Rheuma Management Ausgabe Mai/Juni 2017

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heuma MANAGEMENT

BDRh-Kongress

12.-13. Mai 2017 in Berlin

BERUFSVERBAND

BDRh

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE MAI/JUNI 2017

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EDITORIAL

Rückblick auf den BDRh-Kongress 2017 Der diesjährige BDRh-Kongress fand erstmals in dem weltoffenen Seminaris CampusHotel in Berlin-Dahlem statt. Besonders erfreulich war der überwältigende Zuspruch zur Tagung mit 480 Teilnehmern. Gemeinsam erlebten wir ein ebenso facetten- wie umfangreiches Kongressprogramm.

Geht man in einem Schnelldurchlauf durch das Programm, werden die einzelnen Highlights deutlich, aber auch der Unterschied zu dem vergangenen Kongress in 2016. Der Praxismanager André Bernert, Kiel, und Fernsehmoderator Dr. Johannes Wimmer, Hamburg, vermittelten gemeinsam konkrete Tipps zur Analyse des eigenen Bedarfs an rheumatologischen Akutsprechstunden. Im Praktikum gaben Prof. Wolfgang Schmidt, Berlin, und Prof. Johannes Strunk, Köln, in anschaulicher Weise konkrete Tipps zur Beurteilung von Enthesitiden und Vaskulitiden mittels Bildgebung. Die Weiterentwicklung von Soft Skills, nämlich die Leistungssteigerung durch werteorientiertes Führen, vermittelte Prof. Henning Wolf, München. Die große Neuheit auf diesem Kongress war ein Wettbewerb zur „best practice AkutSprechstunde“. Aus den eingereichten, großartigen Konzepten einer Umsetzung wurden zwei Gewinner ermittelt, einer aus dem ambulanten und einer aus dem stationären Bereich. Lesen Sie Näheres dazu in dieser Rheuma ManagementAusgabe.

Traditionell unter dem Vorsitz meines Kollegen Prof. Jörn Kekow und neu von Dr. Michael Rühlmann gab es gleich drei State of the Art-Lectures: Über Sklerodermie berichtete Prof. Christof Specker, Essen, über Vaskulitiden Prof.

Eva Reinhiold-Keller, Hamburg, und zu Malignomen unter Biologika-Therapie bei Kindern und Jugendlichen Prof. Gerd Horneff, Sankt Augustin.

Dr. med. Ludwig Kalthoff Natürlich stand die Ambulante Spezialfachärztliche Versorgung (ASV) Rheuma im Fokus dieses Kongresses. Alle sind wir voller Erwartung, weshalb eine rege Diskussion sowohl die Eröffnungssession als auch das Barcamp belebten.

Großartig war nicht zuletzt die Keynote des BDI-Präsidenten Dr. Hans-Friedrich Spies! Mit dem neuen „Barcamp“ boten wir dieses Mal ein neues Format der Teilnehmerinteraktion, das uns darin bestärkt, weiter neue Wege zu beschreiten.

Viele Highlights zur ASV Rheuma finden Sie in dieser Ausgabe, sowie – und auch dies ist neu! – in der Mediathek auf unserer Homepage www.bdrh.de. Schauen Sie sich gerne die bewegten Bilder vom Kongress an und nutzen bitte grundsätzlich unsere Internetseite als wichtige Informationsquelle.

Wichtige Aspekte des Innovationsfonds aus dem rheumatologischen Blickwinkel, allen voran das VERO-Projekt aus dem wissenschaftlichen Team von Prof. Georg Schett, Erlangen, das in Kooperation mit der TK und weiteren Ersatzkassen zu einer Versorgungsverbesserung der Rheumapatienten führen soll, wurden ausführlich dargestellt. Prof. Jürgen Braun, Herne, stellte das Projekt „StärkeR“ vor, bei dem es in Zusammenarbeit mit der Barmer GEK um die Delegation und Substitution ärztlicher Leistungen durch die Rheumatologischen Fachassistentinnen (RFA) geht, ohne die eine effektive Patientenversorgung nicht mehr denkbar ist. Unsere Antwort auf den zukünftigen „physician assistant“ ist eindeutig die RFA. Natürlich durfte die gesundheitspolitische Runde nicht fehlen, die mit einem hervorragenden Vortrag von Prof. Jürgen Wasem, Universität Duisburg/Essen, eingeleitet wurde. Überdies möchte ich auch die Industrie erwähnen, die mit ihren Satellitensymposien das Kongressbild inhaltlich abgerundet hat. Last but not least: Allen, die diesen Kongress zu einem tollen Erfolg geführt und beteiligt waren: Herzlichen Dank!

Bereits jetzt freuen wir uns auf ein Wiedersehen im Jahr 2018! Wir treffen uns am 20.-21. April wiederum in Berlin-Dahlem im Seminaris CampusHotel. m

Ihr Dr. Ludwig Kalthoff

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Inhalt

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RHEUMATOLOGISCHE VERSORGUNG Drei Projekte beim Innovationsfonds erfolgreich

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DGRH-MEMORANDUM 2017 Versorgungsdefizite gefährden den Therapieerfolg

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MITTEILUNGEN DES BDRH 12

RHEUMATOLOGIE Im Spannungsfeld von Leitlinien und Wirtschaftlichkeitsprüfungen RA Jörg Hohmann

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STELLENBÖRSE

BDRH-KONGRESS 2017 26

BDRH-KONGRESS Die ASV Rheumatologie als Chance begreifen

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BEREIT FÜR DIE ASV RHEUMA (2) Tipps rund um das Anzeigeverfahren Sonja Froschauer

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MEDIZINRECHT FÜR RHEUMATOLOGEN Beteiligung des Rheumatologen an Laboratorien

DGRH-MEMORANDUM 2017

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RA Anna Herzig, RA Christian Koller

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WETTBEWERB AKUTSPRECHSTUNDE Zwei gelungene Konzepte aus Klinik und Praxis ausgezeichnet

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PRAXISMANAGEMENT Anbindung von RheumaDok an die Praxis-Verwaltungssoftware per GDT Nils Körber

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VASKULITIDEN Neue Erkenntnisse zu Diagnostik und Therapien

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SYSTEMISCHE SKLEROSE State-of-the-Art und neue Leitlinie im Fokus

BDRH-KONGRESS 2017 In Kürze finden Sie unter www.bdrh.de in der Mediathek zum Kongress Interviews zur ASV und Vortragsmitschnitte zu unterschiedlichen Themen, ASV-Themen auch unter www.rheumatology-today.

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Inhalt

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BILDGEBENDE DIAGNOSTIK Fersenschmerz – Bursitis subachillea Prof. Dr. Herbert Kellner

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BIOSIMILARS IN DER RHEUMATOLOGIE Steigende Evidenz für Wechsel jetzt auch aus der ärztlichen Routine

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FRÜHE RHEUMATOIDE ARTHRITIS Aktuelle Studien im Blickpunkt: TryCort und PROMPT

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS Risiko für Folgeerkrankungen durch Biologika frühzeitig mindern

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PSORIASIS-ARTHRITIS Abatacept zeigt Effektivität in Phase-III-Studie

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SYSTEMISCHE SKLEROSE Aktuelle Ergebnisse aus Therapiestudien

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EOSINOPHILE GRANULOMATOSE MIT POLYANGIITIS Ermutigende Phase-III-Daten zu IL-5-Inhibitor

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS Baricitinib effektive Alternative zu Biologika

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ENTHESITIS BEI PSORIASIS-ARTHRITIS Mit Ultraschall früh diagnostizieren und mit Apremilast effektiv behandeln

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PSORIASIS-ARTHRITIS Secukinumab mit anhaltender Effektivität bei Daktylitis und Enthesitis

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS Therapeutische Lücke mit Tofacitinib schließen: Gute Langzeitwirksamkeit und -sicherheit

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IMPRESSUM

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DER BESONDERE FALL

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EOSINOPHILE GRANULOMATOSE MIT POLYANGIITIS

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Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

RHEUMATOLOGISCHE VERSORGUNG

Drei Projekte beim Innovationsfonds erfolgreich Der Innovationsausschuss beim G-BA bewilligte im April 26 weitere FÜrderprojekte, die im Rahmen der in 2016 ausgeschriebenen zweiten FÜrderwelle der neuen Versorgungsformen eingereicht worden waren. Der Rheumatologie ist es gelungen, in der ersten und zweiten Welle drei von 55 Projekten erfolgreich beim Innovationsfonds zu platzieren: die Projekte StärkeR, VERO und Rheuma-VOR. Das FÜrdervolumen der drei Projekte beträgt zusammen 16,4 Mio. Euro.

Das aktuelle DGRh-Memorandum zeigt erneut auf, dass es fßr eine adäquate Versorgung von Rheuma-Patienten 1.350 Rheumatologen bräuchte – fast doppelt so viele wie zurzeit tätig. Hinzu kommt, dass Routineaufgaben die knappen ärztlichen Kapazitäten binden. Die Folge ist, dass nicht immer die gewßnschten Therapieziele erreicht werden kÜnnen.

Um die Situation zu verbessern, kĂśnnten qualifizierte rheumatologische Fachas-

sistentinnen (RFA) Aufgaben der rheumatologischen Patientenversorgung Ăźbernehmen. Ob dies machbar ist, untersucht das StärkeR-Projekt („Strukturierte Delegation ärztlicher Leistungen im Rahmen konzeptionsgeregelter Kooperation in der Versorgung von Patienten mit entzĂźndlichem Rheuma“), mit dem sich das Rheumazentrum Ruhrgebiet in Kooperation mit der Ruhr-Universität Bochum und niedergelassenen Rheumatologen aus dem RheumaNetz Westfalen-Lippe

um den Innovationsfonds beworben hat.

Das fĂźr 36 Monate mit 2,3 Mio. Euro gefĂśrderte Projekt unter Leitung von Prof.

Dr. JĂźrgen Braun, Herne, will Modelle fĂźr Prozessverbesserungen in der Versorgung von Rheuma-Patienten durch eine effektivere und effizientere Zusammenarbeit verschiedener an der Versorgung beteiligter Berufsgruppen entwickeln.

Kernpunkt des Projekts ist die struktu-

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Im Fokus: StärkeR, VERO und Rheuma-VOR Geplant ist, 800 Patienten mit stabilem Verlauf einer chronischen Polyarthritis oder Psoriasis-Arthritis in zwei Behandlungspfade einzuschließen und in einer randomisierten, Beurteiler-blinden Studie die Rolle einer Fachassistenzgesteuerten Versorgung zu evaluieren.

Dafür wird die Versorgungsform mit integrierter Delegation mit der aktuellen Standardversorgung verglichen. Als Anhaltspunkt für Qualitätsunterschiede ziehen die Forscher die Differenz der Krankheitsaktivität zwischen Beginn und Ende des Evaluationszeitraumes heran sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität. Darüber hinaus erfassen sie die Veränderungen im Verlauf hinsichtlich Funktionskapazität, Patientenzufriedenheit und Ressourcenverbrauch – das sind vor allem Zeit und erbrachte Leistungen.

An dem Projekt sind folgende Einrichtungen und Kooperationspartner beteiligt: Rheumazentrum Ruhrgebiet, BARMER GEK, Koordinierungszentrum für Klinische Studien Marburg, Abteilung für Medizinische Informatik, Biometrie

und Epidemiologie, Ruhr-Universität Bochum.

Sind die Symptome und Beschwerden einer rheumatoiden Arthritis (RA) durch erfolgreiche Behandlung unter Kontrolle, also zur Remission gebracht, können einige Patienten die Medikation bei entsprechender engmaschiger Kontrolle reduzieren oder sogar absetzen. Das großangelegte VERO-Projekt („Versorgung von Menschen mit Rheuma optimieren“) stellt eine engmaschige Krankheitskontrolle verbunden mit der Chance einer schrittweisen Reduktion von Biologika/ DMARDs auf den Prüfstand. Erstmals in Deutschland soll dieses Konzept bei einer großen Zahl von Patienten systematisch umgesetzt und evaluiert werden.

Ziel ist es, ein umfassendes Krankheitsmanagement für RA-Patienten zu entwickeln, wobei auch das Selbstmanagement von Patienten gestärkt werden soll.

Dabei stehen RA-Patienten in Remission im Vordergrund, denen verschiedene Behandlungspfade angeboten werden.

Diese ermöglichen es Rheumatologen und Patienten, im Falle einer stabilen Remission die anti-rheumatische Therapie strukturiert zu reduzieren. VERO ist ein Gemeinschaftsprojekt des Berufsverbands Deutscher Rheumatologen (BDRh), des Universitätsklinikums Erlangen unter Leitung von Prof. Dr. Georg Schett, des Hamburg Center for Health Economics sowie der TK und 14 weiteren Krankenkassen.

Nur durch eine adäquate Früherkennung lassen sich Folgeschäden verhindern, was den Erhalt der Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit der Rheuma-Patienten sichert. Das mit ca. 6 Mio. Euro geförderte Rheuma-VOR-Projekt („Verbesserung der rheumatologischen Ver-

sorgungsqualität durch koordinierte Kooperation“) fokussiert auf die Frühdiagnose. Ziel ist es, aufbauend auf dem rheinland-pfälzischen Rheumanetzwerk ADAPTHERA, die Frühdiagnose in Rheinland-Pfalz, Niedersachsen und Saarland zu optimieren. Hauptziel des Projektes ist die Verkürzung der Zeit bis zur Diagnosestellung, erklärt Projektleiter Prof. Dr. Andreas Schwarting, Mainz/ Bad Kreuznach. Die Versorgungsform sieht eine „koordinierte Kooperation“ zwischen Hausärzten, Fachärzten und Patienten vor. Fachübergreifend besetzte Koordinationsstellen, die früh in den Diagnoseprozess eingebunden werden, steuern den Prozess: Sie helfen dem Hausarzt z. B. bei der Entscheidung, ob und wie dringlich eine Behandlung eingeleitet werden muss. Nach 18 Monaten prüfen die Forscher, inwieweit sich die Schulung der Hausärzte und der Einsatz der Koordinierungsstellen in einer steigenden Anzahl von gemeldeten Fällen widerspiegeln. Darüber hinaus wird die tatsächlich erreichte Zeit bis zur Diagnose evaluiert.

Am Projekt beteiligt sind: Universitätsmedizin Mainz, MHH Hannover, Universitätsklinikum Saarland, Rheumazentrum Niedersachsen, Rheumazentrum RLP/ ACURA Kliniken Rheinland-Pfalz AG, Rheumazentrum Saarland, die KVen Rheinland-Pfalz, Niedersachsen und Saarland, Deutscher Hausärzte-Verband mit den Landesverbänden RheinlandPfalz, Saarland und Niedersachen, die Deutsche Rheuma-Liga mit ihren entsprechenden Landesverbänden, die Gesundheitsökonomie Leibniz Universität Hannover, und das DRFZ Berlin. m Quelle: Mitteilung der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), Mai 2017

Die aktuelle Förderung des Innovationsfonds bietet weitere Chancen: Der Förderausschuss wählt nicht nur die erfolgreichen Bewerbungen aus, sondern entscheidet später auch maßgeblich mit darüber, welche Projekte in die Regelversorgung übernommen werden.

Die Ausschreibung für das Jahr 2018 erfolgt im Herbst, die Themen werden derzeit festgelegt.

AUSBLICK

rierte Delegation ärztlicher Leistungen an rheumatologische Fachassistent(inn) en (FASS). Hierfür sollen bereits vorhandene FASS-Fortbildungsformate als Grundlage dienen. Das daraus zu entwickelnde Programm soll im Zuge einer kontrollierten Kooperationsstudie in 15 bis 20 Zentren in Westfalen-Lippe und perspektivisch auch an anderen Orten ausgerollt werden – in rheumatologischen Schwerpunktpraxen sowie in Krankenhausambulanzen. Der Aufbau von Behandlungsteams unter Einbeziehung der RFA hat das Potenzial zur Verbesserung der Gesamtversorgung, so im Hinblick auf eine potenzielle Verkürzung von Wartezeiten, eine gesteigerte Patientenzufriedenheit, der Lebensqualität der Patienten und, last but not least auch der Krankheitsaktivität. In letzter Konsequenz kann sich dies auf die strukturellen Schäden durch den entzündlichen Prozess auswirken und langfristig Arbeitsfähigkeit und Teilhabe der betroffenen Menschen verbessern, so Braun.

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Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

DGRH-MEMORANDUM 2017

Versorgungsdefizite gefährden den Therapieerfolg Die Zahl der internistischen Rheumatologen in Deutschland muss sich verdoppeln, so eine Kernforderung der Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), die kürzlich in Berlin das dritte Memorandum zur Versorgungsqualität in der Rheumatologie vorstellte. Um dieses schon vor Jahren propagierte Ziel endlich zu erreichen, bedarf es nicht zuletzt einer eigenen Bedarfsplanung und Reformierung der studentischen Ausbildung.

W3-Lehrstühle für Rheumatologie mit einem internistischen Rheumatologen als Direktor. Deshalb fehle es wiederum an jungen Ärzten, die sich rheumatologisch weiterbilden. Die Folge sind zu wenige internistische Rheumatologen und schlimmstenfalls eine Unterversorgung der Patienten, so Lorenz weiter.

Bereits im Jahr 2008 und zuvor 1993 hatte die DGRh in einem Memorandum den Bedarf an rheumatologischer Versorgung in Deutschland definiert. Nun legt die Fachgesellschaft eine Aktualisierung vor, die aufzeigt, dass sich die Versorgungsmöglichkeiten kaum verbessert haben. Ca. 1,5 Millionen Menschen in Deutschland leiden unter entzündlichrheumatischen Erkrankungen. Diese werden aber von lediglich 776 internistischen Rheumatologen betreut.

Eigene Bedarfsplanung als wichtige Kernforderung Bei einem errechneten Mindestbedarf in der ambulanten Versorgung von 1.350 in Vollzeit tätigen Rheumatologen ergibt das ein Defizit von 574 Fachkräften – eine untragbare Situation für die Patienten, die ein Anrecht auf eine regelmäßige Versorgung haben, so Prof. Dr. Angela Zink, Berlin, Erstautorin des aktuellen Memorandums der DGRh. Zugleich ist auch in der stationären und rehabilitativen Versorgung der Bedarf bei Weitem nicht gedeckt: So fehlen in der akutstationären Versorgung bis zu 400 Rheumatologen, in der rehabilitativen Versorgung sind es rund 80.

Zur Veränderung dieser misslichen Situation wird dringlich eine eigene Bedarfsplanung für internistische Rheumatologen gefordert, was aber angesichts der zu geringen Größe der Fachgruppe wohl nur schwer zu realisieren sein wird. Ziel ist, eine Verhältniszahl von 2 bis 3 Rheumatologen auf 100.000 Einwohner zu erreichen. Darüber hinaus wird gefordert, die Beschränkungen der Zahl abzurechnender Patienten und Leistungen für die Gruppe der internistischen Rheumatologen aufzuheben.

Mehr Lehrstühle als Grundvoraussetzung

Prof. Dr. Angela Zink

Bessere studentische Ausbildung essenziell Angesichts der sich stetig verbesserden Therapien ist die – aufgrund der zu geringen Zahl internistischer Rheumatologen und damit verfügbarer Termine – oftmals zu späte Diagnose ein umso größeres Problem. Gefordert sind hier also auch andere Arztgruppen. Daher muss die Rheumatologie bereits im Medizinstudium eine größere Rolle spielen. Die RISA-Studien zeigen, dass die internistische Rheumatologie hier nur mangelhaft verankert ist. Studierende haben während ihres Medizinstudiums nur 14 Vorlesungsstunden in Rheumatologie, sechs rheumatologisch-praktische Übungen und sieben Stunden Übungen am Krankenbett. Diese Schmalspur-Ausbildung bietet kaum Chancen, Interesse für das Fach zu entwickeln, kritisierte DGRh-Präsident Prof. Dr. Hanns-Martin Lorenz, Heidelberg. Auch gebe es viel zu wenige universitäre Lehrstühle, um rheumatologische Forschung und Lehre voranzutreiben. So gibt es nur an sieben Medizinischen Fakultäten C4-/

Angesichts der Vielfalt und Komplexität entzündlich-rheumatischer Erkrankungen bleibt der Forschungsbedarf hoch, schloss sich DGRh-Generalsekretär Prof. Dr. Matthias Schneider, Düsseldorf, an. Um dem Mangel entgegenzuwirken, müsse an jedem Universitätsklinikum eine unabhängige internistisch-rheumatologische Einheit aufgebaut werden.

Die recht kleine wissenschaftliche rheumatologische Gemeinschaft hierzulande ist jedoch sehr aktiv. Aus Deutschland kommt Rheuma-Forschung von internationalem Rang. Dieses Potenzial muss erhalten und gestärkt werden. Da die antirheumatische Therapie einen großen Anteil an den Medikamentenkosten im deutschen Gesundheitssystem bedingt und eine späte Diagnose auch aufgrund von Folgeerkrankungen, vor allem kardiovaskulären Komorbiditäten, mit noch höheren Gesundheitskosten verbunden ist, muss beginnend an den Universitäten dringend umgesteuert werden, erläuterte Schneider. m Literatur: Z Rheumatol 2017; 76(3): 195–207 Quelle: Pressekonferenz der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), Berlin, 19. April 2017

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BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

RHEUMATOLOGIE

Im Spannungsfeld von Leitlinien und Wirtschaftlichkeitsprüfungen Rheumatologische Therapieentscheidungen haben sich in erster Linie an Leitlinien und individuellem Patientennutzen zu orientieren und sollen zudem auch wirtschaftlich sein. Im Gegensatz zu methodisch transparent erstellten Leitlinien sind die Vorgaben regionaler Wirtschaftlichkeitsprüfungen weniger rational und teils existenzbedrohend. Fraglich ist, wie der Anspruch der gesetzlich Versicherten auf eine adäquate rheumatologische Versorgung und die Therapiefreiheit im Hinblick auf die neuen richtgrößenersetzenden gesetzlichen Maßnahmen gerettet werden können.

1. Rheumatologische Therapieentscheidungen Grundlage für Therapieentscheidungen bei rheumatologischen Erkrankungen sind neben den jeweiligen Behandlungsumständen auch Leitlinien. Diese bilden die Basis einer evidenzbasierten Medizin und stellen einen Standard dar, auf den ein gesetzlich Versicherter einen Versorgungsanspruch hat. Weitere Entscheidungsgrundlagen sind formelle Kriterien wie der Zulassungsstatus eines Produktes und Wirtschaftlichkeitsvorgaben. Die Therapieentscheidung sollte auch diese Rahmenbedingungen berücksichtigen.

Allerdings können wissenschaftliche Evidenz und gesetzliche Forderungen im Widerspruch stehen. Individuelle Behandlungsumstände wie Komorbiditäten, Unverträglichkeiten oder fehlende Adhärenz führen gegebenenfalls zum Ausschluss einer Therapie, die zwar in den Leitlinien empfohlen wird, im Einzelfall aber nicht zielführend wäre. Insbesondere das Vorhandensein innovativer, kostenintensiver Präparate schürt mögliche Konflikte zwischen wissenschaftlicher Evidenz einerseits und individuellen medizinischen oder auch nicht-medizinischen Aspekten andererseits.

Bei Therapien mit einer breiten Auswahl preiswerter generischer Präparate ist dieses im Regelfall nicht problematisch, bei Therapien mit vielschichtigem individuellem Nutzen-Risiko-Potenzial und hohen Kosten ist hingegen besondere Aufmerksamkeit gefordert.

Rheumatologische Therapieentscheidungen sind hochkomplex, der Grund

So gibt es Defizite hinsichtlich der konsequenten Therapieeskalation nach dem „Treat-to-target“-Konzept: Bei 54 % der Patienten wurde kein Therapiewechsel durchgeführt, obwohl ein solcher z. B. in der S1-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie zur medikamentösen Therapie der RA vorgesehen ist. Fraglich ist deshalb, ob die Vorgaben einer wirtschaftlichen Verordnungsweise Rheumatologen an der Erbringung einer standardgemäßen Therapie hindern.

2. Richtgrößen und Wirtschaftlichkeitsprüfungen RA Jörg Hohmann ist der chronische Verlauf. Eine fehlende Remission kann zu erheblichen körperlichen Beeinträchtigungen führen. Die Vermeidung von Progredienz und Komplikationen sind deshalb neben Teilhabeaspekten wichtige Therapieprinzipien.

Diese Grundsätze kommen jedoch nicht immer beim Patienten an. So soll z. B. das neue „Rheuma-VOR“-Projekt die festgestellte viel zu große Zeitspanne zwischen Neuerkrankung und Behandlungsstatus verkürzen. Dieses soll die Kooperation zwischen Hausarzt, Facharzt und Rheumazentrum verbessern. Als weiteres Beispiel kann die CAPEA-Studie dienen, welche die deutsche Versorgungsrealität bei Patienten mit früher rheumatoider Arthritis (RA) untersucht hat: Nur ca.

40 % der Patienten erreichen nach sechs Monaten eine Remission (DAS28 <2,6).

Obwohl TNFα-Inhibitoren oder andere Biologika für die RA-Therapie verfügbar sind, werden sie nicht breit eingesetzt.

Richtgrößen stellen die durchschnittliche Obergrenze von Arzneimittelausgaben je Patient (altersgruppenspezifisch) und Quartal/Kalenderjahr dar. Die Richtgrößen beziehen sich auf Gruppen von Patienten und geben das durchschnittliche Verordnungsvolumen je Fall an.

Eine Obergrenze ist im Einzelfall nicht entscheidend: Ein überdurchschnittlicher Verbrauch bei einem Patienten kann durch unterdurchschnittlichen Verbrauch bei anderen Patienten saldiert werden.

Nach § 84 Absatz 1 Nr. 1 SGB V vereinbaren Krankenkassen und KVen jährlich ein Ausgabenvolumen für Arzneimittel innerhalb des KV-Bereiches. Bis 2016 waren anschließend Richtgrößen für jede Fachgruppe festzulegen, um die Einhaltung des Ausgabenvolumens sicherzustellen.

Im Fall nicht gerechtfertigter Überschreitungen drohten existenzgefährdende Regresse. Allerdings nahmen rechtliche Zweifel an der Durchführung der Richtgrößenprüfung zu, insbesondere

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WWW.BDRH.DE

bezüglich der Nichtoffenlegung der Rabattverträge und des Umgangs mit Praxisbesonderheiten. In der Konsequenz hat der Gesetzgeber diese Vorgaben Ende 2016 aus dem SGB V entfernt und die Ausgestaltung der Prüfung den regionalen Vertragspartnern überlassen. In der Begründung wird die Ermöglichung passgenauerer Lösungen bei Einhaltung bundeseinheitlicher Mindeststandards hervorgehoben (BT-Drucks. 18/4095 S. 52, 110 ff.).

Der Grundsatz „Beratung vor Regress“ soll von den regionalen Vertragspartnern erweitert werden, um Niederlassungshemmnisse abzubauen. Bei der Ausgestaltung der regionalen Prüfungen haben KBV und Spitzenverband Bund GKV entsprechend dem gesetzlichen Auftrag die Rahmenvorgaben umgesetzt (Dtsch Ärztbl 2016, A151). Darin ist u. a. festgelegt, dass nach § 3 regelhaft eine Auffälligkeitsprüfung mit einem Prüfzeitraum eines Jahres durchzuführen ist. Bei der Festsetzung von Nachforderungen sind Rabatte zu berücksichtigen. Dazu müssen die Kostenträger alle erforderlichen Daten übermitteln (hier bleibt der gesetzliche Widerspruch bestehen, wonach die Partner der Rabattverträge die Rabatte geheim halten). Die Prüfung darf sich auf nicht mehr als 5 % der Ärzte einer Fachgruppe erstrecken. Bei erstmaliger Auffälligkeit wird eine individuelle Beratung durchgeführt. Liegt die Beratung fünf Jahre zurück, gilt wieder der Grundsatz der erstmaligen Auffälligkeit („Amnestieregelung“). Neu niedergelassene Ärzte werden in den ersten zwei Jahren seit der Niederlassung nicht geprüft („Welpenschutz“).

3. Aktuelle Methoden der Arzneimittelsteuerung Aktuell wird das Verordnungsverhalten der Ärzte noch durch Richtgrößen oder Quoten geprüft. Diese werden allein oder in Kombination als Grundlage für Wirtschaftlichkeitsprüfungen herangezogen.

Daneben werden weitere Modelle eingeführt und diskutiert, insbesondere die Wirkstoffprüfung (z. B. in Bayern, Bremen und Hamburg), die Durchschnittsprüfung (z. B. in Niedersachsen und Hes-

sen), die Prüfung morbiditätsspezifischer Fallwerte (z. B. in Baden-Württemberg, Rheinland-Pfalz und Schleswig-Holstein) oder es bleibt bei dem bisherigen Richtgrößenprüfungssystem (z. B. in Berlin, Brandenburg, Saarland, Sachsen, Thüringen, Westfalen-Lippe).

3.1 Richtgrößen Eine Richtgröße wird definiert als EURBetrag pro Quartal pro Patient (Altersgruppen). Die Nichtumsetzung altersspezifischer Richtgrößen ist rechtswidrig (BSG vom 20.10.2014 – B 6 KA 8/14 R).

Die Richtgröße soll ein Durchschnittswert sein, der für die Behandlung eines Patienten einer Fachgruppe anfällt. Indikationen oder Schwere der individuellen Erkrankung spielen dabei keine Rolle. Die Höhe der Richtgrößen soll sich an aktuellen Ausgaben orientieren. Dieser Wert wird im Regelfall jedoch ausgehend von dem vereinbarten Ausgabenvolumen statistisch auf den Einzelfall herunter gebrochen. Dieses ist ein entscheidender Nachteil der Richtgrößen: Es wird weder ein Bezug zu medizinischen Standards hergestellt, noch berücksichtigen Richtgrößen die individuelle Ausrichtung oder die Struktur (z. B. Schwerpunkttätigkeit Rheumatologie) einer Praxis. Es wird lediglich davon ausgegangen, dass der Durchschnitt aller Ärzte einer Fachgruppe (z. B. Facharzt-Internisten) alle Patienten wirtschaftlich behandelt.

Gerade bei Schwerpunktbildungen spiegeln Richtgrößen nicht die Versorgungsrealität des einzelnen Arztes wider und können kein Maßstab für Wirtschaftlichkeit sein. Die Definition von Praxisbesonderheiten muss hier gegensteuern. Einheitliche und transparente Regelungen gab es indes nicht. Die Rechtsprechung verlangt eine Amtsermittlungspflicht hinsichtlich atypischer Behandlungsfälle (BSG vom 05.06.2013 – B 6 KA 40/12 R; LSG Niedersachsen-Bremen vom 05.03.2014 – L 3 KA 21/12). Soweit dieses nicht transparent umgesetzt wurde, sind die Richtgrößenprüfungen rechtswidrig (LSG Sachsen-Anhalt vom 15.01.2014 – L 9 KA 5/12). Der einzige Vorteil von Richtgrößenprüfungen ist vielleicht, dass diese Methode inzwischen bekannt ist und im Gegensatz zu neuen Vereinbarungen

keine erneute flächendeckende Unsicherheit erzeugt.

3.2 Quotenprüfung Quoten oder Zielfelder geben einen prozentualen Anteil einer oder auch mehrerer Wirkstoffe an einer Wirkstoffgruppe oder innerhalb einer Indikation oder Teil-Indikation an, der erreicht oder nicht überschritten werden soll. Der prozentuale Anteil wird in DDD (Defined Daily Dose), Anzahl Patienten, Verordnungen oder Arzneimittelkosten angegeben.

Eine weitere Möglichkeit zur Bildung einer Quote ist ferner eine aut idem-Regelung (z. B. Mecklenburg-Vorpommern oder Westfalen-Lippe, keine Prüfung bei 90 % der Verordnungen mit Gestattung der Auswahl durch den Apotheker). Beispiele für solche Quotenregelungen sind: – Generikaziele: Diese geben den Anteil zu verordnender Generika innerhalb einer Wirkstoffgruppe vor. Im reinen Generikamarkt sind diese Regelungen aber seit der Verpflichtung der Apotheker zum Austausch auf ein rabattiertes oder preisgünstiges Arzneimittel überholt. Im Bereich der Biologika gibt es aber solche Quoten durchaus (z. B. Anteil der InfliximabBiosimilars an der Gesamtgruppe des Wirkstoffs Infliximab).

– Leitsubstanzquoten: Am bekanntesten sind die schon seit 2006 eingeführten Leitsubstanzregelungen mit ihren Zielquoten bzw. Zielfeldern. Gedacht waren die Quoten, um innerhalb einer Wirkstoffgruppe mit möglichst hohem Generikaanteil die Verordnung günstiger Generika zu fördern und damit die Ausgaben für Verordnungen von Arzneimitteln dieser Wirkstoffgruppe zu senken. Inzwischen gibt es aber auch Quoten/Ziele, die sich nicht nur auf eine Wirkstoffgruppe, sondern auf ein Indikationsgebiet beziehen (z. B. Nr. 8 „Antiphlogistika und Antirheumatika“ bzw. Nr. 30 „TNFα-Blocker“ der Bayerischen Wirkstoffvereinbarung). Leitlinien und patientenindividuelle Faktoren wie Verträglichkeit oder unterschiedliche Wirkansätze bleiben unberücksichtigt.

– Sonstiges: Daneben gibt es einfach gehaltene Quoten wie die „aut idem-

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Für den Rheumatologen ist es nicht möglich, sich selbst über seine aktuelle Quote zu informieren. Er ist auf die Information der KV angewiesen und muss dieser Glauben schenken, ohne die Berechnungen nachvollziehen zu können.

Ein weiterer Nachteil liegt in der Anpassung der Quoten (z. B. Bayern). Hier ist davon auszugehen, dass die Quoten immer enger geschnürt werden und damit alle vorher genannten Nachteile immer deutlicher zutage treten.

Quote“ oder die „Generikaquote am generikafähigem Markt“ oder die „Rabattquote“.

Durch die verschiedenen Gestaltungsbzw. Definitionsmöglichkeiten von Quoten oder Zielen ist eine Vergleichbarkeit nicht möglich. Zwar ist die Definition innerhalb eines KV-Gebietes meist gleich, variiert aber von KV zu KV. So ist die Infliximab-Quote in der Pfalz hinsichtlich Biosimilars 45,4 %, in Westfalen-Lippe >75 % oder in Sachsen ≥20 %.

Bei den Quoten ergibt sich der Nachteil, dass es sich um wie auch immer festgesetzte Ziele handelt, die für alle Ärzte einer Fachgruppe gelten, ohne dass auf die individuelle Praxisstruktur Rücksicht genommen wird. Ein weiterer Nachteil besteht darin, dass Quoten nicht nur innerhalb von Wirkstoffgruppen, sondern in Indikationen oder Teil-Indikationen vereinbart werden. Hierbei werden weder Leitlinien noch medizinischer Fortschritt berücksichtigt.

Die meisten Quoten orientieren sich auch an möglichen Kosteneinsparungen und schränken so möglicherweise den Zugang für Patienten zu kostenintensiveren oder neueren und nebenwirkungsärmeren oder besseren Therapiealternativen ein oder setzen den behandelnden Rheumatologen einem Spagat zwischen effektiver patientenindividueller Behandlung und Quotenverfehlung/Wirtschaftlichkeitsprüfung aus.

Ein Vorteil könnte die Bildung einfacher Quoten wie z. B. der aut idem-Quote sein. Diese Regelung ist zumindest verständlich einzuhalten, sie muss aber genügend Spielraum für die individuelle Behandlung jedes Patienten nach dem aktuellen medizinischen Standard haben. Hier bestehen jedoch deutliche Zweifel im Hinblick auf die Vergleichbarkeit herkömmlicher chemisch-synthetischer Arzneimittel und den Makromolekülen bei Biopharmazeutika. Biosimilars können nicht wie Generika bewertet werden, weshalb der wissenschaftliche Ausschuss der EMA nicht den Begriff von „Biogenerika“ sondern von „Biosimilars“ geprägt hat.

Aufgrund der Vorgaben bei der Verordnung von Biosimilars (schwarze Triangel) ist der Patient besonders aufzuklären und diese können nur dann zur Substitution freigegeben werden, wenn sie als „Bioidenticals“ im Anhang zur Rahmenvereinbarung nach § 129 SGB V gelistet sind. Nach der Verfahrensordnung des G-BA (dort § 16 Absatz 2 und 3 des 4.

Kapitels) wird klargestellt, dass die biologischen Wirkstoffe im Sinne des SGB V dann als identisch einzustufen sind, wenn die Aminosäuresequenzen übereinstimmen. Die Konsequenz ist in dem Fall auch, dass die Präparate nicht dem Verfahren der frühen Nutzenbewertung unterliegen.

3.3 Durchschnittswerte je Indikation (Morbidity Related Groups = MRG) In Schleswig-Holstein wird die Wirtschaftlichkeitsprüfung auf Basis von Durchschnittskosten je Indikation durchgeführt. Für die Berechnung dieser „Durchschnittswerte“ wurde ein komple-

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xes mathematisches Modell entwickelt.

Ein Vorteil dieser indikationsgemäßen Vorgehensweise ist die teilweise Berücksichtigung der individuellen Praxisstruktur des Arztes. Zumindest werden hierbei Schwerpunktindikationen, Morbidität und besonders therapieintensive Behandlungen gesondert berücksichtigt.

Ein Nachteil besteht in der Bildung von Durchschnittswerten, die eventuell die tatsächliche Versorgungsrealität und die damit verbundenen Mehrkosten nicht widerspiegeln. Kennzeichen der MRG sind: – Anlehnung an DRG-Berechnung (gilt im Krankenhaus als überholt) – Ausgangspunkt: x % der teuersten Patienten nach ATC-Code – Aufschlag bzw. Abbildung von verschiedenen Schweregraden je Indikation denkbar – Kostenberechnung anhand Verordnungskosten je MRG der Fachgruppe – Zuteilung der MRG pro Patient pro Hauptbetriebsstätte pro Quartal – Zuteilung von Gesamtbudget Anzahl Patienten x MRG-Kosten, wobei die „günstigeren MRG“ hochgerechnet werden.

Diese Methode wird der praxisindividuellen Struktur und – je nach Ausgestaltung – den Schweregraden je Indikation eher gerecht als andere Methoden.

Durch Hochrechnung der Kosten in den günstigeren MRG könnte noch etwas „Luft“ für andere Verordnungen stecken.

Jedoch ist auch hier die Berechnung und Nachvollziehbarkeit für den Arzt nicht gewährleistet. Er muss sich auf nachträgliche, alte Informationen verlassen.

3.4 KV-eigene Therapieleitfäden Im Bereich der KV Baden-Württemberg gibt es Ansätze, eigene „Therapieleitfäden“ zu entwerfen, um bei deren Nichteinhaltung dem Arzt eine unwirtschaftliche Verordnung zu unterstellen. Bei Nichteinhaltung wird eine Begründung für jeden Patienten erforderlich. Diese KV-spezifischen Leitlinien entsprechen inhaltlich nicht wissenschaftlichen Leitlinien, sondern können davon sogar erheblich abweichen. Das Zustandekommen dieser Leitlinien ist sehr intransparent, die Einholung von ärztli-

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cher Expertise fraglich und meistens liegen ihnen reine Kostenüberlegungen zugrunde. Der rechtliche Status dieser Therapieleitfäden ist noch nicht Gegenstand von Rechtsstreitigkeiten gewesen.

Ein Vorteil dieses Prozedere könnte das Abrücken von Durchschnittswerten und rein statistischer Vorgehensweise sein.

Es nimmt Rücksicht auf individuelle Patientenbedürfnisse bzw. entsprechende Praxisstrukturen. Als großer Nachteil ist die Einmischung der Prüfstellen in die individuelle Behandlung und das ArztPatienten-Verhältnis zu sehen. Ein weiterer Nachteil liegt in den abgeänderten KV-spezifischen Vorgaben, die Änderungen in den Therapieoptionen und auch medizinischen Leitlinien nur schleppend – wenn überhaupt – übernehmen. Auch ergibt sich die Frage, wie solche Vorgaben überprüft werden sollen. Gegebenenfalls müsste der Arzt hier eine Einzelfallprüfung über sich ergehen lassen, die der Gesetzgeber bereits vor längerer Zeit als unwirtschaftlich angesehen hat.

3.5 Problem von richtgrößenersetzenden Maßnahmen Die bislang neu entwickelten Prüfvereinbarungen und Arzneimittelsteuerungssysteme (einschließlich der hier nicht näher dargelegten Durchschnittsprüfung) sind in ihrer Ausgestaltung außerordentlich heterogen. Im Bundesgebiet kann es deswegen regionale Unterschiede in der Versorgung ein und derselben rheumatologischen Erkrankung geben, obwohl die evidenzbasierte Datengrundlage selbstverständlich gleich ist. Patienten tragen deswegen ein rechtlich äußerst fragwürdiges Risiko, trotz gleicher Symptom- und Befundkonstellationen in verschiedenen Regionen unterschiedlich behandelt zu werden oder sogar behandelt werden zu müssen, weil sich die Ärzte drohenden Regressforderungen nicht aussetzen wollen.

Den Arzneimittel-Prüfvereinbarungen liegen oftmals Wirkstofflisten zugrunde, deren Evidenzgrundlage nicht offengelegt wird. Die fachliche Expertise von Fachgesellschaften und Berufsverbänden wird nicht einbezogen und die Ergebnisse der frühen Nutzenbewertung werden ebenso wenig berücksichtigt.

Eine Verbindung zu den Leitlinien der Fachgesellschaften wird nicht hergestellt. Da die Kriterien der Vereinbarung nicht öffentlich gemacht werden, fehlt die erforderliche Transparenz.

Zudem befinden sich Rheumatologen in einem haftungsrechtlichen Konflikt: Einerseits sind sie zur wirtschaftlichen Verordnungsweise verpflichtet. Dies kann dadurch erreicht werden, dass generell kostengünstigere Substanzen verordnet werden. Andererseits besteht die gesetzliche und einklagbare Verpflichtung zur konkreten ärztlichen Berufsausübungen damit zwingend auch das substanzielle Recht der Therapiefreiheit. Dieses kann dadurch erfüllt werden, dass entweder:

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leidet der Patient deshalb einen Gesundheitsschaden, so steht der Arzt zivil- und möglicherweise auch strafrechtlich in der Haftung.

Aus diesem Grund können Maßnahmen zur Begrenzung von Arzneimittelkosten gemäß dem Gebot der Einheitlichkeit der Rechtsordnung immer nur dann greifen, wenn die Ersatzverordnung dann noch dem aktuellen Stand der medizinischen Erkenntnisse und den individuellen Behandlungsbedürfnissen entspricht. Die Qualität der Versorgung muss das zentrale Anliegen der neuen Arzneimittel- und Prüfvereinbarungen in den Regionen sein und insoweit folgendes gewährleisten: – Einbeziehung von Leitlinien und weiterer evidenzbasierter Fakten – Integration eines strukturierten Prozesses für die Stellungnahmen der wissenschaftlichen Fachgesellschaften und Berufsverbände – Berücksichtigung der aktuellen medizinischen Standards bei Beratungen seitens der beteiligten Körperschaften.

– eine Therapie mit bestehenden, seit vielen Jahren angewandten (Original-) Präparaten, auf die die Patienten eingestellt sind und für die individuelle Erfahrungswerte existieren, fortgesetzt wird oder – neue innovative (Original-) Präparate, bei denen der Behandler eine individuelle medizinische Begründung erkennt, verordnet werden.

So schuldet der Arzt im Rahmen seiner Behandlungspflicht eine dem anerkannten Stand der Medizin entsprechende Behandlung. Verordnet er seinen Patienten eine für notwendig erachtete und nach seiner Einschätzung medizinisch indizierte Substanz aus Sorge vor einer Wirtschaftlichkeitsprüfung oder einem Regress nicht, oder greift er auf eine ihm per Vereinbarung (auf die er selbst keinen Einfluss hat) auferlegte kostengünstigere Behandlung zurück und er-

Es ist eine klare Hierarchie der Regelungen für die Arzneimitteltherapie zu etablieren. AMNOG-bewertete Arzneimittel haben derzeit nicht die erforderliche Rechtssicherheit hinsichtlich einer wirtschaftlichen Verordnungsweise, sie werden also nicht automatisch aus dem Budget heraus gerechnet. Andererseits kann deren Verordnung bei indikationsgerechtem Einsatz keinesfalls unwirtschaftlich sein, da diese Präparate von Amts wegen über einen wirtschaftlichen Preis verfügen. Diese Unsicherheit muss dringend beseitigt werden, hier soll das AMNOG-VSG zum 01.04.2017 mit einem Arzt-Informationssystem ansetzen.

Für die regionalen Vertragspartner verbleibt viel Arbeit, denn die regionalen Prüfvereinbarungen sind insoweit vollständig offenzulegen, sodass eine größtmögliche Transparenz für Arzt und Patienten geschaffen wird: – Veröffentlichung der Prüfvereinbarung und der konkreten Prüfgegenstände nebst Fristen

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– Veröffentlichung von Wirkstoffzielen und Medikationskatalogen – Verpflichtung zu zeitnahen und transparenten Trendmeldungen an die verordnenden Ärzte.

4. Zielwerte und Standards Ärzte sind grundsätzlich berufsrechtlich verpflichtet, Patienten nach dem aktuellen und gesicherten Stand der medizinischen Erkenntnisse im jeweiligen Fachgebiet zu behandeln. Eine medizinisch nicht begründete Abweichung vom Standard könnte als Behandlungsfehler qualifiziert werden. Dargestellt wird der medizinische Standard unter anderem in wissenschaftlichen Leitlinien, Richtlinien und Empfehlungen. Den Leitlinien kommt gemäß der Rechtsprechung eine zunehmend bedeutendere Rolle zu. Sie fassen nicht nur den aktuellen medizinischen Standard auf der Grundlage eines Expertenkonsenses zusammen, sondern haben darüber hinaus das Ziel, Hilfestellungen bei medizinischen Entscheidungen zu geben und die Versorgung auf diese Weise zu verbessern (BGH vom 15.04.2014 – VI ZR 382/12).

Regionale Prüfverordnungen und Arzneimittelvereinbarungen dürfen zu keinem Zeitpunkt im Widerspruch zum medizinischen Standard stehen. Sie dürfen den Arzt nicht in einen Entscheidungskonflikt bringen, der ihn zwingt, aus wirtschaftlichen oder anderen Gründen Patienten abweichend vom Standard zu behandeln. Bei der Erstellung von regionalen Prüfvereinbarungen müssen die Verordnungsgeber selbst und proaktiv nachweisen, dass der aktuell gültige Standard bei der neuen Regelung

berücksichtigt wird und dass Ärzte ihre Patienten standardkonform behandeln können.

stattungsbetrag nicht mehr offengelegt wird. Dadurch wird die Durchführung einer Prüfung weiter erschwert.

So sind Leitsubstanzquoten nur dann rechtlich zulässig, wenn sie ein Abweichen aus medizinischen Gründen zulassen. Die jetzige Verordnung muss sich an medizinischen Kriterien ausrichten, sodass dem Arzt eine Pluralität in der medizinischen Praxis garantiert ist (LSG Rheinland-Pfalz vom 26.09.1990 - NJW 1991, 2992; BSG vom 20.03.1996 - NZS 1997, S. 44; BVerfG vom 18.03.1997 - NJW 1997, S. 3086). Eine Verpflichtung zur Billigmedizin ist dem SGB V fremd. Das Minimalprinzip gilt nur bei therapeutischer Gleichwertigkeit (BSG vom 13.05.2015 B 6 KA 18/14 R). Zudem müssen Quoten immer so bemessen sein, dass ein Arzt aus medizinischen Gründen etwas anderes als das preisgünstigste Arzneimittel verordnen kann (BSG vom 28.09.2016 B 6 KA 45/15 R). Der Bezug der neuen regionalen Vereinbarungen zum medizinischen Standard muss insoweit transparent nachvollzogen werden können.

5.1 Fraglich ist allerdings, ob durch die neuen Prüfsysteme gerade die Versorgung von Rheumapatienten verbessert wird.

Wie dargestellt, haben bereits jetzt viele Patienten keinen Zugang zu innovativen und verbesserten Therapie erhalten.

Werden neue Prüfsysteme daran gemessen, sind weitere Schwachstellen zu identifizieren: – Die individuellen Belange der Patienten werden in den neuen Systemen nicht berücksichtigt – Medizinische Standards bzw. Leitlinien bleiben in den Modellen zumeist außer Acht – Die rechtliche Situation des Arztes wird nicht hinreichend bewertet.

5. Regionale Vorgaben und Therapiefreiheit Der Gesetzgeber sah Handlungsbedarf bei den bisherigen Wirtschaftlichkeitsprüfungen und hatte die gesetzlichen Vorgaben gestrichen. Ersetzend müssen nun ab dem 01.01.2017 regionale Prüfvereinbarungen in Kraft treten. Richtgrößen werden aber nur dann abgeschafft, wenn sie durch andere Prüfmaßnahmen ersetzt werden. Bis dahin gelten die alten Richtgrößenvereinbarungen weiter.

Gesetzgeberischer Grund für die „Versorgungsstärkung“ war die Aufrechterhaltung der Attraktivität des Berufs des niedergelassenen Arztes. Die Gesetzesbegründung geht auf die formellen Probleme im Zusammenhang mit der Undurchführbarkeit der Prüfungen wegen der Unkenntnis der Verordnungsdaten (Nichtoffenlegung der Rabatte) nicht ein. Dieses Problem gilt es nun in den Regionen zu bewältigen. Das Problem vergrößert sich mit Inkrafttreten des AMNOG-VSG zum 01.04.2017. Teil des Vorhabens ist, dass der vereinbarte Er-

Grundsätzlich schulden Rheumatologen ihren Patienten eine Behandlung auf der Grundlage medizinischer Standards. Die Standards einer Fachgruppe werden in den wissenschaftlichen Leitlinien zusammengefasst. Die Leitlinien der DGRh werden nach den Vorgaben der „Arbeitsgemeinschaft wissenschaftlicher medizinischer Fachgesellschaften“ (AWMF) entwickelt. Diese sind überwiegend Handlungsempfehlungen, die auf Mittelwertbetrachtungen zurückgehen und deswegen für eine (dem Durchschnitt entsprechende) Gruppe von Patienten die bestmögliche Therapie beschreibt, nicht aber für jeden Einzelfall. In der Versorgungsrealität hat der Rheumatologe aber gerade im Einzelfall aufgrund seines Erfahrungswissens zu prüfen, ob die Leitlinie individuell anwendbar ist. Weitere Referenzen sind Therapienachweise sowie AMNOG-Bewertungen des G-BA, Mitteilungen der KBV und der AKDÄ sowie Therapieleitfäden der Landes-KVen. G-BA-Beschlüsse sind für Vertragsärzte rechtlich bindend.

Ein Rheumatologe ist darüber hinaus an das Wirtschaftlichkeitsgebot gebunden.

Neben der Bewertung des individuellen Nutzens einer Behandlung für den Patienten besteht die sozialrechtliche Verpflichtung, die Angemessenheit und

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Zumutbarkeit einer Kostenübernahme durch die Versichertengemeinschaft zu berücksichtigen. Dieses hat über die wirtschaftliche Verantwortung hinaus nach der Rechtsprechung eine systemstabilisierende Funktion, die eine Finanzierbarkeit auch teurer medizinischer Maßnahmen für den einzelnen Patienten sicherstellen soll (BVerfG vom 06.12.2005 – 1 BvR 347/98).

Eine Abwägung eines individuellen Nutzens und des kollektiven Interesses ist dann kein Problem, wenn zwei Maßnahmen medizinisch gleichwertig sind und sich nur in den Kosten unterscheiden.

Diese idealtypische Konstellation kommt im Versorgungsalltag von chronischen Erkrankungen im Bereich der Rheumatologie aber kaum vor.

5.2 Die meisten medizinischen Entscheidungen sind wesentlich komplexer.

Der Begriff eines individuellen medizinischen Zusatznutzens einer unter Umständen teureren Maßnahme ist nicht direkt mit Preisdifferenzen vergleichbar.

Dem Arzt stehen in der Entscheidungsfindung für ein medizinisches Problem keine rationalen Kriterien zur Verfügung, die eine Abwägung eines individuellen Patientennutzens gegenüber einem kollektiven wirtschaftlichen Schaden möglich machen. Für die Arzneimitteltherapie wird versucht, dieses Problem durch eine sozialgesetzlich verankerte und subsidiär an den G-BA adressierte Nutzenbewertung im Rahmen des AMNOG-Verfahrens zu lösen. Hieraus ergibt sich jedoch ein Übertragungsproblem, weil der Zusatznutzen des zu prüfenden Präparates ausschließlich anhand der Vergleiche kollektiver Daten erfolgt.

Auch wenn dieses methodisch ein transparentes Verfahren für Preisverhandlungen zwischen dem GKV-Spitzenverband Bund und Herstellern ist und damit ein legitimes politisches Instrument für die Kontrolle der Arzneiausgaben, so sind diese Entscheidungen in der realen Versorgungssituation nur von begrenztem Wert, weil die Bestimmung eines individuellen Zusatznutzens grundsätzlich die Berücksichtigung patientenindividueller Faktoren vor dem Hintergrund einer evidenzbasierten Medizin erfordert.

5.3 Die methodische Präzision des AMNOG-Verfahrens täuscht insoweit darüber hinweg, dass die Bewertungen von Studiendaten und die Bewertung eines individuellen Nutzens oder Schadens grundsätzlich nicht 1:1 vergleichbar sind.

Die wissenschaftlich begründeten Ansätze und Fortschritte individualisierter Therapieansätze geben dieser Kritik Recht: Was sich in einer Mittelwertbetrachtung als vorhandener und fehlender Zusatznutzen herausstellt, kann sich im Einzelfall konträr darstellen. So ist auf die jeweiligen Ausführungen des G-BA am Ende in den tragenden Gründen zu verweisen, nachdem die G-BA-Feststellungen den zur Erfüllung des ärztlichen Behandlungsauftrags erforderlichen Behandlungsspielraum nicht einschränken.

In solchen Fällen kann das Produkt von keinem verantwortungsvoll handelnden Arzt ignoriert und darf auch nicht per se als unwirtschaftlich betrachtet werden.

Im Übrigen ist schon allein die Formulierung „Hinweis für einen geringen Zusatznutzen“ oder „Anhaltspunkt für einen nicht qualifizierbaren Zusatznutzen“ schlecht in den Arztalltag übertragbar.

Darauf hinzuweisen ist auch, dass bei zeitlichem Fortschreiben von Nutzenbewertungen die zeitlich nachfolgenden Produkte nicht mehr an der ursprünglichen Ausgangstherapie bemessen, sondern an den inzwischen mit einem Zusatznutzen bewerteten Produkt betrachtet werden. Insoweit kann trotz eines nicht festgestellten Zusatznutzens dennoch ein beträchtlicher Gewinn zu dem ursprünglichen Standard vorliegen.

5.4 Diese grundsätzlichen Überlegungen sind vor dem Hintergrund der neuen Wirtschaftlichkeitsprüfungen von erheblicher therapeutischer Relevanz.

Ohne Zweifel ist es jedem Arzt zuzumuten, die wirtschaftlichen Implikationen der von ihm zu verantwortenden medizinischen Entscheidungen zu berücksichtigen und sich bei medizinisch gleichwertigen Interventionen für die preiswertere zu entscheiden. Die Stellschraube liegt insoweit in § 9 Absatz 2 Arzneimittel-Richtlinien, entscheidend ist die „Gleichwertigkeit“. Niemals darf der Arzt in Konflikt mit seiner ethischen

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Sorgfaltspflicht kommen, wenn Prüfvereinbarungen zu einem potenziellen Schaden für den Patienten führen können, weil eine medizinische Entscheidung primär von wirtschaftlichen Überlegungen, pseudorationaler Methodik und aus Angst vor Regressen geleitet ist. Das aus solchen Gründen gemäß der aufgezeigten CAPEA-Studie Patienten nur verzögert oder gar nicht an eine adäquate Therapie gelangen, kann nicht hingenommen werden und stellt für den Arzt ein erhebliches Haftungsrisiko dar.

Der Patient muss sich vielmehr darauf verlassen können, dass die in einem vertrauensvollen Arzt-Patienten-Verhältnis gemeinsam gefassten medizinischen Entscheidungen in erster Linie sein leibliches und psychisches Wohl im Blick haben und nicht durch wirtschaftliche Interessen überlagert sind.

In rechtlicher Hinsicht können Arzneimittelvereinbarungen nicht als Instrument zur Optimierung von Einsparpotenzialen in der Weise missbraucht werden, dass eine adäquate Therapie unwirtschaftlich wäre. Wirtschaftlichkeitsziele müssen stets den gesetzlichen Anforderungen genügen, anderenfalls entbehren sie einer medizinisch-fachlichen Begründung und verletzten somit das Sachlichkeitsgebot. Die Fokussierung auf Wirtschaftlichkeitsziele bei Leitsubstanzen und hohe Verordnungsquoten im Generikabzw. Biosimilar-Bereich dürfen die Qualität der ärztlichen Therapie nicht rechtswidrig beeinträchtigen. Eine medizinisch notwendige Therapie kann gemäß dem Gebot der Einheitlichkeit der Rechtsverordnung nicht unwirtschaftlich sein.

Der Arzt kann deshalb stets von Leitlinien Gebrauch machen, nicht jedoch aus ökonomischen Gründen zu einem Unterschreiten dieser Standards gezwungen werden. m Rechtsanwalt Jörg Hohmann Kanzlei für Medizinrecht Prof. Schlegel Hohmann Mangold und Partner Paul-Nevermann-Platz 5 22765 Hamburg Tel. 040/3910697-0 Fax 040/3910697-10 www.gesundheitsrecht.com

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Stellenbörse

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Das Krankenhaus Vilsbiburg, Akutklinik im Verbund der LAKUMED Kliniken (Krankenhäuser Landshut-Achdorf und Vilsbiburg, Schlossklinik und Schloss-Reha Rottenburg, Hospiz Vilsbiburg) und das MVZ für Rheumatologie Dr. M. Welcker (Standorte Planegg, Starnberg, Landshut, Germering) suchen als zwei unabhängige Arbeitgeber:

Facharzt Innere Medizin/Rheumatologie (m/w) als Oberarzt für die Klinik für Innere Medizin am Krankenhaus Vilsbiburg (20 Wo.Std.) und im MVZ für Rheumatologie Landshut (20 Wo.Std.) Die Schwerpunkte der Klinik für Innere Medizin sind Gastroenterologie, Pulmonologie und Diabetologie. Der Bereich Rheumatologie soll ausgebaut werden. Die Klinik für Innere Medizin betreibt als weitere Spezialeinheit eine teleneurologische stroke unit zur Schlaganfallversorgung.

Das MVZ für Rheumatologie ist zur vertragsärztlichen Versorgung zugelassen und in der fachspezifischen ambulanten rheumatologischen Versorgung in der Region tätig. Die Teilnahme an der ASV Rheumatologie wird angestrebt.

Anforderungen

Konditionen

– Facharzt für Innere Medizin mit abgeschlossener Weiterbildung Rheumatologie oder Facharzt für Innere und Rheumatologie – Fundierte Kenntnisse in der sonografischen Diagnostik – Endoskopie-Kenntnisse wünschenswert, aber nicht zwingend erforderlich – Teilnahme am Rufbereitschaftsdienst der Klinik – Ambulante Tätigkeit im MVZ für Rheumatologie Dr. M. Welcker am Standort Landshut – Freundliche, engagierte und positiv motivierende Zusammenarbeit und Patientenbetreuung

– Vergütung bei LAKUMED nach TV-Ärzte/VKA sowie Zusatzversorgung, Rufdienstvergütung und Pool-Beteiligung – Vergütung im MVZ auf Oberarztniveau nach Absprache – Angenehmes und offenes Arbeitsklima in engagierten Teams – Zukunftsorientiertes und wirtschaftlich gesundes, gemeinnütziges Krankenhausunternehmen – Modernes, innovatives, dynamisches und überregionales MVZ für Rheumatologie – Attraktive Wohnorte (Vilsbiburg wie Landshut) mit allen weiterführenden Schulen vor Ort – Unterstützung bei der Organisation der Kinderbetreuung

Bitte senden Sie Ihre Bewerbung getrennt bis 31.05.2017 jeweils an: KRANKENHAUS Vilsbiburg und Klinik für Innere Medizin Prof. Dr. med. Christian Pehl Krankenhausstr. 2, 84137 Vilsbiburg Tel. 08741/60-3152 oder 53 christian.pehl@lakumed.de

MVZ für Rheumatologie Dr. M. Welcker Dr. med. Martin Welcker Bahnhofstr, 32, 82152 Planegg Tel. 089/893566915 martin.welcker@rheumatologie-welcker.de

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Niederlassung als internistische(r) Rheumatologe(in) in Braunschweig Gesucht wird für eine rheumatologische Schwerpunktpraxis mit großem Einzugsgebiet zur Nachbesetzung ein(e) internistische(r) Rheumatologe(in).

Dres. Helga Manschwetus/Axel Schröder Bohlweg 67/68, 38100 Braunschweig Tel. 0531/46727, Fax 0531/124452

Gesucht wird ein(e) Nachfolger(in) für eine internistischrheumatologische Schwerpunktpraxis in Mannheim Das Spektrum umfasst alle rheumatologischen Krankheitsbilder, fachspezifisches Labor und Röntgen. Ein Anstellungsverhältnis vor Praxisübernahme ist möglich, aber nicht Bedingung. Eine Weiterbildungsermächtigung für 18 Monate liegt vor.

rheumapraxis-bs@t-online.de Arztpraxis Dr. med. Agnes Lotte Schrepler-Konya Innere Medizin-Rheumatologie Augustaanlage 10, 68165 Mannheim Tel. 0621/442022 schrepler-konya@hotmail.de

Gebrauchtes Xiralite (RheumaScan) Komplettes, funktionsfähiges Fluoreszenzkamerasystem mit Zubehör (Tisch, PC, Drucker, Messung), zur Messung der Mikrozirkulation der Hand- und Fingergelenke, Echtzeit Bildgebung an 30 Gelenken gleichzeitig, Zulassung für Europa liegt vor, als Teilkörperszintigraphie GOÄ abrechenbar, aus organisatorischen Gründen abzugeben.

Preis €35.500,Bei Interesse bitte melden unter: xiralite@gmx.de

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Weiterbildungsstelle internistische Rheumatologie (gerne auch Teilzeit) im Rheumazentrum EssenAltenessen ab sofort zu besetzen.

Sehr gutes Arbeitsklima, enge Zusammenarbeit mit den umliegenden Rheumakliniken und moderne Diagnostik, einschließlich Osteodensitometrie, z. B. mit drei modernen hochauflösenden Ultraschallgeräten in 3 eigenen Untersuchungszimmern, wird geboten.

Weiterbildungsbefugnis für 18 Monate für Rheumatologie und 12 Monate Innere Medizin ist vorhanden.

Rheumatologe/in für Internistische Gemeinschaftspraxis in sehr attraktiver Lage im Großraum München gesucht Spätere Übernahme des Kassenarztsitzes möglich Chiffre Nr. RM 1/17_001

Dr. med. J. Währisch/P. Flaxenberg Rheumazentrum Essen-Altenessen Wilhelm-Nieswandt-Allee 123, 45326 Essen Tel. 0201/837010, Fax 0201/837010 mail@docwaehrisch.de

Bitte schicken Sie Ihre Unterlagen unter der genannten Chiffre Nummer an: WORTREICH GiK mbH Postfach 1402, 65534 Limburg

Rheumatologin/e (FÄ/FA für innere Medizin) in Bochum in Festanstellung Vollzeit/mind. 20 Stunden/Woche gesucht.

Die Arbeitszeit ist flexibel gestaltbar.

Ihre Bewerbung richten Sie bitte an: Internistische Schwerpunktpraxis Immunologie, Rheumatologie, Osteologie Dr. Ludwig Kalthoff JosefCarrée Bochum Gudrunstraße 56, 44791 Bochum Tel. 0234/95544-30, Fax 0234/95544-320 eva.kalthoff@rheumaticon.de

BDRH-KONGRESS 2017 â&#x20AC;&#x201C; Berlin

BDRh-Kongress

12.-13. Mai 2017 in Berlin

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BDRH-KONGRESS 2017 – Berlin

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Die ASV Rheumatologie als Chance begreifen Das Schwerpunktthema des diesjährigen Kongresses des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen (BDRh) in Berlin war zweifelsohne die ambulante spezialfachärztliche Versorgung (ASV) Rheumatologie, die nun unmittelbar bevorsteht, und mit der sich die Rheumatologen in den nächsten Monaten intensiv auseinandersetzen müssen. Über die Chancen und Risiken der ASV Rheuma sprachen wir mit Dr. Hans-Friedrich Spies, Frankfurt/M., Präsident des Berufsverbandes Deutscher Internisten (BDI).

Herr Dr. Spies, sehen Sie durch die ASV eine bessere Verzahnung von ambulanten und stationären Bereichen und Prozessen?

Die ASV ist von Anfang an von der Politik für diese Funktion ausgelegt worden. Es gibt eine Reihe von gesetzlichen Vorgaben, mit denen mehr oder weniger halbherzig über Jahre versucht wurde, die Grenze ambulant zu stationär aufzulockern und damit eine bessere Verzahnung herzustellen. Das ist letzten Endes immer daran gescheitert, dass man das Leistungsrecht nicht angeglichen hat.

Wir haben den Verbotsvorbehalt im stationären Bereich mit einem offenen Leistungskatalog und im ambulanten Bereich den Erlaubnisvorbehalt. Dort gibt es einen sehr engen Leistungskatalog. Damit kann man die ambulante und stationäre Ebene nicht vernünftig verzahnen. Wenn man nicht die gleichen Leistungen zur Verfügung hat, funktioniert das nicht. Daran sind sehr viele Vorgaben gescheitert.

Die ASV ist der erste wirkliche politische Ansatz, den Verbotsvorbehalt auch in der ambulanten Schiene einzuführen und damit ambulant und stationär wirklich anzugleichen. Wenn die ASV so umgesetzt würde, wie das politisch angedacht ist, würde sie auch tatsächlich zu einer besseren Verzahnung ambulant/ stationär führen.

Sie haben es gerade angedeutet: „wenn es politisch so umgesetzt würde“. Sehen Sie möglicherweise Punkte in der ASV, woran diese noch scheitern kann, weil sie politisch nicht richtig durchdacht ist?

Die ASV kann nur scheitern durch die Selbstverwaltung selbst, die sie umsetzen muss. Im Grunde hat die Selbstver-

Dr. med. Hans-Friedrich Spies waltung ein ungeliebtes Kind bekommen. Die Kassenärztliche Vereinigung hat die ASV nicht richtig vorangetrieben.

Sie ist wesentlich mit verantwortlich für die Überbürokratisierung der Vorgaben, die wir jetzt alle beklagen. Die Deutsche Krankenhausgesellschaft (DKG) hängt immer noch am alten § 116 b, der die Krankenhäuser begünstigt hat. Und die Krankenkassen befürchten eine Mengenausweitung, weil das Ganze nicht budgetiert ist. Insofern hat keiner im Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) wirklich gewollt, dass die ASV funktioniert.

Würden Sie sagen, wenn die Leistungserbringer, sprich die Ärzte, diese ASV nicht zügig angehen und übernehmen, dass in dieser Gruppe ebenfalls ein Risiko des Scheiterns liegen kann?

Die Ärzte sind im Grunde ja nur das letzte Glied in der Kette. Man kann ihnen nur ein bestimmtes Maß an Bürokratie zumuten. Man wird ihnen nicht vorwerfen

können, dass sie die ASV nicht akzeptiert haben, wenn von Seiten des G-BA Vorgaben gemacht werden, die eigentlich nicht oder nur sehr schwer umsetzbar sind. Die Rheumatologen sind aufgrund ihrer Situation unbedingt auf die ASV angewiesen. Die Alternative wären § 140-er Facharztverträge. Da findet man aber in Deutschland kaum einen Vertragspartner bei den Krankenkassen. Das Kollektivvertragssystem ist für die Kostenträger sehr bequem, sodass sie keinen Anlass sehen, sich mit den Selektivverträgen besonders zu beschäftigen. Insofern bietet sich den Rheumatologen, die durch die Budgetierung einerseits und einer zu geringen Arztzahl in der Versorgung andererseits in Schwierigkeiten sind, die einzige Möglichkeit, das System so zu öffnen, dass die Versorgung der Patienten verbessert wird.

Wenn die Rheumatologie gestärkt werden kann, im medizinischen- und im Versorgungsbereich, würde das auch bedeuten, dass die Zahl der

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Rheumatologen dennoch gesteigert werden muss in der ASV? Oder wird irgendwann die Bedarfsplanung für die Rheumatologen wegfallen? Kann in der ASV der Rheumatologe etwas freier agieren?

Ja, das liegt an den rechtlichen Bedingungen der Zulassung, Der Rheumatologe kann z. B. seinen Vertragsarztsitz teilen und hat nach der derzeitigen Rechtslage keine Beschränkung der Patientenzahl in der ASV zu erwarten. Wir leiden darunter, dass wir bei der Bedarfsplanung einerseits nicht wollen, dass die Zahl der Ärzte steigt, weil die Kassen auch nicht bereit sind, mehr Honorar zur Verfügung zu stellen. Andererseits hofft man, dass durch eine Öffnung mehr Rheumatologen in das System kommen.

Das ist aber ein gewaltiger Irrtum. Über die rechtlichen Vorgaben in der Bedarfsplanung bekommen wir keinen einzigen Rheumatologen mehr in das System.

Dies hängt allein von der Weiterbildung ab und ist somit nicht eine Frage der Bedarfsplanung. Insofern würde man mit Hilfe der ASV durch geschickte Nutzung der Vertragsarztsitze die rheumatologische Versorgung verbessern können.

Das heißt, der Patient kann eigentlich auch zufrieden sein, wenn die ASV eingeführt wird. Wird der Patient diese neue Struktur verstehen können oder gibt es auch einen Informationsbedarf der Patienten an der ASV? Ich glaube, wenn ein rheumatologischer Patient endlich zu seinem Facharzt kommt, dann muss man nicht besonders über die Umstände in der Medizinorganisation informieren. Er wird schon merken, dass er fachgerechter versorgt wird als vorher.

Letztendlich bleibt aber der Hausarzt ein „Gatekeeper“ zum Rheumatologen?

Mit dem Hausarzt sollte man bei allen chronischen Erkrankungen unbedingt zusammenarbeiten. Einen Gatekeeper im wirklichen Sinne haben wir übrigens in Deutschland nicht. Gatekeeper würde bedeuten, dass ein Patient nur zu einem Facharzt gehen kann, wenn er einen Überweisungsschein vorlegt. Sonst ist er Selbstzahler und muss sich extra versi-

chern. Dieses System wird auch nicht in den hausarztzentrierten Verträgen praktiziert. Dies wird zwar immer behauptet, aber auch dort ist die freie Arztwahl rechtlich nicht eingeschränkt. Insofern ist der Hausarzt durch die ASV im Grunde genommen in seiner Funktion nicht betroffen. Im Gegenteil, er erhält eine kompetentere und zeitgerechte Versorgung für seine Patienten.

Das bedeutet im Umkehrschluss aber auch, dass der Rheumatologe mit seinen Zuweisern oder mit den Hausärzten in Zukunft etwas intensiver kommunizieren muss.

Das gehört sich ohnehin im fachärztlichen Bereich so und ist insbesondere bei spezialisierten Fachärzten unumgänglich.

Hier geht es um die Kommunikation von Befunden und Therapievorschlägen und die Übernahme von Vorbefunden und Behandlungen. Das ist bei den Rheumatologen ganz genau so wie bei allen anderen internistischen Schwerpunkten.

Zum SpiFa: Welchen Support wird der Spitzenverband den Rheumatologen oder auch den Fachärzten, die demnächst in die ASV kommen, bieten?

Gibt es dafür Konzepte?

Es gibt eigentlich zwei Ansätze, bei denen man Berufsverbände benötigt. Der eine ist die Abrechnung. Wir haben es bei der ASV mit einer neuen Abrechnungssystematik zu tun. Die KV-Abrechnung kann man nicht zur Grundlage machen. Das heißt, man benötigt für diese Patienten einen neuen Abrechnungsalgorithmus.

Der zweite Punkt ist noch interessanter.

Wir haben es bei der ASV mit einem Team zu tun. Es ist den meisten noch nicht bewusst, dass man innerhalb des Teams das Geld verteilen muss, gleichgültig, ob man eine Pauschale bekommt oder ob die einzelnen Ärzte vergütet werden, das Honorar in einen Topf gegeben wird und dann zu verteilen ist. Insofern wird man Unterstützung brauchen, wenn man solche internen Regelungen vernünftig gestalten will. Deshalb ist ein Berufsverband mit dem SpiFa zusammen in der Lage, bei dieser Frage Hilfestellung zu geben.

BDRH-KONGRESS 2017 – Berlin

Eine ganz andere Frage mit einem Blick in die Zukunft. Wie würden Sie die gesundheitspolitische Entwicklung in der neuen Legislaturperiode sehen?

Im Mittelpunkt der Diskussion steht die Bürgerversicherung. Die wird uns schon deshalb erhalten bleiben, weil sie ein hervorragender politischer Begriff ist.

Wer hat schon etwas gegen Bürger oder dagegen, dass diese versichert werden.

Dass sich damit viele neue Probleme auftun, hängt mit offenen Fragen zusammen. Was geschieht mit den Rücklagen der PKV? Bekommt der einzelne Versicherte eventuell sein Geld zurück? Wie hoch ist der geplante Steueranteil? Will man einen Leistungskatalog als eine Art Grundversorgung definieren?

Auf all diese Fragen müssen die Parteien eine Antwort geben. Dabei geht es auch um eine einheitliche Gebührenordnung.

Hat eine Gebührenordnung für Ärzte überhaupt eine Zukunft, wenn die Politik die ärztliche Vergütung einheitlich regeln will? Man könnte annehmen, dass bei einer Beteiligung von CDU und FDP an einer neuen Regierung die Bürgerversicherung ausgeschlossen ist. Diese Einschätzung teile ich nicht, denn es geht in der nächsten Legislaturperiode mit Sicherheit um eine Krankenkassenreform, zumindest um eine Konvergenz von GKV und PKV. Wie weit wird sich die PKV an die GKV annähern und ist sie dann noch als eigenständige Versicherungssparte identifizierbar?

Der zweite Punkt, der von der Politik angegangen werden muss, betrifft wieder die ASV. Die Grenze ambulant/stationär mit ihren verschiedenen gesetzlichen Regelungen muss entrümpelt werden.

Von der ASV bis hin zum Belegarztsystem wird man neue – möglichst einheitliche – Vergütungsformen definieren müssen. m

Herr Dr. Spies, haben Sie vielen Dank für das Gespräch.

BDRH-KONGRESS 2017 – Berlin

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GESUNDHEITSPOLITISCHE ENTWICKLUNGEN

Welche Themen stehen nach der Bundestagswahl im Fokus?

Einen Ausblick auf die im Herbst 2017 nach der Bundestagswahl anstehenden gesundheitspolitischen Weichenstellungen gab im Rahmen des BDRh-Kongress der Gesundheitsökonom Prof. Dr. Jürgen Wasem von der Universität Duisburg/Essen.

Herr Prof. Wasem, die Wahlen stehen im Frühherbst an. Was passiert gesundheitspolitisch in der neuen Legislaturperiode, welche Highlights oder Szenarien erwarten Sie? Ich denke, es gibt drei Baustellen. Erstens, was man angehen wird, die Grenzen zwischen ambulant und stationär weiterhin zu thematisieren. Wir haben in der Zwischenzeit eine Vielzahl von unterschiedlichen Regelungen, wie zum Beispiel, dass die Krankenhäuser an der ambulanten Versorgung teilnehmen können. Da gibt es einen Wildwuchs, der geordnet werden muss.

dere Teile nicht. Hier besteht dringender Handlungsbedarf.

Wie beurteilen Sie als Gesundheitsökonom die ASV? Die Trennung der Sektoren, ambulant und stationär, wird in der Gesundheitsökonomie seit vielen Jahren kritisch diskutiert. Die ASV ist das Bemühen, die Trennung zu überwinden. Deshalb ist die ASV aus gesundheitsökonomischer Sicht etwas Sinnvolles.

Prof. Dr. rer. pol. Jürgen Wasem Zweites Thema ist sicherlich die Vergütung im niedergelassenen Bereich an der Grenze GKV und PKV. Sprich die Frage, bleibt es bei der unterschiedlichen Gebührenordnung, bei den unterschiedlichen Honorarniveaus. Es gibt aber auch eine Reihe anderer Fragen, zum Beispiel, wie kommen Innovationen ins System. Das ist in der GKV und PKV jeweils anders. Da wird die Politik ranmüssen.

Das dritte Thema ist, dass wir nach wie vor das AMNOG weiterentwickeln müssen. Wir haben jetzt die kleinere Reform bekommen, die die Preisverhandlungen und die Nutzenbewertung für Arzneimittel betrifft. Es gibt aber, meine ich, eine Reihe von Problemen, dabei denke ich aktuell an das Thema Mischpreise bei Arzneimitteln, die für Teile der Patienten einen Zusatznutzen haben und für an-

Die konkrete Ausgestaltung, die wir haben, ist diskussionswürdig und ist im Besonderen natürlich extrem bürokratisch.

Deswegen wird man meiner Meinung nach in der neuen Legislaturperiode eine schlankere Lösung finden müssen, aber grundsätzlich sollte die ASV weiter vorangetrieben werden. m

Herr Prof. Wasem, haben Sie vielen Dank für Ihre Einschätzung.

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BEREIT FÜR DIE ASV RHEUMA (2)

Tipps rund um das Anzeigeverfahren Die ASV Rheuma geht in die Endphase. Einem möglichen Inkrafttreten im Oktober 2017 steht fast nichts mehr im Wege. Ab diesem Zeitpunkt können dann Teilnahmeanzeigen beim Erweiterten Landesausschuss (kurz: ELA) des jeweiligen KV-Bezirks eingereicht werden. Bei ASV-Teams, die die Grenzen des KV-Bezirks überschreiten, ist der ELA am Standort der Teamleitung zuständig. Eine Übersicht über alle ELAs mit Kontaktdaten finden Sie auf www.asv-rheuma.de.

sprechenden Leistungen in der ASV anbieten wollen. Dies umfasst z. B. Gewährleistungserklärungen für Geräte, Nachweise bestimmter Untersuchungszahlen oder Zeugnisse aus der Facharztausbildung.

Die ELAs bestehen aus je neun Vertretern der Kassenärztlichen Vereinigung, der Landeskrankenhausgesellschaft sowie den Landesverbänden der Krankenkassen. Bei Abstimmungen sind die Stimmen der Kassenvertreter doppelt gewichtet. Komplettiert wird der ELA durch einen unparteiischen Vorsitzenden und zwei unparteiische Mitglieder.

Vertreter des Ministeriums sowie Patientenvertreter haben Mitberatungsrecht, stimmen jedoch nicht mit ab.

Wie sieht eine Teilnahmeanzeige aus?

Die Teilnahmeanzeige wird durch das interdisziplinäre Team gemeinsam eingereicht (siehe „Rheuma Management“, Ausgabe April 2017). Das Team besteht aus einer Teamleitung (einem internistischen Rheumatologen), dem Kernteam sowie Hinzuzuziehenden Fachärzten.

Die Zusammensetzung (Fachgruppen) ist vom G-BA genau vorgegeben. Ziel der Anzeige ist, dem ELA darzulegen, dass das Team die Voraussetzungen für die ASV Rheuma erfüllt. Da die ELAs die Vorgaben des G-BA unterschiedlich auslegen, variieren Umfang und Inhalt der Anzeigen von ELA zu ELA. Im Allgemeinen besteht die Anzeige aus den folgenden Elementen: – Ausgefüllte Anzeige: Jeder ELA wird eine Musteranzeige für Rheuma zur Verfügung stellen, die die Teilnahmevoraussetzungen der ASV-Konkretisierung abfragt, z. B. die Mitglieder des interdisziplinären Teams oder die Vorhaltung bestimmter infrastruktureller Gegebenheiten.

– Kooperationsvereinbarung: Werden Teilnahmevoraussetzung wie die Zusammenarbeit in einem interdiszi-

Wie läuft das Anzeigeverfahren ab?

Sonja Froschauer

Der Gesetzgeber wollte den Zugang zur ASV beschleunigen und hat daher statt eines Genehmigungsprozesses das schnellere Anzeigeverfahren gewählt. Es läuft folgendermaßen ab:

plinären Team per Kooperation erfüllt, so ist der unterschriebene Kooperationsvertrag vorzulegen.

– Dokumente für die einzelnen Teammitglieder: Jedes Teammitglied muss eine Reihe von Unterlagen beisteuern, z. B. die Approbations- und Facharzturkunde (bei einigen ELAs notariell beglaubigt), bestimmte Eigenerklärungen oder Fortbildungs- und Erfahrungsnachweise. Vertragsärzte und Ermächtigte können dem ELA in der Regel Zugriff auf die Dokumente in der Arztakte ihrer Kassenärztlichen Vereinigung (KV) geben. Sie müssen dann nur noch Unterlagen einreichen, die der KV noch nicht vorliegen.

– Qualifikationsnachweise nach § 135 Abs. 2 SGB V: In der ASV gelten die Qualitätsanforderungen der vertragsärztlichen Versorgung für bestimmte Leistungen, z. B. Ultraschall oder Röntgenuntersuchungen. Während Vertragsärzte diese – sofern für sie zutreffend – bereits gegenüber der KV nachgewiesen haben, müssen Krankenhausärzte die Nachweise im Rahmen der Teilnahmeanzeige dem ELA vorlegen, wenn sie die ent-

1. Das ASV-Team reicht die Teilnahmeanzeige beim ELA ein.

2. Der ELA stellt eine Eingangsbestätigung aus. Ab diesem Zeitpunkt beginnt die zweimonatige Prüffrist.

3. Der ELA prüft die eingegangene Anzeige auf Vollständigkeit. Weiter überprüft er, ob die Teilnahmevoraussetzungen für die ASV Rheuma gemäß der ASV-Richtlinie und der Konkretisierung erfolgreich nachgewiesen wurden.

4. Fehlen Nachweise, fordert der ELA diese schriftlich nach. Das hemmt die Zweimonatsfrist, d. h. erst nach Zusendung und Eingangsbestätigung der fehlenden Dokumente läuft die Frist weiter. Wichtig: eine Nachforderung führt nicht dazu, dass die Zweimonatsfrist von Neuem beginnt.

5. Sind die Voraussetzungen nicht erfüllt, muss der ELA vor Ablauf der zwei Monate der Teilnahme widersprechen. Unterbleibt eine Ablehnung, so ist das Team berechtigt, die ASV-Tätigkeit aufzunehmen. In der Regel versenden die ELAs jedoch positive Bescheide, dass die Voraussetzungen für die ASV gegeben sind.

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Tipps aus der Praxis Der Aufwand für das Anzeigeverfahren ist groß, aber lassen Sie sich nicht entmutigen. Wir haben einige Tipps für Sie zusammengestellt: – Benennen Sie einen Ansprechpartner: Gute Organisation ist bei der Vorbereitung der Anzeige sehr wichtig. Viel Arbeit fällt dafür an, Unterlagen und Informationen zu sammeln, zu ordnen und nachzuhalten, von welchem Teammitglied noch Daten fehlen. Vielleicht kann ein Mitarbeiter aus einer beteiligten Klinik oder aus einer größeren Praxis diese Aufgabe übernehmen?

– Nehmen Sie die Musteranzeige als Leitfaden: Die Musteranzeigen der ELAs sind in der Regel gut strukturiert. Es empfiehlt sich daher, im ersten Schritt diese einmal aufmerksam durchzugehen. Die meisten ELAs stellen die Anzeigen als ausfüllbare Formulare (Word oder PDF) zur Verfügung. Ist dies nicht der Fall, fragen Sie nach – ein Ausfüllen per Hand ist nicht zu empfehlen. Verwendet der ELA ausfüllbare PDF-Formulare, sind die Eingabefelder oft zu klein. Verweisen Sie dann einfach auf ein Beiblatt.

– Geben Sie sich Struktur: Legen Sie einen Ordner für die Anzeige an. An den Anfang stellen Sie die (ausgefüllte) Musteranzeige. Anschließend folgen allgemeine Anlagen (z. B. die Kooperationsvereinbarung). Danach sollten Sie im Register für jedes Teammitglied einen Bereich vorsehen – beginnend mit der Teamleitung, dem Kernteam und anschließend den Hinzuzuziehenden Fachärzten.

– Schauen Sie über die Grenze: Einige ELAs werden viel Zeit benötigen, um nach Inkrafttreten der ASV Rheuma die Musteranzeige bereitzustellen.

Sie sind betroffen? Rechtlich gesehen sind Sie nicht gezwungen, die Musteranzeige Ihres ELA zu verwenden! Sie können auch die Vorlage eines anderen ELA heranziehen.

– Organisieren Sie Ihr Team: Welche Dokumente ein Teammitglied beisteuern muss, hängt von mehreren Faktoren ab. Einige Dokumen-

Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

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te müssen von jedem Teammitglied eingereicht werden, z. B. bestimmte Eigenerklärungen. Andere betreffen nur die Mitglieder des Kernteams.

Krankenhausärzte müssen mehr Unterlagen beisteuern als Vertragsärzte, da letztere dem ELA Zugriff auf die KV-Arztakte geben können. Im ersten Schritt empfiehlt es sich daher, für jedes Teammitglied eine Dokumentenliste zu erstellen, damit jeder weiß, was er zusammenstellen muss.

– Keine Angst vor „Copy & Paste“: Viele ELAs verlangen von jedem Teammitglied z. B. eine Eigenerklärung zum ASV-Tätigkeitsort und dessen Entfernung von der Teamleitung (Stichwort: 30 Minuten). Geben Sie dafür eine Musterformulierung vor.

– Unterschriften nicht vergessen: Fehlende Unterschriften sind ein häufiger Grund, warum ELAs Unterlagen nachfordern!

– Greifen Sie zum Telefon: Treten Fragen auf? Die Mitarbeiter der Geschäftsstelle des ELA sind meist gerne bereit, diese zu beantworten.

2. Mit wem kooperieren Sie bereits?

Sehen Sie diese Kolleginnen und Kollegen für Ihr Team vor. Sie können Fachgruppen auch mehrfach besetzen.

3. Anschließend sollten die noch bestehenden Vakanzen durch potenzielle Kooperationspartner geschlossen werden. Achtung: In der Regel müssen alle Teammitglieder, sofern sie Leistungen am Patienten erbringen, innerhalb von 30 Minuten vom Standort der Teamleitung erreichbar sein.

Der ELA kann dabei aber Ausnahmen zulassen.

4. Sind Sie selbst Vertragsarzt, sollten Sie die Einbindung einer Klinik in Betracht ziehen. Sie benötigen diese für die 24-Stunden-Notfallversorgung und Rufbereitschaft. Auch kann ein Krankenhaus eine Reihe der benötigten Disziplinen abdecken.

5. Im nächsten Schritt bietet es sich an, die gewünschten Kooperationspartner zu kontaktieren und – bei generellem Interesse – zu einem Starttreffen einzuladen. m

Machen Sie sich auf den Weg!

Sonja Froschauer Geschäftsführerin des Bundesverbands ambulante spezialfachärztliche Versorgung e.V. Grafinger Str. 2, 81671 München Tel.: 089/41414406-2 Fax: 089/41414406-9 sonja.froschauer@bv-asv.de www.bv-asv.de

Auch wenn die Konkretisierung für die ASV Rheuma erst im Oktober in Kraft treten wird, können Sie jetzt schon aktiv werden: 1. Stellen Sie eine Liste der Fachgruppen auf, die Sie für Ihr Team benötigen.

Weitere Informationen: www.asv-rheuma.de www.bdrh.de/aktuelles/ umsetzung-asv-rheuma. html „Rheuma Management“, Ausgabe März/April 2017

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Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

MEDIZINRECHT FÜR RHEUMATOLOGEN

Beteiligung des Rheumatologen an Laboratorien Laborleistungen stellen einen wesentlichen Bestandteil der Diagnostik in der Rheumatologie dar. Insbesondere im Rahmen der Erbringung von Leistungen nach Kap. 32.3 EBM bzw. M III GOÄ (Speziallabor) stellt sich für Rheumatologen die Frage, inwieweit sie sich an Laboratorien beteiligen dürfen.

Laborgemeinschaften Eine Laborgemeinschaft ist ein Zusammenschluss von Ärzten gleicher oder unterschiedlicher Fachrichtungen zur gemeinsamen Nutzung von Laboreinrichtungen zwecks Erbringung der in der eigenen Praxis anfallenden Laboruntersuchungen. Dabei darf im GKV-Bereich lediglich das Basislabor über die Laborgemeinschaft abgerechnet werden (§§ 1a Nr. 14 sowie 25 Abs. 3 BMV-Ä).

Auch im privatärztlichen Bereich besteht bei Laborgemeinschaften lediglich bei der Erbringung des Basislabors Rechtssicherheit (§ 4 Abs. 2 Satz 2 GOÄ).

Hingegen ist umstritten, unter welchen Voraussetzungen ein Arzt die Laborgemeinschaft zur Durchführung von Speziallaborleistungen nutzen darf. Gemäß § 4 Abs. 2 Satz 1 GOÄ muss die Leistungserbringung nach fachlicher Weisung unter der Aufsicht des abbrechenden Arztes erfolgen. Höchstrichterlich ungeklärt ist dabei die Frage, zu welchem Zeitpunkt der Leistungserbringung die persönliche Anwesenheit des Arztes erfolgen muss.

Reicht es, dass ihm Weisungsrechte gegenüber dem nichtärztlichen Personal zustehen und er zumindest zeitnah nach der automatischen Analyse die Validierung der Messergebnisse vornimmt (so zumindest das LG Düsseldorf in seiner Entscheidung vom 09.10.2015 - 20 KLs 32/14) oder muss er sogar zur ordnungsgemäßen Probenerfassung persönlich im Labor anwesend sein?

Ungeachtet dessen besitzt die Beteiligung eines Rheumatologen an einer Laborgemeinschaft vor allem wegen der Beschränkung auf das Basislabor vor allem im GKV-Bereich nur wenig Attraktivität.

RA Anna Herzig

Gesellschaftsrechtliche Beteiligung Ein anderes praktiziertes Modell ist die finanzielle Beteiligung eines Rheumatologen an einem Laboratorium. Er erwirbt durch eine finanzielle Einlage Gesellschafteranteile. Im Gegenzug wird ihm entsprechend seiner Anteile ein Gewinn ausgeschüttet. Anders als bei der Laborgemeinschaft, erbringt der Rheumatologe dort gerade keine eigene Laborleistung. Seine Leistung erschöpft sich allenfalls in der Zuweisung von Patienten.

Genau hierin liegt jedoch das Problem.

Die Gewinnbeteiligung könnte eine unzulässige Zuwendung im Sinne von § 128 Abs. 2 Satz 3 SGB V sein. Hierunter versteht man u. a. diejenigen Einkünfte aus Beteiligungen an Unternehmen (z. B. einem Labor), die der Vertragsarzt durch sein Verordnungs- und Zuweisungsverhalten selbst maßgeblich beeinflussen kann. Dabei stellt das Gesetz auf die tatsächliche Beeinflussungsmöglichkeit ab.

Nach der Rechtsprechung des Bundesgerichtshof liegt ein unzulässiger Vorteil dann vor, wenn die Gewinnbeteiligung des Arztes unmittelbar von der Zahl

RA Christian Koller seiner Verweisungen oder dem damit erzielten Umsatz abhängt (BGH, GesR 2011, 246 Rn. 73ff).

Hingegen reicht eine lediglich abstrakte Eignung des Verordnungs- oder Zuweisungsverhaltens des einzelnen Arztes, seine Gewinnanteile an dem Labor zu beeinflussen, nicht aus. Zulässig ist eine Beteiligung somit dann, wenn bei objektiver Betrachtung ein spürbarer Einfluss etwaiger Patientenzuführungen durch den Arzt auf den Ertrag aus der Beteiligung ausgeschlossen erscheint. Kriterien hierfür sind: – der Gesamtumsatz des Unternehmens, – die Bedeutung der Zuweisungen des Arztes für diesen Umsatz, – die Höhe seiner Beteiligung und – gegebenenfalls die Gesamthöhe der dem Arzt aus dem Unternehmen zufließenden Vorteile.

So liegt beispielsweise bei dem Erwerb von Aktien eines global tätigen Pharmaunternehmens in der Gesamtschau keine spürbare Beeinflussung vor, auch wenn der Arzt nur noch Präparate

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dieses Unternehmens verordnet. Es ist davon auszugehen, dass sein Verordnungsverhalten die Höhe der Dividende nicht beeinflussen wird. Anders liegt der Fall, wenn ein niedergelassener Rheumatologe sich an einem Labor gesellschaftsrechtlich beteiligt, welches er regelmäßig mit Aufträgen versorgt. Ist der Rheumatologe hingegen kein (regelmäßiger) Zuweiser, dürfte wiederum eine Gewinnausschüttung zulässig sein, auch wenn der Rheumatologe einen nicht unerheblichen finanziellen Betrag in die Gesellschaft investiert hat.

Letztlich bleibt eine derartige Beteiligung juristisch bedenklich, zumal ein

Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

entsprechender Verstoß mittlerweile auch strafrechtliche Konsequenzen haben kann (§ 299a StGB). Vor Abschluss eines entsprechenden Vertrages sollte dieser deshalb in jedem Fall juristisch überprüft werden. Hierzu eignet sich vor allem die Vorlage bei der zuständigen Landesärztekammer.

Zudem sollte der Rheumatologe seine Gesellschafterstellung streng von seiner ärztlichen Tätigkeit trennen. Eine Empfehlung für „sein“ Labor darf folglich nur ausgesprochen werden, wenn der Patient aus eigenem Antrieb darum bittet oder ein hinreichender Grund (i. S. d. § 31 Abs. 2 MBO) besteht. Ebenso sollte

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der Rheumatologe in einem solchen Fall seine Gesellschafterstellung gegenüber seinem Patienten offenlegen. m

Rechtsanwältin Anna Herzig Kanzlei Tacke Krafft Rindermarkt 3 und 4 80331 München Rechtsanwalt Christian Koller Fachanwalt für Medizinrecht Kanzlei Tacke Krafft Rindermarkt 3 und 4 80331 München

RHEUMATOLOGISCHE FRÜHDIAGNOSTIK

Gelungene Konzepte für Akutsprechstunden ausgezeichnet Der Berufsverband Deutscher Rheumatologen (BDRh) unterstützt die Fachkollegen, das Angebot einer Akutsprechstunde auszubauen. Dazu initiierte der BDRh einen Wettbewerb, bei dem vorbildliche Modelle – also Best-Practice-Beispiele von Praxen und Rheuma-Ambulanzen in Kliniken, in denen die Wartezeiten durch eine geschickte Organisation von Akutsprechstunden minimiert werden – vorgestellt werden konnten und deren Preisträger auf dem BDRh-Kongress in Berlin ausgezeichnet wurden. Der Wettbewerb wurde von der Deutschen Apotheker- und Ärztebank unterstützt – für das beste Konzept einer Praxis bzw. Klinikambulanz wurden jeweils 1.000 EUR ausgelobt.

Als Gewinner aus dem niedergelassenen Bereich wurde das von der Kantpraxis aus Berlin vorgestellte Akutsprechstunden-Konzept ausgewählt. Für die Kantpraxis hatte Dr. Elmar Gieseke die Bewerbung eingereicht.

Aus der Tatsache heraus, dass über lange Zeit eine Vielzahl von Patienten mit degenerativen Gelenkproblemen die rheumatologische Sprechzeit blockierten, entwickelten die Praxisinhaber, internistische Fachärzte einschließlich Rheumatologen und Allgemeinmedizinern, gemeinsam ein System, akute rheumatische Krankheitsbilder früh zu erkennen und zu behandeln. Kernpunkte des Modells sind eine offene Akutsprechstunde vormittags sowie eine spezielle „Arthritis-Frühsprechstunde“ für Zuweiser.

In der kommenden Rheuma Management-Ausgabe wird dieses Konzept im

Einzelnen vorgestellt. Das in sich geschlossene System dieses Best-Practice-Beispiels hatte die Jury zur Verleihung des 1. Preises in dieser Kategorie bewogen. Herzlichen Glückwunsch!

Aus dem Klinikbereich war ein Projekt aus der Charité-Universitätsmedizin Berlin, Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie, von Dr. Jacqueline Detert unter der Supervision von Prof. Dr. Gerd R. Burmester eingereicht worden, unter dem Stichwort „Zeit gewinnen“. Über viele Jahre entstand sowohl aus den medizinischen als auch den Versorgungsnotwendigkeiten ein hohes Maß an Motivation zum Aufbau einer Früharthritis-Sprechstunde und zur Entwicklung eines RA-Screenings. Heute werden, basierend auf wissenschaftlichen Daten und Projektweiterentwicklungen, Patienten mit rheumatischen Erkrankungen sehr schnell einer Be-

WETTBEWERB Akutsprechstunde

handlung zugeführt, wobei die Zeitintervalle durch die Integration qualifizierter Rheumatologischer Fachassistent/innen (RFA) deutlich verkürzt werden konnten.

Auch dieses Projekt wird in einer der kommenden Ausgaben der „Rheuma Management“ en détail präsentiert werden. Die Jury kam zu der Entscheidung, aus den vorgelegten hervorragenden Konzepten aus dem Klinikambulanz-Bereich jenes der Charité mit dem 1. Preis zu belohnen. Auch dieser Gruppe einen herzlichen Glückwunsch! m

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PRAXISMANAGEMENT

Anbindung von RheumaDok an die Praxis-Verwaltungssoftware per GDT Auf dem BDRh-Kongress stellte Nils Körber, Entwickler von RheumaDok, das gesamte Programm mit all seinen Möglichkeiten vor, unter anderem die Anbindung an eine Praxis-Verwaltungssoftware. Die im Auftrag des BDRh erstellte Dokumentationssoftware RheumaDok dient in erster Linie der Erleichterung der standardisierten Dokumentation. Die Vorteile, z. B. die Auswertemöglichkeiten, werden schon von vielen Rheumatologen genutzt. Allerdings muss man dafür auch etwas investieren: Zwar stellt der BDRh seinen Mitgliedern RheumaDok kostenlos zur Verfügung, aber man muss die Daten in RheumaDok einpflegen, was natürlich einen gewissen Aufwand mit sich bringt. Glücklicherweise gibt es Möglichkeiten, den Aufwand der Datenerfassung zu reduzieren. Eine Option ist die Anbindung von RheumaDok an die Praxis-Verwaltungssoftware mittels GDT-Schnittstelle. Diese reduziert den Aufwand der Stammdatenpflege.

RheumaDok ist vorbereitet für das Zusammenspiel mit Ihrer Praxis-EDV, wenn diese über eine GDT-Schnittstelle verfügt.

Ziel ist die automatisierte Übertragung von Patienten-Stammdaten von der Praxis-EDV nach RheumaDok. Die Daten werden in Dateiform bereit gestellt, dabei sind Regeln für Dateinamen, Inhalte und Formate durch die GDT-Schnittstellenbeschreibung festgelegt. RheumaDok kann folgende Felder einlesen und seinen eigenen Stammdaten damit abgleichen (angegeben sind GDT-Feldnummer und -Feldname): – 3000 Patientennummer – 3100 Namenszusatz/Vorsatzwort des Patienten, z. B. Freiherr von – 3101 Name des Patienten – 3102 Vorname des Patienten – 3103 Geburtsdatum des Patienten – 3110 Geschlecht des Patienten.

Trotz der Standardisierung der GDT-Schnittstelle durch den Qualitätsring Medizinische Software (QMS) bieten nicht alle Praxis-EDVen die gleichen Funktionen an. Wir unterscheiden im Weiteren drei Fälle: 1. Wenn Ihre Praxis-EDV einen GDT-Server bereitstellt und Sie diesen benutzen wollen, arbeitet RheumaDok als GDTClient, Gerätekennzeichnung: GDT-D-10. In diesem Fall muss bei der GDT-Konfiguration in RheumaDok der Typ der Praxis-EDV auf „konform zu GDT <Version>“ eingestellt werden. Das sollte der Normalfall gemäß der GDT-Schnittstellenfestlegungen V1.0, V2.0 und V2.1 sein, ist nach unseren Erfahrungen aber eher ein seltener Betriebsfall. Manchmal wird der GDT-Server nur als (u. U. kostenpflichtiges)

Zusatzmodul angeboten. Dabei schickt RheumaDok einen Satz der Satzart 6300 „Stammdaten anfordern“ an die Praxis-EDV. Die Praxis-EDV antwortet darauf mit Satzart 6301 „Stammdaten übermitteln“. Die abschließende Übermittlung der Satzart 6310 „Daten einer Untersuchung übermitteln“ an die Praxis-EDV ist derzeit nicht vorgesehen.

2. Manche Praxis-EDVen erzeugen GDT-Dateien mit Namen, die nicht 100 % konform zur GDT-Schnittstellenbeschreibung sind. Wenn Ihre Praxis-EDV sich so verhält und einen GDT-Server bereitstellt, kann RheumaDok unter Umständen trotzdem eine Verbindung herstellen. In diesem Fall muss bei der GDT-Konfiguration in RheumaDok der Typ der Praxis-EDV auf „Dateinamen nicht GDT-konform“ eingestellt werden. Der Ablauf ist ansonsten so, wie unter Fall 1 beschrieben.

3. Wenn Ihre Praxis-EDV überhaupt keinen GDT-Server bereitstellt oder Sie diesen nicht benutzen wollen, arbeitet RheumaDok in der Regel trotzdem mit dieser Praxis-EDV zusammen. In diesem Fall muss bei der GDT-Konfiguration der Typ der Praxis-EDV auf „kein Server mit Satz 6300“ eingestellt werden. Dies ist nach unseren Erfahrungen der häufigste Betriebsfall. Dabei schickt RheumaDok nicht zuerst einen Satz der Satzart 6300 „Stammdaten anfordern“ an die Praxis-EDV, sondern die Praxis-EDV stellt von sich aus einen Satz der Satzart 6301 „Stammdaten übermitteln“ bereit. Die abschließende Übermittlung der Satzart 6310 „Daten einer Untersuchung übermitteln“ an die Praxis-EDV ist derzeit nicht vorgesehen.

Die Einstellungen der GDT-Konfiguration in RheumaDok für die Fälle 1, 2 oder 3 sind auch in der RheumaDok-Bedienungsanleitung beschrieben.

Wie kommt es nun zur „Verständigung“ zwischen Praxis-EDV und RheumaDok?

Abb. 1

Dafür gibt es zwei Möglichkeiten, wobei die zweite Option weitaus häufiger benutzt wird: 1. Beim „Datenabgleich auf Anforderung aus RheumaDok heraus“ sind Praxis-EDV und RheumaDok geöffnet und Sie

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benutzen in RheumaDok einen der beiden dafür vorgesehenen Knöpfe (Abb. 1). Diese beiden Knöpfe sind nur sichtbar, wenn sie bei der Konfiguration der GDT-Schnittstelle sichtbar geschaltet wurden.

– Der Knopf „GDT: Daten holen mit Patienten-Nr.“ holt anhand der Patientennummer die Stammdaten zum aktuell in RheumaDok eingestellten Patienten von der PraxisEDV. – Der Knopf „GDT: Daten holen anhand Praxis-EDV“ holt die Stammdaten zum aktuell in der Praxis-EDV eingestellten Patienten von der Praxis-EDV. 2. Beim „Datenabgleich als automatische Funktion beim Starten von RheumaDok" ist die Praxis-EDV geöffnet und RheumaDok geschlossen. Auf Ihre Anforderung hin (per Knopf in der Karteikarte der Praxis-EDV, o. ä.) wird RheumaDok aus der Praxis-EDV heraus gestartet.

Tipp: Nach Abschluss der Eingaben zu diesem Patienten sollten Sie RheumaDok beenden, damit sich bei weiteren Starts aus der Praxis-EDV heraus die Anzahl der RheumaDok-Fenster nicht unnötig erhöht.

Was macht RheumaDok beim GDT-Datenabgleich?

Hat die Praxis-EDV eine GDT-Datei mit Satzart 6301 „Stammdaten übermitteln“ bereitgestellt und ist RheumaDok am Zug, passiert Folgendes: – RheumaDok liest aus der GDT-Datei die Patienten-Stammdaten der Praxis-EDV. – RheumaDok aktualisiert daraufhin den eigenen Stammdatensatz oder legt einen neuen Datensatz an, wenn der Patient in RheumaDok noch nicht bekannt ist. Die Einträge aus der Praxis-EDV sind also führend.

– RheumaDok löscht die GDT-Datei, damit ist Platz für den nächsten Datenabgleich.

– Abschließend springt die Anzeige im RheumaDok-Hauptformular zu dem aktualisierten bzw. neuen Datensatz.

Damit werden nicht nur 1. neue Patienten in RheumaDok ohne Handeingabe angelegt, sondern es werden auch 2. alle Änderungen in den Stammdaten der Praxis-EDV automatisch in RheumaDok nachgeführt. Besonders komfortabel ist dabei, dass der Patient auch gleich im Hauptformular angezeigt wird, sodass man gleich mit der detaillierten Dokumentation beginnen kann.

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Was ist mit der Rückgabe von Daten von RheumaDok an die Praxis-EDV? Die Übermittlung der Satzart 6310 „Daten einer Untersuchung übermitteln“ ist ein schwieriges Thema und noch nicht allgemeingültig gelöst. Anders als bei anderen Medizingeräten kann nämlich nicht vorhergesagt werden, welche Art von Daten (Scorewerte, Gelenkstatus, Medikamentendaten etc.) übertragen werden sollen. Dementsprechend weiß die Praxis-EDV nicht, was mit den Daten passieren soll, z. B. in welche Kategorie ankommende Daten einzuordnen sind. Das Ergebnis ist dann häufig für die Praxis nicht brauchbar.

Eine mögliche Lösung, basierend auf der Übermittlung von Textbausteinen aus dem Auswertemodul „Befundtexte“, ist gerade in der Pilotierung. Wenn Sie an der Pilotierung teilnehmen wollen, melden Sie sich bitte bei der RheumaDok-Entwicklung.

Als Ersatzlösung für die Übertragung von Daten aus RheumaDok in die Karteikarte der Praxis-EDV bietet sich Kopieren und Einfügen der Textbausteine aus dem Auswertemodul „Befundtexte“ an. Dieses Vorgehen hat sich bereits langjährig für das Anreichern von Arztbriefen durch RheumaDok-Daten bewährt.

Hierfür wurden im Auswertemodul „Befundtexte“ spezielle Optionen ergänzt, die den Inhalt der generierten Textmodule für die Verwendung in einer Karteikarte optimieren können (Abb. 2).

Abb. 2 Ich meine, die Nutzung der GDT-Schnittstelle ist nicht nur eine Erleichterung für die tägliche Arbeit, verbunden mit einer Kosteneinsparung, sondern steigert ganz nebenbei auch die Datenqualität. Tippfehler haben keine Chance mehr. Fragen Sie doch Ihren EDV-Betreuer, inwieweit Ihre Praxis-EDV diesbezüglich geeignet ist, und probieren Sie es selber einmal aus! m Nils Körber Entwickler von RheumaDok, entwickelt im Auftrag des BDRh Bezugsquellen: Als BDRh-Mitglied erhalten Sie die RheumaDok-Software und die RheumaDok-Bedienungsanleitung als kostenlosen Download im Mitgliederbereich auf www.bdrh.de

RHEUMADOK

– RheumaDok und der Arzneimittelvertrag

Bisher erschienen …

– RheumaDok – Pros und Kontras der Computer-gestützten Dokumentation – Grundsätzliches zur täglichen Arbeit mit RheumaDok

Die bisherigen Artikel können Sie sich unter www.bdrh.de/informationen-fuer-rheumatologen/ praxismanagement.html ansehen und downloaden.

– Neues zum Arzneimittelvertrag ab dem 1.1.2017 – Mobile Datenerfassung mit RheumaDokM

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VASKULITIDEN

Neue Erkenntnisse zu Diagnostik und Therapien Im Hinblick auf Großgefäßvaskulitiden (LVV) ist gerade bei der Riesenzell-Arteriitis (RZA) ein Umbruch zu verzeichnen, nachdem künftig mit Tocilizumab erstmals ein Biologikum eine größere Rolle im Therapiemanagement spielen und den oft hohen Steroidbedarf reduzieren könnte – zugleich werden dadurch aber auch neue Fragen zur langfristigen Remissionserhaltung aufgeworfen.

Eine andere Situation bietet sich bei den ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV), für die in 2016 ein Update der EULAR-Empfehlungen erfolgte und in Kürze die Veröffentlichung einer DGRh-Leitlinie ansteht. Wesentliche Neuerungen wurden kürzlich auf dem BDRh-Kongress von Prof. Dr. Eva Reinhold-Keller, Hamburg, dargelegt.

Riesenzell-Arteriitis: State-of-the-Art In Bezug auf die RZA – der häufigsten primären Vaskulitis – besteht das Problem, dass die aus den 1990er-Jahren stammenden Klassifikationskriterien völlig veraltet sind und bisher keine Diagnosekriterien existieren. So findet die immer wichtiger werdende Bildgebung keine Berücksichtigung, werden die ca.

30 % der Patienten ohne Kopfklinik nicht erfasst und auch mit PMR überlappende Formen, Skalpschmerzen, Kau-Claudicatio und Sehstörungen außen vor gelassen. Seit geraumer Zeit bemühen sich daher Vaskulitis-Experten von ACR/EULAR in der „Diagnostic and Classification Criteria in Vasculitis Study“ (DCVAS) sowohl ein Update der Klassifikations- als auch erstmals Diagnosekriterien für die RZA zu entwickeln.

Generell kommt der diagnostischen Bildgebung mit Ultraschall (US) sowie zur Beurteilung einer aortalen Beteiligung und Verlaufskontrolle dem FDG-PET, MRT und CT in den letzten Jahren eine immer größere Bedeutung zu, erläuterte ReinholdKeller. Besonders gilt dies für die Diagnostik mittels US, mit der die Notwendigkeit von Temporalarterienbiospien reduziert werden kann. In der TABUL-Studie war der US der Biopsie in puncto Sensitivität zwar klar überlegen, nicht jedoch bei der Spezifität. Die beste Strategie bei V. a. auf eine RZA besteht offenbar in der Kombination aus klinischer und US-Diagnose, gefolgt von einer Biopsie bei negativem US-Befund. In puncto Therapie empfiehlt sich bei unkomplizierter RZA der sofortige Einstieg (der klinische Verdacht reicht aus) mit hochdosiertem Prednison (40-60 mg/Tag), bei ischämischen Komplikationen – in ca. 10-20 % der Fälle ist mit Sehstörungen zu rechnen – mit 0,5-1 g i.v. Methyl-Prednisolon. Zur Reduktion ischämischer

Ereignisse bzw. des kardiovaskulären Risikos sollte ASS zum Einsatz kommen, zur Senkung des hohen Steroidbedarfs und gerade bei hohem Rezidivrisiko begleitend Methotrexat (MTX).

Lehren aus der GiACTA-Studie zu Tocilizumab Angesichts des mit den oft auch längerfristig erforderlichen, hohen Steroiddosen assoziierten Risikos für Infektionen und Sterblichkeit versucht man schon seit längerem auch jenseits von MTX diesen Bedarf mit Biologika zu reduzieren. Der heißeste Kandidat hierfür, der mit hoher Sicherheit auch eine Zulassung für die RZA erhalten dürfte, ist der IL-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab (8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen), der kombiniert mit einem Steroid in einer Phase-II-Studie aus der Schweiz in der Remissionsinduktion- und erhaltung nach 12 und 52 Wochen gegenüber dem Steroid alleine eine signifikant höhere Remissionsrate (85 vs. 40 bzw. 85 vs. 20 %) erzielte. Zuletzt auf dem ACR 2016 präsentierte Daten weisen nach ReinholdKeller jedoch darauf hin, dass nach dem Absetzen von Tocilizumab bei 50 % der Patienten nach weiteren 52 Wochen mit einem Rezidiv zu rechnen ist. In der gleichfalls auf dem letzten ACR-Kongress präsentierten Phase-III-Studie GiACTA mit 250 RZA-Patienten wurden mit Tocilizumab s.c. 162 mg/Woche bzw. alle 2 Wochen in Kombination mit Prednison für 26

60 Patienten in anhaltender Remission (%)

Vor fünf Jahren erfolgten die Revision der Nomenklatur bzw.

Definitionen von Vaskulitiden seitens der Chapel Hill Conference, so Reinhold-Keller. Während es bei den LVV, also primär der RZA (früher Arteriitis temporalis), RZA mit Befall der großen Gefäße (mit fließenden Übergängen zur Polymyalgia rheumatica, PMR), der isolierten Aortitis sowie Takayasu-Arteriitis (TA) eher kleinere Änderungen gab, mussten sich Rheumatologen bei den AAV umstellen und sich an die Unterscheidung von Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), Mikroskopische Polyangiitis (MPA) und Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) gewöhnen.

56

53,1

50 40 30 20

14

17,6

10 0

Prednison 26 Wochen

Prednison 52 Wochen

Tocilizumab Tocilizumab wöchentlich alle 2 Wochen

Abb.: Patienten in anhaltender Remission nach 52 Wochen unter Tocilizumab vs. Kurz/Langzeit-Prednison

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Wochen gegenüber einer halb- oder ganzjährigen PrednisonGabe der primäre Endpunkt einer steroidfreien Remission nach 52 Wochen mit 56 bzw. 53 % vs. 14-18 % signifikant erreicht (Abb.). Mit Spannung werden jetzt die Daten aus dem 2-jährigen offenen Follow-up zur Remissionerhaltung nach dem Absetzen von Tocilizumab erwartet. Die Ergebnisse sind nach Reinhold-Keller in puncto Remissionsinduktion und reduziertem Steroidbedarf zwar überaus positiv zu bewerten, jedoch wird auch neu die Frage aufgeworfen, was nach Erreichen der Remission die nächsten Schritte sind – vermutlich bedarf es einer längeren Immunsuppression mit z. B. MTX oder Tocilizumab in größeren Abständen. Mit einer neuen EULAR-Leitlinie (die aktuelle stammt aus 2009) dürfte spätestens nach der noch für 2017 zu erwartenden Zulassung von Tocilizumab zu rechnen sein.

AAV: EULAR-Empfehlungen und neue Studien Zu den ANCA-assoziierten Vaskulitiden wurden im vergangenen Jahr die überarbeiteten EULAR/ERA-EDTA-Empfehlungen vorgestellt, führte Reinhold-Keller weiter aus. Diese beziehen sich entsprechend der Inzidenz (ca. 90 %) und Studienlage ganz wesentlich auf GPA und MPA. Ganz klar wird empfohlen, AAV-Patienten in Zentren mit entsprechender Expertise oder in enger Abstimmung mit einem solchen Zentrum zu behandeln.

Zur Stützung der Diagnose oder bei V. a. ein Rezidiv wird eine Biopsie empfohlen, mit guter Evidenz für renale Biopsien (USgestützt) und bei ANCA-Negativität bzw. atypischer Klinik die offene Lungenbiospie. Bei Patienten ohne schwere Organbeteiligung wird zur Remissionsinduktion neben Glukokortikoiden (GK) zur Therapie mit MTX (außer bei retrobulbärem Granulom oder meningealer Beteiligung) oder gemäß der MYCYC-Studie mit limitierter Evidenz zum Einsatz von Mycophenolat-Mofetil (MMF) geraten, das auch bei Niereninsuffizienz einsetzbar ist.

Bei schwerer Organbeteiligung werden in Kombination mit einem initial hochdosierten Steroid Cyclophosphamid (CYC; bevorzugt i.v.-Pulstherapie, alternativ nach CYCLOPS-Protokoll) oder basierend auf der RAVE- bzw. RITUXVAS-Studie neu Rituximab (RTX) empfohlen. Bei einer rasch fortschreitenden Glomerulonephritis (RPGN) oder schwerer diffuser alveolärer Hämorrhagie sollte eine Plasmapherese (PLEX) erwogen werden – neue Daten hierzu über die RPGN hinaus sind aus der PEXIVAS-Studie zu erwarten, so Reinhold-Keller weiter.

Organ- bzw. lebensbedrohliche Rezidive sollen wie bei denovo-Patienten entweder mit CYC oder RTX plus GK-Induktionstherapie behandelt werden, bei leichteren Rezidiven soll die immunsuppressive Erhaltungstherapie modifiziert oder intensiviert werden. Anders als bei GPA und MPA ist die Evidenz für die Induktionstherapie bei EGPA relativ schwach, hier ruhen künftige Hoffnungen auf dem Anti-IL-5-Antikörper Mepolizumab. Ein anderer Ansatz zur Reduktion der Steroiddosis in der AAV-Induktionstherapie besteht in dem oralen C5a-Rezeptorinhibitor, der derzeit in Phase-III in der ADVOCAT-Studie geprüft wird.

Fokus auf Feinjustierung der RTX-Protokolle Nach dem Erreichen einer Remission wird als Erhaltungstherapie eine Kombination aus einem niedrigdosierten Steroid und Azathioprin und RTX sowie nachrangig MTX oder MMF empfohlen. Die größte Datenbasis gibt es für Azathioprin 2 mg/ kg (vergleichbar wirksam wie MTX, besser als MMF). Neu hinzugekommen ist Rituximab, das sich (500 mg alle 6 Monate) in der französischen MAINRITSAN-Studie gegenüber Azathioprin (ab Monat 12 bis 22 sukzessive Reduktion der Dosis auf null) nach einem Follow-up von 28 Monaten mit einer Rate schwerer Rezidive von 5 vs. 29 % der Teilnehmer als signifikant überlegen zeigte. Viele der Rezidive sind erst nach Dosisreduktion bzw. Absetzen von Azathioprin aufgetreten, was für eine noch längere Fortführung der remissionserhaltenden Therapie spricht. Dieser Ansicht schlossen sich auch die Leitlinienautoren an, die diese nunmehr über mindestens 24 (statt zuvor 18) Monate empfehlen – vermutlich ist aber eine Fortsetzung auch über noch längere Zeiträume zu diskutieren.

Ein weiterer Fokus liegt auf der Feinabstimmung der jeweiligen RTX-Protokolle. Auf dem ACR 2016 wurden hierzu Daten der MAINRITSAN 2-Studie präsentiert, in der eine an ANCA-Positivität bzw. dem Anstieg oder Wiedererscheinen von CD19+-Zellen angepasste Applikation von RTX (500 mg nach frühestens drei Monaten) beim Remissisonserhalt jedoch keinen Vorteil im Vergleich zum herkömmlichen Protokoll (500 mg alle 6 Monate) zeigte. In Kürze, so Reinhold-Keller abschließend, wird auch seitens der DGRh eine aktualisierte AAV-Leitlinie vorgelegt, die sich aber wohl nur punktuell von den EULAR-Empfehlungen unterscheiden dürfte. m Quelle: State-of-the-Art-Lectures „Bewährtes und Neues für die Paxis: Vaskulitiden“, BDRh-Kongress, Berlin, 13. Mai 2017

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Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

BDRH-KONGRESS 2017 – Berlin

SYSTEMISCHE SKLEROSE

State-of-the-Art und neue Leitlinie im Fokus Noch immer gehört die systemische Sklerose (SSc) zu den nur schwer behandelbaren rheumatischen Krankheitsbildern, erläuterte Prof. Dr. Christof Specker, Essen. Gerade vor dem Hintergrund der insbesondere bei Lungenbeteiligung oder infolge kardialer Komplikationen schlechten Prognose bedarf es umso mehr einer möglichst frühen Diagnosestellung, obwohl die Evidenz für die verfügbaren Therapieoptionen in vielen Fällen eher gering ist. Einen guten Überblick hierzu bieten die aktuell veröffentlichten EULAR-Empfehlungen zum SSc-Management.

Die im Jahr 2013 vorgestellten ACR/EULAR-Klassifikationskriterien für systemische Sklerose (SSc) mit einem Scoringsystem, bei dem ≥9 Punkte erreicht werden müssen, erlauben es laut Specker, früher und häufiger die Diagnose einer SSc zu stellen, als dies mit den alten, noch aus den 1980er-Jahren stammenden Kriterien gelang.

Klarer Fortschritt durch neue ACR/EULAR-Kriterien Betrifft die Hautfibrose die Finger sowie die Haut proximal der MCP-Gelenke, reicht dies ohne Vorliegen anderer Merkmale bereits zur Diagnosestellung aus. Zudem wird diese jetzt bei Patienten ohne fibrotischem Phänotyp erleichtert. Auch Patienten mit Mischkollagenosen, Overlaps und limitierten Formen bzw. Zentromer-Antikörper-Positivität können mit den neuen Kriterien nun besser klassifiziert werden. Nicht anzuwenden sind die Klassifikationskriterien hingegen bei Diagnosen, die die Veränderungen besser erklären, so z. B. für Patienten ohne Hautverdickung an den Fingern, oder Differenzialdiagnosen Kategorie

Empfehlungen 2016

SSc-RP

Calciumantagonisten (DHP-Typ) i.v. Iloprost PDE-5-Inhibitoren Fluoxetin i.v. Iloprost PDE-5-Inhibitoren Bosentan ERA (Ambrisentan, Bosentan, Macicentan) PDE-5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil) Riociguat i.v. Epoprostenol Andere Prostazyklin-Analoga (Iloprost, Treprostinil) MTX (Haut) Cyclophosphamid (ILD) HSCT ACE-Hemmer Steroide Protonenpumpen-Inhibitoren Prokinetika Antibiotika

SSc-DU

SSc-PAH

SSc Haut/ Lunge SRC SSc-GI

Abb. 1: Update der EULAR-Empfehlungen zur SSc aus 2016 (Neuerungen in rot)

wie etwa dem Skleromyxödem, der nephrogenen fibrosierenden Fibrose, generalisierter Morphea oder eosinophiler Fasziitis. Für die Diagnose von primärer Bedeutung ist das Labor (i. e.

ANA), in Zweifelsfällen zudem die Kapillarmikroskopie.

Unterschieden werden die diffus-kutane SSc (dcSSc), limitiertkutane Scc (lcSSc, auch als CREST-Syndrom bezeichnet) und neu die sehr frühe Diagnose einer SSc (VEDOSS). Als eigentlicher Krankheitsbeginn wird meistens das erste Nicht-Raynaud-Phänomen betrachtet. Häufig sind laut Specker Überlappungen mit dem Sjögren-Syndrom, sog. Mischkollagenosen (MCTD bzw. Sharp-Syndrom) und mit der Dermatomyositis.

Für fast 60 % der mit der SSc assoziierten Mortalität zeichnen sich als wichtigste der zahlreichen Organmanifestationen die interstitielle Lungenerkrankung (ILD) und pulmonale Hypertonie (PAH) verantwortlich. Bei ca. 40 % aller dcSSc-Patienten tritt eine klinisch relevante, chronische ILD mit Fibrose auf, die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt etwa 80-85 %. Dies bestätigen auch aktuelle Daten aus dem europäischen EUSTAR-Register. Nach einem Follow-up von 27 Monaten waren bereits 10 % der 11.200 Teilnehmer verstorben, hauptsächlich aufgrund pulmonaler (Lungenfibrose, PAH) oder kardialer Komplikationen (Herzbeteiligung, Atherosklerose). Erwartungsgemäß war die dcSSc gegenüber der limitierten Form mit einer etwas höheren Sterblichkeit verbunden, bei der prognostisch günstigeren lcSSc war vor allem die PAH mit der Mortalität assoziiert.

Nur noch eine geringe Rolle in puncto Sterblichkeit spielt die sklerodermale renale Krise (SRC), führte Specker weiter aus.

Neue EULAR-Empfehlungen im Überblick Im Hinblick auf die SSc-Therapie erschienen kürzlich die aktuellen 2016er-Empfehlungen seitens der EULAR. Ausgesprochen wurden nunmehr 16 Empfehlungen (zuvor 14) zu sechs SSc-Kategorien, dem Raynaud-Phänomen (RP), digitalen Ulzera (DU), der PAH, SSc mit Haut-/Lungenbeteiligung, der SRC und gastrointestinalen (GI) Manifestationen. Zu den wichtigsten Neuerungen des Updates im Vergleich zur Vorversion aus dem Jahr 2009 zählen die Berücksichtigung von PDE-5-Inhibitoren für das RP und DU, des sGC-Stimulators Riociguat und neue Aspekte der Therapie mit Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA), Prostazyklin-Analoga und PDE-5-Inhibitoren bei SSC-assoziierter PAH. Neue Empfehlungen gibt es auch für Fluoxetin bei SSc-RP sowie für die hämatopoetische Stamm-

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Beim Raynaud-Phänomen (SSc-RP) werden Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ, i. e. orales Nifedipin, als Firstline-Therapie betrachtet; auch PDE-5-Inhibitoren können in Betracht gezogen werden. Mehrere Metaanalysen zeigten für diese Substanzen jeweils eine Reduktion der Häufigkeit und Schwere der Anfälle. Bei schwerem SSc-RP sollte nach oraler Therapie auch i.v. Iloprost erwogen werden. Eine schwächere Evidenz besteht für Fluoxetin, das ebenfalls bei SSc-RP erwogen werden kann. Laut Specker wurden mit letzterem aber in der täglichen Praxis durchaus recht gute Erfahrungen gesammelt. Im Falle digitaler Ulzera (SSc-DU) sollten i.v. Iloprost oder PDE-5-Inhibitoren erwogen werden. Für die Reduktion neuer DU sollte der ERA Bosentan zur Anwendung kommen, vor allem bei Patienten mit vielen DU trotz einer Therapie mit Calciumantagonisten, PDE-5-Inhibitoren oder i.v. Iloprost.

Bei gastrointestinaler Beteiligung (SSc-GI) werden Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) bei gastro-ösophagealem Reflux sowie zur Prävention ösophagealer Ulzera und Strikturen empfohlen. Ferner können bei assoziierten symptomatischen Motilitätsstörungen Prokinetika erwogen werden. Bei symptomatischem Befall mit Darmbakterien wird zu einem rotierenden Einsatz von Antibiotika geraten. m

Das 2016er-Update der EULAR-Empfehlungen zur SSc-Therapie mit dem Einschluss der neu verfügbaren Pharmakotherapien sollte auf Grundlage der aktuell verfügbaren Evidenz eine weitere Verbesserung des Patientenmanagements in der täglichen rheumatologischen Praxis beflügeln. Zugleich wird die Richtung für die weitere klinische Forschung bei SSc vorgegeben – der Aufholbedarf im Vergleich zu anderen rheumatologischen Indikationen ist, auch ablesbar am Mangel einsetzbarer Biologika-Therapien, derzeit noch erheblich.

Was gibt es Neues zu SSC-PAH und -ILD?

Für die Behandlung von Hautmanifestationen wird bei früher diffuser SSc Methotrexat (MTX) empfohlen, die Evidenz hierfür schätzte Specker jedoch als gering ein. Bei Vorliegen einer interstitiellen Lungenerkrankung (SSc-ILD) wird Cyclophosphamid (CYC) empfohlen. In der kontrollierten Scleroderma Lung Study II (SLS-II) zu SSc-Patienten mit gravierender ILD erwies sich Mycophenolat Mofetil (MMF) über 24 Monate als gleichwertig zu oralem CYC für 12 Monate – so in puncto Hautbeteiligung im mRSS, der %FVC-Änderung ab Studienbeginn (Abb. 2), im Dyspnoe-Index und der Lungen-HRCT. Bis Jahr 3 der Nachbeobachtung wurde für das besser verträgliche, noch nicht in die Leitlinie integrierte MMF sogar eine im Trend geringere Sterblichkeit als nach CYC dokumentiert, so Specker.

Für manche SSc-Patienten mit rasch progredienter SSc und hohem Risiko für Organversagen sollte zudem eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) in Betracht gezogen werden. Sowohl die europäische ASTIS-Studie als auch US-amerikanische SCOT-Studie haben bei dcSScPatienten mit sehr schlechter Prognose eine Besserung der Haut und Stabilisierung der Lungenfunktion nach der HSCT gezeigt, die versus CYC langfristig einen Überlebensvorteil zu bieten scheint.

Quelle: State-of-the-Art-Lectures „Bewährtes und Neues für die Paxis: Sklerodermie“, BDRh-Kongress, Berlin, 13. Mai 2017 6

Änderung FVC-prädiziert ab Baseline (%)

Bei pulmonaler Hypertonie (SSc-PAH) sollten ERAs (Ambrisentan, Bosentan, Macicentan), PDE-5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil) und der sGC-Stimulator Riociguat erwogen werden, bei schwerer SSc-PAH (Klasse III-IV) i.v. Epoprostenol. Mit schwächerer Evidenz können auch andere Prostazyklin-Analoga (i.e. Iloprost, Treprostinil) einbezogen werden. Hierzu merkte Specker an, dass die primäre Monotherapie mit einem ERA in der PHAROS-Kohorte mit einem deutlich schlechteren Überleben im Vergleich zur initialen PDE-5-Inhibition oder der Kombination beider Wirkprinzipien assoziiert war. Letztere sind daher wohl als Ersttherapie zu präferieren, wobei der Trend ohnehin in Richtung einer initialen Kombinationstherapie geht.

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SSc-Patienten mit renaler Krise (SRC) sollten sofort einen ACEHemmer erhalten. Glukokortikoide sollten aufgrund des erhöhten SRC-Risikos hingegen möglichst vermieden werden – auf jeden Fall sind darunter der Blutdruck und die Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen.

KOMPAKT

zelltransplantation bei ausgewählten SSc-Patienten mit einem rasch-progredienten Verlauf (Abb. 1).

Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

5

4

3

2

1

MMF für 24 Monate CYC für 12 Monate

0

-1

0

3

6

9

12

15

18

21

24

Monat

Abb. 2: SLS-II-Studie: %FVC-Veränderung ab Studienbeginn bis Jahr 2 unter MMF vs. CYC

Æ»

Æ»

Æ»

Æ»

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Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK

Fersenschmerz – Bursitis subachillea ANAMNESE: Der 56-jährige Patient stellte sich wegen seit mehreren Monaten bestehenden Fersenschmerzen rechts zur weiteren rheumatologischen Abklärung vor. Die Schmerzsymptomatik wäre bewegungsabhängig und hätte in den vergangenen Wochen an Intensität zugenommen. Weitere muskuloskelettale Beschwerden bestünden nicht. Nach einem linksseitigen Apoplex vor zwei Jahren sei das Gangbild gestört und die grobe Kraft im rechten Bein reduziert. Eine auswärts durchgeführte Röntgenaufnahme hätte keinen auffälligen Befund ergeben – es konnte ein entzündlicher oder degenerativer Fersensporn ebenso ausgeschlossen werden wie eine Haglund-Ferse. Anamnestisch ergab sich kein Hinweis auf eine seronegative Spondyloarthritis (kein entzündlicher Wirbelsäulenschmerz, keine Psoriasis, keine CED).

de sorgen für eine Pufferwirkung zwischen Tuber calcaneus und der Achillessehne bzw. schützen die Achillessehne nach außen. Der Schleimbeutel an der Ferse kann sich entzünden, man spricht dann von einer Bursitis subachillea. Als Ursache kommen zum einen lokale Faktoren mit Fehl- oder Überlastung der Achillessehne, z. B. durch äußeren Druck (falsches Schuhwerk), repetitive Fußbewegungen (Laufen) oder aber neurologisch bedingte Gangstörungen in Frage. Zum anderen kann eine Bursitis subachillea auch bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen wie z. B. den seronegativen Spondyloarthritiden beobachtet werden. Die Diagnosesicherung einer Bursitis subachillea erfolgt am einfachsten durch die Sonografie. Eine MRT-Untersuchung ist nur bei zusätzlicher Fragestellung im Sprunggelenksbereich zu rechtfertigen.

KLINISCHER BEFUND: 173 cm, 66 kg. Gelenk-/Weichteilstatus: Druckschmerz mit angedeuteter Schwellung im Achillessehnenbereich rechts. Mäßig schleppendes Gangbild rechts.

Heberdenarthrosen.

THERAPIE: Bei dem Patienten liegt eine aufgrund der neurologischen Grunderkrankung verursachte Gangstörung mit Fehl- und Überbelastung vor. Neben der unspezifischen antiphlogistischen Therapie mit NSAR zur lokalen Entzündungshemmung kommen Krankengymnastik mit Gangschulung und physiotherapeutische Anwendungen in Frage. Gegebenfalls können auch orthopädische Schuhe die mechanische Belastung an der Bursa senken. Als ultimo ratio ist eine operative Bursektomie möglich. Auf lokale Steroidinjektionen sollte aufgrund der Nähe zur Achillessehne und der damit verbundenen Rupturgefahr verzichtet werden. m

LABOR: CRP <0,5 mg/l, BKS 8/h, RF, ACPA, HLA-B27 negativ

DIAGNOSE: Bursitis subachillea KOMMENTAR: Die Bursa subachillea (Synonym Bursa tendinis calcanei) ist neben der subkutan gelegenen Bursa praeachillea (Synonym Bursa subcutanea calcanea) der zweite Schleimbeutel im Bereich des Achillessehnenansatzes. Beide Schleimbeutel an der Achillessehne helfen dabei, den Druck der Sehne auf den Knochen und umgekehrt gleichmäßig zu verteilen und erleichtern somit das aufeinander gleiten. Bei-

Abb. 1

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin Romanstr. 9, 80639 München

Abb. 2

Abb. 3

GELENK-/WEICHTEILSONOGRAFIE (10 MHZ) UND POWER-DOPPLER (PD-US) Abb. 1: Dorsaler Längsschnitt über Achillessehne und Calcaneus: umschriebene echofreie Struktur zwischen Achillessehne und Calcaneus – flüssigkeitsgefüllte Bursa subachillea. Abb. 2: Dorsaler Querschnitt über Achillessehne und Calcaneus: umschriebene echofreie Struktur zwischen Achillessehne und Calcaneus – flüssigkeitsgefüllte Bursa subachillea. Abb. 3: Dorsaler Längsschnitt über Achillessehne und Calcaneus (mit PD-US): Nachweis einer Bursitis.

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BIOSIMILARS IN DER RHEUMATOLOGIE

Steigende Evidenz für Wechsel jetzt auch aus der ärztlichen Routine Der nicht-medizinisch begründete Wechsel vom Infliximab-Originator auf dessen Biosimilar CT-P13 scheint bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), Psoriasis-Arthritis (PsA) und axialer Spondyloarthritis (axSpA) keinen negativen Einfluss auf die Krankheitsaktivität auszuüben, berichten dänische Experten um Bente Glintborg, Glostrup, nach Auswertung der verfügbaren 12-Monats-Ergebnisse aus dem DANBIO-Register. Trotz kleinerer Unterschiede werden damit die Daten der aktuell publizierten norwegischen NOR-SWITCH-Studie zu einem solchen Wechsel bestätigt.

Aktuelle Daten aus DANBIO-Register und NOR-SWITCH-Studie Ausgewertet wurde die Krankheitsaktivität von 802 Patienten (RA, n=403; PsA, n=120 und axSpA, n=279) drei Monate vor dem Switch, zum Zeitpunkt des Wechsels und drei Monate danach. Die Studiengruppe (mittleres Alter 55 Jahre, 51 % Frauen) war durchschnittlich für über sechs Jahre mit Infliximab vorbehandelt worden. Der Follow-up-Zeitraum erstreckte sich über 413 Tage, während dem 16 % CT-P13 stoppten, meistens aufgrund unzureichender Wirksamkeit oder unerwünschter Ereignisse. Die RA-Patienten erhielten das Biosimilar in einer mittleren Dosierung von 3,3 mg/kg alle 8 Wochen, die PsAPatienten 4,6 mg/kg alle 7 Wochen und jene mit axSpA 4,8 mg/ kg alle 8 Wochen.

Im Ergebnis zeigte sich bezüglich der Krankheitsaktivität kein relevanter Unterschied von den drei Monaten vor bis nach dem Wechsel. Selbiges galt für die Schubraten in diesem Zeitraum.

Die 1-Jahres-Retentionsrate für CT-P13 betrug 84,1 % (95% CI 81,3-86,5 %) und war damit vergleichbar mit jener von Infliximab in der historischen Kontrolle mit 86,2 % (95% CI 84,088,0 %; p=0,22). Die adjustierten absoluten 1-Jahres-Retentionsraten waren mit 83,4 % unter CT-P13 (95% CI 80,8-86,2 %)

im Vergleich zu 86,8 % (95% CI 84,8-88,8 %) unter Infliximab jedoch bei einer absoluten Differenz von 3,4 % (p=0,03) signifikant geringer.

Jedoch machen die Autoren diesen Unterschied nicht notwendigerweise an CT-P13 selbst fest, sondern geben zu bedenken, dass dieser auch auf einen Nocebo-Effekt oder residuale Störfaktoren zurückzuführen sein könnte. Bei Betrachtung der einzelnen Diagnosen waren keine Unterschiede bei der Retentionsrate erkennbar, bei Patienten mit Infliximab-Therapie >5 Jahre war diese für CT-P13 etwas höher.

In puncto der unveränderten Krankheitsaktivität nach einem solchen Wechsel gleichen die Ergebnisse somit jenen aus der frisch publizierten, randomisierten, kontrollierten NORSWITCH-Studie (2), in der nach 52 Wochen die Nicht-Unterlegenheit von CT-P13 versus Infliximab nachgewiesen wurde.

Der Anteil von Patienten mit einem Schub betrug hierin 26,2 % für Infliximab und 29,6 % für CT-P13, was wohl darauf zurückzuführen ist, dass in NOR-SWITCH auch viele CED-Patienten eingeschlossen waren. In DANBIO versus NOR-SWITCH deutlich geringer war die 1-Jahres-Retentionsrate für CT-P13 mit ca. 84 vs. 96 %. Auch hierfür dürfte das durch die CED- und PsoriasisPatienten differierende Studienkollektiv mit der Teilnahme nicht nur von Rheumatologen sondern auch Gastroenterologen und Dermatologen eine wesentliche Rolle gespielt haben. m

In der Gesamtschau erhärten die Daten aus dem DANBIO-Register die Evidenz auch für einen nicht-medizinisch begründeten Wechsel zumindest vom Infliximab-Original auf das Biosimilar CT-P13 – analoge Aussagen beispielsweise zum Etanercept-Biosimilar lassen sich daraus jedoch (noch) nicht ableiten.

KOMPAKT

Die Bedingungen waren außergewöhnlich: Eine nationale Leitlinie erzwang ab Mai 2015 in Dänemark einen nicht-medizinischen Switch von allen zuvor mit dem Infliximab-Originalprodukt (Remicade) behandelten Patienten mit RA, PsA und axSpA auf dessen Biosimilar CT-P13 (Remsima) – weder Ärzte noch die Patienten konnten also hierauf Einfluss nehmen. Erfasst wurden Patienten des DANBIO-Registers, in dem 95 % aller dänischen Patienten mit einer entzündlich-rheumatischen Erkrankung unter einer Biologika-Therapie eingeschlossen sind und in dem Krankheitsaktivität sowie Outcome mindestens halbjährlich oder nach jedem Medikationswechsel erhoben werden. Damit handelt es sich um die erste groß-angelegte prospektive Beobachtungsstudie zu einem nicht-medizinisch begründeten Switch aus dem Praxisalltag, die zudem die Möglichkeit bot, die Patienten bezüglich Krankheitsaktivität und Retentionsrate quasi als „eigene Kontrollgruppe“ (vor dem Wechsel) zu nutzen. (1)

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210742 2 Lancet 2017; doi: 10.1016/S0140-6736(17)30068-5

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FRÜHE RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Frühdiagnose im Fokus: die TryCort-Studie Bei Patienten mit druckschmerzhaften und geschwollenen Fingergelenken kann sich die Differenzierung zwischen einer rheumatoiden Arthritis (RA) und Arthrose zu Beginn recht schwierig gestalten. Jürgen Braun und seine Kollegen vom Rheumazentrum Ruhrgebiet in Herne untersuchten in der prospektiven Pilotstudie TryCort jetzt erstmals genauer den Stellenwert einer 3-tägigen Prednison-Therapie in der frühen Differenzialdiagnose zwischen RA und Hand-Arthrose.

Erfasst wurde in der Studie das Ansprechen auf eine 3-tägige Gabe von 20 mg Prednisolon („Pred-Test“) bei Patienten mit V. a. RA. Alle Teilnehmer erhielten 1 g Paracetamol pro Tag zur Schmerzlinderung. An den Tagen 3-5 wurde jeden Morgen zusätzlich 20 mg Prednisolon gegeben.

Respondern und Non-Respondern bei den konsekutiven Patienten mit V. a. RA angelegt. Eine abschließende Diagnose wurde bei einer Wiedervorstellung in Woche 12 gestellt. Primärer Endpunkt waren die Sensitivität und Spezifität eines positiven „Pred-Tests” in Relation zur Diagnose.

Die Schmerzen in der Hand wurden anhand einer NRS (0-10) quantifiziert und die subjektiv empfundene Verbesserung (0-100 %) dokumentiert. Die Schwellenwerte für ein Ansprechen auf Prednisolon wurden in einer Pilotphase eruiert mit einer Differenzierung der Response zwischen RA- und Arthrose-Patienten (Schmerzstärke der Hände je ≥4). In einer Validationsphase wurde der am besten differenzierende Cut-off aus der Pilotphase zur Diskriminierung zwischen

Im Ergebnis diskriminierte ein Prozentsatz von 40 % subjektiver Besserung der Schmerzen in den Händen an Tag 5 am besten zwischen RA und Arthrose. Bei den 95 Teilnehmern mit vollständigen Daten aus der Validationsphase wurde in etwa 50 % der Fälle eine RA diagnostiziert. Die RA-Patienten wiesen mehr geschwollene Gelenke, einen höheren CRP-Wert und geringfügig höhere HAQScores auf. Bei 42,1 % aller Patienten fiel der „Pred-Test” positiv aus. Der mediane

Prozentsatz der Verbesserung an Tag 5 war signifikant höher bei RA- als NichtRA-Patienten mit 50 vs. 20 % (p<0,001).

Die Sensitivität und Spezifität des „PredTests” betrug 0,6 bzw. 0,8, die positiv und negativ prädiktiven Werte 0,77 bzw. 0,70.

Der in der täglichen Praxis durchaus häufig genutzte Prednisolon-Test wurde somit jetzt in der TryCort-Studie zum ersten Mal unter kontrollierten Bedingungen evaluiert. Insgesamt zeigte er eine moderate Sensitivität und gute Spezifität. Als Schlussfolgerung kann gezogen werden, dass der „Pred-Test” für Rheumatologen in unklaren klinischen Situationen durchaus hilfreich bei der Unterscheidung zwischen RA und Arthrose sein kann. m

Quelle: Arthritis Res Ther 2017; 19: 73

PROMPT-Studie: Teilerfolg für Präventionstherapie Nach negativen Ergebnissen aus Studien zu präventiven Therapien bei Patienten mit noch undifferenzierter Arthritis (UA) schlossen niederländische Rheumatologen um Leonie E. Burgers, Leiden, in die PROMPT-Studie zum Vergleich einer 1-jährigen Methotrexat (MTX)-Therapie mit Placebo ausschließlich UA-Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung zu einer RA ein.

Rekrutiert wurden für die Studie Patienten, die in einem validierten Prädiktionsmodell einen Score ≥8 (positiv prädiktiver Wert ≥84 % für die Entwicklung einer RA) und somit ein hohes Risiko für eine Progression hin zu einer RA aufwiesen.

Der Effekt der 12-monatigen MTX-Gabe wurde über ein Follow-up von fünf Jahren erfasst. Von 110 eingeschlossen Patienten erfüllten 22 die Bedingung eines hohen RA-Risikos bei Studienbeginn und wurden 1:1 auf MTX oder Placebo randomisiert. Im MTX-Arm entwickelten nur 55 % eine RA, während dies in der

Placebogruppe zu 100 % der Fall war (p=0,011). Auch die Zeit bis zur Entwicklung einer RA war unter MTX signifikant länger (median 22,5 vs. 3 Monate; p<0,001). Eine medikamentenfreie Remission erreichten 36 % der Patienten unter MTX gegenüber 0 % unter Placebo (p=0,031).

Die vorteilhaften Effekte von MTX wurden bei ACPA-positiven als auch -negativen UA-Patienten mit hohem RA-Risiko gesehen, nicht jedoch bei solchen ohne hohes RA-Risiko. Retrospektiv erfüllten zu Studienbeginn 43 der 110 Patienten

die 2010er ACR/EULAR-Klassifikationskriterien für RA. In der Gesamtschau führte die 12-monatige MTX-Therapie vielfach zu einer Prävention der RA und deren verzögertem Eintreten bei UA-Patienten mit hohem RA-Risiko – und zwar ausschließlich bei diesen. Angesichts der geringen Fallzahl sind valide Aussagen jedoch schwierig, Voraussetzung für eine Prävention mit MTX ist sicher eine vorherige adäquate Risikostratifikation. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2017; 69(5): 926-931

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Seronegative RA-Patienten nicht vernachlässigen Denkt man an das Progressionsrisiko von Patienten mit früher rheumatoider Arthritis (RA), hat man oft vor allem solche mit ACPAPositivität im Sinn, die bekanntlich ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf und Gelenkschäden aufweisen.

Dass man ACPA-negative Patienten dabei keinesfalls aus dem Fokus verlieren sollte, zeigte eine Analyse der ARCTICStudie von norwegischen Rheumatologen um Lena Bugge Nordberg, Oslo. In einer Inzeptionskohorte DMARD-naiver RA-Patienten, die gemäß den ACR/EULAR-Kriterien aus 2010 klassifiziert wurden, hatten diese im Vergleich sogar eine höhere entzündliche Aktivität.

Im Rahmen der ARCTIC-Studie wurde gezielt die klinische Präsentation seropositiver und seronegativer DMARD-naiver Patienten (aber mit Indikation hierfür) mit früher RA (<2 Jahre Krankheitsdauer seit dem ersten geschwollenen Gelenk) unter die Lupe genommen. Nach Stratifikation der Patienten als seropositiv (RF+ und/oder ACPA+) oder seronegativ (RFund ACPA-) wurden die Krankheitscharakteristika beider Gruppen miteinander

verglichen. Eingeschlossen in die Kohorte wurden insgesamt 234 Patienten, darunter waren 15,4 % seronegativ. Es zeigte sich, dass sowohl die Ultraschall-Scores für Gelenke (median 55 vs. 25; p<0,001) und Sehnen (median 3 vs. 0; p<0,001), die Anzahl geschwollener Gelenke (median 17 vs. 8; p<0,001), die Krankheitsaktivität gemäß DAS (im Mittel 3,9 vs.

3,4; p=0,03) als auch das Arzturteil in der PhGA-Skala (im Mittel 49,1 vs. 38,9; p=0,006) im Vergleich bei den seronegativen Patienten jeweils signifikant höher als bei den seropositiven waren.

Eine Ausnahme bildeten lediglich die röntgenologische Progression gemäß dem van der Heijde-modifizierten Total Sharp-Score (mTSS) und Patient-reported Outcome-Parameter (PROs), für die in beiden Gruppen vergleichbare Ergebnisse festgestellt wurden.

Das nur auf den ersten Blick völlig kontraintuitive Ergebnis der norwegischen Untersuchung, dass seronegative RAPatienten sowohl im Ultraschall als auch klinisch mehr Zeichen einer aktiven Entzündung zeigen, ist durchaus schlüssig.

Letztlich reflektiert es den Umstand, dass seronegative Patienten weitaus mehr betroffene Gelenke aufweisen müssen, um die 2010er ACR/EULAR-Klassifikationskriterien zu erfüllen. Rheumatologen sollten sich dessen bewusst sein und aktiv gegensteuern, indem sie sich z. B. bei der einzuschlagenden Therapie voll und ganz – jenseits des Serostatus – auf die Kontrolle der Krankheitsaktivität konzentrieren. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2017; 76(2): 341–345

Deeskalation von Biologika: Fallstricke und Perspektiven Nach dem Erreichen einer klinischen Remission oder niedrigen Krankheitsaktivität wird im Praxisalltag häufig versucht, schrittweise die Biologika-Dosis zu reduzieren oder diese sukzessive abzusetzen. Dass die Evidenz für ein solches Vorgehen bzw. das Wie bei RA noch recht gering ist, verdeutlicht ein Literaturreview europäischer Experten um Christopher J. Edwards, Southampton (Großbritannien), an dem mit Hendrik Schulze-Koops und Klaus Krüger auch namhafte deutsche Rheumatologen mitwirkten.

Nach einem eingehenden Screening und Extraktionsprozess wurden 52 Veröffentlichungen, in der Regel randomisierte, kontrollierte Studien (RCTs) zur Deeskalation von Biologika bei überwiegend RA, aber auch axialer Spondyloarthritis (axSpA) und Psoriasis-Arthritis (PsA) in die Analyse mit einbezogen. Bei Absetzen des Biologikums geht die Remission in aller Regel verloren mit Rezidivraten von 48-54 % bei früher RA, bis zu 84 % bei etablierter RA, 11-53 % bei axSpA und 45 % bei PsA, jedoch lässt sich diese oder eine niedrige Krankheitsaktivität (LDA) nach erneuter Aufnahme der ur-

sprünglichen Therapie fast stets wiederherstellen. Gerade bei langjähriger RA sollte jede Biologika-Deeskalation aber wohl überlegt sein, bei früher RA ist die Evidenz für eine Dosis- oder Frequenzreduktion des Biologikums deutlich besser. Basierend auf der derzeitigen Studienlage und aktuellen Leitlinien propagieren die Autoren die Definition zweier Therapieabschnitte, einer Remissions-Induktions-Phase, gefolgt von einer Remissions-Erhaltungs-Phase mit einer reduzierten Dosis oder Frequenz. Anhaltspunkte für den Erfolg einer solchen Strategie seien neben einer anhaltenden,

am besten tiefen Remission (alternativ niedrige Krankheitsaktivität mit z. B. einem CDAI ≤10 als Minimalforderung) für einige Zeit kein Steroidbedarf, ein SJC, TJC von möglichst gleich Null und idealerweise keine Synovitis (auch nicht subklinisch im Ultraschall). Zu den noch offenen Fragen zählt, ob eine solche Dosisreduktion die Immunogenität beeinflusst und ob nicht zuvor eine Bestimmung des Biologika-Wirkspiegels sinnvoll wäre. m Quelle: Rheumatology 2017; doi: 10.1093/rheumatology/kew464

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Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Risiko für Folgeerkrankungen durch Biologika frühzeitig mindern Entzündungsbedingte Folgeerkrankungen der rheumatoiden Arthritis (RA) wie z. B. Anämie, Fatigue, Depressionen, Osteoporose, Typ-2-Diabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen wirken sich negativ auf die Lebensqualität aus – vor allem bei nur unzureichender Krankheitskontrolle. Eine konsequente RA-Therapie sollte daher auch deren Vermeidung als Ziel haben. Eine Schlüsselrolle kommt hier den Zytokinen TNFα und IL-6 zu. So inhibiert z. B. Tocilizumab die IL-6-induzierten systemischen Effekte, führt häufig zu einer schnellen und anhaltenden Remission und sorgt dafür, dass langfristig Folgeerkrankungen reduziert werden können. Prof. Dr. Hans-Peter Tony, Würzburg, erläutert die Relevanz des Vermeidens von Folgeerkrankungen für RA-Patienten und welche positiven Effekte die TNFα- oder IL-6-Inhibition dabei ausüben kann.

Herr Prof. Tony, welche Folgeerkrankungen bzw. Komorbiditäten sind besonders häufig bei RA-Patienten anzutreffen?

Sehr häufig sind kardiovaskuläre Erkrankungen, vor allem die arterielle Hypertonie und KHK anzutreffen, aber auch Glukosetoleranzstörungen bis hin zum manifesten Typ-2-Diabetes. Des Weiteren zu nennen sind Lungenerkrankungen wie die COPD. In allen Fällen spielt die systemische Inflammation eine wesentliche Rolle. Auch die Osteoporose tritt natürlich häufig auf, sowohl bedingt durch den Einsatz von Glukokortikoiden als auch durch die Entzündung selbst. Nicht selten ist auch mit Depressionen oder depressiven Veränderungen zu rechnen, jedoch liegen hierzu keine klaren epidemiologischen Daten vor. Letztlich sind es vor allem diese Komorbiditäten, die für die Wahl der antientzündlichen Therapie mitentscheidend sind.

Wie wirken sich Folgeerkrankungen auf RA-Patienten und ihre langfristige Prognose aus?

Es gilt hier zwei Formen von Komorbiditäten zu unterscheiden. Zu beachten sind auf der einen Seite jene, die direkt mit der RA assoziiert sind und durch die die Erkrankung zusätzlich verschlechtert wird. An dieser Stelle sind vor allem die kardiovaskulären Folgeerkrankungen zu nennen. Bekanntlich ist die RA als entzündliche Systemerkrankung ein unabhängiger Risikofaktor für Myokardinfarkt, KHK, Schlaganfall und eine Reihe weiterer kardiovaskulärer Ereignisse. Dadurch wird sowohl die Mortalität als auch Mor-

bidität der Patienten ganz wesentlich bestimmt. Auf der anderen Seite stehen jene Komorbiditäten, wie z. B. eine eingeschränkte Nierenfunktion, die zwar auch selbst eine prognostische Bedeutung haben, vor allem aber die immunsuppressive Therapie erschweren. Denn in solchen Fällen können Standardmedikamente wie Methotrexat (MTX) nicht oder nur eingeschränkt gegeben werden. Zu denken ist hier in Anbetracht von Daten aus dem deutschen Biologika-Register RABBIT auch an das Vorliegen pulmonaler Komorbiditäten, die ein deutlich erhöhtes Risiko für Infektionen mit sich bringen, was sich gleichfalls negativ auf die erforderliche Behandlung mit Immunsuppressiva auswirkt.

Sowohl bei TNFα als auch IL-6 handelt es sich um pro-inflammatorische Zytokine, die den systemischen Entzündungsprozess anheizen und unterhalten.

Dadurch werden im Krankheitsverlauf prognostisch relevante Komorbiditäten, insbesondere gilt dies für kardiovaskuläre Erkrankungen, verschlechtert. Wie auch andere Zytokine üben sie per se einen Einfluss auf das Infektionsrisiko aus.

In beiden Fällen sind zudem ungünstige Effekte z. B. auf die Insulinresistenz belegt. Zusätzlich, und dies ist inzwischen recht gut erforscht, hat speziell das IL-6 eine ungünstige Wirkung auf die Blutbildung, da es die Eisenabsorption bzw.

-verwertung indirekt hemmt, sodass es häufiger zu einer Anämie kommt.

Was ist über den Zusammenhang zwischen Zytokinen wie TNFα und IL-6 und Folgeerkrankungen bei RA bekannt? Welche neuen Erkenntnisse liegen dazu vor?

Welche Therapieziele müssen in diesem Kontext im Vordergrund stehen?

Die Therapie der RA erfolgt nach dem Treat-to-target (T2T)-Prinzip mit – vor allem bei de-novo-Patienten – dem Ziel

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einer klinischen Remission. Die Stabilisierung bzw. Normalisierung der Entzündung etwa durch TNFα- oder IL6-Inhibitoren, aber auch weitere potente Biologika, ist in diesem Zusammenhang der wichtigste Faktor. Denn dieser wirkt sich positiv auf Komorbiditäten, gerade im Hinblick auf kardiovaskuläre Erkrankungen, aus, aber zugleich auch auf das Risiko für eine Osteoprose, Depression oder metabolische Veränderungen. Ein wichtiges Ziel muss dabei auch sein, den Glukokortikoid-Bedarf der Patienten zu reduzieren oder besser noch auf Null zu senken, da diese bei längerer Anwendung dosisabhängig ungünstige Effekte bei RA-Patienten ausüben, sowohl auf den Knochen, die Gefäße, Lipid- und Glukosemetabolismus, als auch auf das Infektionsrisiko.

Wie lassen sich entzündungsbedingte Folgeerkrankungen durch den frühen Einsatz von IL-6-Inhibitoren, TNFα-Hemmern oder andere Biologika effektiv vermeiden?

Beispielhaft sei dies an der IL-6-Hemmung mit Tocilizumab erläutert, wo es einige neuere Arbeiten gibt, die diese Mechanismen recht gut beschreiben. So entwickeln etwa 25 % der RA-Patienten eine klinisch relevante Anämie. Eine kritische Rolle spielt dabei das in der Entzündung hochregulierte Akut-Phase-Protein Hepcidin. Durch die IL-6-Inhibition kann es relativ stark reduziert werden, wodurch es zu einer Verbesserung der Eisenabsorption und -verwertung kommt.

In der Folge kann die Anämie verringert werden und es kommt unter der Therapie zu einem (Wieder)-Anstieg der Hämoglobin (Hb)-Werte.

Auch ist für Tocilizumab inzwischen in zwei Studien eine Reduktion der Insulinresistenz, Erhöhung der AdiponectinSpiegel und Abnahme des LangzeitBlutzuckers dokumentiert. Jenseits der diskutierten Erhöhung des LDL-Cholesterins, für die unlängst gezeigt wurde, dass sie keine negativen Effekte auf das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse ausübt und eher als Marker eines guten Therapieansprechens zu sehen ist, sind für den IL-6-Inhibitor positive Einflüsse auf den Fettstoffwechsel nachgewiesen

worden. So reduziert Tocilizumab etwa die Konzentration des potenten kardiovaskulären Risikofaktors Lipoprotein-a Lp(a).

Sehr problematisch für Patienten gerade im Hinblick auf die Leistungsfähigkeit und ebenso die Lebensqualität ist die oft mit der RA assoziierte Fatigue, die partiell durch die Entzündung verursacht wird, und selbst unter maximaler Therapie und erreichter Remission persistieren kann.

Auch hier gibt es aus Studien Hinweise darauf, dass es z. B. unter TNFα und insbesondere auch unter IL-6-Inhibitoren zu einer Verbesserung kommt.

Neben der Reduktion der Krankheitsaktivität, also von Gelenkschwellung und Schmerzen, ist es ferner natürlich ein wesentliches Behandlungsziel – und gerade hier kommt dem frühen Einsatz effektiver Therapien eine entscheidende Bedeutung zu – die mit RA verbundene sukzessive Gelenkzerstörung zu stoppen. Insbesondere für die TNFαInhibitoren gibt es hierzu eine sehr breite Studienlage, aber auch für andere Biologika einschließlich des IL-6-Inhibitors ist eine Hemmung der radiologischen Progression vielfach nachgewiesen worden.

Weniger klar ist die Datenlage bezüglich der Induktion potenzieller Heilungsprozesse von Gelenkzerstörungen – dies gilt im Grunde für alle Biologika. Im Falle z. B. von Tocilizumab gibt eine Mikro-CTStudie immerhin erste Hinweise auf eine limitierte Reparatur von bestimmten erosiven Gelenkschädigungen – gesehen

wurden in erster Linie gewisse Effekte auf große Läsionen mit Sklerose.

Was spricht dafür, das Vermeiden von entzündungsbedingten Folgeerkrankungen als zusätzliches Behandlungsziel der RA zu erklären?

Für ein frühes, entschiedenes Eingreifen in das Krankheitsgeschehen gibt es viele triftige Gründe – letztlich wird dies auch durch das T2T-Konzept so vorgegeben, in der täglichen Praxis mitunter aber noch nicht ausreichend implementiert.

Eine frühe Remission sollte stets das Ziel sein, gerade auch um entzündungsbedingten Folgeerkrankungen wie eine Anämie, Fatigue, Depressionen, Osteoporose, Typ-2-Diabetes oder kardiovaskuläre Erkrankungen erst gar nicht zur Entfaltung zu bringen. Man sollte sich immer vor Augen halten, dass gerade die genannten Komorbiditäten bzw.

Folgeerkrankungen die sozialen Aktivitäten sowie das Arbeitsleben und die Lebensqualität von RA-Patienten stark beeinträchtigen und sich überdies negativ auf das Langzeitüberleben und die Hospitalisierungsraten von RA-Patienten auswirken. Um dies zu verhindern, ist eine bei Bedarf frühzeitig durch potente Basistherapeutika wie Biologika oder ganz neu JAK-Inhibitoren gestützte, konsequente Krankheitskontrolle unerlässlich. m

Herr Prof. Tony, haben Sie vielen Dank für das Gespräch.

Kardiovaskuläre Komorbiditäten im Fokus Passend zum Thema legen Jürgen Braun, Herne, und Kollegen in einer neu erschienenen Übersichtsarbeit den State-of-the-art im Management kardiovaskulärer Komorbiditäten bei entzündlich-rheumatischen Krankheiten dar. (1) Die Inzidenz, typische Manifestationen, Diagnostik und Therapien werden unter Berücksichtigung der aktuellen EULAREmpfehlungen ausführlich beschrieben.

Literatur: Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 197-203

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Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

GICHTARTHRITIS

Mit höherer Allopurinol-Dosis ans Ziel Zur Harnsäuresenkung wird bei Gicht-Patienten primär der Xanthinoxidase-Hemmer Allopurinol eingesetzt, oft jedoch – auch aus Furcht vor Nebenwirkungen – in einer zu niedrigen Dosis, mit der nur in etwa einem Drittel der Fälle tatsächlich die Einstellung auf den Harnsäure-Zielwert <6 mg/dl gelingt. Neuseeländische Rheumatologen um Lisa K. Stamp, Christchurch, führten daher eine randomisierte, kontrollierte Parallelgruppenstudie durch, in der ein Allopurinol-Eskalationsschema gemäß dem Treat-to-targetKonzept mit dem Standardvorgehen verglichen wurde.

Neben der Wirksamkeit der am <6 mg/ dl Harnsäure-Zielwert ausgerichteten Eskalation von Allopurinol lag ein zweiter Schwerpunkt der Vergleichsstudie im Nachweis einer dennoch aufrechterhaltenen Sicherheit dieses Ansatzes.

Eingeschlossen in die Studie wurden 183 Gichtarthritis-Patienten mit einem Harnsäurewert >6 mg/dl (im Mittel 7,2 mg/dl), die zuvor bereits mindestens die Kreatinin-Clearance (GFR)-basierte Allopurinol-Dosis (im Mittel 269 mg/Tag) über ≥1 Monat erhalten hatten. Eine GFR <60 ml/min. wiesen etwas mehr als die Hälfte der Teilnehmer auf. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 für 12 Monate auf eine monatliche Dosiseskalation bis zum Erreichen des Zielwerts (n=90) oder Beibehaltung der gegenwärtigen Dosis (n=93) randomisiert. Primäre Endpunkte waren die Reduktion der Serum-Harnsäure und das Auftreten unerwünschter

Ereignisse (UE). Die mittlere Veränderung des Serum-Harnsäurewerts bei der letzten Visite betrug -0,34 mg/dl in der Kontrollgruppe im Vergleich zu -1,5 mg/dl in der Dosiseskalations-Gruppe (p<0,001) mit einer durchschnittlichen Differenz von 1,2 mg/dl (95% CI 0,67-1,5; p<0,001). Nach 12 Monaten hatten 32 % der Patienten im Kontrollarm gegenüber 69 % unter dem Eskalationsschema den Zielwert <6 mg/dl erreicht. Insgesamt kam es zu 43 schweren UE bei 25 Kontrollen und 35 SUE bei 22 Patienten der Eskalationsgruppe. Lediglich in einem Fall wurde ein Bezug zur AllopurinolTherapie als wahrscheinlich erachtet. In beiden Gruppen verstarben je fünf Patienten, jeweils ohne Bezug zu Allopurinol.

Es kam nur zu einem leichten Anstieg von Leberenzymen, relevante Effekte auf die Nierenfunktion wurden nicht verzeichnet.

Eine im Gegensatz zur EULAR-Leitlinie (aber in Übereinstimmung mit jener des ACR) durchgeführte Eskalation auf höhere, als die GFR-adaptierten Dosen, führte zu einer effektiven, zusätzlichen Harnsäure-Reduktion mit über doppelt so häufiger Erreichung des Zielwerts bei akzeptabler Sicherheit auch bei Patienten mit limitierter Nierenfunktion. Zwar macht eine konsequentere AllopurinolHochdosierung vielfach Sinn, jedoch ist anzumerken, dass für eine abschließende Bewertung des Risikos von Hypersensitivitätsreaktionen die Studie zu klein war und möglicherweise auch zu kurz, denn es wurde weder eine Abnahme von Gichtanfällen noch bessere Auflösung von Tophi erreicht. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210872

Was kann mit Lesinurad erreicht werden?

Bereits seit geraumer Zeit bei Gichtarthritis zur Harnsäuresenkung in Kombination mit Allopurinol oder Febuxostat zugelassen, allerdings hierzulande noch nicht verfügbar, wurden unlängst die Daten der 12-monatigen Phase-III-Studie CLEAR-2 publiziert, die – analog zur CRYSTAL-Studie on top von Febuxostat – den Nachweis erbracht hat, dass der URAT1-Inhibitor Lesinurad bei Patienten mit unzureichender Effektivität von Allopurinol kombiniert mit diesem häufiger das Erreichen des Zielwerts gestattet.

In der von einem internationalen Team um Thomas Bardin, Paris (Frankreich), veröffentlichten Studie war die Effektivität und Sicherheit von Lesinurad (200 oder 400 mg) bei insgesamt 610 Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Allopurinol ≥300 mg (bzw. ≥200 mg bei eingeschränkter Nierenfunktion) und einem Serum-Harnsäurespiegel ≥6,5 mg/ dl (im Mittel 6,9 mg/dl) sowie ≥2 Gichtanfällen im Vorjahr getestet worden. Gegenüber Allopurinol alleine erreichten

unter Lesinurad nach sechs Monaten signifikant mehr Patienten den primären Endpunkt eines Serum-Harnsäurewerts <6 mg/dl (55,4 und 66,5 vs. 23,3 %; je p<0,0001). Kein klinisch relevanter Unterschied zeigte sich bei den sekundären Endpunkten wie z. B. der Rate von erneuten Gichtanfällen. Die Verträglichkeit von Lesinurad war insgesamt gut und in der 200 mg-Dosis vergleichbar mit der Allopurinol-Monotherapie. Nur mit der 400 mg-Dosis war ein deutlicher An-

stieg renaler Nebenwirkungen verbunden (15 vs. 5 %). Der künftige Stellenwert der Kombination mit Lesinurad bleibt in Anbetracht einer bei Gicht ohnehin schon schlechten Therapieadhärenz aber fraglich, zumal bei unzureichender Wirksamkeit von Allopurinol auch noch das effektivere Febuxostat zur Verfügung steht. m Quelle: Ann Rheum Dis 2017; 76(5): 811-820

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JUVENILE IDIOPATHISCHE ARTHRITIS

Mit Adalimumab Besserung von Uveitis Der in einer ganzen Reihe rheumatologischer Indikationen bewährte TNFα-Inhibitor Adalimumab kann nach den Ergebnissen einer aktuellen randomisierten, klinischen Studie bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) eine vorbestehende, potenziell visusbedrohende Uveitis lindern.

Bei etwa einem Drittel der Kinder oder Jugendlichen mit JIA kommt es binnen weniger Jahre zur Entwicklung einer Uveitis, die selbst bei frühzeitiger Diagnose und Therapie in 15 % der Fälle schwere Sehstörungen bis hin zur Erblindung nach sich ziehen kann. Im letzten Jahr erbrachten nach positiven Vorerfahrungen mit VISUAL-1- und -2 zwei Phase-III-Studien den Nachweis, dass Adalimumab bei Erwachsenen mit nicht-infektiöser Uveitis eine gute Wirksamkeit und steroidsparende Effekte entfaltet. Jetzt untersuchten britische Experten um Athimalaipet Ramanan, Bristol, an 14 Zentren, ob das Anti-TNF auch bei Patienten mit aktiver JIA-assoziierter

Uveitis effektiv und sicher einsetzbar ist.

Im Mittel waren die Patienten neun Jahre alt und seit fünf Jahren an JIA erkrankt.

Bei allen war es trotz Methotrexat zu einer Uveitis gekommen. Alle Patienten setzten die immunsuppressive Therapie fort und wurden im Verhältnis 2:1 zusätzlich auf Adalimumab (s.c. 20 mg oder 40 mg je nach Körpergewicht alle 2 Wochen) oder Placebo randomisiert.

Primärer Endpunkt war ein Therapieversagen, definiert als Verschlechterung der intraokularen Entzündung, die anhand eines Uveitis-Scores beurteilt wurde.

Ursprünglich sollten 114 Patienten rekrutiert werden, jedoch war bereits nach Einschluss von 90 Patienten ein Vorteil

für Adalimumab evident, sodass die Studie vorzeitig beendet wurde. Im Ergebnis war bis dahin bei 27 vs. 60 % der JIAPatienten ein Therapieversagen eingetreten, entsprechend einer Hazard Ratio von 0,25 (p<0,0001) und signifikantem Vorteil zugunsten von Adalimumab. Trotz der unter der Anti-TNF-Therapie höheren Rate aller sowie schwerer unerwünschter Ereignisse (10,07 vs. 6,52 bzw. 0,29 vs. 0,19 pro Patient und Jahr), zumeist Infektionen, kann somit ein durchweg positives Fazit für Adalimumab gezogen werden. m Quelle: N Engl J Med 2017; 376(17): 1637-1646

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Uveitis-Risikoreduktion unter TNFα-Inhibitoren Gerade bei Patienten mit Spondylarthritiden ist nicht selten mit dem Auftreten einer anterioren Uveitis zu rechnen. Aus Studien ist bekannt, dass TNFα-Inhibitoren das Risiko für deren Entwicklung bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS) reduzieren.

Anhand von Real-life-Daten aus dem schwedischen Biologika-Register verglichen Elisabeth Lie, Göteborg, und Kollegen jetzt bei AS-Patienten das Uveitis-Risiko unter verschiedenen Anti-TNF-Therapien.

Analysiert wurden 1.365 AS-Patienten, die im Swedish Rheumatology QualityRegister eine Therapie mit Adalimumab (n=406), Etancercept (n=354) oder Infliximab (n=605) als erstem TNFαHemmer zwischen Januar 2003 und Dezember 2010 begonnen hatten. Die Raten für anteriore Uveitis, basierend auf der Befundung durch einen Ophthalmologen anhand des ICD 10-Codes, wurden durch die Verknüpfung mit Daten aus dem Swedish National Patient-Register ermittelt. Für jeden TNFα-Inhibitor wurden die Raten einer anterioren Uveitis zwei Jahre vor und nach Therapiebeginn verglichen. In einer Subgruppe von Patienten ohne Uveitis zwei Jahre vor Initiie-

rung der Anti-TNF-Therapie wurde auch das Risiko für das Erstauftreten einer anterioren Uveitis unter den drei TNFαBlockern berechnet.

Im Vergleich zu den Uveitis-Raten in der Zeit vor Verordnung einer Anti-TNF-Therapie zeigte sich im Folgezeitraum eine deutliche Reduktion unter Adalimumab und Infliximab, jedoch ein Anstieg unter Etanercept. Die adjustierten Hazard Ratios (HRs) für anteriore Uveitis bei den 1.127 Patienten, die in den zwei Jahren vor der Anti-TNF-Therapie eine solche nicht entwickelt hatten, waren signifikant höher für Etanercept sowohl im Vergleich zu Adalimumab (HR 3,86; 95% CI 1,85-

8,06) als auch Infliximab (HR 1,99; 95% CI 1,23-3,22), aber ohne statistischem Unterschied zwischen Adalimumab und Infliximab. Wenn man berücksichtigt, dass bei Patienten mit Uveitis in der Vorgeschichte ohnehin präferenziell Adalimumab oder Infliximab eingesetzt wurde, scheint sich zu bestätigen, dass gerade bei AS-Patienten mit früherer Uveitis auf Etanercept zugunsten eines alternativen TNFα-Inhibitors verzichtet werden sollte.

Die beste Evidenz – für die nicht-infektiöse Uveitis ist es explizit zugelassen – dürfte für Adalimumab vorliegen. m Quelle: Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210931

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Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

ANKYLOSIERENDE SPONDYLITIS

Mit Secukinumab langfristiger Gewinn an Lebensqualität Für den seit Ende 2015 für die Therapie der aktiven ankylosierenden Spondylitis (AS) zugelassenen Interleukin (IL)-17A-Inhibitor Secukinumab belegen die 2-Jahres-Daten der MEASURE 1-Studie einen positiven Einfluss auf die Verknöcherung der Wirbelsäule. Zudem lassen sich hohe klinische Ansprechraten beobachten, die mit einer verbesserten Lebensqualität der Patienten einhergehen. Dies ist von großer Bedeutung, da bei AS die Wirbelsäule irreversibel geschädigt werden kann, was in der Folge zu einer stark beeinträchtigten Beweglichkeit und extrem verminderten Lebensqualität der Patienten führt.

Die neu von Jürgen Braun, Herne, und internationalen Kollegen vorgestellten Daten der zulassungsrelevanten Phase-IIIStudie MEASURE 1 zeigen die effektive und langanhaltende Wirkung von Secukinumab über einen Zeitraum von zwei Jahren. Ein ASAS20-Ansprechen konnte in Woche 104 von 85,5 % der Anti-TNFαnaiven Patienten erreicht werden. 69,6 % der Betroffenen erzielten innerhalb dieses Zeitraums ein ASAS40-Ansprechen.

Auch bei der Erfassung der Krankheitsaktivität im BASDAI konnte bei der gesamten Studienpopulation eine Verbesserung um -3,41 Punkte in Woche 104 im Vergleich zum Ausgangswert festgestellt werden. Infolge der Verringerung der Symptomatik sowie der Krankheitsakti-

vität wurde auch die per SF-36 PCS bestimmte Lebensqualität der AS-Patienten gesteigert. Die positiven Ergebnisse der MEASURE 1-Studie belegen somit die effektive und langfristige Wirksamkeit des IL-17A-Inhibitors bei Patienten mit aktiver AS. (1) Überdies können die krankheitsbedingten strukturellen Veränderungen an der Wirbelsäule durch den IL-17A-Inhibitor offensichtlich positiv beeinflusst werden.

In der Auswertung der 2-Jahres-Daten der MEASURE 1-Studie konnte unter Secukinumab 150 mg bei 80 % der Patienten mit AS keine radiologische Progression an der Wirbelsäule beobachtet werden. (1) Dies ist insbesondere unter

dem Gesichtspunkt relevant, dass für die Therapiealternative zu Secukinumab, die meist primär in dieser Indikation eingesetzten TNFα-Inhibitoren, bislang keine krankheitsmodifizierenden Effekte in der AS nachgewiesen werden konnten. (2) Die Daten aus MEASURE 1 bestätigten für Secukinumab das Sicherheitsprofil vorhergehender Studien, wobei die häufigsten unerwünschten Ereignisse Infektionen der oberen Atemwege und einfache Erkältungen waren. m

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2017; 76(6): 1070-1077 2 Ann Rheum Dis 2017; 76(6): 978-991

NICHT-RÖNTGENOLOGISCHE AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Anhaltend gutes klinisches Ansprechen auf Etanercept Die Phase-III-Studie EMBARK hatte zur Zulassung des TNFα-Inhibitors Etanercept bei Patienten mit schwerer früher, nichtröntgenologischer axialer Spondyloarthritis (nr-axSpA) und objektiven Entzündungszeichen nach Versagen auf ≥2 NSAR geführt.

Die 2-Jahres-Daten publizierten kürzlich Maxime Dougados, Paris (Frankreich), und Kollegen.

Von den ursprünglich 215 Teilnehmern nahmen 205 an der 92-wöchigen offenen Extension teil (weiter Etanercept 50 mg/ Woche oder Switch von Placebo auf Etanercept) und 168 schlossen diese nach insgesamt 104 Wochen (einschließlich der 12-wöchigen doppelblinden Studienphase) ab. Nach zwei Jahren erreichten bei durchgehender Etanercept-Therapie 75 bzw. 61 % der Patienten ein ASAS20bzw. ASAS40-Ansprechen sowie 60 und 70 % eine anhaltende ASDAS-Remission (ASDAS inaktive Erkrankung <1,3 für 24 konsekutive Wochen) respektive ein

BASDAI50-Ansprechen. Ein ähnlich gutes langfristiges Ansprechen wurde auch bei den erst ab Woche 12 mit Etanercept behandelten Patienten dokumentiert.

Von Studienbeginn bis Woche 104 zeigte sich unter Etanercept (durchgehend bzw. ab Woche 12) eine fortgesetzte Verbesserung des klinischen (ASDAS-CRP -1,5 bzw. -1,7 und BASDAI -3,3 bzw. -3,8) und radiologischen Outcomes im SPARCC MRT-Score (SIG -6,0 bzw. -3,4, Wirbelsäule -2,1 bzw. -0,8). Im Verlauf kam es bei 8 bzw. 7 % der Patienten zu schweren

Nebenwirkungen, neue Sicherheitssignale traten jedoch nicht auf.

Bei Patienten mit früher aktiver nr-axSpA und unzureichendem Ansprechen auf NSAR bietet eine Anti-TNF-Therapie wie hier, in der EMBARK-Studie mit Etanercept, langfristig sowohl klinisch als auch radiologisch gute Ergebnisse über nunmehr zwei Jahre. m

Quelle: Arthritis Care Res 2017; doi: 10.1002/acr.23276

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PSORIASIS-ARTHRITIS

Abatacept zeigt Effektivität in Phase-III-Studie Bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) dürfte sich das Feld der bislang TNFα-, IL-12/23- und IL-17-Inhibitoren umfassenden Therapieoptionen in Zukunft noch erweitern. Während die bei Psoriasis stark wirksame, reine IL-23-Hemmung bei PsA einen noch etwas weiteren Weg vor sich hat, ist hier durchaus auch mit oralen JAK-Inhibitoren zu rechnen (mit Tofacitinib in Phase-III). Am weitesten gediehen ist der selektive T-Zell-Costimulationsmodulator Abatacept, der in der von Philip J. Mease, Seattle (USA), und Kollegen publizierten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie ASTRAEA eine Wirkung auf die Gelenke zeigte, jedoch weniger auf die Haut.

In der Studie waren 424 therapierefraktäre Patienten mit aktiver PsA – also Versagen auf konventionelle DMARDs, etwa 60 % waren überdies mit TNFαInhibitoren vorbehandelt – auf dem Boden einer Therapie mit DMARDs (60 % MTX in einer mittleren Dosierung von 17 mg/Woche), NSAR und oralen bzw. lokalen Kortikosteroiden für 24 Wochen im Verhältnis 1:1 auf s.c. Abatacept 125 mg (n=213) oder Placebo (n=211) randomisiert worden, gefolgt von einer open-label-Behandlung mit Abatacept bis Woche 52. Patienten ohne ≥20 % Verbesserung im SJC/TJC in Woche 16 wechselten vorzeitig auf eine openlabel-Therapie mit Abatacept. Primärer Endpunkt der Studie war das ACR20Ansprechen in Woche 24.

Im Ergebnis zeigte Abatacept ein in Woche 24 signifikant höheres ACR20Ansprechen als Placebo (39,4 vs. 22,3 %;

p<0,001), was in etwa den Erfahrungen aus einer früheren Phase-II-Studie mit i.v. Abatacept (48 %) entsprach. In der Subgruppe TNF-naiver PsA-Patienten war die Differenz mit 44 vs. 22 % nur geringfügig größer. Die Wirksamkeit auf die Gelenke blieb auch im Follow-up bis Woche 52 bestehen und war ebenso wie für das ACR50/70-Ansprechen weitgehend unabhängig von einer AntiTNFα-Vorbehandlung. Bezüglich des Ansprechens im HAQ-DI-Score (Reduktion ≥0,35) ab Studienbeginn bis Woche 24 konnte nur ein numerischer Vorteil von Abatacept nachgewiesen werden (31,0 vs. 23,7 %; p=0,097), gleiches galt für die Hemmung der Progression struktureller Gelenkschäden (42,7 vs. 32,7 %).

Nur eine geringe Wirksamkeit zeigte sich auf Hautmanifestationen (bei 70 % überstiegen diese 3 % der KOF) mit einem PASI50-Ansprechen von 26,7 vs. 19,6 % (p=0,137). In Woche 24 wurde überdies

bei numerisch mehr Patienten eine völlige Resolution von Enthesitis (32,9 vs.

21,2 %) und Daktylitis (44,3 vs. 34,0 %) erreicht. Die Verträglichkeit von Abatacept erwies sich als gut, es zeigten sich keine neuen Sicherheitssignale. In der Gesamtschau dürfte durchaus mit einer Zulassung von Abatacept für PsA zu rechnen sein, auch wenn man es im Therapiealgorithmus wohl eher nach den bereits verfügbaren Biologika einordnen würde und zwar vorrangig bei Patienten mit im Vordergrund stehender Gelenksymptomatik – in puncto Psoriasis ist die Wirksamkeit zu gering. Zu begrüßen wäre dies definitiv, da trotz der gegen TNFα oder IL-17 bzw. IL-12/23 gerichteten Therapien nicht alle Patienten ein ausreichendes Ansprechen zeigen – jede weitere Option wäre hilfreich. m Quelle: Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210724

Stärker auf Enthesitis und Daktylitis achten Mit den neu verfügbaren Biologika und damit besseren Therapiemöglichkeiten sind die periartikulären PsA-Manfestationen Enthesitis und Daktylitis stärker in den Fokus gerückt. Und dies auch völlig zu Recht, sind diese doch beide mit einer signifikant höheren Krankheitslast assoziiert, wie aktuelle Daten aus dem prospektiven Corrona PsA/Spondyloarthritis-Registers aus den USA bestätigen.

In der gleichfalls von einer Arbeitsgruppe um Philip J. Mease, Seattle (USA), publizierten Querschnittanalyse, die 1.567 PsA-Patienten umfasste, wiesen 27 % eine Enthesitis, 15 % eine Daktylitis und 7 % beide Manifestationen auf. Das Vorliegen von Enthesitis und Daktylitis war mit einem signifikant höheren DAS28 verknüpft (3,2 vs. 2,6 bzw. 3,1 vs. 2,7), selbiges galt auch für den SJC/TJC oder

den CDAI (alle p<0,0001). Obwohl 60 % der Patienten auf einem Biologikum waren, verringerte sich durch Enthesitis (Odds ratio, OR 1,88; p=0,003) und Daktylitis (OR 2,53; p=0,0002) signifikant die Wahrscheinlichkeit für das Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA). Auf einer VAS mit 100 Punkten zeigte sich auch ein stärker ausgeprägter Schmerzstatus bei Enthesitis (44,3

vs. 35,1; p<0,001) und Daktylitis (42,0 vs.

36,8; p<0,05). Nicht umsonst fordern die Autoren, gezielt nach diesen beiden auch erheblich die Lebensqualität beeinträchtigenden Manifestationen zu fahnden und diese noch stärker als bisher therapeutisch zu adressieren. m Quelle: Arthritis Care Res 2017; doi: 10.1002/acr.23249

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Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Häufiger Remission unter Mycophenolat versus Azathioprin Erstmals strengten spanische Rheumatologen um Josefina Cortés-Hernández, Barcelona, bei Patienten mit aktivem systemischem Lupus erythematodes (SLE) eine randomisierte, kontrollierte Langzeitstudie an, in der Raten einer klinischen Remission mit magensaftresistenten Mycophenolat-Natrium-Tabletten (EC-MPS) – also nicht dem hierzulande in der Regel eingesetzten Mycophenolat-Mofetil (MMF) – und Azathioprin (AZA) miteinander verglichen wurden. Im Ergebnis zeigten sich sowohl kurzfristig als auch nach zwei Jahren klare Vorteile für die Mycophenolat-Therapie.

In die multizentrische, 24-monatige, auf den Nachweis einer Überlegenheit angelegte open-label-Studie wurden 240 Patienten mit aktivem, mäßigem bis schwerem SLE ohne renale Beteiligung (SLEDAI-2K ≥6, ≥1 BILAG A oder 2 BILAG B-Flares) eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 randomisiert mit EC-MPS in einer Zieldosis von 1.440 mg/Tag oder AZA mit einer Zieldosis von 2 mg/kg/ Tag on top von Prednison und/oder Antimalariamitteln behandelt. Die mittlere Krankheitsdauer der Teilnehmer betrug 5-6 Jahre, ≥95 % nahmen Prednison (im Schnitt ca. 25 mg/Tag) ein, der SLEDAI2K lag bei 9,5 bzw. 9,9. Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten mit

einer klinischen Remission gemäß SLEDAI-2K in Monat 3 und 24.

Der Anteil von Patienten mit klinischer Remission (SLEDAI=0) nach drei Monaten war in der EC-MPS- im Vergleich zur AZA-Gruppe signifikant höher mit 32,5 vs. 19,2 %, entsprechend einer Therapiedifferenz von 13,3 % (95% CI 2,3-24; p=0,034). Noch deutlicher ausgeprägt war der Vorteil der Mycophenolat-Natrium-Tabletten in puncto Remission nach 24 Monaten mit 71,2 vs. 48,3 %, entsprechend einer Therapiedifferenz von 22,9 % (95% CI 10,4-34,4; p<0,001). Eine signifikante Überlegenheit war auch in sekundären Endpunkten gegeben, so

bei der Zeit bis zur klinischen Remission (Hazard ratio, HR 1,43; p=0,017), bei BILAG A/B und B-Schüben, die öfter unter Azathioprin verzeichnet wurden (71,7 vs. 50,0 % respektive 21,7 vs. 8,3 %; p=0,001 bzw. p=0,004). Auch bezüglich der Zeit bis zum ersten BILAG A/B- (HR 1,81; p=0,0004) und BILAG A-Flare (HR 2,84; p=0,003) erwies sich EC-MPS als signifikant überlegen. Bei vergleichbarer Nebenwirkungsrate und obwohl eine nur jeweils geringe Steroideinsparung gelang, fällt das Fazit klar zugunsten von Mycophenolat aus. m Quelle: Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210882

PRIMÄRES SJÖGREN-SYNDROM

TRACTISS-Studie: Effektivität von Rituximab zweifelhaft Entgegen den Erwartungen erbrachte die von britischen Experten um Simon Bowman, Birmingham, initiierte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte TRACTISS-Studie, in der die in Fallserien als durchaus effektiv beschriebene Anti-B-Zell-Therapie mit Rituximab bei Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom (PSS) zur Verbesserung von Symptomen wie Fatigue und Mundtrockenheit auf den Prüfstand gestellt wurde, keinen Nachweis eines klinisch relevanten Nutzens.

In die kontrollierte Parallelgruppenstudie waren an 25 britischen Rheumazentren zwischen August 2011 und Januar 2014 133 Anti-Ro-positive PSS-Patienten mit symptomatischer Fatigue und Mundtrockenheit eingeschlossen worden. Die Patienten erhielten randomisiert Placebo (n=66) oder i.v. 1.000 mg Rituximab (n=67) in den Wochen 0, 2, 24 und 26, mit einer Vor- und Nachinfusions-Medikation einschließlich Kortikosteroiden.

Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten, die eine ≥30%ige Reduktion der Fatigue oder Mundtrockenheit auf einer VAS erreichten.

In der Primäranalyse der voll auswertbaren Patienten erreichten unter Placebo 21 von 56 und unter Rituximab 24 von 61 den primären Endpunkt nach 48 Wochen.

Nach multipler Imputation ergaben sich daraus vergleichbare Ansprechraten für Placebo und Rituximab (36,8 vs. 39,8 %; adjustierte Odds ratio, OR 1,13; 95% CI 0,50-2,55). In fast keinem einzigen der sekundären Parameter wie Tränenfluss (Ausnahme: der unstimulierte Speichelfluss), der Krankheitsaktivität (außer im ESSDAI in Woche 36), Lebensqualität im SF-36 oder PROs war ein signifikanter Vorteil von Rituximab nachweisbar.

Obwohl es unter Rituximab zu keinem klinisch relevanten Anstieg unerwünschter Ereignisse kam, gelangen die Autoren zu dem Schluss, dass dessen genereller Einsatz gerade bei kurzer Krankheitsdauer bzw. niedriger Krankheitsaktivität nicht empfohlen werden kann. Jedoch hat Rituximab bei Patienten mit hoher systemischer Krankheitsaktivität nach dem Versagen auf eine konventionelle immunsuppressive Therapie weiter einen hohen Stellenwert beim PSS. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2017; doi: 10.1002/art.40093

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SYSTEMISCHE SKLEROSE

Aktuelle Ergebnisse aus Therapiestudien Erst kürzlich vorgestellt wurden die aktuellen Empfehlungen der EULAR zur Therapie der systemischen Sklerose (SSc). In vielerlei Hinsicht stellt gerade diese Erkrankung Rheumatologen vor eine Herausforderung, liegt doch für manche Manifestationen nur eine geringe Evidenz vor, was sich auch in der EULAR-Leitlinie niederschlägt und an der schwierigen Durchführbarkeit größerer, randomisiert-kontrollierter Studien zeigt. Kürzlich vorgelegt wurden die Daten aus der European Scleroderma Observational Study (ESOS) zu immunsuppressiven Therapien bei früher, diffus-kutaner SSc sowie eine kombinierte Analyse der Scleroderma Lung Studies I und II (SLS I/II) zum Einsatz von MMF bei SSc-assoziierter interstitieller Lungenerkrankung (ILD).

Kurz erwähnt sei eingangs eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie US-amerikanischer Mediziner um Scott D. Livchez, Baltimore, zu 40 SSc-Patienten mit sekundärem Raynaud-Phänomen (RP). Die Hoffnung, mittels lokaler Botulinumtoxin-Injektion (Btx-A; 50 Einheiten in 2,5 ml) zu einer besseren Durchblutung zu gelangen, schlugen weitgehend fehl. Vor allem bei Patienten mit diffuser SSc und langjährigem RP zeigte sich nach vier Wochen eine (sogar signifikante) Besserung, die aber meist nicht von Dauer war. Für selektierte SSc-RP-Patienten könnte Btx-A eine Option sein, die es aber noch weiter zu evaluieren gilt. (1)

Diffus-kutane SSc: Die ESOS-Studie Gerade die Seltenheit der diffus-kutanen Ssc (dcSSc) erschwert erheblich die Durchführung randomisierter, kontrollierter Studien. Um dennoch einen Vergleich der Effektivität derzeit gebräuchlicher immunsuppressiver Therapien zu ermöglichen, wählten Rheumatologen um Ariane L. Herrick, Manchester (Großbritannien), als Alternative eine große Beobachtungsstudie. In der prospektiven ESOS-Kohortenstudie mit Patienten mit früher dcSSc (<3 Monate seit Hautverdickung) wurden vier Therapieprotokolle getestet: Methotrexat (MTX), Mycophenolat Mofetil (MMF), Cyclophosphamid (CYC) oder kein Immunsuppressivum. Die Teilnehmer wurden alle drei Monate über einen Zeitraum von zwei Jahren untersucht. Primärer Endpunkt der Studie war die Veränderung im modifizierten Rodnan Skin-Score (mRSS). In die Analyse einbezogen wur-

den 326 dcSSc-Patienten aus 50 Zentren, die in 65 Fällen MTX, 118 MMF, 87 CYC und 56 kein Immunsuppressivum verordnet bekamen. Insgesamt 276 Patienten (84,7 %) konnten über 12 und 234 (71,7 %) über das volle 24-Monats-Follow-up ausgewertet werden.

In allen vier Armen wurden signifikante Reduktionen des mRSS nach 12 Monaten beobachtet: um -4,0 Einheiten unter MTX, -4,1 unter MMF, -3,3 unter CYC und -2,2 bei Patienten ohne Immunsuppressivum (p=0,346 für Unterschiede zwischen den Gruppen). Es gab keine statistisch signifikanten Differenzen im Überleben zwischen den vier Protokollen vor (p=0,389) und nach Adjustierung auf Einflussfaktoren (p=0,440), jedoch zeigte sich nach 24 Monaten das geringste Überleben in der Gruppe ohne Immunsuppressivum (84,0 %). Somit sprechen die ESOS-Daten eher für den Einsatz immunsuppressiver Therapien bei früher dcSSc, obgleich sie einen über 12 Monate nur moderaten Nutzen (vor allem von MTX und MMF) zeigen – die Suche nach effektiveren Therapien einschließlich Kombinationen muss hier eindeutig forciert werden. (2)

SLS-I/II: MMF effektiv bei SSc-ILD Über eine indirekte Analyse der beiden randomisierten, placebokontrollierten SLS-I und -II-Studien mit Vergleich von MMF mit Placebo bei Patienten mit SScILD, berichteten Elizabeth R. Volkmann, Los Angeles (USA), und Kollegen. Ausgewertet wurden 61 Patienten aus dem Placeboarm der SLS-I- (12 Monate Follow-up) und 61 aus dem MMF-Arm (hier-

in wurde es über 24 Monate erst gegen orales CYC und ab Monat 12 gegen Placebo geprüft) der SLS-II-Studie. In Bezug auf Geschlecht, Krankheitsdauer, SScSubtyp, Hautbeteiligung, forcierte Vitalkapazität (FVC%) zeigten sie vergleichbare Ausgangscharakteristika, jedoch waren die SLS-II MMF-Patienten etwas älter (52,6 vs. 48,1 Jahre; p=0,015) und hatten eine höhere DLCO%-prädiziert (54 vs. 46 %; p=0,0002) als die PlaceboPatienten in SLS-I. Nach Adjustierung auf die Krankheitsschwere zu Beginn war MMF gegenüber Placebo mit einem signifikant besseren Verlauf der FVC%-prädiziert als primärem Endpunkt assoziiert (p<0,0001) und zeigte über zwei Jahre auch signifikante Vorteile bei der DLCO%-prädiziert (p<0,001), im mRSS (p<0,0001) und in puncto Dyspnoe (p=0,0112).

Trotz aller Limitationen eines indirekten Vergleichs zweier Studienkollektive stützen diese Daten weiter den Einsatz von MMF bei SSc-ILD – auch als valide, nach den Ergebnissen der SLS-II-Studie offenbar gleichwertige, aber besser verträgliche Alternative zu oralem Cyclophosphamid. (3) m

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2017; doi: 10.1002/art.40123 2 Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210503 3 Arthritis Rheumatol 2017; doi: 10.1002/art.40114

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Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

EOSINOPHILE GRANULOMATOSE MIT POLYANGIITIS

Ermutigende Phase-III-Daten zu IL-5-Inhibitor Bei den ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) zielt auch die aktuelle EULAR-Leitlinie maßgeblich auf die über 90 % der Fälle einer AAV ausmachende Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und Mikroskopische Polyangiitis (MPA) ab – denn zur äußerst seltenen Eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) gab es auch in puncto Therapie bislang kaum evidenzbasierte Daten. Mit Erfolg getestet wurde jetzt der monoklonale Anti-Interleukin (IL)-5 Antikörper Mepolizumab: In einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie reduzierte dieser die Krankheitsaktivität von EGPA-Patienten und erhöhte die Wahrscheinlichkeit einer Remission.

Zur Behandlung der EGPA kommen bei den meisten Patienten dauerhaft hochdosierte orale Steroide, oft kombiniert mit Immunsuppressiva wie Azathioprin und Cyclophosphamid, zum Einsatz. Jenseits der damit verbundenen Nebenwirkungen ist auch unter diesen Therapien häufig mit Exazerbationen der EGPA zu rechnen. Aufgrund der zentralen Bedeutung der eosinophilen Granulozyten für die Pathogenese war der im vergangenen Jahr zur Therapie des therapierefraktären Asthma bronchiale zugelasse IL-5-Inhibitor Mepolizumab bereits als aussichtsreicher Therapiekandidat auch bei EGPA eingestuft worden.

Mepolizumab: Häufiger Remission, seltener Rezidive In der Folge haben das US-National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) in Kooperation mit dem Hersteller eine große Phase-III-Studie unter der Leitung von Michael Wechsler, Denver, initiiert, in der in 31 Zentren in neun Ländern einschließlich Deutschland 136 Patienten mit rezidivierender bzw. therapierefraktärer EGPA eingeschlossen wurden. Alle EGPA-Patienten waren mit oralen Steroiden und teilweise auch Immunsuppressiva in stabiler Dosierung vorbehandelt und erhielten im Rahmen der 52-wöchigen Studienphase im Verhältnis 1:1 zusätzlich alle vier Wochen 300 mg Mepolizumab s.c. oder Placebo ( je n=68). Die beiden ko-primären Endpunkte waren zum einen die Anzahl von Wochen, in denen sich die Patienten in Remission, definiert als Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) =0 unter maximal 4 mg/Tag Prednisolon oder Prednison, befanden, sowie der Anteil von Patienten mit einer Remission sowohl in Woche 36 als auch 48.

Im Ergebnis waren unter Mepolizumab mit 28 % signifikant mehr Patienten über ≥24 Wochen in einer BVAS-Remission gegenüber 3 % unter Placebo (Odds ratio, OR 5,91, 95% CI 2,68- 13,03; p<0,001). Auch bezüglich des prozentualen Anteils von Patienten, die in den Wochen 36 und 48 in Remission waren, zeigte sich mit 32 vs. 3 % ein signifikanter Vorteil zugunsten von Mepolizumab (OR 16,74, 95% CI 3,61-77,56; p<0,001). Ein kleiner Wermutstropfen ist jedoch, dass 47 % der Teilnehmer unter Mepolizumab über 52 Wochen zu keinem Zeitpunkt in Remission waren, auch wenn dieser Anteil unter Placebo inklusive Standardtherapie mit 81 % noch weitaus höher war. Nach

Erreichen einer Remission kam es unter dem Anti-IL-5-Antikörper auch seltener zu Rückfällen. So betrug die jährliche Rezidivrate 1,14 im Vergleich zu 2,27 unter Placebo (Rate ratio, RR 0,50, 95% CI 0,36-0,70; p<0,001). Auch kamen 44 % der mit Mepolizumab behandelten Patienten in den Wochen 48 bis 52 mit im Durchschnitt ≤4,0 mg/Tag Prednisolon oder Prednison aus im Vergleich zu 7 % im Placebo-Arm (OR 0,20, 95 % CI 0,090,41; p<0,001). In puncto Sicherheit und Verträglichkeit zeigten sich keine neuen Signale unter der Mepolizumab-Therapie.

Mit Mepolizumab wurde somit zusätzlich zur Standardtherapie signifikant häufiger und länger eine Remission erzielt, das Rezidivrisiko vermindert und in der Folge auch der Steroidbedarf reduziert. Jedoch ist auch das zu fast 50 % auftretende Therapieversagen zu beachten.

Die Autoren vermuten einerseits, dass neben der Eosinophilie auch noch andere Faktoren in der EGPA-Pathogenese eine Rolle spielen oder dass anderseits die Erkrankung bei einem Teil der Patienten bereits zu weit fortgeschritten war, um durch die Hemmung der eosinophilen Granulozyten noch eine klinisch relevante Wirkung zu erzielen. Derzeit wird in einer weiteren Studie geprüft, welche Faktoren für ein Ansprechen oder Nicht-Ansprechen auf Mepolizumab prädiktiv sind. m

Quelle: N Engl J Med 2017; 376(20): 1921-1932

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INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Baricitinib effektive Alternative zu Biologika Für erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) und inadäquatem Ansprechen auf oder Intoleranz gegen ein oder mehrere konventionelle (cs)DMARDs erweitert der einmal täglich oral einzunehmende JAK1/2-Inhibitor Baricitinib seit dem 1. April das Therapiespektrum. Das neue, intrazellulär ansetzende Therapieprinzip kann in Kombination mit Methotrexat (MTX) oder als Monotherapie eingesetzt werden. In einem umfassenden Phase-III-Programm stellte Baricitinib unter anderem seine Wirksamkeit nach Versagen einer MTX-Therapie und im direkten Vergleich mit Adalimumab unter Beweis.

Im Gegensatz zu den extrazellulär an einem Zytokin bzw. dessen Rezeptor angreifenden Biologika handelt es sich bei Baricitinib (Olumiant ®) um ein in der Immunzelle selbst wirkendes, mit ATP konkurrierendes „small molecule“. Baricitinib inhibiert intrazellulär gezielt und selektiv die Janus-Kinasen JAK1 und JAK2, während JAK3 und TYK2 in deutlich geringerem Ausmaß gehemmt werden. Auf diese Weise blockiert es auf dem JAKSTAT-Pathway reversibel und temporär die Signalweiterleitung gleich mehrerer entzündlicher Zytokine wie IL-6, IFN-α/β und GM-CSF, die eine essenzielle Rolle in der Pathophysiologie der RA spielen. (1)

Praxisrelevanter Vorteil: 1x tägliche orale Einnahme Seine lange Halbwertszeit von 12,5 Stunden erlaubt eine für den Patienten vorteilhafte, nur 1x tägliche orale Einnahme, die unabhängig von der Tageszeit oder den Mahlzeiten erfolgen kann. Die übliche Dosierung beträgt 4 mg, jedoch ist Baricitinib auch als 2 mg-Tablette für bestimmte Patientengruppen verfügbar. Als weiterer Vorteil können die Tabletten bei Zimmertemperatur gelagert werden. Baricitinib wird zu ca. 75 % renal ausgeschieden. (1) Die Zulassung zur Therapie der mittelschweren bis schweren aktiven RA basiert auf vier Phase-III-Studien mit mehr **

80

Placebo + MTX Baricitinib 4 mg + MTX Adalimumab + MTX

74*

70

66*

Patienten# (%)

60 51*

50 40

45* 37

** 30*

30

22*

19

20

0

ACR20

ACR50

*alle Vergleiche p<0,001 vs. Placebo **p<0,05 für Baricitnib vs. Adalimumab

#

Im Fokus: Die RA-BEAM-Studie Von zentraler Bedeutung waren die Ergebnisse der 52-wöchigen RA-BEAM-Studie mit 1.305 Patienten mit inadäquatem Ansprechen auf MTX. In dieser erfolgte bei Hintergrundtherapie mit MTX im Verhältnis 3:3:2 ein direkter Vergleich von Baricitinib 4 mg/Tag nicht nur gegen Placebo (ab Woche 24 Wechsel auf Baricitinib), sondern auch aktiv-kontrolliert gegen den TNFα-Inhibitor Adalimumab (40 mg s.c. alle zwei Wochen).

Die Studie war so konzipiert, dass sie eine hinreichende statistische Aussagekraft besitzt, um Baricitinib mit Adalimumab zu vergleichen. (3) Nach 12 Wochen zeigte sich Baricitinib im primären Endpunkt ACR20-Ansprechen mit 70 % versus Placebo (40 %; p<0,001) und auch Adalimumab (61 %; p<0,05) jeweils in Kombination mit MTX signifikant überlegen. Nach 24 Wochen zeigte Baricitinib im ACR20- und 70-Ansprechen gegenüber Adalimumab signifikant höhere Ansprechraten (p<0,05; Abb.). Das gute ACR20/50/70-Ansprechen auf Baricitinib (71, 56 und 37 %) blieb auch in Woche 52 bestehen, die ACR20- und 50-Response war dabei erneut signifikant höher als unter Adalimumab (p<0,05). Bei vergleichbarer Hemmung der radiologischen Progression wurde im Studienverlauf auch für den DAS28-CRP, SDAI/CDAI (niedrige Krankheitsaktivität), Schmerz, Fatigue, HAQ oder Morgensteifigkeit konsistent eine gegenüber Adalimumab zu verschiedenen Zeitpunkten höhere Effektivität nachgewiesen. (3)

Gute Wirksamkeit und Verträglichkeit

8

10

als 3.000 Teilnehmern in allen Behandlungsphasen, die ein breites Spektrum von RA-Patienten abdeckten: MTX-/csDMARD-naive Patienten (RA-BEGIN*) (2), solche mit unzureichendem Ansprechen auf (oder Unverträglichkeit) von (a) MTX (RA-BEAM) (3), (b) csDMARDs (RA-BUILD) (4) oder (c) auf TNFα-Blocker (RA-BEACON). (5)

ACR70

Analyse mit Non-Responder-Imputation (NRI)

Abb.: RA-BEAM-Studie: ACR20/50/70-Ansprechen auf Baricitinib in Woche 24 vs. Placebo und Adalimumab

Konsequenterweise werden JAK-Inhibitoren wie Baricitinib in den aktuellen EULAR-Therapieempfehlungen nach MTX- bzw. csDMARD-Versagen als gleichwertige Alternative zu Biologika eingestuft. (6) Jenseits der Situation nach MTX- bzw. csDMARD-Versagen stellt Baricitinib aber auch nach inadäquatem Ansprechen auf Biologika eine gute Therapieoption dar.

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

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So profitierten in der RA-BEACON-Studie selbst mit im Mittel bereits zwei Biologika vorbehandelte RA-Patienten noch von Baricitinib. (5)

pes zoster häufiger auf (0,4 vs. 1,4 %). (1) Es konnten mehr als 95 % aller Patienten aus den vier Phase-III-Studien in die Langzeit-Extension Studie RA-BEYOND eingeschlossen werden.

In den Phase-III-Studien zeigten sich als häufigste Nebenwirkungen ein Anstieg des LDL-Cholesterins, Infektionen der oberen Atemwege und Übelkeit. Ein vermehrtes Auftreten von opportunistischen Infektionen, Tuberkulose oder Malignitäten wurde bisher nicht beobachtet. Im Vergleich zu Placebo trat Her-

FAZIT: Der neue einmal täglich oral einzunehmende JAK-1/2Inhibitor Baricitinib erweitert auf Basis eines günstigen Verträglichkeitsprofils sowie einer gezeigten guten Wirksamkeit im direkten Vergleich mit Adalimumab das Behandlungsspektrum von Patienten mit aktiver RA. m

Im Gespräch: Baricitinib in der rheumatologischen Praxis Die wichtigsten Erkenntnisse zu Baricitinib aus den Phase-III-Studien und was bei dessen Einsatz im Praxisalltag zu beachten ist, erläutert Prof. Dr. Klaus Krüger vom Praxiszentrum St. Bonifatius in München, in einem Interview.

Welche Vorteile hat Baricitinib und welchen Nutzen bietet es in der Praxis für Arzt und Patient?

Mit den bislang verfügbaren csDMARDs und Biologika wurde bei ca. 30 % der RAPatienten kein ausreichendes Ansprechen erzielt, sodass ein großer Bedarf für das neue, intrazellulärer angreifende Therapieprinzip der JAK-Inhibition bestand. Baricitinib zeigte eine vergleichbar gute Wirksamkeit wie Adalimumab. Aufgrund des breiteren Wirkansatzes ist das nur 1x täglich oral einzunehmende Baricitinib klar von den Biologika abzugrenzen, und es kann die Chance erhöhen, bei mehr Patienten als zuvor ein gutes Therapieergebnis zu erreichen. Überdies bevorzugt ein Großteil der Patienten die orale Applikation. Diese erlaubt eine größere Selbstständigkeit im Alltag oder auf Reisen; so muss man z. B. nicht wie bei Biologika auf eine Lagerung im Kühlschrank achten. Sowohl Einnahme als auch Logistik sind also bei ähnlicher Wirksamkeit einfacher, was von vielen Patienten als Vorteil gesehen wird. Von ärztlicher Seite gilt es allerdings die Therapieadhärenz im Auge zu behalten, da eine regelmäßige Einnahme von Tabletten keineswegs selbstverständlich ist,

analog zu den Leitlinien-Empfehlungen „nach derzeitiger Praxis“ aufgrund der langjährigen Erfahrung zunächst ein Biologikum, meist einen TNFα-Hemmer, verordnen werden. Sobald mehr Erfahrungswerte zu Baricitinib vorliegen, und sich die in RA-BEAM gesehenen Vorteile bestätigen, könnte sich diese Abfolge in Zukunft umkehren.

Prof. Dr. Klaus Krüger vor allem im Status einer Remission, die mit Baricitinib ein durchaus realistisches Ziel ist.

Welche Patienten eignen sich gemäß EULAR-Leitlinie für Baricitinib und wo sehen Sie langfristig dessen Positionierung?

Die Zulassung gibt vor, dass zunächst eine csDMARD-Therapie versagt haben muss. Auch die aktuelle EULAR-Leitlinie wertet Baricitinib aufgrund der gezeigten Wirksamkeit auf einer Stufe mit Biologika als Zweitlinien-Therapie. Es ist davon auszugehen, dass viele Rheumatologen

Was ist bei der Anwendung von Baricitinib zu beachten?

Es sind regelmäßige Laborkontrollen erforderlich, um das Blutbild – vor allem die Lympho-, Leuko- und Granulozytenzahl – und die Nierenfunktion zu erfassen. Die Auswirkungen eines potenziell erhöhten LDL-Cholesterins – wie wir es von IL-6Inhibitoren kennen – sind bis jetzt noch nicht in Langzeitstudien untersucht. Die zu erwartenden Infektionsraten dürften sich ungefähr auf Biologika-Niveau bewegen. Achten muss man auf ein etwas erhöhtes Herpes zoster-Risiko. m Herr Prof. Krüger, haben Sie vielen Dank für das Gespräch.

Report mit freundlicher Unterstützung der Lilly Deutschland GmbH

*csDMARD-naive Patienten sind nicht in die Zulassung eingeschlossen Literatur: 1 Fachinformation Olumiant®, Februar 2017, 2 Fleischmann R et al., Arthritis Rheumatol 2017; 69(3): 506-517 , 3 Taylor PC et al., N Engl J Med 2017; 376(7): 652-662, 4 Dougados M et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(1): 88-95, 5 Genovese MC et al., N Engl J Med 2016; 374(13): 1243-1252, 6 Smolen JS et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(6): 960-977

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INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

ENTHESITIS BEI PSORIASIS-ARTHRITIS

Mit Ultraschall früh diagnostizieren und mit Apremilast effektiv behandeln

Noch immer wird die Psoriasis-Arthritis (PsA) oft erst spät im Krankheitsverlauf diagnostiziert und somit auch die vielfach mit ihr assoziierte Enthesitis. Gegenüber der klinischen Untersuchung bietet hier gerade der auch im rheumatologischen Praxisalltag verfügbare Ultraschall erhebliche Vorteile, da er einerseits eine bessere Abgrenzung zur rheumatoiden Arthritis (RA) oder Fibromyalgie erlaubt und andererseits auch die PsA-typische, schwer behandelbare Enthesitis gut erfasst. Insbesondere bei Patienten mit aktiver PsA und gleichzeitiger Enthesitis und Daktylitis, die auf konventionelle DMARDs meistens nur unzureichend ansprechen, stellt der oral einzunehmende, selektive Phosphodiesterase Hypoechogenicity (PDE)-4-Inhibitor Apremilastand nochincreased vor einem Biologikum eine of the te thickness sehr effektive Therapieoption dar. Die breite Wirkung auf die PsA-Manifestationen insertion. tritt rasch ein und wurde in Studien bereits über vier Jahre nachgewiesen. Anlässlich eines von Celgene unterstützten Treffens europäischer Ultraschall-Experten unter der Lack of the homogeneous fibrillar pattern with loss Leitung von Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin, bei dem die Rolle des OMERACT-Enthesitis-Scores für die Diagnostik und Verlaufspacked echogenic lines after correcting for a kontrolle der PsA diskutiert wurde, sollen hier spezifische Aspekte tightly der Therapie mit Apremilast erörtert werden.

Defining enthesitis - OMERACT

Bei der PsA handelt es sich um eine sehr heterogene Erkrankung. Sie lässt sich von der RA vor allem durch den asymmetrischen Gelenksbefall, das häufige Auftreten von Enthesitis und/oder Daktylitis, Nagelläsionen, Psoriasis, eine oftmals gegebene axiale Beteiligung und den Befall der DIP-Gelenke unterscheiden. (1, 2) Für fast alle PsA-Manifestationen ist eine Wirksamkeit des seit 2015 in dieser Indikation nach unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit eines ersten konventionellen DMARDs zugelassenen PDE-4-Hemmers Apremilast (Otezla®) dokumentiert. (3-6)

Increased thickness of the tendon/ligament/capsule intoEnthesitis: the bone,ein as Kernsymptom compared to der the PsA body of tendon / /capsule, with or without blurring of the tendon/lig Gerade der Enthesitis als schwer behandelbarer und zugleich capsule margins.

sehr schmerzhafter PsA-Manifestation wurde bislang zu wenig Aufmerksamkeit geschenkt, obwohl ihr Vorliegen – wie auch Enthesophytes. Enthesophyte was defined as a ste kürzlich die GRAPPA-Expertengruppe in ihren aktualisierten bony prominence at the end of the normal bone con Empfehlungen bestätigt (7) – Einfluss auf die Therapiewahl haseen in Sie 2 perpendicular planes,derwith or without ben sollte. ist nicht nur ein Kernsymptom PsA, sondern spielt auch pathophysiologisch eine wichtige Rolle.

Mindestens acoustic shadow. ein Drittel der Patienten mit Plaque-Psoriasis entwickelt im Krankheitsverlauf zusätzlich eine PsA, wobei vor allem eine in Hypoechogenicity and increased of vorliegende the tendon über 70 thickness % der PsA-Fälle Nagelpsoriasis und speHypoechogenicity and increased thickness of the tendon insertion. ziell Onycholyse als wichtige Prädiktoren hierfürdefined identifiziertas hypere Calcifications. Calcifications were insertion. werden konnten.

Die Hypothese, dass beim Übergang von der Lack of the homogeneous fibrillar pattern with loss of thecalcific deposits, (bright) foci consistent with with or Psoriasis vulgaris zur PsA die Enthese alsthe Bindeglied zwischen Lack of the homogeneous fibrillar pattern with loss of tightly packed echogenic lines after correcting for anisotropy. acoustic shadow, seen in 2 perpendicular Haut und Gelenk fungiert, wird aktuelle Studiendatenplanes, tightly packed echogenic lines after correcting fordurch anisotropy.

Increased thickness of the tendon/ligament/capsule insertion d detected ateine theOnycholyse insertion to thenoch bone (i.e. en gestützt, in der bei Psoriasis-Patienten Hypoechogenicity andofincreased thickness oftendon the tendon Increased thickness the ohne tendon/ligament/capsule insertion into the bone, as compared to the body of tendon / ligament manifestierte PsA mit ersten Knochenerosionen an den insertion. into the with bone,oraswithout compared to the of(Terslev tendon ligament DIP-Gelenken assoziiert war.

(8) et/al.

Arthritis Care & Research 2 /capsule, blurring of body the tendon/ligament /

Defining enthesitis - OMERACT Defining enthesitis OMERACT Defining enthesitis - OMERACT Defining enthesitis - OMERACT Erosions.

Defining enthesitis - Erosion OMERACT was defined as a cortical break

down contour defect, seen in 2 perpend Erosions. planes, at the insertion of the enthesis t Lack of the homogeneous fibrillar pattern with loss of the Erosion was defined as a/cortical break w /capsule, with or without blurring of the tendon/ligament capsule margins. according to the OMERACT definition. tightly packed echogenic lines after correcting for anisotropy.

Ultraschall optimal für Diagnostik und down contour defect, seen in 2 perpend capsule margins.

Verlaufskontrolle Increased thickness of the insertion b e tendon/ligament/capsule Enthesophytes. Enthesophyte was defined as ainsertion step up of of the enthesis t planes, atofthe into the bone, as compared to the body tendon ligament Enthesophytes.

Enthesophyte was defined as a /step up of Doppler signal at enthesis bony prominence at the endVoraussetzung of the normal bone contour, für eine adäquate Therapie der PsA und der /capsule, with or without blurring of the tendon/ligament / according to the OMERACT definition. oft damit einhergehenden Enthesitis und Daktylitis ist eine bonyinprominence at the end the normal bone seen 2 perpendicular planes, with or without ~ of <2 mm near thecontour, bony cortex. capsule margins. möglichst frühzeitige Diagnosestellung, woran es in der Praseen in shadow.

2 perpendicular planes, with or without acoustic xis oft hapert.

Zur Objektivierung PsA und be insbesondere The Doppler signaldermust at the enthe acoustic shadow. c f der Enthesitis ist die klinische Untersuchung nicht akkurat geEnthesophytes.

Enthesophyte was defined as a step up of Doppler signal at enthesis different from reflecting Abb. 1: Elementare Kriterien für eine Enthesitis im Ultraschall nug und auch viele bildgebende Verfahren sindsurface Limitationen artefac bony prominence at the end ~ of<2 the mm normal bonethe contour, near bony im cortex. nach den OMERACT-Kriterien (a. Verdickung Calcifications des Sehnenan- unterworfen.

So sieht man bei PsA-Patienten Röntgen erst Calcifications. were defined as hyperechoic nutrition vessel signal, with or without seen in 2 perpendicular planes, with or without satzes, b. Hypoechogenität, c. Enthesiophyten, d. Kalzifikatio- spät im Verlauf Veränderungen. In der heutzutage nur noch (bright) foci consistent with calcific deposits, with or without Doppler must be at the enthe Calcifications.

CalcificationsThe were defined assignal hyperechoic nen, e. Knochenerosionenacoustic an Enthese shadow. und f. Doppler-Signal an selten eingesetzten Skelettszintigrafie sinderosions diese wiederum or zu enthe cortical irregularities, acoustic shadow, seen in 2 perpendicular planes, (bright)(mod. focinach consistent withunspezifisch. calcific deposits, with or without Enthese ≤2 mm vom Knochenansatz) 9) Zwarfrom gut geeignet, aber nicht breitsurface verfügbar ist artefac different reflecting detected at the tendon insertion to the bone (i.e. enthesis). acoustic shadow, seen in 2 perpendicular planes, nutrition signal, with or without Literatur: 1 Behrens F et al., Z Rheumatol 2016; 75(5): 471-488, 2 Gladman DD. Ann Rheum Dis 2006; 65(S3): 3 Kavanaugh (Terslev et al. 22-24, Arthritis Care & Research 2 detected at the tendon insertion to thevessel bone (i.e. enthesis).

Calcifications.

Calcifications were defined as hyperechoic A et al., ACR-Kongress 2015; Abstr. 2843, 4 Gladman DD et al., 1711, 5 Nash P et al., ACR-Kongress 2016; (Terslev et ACR-Kongress al. Arthritis 2016; CareAbstr. & Research 2013) cortical irregularities, erosions or enthe foci consistent calcific deposits, withRheumatol or without Abstr. 1703, 6 Mease PJ et (bright) al., EULAR-Kongress 2016; Posterwith THU0420, 7 Coates LC et al., Arthritis 2016; 68(5): 1060-1071 a

(Terslev et al. Arthritis Care & Research 2013)

acoustic shadow, seen in 2 perpendicular planes, detected at the tendon insertion to the bone (Terslev (i.e. enthesis). et al. Arthritis Care & Research 2

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

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PDE-4-Inhibitor das Netzwerk pro- und anti-inflammatorischer Zytokine intrazellulär moduliert, wodurch es zur Reduktion der Entzündungskaskade kommt. (11)

Anlässlich des von Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin, geleiteten EU-Preceptorship-Meetings in Berlin, das von Celgene unterstützt wurde, erörterten auf der ersten derartigen europäischen Fortbildungsveranstaltung zehn namhafte Experten den Ultraschall der Enthesen bei PsA. Die bislang in Europa angewendeten länderspezifischen Scores sind entweder zu kompliziert oder nur für diagnostische Zwecke geeignet, sodass als Synthese der vereinfachte OMERACT-Enthesitis-Score entwickelt wurde. (9) Mit diesem soll sich künftig nicht nur die Diagnose, sondern auch die Verlaufskontrolle der Enthesitis besser durchführen lassen.

Neben NSAR stehen abgesehen von Apremilast bei mittelschwerer bis schwerer, aktiver PsA nur zwei Therapieformen zur Verfügung: konventionelle DMARDs wie Methotrexat (MTX) und Leflunomid oder Biologika wie TNFα-, IL-12/23und IL-17A-Inhibitoren. (1, 12) Das Ansprechen auf konventionelle DMARDs ist oftmals unzureichend und auch die Verträglichkeit stellt nicht selten ein Problem dar. Zudem decken diese die Haut- und die Gelenksymptomatik nicht gleichermaßen ab: Vorrangig für MTX liegt eine geringe Evidenz für eine Besserung der Gelenke und Haut vor, während für kein konventionelles DMARD eine relevante Wirksamkeit auf Enthesitis und Daktylitis belegt ist. (1, 7, 12)

Apremilast mit breiter Wirksamkeit Apremilast ist ein oraler PDE-4-Inhibitor, der zur systemischen Zweitlinientherapie der aktiven PsA sowie der Plaque-Psoriasis zugelassen ist (Anwendungsgebiete siehe Fachinformation).

(10) Durch die zielgerichtete Hemmung von PDE-4, eine für zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) spezifische und in Entzündungszellen dominante Phosphodiesterase, steigen die intra-zellulären cAMP-Spiegel. Dadurch wird die Expression von in die PsA-Pathogenese involvierten Zytokinen wie TNFα, IL-23 und -17 und anderen entzündlichen Mediatoren reduziert.

Auf der anderen Seite erhöht cAMP die Konzentration anti-inflammatorischer Zytokine wie IL-10 und IL-1RA, wodurch Apremilast auch auf diesem Wege zu einer Verbesserung der PsAManifestationen beiträgt. Im Ergebnis wird durch den oralen

→

Patienten mit Enthesitis zu Studienbeginn

100

Apremilast 2x 30 mg/Tag

80 60

55,0 %

48,7 %

40

37,7 % 31,1 %

20 0

0

Apremilast 30 mg BID, n/m

16 24

52 65 78 91 Studienwochen

90/436 133/427

104

117

130 143 156

142/377 147/341 154/329 149/314 147/302 146/293 144/293 143/282 153/278

n/m = Anzahl Responder/Anzahl Patienten mit für die Auswertung ausreichenden Daten mittlerer MASES-Ausgangswert zu Studienbeginn: 4,5

Abb. 2: Über drei Jahre fortlaufender Anstieg des Anteils von Patienten mit einem MASES-Score gleich 0, also völliger Rückbildung der Enthesitis, unter Apremilast 2x 30 mg/Tag in gepoolter Analyse der PALACE-Studien 1-3 (mod. nach 4) Patienten mit Daktylitis-Score = 0 (%)

Bei Anwendung des OMERACT-Enthesitis-Scores ist im US auf folgende Veränderungen an den Enthesen zu achten (Abb. 1): Verdickung der Sehnenansätze, Hypoechogenität, Enthesiophyten, Kalzifikationen und knöcherne Erosionen. Von großer Bedeutung ist gerade für die Verlaufskontrolle die Beurteilung der Aktivität mittels Power-Doppler (PD)-Farbsignal enthesal, mit 2 mm Abstand vom Knochen exakt am Sehnenansatzbereich, sowie perienthesal, im angrenzenden Sehnenbereich. (9) Obwohl der Score primär für klinische Studien gedacht ist, könnte er auch für den rheumatologischen Praxisalltag geeignet sein, da nur an den 14 am häufigsten betroffenen Enthesen nach diesen Merkmalen zu fahnden ist: jeweils beidseits am Ellenbogen, median und lateral am Ansatz der Extensor- und Flexorsehnen, an der Quadrizepssehne am Ansatz des oberen Patellarpols, am Ansatz der Patellarsehne am unteren Patellarpol, am distalen Ende der Patellarsehne an der Tuberositas tibiae sowie an der Achillessehne und plantaren Faszie am Ansatz des Calcaneus. (9) Die Begrenzung auf diese Enthesen erleichtert insbesondere die Beurteilung der Ansprechrate auf effektive Therapien wie z. B. Apremilast.

Patienten mit MASES-Score = 0 (%)

die Ganzkörper-MRT, sodass der Ultraschall (US) als das bildgebende Verfahren der Wahl einzustufen ist, um alle typischen PsA-Manifestationen erfassen zu können.

Patienten mit Daktylitis zu Studienbeginn

100 80

79,6 %

77,5 % 67,5 %

60 53,5 %

40 Apremilast 2x 30 mg/Tag

20 0

0

Apremilast 30 mg BID, n/m

16 24 121/290 153/286

52 65 78 91 Studienwochen

104

117

130 143 156

168/249 166/221 157/221 162/207 155/200 153/195 153/194 148/186 144/181

n/m = Anzahl Responder/Anzahl Patienten mit für die Auswertung ausreichenden Daten mittlerer MASES-Ausgangswert zu Studienbeginn: 3,3

Abb. 3: Über drei Jahre fortlaufender Anstieg des Anteils von Patienten mit einem Daktylitis-Score gleich 0, also völliger Rückbildung der Daktylitis, unter Apremilast 2x 30 mg/Tag in gepoolter Analyse der PALACE-Studien 1-3 (mod. nach 4)

Literatur: 8 Villani AP et al., ACR-Kongress 2016; Abstr. 937, 9 Terslev L et al., Arthritis Care Res 2014; 66(5): 741-748, 10 Fachinformation Otezla®, Dezember 2016, 11 Schett G et al., Ther Adv Musculoskelet Dis 2010; 2(5): 271-288, 12 Gossec L et al., Ann Rheum Dis 2016; 75(3): 499-510

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Genau an dieser Schnittstelle zwischen konventionellen DMARDs und Biologika kann das breit über die PsA-Manifestationen wirkende Apremilast mit Erfolg eingesetzt werden.

Langfristige Besserung von Enthesitis und Daktylitis Auf dem ACR-Kongress 2016 wurden gepoolte Daten der Zulassungsstudien PALACE-1-3 vorgestellt, die die umfassende und anhaltende Wirkung von Apremilast in der zugelassenen Dosierung von 2x 30 mg/Tag bei systemisch vorbehandelten Patienten mit aktiver PsA und Enthesitis bzw. Daktylitis belegen. Eine Enthesitis wurde anhand der Anzahl schmerzhafter Enthesen an 13 Sehnenansatzbereichen klinisch mit dem Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score (MASES) erfasst (Werte von 0-13), eine Daktylitis mit einem einfachen Score (Werte von 0-20), in den alle Finger und Zehen (0=nein, 1=ja) eingingen. (4) Unter Apremilast blieben die bereits in Woche 24 gezeigten Verbesserungen der Enthesitis und Daktylitis bis Woche 52 und auch über 156 Wochen erhalten. So reduzierte sich bei den Patienten mit zu Studienbeginn vorliegender Enthesitis kontinuierlich der mittlere MASES-Wert (Ausgangswert 4,4 bis 4,8) bis Woche 24 um 23,6 % (-1,3), bis Woche 52 um 43,5 % (-2,0), bis Woche 104 um 57,5 % (-2,6) und schließlich bis zur Woche 156, also nach drei Jahren Apremilast-Therapie, um 65,2 % (-2,7). Ein MASES-Score von 0, also eine völlige Symptomfreiheit an den beurteilten Körperregionen, wurde in den Wochen 24, 52, 104 und 156 bei 31,1, 37,7, 48,7 und 55,0 % der Patienten erreicht (Abb. 2). (4) Überdies führte Apremilast ausgehend von einem DaktylitisScore von zu Beginn 3,0 bis 3,4 zu einer Reduktion der Daktylitis um 48,6 % nach 24 Wochen (-1,8), um 67,9 % nach 52 Wochen (-2,5), um 80,0 % nach 104 Wochen (-2,9) und um 83,6 % in Woche 156 (-3,0). Einen Daktylitis-Wert von 0, also eine völlige Symptomfreiheit, erreichten bereits in Woche 24 53,5 % der Patienten. Bis Woche 52 und 104 erhöhte sich dieser Anteil auf 67,5 und 77,5 %. Nach 156 Wochen waren 79,6 % der Patienten frei von Daktylitis (Abb. 3). (4)

Hohe Effektivität bereits ab der 2. Woche Die gleichfalls auf dem ACR 2016 vorgestellten Ergebnisse der randomisierten, placebokontrollierten ACTIVE-Studie zu 219 Biologika-naiven PsA-Patienten mit ≤1 DMARD als Vortherapie vervollständigen nun das Bild zu Apremilast und verdeutlichen die Vorteile einer frühen Diagnose und Therapie der Enthesitis bei PsA. Die Daten zeigen nach nur zwei Wochen Apremilast-Therapie einen signifikanten Unterschied zu Placebo im ACR20-Ansprechen, DAS28-CRP, HAQ-DI und bei der Verbesserung der Morgensteifigkeit, ab Woche 16 auch für den ACR50/70 sowie SJC/TJC. Besonders augenfällig war die Literatur: 13 Mease PJ et al., ACR-Kongress 2016; Abstr. 1713

Differenz im an sechs Enthesen erfassten Gladman Enthesitis Index (GEI: 0-6, zu Beginn im Mittel 2,3 bis 2,4). Bereits nach zwei Wochen ging dieser unter Apremilast um 1,1 Punkte (vs.

0,4 Punkte unter Placebo) zurück, nach 16 Wochen war der Unterschied mit 1,5 Punkten Reduktion (vs. weiterhin 0,4) noch deutlicher (Abb. 4). Von jenen Patienten mit einer Enthesitis zu Studienbeginn waren nach 52 Wochen 69,8 % symptomfrei mit einem GEI=0. (5) Mit dem Rückgang der schmerzhaften und die PsA-Patienten sehr belastenden Enthesitis und Daktylitis ging konsequenterweise auch eine deutliche Abnahme der im HAQ-DI-Score abgebildeten körperlichen Funktionseinschränkungen einher. (5)

Gute Verträglichkeit und Sicherheit über vier Jahre Apremilast verfügt über ein gutes Verträglichkeitsprofil, was in den Phase-III-Studien über vier Jahre nachgewiesen werden konnte. (13) Die häufigsten Nebenwirkungen sind Durchfall und Übelkeit, die meist mild bis moderat verlaufen und nur transient sind. Zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen wie kardiovaskulären Ereignissen oder Malignitäten kam es unter Apremilast nur vereinzelt und ohne Zunahme in der Langzeitbehandlung. Es wurden keine schwerwiegenden opportunistischen Infektionen beobachtet. Als großer Vorteil von Apremilast ist zu betonen, dass kein TBC- bzw. Hepatitis-Screening oder Labormonitoring erforderlich sind. Überdies gibt es kaum Kontraindikationen und Wechselwirkungen. (10) Bei einem überzeugenden Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil bietet Apremilast in der PsA somit nach Versagen eines konventionellen DMARDs noch vor Biologika-Einsatz eine kurz- und langfristig effektive Therapie patientenrelevanter PsA-Manifestationen wie geschwollener/druckschmerzhafter Gelenke, psoriatischer Haut, Nagelpsoriasis und vor allem Enthesitis sowie Daktylitis. (3-6) m Patienten mit Enthesitis zu Studienbeginn 0,0 Mittlere Veränderung des GEI vs. Ausgangswert

62

Woche 2

Woche 16

-0,3 -0,4

-0,4

-0,6 -0,9 -1,2

-1,1 p<0,05

-1,5

Placebo (n=51) Apremilast 2x 30 mg/Tag (n=56) Mittlerer GEI zu Studienbeginn: 2,4 (PBO); 2,3 (APR)

-1,5 p<0,005

Abb. 4: ACTIVE-Studie: Signifikante Verbesserung der Enthesitis (mittlere Veränderung des GEI) nach 2 bzw. 16 Wochen Apremilast 2x 30 mg/Tag (mod. nach 5)

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

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Ultraschall der Enthesen bei Psoriasis-Arthritis: Was müssen Rheumatologen wissen Zur Verbesserung der Diagnose der Psoriasis-Arthritis (PsA) lud Celgene am 17. und 18. Februar 2017 zum ersten europäischen Treffen von Ultraschall-Experten im Bereich PsA nach Berlin ein. Unter der Leitung von Prof. Dr. Marina Backhaus wurde unter anderem die Rolle des OMERACT-Enthesitis-Scores für die Diagnostik und Verlaufskontrolle der PsA diskutiert.

Frau Prof. Backhaus, wie wichtig ist diese erste europäische Fortbildung zum Ultraschall bei Enthesitis in der Psoriasis-Arthritis?

Der Stellenwert des EU-PreceptorshipMeetings mit zehn hochrangigen Ultraschall-Experten, die sich gezielt mit der Enthesitis bei Psoriasis-Arthritis befassten, kann nicht hoch genug eingeschätzt werden. Alle Experten haben sich engagiert eingebracht und die verschiedenen Enthesitis-Scores zur Diagnostik und/ oder Verlaufskontrolle vorgestellt, erprobt und intensiv diskutiert.

Im Fokus stand der als Synthese bisheriger Scores entwickelte OMERACT-Enthesitis-Score, den es jetzt in klinischen Studien zu validieren gilt. Vor allem muss geprüft werden, ob er sensitiv genug ist, um auch ein Therapieansprechen hinreichend zu objektivieren.

Welche Vorteile bietet der Ultraschall bei Diagnostik und Verlaufskontrolle?

Da die Psoriasis-Arthritis klinisch sehr schwer zu diagnostizieren ist, spielt der Ultraschall eine große Rolle bei der Objektivierung der Beschwerden und betroffenen Körperregionen. Häufig sind bei Psoriasis-Arthritis auch die Enthesen betroffen, die sich mit anderen bildgebenden Verfahren wie Röntgen, MRT oder Skelettszintigrafie entweder nur schwer oder erst spät im Verlauf darstellen lassen.

Im Ultraschall kann man sich auf eine limitierte Anzahl von Enthesen konzentrieren, die häufig betroffen und sonografisch gut zu erfassen sind. Das ist vor

Prof. Dr. Marina Backhaus allem für die Verlaufskontrolle wichtig, um das Therapieansprechen zu beurteilen, aber auch um zu differenzieren, ob es sich um ein sekundäres Schmerzsyndrom handelt, was gleichfalls die weitere Therapieentscheidung beeinflusst.

Welche Enthesen sollte der Rheumatologe untersuchen?

Nach dem OMERACT-Enthesitis-Score werden 14 Enthesen mit erfahrungsgemäß hoher Trefferquote untersucht: am Ellenbogen, median und lateral am Ansatz der Extensor- und Flexorsehnen beidseits, die Quadrizepssehne am Ansatz des oberen Patellarpols beidseits, der Ansatz der Patellarsehne am unteren Patellarpol beidseits, das distale Ende der Patellarsehne an der Tuberositas tibiae beidseits sowie die Achillessehne und plantare Faszie beidseits, jeweils am Ansatz des Calcaneus.

Report mit freundlicher Unterstützung der Celgene GmbH

Welche Veränderungen der Enthesen sind in erster Linie zu erfassen?

Rheumatologen sollten sich speziell auf den Sehnenansatz konzentrieren und evaluieren, ob dieser verdickt ist und sich als echoarme Zone mit aufgelockerter Struktur zeigt, bei der nicht mehr die parallel verlaufenden Fasern der Sehnen zu sehen sind. Weiterhin sollte er untersuchen, ob Enthesiophyten, Kalzifizierungen oder Erosionen am Sehnenansatz sichtbar sind. Zusätzlich ist es sinnvoll, auch nach Anzeichen für eine Bursitis zu suchen. Sehr wichtig ist gerade auch im Hinblick auf die Verlaufskontrolle die Beurteilung der Aktivität anhand von Power-Doppler-Farbsignalen enthesal, mit 2 mm Abstand vom Knochen genau am Ansatzbereich der Sehne, und perienthesal, im Sehnenbereich direkt daneben. Bei gutem Therapieansprechen sollte nach 6-12 Monaten ein Nachlassen oder besser völliges Verschwinden der Aktivität im Power-Doppler zu sehen sein.

Ist der Enthesitis-OMERACT-Score aus Ihrer Sicht auch im Praxisalltag gut anwendbar?

Der niedergelassene Rheumatologe kann diese Enthesen, auf deren Erfassung auch ich mich in der Klinik stütze, im Praxisalltag in ca. zehn Minuten untersuchen. Wichtig ist aber, dass die Enthesitis überhaupt mittels Ultraschall erfasst wird! Als Alternative bietet sich dann die Einschränkung des Schallens auf den „da, wo es weh tut“-Bereich an. m Frau Prof. Backhaus, haben Sie vielen Dank für das Gespräch!

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INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Mit Baricitinib wird ein Umdenken erforderlich Bereits jetzt werden in der neuen EULAR-Leitlinie zum Therapiemanagement bei rheumatoider Arthritis (RA) orale JAK-Inhibitoren wie Baricitinib nach Versagen auf konventionelle DMARDs mit Biologika auf eine Stufe gestellt. Zunächst werden diese aber wohl primär erst nach inadäquatem Ansprechen auf ein Biologikum zum Einsatz kommen. In der täglichen Praxis bedeutet dies sowohl für Rheumatologen als auch Patienten ein Umdenken.

Jahrelang waren es Ärzte wie auch RAPatienten gewöhnt, bei unzureichendem Ansprechen von der oralen Therapie mit in der Regel Methotrexat (MTX) auf die „effektivere“ Therapie mit meist s.c. verabreichten Biologika zu wechseln, erläuterte PD Dr. Axel Hueber, Erlangen.

Künftig wird jetzt aber mit z. B. Baricitinib (Olumiant®) immer öfter der umgekehrte Weg von s.c. zurück auf die Tablette eingeschlagen werden. Der behandelnde Rheumatologe sollte seinen Patienten zur Steigerung der Therapieadhärenz daher gut erläutern, dass dies keineswegs ein Rückschritt, sondern – bei vergleichbarer Wirkstärke mit einem Biologikum – aufgrund der einfacheren Therapie eher ein Fortschritt ist. Gute Evidenz für eine solche Strategie hatte die Phase-III-Studie RA-BEACON geliefert.

Zwar muss bei ansonsten guter Verträglichkeit mit einem auch in Relation zu Biologika etwas höherem Herpes zos-

ter-Risiko gerechnet werden, der aber nur eine Unterbrechung und nicht den Abbruch der Therapie erfordert. Gerade hier macht sich nach den Worten Huebers der große Unterschied und letztlich Vorteil gegenüber Biologika bemerkbar, den Baricitinib durch seine kurze Halbwertszeit aufweist: Eine Steuerung der Therapie wird auch im Fall selten auftretender Komplikationen für Rheumatologen deutlich einfacher. Das vor Therapiebeginn erforderliche Screening (Tb, Virushepatitis, Nierenfunktion, Labor) und die Laborkontrollen im Verlauf (Lipidbestimmung nach 12 Wochen, Hb, ALT/AST, Neutrophilen-/Lymphozytenzahl im Rahmen der Routineuntersuchung) kennen Ärzte teils auch von Biologika, vor allem aber vom Monitoring unter einer MTX-Therapie. Positiv wertete Hueber in puncto Sicherheit auch, dass eine Dosisanpassung von Baricitinib möglich ist (von 1x 4 auf 1x2 mg/Tag) und es ohne relevante Abstriche bei der

Wirksamkeit auch ohne MTX gegeben werden kann.

Mit zunehmender Erfahrung mit der Therapie dürfte Baricitinib künftig aber im Einklang mit den aktuellen EULAR-Empfehlungen auch direkt nach DMARDbzw. MTX-Versagen zum Zuge kommen, erklärte Hueber unter Verweis auf die Daten aus der Phase-III-Studie RA-BEAM: On top von MTX resultierte Baricitinib in einem ACR20/50/70-Ansprechen von 71, 56 und 37 % nach 52 Wochen. In einer Reihe von Effektivitätsparametern zeigte es sich damit zu verschiedenen Zeitpunkten dem TNFα-Inhibitor Adalimumab signifikant überlegen. Auch den sehr raschen Wirkbeginn wertete Hueber als ein weiteres Argument zugunsten von Baricitinib. m Quelle: Pressegespräch Lilly Deutschland GmbH, BDRh-Kongress, Berlin, 12. Mai 2017

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

Praktische Aspekte der Uveitis-Therapie Nach dem Versagen von Kortikosteroiden ist der TNFα-Inhibitor Adalimumab bei Uveitis eine effektive Therapieoption. In der Abstimmung der Uveitis-Therapie mit dem Biologikum ist die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Ophthalmologen und internistischen Rheumatologen hilfreich. Erfahrungen aus der Anwendung und die aktuelle Studienlage zeigen, dass Adalimumab ein anhaltend gutes Sicherheitsprofil aufweist.

Bei schwerem, chronischem Krankheitsverlauf ist die Komplikationsrate einer Uveitis hoch. Die Therapie mit Kortikosteroiden stößt dabei häufig an ihre Grenzen. Zwar respondieren zwei Drittel der Patienten gut, jedoch sind oft inakzeptabel hohe Dosierungen erforderlich.

Aufgrund der systemischen Nebenwirkungen sollte die Anwendung auf 3-6

Monate begrenzt sein. Durch die auf den beiden Phase-III-Studien VISUAL-1 und -2 basierende Zulassung des hierin über 80 Wochen effektiven und gut verträglichen TNFα-Blockers Adalimumab (Humira®) kommt bei nicht-infektiöser Uveitis intermedia, Uveitis posterior und Panuveitis jetzt ein Biologikum zum Einsatz, mit dem gerade in der Rheumato-

logie bereits langjährige Erfahrungen bestehen.

Die Ursachen der nicht-infektiösen Uveitis sind vielfältig, die Diagnostik kann aufwändig sein, betonte Prof. Dr. Manfred Zierhut, Tübingen, im Rahmen des AAD-Kongresses. Für die Diagnosestellung ist neben der Untersuchung beider

INDUSTRIE-BERICHT

Augen eine ausführliche Patientenanamnese erforderlich. Ergibt sich daraus keine konkrete Ursache, sind zusätzliche Untersuchungen, u. a. großes Blutbild, BSG, ACE, Lysozym, Syphilisserologie, HLA-Antigene und Thorax-Röntgen angezeigt. Oft tritt eine nicht-infektiöse Uveitis als relevante Komorbidität z. B. einer Autoimmunerkrankung auf. Daher ist zur Abstimmung der patientenindividuellen Therapie eine Zusammenarbeit mit einem internistischen Rheumatologen anzustreben, sagte Prof. Dr. Carsten Heinz, Münster.

Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

Denn vor allem in der Rheumatologie bestehen seit vielen Jahren umfassende Erfahrungen mit Adalimumab. Abgeklärt werden sollten etwaige Kontraindikationen und ob Uveitis-assoziierte entzündliche Systemerkrankungen vorliegen, die bislang nicht diagnostiziert wurden – letzteres ist keineswegs selten der Fall.

Der Röntgen-Thorax und QuantiferonTest zum Ausschluss einer bestehenden Tuberkulose sollte vor Beginn der Therapie beim Lungenfacharzt durchgeführt werden, erläuterte Prof. Dr. Markus Gaubitz, Münster, die rheumatologische

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Perspektive. Im Anschluss verordnet der Ophthalmologe Adalimumab und überwacht den Therapieerfolg, das weitere Monitoring kann beim Internisten erfolgen, der regelmäßig u. a. Blut- und Leberwerte kontrolliert. Die im Hinblick auf systemische Faktoren empfohlenen Kontrollen können en détail den Versorgungsempfehlungen der DGRh entnommen werden. m Quelle: Pressemitteilung AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, 18. April 2017

SYMPTOMATISCHE HYPERURIKÄMIE

Neue Leitlinie muss noch besser im Praxisalltag implementiert werden Die 2016 veröffentlichte deutsche 2e-Leitlinie der DGRh zur Gichtarthritis macht klar, dass zur medikamentösen Harnsäuresenkung konsequent das Treat-to-target-Prinzip verfolgt werden sollte. Von den beiden hierin empfohlenen First-line-Therapien weist Febuxostat gerade im Hinblick auf Wirksamkeit, Verträglichkeit und dem Einsatz bei Gichtpatienten mit kardialen und renalen Komorbiditäten deutliche Vorteile gegenüber Allopurinol auf. Aktuelle Studiendaten lassen auf positive Effekte nicht nur bei Niereninsuffizienz, sondern auch bei Typ-2-Diabetes – zwei häufig mit Gicht assoziierten Konditionen – schließen.

Es bleibt dabei: Obwohl die Gicht relativ leicht zu diagnostizieren und sehr gut behandelbar ist, erhält nur jeder zweite Patient eine adäquate Therapie und bei zwei Drittel mit Indikation für eine Harnsäuresenkung wird der Zielwert <6 mg/ dl verfehlt, konstatierte Prof. Dr. Monika Reuss-Borst, Bad Kissingen. So unterschätzen Ärzte immer noch die gravierenden Effekte der (a)symptomatischen Hyperurikämie in Bezug auf die systemischen Risiken – so das erhöhte kardiovaskuläre Risiko, die mit Gicht fast stets einhergehende Niereninsuffizienz und die Gefahr für die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes. Auf Seite der Patienten bedarf es vorrangig einer besseren Aufklärung, um das trotz dieser Gefahren häufige Absetzen der Medikation z. B. in anfallsfreien Phasen zu minimieren.

Indiziert ist eine medikamentöse Harnsäuresenkung laut DGRh-Leitlinie bei gesicherter Gicht ab dem ersten Anfall vor allem bei Risikogruppen (Alter <40

Jahre, hohe Serum-Harnsäurespiegel und Komorbiditäten), bei chronischer Gichtarthritis, bei Vorliegen von Tophi oder Harnsäure-Nierensteinen und Niereninsuffizienz ab Stadium 2 bei früheren Anfällen und Hyperurikämie. Dauerhaftes Ziel sind Werte <6 mg/dl oder bei schwerer Gicht <5 mg/dl, so ReussBorst, die in ihrer eigenen Praxis sogar einen Serum-Harnsäure-Zielbereich von 4-5 mg/dl favorisiert.

Gleichrangig als First-line-Therapien empfohlen werden die XanthinoxidaseHemmer Allopurinol – mit dem aber in 60 % der Fälle, vielfach aufgrund dosisabhängiger Nebenwirkungen, selbst der 6 mg/dl-Zielwert verfehlt wird – und das auch in der Leitlinie als effektiver eingestufte Febuxostat (Adenuric®). Dessen Vorteile gegenüber Allopurinol sind die häufigere Zielwerterreichung mit der 80 mg-Dosis, dass keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz (bis zu einer eGFR ≥30 ml/min.) oder älteren Patienten er-

forderlich ist und das zugleich geringere Interaktions- und Nebenwirkungspotenzial.

Laut Prof. Dr. Ursula Gressner, München, korrelieren hohe Harnsäurewerte nicht nur mit Niereninsuffizienz, sondern – mit einer Überaktivität der Xanthinoxidase als Schlüsselfaktor – auch dem Risiko für Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes.

Nicht nur zeigte sich Febuxostat Allopurinol bei niereninsuffizienten Patienten mit oder ohne Typ-2-Diabetes klar überlegen, sondern führte in einer aktuellen Studie über die Normalisierung der Harnsäure und Abnahme der Entzündungsreaktion sogar zu einer Verbesserung der Insulinsensitivität und diabetischen Stoffwechsellage. m

Quelle: Presselunch Berlin-Chemie AG, Köln, 4. April 2017

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INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

RHEUMATOIDE ARTHRITIS UND ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Erstes Rituximab-Biosimilar verfügbar Mit Truxima® ist nach der europäischen Zulassung seitens der EMA nunmehr seit dem 10. Mai 2017 das erste Biosimilar des monoklonalen Antikörpers Rituximab für die Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopischer Polyangiitis (MPA) sowie einer Reihe hämato-onkologischer Indikationen verfügbar. Die vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit zum Referenzprodukt wurde in Phase-III-Studien gezeigt.

Das Biosimilar CT-P10 ist wie das Referenzprodukt in Kombination mit Methotrexat bei erwachsenen Patienten mit schwerer, aktiver RA zugelassen, die ungenügend auf DMARDs einschließlich einem oder mehreren TNFα-Inhibitoren angesprochen oder diese nicht vertragen haben sowie in Kombination mit Glukokortikoiden zur Induktion einer Remission bei Erwachsenen mit schwerer, aktiver GPA und MPA. Im Vergleich zum Originator ermöglicht das von Celltrion hergestellte und Mundipharma vertriebene Rituximab-Biosimilar eine Kostenersparnis von fast 20 %.

Beginnend mit der Zulassung des ersten Infliximab-Biosimilars Remsima® kommt lauf Prof. Dr. Rieke Alten, Berlin, der Rheumatologie eine Vorreiterolle auf diesem Gebiet zu, die es künftig erlauben

dürfte, mehr Patienten einer leitliniengerechten Biologika-Therapie zuzuführen.

Vor der Zulassung durchlief Truxima® umfangreiche präklinische und klinische Vergleichsstudien: In klinischen Studien bei RA-Patienten konnte gezeigt werden, dass das Biosimilar hinsichtlich der Sicherheit, der Qualität, der Wirksamkeit und Immunogenität mit dem Originalpräparat vergleichbar ist. So erhielten in einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie 161 Patienten mit aktiver RA und Anti-TNF-Versagen Truxima® und 211 das Referenz-Rituximab (RituxanTM bzw. MabThera®), je eine Infusion (1.000 mg) in Woche 0 und 2. Der primäre Endpunkt einer DAS28-CRP-Verbesserung in Woche 24 war unter Truxima® vergleichbar zum Referenz-Rituximab (-2,14 vs. -2,09), ebenso wie z. B. auch das ACR20/50/70-Ansprechen (80,3 vs.

78,6 %; 52,1 vs. 52,0 %; 30,3 vs. 31,6 %).

Weder bei der Rate unerwünschter Ereignisse noch von Anti-Drug-Antikörpern waren relevante Unterschiede festzustellen.

Dies bestätigt laut Alten Ergebnisse einer Phase-I-Studie und deren offenen Verlängerung. Hierin zeigte z. B. der Wechsel vom Referenz-Rituximab auf das Biosimilar vergleichbar gute Ergebnisse wie die durchgehende Behandlung mit dem Rituximab-Biosimilar, jeweils ohne Problemen bei der Sicherheit. Die Erhaltungstherapie mit dem RituximabBiosimilar erwies sich überdies auch langfristig über nunmehr bis zu zwei Jahre als wirksam und sicher. m Quelle: Pressekonferenz Mundipharma GmbH, München, 18. Mai 2017

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Positive CHMP-Empfehlung für Sarilumab Die Unternehmen Sanofi und Regeneron Pharmaceuticals gaben bekannt, dass der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA eine positive Empfehlung für den gegen den IL-6-Rezeptor gerichteten humanen, monoklonalen Antikörper Sarilumab abgegeben hat und dessen Zulassung für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) nach DMARD bzw. Biologika-Versagen befürwortet.

Der CHMP empfahl den Einsatz von Sarilumab (Kevzara®) in Kombination mit Methotrexat (MTX) zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven RA bei erwachsenen RA-Patienten, die auf eines oder mehrere DMARDs nur unzureichend angesprochen haben oder diese nicht vertragen. Sarilumab kann auch als Monotherapie verabreicht werden, wenn der Patient MTX nicht verträgt oder eine Behandlung mit MTX nicht an-

gezeigt ist. Die empfohlene SarilumabDosis beträgt 200 mg alle zwei Wochen als subkutane Injektion. Beim Auftreten von Neutropenie, Thrombozytopenie oder Erhöhungen der Leberenzymwerte wird eine Dosissenkung von 200 mg alle zwei Wochen auf 150 mg alle zwei Wochen empfohlen.

Studien (darunter SARIL-RA-MOBILITY, SARIL-RA-TARGET und SARIL-RA-MONARCH), die im Rahmen des globalen klinischen SARIL-RA-Entwicklungsprogramms durchgeführt wurden. Die Studien umfassen Daten zu mehr als 3.300 erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA. m

Die Empfehlung des CHMP beruht auf den Ergebnissen von sieben Phase-III-

Quelle: Pressemitteilung Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 24. April 2017

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

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PSORIASIS-ARTHRITIS

Secukinumab mit anhaltender Effektivität bei Daktylitis und Enthesitis In den FUTURE-Studien erwies sich der Anti-IL-17A-Antikörper Secukinumab bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA) als schnell, stark und langfristig wirksam bei einem zugleich günstigen Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil. Zu den Effekten speziell auf Daktylitis und Enthesitis als wichtigen PsA-Manifestationen befragten wir Priv.-Doz. Dr. Jürgen Rech, Oberarzt am Universitätsklinikum Erlangen.

Herr Dr. Rech, wie schätzen Sie den Wirkmechanismus der IL-17A-Inhibiton bei PsA ein?

Für die Pathogenese der Plaque-Psoriasis und der sich oft daraus entwickelnden PsA, z. B. über einen Nagelbefall inklusive der assoziierten Enthesen, wurde IL-17A als Schlüsselzytokin identifiziert.

Dieses lässt sich in erhöhten Konzentrationen in Haut, Gelenken und Synovialmembran sowie -flüssigkeit nachweisen. In der Folge führt es bei der PsA zu schmerzhaften Gelenkentzündungen, Schwellungen und Druckempfindlichkeit. Durch die Blockade von IL-17A greift Secukinumab an zentraler Stelle in den Entzündungsprozess ein und lindert die belastenden Symptome sehr effektiv und dauerhaft. Besonders zu nennen sind hier die bei PsA häufig auftretende Daktylitis und Enthesitis, welche jeweils stark die Beweglichkeit einschränken.

Welche Wirkung konnte bei PsA-Patienten mit Secukinumab (Cosentyx®) auf Daktylitis und Enthesitis erzielt werden?

Bei der Mehrzahl der PsA-Patienten lässt sich mit Secukinumab frühzeitig eine deutliche und vor allem auch langfristig anhaltende Besserung beider Manifestationen erreichen. So waren nach 24 Wochen in der FUTURE 1-Studie mit 48 bzw. 46 % knapp die Hälfte der Patienten mit dieser Symptomatik zu Studienbeginn vollständig von Daktylitis bzw. Enthesitis befreit. (1) In der Folge ließ sich ein weiterer deutlicher Anstieg der Ab-

Priv.-Doz. Dr. Jürgen Rech heilungsraten beobachten. Waren nach 104 Wochen 83 % der PsA-Patienten unter 150 mg Secukinumab von Daktylitis befreit, konnte diese Rate im ersten Jahr einer dreijährigen unverblindeten Extensionsstudie der zweijährigen FUTURE 1-Studie nochmals gesteigert werden.

Nach drei Jahren, also 156 Wochen, zeigten 88 % der Patienten eine komplette Remission der Daktylitis. (2) Für die von Enthesitis betroffenen Patienten gab es ähnlich positive Ergebnisse: In Woche 104 lag eine völlige Abheilung bei 74 % und bis zu Woche 156 bei 77 % der PsAPatienten vor. (1, 2) Die Ergebnisse der zweiten Phase-IIIZulassungsstudie, FUTURE 2, bestätigen die hohen Abheilungsraten der Daktylitis und Enthesitis. Nach zwei Jahren

waren 78 bzw. 62 % der Patienten unter 150 mg Secukinumab und 80 bzw. 72 % unter der höheren 300 mg-Dosierung von Secukinumab von den belastenden Symptomen befreit. (3) Erneut setzte die Wirkung des Anti-IL-17A-Antikörpers sehr früh ein, klinisch relevante Verbesserungen waren bereits ab Woche 2 zu verzeichnen. Aufgrund der oftmals schmerzhaften Beschwerden, gerade im Fall der Enthesitis, ist die Lebensqualität stark beeinträchtigt. Gerade hier fördert der frühe Wirkeintritt das Vertrauen in die Therapie. Auch die jetzt über bereits drei Jahre nachgewiesene Wirksamkeit nicht nur auf Daktylitis und Enthesitis, sondern natürlich auch Gelenkbeschwerden und Hautbefall sind überaus positiv zu bewerten.

Wie beurteilen Sie das Sicherheitsprofil von Secukinumab?

Das umfangreich in den Studien sowohl zur Plaque-Psoriasis als auch PsA dokumentierte anhaltend vorteilhafte Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil hat sich bislang auch in der täglichen Praxis bestätigt. Noch am ehesten zu beachten sind mukokutane Candida-Infektionen, die aber gut beherrschbar sind und nur äußerst selten einen Abbruch der Secukinumab-Therapie erfordern. m Herr Dr. Rech, haben Sie vielen Dank für das Gespräch.

Report mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH

Literatur: 1 Kavanaugh A et al., Secukinumab for long-term treatment of psoriatic arthritis: a two-year follow up from a phase III, randomized, doubleblind placebo-controlled study. Arthritis Care Res 2017; 69(3): 347-355, 2 Mease P et al., Secukinumab provides sustained improvements in the signs and symptoms of active psoriatic arthritis through 3 years: efficacy and safety results from a phase 3 trial. ACR-Kongress 2016; Abstract #961, 3 McInnes I et al., Secukinumab provides sustained improvements in the signs and symptoms of active psoriatic arthritis: 104 weeks results from a phase 3 trial. ACR-Kongress 2016; Abstract #2757

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INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Therapeutische Lücke mit Tofacitinib schließen: Gute Langzeitwirksamkeit und -sicherheit Seit März 2017 ist der orale Janus-Kinase (JAK)-Inhibitor Tofacitinib zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) auch in Deutschland zugelassen. In umfangreichen klinischen Studien – teilweise liegen Daten bis zu acht Jahre Behandlungsdauer vor – erwies sich Tofacitinib als sicher und gut verträglich sowie langfristig wirksam. Das neue Wirkprinzip ist eine wichtige Erweiterung der Behandlungsoptionen, welches bei vergleichbarer Wirksamkeit zu Biologika-Therapien oral verabreicht wird. Tofacitinib ist in einer Dosierung von zweimal täglich 5 mg in Kombination mit Methotrexat (MTX) zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA indiziert, die auf ein oder mehrere DMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Tofacitinib kann als Monotherapie gegeben werden, wenn MTX nicht vertragen wird oder wenn eine Behandlung mit MTX ungeeignet ist. (1)

Tofacitinib (Xeljanz®) ist der weltweit erste zur Therapie der RA zugelassene JAK-Inhibitor und bereits seit November 2012 in den USA verfügbar. Nachfolgend wurde Tofacitinib in zahlreichen weiteren Ländern zugelassen und bei über 90.000 Patienten eingesetzt. Mit der Zulassung in der EU ist Tofacitinib nun in über 80 Ländern verfügbar.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tofacitinib wurde im Studienprogramm ORAL (ORAL Rheumatoid Arthritis Phase 3 Trials) gezeigt, das sechs abgeschlossene Phase-III-Studien mit einem breiten Spektrum von RA-Patienten (von MTX/csDMARD-naiv bis hin zur Situation nach Biologika-Versagen) umfasst: ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Scan, ORAL Standard, ORAL STEP und ORAL Start. (2-7) Aktuell wird die Substanz in einer offenen Langzeitstudie- und Post-hoc-Analysen weiter untersucht. Mit einer bis zu 8-jährigen Nachbeobachtungsdauer kann Tofacitinib damit bei seiner Einführung in Deutschland eine umfassende Datenlage zur RA-Therapie vorweisen.

7

Mittlerer DAS28-4 (ESR)

6 5 4 3 2

Tofacitinib gesamt Tofacitinib 2x 5 mg/Tag Tofacitinib + csDMARDs Tofacitinib als Monotherapie

1 0

0

12

24

36

48

60

72

Tofacitinib: Vergleichbare Wirksamkeit zu bisherigen Therapien Nach Einschätzung von Prof. Dr. Torsten Witte, Hannover, hat Tofacitinib als neues orales Therapeutikum, für das in der ORAL Standard-Studie auf dem Boden einer MTX-Therapie in der zugelassenen Dosierung eine mit Adalimumab vergleichbare Wirksamkeit demonstriert wurde (5), das Potenzial, die bei RA klaffende therapeutische Lücke zu schließen. „Immer noch haben wir zahlreiche RA-Patienten, deren Erkrankung nicht adäquat unter Kontrolle ist. Beispielsweise sprechen 20-40 % der Patienten, die einen TNFα-Inhibitor erhalten haben, nicht auf die Behandlung an. Viele Patienten bevorzugen eine Tablette gegenüber der subkutanen Gabe. Ein häufiger geäußerter Wunsch ist es überdies, die Zahl der einzunehmenden Medikamente zu reduzieren“, erklärte Witte.

Auch hier bietet Tofacitinib Vorteile: Patienten mit klinischer Remission oder geringer Krankheitsaktivität (LDA) können gelegentlich auf MTX oder Glukokortikoide (GK) ganz verzichten, ohne dass das zuvor erreichte Ansprechen auf die Therapie mit Tofacitinib in Kombination mit einem DMARD beeinträchtigt wird. Das zeigen die Ergebnisse einer Post-hoc-Analyse von Langzeitextension-Studien (LTE), in der untersucht wurde, inwieweit sich das Absetzen von MTX oder GK auf den Erhalt der klinischen Wirksamkeit unter Tofacitinib auswirkte. Bei der Dreijahres-Visite waren die Ansprechraten bei Patienten, die die MTX- und GK-Therapie beendet hatten, vergleichbar mit jenen, die diese Behandlung fortgeführt hatten. Im Mittel sind die GK nach 1,5 Jahren abgesetzt worden. (8)

Patienten profitieren von frühem Tofacitinib-Einsatz

84 90

Monat

Abb.: Langfristige Reduktion der klinischen Krankheitsaktivität im DAS28-4 (ESR) über mehr als sieben Jahre unter Tofacitinib als Mono- und Kombinationstherapie

Hinsichtlich des Zeitpunktes für den Einsatz der neuen Substanz erklärte Witte: „Offenkundig lohnt es sich bei unzureichendem Ansprechen auf DMARDs, Tofacitinib bereits im frühen Stadium der Erkrankung einzusetzen. Dies kann zu einer besseren klinischen Wirkung führen und so die Zeitspanne

INDUSTRIE-BERICHT

der aktiven Erkrankung reduzieren. Gezeigt hat das eine Posthoc-Analyse von fünf Studien des ORAL-Studienprogramms.“ (9) Ferner ist das frühe Ansprechen auf Tofacitinib ein wichtiger Prädiktor für den weiteren Therapieverlauf. Patienten mit aktiver RA und unzureichendem Ansprechen auf DMARDs konnten unter Tofacitinib-Monotherapie oder -Kombinationstherapie bereits nach zwei Wochen hinsichtlich Krankheitsaktivität, HAQ-DI und Schmerz bzw. nach drei Monaten bezüglich Fatigue klinisch bedeutende Verbesserungen erzielen. Diese Ergebnisse gegenüber Placebo blieben gemäß der jeweiligen Studie unter der Monotherapie bis Monat 3 und unter der Kombination bis Monat 6 stabil oder verbesserten sich weiter. (10) Positiv wertete Witte auch die Ergebnisse aus Langzeitstudien mit dem JAK-Inhibitor. Zwei offene LTE-Studien mit 4.867 Patienten zeigten für Tofacitinib (als Monotherapie oder mit begleitender DMARD-Therapie) bis zu acht Jahre (96 Monate) eine gute Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit. Bei einer Analyse der gepoolten Daten betrug das mediane „Drug Survival“ als Surrogatparameter für eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit fünf Jahre. (11) In weiteren Analysen konnte gezeigt werden, dass das klinische Ansprechen zum Beispiel im DAS28-ESR (Abb.), aber auch messbar an der körperlichen Funktion, bis zum 90. Monat stabil blieb – dies gleichermaßen in Mono- und Kombinationstherapie. (12)

Umfassende Datenanalyse zeigt langfristige Sicherheit Langfristig erhobene Daten mit Tofacitinib bis zu 8,5 Jahre, die Prof. Dr. Jürgen Wollenhaupt, Hamburg, anhand einer integrierten Analyse von zwei Phase-I, neun Phase-II, sechs Phase-III und zwei LTE-Studien mit insgesamt 6.194 Patienten erläuterte, zeigen neben der guten Wirksamkeit auch die Sicherheit von Tofacitinib. (13) „Auf Basis dieser Daten können präzisere Aussagen zur Sicherheit der Substanz getroffen werden. Insgesamt zeigte sich, dass unerwünschte Wirkungen nach längerer Einnahme nicht zunahmen und dass es keine neuen Sicherheitssignale gab“, so Wollenhaupt. Die Inzidenzrate für schwere Infektionen, wie z. B. Pneumonie, Herpes zoster oder Harnwegsinfektionen betrug 2,7 pro 100 Patientenjahre und stieg bei längerer Tofacitinib-Exposition nicht an. Die Gabe von GK war mit einem höheren Risiko für schwere Infektionen assoziiert. Am auffälligsten war die erhöhte Inzidenzrate für Herpes zoster, die jedoch nach den Worten von Wollenhaupt sehr stark von den asiatischen Patienten des ORAL-Programms getrieben wurde.

Hinsichtlich der kardiovaskulären Sicherheit erklärte Wollenhaupt, dass die RA bekanntermaßen mit erhöhter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität assoziiert ist. „Untersuchungen haben gezeigt, dass es unter Tofacitinib, wie auch unter anderen JAK-Inhibitoren, in den ersten Monaten zu erhöhten Lipidspiegeln kommen könnte, die Werte dann aber stabil bleiben. Ein Anstieg kardiovaskulärer Ereignisse wurde nicht beobachtet“, so Wollenhaupt. Im Rahmen der laufenden Postmar-

Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

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keting-Studie ORAL Surveillance mit ca. 4.000 Patienten wird die Sicherheit von Tofacitinib im Hinblick auf kardiovaskuläre Ereignisse sowie maligne Erkrankungen über 5 Jahre weiter untersucht.

Zum sicheren Einsatz von Tofacitinib in der rheumatologischen Praxis werden regelmäßige Laborkontrollen von Lymphozyten, Neutrophilen, Hb-Wert, Lipiden (nach acht Wochen) und vor allem Leberenzymen empfohlen, erläuterte Wollenhaupt.

JAK-Inhibition als therapeutisches Target Die Wirkstoffklasse der JAK-Inhibitoren blockiert anders als die in der Rheumatologie oft eingesetzten Biologika nicht die extrazelluläre Kommunikation. Vielmehr wirkt dieses neue therapeutische Prinzip zielgerichtet gegen intrazelluläre Signalkaskaden, erläuterte Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München.

Der Entzündungsprozess bei der RA kann als circulus vitiosus betrachtet werden, da aktivierte Immunzellen pro-inflammatorische Zytokine synthetisieren und sekretieren, was wiederum zur Rekrutierung und Aktivierung zusätzlicher Immunzellen führt. Durch die molekulare Hemmung der involvierten Kinasen werden die zytokinbasierte Kommunikation und damit der inflammatorische Kreislauf unterbrochen. Der JAK-Inhibitor Tofacitinib ist ein potenter Inhibitor von Kinasen der JAK-Familie (v. a. JAK-1 und -3). Andere Kinasen des menschlichen Kinoms werden lediglich in sehr geringem Ausmaß gehemmt.

Tofacitinib bindet auf Basis seiner Ähnlichkeit zu ATP reversibel an die ATP-Bindedomäne im katalytischen Zentrum der Kinase-Domäne. Infolge der Rezeptorhemmung unterbleibt die Aktivierung der JAK/STAT-Signalkaskade und im Ergebnis die Aktivierung von Genen entzündlicher Faktoren auf transkriptioneller Ebene (z. B. Interleukine wie IL-6, GM-CSF oder Interferone, nicht jedoch TNFα). „Die intrazelluläre Kommunikation und die JAK-Inhibition sind ein attraktives Ziel der RA-Therapie“, resümierte Schulze-Koops. m Quelle: Launch-Pressegespräch der Pfizer Deutschland GmbH, Berlin, 4. Mai 2017 Literatur: 1 Fachinformation Xeljanz®, Stand März 2017 2 Fleischmann R et al., N Engl J Med 2012; 367(6): 495–507 3. Kremer J et al., Ann Intern Med 2013; 159(4): 253-261 4 van der Heijde D et al., Arthritis Rheum 2013; 65(3): 559–570 5 van Vollenhoven R et al., N Engl J Med 2012; 367(6): 508–519 6 Burmester G et al., Lancet 2013; 381(9865): 451-460 7 Lee E et al., N Engl J Med 2014; 370(25): 2377-2386 8 Fleischmann R et al., ACR 2016; Abstr. #1646 9 Hall S et al., ACR 2016; Abstr. #1609 10 Aletaha D et al., ACR 2016; Abstr. #1595 11 Pope J et al., ACR 2016; Abstr. #1602 12 Wollenhaupt J et al., ACR 2016; Abstr. #1647 13 Cohen SB et al., Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/ annrheumdis-2016-210457

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Rheuma MANAGEMENT | Mai/Juni 2017

INDUSTRIE-BERICHT

PSORIASIS-ARTHRITIS

Gute Argumente für Apremilast Der oral einzunehmende, selektive PDE-4-Inhibitor Apremilast erweitert maßgeblich die Therapieoptionen für Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA), die auf eine erste Therapie mit konventionellen DMARDs unzureichend angesprochen haben. In den PhaseIII-Studien PALACE-1, -2 und -3 sowie deren Verlängerungen konnten bei guter Verträglichkeit nicht nur Gelenkentzündungen, Hautbefall und körperliche Funktion, sondern auch die häufig auftretenden, schwer behandelbaren PsA-Manifestationen Enthesitis und Daktylitis über bis zu drei Jahre klinisch relevant verbessert werden.

Bei der Diagnostik und Therapie der PsA besteht noch viel Optimierungsbedarf, nicht zuletzt was das Schnittstellenmanagement anbelangt, erläuterte PD Dr. Axel Hueber, Erlangen. Ein wesentliches Problem stellt z. B. der Übergang vom Dermatologen zum Rheumatologen dar, da sich die PsA zumeist aus einer bestehenden Psoriasis vulgaris heraus entwickelt. Leider fehlt es noch an Biomarkern, die bei Psoriasis-Patienten ein erhöhtes Risiko prädizieren und eine frühere Diagnose der peripheren Arthritis ermöglichen würden. Genau an dieser Stelle setzt laut Hueber derzeit das von Celgene unterstützte PARTNER-Stipendienprogramm zur Förderung der PsAForschung an.

Eine weitere Baustelle ist die Suche nach geeigneten Kriterien für die Krankheitsaktivität und Remission bei PsA, führ-

te PD Dr. Frank Behrens, Frankfurt/M., weiter aus. Das in klinischen Studien genutzte ACR20-Ansprechen sei wenig aussagekräftig und ließe relevante Manifestationen wie Enthesitis und Daktylitis völlig außen vor, obwohl mit diesen bei bis zu 70 bzw. 40 % der PsA-Patienten zu rechnen sei. Dem oralen PDE-4-Inhibitor Apremilast (Otezla®) attestierte Behrens bei sehr guter Verträglichkeit ein breites Wirkprofil. Neben Gelenken und Haut würden auch Enthesitis und Daktylitis langfristig gebessert. So erreichten in der PALACE-1-Studie und deren Extension durchgehend mit Apremilast 2x 30 mg/Tag behandelte Patienten nach drei Jahren z. B. zu 65, 41 und 23 % ein ACR20/50/70-Ansprechen, das sich in dieser Höhe bei Respondern durchaus mit jenem von Biologika messen lassen kann. Überdies wurde, so Behrens, in einer gepoolten Analyse der PALACE-Stu-

dien nach zwei Jahren bei 49 bzw. 78 % der Patienten eine vollständige Auflösung von Enthesitis und Daktylitis erzielt.

Im Vergleich zu konventionellen DMARDs wie Methotrexat weist Apremilast die mit Abstand beste und breiteste Evidenzlage aus einem Phase-III-Studienprogramm auf, insbesondere in Bezug auf Enthesitis und Daktylitis. Nach einem DMARD-Versagen hält Behrens Apremilast noch vor Biologika besonders geeignet bei PsA-Patienten mit mäßig schwer betroffener Haut bzw. moderater Arthritis, bei Vorliegen von Enthesitis und Daktylitis sowie bei solchen, die eine orale Therapie präferieren oder ein erhöhtes Infektions- bzw. Tb-Risiko aufweisen. m

Quelle: Pressegespräch Celgene GmbH, BDRh-Kongress, Berlin, 12. Mai 2017

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Haltbarkeit von Tocilizumab s.c. verkürzt Die Haltbarkeit der s.c.-Formulierung von Tocilizumab wird von bisher 30 auf 24 Monate reduziert. Aktuelle Chargen mit der bisherigen Haltbarkeitsdauer können bedenkenlos weiter verordnet und injiziert werden. Die Änderung der Haltbarkeitsdauer betrifft nur die Fertigspritze, nicht die i.v.-Formulierung von Tocilizumab.

In enger Abstimmung mit der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) wird künftig die Haltbarkeitsdauer der Tocilizumab (RoActemra®)-Fertigspritze von zuvor 30 auf jetzt 24 Monate verkürzt.

Hintergrund ist, dass im Rahmen von Standardkontrollen durch die RocheQualitätssicherung in sehr wenigen Fällen kurz vor Ablauf der bisherigen Haltbarkeitsgrenze minimale Partikel in der

Lösung sichtbar waren. Ursache dafür ist eine Degradation des Polysorbats PS80, das zu einer Freisetzung von FettsäurePartikeln führte.

Umfangreiche Untersuchungen zeigen, dass die Entstehung dieser Partikel keinen Einfluss auf die Wirksamkeit und Sicherheit der Tocilizumab-Fertigspritze nimmt. Aktuelle Chargen mit der bisherigen Haltbarkeitsdauer können daher

weiter verordnet und injiziert werden.

Die Fertigspritze mit der neuen Haltbarkeitsdauer wurde bereits ab dem 15.

März 2017 auf den Markt gebracht. Die Änderung der Haltbarkeitsdauer betrifft explizit nicht die i.v.-Formulierung. m

Quelle: Pressemitteilung Roche Pharma AG, Chugai Europe Pharma Ltd., 18. April 2017

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