

50

45,7

40 29,7

30

23,4

20

11,9

10 0

ACR20

ACR50

ACR70

Abb.: SARIL-RA-MONARCH: In Woche 24 hĂśheres ACRAnsprechen auf Sarilumab- vs. Adalimumab-Monotherapie

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2017

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neuer JAK-Inhibitor auf gutem Weg Mit Baricitinib wird ab Anfang 2017 erstmals auch in Deutschland ein JAK-Inhibitor auf dem Markt verfügbar sein, Tofacitinib, der eigentlich erste, in vielen Teilen der Welt längst zugelassene Vertreter dieser Substanzklasse dürfte mit nur geringer Zeitverzögerung folgen. Der voraussichtlich nächste „small molecule”-Therapiekandidat nicht nur bei der rheumatoiden Arthritis (RA) dürfte der selektive JAK-1-Inhibitor Filgotinib sein, der im August 2016 in das Phase-III-Studienprogramm FINCH „überwechselte“ und zu dem jetzt zwei Phase-II-Studien (DARWIN-1 und -2) als Monotherapie und kombiniert mit Methotrexat (MTX) nach unzureichendem Ansprechen auf MTX publiziert wurden.

Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 12.

Zu diesem Zeitpunkt zeigten sich signifikant und dosisabhängig höhere Ansprechraten im ACR20/50/70 sowie DAS28CRP und CDAI versus Placebo. So betrug unter 2x 100 mg/Tag Filgotinib das ACR20/50/70-Ansprechen 79, 55 und 31 % vs.

44, 15 und 8 % unter Placebo. Bis Woche 24 wurden diese Ergebnisse aufrechterhalten oder sogar noch verbessert (Abb.).

Schwere Nebenwirkungen bzw. Infektionen waren unter Filgotinib nicht gehäuft; es traten keine opportunistischen Infektionen auf. Auch in hoher Dosierung kam es nicht zu einer Anämie, ab Woche 12 blieben die Laborwerte weitgehend stabil.

Bei einem guten Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil zeigte sich unter Filgotinib eine rasche und anhaltende Wirksamkeit.

Auch wenn das relativ beste Ansprechen unter 2x 100 mg be-

80

73

70

61

Patienten (%)

60 50 40

Placebo 1x tgl. Filgotinib 100 mg 1x tgl. Filgotinib 200 mg

47

42

50

30 20

16

10 0

ACR20

obachtet wurde, ist die 1x tägliche Gabe (100 bzw. 200 mg) eine realistische und ebenso gut wirksame Option für die weitere Evaluierung in Studien. (1) In der zeitgleich von einer internationalen Studiengruppe um Arthur Kavanaugh, San Diego (USA), veröffentlichten 24-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIb-Dosisfindungsstudie DARWIN-2 war im Unterschied zur DARWIN-1-Studie Filgotinib als Monotherapie in einer Dosierung von 50, 100 oder 200 mg 1x täglich versus Placebo bei 283 Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA und einem inadäquaten Ansprechen auf MTX geprüft worden (nach einem vorherigen Wash-out von MTX über ≥4 Wochen). Der primäre Endpunkt eines ACR20-Ansprechens in Woche 12 wurde mit allen drei Dosierungen signifikant öfter als unter Placebo erreicht (≥65 vs. 29 %; p<0,001), am effektivsten erwies sich dabei die 200 mg-Dosis (73 vs. 31 %). Bei erneut guter Sicherheit wurde auch bezüglich weiterer Endpunkte wie den ACR50, ACR-N, DAS28-CRP, CDAI und SDAI für alle 1x täglichen Dosierungen eine signifikante Überlegenheit gezeigt mit den überwiegend stärksten Effekten unter der 200 mg-Dosis und einem raschen Wirkeintritt ab Woche 1. (2) m

Im bereits angelaufenen Phase-III-Studienprogramm FINCH wird Filgotinib in einem breiten Spektrum von RA-Patienten in zwei 1x täglichen Dosierungen (100 und 200 mg) getestet, so in FINCH-1 (n=1.650) über 52 Wochen plus MTX nach MTX-Versagen (mit Adalimumab als aktiver Kontrolle), in FINCH-2 (n=423) über 24 Wochen kombiniert mit csDMARDs nach Biologika-Versagen und in FINCH-3 (n=1.200) über 52 Wochen als Monotherapie sowie in Kombination mit MTX bei zuvor noch MTXnaiven Patienten.

Zunächst zu den von Rene Westhovens, Leuven (Belgien), und Kollegen veröffentlichten Ergebnissen der 24-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIbDosisfindungsstudie DARWIN-1, in der Filgotinib (GLPG0634) bei 594 Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA (mittlere Krankheitsdauer 7-10 Jahre, DAS28-CRP 6,0-6,2) und unzureichendem MTX-Ansprechen in Kombination mit diesem als stabile Basistherapie auf Placebo oder 1x täglich 50, 100 oder 200 mg oder 2x täglich 25, 50 oder 100 mg Filgotinib randomisiert wurden; ab Woche 12 erfolgte bei einem SJC/TJC-Ansprechen ≤20 % ein Wechsel von Placebo bzw. 50 mg Filgotinib auf täglich 100 mg Filgotinib.

ACR50

Abb.: DARWIN-1-Studie: ACR20/50-Ansprechen (NRI) auf Filgotinib nach 24 Wochen

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210104 2 Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210105

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2017

POST-LYME-ARTHRITIS

Persistierenden Gelenkbeschwerden auf den Grund gehen Hinter nach einer Lyme-Borreliose persistierenden Gelenkbeschwerden steckt nicht immer eine refraktäre Lyme-Arthritis. Nicht selten handelt es sich stattdessen um eine neu auftretende Autoimmunerkrankung. In einer retrospektiven Studie identifizierten Experten um Sheila L. Arvikar, Boston (USA), klinische Merkmale zur Differenzierung.

Dieser Frage ging die US-amerikanische Gruppe in einer monozentrischen Studie nach, in der ßber einen Zeitraum von insgesamt 13 Jahren 30 Patienten mit neuer Post-Lyme-Autoimmunerkrankung erneut bewertet (Klinik, Labor) und einer Kontrollgruppe von 43 Lyme-Arthritis-Patienten aus den Jahren 2013 bis 2015 gegenßbergestellt wurden. Zwischen 2013 und 2015 zeigte sich, dass ein Drittel der neu erfassten Patienten eine auf Antibiotika ansprechende Lyme-Arthritis hatten, ein Drittel gegenßber Antibiotika refraktär war und bei einem weiteren Drittel eine andere systemische Autoimmunerkrankung diagnostiziert wurde.

1 $ +*'4 -/$&0'ç- - -/#-$/$. ($/ )$ -$" ( )/$&Ĺ&#x201A;-+ -Ç&#x2019; $/ Die 30 Patienten mit neuer RA, PsA oder SpA waren im Mittel älter als die Patienten mit Lyme-Arthritis (55 vs. 44 Jahre; p=0,03), Ăśfter männlich, hatten einen hĂśheren BMI (29 vs. 24 kg/m2, p<0,0006) und häufiger eine positive Familienanamnese fĂźr Autoimmunerkrankungen (57 vs. 16 %; p=0,0004). Wichtigstes Ergebnis: In dieser Gruppe präsentierte sich die Erkrankung häufiger in Form einer Polyarthritis (bei allen Patienten

In puncto Therapie konnte in der RA/PsA/SpA-Gruppe die Arthritis mit Steroiden, NSAR, csDMARDs und TNFÎą-Inhibitoren fast immer unter Kontrolle gebracht werden, auĂ&#x;er bei jenen 20 % der Patienten, die die Diagnose nicht akzeptieren wollten und sich auĂ&#x;erhalb des Studienzentrums mit weiteren Antibiotika-Zyklen behandeln lieĂ&#x;en. Von 43 Lyme-Arthritis-Patienten sprachen 26 % binnen eines Monats auf orale, weitere 19 % mit persistierender Arthritis nach einem Monat auf i.v. Antibiotika an. Die Ă&#x153;brigen erhielten csDMARDs (v. a. MTX) oder eine AntiTNF-Therapie und zeigten darunter eine deutliche Verbesserung nach 30 Tagen. m

Bei Patienten sollte nach einer Lyme-Borreliose mit anhaltenden Gelenkbeschwerden Üfter an eine von dieser getriggerte neue Autoimmunerkrankung (vor allem wenn polyartikulär und bei niedrigem AntikÜrper-Titer) gedacht werden und diese dann konsequent mit einer frßhen aggressiven DMARD-Strategie behandelt werden, um eine Remission zu erreichen und dauerhafte Gelenkschäden zu verhßten.

Zu beachten sind zĂśgerliche Patienten, die auf fortgesetzte, aber sinnlose Antibiotika-Zyklen beharren â&#x20AC;&#x201C; hier ist viel Ă&#x153;berzeugungskraft gefordert.

Quelle: Arthritis Rheumatol 2017; doi: 10.1002/art.39866

Zwar spricht die Mehrzahl der Patienten mit Lyme-Arthritis gut auf orale oder i.v. Antibiotika an, jedoch ist in einigen Fällen auch 2-3 Monate nach der Therapie mit einer anhaltenden proliferativen Synovitis in den zuvor entzßndeten Gelenken (meist dem Knie) zu rechnen, was als post-infektiÜse, Antibiotika-refraktäre Arthritis bezeichnet wird. Kommt es nach der Lyme-Erkrankung zu einer entzßndlichen Arthritis, stellt sich stets die Frage, ob es sich um eine refraktäre Lyme-Arthritis oder gänzlich neue Indikation wie rheumatoide Arthritis (RA), Spondyloarthritis (SpA) oder Psoriasis-Arthritis (PsA) handelt.

mit RA bzw. PsA; bei den Kontrollen nur in einem Fall) und mit signifikant niedrigeren Titern von IgG-AntikÜrpern gegen Borrelia burgdorferi als in der Lyme-Arthritis-Kontrollgruppe (1:468 vs. 1:15.733; p<0,0001). Vor dem Beginn der Arthritis hatten in der Gruppe mit RA, PsA und SpA 57 % den typischen Erythema migrans-Ausschlag und weitere 23 % andere typische Lyme-Krankheitssymptome während des Sommers wie Fieber und Arthralgien. Alle 30 Patienten hatten orale oder i.v.

Antibiotika erhalten. In dieser Gruppe fanden sich ßberdies hÜhere CRP- und BSG-Spiegel, während in der Kontrollgruppe hÜhere Spiegel typischer Lyme-assoziierter AutoantikÜrper wie z. B. Apo B-100 und MMP-10 vorlagen.

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2017

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SPONDYLOARTHRITIDEN

Psoriatische Spondyloarthritis ist keineswegs selten Dass sich im Formenspektrum der Spondyloarthritiden (SpA) eine Psoriasis-Arthritis (PsA) und ankylosierende Spondylitis (AS) recht häufig überlappen, wiesen britische Rheumatologen um Deepak R. Jadon, Bath, in der monozentrischen prospektiven „Axial Disease in Psoriatic Arthritis”-Studie nach. In einer kombinierten Gruppe von je 201 konsekutiven PsA- und AS-Patienten erfüllten jeweils ungefähr ein Viertel auch die Klassifikationskriterien für die andere Erkrankungsform.

Im Ergebnis erfüllten 23,9 % der Teilnehmer mit einer PsA gemäß den CASPARKriterien auch die modifizierten New York (mNY)-Kriterien für AS und 24,4 % jener mit einer AS nach den mNY-Kriterien ebenso die CASPAR-Kriterien für PsA. Das Muster der axialen Erkrankung wurde signifikant durch das Vorliegen einer Psoriasis und HLA-B27-Allelen beeinflusst. Basierend auf den aus der Studie hierzu vorliegenden Daten erfolgte eine Re-Klassifizierung der Patienten als Fälle einer psoriatischen SpA (PsSpA; n=118), rein peripheren PsA (pPSA; n=127) oder AS ohne Psoriasis (n=157).

Während sich die Patienten mit PsSpA, pPsA und AS weder hinsichtlich des Alters, ihrer Krankheitsdauer noch The-

rapie gravierend unterschieden, waren deutliche Differenzen beim Nachweis von HLA-B27-Allelen auszumachen, die bei 7,1 % jener mit pPsA, 39,8 % mit PsSpA und 89,2 % mit AS vorlagen. Im Vergleich zu PsSpA-Patienten war das Vorliegen von HLA-B27 signifikant wahrscheinlicher bei jenen mit AS (Odds ratio, OR 12,44; p<0,001) und signifikant unwahrscheinlicher bei jenen mit pPsA (OR 0,12; p<0,001). Entzündliche axiale Symptome waren bei 60,6 (pPsA), 74,6 (PsSpA) und 99,4 % (AS) gegeben. Bei den AS-Patienten lagen diese mit signifikant höherer Wahrscheinlichkeit vor als bei solchen mit PsSpA bzw. pPsA (OR 2,76; p<0,001 bzw. OR 28,45; p=0,001).

Ein signifikanter Anteil der PsSpA-Fälle (33 %) wies eine Spondylitis ohne Sak-

roiliitis auf – diese waren noch seltener Träger von HLA-B27 (OR 0,11). Eine vollständige Ankylose der Sakroiliakalgelenke (adj. OR 2,96; p=0,0004) und überbrückende Syndesmophyten (adj. OR 2,78; p=0,0001) waren häufiger bei AS- als PsSpA-Patienten zu finden.

Trotz einer im PSARI-Score radiologisch vergleichsweise geringeren Beeinträchtigung waren die Krankheitsaktivität bzw. -schwere (ASDAS, BASDAI) und der Grad der funktionellen Behinderung (BASFI, HAQ) von PsPsA-Patienten vergleichbar mit den reinen AS-Fällen. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209853

IL-17A-Inhibitor ist auch langfristig effektiv Sowohl für Patienten mit PsA als auch einer AS zugelassen ist der IL-17A-Inhibitor Secukinumab, zu dem eine internationale Studiengruppe um Jürgen Braun, Herne, jetzt die 2-Jahres-Ergebnisse der Phase-III-Studie MEASURE 1 zu dessen Effekten auf die klinischen Zeichen und Symptome sowie die radiologische Progression bei 246 Patienten mit aktiver AS präsentierte.

Im Gegensatz zur heute üblichen durchgehenden s.c.-Therapie wurden die mit NSAR und z. T. auch DMARDs (SSZ, MTX) und TNFα-Inhibitoren vorbehandelten AS-Patienten zunächst auf i.v.

Secukinumab 10 mg/kg (Woche 0, 2, 4), gefolgt von 150 mg (n=125) oder 75 mg (n=124) Secukinumab s.c. oder Placebo (n=122) randomisiert. In Woche 16 wurden auch die Placebo-Patienten auf Secukinumab 150 (die zugelassene Dosis) oder 75 mg s.c. umgestellt. Die klinische Effektivität wurde primär mit dem ASAS20-Ansprechen in Woche 104 bewertet, radiologische Veränderungen bis Woche 104 anhand des mSASS-Scores.

Die Therapieadhärenz erwies sich mit 2-Jahres-Completer-Raten von 77,6 (150 mg) bzw. 83,1 % (75 mg) als vorteilhaft.

Nach zwei Jahren zeigten sich in der ITT-Analyse mit 73,7 und 68,0 % hohe ASAS20-Ansprechraten (ohne Wirkabfall nach Woche 52). Bei den bereits zu Beginn auf Secukinumab randomisierten Patienten mit verfügbaren Röntgendaten (n=168) betrug die mittlere Veränderung im mSASSS von Baseline bis Woche 104 lediglich 0,30, was auf eine zu diesem Zeitpunkt nur minimale radiologische Progression schließen lässt. Genauere Aussagen auch in Relation zu den diesbezüglichen Effekten unter TNFα-

Inhibitoren ließen sich jedoch nur in sehr langfristig angelegten Head-to-headStudien klären.

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Secukinumab war auch langfristig durchweg positiv, neue Sicherheitssignale, z. B. hinsichtlich von Candida-Infektionen, waren nicht erkennbar. Als das häufigste unerwünschte Ereignis (UE) wurde Nasopharyngitis (21,9 %) dokumentiert, zu schweren UE kam es bei 12-13 % der Patienten. m Quelle: Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209730

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2017

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Anifrolumab derzeit größter Hoffnungsträger Zu den Highlights des Jahres 2016 beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) zählten die jetzt von Richard A. Furie, Great Neck (USA), und Kollegen veröffentlichten Ergebnisse einer Phase-IIb-Studie zum Einsatz des gegen den IFNα-Rezeptor gerichteten monoklonalen Antikörper Anifrolumab bei Patienten mit einem mäßigen bis schweren SLE. Letzterer hat sicher das derzeit größte Potenzial, nach Belimumab als zweites Biologikum bei SLE zugelassen zu werden – falls es nicht doch wieder zu den leider allzu bekannten Enttäuschungen in Phase-III kommt.

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie hatten 305 erwachsene Patienten mit mäßigem bis schwerem SLE i.v. Anifrolumab (300 oder 1.000 mg) oder Placebo alle 4 Wochen über 48 Wochen zusätzlich zu einer Standardtherapie (SoC) erhalten. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem SLEDAI-2K (<10 oder ≥10), der oralen Steroiddosis (<10 oder ≥10 mg/Tag) und dem Typ I IFN-Gensignaturstatus (Typ I IFN hoch oder niedrig).

Der primäre Endpunkt war das Erreichen eines SRI-4-Ansprechens in Woche 24 mit anhaltender Reduktion der oralen Steroiddosis (<10 mg/Tag und ≤Woche 1-Dosis von Woche 12 bis 24). Andere Endpunkte wie der SRI-4, BICLA, modifizierte SRI-6 und ein majores klinisches Ansprechen (BILAG 2004 C oder besser in allen Organdomänen von Woche 24 bis 52) wurden in Woche 52 erfasst. Der

primäre Endpunkt wurde sowohl in der ITT-Population als auch in der Subpopulation mit hohem Typ I IFN analysiert und musste in beiden Gruppen erreicht werden, um als positiv zu gelten.

Dieser Nachweis gelang vorrangig für die 300 mg-Dosis: Den primären Endpunkt erfüllten jeweils mehr der mit Anifrolumab als Placebo behandelten SLE-Patienten (Placebo; n=102, vs. 300 mg; n=99, vs. 1.000 mg; n=104: 17,6 vs.

34,3 % [p=0,014 vs. Placebo] vs. 28,8 % [p=0,063 vs. Placebo]), mit einer größeren Effektstärke bei Patienten mit einer hohen IFN-Gensignatur zu Studienbeginn (13,2 vs. 36,0 % [p=0,004] vs. 28,2 % [p=0,029]). In Woche 52 wurde unter Anifrolumab ein jeweils signifikant höheres Ansprechen im SRI-4 (40,2 vs. 62,6 % [p<0,001] vs. 53,8 % [p=0,043]), BICLA (25,7 vs. 53,5 % [p<0,001] vs. 41,2 %

[p=0,018]), modifizierten SRI-6 (28,4 vs.

49,5 % [p=0,002] vs. 44,7 % [p=0,015]), majores klinisches Ansprechen (6,9 vs.

19,2 % [p=0,012] vs. 17,3 % [p=0,025]) und weiteren globalen und organspezifischen Endpunkten festgestellt. Die Sicherheit und Verträglichkeit waren insgesamt gut mit einem gehäuften Auftreten von Herpes zoster (2,0 vs. 5,1 bzw. 9,5 %) und Influenza (2,0 vs. 6,1 bzw. 7,6 %) unter Anifrolumab. Die Inzidenz schwerer unerwünschter Ereignisse war in allen drei Gruppen vergleichbar (18,8 vs. 16,2 bzw. 17,1 %). Auch wenn die Phase-IIIErgebnisse noch ausstehen, scheint Anifrolumab substanziell die Krankheitsaktivität zu reduzieren und könnte über den IFN-Genstatus zudem zielgerichtet eingesetzt werden. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2017; doi: 10.1002/art.39962

Belimumab reduziert Schübe und Progression Neues gibt es auch zu Belimumab zu berichten, das demnächst auch als s.c.-Applikation verfügbar sein wird. Dass der BLySInhibitor langfristig nicht nur die Schubrate senkt, sondern auch die zu erwartende Progression von „Damage“ mindert, hatten die Phase-III-Extensionsstudien gezeigt und wurde jetzt im Praxissetting von Andrea Doria, Padua (Italien), und Kollegen bestätigt.

Ausgewertet wurden zwei prospektive Kohorten mit 67 mit Belimumab on top einer SoC-Therapie behandelten SLEPatienten (37,3, 22,4 und 23,9 % aufgrund einer refraktären arthritischen, kutanen bzw. renalen Manifestation) über ein mittleres Follow-up von 16,2 Monaten.

Im Ergebnis gingen der SLEDAI-2K, die tägliche Prednison-Dosis, Anti-dsDNA, DAS28, CLASI und die 24 h-Proteinurie unter der Therapie zurück. Der DAS28

wurde signifikant reduziert bei Patienten mit Polyarthritis (p<0,001), insbesondere bei solchen mit einer „klassischen“ und weniger RA-artigen Ausprägung, ebenso der CLASI bei Patienten mit Hautmanifestation (p=0,003), und zwar sowohl bei akuten (p=0,051) als auch subakuten (p=0,047) Formen. Die Schubrate war sowohl ein als auch zwei Jahre nach dem Beginn der Belimumab-Therapie signifikant geringer als im Zeitraum davor (p=0,001) und es wurde kein Anstieg von

Damage verzeichnet. (1) Dieser Befund deckt sich gut mit den 5-Jahres-Daten der BLISS-Extensionsstudien, in denen kein oder nur ein geringfügiger Anstieg im SLICC Damage Index (SDI) unter Belimumab verzeichnet wurde. (2) m

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2017; doi: 10.1002/ acr.22971 2 Lupus 2016; 25(7): 699-709

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

DORIS-Projekt: Remission bei SLE definieren In den auch für den systemischen Lupus erythematodes erarbeiteten Treat-to-target (T2T)-Empfehlungen wurde die Remission zwar als wichtiges Therapieziel identifiziert, an einer klaren Definition mangelte es jedoch bislang. Dem Versuch einer Definition von Remission bei SLE widmete sich das DORIS-Projekt, ein internationales Expertenpanel um Ronald F. van Vollenhoven, Stockholm (Schweden), bestehend aus 60 Rheumatologen, Nephrologen, Dermatologen, klinischen Immunologen und Patientenvertretern. Erstmals auf dem EULAR 2015 vorgestellt, erfolgte jetzt die Publikation der vorgeschlagenen Kriterien.

Im Rahmen eines Konsensusverfahrens einigte man sich mit einem Zustimmungsgrad von >90 % auf folgende acht Statements zur Remission: (1) Remission ist ein erstrebenswertes Outcome für SLE-Patienten. (2) Remission bei SLE bedeutet als Mindestanforderung das Fehlen schwerer Zeichen und Symptome des SLE. (3) Remission bei SLE ist nicht gleichzusetzen mit Heilung. (4) Remission bei SLE ist nicht gleichzusetzen mit niedriger Krankheitsaktivität. (5) Remission ist ein Status der, falls fortgesetzt aufrechterhalten, mit einer geringen Wahrscheinlichkeit eines schlechten Outcomes assoziiert ist. (6) Serologische Aktivität bei SLE bezieht sich generell auf das Vorliegen von Anti-dsDNA-Antikörpern und/oder niedrigem Komplement. (7) Die Behandlung mit Antimalariamitteln schließt nicht aus, dass ein SLE-Patient als in Remission befindlich

eingestuft werden kann. (8) Die Behandlung mit mittleren bis hohen Steroiddosen schließt aus, dass ein SLE-Patient als in Remission befindlich eingestuft werden kann.

Zusätzlich erhielten folgende Prinzipien, die die weitere Entwicklung von Definitionen der Remission befördern sollen, einen Zustimmungsgrad von >90 %. (I) Eine Definition von Remission bei SLE wird wie folgt beschrieben: Remission bei SLE ist ein dauerhafter Status charakterisiert durch (eine Definition von: Abwesenheit von Symptomen, Zeichen, abnormer Laborwerte, [Serologie]). (II) Für die Definition einer Remission sollte ein validierter Index angewendet werden, z. B., klinisch ein SLEDAI =0, nur BILAG D/E, ECLAM =0; einschließlich routinemäßig erfasster Laborwerte, und unterstützt durch ein globales Arzturteil

(i.e. PhGA <0,5). (III) Zu unterscheiden sind eine Remission ohne/unter Therapie: Eine Medikamenten-freie Remission erlaubt außer Antimalariamitteln zur Erhaltung keine andere SLE-Therapie, eine Remission unter Therapie Antimalariamittel in stabiler Dosis, Low-dose-Steroide (Prednison ≤5 mg/Tag), Immunsuppressiva und/oder Biologika jeweils zur Erhaltung.

Die Task Force einigte sich gleichfalls darauf, dass die geeignetsten Outcomes zur Testung des prognostischen Werts potenzieller Remissionsdefinitionen Tod, Damage, Schübe und die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HR-QoL) darstellen. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209519

Noch mehr auf die Steroiddosis achten!

Anhand der Langzeit-Auswertung einer prospektiven Kohorte von SLE-Patienten schlussfolgern australische Rheumatologen um Diane Apostolopoulos, Melbourne, dass selbst der Einsatz gemeinhin als „sicher“ betrachteter Glukokortikoid (GK)-Dosen mit einer Akkumulation von Krankheitsschaden (Damage) assoziiert sein kann.

Zwischen 2007 und 2013 wurden 162 SLE-Patienten in die Studie eingeschlossen und über einen Zeitraum von im Median 3,6 Jahren nachverfolgt. Bei jenen 65 % der SLE-Patienten, die mit GK behandelt wurden, zeigte sich gemäß einer Analyse des SLICC Damage Index (SDI) signifikant häufiger eine Anhäufung von Krankheitsschaden (42 vs. 15 %; p<0,01).

Dabei war eine höhere GK-Exposition auch nach Adjustierung auf relevante Einflussfaktoren wie z. B. die mit dem

SLEDAI-2K bewertete Krankheitsaktivität unabhängig mit dem Krankheitsschaden assoziiert. Eine signifikante Assoziation war bereits ab einer Zeit-adjustierten durchschnittlichen Prednisolon-Tagesdosis über 4,42 mg nachweisbar. In der Quartile mit der höchsten kumulativen GK-Exposition war ein eklatant erhöhtes Risiko für einen SDI-Anstieg erkennbar (Odds ratio, OR >10). Die GK-Exposition – so ein weiteres Ergebnis – war unabhängig mit zunehmendem Damage assozi-

iert und zwar sowohl in den GK- als auch nicht GK-bezogenen Domänen des SDI. Aufgrund der in dieser Studie erneut und auch für relativ niedrige GlukokortikoidDosen gezeigten Assoziation mit zunehmenden Organschäden sollten diese bei SLE-Patienten gerade außerhalb eines akuten Schubs möglichst noch sparsamer eingesetzt werden. m Quelle: Lupus Sci Med 2016; 3: e000157

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OSTEOPOROSE

Ausblick auf neue Therapieoptionen Obwohl letztes Jahr keine neuen Antiosteoporotika zugelassen wurden und für Odanacatib sogar das Aus kam, erscheinen Abaloparatid and Romosozumab weiter vielversprechend. Für Denosumab weisen Phase-III-Daten auf eine präventive Effektivität bei Patienten mit Glukokortikoid (GK)-Therapie und hohem Frakturrisiko hin, was gerade Rheumatologen interessieren dürfte.

'*+ - /$ 0) *(*.*50( $( *&0.

Derzeit auf einem guten Weg in Richtung einer Zulassung bewegen sich mit Abaloparatid und Romosozumab zwei osteoanabole Antiosteoporotika. Das mit Teriparatid verwandte Abaloparatid stimuliert die Knochenbildung bei nur minimaler Knochenresorption, wodurch es zu einem Anstieg der Knochendichte und -stärke sowie Besserung der bei Osteoporose geschädigten Mikroarchitektur des Knochens kommt. Auf dem ASBMR 2016 von E. Michael Lewiecki, Albuquerque (USA), und Kollegen vorgestellt und parallel publiziert wurden hierzu die Ergebnisse der Phase-III-Studie ACTIVE mit 2.463 Frauen mit schwerer Osteoporose (viele mit prävalenten vertebralen oder vorangegangenen non-vertebralen Frakturen), die auf täglich s.c. Abaloparatid 80 µg, Teriparatid 20 µg oder Placebo für 18 Monate randomisiert wurden. Das relative Risiko für neue vertebrale Frakturen unter Abaloparatid im Vergleich zu Placebo betrug 0,14 (p<0,001), die Wirksamkeit war vergleichbar gut wie unter dem aus Kostengesichtspunkten nur selten eingesetzten Teriparatid. Die geschätzte Ereignisrate für non-vertebrale Frakturen belief sich auf 2,7 % für Abaloparatid im Vergleich zu 4,7 % für Placebo (HR 0,57; p=0,049) und war damit nur grenzwertig signifikant. (3)

Bei dem zweiten vielversprechenden Therapiekandidaten handelt es sich um den Antikörper Romosozumab. Dieser bindet und hemmt Sclerostin, resultierend in einem Anstieg der Knochenbildung und Abnahme der Knochenresorption. Auf dem ASBMR 2016 von Felicia Costman, West Haverstraw (USA), und Kollegen präsentiert und parallel publiziert wurde die Phase-III-Studie FRAME, die nach 12 Monaten eine relative Risikoreduktion für neue vertebrale Frakturen durch Romosozumab um 73 % versus Placebo ergab. In der Studie wurden 7.180 Frauen zunächst auf 1x monatlich s.c. Romosozumab 210 mg oder Placebo randomisiert, im Anschluss erhielten alle offen s.c. Denosumab 60 mg alle 6 Monate für ein weiteres Jahr. Die Inzidenz vertebraler Frakturen nach 12 Monaten betrug 0,5 % unter Romosozumab versus 1,8 % unter Placebo (p<0,001). Überdies zeigte sich ein signifikanter Rückgang klinischer Frakturen um 36 % mit einer Inzidenz von 1,6 vs. 2,5 % (p=0,008). (4) Neues gibt es auch zu Denosumab: Auf dem ACR-Kongress 2016 wurden die 10-Jahres-Daten der Langzeit-Extension der FREEDOM-Studie zu dem RANKL-Inhibitor vorgestellt, die eine progressive Verbesserung der BMD an Wirbelsäule und Hüfte und weiterhin reduzierte Frakturraten aufzeigten. Nach 10 Jahren war unter Denosumab die kumulative Frakturinzidenz geringer als die mittels FRAX prädizierte Wahrscheinlichkeit schwerer osteoporotischer Frakturen (10,75 vs. 16,42 %). (5) m

Eine auf dem ACR von Kenneth Saag, Birmingham (USA), als Late-breaking-Abstract präsentierte Phase-III-Studie zu 795 mit Glukokortikoiden behandelten Patienten mit hohem Frakturrisiko ergab nach 12 Monaten einen unter Denosumab gegenüber Risedronat stärkeren BMD-Anstieg an Wirbelsäule und Hüfte. (6)

Quellen 1 ASBMR-Kongress 2016; OP 1155 2 ASBMR-Kongress 2016; OP 1099 3 JAMA 2016; 316(7): 722-733 4 N Engl J Med 2016; 375(16): 1532-1543 5 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10); Abstr. 337 6 Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10); Abstr. L2

Zu den schlechten Neuigkeiten des Jahres 2016 zählte, dass die Entwicklung des Cathepsin K-Inhibitors Odanacatib nach den Berichten einer erhöhten Schlaganfall-Inzidenz eingestellt wurde. In der Phase-III-Studie LOFT waren ab 2007 mehr als 16.000 postmenopausale Frauen mit Osteoporose aus 40 Ländern eingeschlossen worden. Eine Sicherheitsanalyse ergab unter Odanacatib einen signifikanten Anstieg des Risikos für Schlaganfall um über 30 % (Hazard ratio, HR 1,32; p=0,03). Im Verlauf der doppelblinden Studienphase traten 240 Schlaganfälle auf, in der Langzeit-Extension (n>8.000), stieg dies Zahl weiter auf 324 an (HR 1,37; p=0,005), berichteten Michelle O’Donoghue, Boston (USA), und Kollegen auf dem ASBMR-Kongress 2016 in Atlanta (USA). (1) Dies ist bedauerlich, da die Effektivität der Substanz, wie die auf diesem Kongress von einer Gruppe um Michael R. McClung, Portland (USA), vorgestellten 5-JahresDaten aus LOFT verdeutlichen, sehr gut war. Nach 5-jährigem Follow-up hatte Odanacatib (1x 50 mg/Woche) das relative Risiko für vertebrale Frakturen (-52 %), Hüftfrakturen (-48 %), non-vertebrale Frakturen (-26 %) und klinische vertebrale Frakturen (-67 %) signifikant reduziert ( je p<0,001) und die Knochendichte (BMD) substanziell erhöht. (2)

Nachlese

ACR-KONGRESS 2016

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ACR-KONGRESS 2016 â&#x20AC;&#x201C; Washington, D.C.

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HIGHLIGHTS AUS DER RHEUMATOLOGIE

GiACTA und mehrere Head-to-head-Studien stechen heraus Den HÜhepunkt des ACR-Jahrestagung 2016 in Washington D.C. bildete sicherlich die GiACTA-Studie zu Tocilizumab, die mit Sicherheit das zukßnftige therapeutische Vorgehen bei der Riesenzellarteriitis (RZA) nachhaltig verändern wird. Sowohl bei der rheumatoiden Arthritis (RA) als auch der gleichfalls sehr im Vordergrund stehenden Psoriasis-Arthritis (PsA) prägten nicht zuletzt Head-to-head (H2H)-Studien zwischen arrivierten und neueren Biologika sowie auch einem JAK-Inhibitor das Kongressbild.

Das Therapieregime bestand aus 1. einer Kurzzeit-PrednisonTherapie (Ausschleichen Ăźber 26 Wochen) oder 2. LangzeitPrednison-Therapie (Ausschleichen Ăźber 52 Wochen) plus jeweils wĂśchentlich s.c. Placebo oder 3. einer wĂśchentlichen s.c.-Gabe von 162 mg TCZ plus Kurzzeit-Prednison-Therapie mit Ausschleichen Ăźber 26 Wochen oder 4. einer zweiwĂśchentlichen s.c.-Gabe von 162 mg TCZ plus einer Kurzzeit-PrednisonTherapie mit Ausschleichen Ăźber 26 Wochen. Bei einem Flare (Wiederauftreten der RZA-Symptome oder ESR-Anstieg auf â&#x2030;Ľ30 mm/h), der eine Prednison-DosiserhĂśhung erforderlich machte bzw. zwei konsekutiven ErhĂśhungen des CRP (â&#x2030;Ľ1 mg/ dl) oder einer Abweichung vom Tapering-Protokoll, erhielten die Patienten eine Open-label-Escape-Therapie mit Prednison.

Sie wurden anschlieĂ&#x;end offen bis Woche 156 weiterbehandelt.

Ć˝ * $'$50( ./ $" -/ # ) 0! ./ -*$ !- $ ($..$*) Den primären Endpunkt einer anhaltenden Remission, die von Woche 12 (Remissionsinduktion) bis Woche 52 anhielt und mit einem protokollgemäĂ&#x;en Ausschleichen von Prednison einherging, erreichten signifikant mehr Patienten der TCZ-Studienarme als jene im Arm mit Kurzzeit oder Langzeit-PrednisonTherapie, wie John Stone, Boston (USA), stellvertretend fĂźr das internationale Team in Washington berichtete (Abstr. 911).

Unter der wĂśchentlichen Gabe von TCZ waren es 56 %, unter zweiwĂśchentlicher TCZ-Gabe 53,1 % und unter der PrednisonKurz- bzw.- Langzeittherapie 14 % (p<0,0001) respektive 17,6 % (pâ&#x2030;¤0,0002) (Abb.). Nach einem Jahr waren also deutlich mehr Patienten in steroidfreier Remission, wenn sie zusätzlich zu

Prednison (Ăźber 26 bzw. 52 Wochen in ausschleichender Dosierung) Tocilizumab erhalten hatten.

Die Zeit bis zum ersten Flare konnte unter beiden TCZ-Regimen signifikant verlängert werden. Zudem konnte die mediane kumulative Steroiddosis unter beiden TCZ-Regimen gegenßber der Prednison-Langzeit-Therapie mehr als halbiert werden.

Auch bei den Patienten-relevanten Endpunkten (PROs) ergaben sich unter der wĂśchentlichen TCZ-Gabe signifikante Vorteile im PGA-VAS, im SF36-PCS- und im Trend auch im SF36MCS-Score. Interessanterweise war die intensivere Therapie keineswegs mit mehr Nebenwirkungen verbunden. Vielmehr verteilten sich diese gleichmäĂ&#x;ig Ăźber alle vier Studienarme.

Schwere unerwßnschte Ereignisse (UE) wie schwere Infektionen waren unter alleiniger Prednison-Therapie sogar häufiger.

Neue Sicherheitssignale traten nicht auf. Es gab keine Todesfälle und keinen Fall einer Darmperforation, aber zwei maligne Erkrankungen unter alleiniger Prednison-Therapie.

Aus Stones Sicht lassen sich aus diesen Ergebnissen drei Schlussfolgerungen ziehen: 1. Es gibt tatsächlich etwas Neues fßr die RZA. 2. Tocilizumab weist einen starken Steroid-sparenden Effekt bei der RZA auf.

3. Die Ă&#x201E;ra der endlosen Glukokortikoid-Behandlung ohne praktikable Alternative ist vorbei.

60 Patienten in anhaltender Remission (%)

Ein mit Spannung erwartetes Highlight des ACR 2016 waren die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie GiACTA, die Nutzen und Sicherheit des IL-6-Rezeptor-Inhibitors Tocilizumab (TCZ) zum Erhalt einer steroidfreien Remission bei RZA geprßft hat. Sie hat das Potenzial, die Behandlung der RZA grundlegend zu verändern.

In die vierarmige Studie waren 251 im Mittel 69 Jahre alte Patienten mit neu diagnostizierter oder rezidivierender ( je etwa die Hälfte), bioptisch oder durch Bildgebung gesicherter, aktiver RZA und RZA-typischer ErhĂśhung der Akut-Phase-Proteine eingeschlossen und anhand ihrer Prednisondosis zu Beginn (â&#x2030;¤30 oder >30 mg/Tag) stratifiziert worden.

56

53,1

50 40 30 20

14

17,6

10 0

Prednison 26 Wochen

Prednison 52 Wochen

Tocilizumab Tocilizumab wĂśchentlich alle 2 Wochen

Abb. 1: Patienten in anhaltender Remission nach 52 Wochen unter Tocilizumab vs. Kurz/Langzeit-Prednison

ACR-KONGRESS 2016 â&#x20AC;&#x201C; Washington, D.C.

Ć˝ Ç&#x2019;ĆĄÇ&#x2019; )#$ $/*- ) 1 -.0. '$(0( Etwa ein Drittel der RA-Patienten erhält Biologika aufgrund von MTX-Unverträglichkeit, -Kontraindikationen oder inadäquatem Ansprechen als Monotherapie. Daher wurde in der beim ACR vorgestellten, 24-wĂśchigen Phase-III-Studie SARIL-RA-MONARCH eine Monotherapie mit dem IL-6-Rezeptor-Inhibitor Sarilumab (200 mg s.c. alle 2 Wochen) gegen die Monotherapie mit dem TNFÎą-Inhibitor (TNF-I) Adalimumab (40 mg s.c. alle 2 Wochen) bei 369 Patienten mit aktiver RA geprĂźft (Abstr. 3221). Sarilumab erwies sich hinsichtlich der Endpunkte â&#x2C6;&#x2020;DAS28-ERS-Reduktion ab Studienbeginn, DAS28-ESRRemission sowie im ACR20/50/970-Ansprechen als jeweils signifikant Ăźberlegen. Unter Sarilumab war die Chance einer CDAI-Remission nach 24 Wochen doppelt so hoch. Beide Biologika wurden ähnlich gut vertragen, (schwere) Infektionen traten gleich häufig auf.

Mit Sirukumab stellte ein weiterer, aber rein gegen das lĂśsliche Zytokin gerichteter IL-6-Inhibitor seine Wirksamkeit und Verträglichkeit im Vergleich zu Adalimumab in der Phase-III-Studie SIRROUND-H unter Beweis â&#x20AC;&#x201C; in diesem Fall an Biologika-naiven RA-Patienten, die nicht fĂźr eine MTX-Therapie geeignet waren oder auf diese nicht ausreichend angesprochen hatten.

Nach 24 Wochen hatte sich der DAS28-ERS unter Sirukumab in einer Dosierung von sowohl 50 mg alle vier als auch 100 mg alle zwei Wochen signifikant stärker gebessert als unter Adalimumab. Die ACR-Ansprechraten und auch weitere Endpunkte waren hingegen nicht signifikant verschieden. (Abstr. 3222).

Ć˝ 2 $ ÎąÇ&#x2019; )#$ $/*- ) $( -"' $ # Das Ziel der ersten Studie mit einem Direktvergleich zweier TNF-I bei RA-Patienten mit inadäquatem Ansprechen auf MTX

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2017

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war hoch gesteckt worden: Die 2-Jahres-Studie EXXELERATE war auf Ă&#x153;berlegenheit angelegt, und zwar fĂźr das frĂźhe Ansprechen nach 12 Wochen und den Erhalt des Ansprechens bis Woche 104 (Abstr. 2987). Zudem sollte geklärt werden, ob sich in Woche 12 der unterschiedliche Langzeiterfolg (Woche 104) der beiden Strategien (Certolizumab plus MTX versus Adalimumab plus MTX) vorhersagen lässt. Dazu wurden Patienten, die in Woche 12 nicht adäquat auf den jeweiligen TNF-I angesprochen hatten, auf den jeweils anderen umgestellt und der Response nach 24 Wochen erneut beurteilt.

Certolizumab war Adalimumab nicht Ăźberlegen: Nach 12 Wochen wiesen 69,2 vs. 71,4 % der Patienten ein ACR20-Ansprechen auf, nach 104 Wochen 35,5 vs. 33,5 % eine niedrige Krankheitsaktivität gemäĂ&#x; DAS28-ERS. Bei allen sekundären Endpunkten zeigte sich ein ähnliches Bild. Das Studienziel wurde somit verfehlt. Das Trostpflaster ist laut Roy Fleischmann, Dallas (USA), dass EXXELERATE immerhin die Erkenntnis brachte, dass zwei Drittel aller Patienten nach TNF-I-Versagen erfolgreich mit einem zweiten TNF-I behandelt werden kĂśnnen, das Therapieprinzip also nicht gewechselt werden muss.

. Ć˝ 3 &$50( 1 -.0. '$(0( In der vierarmigen placebokontrollierten Head-to-Head-Studie SPIRIT-P1 fand sich eine vergleichbare Wirksamkeit des IL-17A-Inhibitors Ixekizumab (160 mg Startdosis gefolgt von 1x 80 mg Ixekizumab s.c. alle zwei oder alle vier Wochen) mit dem TNF-I Adalimumab (40 mg s.c. alle zwei Wochen) (Abstr.

959). Dies galt fĂźr alle Domänen der PsA. 417 Biologika-naive Patienten mit aktiver PsA wurden in die 24-wĂśchige PhaseIII-Studie eingeschlossen. Von diesen beendeten 304 die anschlieĂ&#x;ende Extension bis Woche 52, in der die IxekizumabGruppen ihre Therapie weiterfĂźhrten, während Patienten der â&#x2020;&#x2019;

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2017

Adalimumab- (nach einer achtwĂśchigen Auswaschphase) und Placebo-Gruppe re-randomisiert (bei unzureichendem Ansprechen schon nach 16 Wochen) und mit 80 mg Ixekizumab behandelt wurden. Auch das Sicherheitsprofil beider Biologika war vergleichbar.

0&Ĺ­)!/$" ) $ / ) !Ĺ­- $ . Ç&#x2019; # - +$ Ă&#x153;berdies wurden Daten mehrerer Phase-II- und III-Studien zu neuen Wirkstoffen in der Therapie der PsA vorgestellt: In der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie OPAL Broaden erwies sich der JAK-Inhibitor Tofacitinib bei TNF-I-naiven Patienten mit aktiver PsA und inadäquatem Ansprechen auf csDMARDs in beiden Dosierungen (2x 5 oder 10 mg/Tag) gegenĂźber Placebo als signifikant Ăźberlegen (Abstr. 2983).

Die Wirkung auf alle Krankheitsentitäten war der von Adalimumab (40 mg s.c. alle 2 Wochen, als aktiver Arm mitgefßhrt) mindestens vergleichbar. Das ACR20-Ansprechen nach drei Monaten betrug 33 % unter Placebo, 50 % unter 2x 5 mg/Tag Tofacitinib, 61 % unter 2x10 mg/Tag Tofacitinib und 53 % unter Adalimumab. Die Wirkung trat bereits nach zwei Wochen ein.

Auch der HAQ-DI verbesserte sich unter beiden TofacitinibDosierungen signifikant stärker als unter Placebo. Alle Effekte blieben ßber 12 Monate erhalten. Die radiologische Progression nach 12 Monaten war gering und unterschied sich kaum zwischen den aktiven Therapieregimen. Schwere Nebenwirkungen und Therapieabbrßche waren selten und traten unter allen aktiven Therapieregimen vergleichbar häufig auf. Unter dem JAK-Inhibitor wurden die bekannten Laborwertveränderungen beobachtet.

/ /$) - 05$ - ) *-/ '$/ç/ $ . 0) In einer britischen Kohortenstudie bestätigte sich, dass es sinnvoll ist, Patienten mit seronegativen Spondylarthritiden mit Statinen zu behandeln (Abstr. 910). Das erhÜhte kardiovaskuläre und Gesamtsterberisiko konnte so gegenßber Patienten mit PsA und ankylosierender Spondylitis (AS), die keine Statine erhalten hatten, gesenkt werden. Nach Korrektur fßr 50 Variablen, wie Dauer der Erkrankung, BMI, sozioÜkonomischer Status und Komorbiditäten (Propensity-Score), fand sich fßr Patienten, die Statine erhielten, eine Reduktion der Mortalität um 32 %. Nach einen Follow-up von etwas mehr als fßnf Jahren waren 17,6/1.000 mit Statinen behandelte und 25,1/1.000 nicht mit Statinen behandelte Patienten verstorben. Das Ergebnis war fßr beide Krankheitsbilder grenzwertig signifikant.

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Auch bei unzureichendem Ansprechen auf TNF-I ist Tofacitinib zusätzlich zu einem csDMARD bei PsA effektiv, wie in der ORAL Beyond Phase-III-Studie gezeigt werden konnte (Abstr.

10L). FĂźr das ACR20-Ansprechen fand sich in dieser eine signifikante Ă&#x153;berlegenheit gegenĂźber Placebo ab Woche 2, die Ăźber sechs Monate erhalten blieb. Auch das HAQ-DI-Ansprechen war nach drei Monaten signifikant stärker. Laut Philip Mease, Seattle (USA), ist Tofacitinib eine interessante zukĂźnftige Therapieoption fĂźr die Behandlung der PsA. Der T-Zell-Ko-Stimulationsmodulator Abatacept zeigte sich in der 52-wĂśchigen Phase-III-Studie ASTRAEA als effektiv (Abstr.

1041). Sowohl bereits mit TNF-I vorbehandelte, als auch TNFI-naive Patienten mit aktiver PsA zeigten nach 24 Wochen ein gegenĂźber Placebo signifikant besseres ACR20-Ansprechen, was bis derzeit Woche 44 erhalten blieb. TNF-I-naive Patienten profitierten erwartungsgemäĂ&#x; stärker. Alle muskuloskelettalen Aspekte verbesserten sich signifikant, nicht aber der HAQ-DI. Bei einem insgesamt moderaten Ansprechen wurde Abatacept gut vertragen. Auch die selektive IL-23-Inhibition erwies sich in einer Phase-IIa-Studie an PsA-Patienten als vielversprechend (Abstr. 4L). Guselkumab (100 mg s.c. in Woche 0 und 4, dann alle 8 Wochen) fĂźhrte bei 60 % der Patienten bereits in Woche 16 zu einem ACR20-Ansprechen, dies auch bei TNF-I-vorbehandelten Patienten. Alle Krankheitsdomänen sowie kĂśrperliche Funktion und Lebensqualität besserten sich signifikant.

Auch die Verträglichkeit war gut.

)"5 $/2$-&. (& $/ $ . ./ç/$"/ Fßr einige Newcomer der letzten Jahre wurden in Washington Langzeitdaten vorgestellt. So bestätigen die Ergebnisse der Phase-III-Studie FUTURE 1 die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit des IL-17A-Hemmers Secukinumab ßber drei Jahre (Abstr. 961). Von den 435 PsA-Patienten der Extensionsphase waren 151 mit 150 mg s.c. und 142 mit 75 mg s.c. Secukinumab alle vier Wochen behandelt worden; weitere 142 Patienten waren von Placebo darauf umgestellt worden. Die ACR 20/50/70-Responseraten nach drei Jahren betrugen unter der hÜheren Dosis 76,8, 54,9 und 32,9 %, unter der niedrigeren 65,2, 39,0 und 26,0 %. Eine anhaltende klinische Besserung fand sich auch fßr alle anderen Krankheitsdomänen, sowohl bei mit TNF-I vorbehandelten, also auch bei TNF-I-naiven Patienten. Letztere profitierten aber sowohl an den Gelenken, als auch der Haut stärker. Die radiologische Progression, gemessen mit dem mTSS, konnte in den meisten Fällen aufgehalten werden. Secukinumab erwies sich in der Langzeittherapie als gut verträglich und sicher.

In der Monotherapie zeigte Ăźberdies der orale PDE-4-Hemmer Apremilast, als erste systemische Therapie gegeben, eine Ăźber drei Jahre anhaltende Wirksamkeit auf die Zeichen und Symptome einer PsA, darunter SJC/TJC, Enthesitis, Daktylitis, Psoriasis und kĂśrperliche Funktion (Abstr. 1680). Auch Apremilast wurde insgesamt gut vertragen. (wk) m

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BIOSIMILARS IN DER RHEUMATOLOGIE

Switch offenbar unproblematisch Ob der Austausch eines Originals durch ein Nachahmerprodukt bei Biosimilars ebenso unproblematisch ist wie bei Generika, wurde bisher heiĂ&#x; diskutiert. Beim ACR-Kongress 2016 gab es nun zu dieser politisch hochaktuellen Frage diverse Studien, die Ăźberwiegend zu dem Ergebnis kamen, dass es keine Unterschiede bei Wirkung und Verträglichkeit gibt â&#x20AC;&#x201C; zumindest bei einem einmaligen Switch.

Ç&#x2019; Ç&#x2019; /0 $ ! 0 -/ $ // ) Primärer Endpunkt war eine Verschlechterung in den anschlieĂ&#x;enden 52 Wochen, zu der es in beiden Armen im Verlauf kam, und zwar bei 26,2 bzw. 29,6 % der Patienten. Dieser Unterschied lag innerhalb des zuvor festgelegten Konfidenzintervalls fĂźr Nicht-Unterlegenheit. Anti-Drug-AntikĂśrper (ADA) waren vergleichbar häufig und traten bei 7,1 bzw. 7,9 % der Patienten auf (Abstr. 19L). Auch bei den Medikamenten-Talspiegeln und der Häufigkeit unerwĂźnschter Ereignisse fanden sich keine relevanten Unterschiede. Damit war der Switch auf das Biosimilar der FortfĂźhrung der Therapie mit dem Original-Biologikum nicht unterlegen.

Zu einem etwas anderen Ergebnis kam das dänische DANBIORegister. Der vom Gesundheitssystem verordnete Switch aus nicht-medizinischen GrĂźnden hatte während des im Schnitt 336-tägigen Follow-up keine negativen Konsequenzen auf das klinische Outcome der 768 Patienten mit RA, SpA oder PsA, die zuvor im Mittel fĂźr 6,6 Jahre das Original-Präparat als First-lineBiologikum erhalten hatten. Allerdings brachen 15 % der Patienten aus bisher unklaren GrĂźnden die Biosimilar-Therapie vor Ende des Untersuchungszeitraums ab â&#x20AC;&#x201C; RA-Patienten häufiger als SpA- oder PsA-Patienten, Patienten mit MTX-Begleittherapie seltener als jene unter Biologika-Monotherapie (Abstr. 951).

Dies veranlasste die Autoren dazu, einen nicht-medizinischen Switch vorerst nicht zu empfehlen. Aus Schweden wurden Daten zur Versorgungsrealität vorgestellt, die zeigen, dass Rheuma-Patienten im ersten Jahr nach Markteinfßhrung der beiden Infliximab-Biosimilars diese häufiger verordnet bekamen als das Original (Abstr. 634). Insgesamt waren ab März 2015 1.044 Patienten auf Infliximab eingestellt worden, davon nur 318 auf das Original. Jene, die ein Biosimilar erhielten, hatten ßberwiegend zuvor das Original erhalten (Switch) und waren ßberwie-

gend RA-Patienten. Alter, Geschlecht und DAS28-Ausgangswert spielten fĂźr die Wahl des Produktes keine Rolle.

& +.$. 0/. # - /$ )/ ) 0) :-5/ Die insgesamt positive Bilanz trßbte eine ebenfalls in Washington vorgestellte deutsche Studie. Sie kam zu dem Ergebnis, dass sich Patienten, die Biosimilars verordnet bekommen, schlechter betreut fßhlen (Abstr. 1428). Konkret gaben 78 % der Biosimilar-Patienten gegenßber 85 % derer, die das Original erhielten, an, mit der Effektivität der Medikation zufrieden zu sein. 39 % gegenßber 28 % gaben an, nicht genßgend ßber ihr Medikament zu wissen. Die Empfehlung des Arztes bzw.

KostengrĂźnde lieĂ&#x;en sie dennoch der Therapie mit dem Biosimilar oder einem Switch auf ein Biosimilar zustimmen. Auch ihre behandelnden Ă&#x201E;rzte gaben seltener an, mit der BiosimilarTherapie sehr zufrieden zu sein (27 statt 43 %).

Deutsche Rheumatologen haben offenbar keine festen Regeln, welchem Patienten sie Biosimilars verordnen â&#x20AC;&#x201C; so das Ergebnis einer Auswertung zum Adelphi-Biosimilar-Programm (Abstr.

2175). Statt Patientencharakteristika ist es der Druck der Kostenträger, der zu einer Veränderung im Verordnungsverhalten fßhrt. Tendenziell erhalten aber weniger kranke Patienten eher Biosimilars. (wk) m

Auch deutsche Rheumatologen werden sich darauf einstellen mĂźssen, dass die fast durchweg positiven Ergebnisse Ăźber alle rheumatologischen Indikationen und Biologika hinweg â&#x20AC;&#x201C; wenn auch an kleinen Fallzahlen und nur bei einmaligem Switch â&#x20AC;&#x201C; politisch deutliche Auswirkungen haben werden. Denn auch die Immunogenität scheint kein groĂ&#x;es Thema zu sein. Angesichts der rasant zunehmenden Zahl an neuen Biosimilars â&#x20AC;&#x201C; 30 werden derzeit in Phase-III geprĂźft â&#x20AC;&#x201C; stellt sich allerdings die Frage, ob häufige Wechsel dennoch Risiken bergen. Die klinische Entscheidung sollte weithin der Rheumatologe gemeinsam mit dem Patienten treffen (Abstr. 639).

Mit Spannung waren die Ergebnisse aus NOR-SWITCH erwartet worden. In dieser, von der norwegischen Regierung finanzierten, randomisierten, doppelblinden, 52-wÜchigen PhaseIV-Studie wurden knapp 600 Patienten mit unterschiedlichen Indikationen fßr eine Therapie mit Infliximab eingeschlossen (RA, SpA, PsA, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Psoriasis). Sie mussten seit sechs Monaten stabil eingestellt sein und dem Switch zugestimmt haben. Die Hälfte von ihnen erhielt weiter das Original, die anderen das Biosimilar.

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ACR-KONGRESS 2016 – Washington, D.C.

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2017

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Viele Neuigkeiten zur Therapie Auf dem ACR-Kongress 2016 in Washington D.C. wurden sowohl zu etablierten als auch neuen Biologika Head-to-head-Studien vorgestellt, die naturgemäß großes Interesse auf sich zogen – nicht zuletzt jene unter Beteiligung der zur Zulassung anstehenden Anti-IL-6-Therapien. Aber auch aus einer Reihe weiterer Studien zu Biologika und konventionellen DMARDs lassen sich wertvolle Hinweise für das Vorgehen in der rheumatologischen Praxis ableiten.

Zunächst sei auf die neuen Studien zu den bereits etablierten Biologika verwiesen. Der frühe Einsatz von Biologika bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität und rascher Progression struktureller Schäden wird in allen modernen Leitlinien propagiert, stellt in Deutschland bisher aber eher eine Ausnahme dar: Nach den Auswertungen der Kerndokumentation bekommen hierzulande nur 3 % der RA-Patienten im ersten Krankheitsjahr ein Biologikum verordnet. In einer Post-hoc-Analyse aus der OPTIMA-Studie wurde die Richtigkeit des frühen Einsatzes von (in dieser Studie) Adalimumab in schweren Fällen erneut demonstriert. In einer der Starttherapie-Gruppen der Studie erhielten die Patienten Methotrexat (MTX) plus Placebo: Rund 20 % der Patienten aus dieser Gruppe fielen durch eine schlechte Response und rasche radiologische Progression auf. Die Erweiterung der Therapie auf die Kombination aus Adalimumab plus MTX sorgte bei diesen Patienten innerhalb kürzester Zeit für eine dramatische klinische Besserung und verhinderte eine weitere radiologische Verschlechterung. (1)

ǒ /0 $ ƽ -/*'$50( 0) '$(0( "' $ #2 -/$" Mit EXXELERATE wurde in Washington eine weitere Head-tohead-Studie zu zwei Biologika vorgestellt. Certolizumab und Adalimumab wurden in üblicher Dosierung in der ersten Studienphase (in Kombination mit MTX) miteinander verglichen

80 70

64,9 66,8

60 Patienten (%)

CZP + MTX ADA + MTX

53,3

56,8

50 39,7 41,3

40

30,0

30

27,1

20 10 0

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

Abb. 1: ACR-Ansprechen und DAS28-Remission unter Certolizumab (CZP)/MTX und Adalimumab (ADA)/MTX nach zwei Jahren

Prof. Dr. med. Klaus Krüger und erwiesen sich nicht unerwartet sowohl kurz- (12 Wochen) als auch langfristig (104 Wochen) (Abb. 1) gleich wirksam und verträglich. In der zweiten Phase erfolgte bei den primären Non-Respondern auf die erste Substanz ohne Wash-out der Switch auf die jeweils andere. Immerhin 55,9 % der Patienten mit Switch auf Certolizumab und 60,6 % mit Switch auf Adalimumab boten nach 12 Wochen eine Low Disease Activity (LDA), die Verträglichkeit zeigte sich unverändert. (2, 3) In der C-EARLY-Studie war in Studienphase 1 bei DMARD-naiven Patienten die Wirksamkeit von Certolizumab plus MTX im Vergleich zu Placebo plus MTX untersucht worden und bot signifikante Vorteile für Certolizumab (z. B. DAS28-Remission 28,9 vs. 15,0 %). Auf dem ACR wurden nun die Ergebnisse der Studienphase 2 präsentiert: Hier erfolgte randomisiert-kontrolliert eine Weiterbehandlung der Certolizumab-Patienten mit LDA nach 52 Wochen entweder in voller Certolizumab-Dosis, mit reduzierter Frequenz (Gabe alle vier Wochen) oder Stopp. Überraschenderweise boten nach 52 weiteren Wochen die mit Certolizumab weiterbehandelten Patienten zwar numerisch eine höhere Rate an Erhalt der LDA, dieser Unterschied war aber nicht signifikant (82 % unter der vollen Dosis, 79 % unter der halben Dosis und 64 % bei Certolizumab-Stopp). Auch radiologisch war ein numerischer, aber kein signifikanter Unterschied zu beobachten: So betrug der Anteil von Patienten ohne radiologische Progression bei voller Dosis 79 %, bei halber Dosis 78 % und bei Patienten mit Certolizumab-Stopp 70 %. (4)

ACR-KONGRESS 2016 â&#x20AC;&#x201C; Washington, D.C.

Eine spannende Untersuchung zum Einsatz von Infliximab wurde von einer spanischen Arbeitsgruppe vorgestellt. Ă&#x153;ber ein Jahr wurden die Serumspiegel von Infliximab im Verhältnis zur klinischen Wirkung verfolgt. Die Infliximab-Spiegel nach zwei und sechs Wochen korrelierten mit dem Erreichen der Therapieziele (LDA, Remission) nach einem Jahr, nur 15 % der Patienten mit Erreichen dieser Ziele in Woche 52 hatten in Woche 6 einen Infliximab-Spiegel unter dem Schwellenwert gezeigt. Weiterhin fand sich ein Bezug zur AntikĂśrper-Entwicklung gegen die Substanz: Bei 75 % der Patienten unter dem Schwellenwert, aber nur bei 11 % jener darĂźber, waren AntikĂśrper gegen Infliximab nachweisbar. Eine frĂźhe Bestimmung der Infliximab-Spiegel (z. B. nach Woche 6, also drei Infusionen) kĂśnnte somit ein nĂźtzlicher Prädiktor fĂźr den zu erwartenden Erfolg dieser Therapie sein. (5) Der Serumspiegel von Adalimumab wurde in einer holländischen Untersuchung als Prädiktor fĂźr das weitere Vorgehen gewählt: Nach 26 Wochen volldosierter Behandlung wurden Patienten mit einem Adalimumab-Spiegel >8 ml/l randomisiert entweder in voller Dosis weiterbehandelt oder auf eine Gabe alle drei Wochen eingestellt. Das funktionierte sehr gut: Sechs Patienten in der Fortsetzungs- und nur zwei in der Tapering-Gruppe entwickelten neue EntzĂźndungszeichen. Beide AdalimumabGruppen boten Ăźber 26 Wochen einen identischen, gegenĂźber dem Ausgangswert nicht veränderten mittleren DAS28. (6)

0 -& ))/)$.. 0. - Ç&#x2019; /0 $ Interessante weitere Ergebnisse aus AMARA, einer randomisierten, kontrollierten Studie (RCT) mit einem Vergleich von Leflunomid plus Placebo versus Leflunomid plus Rituximab wurden von der Frankfurter Arbeitsgruppe vorgestellt. In diesem ersten und bisher einzigen RCT mit Leflunomid als Kombinationspartner eines Biologikums erwies sich die Kombination mit Rituximab nach 16 Wochen als signifikant Ăźberlegen (z. B. ACR20/50-Response 51,6 vs. 23,4 % respektive 31,2 vs. 14,9 %).

Bei â&#x20AC;&#x17E;Retreatâ&#x20AC;&#x153; erwies sich bei den Patienten, die auch beim ersten Zyklus Rituximab erhalten hatten, die Dosis von 2x 500 mg

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2017

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als genauso effektiv wie die Ăźbliche Dosis (2x 1.000 mg). Dies galt allerdings nicht fĂźr jene Patienten, die bei der Erstverabreichung Placebo erhalten hatten â&#x20AC;&#x201C; sie benĂśtigten bei der defacto-Ersttherapie die volle Rituximab-Dosis. (7) FĂźr Rituximab und Abatacept ist unterdessen gezeigt, dass der Serostatus fĂźr den Therapieerfolg offenbar wichtig ist â&#x20AC;&#x201C; ACPApositive Patienten sprechen besser an (im Falle von Abatacept gilt das vor allem fĂźr hohe ACPA-Titer). FĂźr Tocilizumab konnte auf dem ACR in einer Auswertung aus dem US-amerikanischen CORRONA-Register hingegen demonstriert werden, dass der Serostatus offenbar irrelevant ist. Die Ansprechrate war bei ACPA-positiven und ACPA-negativen Patienten identisch, dies galt ebenso fĂźr den Rheumafaktor. (8) Es ist bekannt und gut belegt, dass ein hoher BMI die Erfolgsaussicht einer Therapie z. B. mit TNFÎą-Inhibitoren negativ beeinflusst. In zwei Untersuchungen wurde jetzt ĂźberprĂźft, ob das fĂźr Abatacept ebenso gilt: Sowohl in der ACQUIRE-Studie mit subkutaner oder intravenĂśser Verabreichung des Wirkstoffs als auch in einer holländischen Untersuchung lieĂ&#x; sich dieser Zusammenhang nicht bestätigen; es fand sich kein Zusammenhang zwischen HĂśhe des BMI und AusmaĂ&#x; des Therapieerfolges. (9, 10)

$) -#Ĺ&#x201A;#/ . & - $*1 .&0'ç- . $.$&* 0)/ - * $'$50( 1 -.0. / ) - +/ Die mit Spannung erwarteten ersten Ergebnisse der ENTRACTE-Studie wurden in Washington als Late-breaking-Abstract präsentiert. In dieser Studie wurde Ăźber einen mehrjährigen Zeitraum das Auftreten von sog. â&#x20AC;&#x17E;Major Adverse Cardiovascular Eventsâ&#x20AC;? (MACE) und sonstigen kardiovaskulären Ereignissen im offen-randomisierten Vergleich zwischen Tocilizumab und Etanercept verglichen. Insgesamt 83 MACE in 4.900 Patientenjahren (PJ) traten unter Tocilizumab, 78 in 4.891 PJ unter Etanercept auf, die Hazard ratio lag mit 1,05 im nicht-signifikanten Bereich. Auch die sonstigen Ereignisse boten keine klinisch relevanten Unterschiede. (11)

â&#x2020;&#x2019;

ACR-KONGRESS 2016 â&#x20AC;&#x201C; Washington, D.C.

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Eine vergleichsweise gute Wirkung bei der prognostisch ungĂźnstigen interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) im Rahmen der RA ist in der Vergangenheit in kleineren Beobachtungsstudien fĂźr Rituximab und Abatacept gezeigt worden. In einer etwas grĂśĂ&#x;eren prospektiven spanischen Studie wurde jetzt die Wirkung von Abatacept Ăźber ein Jahr untersucht. Es bestätigte sich bei Auswertung von vier Verlaufsparametern (u. a. HRCT, DLCO), dass bei einem GroĂ&#x;teil der Patienten ein Fortschreiten verhindert und in einem Teil der Fälle sogar eine Verbesserung erreicht wurde, eine Verschlechterung boten nur wenige Patienten. (12) Die Frage, ob in stabiler LDA die Intervalle einer TocilizumabInfusionstherapie verlängert werden kĂśnnen, wurde in einer japanischen Untersuchung mit 100 Patienten evaluiert. Bei anhaltender LDA wurde das Intervall zunächst auf fĂźnf, dann auf sechs Wochen gestreckt, bei Verlust der LDA wieder verkĂźrzt.

Nach zwei Jahren Behandlung kamen von 96 ßber die Zeit verfolgten Patienten 62 mit sechswÜchigem Intervall und 28 mit fßnfwÜchigem Intervall zurecht, nur sechs Patienten erhielten die Infusion alle vier Wochen. Mehrheitlich war hier also eine anhaltende Intervallverlängerung problemlos mÜglich. (13) Eine interessante kleinere holländische Untersuchung ßberprßfte die Lagerung von Golimumab-Injektoren beim Patienten zuhause, mit einem in dieser Deutlichkeit ßberraschenden Resultat: Insgesamt 276 Injektoren bei 50 Patienten wurden mit Temperatur-Sensoren ausgestattet und 2.466.576 Messungen erfolgten. Eine richtige Lagerung erfolgte nur in 11,6 % der Fälle, in 64,1 % kam es zu teilweise gravierenden Abweichungen (bis hin zur Lagerung bei Zimmertemperatur). So mancher Fall von scheinbar unzureichender Wirkung kÜnnte im rheumatologischen Alltag durch solche Fehler bedingt sein. (14) In einer Untersuchung aus dem kanadischen BioTRAC-Register konnte gezeigt werden, dass das Risiko fßr schwere Infektionen unter einer TNFι-Blocker-Therapie durch die Kombination mit MTX nicht erhÜht wird. Die Rate lag unter einer Monothe-

80 70

Patienten (%)

60

75,0

80,0

67,9 61,8

37,5

40

41,8

30,4 21,8

20

0 # - +$ )Ć˝ Ç&#x2019; )#$ $/*- ) 0) $) 0 ' - )/$Ç&#x2019; Ǣ Ç&#x2019;Ć&#x153;ƢÇ&#x2019; )/$&Ĺ&#x201A;-+ Da in diesem Jahr bei bevorstehender Zulassung von zwei Substanzen (Baricitinib sowie Tofacitinib) die JAK-Inhibitoren, die auch in Washington in vielen Beiträgen Beachtung fanden, in zahlreichen Veranstaltungen, Publikationen und Pressebeiträgen thematisiert werden dĂźrften, wird an dieser Stelle auf einige andere Wirkprinzipien eingegangen.

Viel Beachtung fand die Präsentation eines Phase-II-RCT mit dem dualen gegen TNFÎą und IL-17 gerichteten monoklonalen AntikĂśrper ABT-122, wurde diesem Prinzip doch groĂ&#x;e Hoffnung auf eine verstärkte Wirkung im Vergleich zu herkĂśmmlichen TNFÎą-Inhibitoren entgegengebracht. In dieser 12-wĂśchigen Studie wurde ABT-122 in drei Dosierungen (60 mg zweiwĂśchentlich, 120 mg zweiwĂśchentlich bzw. wĂśchentlich) mit Adalimumab in der Ăźblichen Dosierung verglichen. ABT122 zeigte sich gut wirksam, mit beispielsweise ACR20/50/70Ansprechraten in den drei Dosierungen von 61,8/75,0/80,0 % bzw. 34,5/46,4/47,3 % bzw. 21,8/17,9/36,4 %, jedoch boten sich keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Adalimumab (67,9/48,2/21,4 %). Dies galt gleichfalls fĂźr die DAS28-Remis-

30

Sarilumab Adalimumab

26,6

25 20 15 10

7,1

0 ACR20-Ansprechen

DAS28-Remission

Abb. 2: ACR20-Ansprechen und DAS28-Remission unter auf ABT-122 und Adalimumab (ADA) nach 12 Wochen

7,1 3,7

5

10 0

Die Frage von negativen Auswirkungen medikamentÜser Therapie auf den Säugling bei stillenden Mßttern ist insgesamt nicht ausreichend untersucht. Fßr Certolizumab liegen jetzt die Ergebnisse einer prospektiven Post-Marketing-Studie vor, in der bei 17 stillenden Mßttern unter dieser Therapie seriell der Certolizumab-Spiegel in der Muttermilch bestimmt wurde. Bei bis zu neun Messungen pro Stillender wurden in sämtlichen Proben nur minimale Spuren des Wirkstoffes, mehrheitlich (56 %) aber gar kein Wirkstoff entdeckt. (16)

ADA 40 mg/2 Wo. (n=56) ABT-122 60 mg/2 Wo. (n=55) ABT-122 120 mg/2 Wo. (n=56) ABT-122 120 mg/Wo. (n=55)

50

30

rapie mit einem TNFÎą-Inhibitor im gleichen Bereich wie bei Anwendung eines TNFÎą-Blockers plus MTX, auch zwischen MTX-Dosisbereichen von â&#x2030;¤15 mg und >15 mg zeigte sich kein relevanter Unterschied. (15)

Patienten (%)

50

DAS28-Remission

CDAI-Remission

Abb. 3: DAS28- und CDAI-Remission unter Sarilumab- vs.

Adalimumab-Monotherapie in Woche 24

sion (Abb. 2). Die Sicherheitsdaten waren für beide Wirkstoffe gleich. Aufgrund der in etwa vergleichbaren Wirksamkeitsdaten ist eine Weiterverfolgung des kostenintensiven Studienprogrammes fraglich. (17)

+ / 50- ǒơǒ )#$ $/$*)ƽ -$'0( 0) $-0&0( 1 -.0. '$(0( Ein weiterer Schwerpunkt des in Washington vorgestellten Studienprogrammes lag auf der IL-6-Hemmung: Zwei Wirkstoffe, Sarilumab (ein IL-6R-Inhibitor) und Sirukumab (ein IL-6-Inhibitor), sind in der Entwicklung bereits weit fortgeschritten. Für beide Wirkstoffe wurden Head-to-head-Studien der Phase-III mit monotherapeutischem Vergleich zu Adalimumab (in Anlehnung an die Tocilizumab vs. Adalimumab-Studie ADACTA) vorgelegt. Die SARIL-RA-MONARCH-Studie mit Sarilumab mit 369 Patienten zeigte über 24 Wochen eine signifikante Überlegenheit für den IL6R-Blocker gegenüber Adalimumab, etwa hinsichtlich des ACR20/50/70-Ansprechens mit 71,7 vs. 58,4 %, 45,7 vs. 29,7 % und 23,4 vs. 11,9 %. Als Beispiel erreichten hier 26,6 % im Vergleich zu nur 7,0 % unter Adalimumab eine DAS28-ESR-Remission (Abb. 3), jedoch bot Adalimumab hier – unabhängig vom eindeutigen Nachteil gegenüber dem IL6RBlocker unter monotherapeutischen Bedingungen – eine rätselhaft niedrige Erfolgsrate. (18) Die mit Sirukumab in zwei verschiedenen Dosierungen (50 mg vierwöchentlich und 100 mg zweiwöchentlich) durchgeführte Head-to-head-Studie SIRROUND-H lief ebenfalls über 24 Wochen, die Unterschiede zugunsten des IL-6-Inhibitors waren nicht so eindeutig. Die ACR50-Response als einer der primären Endpunkte lag unter den beiden Sirukumab-Dosierungen bei 26,9 bzw. 35,3 %, unter Adalimumab bei 31,7 % und damit im nicht-signifikanten Bereich, die DAS28-ESR-Remissionsrate

Literatur 1 Smolen JS et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 593 2 Fleischmann R et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 2987 3 Fleischmann R et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 602 4 Weinblatt M et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 952 5 Jurado T et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr.

2481 6 L’Ami MJ et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr.

3014 7 Behrens F et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 954 8 Cappelli L et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 1603 9 D’Agostino MA et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 1583

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Neue Substanzen - so die Lehre aus den vorgestellten Daten - haben heute hohe Hürden zu überwinden, da die bisher verfügbaren Biologika-Therapien bereits sehr erfolgreich sind.

Hinzu kommt, speziell auf die deutsche Situation bezogen, die weitere Hürde der frühen Nutzenbewertung durch das IQWiG bzw. den G-BA, die in der Regel mit dem Prädikat „kein Zusatznutzen" abgeschlossen wird. Es ist zu befürchten, dass unterhalb von den raren Neuentwicklungen mit dem Prädikat „Blockbuster" neue Wirkstoffe - gerade in den Hochpreissegmenten - keine Chance mehr bekommen. Das bedeutet dann auch, dass weitere kostenträchtige Untersuchungen mit diesen Wirkstoffen, die möglicherweise einen neuen Nutzen für bestimmte Patienten-Subpopulationen zeigen würden, gar nicht mehr stattfinden. ABT-122 ist ein Beispiel für diese Entwicklung.

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bei 12,9 bzw. 20,3 % versus 7,5 % unter Adalimumab, hier ergab sich eine Signifikanz für die höhere Sirukumab-Dosierung mit dem kürzerem Intervall. Erneut gab die niedrige Remissionsrate unter Adalimumab (in einem ähnlichen Bereich wie in der SARIL-RA-MONARCH-Studie) Rätsel auf. (19) m

Prof. Dr. med. Klaus Krüger Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie Praxiszentrum St. Bonifatius St.-Bonifatius-Str. 5, 81541 München

10 Fransen J et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr.

2494 11 Giles JT et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 3L 12 Fernandez-Diaz C et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 2583 13 Uda H & Saiki O. Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 955 14 de Jong M et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 440 15 Kelsall J et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr.

2543 16 Clowse MEB et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 2048 17 Genovese MC et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 650 18 Burmester G et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 3221 19 Taylor PC et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 3222

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BILDGEBUNG IN DER RHEUMATOLOGIE

Kurz beleuchtet: Neues vom ACR 2016 Zahlreiche Abstract- und Poster-Beiträge beschäftigen sich auch beim 80th ACR Annual Meeting in Washington D.C. im November 2016 mit Themen der Bildgebung in der Rheumatologie. An dieser Stelle soll eine kleine Auswahl für die Praxis relevanter Untersuchungen zur Spondyloarthritis, systemischen Sklerose und Sjögren-Syndrom kurz vorgestellt werden.

Eine deutsch-chinesische Arbeitsgruppe um Xenofon Baraliakos, Herne, verglich die diagnostische Zuverlässigkeit verschiedener routinemäßig eingesetzter bildgebender Verfahren (Röntgen, CT, MRT) zum Nachweis einer ISG-Arthritis bei 69 Patienten mit Spondylitis ankylosans (AS). Erosionen und Ankylosen waren gegenüber Sklerosen bei AS-Patienten häufiger nachweisbar, während sie sich bei den 49 untersuchten NichtAS-Kontrollen nur selten zeigten. Im Vergleich konnten Erosionen insgesamt häufiger mittels CT als mit Röntgen und im MRT identifiziert werden. Im frühen Krankheitsstadium waren Erosionen besser im MRT, im weiteren Krankheitsverlauf dann aber im CT detektierbar. Eine Ankylose konnte im MRT und CT häufiger festgestellt werden als mittels Röntgen. (1) Sue-Ann Ng und Kollegen, Singapur, untersuchten in einer Pilotstudie die Häufigkeit einer gastrointestinalen Beteiligung bei systemischer Sklerose (SSc). Mithilfe des kombinierten Einsatzes von PET und MRT (FDG-PET/MRI) konnte unter Verwendung einer bereits in der Kardiologie evaluierten MRT-Sequenz (T1 MOLLI [modified look-locker inversion recovery] mapping) bei allen zehn untersuchten SSc-Patienten mit insgesamt milder Verlaufsform eine Mitbeteiligung (Fibrose) des Gastrointestinal (GI)-Trakts nachgewiesen werden. Die Autoren schließen aus den Ergebnissen, dass auch bei milder SSc-Verlaufsform eine GI-Beteiligung in Form einer Fibrose bereits frühzeitig vorhanden ist und bildgebend mit der Kombination aus PET/MRT

Prof. Dr. med. Herbert Kellner festgestellt und im Verlauf (semiquantitativ) beurteilt werden kann. (2) Konstantina Delli und Kollegen, Groningen (Niederlande), untersuchten die Zuverlässigkeit und Aussagekraft der Speicheldrüsensonografie bei 80 konsekutiven Patienten mit V. a. ein Sjögren-Syndrom. Sie fanden in ihrer Studie eine gute Intraobserver-Reliabilität. Echoarme Zonen in der Speicheldrüse wurden als krankheitsspezifisch beurteilt. Bei der Quantifizierung der krankheitsspezifischen Befunde war jedoch die Interobserver-Reliabilität nur mittelmäßig. Die Autoren empfehlen die Speicheldrüsensonografie als gleichberechtigtes bildgebendes Verfahren beim Sjögren-Syndrom. Bei der Verlaufskontrolle sollte jedoch zur Quantifizierung der entzündlichen Speicheldrüsenveränderungen nach Möglichkeit immer der gleiche Untersucher eingesetzt werden. (3) m Literatur: 1 Baraliakos X et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 682 2 Ng SA et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr.

1278 3 Delli K et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr.

2685 Prof. Dr. med. Herbert Kellner Schwerpunktpraxis für Rheumatologie und Gastroenterologie und Ärztlicher Leiter der Abteilung Rheumatologie Romanstr. 9, 80639 München

ACR-KONGRESS 2016 â&#x20AC;&#x201C; Washington, D.C.

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PĂ&#x201E;DIATRISCHE RHEUMATOLOGIE

Kompakt: Aktuelle Studien vom ACR 2016 0 &$) -!- 0) '$ # ++'$& /$*) ) Bisher dauerte es 5-10 Jahre, bis neue Medikamente auch in die Pädiatrie Einzug hielten. Dies gelingt insbesondere bei kinderfreundlichen Applikationen inzwischen immer schneller, wie beim ACR 2016 vorgestellte Studien zeigen. So hat sich die bequemere s.c.-Applikation von Abatacept durch die Mutter als ebenso effektiv und sicher erwiesen wie die bisherige i.v-Applikation durch den Arzt (Abstr. 948).

Auch zum oralen JAK-Inhibitor Tofacitinib gab es eine erste Studie (Abstr. 388).

Die 2x tägliche Dosis, die auf das KÜrpergewicht bezogen der 5 mg-Dosis fßr Erwachsene entsprach, wies bei Kindern zwischen 2 und 18 Jahren eine gute Sicherheit und Geschmacksakzeptanz auf.

Anhand der Pharmakokinetik konnten die Dosierungen fĂźr die nun folgenden Phase-II und III-Studien festgelegt werden.

0'/ Ç&#x2019; /$ )/ ) .$) & $) Ç&#x2019; /$ )/ ) Die Transition aus der Kinder- in die internistische Rheumatologie stellt fĂźr Patienten und Ă&#x201E;rzte eine Herausforderung dar. Denn volljährig gewordene Patienten mit polyartikulärer JIA (pJIA) unterscheiden sich maĂ&#x;geblich von Patienten, die im Erwachsenenalter eine RA entwickeln. Darauf wiesen Rayford June, Hershey (USA), und Kollegen hin (Abstr.

406).

Nur knapp die Hälfte der 67 pJIA-Patienten gegenßber 71 % der 66 RA-Patienten erfßllte die RA-Kriterien von 1987. Etwa doppelt so viele RA- wie pJIA-Patienten erfßllten die ACR/EULAR RA-Kriterien von 2010. Zudem waren nur 29 % der pJIA-Patienten RF-positiv und nur knapp ein Drittel (28,6 %) wies trotz aktiver Gelenke ein erhÜhtes CRP oder BSG auf.

Das mittlere Alter der in beiden Gruppen Ăźberwiegend weiblichen Patienten betrug 27,4 (pJIA) bzw. 56,0 Jahre (RA).

Die Daten zeigen, dass die JIA auch im Erwachsenenalter eine eigenständige Erkrankung mit eigenständigen Risiken, wie z. B. fßr eine anteriore chronische Uveitis (in bis zu 20 %), darstellt. Auch die fast doppelt so lange Krankheitsdauer (20,6 vs. 11,2 Jahre) ist zu bedenken.

Ć˝ ' # . $*'*"$&0( $./ ( ff &/$1./ )Ç&#x201A; Ob sich die in der Kinderrheumatologie eingesetzten TNFÎą-Inhibitoren (TNF-I) Etanercept (ETA), Adalimumab (ADA) und der IL-6-Inhibitor Tocilizumab (TCZ) im Hinblick auf Wirksamkeit, Remissionsraten und Therapieadhärenz unterscheiden, untersuchten Gerd Horneff, Sankt Augustin, und Kollegen in einer Auswertung des deutschen BIKER-Registers zu 729 Patienten mit pJIA (Abstr.

949). ErwartungsgemäĂ&#x; wurde Etanercept (n=429) am häufigsten eingesetzt, Adalimumab (n=236) eher bei Vorliegen einer Uveitis und Tocilizumab (n=74) eher bei schwerer erkrankten Kindern.

Die Ausgangscharakteristika unterschieden sich also zum Teil deutlich, was bei der Auswertung zu bedenken ist.

Insgesamt fand sich eine fĂźr alle drei zugelassenen Biologika vergleichbare Wirksamkeit: Die PedACR30/50/70/90Raten nach drei Monaten betrugen unter ETA 69/60/42/24 %, unter ADA 68/61/ 44/21 % und unter TCZ 61/51/33/25 %.

Eine JADAS10-Remission hatten nach 12 Monaten 44,4 % unter ETA, 30,3 % unter ADA und 21,1 % unter TCZ erzielt. Zudem war es fĂźr die Wirksamkeit weitgehend unerheblich, ob das Biologikum Firstline, Second-line oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) eingesetzt wurde.

Auch in der Praxis fand sich eine letztlich sehr gute Verträglichkeit â&#x20AC;&#x201C; nur 3-5 % der Kinder beendeten laut Horneff die

Therapie wegen Unverträglichkeit. Als erstaunlich bezeichnete er, dass die Adhärenz unter Tocilizumab am besten war, was unter Umständen darauf zurßckzufßhren ist, dass es als Infusion, also unter ärztlicher Aufsicht, gegeben wird.

)/2 -)0)"Ć˝ Ç&#x2019; 0) '$")$/ç/.-$.$&* Beruhigend waren die von Timothy Beukelmann, Birmingham (USA), und Kollegen vorgetragenen Daten zum Risiko von malignen Erkrankungen unter einer TNF-I-Therapie bei JIA-Patienten (Abstr. 2982). Sie beruhen auf USamerikanischen Datenbanken zu Medikamentenverordnungen bei fast 28.000 JIA-Patienten im Vergleich zu gematchten Kontrollen mit der Diagnose ADHS. JIA-Patienten wiesen ein insgesamt erhĂśhtes Risiko fĂźr maligne Tumore auf (SIR 2,7); es traten aber nur 23 Tumore auf. Das Risiko war jedoch unter TNF-I nicht hĂśher als bei JIA-Patienten, die keine TNF-I erhielten.

. Ć˝ ) &$)0( ' )"!-$./$" .$ # - 0) ff &/$1 Während TNF-I bei der systemischen JIA (sJIA) nicht wirksam sind, hat sich die IL-1-Hemmung mit Canakinumab 4 mg/kg alle vier Wochen als hocheffektiv erwiesen. Die Wirkung trat in der Extensionsphase der Phase-III-Studie schnell ein: An Tag 15 wiesen 51 % der sJIAPatienten ein aACR â&#x2030;Ľ70-Ansprechen auf, 26 % ein aACR100-Ansprechen (Abstr. 3007). Sie blieb langfristig erhalten: Nach sechs Monaten waren 42,3 % der sJIA-Patienten in klinischer Remission; nach einem Jahr wiesen 48,4 % eine inaktive Erkrankung und 11,5 % eine niedrige Krankheitsaktivität auf. Pro Patientenjahr traten 8,22 unerwĂźnschte bzw.

54,8 schwere unerwĂźnschte Ereignisse (10,6 % Flare oder Verschlechterung, 4,9 % Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom, 3,3 % Fieber) auf. (wk) m

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SPONDYLOARTHRITIDEN

Zielgerichtete Therapien auf dem Vormarsch Über die letzten 15 Jahre hinweg waren die TNFα-Inhibitoren Mittel der Wahl, sobald die konventionelle Therapie bei Patienten mit einer axialen Spondyloarthritis (axSpA) oder einer Psoriasis-Arthritis (PsA) nicht ausreichend effektiv war. In den letzten Jahren wurde jedoch eine Reihe von neuen Substanzen für diese beiden Indikationen getestet. Der Anti-IL-17-Antikörper Secukinumab ist seit über einem Jahr zugelassen für die Indikationen ankylosierende Spondylitis (AS) und PsA, der IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab zur Therapie der PsA. Insbesondere zur Psoriasis-Arthritis wurden auf dem ACR 2016 mehrere interessante Studien mit weiteren therapeutischen Targets vorgestellt, die hier auszugsweise präsentiert werden.

Bei Guselkumab handelt es sich um einen monoklonalen Antikörper, der sich gegen das Protein 19 des IL-23–Moleküls richtet und damit nicht gleichzeitig IL-12 blockiert. Für diesen Antikörper wurde schon über eine hervorragende Effektivität in der Behandlung der Plaque-Psoriasis berichtet, die sogar jene von Ustekinumab zu übersteigen scheint, das sowohl IL-12 als auch IL-23 blockiert. Guselkumab wurde nun in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIa-Studie bei 149 Patienten mit aktiver PsA über 24 Wochen im Vergleich zu Placebo getestet. Das ACR20/50/70-Ansprechen von 58, 34 und 14 % zu diesem Zeitpunkt erreichte in etwa eine ähnliche Höhe wie bei anderen Biologika. Damit scheint Guselkumab für die Zukunft eine weitere Option für die Psoriasis-Arthritis darzustellen (Abb. 1). (1)

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Prof. Dr. med. Joachim Sieper

Nachdem sowohl Anti-TNFα- als auch Anti-IL-17-Therapien bei der PsA (und AS) eine gute Effektivität gezeigt haben, ist von besonderem Interesse, ob eine Kombination dieser Therapien bei akzeptabler Sicherheit mit einer potenziell höheren Ansprechrate einhergeht. Der experimentelle „Dual-Variable Domain Immunoglobulin“ (DVD-Ig)-Antikörper ABT-122, der mit einem Molekül gleichzeitig TNFα und IL-17 blockiert, wur-

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60

Placebo (n=49) Guselkumab (n=100)

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10

de nun in verschiedenen Dosierungen in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktivkontrollierten Phase-II-Studie über 12 Wochen im Vergleich zu Adalimumab 40 mg (alle 2 Wochen s.c.) oder Placebo ( jeweils plus Methotrexat, MTX) bei 240 Patienten mit aktiver PsA und inadäquatem Ansprechen auf MTX getestet. Für die höhere ABT-122-Dosierung von 240 mg pro Woche war beim ACR50/70-Ansprechen eine bessere Effektivität gegenüber Adalimumab nachweisbar (Abb. 2), die (im Gegensatz z. B. zum ACR20, DAS28-LDA/Remission mit nur numerischen Vorteilen) sogar statistisch signifikant war. Interessanterweise gab es in den Gruppen der Patienten, die mit diesem dualen Antikörper behandelt worden sind, keine höheren Nebenwirkungsraten im Vergleich zur Adalimumab-Gruppe. (2) Hier bleiben weitere Studien zur möglichen Rolle einer solchen Kombinationstherapie bei PsA und durchaus auch axialer SpA abzuwarten – vorausgesetzt, dass die Entwicklung von ABT-122 weiter vorangetrieben wird.

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ACR20

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Abb. 1: ACR-Ansprechen auf IL-23-Inhibitor Guselkumab nach 24 Wochen

Der JAK-Inhibitor Tofacitinib ist in der Vergangenheit bereits ausführlich bei der rheumatoiden Arthritis (RA) untersucht worden. Zwar ist diese Substanz zurzeit in der EU noch nicht für diese Indikation zugelassen, jedoch ist damit in Bälde zu rechnen. In Washington wurde jetzt eine randomisierte, doppelblin-

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de, placebo- und aktivkontrollierte Phase-III-Studie (OPAL Broaden) zur Indikation Psoriasis-Arthritis vorgestellt, in der bei 422 Biologika-naiven Patienten mit aktiver PsA und Versagen auf konventionelle DMARDs zwei Dosierungen von Tofacitinib (5 und 10 mg 2x/Tag) gegen Placebo und Adalimumab 40 mg s.c. alle zwei Wochen getestet wurden. Der kombinierte primäre Outcome-Parameter (ACR20 und ∆HAQ-DI) wurde nach drei Monaten gemessen. Es zeigte sich mit der höheren TofacitinibDosis mit einem ACR20/50/70-Ansprechen von 61, 40 bzw.

14 % eine signifikant höhere Antwort im Vergleich zu Placebo und eine Antwort, die auf einem ähnlichen Niveau wie unter Adalimumab war (Abb. 3). Die niedrigere Tofacitinib-Dosis war mit etwas geringeren Ansprechraten verbunden. (3) In einer weiteren Phase-III-Studie (OPAL Beyond), in die ausschließlich aktive PsA-Patienten mit TNF-Versagen eingeschlossen wurden, bestätigte sich ein gutes Ansprechen auf Tofacitinib. (4) Auch in diesem Fall bleiben weitere Studien abzuwarten, um den Stellenwert von Tofacitinib in einer Behandlungsstrategie für die PsA genauer zu definieren. Nicht zuletzt angesichts der bei RA bevorstehenden Zulassung erscheint eine solche auch bei PsA durchaus realistisch.

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Auf dem ACR-Kongress wurde nun eine Untersuchung vorgestellt, in der mithilfe der Low-dose-Computertomografie (CT) die Progression in der Wirbelsäule bei AS-Patienten evaluiert wurde. In der SIAS-Kohorte wurde bei Patienten, die über einen Zeitraum von zwei Jahre nachverfolgt wurden, ein Score zur Beurteilung des Schadens in der Wirbelsäule entwickelt.

Dieser zeigte eine gute Übereinstimmung zwischen den beiden Auswertern. Von Interesse ist, dass Veränderungen in der Brustwirbelsäule, die bei der Röntgen-Beurteilung ausgespart werden, besonders ausgeprägt waren und eine Progression bei einem großen Teil der Patienten festgestellt werden konnte.

Damit könnte das Low-dose-CT in der Zukunft eine alternative Methode zur Beurteilung der knöchernen Progression in der Wirbelsäule bei AS darstellen. Es ist weiterhin zu hoffen, dass Veränderungen bereits nach einem Jahr oder weniger festzustellen sind. Dies würde eine wesentliche Verbesserung der Erfassung des knöchernen Strukturschadens bei künftigen Interventionsstudien darstellen. CT-Aufnahmen nach einem Jahr wurden bei dieser Studie leider nicht durchgeführt. Der direkte Vergleich mit Röntgenaufnahmen lag noch nicht vor und wird derzeit vorgenommen. (4) m Prof. Dr. med. Joachim Sieper Charité Universitätsmedizin Berlin, Rheumatologie Campus Benjamin Franklin Literatur 1 Deodhar AA et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 4L 2 Mease PJ et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr.

958 3 Mease PJ et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr.

2983 4 Gladman DD et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 10L 5 de Bruin F et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 3160

53,4 % 37,5 % 36,6 %

ACR50

80 70

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6 Wochen

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Placebo Tofacitinib Adalimumab

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60 Patienten (%)

Patienten (%)

Patienten (%)

Therapieeffekte bei der axialen SpA werden vorwiegend gemessen nach der Wirksamkeit einer Behandlung auf die Symptome des Patienten wie Schmerzen, Steifigkeit und Müdigkeit.

Von Interesse ist aber auch, ob eine Therapie einen Einfluss auf den knöchernen Strukturschaden hat. Dieser wird bei axialer SpA in der Wirbelsäule anhand des mSASS-Scores bewertet.

Hierbei wird jedoch die Brustwirbelsäule ausgespart, da die Veränderungen aufgrund der Überlagerungen der Lunge und der Rippen nur schwer beurteilbar sind. Bei Verwendung des mSASSS dauert es in der Regel ungefähr zwei Jahre, um eine Progression in der Wirbelsäule mit ausreichender Sensitivität feststellen zu können – ein Zeitraum, der für Placebo-kontrollierte Studien zu lang ist.

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ABT-122 120 mg 1x/Woche ABT-122 240 mg 1x/Woche

Abb. 2: ACR50/70-Ansprechen auf ABT-122, Adalimumab und Placebo in Woche 12

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Abb. 3: ACR20/50/70-Ansprechen auf Tofacitinib (2x 10 mg/ Tag), Adalimumab und Placebo in Monat 3

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Neues zu Kollagenosen vom ACR 2016 Auf dem Sektor der Kollagenosen und Vaskulitiden standen letztere beim ACR-Kongress 2016 in Washington ganz eindeutig im Vordergrund. Die guten Ergebnisse der GiACTA-Studie zum Einsatz von Tocilizumab bei der Riesenzellarteriitis erregten großes Aufsehen. Bei den Kollagenosen, insbesondere beim systemischen Lupus erythematodes (SLE), war dieses Mal eher eine Ruhepause angesagt, auch wenn eine Studie als erste erfolgreiche Studie zur Lupusnephritis (LN) proklamiert wurde.

* '*.+*-$) Ǖ $) ) 0 - ' $) 0-$)ǒ )#$ $/*- 50- # - +$ - 0+0.) +#-$/$.ǂ Voclosporin ist ein Immunsuppressivum, welches für den Einsatz bei Organtransplantationen und Autoimmunerkrankungen „designt“ wurde. Es ist ein Analogon von Ciclosporin (CsA) mit stärkerer Calcineurin-Inhibition (CNI) und vor allem einer verbesserten Pharmakokinetik, die zu stabileren Wirkspiegeln führt. Außerdem soll diese Substanz in ihrer Langzeitanwendung nicht so nephrotoxisch sein wie CsA. Es wird derzeit in Studien zur Lupusnephritis, Psoriasis und Nierentransplantation geprüft, erste Daten der AURA-Studie zu Voclosporin (VCS) bei LN wurden jetzt vorgestellt. (1) Es handelt sich um eine prospektive Phase-II-Studie mit weltweiter (über 20 Länder) Rekrutierung von 265 Patienten mit aktiver LN, welche randomisiert eine niedrige (2x 23,7 mg/Tag) oder hohe Dosis (2x 39,5 mg/Tag) VCS oder Placebo über 24 Wochen zusätzlich zu einer „Basismedikation“ mit Mycophenolat Mofetil (MMF; 2g/Tag) und Steroiden erhielten. Letztere wurden standardisiert verabreicht mit 20-25 mg Prednison tgl. zu Beginn der VCS-Therapie und schrittweiser Reduktion bis auf 5 mg tgl. zu Woche 8 und 2,5 mg tgl. zu Woche 16-24. Es musste eine aktive, histologisch gesicherte LN vorliegen (max.

6 Monate, Klasse III-V nach ISN/RPS) und eine Urin-Protein-

Low-dose Voclosporin High-dose Voclosporin Kontrolle

Patienten mit PrCr-Ratio ≤0,5 (%)

100 80 60

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12

18

24

Wochen

Abb. 1: Zeit bis zur Vollremission im Sinne einer Normalisierung der Proteinurie (Pr/Cr-Ratio ≤0,5) in der AURA-Studie (1)

Prof. Dr. med. Christof Specker Kreatinin-Ratio (uPr/Cr) von ≥1,5 oder ≥ 2,0 (für Klasse III/IV bzw. V), serologische Hinweise für einen aktiven Lupus bestehen (Anti-dsDNA-Antikörper, Komplementverbrauch) und die Nierenfunktion nicht zu stark eingeschränkt sein (GFR >45 ml/min.), um nicht schon weit fortgeschrittene LN-Fälle einzuschließen.

Eine Vollremission war definiert mit einer Pr/Cr ≤0,5 und GFR ≥60 ml/min., wobei auch keine Abnahme der Nierenfunktion von >20 % zum Ausgangswert eingetreten sein durfte, eine Teilremission als ≥50 % Reduktion der Proteinurie. Bei den demografischen Daten fällt auf, dass die ethnische Verteilung zwischen den beiden Dosierungen von VCS und auch zu den Kontrollen nicht homogen war, gleiches galt für den Anteil der hoch-proliferativen LN (Klasse III/IV) zwischen den beiden VCS-Dosierungen. Eine Vollremission war, jedoch nur unter der niedrigeren VCS-Dosis, signifikant häufiger zu sehen als bei den nur mit MMF und Prednison behandelten Kontrollen (OR 2,03; p=0,045). Eine signifikante Verbesserung der Zeit bis zum Erreichen einer Voll- oder Teilremission war mit beiden Dosen zu verzeichnen (p<0,01) (Abb. 1). Das Serum-Kreatinin besserte sich in beiden Armen leicht, mit im Schnitt 0,2 mg/dl unter der niedrigen und 0,1 mg/dl unter der höheren Dosis.

Die Sicherheitsanalysen zeigten keine Unterschiede im Blutdruckverhalten (unter CsA wird meist ein Blutdruckanstieg registriert, der aber auch durch Besserung eines nephrotischen Syndroms bei LN konterkariert werden kann). Dass bei über

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90 % der Patienten mindestens ein unerwünschtes Ereignis registriert wurde, wundert einen heutzutage nicht mehr im Rahmen von klinischen Studien. Diese waren mit 50 % bei den Kontrollen sowie 56 und 64 % unter der niedrigen bzw. höheren VCS-Dosis erwartungsgemäß verteilt und bezogen sich vor allem auf gastrointestinale Störungen (36, 42, 52 %). Ernste Nebenwirkungen waren mit 26 % in der Niedrig- und 25 % in der Hoch-Dosisgruppe gegenüber der Kontrollgruppe mit 16 % schon deutlich häufiger. Am auffälligsten war dabei eine Häufung von Todesfällen (vorwiegend in den ersten zwei Behandlungsmonaten), die sämtlich als krankheits- und nicht therapiebedingt eingestuft wurden. Davon traten 10 unter der niedrigen VCS-Dosis auf (3 Infektionen, 2 ARDS, 3 thromboembolische Komplikationen, 2 Blutungen), nur 2 unter der hohen Dosis (1 Infektion, 1 Lungenembolie) und 1 bei den Kontrollen (kardiovaskulär).

Die Autoren proklamierten diese als „erste globale Lupusnephritis-Studie, die ihren primären Endpunkt erreicht hat“, was formal auch stimmt. Unter dem neuen CNI Voclosporin war eine recht schnelle Besserung der LN ab ca. Woche 6 zu verzeichnen und dies trotz rigider Steroid-Reduktion (mittlere SteroidDosis 4 mg in Woche 16). Hinsichtlich der Wirksamkeit muss aber betont werden, dass alle Patienten als Basismedikation MMF in einer Dosierung erhielten (2x 1g/Tag), die auch allein schon eine recht gute (meist nicht so schnelle) Wirkung bei der LN zeigt. Es könnte sich also auch nur um den additiven Effekt zweier verschiedener Immunsuppressiva in Kombination handeln, wie dies für einen anderen CNI, Tacrolimus, schon in (rein asiatischen) Studien gezeigt werden konnte. Die Autoren betonten dann, dass die „Gesamtsterblichkeit“ (alle Patienten) in der AURA-Studie mit 4,9 % vergleichbar sei mit der in anderen LN-Studien (ALMS 3,8 %, ALLURE 4,7 %, BELONG 3,7 %). Wenn man aber nur die Mortalität unter Voclosporin berücksichtigt, liegt diese doch bei 6,8 % (n=177) und in der niedrig-dosierten Gruppe war diese – unverständlicherwei-

Responderrate (%)

se – mit über 11 % schon sehr hoch. Im Vortrag wurde darauf hingewiesen, dass die Mehrzahl der Todesfälle in Ländern der „dritten Welt“ registriert wurde.

FAZIT: Der Einsatz von CNI bei LN ist nicht neu und deren Wirkung auch (einigermaßen) belegt. Wenn hierin eine therapeutische Innovation gesehen werden soll, muss Voclosporin vor allem weniger unerwünschte Wirkungen aufweisen als beispielsweise CsA (Hypertonie, Nephrosklerose). Gerade im Sicherheitsprofil wirft die AURA-Studie aber Fragen auf, sodass offen bleibt, ob es sich (so die Autoren) hierbei um „vielversprechende Daten“ handelt, die Anlass geben sollten, weitere Studien mit Voclosporin bei der LN zu planen.

+ / 50 Ǣ 4 ǒ )#$ $/*- / $ +/ Zu Atacicept (ATC), einem Fusionsprotein, das die beiden BZell-stimulierenden Faktoren APRIL und BLyS hemmt, wurde an dieser Stelle schon häufiger berichtet. In der APRIL-SLEStudie mit 316 SLE-Patienten zeigte ATC eine recht deutliche Wirkung, allerdings auch zum Teil fatale Nebenwirkungen aufgrund einer ausgeprägten Senkung der Immunglobulinsynthese mit drastischem Abfall des IgG, insbesondere in Kombination mit MMF. (2) Nunmehr wurden auf dem ACR-Kongress die Ergebnisse einer weiteren, größeren Phase-IIb-Studie zum Einsatz von Atacicept bei SLE als Late-breaking-Abstract vorgestellt. Es handelt sich dabei um die ADRESS-II-Studie, in der 306 SLE-Patienten mit moderater Krankheitsaktivität (SLEDAI-2K ≥6) und ohne Lupusnephritis randomisiert (1:1:1) wöchentlich s.c. Atacicept 75 oder 150 mg oder Placebo für 24 Wochen ( jeweils plus Standardtherapie, SoC) erhielten. (3) Primärer Endpunkt war ein Erreichen des SLE Responder-Index (SRI), wie man ihn aus den Belimumab-Studien kennt. (4) Hierbei wird eine Verbesserung im SLEDAI-Score um mindestens 4 Punkte (SRI-4), kein →

75 mg vs. Placebo

Placebo

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Tab. 1: Ergebnisse der ADRESS-II-Studie zu Atacicept bei SLE (3)

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BILAG-A und maximal 1 BILAG-B Flare zugelassen und keine Verschlechterung im globalen Arzturteil.

Dieser primäre Endpunkt wurde mit beiden ATC-Dosierungen nicht erreicht, wenn man die Krankheitsaktivität zum Zeitpunkt des Screenings als Ausgangsbefund für die Berechnung des SRI-4 wählte (wie es im Studienprotokoll auch vorgesehen war). In der Placebo-Gruppe, welche ihre Standard-Immunsuppression fortführte, war dies in 44 %, unter ATC in 57 % (75 mg) bzw. 54 % (150 mg) der Fall. Wenn man aber den Tag der ersten Behandlung als Basis wählte, wurde der SRI-4 mit beiden ATC-Dosierungen signifikant häufiger erreicht als unter der Standardmedikation. Dabei waren die Responseraten in den beiden ATC-Gruppen mit 56 % nahezu identisch mit der ersten Berechnung, nur die Placebo-Response (SoC) war hier mit 41 % niedriger (oben 44 %). Dies könnte eventuell daran liegen, dass sich zu diesem etwas späteren Zeitpunkt eine vorgeschriebene Reduktion der Kortikosteroide etwas mehr bemerkbar gemacht haben könnte (Interpretation des Autors).

Wenn man nur klinisch und oder serologisch aktive SLE-Patienten berücksichtigte oder eine stärkere Response forderte, z. B. durch Festlegung von ≥6 Punkten (SRI-6), die sich der SLEDAI-Score verbessern musste, zeigte sich vor allem für die höhere ATC-Dosis sehr wohl eine Wirkung (Tab. 1). Unter Atacicept war dementsprechend auch eine Verbesserung der Komplementfaktoren C3 und C4 und Anti-dsDNA-Antikörper zu verzeichnen sowie ein Rückgang der Immunglobuline. In dieser Studie traten (im Gegensatz zu APRIL-SLE) keine Sicherheitssignale hervor. (3) FAZIT: Wieder eine gescheiterte Lupus-Studie. Im Nachhinein ist man immer schlauer und aufgrund der zuvor deutlichen Effekte und Nebenwirkungen war man nun in der Wahl der Patienten vielleicht zu vorsichtig, aber die Mehrzahl der Patienten in der ADRESS-II-Studie war einfach nicht krank genug, um die Effekte der Substanz klar aufzuzeigen. Die Patienten, welche hier keinen Unterschied zeigten, hätte man in praxi kaum damit behandelt.

$/ -#$) +*.$/$1 / ) 50 )/ -' 0&$)ǒƝ Viel Beachtung fand eine Studie der Kollegen aus der Berliner Charité mit Interleukin-2 (IL-2) zur Therapie des SLE. Dieses, ursprünglich als Aldesleukin zugelassen für die Behandlung des Hypernephroms, zeigte bereits in einer ersten Fallbeobachtung von zwei aktiven und weitgehend therapierefraktären Patientinnen eine deutliche und recht schnelle Besserung der Krankheitsaktivität. (5) Eine Arbeitsgruppe aus China berichtete auf dem ACR 2015 dann über 40 SLE-Patienten, die mit gutem Erfolg mit IL-2 behandelt wurden. (6) In Washington stellten die Berliner Kollegen nun 10 (weitere) Patienten (insgesamt 12) mit aktivem und refraktärem SLE (SLEDAI ≥ 6, mindestens zwei erfolglose immunsuppressive Regime) vor, die 4 Behandlungszyklen mit rekombinantem hu-

manem IL-2 (1x 0,75, 1,5 oder 3,0 Mio. IU täglich s.c. über je 5 Tage mit 9-16 Tagen Pause dazwischen) erhielten. (7) Die Sicherheit und Verträglichkeit war gut. Alle Patienten zeigten eine effektive, therapiezyklusabhängige Erhöhung des Prozentsatzes an regulatorischen CD25hi-Zellen (p<0,001). 10 davon (83,3 %; p<0,05) wiesen eine Reduktion des SLEDAI und 8 (66,7 %) ein klinisches Ansprechen mit völligem Verschwinden von Hauterythemen, Arthritis, Myositis und Alopezie auf. Serologisch zeigte sich ein signifikanter Anstieg der Komplementfaktoren (p<0,05) gegenüber Baseline, aber keine Abnahme der Anti-dsDNA-Antikörper.

FAZIT: Bei IL-2 handelt sich um ein interessantes, neues Therapieprinzip, welches eher eine Immunmodulation in Richtung Korrektur einer Imbalance als eine Immunsuppression darstellt. Es sind aber sicher weitere, größere Studien nötig, bevor man hierzu eine eindeutige Aussage machen kann.

-./ ǒ /0 $ 50 + (4 $) Die Aktivierung des „mechanistic target of Rapamycin“-Rezeptors (mTOR) führt zu einer gesteigerten bzw. pathologischen T-Zellaktivierung. Rapamycin (Sirolimus, ähnlich dem Tacrolimus), welches mTOR hemmt, zeigte eine protektive Wirkung in einem Mausmodell für murinen LE und bei SLE-Patienten.

(8) Auf dem jetzigen ACR-Meeting wurde nun eine erste prospektive, offene klinische Studie zum Einsatz von Rapamycin bei SLE vorgestellt. (9) Eingeschlossen wurden Patienten mit aktiver Erkrankung (mittlerer SLEDAI 10,2), Prednison im Mittel 23,7 mg/Tag und Proteinurie von <0,5 g/Tag, die im Vorfeld auf konventionelle Immunsuppressiva nicht angesprochen oder diese nicht vertragen hatten. 40 SLE-Patienten wurden mit 2 mg/Tag Rapamycin (Sirolimus) behandelt, wobei die Dosis nach Toleranz und Talspiegel (6-15 ng/ml) eingestellt wurde. Erfasst wurden darunter Aktivitätszeichen (BILAG, SLEDAI) und immunologische Laboruntersuchungen vor der ersten Rapamycin-Gabe sowie nach 1, 3, 6, 9 und 12 Monaten. 11 Patienten schieden aufgrund Non-Compliance aus. Bei allen anderen wurden therapeutische Rapamycin-Plasmaspiegel von Monat 1-12 erreicht.

Das Nüchtern-Lipidprofil, die Leberfunktion sowie Thrombozyten- und Lymphozytenzahlen blieben unverändert, während

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Tab. 2: Verlauf von Krankheitsaktivität (SLEDAI/BILAG) und Steroidbedarf unter Therapie mit Rapamycin (9)

ACR-KONGRESS 2016 â&#x20AC;&#x201C; Washington, D.C.

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die Neutrophilenzahlen von im Schnitt 5.100 auf 3.900/Îźl und das Hämoglobin von 13,5 auf 12,9 g/dl nach 12 Monaten leicht reduziert waren. Bei 16 von 29 Patienten (55 %) kam es zu einem RĂźckgang der Krankheitsaktivität (SLEDAI â&#x2030;Ľ4 Punkte, BILAG-Score â&#x2030;Ľ2) in 12 Monaten. 19 von 29 Patienten (65,5 %) erreichten den SRI-4. Auch der Steroidbedarf nahm bei den Patienten deutlich ab (Tab. 2).

FAZIT: Rapamycin fßhrte in dieser ersten offenen Studie bei 29 aktiven SLE-Patienten ohne Nierenbeteiligung zu einer schnellen und anhaltenden Verbesserung der Krankheitsaktivität durch Korrektur von anormalen T-Zelllinien. Auch hier bleiben weitere, randomisierte Studien abzuwarten.

)/$Ç&#x2019; )/ -! -*)Ç&#x2019;Îą $ Ç&#x2022; $) ) 1 -Ç&#x2019; ) $)"Ç&#x2019; /*-4Ç&#x201A; Interferon-Îą (IFNÎą) korreliert mit der Neigung einen SLE zu entwickeln und mit dessen Krankheitsaktivität. Im Tiermodell weisen NZB/W-Mäuse ohne IFNÎą-Rezeptor weniger Symptome eines murinen SLE auf und unter Therapie mit IFNÎą kommt es zu AutoantikĂśrpern und Lupus-ähnlichen Autoimmunphänomenen. (10) SLE-Patienten haben häufiger erhĂśhte IFNÎą-Spiegel und eine IFNÎą-Gensignatur mit gesteigerter Genexpression (11) und dies auch in Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität. (12) IFNÎą gilt nunmehr schon sehr lange als potenziell vielversprechender Angriffspunkt fĂźr eine gezielte SLE-Therapie und mit Sifalimumab (SFL) wurde ein erster monoklonaler AntikĂśrper, der zielgerichtet IFNÎą bindet, seit 2009 (!) zunächst in kleinen und dann einer groĂ&#x;en Phase-II-Studie mit 431 SLE-Patienten getestet, die auf dem ACR 2014 als Latebreaking-Abstract präsentiert (13) und bis Anfang 2017 immer noch nicht als Full-paper verĂśffentlicht wurde. Seinerzeit wurden die Ergebnisse in Boston zwar als â&#x20AC;&#x17E;vielversprechendâ&#x20AC;&#x153; eingestuft, dem kritischen Betrachter fiel aber schon die fehlende Beeinflussung der serologischen Aktivitätsparameter auf und der Sponsor der Studie gab dann auch im April 2015 bekannt, dass Sifalimumab bei SLE nicht mehr weiter verfolgt wird.

Dies wurde auch mit der VerfĂźgbarkeit von Anifrolumab (ANIFR) begrĂźndet, welches vom selben Pharmaunternehmen stammt. ANIFR ist nicht direkt gegen IFNÎą gerichtet, sondern gegen dessen Rezeptor (IFNAR1). Hierdurch kĂśnnte man sich noch andere Effekte als bei der direkten IFNÎą-Hemmung

240 SLEPatienten

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Tab. 3: Mycophenolat bei nicht-renalem SLE (16)

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vorstellen (ohne dass man diese kennt). Auf dem ACR in San Francisco wurden die Daten einer Phase-IIb-DoppelblindStudie (RCT) mit ANIFR bei SLE vorgestellt. (14) Unter einer Behandlung mit ANIFR in zwei verschiedenen Dosierungen (300 bzw. 1.000 mg monatlich i.v. plus SoC) ßber insgesamt 48 Wochen wurde bei 305 Patienten mit moderatem bis schweren SLE der bekannte SRI-4 nach einem halben Jahr (Tag 169) bei gleichzeitig gefordertem Bedarf an Kortikosteroiden von <10 mg/Tag nur mit der niedrigeren Dosis von ANIFR erreicht und nach einem Jahr Therapie (sekundärer Endpunkt) mit beiden Dosierungen, wobei aber eine signifikante Steroidreduktion auf max. 7,5 mg/Tag nach einem Jahr wieder nur unter der niedrigen Dosierung gelang.

Jetzt wurden auf dem ACR-Kongress in Washington weitere Daten dieser inzwischen mit dem Akronym MUSE versehenen Studie vorgestellt, die aber auch nicht wirklich Ăźberzeugen kĂśnnen. Bezogen auf die unterschiedlichen, betroffenen Organsysteme war eine Wirkung der Anti-IFNÎą-Therapie vor allem (vielleicht besser â&#x20AC;&#x17E;nurâ&#x20AC;&#x153;) auf die Haut (Erytheme, CLASIScore) zu verzeichnen und schwächer noch auf Arthritiden.

Auch hierbei war die niedrigere Dosis wirksamer. (15) FAZIT: Seit 2009 wird nun schon auf den Durchbruch dieses Wirkprinzips gewartet und es fällt doch etwas schwer angesichts der jetzigen Daten noch an einen â&#x20AC;&#x17E;Quantensprungâ&#x20AC;&#x153; in der Therapie des Lupus durch eine Anti-IFNÎą-Therapie zu glauben.

4 *+# )*' / $ )$ #/Ç&#x2019;- ) ' ) Ç&#x2019; )$! ./ /$*) ) Auch wenn hierfĂźr nicht zugelassen, wird MMF national (DGRh) wie international (EULAR und ACR) als â&#x20AC;&#x17E;First-lineâ&#x20AC;&#x153;Induktionstherapie der LN äquivalent zu i.v.-Cyclophosphamid (CYC) empfohlen und auch zum Remissionserhalt nach LN mindestens gleichwertig zu Azathioprin (AZA). Unklar ist der Stellenwert von MMF bei nicht-renalen Manifestationen. Hierzu wurde in Spanien eine offene, randomisierte Studie mit 240 SLE-Patienten (â&#x2030;Ľ18 Jahre) mit moderater bis hoher Krankheitsaktivität aber ohne Nierenbeteiligung durchgefĂźhrt. (16) Alle Patienten mussten einen SLEDAI-2K von â&#x2030;Ľ6 Punkten und einen BILAG A- oder 2 BILAG B-Scores erfĂźllen. Sie erhielten randomisiert (1:1) Mycophenolsäure (Zieldosis 1.440 mg/Tag) oder AZA (Zieldosis 2 mg/kg/Tag) neben Prednison und Hydroxychloroquin (HCQ).

Mycophenolsäure erwies sich gegenĂźber Azathioprin als effektiver in der Zeit bis zum Wirkeintritt und in der Dauer der Schubfreiheit (Tab. 3). Unter Mycophenolsäure war auch die kumulative Glukokortikoiddosis geringer und serologisch fand sich ein deutlicherer Anstieg der Komplementfaktoren als unter Azathioprin. Der Abfall der Anti-dsDNA-AntikĂśrper war in beiden Gruppen gleich. UnerwĂźnschte Wirkungen traten in beiden Gruppen in vergleichbarer Frequenz auf, bis auf vermehrte Leukopenien unter Azathioprin. â&#x2020;&#x2019;

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2017

0 / ) 50( )/$+#*.+#*'$+$ .4) -*( Zum Antiphospholipidsyndrom (APS) gab es einige Neuigkeiten auf dem ACR, die hier kurz zusammengefasst werden sollen. GegenĂźber den fĂźr die Diagnose eines APS konsentierten Isotypen der Antiphospholipid-AntikĂśrper (aPL), nämlich IgGund IgM-AntikĂśrper gegen Cardiolipin und β2-Glykoprotein 1, bringt die (immer wieder diskutierte und z. T. auch schon angebotene) zusätzliche Bestimmung von IgA-AntikĂśrpern gegen Cardiolipin oder β2-GP1 keinen Zusatznutzen in der Diagnostik des APS, da sie nur in 0,2 bis 1,8 % aller Patienten isoliert auftreten und dabei noch nicht mal sicher mit thromboembolischen Komplikationen assoziiert sind. (17) Es wird seit langem und immer wieder behauptet, dass die orale Antikoagulation (OAK) mit Vitamin K-Antagonisten (VKA) bei APS-Patienten gegenĂźber anderen mit entsprechender Indikation schwierig sei. Dass dem nicht so ist, konnte jetzt eine US-amerikanische Studie zeigen. (18) Unter 149 Patienten aus mehreren Zentren eines groĂ&#x;en Universitätsklinikums mit â&#x20AC;&#x17E;mĂśglichemâ&#x20AC;&#x153; APS, welchen zwischen 2012 und 2015 Warfarin verschrieben wurde, erfĂźllten 45 APS-Patienten die Einschlusskriterien (eindeutiges APS, ausreichende Zahl an INRBestimmungen). Der Prozentsatz der Tage im therapeutischen INR-Zielbereich (â&#x20AC;&#x17E;time within therapeutic rangeâ&#x20AC;?, TTR) wurde mit alters- und geschlechtsangepassten Kontrollen ohne APS verglichen, die ebenfalls Warfarin erhielten. Es fanden sich keine Unterschiede zwischen APS- und Kontrollpatienten in unterschiedlichen Variablen einschlieĂ&#x;lich der mittleren INR. Entscheidend fĂźr die Qualität der INR-Einstellung war das Alter der APS-Patienten (Alterszunahme um eine Dekade war mit einer signifikant hĂśheren TTR bei APS-Patienten assoziiert [OR=1,91; p=0,01] â&#x20AC;&#x201C; nicht so deutlich bei den Kontrollen) und Patienten, die in einem Apotheken-Monitoring-Programm zur INR-Messung eingeschrieben waren, wiesen in beiden Gruppen eine hĂśhere TTR auf. Ein positives Lupusantikoagulans hatte Ăźbrigens auch keinen Einfluss auf die TTR. Zur Frage des Einsatzes der neuen direkten oralen Antikoagulanzien (DOAKs) beim APS gibt es bislang divergierende Angaben in der Literatur hinsichtlich deren Wirksamkeit in der Vorbeugung weiterer thrombembolischer Komplikationen (im Falle venĂśser Thrombosen wäre deren Einsatz auch keine Offlabel-Therapie). Eine auf dem ACR 2016 vorgestellte systematische Literaturrecherche (SLR) konnte 7 Fallberichte und 4 Fallserien mit insgesamt 99 APS-Patienten identifizieren. (19) Als DOAK wurde meist Rivaroxaban (n=84), deutlich seltener Dabigatran (n=14) eingesetzt (nur ein Fall unter Apixaban). GrĂźnde fĂźr den Einsatz waren Schwierigkeiten der INR-Einstellung bei 69 Patienten, eine Rezidivthrombose unter VKA bei 12 und lebensbedrohliche Blutungen unter Warfarin bei 5 Patienten.

Bei 12 Patienten waren DOAKs die Erstlinienantikoagulation.

Rezidivereignisse (einschlieĂ&#x;lich 2 Thrombophlebitiden und einer TIA) traten bei 17 (17 %) Patienten auf, geringfĂźgige Blutungen bei 4 (4 %). Die Rezidivhäufigkeit war zwischen Rivaroxaban (18 %) und Dabigatran (14 %) oder zwischen Patienten

ACR-KONGRESS 2016 â&#x20AC;&#x201C; Washington, D.C.

mit (30 %) oder ohne (16 %) Rezidiv in der Vorgeschichte nicht unterschiedlich.

FAZIT: Nach dieser SLR zu DOAKs bei APS entwickeln nach im Schnitt 12 Monaten etwa 20 % der Patienten ein Thromboserezidiv. Aber es besteht mit hoher Wahrscheinlichkeit ein Publikations-Bias; es treten auch Rezidive unter VKA auf, die nicht so gut erfasst werden und Blutungskomplikationen sind in allen bisherigen Studien unter VKA häufiger als unter DOAKs. Es kann derzeit keine Empfehlung zum Einsatz von DOAKs beim APS gegeben werden, ein APS stellt aber bei sonst gegebener Indikation (TVT/PE) auch keine Kontraindikation gegen deren Einsatz dar. Bis mehr Daten vorliegen, sollten beim APS bevorzugt VKA eingesetzt werden. m Prof. Dr. med. Christof Specker Klinik fĂźr Rheumatologie & Klinische Immunologie, Krankenhaus St. Josef Universitätsklinikum Essen PropsteistraĂ&#x;e 2, 45239 Essen Tel.: 0201/8408-1214, Fax -1883, E-Mail: specker@rheumanet.org

Literatur 1 Dooley MA et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 5L 2 Isenberg D et al., Ann Rheum Dis 2015; 74(11): 2006-2015 3 Merrill JT et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr.

12L 4 Furie RA et al., Arthritis Rheum 2009; 61(9): 1143-1151 5 Humrich JY et al., Ann Rheum Dis 2015; 74(4): 791-792 6 He J et al., Arthritis Rheumatol 2015; 67 (Suppl10): Abstr. 3221 7 Humrich JY et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 13L 8 Fernandez D et al., Arthritis Rheumatol 2006; 54(9): 29832988 9 Lai ZW et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr.

2008 10 Ioannou Y et al., Arthritis Rheumatol 2000; 43(7): 1431-1442 11 RĂśnnblom L et al., Semin Immunol 2011; 23(2): 113-121 12 Bauer JW et al., Arthritis Rheumatol 2009; 60(10): 3098-3107 13 Khamashta M et al., Arthritis Rheumatol 2014; 66 (Suppl10): Abstr. L4 14 Furie RA et al., Arthritis Rheumatol 2015; 67 (Suppl10): Abstr.

3223 15 Merrill JT et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr.

2009 16 CortĂŠs-HernĂĄndez J et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 2011 17 Yazici A et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr.

1964 18 Greenfield M et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr. 2091 19 Yazici A et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68 (Suppl10): Abstr.

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INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2017

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

EU-weite Zulassung von Baricitinib erteilt Die Europäische Kommission hat am 13. Februar 2017 die EU-weite Zulassung des oralen JAK-1/-2-Inhibitors Baricitinib zur Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) erteilt, die auf eine vorangegangene Therapie mit einem oder mehreren konventionellen (cs) DMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

Baricitinib kann sowohl als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) eingesetzt werden.

Die Entscheidung folgt der Zulassungsempfehlung des europäischen Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) vom 16. Dezember 2016. Baricitinib ist damit der erste in der Europäischen Union zugelassene Vertreter der JAK-Inhibitoren zur Behandlung der RA und wird unter dem Handelsnamen Olumiant® ab dem 1. April 2017 auf dem Markt verfügbar sein. Baricitinib inhibiert gezielt und selektiv JAK-1 und -2 und somit den intrazellulären Signalweg mehrerer Zytokine, die in der Pathophysiologie der RA eine Rolle spielen.

Trotz der zahlreichen therapeutischen Fortschritte der letzten 15 Jahre gelingt es bisher nicht, die Krankheitsaktivität bei allen RA-Patienten ausreichend zu kontrollieren, sodass weiterhin ein er-

heblicher Bedarf an Therapieoptionen mit neuen Wirkansätzen besteht. Mit Baricitinib steht nunmehr ein gut wirksames RA-Medikament für die nur 1x tägliche orale Einnahme unabhängig von den Mahlzeiten zur Verfügung.

Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen von insgesamt vier Phase-IIIStudien mit erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die ein breites Spektrum umfassten: Von MTX-/csDMARD-naiven Patienten (RA-BEGIN) über Patienten, die inadäquat auf MTX (RA-BEAM) oder andere csDMARDs (RA-BUILD) angesprochen haben, bis hin zu solchen mit einem unzureichenden Ansprechen auf TNFαInhibitoren (RA-BEACON). In diesen Studien hatte sich Baricitinib konsistent

als hoch wirksam, sicher und verträglich erwiesen. Der Wirkstoff zeigte dabei bereits ab der 1. Woche eine signifikante Verbesserung wichtiger klinischer und patientenrelevanter Parameter im Vergleich zu Placebo. Auch im direkten Vergleich mit Adalimumab zeigte Baricitinib in der RA-BEAM-Studie bei Patienten mit MTX-Versagen eine schnelle und anhaltende Überlegenheit bei vielen Parametern (z. B. ACR20/50/70, Schmerz).

Das Ansprechen hielt bis Woche 52 an.

90 % der Patienten, die zuvor eine der vier Phase-III-Studien beendet hatten, konnten im Anschluss in die Langzeitstudie RA-BEYOND eingeschlossen werden. m Quelle: Pressemitteilung Lilly Deutschland GmbH, 14. Februar 2017

RHEUMATOIDE ARTHRITIS UND ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Positives CHMP-Votum für erstes Rituximab-Biosimilar Der Europäische Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat am 15. Dezember 2016 das Rituximab-Biosimilar CT-P10 von Celltrion Healthcare zur Zulassung empfohlen. Es ist das erste positive CHMP-Votum für ein Rituximab-Biosimilar.

Die Empfehlung für das Rituximab-Biosimilar CT-P10 beinhaltet neben mehreren hämato-onkologischen auch die rheumatologischen Indikationsgebiete rheumatoide Arthritis (RA) sowie Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis (MPA), die in gleicher Weise für das Rituximab-Original (MabThera®) gelten.

Nach der in diesem Jahr zu erwartenden Zulassung wird das Unternehmen Mundipharma, das mit Remsima® bereits ein

Infliximab-Biosimilar im Portfolio aufweist, in Deutschland Vertriebspartner von Celltrion Healthcare für das Rituximab-Biosimilar sein.

In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass das i.v. Rituximab-Biosimilar CT-P10 hinsichtlich der Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit mit dem Originalpräparat vergleichbar ist. Die Daten einer Ende 2016 vorgestellten randomisierten Phase-III-Studie, konnten die vergleichbare Immunogenität, Pharmakodynamik

und Sicherheit des Biosimilars gegenüber der Rituximab-Referenzsubstanz bei Patienten mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem follikulärem Lymphom bestätigen. Der primäre Endpunkt der Studie, der Nachweis einer pharmakokinetischen Äquivalenz von Rituximab und CT-P10, wurde erreicht. m

Quelle: Pressemitteilung Mundipharma Deutschland GmbH, 25. Januar 2017

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INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2017

TNF alpha-FORUM 2017

Vor der Deeskalation von Biologika muss zunächst die Eskalation stehen Auf dem nunmehr 10. TNF alpha-Forum ließen deutsche Rheumatologen die mit TNFα-Inhibitoren als den ersten Biologika bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen erreichten Therapiefortschritte Revue passieren. Zugleich wurde der Finger in die Wunde gelegt: Zu oft würde das Therapieziel Remission verfehlt, auch weil Anti-TNF-Therapien oder andere Biologika vielfach erst zu spät im Krankheitsverlauf eingesetzt werden.

Im letzten Jahr hatten die Daten der deutschen CAPEA-Studie zu 1.300 Patienten mit früher rheumatoider Arthritis (RA) aus dem rheumatologischen Praxisalltag aufhorchen lassen – leider im negativen Sinne, rief Prof. Dr. Matthias Schneider, Düsseldorf, in Erinnerung.

Zwar gelang es wie erhofft, nach sechs Monaten – ausgehend von einem mittleren DAS28 von 5,1 – 40 bzw. 20 % der Patienten in eine DAS28-Remission oder niedrige Krankheitsaktivität zu bringen, jedoch kam es danach bis zum Ende des Beobachtungszeitraums in Monat 24 zu keiner weiteren Verbesserung. Bei je über 50 % der Teilnehmer mit einem DAS28 >3,2 oder >5,1 wurde keine Therapieeskalation vorgenommen und auch bei 60 % jener mit einem DAS28 >2,6 wurde nicht der Versuch unternommen, durch zusätzliche Medikamente eine Remission zu erreichen. TNFα-Blocker oder andere Biologika kamen nur selten zum

Zuge, dafür erhielten – entgegen den Therapieempfehlungen von EULAR und DGRh – auch nach zwei Jahren noch 50 % der Patienten eine Steroidtherapie.

Ein Grund hierfür war, dass Ärzte die Krankheitsaktivität niedriger einschätzten, als sie es gemäß DAS28 tatsächlich war. Schneider appellierte daher, künftig konsequent die Remission als Maßstab anzulegen und kein geschwollenes Gelenk mehr zu akzeptieren. Die eigene Erwartung und vor allem das damit einhergehende Verordnungsverhalten müssten kritisch hinterfragt werden.

Auf die Diskrepanz zwischen Leitlinie und Realität wies auch Prof. Dr. Gerd R. Burmester, Berlin, hin. Laut Kerndokumentation waren im Jahr 2014 insgesamt nur ein Drittel der RA-Patienten tatsächlich in Remission. Bei solchen mit früher RA waren zwischen 2007 und 2014 keine Fortschritte ersichtlich und die BiologikaQuote in den ersten 12 Monaten nahm in

diesem Zeitraum sogar von 5 auf 3 % ab.

Dem pflichtete Prof. Dr. Hendrik SchulzeKoops, München, bei, der kritisch das Thema Therapiedeeskalation beleuchtete. Statt aus noch so verständlichen Kostengründen möglichst häufig auf eine Deeskalation von Biologika-Therapien zu setzen, für die es auch nach Aussage der DGRh noch kein standardisiertes Vorgehen gebe, solle zunächst für eine leitliniengerechte Eskalation gesorgt werden.

Sind Patienten in einer anhaltenden Remission sollten dann zunächst möglichst rasch die Steroide deeskaliert bzw. ganz abgesetzt werden, sind sie es noch nicht, sollte die Therapieeskalation nicht, wie offenbar in CAPEA häufig praktiziert, durch eine fortgesetzte Steroidtherapie aufgeschoben werden. m Quelle: TNF alpha-Forum, unterstützt von MSD Sharp & Dohme GmbH, München, 13. Januar 2017

SYSTEMISCHE SKLEROSE

Prävention neuer digitaler Ulzera kommt zu kurz Rund 50 % der Patienten mit systemischer Sklerose (SSc) mit digitalen Ulzera (DU) erhält, selbst nach deren mehrfachem Auftreten, keine Präventionstherapie – so das Ergebnis einer aktuellen deutschen Versorgungsstudie. Damit wird ein beträchtlicher Teil der SSc-Patienten nicht leitliniengerecht behandelt, bemängelte Prof. Dr. Gabriela Riemekasten, Lübeck.

Für die retrospektive Versorgungsstudie wurden die Behandlungsgewohnheiten von 83 Ärzten zur Therapie und Prävention von SSc-assoziierten DU erfragt.

Zusätzlich wurden 161 Kasuistiken von SSc-Patienten mit DU analysiert. Im Ergebnis zeigte sich: Zur Therapie akuter

Fingergeschwüre und deren Prävention werden vor allem topische Therapien, Calciumantagonisten, Iloprost und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) eingesetzt. In Phasen ohne aktive Ulzera, wenn das Therapieziel die Prävention neuer DU war, wurde zu 57 % Bosen-

tan (Tracleer®), ein oraler, dualer ERA, als Mono- oder Kombinationstherapie verordnet. Das ist sinnvoll, denn Therapieschemata mit Bosentan verlängerten die Präventionsphasen im Mittel um 90 Tage und stabilisierten die Zahl neuer DU im Vergleich zu Therapieregimen ohne

INDUSTRIE-BERICHT

Bosentan, betonte Riemekasten. Allerdings scheint die Prävention neuer DU in der Therapieplanung geringere Priorität zu haben. Denn rund 50 % der Patienten erhalten auch nach drei oder mehr Akutphasen keine leitliniengerechte Prävention. Den geringeren Stellenwert der Prävention bestätigte eine Analyse des Patientenregisters des Deutschen Netzwerkes für Sklerodermie (DNSS). Von den über 3.000 Patienten mit Vaskulopathien infolge der SSc, erhielten zwar 76

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% vasoaktive Medikamente (z. B. ERA), jedoch wurden davon nur 11 % mit dem einzigen explizit zur Prävention neuer digitaler Ulzera zugelassenen und in der EULAR/EUSTAR-Leitlinie empfohlenen Medikament Bosentan behandelt.

Dabei ist die Evidenz eindeutig: In gleich zwei Phase-III-Zulassungsstudien konnte nachgewiesen werden, dass die Behandlung mit Bosentan die Anzahl neuer DU im Vergleich zu Placebo

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deutlich reduziert. So traten z. B. in der RAPIDS-1-Studie nach 16 Wochen 48 % weniger neue DU auf, bei Patienten mit SSc zu Beginn sogar zu 50 % seltener ( je p<0,01). Eine signifikante Reduktion neuer DU um 30 % (p=0,035) war auch in der 24-wöchigen RAPIDS-2-Studie dokumentiert worden. m Quelle: Pressemitteilung Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH, 29. November 2016

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Langfristige Sicherheit und Effektivität von Tofacitinib Aktuell auf dem ACR-Kongress 2016 vorgestellte Analysen zeigen, dass die gute Wirksamkeit und Sicherheit des JAK-Inhibitors Tofacitinib bei mäßiger bis schwerer rheumatoider Arthritis (RA) bei langfristiger Gabe über mehr als acht Jahre erhalten bleibt.

Aufgrund der oralen Einnahme und guten Wirksamkeit auch als Monotherapie ohne Methotrexat (MTX) kommt Tofacitinib den Wünschen vieler Patienten entgegen. Der erste zur Marktreife entwickelte JAK-Inhibitor ist bereits in 50 Ländern zur RA-Therapie zugelassen worden und seit Kurzem liegt auch eine positive Empfehlung zur Zulassung in der EU vor.

Zwei offene Langzeit (LTE)-Studien mit 4.867 Patienten zeigten für Tofacitinib (5 oder 10 mg BID, als Monotherapie oder in Kombination mit DMARDs) über bis zu acht Jahre eine gute Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit. In einer gepoolten Analyse betrug das mediane „Drug Survival“ fünf Jahre (ACR 2016; Abstr.

1602). Weitere Analysen ergaben, dass das klinische Ansprechen bis zum 90.

Monat stabil blieb. Die Selbsteinschätzung der Patienten verbesserte sich im selben Zeitraum (ACR 2016; Abstr. 1647). Überdies können Patienten mit klinischer Remission oder geringer Krankheitsaktivität auf MTX oder Glukokortikoide (GK) verzichten, ohne dass das erreichte Ansprechen auf Tofacitinib beeinträchtigt wird. Das ergab eine Post-hoc-Analyse von LTE-Studien, in der untersucht wurde, inwieweit sich das Absetzen von MTX oder der Steroidtherapie auf den Erhalt der klinischen Wirksamkeit unter Tofacitinib auswirkte.

Als Absetzen oder Unterbrechen galten mindestens 30 MTX- oder GK-freie Tage vor der Dreijahres-Visite. Im Mittel wur-

den beide Medikamente seit ca. 1,5 Jahren weggelassen. Nach drei Jahren waren die Response-Raten bei Patienten, die diese Therapien abgebrochen hatten, vergleichbar mit jenen, die sie fortgeführt hatten (ACR 2016; Abstr. 1646).

Ein wichtiger Prädiktor für den weiteren Therapieverlauf ist das frühe Ansprechen auf Tofacitinib, wie eine Post-hoc-Analyse der Studien ORAL Solo und ORAL Sync bewies. Patienten mit aktiver RA und unzureichendem Ansprechen auf DMARDs konnten unter Tofacitinib-Mono- oder Kombinationstherapie bereits nach zwei Wochen (Krankheitsaktivität, HAQ-DI, Schmerz) bzw. drei Monaten

(Fatigue) klinisch relevante Verbesserungen erzielen. Die Ergebnisse blieben sowohl unter der Mono- (bis Monat 3) als auch Kombinationstherapie (bis Monat 6) stabil oder verbesserten sich weiter (ACR 2016; Abstr. 1595). Eine Post-hocAnalyse von fünf Studien des ORALStudienprogramms lässt darüber hinaus den Rückschluss zu, dass bei unzureichendem Ansprechen auf DMARDs der Therapieginn mit Tofacitinib im frühen Stadium der RA zu einem besseren klinischen Ansprechen führen könnte (ACR 2016; Abstr. 1609). m Quelle: Pressemitteilungen Pfizer Deutschland GmbH, 5./17. Januar 2017

Auch Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) könnten in Zukunft von Tofacitinib profitieren: Das zeigen die Ergebnisse der Phase-III-Studien OPAL Broaden bei Anti-TNF-naiven Patienten und OPAL Beyond bei AntiTNF-Non-Respondern, die auf dem ACR 2016 vorgestellt wurden. Beide Studien erreichten nach drei Monaten den primären Endpunkt (ACR20/HAQDI) und zeigten signifikante Verbesserungen im ACR50/70 sowie PASI75.

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INDUSTRIE-BERICHT

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AKTIVE PSORIASIS-ARTHRITIS

Neue Daten zu Ustekinumab vom ACR 2016 Für die Verordnung von Biologika bei Psoriasis-Arthritis (PsA) spielt neben einer langfristig hohen Effektivität auch ein gutes Verträglichkeitsprofil eine wichtige Rolle. Auf dem ACR-Kongress zu Ustekinumab vorgelegte gepoolte Daten aus den Phase-II/ III-Studien zur PsA, Psoriasis vulgaris und Morbus Crohn bestätigen dessen gutes Sicherheitsprofil. Eine langfristig gute Verträglichkeit und hohe Therapiepersistenz von Ustekinumab bei PsA-Patienten aus dem Praxisalltag untermauern aktuelle Daten aus dem PSOLAR-Register.

Für Ustekinumab (Stelara®) liegen für die Plaque-Psoriasis bis zu fünf Jahre Erfahrung aus klinischen Studien mit 3.117 Patienten mit einem Follow-up über 8.998 Patientenjahre (PJ) vor.

Eine jetzt in Washington D.C. vorgestellte gepoolte SicherheitsAnalyse der Phase-II/III-Studien zum Einsatz von Ustekinumab in allen drei zugelassenen Indikationen (Plaque-Psoriasis, aktive PsA sowie Morbus Crohn), zeigte nunmehr, dass sowohl in den Placebo-kontrollierten Studienphasen als auch nach bis zu einem Behandlungsjahr die Verträglichkeitsprofile von Patienten unter dem IL-12/23-Inhibitor mit denen unter Placebo in den jeweiligen Indikationen vergleichbar waren. In die Auswertung gingen 5.884 über ein Jahr mit Ustekinumab behandelte Patienten (3.117 Plaque-Psoriasis, 1.018 aktive PsA und 1.749 Morbus Crohn) mit einem Follow-up über 4.521 PJ ein. (1) Die Raten sämtlicher einschließlich schwerer Infektionen waren in den drei Indikationen unter Ustekinumab auf einem ähnlichen Niveau wie in der jeweiligen Placebo-Gruppe. So waren über ein Behandlungsjahr hinweg die Raten aller Infektionen unter Ustekinumab in den PsA-Studien bei 78,04 vs. 102,75 pro 100 PJ unter Placebo. Ebenso galt dies für schwere Infektionen (0,94 vs. 0,69 pro 100 PJ in den PsA-Studien). Auch in den Phase-II/III-Studien zu Morbus Crohn wies Ustekinumab trotz höherer intravenöser Initialdosis in dieser Indikation (130 mg oder ca. 6 mg/kg, bis zu 11-fache Spitzendosis i.v.*) ein mit Placebo vergleichbares Verträglichkeitsprofil auf. (1) schwere Infektionen Malignitäten†

Kumulative Inzidenzarten pro 100 PJ

3,0 2,64 2,42

2,5

1,27 0,96

1,0 0,5 0,0

Klinische Studien sind unabdingbar, um die Qualität und Sicherheit von Arzneimitteln unter möglichst kontrollierbaren Bedingungen zu testen und zu vergleichen. Jedoch ist zugleich deren Dauer begrenzt und die präselektionierte Studienpopulation entspricht oft nicht dem komorbiden Patientenkollektiv in der täglichen Praxis. Für Ustekinumab konnte das gute Verträglichkeitsprofil aus den klinischen Studien über Jahre auch in einem Real-World-Setting bestätigt werden.

Auf dem ACR 2016 vorgestellte Daten einer Subgruppenanalyse des PSOLAR-Registers zeigen unter Ustekinumab niedrige Inzidenzraten für schwere Infektionen. Hierin erhielten 1.719 Psoriasis-Patienten mit einer gleichzeitig vom Rheumatologen diagnostizierten PsA Ustekinumab (n=689), Infliximab (n=346), Adalimumab oder Etanercept (n=566) oder Nicht-Biologika (n=118). Die Inzidenzraten lagen für Ustekinumab bei 1,27 pro 100 PJ, bei 2,64 für Infliximab, 2,42 für Adalimumab und Etanercept sowie 1,95 für Nicht-Biologika. (2) (Abb.) Auch bezüglich der Gesamtmortalität und der Entstehung von Tumoren** ist die Inzidenzrate in der PsA-Subgruppe unter Ustekinumab gering.

So lagen die Inzidenzraten für Malignitäten unter Ustekinumab bei 0,53 pro 100 PJ, bei 0,66 für Infliximab, 0,96 für Adalimumab und Etanercept sowie 1,10 für Nicht-Biologika. (3) (Abb.) Bei Patienten dieser Subgruppe mit Switch von einem TNFα-Blocker auf Ustekinumab oder einen zweiten TNFα-Blocker überzeugte Ustekinumab mit einer hohen Therapieverweildauer: 79,4 bzw. 75,6 % der nach TNFα-Versagen darauf umgestellten Patienten verblieben über vier Jahre auf Ustekinumab. (4) m

1,95

2,0 1,5

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Ustekinumab (n=689)

1,10

0,66

Infliximab* Adalimumab/ Etanercept# (n=346) (n=566)

NichtBiologika (n=118)

Literatur: 1 Gensler LS et al., ACR-Kongress 2016; Poster P1726 2 Ritchlin C et al., ACR-Kongress 2016; Poster P1684 3 Mease P et al., ACR-Kongress 2016; Poster P1685 4 Menter A et al., JEADV 2016; 30(7): 1148-1158 *

Bezogen auf die erste Applikation in mg im Vergleich zu der empfohlenen Dosierung in der PsA/Pso bei Patienten >85 kg ** NMSC (non-melanoma skin cancer) waren ausgeschlossen

* Die Gruppe umfasst auch Patienten, denen Golimumab und nie Infliximab verabreicht wurde # Die Gruppe umfasst auch Patienten, denen andere Biologika verabreicht wurden † NMSC (non-melanoma skin cancer) waren ausgeschlossen

Abb.: Auftreten schwerer Infektionen und Malignitäten im PSOLAR-Register bei Psoriasis-Patienten mit diagnostizierter PsA (2, 3)

Report mit freundlicher Unterstützung der Janssen-Cilag GmbH

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2017

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Sarilumab vs. Adalimumab als Monotherapie überlegen Ungefähr 30 % der RA-Patienten erhalten Biologika als Monotherapie, meistens weil sie Methotrexat (MTX) nicht vertragen. Auf dem ACR 2016 vorgestellte Daten der Phase-III-Studie SARIL-RA-MONARCH belegen nun, dass eine biologische Monotherapie mit dem IL-6-Rezeptorantagonisten Sarilumab einer solchen mit dem TNFα-Inhibitor Adalimumab bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), bei denen MTX versagt hatte oder nicht eingesetzt werden konnte, überlegen ist.

An der SARIL-RA-MONARCH-Studie nahmen 369 erwachsene Patienten mit aktiver RA teil, die auf MTX nicht ausreichend angesprochen hatten, dieses nicht vertrugen oder sich aus anderen Gründen nicht dafür eigneten. Die Patienten erhielten randomisiert s.c. Sarilumab (200 mg alle 2 Wochen) oder Adalimumab (40 mg alle 2 Wochen).

Jene Patienten, die nicht ausreichend auf Adalimumab ansprachen, konnten auf eine einmal wöchentliche Applikation des TNFα-Inhibitors eskaliert werden.

Der primärer Endpunkt der Studie, die Veränderung des DAS28-ESR nach 24 Wochen vs. Baseline, fiel statistisch signifikant zugunsten von Sarilumab aus (-3,28 vs. -2,20; p<0,0001). In der Studie wurden weitere wichtige Endpunkte un-

ter Sarilumab erreicht: Im Vergleich zu Adalimumab wurde signifikant häufiger ein ACR20- (72 vs. 58 %; p<0,01), ACR50(45 vs. 29 %; p=0,0017) und ACR70-Ansprechen (23 vs. 11 %; p=0,0036) erzielt.

Auch eine DAS28-ESR-Remission <2,6 wurde unter Sarilumab öfter erreicht (26 vs. 7 %; p<0,0001). Zudem wurde eine gegenüber dem Ausgangswert stärkere Verbesserung des HAQ-DI nach 24 Wochen beobachtet (-0,61 vs. -0,43; p=0,0037). Numerisch besser war unter Sarilumab die Veränderung im CDAI nach 24 Wochen (-28,9 vs. -25,2); auch wurden unter Sarilumab höhere CDAIRemissionsraten (7 vs. 2 %) beobachtet.

Unter dem IL-6-Inhibitor zeigten sich auch stärkere Verbesserungen bei PROs, wie z. B. funktioneller Einschränkung, Schmerzen und Fatigue (im SF-36-PCS

bzw.- MCS und FACIT-F). Unerwünschte Ereignisse (UE; 64 % in beiden Gruppen) und schwere UE (5 % unter Sarilumab vs. 7 % unter Adalimumab), Infektionen (29 vs. 28 %) und schwere Infektionen ( je 1 %) traten in beiden Gruppen in ähnlicher Frequenz auf. Nicht mit Infektionen assoziierte Neutropenien waren unter Sarilumab häufiger (14 vs. 1 %), was früheren Beobachtungen mit IL-6-Inhibitoren entspricht. Hautrötungen an der Injektionsstelle (8 vs. 3 %) traten unter Sarilumab ebenfalls häufiger auf. Die Ergebnisse der Studiengruppe um Prof. Dr. Gerd R. Burmester, Berlin, wurden im November 2016 in den Annals of Rheumatic Diseases online publiziert. m Quelle: Pressemitteilung Sanofi Genzyme, 24. November 2016

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Belimumab zeigt anhaltenden Nutzen Die auf dem ACR 2016 vorgestellten Daten einer 7-jährigen Verlängerungsstudie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Belimumab bei Patienten mit aktivem, Autoantikörper-positiven systemischem Lupus erythematosus (SLE) zeigen, dass die langfristige Kontrolle der Krankheitsaktivität bei Patienten, die Belimumab plus Standardtherapie erhielten, einen großen Nutzen im täglichen Leben bringt, so z. B. Verbesserungen in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) und bei Fatigue.

Die Ergebnisse der Patienten, die die große Phase-III BLISS-76-Extensionsstudie beendet hatten, zeigten, dass die langfristige Therapie mit i.v. verabreichtem Belimumab (Benlysta®) im Allgemeinen gut verträglich war und effektive Kontrolle der Krankheitsaktivität erreichte.

Im Studienjahr 7 zeigten 75,6 % der Patienten ein SRI-4-Ansprechen. In der Studie wurde auch die HRQoL gemessen: Im Studienjahr 6 übertraf die mittlere Verän-

derung vs. Baseline im körperlichen und psychischen Komponenten-Score (4,79 bzw. 2,71 Einheiten) des SF-36 die „minimum clinically important difference“ (MCID) für eine Verbesserung. Die mittleren Änderungen vs. Baseline übertrafen die MCID in sechs der acht SF-36-Domänen-Scores: körperliche Schmerzen, allgemeine Gesundheitswahrnehmung, körperliche Funktionsfähigkeit, körperliche Rollenfunktion, soziale Funktionsfähigkeit und Vitalität. Patienten, die lang-

fristig Belimumab erhielten, profitierten auch von einem anhaltenden Nutzen bei Fatigue (mittlere Verbesserung um 3,70 Einheiten im FACIT-F-Score). Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse blieb stabil oder nahm im Studienverlauf ab. Die Langzeitdaten bestätigten das bekannte Nebenwirkungsprofil von Belimumab bei SLE-Patienten. m Quelle: Pressemitteilung GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, 2. Januar 2016

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INDUSTRIE-BERICHT

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Monotherapie mit Tocilizumab erhöht Lebensqualität Aktuelle Daten, die kürzlich im Rahmen der ACR-Jahrestagung 2016 präsentiert wurden, bestätigen erneut den hohen Stellenwert des IL-6-Inhibitors Tocilizumab auch als biologische Monotherapie: Die Daten belegen, dass es die Krankheitsaktivität vergleichbar reduziert wie eine Kombination aus TNFα-Inhibitor plus Methotrexat (MTX). Eine weitere Analyse vom ACR zeigt, dass sich die Wirksamkeit von Tocilizumab auch in der Verbesserung patientenrelevanter Parameter widerspiegelt.

In einer aktuellen Auswertung des USamerikanischen CORRONA-Registers wurde die Wirksamkeit von Tocilizumab (RoActemra®) als Monotherapie mit der Kombination eines TNFα-Inhibitors plus MTX verglichen (ACR 2016; Abstr. 1506).

In die Analyse wurden 424 Patienten mit aktiver RA eingeschlossen, die mit mindestens einem TNFα-Hemmer, aber nicht mit Tocilizumab vorbehandelt waren. 312 Patienten erhielten eine Monotherapie mit dem IL-6-Inhibitor, 112 einen TNFα-Blocker in Kombination mit MTX. Patienten in der Gruppe mit TocilizumabMonotherapie hatten zu Beginn eine höhere Krankheitsaktivität (CDAI), mehr Schmerzen und waren zuvor häufiger mit ≥2 Biologika therapiert als die Vergleichsgruppe.

In beiden Armen erreichten die Patienten nach sechs Monaten eine vergleichbare Reduktion der Krankheitsaktivität. So zeigten die Patienten unter Tocilizumab

eine mittlere Veränderung des CDAI von -9,6 auf vs. -7,8 unter der Kombination von TNFα-Hemmer und MTX. Je ein Drittel der Patienten erreichte eine geringe Krankheitsaktivität (CDAI ≤10). Auch in puncto ACR20/50/70-Ansprechen oder mHAQ waren die Ergebnisse vergleichbar. Die Daten bestätigen, dass die Tocilizumab-Monotherapie vergleichbare klinische Effekte erbringt wie die Kombination aus TNFα-Inhibitor plus MTX. Von Vibeke Strand, Palo Alto (USA), und Kollegen präsentierte Post-hoc-Analysen der Phase-III-Studien AMBITION und ADACTA widmeten sich PatientReported Outcomes (PROs). Verglichen wurden dabei Monotherapie-Daten zu Tocilizumab mit denen zu MTX bzw.

Adalimumab (ACR 2016; Abstr. 2515).

Die Auswertung der AMBITION-Studie ergab bei nahezu allen patientenrelevanten Parametern Vorteile für die Monotherapie mit Tocilizumab gegenüber MTX

(z. B. HAQ-DI bei 77 vs. 68 % und FACITF 69 vs. 56 %). Die Head-to-Head-Studie ADACTA lieferte ähnliche Resultate: Schmerzen verringerten sich bei 83,3 % der Patienten unter einer TocilizumabMonotherapie gegenüber 70,1 % unter Adalimumab alleine. In Bezug auf den HAQ-DI wiesen 37,4 % Patienten unter Tocilizumab einen PRO-Wert auf, der dem alters- und geschlechtsangepassten Normwert entsprach, gegenüber 26,6 % unter Adalimumab. Die PRO-Daten stehen im Einklang mit den klinischen CDAI-Verbesserungen in beiden Studien. Demnach bewirkt die verringerte Krankheitsaktivität bei RA-Patienten unter einer Tocilizumab-Monotherapie ein gesteigertes Lebensgefühl dank verbesserter patientenrelevanter Parameter. m

Quelle: Pressemitteilung Roche Pharma AG, Chugai Pharma Europe Ltd., 23.

November 2016

PERIODISCHE FIEBERSYNDROME

Positive CHMP-Empfehlung für Canakinumab Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hat die Zulassung von Canakinumab zur Behandlung von drei seltenen Formen hereditärer periodischer Fiebersyndrome (HPF) in Europa empfohlen. Im Falle der Zulassung wird der selektiv gegen IL-1β gerichtete Antikörper das erste und zugleich auch einzige Biologikum sein, das in Europa zur Therapie des Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziierten periodischen Syndroms (TRAPS), des Hyperimmunoglobulin-DSyndroms (HIDS)/Mevalonatkinase-Defizienz (MKD) und familiären Mittelmeerfiebers (FMF) indiziert ist.

Die positive CHMP-Empfehlung für Canakinumab (Ilaris®), die zugleich eine neue Formulierung (150 mg/ml Lösung zur Injektion) umfasst, basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie CLUSTER. Diese zeigten, dass Canakinumab über eine Beobachtungsdauer von 16

Wochen im Vergleich zu Placebo eine rasche (an Tag 15) und anhaltende Krankheitskontrolle bei Patienten mit TRAPS, HIDS/MKD oder FMF erreichte. Über die gesamte Studiendauer erwies sich Canakinumab bei diesen drei seltenen Erkrankungen als gut verträglich und wirksam.

Die US-amerikanische FDA hat bereits im September 2016 drei neue Zulassungen für Canakinumab zur Behandlung von TRAPS, HIDS/MKD und FMF erteilt. m Quelle: Pressemitteilung Novartis Pharma GmbH, 20. Dezember 2016

INDUSTRIE-BERICHT

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Rituximab verbessert Lebensqualität bei schwerer RA Auf dem ACR 2016 vorgestellte Registerdaten zeigen, dass die B-Zell-gerichtete Therapie mit Rituximab Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) ein hohes Maß an Funktionalität und sozialer Teilhabe ermöglicht. Dies traf auch für jene Patienten zu, die durch die Erkrankung sehr stark eingeschränkt und bereits mit einem oder mehreren TNFα-Inhibitoren vorbehandelt waren. Zusätzliche Daten zeigen, dass seropositive Patienten unter dem Anti-CD20-Antikörper von einer längeren Therapieverweildauer und damit größeren Behandlungseffektivität profitieren als unter dem T-Zell-Ko-Stimulationsmodulator Abatacept.

Der Switch auf Rituximab (MabThera®) als Zweitbiologikum nach Anti-TNFTherapie erweist sich auch bei Patienten mit langjähriger, schwerer RA und eingeschränkter Lebensqualität als empfehlenswert. So zeigt eine Analyse des US-amerikanischen CORRONA-Registers, dass sich bei dieser Patientengruppe nach dem ersten Jahr mit Rituximab alle Patient-Reported Outcomes (PROs) deutlich verbesserten (ACR 2016; Abstr.

1580). 43 % der 667 Patienten waren zuvor mit einem, 57 % mit mindestens zwei TNFα-Inhibitoren behandelt worden. Die Patienten wiesen mit einem mittleren CDAI-Wert von 25,6 zu Studienbeginn eine hohe Krankheitsaktivität (CDAI >22) auf. Im Ergebnis sanken die Werte für Schmerzen und Fatigue von 60 bzw. 65

Punkten auf der VAS unter Rituximab um 7 bzw. 9 Punkte. Die Morgensteifigkeit nahm bei 28,5 % der Patienten um 1-60 Minuten und bei 19,8 % um >60 Minuten ab. Die Lebensqualität verbesserte sich in allen fünf Kategorien des EQ-5D. Eine Auswertung von Registerdaten belegt, dass RA-Patienten mit RF/ACPANachweis deutlich länger auf einer Therapie mit Rituximab bleiben als auf Abatacept. Die prä-spezifizierte Analyse umfasste 4.498 Patienten aus drei prospektiven, französischen Registern, von denen 87,4 % seropositiv waren (ACR 2016; Abstr. 2613). Nach zwei Jahren erhielten 68,7 % der seropositiven und 51,9 % der seronegativen RA-Patienten weiterhin durchgängig Rituximab ohne

zwischenzeitliche Unterbrechung, unter Abatacept traf dies auf 41,5 bzw. 40,0 % zu. Noch deutlicher fielen die Ergebnisse nach fünf Jahren aus: 51,5 % der seropositiven und 30,9 % der seronegativen Patienten konnten weiterhin mit Rituximab behandelt werden, im Vergleich zu 22,4 bzw. 17,0 % mit Abatacept. Laut JacquesEric Gottenberg, Straßburg (Frankreich), bedeuten diese Daten, dass die Zeit der Therapieerhaltung ohne zwischenzeitlichen Abbruch als Maß für die langfristige Therapieeffektivität gelten kann. Dabei zeigten sich signifikante Vorteile zugunsten von Rituximab im Vergleich zu Abatacept nach zwei und fünf Jahren. m Quelle: Pressemitteilung Roche Pharma AG, 23. November 2016

SYMPTOMATISCHE HYPERURIKÄMIE

Mit App die Therapieadhärenz verbessern Gerade bei Gicht mit ihren längeren symptomfreien Intervallen ist die Therapietreue ein großes Problem. Mit der kostenfreien MyTherapy-App können Ärzte ihre Patienten jetzt auch außerhalb der Praxis bei der Medikamenteneinnahme unterstützen.

Die aktuellen Leitlinien empfehlen eine dauerhafte Harnsäuresenkung auf einen Zielwert von ≤6 mg/dl, in schweren Fällen sogar <5 mg/dl. Oft werden diese

Ziele aufgrund einer schlechten Therapieadhärenz jedoch verfehlt. In solchen Fällen kann der Einsatz der MyTherapyApp eine sinnvolle Unterstützung sein.

Der digitale Therapieassistent erinnert nicht nur in anfallsfreien Phasen an die Einnahme der Medikamente und Messung von Werten, sondern dient auch als Patiententagebuch. Dieses hilft dem Patienten, den Therapieverlauf nachzuvollziehen und bildet die Gesprächsgrundlage für den nächsten Arztbesuch.

Die Handhabung der App ist einfach: Ähnlich wie bei einer To-do-Liste kann

der Patient die Aufgaben abhaken, bis keine Aktivität mehr bleibt. Durch die für alle Indikationen einheitliche Dokumentation der Medikamente, Messwerte und Aktivitäten erhält der Arzt den Überblick über den Gesundheitsverlauf des Patienten, die App gliedert sich also nahtlos in den Therapiealltag ein. MyTherapy ist im iTunes App Store und Google Play Store kostenlos erhältlich. Weitere Infos: www.mytherapy.therakey.de. m Quelle: Pressemitteilung Berlin-Chemie AG, 12. Dezember 2016

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INDUSTRIE-BERICHT

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Zwei weitere Phase-III-Studien zu Baricitinib publiziert Die aktuell veröffentlichten Phase-III-Zulassungsstudien RA-BEGIN und RA-BUILD belegen anhand etablierter klinischer Krankheitsaktivitätsindizes sowie PROs die Überlegenheit des JAK-Inhibitors Baricitinib im direkten Vergleich mit Methotrexat (MTX), bei MTX-naiven, und mit Placebo, bei cs-DMARD-IR Patienten.

Bei RA-BEGIN und RA-BUILD, die Ende 2016 in Arthritis & Rheumatology respektive den Annals of Rheumatic Diseases online publiziert wurden, handelt es sich um randomisierte Doppelblindstudien, die die Wirksamkeit und Verträglichkeit des hochselektiven JAK-1/2-Inhibitors Baricitinib, für den die Zulassung zur Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) beantragt wurde, anhand klinischer und funktioneller Parametern sowie PROs untersuchten.

An RA-BEGIN nahmen 588 Patienten mit moderater bis schwerer aktiver RA teil, die zuvor keine oder nur eine limitierte Therapie mit csDMARDs und keine Therapie mit bDMARDs erhalten hatten. Die Patienten erhielten 1x tgl. 4 mg Baricitinib, 1x tgl. 4 mg Baricitinib plus MTX oder MTX alleine für 52 Wochen.

Der primäre Endpunkt der Nicht-Unterlegenheit im ACR20 von Baricitinib in der Monotherapie gegenüber MTX nach 24 Wochen wurde erreicht. Zudem zeigte sich in Woche 24 eine Überlegenheit der Baricitinib-Monotherapie gegenüber

MTX alleine im ACR20/50/70-Ansprechen (77 vs. 62 %; p≤0,01 bzw. 60 vs.

43 %; p≤0,05 und 42 vs. 21 %; p≤0,05).

In Woche 52 blieben diese Resultate erhalten: Unter Baricitinib alleine verbesserten sich die ACR20/50/70-Ansprechraten jeweils signifikant gegenüber der MTX-Monotherapie (p≤0,001). Ähnliche Ergebnisse wurden für die Kombination von Baricitinib plus MTX vs. MTX alleine ermittelt. Bezüglich der Krankheitsaktivität (u. a. Schmerz, SJC/TJC) und körperlichen Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) wurden ab Woche 1 in beiden BaricitinibGruppen signifikante Verbesserungen im Vergleich zur MTX-Monotherapie beobachtet. Auch die radiologische Progression in Woche 24 und 52 war im Vergleich zur MTX-Monotherapie verringert, für die Baricitinib/MTX-Kombination signifikant.

In RA-BUILD erhielten 684 Biologikanaive Patienten, die auf ≥1 csDMARD inadäquat angesprochen oder dieses nicht vertragen hatten, 1x tgl. 4 mg oder 1x tgl. 2 mg Baricitinib oder Placebo. Der

primäre Endpunkt einer Überlegenheit von Baricitinib 4 mg vs. Placebo nach 12 Wochen im ACR20-Ansprechen wurde erreicht: Bereits in Woche 1 zeigte sich unter Baricitinib 4 mg eine signifikante Überlegenheit vs. Placebo (62 vs. 39 %; p≤0,001). Diese hielt bis Woche 24 an (65 vs. 42 %; p≤0,001). Darüber hinaus ging die Krankheitsaktivität (DAS28, SDAI) in Woche 12 und 24 unter Baricitinib gegenüber Placebo signifikant zurück ( je p≤0,001). Überdies reduzierte Baricitinib 4 mg die Progression der Gelenkschäden in Woche 24 versus Placebo signifikant (p≤0,01). Auch die in dieser Studie erhobenen PROs demonstrierten die Wirksamkeit von Baricitinib: Unter Baricitinib 4 mg wurden gegenüber Placebo schwere Gelenkschmerzen ab der ersten Woche bis Woche 12 (p≤0,001) sowie starke Müdigkeit in Woche 12 (p≤0,05) und die Schwere der morgendlichen Gelenksteifigkeit in Woche 12 (p≤0,001) signifikant gebessert. m Quelle: Pressemitteilung Lilly Deutschland GmbH, 9. Dezember 2016

PSORIASIS-ARTHRITIS

ACTIVE-Studie: Rascher Wirkeintritt von Apremilast Auf dem ACR-Kongress 2016 wurden die Ergebnisse der klinischen Phase-IIIb-Studie ACTIVE zu Apremilast vorgestellt, in die Biologika-naive Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA) eingeschlossen wurden. Ein signifikant höheres ACR20-Ansprechen auf den oralen PDE-4-Inhibitor gegenüber Placebo zeigte sich bereits zu Woche 16.

In der ACTIVE-Studie erhielten 219 PsAPatienten, die potenziell bereits eine konventionelle Therapie, jedoch kein Biologikum erhalten hatten, randomisiert 2x tgl. 30 mg Apremilast (n=110) oder Placebo (n=109) (ACR 2016; Abstr.

1703). Ein klinisch relevanter Unterschied

zugunsten von Apremilast (Otezla®) war bereits nach zwei Wochen erkennbar: Während darunter 16,4 % der Patienten ein ACR20-Ansprechen erreichten, war dies in der Placebo-Gruppe nur bei 6,4 % der Fall. Verbesserungen gegenüber Placebo in Woche 2 zeigten sich

auch im DAS28-CRP-Score (-0,59 vs.

-0,31), im HAQ-DI-Score (-0,13 vs. -0,05), im Schweregrad der Morgensteifigkeit (42,7 vs. 21,1 %) und der mit dem Gladman Enthesitis Index (GEI) erfassten Enthesitis (-1,1 vs. -0,4). Bei den mit Apremilast behandelten PsA-Patienten ging

INDUSTRIE-BERICHT

überdies die Anzahl der geschwollenen Gelenke (SJC) um 27,7 % zurück, während sich dieser Wert in der PlaceboGruppe nur um 17,5 % verringerte.

Bis Woche 16 erreichten insgesamt 38,2 % der Patienten unter Apremilast ein ACR20-Ansprechen gegenüber 20,2 % in der Placebo-Gruppe. Zudem wurden zu diesem Zeitpunkt unter anderem Verbesserungen des DAS28-CRP-Scores (-1,07 vs. -0,39), der Anzahl geschwollener Gelenke (SJC; -46,6 vs. -4,2 %), der körperlichen Funktionsfähigkeit (HAQDI: -0,21 vs. -0,06), der Morgensteifigkeit (46,4 vs. 25,7 %) und auch der Enthesitis (-1,5 vs. -0,4) dokumentiert.

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2017

Ab der 24. Woche wechselten alle Placebo-Patienten auf Apremilast. Das Ansprechen, das unter Apremilast bereits während der Placebo-kontrollierten Phase beobachtet wurde, blieb generell bis Woche 52 erhalten. Bei den von Anfang an mit Apremilast behandelten Patienten betrugen die ACR20/5070-Ansprechraten in Woche 52 67,1, 36,7 bzw. 21,3 %, parallel ging die Anzahl geschwollener Gelenke (SJC) um 77,5 % zurück. Von den Patienten, die zu Beginn der Studie eine Enthesitis aufwiesen, waren nach 52 Wochen 69,8 % diesbezüglich symptomfrei (GEI =0). Zu den häufigsten Nebenwirkungen während der Placebokontrollierten Phase der Studie gehörten

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Diarrhö (14,7 % unter Apremilast vs. 11,0 % unter Placebo), Nasopharyngitis (8,3 vs. 6,4 %), Übelkeit (8,3 vs. 1,8 %), Kopfschmerzen (7,3 vs. 3,7 %), Hypertonie (6,4 vs. 6,4 %) und Infektionen der oberen Atemwege (4,6 vs. 10,1 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 2,8 % der mit Apremilast behandelten Patienten und zu 4,6 % in der Placebo-Gruppe auf. Bis Woche 52 wurde kein Anstieg der Schwere oder Häufigkeit unerwünschter Ereignisse unter Apremilast beobachtet. m Quelle: Pressemitteilung Celgene GmbH, 14. November 2016

SYMPTOMATISCHE HYPERURIKÄMIE

Schwerer Weg von der Leitlinie in den Praxisalltag Mit dem Erscheinen der deutschen 2e-Leitlinie zur Gichtarthritis seitens der DGRh, dem Update 2016 der EULAR-Empfehlungen sowie dem aktuellen Einzug des Treat-to-target-Prinzips auch bei der bei Gicht, wird der häufigsten und eigentlich am besten behandelbaren entzündlich-rheumatischen Erkrankung endlich der ihr gebührende Stellenwert eingeräumt. Hürden auf dem Weg zu einer besseren Versorgung sind vor allem das unzureichende Verständnis der symptomatischen Hyperurikämie hinsichtlich der mit ihr assoziierten kardio- bzw. renalen Risiken und die schlechte Therapieadhärenz für die medikamentöse, in der Regel dauerhaft durchzuführende Harnsäuresenkung.

Bereits drei Monate nach Einleitung einer harnsäuresenkenden Therapie lässt die Adhärenz der Gicht-Patienten spürbar nach, beklagte Dr. Anne-Kathrin Tausche, Dresden. Die Gründe hierfür sind mannigfaltig. Eine wichtige Rolle spielt dabei insbesondere ein fehlendes Verständnis der Gicht als ernsthafte Erkrankung mit erheblichen systemischen Risiken und somit auch für die notwendige Medikation, mitunter hapert es aber auch an einer ausreichenden Aufklärung von ärztlicher Seite.

Sowohl Patienten, aber partiell auch Ärzte, sind oft zu sehr auf die Besserung des akuten Gichtanfalls fokussiert mit der Folge, dass die für die langfristige Prävention von Anfällen unerlässliche dauerhafte Einstellung der Serum-Harnsäure auf ≤6 mg/dl oder bei schwerer Gicht ≤5 mg/dl aus den Augen verloren wird.

Vor allem Hausärzte sind teilweise auch

nicht genug mit den Leitlinien vertraut, bestimmen die Harnsäure nicht regelhaft oder setzen fälschlicherweise den Referenz- bzw.- Normwert mit dem Zielwert gleich, gab Tausche zu bedenken.

Dabei wird in der sich primär an Rheumatologen wendenden deutschen 2eLeitlinie zur Gichtarthritis in Übereinstimmung mit den aktualisierten EULAR-Empfehlungen laut Tausche klar auf das Erreichen eines definierten Therapieziels gepocht, definiert als stabile klinische Remission mit der Freiheit von Gichtanfällen und Rückbildung von Tophi. Als Voraussetzung hierfür wird eine medikamentöse Reduktion der SerumHarnsäure auf ≤6 mg/dl bzw. ≤5 mg/dl erachtet. Nur so können Tophi rasch aufgelöst, die Gefahr weiterer Gichtanfälle gebannt und das mit der Hyperurikämie einhergehende kardiometabolische Risiko minimiert werden.

Als First-line-Therapien zur Harnsäuresenkung werden seitens der DGRh gleichrangig die beiden Xanthinoxidase-Hemmer Allopurinol und Febuxostat (Adenuric®) empfohlen, zugleich aber die mitunter nur unbefriedigende Zielwerterreichung unter Allopurinol und die in Studien signifikant höhere Effektivität von Febuxostat gegenüber Allopurinol adressiert.

Vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte nach Tausche präferenziell Febuxostat eingesetzt werden, das anders als Allopurinol auch in diesen Fällen in voller Dosis gegeben werden kann und für das renoprotektive Effekte beschrieben sind, die derzeit in kontrollierten Studien evaluiert werden. m Quelle: Expertengespräch BerlinChemie AG, Berlin, 1. Dezember 2016

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INDUSTRIE-BERICHT

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Sirukumab überzeugt in zwei Phase-III-Studien Zwei auf dem ACR-Kongress 2016 vorgestellte Phase-III-Studien unterstreichen den Stellenwert des IL-6-Inhibitors Sirukumab bei Patienten mit mäßiger bis schwerer rheumatoider Arthritis (RA) sowohl nach Versagen auf andere Biologika (bDMARDs) als auch als biologische Monotherapie, wenn konventionelle DMARDs (csDMARDs) keine Option sind.

Nicht wenige RA-Patienten zeigen kein ausreichendes Ansprechen auf TNFαInhibitoren oder auch andere Biologika, weshalb jedes neue bDMARD für den individuellen Patienten einen Zugewinn bedeuten kann, berichtete Dr. Frank Behrens, Frankfurt/M. Mit Sirukumab dürfte bald ein weiterer IL-6-Inhibitor das Therapiespektrum erweitern. In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie SIRROUND-T erreichten unter diesem (50 mg alle 4 [q4w] oder 100 mg alle 2 Wochen [q2w]) 40 bzw. 45 % der 878 Patienten mit Unverträglichkeit oder unzureichendem Ansprechen auf TNFα-Hemmer (zu 40 % auch Nicht-TNF-Biologika) in Woche 16 den primären Endpunkt eines ACR20Ansprechens gegenüber 24 % unter Placebo (p≤0,001). Signifikante Vorteile zeigten sich auch im ACR50 und in puncto DAS28-Remission in Woche 24 (beide p≤0,001). Eine klinisch relevante

Effektivität wurde bereits ab Woche 4 und dann anhaltend bis Woche 52 gesehen. Die Wirksamkeit von Sirukumab war bei Patienten, die Anti-TNFα- und NichtTNF-Biologika oder nur TNFα-Blocker erhalten hatten, in etwa vergleichbar.

Keineswegs selten erhalten Patienten nach csDMARD-Versagen oder -Unverträglichkeit eine biologische Monotherapie. Laut Behrens ist Sirukumab auch in dieser Situation eine gute Option, wie die randomisierte, doppelblinde PhaseIII-Vergleichsstudie SIRROUND-H mit 559 Biologika-naiven RA-Patienten gezeigt hat. Im Vergleich zeigte sich mit Sirukumab 50 mg q4w und 100 mg q2w gegenüber einer Monotherapie mit Adalimumab 40 mg q2w in Woche 24 eine signifikant größere DAS28-Reduktion ab Baseline (-2,58 und -2,96 vs. -2,19; p=0,013 und p<0,001). Kein signifikanter Unterschied war beim ACR50 in Woche

24, dem zweiten ko-primären Endpunkt, auszumachen (26,9 und 35,3 vs. 31,7 %).

Für die Beurteilung der Effektivität ebenso wichtig ist die Verbesserung von Patient-Reported Outcomes (PROs), so Dr. Rieke Alten, Berlin. Auch in dieser Hinsicht punktete Sirukumab: So zeigte sich in SIRROUND-T eine rasche (ab Woche 2) und anhaltende Reduktion der Morgensteifigkeit. In Woche 24 wurde eine jeweils signifikante Besserung der körperlichen Funktion im HAQ-DI, der Fatigue im FACIT-F und Lebensqualität im SF-36 festgestellt. In SIRROUND-H war Sirukumab auch in Bezug auf PROs auf Augenhöhe mit Adalimumab. Die Verträglichkeit war gut und vergleichbar mit anderen Anti-IL-6-Therapien. m

Quelle: Pressekonferenz Janssen-Cilag GmbH, Frankfurt/M., 8. Dezember 2016

MITTELSCHWERE BIS SCHWERE RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Positive CHMP-Empfehlung für Tofacitinib Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) hat eine positive Empfehlung für die Zulassung von Tofacitinib 5 mg BID zur Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis (RA) ausgesprochen. Die Empfehlung wird nun der Europäischen Kommission zur finalen Entscheidung übermittelt.

Nach erfolgter Zulassung wäre Tofacitinib (Xeljanz®) in Kombination mit Methotrexat (MTX) zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA indiziert, die auf ein oder mehrere konventionelle (cs) DMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Der oral einzunehmende JAK-Inhibitor könnte zudem bei einer Intoleranz gegenüber MTX oder wenn die Behandlung mit

MTX nicht angezeigt ist als Monotherapie gegeben werden. Der Antrag auf Marktzulassung basiert auf den Daten des Phase-III-Studienprogramms ORAL bei der RA, bestehend aus sechs abgeschlossenen klinischen Studien: ORAL Start, ORAL Solo, ORAL Standard, ORAL Sync, ORAL Scan und ORAL Step sowie zwei offenen Langzeit (LTE)-Studien. Zur Zeit des Antrages auf Marktzulassung beinhaltete das Studienprogramm mehr

als 19.000 Patientenjahre bei 6.100 mit Tofacitinib behandelten Patienten mit einem Follow-Up von bis zu acht Jahren in einer der beiden LTE-Studien. Tofacitinib ist gegenwärtig in über 50 Ländern verfügbar. Seit seiner Zulassung in den USA im Jahr 2012 wurde es weltweit mehr als 85.000 Patienten verschrieben. m Quelle: Pressemitteilung Pfizer Deutschland GmbH, 30. Januar 2017

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2017

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# 0( + / ƝƛƜƢ Einen Überblick über die wichtigsten Studien des letztes Jahres bietet das RheumaUpdate in Wiesbaden.

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