Rheuma Management Ausgabe November/Dezember 2017 by Rheuma Management

heuma MANAGEMENT

AC R F I R S T L O O K

BERUFSVERBAND

BDRh

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE NOV/DEZ 2017

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

EDITORIAL

Bürgerversicherung Bedingung für neue GroKo? Untätigkeit kann dem geschäftsführenden Gesundheitsminister Gröhe nicht vorgeworfen werden. Mehr als 30 Gesetze und Verordnungen wurden in der abgelaufenen Legislaturperiode im Bereich der Gesundheits- und Pflegepolitik verabschiedet. Doch nicht alle Gesetze werden von Dauer sein bzw. nachhaltige Wirkung zeigen.

Spuren hinterlassen sicherlich die drei Pflegestärkungsgesetze, die allerdings auch mit einer Beitragserhöhung finanziert werden. Auch die verstärkte Qualitätsorientierung in der stationären und ambulant-ärztlichen Versorgung weist in die richtige Richtung. Mit dem Antikorruptionsgesetz und der Neuregelung der ASV beginnen die Gesetze mit zweifelhaftem Erfolg. Vor allem bei der ASV wechseln sich Licht und Schatten ab. Wenig Erfolg ist von den Terminvergabestellen sowie der Intensivierung der Planung in der stationären und ambulanten Versorgung zu erwarten. Ungelöst bleiben die ambulante Notfallversorgung, die Handhabung eines Arztinformationssystems, die Zulassung von Videokonsultationen sowie die Knappheit an Pflegekräften. Es mutet geradezu paradox an, angesichts der Personalknappheit, Personaluntergrenzen in der Krankenhauspflege einführen zu wollen. Und damit wird deutlich, dass den Aktivitäten von Minister Gröhe eine ordnungspolitische Ausrichtung fehlt. Die vielen Gesetze reagieren jeweils auf aktuelle Schwachstellen ohne eine ordnungspolitische Konzeption erkennen zu lassen. Auch im Wahlkampf spielte die Gesundheitspolitik nur eine untergeordnete Rolle. Während die Linksparteien weiterhin das Konzept einer Bürgerversicherung vertraten, wollten die Unionsparteien keine weitergehende Änderung. Mit dem Scheitern von Jamaika ist die Union nun auf eine große Koalition mit der SPD angewiesen, sofern sie nicht das Risiko einer Minderheitsregierung oder von Neuwahlen eingehen will. Die SPD ihrerseits aber macht die Bürgerversicherung zu einer Bedingung für ein Eintreten in eine erneute große Koalition. Dabei ist sicherlich nicht zu erwarten, dass eine Bürgerversicherung auf einen Schlag

Univ.-Prof. Dr. rer. pol. Günter Neubauer eingeführt wird, da hierzu die rechtlichen und organisatorischen Hürden zu groß sind. Doch lässt sich absehen, dass einige Schritte in die Richtung einer Bürgerversicherung von der SPD letztlich eingefordert werden und die Union nur wenig Widerstand leisten dürfte. An erster Stelle wird die paritätische Beitragsgestaltung stehen. Dabei muss nicht der Zusatzbeitrag abgeschafft werden, sondern die Arbeitgeber müssten sich an diesem ebenfalls paritätisch beteiligen. Eine solche Lösung kann von der Union relativ leicht akzeptiert werden, zumal die Arbeitsmarktlage einen solchen Schritt zulässt. Ein zweiter Schritt dürfte die Angleichung der Gebührenordnungen für gesetzlich Versicherte und Privatversicherte sein. Die Vorschläge laufen darauf hinaus, dass eine einheitliche Leistungsbeschreibung für die EBM- und die GOÄ-Leistungen geschaffen wird. Für alle gesetzlich Versicherten gilt dann der einfache Gebührensatz, während für Privatversicherte ein höherer Gebührensatz, ähnlich der heutigen GOÄ berechnet werden darf.

Die Privatversicherungen können sich entscheiden, ob sie auch für gesetzlich Versicherte eine Grundversicherung oder nur eine Zusatzversicherung anbieten wollen. Auch hier kann von der Union Zustimmung erwartet werden, solange nicht die Existenz der PKV gefährdet ist. In dieser Frage könnte selbst das Lager der PKV gespalten reagieren. Ein für viele Gruppen angenehmer Nebeneffekt wäre, dass die Problematik einer Neuordnung der GOÄ sich damit auflösen würde. Betroffen sind nicht alle Arztgruppen gleichermaßen. Für die Allgemeinärzte in ländlichen Regionen ergeben sich kaum größere Einkommenseinbußen. Getroffen werden vor allem Fachärzte in Ballungsräumen, in denen viele Privatversicherte leben. Auch für die Krankenhäuser halten sich die Umsatzverluste in Grenzen. Ein dritter Schritt in Richtung Bürgerversicherung wird von der SPD dahingehend gefordert, dass alle Bürger, also auch Selbständige und Beamte generell in die GKV eingegliedert werden. An diesem Punkt dürfte die Union nachhaltigen Widerstand leisten. Insbesondere ein Wegfall der Beihilfe für Beamte wird für Grundgesetzwidrig gehalten. Aus der Sicht der Gegner einer Bürgerversicherung wäre eine Minderheitsregierung der Union zu bevorzugen, da dann aufgrund der jetzigen Zusammensetzung des Bundestages eine Bürgerversicherung nicht durchsetzbar wäre. Doch sieht es nach dem derzeitigen Stand der Diskussion eher danach aus, dass der Union eine große Koalition das Opfer einer Bürgerversicherung Wert ist. m

Univ.-Prof. Dr. rer. pol. Günter Neubauer IfG Institut für Gesundheitsökonomik, München

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

Inhalt

EDITORIAL Bürgerversicherung Bedingung für neue GroKo? Univ.-Prof. Dr. rer. pol. Günter Neubauer

MITTEILUNGEN DES BDRH 08

NEUE GESCHÄFTSFÜHRERIN IM BDRH Fragen an Christel Schierbaum

VERSORGUNGSLANDSCHAFT RHEUMA Neuer Vertrag mit der TK Dr. Edmund Edelmann

BDRh

WÜRDIGUNGEN Ein international anerkannter Rheumatologe: Professor Dr. Dr. h.c. Joachim R. Kalden

Eine Kapazität der deutschen Rheumatologie: Professor Dr. Manfred Schattenkirchner

REZENSION Rolf Rau: „Junge, das Einzige, was wir noch haben, ist dein Kopf“

MEDIZINISCHE VERSORGUNGSZENTREN Aktuelle Rechtsprechung erschwert die Gründung von MVZs RA Jörg Hohmann

SIE FRAGEN – EXPERTEN ANTWORTEN Thema: Chronikerziffer für Fachinternisten RA Christian Koller

STELLENBÖRSE

KOLUMNE „BERLIN INTERN“ Vertrauen statt Bürokratie! Dr. Erich Schröder

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Mehr Betroffene in Deutschland als gedacht?

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK Progressive systemische Sklerose Prof. Dr. Herbert Kellner

NEUER VERTRAG MIT DER TK

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK: SYSTEMISCHE SKLEROSE

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

Inhalt

OSTEOPOROSE Ungewisse Zukunft für Sclerostin-Antikörper

RHEUMATOLOGIE Biosimilars müssen wohl besser erklärt werden

PSORIASIS-ARTHRITIS JAK-Inhibitor punktet in Phase-III-Studien

AXIALE & PERIPHERE SPONDYLOARTHRITIS 2017er-Update der T2T-Empfehlungen publiziert

JUVENILER SLE Aktuelle SHARE-Empfehlungen im Blickpunkt

ACR-KONGRESS 2017 42

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Neuer JAK-1-Inhibitor im Rampenlicht

PSORIASIS-ARTHRITIS Selektive IL-23-Inhibitoren auf dem Vormarsch

GONARTHROSE Schwierige Suche nach effektiven Therapien

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES IL-12/23-Inhibition als neues Wirkprinzip

BIOSIMILARS: OFFENE FRAGEN

INDUSTRIE-BERICHTE 54

RHEUMATOIDE ARTHRITIS ACR-Kongress 2017: Update zu Tocilizumab

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Neue subkutane Belimumab-Formulierung verfügbar

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Sarilumab – effektive Therapieoption in Mono- und Kombinationstherapie

PSORIASIS-ARTHRITIS Abatacept als neue Behandlungsoption

IMPRESSUM

ACR-KONGRESS 2017: FIRST LOOK

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BDRh

Neue Geschäftsführerin im BDRh Die ersten 100 Tage sind bereits verstrichen. Anfang September startete Christel Schierbaum mit ihrer Tätigkeit als Unterstützung für den Vorstand des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen e. V. (BDRh) und trat ihren Dienst gleich im Rahmen des DGRhKongresses und der Mitgliederversammlung in Stuttgart an. Dies war ein hervorragender Anlass, die vielseitigen Institutionen und ihre Mitwirkenden rund um die Rheumatologie kennenzulernen.

Die Arbeit mit ärztlichen Verbänden ist ihr Handwerkszeug: Seit über 20 Jahren bereits war sie, mit betriebswirtschaftlichem Hintergrund, für den Berufsverband der Kinder- und Jugendärzte (BVKJ) mit 12.000 Mitgliedern in Köln als Geschäftsführerin tätig. In dieser Zeit hat sie, neben den klassischen Geschäftsführungsaufgaben, am Aufbau einer Service GmbH und der Stiftung des BVKJ mitgewirkt, die Kongresse sowie diverse Zeitschriften konzipiert und die gesamte politische Arbeit mitgestaltet und -aufgebaut. Ihr besonderes Augenmerk galt auch den Medizinischen Fachangestellten (MFA), für die sie ein umfangreiches Angebot vom Intranet über eine Zeitschrift bis zu einem eigenen Kongress entwickelt hat. Nach dieser langen Zeit der Zugehörigkeit zu einem Verband hat sie sich entschlossen, sich einmal neu zu „erfinden“ und als freie Beraterin vielseitig und für unterschiedliche Partner tätig zu werden. Neben anderen ärztlichen Verbänden bahnt sie gewinnbringende Kooperationen und Vernetzungen für diverse Aktive im Umfeld des Gesundheitswesens an und coacht Karrieren. Selbst jahrzehntelang Rheuma-Patientin, ergab es sich, dass der Weg über ihren behandelnden Rheumatologen, der ihren Werdegang bestens kennt, zu unserem Berufsverband führte. Im BDRh möchte sie nun ihre praktischoperative Erfahrung ebenso einbringen wie auch ihre weitreichenden Kontakte. Erste Projekte sind bereits auf den Weg gebracht, Kontakte geknüpft und Zukunftspläne geschmiedet. Sie tritt in einer spannenden und turbulenten Zeit in den Berufsverband der Rheumatologen ein: Die neuen Projekte,

wie der Innovationsfonds, die veränderte Abwicklung der Krankenkassen-Verträge, ein neuer Satzungsentwurf, Vorstandswahlen und die Initiierung einer verstärkten politischen Arbeit laufen auf vollen Touren. m Dr. Ludwig Kalthoff Erster Vorsitzender des BDRh

Christel Schierbaum, Jahrgang 1964, ist Kölnerin und lebt im Bergischen Land in Odenthal. In ihrer Freizeit dreht sich alles um ihr größtes Hobby, das Reisen. Frau Schierbaum, welche Ziele haben Sie persönlich sich in Ihrer Arbeit für den BDRh gesteckt? Die Rheumatologie ist ein sehr feines, interessantes, wichtiges Fachgebiet und nicht nur als Patientin konnte ich über die Jahre die rasante Entwicklung verfolgen und davon profitieren. Ich möchte mich mit allen Beteiligten im BDRh dafür einsetzen, dass die Zukunft der Rheumatologie gesichert und gestärkt wird. Gern möchte ich auch dazu beitragen, die Funktionäre in ihrer berufspolitischen Arbeit zu entlasten, mit Frau Peter im Sekretariat ein modernes Office, eine serviceorientierte Zuarbeit und sympathische Anlaufstelle sicherzustellen.

Welchen Ansatz verfolgen Sie für die berufspolitische Arbeit im BDRh? Respekt, wie gut der BDRh mit seiner schlanken operativen Aufstellung schon heute dasteht: Es gibt innovative Projekte, Selektivverträge und einen funktionierenden Verband mit Zeitschrift, Website und Fortbildungen. Dies alles ohne „richtige“ hauptamtliche Geschäftsstelle und mit rein ehrenamtlichen Funktionären! Um künftig noch mehr zu erreichen, möchte ich die Erfahrung eines großen Verbandes einbringen, Bewährtes fortführen und Neues entwickeln sowie zur Entlastung beitragen. Im Vordergrund stehen die Sicherung des Fachgebietes, eine immer bessere Versorgung bei größer werdendem Versorgungsbedarf sowie auch Services für die Mitglieder. Wie beurteilen Sie die aktuelle gesundheitspolitische Lage? Das kann wohl in diesen Zeiten nur ein begabter Wahrsager voraussehen! Die Lage ist zur Zeit völlig unklar und die jüngsten Forderungen nach Bürgerversicherung lassen die Szene aufhorchen – es hängt alles davon ab, wie die Regierung sich konstituiert und die Ausschüsse sowie Ministerien besetzt werden. Da gibt es viel zu tun, um zum Beispiel den Kontakt zu neuen Abgeordneten im Gesundheitsausschuss usw. zu knüpfen und wichtige Zuarbeit zu leisten. Auch steht das gesamte Gesundheitswesen vor digitalen Herausforderungen und Datenschutzfragen. Es gilt: Insbesondere die Belange und Sorgen der Rheumatologen – wie beispielswiese die Frage der Laborleistungen – müssen Gehör finden. Es gibt viel zu tun – gemeinsam möchten wir es anpacken. m

Vielen Dank Frau Schierbaum. Viel Erfolg für Ihre Arbeit im BDRh!

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VERSORGUNGSLANDSCHAFT RHEUMA

Neuer Vertrag mit der TK Wie bereits mitgeteilt, hat die Techniker Krankenkasse (TK) den seit 01.10.2014 bestehenden Versorgungsvertrag in Bayern und Nordrhein nach § 140a zur Versorgungslandschaft Rheuma zum 31.12.2017 gekündigt.

Als Grund wurde die mangelnde Beteiligung der Hausärzte am Vertrag genannt. Dieser wurde ursprünglich als § 140aVertrag konzipiert, der nur von Hausärzten, die in einen Hausarzt-zentrierten Vertrag eingeschrieben waren, gelebt werden konnte. Im Endergebnis war es dann ein Facharzt-zentrierter Vertrag, in dem die Patienten fast ausschließlich von den Rheumatologen eingeschrieben und innerhalb des § 140a-Vertrages behandelt wurden. Ein weiterer Stein des Anstoßes für die TK waren die hohen Kosten auf der Facharztseite, die für den Vollversorgungsvertrag wegen fehlender Bereinigung des Labors quasi die Laborvergütung pauschal an die Kassenärztliche Vereinigungen (KVen) und einzeln an die Rheumatologen zahlte. Dieser Geburtsfehler des Altvertrags wird mit dem neuen Selektivvertrag mit der TK ab dem 01.01.2018 vermieden. Es ist kein Vollversorgungsertrag, der abschließend die Vergütung aller rheumatologischen Leistungen regelt, sondern ein add-on-Vertrag, der auf die KV-Versorgung und -Vergütung aufsetzt. Und es ist ein Facharzt-zentrierter Vertrag ohne Beteiligung der Hausärzte. Nach wie vor wird er initial auf Bayern und Nordrhein begrenzt sein. Die medizinischen Inhalte des Vertrags, für die eine Vergütung erfolgt, entsprechen weitgehend denen des bisherigen Vollversorgungsvertrags. Es sind alle chronisch entzündlich-rheumatischen Erkrankungen und die entsprechenden Verdachtsdiagnosen Teil des Vertrages. Die Vergütung ist identisch mit dem bestehenden add-on-Selektivvertrag der Versorgungslandschaft Rheuma GmbH mit der BARMER GEK in Hessen, Mecklenburg-Vorpommern und Sachsen. Es ist eine durchaus attraktive Vergütung, die z. B. bei Erstvorstellung 50 € plus vor-

ziert. Im TK-Versorgungsvertrag werden 60 % der angeforderten Leistungen gezahlt, 40 % werden einbehalten und erst gezahlt, wenn die Einhaltung der Biosimilar-Quote geprüft und nachgewiesen wurde. Zeichnet sich für die TK ein wirtschaftlicher Erfolg durch die Einhaltung der genannten Arzneimittelquoten ab, wurde dem BDRh-Vorstand ein sukzessives bundesweites Roll-out des Vertrages zugesagt. Dr. Edmund Edelmann sieht, bei Anstellung einer Rheumatologischen Fachassistentin (RFA) 10 €, bei Terminen außerhalb der Sprechstunde oder Notfällen 20 €, bei qualitätsorientierter Dokumentation mit RheumaDok 15 €, bei Power-Doppler Arthrosonographie 12 €, bei Patientenschulung pro Modul und Patient 25 €. Gefördert werden sollen die Erstvorstellung und eine qualitätsorientierte Diagnostik und Therapie. Zur Refinanzierung des add-on-Selektivvertrages mit der TK ist unter der Prämisse einer Leitlinien-orientierten Behandlung eine Biosimilar-Quote von im ersten Jahr 60 % für s.c.-Applikationen (Etanercept) vorgesehen und von vornherein 80 % für Infusionen (Infliximab und Rituximab). Das erscheint auf den ersten Blick sehr hoch, ist allerdings schon im Jahre 2017 in einem Bundesland mit einer Vorgabe von >80 % Biosimilar-Quote im KV-System (WestfalenLippe) Versorgungsrealität. Zwischen GKV-Spitzenverband und der KBV wurden für das Jahr 2018 Biosimilar-Quoten von >50 % als verpflichtend für einzelne KVen vorgegeben. Bei Nichteinhaltung im KV-System droht ein Arzneimittelregress, bei Nichteinhaltung bei Teilnahme am TK-Vertrag wird die Vergütung redu-

Dem TK-Vertrag können fachärztlichinternistische Rheumatologen in Niederlassung und internistisch-rheumatologische Ambulanzen beitreten. Der Vertrag wird auch bei einer Versorgung von Patienten in der ambulanten spezialfachärztlichen Versorgung (ASV) nach § 116b seine Gültigkeit behalten und als add-on-Leistung abrechenbar sein. Insofern hat dieser neue Vertrag durchaus Vorteile im Vergleich zum Altvertrag mit der TK, bei dem man sich entweder für die Fortführung des Vollversorgungsvertrages oder für den Eintritt in die ASV hätte entscheiden müssen.

Ausstieg des Hausärzteverbands aus der Versorgungslandschaft Rheuma Mitte November erreichte den BDRhVorstand die bereits erwartete Kündigung des Gesellschaftsanteils der Pro Versorgung AG an der Versorgungslandschaft Rheuma GmbH zum 31.12.2017. Die Pro Versorgung AG ist wirtschaftlich eine Tochter der Hausärztlichen Vertragsgemeinschaft (HÄVG), der ManagementGesellschaft des Hausärzteverbands für Selektivverträge. Zeitgleich kündigte die Pro Versorgung AG die Verträge mit den Versorgungslandschaften Gastroenterologie, Diabetes, Atemwege, Nephrolo- →

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gie, Onkologie etc. Die Gründe, die den Hausärzteverband zum Rückzug aus den Versorgungslandschaften bewogen, dürften vielfältiger Art gewesen sein. Ein Hauptgrund dürfte die offensichtlich mangelnde Beteiligung der Hausärzte an den entsprechenden Versorgungsverträgen gewesen sein. Für die Hausärzte lohnte sich eine Vertragsteilnahme, bei oft nicht mehr als 5-10 infrage kommenden Patienten pro Quartal, nicht. Wie werden ab 2018 die laufenden Verträge mit der BARMER GEK und spectrumK und der neue Vertrag mit der TK abgerechnet werden? Die Versorgungslandschaft Rheuma als Management-

Gesellschaft des BDRh beauftragt die Firma best care solutions (bcs), Geschäftsführerin Frau Richter (ehemals Geschäftsführerin der Pro Versorgung AG), mit dem Management der Verträge. Die Firma Helmsauer Curamed GmbH für Selektivverträge (HCMS) wird die Abrechnung (vormals VSA) und die Softwareoberfläche für die Vertragsabrechnung der Selektivverträge bereitstellen (vormals vor allem CoKom). Die Firma bcs mit der Geschäftsführung von Frau Richter kennt alle Versorgungsverträge der Versorgungslandschaft und hat persönlich die Verträge mit konzipiert und verhandelt. Sie garantiert Kontinuität und hohe Vertragskompetenz. Die

HCMS bedient neben der Tätigkeit als Privatärztliche Rechnungsstelle seit Jahren eine Vielzahl von Selektivverträgen, u. a. mit der Managementgesellschaft der Pädiater. Der BDRh-Vorstand hat damit für das aktuelle Vertragsmanagement und vor allem für die Weiterentwicklung von Facharzt-zentrierten bundesweiten Selektivverträgen für Rheumatologen in der Praxis und Ambulanz eine für die Zukunft tragfähige Lösung gefunden. m Dr. Edmund Edelmann Für den Vorstand des BDRh

WÜRDIGUNGEN

Ein international anerkannter Rheumatologe: Professor Joachim R. Kalden Am 23. November dieses Jahres feierte Prof. Dr. Dr. h.c. Joachim Robert Kalden seinen 80. Geburtstag – ein deutscher Rheumatologe von internationalem Rang.

Prof. Kalden, geboren in Marburg, studierte nach seinem Abitur Medizin in Freiburg, Marburg und zuletzt Tübingen, wo er auch promovierte. Seine medizinische Karriere führte in danach nach Edinburgh an das Department of Therapeutics und das Medical Research Council der dortigen Universität. Es folgten Aufenthalte in den USA, im Besonderen zu nennen ist seine Tätigkeit am National Institute of Health (NIH) in Bethesda in Maryland. Von 1970 bis 1973 war er Assistent an der Medizinischen Hochschule Hannover, an der er habilitierte. Von 1974 bis 1976 arbeitete er als Facharzt für Innere Medizin in der Funktion des Oberarztes der Abteilung für Klinische Immunologie, Rheumatologie und Transfusionsmedizin. 1977 folgte die Berufung zum Direktor der heutigen Medizinischen Klinik III für Rheumatologie und Immunologie, Hämatologie und Onkologie des Uniklinikums Erlangen der Friedrich-Alexander-Universität (FAU) Erlangen-Nürnberg. Im März 2006 emeritierte Prof. Kalden.

lik und auch weltweit führte und erstmals zwei Max Planck-Arbeitsgruppen an der Medizinischen Klinik III in Erlangen etablierte. Prof. Kalden erhielt verschiedene nationale und internationale Preise und Auszeichnungen. Unter anderem verliehen ihm die Charité in Berlin sowie die Medizinische Fakultät der Universität Lund in Schweden die Ehrendoktorwürde und er ist Träger des Verdienstkreuzes am Bande der Bundesrepublik Deutschland und auch des Bayerischen Verdienstordens. Prof. Dr. Dr. h.c. Joachim Robert Kalden Wissenschaftlich konzentrierte sich Prof. Kalden auf die Ursachenforschung von immunologischen und im Besonderen auf rheumatische Erkrankungen und auf die Entwicklung neuer Therapieprinzipien für diese Indikationsbereiche. Hervorzuheben ist, dass Prof. Kalden die Medizinische Klinik III in Erlangen zu einer der größten rheumatologischen Forschungseinheiten der Bundesrepub-

Prof. Kalden war von 1983 bis 1990 Präsident der Deutschen Gesellschaft für Immunologie, 1993 bis 1994 stand er der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie vor. Er fungierte auch als Vorsitzender vieler internationaler Komitees wie zum Beispiel von den Jahren 2001 bis 2003 als Präsident der European League against Rheumatism (EULAR). Ferner ist er Master des American College of Rheumatoloy (ACR).

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Dieser Würdigung sollte nicht fehlen, dass er einer der Ersten weltweit war, der eine spezifische Therapie chronisch entzündlich-rheumatischer Erkrankungen mit Immunbiologika untersuchte. Das erste Biologikum zur Therapie der rheumatoiden Arthritis, Infliximab, wurde

in großen Studien unter seiner Ägide erfolgreich in die Klinik eingeführt. Heute gut etabliert, veränderte das neue Therapieprinzip mit Biologika die Behandlung klinisch-immunologischer Erkrankungen maßgeblich. Bis heute ist Prof. Kalden ein gefragter Meinungsbildner

in der Entwicklung neuer basiswissenschaftlicher Forschungsansätze sowie klinisch-immunologischer Therapiefelder. Er prägte die Forschungslandschaft der Immunologie und Rheumatologie in Deutschland, ohne ihn wäre sie nicht das, was sie heute darstellt. m

Eine Kapazität der deutschen Rheumatologie: Professor Manfred Schattenkirchner In diesem Jahr, am 28. November, beging ein Urgestein der deutschen Rheumatologie, Prof. Dr. Manfred Schattenkirchner, seinen 80. Geburtstag. Ein besonderer Grund, diese großartige Persönlichkeit – national wie international anerkannt – zu würdigen.

Verdienstordens der Bundesrepublik Deutschland oder die Goldene Medaille des Klinikums der Universität München, zahlreiche Publikationen und Ehrenmitgliedschaften schmücken ein reiches Leben für die Medizin, die Rheumatologie, aber insbesondere auch für die Patienten. Natürlich lässt ihn die ärztliche „Liebe“ nach seiner Pensionierung im Jahr 2003 in einer privatärztlichen Praxis in München weiterschaffen.

Seine Vita zeigt die Leidenschaft und den Forscherdrang für die Rheumatologie als wichtigem medizinischem Fachgebiet auf. 1980 erfolgte die Ernennung zum C2Professor, 1983 der Ruf auf eine C3-Professur „Innere Medizin/Rheumatologie“ der medizinischen Poliklinik, Klinikum Innenstadt der Universität München. Ein Jahr später folgte die Ernennung zum geschäftsführenden Leiter (zusammen mit Prof. N. Zöllner und M. Jäger) der Rheuma-Einheit der Ludwig Maximilians-Universität München (LMU), für die er sich bis zum Jahr 2003 verantwortlich zeigte. Neben seiner umfangreichen wissenschaftlichen Arbeit – hier seien stichwortartig nur seine Verdienste zur Erforschung der Rolle von HLA-B27 und den TNFα-Blockern aufgeführt – formte Prof. Schattenkirchner die Rheuma-Einheit in München zu einer interdisziplinären Einheit, die die Innere Medizin, Orthopädie und Physikalische Medizin integrierte. Sie entwickelte sich zu einem Musterbeispiel für ähnliche vom Bundesministerium für Gesundheit geförderte Institutionen.

BDRh

1983 bis 1984 war Prof. Schattenkrichner Präsident der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie und richtete den Jahreskongress der DGRh 1984 in München aus. Seine hohe fachliche unter interdisziplinär ausgerichtete Kompetenz zeigte er als Kongresspräsident der jährlichen Kongresse des Bayerischen Internistenverbandes von 1989 bis zum Jahre 2003.

Was im Rahmen eines „hohen Liedes“ auf Prof. Schattenkirchner oft übersehen wird, ist die sympathische Seite des privaten Menschen Schattenkirchner. Nichts zu dieser Seite hinzuzufügen ist das, was er auf seiner Internetseite preisgibt als „außermedizinische“ Aktivitäten und Hobbies. Ein Auszug: Geschichtliche Beziehungen Bayerns mit Griechenland, vergleichende Sprachwissenschaft oder – man höre und staune – die Laienschauspielerei (Ludwig Thoma, Carlo Goldoni u. a.). m

Viele Auszeichnungen, wie unter anderen das Verdienstkreuz am Bande des

Ein ausgefülltes, aber ein noch nicht erfülltes Leben!

Prof. Dr. Manfred Schattenkirchner

Beiden Jubilaren gratuliert der Berufsverband Deutscher Rheumatologen (BDRh) aufs herzlichste und wünscht ihnen weiterhin die beste Gesundheit, die sie beide in ihrem ärztlichen und forscherischen Engagement unter uns weilen lässt.

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REZENSION

Rolf Rau: „Junge, das Einzige, was wir noch haben, ist dein Kopf“ UNI-MED Verlag AG, D-28323 Bremen, 1. Auflage. 2017: 367 S., 19,95 € ISBN 978-3-8374-1538-4

Da beschreibt und analysiert ein nicht mehr ganz junger, wohl aber aktiv und wach gebliebener Mann sein Leben, seine Persönlichkeit: offen, ehrlich, nichts beschönigend. Was ist daran besonders und bemerkenswert? Es sind zwei Aspekte. Zum Einen ist der Autor einer der Nestoren der deutschen Nachkriegs-Rheumatologie. Einer, der die dramatischen Entwicklungen des Fachgebietes miterlebt und mit gestaltet hat, der dabei ein Vollblutkliniker geblieben ist und den Patienten immer in seiner Gesamtheit gesehen hat. Zum Anderen beschreibt Rolf Rau ein schier unglaubliches Leben: Seine Kindheit in Margonin (damals polnische Provinz Posen, 1939-45 wieder deutsch), die teils verdrängten Erlebnisse auf der Flucht nach Danzig 1939 und weiter nach Naumburg/Saale (Januar 1945). Die folgenden Jahre im stalinistisch geprägten Ostdeutschland, das er 1952 schließlich zum Studium der Medizin in Berlin verließ, die unterschiedlichen Assistenz-, später Oberarztstellen in Deutschland und der Schweiz und letztlich die Annahme der Chefarztstelle an der erst unter

schwierigen Bedingungen neu zu etablierenden Rheumaklinik in Ratingen. In die Ratinger Zeit fallen seine wertvollen Langzeitstudien zur Therapie mit Goldsalzen, Glukokortikoiden und Methotrexat (letzteres hatte Rolf Rau als Erster 1978 unabhängig von den US-Amerikanern in Europa eingeführt), aber auch seine Pionierarbeit in der Anwendung der ersten TNFα-Blocker bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Schließlich seine „Erntezeit“ u. a. mit der Ernennung zum Ehrenmitglied der DGRh, EULAR und Master des ACR, zahlreichen internationalen Vortragseinladungen und der Mitarbeit in bedeutenden nationalen und internationalen Fachgremien. Diese „Karrieregeschichte“ ist eingebettet und immer wieder durchdrungen von persönlichen Äußerungen, Personen- und Konfliktbeschreibungen sowie selbstkritischen Bemerkungen. Das betrifft auch persönliche Wertschätzungen von ihm nahe stehenden Personen und Mitarbeitern, namentlich seiner zweiten Ehefrau Gertraud Herborn. Das Buch ist nicht ganz einfach zu lesen. Wie bei einer Eruption sind Teile in feins-

te Partikel (Erinnerungsfetzen) zersplittert, dem Leser etwas Mühe beim Nachverfolgen bereitend. Aber streckenweise war das Leben des Autors nicht nur stetig und zielgerichtet, sondern auch „ver – rückt“. Man muss und kann die Teile aber zusammenführen und damit die Person und das Lebenswerk von Rolf Rau nicht nur verstehen, sondern in besonderer Weise schätzen, wenn man sich den historischen Hintergrund deutlich macht und die so ungewöhnlichen, teils dramatischen Lebensumstände verinnerlicht. Rolf Rau beschreibt nicht nur eine Erinnerung, eine Spurensuche. Er gibt tiefe Einblicke in ein Leben intensiver Suche, unbeugsamen Strebens und lebenslangen Ringens, besonders auch um wissenschaftliche Ehrlichkeit. Darüber hinaus gibt er einen authentischen Abriss neuerer deutscher Geschichte. Seine Biografie enthält schließlich Botschaften sowie Ermunterungen zum Nachdenken und Handeln – nicht nur für Rheumatologen, aber auch und besonders für diese. Eine empfehlenswerte Lektüre! m

Prof. Dr. med. Gert Hein, Naumburg/Bad Kösen

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MEDIZINISCHE VERSORGUNGSZENTREN

Aktuelle Rechtsprechung erschwert die Gründung medizinischer Versorgungszentren Soweit Rheumatologen die Gründung eines medizinischen Versorgungszentrums (MVZ) planen oder ihren Sitz in ein MVZ verlegen wollen, so sind neue Regelungen zu beachten, die das Bundessozialgericht (BSG) in seiner Entscheidung vom 11.10.2017 – B 6 KA 38/16 R festgelegt hat.

Das BSG hatte dabei entschieden, dass Arztstellen zwar innerhalb eines MVZ, jedoch nicht zur Neugründung eines MVZ verlegt werden dürfen. Hintergrund des Streits waren entsprechende Anträge von Asklepios, die in Hamburg zahlreiche MVZs und in Harburg bislang lediglich eine Nebenbetriebsstätte vorgehalten haben. Dort waren fünf Ärzte tätig und Asklepios beantragte die Zulassung eines MVZ. Dieses sollte dadurch erreicht werden, dass insgesamt 15 Ärzte und Psychotherapeuten aus zwei anderen Hamburger Standorten nach Harburg verlegt werden sollten. Dieses wurde durch die Zulassungsgremien und letztlich auch durch das BSG abgelehnt. Der Gesetzgeber hatte mit dem GKVVersorgungsstärkungsgesetz im Juli 2005 den § 24 Absatz 7 Ärzte-ZV ergänzt. In der Regelung hieß es, dass der Zulassungsausschuss den Antrag des Vertragsarztes auf Verlegung seines Sitzes genehmigen darf, wenn Gründe der vertragsärztlichen Versorgung nicht entgegenstehen. Der Ergänzung des Gesetzgebers sagt, dass entsprechendes für die Verlegung einer genehmigten Anstellung gelte. Damit sollte ermöglicht werden, dass MVZs genehmigte Arztstellen von einer Einrichtung in die andere verlegen können. In der Gesetzesbegründung wurde noch darauf hingewiesen, dass dieses nur zwischen MVZs desselben Betreibers oder aber zwischen MVZs unterschiedlicher Betreiber mit identischer Gesellschaftsstruktur gelten soll. Seither war die Frage offen, ob die neue Regelung auch erlaubt, Arztstellen aus einem MVZ zur Gründung eines neuen MVZ zu verlegen. Dieses könnte beispielsweise dadurch gewollt sein, wenn ein niedergelassener

Zahl der Zulassungen bleibe unverändert. Insoweit sei eine Besserstellung nicht gegeben. Die Zulassungsgremien vertreten hingegen die Auffassung, dass ein neuer Leistungserbringer bzw. ein neues MVZ entsteht und somit tatsächlich eine Besserstellung gegeben sei.

Rechtsanwalt Jörg Hohmann Rheumatologe mit einem Angestellten aus einem MVZ zusammen ein neues MVZ gründen will. Dieser Möglichkeit hat nun die Rechtsprechung einen Riegel vorgeschoben und damit den Willen des Gesetzgebers konterkariert.

Auswirkungen für MVZs Entsprechende Projekte wurden bislang durch die Zulassungsgremien der verschiedenen Kassenärztlichen Vereinigungen (KVen) sehr unterschiedlich gehandhabt. Viele haben die Neugründung eines MVZ durch Verlegung von Arztstellen genehmigt. Dieses wird sich nach dem jetzigen Urteil (spätestens nach Vorliegen der schriftlichen Urteilsgründe) ändern. Der Gesetzgeber hatte das Ziel verfolgt, mit der Ergänzung sicherzustellen, dass MVZs bei Zulassung und Betrieb nicht gegenüber Vertragsärzten benachteiligt werden. In dem Streit ging es somit um die Frage, ob ein Nachteil oder ein Vorteil durch die Handhabung der Verlegung eines Angestelltensitzes zur Gründung eines neuen MVZ entsteht. Seitens der MVZs wird argumentiert, die

Letztlich bleibt bei einer Verlegung des Angestelltensitzes zur Neugründung die Zahl der Versorgungsaufträge unberührt. Lediglich die Anzahl der Zulassungen wird im Bedarfsplanungsrecht beschränkt, nicht die Zahl der Praxen oder MVZs. Dem Gesetzgeber war die Zahl der MVZs erkennbar egal, solange sie demselben Betreiber zugeordnet bleiben. Innerhalb des Planungsbereichs sollten deshalb auch die MVZs ihre Sitze so verteilen können, dass sie mit niedergelassenen Ärzten gleichgestellt werden und solange regionale Versorgungsunterschiede dem nicht entgegenstehen. Insoweit bleibt abzuwarten, wann der Gesetzgeber hier eine weitere notwendige Klarstellung schafft.

Auswirkungen für rheumatologische Praxen Niedergelassene Rheumatologen mit angestellten Ärzten – egal, ob in Einzelpraxen oder Berufsausübungsgemeinschaften (BAGs) – können diese Praxen nicht mehr relativ unkompliziert in ein MVZ umwandeln. Zumindest kann ein Angestelltensitz nicht zur Gründung eines MVZ in einem einheitlichen Vorgang verlegt werden. Dadurch wird die Umwandlung von Praxen zu einem MVZ massiv erschwert. Das SGB V regelt den direkten Übergang von Anstellungsgenehmigungen →

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ins MVZ nicht. Um Arztsitze aufzukaufen, bietet das Gesetz zwei Möglichkeiten: Den Verzicht auf die Zulassung zur Anstellung im MVZ oder die Erlangung des Zuschlags für eine ausgeschriebene Praxis durch das MVZ. In beiden Fällen wird eine Zulassung – jedoch keine Anstellungsgenehmigung – übernommen. Eine Anstellungsgenehmigung müsste deshalb in der Konsequenz des neuen Urteils immer zunächst in eine Vertragsarzt-Zulassung umgewandelt werden, der neue Inhaber des Sitzes müsste gegebenenfalls eine befristete Zeit am bisherigen Standort der Praxis ausüben und könnte dann eine Sitzverlegung und zugleich den Verzicht auf die Zulassung zur Tätigkeit in dem geplanten MVZ beantragen. Mit diesem Prozedere sind entspre-

chend große rechtliche Schwierigkeiten verbunden. Gerade dieses hatte der Gesetzgeber zu verhindern gesucht, diese Tür wurde nun durch das Bundessozialgericht verschlossen. Deshalb gilt vorläufig: Bei der Gründung eines MVZ bedarf es mindestens zwei zugelassener Ärzte (mindestens zwei halbe Vertragsarztsitze), eine Zulassung und ein Angestelltensitz reichen nicht aus. In der Konsequenz muss jeder Rheumatologe künftig vor Beantragung seiner ersten Anstellungsgenehmigung entscheiden, ob er nicht irgendwann ein MVZ gründen möchte und dieses im Zweifel sofort gründen. Ein weiteres Problem ergibt sich für rheumatologische Praxen, die zum Beispiel

einen Gesellschafter mit mehreren Anstellungsgenehmigungen haben, denn eine weitere Expansion unter dem Dach eines MVZ ist ihnen unmöglich. Aktuell laufende MVZ-Gründungsverfahren unter Einbeziehung von Angestelltensitzen sollten deshalb beschleunigt werden, damit die Zulassung vor Vorliegen der Urteilsgründe abgeschlossen ist. m

Rechtsanwalt Jörg Hohmann Kanzlei für Medizinrecht Prof. Schlegel Hohmann Mangold und Partner Paul-Nevermann-Platz 5 22765 Hamburg Tel.: 040/3910697-0 Fax: 040/3910697-10 www.gesundheitsrecht.com

EIN SERVICE FÜR BDRH-MITGLIEDER

Sie fragen – Experten antworten Ein Service von WORTREICH für die Leser der „Rheuma Management“

Thema: Chronikerziffer für Fachinternisten Frage: Dürfen wir als Fachinternisten mit dem Schwerpunkt Rheumatologie die hausärztliche Chronikerpauschale abrechnen oder ist diese ausschließlich den Hausärzten vorbehalten? Antwort: Angesichts der im hausärztlichen und im fachärztlichen Versorgungsbereich unterschiedlichen Vergütungssystematik können nach der Rechtsprechung des Bundessozialgerichts Einzelpositionen nicht aus dem hausärztlichen Bereich für Ärzte geöffnet werden, die im fachärztlichen Versorgungsbereich tätig sind. Eine gleichheitswidrige Benachteiligung fachärztlicher Internisten kann angesichts der un-

Rechtsanwalt Christian Koller

terschiedlichen Vergütungssystematik von vornherein nicht daraus abgeleitet werden, dass eine bestimmte GOP aus dem hausärztlichen Versorgungsbereich nicht zur Verfügung steht. Vor diesem Hintergrund ist es den Rheumatologen verwehrt, die Chronikerpauschale für ihre rheumatologisch erkrankten Patienten anzusetzen, auch wenn sie dabei den gleichen Mehraufwand haben wie die Hausärzte. m

Sie möchten rechtliche Fragen beantwortet haben, z. B. zu Wirtschaftlichkeitsprüfungen, Arzthaftung oder Kündigungen, Mietproblemen, Kooperationen. Mailen Sie uns, wir leiten die Fragen weiter: info@wortreich-gik.de. Nicht alle Fragen/Antworten können publiziert werden. Die Expertenantworten ersetzen keine möglicherweise notwendige Rechtsberatung.

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

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Fachrichtung: Innere Gebrauchtes Medizin/Rheumatologie Xiralite Beginn: ab sofort (RheumaScan) Zur Verstärkung unseres Teams suchen wir zum nächstmöglichen Zeitpunkt eine/n freundliche/n, engagierte/n Rheumafachassistentin, MFA oder Arzthelfer/ in in Voll- oder Teilzeit, mindestens jedoch 20 Stunden pro Woche.

Wir schätzen eigenverantwortliches und sorgfältiges Handeln sowie Freundlichkeit und Geduld im Umgang mit Patienten. Wir bieten ein angenehmes Arbeitsklima und eine moderne Arbeitsumgebung. Eine leistungsgerechte Vergütung ist für uns selbstverständlich, bei entsprechender Qualifikation und Engagement auch eine übertarifliche Bezahlung. Fortbildungswünsche werden gerne unterstützt, die Weiterbildung zur Rheumafachassistenz ist auch möglich. Weitere Informationen finden Sie auf unserer Homepage: www.rheumapraxis-hofheim.de Über Ihre aussagekräftige Bewerbung per Post oder Mail freuen wir uns.

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Internistische(r) Rheumatologe/in zur Anstellung in unserer Gemeinschaftspraxis in Neumünster gesucht Wir suchen zur Verstärkung unserer internistisch-rheumatologischen Gemeinschaftspraxis in Neumünster einen/eine internistische(n) Rheumatologen/-in in Teil- oder Vollzeit zur Anstellung. Die Praxis hat einen hohen Anteil von Patienten mit Systemerkrankungen und deckt das gesamte Spektrum entzündlich-rheumatischer Erkrankungen ab. Die Praxis verfügt über ein eigenes fachspezifisches Labor. Ihre Bewerbung richten Sie bitte an: Rheumazentrum Schleswig-Holstein Mitte Prof. Dr. med. Julia Holle & Prof. Dr. med. Frank Moosig Kuhberg 5a-7 24534 Neumünster www.rheuma-sh.de info@rheuma-sh.de, Tel.: 04321-602230

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

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Rheumatologische Praxis Dr. Engel/Dr. Weidner Rotebühlstr. 66 70178 Stuttgart

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

Das Krankenhaus Vilsbiburg, Akutklinik im Verbund der LAKUMED Kliniken (Krankenhäuser Landshut-Achdorf und Vilsbiburg, Schlossklinik und Schloss-Reha Rottenburg, Hospiz Vilsbiburg) und das MVZ für Rheumatologie Dr. M. Welcker (Standorte Planegg, Starnberg, Landshut, Germering) suchen als zwei unabhängige Arbeitgeber:

Facharzt Innere Medizin/Rheumatologie (m/w) als Oberarzt für die Klinik für Innere Medizin am Krankenhaus Vilsbiburg (20 Wo.Std.) und im MVZ für Rheumatologie Landshut (20 Wo.Std.) Die Schwerpunkte der Klinik für Innere Medizin sind Gastroenterologie, Pulmonologie und Diabetologie. Der Bereich Rheumatologie soll ausgebaut werden. Die Klinik für Innere Medizin betreibt als weitere Spezialeinheit eine teleneurologische stroke unit zur Schlaganfallversorgung. Das MVZ für Rheumatologie ist zur vertragsärztlichen Versorgung zugelassen und in der fachspezifischen ambulanten rheumatologischen Versorgung in der Region tätig. Die Teilnahme an der ASV Rheumatologie wird angestrebt. Anforderungen

Konditionen

– Facharzt für Innere Medizin mit abgeschlossener Weiterbildung Rheumatologie oder Facharzt für Innere und Rheumatologie – Fundierte Kenntnisse in der sonografischen Diagnostik – Endoskopie-Kenntnisse wünschenswert, aber nicht zwingend erforderlich – Teilnahme am Rufbereitschaftsdienst der Klinik – Ambulante Tätigkeit im MVZ für Rheumatologie Dr. M. Welcker am Standort Landshut – Freundliche, engagierte und positiv motivierende Zusammenarbeit und Patientenbetreuung

– Vergütung bei LAKUMED nach TV-Ärzte/VKA sowie Zusatzversorgung, Rufdienstvergütung und Pool-Beteiligung – Vergütung im MVZ auf Oberarztniveau nach Absprache – Angenehmes und offenes Arbeitsklima in engagierten Teams – Zukunftsorientiertes und wirtschaftlich gesundes, gemeinnütziges Krankenhausunternehmen – Modernes, innovatives, dynamisches und überregionales MVZ für Rheumatologie – Attraktive Wohnorte (Vilsbiburg wie Landshut) mit allen weiterführenden Schulen vor Ort – Unterstützung bei der Organisation der Kinderbetreuung

Bitte senden Sie Ihre Bewerbung getrennt bis 28.02.2018 jeweils an: KRANKENHAUS Vilsbiburg und Klinik für Innere Medizin Prof. Dr. med. Christian Pehl Krankenhausstr. 2, 84137 Vilsbiburg Tel. 08741/60-3152 oder 53 christian.pehl@lakumed.de

MVZ für Rheumatologie Dr. M. Welcker Dr. med. Martin Welcker Bahnhofstr, 32, 82152 Planegg Tel. 089/893566915 martin.welcker@rheumatologie-welcker.de

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Nachfolge für Rheumatologische Schwerpunktpraxis mit drei Vertragsarztsitzen in Kreisstadt im Rheinland/ Nördliches Rheinland-Pfalz gesucht Wir bieten: – Großes Einzugsgebiet – Verkehrsgünstige Lage – Moderne Einrichtung (Immunologisches Labor, Sonografie, Xiralite®, Kapillarmikroskopie) – Langjährige, gute Kooperationen vor Ort (ASV möglich/angestrebt) – Sehr gute Verdienstmöglichkeiten – Flexibler Einstieg möglich (Anstellung, Umsatzbeteiligung, gerne spätere Assoziation) – Ein engagiertes Mitarbeiterteam/rheumatologische Fachassistenten, MTA, Study Nurse – Last but not least: hoher Freizeitwert der Umgebung Bei Interesse würden wir uns freuen, von Ihnen zu hören! Bitte schreiben Sie an: amberger@rheumapraxis-badneuenahr.de

Stellen auch Sie an dieser Stelle gerne Ihre Stellen- bzw. Kleinanzeige ein! Ein kostenloser Service des BDRh für seine Mitglieder.

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

KOLUMNE „BERLIN INTERN“

Vertrauen statt Bürokratie! Die durchschnittliche Bürokratiebelastung einer Arztpraxis liegt 2017 bei rund 60 Arbeitstagen pro Jahr – zwei Monate nur für Bürokratie! Das zeigt der aktuelle Bürokratieindex, den die Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV) und die Fachhochschule des Mittelstands, Bielefeld, kürzlich vorgestellt haben. Warum bekommt man das Bürokratiemonster nicht in den Griff?

Gegenwärtig wenden niedergelassene Ärzte 54,16 Millionen Arbeitsstunden im Jahr für administrative Pflichten auf. Das entspricht einem Anstieg von 0,2 % zum Vorjahr 2016 oder rund 115.000 Nettoarbeitsstunden zusätzlich. Ursache dafür, so der Report, sei unter anderem ein demografisch bedingter deutlicher Anstieg der Fallzahlen und insbesondere auch der Krankentransporte, für die ein sehr hoher Aufwand an Bürokratie gefordert würde.

Was sind die Ursachen der überbordenden Bürokratie in den Arztpraxen? Zunächst einmal natürlich der Datenhunger von Krankenkassen und Kassenärztlichen Vereinigungen (KVen) im großen Zusammenhang mit der Abrechnung und der Leistungsdokumentation.

Aber auch der Arzt selbst könnte zum Abbau der Bürokratiezeit beitragen. Ärzte sind nicht für effizientes Management, Rationalisierung und forcierten IT-Einsatz ausgebildet, da ist wohl noch viel Luft nach oben. Fortbildungen könnten helfen, die die Industrie sicher gern anbieten würde – wenn sie das dann dürfte.

Ein eigens zum Bürokratieabbau gegründetes „Formularlabor“ schaffte bisher nur bei der Chroniker-Bescheinigung (Muster 55) gewisse Erleichterungen. Eine Untersuchung habe ferner gezeigt, dass zwei Drittel der befragten Ärzte sich aus Angst vor finanziellen Zwängen, Bürokratie und Verwaltungsaufwand gegen eine Niederlassung entschieden hätten. Die KBV fordert die Politik auf, ein verbindliches Bürokratie-Abbauziel von 25 % im Koalitionsvertrag festzulegen. Fordern kann man viel – wichtiger wäre es, konkrete Wege dafür aufzuzeigen. Denn Arztzeit am Schreibtisch ist teuer bezahlte Zeit, die dem Patienten verloren geht. Allein die hohen Investitionen in einen Medizinstudienplatz rentieren sich nicht, wenn der ausgebildete Arzt anschließend nennenswerte Teile seiner Arbeitszeit mit dem Ausfüllen von Formularen verbringt – oder sich gar nicht erst niederlässt, obwohl er dort dringend gebraucht wird.

Ein besonderes Bürokratie-Ärgernis ist die Wirtschaftlichkeitsprüfung. Wer als Arzt in die Fänge der verschiedenen Aufgreifkriterien gerät, muss heute zwar vielleicht nicht mehr unbedingt einen Regress zahlen; mindestens erwartet ihn aber ein hoher Arbeitsaufwand an Berechnungen und Begründungen.

Dr. med. Erich Schröder Arzt und Journalist, Geschäftsführer der Gesundheitspolitik.de Verlagsgesellschaft mbH und des Kollegiums Medizin und Recht sowie Gastwissenschaftler an der Charité Universitätsmedizin Berlin. Dazu kommen Stellungnahmen, Gutachten und Bescheinigungen. Und nicht zuletzt verlangen sehr stringente medizinrechtliche Regeln eine ausführliche Dokumentation. Wer als niedergelassener Arzt bezüglich seiner Haftung und seiner Wirtschaftlichkeit rechtssicher arbeiten will, muss diese Dokumentation über seine gesamte Tätigkeit mit großer Sorgfalt leisten.

Wo sind Lösungsansätze? Weniger Bürokratie setzt mehr Vertrauen voraus! Das schon pathologische Misstrauen der Krankenkassen gegenüber der Ärzteschaft ist geradezu ein Generator immer neuer Bürokratie zur Kontrolle der ärztlichen Tätigkeit. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) könnte das Formularwesen der Krankenkassen begrenzen, dazu ist er allerdings noch zu kassendominiert. Managementschulungen für Ärzte durch die Industrie sollten gefördert werden, anstatt sie als geldwerte Vorteile oder Korruption zu diskreditieren. Und die Wirtschaftlichkeitsprüfung in der heutigen Form – ein wahrer Quell an überflüssiger Bürokratie und zudem ein nicht unerheblicher Kostenfaktor – gehört abgeschafft. m

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

DEUTSCHE KINDERRHEUMA-STIFTUNG

Neue Unterlagen zur Transition Jeder zweite Patient mit einer kinderrheumatischen Erkrankung erreicht das Erwachsenenalter mit einer aktiven Krankheit. Neben Entwicklungsaufgaben der späten Adoleszenz steht der Wechsel in die Erwachsenenmedizin an.

Durch die Unterstützung der Deutschen Kinderrheuma-Stiftung wurden vom Arbeitskreis Transition der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR) und Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) Unterlagen entwickelt, die ein strukturiertes Vorgehen ermöglichen: Mithilfe der Checkliste werden transitionsrelevante Themen bearbeitet, der Fragebogen ermittelt die Transferbereitschaft, sodass sowohl der Behandler als auch Betroffene erkennen, wo der Patient bezüglich Krankheitswissen und -management steht und ob Unterstützung nötig ist. Der „Transitionspass für Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis“ ist ein Patientenpass, der den bisherigen Krankheitsverlauf zusammenfasst. Ein Pass für Patienten mit Kollagenosen, Vaskulitis und Autoinflammation wurde 2017 konzipiert. Dr. med. Susanne Schalm arbeitet als Internistin und Rheumatologin im Endokrinologikum München wie auch in der Jugend- und Transitionssprechstunde am integrierten Sozialpädiatrischen Zentrum (iSPZ) im Dr. von Haunerschen Kinderspital, LMU München. Sie ist Mitinitiatorin des Rheumacamps für junge

wissen und der Gesundheitskompetenz führt zu einem Anstieg der Transferrate in die Erwachsenenrheumatologie. Die Therapieabbruchrate wird somit verringert und mögliche Langzeitfolgen werden verhindert.“ m Weitere Informationen unter: www.gkjr.de, www.dgrh.de und www.kinderrheuma-stiftung.de

Dr. Susanne Schalm

Transitionsunterlagen sind anzufordern bei: https://gkjr.de/ fileadmin/user_upload/Dokumente/ GKJRintern/transitionsunterlagen/ Bestellfax_Transitionsunterlagen.pdf

Erwachsene zur Frage, wo Patienten den Pass bekommen können und warum er so wichtig für die Transition ist. „Den Pass bekommen die Patienten vom behandelnden Kinderrheumatologen. Diesen füllen Kinderrheumatologe und Patient gemeinsam aus, er dient der Vorbereitung für den Besuch in der Erwachsenenrheumatologie. Eine strukturierte Vorbereitung steigert die Zufriedenheit der Patienten und Angehörigen wie auch der Versorger und reduziert mögliche Barrieren. Die Zunahme des Krankheits-

Rotraut Schmale-Grede erhält Bundesverdienstkreuz Anlässlich des Internationalen Tags des Ehrenamts verleiht Bundespräsident Frank-Walter Steinmeier das Bundesverdienstkreuz an die Präsidentin der Deutschen Rheuma-Liga. Baden-Württembergs Ministerpräsident Winfried Kretschmann hat ihr die Auszeichnung am 2. Dezember feierlich überreicht.

Seit November 2016 steht Frau SchmaleGrede als ehrenamtliche Präsidentin dem Bundesverband der Deutschen Rheuma-Liga vor. Ehrenamtlich engagiert sie sich dort schon seit Jahrzehnten, seit Oktober 2010 fungierte sie als Vizepräsidentin. 1979 gründete sie im Landkreis Schwäbisch-Hall die Arbeits-

gemeinschaft der Rheuma-Liga BadenWürttemberg und leitet diese Gruppe mit inzwischen mehr als 1.400 Mitgliedern. Sie organisiert Treffen, bei denen sie selbst referiert, Therapeuten und Materialien besorgt und die Aktivitäten der Funktionsgymnastik-Gruppe plant. Stetig knüpft sie vor Ort an einem Band

des Vertrauens zwischen Krankenkassen, Ärzten und Patienten. Seit 1984 ist sie im Landesvorstand der Rheuma-Liga Baden-Württemberg und war dort fast 30 Jahre lang Vizepräsidentin. m Quelle: Pressemitteilung Deutsche Rheuma-Liga, 4. Dezember 2017

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Mehr Betroffene in Deutschland als gedacht? Eine Initiative des Zentralinstituts für die kassenärztliche Versorgung (ZI) legte für den Versorgungsatlas aktuelle epidemiologische Zahlen vor, die für eine kontinuierlich steigende Krankheitshäufigkeit der rheumatoiden Arthritis (RA) sprechen. Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e.V. (DGRh) weist allerdings darauf hin, dass die Gründe hierfür vielfältig sein können. Zweifelsohne sei bei zunehmend guten Therapieoptionen auch der Behandlungsbedarf gestiegen. Umso wichtiger sei es, dass Rheumatologen die richtige Diagnose stellen bzw. bestätigen, um Betroffene früh einer geeigneten Therapie zuzuführen und Fehlbehandlungen zu vermeiden.

Ziel der Studie des ZI war es herauszufinden, wie viele Menschen jährlich die Diagnose RA gestellt bekommen und wie hoch die Zahl der Erkrankten insgesamt ist. Das ZI nutzte die vertragsärztlichen Abrechnungsdaten der Jahre 2009 bis 2015 (ICD10-Kodierung) als Grundlage für die Berechnungen. Patienten wurden als RA-Fall definiert, wenn sie in einem Quartal eines Jahres eine RADiagnose (M05.- oder M06.-) aufwiesen, zusätzlich eine zweite RA-Diagnose in einem der drei Folgequartale vorlag und eine Entzündungsdiagnostik in einem der Diagnosequartale durchgeführt wurde. Die Diagnoseprävalenz wurde für die Jahre 2009–2015 als Quotient der Anzahl der RA-Fälle und der Gesamtheit aller gesetzlich Versicherten im jeweiligen Jahr berechnet. Zur Berechnung der epidemiologischen Prävalenz wurden unter Berücksichtigung der Gesamtbeobachtungszeit Patienten identifiziert, die mit hoher Wahrscheinlichkeit im Jahr 2014 RA-prävalent waren. Als inzident wurden diese definiert, wenn sie nach einer RA-diagnosefreien Vorbeobachtungszeit von ≥3 Jahren erstmalig im Jahr 2014 und zusätzlich im Jahr 2015 die Falldefinition erfüllten. Im Ergebnis stieg in diesem Zeitraum die Häufigkeit dieser Abrechnungsdiagnose, also die Diagnoseprävalenz, von 0,87 (n= 526.211) auf 1,08 % (n=666.220) aller Versicherten. Beide Zahlen liegen in etwa in dem Bereich von epidemiologischen Erhebungen zur RA-Prävalenz im letzten Jahrzehnt. Frauen wiesen dabei konstant über alle Jahre eine fast 2,5-fach höhere Diagnoseprävalenz auf als Männer (1,49 vs. 0,62 % im Jahr 2015). Die höchste Diagnoseprävalenz bei Frauen und Männern

wurde in der Gruppe der 75- bis 79-Jährigen erreicht (3,30 bzw. 1,71 %). Regional zeigte sich ein markantes Gefälle von Nord/Nordost nach Süd/Südwest – gut zu sehen auch in puncto epidemiologischer RA-Prävalenz (Abb.). Für das Jahr 2014 wurde diese auf 1,23 % geschätzt (1,70 % bei Frauen, 0,70 % bei Männern). Zuletzt noch zur Inzidenz: Im Jahr 2014 lag diese bundesweit bei 80 Neuerkrankungen je 100.000 gesetzlich Versicherte. Frauen erkrankten mit 104 je 100.000 Patienten rund doppelt so häufig wie Männer (54 je 100.000 Patienten).

Reeller Anstieg der RA-Prävalenz nicht gesichert Das ZI interpretiert die Ergebnisse als Hinweis auf eine wachsende Bedeutung der RA in der vertragsärztlichen Versorgung auf Grundlage einer Erkrankungshäufigkeit, die höher scheine als bisher angenommen. „Wir wissen jedoch nicht, ob der beobachtete Anstieg auf eine tatsächliche Zunahme der Krankheit zurückgeht“, beurteilt Prof. Dr. Angela Zink, Berlin, die Ergebnisse. Dies könne

ebenso an einem veränderten Kodierverhalten der Ärzte liegen, die bei der Abrechnung mit den Krankenkassen bestimmte Ziffern für bestimmte Diagnosen angeben. „Abrechnungsdiagnosen unterliegen grundsätzlich vielfältigen Einflussfaktoren“, so Zink. Schon die Tatsache, dass RA früher erkannt wird oder eine höhere Lebenserwartung dank besserer Therapien könne zu einem Anstieg der Zahl der Behandelten führen. Großen Einfluss nimmt auch die Qualität der Diagnosen, die selbst nicht immer sicher sind. „Deshalb und vor allem um die Situation der Betroffenen zu verbessern, ist es besonders wichtig, dass internistische Rheumatologen die Patienten versorgen“, so DGRh-Präsident Prof. Dr. Hanns-Martin Lorenz, Heidelberg. m Literatur: www.versorgungsatlas.de/ fileadmin/ziva_docs/85/VA-85RheumatoideArthritis-Bericht-V5.pdf Quelle: Pressemitteilung DGRh, 28. November 2017

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Direkte IL-6-Inhibition: Geplatzte Hoffnungen Bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) hatte die hohe Effektivität des IL-6-Rezeptorinhibitors Tocilizumab im direkten Vergleich mit einem TNFα-Inhibitor und als Monotherapie weitere Pharmaunternehmen ermutigt, eigene an dieser Zielstruktur ansetzende Antikörper zu entwickeln. Gelungen war dies im Fall des auf dem gleichen Wirkansatz beruhenden Sarilumab, das seit einigen Monaten auf dem deutschen Markt verfügbar ist. Dagegen wurde der Zulassungsantrag für den direkten IL6-Inhibitor Sirukumab nach Bedenken der EMA vom Hersteller zurückgezogen.

So bedauerlich es ist, dass damit ein alternatives Anti-IL-6-Wirkprinzip, das am Zytokin selbst ansetzt, nun trotz recht guter Phase-III-Daten auf der Strecke geblieben ist, so nachvollziehbar ist die Entscheidung, da bereits zwei wirkähnliche Antikörper verfügbar sind. Auch war eine ablehnende Haltung der EMA absehbar, nachdem sich im Sommer die FDA-Berater mit 12:1-Stimmen gegen die Zulassung von Sirukumab bei RA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen/ Intoleranz von ≥1 csDMARD ausgesprochen hatten. Maßgeblich für die Entscheidung war nicht die Wirksamkeit (ACR2050/70Ansprechen in Woche 16 bei DMARDVersagern je nach Dosierung ca. 55, 26-30 und ca. 13 % bzw. nach Anti-TNFVersagen 40-45, ca. 22 und 6-10 %; alle

signifikant vs. Placebo), auch wenn diese im „indirekten“ Vergleich mit den älteren Phase-III-Studien zu Tocilizumab und den fast parallel gelaufenen zu Sarilumab sicherlich nicht höher (oder sogar eher niedriger) war. Knackpunkt war aber letztlich die Sicherheit. So traten im Phase-III-Programm bis Februar 2016 35 Todesfälle auf, wovon sich 34 unter Sirukumab ereigneten. In einer gepoolten Analyse über 52 Wochen betrug die Sterblichkeitsrate unter Placebo 0,2 pro 100 Patientenjahre (PJ) im Vergleich zu 0,5/100 PJ unter Sirukumab 50 mg alle 4 und 0,8/100 PJ unter Sirukumab 100 mg alle 2 Wochen. Am häufigsten waren kardiovaskuläre Ereignisse, schweren Infektionen und Malignitäten. Zur Ablehnung der Zulassung wurde angeführt, dass die gezeigte Wirksamkeit nicht die Risiken einer relativ breiten Zulassung

bei Patienten direkt nach csDMARDVersagen aufwiegt. Auch wenn das Mortalitätssignal ein durch das PhaseIII-Studiendesign mit „early escape“ der gefährdetsten Patienten auf Sirukumab verursachtes „Grundrauschen“ darstellen könnte, wollte die FDA angesichts der Verfügbarkeit zweier IL-6-Inhibitoren kein Risiko eingehen. Am 10. November gab nun der CHMP bekannt, dass der Hersteller den Zulassungsantrag für die EU zurückgezogen hat. Seitens der EMA waren zuvor gleichfalls Sicherheitsbedenken und ein negativer Bescheid signalisiert worden, verbunden mit der Notwendigkeit zusätzlicher Sicherheitsdaten, die weitere langfristig angelegte Studien erfordert hätten. m Quelle: EMA-Verlautbarung vom 10. November 2017 (WC500238049.pdf)

GICHTARTHRITIS

Höhere Mortalität unter Febuxostat versus Allopurinol? Die FDA gab bekannt, dass bei Gichtarthritis-Patienten eine harnsäuresenkende Therapie mit Febuxostat gegenüber Allopurinol mit einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Todesfälle assoziiert ist. Dies ist das noch vorläufige Ergebnis einer von ihr 2009 veranlassten Langzeit-Sicherheitsstudie, nachdem in Phase-III-Studien bereits eine erhöhte Rate kardiovaskulärer Ereignisse unter Febuxostat gesehen wurde – so wird es auch in Deutschland bei Patienten mit KHK oder Herzinsuffizienz nicht empfohlen.

Laut einer präliminaren Analyse gab es im primären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt/Schlaganfall, dringliche PCI) zwar keine erhöhte Rate unter Febuxostat versus Allopurinol, jedoch separat für kardiovaskulären Tod und die Gesamtmortalität (bislang aber ohne genaue numerische Angaben). Derzeit empfiehlt die FDA nur, diesen Befund bei der Neuverschreibung oder

Fortführung einer Febuxostat-Therapie zu berücksichtigen und mit den Patienten zu erörtern. Nach Erhalt der finalen Daten sind ein genaueres Review und Update geplant. Voreilige Schlüsse sind ohnehin unangebracht, da ein Selektionsbias nicht ausgeschlossen oder gar wahrscheinlich ist: Gerade eine schwere Hyperurikämie treibt das kardiovaskuläre Risiko und aufgrund der besseren Wirksamkeit dürfte (das im Vergleich zu Allo-

purinol teurere) Febuxostat vorrangig bei Patienten mit höherem Ausgangsrisiko zum Einsatz kommen. Auch die EMA hat nach der Zulassung eine solche Langzeitstudie zur Sicherheit von Febuxostat veranlasst, Daten hieraus liegen aber noch nicht vor. m Quelle: FDA Drug Safety Communication, 15. November 2017

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK

Progressive systemische Sklerose ANAMNESE: Zur ambulanten rheumatologischen Vorstellung kam eine 67-jährige Patientin. Seit 1999 ist eine progressive systemische Sklerose (SSc) bekannt. Bislang erfolgte die Betreuung der Patientin durch eine Hautklinik. In der Vergangenheit wurde die Patientin mehrfach stationär mit Iloprost behandelt. Seit drei Jahren erfolgt eine Therapie mit Bosentan und Pentoxifyllin. Aktuell bestehen Beschwerden im Bereich der Fingerkuppen mit zum Teil schlecht heilenden Hautulzerationen an den Fingerkuppen (digitale Ulzera).

KLINISCHER BEFUND: 154 cm, 51 kg. Gelenk-/Weichteilstatus: Digitale Ulzerationen an einzelnen Fingerkuppen, unter anderem D3 rechts. Ferner durchschimmernde Weichteilverkalkungen an einzelnen Fingern. KLINISCHES BILD: Abb. 1: Digitale Ulzeration an der Fingerkuppe D1 links. GELENK-/WEICHTEILSONOGRAFIE: Abb. 2: Längsschnitt über der Fingerkuppe D1 links: echoreiche, gut abgrenzbare, ca. 1,2 cm große, subkutan gelegene echoreiche Struktur mit Schallschatten. RÖNTGEN: Abb. 3: Hände beidseits dv: Akroosteolysen an den Fingerendgliedern D2 und 3 rechts. Weichteilverkalkungen in Höhe Fingermittelgelenk D3 rechts und D2 links. Grobschollige Verkalkungen am Fingerendglied D1 beidseits.

DIAGNOSE: Progressive systemische Sklerose mit digitalen Ulzera (klinisch), Weichteilverkalkungen und Akroosteolysen Abb. 1

Die systemische Sklerose bzw. Sklerodermie ist eine sehr seltene Erkrankung. Die Inzidenz beträgt ca. 0,5-1,5/100.000 Einwohner/Jahr. Sie tritt meist zwischen dem 30.-50. Lebensjahr auf. Frauen sind etwa 10-15mal häufiger betroffen als Männer. Man unterscheidet zwischen der limitiert-kutanen systemischen Sklerose mit dem CREST-Syndrom als Sonderform und der diffus-kutanen systemischen Sklerose.

Abb. 2 Akroosteolysen

Weichteilverkalkung

Im Rahmen der klinischen Manifestation lassen sich aufgrund der meist krankheitsbedingten Minderperfusion im Bereich der Fingerkuppen oft digitale Ulzera (früher als Fingerkuppen- oder Rattenbissnekrosen bezeichnet) nachweisen (Abb. 1). Krankheitsbedingte Weichteilverkalkungen können sonografisch und radiologisch nachgewiesen werden (Abb. 2 und 3). Darüber hinaus kann es an den Fingerkuppen zu Akroosteolysen kommen (Abb. 3). THERAPIE: Die zu wählende Therapie ist abhängig vom Schweregrad der Erkrankung. Sie erfolgt stadiengerecht unter Berücksichtigung der führenden Symptomatik. Einen guten Leitfaden bieten die kürzlich publizierten Empfehlungen der EULAR. m

Abb. 3

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin Romanstr. 9, 80639 München

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GONARTHROSE

Intraartikuläre Steroidinjektionen wirkungslos? Bei symptomatischer Kniegelenksarthrose werden auch vor dem Hintergrund des Mangels an krankheitsmodifizierenden (DMOAD)-Therapien häufig intraartikuläre Injektionen von Kortikosteroiden wie Triamcinolon durchgeführt, um die zur weiteren Gelenkprogression beitragenden entzündlichen Prozesse zu stoppen. Die Hoffnung, über diese antientzündliche Wirkung den Knorpelverlust aufzuhalten, bestätigte sich in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie US-amerikanischer Experten um Timothy E. McAlindon, Boston, jedoch nicht.

In der Studie waren 140 Patienten mit symptomatischer Gonarthrose (Kellgren-Lawrence Grad 2-3) und Synovitis für zwei Jahre eingeschlossen und hatten alle drei Monate intraartikulär Triamcinolon (40 mg in 1 ml) oder eine Kochsalzlösung injiziert bekommen. Jährlich wurde mit dem MRT das Knorpelvolumen erfasst sowie alle drei Monate der WOMAC-Score mit der Likert-SchmerzSubskala (0-20; klinisch bedeutsame Differenz 3,94). 85 % der Teilnehmer (Schmerzcore ≥2, ≤8) schlossen die Studie ab.

Die Ergebnisse waren ernüchternd: Intraartikuläres Triamcinolon resultierte im Gegenteil gegenüber der Kochsalzlösung sogar in einem signifikant größeren Knorpelverlust mit einer medianen Veränderung der Knorpeldicke im IndexKompartiment von -0,21 vs. -0,10 mm. Keine Unterschiede zeigten sich beim freigelegten Knorpelanteil oder beim Ergussvolumen im Kniegelenk. Auch die Knieschmerzen wurden nicht signifikant verbessert. Die Abnahme betrug in den zwei Jahren nur 1,2 bzw. 1,9 Punkte unter dem Steroid und Placebo. Und auch in

puncto Funktion und Gelenksteife waren die Effekte in beiden Gruppen gleich. Letztlich kommen die Autoren zu dem Schluss, diese Therapie in diesem Patientenkollektiv nicht zu empfehlen – offenbar kommen negative katabole Effekte des Steroids stärker zum Tragen als die womöglich bezüglich des Knorpelverlusts überschätzten antientzündlichen Wirkungen. m

Quelle: JAMA 2017; 317(19): 1967-1975

GICHTARTHRITIS

Argumente für frühzeitige Harnsäuresenkung Bei gesicherter Gicht sollte laut den aktuellen Leitlinien von DGRh und EULAR möglichst rasch mit einer medikamentösen harnsäuresenkenden Therapie begonnen werden. Eine Indikation für primär Xanthinoxidase-Inhibitoren wie Allopurinol oder Febuxostat liegt im Gegensatz zu den ACR-Empfehlungen bereits dann vor, wenn mindestens ein sicherer Gichtanfall aufgetreten ist. Dass sich eine solche Intervention bei früher Gichtarthritis lohnt, bestätigt nun eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie neuseeländischer Rheumatologen um Nicola A. Dalbeth, Auckland.

In der Studie wurden 314 Patienten mit Hyperurikämie (Serumharnsäure-Spiegel, sUA ≥7,0 mg/dl) und früher Gicht (≥2 Episoden) im Verhältnis 1:1 auf 1x täglich 40 mg Febuxostat (Eskalation auf 80 mg falls sUA ≥6,0 mg/dl an Tag 14) oder Placebo randomisiert (in Kombination mit einer Anfallsprophylaxe). Primärer Endpunkt war die mittlere Veränderung im modifizierten Sharp-van der Heijde (mSvdH) Erosions-Score des am stärksten betroffenen Gelenks (in der Regel MTP) im Röntgen von Studienbeginn bis Monat 24. Zusätzlich erfasst wurden die RAMRIS-Scores für Erosionen, Ödeme und Synovitis, die Frequenz von Gichtanfällen und der sUA-Spiegel.

Der primäre Endpunkt wurde verfehlt: Nach zwei Jahren Febuxostat war kein signifikanter Vorteil im Hinblick auf die in beiden Armen sehr niedrige Gelenkerosion im mSvdH-Score auszumachen ( je +0,01 bis Monat 24; p=0,47). Im GesamtmSvdH-Score bestand unter Berücksichtigung der Gelenkspaltweite mit einer Veränderung von +0,05 unter Placebo vs. 0 unter Febuxostat kein signifikanter Unterschied (p=0,12) – im Vergleich zur RA scheint die Röntgenprogression bei Gicht langsamer voranzuschreiten. Allerdings war Febuxostat versus Placebo mit einer signifikanten Verbesserung des Synovitis-Scores in Monat 24 assoziiert (−0,43 vs. −0,07; p<0,001). Auch die In-

zidenz von Gichtanfällen verringerte sich signifikant (29,3 vs. 41,4 %; p<0,05), einhergehend mit einer verbesserten sUAKontrolle mit Erreichen des Zielwerts ≤6,0 mg/dl (62,8 vs. 5,7 %; p<0,001). Jedoch beendeten – die Adhärenz-Problematik der Harnsäuresenkung verdeutlichend – nur 59,2 % der Febuxostat- und 57,3 % der Placebogruppe den kompletten 2-Jahres-Zeitraum. Trotz Nicht-Erreichen des primären Endpunkts scheint das rasche Einleiten einer harnsäuresenkenden Therapie somit klare Vorteile zu bieten. m Quelle: Arthritis Rheum 2017; doi: 10.1002/art.40233

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

OSTEOPOROSE

Ungewisse Zukunft für Sclerostin-Antikörper Nachdem bereits der eigentlich in Phase-III bei postmenopausaler Osteoporose gut wirksame Cathepsin K-Inhibitor Odanacatib aufgrund vermehrter kardiovaskulärer Ereignisse, insbesondere Schlaganfälle, nicht zugelassen wurde, droht jetzt dem Sclerostin-Antikörper Romosozumab als verbliebenem Hoffnungsträger ein ähnliches Schicksal. Trotz positiver Phase-III-Ergebnisse der FRAME- und aktuell der ARCH-Studie verweigerte die FDA zunächst die Zulassung wegen Bedenken bezüglich der kardiovaskulären Sicherheit. Ob die Substanz eine Option für Rheumatologen wäre, ist allerdings angesichts möglicher arthritischer Komplikationen ohnehin fraglich.

Der Antikörper Romosozumab fördert über die Neutralisierung der Wirkung des Osteozyten-Botenstoffs Sclerostin – der auch eine Rolle bei entzündlichen Gelenkerkrankungen spielt – die Knochenbildung und hemmt zugleich den Knochenabbau. Zumindest im Tiermodell sind jedoch negative Effekte auf Arthrose und rheumatoide Arthritis belegt, die es im Falle einer Zulassung weiter zu evaluieren gälte. Dessen ungeachtet hatte 2016 die Phase-III-Studie FRAME gezeigt, dass sich bei 7.180 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose nach 12 Monaten 1x-monatlicher s.c.-Injektionen von Romosozumab die Anzahl neuer vertebraler Frakturen versus Placebo um 73 % verringerte. (1) Obgleich es nicht zu einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos gekommen war, versagte die FDA im Sommer 2017 die Zulassung – dies bereits unter Verweis auf die Ergebnisse der unlängst veröffentlichten randomisierten, doppelblinden ARCH-Studie mit direktem Vergleich von Romosozumab und Alendronat.

Aktuell im Fokus: ARCH und STRUCTURE An der ARCH-Studie nahmen 4.093 postmenopausale Patientinnen mit Osteoporose teil, die im Verhältnis 1:1 auf 12 Monate s.c. Romosozumab 210 mg/Monat, gefolgt von 12 Monaten Alendronat 70 mg/Woche oder für die kompletten 24 Monate auf das Bisphosphonat randomisiert wurden. Primäre Endpunkte waren die kumulative Inzidenz neuer vertebraler Frakturen und die kumulative Inzidenz aller klinischen Frakturen, also nicht-vertebralen und symptomatischen

vertebralen Wirbelkörperfrakturen. Nach 24 Monaten kam es nach einjähriger Romosozumab- mit nachfolgend ebenso langer Alendronat-Therapie bei 127 von 2.046 Patientinnen zu vertebralen Frakturen (6,2 %) gegenüber 243 bei 2.047 (11,9 %) der kontinuierlich mit Alendronat behandelten Frauen, entsprechend einer signifikanten relativen Risikoreduktion um 48 % (Hazard ratio, HR 0,52; p<0,001). Auch die Gesamtzahl klinischer Frakturen war mit 9,7 % (198 von 2.046 Patientinnen) gegenüber 13,0 % (266 von 2.047 Frauen) um 27 % signifikant geringer (HR 0,73; p<0,001). Sogar das Risiko nicht-vertebraler Frakturen wurde signifikant um 19 % reduziert (p=0,04). Der schon erwähnte Wermutstropfen war aber, dass die Reduktion des Frakturrisikos mit einem Anstieg kardiovaskulärer Ereignisse einherging: Im ersten Jahr erlitten unter Romosozumab 2,5 % der Teilnehmerinnen ein schweres kardiovaskuläres Ereignis (Myokardinfarkt, Schlaganfall), unter Alendronat waren es nur 1,9 %. (2) Die Ursache hierfür ist noch unklar, in Frage kommen auch protektive Effekte von Alendronat, also eine nur scheinbare Zunahme kardiovaskulärer Ereignisse, wofür das Fehlen dieses Sicherheitssignals in der FRAME-Studie spricht. Jedoch gibt es pathophysiologisch auch gute Argumente dafür, dass Sclerostin selbst eine protektive Gefäßwirkung ausübt. Die FDA will vor einem finalen Entscheid die BRIDGE-Studie abwarten, die derzeit die Effektivität von Romosozumab bei Männern mit Osteoporose evaluiert. Dass Romosozumab jenseits potenzieller Limitationen bei Rheuma- oder Ar-

throse-Patienten eine Bereicherung der sequenziellen Osteoporose-Behandlung wäre (in FRAME hatte die Abfolge 12 Monate Romosozumab gefolgt von 12 Monaten Denosumab bereits überzeugt), verdeutlichen die gleichfalls hochrangig publizierten Ergebnisse der randomisierten Open-label-Studie STRUCTURE. Hierin erfolgte bei 436 Bisphosphonatvorbehandelten Patientinnen ein direkter Vergleich von Romosozumab vs. Teriparatid über 12 Monate. Laut Bente L. Langdahl, Aarhus (Dänemark), und Kollegen zeigte sich ein signifikanter Vorteil bezüglich der Knochendichte (BMD) der Gesamt-Hüfte zugunsten von Romoszumab (+2,6 vs. -0,6 %; p<0,0001). Ob sich hieraus Schlussfolgerungen hinsichtlich einer möglichen Frakturreduktion ableiten lassen, erscheint derzeit aber noch fraglich. (3) m Quellen: 1 N Engl J Med 2016; 375(16):1532-1543 2 N Engl J Med 2017; 377(15): 1417-1427 3 Lancet 2017; 390(10102): 1585-1594

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

FRÜHE ARTHRALGIEN

Mit Ultraschall das Arthritis-Risiko eingrenzen Bei Patienten mit Arthralgien können Ultraschall (US)-Befunde dabei helfen, jene zu identifizieren, die im weiteren Verlauf wahrscheinlich keine entzündliche Arthritis entwickeln – umgekehrt gilt das leider weniger. Gelänge eine frühzeitigere Diagnose einer rheumatoiden Arthritis (RA), könnte durch die rasche Einleitung einer DMARD-Therapie die Krankheitsprogression verlangsamt oder gestoppt und Gelenkschäden minimiert werden.

Bis heute gestaltet sich die Identifizierung von Arthralgie-Patienten, die vom raschen Beginn einer wirksamen DMARD-Therapie profitieren könnten, recht schwierig. Jedoch könnten technische Fortschritte bei der MRT und dem US eine frühere Detektion entzündlicher Prozesse erlauben. Während das MRT Zeit- und Kosten-intensiv und nicht universell verfügbar ist, erscheint der US vor allem im klinischen Setting als eine flexible, realistische Alternative. Basierend auf Daten der Rotterdam Early Arthritis Cohort (REACH)-Studie evaluierten holländische Rheumatologen um Myrthe van der Ven, Rotterdam, mithilfe des Ultraschalls zur Detektion einer subklinischen Synovitis welche Arthralgie-Patienten binnen 12 Monaten Gefahr laufen, eine klinisch manifeste entzündliche Arthritis (IA) zu entwickeln. In der prospektiven Kohortenstudie wurden über ein Jahr hinweg 159 Patienten mit entzünd-

lichen Gelenkbeschwerden an den Händen, Füßen oder Schultern analysiert, die nicht durch andere Erkrankungen erklärbar waren. Diese mussten ≥2 schmerzhafte Gelenke und ≥2 der folgenden Kriterien aufweisen (Morgensteifigkeit >1 h, kein Faustschluss am Morgen möglich, Schmerzen beim Händeschütteln, Parästhesien in den Fingern, Schwierigkeiten beim Tragen von Ringen oder Schuhen, Familienanamnese einer RA, Fatigue <12 Monate). Der US wurde verblindet gemäß den EULAR-Richtlinien durchgeführt (26 Gelenke, Graustufen [GS]- und Power-Doppler [PD]-US). Eine inzidente IA (definiert als klinische Schwellung) musste von einem nicht in die US-Befundauswertung involvierten Rheumatologen diagnostiziert werden.

entwickelten, wovon 59 % bereits zu Studienbeginn eine Synovitis aufwiesen. Der US eignete sich nicht (oder nur schlecht) für die Vorhersage einer IA mit einem positiv prädiktiven Wert von nur 26 %, gut hingegen für den Ausschluss einer IA bei Patienten ohne Synovitis im US mit einem negativ prädiktiven Wert von 89 %. Ein positives PD-Signal, Morgensteifigkeit und höheres Alter waren unabhängig mit einer IA nach 12 Monaten assoziiert. Den diagnostischen Stellenwert des US in dieser Situation gilt es in weiteren Studien zu untersuchen, jedoch kann dieser nur ein zusätzlicher Baustein im Verbund mit anderen in den aktuellen EULAR-Empfehlungen zum Management der frühen Arthralgie/Arthritis aufgeführten Kriterien sein. m

Die wichtigsten Befunde waren, dass 31 Patienten (16 %) innerhalb des Followup-Zeitraums von 12 Monaten eine IA

Quelle: Arthritis Res Ther 2017; 19(1): 202

FRÜHE RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Ist die Medikamenten-freie Remission ein realistisches Ziel? Nicht wenige Patienten mit früher rheumatoider Arthritis (RA) oder undifferenzierter Arthritis (UA) können bei konsequenter, frühzeitiger Einleitung einer DAS-gesteuerten DMARD-Therapie nach fünf Jahren eine Medikamenten-freie Remission erreichen – so das Ergebnis der holländischen IMPROVED-Studie von Güşah Akdemir, Leiden, und Kollegen. Trotz der überaus ermutigenden Ergebnisse kann die Frage nach einer Übertherapie gerade mancher UA-Patienten nicht ganz außen vor bleiben.

Die Studie analysierte RA- (n=279) und UA-Patienten (n=131) an 12 holländischen Kliniken zwischen 2007 und 2010. Zu Studienbeginn betrug das mittlere Alter der Patienten 52 Jahre, 68 % waren Frauen, 55 % ACPA-positiv. Die Krankheitsschwere war eher gering ausgeprägt mit einem mittleren DAS von 3,2 (HAQ 1,2), die Beschwerden bestanden seit im Schnitt 18 Wochen. Protokollge-

mäß wurde alle vier Monate der DAS erhoben, eine Remission war als <1,6 definiert. Die Induktionstherapie bestand aus Methotrexat (MTX) 25 mg/ Woche und hoch dosiertem Prednison (60 mg/Tag). Nach vier Monaten waren 387 Patienten in einer frühen Remission, die übrigen wurden auf ein zusätzliches DMARD (Arm 1, n=83) oder MTX plus Adalimumab (Arm 2, n=78) randomi-

siert. Die Medikation wurde sobald und so lange eine DAS-Remission bestand, auf null reduziert, hingegen intensiviert, gewechselt oder neu gestartet bei einem DAS >1,6. Primäres Ziel war das Erreichen einer Medikamenten-freien Remission (DFR). Nach dem Langzeit-Follow-up von fünf Jahren erreichte dieses Ziel fast die Hälf-

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te der 610 Patienten (48 %), bei 26 % wurde sogar eine über ≥12 Monate andauernde DFR erzielt. Auch wenn nur wenige eine kontinuierliche DFR erreichten, wiesen jene mit einer frühen Remission auch das langfristig beste klinische Ergebnis auf. Die Wahl der zweiten Therapiestrategie (DMARD-Kombination oder MTX plus Biologikum) spielte keine relevante Rolle. Erwartungsgemäß wurde eine fortgesetzte DFR häufiger bei UA- als RA-Patienten gesehen (37 vs. 23 %; p=0,001), es waren zudem mehr UA-Patienten ACPA-negativ – letztere erzielten häufiger eine andauernde Remission (37 vs. 18 %; p<0,001). In Hinblick

auf Funktion und Röntgenprogression betrug der durchschnittliche HAQ nach fünf Jahren 0,6, die Progression struktureller Schäden im Sharp/van der HeijdeScore belief sich im Mittel auf 0,5 – die meisten Teilnehmer hatten also eine fast normale Funktionsfähigkeit und nur minimale Röntgenprogression. Es wiesen mehr RA- als UA-Patienten eine strukturelle Progression auf (32 vs. 21 %; p=0,118). Obwohl der DAS im Verlauf bei UA- niedriger als bei RA-Patienten war (1,5 vs. 1,7; p=0,003), waren keine solchen Unterschiede im HAQ erkennbar. Unter der Voraussetzung eines engmaschigen Monitorings und einer konsequenten,

DAS-orientierten Anpassung der intensiven Erst- und Zweittherapie konnte vielfach trotz eines ebenso aggressiven Ausschleichens dieser Therapien eine Remission – bei ca. 25 % auch für ein Jahr oder länger – ohne Medikation erreicht werden. Jedoch stellt sich vor allem bei UA-Patienten mit zu Beginn nur sehr niedriger Krankheitsaktivität die Frage, ob nicht auch eine weniger intensive Starttherapie ausreichend gewesen wäre. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211375

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Remission reduziert das Infektionsrisiko deutlich Dass sich bei rheumatoider Arthritis (RA) das Erreichen einer möglichst anhaltenden Remission auch unter dem Aspekt der Therapiesicherheit lohnt, verdeutlicht eine aktuelle Analyse von Daten des CORRONA-Registers durch Jeffrey R. Curtis, Birmingham (USA), und Kollegen. Jenseits hoher Steroiddosen lässt sich dadurch ganz erheblich das Infektionsrisiko zurückdrängen.

Bei RA-Patienten besteht gerade unter einer Therapie mit Immunsuppressive (vor allem hoch dosiertem Prednison) und vorliegenden Komorbiditäten ein erhöhtes Risiko für auch schwere Infektionen, die einer Hospitalisierung und i.v.-Antibiotika bedürfen und zumindest partiell zu deren erhöhtem Sterberisiko beitragen. Nur wenig wurde bislang untersucht, ob und inwieweit schwere Infektionen und Krankheitsaktivität assoziiert sind und sich das Risiko hierfür durch das Erreichen einer Remission vermindern lässt. Dieser Frage ging nun die Gruppe um Curtis anhand des CORRONA-Registers (165 US-Zentren, zwischen 2003 und 2015 eingeschlossene RA-Patienten mit Monitoring alle 6 Monate) nach. Primär wurde das Risiko für schwere Infektionen von Patienten mit anhaltender Remission mit solchen mit nur anhaltend niedriger Krankheitsaktivität (LDA) verglichen, sekundär auch mit Patienten mit anhaltend mäßiger bis hoher Krankheitsaktivität (MHDA; definiert als CDAI-Score >10). Als potenzielle Einflussfaktoren wurden u. a. der BMI, Rauchen, Krankheitscharakteristika

einschließlich Dauer und Seropositivität sowie die Medikation inklusive Biologika-Gebrauch und Prednison-Dosis berücksichtigt. In der retrospektiven Analyse erreichten 3.355 Patienten eine anhaltende Remission (CDAI ≤2,8) und 3.912 eine anhaltende LDA (CDAI 2,8-10), während 5.062 leider fortgesetzt eine MHDA aufwiesen. Die meisten Patienten waren weiblich, das mittlere Alter betrug 60 Jahre. Die mittlere Krankheitsdauer in den drei Gruppen betrug 9,9 (Remission), 12,2 (LDA) und 12,8 Jahre (MHDA), eine Prednison-Dosis >5 mg/Tag nahmen 4,5, 11,3 bzw. 15,3 % der Patienten ein. Das mediane Follow-up erstreckte sich über 2,4, 2,5 und 1,7 Jahre. Zu schweren Infektionen kam es bei 95 Patienten in anhaltender Remission gegenüber 214 bzw. 277 mit fortgesetzter LDA bzw. MHDA, entsprechend kruden Inzidenzraten von 1,03 pro 100 Patientenjahren (PJ) bei Remission, 1,92/100 PJ (p<0,001) bei LDA und 2,51/100 PJ bei MHDA (p=0,003). Nach Adjustierung auf

Einflussfaktoren zeigte sich für Patienten mit andauernder LDA versus Remission ein um 69 % höheres Risiko schwerer Infektionen (IRR 1,69). In einer Sensitivitätsanalyse, die strengere Bedingungen für den Status einer anhaltenden Remission/LDA vorgab, war die Differenz sogar noch größer (IRR 2,08). Einziger signifikanter Einflussfaktor für das Risiko schwerer Infektionen war eine Prednison-Dosis ≥5 mg/Tag (IRR 2,01). Die Befunde aus dieser allerdings retrospektiven Analyse zeigen, dass eine niedrigere Krankheitsaktivität – und bereits der Unterschied zwischen einer Remission und LDA belief sich auf den Faktor 2 – mit einem niedrigeren Risiko für schwere Infektionen assoziiert ist. Eine sinnvolle Risiko/Nutzen-Abwägung für oder gegen eine intensivierte Therapie zum Erreichen einer Remission bei RA sollte diesen Aspekt mit einbeziehen, ebenso natürlich das Bestreben, die PrednisonDosis sehr niedrig zu halten. m Quelle: Arthritis Care Res 2017; doi: 10.1002/acr.23426

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Krebsrisiko unter Biologika nicht erhöht Das Krebsrisiko von RA-Patienten, die eine Therapie mit einem TNFα-Inhibitor als erstes oder zweites Biologikum, Tocilizumab, Abatacept oder Rituximab beginnen, unterscheidet sich nicht von jenen Biologika-naiven, nur mit csDMARDs behandelten Patienten, auch wenn veränderte Risiken für spezifische Krebsentitäten oder solche mit längerer Latenz nicht gänzlich auszuschließen sind, folgerten Hjalmar Wadström, Stockholm (Schweden), und Kollegen aus Daten ihrer auf einem nationalen Register basierenden prospektiven Kohortenstudie.

Erfasst wurden fünf Outcomes: ein erster invasiver oder hämatologischer maligner Tumor (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs, NMSC), ein erster invasiver solider maligner Tumor (außer NMSC), ein erster invasiver hämatologischer maligner Tumor, ein erstes invasives Plattenepithelkarzinom und ein erstes invasives Melanom. Dokumentiert wurden 15.129 Initiationen eines TNFα-Inhibitors als erstes oder zweites bDMARD, 7.405 eines anderen bDMARDs und 46.610 eines csDMARDs. Die beobachtete Anzahl von Ereignissen (krude Inzidenz pro 100.000 Patientenjahre) eines ersten invasiven soliden oder hämatologischen Tumors

betrugen für Tocilizumab 50 (959), für Abatacept 61 (1.026), für Rituximab 141 (1.074), für TNFα-Inhibitoren als erstes 478 (978) und 169 (917) für diese als zweites bDMARD. Im Ergebnis gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Initiatoren eines ersten oder zweiten AntiTNFs, anderen bDMARDs oder nur mit csDMARDs behandelten RA-Patienten für sämtliche der 25 Wirkstoff- und Outcome-spezifischen Vergleiche mit Ausnahme eines erhöhten Risikos für Plattenepithelkarzinome unter Abatacept (letzteres basierend aber auf nur

17 Ereignissen versus csDMARDs). Es wurde kein erhöhtes Risiko für maligne Neoplasmen insgesamt gesehen und auch kein Anstieg bei Patienten, die einen TNFα-Inhibitor als zweites Biologikum erhielten. Die vorgenommenen Analysen bestätigen letztlich die Erkenntnisse anderer europäischer Biologika-Register, in denen (mit Ausnahme für NMSC) gleichfalls kein erhöhtes Tumorrisiko gegenüber csDMARDs registriert wurde. m Quelle: JAMA Intern Med 2017; 177(11): 1605-1612

Kardiovaskuläres Risiko: Positive Effekte von Hydroxychloroquin? Kardiovaskuläre Ereignisse sind ein wesentlicher Treiber der Mortalität bei RA. Bei vielen rheumatischen Erkrankungen, speziell SLE, steigert Hydroxychloroquin (HCQ) die diesbezüglichen Überlebensraten, während protektive kardiovaskuläre Effekte bei RA weniger gut etabliert sind. Daher strengten französische Rheumatologen um Charlotte Hua, Montpellier, eine systematische Literaturrecherche und Metaanalyse zu den Effekten von HCQ auf kardiavaskuläre Outcomes bei RA-Patienten an.

Für die Metaanalyse wurden Daten einer Literaturrecherche in MEDLINE (via PubMed), EMBase, der Cochrane Library und den Abstracts von ACR- sowie EULAR-Kongressen zugrunde gelegt. Identifiziert werden konnten 185 Veröffentlichungen und Abstracts, von denen letztlich 16 Studien die von den Autoren geforderten Qualitätskriterien erfüllten. Im Hinblick auf die in sieben Studien untersuchten Lipidprofile zeigten sich zwischen HCQ- (oft als Triple-DMARDTherapie) und Nicht-HCQ-Anwendern durchschnittliche Unterschiede bei den Spiegeln von Gesamt-, LDL- und HDL-

Cholesterin sowie Triglyzeriden von -9,8, -10,6, +4,1 und -19,2, also alle Parameter zugunsten des Antimalariamittels. Die gepoolte Inzidenz von Typ-2-Diabetes war geringer bei RA-Patienten, die HCQ eingenommen hatten im Vergleich zu solchen, die das niemals hatten (Hazard ratio, HR 0,59). Anhaltspunkte gab es für eine rasche, leichte Besserung des HbA1c-Werts und eine dezente Abnahme der Insulinresistenz. In drei Studien, die aber nicht für eine valide Bewertung ausreichten, wurde die Inzidenz kardiovaskulärer (CV)-Ereignisse erhoben. In einer Fall-Kontroll- und einer retrospektiven Studie wurde unter HCQ jedoch

eine deutliche Abnahme dieses Risikos verzeichnet (HR 0,45 bzw. 0,60). Trotz seiner limitierten Effektivität in puncto Krankheitsaktivität und Progression könnten RA-Patienten primär von einer moderaten Verbesserung des metabolischen Profils und in etwas geringerem Maße (fehlende Evidenz) Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse unter HCQ (plus csDMARDs) profitieren – jedoch ist das Risiko/Nutzen-Profil (toxische Retinopathie) stets sorgfältig abzuwägen. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211836

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ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

Biosimilars müssen wohl besser erklärt werden Im rheumatologischen Praxisalltag scheint die Umstellung vom Referenzarzneimittel auf dessen Biosimilar doch nicht so reibungslos abzulaufen, wie viele Ärzte vermuten. So ergab eine holländische Studie zu einem solchen Switch nach einem halben Jahr eine recht hohe Abbruchrate von fast 25 % nach einer Umstellung auf das Infliximab-Biosimilar CT-P13, jedoch weniger verursacht durch objektive als vielmehr durch subjektive Einschätzungen der Patienten.

Im Bereich der Rheumatologie handelt es sich bei CT-P13 um das erste von der EMA zugelassene Infliximab- und somit generell Biologika-Biosimilar, einsetzbar wie das Originalpräparat bei rheumatoider Arthritis (RA), Psoriasis-Arthritis (PsA), ankylosierender Spondylitis (AS) sowie Psoriasis und entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Nach der Zulassung hatte die 52-wöchige randomisierte NOR-SWITCH-Studie gezeigt, dass der Switch vom Originator-Infliximab auf CT-P13 der fortgesetzten Behandlung mit dem Originator nicht unterlegen ist. Da jedoch im Praxisalltag keine verblindete Umstellung erfolgt, stellt sich die Frage, wie das Outcome bei einem Open-labelSwitch außerhalb klinischer Studien tatsächlich aussieht. Niederländische Rheumatologen um Lieke Tweehuysen, Nijmegen, initiierten daher in vier Kliniken eine prospektive Studie zur Erfassung von Drug survival, Effektivität und Sicherheit eines Switchs bei 222 für im Mittel 7 Jahre mit dem InfliximabOriginal behandelten Patienten mit RA (n=75), PsA (n=50) und AS (n=67). 192 Patienten, die eingewilligt hatten, wechselten auf CT-P13, die übrigen wurden weiter mit dem Original behandelt. Im Verlauf der 6-Monats-Studie wurden die Patienten ansonsten wie üblich weiter betreut einschließlich Monitoring der Krankheitsaktivität und bedarfsgerechter Therapieanpassung z. B. des (cs)DMARDs.

Abbruchrate des Biosimilars höher als erwartet Innerhalb von sechs Monaten nach der Umstellung beendeten insgesamt 47 Patienten (24 %) die Therapie mit CT-P13, davon 26 aufgrund mangelnder Effektivität (nach Einschätzung der Patienten), 11 infolge unerwünschter Ereignisse und 10 aus beiden genannten Gründen. Nach dem Abbruch von CT-P13 erfolgte bei 37 Patienten eine Rückumstellung auf Original-Infliximab, bei sieben ein Switch auf ein anderes Biologikum und drei beendeten gänzlich die Biologika-Therapie. Bei den RA- und PsA-Patienten blieb der DAS28-CRP-Score bis Monat 6 stabil bei 2,2 (Differenz 0,0), während der BASDAIScore bei AS-Patienten von 3,8 auf 4,3 anstieg (Differenz +0,5). Keine relevanten Veränderungen ab Studienbeginn zeigten sich im CRP- und (anti)-Infliximab-Spiegel. Kurz vor der Beendigung der CT-P13-Therapie wurde jedoch ein deutlicher Anstieg der druckschmerzhaften Gelenke (TJC) im DAS28CRP, des BASDAI und der globalen Krankheitsaktivität nach

Beurteilung der Patienten (PtGA) verzeichnet, also subjektiven Parametern, nicht aber objektivierbaren, wie geschwollenen Gelenken (SJC) oder dem CRP-Spiegel. Insgesamt 73 % der Patienten berichteten über (oft subjektiv empfundene) unerwünschte Ereignisse wie Arthralgien (41 %), Fatigue (8 %), Pruritus (6 %) und Myalgien (5 %). Interessant ist im Hinblick auf Arthralgien der Blick auf die NOR-SWITCH-Studie, wo deren Inzidenz nur 3 % betrug. Veränderungen der DMARD-Medikation betrafen eine Dosisreduktion (n=6), Dosiseskalation (n=4) und Neuverordnung (n=1). Bis Monat 6 wurde ein signifikanter Anstieg des Anteils Patienten mit NSAR-Einnahme verzeichnet (54 vs. 49 %; p=0,004), während der Gebrauch oraler Steroide sich kaum veränderte (9 vs. 7 %; p=0,29).

Lehren für die tägliche Praxis Mit 24 % binnen einen halben Jahres fiel die Abbruchrate des Biosimilars höher als zuvor von den Autoren erwartet aus. Als Hauptgrund hierfür sehen sie die erhöhte Awareness auf Seiten der Patienten an – die meisten Abbrüche der Studienteilnehmer waren bedingt durch subjektive Wahrnehmungen in Bezug auf Effektivität (TJC, PtGA) und Sicherheit. Aktuelle Befragungen hatten gezeigt, dass manche angesichts der geringeren Biosimilar-Kosten deren Effektivität und Sicherheit kritisch sehen und somit negative Therapieerwartungen mit der Gefahr eines daraus folgenden Nocebo-Effekts mit der Umstellung verbinden. Um dem entgegenzuwirken, sollten umzustellende Patienten möglichst gut informiert und aufgeklärt sowie in die Therapieentscheidung mit eingebunden werden. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2017; doi: 10.1002/art.40324

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PSORIASIS-ARTHRITIS

JAK-Inhibitor punktet in Phase-III-Studien Der bereits zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassene JAK-Inhibitor Tofacitinib könnte nach dem erfolgreichen Durchlaufen von zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien mit sowohl Patienten nach Versagen konventioneller (cs)DMARDs als auch auf TNFα-Inhibitoren in Zukunft das stetig anwachsende Therapiearsenal bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) bereichern.

Die Ergebnisse aus OPAL Broaden und Beyond Zunächst zu den von Philip J. Mease, Seattle (USA), und Kollegen vorgestellten Ergebnissen der 12-monatigen Phase-IIIStudie OPAL Broaden. In dieser wurden 422 Patienten mit aktiver PsA, die auf eine Therapie mit csDMARDs (i.e. MTX) unzureichend angesprochen hatten, im Verhältnis 2:2:2:1:1 auf Tofacitinib 2x 5 oder 2x 10 mg/Tag oder Adalimumab 40 mg s.c. alle 2 Wochen als aktiver Kontrolle oder Placebo (mit 1:1 Wechsel auf Tofacitinib 2x 5 oder 2x 10 mg/Tag in Monat 3) randomisiert. Die beiden ko-primären Endpunkte, das ACR20-Ansprechen in Monat 3 und die Veränderung im HAQ-DI-Score von Studienbeginn bis Monat 3, wurden signifikant erfüllt. Im Ergebnis erreichten unter Tofacitinib 5 und 10 mg 50 bzw. 61 % der Patienten ein ACR20-Ansprechen vs. 33 % unter Placebo (p<0,01 bzw. <0,001) und 52 % unter Adalimumab. Signifikante Vorteile wurden auch im ∆HAQ-DI mit -0,35 und -0,40 unter Tofacitinib vs. -0,18 unter Placebo (p=0,006 bzw. <0,001) und

-0,38 unter Adalimumab verzeichnet. Signifikante Effekte zeigten sich auch für die ACR50/70-Response, den PASI75 (>40 %) sowie Enthesitis und Daktylitis. Die Effektivität war vergleichbar mit Adalimumab, mit z. T. numerischen Vorteilen der 10 mg-Dosis. Bis Monat 12 steigerte sich das Ansprechen noch, so für Tofacitinib 10 mg im ACR20/50/70-Ansprechen auf 70, 48 und 31 % (vs. Adalimumab mit 60, 41 und 29 %) oder im PASI75 (67 vs. 55 %). Nur geringe Effekte zeigten sich für die sehr niedrige radiologische Progression im mTSS, die numerisch unter Adalimumab schwächer ausfiel. Bei der Verträglichkeit war Tofacitinib mit Adalimumab vergleichbar. (1) Über die OPAL Beyond-Studie berichtete ein internationales Team um Dafna D. Gladman, Toronto (Kanada). In dieser 6-monatigen Studie, die – bei ansonsten mit OPAL Broaden identischen Einschlusskriterien – Tofacitinib bei mit ≥1 TNFα-Blocker (Absetzen aufgrund Ineffektivität oder Intoleranz) vorbehandelten PsA-Patienten untersuchte, wurden 395 aktive PsA-Patienten im Verhältnis 2:2:1:1 auf Tofacitinib 2x 5 mg oder 2x 10 mg/Tag oder Placebo (mit in Monat 3 Wechsel auf Tofacitinib 2x 5 oder 2x 10

mg/Tag) randomisiert. Auch hier erfolgte die Therapie in Kombination mit einem csDMARD, die ko-primären Endpunkte entsprachen jenen in OPAL Broaden. Nach drei Monaten erreichten signifikant mehr PsA-Patienten unter Tofacitinib 5 und 10 mg den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens (65 bzw. 62 vs. 31 %; je p<0,001) und ∆HAQ-DI (-0,39 bzw. -0,35 vs. -0,14; je p<0,001) als unter Placebo. Erneut stellte sich ein signifikantes ACR20-Ansprechen bereits nach zwei Wochen ein. Ein signifikanter Vorteil zeigte sich auch im ACR50-Ansprechen ( je knapp 30 %) und für die 10 mg-Dosis im PASI75 (43 %), ebenso (5 und 10 mg) in puncto Enthesitis und Daktylitis. Die positiven Effekte setzten sich bis Monat 6 fort, mit z. B. einem ACR20/50-Ansprechen von 60 und 38 %. Mit Ausnahme des PASI75-Ansprechens wurde anders als in OPAL Broaden die größere Effektstärke jeweils unter Tofacitinib 2x 5 mg/ Tag erzielt. Die Verträglichkeit von Tofacitinib war gut, neue Sicherheitssignale wurden nicht berichtet. (2) m Quellen: 1 N Engl J Med 2017; 377(16): 1537-1550 2 N Engl J Med 2017; 377(16): 1525-1536

Sowohl bei PsA-Patienten mit Versagen auf csDMARD- als auch TNFα-Inhibitoren hat sich Tofacitinib als wirksam über quasi das komplette Krankheitsspektrum erwiesen. Insgesamt waren die Unterschiede zwischen beiden Dosierungen nur minimal, sodass es durchaus plausibel wäre, wenn sich die Zulassungsbehörden (vor allem die EMA) wie schon bei RA dazu entschließen würde, „nur“ die niedrigere Dosierung von 2x 5 mg/Tag zuzulassen. So oder so würde der JAK-Inhibitor (auch Baricitinib wird in dieser Indikation geprüft) die verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten gerade auch aufgrund der oralen Einnahme positiv erweitern.

KOMPAKT

Nachdem nach inadäquatem Ansprechen auf Methotrexat (MTX) oder andere csDMARDs zunächst nur TNFαInhibitoren als nächste Therapiestufe verfügbar waren, sind in den letzten Jahren mit dem IL-12/23-Hemmer Ustekinumab, dem IL-17A-Inhibitor Secukinumab (Ixekizumab wird in Kürze folgen) und Abatacept eine Vielzahl weiterer Therapien hinzugekommen. Nach Apremilast dürfte als zweites orales Medikament nun der JAK-Inhibitor Tofacitinib die Zulassungshürde überwinden, nachdem nun die auf Kongressen zuvor dargelegten Ergebnisse aus zwei PhaseIII-Studien hochrangig publiziert wurden.

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS UND PSORIASIS-ARTHRITIS

2017er-Update der T2T-Empfehlungen publiziert Im Jahr 2012 wurden erstmals Treat-to-target (T2T)-Empfehlungen auch für die axiale Spondyloarthritis (axSpA) und PsoriasisArthritis (PsA) vorgestellt. Nach dem ersten auf dem EULAR-Kongress 2017 gegebenen Ausblick darauf veröffentlichte nun eine internationale Task Force um Josef S. Smolen, Wien (Österreich), deren Update unter Berücksichtigung neuerer Literatur. Größter Pluspunkt der aktualisierten Fassung ist der deutliche Zugewinn an Evidenz, obwohl mit TICOPA bislang tatsächlich nur zur PsA eine echte T2T-Studie vorliegt. Bei der axialen SpA laufen derzeit solche Studien, Stiefkind bleibt die periphere SpA.

Den T2T-Empfehlungen werden fünf übergeordnete Prinzipien vorangestellt, die präzisiert wurden: A. Das Behandlungsziel muss auf einer gemeinsamen Entscheidung des Patienten und Rheumatologen basieren. B. T2T durch Bestimmung der Krankheitsaktivität und eine entsprechende Adjustierung der Therapie verbessert das Behandlungsergebnis. C. SpA und PsA sind vielgestaltige systemische Erkrankungen, das Management muskuloskelettaler und extra-artikulärer Manifestationen sollte bei Bedarf durch Rheumatologen in Koordination mit anderen Spezialisten (z. B. Dermatologen, Gastroenterologen, Ophthalmologen) erfolgen. D. Die Ziele der Behandlung von SpA- und PsA-Patienten sind die langfristige Optimierung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und sozialen Teilhabe durch die Kontrolle von Zeichen und Symptomen, Prävention struktureller Schäden, Normalisierung oder Erhalt der Funktion, Vermeidung von Toxizität und Minimierung von Komorbiditäten. E. Die Aufhebung der Entzündung ist wichtig, um diese Ziele zu erreichen.

Die Empfehlungen im Überblick Bei den 11 ausgesprochenen Empfehlungen gab es relativ wenig Änderungen, spezifische Empfehlungen der Vorversion für SpA und PsA wurden gestrichen. 1. Das Behandlungsziel sollte eine klinische Remission/inaktive Erkrankung von sowohl muskuloskelettalen (Arthritis, Daktylitis, Enthesitis, axiale Erkrankung) als auch extraartikulären Manifestationen sein. 2. Das Behandlungsziel sollte individuell auf Basis der aktuellen klinischen Manifestation festegelegt werden, die Behandlungsmodalität sollte bei der Definition der zum Erreichen benötigten Zeit mitberücksichtigt werden. 3. Eine klinische Remission/inaktive Erkrankung ist definiert als Absenz des Nachweises von signifikanter Krankheitsaktivität (klinisch/Labor). 4. Eine niedrige/minimale Krankheitsaktivität kann ein alternatives Behandlungsziel sein. 5. Die Krankheitsaktivität sollte auf Basis der klinischen Zeichen und Symptome sowie der Akut-Phase-Reaktanten bestimmt werden. 6. Validierte Messinstrumente der muskuloskelettalen Krankheitsaktivität und die Bestimmung kutaner und/oder anderer relevanter extra-artikulärer Manifestationen sollten in der klinischen Praxis genutzt werden, um das Behandlungsziel zu definieren und die Therapieentscheidung zu leiten; die Häufigkeit von deren Messung hängt vom Niveau der Krankheitsaktivität ab.

Am umstrittensten war Empfehlung 7: Bei axialer SpA wird als Messinstrument der ASDAS präferiert, bei PsA sollten der DAPSA oder MDA zur Definition des Ziels in Betracht gezogen werden. Während der ASDAS noch unstrittig sein dürfte (obwohl der BASDAI geläufiger ist), wird der DAPSA in der Praxis kaum genutzt; hier wird aber die den Rheumatologen noch eher vertraute MDA aufgeführt. 8. Die Wahl des Ziels und Messinstruments der Krankheitsaktivität sollte Komorbiditäten, Patientenfaktoren und Wirkstoff-bezogene Risiken berücksichtigen. 9. Zusätzlich zu klinischen und Labor-Messwerten können auch Befunde aus der Bildgebung beim klinischen Management berücksichtigt werden. 10. Sobald das Ziel erreicht ist, sollte es möglichst im Krankheitsverlauf aufrechterhalten werden. 11. Der Patient sollte angemessen informiert und in die Diskussion über das Behandlungsziel sowie die Risiken und Vorteile der geplanten Strategie eingebunden werden. Wie gewohnt wurde ein T2T-Algorithmus erstellt (Abb.). m Quelle: Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211734

Anpassung der Therapie gemäß der Krankheitsaktivität*

Hauptziel

Aktive SpA/PsA

Anpassung der Therapie bei Verlust des Status

Klinische Messinstrumente plus CRP nutzen (ASDAS für axSpA und DAPSA oder MDA für PsA)

Alternatives Ziel

Anhaltende Remission

Remission

Klinische Messinstrumente plus CRP nutzen (ASDAS für axSpA und DAPSA oder MDA für PsA)

Niedrige Krankheitsaktivität

Anpassung der Therapie gemäß der Krankheitsaktivität*

Anhaltend niedrige Krankheitsaktivität

Anpassung der Therapie bei Verlust des Status

*Extraartikuläre Manifestationen, Komorbiditäten, andere Patientenfaktoren und Medikamenten-bezogene Risiken sollten berücksichtigt werden

Abb.: Modifizierter Algorithmus zum Update der T2TEmpfehlungen für axiale SpA und PsA

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

JUVENILER SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Aktuelle SHARE-Empfehlungen im Blickpunkt Evidenzbasierte Empfehlungen zum umfassenden Management des juvenilen systemischen Lupus erythematodes ( juveniler SLE) veröffentlichten kürzlich – mit Unterstützung der EULAR – Experten der SHARE-Initiative um Nortje Groot, Utrecht (Niederlande). Angesichts des eklatanten Mangels an validen Studiendaten bei Kindern sind jedoch viele der 25 Empfehlungen mit oft niedrigem Evidenzgrad – darunter elf zur Diagnose, neun zur Verlaufsbeobachtung und fünf zum Therapiemanagement – von den entsprechenden Leitlinien für erwachsene SLE-Patienten abgeleitet worden.

Die SHARE-Initiative der EULAR, die separate Empfehlungen zu Lupus nephritis und Antiphospholipid-Syndrom in Aussicht gestellt hat, setzt sich aus 16 pädiatrischen Rheumatologen zusammen, die die aus 133 selektierten Arbeiten (aus 9.341 Literaturstellen) verfügbare Evidenz zusammentrugen. Als ein übergeordnetes Prinzip wird hervorgehoben, dass stets das schwerwiegendste Symptom die Therapieentscheidung leiten sollte.

Anleitung zu Diagnostik und Monitoring Wichtige Empfehlungen zur Diagnostik sind, dass die SLICC-Kriterien aus 2012 (basierend v. a. auf adulten SLE-Patienten) eher als jene des ACR zur Klassifikation des juvenilen SLE genutzt werden sollten. ANA-positive Patienten mit ≥2 klinischen oder ≥1 klinischen plus ≥1 immunologischen SLICC-Kriterien sollten einem pädiatrischen Rheumatologen vorgestellt werden. Im Rahmen des diagnostischen Work-up’s sollten extrahierbare nukleäre Antigen-Antikörper (ENA) routinemäßig mitbestimmt werden. Die Diagnose eines juvenilen SLE ist wahrscheinlich, wenn ein Patient ANA-positiv, aber Anti-dsDNA- und ENA-negativ ist. Auch sollte nach niedrigen Komplementfaktoren gesucht werden. Alle Patienten sollten ferner bei Diagnose ein RöntgenThorax erhalten und mittels EKG und

Echokardiografie auf kardiale Abnormitäten untersucht werden. Bei Atemwegbeschwerden ist ein Lungenfunktionstest angezeigt, bei Fieber unklarer Genese sollte sofort nach Infektionen oder einem Makrophagen-AktivierungsSyndrom gefahndet werden. Angesichts der limitierten Evidenz im Hinblick auf neuropsychiatrischen juvenilen SLE sollten die Nomenklatur und Falldefinitionen des ACR angewendet werden. In Sachen Verlaufsbeobachtung wird ein regelmäßiges Monitoring der Krankheitsaktivität mit vollständiger klinischer Evaluation inkl. Antikörper- und Blutzellzahl-Testung alle 2-4 Wochen für die ersten 2-4 Monate nach Diagnosestellung oder einem Schub, ansonsten entsprechend der Krankheitsaktivität, empfohlen. Letztere sollte regelmäßig mit validierten Instrumenten wie dem SLEDAI-2K erfasst werden, Krankheitsschäden mit dem SLICC/ACR Damage Index. Bei Kindern und Jugendlichen unter Hydroxychloroquin (HCQ) sollte ein jährliches Screening der Augen erfolgen, bei solchen mit Hautsymptomen an Sonnenschutz gedacht werden. Generell betonen die Autoren die Wichtigkeit von Programmen zur Unterstützung bei der Transition aus der pädiatrischen in die Erwachsenen-Rheumatolo-

gie, um vor allem der medikamentösen Non-Adhärenz in dieser Phase zu begegnen. Hierzu wurden 2016 von der EULAR für alle Rheumaerkrankungen nützliche Empfehlungen ausgesprochen. (2)

Leitfaden für medikamentöse Therapie In puncto Therapie sollten alle Patienten mit juvenilem SLE HCQ erhalten und nach jeder Therapiemodifikation auf ihre Adhärenz überprüft werden. Ein DMARD sollte ergänzend gegeben werden, wenn die Prednison-Dosis eines Patienten nicht reduziert werden kann oder bei Vorliegen einer Hämolyse und bei abnorm niedrigem Hämoglobin-Spiegel im Fall einer mild bis mäßig stark ausgeprägten hämatologischen Beteiligung. Die empfohlene Dosierung von Rituximab, falls benötigt, beträgt entweder 750 mg/m2 (bis zu maximal 1 g pro Tag) an Tag 1 und 15, oder 375 mg/m2 1x wöchentlich für 4 Dosen. m

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/ annrheumdis-2016-210960 2 Ann Rheum Dis 2017; 76(4): 639-646 3 Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/ annrheumdis-2017-211468

An dieser Stelle sei noch auf die soeben online erschienenen, lesenswerten gemeinsamen ACR/EULAR-Klassifikationskriterien 2017 für adulte und juvenile idiopathische entzündliche Myopathien aufmerksam gemacht, die in enger Zusammenarbeit mit Pädiatern, Neurologen und Dermatologen erstellt wurden und die in der Praxis durchaus auch für die Diagnosestellung genutzt werden dürften. (3)

AUSBLICK

In Anbetracht der im Vergleich zum adulten SLE höheren Mortalität und Morbidität bestand vor dem Hintergrund des sehr uneinheitlichen Vorgehens in Diagnostik und Versorgung pädiatrischer SLE-Patienten erheblicher Handlungsbedarf.

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Hoffnungsvolle Daten aus Phase-II-Studie Jenseits des zumindest partiell in einer Phase-II-Studie zum systemischen Lupus erythematodes (SLE) überzeugenden AntiIFNα-Rezeptor-Antikörper Anifrolumab ruhen die derzeit größten Hoffnungen bei SLE auf Atacicept, einem Antagonisten der BLyS/APRIL-mediierten B-Zell-Aktivierung. Über die Ergebnisse einer 24-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie berichteten Joan T. Merrill, Oklahoma City (USA), und Kollegen.

In der multizentrischen ADDRESS IIStudie wurden 306 Patienten (ITT-Population) mit aktivem, Autoantikörperpositiven SLE unter einer bestehenden Standardtherapie (SoC) im Verhältnis 1:1:1 zusätzlich auf Atacicept (75 oder 150 mg s.c.) oder Placebo für 24 Wochen randomisiert. Primärer Endpunkt war der SLE Responder Index (SRI)-4 in Woche 24. Im Ergebnis zeigte sich ein positiver Trend bezüglich des SRI-4-Ansprechens auf Atacicept 75 mg (57,8 %, adjustierte Odds ratio, OR 1,78; p=0,045) und 150 mg (53, 8 %, adjustierte OR 1,56; p=0,121) gegenüber Placebo (44,0 %) in Woche 24 (primäre Analyse, Screening vor Studienbeginn). In einer prä-spezifizierten

Sensitivitätsanalyse, die Tag 1 als Baseline zugrunde legte, erreichten hingegen jeweils signifikant größere Patientenanteile in Woche 24 ein SRI-4-Ansprechen unter Atacicept 75 mg (55,9 %, adjustierte OR 1,88; p=0,029) und 150 mg (55,8 %, adjustierte OR 1,96; p=0,020) im Vergleich zu Placebo (41 %). In vordefinierten Subpopulationen mit zu Baseline hoher Krankheitsaktivität, serologisch aktiver Erkrankung oder beidem, zeigten sich jeweils signifikante Vorteile beider Atacicept-Dosierungen versus Placebo im SRI-4 und auch SRI-6-Ansprechen. Das Risiko schwerer Krankheitsschübe war sowohl in der ITT-Population als auch jener mit hoher Krankheitsaktivität unter Atacicept deutlich reduziert. Im Gegensatz zu einer früheren Phase-II-Studie

war das Risiko schwerer unerwünschter Ereignisse und Infektionen nicht relevant gegenüber Placebo erhöht. Alles in allem scheint Atacicept bei entsprechend vorsichtigem Einsatz ein durchaus akzeptables Sicherheitsprofil aufzuweisen und zumindest bzw. vor allem bei SLE-Patienten mit hoher klinischer und/oder serologischer Aktivität eine gute Effektivität mit Reduktion der Krankheitsaktivität und schwerer Schübe. Somit dürfte die Selektion der „richtigen“ Patienten und Endpunkte für eine Phase-III-Studie wieder eine beträchtliche Herausforderung werden. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2017; doi: 10.1002/art.40360

SYSTEMISCHE SKLEROSE

Auf der Suche nach effektiven Therapien Bei der progressiven systemischen Sklerose (SSc) gestaltet sich die Suche nach wirksamen biologischen Therapien weiterhin schwierig. Ein Therapiekandidat ist weiter der IL-6-Rezeptorinihibitor Tocilizumab, der derzeit in einer Phase-III-Studie mit gut 200 Patienten geprüft wird, und zu dem vorteilhafte Ergebnisse aus der offenen 48-wöchigen Verlängerung der ursprünglich 48-wöchigen doppelblinden Phase-II-Studie faSScinate von Dinesh Khanna, Ann Arbor (USA), und Kollegen publiziert wurden.

In 48-wöchigen offenen Extensionsphase der faSScinate-Studie wurden alle SSc-Patienten mit wöchentlich 162 mg s.c. Tocilizumab behandelt. Die wichtigsten explorativen Endpunkte (nicht auf statistische Signifikanz gepowert) waren der modifizierte Rodnan Skin Score (mRSS) und die %-prädizierte forcierte Vitalkapazität (%pFVC) bis Woche 96. Insgesamt 24 von 44 (55 %) PlaceboTocilizumab and 27 von 43 (63 %) der kontinuierlich mit Tocilizumab behandelten Patienten schlossen die komplette 96-wöchige Studienphase ab.

Die mittlere Veränderung im mRSS ab Baseline betrug zunächst -3,1 für Placebo und -5,6 für Tocilizumab in Woche 48 (p=n.s.) und später -9,4 für PlaceboTocilizumab und -9,1 für kontinuierliches Tocilizumab in Woche 96. Bei den Woche 96 komplettierenden Patienten wurde eine Abnahme der %pFVC bei 42 % (10/24) der Placebo-Tocilizumab- und 46 % (12/26) der durchgehend mit Tocilizumab behandelten Patienten in der Open-label-Phase gesehen, kein Patient wies eine absolute Abnahme der %pFVC >10 % auf. Schwere Infektionen/100 Pati-

entenjahre bis Woche 48 waren gehäuft unter Tocilizumab (34,8 vs. 10,9), danach betrug diese Rate 19,6 unter PlaceboTocilizumab und 0,0 unter fortgeführtem Tocilizumab. Sowohl bei den von Placebo gewechselten als auch durchgehend mit Tocilizumab therapierten SSc-Patienten zeigte sich somit eine klinisch relevante Verbesserung der Haut und zudem eine Stabilisierung der FVC. Jetzt bleiben die Phase-III-Ergebnisse abzuwarten. m Quelle: Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211682

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

IMMUNGLOBULIN A-VASKULITIS

Hinweise auf gute Effektivität von Rituximab Die Behandlung der seltenen Immunglobulin A (IgA)-Vaskulitis mit Erkrankungsbeginn im Erwachsenenalter basiert zumeist auf einer Kombination aus Glukokortikoiden und Immunsuppressiva, wird aber aufgrund des hohen Prozentsatzes refraktärer bzw. rezidivierender Patienten kontrovers diskutiert. Die Effektivität und Sicherheit des bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden zugelassenen Rituximab wurde von Augusto Vaglio, Parma (Italien), und Kollegen in einer kleinen Pilotstudie getestet.

In die multizentrische Beobachtungsstudie mit einem medianen Follow-up von 24 Monaten wurden 22 Patienten mit adulter IgA-Vaskulitis (früher noch als Henoch-Schönlein purpura bezeichnet) eingeschlossen, die off-label eine AntiB-Zell-Therapie mit Rituximab aufgrund einer refraktäreren bzw. rezidivierenden Erkrankung oder Kontraindikation für eine konventionelle Steroid- bzw. immunsuppressive Therapie erhalten hatten (davon 16 als Add-on- und sechs als Monotherapie; zwei 1 g-Dosen mit zwei Wochen Abstand oder 375 mg/m2/Woche über vier Wochen). Analysiert wurden die Remissionsrate gemäß Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS; initial 16,5), Rezidive, eGFR und 24 hProteinurie (zu Baseline 76 ml/min/1,73

m2 bzw. 1.900 mg) im zeitlichen Verlauf sowie CRP-Spiegel, BVAS und die Prednison-Dosis. Die Ergebnisse sind vielversprechend: Von den 22 Teilnehmern mit IgA-Vaskulitis erreichten unter Rituximab 45,5 % nach einem und 73 % nach sechs Monaten eine BVAS-Remission. Nach 12 Monaten befanden sich sogar 91 % der Patienten in BVAS-Remission, jedoch kam es in 35 % der Fälle zu einem subsequenten Rezidiv. Positiv beeinflusst wurden wie bereits in Fallserien berichtet renale Parameter: So kam es bis zum letzten Follow-up-Termin zu einer signifikanten Reduktion der 24 h-Proteinurie (p<0,0001) und Stabilisierung der eGFR. Signifikante Vorteile nach Beginn der

Rituximab-Therapie bis zur letzten Visite zeigten sich auf für das CRP (p=0,0005), den BVAS (p<0,0001) und die Prednison-Dosis (p<0,0001). Bereits nach 12 Monaten war der BVAS auf im Mittel 5 reduziert worden und die Proteinurie auf 493 mg/24 h – beides klinisch relevante Effekte. Das Sicherheitsprofil von Rituximab war vergleichbar mit jenem aus anderen Indikationen. In der Gesamtschau kann Rituximab somit als eine effektive und sichere Therapieoption bei refraktärer und rezidivierender IgA-Vaskulitis mit Beginn im Erwachsenenalter bewertet werden. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2017; doi: 10.1002/art.40339

REFRAKTÄRE DERMATO- UND POLYMYOSITIS

Pilotstudie zeigt Nutzen von Abatacept Auch bei refraktärer Dermato- und Polymyositis (DM/PM) werden in der Praxis off-label Biologika eingesetzt, heißester Kandidat ist auch in dieser Indikation das Rituximab. Eine weitere Alternative könnte nach den Ergebnissen einer schwedischen Pilotstudie von Anna Tjärnlund, Stockholm, und Kollegen der T-Zell-Costimulationsmodulator Abatacept sein.

Dessen Effekten auf die Krankheitsaktivität und Muskelbiopsie-assoziierte Parameter gingen die Rheumatologen über sechs Monate bei 20 erwachsenen Patienten mit unter Prednison und Methotrexat (MTX) bzw. Azathioprin refraktärer DM (n=9) oder PM (n=11) nach (aktive Erkrankung mit z. B. einem Score <150 im manuellen Muskeltest-8, MMT-8). In der Studie wurde i.v. Abatacept randomisiert sofort oder erst verzögert (in Monat 3) appliziert (bis zu max. sieben i.v.-Infusionen zu 500 oder 1.000 mg je nach Körpergewicht). Eine begleitende Therapie mit MTX oder Azathioprin war

erlaubt. Den primären Endpunkt, ein Ansprechen gemäß der International Myositis Assessment and Clinical Studies Group-Definition, erreichten nach sechs Monaten 8 von 19 Patienten (42 %). In Monat 3 hatten 50 % der Studienteilnehmer (n=5) dieses Kriterium erfüllt, aber nur ein Patient (11 %) mit verzögertem Abatacept-Therapiebeginn. Auch bezüglich einer Reihe weiterer Krankheitsaktivitäts-Scores (globales Patientenurteil, MMT-8, HAQ etc.) zeigten sich Vorteile primär bei den von Beginn an auf Abatacept randomisierten Patienten, wobei sich im weiteren Verlauf eine noch zu-

nehmende Besserung abzeichnete. Aus den Muskelbiopsien ging wiederum eine erhöhte Expression antientzündlicher Foxp3+ regulatorischer T-Zellen (Tregs) hervor. Somit zeigte etwa die Hälfte der refraktären DM/PM-Patienten eine unter Abatacept klinisch relevante Reduktion der Krankheitsaktivität mit positiven Effekten auf das Muskelgewebe – größere, placebokontrollierte Studien wären daher wünschenswert. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2017; doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211751

ACR-KONGRESS 2017 – San Diego

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neuer JAK-1-Inhibitor im Rampenlicht Zur rheumatoiden Arthritis (RA) wurden auf der ACR-Jahrestagung 2017 in San Diego (USA) wieder eine Vielzahl interessanter Studien- und Registerdaten vorgestellt, die in der nächsten Ausgabe ausführlicher dargestellt werden. Zu neueren Therapien, wie im Bereich der Biologika die IL-6-(Rezeptor)-Inhibition oder den bereits verfügbaren JAK-Inhibitoren, wurden diverse Subgruppen- und Langzeitanalysen präsentiert, an dieser Stelle soll jedoch mit Upadacitinib der nächste sich auf dem Weg zur Zulassung befindende JAK-Hemmer (Filgotinib dürfte demnächst folgen) vorrangig behandelt werden, zu dem gleich zwei Phase-III-Studien bei RA dargelegt wurden.

Gänzlich neu sind die als Late-breaking Abstract von Mark C. Genovese, Palo Alto (USA), präsentierten Daten einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie zum Einsatz des selektiven JAK-1-Inhibitors Upadacitinib bei Patienten mit aktiver RA und unzureichendem Ansprechen auf oder Intoleranz gegen Biologika (bDMARDs). In der Studie wurden Patienten mit aktiver RA (TJC/SJC ≥6; hsCRP ≥3 mg/l) auf stabiler Therapie mit csDMARDs im Verhältnis 2:2:1:1 auf Upadacitinib 15 oder 30 mg 1x tgl. oder Placebo für 12 Wochen gefolgt von Upadacitinib 15 oder 30 mg 1x tgl. für alle Patienten ab Woche 12. Von initial 498 Patienten (mittlere Krankheitsdauer 13 Jahre, DAS28-CRP 5,8, TJC68 27,9, SJC66 16,8, 53 % ≥2 bDMARDs) schlossen 451 (90,6 %) und 419 (84,1 %) die 12- bzw. 24-Wochen-Phase ab. Primäre Endpunkte waren die Anteile von Patienten mit einem ACR20-Ansprechen und DAS28-CRP ≤3,2 in Woche 12 (Non-Responder-Imputation, NRI).

Upadacitinib effektiv bei Biologika-refraktärer RA Im Ergebnis erreichten in Woche 12 signifikant mehr Patienten auf Upadacitinib 15 oder 30 mg versus Placebo die primären Endpunkte, so ein ACR20-Ansprechen mit 64,6 und 56,4 vs. 28,4 % und einen DAS28-CRP ≤3,2 mit 43,3 und 42,4 vs. 14,2 % ( je p<0,001). Gleiches galt auch für sekundäre Endpunk-

Upadacitinib 15 mg Upadacitinib 30 mg

70 Patienten (%)

61,1

59,4 52,4 51,5

42,7 43,0

32,3

22,0

34,5

24,2

20 10 0

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28DAS28CRP ≤3,2 CRP <2,6

Abb.: ACR20/50/70-Ansprechen und DAS28-CRP-LDA bzw. Remission nach 24 Wochen Upadacitinib 1x 15 oder 30 mg/Tag

te wie das ACR50/70-Ansprechen oder eine DAS28-CRP-Remission <2,6, die unter der höheren Upadacitinib-Dosierung 35,8, 23,0 und 23,6 % der zuvor schwer therapierefraktären Patienten erreichten ( je p<0,001). Eine signifikante Besserung zeigte sich auch im HAQ-DI (-0,39 und -0,42 vs -0,17; p<0,001). Bereits in Woche 1 war im ACR20 ein signifikanter Vorteile beider Upadacitinib-Dosierungen erkennbar (27,4 und 24,8 vs. 10,7 %; p<0,001). In Woche 24 war das Ansprechen der durchgehend mit Upadacitinib behandelten Patienten ähnlich oder höher (ACR20/50/70 ca. 60/43/23 %, DAS28-CRP ≤3,2 bzw. <2,6 ca. 52/33 %; Abb.) als zu Woche 12 und vergleichbar bei Patienten, die erst in Woche 12 auf den JAK-1-Inhibitor wechselten. Das Sicherheitsprofil entsprach jenem der beiden PhaseII-Studien mit einer jeweils etwas höheren Rate unerwünschter Ereignisse (UE) einschließlich schwerer Infektionen und Herpes zoster sowie vorzeitiger Drop-outs unter Upadacitinib 30 mg. Eine gewisse Aufmerksamkeit verdienen 2 bzw. 4 Fälle einer tiefen Venenthrombose (TVT) bzw. Lungenembolie (LE) ( jedoch keine Dosisabhängigkeit, alle Patienten mit TVT/LERisikofaktoren), die in anderen Phase-II/III-Studien aber nicht gesehen wurden. Somit führte Upadacitinib ohne klaren Dosisbezug bei diesen auch gegenüber Biologika therapierefraktären RA-Patienten zu einer raschen (Woche 1) und signifikanten Besserung der Krankheitsaktivität in Woche 12 und 24 bei zugleich akzeptablem Sicherheitsprofil. Eine genaue Bewertung des NutzenRisiko-Profils wird nach Abschluss des Phase-III-Programms möglich sein, jedoch scheint die 15 mg-Dosierung bei fast identischer Effektivität hier leichte Vorteile zu bieten. (1)

Hohe Effektivität nach Versagen auf csDMARDs Nur eine Woche nach dem EULAR-Kongress waren als Pressemitteilung erste positive Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie zu Upadacitinib bei Patienten mit aktiver RA und unzureichendem Ansprechen auf csDMARDs vermeldet worden. Details hierzu wurden stellvertretend für die internationale Studiengruppe in San Diego von Gerd R. Burmester, Berlin, vorgestellt. In der ersten kontrollierten Studienphase wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 entweder auf Upadacitinib 1x 15 oder 30 mg/

ACR-KONGRESS 2017 – San Diego

Tag oder Placebo für 12 Wochen randomisiert. Von den 661 eingeschlossenen Teilnehmern schlossen 618 (93,5 %) die Studienphase ab. Als primäre Wirksamkeits-Endpunkte waren auch hier das ACR20-Ansprechen und ein DAS28-CRP ≤3,2 in Woche 12 (NRI) festgelegt worden. Alle primären und sekundären Endpunkte wurden mit beiden Upadacitinib-Dosierungen signifikant erreicht ( je p<0,001). Bezüglich der primären Outcome-Parameter erzielten unter Upadacitinib 15 und 30 mg gegenüber Placebo 63,8 und 66,2 vs. 35,7 % ein ACR20-Ansprechen und 48,4 und 47,9 vs. 17,2 % eine niedrige Krankheitsaktivität gemäß DAS28-CRP in Woche 12. Auch in dieser Studie fiel ein sehr früher Wirkeintritt auf, mit einer statistischen Signifikanz im ACR20 bereits in Woche 1 (22,2 und 28,3 vs. 8,6 %). Auch beim Anlegen strengerer Kriterien wie dem ACR50/70 zeigte sich in Woche 12 eine signifikante Überlegenheit von Upadacitinib 15 mg (38,0 bzw. 20,8 %) und 30 mg (43,4 bzw. 26,5 %) versus Placebo (14,9 bzw. 5,9 %). Dies galt auch für das Erreichen einer DAS28-CRP-Remission <2,6 (30,8 und 28,3 vs. 10,0 %), einer Verbesserung im HAQDI sowie in Bezug auf Morgensteifigkeit und Fatigue (FACIT-F). Wie zu erwarten war die Rate aller und schwere UE unter Upadacitinib numerisch höher als unter Placebo, jedoch entsprachen diese früheren Phase-II-Studien und vor allem schwere Ereignisse waren sehr selten und hier ohne erkennbare Dosisabhängigkeit. (2)

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

In der Gesamtschau zeigten sowohl Upadacitinib 15 als auch 30 mg in diesem Kollektiv von auf csDMARDs versagenden Patienten eine gute und rasche Wirksamkeit, insbesondere mit Blick auf strengere Kriterien wie den ACR70 und die DAS28Remission. In dieser Studie scheint (bis Woche 12) die höhere Dosis etwas effektiver zu sein; hier bleiben Langzeitdaten abzuwarten, nachdem sich die Effekte in der eingangs beschriebenen Phase-III-Studie bei Biologika-erfahrenen Patienten bereits in Woche 24 stark angeglichen hatten. Auffällig war das hier gute Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil, das sicherlich auch das in dieser Studie untersuchte Patientenkollektiv (kürzere Krankheitsdauer, Biologika-naiv) widerspiegelt. Somit befindet sich Upadacitinib auf einem guten Weg in Richtung Zulassung bei RA, zumal auch die gleichfalls in San Diego vorgestellten Langzeitdaten aus BALANCE-EXTEND, einer offenen Verlängerung der Phase-II-Studien, nach einer durchschnittlichen Upadacitinib-Exposition von 525 Tagen (kumulative Exposition ~725 Patientenjahre) keine neuen Sicherheitssignale aufzeigten. (3) m

Quellen: 1 ACR-Kongress 2017; Late-breaking Abstract 10L 2 Arthritis Rheumatol 2017; 69(S10): Abstr. 1904 3 Arthritis Rheumatol 2017; 69(S10): Abstr. 509

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ACR-KONGRESS 2017 – San Diego

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Nach Grippeimpfung 2-wöchige MTX-Pause sinnvoll Auf dem ACR-Kongress 2017 wurden eine ganze Reihe unmittelbar praxisrelevanter Studien vorgestellt, zwei davon zur rheumatoiden Arthritis (RA) seien an dieser Stelle kurz vorgestellt. Das gerade bei RA sehr häufig eingesetzte Methotrexat (MTX) setzt wie die meisten anderen immunsuppressiven DMARDs die Impfantwort herab. In einer prospektiven randomisierten Parallelgruppenstudie gingen südkoreanische Experten um Jin Kyun Park der Frage nach, ob eine 2-wöchige MTX-Pause nach der saisonalen Grippeimpfung deren Effektivität steigert.

Hierzu wurden 320 RA-Patienten auf einer stabilen MTX-Dosis zwischen Oktober 2016 und Januar 2017 im Verhältnis 1:1 auf dessen Fortführung oder eine 2-wöchige Unterbrechung nach der saisonalen Influenzaimpfung mit einer quadrivalenten Vakzine (H1N1, H3N2, BYamagata und B-Victoria) randomisiert. Der primäre Endpunkt war die Häufigkeit einer zufriedenstellenden Impfantwort, definiert als ein ≥4-facher Anstieg protektiver Antikörper im Hämaglutinationshemmtest gegen ≥2 der 4 der genannten Stämme vier Wochen nach der Impfung. Der primäre Endpunkt wurde nach der zweiwöchigen MTX-Pause mit 75,5 vs. 54,5 % signifikant häufiger erreicht im

Vergleich zur ununterbrochen MTX-Therapie (p<0,001). Ein signifikanter Vorteil zeigte sich auch bei den sekundären Endpunkten: So erreichten mehr Patienten eine für alle vier Virenstämme höhere Seroprotektionsrate (H1N1: 86,3 vs. 75,6 %; p=0,016; H3N2: 78,1 vs. 62,2 %; p=0.002; B-Yamagata: 88,1 vs. 74,4 %; p=0,002 und B-Victoria: 75,6 vs. 60,9 %; p= 0,005) und 4-fach höhere Rate der Antikörper-Titer (H1N1: 6,7 vs. 4,6; p=0,017, H3N2: 8,0 vs. 4,3; p<0,001; B-Yamagata: 5,6 vs. 3,1; p<0,001, B-Victoria: 5,7 vs. 2,9; p<0,001). Alle Patienten der Studie vertrugen den Impfstoff gut und auch eine verminderte Krankheitsaktivität nach der Impfung konnte

unter der 14-tägigen MTX-Suspendierung nicht nachgewiesen werden. Ähnlich gute Effekte einer kurzzeitigen MTXPause wurden zuvor in einer Pilotstudie erzielt (Ann Rheum Dis 2017; 76: 15591565), die zugleich ergab, dass eine Verlängerung der MTX-Pause auf vier Wochen nach der Impfung oder eine solche vor der Vakzinierung keine (zusätzlichen) positiven Effekte ausübte. Die 14-tägige MTX-Pause sollten Rheumatologen künftig (in Absprache mit dem Hausarzt) auf jeden Fall in Betracht ziehen, um den Impferfolg zu steigern. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2017; 69(S10): Abstr. 827

Update zu Biologika während der Schwangerschaft Nicht selten werden Biologika bei Patientinnen mit RA auch während der Schwangerschaft eingesetzt. Die Furcht, hierdurch vor allem in späteren Schwangerschaftsphasen mit höherem Plazentatransfer die Entwicklung frühkindlicher schwerer oder opportunistischer Infektionen zu befördern, konnte durch eine Auswertung von Daten des US-amerikanisch-kanadischen OTIS-Registers durch Christina Chambers, San Diego (USA), und Kollegen entkräftet werden.

Analysiert wurden zwischen den Jahren 2004 und 2016 insgesamt 1.184 Schwangerschaften mit Lebendgeburten (darunter 73 Zwillinge) bei 252 bzw. 463 Müttern mit RA mit oder ohne eine Biologika-Therapie in der Schwangerschaft und 469 ohne chronische Erkrankung als Kontrollen. Deren Kinder wurden bis Ende des 1. Lebensjahres im Hinblick auf Hospitalisierungs-bedürftige Infektionen (neonatale Sepsis, invasive Pilzinfektion, Pneumonie, Meningitis, Bakteriämie, Pneumocystis, septische Arthritis, Osteomyelitis, Tuberkulose, Herpes, Listerien, Legionellen, Mykobakterien, systemischer CMV, Abszess) nachverfolgt.

38,4 % der Schwangeren in der RA-Biologika-Gruppe erhielten die letzte Dosis im 1. oder 2., 61,5 % im 3. Trimester. Schwere/opportunistische Infektionen traten bei 2,8 % der Babies von Frauen mit RA und einer Biologika-Therapie auf und bei 3,9 % der Kinder von Frauen mit RA ohne Biologika (RR 0,71) sowie bei 2,6 % jener Kinder von Frauen ohne chronische Erkrankung (RR 1,09). Auch bei Babies von Frauen mit RA unter Biologika, die diese erst im 3. Trimester (24. oder 32. Schwangerschaftswoche) absetzten, war diese Rate mit 3,9 bzw. 3,5 % nur wenig höher und gegenüber

Frauen mit RA ohne Biologika nicht erhöht (RR 1,00 bzw. 0,90). Im Ergebnis fanden sich im OTIS-Register somit keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko auch einer Biologika-Gabe in der Schwangerschaft, wobei keine Aussagen zu (den in dieser Auswertung nicht erfassten) weniger schweren Infektionen getroffen werden können. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2017; 69(S10): Abstr. 1785

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

PSORIASIS-ARTHRITIS

Selektive IL-23-Inhibitoren auf dem Vormarsch Auf dem ACR 2017 standen erneut Phase-II und -III-Studien zur Psoriasis-Arthritis (PsA) im Fokus. Mit Risankizumab befindet sich ein selektiver IL-23-Hemmer in Phase-II, zu Guselkumab wurden entsprechende 1-Jahres-Daten vorgestellt. Neue Phase-III-Daten aus der FUTURE 5-Studie wurden zum bereits zugelassenen IL-17A-Inhibitor Secukinumab präsentiert, erweiterte 1-JahresDaten aus SPIRIT-P2 zu dem kurz vor der Zulassung stehenden Ixekizumab. Last but not least bewährte sich der TNFα-Hemmer Golimumab als i.v.-Applikation in der Phase-III-Studie GO-VIBRANT.

Anti-IL-23: Phase-II-Daten zu Risankizumab und Guselkumab In Woche 16 zeigte sich über alle Risankizumab-Arme hinweg ein signifikant besseres ACR20-Ansprechen (57,1-65,0 %) gegenüber Placebo (37,5 %). Meist nur numerisch besser war das ACR50-Ansprechen (23,8-38,5 %), vielfach signifikant überlegen waren das ACR70-Ansprechen (7,1-25,6 %), das Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA) (28,6-35,0 %), der ∆DAS28-CRP (max. -1,9) und die Schmerzreduktion (max. -24,3). Erwartungsgemäß war das PASI75/90/100-Ansprechen (66,7-75,0 %/52,2-66,7 %/33,3-55,6 %) in Woche 16 unter Risankizumab fast durchweg signifikant höher im Vergleich zu Placebo. Nur numerische Vorteile waren aber in puncto HAQDI, Enthesitis und Daktylitis zu verzeichnen. Therapie-assoziierte unerwünschte Ereignisse (UE) traten in allen Armen vergleichbar selten auf (am häufigsten Infektionen). In dieser Phase-II-Studie verbesserte Risankizumab vorrangig die Hautaber durchaus auch klinisch relevant die Gelenksymptomatik bei guter Verträglichkeit. Jedoch wurde aufgrund der geringen Gruppengrößen vielfach keine statistische Signifikanz erreicht, auch ergibt sich (noch) kein klares Bild bezüglich der besten Dosis und Applikationsfrequenz. (1) Etwas weiter scheint mit Guselkumab der erste in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIa-Studie bei PsA getestete reine IL-23-Hemmer zu sein, dies jedoch in einem klarer umrissenen Kollektiv von trotz einer Standard-

therapie mit DMARDs und z. T. auch TNFα-Inhibitoren aktiven PsA-Patienten (SJC/TJC ≥3, CRP ≥3 mg/l), die von vornherein eine Psoriasis (≥3 % KOF) aufweisen mussten. Zunächst waren 149 Patienten für 24 Wochen 2:1 auf Guselkumab 100 mg s.c. (Woche 0 und 4, danach alle 8 Wochen) oder Placebo randomisiert worden (bei Ineffektivität in Woche 16 „early escape“ auf Ustekinumab). In Woche 24 – alle primären und sekundären Endpunkte waren signifikant erreicht worden – wechselten dann alle übrigen Placebo-Patienten auf Verum bis Woche 44 mit einem Follow-up bis Woche 56. Über den Therapieverlauf der Patienten ohne early escape von Woche 24 bis 56 berichteten nun Atul A. Deodhar, Portland (USA), und Kollegen. In Woche 24 wechselten 29 der ursprünglich 49 Placebo-Patienten auf Guselkumab, auf dem IL-23-Hemmer blieben 86 der zu Beginn 100 Teilnehmer. Ab Woche 24 kam es in Woche 44 und 56 zu einer deutlichen Verbesserung der ACR- und PASIResponse bei den von Placebo auf Guselkumab gewechselten Patienten: So betrug z. B. das ACR20/50/70- Ansprechen in Woche 56 81,5, 66,7 und 28,6 %, das PASI75/90/100-Ansprechen 81,5, 74,1 und 55,6 %. Im Fall der durchgehend mit Guselkumab behandelten Patienten wurden die in Woche 24 erzielten Ergebnisse aufrechterhalten oder noch verbessert auf (Woche 56) für das ACR20/50/70-Kriterium 73,5, 53,0 und 32,5 % und für das PASI75/90/100-Ansprechen 85,4, 78,0 und 57,3 % (Abb. 1). Der Anteil von Patienten mit MDA stieg von 26,7 →

50 40

44 38

30 20

Woche 24 Woche 56

71 70

70 Patienten (%)

Zunächst zu der als Late-breaking Abstract von Philip J. Mease, Seattle (USA), und seinen internationalen Kollegen vorgestellten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie zur Effektivität und Sicherheit des humanisierten monoklonalen IgG1-Antikörpers und selektiven IL-23p19Inhibitors Risankizumab. Hierin wurden 185 Patienten mit aktiver PsA (im Mittel 51 Jahre, 43 % Frauen, 49 % mit Psoriasis ≥3% KOF, 30 bzw. 65 % mit Daktylitis/Enthesitis) im Verhältnis 2:2:2:1:2 auf Risankizumab 150 mg in Woche 0, 4, 8, 12 und 16 (Arm 1), 150 mg in Woche 0, 4 und 16 (Arm 2), 150 mg in Woche 0 und 12 (Arm 3), 75 mg als Einzeldosis in Woche 0 (Arm 4) oder Placebo (Arm 5) randomisiert. Vorab war eine Stratifizierung nach früherem Anti-TNF- (24,3 %) und begleitendem Methotrexat (MTX)-Gebrauch (57,3 %) erfolgt. Primärer Wirksamkeits-Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 16.

10 0

ACR20 ACR50 ACR70 PASI 75 PASI 90 PASI 100

Abb. 1: Anhaltend gutes ACR- und PASI-Ansprechen auf Guselkumab in Phase-II-Studie

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

(Woche 24) auf 34,5 % (Woche 44) an, der Anteil Patienten mit nicht völlig zurückgedrängter Enthesitis bzw. Daktylitis fiel (von Woche 24 bis 56) von 38,8 auf 29,2 % bzw. von 40,0 auf 25,5 % ab. Generell war nur eine geringe Therapiedifferenz zwischen Woche 44 (letzte Guselkumab-Applikation) und dem „off drug“Follow-up in Woche 56 erkennbar. Die Verträglichkeit war auch über 56 Wochen gut (nur sechs schwere UE) mit keinen neuen Sicherheitssignalen. Somit zeigte Guselkumab in diesem PsA-Kollektiv über ein Jahr hinweg eine fortgesetzte substanzielle Verbesserung von Gelenken, Haut, Enthesitis und Daktylitis sowie körperlicher Funktion und Lebensqualität – auf die weitere Evaluation in PhaseIII kann man gespannt sein. (2)

Anti-IL-17A: Aktuelle Daten zu Secukinumab und Ixekizumab Zu dem bereits zugelassenen IL-17A-Inhibitor Secukinumab wurden von Philip J. Mease, Seattle (USA), und Kollegen die Daten aus FUTURE 5, der bislang größten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie zu einem Biologikum bei PsA als Late-breaker präsentiert. Untersucht wurden darin die Effektivität einschließlich der Hemmung der röntgenologischen Progression und Sicherheit von Secukinumab 300 und 150 mg s.c. mit und – von der FDA gewünscht – ohne initiale Sättigungsdosis. Stratifiziert nach früherem Anti-TNF-Gebrauch (ca. 30 %) wurden 996 Erwachsene mit aktiver PsA im Verhältnis 2:2:2:3 auf s.c. Secukinumab 300 mg mit Sättigungsdosis (SD), 150 mg mit SD, 150 mg ohne SD oder Placebo randomisiert. Alle Gruppen erhielten Secukinumab oder Placebo zu Baseline, Woche 1, 2, 3 und 4 und danach alle 4 Wochen. In Woche 16 wechselten Placebo-NonResponder (<20 % Verbesserung im SJC/TJC) auf Secukinumab 300 oder 150 mg, in Woche 24 dann auch die übrigen Placebo-Patienten. Der primäre Endpunkt war das ACR20Ansprechen in Woche 16, der wichtigste sekundäre Endpunkt die röntgenologische Progression struktureller Gelenkschäden

Patienten mit ΔmTSS ≤0,5 (%)

100 80

88,0 79,8

83,8 73,6

60 40 20 0

Secukinumab Secukinumab Secukinumab 300 mg 150 mg 150 mg (n=222) (n=220) ohne SD (n=222)

Placebo (n=332)

Abb.: 2 FUTURE 5-Studie: Patienten ohne Röntgenprogression in Woche 24 unter s.c.-Secukinumab-Therapie

(Hände, Handgelenke, Füße) im modifizierten Total van der Heijde/Sharp-Score (mTSS) in Woche 24 (alle Analysen mit Non-Responder Imputation, NRI). Der primäre Endpunkt des ACR20-Ansprechens in Woche 16 wurde mit allen Secukinumab-Dosierungen (ohne relevanten Unterschieden zwischen diesen) signifikant versus Placebo erreicht, gleiches galt vor allem auch für die Hemmung der Röntgenprogression im mTSS in Woche 24. Ein größerer Anteil von Patienten zeigte keine Röntgenprogression (∆mTSS ≤0,5) unter Secukinumab gegenüber Placebo: 88 % (300 mg), 79 % (150 mg), 83 % (150 mg ohne SD) versus 73 % (Placebo) (Abb. 2). Auch alle weiteren Endpunkte wiesen signifikante Vorteile von Secukinumab versus Placebo in Woche 16 aus mit Ausnahme einer völligen Resolution von Enthesitis und Daktylitis unter Secukinumab 150 mg ohne Sättigungsdosis. Generell zeigten Patienten der 300- und 150 mg-Gruppe ein rascheres Ansprechen gegenüber jenen mit 150 mg ohne vorherige Applikation einer Sättigungsdosis. Im Ergebnis zeigten sowohl s.c. Secukinumab 300 als auch 150 mg mit s.c.-Sättigungsdosis eine Hemmung der Röntgenprogression – zuvor war dies in FUTURE 1 streng genommen nur für die i.v.-Aufsättigung gezeigt worden – und rasche, klinisch signifikante Verbesserungen der Zeichen, Symptome und körperlichen Funktion der PsA-Patienten bei guter Verträglichkeit und ohne neue Sicherheitssignale. (3) Unmittelbar vor der Zulassung steht nach zwei positiven Phase-III-Studien mit Ixekizumab ein zweiter IL-17A-Hemmer. Zu diesem wurden von Mark C. Genovese, Palo Alto (USA), und Kollegen die 52-Wochen-Daten der Extensionsphase der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten PhaseIII-Studie SPIRIT-P2 zu ursprünglich 363 PsA-Patienten mit inadäquatem Ansprechen (oder Intoleranz) auf ein oder zwei TNFα-Inhibitoren vorgestellt. In der doppelblinden Phase (Woche 0-24) hatten diese 1:1:1 s.c. 80 mg Ixekizumab alle 4 (Q4W) oder 2 Wochen (Q2W) nach einer 160 mg-Sättigungsdosis in Woche 0 oder Placebo erhalten. In der Extensionsphase (Woche 24-156) wurden 310 Patienten auf der initialen IxekizumabDosis weitergeführt oder die Placebo-Patienten (Woche 16/24) re-randomisiert. In der Interimsanalyse wurden die Effektivität und Sicherheit bis Woche 52 bzw. 156 erfasst. Den primären Endpunkt (ACR20-Ansprechen) in Woche 24 hatten signifikant mehr Patienten unter Ixekizumab Q4W (53 %) und Q2W (48 %) gegenüber Placebo (20 %) erreicht. In der Extensionsphase stieg dieses bei durchgehend damit behandelten Patienten in Woche 52 auf 68 bzw. 59 % an. Auch die ursprünglichen Placebo-Patienten zeigten einen deutlichen Benefit im ACR20 (61 bzw. 50 %) und weiteren Endpunkten. Durchweg fällt auf, dass die 80 mg Q4W-Dosierung (wie oft schon in der kontrollierten Studienphase) die etwas besseren Ergebnisse lieferte. Die von Beginn an alle 4 Wochen mit Ixekizumab 80 mg behandelten Patienten erreichten z. B. in Woche 52 ein ACR50/70-Ansprechen zu 46 bzw. 29 %, eine MDA in

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38 % der Fälle, einen PASI75/90 zu 66 bzw. 55 % und 53 respektive 81 % waren frei von Enthesitis bzw. Daktylitis. Die meisten UE bis Woche 156 waren nur mild oder moderat ausgeprägt, schwere UE traten nur bei 15 Patienten auf. Alles in Allem führte Ixekizumab in diesem schwierigen Patientenkollektiv zu einer anhaltenden Verbesserung (Woche 52) der PsA-Zeichen und -Symptome bei einem zugleich über drei Jahre guten Sicherheitsprofil. (4)

TNFα-Inhibition: Golimumab i.v. sehr effektiv Abschließend sei noch auf die von Arthur Kavanaugh, San Diego (USA), und Kollegen vorgestellte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie GO-VIBRANT zu i.v. Golimumab über 24 Wochen bei 480 Biologika-naiven Erwachsenen mit aktiver PsA verwiesen. Diese wurden 1:1 auf i.v. Golimumab 2 mg/kg in Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen oder Placebo (mit Wechsel auf Golimumab in Woche 24) randomisiert. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 14. Der primäre und auch alle sekundären Endpunkte wurden signifikant erfüllt. So erreichten in Woche 14 unter Golimumab ge-

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

genüber Placebo 75,1 vs. 21,8 % ein ACR20-Ansprechen – der Unterschied war bereits ab Woche 2 signifikant (45,6 vs. 7,5 %; p<0,001). Auch im ∆HAQ-DI (-0,60 vs. -0,12), ACR50 (43,6 vs. 6,3 %), ACR70 (24,5 vs. 2,1 %), PASI75 (59,2 vs. 13,6 %), MDA (27,0 vs. 4,2 %) und den Enthesitis- und Daktylitis-Scores (∆-1,8 vs. -0,8 bzw. ∆-7,8 vs. -2,8) zeigten sich jeweils signifikante Vorteile in Woche 14 ( je p<0,001). In Woche 24 erreichten überdies signifikant mehr Patienten unter Golimumab i.v. ein ACR50-Ansprechen (53,5 vs. 6,3 %) und es kam auch zu einer geringeren Progression struktureller Gelenkschäden im mTSS (∆-0,36 vs. 1,95; je p<0,001). Das Sicherheitsprofil bis Woche 24 war vergleichbar mit jenem anderer Anti-TNF-Therapien einschließlich s.c. Golimumab, die Rate von (stets milden) Reaktionen an der Einstichstelle war gering (<2 %). Für geeignete Patienten mit aktiver PsA wäre somit die i.v.-Applikation eine mindestens ebenso effektive Alternative zur üblichen s.c.-Injektion. (5) m Quellen: 1 ACR-Kongress 2017; Late-breaking Abstract 2L 2 Arthritis Rheumatol 2017; 69(S10): Abstr. 2878 3 ACR-Kongress 2017; Late-breaking Abstract 17L 4 Arthritis Rheumatol 2017; 69(S10): Abstr. 2969 5 Arthritis Rheumatol 2017; 69(S10): Abstr. 599

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

IL-17A-Inhibitor: Kaum Röntgenprogression über vier Jahre Neue Therapiestudien zur axialen Spondyloarthritis waren auf dem ACR-Kongress eher Mangelware, jenseits von NSAR, TNFαund IL-17A-Inhibitoren ist zumindest in näherer Zukunft nicht mit neuen Medikamenten zu rechnen. Positiv zu vermerken ist, dass die von der internationalen MEASURE 1-Studiengruppe um Jürgen Braun, Herne, präsentierten 4-Jahres-Daten eine weiterhin nur sehr geringe Röntgenprogression und fortgesetzte hohe klinische Effektivität von Secukinumab demonstrieren.

In der doppelblinden Phase-III-Studie MEASURE 1 waren ursprünglich 371 Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (AS) auf den Anti-IL-17A-Antikörper Secukinumab (10 mg/kg i.v. Sättigungsdosis in Woche 0, 2 und 4, ab Woche 8 150 oder 75 mg s.c. alle 4 Wochen) oder Placebo randomisiert worden. Basierend auf der ASAS20-Response erfolgte eine ReRandomisierung der Placebo-Patienten auf Secukinumab 150 oder 75 mg s.c .in Woche 16 (Non-Responder) oder Woche 24 (Responder). Neu vorgestellt wurden jetzt aus der MEASURE 1-Extensionsstudie die Wirksamkeitsdaten in Woche 208 für die (mit s.c. Sättigung) zugelassene Secukinumab 150 mgDosis. Für die 4-Jahres-Analyse wurden laterale Röntgenbilder der Hals- und Lendenwirbelsäule der Wochen 0, 104 und 208 anhand des modifizierten Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score (mSASSS) ausgewertet. Von den 274 Patienten der Extensionsstudie blieben beachtliche 89,7 % der von Beginn an mit Secukinumab 150 mg behandelten bis Woche 208 darauf. Die mittlere Veränderung im

mSASSS bis Woche 208 war generell gering und niedriger unter 150 mg Secukinumab (∆1,2) im Vergleich zur 75 mg-Dosis (∆1,7). Keine Röntgenprogression wurde gesehen bei 73 % (∆mSASSS ab Baseline ≤0) und 79 % (∆mSASSS ab Baseline <2) der Patienten unter Secukinumab 150 mg in Woche 208. Numerisch größer waren die mSASSS-Veränderungen bei Männern vs. Frauen, Patienten mit erhöhtem vs. normalem hsCRP und mit vs. ohne Syndesmophyten zu Baseline. Auch klinisch wurde die Effektivität von Secukinumab nach vier Jahren aufrechterhalten, so im ASAS20/40-Ansprechen (76,4/ 58,0 %), BASDAI (∆-3,3), BASFI (∆-2,9), BASMI (∆-0,52, jeweils ab Baseline) und ASDAS inaktiver Erkrankung (11,6 %). Die Verträglichkeit blieb über die gesamte Studiendauer (im Mittel 3,4 Jahre) gut, mit Expositions-adjustierten Inzidenzraten für schwere Infektionen, Morbus Crohn, Uveitis und malignen/ unspezifizierten Tumoren von 1,0, 0,6, 1,8 und 0,5 pro 100 Patientenjahre. m Quelle: ACR-Kongress 2017; Late-breaking Abstract 3L

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ACR-KONGRESS 2017 – San Diego

GONARTHROSE

Schwierige Suche nach effektiven Therapien Auf dem ACR-Kongress 2017 in San Diego wurden zahlreiche Phase-II-Studien zu potenziell krankheitsmodifizierenden Therapien (DMOADs) gerade der Gonarthrose vorgestellt – ob und inwieweit diese nach Phase-III tatsächlich den Weg in die Praxis finden, ist aber nach den bisherigen, meist frustrierenden Erfahrungen sehr fraglich. An dieser Stelle vorgestellt seien gleich vier als Late-breaking Abstract präsentierte Studien.

Vielversprechende Phase-II-Daten zu Spirifermin Der primäre Endpunkt wurde mit beiden Spirifermin 100 µgDosierungen (alle 6 oder 12 Monate) signifikant erreicht (+0,03 vs. -0,02 mm und +0,02 vs. 0,02 mm; je p<0,001). Dies galt signifikant – erstmals in einer kontrollierten Studie gezeigt – sowohl für die Knorpeldicke des medialen als auch lateralen (und zentral-medialen) Kompartiments ( je p<0,001). In der höchsten Dosierung (100 µg alle 6 Monate) zeigte sich ein signifikanter Vorteil bezüglich der Gelenkspaltweite im Röntgen im lateralen aber nicht medialen Kompartiment. Der Gesamt-WOMACScore zeigte sich in allen Gruppen (auch Placebo) um ca. 50 % verbessert, die Verträglichkeit war gut. Die Daten sind durchaus vielversprechend, noch aber lässt sich das tatsächliche Potenzial von Spirifermin nur unzureichend einschätzen. (1) Selbiges gilt für intraartikuläre Injektionen von TPX-100, einem 23-Aminosäuren-Peptid (aus Matrix Extrazellulärem Phosphoglykoprotein, MEPE), das von US-amerikanischen Experten um Dawn McGuire, Oakland, in einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie an 118 Patienten mit leichter bis mäßiger bilateraler patellofemoraler Arthrose getestet wurde. Dabei dienten die Teilnehmer als ihre eigene Kontrolle: In ein Knie wurden 4 wöchentliche TPX-100 Injektionen (200 mg) appliziert, in das kontralaterale Knie Placebo. Der primäre Endpunkt, eine positive Beeinflussung der Knorpeldicke im MRT in Monat 12, wurde verfehlt, jedoch zeigten sich als sekundäres Ziel signifikante Verbesserungen der Kniefunktion (sowie damit assoziierter PROs) und des Bedarfs an Analgetika einschließlich

NSAR. (2) Ob eine weitere Evaluation von TPX-100 angestrebt wird, bleibt abzuwarten. Bessere Daten lieferte eine 6-monatige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IIa-Studie zu dem neuen Cathepsin K-Inhibitor MIV-711, über die Philip G. Conaghan, Leeds (Großbritannien), und Kollegen berichteten. Erfasst wurden hierin 244 Patienten mit Gonarthrose gemäß ACR (Kellgren 2-3, Schmerz ≥4 und <10 auf NRS 0-10), die auf 1x 100 oder 200 mg/Tag MIV-711 oder Placebo randomisiert wurden. Auch hier wurde der primäre Endpunkt (Schmerzen auf NRS) verfehlt, gleiches galt für eine Besserung von Funktion und Lebensqualität. Jedoch zeigte sich eine signifikante Reduktion der Arthrose-Progression und Abnahme der Knorpeldicke – beides vor allem im medialen Femur, weniger der medialen Tibia. Womöglich hätten sich letztere Vorteile bei einer längeren Studiendauer auch positiv in puncto Schmerz und Funktion bemerkbar gemacht. (3) m

Kurz erwähnt sei eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IIb-Studie zu dem oralen selektiven kappa Opioid-Rezeptor-Agonisten CR845, der an 476 Patienten mit Hüft- oder Kniearthrose zur Schmerzlinderung erprobt wurde. Für alle Dosierungen (1,0, 2,5 oder 5,0 mg) konnte keine signifikante Verbesserung des primären Endpunkts (Schmerz auf NRS) nach acht Wochen belegt werden. Eine Post-hoc-Analyse ergab aber eine signifikant bessere Schmerzreduktion der 5,0 mgDosierung bei Hüftarthrose (-69 %; p=0,043). Und im PGIC-Score linderte diese Dosis bei Cox- (p<0,006) und Gonarthrose (p<0,005) signifikant besser die Schmerzen. Eine weitere Evaluation dürfte aufgrund des guten Sicherheitsprofils sinnvoll sein.

Quellen: 1 ACR-Kongress 2017, Late-breaking Abstract 1L 2 ACR-Kongress 2017, Late-breaking Abstract 13L 3 ACR-Kongress 2017, Late-breaking Abstract 14L 4 ACR-Kongress 2017, Late-breaking Abstract 15L

AUSBLICK

Mit am vielversprechendsten erscheinen die 2-Jahres-Daten der auf 5 Jahre angelegten randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie FORWARD zu dem intraartikulär injizierten rekombinanten humanen Fibroblasten-Wachstumsfaktor 18 (rhFGF18) Spirifermin, die für die internationale Studiengruppe von Marc C. Hochberg, Baltimore (USA), vorgestellt wurden. Eingeschlossen waren 549 Patienten mit symptomatischer röntgenologischer Gonarthrose (Kellgren 2-3, mediale Gelenkspaltweite, JSW ≥2,5 mm), die 1:1:1:1:1 auf drei wöchentliche Injektionen von Placebo oder Spirifermin 30 oder 100 µg in 6- oder 12-Monats-Zyklen randomisiert wurden (ITT-Population). Primärer Endpunkt war die Veränderung der Dicke des tibiofemoralen Gelenkknorpels im MRT von Studienbeginn bis Jahr 2.

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

POLY- UND DERMATOMYOSITIS

Positive Effekte für CB2-Agonisten berichtet So wie für Autoimmun-Myositiden generell, sind bei der Dermatomyositis (DM) mit refraktärer Hauterkrankung die Therapieoptionen stark limitiert. Nachdem kürzlich positive Phase-II-Daten des nicht-immunsuppressiven, synthetischen, oralen, präferenziellen Cannabinoid Typ 2 (CB2)-Agonisten Anabasum bei systemischer Sklerose berichtet wurden, scheint dieser auch bei DM-Patienten mit refraktärer, mäßiger bis schwer aktiver Hautbeteiligung eine vielversprechende Option zu sein.

Die Effektivität und Sicherheit des CB2Agonisten Anabasum wurde von USamerikanischen Rheumatologen um Victoria P. Werth, Philadelphia, in einer randomisierten, doppelblinden Phase-IIStudie (JBT101-DM-001) bei 22 erwachsenen DM-Patienten mit einem Cutaneous Dermatomyositis Disease Area and Severity Index (CDASI)-Aktivitätsscore ≥14 (im Mittel 33-35), minimaler aktiver Muskelbeteiligung, HydroxychloroquinVersagen oder -Intoleranz und stabiler immunsuppressiver Therapie gegen Placebo evaluiert. Anabasum wurde zunächst für vier Wochen in einer Dosis von 20 mg/Tag gegeben, danach 2x 20 mg/

Tag über weitere acht Wochen (Placebo entsprechend über 12 Wochen). Primärer Wirksamkeits-Endpunkt war die Veränderung im CDASI-Score bis Woche 16. Im Ergebnis zeigte sich unter Anabasum ab Woche 8 zu allen Zeitpunkten eine klinisch bedeutsame Verbesserung im CDASI-Aktivitätssore mit einer mittleren Reduktion ≥5 Punkte (in Woche 16 p=0,02). Signifikante Vorteile von Anabasum versus Placebo zeigten sich auch im CDASI Damage Index, Patient Skin Global und weiteren Parametern wie Hautsymptomen einschließlich Fotosensitivität und Juckreiz, Fatigue, Schlaf,

Schmerzen und körperlicher Funktion (p≤0,05 zu verschiedenen Zeitpunkten). Die Verträglichkeit war überaus gut und auf Placeboniveau, es zeigten sich keine schweren unerwünschten Ereignisse; auch brach kein Patient die Studie vorzeitig ab. Somit zeigte sich in der kleinen Pilotstudie eine konsistente Effektivität des CB2-Agonisten in unterschiedlichen Outcome-Parametern, die eine weitere Evaluation bei DM-Patienten mit refraktärer Hauterkrankung sinnvoll erscheinen lassen. m Quelle: ACR-Kongress 2017; Late-breaking Abstract 7L

EINSCHLUSSKÖRPERCHEN-MYOSITIS

mTOR-Inhibitor mit guter Wirksamkeit Gleichfalls als Late-breaking Abstract vorgestellt wurde RAPAMI, eine prospektive, randomisierte, doppelblinde Phase-IIb-Studie zu Patienten mit Einschlusskörperchen-Myositis (IBM), der bei über 50-Jährigen häufigsten Myositis, bei der konventionelle Immunsuppressiva oft ineffektiv sind oder muskuläre Defizite noch verschlechtern.

Französische Rheumatologen um Olivier Benveniste, Paris, prüften in der monozentrischen RAPAMI-Studie über 12 Monate hinweg bei 44 IBM-Patienten die Effektivität des bekannten mTOR-Inhibitors Rapamycin (oral 2 mg/Tag) gegenüber Placebo.

(bestimmt mithilfe quantitativer MRTMessungen).

Primärer Endpunkt der Studie war die Stabilisierung der isometrischen Maximalkraft der Quadrizeps-Muskulatur (bestimmt mittels Dynamometer), sekundäre Endpunkte waren zudem die Sicherheit, die Maximalkraft anderer Muskelgruppen, Veränderungen im 6-Minuten-Gehtest, Lungenfunktionstests (forcierte Vitalkapazität, FVC), verschiedene Funktionsskalen und die Muskelqualität

Signifikante Vorteile von Rapamycin zeigten sich hingegen bei der Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (-4,1 vs. -38,5 m; p=0,035), in einer geringeren Abnahme im IBM Weakness Composite Index (11,9 vs. 24,3 %; p=0,038) und im Hinblick auf eine verbesserte FVC (+12,3 vs. 1,6 %, p=0,016). Zusätzlich ergab sich im MRT eine signifikant geringere FettMuskel-Ersetzung zwischen Studienbe-

Zwölf Monate nach Therapiebeginn nahm die Quadrizeps-Maximalkraft in beiden Armen vergleichbar und signifikant ab (-11,1 vs. -12,4 %).

ginn und Monat 12 im Quadrizeps (1,7 vs. 4,4 %; p=0,025) oder der rückseitigen Oberschenkelmuskulatur (0,9 vs. 7,3 %; p=0,027). Auch zeigte sich im quantitativen MRT ein signifikant weniger ausgeprägter Verlust der kontraktilen Querschnittsfläche des Quadrizeps (-3,7 vs. -10,7 mm2; p=0,005). Trotz Verfehlen des primären Endpunkts liefert die Studie ansonsten kohärente Hinweise auf klinisch relevante Vorteile von Rapamycin, das künftig durchaus eine Option bei IBM-Patienten sein könnte. m Quelle: ACR-Kongress 2017; Late-breaking Abstract 5L

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

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ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Erste Ergebnisse aus der RITAZAREM-Studie Das Highlight aus San Diego auf dem Gebiet der ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) war fraglos die als Late-breaking Abstract erfolgte Präsentation der Daten zu Rituximab als Re-Induktionstherapie bei rezidivierender AAV aus der RITAZAREM-Studie.

Die internationale, randomisierte, kontrollierte RITAZAREM-Studie vergleicht Rituximab und Azathioprin als Erhaltungstherapie nach vorheriger Remissionsinduktion mit Rituximab und Glukokortikoiden (GK) bei rezidivierender AAV. Da alle Patienten zur Induktion Rituximab erhalten, handelt es sich bei RITAZAREM um die zugleich größte prospektive Studie zu dem Anti-CD20-Antikörper in diesem Patientenkollektiv.

Im Fokus: Rituximab bei rezidivierender GPA/MPA Auf dem ACR 2017 in San Diego wurden von US-amerikanischen und britischen Rheumatologen um Rona Smith, Cambridge (Großbritannien), die 4-MonatsDaten der ersten Studienphase zur Remissionsinduktion vorgestellt. In die

Studie eingeschlossen wurden 188 Patienten (im Mittel 59 Jahre, Krankheitsdauer 5 Jahre, 79/36 % vorbehandelt mit Cyclophosphamid bzw. Rituximab, 73/37 % PR3/MPO-ANCA) mit Granulomatose, Polyangiitis (GPA) oder mikroskopischer Polyangiitis (MPA). Zur Remissionsinduktion erhielten diese Rituximab (4x 375 mg/m2) sowie – nach Entscheidung des Studienarztes – eine Hoch- oder Niedrigdosis-GK-Therapie mit Prednison 1 oder 0,5 mg/kg/Tag mit Reduktion auf 10 mg/Tag bis Monat 4. 63 % der Rezidive waren schwerwiegend, 30 bzw. 70 % der Patienten erhielten Hoch- bzw. Niedrigdosis-GK. Jene Teilnehmer, die zu Monat 4 in Remission (BVAS ≤1, Prednison ≤10 mg/Tag) waren, wurden auf Rituximab 1 g alle 4 Monate oder Azathioprin (2 mg/ kg/Tag) für 24 Monate randomisiert. Von den nach vier Monaten 181 auswertbaren

Patienten erreichten 91,2 % eine Remission, bei 6,0 % wurde dieses Ziel verfehlt (meist PR3-ANCA, HNO-Beteiligung, schwere Vaskulitis und NiedrigdosisGK-Therapie), 2,8 % verstarben. Bei 30 Patienten kam es zu 53 schweren unerwünschten Ereignissen, bei 28 % zu schweren Infektionen. 28 % aller Patienten entwickelten IgG-Spiegel <5 g/l in der Induktionsphase. Insgesamt erwies sich Rituximab in Kombination mit GK als hocheffektiv zur Re-Induktion einer Remission bei AAV-Patienten im Rezidiv bei zugleich akzeptablem Sicherheitsprofil. Mit Spannung werden jetzt die Studiendaten zur Erhaltungstherapie versus Azathioprin erwartet. m Quelle: ACR-Kongress 2017; Late-breaking Abstract 18L

IMMUNGLOBULIN G4-ASSOZIIERTE ERKRANKUNGEN

Hoffnung auf Anti-CD19-Antikörper IgG4-assoziierte Autoimmunerkrankungen (IgG4-RD) mit ihren sehr unterschiedlichen Manifestationen erschweren sowohl Diagnostik als auch Therapie. Erst relativ neu als Entität beschrieben, gibt es bislang keine zugelassenen Medikamente. Aufgrund der wichtigen Rolle von B-Zellen und Plasmablasten in der Pathogenese, prüften nun US-amerikanische Rheumatologen um John H. Stone, Boston, jenseits von Rituximab den humanisierten Anti-CD19-Antikörper XmAb5871 mit einer gesteigerten Affinität für den FcγRIIb-Rezeptor in einer kleinen offenen Phase-II-Pilotstudie.

In die als Late-breaker vorgestellte Studie waren 15 aktive IgG4-RD-Patienten (im Mittel 63 Jahre, Serum IgG4-Spiegel 220 mg/dl, 5 betroffene Organsysteme; 2/3 Männer, 2/3 vorbehandelt) mit einem IgG4-RD Responder Index (RI) ≥3 (im Mittel 12) eingeschlossen und mit XmAb5871 5 mg/kg i.v. alle 14 Tage (insgesamt 12 Dosen) behandelt worden (weitere Immunsuppressiva waren nicht erlaubt). Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten mit einer Abnahme des IgG4-RD RI ≥2 Punkte im Vergleich zum

Studienbeginn an Tag 169. Ein sekundärer Endpunkt war der Anteil von Patienten mit einem IgG4-RD RI =0 ohne Kortikosteroide nach Monat 2. Alle 12 die Studie komplettierenden Patienten (80 %) erreichten den primären Endpunkt einer Reduktion im IgG4-RD RI ≥2 an Tag 169 (ohne Steroidgabe ab Monat 2). 53 % (n=8) der Teilnehmer gelangten in Remission (IgG4-RD RI =0, steroidfrei ab Monat 2), die übrigen 4 erreichten IgG4RD RI-Scores ≤4 an Tag 169. Bei 93 % der 15 Patienten wurde ein IgG4-RD

RI-Rückgang ≥2 Punkte erzielt, zumeist binnen zwei Wochen. Die B-Zellzahlen nahmen im Verlauf um durchschnittlich 40-55 % ab, zirkulierende Plasmablasten um etwa 70 %. Die Verträglichkeit war gut mit meist nur milden bis mäßigen Nebenwirkungen. In Anbetracht dieser Ergebnisse erscheint eine weitere Evaluation von XmAb5871 in größeren Studien mit IgG4-RD-Patienten lohnend. m Quelle: ACR-Kongress 2017; Late-breaking Abstract 4L

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

PRIMÄRES SJÖGREN-SYNDROM

Anti-CD40-Antikörper überzeugt in Phase-II Bei CFZ533 handelt es sich um einen potenten, selektiven monoklonalen Anti-CD40-Antikörper, der in einen für die Pathogenese des primären Sjögren-Syndroms (pSS) relevanten Signalweg eingreift. Eine internationale Forschergruppe um Benjamin Fisher, Birmingham (Großbritannien), stellte nun in San Diego eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie zur Evaluation der Sicherheit, Verträglichkeit und Effektivität von CFZ533 bei pSS-Patienten vor.

In die Studie eingeschlossen wurden 44 aktive pSS-Patienten (ESSDAI ≥6), die im Verhältnis 2:1 auf vier Dosen 3 mg/kg s.c. CFZ533 oder Placebo (n=8 vs. n=4, 2:1, Kohorte 1) oder 10 mg/kg i.v. CFZ533 oder Placebo (n=21 vs. n=11, Kohorte 2) über 12 Wochen in Phase 1 randomisiert wurden. Vier weitere Dosen 3 mg/kg s.c. bzw. 10 mg/kg i.v. CFZ533 wurden in einer 12-wöchigen Open-label-Extension verabreicht (Phase 2). Primäre OutcomeParameter waren Sicherheit und Effektivität (Veränderung im ESSDAI bis Woche 12) des Anti-CD40-Antikörpers. Zusätzliche Messungen von Pharmakokinetik und –dynamik (PK/PD) ergaben, dass diese für CFZ533 10 mg/kg i.v. (nach einer ersten Studie an gesunden

Freiwilligen) wie erwartet ausfielen, während die Exposition in der CFZ533 3 mg/ kg s.c. Kohorte geringer als prognostiziert war. Der Anti-CD40-Antikörper war sicher und wurde gut vertragen, die große Mehrzahl unerwünschter Ereignisse verlief mild oder moderat. In Bezug auf die Wirksamkeit wurde in der kleineren Kohorte 1 zur s.c.-Applikation eine Verbesserung im ESSDAI-Score (zu Baseline betrug dieser je ca. 12) um 2 Punkte sowohl unter Placebo als auch CFZ533 3 mg/kg s.c. verzeichnet, der Nachweis eines Behandlungsunterschieds somit klar verfehlt (∆ESSDAI=0,68). Anders war das Bild in der größeren Kohorte 2 zur i.v.-Applikation des Antikörpers: Ausgehend von einem ESSDAI von je ca. 11 bei Studienbeginn kam es unter Verum

zu einer Verbesserung um 6,35 Punkte gegenüber 1,27 unter Placebo, entsprechend einer klaren Therapiedifferenz (∆ESSDAI=5,64) zugunsten von CFZ533 i.v. Auch im Hinblick auf den ESSPRI, Fatigue, PhGA und PtGA wurden deutliche Verbesserungen unter der i.v.-Gabe des Anti-CD40-Antikörpers verzeichnet. Im Ergebnis wurde in dieser Proof-ofConcept-Studie nachgewiesen, dass ein Anti-CD40-Antikörper bei pSS eine gute Wirksamkeit entfaltet und CFZ533 – so sich dies in größeren Studien bestätigt – eine neue Therapieoption bei klinisch aktivem pSS darstellen könnte. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2017; 69(S10): Abstr. 1784

SYSTEMISCHE SKLEROSE

Schonendes Verfahren reduziert digitale Ulzera Patienten mit systemischer Sklerose (SSc) präsentieren sich oft mit Raynaud-Syndrom, das in der Folge zu digitalen Ulzera (DU) führen kann. Da diese nicht mit spezifischen Autoimmunfaktoren assoziiert sind, blieben immunsuppressive Therapien, Vasodilatoren und Antikoagulanzien oft ineffektiv. Dass in refraktären SSc-DU-Fällen eine extrakorporale Stoßwellentherapie (ESWT) bei niedriger Energie über die endogene Stimulation von Wachstumsfaktoren, Induktion von Angiogenese und Förderung der Wundheilung wirksam ist, ergab eine nicht-randomisierte Studie japanischer Rheumatologen um Tomonori Ishii, Sendai.

In die Studie zur Effektivität und Sicherheit der ESWT wurden 60 SSc-Patienten mir refraktären DU und keinem Ansprechen auf eine ≥4-wöchige i.v.-Therapie mit Prostaglandin E1 eingeschlossen. Davon wurden 30 einer ESWT bei fortgeführter Vortherapie unterzogen und die übrigen 30 konventionell (mit allen derzeit verfügbaren Therapien) weiterbehandelt. Im Ergebnis betrug die mittlere Abnahme von DU nach acht Woche 4,47 in der ESWT-Gruppe im Vergleich zu 0,83 bei alleiniger konventioneller

Therapie (p<0,0001). Signifikant positive Effekte zeigten sich auch bei der Anzahl von Patienten, bei denen die Gesamtzahl an DU in Woche 8 um ≥70 % reduziert wurde, mit 70,0 vs. 26,7 % (p<0.0008) zugunsten der ESWT. Die durchschnittliche Zahl neuer Ulzera acht Wochen nach Studienbeginn belief sich auf 1,57 bei konventioneller medikamentöser Therapie und 0,23 in der ESWT-Gruppe. Nach Einschätzung der Studienautoren demonstrierte die in anderen Indikationen bereits etablierte ESWT bei niedriger

Energie zusätzlich zu konventionellen Pharmakotherapien eine klinisch bedeutsame Verbesserung bei SSc-Patienten mit refraktären DU. Auch wenn es die Daten noch zu bestätigen gilt, ist es als zusätzlicher Vorteil des gut verträglichen, minimal-invasiven Verfahrens zu werten, dass es ohne Induktion unerwünschter Ereignisse wiederholt werden kann und es auch keiner Anästhesie bedarf. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2017; 69(S10): Abstr. 1704

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

IL-12/23-Inhibition als neues Wirkprinzip im Blickpunkt Beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) gestaltet sich die Suche nach neuen Therapien als weiterhin schwierig. Während Belimumab als einziges zugelassenes Biologikum spätestens ab Januar 2018 zusätzlich auch als s.c.-Applikation verfügbar sein wird, gab es auf dem ACR-Kongress 2017 nur wenig Neues zu weiteren Aspiranten, wie vor allem Anifrolumab oder Atacicept. Wie vorab vermeldet, ist mit Blisibimod ein weiterer Hoffnungsträger in Phase-III gescheitert. Auch wenn erfolgreich verlaufene Phase-II-Studien daher nicht zu sehr hochgejubelt werden sollten, stimmen entsprechende Daten zu dem IL-12/23-Hemmer Ustekinumab dennoch vorsichtig optimistisch.

Auch dem IL-12/23-Signalweg wird eine Rolle in der komplexen Pathogenese des SLE zugeschrieben. Die Effektivität und Sicherheit des u .a. bereits für Psoriasis vulgaris und die Psoriasis-Arthritis zugelassenen IL-12/23-Hemmers Ustekinumab bei Patienten mit aktivem SLE untersuchte nun eine internationale Studiengruppe unter der Leitung von Ronald van Vollenhoven, Amsterdam (Niederlande), in einer als Late-breaking Abstract präsentierten randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie. Hierin eingeschlossen waren 102 erwachsene Patienten (91 % Frauen, mittleres Alter 41 Jahre, SLEDAI-2K im Mittel 10,9) mit seropositivem SLE (ANA, Anti-dsDNA und/oder Anti-Smith-Antikörper) gemäß den SLICC-Kriterien und aktiver Erkrankung (SLEDAI-Score ≥6 und ≥1 BILAG A- und/oder ≥2 BILAG B-Scores) trotz einer Standardtherapie (SoC). Im Verhältnis 3:2 erfolgte eine Randomisierung auf Ustekinumab i.v. 6 mg/kg oder Placebo in Woche 0, gefolgt von Ustekinumab s.c. 90 mg alle 8 Wochen oder Placebo ( jeweils plus SoC). Als primärer Endpunkt wurde der Anteil von Patienten mit SLE Responder Index (SRI)-4-Ansprechen in Woche 24 erfasst. Wichtige sekundäre Endpunkte in Woche 24 waren die Veränderung ab Baseline im SLEDAI-2K, ärztlichen Globalurteil (PhGA) und der Anteil von Patienten mit BICLA-Ansprechen. 100 87,7

Placebo Ustekinumab

Patienten (%)

80 60,0

60 40

63,2

31,0

58,7

25,2

20 0

SRI-4Ansprechen

Patienten mit ≥50 % Verbesserung aktiver Gelenke

Patienten mit ≥50 % Verbesserung der Haut (CLASI-Score)

Abb.: Signifikante Vorteile von Ustekinumab in Phase-II-Studie im primären Endpunkt SRI-4 und >50 % Besserung von Gelenken und Haut (CLASI) in Woche 24

Ustekinumab punktet in Phase-II In Woche 24 erreichten mit 60 % unter Ustekinumab im Vergleich zu 31 % unter Placebo signifikant mehr Patienten ein SRI-4-Ansprechen (p=0,0046) (Abb.). Bereits ab Woche 12 war ein vorteilhafter Therapieeffekt des IL-12/23-Inhibitors ersichtlich. Die mit Ustekinumab behandelten Patienten zeigten überdies von Woche 0 bis 24 versus Placebo eine größere mediane Veränderung im SLEDAI-2K (-6,0 vs. -2,0; p=0,0265) und PhGA (-2,5 vs. -1,6, p=n.s.). Kein Unterschied war beim BICLA-Ansprechen in Woche 24 auszumachen (35,0 vs. 33,3 %; p=n.s.), obwohl unter den BICLA-Non-Respondern ein signifikant größerer Anteil der Ustekinumab-Patienten keine BILAGVerschlechterung aufwies (74,4 vs. 39,2 %; p=0,0043). Das Risiko für einen neuen BILAG-Flare (≥1 neuer BILAG A oder ≥2 neue BILAG B) war im Ustekinumab-Arm signifikant geringer als in der Placebo-Gruppe (Hazard ratio, HR 0,11; p=0,0078). Zusätzlich demonstrierte Ustekinumab eine gegenüber Placebo signifikant stärkere Verbesserung muskuloskelettaler und mukokutaner SLE-Manifestationen (p=0,02 bzw. 0,04) (Abb.). Anti-dsDNA- und C3-Spiegel zeigten sich ebenfalls deutlich verbessert. Zugleich bestätigte sich das aus anderen Indikationen bekannte Sicherheitsprofil von Ustekinumab mit (schweren) unerwünschten Wirkungen ungefähr auf Placeboniveau. In der Gesamtschau zeigte sich somit nach 24 Wochen eine oftmals signifikante Besserung klinischer und serologischer SLE-Parameter unter Ustekinumab, das künftig eine effektive Therapieoption mit neuartigem Wirkmechanismus bei SLE darstellen könnte. Das Potenzial des Antikörpers in noch klarer definierten Patientengruppen muss aber zunächst noch in Phase-II bzw. III-Studien unter Beweis gestellt werden. (1)

Blisibimod: Enttäuschte Hoffnungen Kurz dargestellt seien an dieser Stelle noch die von US-amerikanischen Rheumatologen um Joan T. Merrill, Oklahoma City, vorgestellten Daten der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie CHABLIS-SC1 zu dem in Phase-II-Studien noch mit vielversprechenden Ergebnissen aufwartenden selektiven BAFF-Inhibitor Blisibimod. Nach den zuvor negati-

ven Erfahrungen aus anderen Phase-III-Studien war hier bereits darauf geachtet worden, vor allem Patienten mit höherer Krankheitsaktivität, hohem Steroidverbrauch sowie hoher Anti-dsDNA-Aktivität und niedrigem Komplementspiegel einzuschließen. Randomisiert wurden 442 SLE-Patienten auf Steroidtherapie (≤0,5 mg/kg oder 40 mg; im Mittel 15,6 mg), ANA und/oder Anti-dsDNA positiv und einem SELENA-SLEDAI-Score ≥10 (im Mittel 13,5) unter SoC auf wöchentlich s.c. Blisibimod 200 mg oder Placebo. Renale SLE-Patienten waren nicht ausgeschlossen, wenn die Proteinurie nicht 6 g/24 h überstieg oder eine Eskalation der immunsuppressiven Therapie erforderlich war. Ab Woche 8 wurde ein Steroidtapering bis auf ≤7,5 mg Prednison/Tag verfolgt. Primärer Endpunkt war in Woche 52 ein SRI-6-Ansprechen (≥6-Punkt Besserung im SELENA-SLEDAI, kein neuer BILAG 1A oder 2B-Schub, <0,3-Punkt-Anstieg im PhGA) ohne neuen/Dosis-gesteigerten Immunsuppressiva oder Antimalariamitteln. Der primäre Endpunkt SRI-6 in Woche 52 wurde verfehlt (ca. 48 vs. 42 %), auch aufgrund einer unerwartet hohen PlaceboAnsprechrate. Mehr Blisibimod-behandelte Teilnehmer erreichten eine Prednison-Dosis ≤7,5 mg/Tag in den Wochen 40-52, auch zeigte sich ein Vorteil im sekundären Endpunkt, der zusätzlich zum SRI-6-Kriterium in Woche 52 eine niedrigere Steroiddosis in Woche 40-52 versus Baseline verlangte (24 vs. 14 %; p=0,056). Teils signifikante Reduktionen wurden in Bezug auf Anti-dsDNA, periphere B-Zell-Linien, APL-Antikörper und Immunglobuline erreicht, der C3/C4-Spiegel stieg signifikant an. In einer Subgruppe von 135 Patienten mit Protein/Kreatinin-Ratio (PCR) im Urin ≥0,5 mg/mg zu Baseline fand sich eine deutlichere PCR-Abnahme im Blisibimod-Arm und in Woche 52 erreichten signifikant mehr Patienten eine >50 % Redukti-

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

on der PCR ab Studienbeginn (59,7 vs. 30,8 %; p=0,006) und/ oder PCR <0,5 (53,2 vs. 30,8 %; p=0,02). Die Verträglichkeit war überaus gut mit (abgesehen von Reaktionen an der Einstichstelle) nur milden bis mäßigen Nebenwirkungen auf Placeboniveau. Trotz positiver Effekte in puncto Steroidreduktion und renaler Funktion bleibt festzuhalten, dass Blisibimod aufgrund des klar verfehlten primären Endpunkts keine Zukunft in der SLE-Therapie hat. (2) m

Auf einem guten Weg sind derweil die gemeinsam von ACR und EULAR entwickelten neuen Klassifikationskriterien für SLE mit einem ANAAntikörpertiter ≥1:80 als Eingangskriterium. Deren Grundzüge, verschiedenen klinischen und immunologischen Domänen (einschließlich gewichteter Subdomänen), die – zusätzlich zum ANA-Kriterium – bei Erreichen eines auf ≥10 festgelegten Schwellenwerts eine Klassifikation als SLE erlauben, wurden von SLEExperten auf einem Symposium in San Diego diskutiert. Die EULAR war dort durch Prof. Dr. Martin Aringer, Dresden, vertreten. Mit der Präsentation des finalen, validierten Kriterienkatalogs seitens der beiden Fachgesellschaften ist laut Prof. Dr. Sindhu Johnson, Toronto (Kanada), auf dem EULAR-Kongress 2018 in Amsterdam zu rechnen.

Quellen: 1 ACR-Kongress 2017; Late-breaking Abstract 6L 2 Arthritis Rheumatol 2017; 69(S10): Abstr. 888

AUSBLICK

ACR-KONGRESS 2017 – San Diego

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

INDUSTRIE-BERICHT

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

ACR-Kongress 2017: Update zu Tocilizumab Der erste zugelassene Interleukin-6-Rezeptor (IL-6R)-Inhibitor Tocilizumab (TCZ) ist seit fast neun Jahren eine bewährte Therapieoption zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA). Mehr als 860.000 Patienten sind seitdem mit TCZ behandelt worden. Besonders in zwei Therapiesituationen zeigen sich die Vorteile des IL-6R-Antagonisten: direkt nach Versagen auf DMARDs (disease-modifying antirheumatic drugs) sowie als Monotherapie. Auf dem diesjährigen ACR-Kongress 2017 in San Diego vorgestellte Daten aus den beiden Studien U-ACT-EARLY (1-3) und COMP-ACT (4, 5) erweitern zusätzlich die breite Evidenz zu TCZ.

Bei Patienten mit sehr früher RA ist das erklärte Behandlungsziel das Erreichen einer raschen und anhaltenden Remission. In der randomisierten, doppelblinden Treat-to-target-Studie U-ACT-EARLY verglichen niederländische Rheumatologen um Johannes W. Bijlsma, Utrecht, über zwei Jahre die Effektivität und Sicherheit einer Ersttherapie mit Tocilizumab (RoACTEMRA®) mit oder ohne Methotrexat (MTX) gegenüber einer MTXMonotherapie. Eingeschlossen wurden 317 DMARD-naive Patienten mit früher, aktiver RA (Krankheitsdauer im Mittel 26 Tage, Disease Activity Score [DAS]-28 5,2), die im Verhältnis 1:1:1 auf TCZ plus MTX (n=106), TCZ plus Placebo (n=103) oder MTX plus Placebo (n=108) randomisiert wurden. (1)

U-ACT-EARLY: Schnellere und häufigere Remissionen TCZ wurde in einer Dosierung von 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen gegeben, die initiale MTX-Dosis waren 10 mg oral mit stufenweiser Hochdosierung um 5 mg alle 4 Wochen bis zu max. 30 mg/Woche (bis zur Remission bzw. Dosis-limitierender Toxizität). Jene Patienten, die unter der MTX-Monotherapie keine Remission (DAS28 ≤2,6) erreichten, wechselten auf TCZ (mit/ ohne MTX), jene im TCZ-Arm auf TCZ plus MTX und jene im Kombinationsarm auf MTX plus TNFα-Inhibitor. Bei Erreichen einer anhaltenden Remission erfolgte ein sukzessiver Therapieabbau von MTX und TCZ. Den primären Endpunkt, eine *p≤0,05 vs. MTX

TCZ + MTX TCZ mono MTX

Anteil Patienten ohne radiologische Progression (SHS ≤0) (%)

100 * 80

* *

60 40 20 0

Woche 52 Woche 104 Erosion

Woche 52

Woche 104 JSN

Abb. 1: U-ACT-EARLY-Studie: Höherer Anteil von Patienten ohne radiologische Progression in den TCZ-Studienarmen (2)

anhaltende Remission (DAS28 <2,6 mit ≤4 geschwollenen Gelenken für ≥24 Wochen), erzielten im 2-Jahres-Follow-up unter der jeweiligen Initialtherapie 86 % der Patienten auf TCZ plus MTX und 84 % unter TCZ mono gegenüber 44 % unter der MTX-Monotherapie ( je p<0,0001) – also mit TCZ jeweils fast doppelt so viele wie im MTX-Arm. Bereits nach 10 Wochen hatten bis zu 50 % der TCZ-Patienten das Remissionsziel erreicht. (1) TCZ bietet somit sowohl als Monotherapie wie auch in Kombination mit MTX bei früher RA eine zuverlässige Wirksamkeit mit dem höheren Potenzial, schnell eine anhaltende Remission zu erreichen.

Vorteile bei radiologischer Progression und Lebensqualität Dass mit dem frühzeitigen Einsatz von TCZ Patienten auch langfristig vor den beeinträchtigenden Folgen der RA bewahrt werden können, bestätigen aktuell auf dem ACR-Kongress von Xavier M. Teitsma, Utrecht, und Kollegen vorgestellte Daten aus der U-ACT-EARLY-Studie. (2) Selbst unter einer im Sinne einer klinischen Remission erfolgreichen Initialtherapie mit MTX ist in ca. 30 % der Fälle mit einer radiologischen Progression der Gelenkschäden aufgrund einer persistierenden subklinischen Entzündung zu rechnen. Die aktuelle Auswertung beschäftigt sich daher mit der Frage, ob TCZ bei DMARD-naiven Patienten mit früher RA signifikante Vorteile gegenüber MTX in der Hemmung von strukturellen Gelenkschäden im Sharp-van der Heijde-Score (SHS) sowie im Scoring von Erosionen und der Gelenkspaltverschmälerung (JSN) bietet. Dies kann bejaht werden: Bereits nach 52 Wochen zeigte sich bei den Veränderungen im SHS ab Baseline ein versus MTX signifikanter Effekt von TCZ plus MTX (∆0,96 vs. ∆0,50; p=0,016), in Woche 104 zeigten sich dann sowohl TCZ plus MTX (∆1,18) als auch TCZ mono (∆1,45) gegenüber MTX (∆1,53; p=0,221 bzw. p=0,038) signifikant überlegen. Eine numerische oder signifikante Überlegenheit der TCZ-Arme im Vergleich zur MTX-Monotherapie war in Woche 52 und 104 auch in puncto Erosionen und JSN evident (Abb. 1). Die frühzeitige Therapie mit TCZ ohne oder mit MTX verhindert die Gelenkdestruktion somit effektiver als eine alleinige Therapie mit MTX. (2) Aktuelle Ergebnisse aus U-ACT-EARLY der gleichen Arbeitsgruppe belegen, dass sich die gezeigten Vorteile auch auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HR-QoL) – gemessen

INDUSTRIE-BERICHT

Bei mit gutem Therapieerfolg mit einem Biologikum plus MTX behandelten RA-Patienten besteht oft der Wunsch, letzteres aufgrund schlechter Verträglichkeit oder zur Reduktion der Medikamentenlast zu reduzieren oder zu stoppen. In der randomisierten, kontrollierten COMP-ACT-Studie mit 718 RA-Patienten mit DMARD-Versagen wurde daher evaluiert, ob nach einer in einer 24-wöchigen Open-label-Phase unter TCZ (162 mg s.c.; bei KG ≥100 kg 1x/Woche, sonst alle 2 Wochen; abweichendes US-Dosierungsschema) plus MTX (≥15 mg/Woche) erreichten niedrigen Krankheitsaktivität (LDA; DAS28-Erythrozytensedimentationsrate [ESR] ≤3,2) eine TCZ-Monotherapie der Fortführung von TCZ plus MTX nicht unterlegen ist. (4) Laut den US-amerikanischen Rheumatologen um Joel Kremer, Albany, wurden 296 Teilnehmer mit LDA in Woche 24 im Verhältnis 1:1 auf eine TCZ-Monotherapie oder die Beibehaltung der Kombination bis Woche 52 randomisiert. Im primären Endpunkt, der Veränderung im DAS28-ESR von Woche 24 bis 40 erwies sich die TCZ-Monotherapie der Kombination mit MTX (∆0,46 vs. ∆0,14) als nicht unterlegen, ebenso nicht im weiteren Verlauf bis Woche 52 (Abb. 2). Auch in puncto DAS28-ESR-Remission oder -LDA oder dem Anteil Patienten mit einer DAS28-ESRVerschlechterung ≥1,2 bestand kein klinisch relevanter Unterschied, ebenso nicht bezüglich der Sicherheit oder Immunogenität. (4)

Absetzen von MTX: Kein Einfluss auf MRT-Progression Besonders interessant sind von Charles Peterfy, Boca Raton, und Kollegen gezeigte Daten aus COMP-ACT, die Gelenkschäden im hierfür gegenüber dem konventionellen Röntgen sensitiveren MRT (1,5 Tesla) von Woche 24 bis 40 in einer Subgruppe von 38 (TCZ mono) bzw. 41 (TCZ plus MTX) Patienten mit unter TCZ plus MTX erreichter LDA verfolgten. (5) In diesem Zeitraum waren keine Unterschiede bei der durchschnittlichen, fast durchweg nur minimalen Veränderung sowohl im RAMRIS(Erosionen, Synovitis und Osteitis) als auch CARLOS-Score (Knorpelverlust) beider Hände oder der dominanten Hand zu erkennen. Auch bestanden etwa bezüglich des Anteils an Patienten ohne MRT-Progression der dominanten Hand in Woche 40 für Erosionen (84,8 vs. 97,4 %), Knorpelverlust (93,9 vs. 97,4 %), Synovitis (97 vs. 100 %) und Osteitis (87,9 vs. 92,3 %) keine relevanten Differenzen zwischen der TCZ-Monotherapie und der fortgesetzten Kombinationstherapie mit TCZ plus MTX. (5) Auch die Monotherapie mit TCZ ermöglicht somit

Von US-amerikanischen Experten um Shalini Mohan präsentierte gepoolte Daten aus 12 klinischen Studien und deren Extensionsphasen zu 7.647 RA-Patienten (22.394 Patientenjahre, PJ) sowie einer Postmarketing-Population von 606.937 RA-Patienten (ca. 440.000 PJ) belegen überdies die gute und stabile Langzeitsicherheit von TCZ nach mehr als 7 Jahren Behandlungsdauer. (6) m

Mit Tocilizumab, als erstes Biologikum nach DMARD-Versagen eingesetzt, ist mehr als nur eine frühzeitige und oft anhaltende Remission zu erreichen, denn in Kombination mit MTX oder in vergleichbarer Weise als Monotherapie werden patientenbezogene Parameter verbessert und RA-bedingte Folgeerkrankungen vermieden, sodass Arzt und Patient auf eine anhaltend wirksame und stabile Therapie bauen können.

KOMPAKT

COMP-ACT: Monotherapie oft ausreichend

das Aufrechterhalten eines guten klinischen Ergebnisses mit einer überdies nur minimalen Progression von Gelenkschäden im MRT. Unter TCZ kommt es äußerst selten zur Autoantikörperbildung, weshalb eine MTX-Begleittherapie zur Vermeidung des sekundären Wirkversagens nicht zwingend benötigt wird.

Literatur: 1 Bijlsma JWJ et al., Lancet 2016; 388(10042): 343-355 2 Teitsma XM et al., ACR-Kongress 2017; Abstr./Poster #2458 3 Teitsma XM et al., ACR-Kongress 2017; Abstr./Poster #1476 4 Kremer J et al., ACR-Kongress 2017; OP #1905 5 Peterfy C et al., ACR-Kongress 2017; OP #2962 6 Mohan S et al., ACR-Kongress 2017; Poster #550 Report mit freundlicher Unterstützung der Roche Pharma AG und Chugai Pharma Europe Ltd.

TCZ mono (n=147) TCZ + MTX (n=147)

Randomisation

8 7 Mittlerer DAS28-ESR-Score

mittels EuroQoL [EQ]-5D- oder EQ-VAS-Score – niederschlagen. (3) In Woche 12 schnitten jeweils beide TCZ-Arme vs. MTX im EQ-5D und auf der EQ-VAS signifikant besser ab, ab Woche 24 und im weiteren Verlauf zeigten sich zumindest numerische Vorteile (vor allem im EQ-5D für TCZ plus MTX). (3) Da erkrankungsbedingte Einschränkungen deutlich verringert werden, gewinnen Patienten mit dem IL-6R-Inhibitor somit spürbar an Lebensqualität.

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

6 5 4 3 2 1 0

Open-Label TCZ + MTX 0

randomisierte Phase 24

Zeit (Woche)

Abb. 2: COMP-ACT-Studie: Anhaltend niedriger DAS28-ESR unter TCZ-Monotherapie nach Absetzen von MTX (4)

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Neue subkutane Belimumab-Formulierung verfügbar Spätestens im Januar 2018 erfolgt in Deutschland die Einführung eines Belimumab-Fertigpens zur Selbstinjektion von Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE). Die subkutane Formulierung erhielt am 10. November 2017 die Marktzulassung von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und ist indiziert als Zusatztherapie bei erwachsenen Patienten mit aktivem, Autoantikörper-positiven SLE, die trotz Standardtherapie eine hohe Krankheitsaktivität (z. B. positiver Test auf Anti-dsDNA-Antikörper und niedriges Komplement) aufweisen.

Bestätigte Evidenz aus Phase-III-Studie BLISS-SC Die Zulassung des Benlysta®-Fertigpens basiert auf den Ergebnissen der 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierte Zulassungsstudie BLISS-SC mit 839 Patienten mit aktivem SLE – der nach BLISS-52 bzw. -76 und Northeast Asia IV nunmehr vierten Phase-III-Studie zu Belimumab, die ihren primären Endpunkt erreichte. Konsistent mit den Ergebnissen aus BLISS-52 und -76 zu i.v. Belimumab zeigte auch diese Studie, dass 1x 200 mg/Woche Belimumab s.c. zusätzlich zur bestehenden Standardtherapie (SoC) in Woche 52 im

Vergleich zu dieser plus Placebo zu einer klinisch bedeutsamen Reduktion der SLE-Aktivität führt. In der Gesamtstudie zeigten signifikant mehr Patienten unter Belimumab s.c. ein SRI-4-Ansprechen (primärer Endpunkt) als unter Placebo (61,4 vs. 48,4 %; p=0,0006). (1) In einer Subgruppe mit hoher Krankheitsaktivität gemäß der Belimumab-Zulassung (AntidsDNA-Antikörper-Spiegel >30 IU/ml und/oder niedriges C3/C4) war diese Differenz noch größer (64,6 vs. 47,2 %; p=0,0014). (2) Für Schwarting besonders wichtig: Das Risiko für einen schweren Schub wurde signifikant bei allen Patienten um 49 % und besonders bei jenen mit hoher Aktivität um 68 % verringert (p=0,0004 bzw. <0,0001), die Zeit bis zu einem ersten schweren Schub steigerte sich unter Belimumab auf median 171 vs. 118 Tage. Gerade schwere Schübe – zu diesen kam es bei 14,1 vs. 31,5 % der Teilnehmer - tragen zu den Langzeitschädigungen (Damage) und der SLE-assoziierten Sterblichkeit

bei. Ein weiterer wichtiger Faktor hierfür sind dauerhaft hohe Steroiddosen. Sowohl in der Gesamtpopulation als auch in der Subgruppe mit hoher Krankheitsaktivität konnten mehr Patienten mit Belimumab s.c. ihre Kortikosteroiddosis in Woche 40-52 um ≥25 % verringern (18,2 vs. 11,9 % bzw. 20,7 vs. 11,4 %). Vor allem im Praxisalltag gelinge mit Belimumab eine noch stärkere Steroidreduktion als in klinischen Studien, versicherte Schwarting. Ein Pluspunkt sei auch die in BLISS-SC erneut bestätigte gute Verträglichkeit mit einer Rate unerwünschter Ereignisse auf Placeboniveau sowie eine ausgeprägte Besserung der Fatigue als besonders belastende SLE-Manifestation. m Literatur: 1 Arthritis Rheum 2017; 69(5): 1016-1027 2 Ann Rheum Dis 2016; 75 (Suppl2): 70-71 Quelle: Pressegespräch GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, Mainz, 29. November 2017

Ein klarer Vorteil ist für Schwarting, dass Patienten auf bereits bestehender Belimumab-Therapie nach entsprechender Instruktion problemlos von i.v. auf s.c. umgestellt werden können, in der Praxis also z. B. vier Wochen nach der letzten Infusion. Geeignet sei die s.c.Applikation für die große Mehrzahl der Patienten, es sei denn es bestehen z. B. Bedenken bezüglich der Adhärenz. Dies gilt auch für die Erstverordnung, wo Schwarting für den Einstieg mit der s.c.-Variante plädiert. Jedoch kann gerade bei Patienten mit schlechter Therapiekontrolle auch zunächst der übliche Weg der i.v.-Infusion mit initialer Aufsättigung gewählt werden und nach Stabilisierung auf die s.c.Selbstinjektion umgestiegen werden.

PRAXISTIPP

Wie Prof. Dr. Andreas Schwarting, Mainz, berichtete, ist der neue Belimumab (Benlysta®)- Fertigpen ein Autoinjektor mit einer Einzeldosis, der es den SLE-Patienten nach initialer medizinischer Aufsicht und Einweisung ermöglicht, sich ihr Medikament zu Hause als einmal wöchentliche s.c.-Injektion von 200 mg (unabhängig vom Körpergewicht) selbst zu verabreichen. Die subkutane Version ergänzt die bereits existierende i.v.-Formulierung, die seit dem 27. Juli 2011 in Deutschland verfügbar ist und von medizinischem Fachpersonal als gewichtsabhängige Dosis von 10 mg/kg über eine einstündige Infusion im Krankenhaus oder der Praxis alle vier Wochen verabreicht wird. Für viele SLE-Patienten bedeutet dies eine erhebliche Vereinfachung der Therapie, die oftmals lange Fahrten in Klinik oder Praxis obsolet macht. Rheumatologen und deren Praxisteams profitieren zugleich von einem geringeren Aufwand, den die Infusionen bislang bedeuteten.

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

ANKYLOSIERENDE SPONDYLITIS

Unter Secukinumab 4 Jahre keine radiologische Progression Neue Daten vom ACR-Kongress 2017 aus der MEASURE 1-Studie zu Secukinumab, dem einzigen zugelassene IL-17A-Inhibitor für die Behandlung der ankylosierenden Spondylitis (AS) nach unzureichendem Ansprechen auf NSAR zeigen, dass auch nach vier Jahren nahezu 80 % der Patienten keine radiologische Progression an der Wirbelsäule aufweisen. Zudem bestätigt sich bei einem zugleich günstigen und konsistenten Sicherheitsprofil die oft anhaltende Verbesserung der Symptome.

Bei MEASURE 1 handelt es sich um eine auf zwei Jahre angelegte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Secukinumab (Cosentyx®) in einer Dosierung von 150 oder 75 mg s.c. alle 4 Wochen (nach i.v.-Sättigung) bei Patienten mit aktiver AS. Wie Prof. Dr. Thorsten Witte, Hannover, darlegte, wurden auf dem ACR jetzt als Latebreaker die Daten der sich an die ersten zwei Jahre (von 78,2 % der Patienten beendeten) anschließenden 3-jährigen Extension bis Woche 208 vorgestellt. Im Fokus der 4-Jahres-Analyse standen die Wirksamkeitsdaten für die zugelassene Secukinumab 150 mg-Dosis (mit s.c. Sättigung). Laut Witte setzten 87,9 % der 274 Patienten in der Extensionsstudie, die ursprünglich die 150 mg-Dosis erhielten,

die Therapie bis Woche 208 (4 Jahre) fort. Die durchschnittliche Veränderung im mSASSS-Score (Baseline bis Woche 208) war unter Secukinumab 150 mg mit ∆1,2 niedriger als unter der 75-mg-Dosis mit ∆1,7. Keine radiologische Progression im mSASSS, definiert als Veränderung ab Baseline <2, wurde bei 79 % der Patienten über 208 Wochen gemessen (ACR 2017; Abstr. 3L). Eine solch niedrige Progressionsrate zu diesem Zeitpunkt wurde erstmals für ein Biologikum festgestellt, konstatierte Witte. Ob sich daraus in puncto einer Hemmung fortschreitender Verknöcherungen an Hals- und Lendenwirbelsäule tatsächlich Vorteile gegenüber TNFα-Inhibitoren ableiten lassen, werden einerseits die 5-Jahres-Daten aus

MEASURE 1 zeigen, andererseits eine direkte Vergleichsstudie zu Adalimumab. Bereits jetzt mindestens auf Augenhöhe mit Anti-TNF-Therapien, die zu sekundärem Wirkversagen neigen, ist Secukinumab in Bezug auf die langfristige Aufrechterhaltung der klinischen Effektivität. Nach vier Jahren zeigten 76,4 bzw. 58,0 % der AS-Patienten ein ASAS20/40Ansprechen, auch die Veränderung in BASDAI (∆-3,3), BASFI (∆-2,9) und BASMI (∆-0,52, jeweils ab Baseline) blieb über den gesamten Zeitraum bestehen, betonte Witte, der dem IL-17A-Inhibitor zugleich eine ausgezeichnete Verträglichkeit attestierte. m Quelle: Pressegespräch Novartis Pharma GmbH, Hannover, 16. November 2017

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neu zugelassenes Adalimumab-Biosimilar punktet Auf der ACR-Jahrestagung 2017 wurden neue Langzeitdaten der klinischen Phase-III-Studie VOLTAIRE®-RA veröffentlicht, in der das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil des aktuell im November von der EMA zugelassenen Adalimumab-Biosimilars BI 695501 (Cyltezo®) im Vergleich zum Adalimumab-Originator Humira® untersucht wurde.

Die Studie mit 645 RA-Patienten ergab, dass Cyltezo® bei mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) über 48 Wochen eine vergleichbare klinische Wirksamkeit (ACR20, DAS28), Sicherheit und Immunogenität zu Humira® aufweist, auch bei Patienten, die in der 24. Behandlungswoche von Humira® auf Cyltezo® wechselten (ACR 2017; Abstr. 2442). „Die Ergebnisse zur Wirksamkeit über 48 Wochen sind überzeugend und belegen erneut die Vergleichbarkeit zum Referenzarzneimittel auch über die-

sen langen Zeitraum. Darüber hinaus erzielte das Adalimumab-Biosimilar ähnliche Ergebnisse im Vergleich der Sicherheit bei einer Subgruppe von Patienten, die bis zur Woche 58 untersucht wurden“, so Studienleiter Stanley B. Cohen, Dallas (USA). „Diese Studie demonstriert außerdem, dass Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität unverändert bleiben, wenn Patienten vom Referenzarzneimittel zum Biosimilar wechselten.“ Die EMA hat Cyltezo® für die Behandlung mehrerer chronisch-entzündlicher Autoimmun-

erkrankungen zugelassen bei Erwachsenen mit mittel- bis hochgradig aktiver RA, aktiver/progressiver Psoriasis-Arthritis, schwerer aktiver axialer Spondyloarthritis inkl. AS und bei Kindern (ab 6 Jahren) bei Enthesitis-assoziierter Arthritis sowie (ab 2 Jahren) bei polyartikulärer JIA. m

Quelle: Pressemitteilungen Boehringer Ingelheim GmbH & Co. KG, 7./13. November 2017

INDUSTRIE-BERICHT

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RIESENZELL-ARTERIITIS

Tocilizumab ist effektive Therapieoption Der IL-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab wurde kürzlich zur Therapie der Riesenzell-Arteriitis (RZA) in der EU zugelassen. Die Indikationserweiterung basiert auf der großen Phase-III-Studie GiACTA, in der sich Tocilizumab als überlegen wirksam im Vergleich zur herkömmlichen Therapie mit Glukokortikoiden (GK) erwies. Tocilizumab ist damit das erste und einzige Biologikum, das eine Wirksamkeit bei RZA bewiesen hat. Durch die Therapie kann die potenziell nebenwirkungsreiche GK-Gabe verringert oder vermieden und gleichzeitig die Erkrankung effektiver behandelt werden.

Eine Einschätzung des Potenzials von Tocilizumab (RoACTEMRA®) bei RZA nahmen in einer Diskussionsrunde Dr. Christoph Amberger, Bad Neuenahr, Prof. Dr. Wolfgang Ludwig Gross, Lübeck/Bad Bramstedt und Prof. Dr. Bernhard Hellmich, Esslingen, vor. Indiziert ist es zur Behandlung von erwachsenen RZA-Patienten in einer Dosierung von 162 mg subkutan (s.c.) einmal wöchentlich, wobei es in Kombination mit einer GK-Ausschleichtherapie eingesetzt und nach Absetzen des GKs als Monotherapie weitergeführt werden kann. Zur Behandlung akuter Rezidive sollte Tocilizumab stets mit einem Glukokortikoid angewendet werden.

In der GiACTA-Studie war die Wirksamkeit und Sicherheit von Tocilizumab 162 mg s.c. ein- (QW) oder zweiwöchentlich (Q2W) bei 251 RZA-Patienten untersucht worden. Es wurde mit Prednison kombiniert, das über 6 Monate bis auf 0 mg/ Tag vollständig abgebaut wurde. Wie die Daten der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigen, wies mehr als die Hälfte der Patienten unter Tocilizumab nach einem Jahr eine anhaltende Remission auf (QW: 56 % bzw. Q2W: 53 %) gegenüber Patienten unter alleiniger GK-Therapie über 6 (14 %; QW/Q2W: je p<0,001) bzw. 12 Monate (18 %; QW: p<0,0001 bzw. Q2W: p=0,002). Jenseits der besseren Wirk-

samkeit sehen die Experten vor allem im halbierten Steroidbedarf einen Vorteil des IL-6-Rezeptorinhibitors. Grund für die Zulassung der 1x wöchentlichen s.c.-Applikation war deren vor allem bei rezidivierenden Patienten höhere Effektivität. Zunächst dürften viele Ärzte Tocilizumab präferenziell bei schwer behandelbaren RZA-Patienten, also mit hohem Steroidverbrauch oder im Rezidiv nutzen, künftig sollte es aber idealerweise auch frühzeitig in einem breiteren Patientenkollektiv zum Einsatz kommen. m Quelle: Webtalk Roche Pharma AG, Chugai Pharma Europe Ltd., 21. September 2017

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

Umstellung auf Biosimilar meist unproblematisch Biosimilars etablieren sich immer stärker im Praxisalltag. Sie werden nicht nur bei der Neueinstellung von Patienten mit einem Biologikum eingesetzt, sondern zunehmend wird auch vom Referenzarzneimittel auf ein Biosimilar umgestellt. Auch im Praxisalltag verläuft die Umstellung auf ein Biosimilar in der Mehrzahl der Fälle unproblematisch.

Aktuell vorgestellte Real-Life-Daten aus Großbritannien und den Niederlanden belegen die anhaltende Wirkung und Verträglichkeit nach einem Wechsel von Original-Etanercept auf Benepali® bei verschiedenen rheumatischen Erkrankungen. Dr. Hans-Georg Pott, Hannover, berichtete auf dem DGRh-Kongress von 108 Patienten, die in seiner rheumatologischen Praxis im 4. Quartal 2016 auf Benepali® eingestellt wurden. 23 Patienten (21,3 %) wurden neu eingestellt und 85 Patienten (78,7 %) umgestellt vom Referenzarzneimittel. Den hohen Anteil an Umstellungen erklärte Pott damit, dass er in seiner Praxis viele Bestandspatien-

ten habe. Die 108 umgestellten Patienten waren im Mittel 4 Jahre behandelt und in einer stabilen Remission. Sechs wünschten eine Rückumstellung aus subjektiven Gründen, bei dreien kam es zu einem Wirkverlust/Schub. Bei 50 Patienten mit rheumatoider Arthritis, deren Daten bereits ausgewertet wurden, blieb der DAS28 stabil: er lag bei der Umstellung bei 2,22, nach fünf Monaten bei 2,15. Studienergebnisse und Praxiserfahrungen zeigen also, dass eine Umstellung vom Original auf Biosimilar in der Regel vertretbar ist. Abzulehnen ist aber eine automatische Substitution von Refe-

renzarzneimitteln durch Biosimilars oder von verschiedenen Biosimilars. Überdies müssen Patienten in Therapieentscheidungen einbezogen werden, damit sie diese verstehen und verantwortlich mittragen können, ergänzte Prof. Dr. Rieke Alten, Berlin, für die sorgfältige Patienteninformation und Beratung eine wesentliche Voraussetzung für den Einsatz von Biosimilars ist. Anderenfalls könnten sachlich unbegründete Ängste zur Verminderung der Adhärenz führen und den therapeutischen Erfolg gefährden. m Quelle: Pressemitteilung Biogen GmbH, 5. Oktober 2017

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

PSORIASIS-ARTHRITIS

Umfassende Wirksamkeit von Apremilast im Praxisalltag Derzeit werden in einer nicht-interventionellen, prospektiven Beobachtungsstudie zu Apremilast erstmals Daten zur Effektivität und Verträglichkeit des PDE-4-Inhibitors bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA) in der täglichen Praxis erhoben. Die Ergebnisse einer Interimsanalyse wurden kürzlich auf dem DGRh-Kongress vorgestellt. Es zeigte sich dabei ein rasches Ansprechen auch von Patienten mit moderatem Gelenkbefall, eine starke Reduktion der schwer behandelbaren PsA-Manifestationen Enthesitis und Daktylitis nach nur vier Wochen und eine deutliche Abnahme des Juckreizes.

Die LAPIS-PsA-Daten wurden in einer Postersitzung von Prof. Dr. Jürgen Wollenhaupt und auf einem Symposium von Dr. Peer Aries, gleichfalls Hamburg, vorgestellt. In die LAPIS-PsA (Langzeitdokumentation zur Anwendung von Apremilast (Otezla®) bei Patienten mit aktiver PsA unter Praxisbedingungen)Studie wurden 129 Patienten mit einer systemischen Therapie, darunter zu einem Drittel mit TNFα-Inhibitoren vorbehandelte PsA-Patienten eingeschlossen. Dabei wiesen die praxistypischen Studienteilnehmer einerseits einen moderateren Gelenkbefall auf als Patienten in den Phase-III-Zulassungsstudien PALACE-1-3, litten dafür aber häufiger an einer schmerzhaften Enthesitis. In der 111 Patienten berücksichtigenden Interimsanalyse nach vier Monaten ergaben sich folgende Ergebnisse: Im ärztli-

chen Globalurteil (PhGA), dem primären Effektivitätsendpunkt, erreichten 40 bzw. 65 % der Patienten einen PhGA-Wert von 0 oder 1, also mit keinen oder nur minimalen Symptomen. Positiv fiel auch das mittels PsAID (Psoriasis Arthritis Impact of Disease Score) erhobene Patientenurteil aus: Nach ca. vier Monaten unter Apremilast lag der mittlere PsAIDWert mit 3,6 Punkten unter der Schwelle von 4 Punkten – dem Wert, ab dem die Krankheitsschwere als akzeptabel für die Betroffenen definiert ist. Auch bei den mit csDMARDs oft nur schwer zu behandelnden Krankheitsdomänen fand sich ein gutes und schnelles Ansprechen. Eine zu Beginn bestehende Enthesitis hatte sich nach einem und vier Monaten in 45 respektive 64 % der Fälle vollständig zurückgebildet (Leeds Enthesitis Index, LEI=0). Eine Daktylitis

war nach einem respektive vier Monaten bei 38 bzw. 64,0 % der Patienten gänzlich abgeklungen. Erstmals wurde auch der belastende Juckreiz (VAS) erfasst: Nach einem und vier Monaten kam es zu einem Rückgang um 31 bzw. 44 %. Zudem verbesserte sich der Hautbefall (BSA) nach ca. vier Monaten Apremilast um mehr als 50 % verglichen mit der Ausdehnung zu Therapiebeginn der Behandlung. Dass Patienten das rasche Ansprechen unter Apremilast schätzen, zeigt sich auch in deren Bewertung: In einer Evaluation anhand des Patient Preference Questionnaire (PPQ) gaben knapp 90 % an, Apremilast gegenüber ihrer Vortherapie zu bevorzugen. m Quelle: Pressemitteilung Celgene GmbH, 23. Oktober 2017

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Umstellung auf Rituximab-Biosimilar sicher und effektiv Im Rahmen des ACR 2017 in San Diego wurden aktuell neue Studiendaten zu dem Rituximab-Biosimilar CT-P10 bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) vorgestellt. Diese zeigen, dass CT-P10 über einen längeren Zeitraum nach Umstellung („Switch“) vom Referenz-Rituximab auf CT-P10 im Hinblick auf Wirksamkeit, Pharmakodynamik und Sicherheit vergleichbar ist.

An der Extensionsphase der randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie nahmen 295 Patienten teil, nachdem sie eine bis zu 48-wöchige Behandlung mit dem Rituximab-Biosimilar (Truxima®) oder Originalpräparat abgeschlossen hatten. Patienten mit RA hatten in der ersten Studienphase eine vergleichbare Wirksamkeit, Pharmakokinetik und ein vergleichbares Sicherheitsprofil gezeigt. In der Extensionsphase erhielten jene

Patienten, die vorher das RituximabOriginalpräparat oder CT-P10 erhalten hatten, nach Randomisierung entweder weiterhin ihre ursprüngliche Medikation (Originalpräparat n=64, CT-P10 n=122) oder wurden vom Originalpräparat auf CT-P10 geswitcht (n=109). Über weitere 24 Wochen wurden in der Folge die Wirksamkeit, Pharmakodynamik und Immunogenität evaluiert. CT-P10 zeigte dabei über die gesamte Periode eine an-

haltend gute Wirksamkeit und Verträglichkeit. Die DAS28-CRP Verbesserung und die ACR- und EULAR-Responseraten waren bei Patienten, die auf CT-P10 umgestellt wurden und denjenigen, die weiterhin ihre Ursprungsmedikation erhielten, vergleichbar (ACR 2017; Abstr. 2445). m Quelle: Pressemitteilung Mundipharma GmbH, 6. November 2017

INDUSTRIE-BERICHT

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Sarilumab – effektive Therapieoption in Mono- und Kombinationstherapie Seit diesem Sommer ist der Interleukin (IL)-6-Rezeptor-Inhibitor Sarilumab in Kombination mit Methotrexat (MTX) zur Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis zugelassen. Etwa ein Drittel der Biologika-Patienten ist aber aufgrund einer MTX-Unverträglichkeit oder Kontraindikation auf eine Biologika-Monotherapie angewiesen. Auch in dieser Situation ist Sarilumab eine effektive, evidenzbasierte und Adalimumab überlegene, zugelassene Therapieoption – so das Ergebnis der Studie SARIL-RA-MONARCH.

Es gibt eine Reihe von Gründen, die dazu führen, dass RA-Patienten ein Biologikum nicht wie in der deutschen S1-Leitlinie (1) oder gemäß der Empfehlung der EULAR zum Management der RA (2) in Kombination mit MTX oder ggf. einem anderen konventionellen synthetischen (cs)DMARD, sondern als Monotherapie erhalten. Zu dieser Patientenpopulation zählen laut Prof. Dr. Gerd-Rüdiger Burmester, Berlin, vier große Gruppen: – RA-Patienten, die gar nicht erst mit einer Begleitmedikation mit MTX/csDMARD beginnen, weil sie Kontraindikationen aufweisen oder die Therapie mit diesen Medikamenten ablehnen, – RA-Patienten, welche die Begleitmedikation stoppen, weil sie diese nicht mehr vertragen, – RA-Patienten, welche die Begleitmedikation im Zustand der Remission oder niedriger Krankheitsaktivität stoppen – beides z. T. in Unkenntnis des behandelnden Arztes, sowie – RA-Patienten, die unter einer MTX/csDMARD-Therapie nicht adhärent sind. Diese Daten entstammen einer Studie von Emery et al. zur Rolle der Biologika-Monotherapie bei RA-Patienten. Sie kam zu dem Ergebnis, dass etwa 30 % aller RA-Patienten Biologika wegen

Mittlere Veränderung des DAS28-ESR

0,0 -0,5

Zeit (Wochen) 12

n=185 n=184

-1,0 -1,5

n=174

-2,0 * n=177

-2,5 -3,0 -3,5

*je p≤0,0001 Adalimumab 40 mg q2w Sarilumab 200 mg q2w

n=163

* n=165

Abb. 1: Nach 12 und 24 Wochen unter Sarilumab-Monotherapie signifikant größere Veränderung des DAS28-ESR gegenüber dem Ausgangswert als unter Adalimumab-Monotherapie (10)

Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten nicht als Kombinationstherapie erhalten. (3) Daher wurde dieser Tatsache in der aktualisierten EULAR-Empfehlung Rechnung getragen. Sie konstatiert, dass IL-6R-Inhibitoren und gezielt wirksame synthetische (ts)DMARDs gewisse Vorteile bieten können, wenn eine Therapie mit einem csDMARD nicht möglich ist bzw. nicht mehr ausreicht. (2) Insbesondere für diese Patientenpopulation bedarf es also weiterer evidenzbasierter Behandlungsoptionen, deren Wirksamkeit und Sicherheit auch in der Monotherapie in Studien untersucht ist. Dies gilt für den im Juni 2017 von der EMA zugelassenen, monoklonalen, humanen IL-6-RezeptorInhibitor Sarilumab von Sanofi Genzyme (Kevzara®). Sarilumab ist in Kombination mit MTX indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven RA bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere DMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Der IL-6-Rezeptor-Inhibitor kann als Monotherapie gegeben werden, wenn MTX nicht vertragen wird oder eine Behandlung mit MTX ungeeignet ist. (4)

IL-6: Schlüsselzytokin mit lokaler und systemischer Wirkung Wie zahlreiche Studien zu den molekularen Grundlagen der RA-Pathogenese ergeben haben, kommt dem proinflammatorischen Zytokin IL-6 eine zentrale Rolle zu. Die Vorstellung, dass TNFα in der Pathogenese der RA das dominierende Zytokin ist, dem alle anderen untergeordnet sind, musste revidiert werden, wie Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim, berichtete. IL-6 komme eine mindestens ebenbürtige Rolle zu. Die Blockade des IL-6-Signalweges verfolge daher das Ziel, die vielen lokalen und systemischen Effekte von IL-6 zu unterbinden. Zu den lokalen Effekten zählt laut Prof. Dr. Andrea RubbertRoth, Köln, vor allem die Lymphozyteninfiltration der Synovialis mit daraus resultierender Knorpel- und Gelenkzerstörung (5, 6), wobei die erhöhten IL-6-Werte mit der Höhe der RA-Krankheitsaktivität und erhöhten Rheumafaktor-Titern korrelieren. Auf der systemischen Ebene führe IL-6 u. a. zu Fatigue, Anämie, einem erhöhten kardiovaskulären Risiko und Osteoporose. (7-9)

INDUSTRIE-BERICHT

Stärkere Reduktion relevanter Endpunkte als unter Adalimumab Zudem besserten sich fast alle sekundären Endpunkte unter der Sarilumab-Monotherapie signifikant stärker als unter der Adalimumab-Monotherapie. Das galt zum einen für die Remission gemäß DAS28-ESR (<2,6) nach 24 Wochen, die mit 26,6 gegenüber 7,0 % (p<0,0001) signifikant mehr mit Sarilumab behandelte Patienten erzielten, zum anderen für die Remission gemäß CDAI (≤2,8) mit 7,1 versus 2,7 % (p<0,05). Nach 12 Wochen waren bereits 16,3 im Vergleich zu 7,0 % der Patienten in DAS28-ESR-Remission (p=0,005). Den Status einer niedrigen Krankheitsaktivität (LDA) gemäß DAS28-ESR (<3,2) hatten nach 24 Wochen 42,9 gegenüber 14,1 % erreicht, gemäß CDAI (≤10) 41,8 versus 24,9 %. Nach 12 Wochen waren bereits 28,3 gegenüber 13,5 % der Patienten in einer DAS28-ESR-LDA (p=0,0005). Auch bei den ACR-Ansprechraten schnitt Sarilumab signifikant besser ab: Das ACR20/50/70-Ansprechen betrug nach 24 Wochen 71,7/45,7/23,4 % unter Sarilumab und 58,4/29,7/11,9 % unter Adalimumab ( je p<0,01) (Abb. 2). Eine Überlegenheit fand sich auch bei der körperlichen Funktion, gemessen mit dem HAQ-DI: Er hatte sich in der Sarilumab-Gruppe nach 24 Wochen um -0,61 verbessert, in der Adalimumab-Gruppe um -0,43 (p=0,0037). Ein stärkeres Therapieansprechen fand sich zudem auch für die physische Dimension der Lebensqualität, gemessen mit dem SF-36 PCS: Unter Sarilumab verbesserte sich der Gesamtscore um 8,74, unter Adalimumab um 6,09 (p=0,0006). Bei vier der acht Domänen war der Unterschied signifikant. (10, 11)

Sarilumab erwies sich in der Monotherapie als gut verträglich. Unerwünschte Ereignisse traten unter dem IL-6-RezeptorInhibitor mit 64,1 gegenüber 63,6 % vergleichbar häufig auf wie unter dem TNFα-Inhibitor. Das Sicherheitsprofil von Sarilumab war in Übereinstimmung mit den für eine IL-6-Blockade bekannten Effekten, d. h. einer möglichen Abnahme der Neutrophilen ohne Erhöhung des Risikos von Infektionen oder einer Erhöhung bestimmter Leberwerte wie der AlaninAminotransferase bzw. eines Anstiegs des LDL-Cholesterins. Die Anwesenheit von Antikörpern gegen Sarilumab schien die Wirksamkeit nicht zu beeinflussen. Im Rahmen eines Risikomanagementplans (RMP) wurde behördlich genehmigtes Schulungsmaterial erarbeitet, das Arzt und Patient zur Verfügung gestellt wird. (12) Prof. Burmesters abschließendes Fazit lautete daher: „Sarilumab konnte in der SARIL-RA-MONARCH-Studie zeigen, dass es in der Monotherapie Adalimumab überlegen ist. Das Nebenwirkungsprofil zeigte keine neuen Signale.“ m Quelle: Symposium von Sanofi Genzyme, DGRh-Kongress, Stuttgart, 8. September 2017 Sanofi und Regeneron arbeiten gemeinsam an einem globalen Produktentwicklungsprogramm und an der Vermarktung von Kevzara®. Report mit freundlicher Unterstützung der Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Berlin

p=0,0074

70 60

Adalimumab 40 mg q2w Sarilumab 200 mg q2w

71,7 58,4 p=0,0017 45,7

50 40

29,7

p=0,0036 23,4

11,9

10 0

108

132

ACR20

ACR50

ACR70

Abb. 2: Unter einer Monotherapie mit Sarilumab in Woche 24 signifikant höheres ACR20/50/70-Ansprechen als unter einer Monotherapie mit Adalimumab (10)

Literatur: 1 Krüger K et al., Z Rheumatol 2012; 71(7): 592-603, 2 Smolen J et al., Ann Rheum Dis 2017, 76(6): 960-977, 3 Emery P et al., Ann Rheum Dis 2013; 72(12): 1897-1904, 4 Fachinformation Kevzara®, August 2017, 5 Jones SA et al., J Interferon Cytokine Res 2005; 25(5): 241-253, 6 Duff GW. Scand J Rheumatol 1994; 23 (Suppl100): 9-19, 7 Choi E. Rheumatology 2012; 51 (Suppl5): v3-v11, 8 http://docplayer.net/14395990-The-contributions-of-il-6-todisease-manifestations-of-ra.html, 9 Voulgari PV et al., Clin Immunol 1999; 92(2): 153-160, 10 Burmester GR et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(5): 840-847, 11 Strand V, et al. EULAR 2017. OP0102. Saturday June 17, 10:15–11:45, 12 Kevzara®: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. http://www.ema. europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004254/WC500230068.pdf

SADE.SARI.17.10.3083

Sarilumab überzeugte im Rahmen des großen Phase-II/III-Studienprogramms SARIL-RA nicht nur in der Kombinationstherapie, sondern auch der Monotherapie. Letztere wurde in der randomisierten, doppelblinden, Parallelgruppen-Studie SARILRA-MONARCH geprüft. Dazu wurden 369 Patienten mit aktiver RA alle zwei Wochen s.c. mit entweder 200 mg Sarilumab oder 40 mg Adalimumab behandelt. Bei nicht ausreichendem Ansprechen konnte die Dosierfrequenz des TNFα-Inhibitors auf einmal wöchentlich verkürzt werden. (10) Die Studiendauer betrug 24 Wochen mit offener Verlängerung um weitere 24 Wochen. Primärer Endpunkt der Studie war die Veränderung des DAS28-ESR nach 24 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert. Er verbesserte sich unter Sarilumab mit -3,28 signifikant stärker als unter Adalimumab mit -2,20 (p<0,0001). Bereits nach 12 Wochen fand sich ein statistisch relevanter Unterschied zwischen beiden Gruppen (p<0,0001) (Abb. 1).

Gute Verträglichkeit unter Beweis gestellt

Patienten (%)

SARIL-RA-MONARCH: Hohe Wirksamkeit in der Monotherapie

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

RHEUMATOIDE ARTHRITIS UND ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Rückblick auf über eine Dekade Rituximab Der monoklonale Antikörper Rituximab hat die Behandlung rheumatologischer Autoimmunerkrankungen – zunächst der rheumatoiden Arthritis (RA), danach der ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis (MPA) – erheblich erweitert. Im Mittelpunkt des „B-Cell-Summit“ in Berlin im Oktober 2017 standen vor allem dessen gute Langzeitsicherheit und die zuverlässige Wirksamkeit nach erstem TNFα-Inhibitor in der RA-Therapie sowie die schnelle und anhaltende Remissionsinduktion bei Patienten mit GPA/MPA.

Mit der Zulassung von Rituximab (MabThera®) in der Rheumatologie im Jahr 2006 wurde die Biologika-Therapie um einen neuartigen Ansatz erweitert. „Mit der Verfügbarkeit von MabThera wurde erstmals ein Therapieschema ohne TNFα-Inhibitoren möglich“, so Prof. Dr. Thomas Dörner, Berlin: „Wir haben gesehen, dass damit auch bei einem relativ großen Anteil von Patienten, die auf die Anti-TNF-Therapie nicht angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben, eine wirksame RA-Behandlung erfolgen konnte.“ Der B-Zell-Antikörper richtet sich selektiv und spezifisch gegen CD20-positive B-Zell-Subpopulationen. Dadurch wird das Fortschreiten entzündlicher Prozesse gestoppt, während die Immunabwehr erhalten bleibt. B-Zellen spielen auch eine wichtige Rolle in der Pathogenese der AAV. Dies bildete die Rationale für den Einsatz

von MabThera bei Patienten mit GPA/ MPA. Die 2013 erfolgte Zulassung des Anti-CD20-Antikörpers in Kombination mit Glukokortikoiden (GK) zur Remissionsinduktion deckte den Bedarf nach effektiven, weniger toxischen, Cyclophosphamid (CYC)-sparenden Therapieprotokollen. In der RAVE-Studie war MabThera in Kombination mit GK zur Remissionsinduktion bei neu diagnostizierter GPA/MPA vergleichbar wirksam wie die bisherige CYC-Standardtherapie und bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung dieser signifikant überlegen. Auch die 12- und 18-Monats-Langzeitdaten aus RAVE belegen, dass MabThera in Bezug auf Remissionsinduktion und -erhaltung genauso effektiv ist wie die konventionelle Immunsuppression bei vergleichbaren Nebenwirkungsraten.

pie überzeugt MabThera durch ein konsistentes Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil. Dessen Erfolgsgeschichte gründet vor allem auf der überlegenen Wirksamkeit nach dem ersten TNFα-Hemmer, wie in SWITCH-RA gezeigt, und der langfristig guten Verträglichkeit. Mittlerweile liegen hierzu Daten über elf Jahre vor, die beispielweise ein Infektionsrisiko auf Placeboniveau zeigen. Die gute Verträglichkeit von MabThera spiegelt sich auch in der in Registern beobachteten langen Therapieadhärenz wieder, berichtete Dörner. Ein weiterer Vorteil ist die Empfehlung der DGRh für dessen Einsatz bei Patienten mit z. B. präexistenter Tuberkulose oder vorangegangenen Malignomen, die grundsätzlich eine Kontraindikation für TNFα-Inhibitoren sind. m

Seit seiner Zulassung als erste und lange Zeit einzige B-Zell-gerichtete RA-Thera-

Quelle: Pressemitteilung Roche Pharma AG, 13. November 2017

RHEUMATOLOGY TODAY

Jubiläum: 5 Jahre ACR-Kongressberichte Der Online-Service Rheumatology TODAY präsentiert auf www.rheumatology-today.de ab sofort die Highlights des ACR/ARHP Annual Meeting 2017 in San Diego – dies nun bereits zum fünften Mal in Folge. 14 Experten wählten im Vorfeld praxisrelevante Abstracts aus, besuchten die Vorträge des Kongresses und referierten die Ergebnisse anschließend vor der Kamera. Unterstützt wird der Service von Chugai Pharma. Der Zugang auf www.rheumatology-today.de erfolgt über einen DocCheck-Account.

Rheumatology TODAY umfasst folgende Themen und Experten: Axiale SpA, PD Dr. Xenofon Baraliakos, Herne; Bildgebung: Prof. Dr. Johannes Strunk, Köln; Biologica Safety: Prof. Dr. Andrea Rubbert-Roth, St. Gallen; Juvenile Idiopathische Arthritis: Prof. Dr. Gerd Horneff, Sankt Augustin; Lupus und APS: Prof. Dr. Christof Specker, Essen;

Komorbiditäten: Dr. Stefan Kleinert, Erlangen; Monotherapie als Option: Dr. Christopher Amberger, Bad Neuenahr; PRO & Burden of Disease: Prof. Dr. Rieke Alten, Berlin; PsA: Dr. Frank Behrens, Frankfurt/M.; Aktuelle Therapieoptionen: Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim; Einfluss der Umwelt und Prädiktoren bei RA: Prof. Dr. Torsten Witte,

Hannover; Rheuma und Schwangerschaft: PD Dr. Rebecca Fischer-Beetz, Düsseldorf; Systemische Sklerose und inflammatorische Myopathien: Dr. Marc Schmalzing, Würzburg, und Vaskulitiden: Dr. Peer M. Aries, Hamburg. m Quelle: Pressemitteilung Chugai Pharma Europe Ltd., 21. November 2017

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

BIOSIMILARS IN DER RHEUMATOLOGIE

Switch sicher und ohne Wirkverlust möglich Biosimilars sind vergleichbar wirksam und sicher wie die jeweiligen Originalpräparate, aber deutlich kostengünstiger, erläuterte Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne, im Rahmen des DGRh-Kongresses 2017 in Stuttgart. Für den Rheumatologen stellt deren Einsatz eine konsequente Translation der Fortschritte in der Arzneimittelherstellung dar. Sie haben ein großes Potenzial, das es ermöglicht, finanzielle Ressourcen freizusetzen, wodurch mehr Patienten von innovativen Medikamenten profitieren können.

Die randomisierte Doppelblindstudie NOR-SWITCH untersuchte die Umstellung („Switch“) vom Infliximab-Referenzarzneimittel auf das Biosimilar CT-P13 (Remsima®) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), axialer Spondyloarthritis (axSpA) oder Psoriasis-Arthritis (PsA), die unter dem Original einen stabilen Erkrankungsverlauf aufwiesen. Die Ergebnisse der Studie wurden im Mai 2017 im Lancet veröffentlicht. Jeweils 241 Patienten hatten das Referenzarzneimittel bzw. CT-P13 erhalten. Der Switch vom Originalpräparat auf das Biosimilar war in der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit dem Krankheitsverlauf unter einer fortgesetzten

Therapie mit dem Originalpräparat nicht unterlegen. Prof. Braun betonte, dass diese Studiendaten die Erkenntnisse aus den Phase-III-Zulassungsstudien PLANETRA und PLANETAS bestätigen. Diese hatten bei Patienten mit RA und AS eine vergleichbare Pharmakokinetik, Effektivität und Sicherheit von Remsima® und Remicade® gezeigt. In beiden Studien folgte der 12-monatigen Behandlungs- eine einjährige Extensionsphase, in der Patienten vom Referenzarzneimittel auf das Biosimilar umgestellt wurden. Bei den Switch-Patienten wurde eine vergleichbare Wirksamkeit und Verträglichkeit der Behandlung beobachtet wie bei den Patienten, die zwei Jahre lang CT-P13 erhalten hatten.

Eine Bestätigung, dass ein Switch sicher durchführbar ist, ergab eine Analyse des DANBIO-Registers. In diesem Register dokumentieren dänische Rheumatologen alle Patienten mit rheumatologischen Erkrankungen unter einer Biologika-Therapie. Prof. Braun zieht aus allen vorliegenden Daten den Schluss, dass sich bei Patienten, die auf CT-P13 umgestellt werden, Krankheitsaktivität und Sicherheitsprofil nicht verändern. m

Quelle: Pressemitteilung Mundipharma GmbH, 16. Oktober 2017

NICHT-INFEKTIÖSE UVEITIS

Update zur Therapie mit Adalimumab Mit Adalimumab wurde basierend auf der SYCAMORE-Studie das erste Biologikum zur Therapie der chronischen, nicht-infektiösen Uveitis anterior bei Kindern ab 2 Jahren zugelassen. Auf dem Kongress der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG) präsentierte 78-Wochen-Daten der Verlängerungsstudie VISUAL-III zeigen überdies, dass Adalimumab bei Erwachsenen mit nicht-infektiöser Uveitis intermedia, Uveitis posterior oder Panuveitis auch langfristig wirksam und gut verträglich ist.

In einer neuen DOG/BVA-Leitlinie zum Management der nicht-infektiösen Uveitis posterior wird zum Einsatz von Adalimumab (Humira®) geraten, wenn Kortikosteroide und/oder Cyclosporin A (oder andere „off-label“-DMARDs) keine adäquate Wirkung zeigen bzw. nicht vertragen werden. Auch Patienten mit Kontraindikationen gegen Cyclosporin A oder einem intravitrealen Dexamethason-Implantat können von Adalimumab profitieren. Empfohlen wird Adalimumab insbesondere bei beidseitiger Uveitis, bei ein- oder beidseitiger Uveitis mit hoher entzündlicher Aktivität und/oder beste-

hendem hohem Risiko eines Makulaödems. Essenziell für den optimalen Ablauf der Therapie ist die interdisziplinäre Zusammenarbeit: So sollen Indikationsstellung und Biologika-Verordnung durch den Ophthalmologen erfolgen, der auch die Therapie steuert und den Erkrankungsverlauf kontrolliert. Zwingend ist dabei eine enge Kommunikation mit Rheumatologen, Kinder- und Jugendrheumatologen und Internisten. Bei Adalimumab werden Laborkontrollen durch diese Fachgruppen nach zwei Wochen bzw. nach ein, zwei und drei Monaten und weiter im Ermessen des

betreuenden Arztes empfohlen. Eine enge Kooperation zwischen Augenarzt und Kinderrheumatologe ist z. B. auch bei JIA-assoziierter Uveitis erforderlich, so Prof. Dr. Kirsten Minden, Berlin. Der Therapieplan sollte gemeinsam mit den Patienten ausgearbeitet werden. Merkblätter für Patienten und Informationen für Ärzte zu den einzelnen DMARDs sind im Internet abrufbar auf www.dgrh.de → Versorgung → Therapieüberwachung. m Quelle: Pressemitteilung AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, 29. November 2017

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

PSORIASIS-ARTHRITIS

Abatacept als neue Behandlungsoption zugelassen Seit Kurzem ist Abatacept allein oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) auch für die Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis (PsA) bei erwachsenen Patienten zugelassen. (1) Die aktuelle Zulassungserweiterung stützt sich primär auf die doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte ASTRAEA-Studie. In diese Studie waren über 400 Patienten mit aktiver PsA eingeschlossen, von denen etwa 60 % bereits mit TNFα-Inhibitoren vorbehandelt waren. Sie zeigte, dass Abatacept vor allem einen positiven Effekt auf die muskuloskelettalen Symptome bei Patienten mit aktiver, peripherer polyartikulärer PsA hatte und gut vertragen wurde. (2)

Die PsA ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung, die sich sowohl auf die Haut als auch auf die Gelenke auswirkt. Auch Wirbelsäule und Sehnenansätze können betroffen sein. Zumeist geht die Schuppenflechte der Gelenkentzündung voraus. Da sich bei weitem nicht alle Patienten mit einer PsA mit den bisher verfügbaren Therapieoptionen zufriedenstellend behandeln lassen, besteht ein Bedarf an weiteren wirksamen sowie sicheren Medikamenten. Die PsA ist mit spezifischen MHC-Klasse I-Molekülen assoziiert. Diese sind an der AntigenPräsentation gegenüber T-Zellen beteiligt, die wiederum eine Rolle bei der Krankheitsentstehung der PsA spielen. Abatacept (Orencia®), ein selektiver T-Zell-Costimulationsmodulator, inhibiert ein Signal, das für die Aktivierung von T-Zellen nötig ist. Weil Abatacept dadurch die Aufrechterhaltung eines Entzündungsprozesses verhindert, könnte es einen interessanten Therapieansatz

In die Phase-III-Studie ASTRAEA wurden 424 Patienten mit aktiver PsA eingeschlossen, die zuvor auf die Therapie mit mindestens einem klassischen DMARD unzureichend angesprochen hatten oder eine Unverträglichkeit gegenüber mindestens einem klassischen DMARD aufwiesen. Zudem waren ca. 60 % der Patienten bereits mit TNFα-Inhibitoren vorbehandelt. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten über 24 Wochen einmal wöchentlich 125 mg Abatacept (n=213) oder Placebo (n=211) subkutan. Die Patienten durften begleitend zur Studie feste Dosen von konventionellen DMARDs, speziell MTX, sowie niedrige Dosen an Kortikosteroiden und/oder NSARs erhalten. An die doppelblinde Studienphase schloss sich eine 28-wöchige offene Phase bis Woche 52 an, in der auch die Patienten, die zunächst Placebo erhalten hatten, auf Abatacept

frühzeitiger Ausstieg in die offene Phase möglich

ACR20-Ansprechen (%)

für die PsA darstellen – so die Rationale für dessen Untersuchung bei der PsA.

40 39,4 % p<0,001

30 20

22,3 %

10 0

Abatacept (n=213) Placebo (n=211) 0

Wochen

Abb. 1: Unter Abatacept erreichten nach 24 Wochen signifikant mehr Patienten ein ACR20-Ansprechen als unter Placebo. Patienten, die bereits nach 16 Wochen in die offene Phase gewechselt hatten, gingen in Woche 20 und 24 als Non-Responder in die Auswertung mit ein. (2)

umgestellt wurden. Primärer Studienendpunkt war das ACR20-Ansprechen nach 24 Wochen. Im Rahmen der Randomisierung war eine Stratifizierung gemäß Vorbehandlung mit einem TNFαInhibitor, aktueller Therapie mit MTX und Anteil der von Psoriasis befallenen Hautoberfläche (≥3 %) erfolgt.

ACR20-Ansprechen unter Abatacept signifikant besser Im Mittel litten die Patienten seit 8,5 Jahren an einer PsA und waren durchschnittlich 50,4 Jahre alt. Ca. 60 % waren bereits mit TNFα-Inhibitoren vorbehandelt; davon hatte der Großteil ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens einen TNFα-Inhibitor gezeigt. 98 % der Patienten zeigten eine periphere polyartikuläre Erkrankung. 66 % der Patienten wiesen erhöhte CRP-Werte (>3 mg/l) mit einem mittleren CRP-Wert von 14,1 auf. Des Weiteren hatten die Patienten einen mittleren DAS28-CRP von 4,95; der mittlere PASI lag bei 7,3. Nach 24 Wochen wiesen mit 39,4 vs. 22,3 % signifikant mehr Patienten in der Abatacept-Gruppe im Vergleich zu Placebo ein ACR20-Ansprechen auf (p<0,001) (Abb. 1). Der primäre Endpunkt der Studie wurde somit erreicht. Dabei war die mittlere Veränderung in jeder der ACR-Response-Kriterien für die Patienten in der Abatacept-Gruppe numerisch größer als für die in der PlaceboGruppe. In einer gesonderten Analyse der TNFα-Inhibitor-naiven bzw. TNFαInhibitor-vorbehandelten Patienten zeigte sich, dass TNFα-Inhibitor-naive Patienten bezüglich des ACR20 nach 24 Wochen besser auf Abatacept ansprachen

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2017

„Die ASTRAEA-Studie hat gezeigt, dass Abatacept eine erfolgreiche Alternative zu den bestehenden Therapiemöglichkeiten der PsA darstellt. Durch die Zulassung von Abatacept für die Behandlung der PsA steht diese Alternative Ärzten wie Patienten jetzt zur Verfügung. Von besonderem Interesse ist die Beobachtung, dass Patienten mit einem erhöhten CRP besonders gut auf eine Therapie mit Abatacept ansprechen. Damit verfügen die Rheumatologen über einen einfach zu messenden Biomarker des Ansprechens. Die Studie hat zudem gezeigt, dass Abatacept – wie andere Substanzen auch – besonders wirksam ist, wenn es früh im Behandlungsalgorithmus eingesetzt wird.“ Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München

Der Effekt von Abatacept auf die Psoriasis war weniger stark als der auf die Arthritis. Allerdings war die Hautbeteiligung der eingeschlossenen Patienten mit einem mittleren PASI von 7,4 zu Studienbeginn auch relativ gering. Nach 24 Wochen zeigte sich unter Abatacept eine numerische Steigerung des Anteils von Patienten mit PASI50-Ansprechen im Vergleich zu Placebo (26,7 vs. 19,6 %; 95 % CI 7,3; -2,2-16,7; nominaler p-Wert p=0,137). 16,4 % im Vergleich zu 10,1 % der Patienten zeigten nach 24 Wochen ein PASI75-Ansprechen. Das Ansprechen blieb in der offenen Phase erhalten. Nach 24 Wochen war zudem ein vollständiger Rückgang einer zu Studienbeginn bestehenden Enthesitis und Daktylitis unter Abatacept häufiger als unter Placebo. Für beide Manifestationen wurden weitere Verbesserungen bis Woche 44 bzw. 52 beobachtet. In der offenen Phase blieb das ACR20Ansprechen bei den von Beginn an mit Abatacept behandelten Patienten erhalten. Das Ansprechen der zuvor mit

Placebo behandelten Patienten verbesserte sich ab der Umstellung auf Abatacept. Ähnliche Trends waren auch für das ACR50- und ACR70-Ansprechen zu beobachten. Insgesamt zeigten nach 24 Wochen unter Abatacept 19,2 % der Patienten ein ACR50- und 10,3 % ein ACR70-Ansprechen, unter Placebo waren es 12,3 bzw. 6,6 %.

Abatacept zeigt dauerhaftes Ansprechen und gute Verträglichkeit Nach 44 Wochen zeigten 28,2 % der Patienten, die mit Abatacept behandelt wurden, ein ACR50-Ansprechen und 15,5 % ein ACR70-Ansprechen. In der Gruppe von Patienten, die vor ihrer Umstellung auf Abatacept zunächst mit Placebo behandelt wurden, erreichten nach 44 Wochen 32,2 % ein ACR50- und 17,5 % ein ACR70-Ansprechen. Analog zum ACR20-Ansprechen verbesserte sich auch hier das Ansprechen der Patienten, sobald diese auf die Therapie mit Abatacept umgestellt wurden. Die Therapie mit Abatacept wurde gut vertragen. Während der 24-wöchigen verblindeten Studienphase waren die Sicherheitsprofile der Abatacept- und Placebo-Gruppe vergleichbar. Es traten keine zusätzlichen Sicherheitssignale im Vergleich zu der Anwendung bei der rheumatoiden Arthritis auf.

Fazit Die ASTRAEA-Studie zeigt, dass die Modulation der T-Zell-Costimulation mit

Abatacept bei Patienten mit einer aktiven, peripheren polyartikulären PsA zu einer signifikant höheren Rate an Patienten mit ACR20-Ansprechen führt als die Behandlung mit Placebo. Der positive Effekt von Abatacept auf die muskuloskelettalen Symptome zeigte sich auch bei Patienten, die auf eine vorherige Therapie mit TNFα-Inhibitoren unzureichend angesprochen hatten (ca. 60 % der Studienteilnehmer). Des Weiteren zeigte sich, dass Abatacept lediglich einen moderaten Effekt auf psoriatische Hautläsionen hatte, weswegen sich Abatacept vor allem für PsA-Patienten eignet, bei denen die muskuloskelettalen Beschwerden im Vordergrund stehen. Die Behandlung mit Abatacept wurde gut vertragen. Abatacept ist allein oder in Kombination mit MTX indiziert zur Behandlung der aktiven PsA bei erwachsenen Patienten, die unzureichend auf vorangegangene DMARDs einschließlich MTX ansprachen und für die eine zusätzliche systemische Therapie für psoriatische Hautläsionen nicht notwendig ist. Abatacept ist in Kombination mit MTX zudem für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis sowie der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis zugelassen. m Literatur 1 Fachinformation Orencia®, Stand Juli 2017 2 Mease PJ et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(9): 1550–1558 Report mit freundlicher Unterstützung der Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

427DE1706193

(Abatacept 44 % vs. Placebo 22,2 %; 95 % CI 17,2; 8,7-25,6). Aber auch bereits vorbehandelte Patienten zeigten ein gutes Ansprechen (Abatacept 36,4 % vs. Placebo 22,3 %; 95 % CI 14,0; 3,3-24,8). Zudem sprachen Patienten mit erhöhten CRP-Werten besonders gut auf die Therapie mit Abatacept an. Von allen Patienten, die zu Woche 24 untersucht wurden, zeigten sie das höchste ACR20-Ansprechen (Abatacept 43,8 % vs. Placebo 23,7 %; 95 % CI 20,7; 9,32-31,02).

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