Rheuma Management, Ausgabe Juli/August 2018

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heuma MANAGEMENT

STERNSTUNDE für die Rheumatologie: TVSG EULAR-Kongress 2018

BERUFSVERBAND

BDRh

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE JULI/AUG 2018

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2018

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NÄCHSTE AUSGABE

Vorschau

Impressum VERLAG: WORTREICH Gesellschaft für individuelle Kommunikation mbH Barfüßerstr. 12, 65549 Limburg Tel. 06431/59096-0, Fax 06431/59096-11 info@wortreich-gik.de, www.wortreich-gik.de CHEFREDAKTION: Dr. Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de REDAKTION: Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de Dr. med. Klaus Steffen, info@wortreich-gik.de HERAUSGEBER: Dr. Ludwig Kalthoff, Prof. Dr. Jörn Kekow, Dr. Edmund Edelmann, Sigurd Rudeloff GRAFIK: Inken Esin, www.coast-design.de DRUCK: AWG Druck, Runkel

Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) 2018 Lesen Sie in der nachsten Ausgabe alles Wissenswerte rund um die DGRh-Jahrestagung in Mannheim.

WISSENSCHAFTLICHER BEIRAT: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · RA Christian Koller, München · Prof. Dr. Dieter Felsenberg, Berlin · Prof. Dr. Peter Herzer, München · Dr. Ulrich von Hinüber, Hildesheim · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, München · Prof. Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Specker, Essen · RA Andrea Mangold, München · Prof. Dr. Günter Neubauer, München BEIRAT DES BDRH: Priv.-Doz. Dr. Xenofon Baraliakos, Herne · Dr. Kirsten Karberg, Berlin · Dr. Michael Rühlmann, Gottingen · Dr. Philipp Sewerin, Dusseldorf · Dr. Martin Welcker, Planegg · Dr. Silke Zinke, Berlin JAHRGANG 10 · 4-2018 ISSN 1868-6044

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JAHRESABONNEMENTPREIS: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redaktion, sondern der betreffenden Auftraggeber dar, die für den Inhalt verantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Ausnahme der gesetzlich zugelassenen Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar. Der Verlag haftet nicht für unverlangt eingesandte Manuskripte und Fotos. Weder Herausgeber noch Verlag haften für Inhalte, Informationen sowie die Richtigkeit der Aktenzeichen, die verlagsseitig mit aller Sorgfalt wiedergegeben wurden.

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Bericht von der Mitgliederversammlung am 21. September 2018 in Mannheim ... und weitere wichtige Meldungen für Rheumatologen

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RÜCKBLICK AUF DEN EULAR 2018 IN AMSTERDAM

Europäische Rheumatologie auf gutem Weg Vom 13. bis 16. Juni 2018 trafen sich im RAI-Kongresszentrum in Amsterdam rund 14.500 Teilnehmer aus über 130 Ländern zur 19.

Jahrestagung der European League Against Rheumatism (EULAR). Auf der Tagung wurden als eine erneute Steigerung gegenüber dem Vorjahr 370 Abstracts als Kurzvorträge und 2.256 Poster präsentiert. Mit über 175 wissenschaftlichen Sitzungen und 45 geführten Posterrundgängen kann der diesjährige EULAR-Kongress erneut als ein großer Erfolg für die europäische Rheumatologie verbucht werden. Einen Meilenstein stellte daneben der Launch der brandneuen EULAR Zukunftsstrategie 2018-2023 dar, sowie die Ergebnisse mehrerer, von der EULAR ins Leben gerufenen Initiativen.

Einen wichtigen Beitrag zur einer besseren Versorgung von Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen auf europäischer Ebene leistet die EULAR-Kampagne „Don‘t delay, connect today“, die vorrangig auf die Etablierung einer rascheren Frühdiagnostik abzielt und ein Leitmotiv des Kongresses bildete.

Die rheumatologische Fortbildung wird durch die EULAR School of Rheumatology gefördert, die rheumatologische Forschung wird durch die EULAR Research Roadmap „RheumaMap“ beflügelt. Zum Erfolg des Kongresses trugen auch die unter dem Dach der EULAR befindliche europäische Patientenorganisation „People with Arthritis and Rheumatism in Europe“ (PARE) und der Zusammenschluss rheumatologischen Fachassistenzpersonals, den „Health Professionals in Rheumatology“ (HPR), bei.

Thematisch adressiert wurden neben der Grundlagen- und klinischen Forschung in der Rheumatologie auch die Immunologie, Osteologie und überschneidende internistische Fachgebiete, was den Kongress gleichermaßen für Rheumatologen, Forscher und Ärzte der Primärversorgung attraktiv gestaltete. Einen guten Überblick zu den neuen diagnostischen und therapeutischen Entwicklungen boten die sehr gut nachgefragten Clinical und Abstract Sessions sowie die bewährten HOT („How toTreat“)- und WIN („What Is New“)-Sessions mit meist über 500 Teilnehmern. Auf einem guten Weg sind neue Leitlinien zum primären Sjögren-Syndrom, zur Handgelenksarthrose sowie zu den Impfempfehlungen bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen.

Zu den ANCA-assoziierten Vaskulitiden wurde ein Entwurf neuer Klassifikations-

Prof. Dr. med. Ulf Müller-Ladner kriterien von EULAR und ACR vorgestellt, abgeschlossen sind jene zum systemischen Lupus erythematodes (SLE).

Zur rheumatoiden Arthritis (RA) wurden weitere Phase-III-Daten zu dem nächsten vor der Zulassung in 2019 stehenden oralen JAK-1-Inhibitor Upadacitinib präsentiert. Von Interesse waren auch Studien zur Prädiktion des Übergangs von Risikopatienten mit Arthralgien und ACPA-Positivität zur klinisch manifesten RA, zur Sicherheit von JAK-Inhibitoren und Biologika und zu Strategien eines Therapieabbaus im Falle einer anhaltend stabilen Remission. Auch das Management von Komorbiditäten stand erneut im Fokus.

In Sachen Psoriasis-Arthritis (PsA) wurden Phase-II-Studien zu den beiden IL-23-Hemmern Risankizumab und Guselkumab vorgestellt Letzterer befindet sich bereits in Phase-III der Entwicklung. Kurz nach dem Kongress wurde nun auch Tofacitinib für die PsA zugelassen. Im Hinblick auf die ankylosierende Spondylitis (AS) lieferte eine

Studie auch erste Hinweise zu additiven Effekten von NSAR (insbesondere Celecoxib) und TNFα-Blockern bei der Reduktion der radiologischen Progression. Positive Ergebnisse zur AS lieferten zwei Phase-II-Dosisfindungsstudien zum dualen IL-17A/F-Hemmer Bimekizumab und dem genetisch „modifizierten“ AntiIL-17A-Antikörper BCD-085 – gleichsam die zunehmende Bedeutung dieses Therapieprinzips bei PsA und AS unterstreichend. Zum SLE wurden erneut Phase-II-Daten zu Ustekinumab und nun auch dem JAK-1/2-Hemmer Baricitinib vorgestellt, die vorsichtig optimistisch stimmen. Zur Therapie der systemischen Sklerose (SSc) wurden positive Ergebnisse einer Phase-II-Studie zum oralen CB2-Agonisten Lenabasum präsentiert, und therapierefraktäre digitale Ulzera zeigten ein z. T. gutes Ansprechen auf eine Injektion autologer Fettgewebszellen. Einen weiteren Schwerpunkt des Kongresses bildeten die Klein- und Großgefäßvaskulitiden.

Unter dem Strich bleibt festzuhalten, dass die Rheumatologie uneingeschränkt eines der spannendsten Medizinfelder ist. Auf ein Wiedersehen beim nächsten EULAR-Kongress vom 12.-15.

Juni 2019 in Madrid, bevor im Jahr darauf das „Heimspiel“ vom 3.-6. Juni 2020 in Frankfurt/M. ansteht! m Prof. Dr. med. Ulf Müller-Ladner Professur für Innere Medizin mit Schwerpunkt Rheumatologie an der Justus-Liebig-Universität Gießen und Ärztlicher Direktor, Abteilung für Rheumatologie und Klinische Immunologie der Kerckhoff-Klinik GmbH, Benekestraße 2-8; 61231 Bad Nauheim

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Inhalt

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RÜCKBLICK AUF DEN EULAR 2018 Europäische Rheumatologie auf gutem Weg Prof. Dr. med. Ulf Müller-Ladner

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MITTEILUNGEN DES BDRH 10

EINLADUNG zur ordentlichen Mitgliederversammlung des BDRh e.V.

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SELEKTIVVERTRÄGE, VERHO, ASV UND KVSYSTEM, WIE PASST DAS ALLES ZUSAMMEN? Dr. med. Edmund Edelmann

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ASV...AMBULANTE SPEZIALFACHÄRZTLICHE VERSORGUNG Eine persönliche Betrachtung Dr. med. Martin Welcker

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MEDIZINRECHT TSVG: Zulassungssperren für Rheumatologen werden temporär aufgehoben Rechtsanwalt Jörg Hohmann

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VERSORGUNG VON MENSCHEN MIT RHEUMA OPTIMIEREN MediOne Patienten-App im Projekt VERhO

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SERIE GESUNDHEITSWIRTSCHAFT (TEIL1) Neue und ergänzende Perspektive auf einen wichtigen Wachstums-, Beschäftigungs- und Wohlstandsfaktor in Deutschland

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MEDIZINRECHT Stärkung der BAG bei Nachbesetzungsverfahren Rechtsanwalt Jörg Hohmann

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STELLENBÖRSE

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BILDGEBENDE DIAGNOSTIK Enthesitis – ein klinisches Merkmal seronegativer Spondylarthropathien Prof. Dr. med. Herbert Kellner

TERMINSERVICE- UND VERSORGUNGSGESETZ (TSVG) Eine Sternstunde für die Rheumatologie?

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SERIE GESUNDHEITSWIRTSCHAFT

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Inhalt

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS Die aktualisierte S2-Leitlinie der DGRh zur Therapie der RA ist erschienen – was ist neu?

Prof. Dr. med. Klaus Krüger

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EULAR-KONGRESS 2018 47

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Neuigkeiten zur Therapie aus Amsterdam Prof. Dr. med. Klaus Krüger

50

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Neuer JAK-Inhibitor auf dem Weg zur Zulassung

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PSORIASIS-ARTHRITIS Update zu selektiven IL-23-Inhibitoren

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AXIALE SPONDYLOARTHRITIS NSAR/TNFα-Blocker-Kombination und neue Therapien im Fokus

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AXIALE SPONDYLOARTHRITIS UND PSORIASIS-ARTHRITIS Neues vom EULAR-Kongress 2018 Prof. Dr. med. Joachim Sieper

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KOLLAGENOSEN Neues zu SLE und SSc vom EULAR 2018 Prof. Dr. med. Christof Specker

68

BILDGEBUNG IN DER RHEUMATOLOGIE Aktuelles vom EULAR-Kongress 2018 Prof. Dr. med. Herbert Kellner

UPDATE DGRH-LEITLINIE ZUR RA

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INDUSTRIE-BERICHTE 70

74

RHEUMATOIDE ARTHRITIS UND PSORIASIS-ARTHRITIS Innovative Therapieoptionen stärken individuelle Patientenversorgung RHEUMATOIDE ARTHRITIS Mit Sarilumab Komorbiditäten effektiv begegnen

HIGHLIGHTS VOM EULAR 2018

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Einladung

AGENDA – – – –

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Bericht des 1. Vorsitzenden Bericht des 2. Vorsitzenden Bericht des Kassenwartes Satzungsänderung zur Verabschiedung*: Anlagen: u. a. Verabschiedung der Mitgliedsbeitrags-Staffelungen, Reisekostenregelung Update ASV Update Innovationsfond: VERhO, PETRA, StärkeR Update Service-GmbH inkl. Selektivverträge Verschiedenes: BDRh Kongress 2019: 12./13. April, BERLIN SeminarisCampushotel; Rheumatologie 4.0 von Vision zur Umsetzung.

zur ordentlichen Mitgliederversammlung des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen BDRh e.V. 21. September 2018 von 18:30 Uhr bis 20:00 Uhr, Congress Center Rosengarten – Mannheim Liebe Kolleginnen und Kollegen, hiermit möchten wir Ihnen die Agenda für die ordentliche Mitgliederversammlung im Rahmen des DGRh-Kongresses bekannt geben.

Die Veranstaltung findet im Raum 4.2 Ludwig van Beethoven II im Congress Center Rosengarten, 68161 Mannheim, Rosengartenplatz 2 statt.

Wir freuen uns auf ein zahlreiches Erscheinen!

* Die Änderungsvorschläge werden per Post zugestellt mit der Gegenüberstellung ALT-NEU, zusätzlich

Mit freundlichen Grüßen Dr. Ludwig Kalthoff Prof. Dr. Jörn Kekow

im internen Bereich der Homepage ww.bdrh.de ab dem 14.08.2018 nachlesbar.

Verantwortlichkeiten im BDRh-Vorstand ABRECHNUNG Abrechnung EBM Abrechnung GOÄ Labor WEITERBILDUNG MWBO Strupi MVZ Hausarztschulung BEIRAT-KONTAKT Öffentlichkeitsarbeit RheumaManagement RheumaPreis BDI DGRh RheumaAkademie SpiFa Orthopädie/Unfallchir.

GKJR IT-KOORDINATION RheumaDoc App Telemedizin VERTRÄGE ASV (gesamter Vorstand) Selektivverträge (national inkl. AM-Vertrag) Innovationsfond (VERhO) SATZUNGSKOMMISSION

Edelmann Edelmann Welcker

Kekow Kekow von Hinüber

Zinke Müller-Brodmann Welcker Müller-Brodmann Müller-Brodmann Peter

Kekow Schuch Welcker Edelmann

Edelmann Karberg Herzer (n. N.) Baraliakos

Sewerin Edelmann

Kalthoff Edelmann Karberg Karberg Kalthoff Kekow Kalthoff Kalthoff Rühlmann

Kekow Kalthoff Zinke Welcker Baraliakos Karberg Zinke Baraliakos

Rühlmann Kekow Welcker Sewerin Karberg Zinke Wollenhaupt

Welcker Welcker Kalthoff

Zinke Edelmann Welcker

Sewerin Aries Sewerin

Aries

Kalthoff Edelmann Edelmann Rühlmann

Zinke Kalthoff Zinke

Zinke Schuch

Schierbaum

Baraliakos Sewerin

Karberg Sewerin Rühlmann

Rühlmann

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WWW.BDRH.DE

DAS TERMINSERVICE- UND VERSORGUNGSGESETZ (TSVG)

Das Gesetz für schnellere Termine und eine bessere Versorgung – Eine Sternstunde für die Rheumatologie? linie umgesetzt ist. Dies soll allerdings bereits bis Mitte des Jahres 2019 erfolgt sein. Die Forderung nach einer Änderung der bestehenden Bedarfsplanung auf der Basis des Memorandums der DGRh wurde bereits im Jahre 2015 von DGRh, Deutscher Rheumaliga und BDRh in jeweils getrennten Anträgen an den Gemeinsamen Bundesausschuss gestellt.

Am 24. Juli dieses Jahres wurden in einem Referentenentwurf die Eckpunkte für ein sogenanntes Transparenz- und Versorgungsstärkungsgesetz vom Bundesministerium für Gesundheit publik gemacht.

Vor allem wurde die vorgesehene Verlängerung der Mindestpräsenzzeiten in den Praxen von 20 auf 25 Stunden und die Ausweitung der Terminservicestellen um eine Rund-um-die-Uhr- und OnlinePräsenz diskutiert. Diese Verlängerung der Sprechstundenzeiten war bereits im Koalitionsvertrag zwischen CDU/CSU und SPD beschlossen worden und kam daher nicht überraschend. Für die rheumatologische Versorgung sind hier keine Auswirkungen zu erwarten. Entsprechend der Daten des Zentralinstitutes der Kassenärztlichen Vereinigung gehören Rheumatologen zu der Fachgruppe mit den längsten Arbeitszeiten (ca. 55 h pro Woche). Es dürfte wenige rheumatologische Praxen geben, die 25 h pro Woche unterschreiten.

Wichtiger für unser Fachgebiet – und dies ist nebenbei bereits Teil der Selektivverträge der BDRh-Service GmbH – sind die vorgesehene extrabudgetäre erhöhte Vergütung der Versichertenund Grundpauschalen bei neuen Patienten, bei Erstbehandlungen und eine extrabudgetäre Vergütung von ärztlichen Leistungen in Akut- und Notfällen während der Sprechstundenzeiten. Inwieweit diese Förderung greift, dürfte nicht zuletzt mit der Vergütungshöhe zusammenhängen, über die aber nicht der Gesetzgeber, sondern die Selbstverwaltung aus KBV und GKV-Spitzenverband entscheiden werden. Es bleibt zu hoffen, dass die richtige Intention des Gesetzgebers nicht durch das Interessensgemenge der Selbstverwaltung verwässert

Dr. Edmund Edelmann wird und nur eine Pseudovergütung erfolgt.

Eine damit mögliche bundesweite Förderung von Früharthritis- und NotfallSprechstunden über die gesamte GKV könnte ein sehr wesentlicher und nachhaltiger Beitrag zur Verbesserung der Versorgung werden und setzt finanziellen Anreize an der richtigen Stelle. Rheumatologische Einrichtungen, die sich in der Vergangenheit auch außerhalb von Selektivverträgen vermehrt neuen Patienten geöffnet haben, taten dies trotz damit einhergehender finanzieller Nachteile. Da für die ASV derzeit der EBM als Gebührenordnung gilt, wird eine Förderung von Erstvorstellungen und Notfallsprechstunden auch in diesem Versorgungsbereich Realität werden.

Noch wichtiger (s. Beitrag RA J. Hohmann S. 20) als diese aus unserer Sicht überfällige Förderung von Erstvorstellungen und der Behandlung von Notfällen, ist die vorgesehene Aufhebung von Zulassungsbeschränkungen für Rheumatologen, Psychiater und Pädiater bis der gesetzliche Auftrag an den G-BA zur Überprüfung der Bedarfsplanungs-Richt-

Eine komplette Öffnung der ambulanten Zulassung mit einem Wegfall der Bedarfszulassung ist eine konsequente Antwort des BMG unter Jens Spahn auf die Haltung der Selbstverwaltung, die seit Jahrzehnten die Zulassung von Rheumatologen in den fachärztlichen Versorgungsbereich mit einer versorgungsfernen Bedarfsplanung blockiert, die auf der Zahl der freien Sitze von Facharztinternisten, aber nicht von Rheumatologen basiert, beruht.

Eine direkte Folge dieser Fehlsteuerung ist, dass sich seit 1993 ca. 150 Rheumatologen im hausärztlichen Versorgungsbereich niederließen bzw. niederlassen mussten. In der hausärztlichen Versorgungsebene haben sie weder die Möglichkeit, ein eigenes Labor zu betreiben, noch sich an der neuen Versorgungsebene, der ambulanten spezialfachärztlichen Versorgung (ASV) zu beteiligen.

Zahlreichen Rheumatologen gelang es trotz der restriktiven Zulassungsvorgaben, meist über den Klageweg eine Sonderbedarfszulassung im fachärztlichen Versorgungsbereich zu erhalten. Diese Zulassung verfällt allerdings mit der Praxisabgabe und kann damit mit einem erheblichen wirtschaftlichen Nachteil verbunden sein.

Für junge niederlassungswillige Rheumatologen bringt dieser Wegfall der Be- →

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darfszulassung erhebliche Erleichterungen bei der Praxis- und Standortplanung.

Für Kliniken ist der Vorteil überschaubar, da schon heute (seit 19.04.2018) jede Klinik, an der ein Rheumatologe beschäftigt ist, die Möglichkeit hat, eine ASV-Ambulanz zu eröffnen.

Ein wirklich großer Vorteil ist die Neuregelung für die 150 hausärztlichen Rheumatologen, die mit Inkrafttreten des TSVG nicht mehr an die hausärztliche Versorgungsebene gebunden sind, sondern jederzeit die Möglichkeit haben, in den Facharztbereich zu wechseln und ggf. an der ASV teilzunehmen. Die Teilnahme an der ASV ist dann entweder mit einem eigenen Team möglich oder als Mitglied in einem bereits bestehenden regionalen (innerhalb von 30 Min. Entfernung) ASV-Team.

Wird diese neue Bedarfszulassung den Rheumatologen erstmals eine echte Konkurrenzsituation bescheren? In diesem und dem kommenden Jahrzehnt wohl kaum. Von den derzeit ca. 1.000 in-

ternistischen Rheumatologen sind bestenfalls 700 vollzeitig in der ambulanten Versorgung eingebunden.

Für eine ausreichende Versorgung ohne Wartezeiten dürften nach den Vorgaben des neuen Memorandums der DGRh und dem sich in Umfragen immer wieder zeigenden Fokus der Ärzteschaft auf eine Work-Life-Balance und dem daraus resultierenden Trend zum Angestelltenverhältnis, bestenfalls 1.500 bis 2.000 internistische Rheumatolog/innen die ambulant tätig sind, ausreichen. Eine Zahl, die vermutlich nicht vor 2030 erreicht sein wird.

In den einzelnen KV-Regionen sorgen Honorarverteilungsmaßstäbe für eine Abschottung der Fachgruppen gegeneinander, mit der häufigen Folge, dass eine Zunahme der Arztzahlen zu weniger Honorar in der jeweiligen Fachgruppe führt.

Die Aufhebung der Zulassungsbeschränkungen für Rheumatologen muss daher zwingend von Änderungen der KV-bezogenen Honorarverteilungsmaßstäbe

begleitet werden. Es ist zu verhindern, dass eine gewünschte Mehrzulassung von Rheumatologen zu weniger Honorar für die Rheumatologen führt. Trotz der Möglichkeit, künftig Patienten in der ASV zu versorgen – in der ASV haben Honorarverteilungsmaßstäbe ja keine Wirkung und Gültigkeit – werden ein Teil der Rheumatologen und auch der Patienten weiterhin im KV-System verbleiben.

Unter der Voraussetzung einer Regelung, die einen Honorarabfluss bei Einritt von mehr Rheumatologen in den Facharztbereich verhindert, ist der Wegfall der bisher versorgungsfeindlichen Bedarfszulassung in der Rheumatologie zu begrüßen. Es besteht darin eine große Chance für eine nachhaltige Verbesserung der rheumatologischen Versorgung.

Hierauf ist der Gesetzgeber frühzeitig hinzuweisen, um eine entsprechende vorbeugende Regelung in das Gesetz aufzunehmen. m

Dr. med. Edmund Edelmann

AKTUELLES ZUR ASV

Eine neue Hürde für zulassungswillige Praxen und Ambulanzen?

Die Juristen in den erweiterten Landesausschüssen (ELAs) haben einen für den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) und auch für unseren Verband unerwarteten Stolperstein für das Anlaufen der ASV Rheumatische Erkrankungen entdeckt.

In den ASV-Richtlinien ist für die Teamleitung nur 1 Arzt/Ärztin der in der Anlage genannten Fachgruppe vorgesehen.

Nachdem zwar die Teamleitung den internistischen Rheumatologen in der ASV zugedacht ist, sie aber nicht im Kernteam expressis verbis aufgelistet sind, sehen einzelne ELAs, so z. B. in Niedersachsen, die Vorgabe so, dass nur 1 Rheumatologe/in an der ASV teilnehmen darf. Sind in einer Praxis mehr Rheumatologen, sollen sie, so die Meinung des ELA Niedersachsen, mehrere ASV-Teams beantragen. Ein bürokratischer Schildbürgerstreich. Die bisherige Interpretation bei der KBV und im G-BA war dahingehend,

dass eine Teamleitung automatisch die Teilnahme im Kernteam und damit die Möglichkeit der Teilnahme von mehreren Ärzten der Fachgruppe Innere Medizin und Rheumatologie bedingt.

Der ELA Bayern sieht z. B. beide Interpretationen für gleichwertig an und will sich an der Meinungsbildung im G-BA und den Bänken des G-BA (KBV, DKG, GKV-Spitzenverband) orientieren.

Nach Auskunft der KBV war bisher vermieden worden, die internistischen Rheumatologen auch im Kernteam aufzulisten, um eine Interpretation der ELAs,

dass in der ASV immer mindestens zwei Rheumatologen erforderlich sind, zu vermeiden.

Auf Antrag des BDRh-Vorstandes bemüht sich der G-BA nun um Rechtssicherheit und hat den Auftrag an seine Rechtsabteilung für eine eindeutige Formulierung in der Anlage gegeben. Wir werden Sie zeitgerecht informieren. m

Für den Vorstand Dr. med. Ludwig Kalthoff Dr.med. Edmund Edelmann

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Selektivverträge, VERhO, ASV und KV-System, wie passt das alles zusammen?

Nicht wenige Kollegen sind inzwischen von der Vielfalt an Wahlmöglichkeiten in der ambulanten Versorgung neben der normalen KV-Versorgung irritiert und fragen sich zu Recht, warum und mit wieviel Aufwand und auch Ertrag sie sich an den verschiedenen Möglichkeiten beteiligen sollen.

Im Gegensatz zu allen Fachgruppen, außer vielleicht den Hausärzten, haben die Rheumatologen inzwischen die Auswahl zwischen zum Teil regional und zum Teil bundesweit organisierten Selektivverträgen, von Versorgungsprojekten wie VERhO und insbesondere der Teilnahme an der ASV als neue Versorgungsebene.

Ist der Aufwand zur Teilnahme an einem Selektivvertrag höher als der Ertrag?

Für die Versorgungsverträge der BDRhService GmbH, die derzeit in den Ländern Mecklenburg-Vorpommern, Sachsen, Hessen, Nordrhein und Bayern laufen, den bundesweiten TK-BDRh-Arzneimittelvertrag und das VERhO-Projekt zur Deeskalation von DMARDs bei rheumatoider Arthritis kann dies klar mit einem Nein beantwortet werden.

Die o.g. Versorgungsverträge und das VERhO-Projekt können denkbar einfach

Abrechnung möglich: ja

KV

ja

ja

mit der kostenlosen Software Rheuma Selekt der Firma Helmsauer GmbH abgerechnet werden.

Die qualitätsorientierte Dokumentation aller Verträge der BDRh-Service GmbH (mit zwei Krankenkassen), des VERhOProjektes (mit 15 Krankenkassen) und des TK-BDRh-Arzneimittelvertrags (mit ca. 50 Krankenkassen) erfolgt über die einfach zu handhabende und kostenfreie Software RheumaDok des BDRh. Für die Verträge muss keine einzige Personalstelle zusätzlich geschaffen werden. Es empfiehlt sich allerdings, für die Versorgungsverträge eine Rheumatologische Fachassistenz (RFA) vorzuhalten, die eine Zusatzvergütung auslöst.

Eine Empfehlung, die in Hinblick auf die Entlastung, den besseren Praxisablauf auch unabhängig von Selektivverträgen gemacht werden kann.

BDRh-ServiceGmbH Verträge (TK , Barmer GEK, spectrumK, TK-BDRh-Arzneimittelvertrag)

VERhO Versorgungsprojekt

Regionale Selektivverträge (z. B. MV, NR, WL, HB, B, S)

ja

ja

nein

ASV

Die reale Kostensituation der Selektivverträge ist aufgrund der kostenfrei erhältlichen Abrechnungs- und Dokumentationsoberflächen demnach nahezu Null.

Die Einnahmen aus dem TK-BDRh-Arzneimittelvertrag belaufen sich auf mindestens 40 €/Patient und Quartal, bei Behandlung mit Biosimilar auf maximal 70 €/Patient und Quartal. Die Einnahmen aus den Versorgungsverträgen mit der TK und der Barmer GEK, die bei erfolgreicher Umsetzung bundesweit ausgerollt werden sollen (die Entscheidung beim TK-Vertrag fällt spätestens im Oktober 2018) liegen pro Patient im Mittel bei 30 € bis 50 € und sind von den erbrachten Leistungen (PD-Sonografie, DEXA, Infusion von Biologika, Notfallsprechstunde, Patientenschulungen, RFA-Anstellung etc.) abhängig.

Die Einnahmen beim VERhO-Projekt, das als Voraussetzung eine Teilnahme beim TK-BDRh-Arzneimittelvertrag hat, liegen pro Patient bei mindestens 90 €/ Quartal (ca. 130 € Vorbereitungstermin, 60 € Betreuungstermin, 30 € Gelenksonografie mit Scoring, 100 € Notfalltermin bei Relaps).

Mit den einzelnen Projekten kann damit der bundesweite Fallwert der Rheumatologen von ca. 72 € (einschließlich Labor), deutlich erhöht werden.

Zugegeben ist der Aufwand, sich in die durchwegs qualitätsorientierten Verträge einzulesen, den Ablauf in der Praxis zu etablieren, zu Beginn etwas höher.

Der Ablauf über die Dokumentation, die Abrechnung, den Datentransfer (z. B. bei VERhO), ist jedoch denkbar einfach gehalten und kostet vergleichsweise we- →

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nig zusätzliche Zeit im Praxisablauf. Die Qualitätsorientierung mit Treat-to-Target, Tight-Control etc. gewährleistet am Ende des Tages zufriedenere Patienten.

Wenn ich mit meinen Patienten mit chronisch-entzündlichen Rheumaformen in der ASV bin, kann ich dann überhaupt noch Selektivverträge abrechnen?

Ja! Soweit es die Versorgungsverträge der BDRh-Service GmbH, den TK-BDRh-Arzneimittelvertrag und das VERhOProjekt betrifft.

Regionale Selektivverträge zwischen einzelnen Krankenkassen und der jeweiligen Kassenärztlichen Vereinigung, die es in vielen Bundesländern (Brandenburg, Sachsen, Thüringen, Nordrhein, Westfalen-Lippe, Bremen, Bayern etc.) gibt, können in der ASV nicht fortgeführt werden, wenn der jeweilige Patient aus dem KV-System in die ASV wechselt.

Auch mit dem Vollversorgungsvertrag zwischen Medi-Verbund, AOK BadenWürttemberg, BKK Bosch und dem BDRh, ist eine zusätzliche ASV-Versorgung und Abrechnung nicht möglich.

Der Aufwand der Teambildung für die ASV und der Antrag an den jeweiligen Erweiterten Landesausschuss ist sehr hoch? Lohnt sich das überhaupt?

In der ASV wird mit EBM abgerechnet und es gibt fast keine Zusatzleistungen, jedenfalls für Rheumatologen, die wirtschaftlich interessant sind. Sollten Sie eine Praxis führen, die keine HonorarAbstaffelung und keine eigenes OIII-Labor hat, ist es zumindest aktuell fraglich, ob sich der Aufwand lohnt.

Im bundesweiten Durchschnitt bekommen allerdings die internistischen Rheumatologen 15 % des angeforderten Honorars nicht vergütet.

15 % mehr Einnahmen bedeuten >25 % mehr an Gewinn, das würde sich schon im ersten Abrechnungsquartal lohnen.

Dies unter der realistischen Annahme, dass die Mehrzahl, d. h. bis zu 90 % der GKV-Patienten einer rheumatologischen Einrichtung in der ASV versorgt werden können.

Rheumatologen mit Labor erhalten in der ASV 100 % der im EBM aufgelisteten Vergütung pro Laborparameter. Im

KV-System werden ab dem 2. Quartal maximal noch 89 % vergütet, in vielen KVen gibt es ein Laborbudget von maximal 40 €/Patient und Quartal und damit eine weitere Honorarminderung. Es ist momentan Kaffeesatzlesen, wie schnell sich die Laborquotierung im KV-System weiter nach unten entwickeln wird, aber dass sie weiter nach unten geht, ist leider sehr wahrscheinlich. Die Grenze, ab der die Laborkosten höher als die Einnahmen sind, ist für manche Parameter bei 85 bis 89 % Laborquote bereits überschritten.

Für rheumatologische Einrichtungen mit Labor ist die ASV damit ein Rettungsanker, der Sie davor bewahrt, mit dem eigenen Labor finanziellen Schiffbruch zu erleiden. m Dr. med. Edmund Edelmann Ansprechpartner für die Selektivverträge, den TK-BDRh-Arzneimittelvertrag und VERhO: Sonja Froschauer – GF BDRh Service GmbH, Anna Sollacher – LIBERTAMED GmbH, Nicole Richter – best care solutions, Nicole Peter – Servicestelle BDRh

Kommentar zu Pressemeldungen bezüglich Aufhebung der Bedarfsplanung für Rheumatologen Mit diesem Kommentar möchten wir die Quelle solcher MeIdungen, nämlich das TSVG, klarstellen, um Verunsicherungen bezüglich der Meldungsinhalte zu verhindern.

In verschiedenen Medien wurde die Meldung verbreitet, dass die Frist zur Fertigstellung der neuen BedarfsplanungsRichtlinie durch den G-BA auf den 30.

Juni 2019 verschoben werden soll.

In diesem Zusammenhang heißt es, die Zulassungsbeschränkung soll bei Neuzulassungen u. a. für Rheumatologen

aufgehoben werden. In ländlichen Gebieten sollen zudem die Zulassungssperren für die Neuniederlassung von Ärzten entfallen, wobei die Bundesländer selbst entscheiden können, für welche Gebiete dies gilt.

Diese Meldungen finden ihre Grundlage in dem von uns in dieser Ausgabe der „Rheuma Management“ beschriebenen Teil über den Referentenentwurf des Terminservice- und Versorgungsgesetz (TSVG). Es gilt also das, was im Referentenentwurf zum TSVG steht und wir dazu geschrieben haben. m

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ASV...AMBULANTE SPEZIALFACHÄRZTLICHE VERSORGUNG

Eine persönliche Betrachtung Ambulant … machen wir.

Spezialfachärztlich … sind wird.

Versorgung … machen wir.

Also, eigentlich nichts Neues!

Die ASV in der Rheumatologie stellt eine Sonderform der Versorgung dar, die fast das gesamte Arbeitsfeld umfasst. Sie ist letztlich eine alternative Ebene der Versorgung und Abrechnung für Niedergelassene und, das ist ein wesentlicher Unterschied, für „Nicht-Niedergelassene“, also am Krankenhaus tätige Ärzte. Mit der ASV wird der Wille der Politik umgesetzt Sektorengrenzen zu überwinden!

Persönlich denke ich, dass dies eine „Spielwiese“ zukünftiger Versorgung sein soll. Ambulante und stationäre Strukturen können und sollen zusammenfinden, die Versorgung wird fachärztlich (und nicht hausärztlich) gesteuert. Die Abrechnung wird verwaltungstechnisch und bezogen auf die Vertragspartner verändert; auch hier bestehen Möglichkeiten neuer Zusammenarbeit. Aber, alles Neues hat seine „Risiken und Nebenwirkungen“, auf die es gilt zu achten.

Worum handelt es sich bei der Entscheidung zur ASV? Primär handelt es sich um eine unternehmerische Entscheidung, die medizinische Implikationen nach sich zieht.

Der unternehmerische Aspekt: Zumindest in den ersten Jahren bietet die ASV nach den derzeitigen Informationen die Möglichkeit, alle behandelten Patienten nicht nur abrechnen zu können, sondern auch bezahlt zu bekommen. Dies natürlich nach den bisherigen Sätzen der Kassenabrechnung, aber ohne die bisherigen Abschläge. Zudem können Einzelleistungen - wenn auch begrenzt abgerechnet werden (z. B. nicht mehrere Sonografien an einem Tag, gleichwohl wir dies ja durchaus machen (z. B. Handgelenk, MCPs). Die gebotene Qualität

Dr. Martin Welcker wird somit auch im Honorar gewürdigt.

Mit der ASV verlässt man das bisherige, bekannte KV-System; mit allen seinen Vor- und Nachteilen. Die KV steht nicht mehr automatisch zwischen den Kassen und uns Ärzten. In diesem Zusammenhang denke ich an die heftigen Auseinandersetzung zwischen Krankenkassen und Ärzten im frühen 20. Jahrhundert, welche zum heutigen KV-System der Selbstverwaltung mit Versorgungsauftrag geführt hat.

Der medizinische Aspekt: Es besteht, neben der üblichen leitliniengerechten Betreuung, erstmals die Möglichkeit, Patienten gezielt zu Kollegen des Vertrauens aus der ASV-Gruppe zuzuweisen. Dies ermöglicht neben der strukturierten Zuweisung die Steigerung der Versorgungsqualität mit z. B. Etablierung konsentierter Qualitätsstandards.

Mögliche Vor- und Nachteile der ASV Vorteile: – Abrechnung: Der Entfall der Budgetierung sowie die definierte Bezah-

lung ärztlicher Leistung (im Rahmen der Vorgaben) führt wieder das Prinzip der Bezahlung für Qualität und Leistung ein.

– Die bisherigen Abschläge, welche mit jeder Abrechnung schmerzlich zu realisieren waren, sollten der Vergangenheit angehören. Dies erlaubt, in Qualität und Quantität der Betreuung unserer Patienten zu investieren und für dieses Investment auch adäquat honoriert zu werden!

– Konkrete Zuweisung zu Kollegen des Teams ist nun möglich.

Nachteile: – In Niedersachsen wird die ASV-Vorlage derzeit so interpretiert, das nur ein Rheumatologe pro ASV-Team möglich ist. Dies entspricht nicht dem politischen Geist der ASV und soll zeitnah korrigiert werden. Bis dahin ist die Umsetzung aber erschwert. Ggf. müssen für eine Gemeinschaftspraxis mehrere ASV-Teams gegründet werden (möglich, aber aufwendig und unsinnig).

– Die PVS-Hersteller lassen sich teilweise hohe Servicegebühren für

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Mein Weg der Umsetzung

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Erster Schritt: Hier steht die Beantwortung der Frage an, mit welchen Kollegen ich bisher gut, bewährt und reibungslos zusammengearbeitet habe.

Zweiter Schritt: Sind diese Kollegen geografisch gesehen in ausreichender Nähe, um den Vorgaben der ASV zu entsprechen (30 Minuten-Regel)? Falls dies nicht der Fall ist, ist evtl. eine Ausnahmeregelung zu erhoffen (z. B. bei ca. 35 Min. Abstand) oder gibt es andere Kollegen, die ich ggf. einbinden kann?

Dritter Schritt: Kontaktaufnahme mit Erläuterung des Vorhabens, der Ziele und der Möglichkeiten: Hierbei ist neben der Darstellung des möglichst geringen Verwaltungsaufwandes der essenzielle Hinweis auf die Budgetfreiheit der ASV-assoziierten Patientenbetreuung notwendig und hilfreich.

Vierter Schritt: Klärung der Umsetzung mit Gestaltung des Kooperationsvertrages, der Beibringung der notwendigen Unterlagen und vor allem des Managements! Hier ist aus meiner Sicht von vorrangiger Bedeutung, die Organisation der ASV in niedergelassenen Händen, also rheumatologischen Händen zu lassen. Die Krankenhäuser bekämen hier sonst die Möglichkeit der politischen Oberhoheit, welche in ambulanten ASV-Strukturen aus meiner Sicht nicht zu favorisieren sind!

Fünfter Schritt: Ich habe oben genannten Schritt in Zusammenarbeit mit der KV Bayern mittels eines Kooperationsvertrages unternommen. Dieser stellt ein Beispiel der Umsetzung dar, kann aber evtl. in Zukunft auch für einen Modellvertrag zwischen KVen und BDRh dienen.

Sechster Schritt: Nach Überarbeitung des Musterkooperationsvertrages des Bundesverbandes ASV e. V., welcher über den BRDh allen Mitgliedern zur Verfügung steht, wird und wurde dieser den zukünftigen ärztlichen Kooperationspartner zur Unterschrift ausgehändigt.

Siebter Schritt: Die Mitarbeiter der KV bereiten hierbei die KV-seitigen Unterlagen vor, welche zur Einreichung beim ELA notwendig sind (Qualifikationen, Genehmigungen und Erlaubnisse der Kooperationspartner).

Achter Schritt: Mit Vorlage der unterschriebenen Verträge werden dann alle Unterlagen an den ELA eingereicht. Da bereits alle Unterlagen KV-seitig (dies gilt nicht für Teammitglieder aus den Kliniken) geprüft sind, muss der ELA hier nicht gesondert aktiv werden.

Neunter Schritt: Erwartungsgemäß werden seitens des ELA Rückfragen im Zusammenhang mit der Bearbeitung und Genehmigung des Antrages bestehen. Diese können dann in Zusammenarbeit und in Abstimmung mit den Mitarbeitern der KV rasch bearbeitet werden.

die Freischaltung des ASV-Moduls zahlen. Hier hoffe ich, mit dem beschriebenen Modell eine günstige Möglichkeit der Umsetzung gefunden zu haben. In Abhängigkeit vom Software-Hersteller könnte ein Eintrag der Team-Nummer in die Abrechnung ohne Zusatzkosten und Zusatzlizenz möglich sein. Ob dies letztendlich so funktioniert, muss die abschließende Umsetzung zeigen.

– Aus dem Bereich der pulmonologischen ASV gibt es Rückmeldungen, dass nicht alle Leistungen bezahlt würden. Hier sind die Kollegen in Diskussion mit den Entscheidungsträgern.

Zu lösende Aspekte und Fragen, zu erwartende Schwierigkeiten im Ablauf der ersten Wochen und Monate: – Die konkrete Umsetzung – Die Umsetzung der notwendigen Angaben im PVS-System.

– Formulare (Überweisungen, Rezepte) mit Angabe jeweiligen der Teamnummer.

– Die konkrete Abrechnung der „ersten Male“.

Ich habe versucht, meinen persönlichen Zugang zur ASV darzustellen. Das Vorgehen ist mit Sicherheit nicht perfekt und nur ein Weg des Herangehens. Zudem stellt es meine private Meinung bezüglich der Stellung der KV im Rahmen der aktuellen Zusammenarbeit dar.

Ich bin der Überzeugung, dass im Falle ASV unser Berufsverband BDRh für die Zukunft der Versorgung unserer Patienten und der Existenz unserer Praxen einen wichtigen Schritt getan hat. Das Engagement einzelner und der Gruppe, hier seien nur Edmund Edelmann und Ludwig Kalthoff als ehemaliger und aktueller Vorsitzender genannt, zeigt den Wert des BDRh für alle Rheumatologen und deren Patienten. m

Dr. med. Martin Welcker 82152 Planegg Tel.: 089/893 566 915 martin.welcker@rheumatologiewelcker.de

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MEDIZINRECHT

TSVG: Zulassungssperren für Rheumatologen werden temporär aufgehoben Gesundheitsminister Jens Spahn (CDU) hat am 23.07.2018 den Referentenentwurf des „Gesetzes für schnellere Termine und bessere Versorgung (Terminservice- und Versorgungsgesetz = TSVG) vorgelegt. Das Gesetz verfolgt das Ziel, den Zugang zur ambulanten ärztlichen Versorgung angemessen und flächendeckend sicherzustellen. Von besonderer Bedeutung sind die Veränderungen im Zulassungsrecht. In ländlichen Gebieten sollen die Zulassungssperren für die Neuniederlassung von Ärzten entfallen. Zudem sollen die Länder jeweils die Möglichkeit erhalten, zusätzliche Arztsitze (in Kreisen und Kreisregionen mit weniger als 100 Einwohnern pro m2) zu beantragen.

RA Jörg Hohmann

verbessert werden. Um einer räumlichen Verlegung der vertragsärztlichen Tätigkeit und Sogeffekten in attraktivere Regionen entgegenwirken zu können, gilt die Regelung für Neuzulassungen, in denen die die Zulassung beantragenden Ärzte in den 5 Jahren vor Antragstellung nicht an der vertragsärztlichen Versorgung teilgenommen haben. Niederlassungswillige Rheumatologen müssen deshalb die geplante Gesetzesänderung sorgsam beachten und nach dem Inkrafttreten des Gesetzes einen entsprechenden Antrag beim Zulassungsausschuss einreichen. m

Praxis zu generieren (Entwurf TSVG § 103 Rdnr. 50). Mit dieser Regelung soll nach der Gesetzesbegründung bereits in der Übergangszeit die Versorgung mit rheumatologischen Leistungen spürbar

Rechtsanwalt Jörg Hohmann Kanzlei Prof. Schlegel Hohmann und Partner Paul-Nevermann-Platz 5 22765 Hamburg

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat die Bedarfsplanung bis zum 01.07.2019 zu überarbeiten und die Verhältniszahlen anzupassen. Bis zu diesem Zeitpunkt werden die Zulassungsbeschränkungen für Fachärzte für Innere Medizin und Rheumatologie für jene Ärzte aufgehoben, die in den 5 Jahren vor Beantragung der Zulassung nicht an der vertragsärztlichen Versorgung teilgenommen haben.

Dieses ist eine große Chance für niederlassungswillige Ärzte, die bislang das Risiko einer Niederlassung scheuten, ohne Übernahme einer Praxis zu einer Zulassung zu kommen. Zudem können bestehende Praxen (z. B. im Job-Sharing) dieses nutzen, um die Job-SharingPraxis in echte Zulassungen umzuwandeln und dadurch mehr Honorar für die

Zitiert aus dem Referentenentwurf TSVG vom 23. Juli 2018, Seite 50 Fristanpassung für die Umsetzung des Überprüfungsauftrags … Um einerseits im Rahmen der zeitlichen Umsetzung des Überprüfungsauftrages die Entscheidung des Gemeinsamen Bundesausschusses für das Gutachten zu würdigen, gleichzeitig jedoch auch die zentrale Bedeutung eines zeitnahen und zügigen Abschluss dieses Überprüfungsauftrags zu unterstreichen, wird die Frist für den Gemeinsamen Bundesausschuss, die erforderlichen Anpassungen für eine bedarfsgerechte Versorgung zu treffen, aktualisiert. Der Gemeinsame Bundesausschuss hat die Anpassungen für eine

bedarfsgerechte Versorgung unter Berücksichtigung der Ergebnisse des Gutachtens bis zum 30. Juni 2019 zu treffen.

(Befristete) Aufhebung von Zulassungsbeschränkungen Um die Versorgung der Patientinnen und Patienten in der Übergangszeit bis zum Abschluss der Beratungen des Gemeinsamen Bundesausschusses spürbar zu verbessern, wird geregelt, dass die Zulassungsbeschränkungen bei der Neuzulassung von Rheumatologen, Psychiatern und Kinderärzten keine Anwendung finden. Die Nichtanwendung

gilt befristet bis zur Umsetzung des mit dem GKV-Versorgungsstärkungsgesetz geregelten gesetzlichen Auftrags zur Überprüfung und Weiterentwicklung der BedarfsplanungsRichtlinie.

In ländlichen Gebieten entfallen Zulassungssperren für die Neuniederlassung von Ärztinnen und Ärzten. Die Bestimmung der von dieser Regelung erfassten Gebiete obliegt den Ländern. Korrespondierend mit der Schaffung zusätzlicher Arztsitze in den von den Ländern bestimmten Regionen erhalten die Länder ein Mitberatungs- und Antragsrecht in den Zulassungsausschüssen.

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VERSORGUNG VON MENSCHEN MIT RHEUMA OPTIMIEREN

MediOne Patienten-App im Projekt VERhO

Abb. 1: Auswahl Anfragen in der MediOne-App

Abb. 2: Chat zum Austausch von Befunden

Abb. 3: MediOne-Desktop-Anwendung und App

Abb. 4: Startbildschirm MediOne eines VERhO-Patienten mit Schaltfläche

Abb. 5: Übersicht VERhO-Fragebögen in MediOne

Im Innovationsfonds-Projekt VERhO liegt der Fokus auf der systematischen Umsetzung und Evaluation der Deeskalation von DMARDs bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in stabiler Remission. Neben den medizinischen Fragestellungen, ob und wie eine Deeskalation im Versorgungsalltag möglich ist, ist ein Ziel des Projektes unter anderem die Steigerung des Wissenstandes und des Selbstmanagements der Patienten. Hierfür wurde im Projektantrag bereits eine Patienten-App vorgesehen, die jetzt seit August mit der App MediOne* angeboten wird.

Der Erfolg der Arzneimitteltherapie sowie auch einer kontrollierten Deeskalation wird entscheidend durch eine aktive Mitarbeit des Patienten beeinflusst. Daher sollen Patienten mit einer App unterstützt werden. Diese soll dem Patienten ermöglichen, seinen Gesundheitszustand sowie indikationsspezifische Parameter regelmäßig zu erfassen. Durch diese engmaschige Begleitung soll der Patient im Umgang mit seiner Erkrankung unterstützt und auch die Termine beim Rheumatologen strukturiert vorbereitet werden. Für VERhO wurde nach wirtschaftlichen und förderrechtlichen Rahmenbedingungen die bereits bestehende App MediOne der Firma MediOne GmbH ausgewählt.

MediOne – ganzheitliche, sichere Kommunikationslösung MediOne ist eine schon bestehende, ganzheitliche Kommunikationslösung, die nun für VERhO noch ergänzt wurde. Hierüber können Patienten mittels Chatfunktion bei ihrer Praxis Rezepte ordern, Termine vereinbaren und Untersuchungsergebnisse anfordern oder ihrerseits Befunde übermitteln (Abb. 1 und Abb. 2). Ärzte und Krankenhäuser wiederum sind damit in der Lage, Befunde ihrer Patienten untereinander auszutauschen und zu diskutieren. Sicherheit und Diskretion werden dabei großgeschrieben.

Durch die zuverlässige Ende-zu-EndeVerschlüsselung können ausschließlich

die beteiligten Kommunikationspartner die Nachrichten lesen.

Technisch besteht die IT-Infrastruktur aus den Modulen Smartphone-App, Desktop-Anwendung und Cockpit für die Administration (Abb. 3). Die App steht den Patienten zur Verfügung, die anderen Komponenten sind für die Praxis oder die medizinische Einrichtung konzipiert, um wahlweise das mobile Gerät oder den Computer nutzen zu können.

Der Vermittlungs- und Managementserver steht in Deutschland.

Wie kann die App im Rahmen von VERhO unterstützen?

Neben den allgemeinen Funktionen, wie Terminmanagement oder Übermittlung von Befunden, wurden für das VERhOProjekt spezifische patientenbezogene Fragebögen in die App integriert. Wird ein Patient von seinem Arzt in VERhO aufgenommen, sieht er auf seinem Startbildschirm die Schaltfläche „Versorgungsprogramme“ (Abb. 4).

Befindet sich der Patient im Versorgungsprogramm VERhO kann er einige der Fragebögen auf seinem Smartphone ausfüllen (u. a. RADAI-5, EQ-5D oder Allgemeinzustand) (Abb. 5).

Möchte der Patient einen Fragebogen ausfüllen, klickt er diesen an. Danach erscheint eine kurze Überblicksinfo, um was es bei diesem Fragebogen geht (Abb. 6).

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Startet der Patient den Fragenbogen, werden ihm die einzelnen Fragen in der App gestellt (Abb. 7). Der Patient kann die ausgefüllten Fragebögen dann an seine Praxis senden. Er könnte also zum Beispiel kurz vor einem anstehenden Termin beim Rheumatologen erinnert werden, die nun anstehenden Fragebögen auszufüllen. Dies kann vorab Zuhause oder im Wartezimmer der Praxis geschehen.

Somit kann der Patient den Bogen zu einem ihm passenden Zeitpunkt ausfüllen und wird dadurch bereits auf den Termin vorbereitet.

Euro pro Monat erlassen. Eine detaillierte Anleitung zur Einrichtung der App ist im Praxishandbuch beschrieben.

Die Praxis kann dadurch Zeit- und Ressourcen sparen, denn die Bögen können einfach per Knopfdruck in RheumaDok importiert werden. Füllt der Patient vor einem Termin mehrmals den gleichen Fragebögen aus, so wird der aktuellste Bogen übermittelt.

Weitere Informationen zu MediOne unter: www.medione.health

MediOne kostenfrei für VERhO-Ärzte

App-Store: https://itunes.apple.com/ de/app/medione/id1407693999

An VERhO teilnehmende Ärzte werden die sonst mit der Nutzung von MediOne verbundenen Gebühren in Höhe von 25

Dieses sowie einen Infoflyer zur App erhalten sie über die bcs GmbH: www.bestcaresolutions.de (beauftragter Dienstleister des BDRh für die Einschreibung der Ärzte). MediOne kann den Ärzten die Arbeit im Rahmen von VERhO, aber auch ihren allgemeinen Alltag erleichtern. m Abb. 6: Startbildschirm RADAI-5 Fragebogen

Google-Playstore: https://play.google. com/store/apps/details?id=health. medione.app

* MediOne ist ein Joint Venture des Allgemeinarztes Dr. Ralph Jäger und des IT-Dienstleisters adesso AG.

Abb. 7: Fragen aus dem RADAI-Fragebogen

EIN SERVICE FÜR BDRH-MITGLIEDER

Sie fragen – Experten antworten Thema: BAG-Zuschlag für Einzelpraxis Frage: Ich führe eine internistische Praxis mit einem angestellten Arzt im Rahmen eines Job-Sharing. Steht der Praxis ein BAG-Zuschlag zu?

Antwort: Die Frage ist derzeit umstritten. Das Sozialgericht München musste einen Fall entscheiden, in dem eine Einzelpraxis mit einem Angestellten im Job-Sharing den Zuschlag begehrte. Das Gericht sah dabei keinen Anspruch des Arztes auf Gewährung eines „BAG-Zuschlags“.

Eine Job-Sharing-Anstellung bei einer „Einzelpraxis“ führe nicht zur Entstehung einer Berufsausübungsgemeinschaft (BAG) im Sinne des § 33 Abs. 2 Ärzte-ZV. Es handele sich dann nach wie vor um eine Einzelpraxis, wenn auch um eine solche „sui generis“ (Urteil vom 21.03.2018 – S 38 KA 338/17).

Hingegen vertrat das LSG Hamburg in seinem Urteil vom 25.02.2015 (Az. L 5 KA 10/12) eine modifizierte Ansicht. Bei einer vertragsärztlichen Job-Sharing-BAG werde lediglich dem unbeschränkt zugelassenen Vertragsarzt ein Regelleistungsvolumen zugewiesen. Hieraus folge aber nicht, dass die erhöhte Honorierung vertragsärztlicher Leistungen um eine Aufschlagsregelung ausgeschlossen sei. Bei der Job-SharingBAG handele es sich nämlich um eine BAG und nicht um eine Einzelpraxis. Letztlich stimmen jedoch beide Entscheidungen dahingehend überein, dass eine Einzelpraxis mit einem Angestellten im Job-Sharing keinen Anspruch auf einen BAGZuschlag hat. m Rechtsanwalt Christian Koller Kanzlei Tacke Krafft Rechtsanwalte in Partnerschaft mbB Rindermarkt 3 und 4, 80331 München

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SERIE GESUNDHEITSWIRTSCHAFT (TEIL1)

Neue und ergänzende Perspektive auf einen wichtigen Wachstums-, Beschäftigungs- und Wohlstandsfaktor in Deutschland Das Thema Gesundheit ist mit verschiedenen gesellschaftlichen Sphären wie Arbeit, Freizeit oder Urlaub eng verwoben: Angefangen mit der Frage nach einer wohnortnahen Gesundheitsversorgung über die Ergonomie am Arbeitsplatz sowie der Wahl von Kurorten als Urlaubsziel bis hin zur ausgewogenen Ernährung ist der Gesundheitsbezug stets präsent. Laut des Marktforschungsunternehmens TNS Infratest (heute Kantar TNS) (1) gilt Gesundheit als wichtigstes Gut der Deutschen. Durch die wachsende Investitionsbereitschaft der Bevölkerung in Gesundheit und die Verdopplung der privaten Gesundheitsausgaben je Einwohner in den letzten 20 Jahren (2) wird ersichtlich, dass Gesundheit eine hohe und weiterhin wachsende Bedeutung in der Gesellschaft einnimmt. (3)

Zusammen mit einem sich erweiternden Verständnis von Gesundheit in der Bevölkerung unterliegt auch deren politische Betrachtung einem sichtbaren Wandel. Die bisher vorherrschende Sichtweise stellte bei Gesundheitsfragen lange Zeit ausschließlich den Kostenfaktor in den Mittelpunkt. Die gesamtwirtschaftliche und gesamtgesellschaftliche Bedeutung des Faktors Gesundheit wurde übersehen. Für die Akteure innerhalb des Gesundheitssystems sowie in der Gesundheitsund Wirtschaftspolitik ist es jedoch unabdingbar, den Paradigmenwechsel und die ergänzenden Perspektiven in Bezug auf Gesundheit anzuerkennen.

Auch niedergelassene Ärzte leisten einen gesamtwirtschaftlichen Beitrag Die frühere gesellschaftliche Wahrnehmung des „Konsumguts“ Gesundheit und der entsprechenden Leistungserbringer ließ eine wesentliche Tatsache außer Acht: Für eine umfassende Gesundheitsversorgung notwendige Waren und Dienstleistungen schaffen einen wirtschaftlichen Mehrwert. Hierzu leisten sowohl die Gesundheitsindustrie, der Handel mit Gesundheitswaren, aber vor allem auch Krankenhäuser, Pflege- und Rehaeinrichtungen sowie niedergelassene Ärzte einen maßgeblichen gesamtwirtschaftlichen Beitrag. Statt Gesundheit ausschließlich unter dem Aspekt der notwendigen Ausgaben und damit Kosten zu betrachten, stellt sich in jüngerer Zeit eine integrierte Sicht ein, die auch die wirtschaftlichen Implikationen von Gesundheit einbezieht. Dies ist notwendig, um der Rolle der Branche als wichtigem Wachstums-, Beschäftigungs- und letztendlich Wohlstandsfaktor gerecht zu werden.

Die Prägung des Begriffs Gesundheitswirtschaft legt den Fokus verstärkt auf die Wachstums- und Beschäftigungswirkung für die deutsche Volkswirtschaft. (4) Die Leistungserbringer, vor allem diejenigen des ambulanten Sektors, kümmern sich nicht nur um die medizinische Versorgung ihrer Patienten. Sie agieren gleichzeitig als verantwortungsvolle Unternehmer und schaffen dabei, ja nach der Grö-

Dr. Dennis A. Ostwald

Benno Legler

ße ihrer Praxis, Arbeitsplätze in verschiedenen medizinischen Gebieten. Die volkswirtschaftlichen Auswirkungen ihrer Tätigkeit beschränken sich jedoch bei weitem nicht hierauf. Die in den Behandlungsräumen verwendeten Medizinprodukte und medizintechnischen Geräte gehören zu den Gütern, die von Leistungserbringern zur Versorgung ihrer Patienten genutzt werden. Diese Güter, aber auch Dienstleistungen, die bei der Ausübung der medizinischen Tätigkeiten eine Rolle spielen, werden Vorleistungen genannt, und sind ebenfalls mit wirtschaftlicher Aktivität und Arbeitsplätzen verbunden.

Gesundheitswirtschaft – ein Oberbegriff für medizinisch-pflegerische Versorgung wie für Waren und Dienstleistungen z. B. wie Arzneimittel oder Gesundheitstourismus Die Abgrenzung der Gesundheitswirtschaft als Branche innerhalb der Volkswirtschaft basiert auf der Definition der „Nationalen Branchenkonferenz Gesundheitswirtschaft“ aus dem Jahr 2005. Sie umfasst all jene volkswirtschaftlichen Aktivitäten, die mit der Erstellung und Vermarktung von Gütern und Dienstleistungen verbunden sind, die der Bewahrung oder

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Wiederherstellung von Gesundheit dienen. (14) Somit ist die Gesundheitswirtschaft der Oberbegriff sowohl für die medizinisch-pflegerische Versorgung der Bevölkerung in Form von stationären und nicht-stationären Einrichtungen als auch für gesundheitsversorgungsrelevante Waren und Dienstleistungen wie Humanarzneimittel, Medizinprodukte und medizintechnische Geräte, Forschung und Entwicklung, Verwaltungsleistungen u. a. von Krankenhäusern, der sich zunehmend entwickelnde Gesundheitstourismus oder auch E-Health.

349,8

Mrd. EUR

Bruttowertschöpfung im Jahr 2017

7,3

Mio.

Erwerbstätige im Jahr 2017

126,4

Durchschnittliches jährliches Wachstum 3,8 % Gesamtwirtschaft 2,8 %

Durchschnittliches jährliches Wachstum 1,9 % Gesamtwirtschaft 1,0 %

Durchschnittliches jährliches Wachstum 6,6 %

Die ökonomische Perspektive der Gesundheitswirtschaft wird seit dem Jahr 2010 durch das Bundesministerium für Wirtschaft und Energie (BMWi) mit Zahlen, Daten und Fakten untermauert. Für eine exakte und umfassende Abbildung der Gesundheitswirtschaft wurde im Auftrag des BMWi sowie in Abstimmung mit dem Statistischen Bundesamt ein sogenanntes Gesundheitssatellitenkonto erstellt (5), welches zur heute bestehenden Gesundheitswirtschaftlichen Gesamtrechnung (6) weiterentwickelt wurde und seit dem Jahr 2014 jährlich aktualisiert wird. (7-9)

hand wachsender Beschäftigungsbeiträge und einer positiven Wirtschaftsentwicklung auch während der zurückliegenden Finanz- und Wirtschaftskrise festgestellt werden. (9, 16)

Die aktuellen Daten und Fakten des BMWi für das Jahr 2017 (10) verdeutlichen den hohen volkswirtschaftlichen Stellenwert der Gesundheitswirtschaft. Abbildung 1 stellt die absoluten Beiträge der Gesundheitswirtschaft zur gesamtwirtschaftlichen Bruttowertschöpfung und damit der Wirtschaftskraft, dem Arbeitsmarkt und dem Außenhandel in Deutschland sowie die entsprechenden Wachstumsraten seit dem Jahr 2006 dar.

Für die systematische Erfassung und ökonomische Analyse der Gesundheitswirtschaft als heterogene Branche wurde im Zuge der Forschungsarbeiten für das BMWi eine Einteilung in zwölf Kategorien bzw. Gütergruppen etabliert. Diese Güter können entsprechend ihrer Art in einem Kernbereich und einem Erweiterten Bereich zusammengefasst werden, wie es Abbildung 2 anhand ausgewählter Beispiele veranschaulicht.

Im Jahr 2017 zeichnete die Branche für rund 350 Mrd. Euro und damit für rund 12 % der gesamtwirtschaftlichen Bruttowertschöpfung verantwortlich.

Die Daten und Fakten des BMWi zur Gesundheitswirtschaft ermöglichen eine differenzierte Untersuchung einzelner Teilbereiche der Branche sowie deren vergleichbare ökonomische Einordnung im gesundheitswirtschaftlichen und gesamtwirtschaftlichen Kontext.

Gesundheitswirtschaft generiert doppelt so hohes BPI wie die Autoindustrie Vereinfacht gesprochen bedeutet dies, dass rund jeder achte Euro des deutschen Bruttoinlandsprodukts in der Gesundheitswirtschaft entstanden ist. Zum Vergleich: In der Automobilindustrie in Deutschland werden 4,5 % bzw. jeder zweiundzwanzigste Euro der gesamtwirtschaftlichen Bruttowertschöpfung generiert. Anders ausgedrückt heißt es, dass die Gesundheitswirtschaft somit mehr als doppelt so stark zum Bruttoinlandsprodukt und damit Wohlstand im Land beiträgt als die Automobilindustrie.

Des Weiteren waren rund 7,3 Mio. Menschen und damit rund jeder sechste Erwerbstätige in der Gesundheitswirtschaft beschäftigt. Mit über 8 % leistete die Branche darüber hinaus einen nicht unwesentlichen Beitrag zu den deutschen Exporten.

(10) Ein wichtiges Merkmal der Gesundheitswirtschaft im Zeitverlauf ist die überdurchschnittliche Wachstumsdynamik sowie die geringe Konjunkturabhängigkeit, die sich entsprechend stabilisierend auf die Gesamtwirtschaft auswirkt. Dies kann an-

Exporte im Jahr 2017

Mrd. EUR

Gesamtwirtschaft 4,1 %

Abb. 1: Zentrale volkswirtschaftliche Kennzahlen zur Gesundheitswirtschaft in Deutschland (10)

Medizinische Behandlung sichert eine hohe Zahl an Arbeitsplätzen Im vorliegenden Beitrag wird näher auf die wirtschaftliche Bedeutung der medizinisch-pflegerischen Versorgung eingegangen. Es zeigt sich, dass in den stationären und nicht-stationären Einrichtungen in Deutschland durch die medizinische Behandlung von Patientinnen und Patienten enorme volkswirtschaftliche Beiträge entstehen und eine hohe Zahl an Arbeitsplätzen gesichert wird: Rund jeder neunte Beschäftigung in Deutschland war im Jahr 2017 in der medizinischen Versorgung verortet, wobei rund jeder 16. Euro an Bruttowertschöpfung und damit Wirtschaftskraft durch diesen Bereich erbracht wurde. Innerhalb der Gesundheitswirtschaft verzeichnete die medizinische Versorgung 188,3 Mrd. Euro bzw. fast 54 % der gesamten Bruttowertschöpfung der Branche und beschäftigte 4,7 Mio. bzw. 64 % der Erwerbstätigen.

Darüber hinaus liefert eine zahlenmäßige Unterteilung der medizinischen Versorgung in die stationären und nicht-stationären Dienstleistungen eine differenzierte Betrachtung des wirt- →

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2018

schaftlichen Mehrwerts. Aus Abbildung 3 wird ersichtlich, dass in der stationären Versorgung, zu der Dienstleistungen der Krankenhäuser, Rehabilitations- und Pflegeeinrichtungen gehören, 97,2 Mrd. Euro bzw. 27,8 % der gesamten Bruttowertschöpfung generiert und 2,0 Mio. bzw. 27,5 % aller Erwerbstätigen in der Gesundheitswirtschaft beschäftigt werden.

Die Zahl an Erwerbstätigen variierte zwischen 14,8 % in Hamburg und 19,6 % in Mecklenburg-Vorpommern. (15) Eine ausführliche Betrachtung der einzelnen Länder wird zukünftig in weiteren Beiträgen vertieft. Dabei werden die Dienstleistungen der stationären und nicht-stationären Einrichtungen hinsichtlich ihrer Unterkategorien differenziert und analysiert.

Zu den Dienstleistungen der nicht-stationären Einrichtungen gehören diejenigen der Arzt- und Zahnarztpraxen sowie Praxen sonstiger medizinischer Berufe und die ambulante Pflege.

In der ambulanten Versorgung werden Dienstleistungen von 2,7 Mio. bzw. 36,2 % der Erwerbstätigen erbracht. Der Beitrag zur Bruttowertschöpfung dieses Bereichs belief sich im Jahr 2017 auf 26,1 % bzw. 91,1 Mrd. Euro. Zusammen gerechnet stehen die Dienstleistungen der stationären und nicht-stationären Einrichtungen somit für fast zwei Drittel aller Arbeitsplätze der Gesundheitswirtschaft. Weiterhin trägt die Medizinische Versorgung über die Hälfte zur Bruttowertschöpfung der Branche bei, wodurch die hohe ökonomische Bedeutung dieses Teilbereichs ersichtlich wird. (10)

Neue Betrachtungsweise der „Gesundheit“

Erweiterter Bereich der Gesundheitswirtschaft

Kernbereich der Gesundheitswirtschaft

Neben den Daten und Fakten über die Gesundheitswirtschaft für Deutschland insgesamt liegen seit dem Jahr 2017 auch länderbezogene Kennzahlen der Gesundheitswirtschaftlichen Gesamtrechnung für alle Bundesländer vor. (16) Damit ist erstmals eine flächendeckende und vergleichbare Datenbasis zur ökonomischen Bedeutung der Gesundheitswirtschaft möglich.

Bei der Gegenüberstellung der Bruttowertschöpfung und der Erwerbstätigenzahlen sind große Unterschiede zwischen den Ländern feststellbar. Die Bruttowertschöpfung bewegt sich zwischen 10,1 % in Hamburg und 15 % in Schleswig-Holstein.

Die neue Betrachtungsweise des Themas „Gesundheit“, die ergänzend die volkswirtschaftliche Bedeutung der damit verbundenen Leistungen in den Fokus rückt, sollte beim Leser jedoch nicht zu dem Fehlschluss führen, dass die Gesundheitsfragen auf rein wirtschaftliche Aspekte reduziert werden. Ziel der Tätigkeit der stationären und ambulanten Leistungserbringer ist und bleibt die Erhaltung und Verbesserung des Gesundheitszustandes ihrer Patienten. Der vorgestellte neue Ansatz soll vielmehr verdeutlichen, welche umfangreichen positiven wirtschaftlichen Wirkungen damit verbunden sind. Wird die Herangehensweise verfolgt, dass die Akteure der Gesundheitswirtschaft neben dem Wirtschafts- und Beschäftigungswachstum in erster Linie „Gesundheit“ produzieren, kann auf der nächsten Stufe gefragt werden, ob ein verbesserter Gesundheitszustand selbst nicht wiederum positive Auswirkungen auf die Wirtschaft hat, z. B. in Form weniger Krankheitstage oder auch höherer Arbeitsproduktivität. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass die Veränderung der wissenschaftlichen und gesellschaftlichen Grundauffassung neue politische Perspektiven aufzeigt. Die ausschließlich kostenseitige Betrachtung des Gesundheitssystems und seiner Akteure tritt zunehmend in den Hintergrund. Gleichzeitig gewinnt die Gesundheitswirtschaft,

Humanarzneimittel

u. a. Pharmazeutische Erzeugnisse

Medizintechnische Produkte

u. a. Medizintechnische Geräte und Prothetik

Einzelhandelsleistungen des Kernbereichs

u. a. Apotheken

Krankenversicherungen

Gesetzliche und Private Krankenversicherung

Dienstleistungen stationärer Einrichtungen

u. a. Krankenhäuser, Reha- und Pflegeeinrichtungen

Dienstleistungen von nicht-stationären Einrichtungen

u. a. Arztpraxen, nicht-stationäre Pflegeeinrichtungen

Großhandelsleistungen des Kernbereichs

u. a. Großhandel mit medizintechnischen Geräten

Waren zur eigenständigen Gesundheitsversorgung

u. a. Biologische Lebensmittel, Zahnpflegeprodukte

Sport-, Wellness- und Tourismusdienstleistungen

u. a. Gesundheitstourismus

Sonstige Dienstleistungen der Gesundheitswirtschaft

u. a. Unternehmensberatung im Gesundheitswesen

Investitionen

u. a. Forschung und Entwicklung

E-Health

u. a. IT-Lösungen für die Gesundheitsversorgung

Abb. 2: Gütergruppen der Gesundheitswirtschaft im Sinne der Gesundheitswirtschaftlichen Gesamtrechnung inklusive beispielhafter Bestandteile (10)

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WWW.BDRH.DE Forschung und Entwicklung, Ausbildung in Gesundheitsberufen oder auch Bauinvestitionen.

349,8 Mrd. EUR* 7,3 Mio.**

97,2 Mrd. EUR = 27,8 % 2,0 Mio. = 27,5 %

Gesundheitswirtschaftliche Gesamtrechnung (GGR) ist die vom Bundesministerium für Wirtschaft und Energie initiierte und jährlich aktualisierte Standardberichterstattung zur Entwicklungen der Gesundheitswirtschaft in Deutschland. Die GGR stellt Daten in Kategorien der Volkswirtschaftlichen Gesamtrechnung bereit, sodass Wirkungen der Gesundheitswirtschaft auf die Gesamtwirtschaft deutlich gemacht werden können. Die GGR entstammt einer Weiterentwicklung des Gesundheitssatellitenkontos, das die Wirtschaftszweige in den Kategorien der Volkswirtschaftlichen Gesamtrechnung dar-stellt.

Nicht-stationäre Versorgung

Die Industrielle Gesundheitswirtschaft (IGW) umfasst zwei Teilbereiche: Produktion sowie Vertrieb und Großhandel. Zum Bereich Produktion zählen u.a. Humanarzneiwaren, medizintechnische Geräte, Sport- und Fitnesswaren sowie Forschung und Entwicklung.

Zum Bereich Handel zählen im Kernbereich Großhandelsleistungen mit Humanarzneiwaren und medizintechnischen Produkten. Im erweiterten Bereich werden Handelsleistungen der Waren der erweiterten Gesundheitswirtschaft sowie Dienstleistungen der Informationstechnologie und Datenverarbeitung subsummiert.

91,1 Mrd. EUR = 26,1 % 2,7 Mio. = 36,2 % Abb.: 3 * Bruttowertschöpfung und ** Erwerbstätigenzahlen der stationären und der nicht-stationären medizinischen Versorgung der Gesundheitswirtschaft (10) die als Branche einen wichtigen Wirtschaftsfaktor und Arbeitgeber darstellt, zunehmend an Bedeutung.

In den kommenden Artikeln erwartet die Leser eine vertiefende Analyse der wichtigen Teilbereiche der Gesundheitswirtschaft.

Mit dem Ziel ein differenziertes Bild von der Gesundheitswirtschaft aufzuzeigen, werden die ökonomischen Beiträge analog zur medizinischen Versorgung sowohl auf der nationalen Ebene als auch unter Betrachtung des Wirtschaftsgeschehens der einzelnen Länder dargestellt und analysiert. m Benno Legler Forschungsfeldleiter Gesundheitswirtschaft WifOR Joseph-Haydn-Straße 1, 10557 Berlin Tel. 030/2325666-51, benno.legler@wifor.com Dr. Dennis A. Ostwald Geschäftsführer WifOR Rheinstraße 22, 64283 Darmstadt Tel. 06151/50155-0, dennis.ostwald@wifor.com

Glossar Unter der Bruttowertschöpfung (BWS) wird der Gesamtwert aller erzeugten Waren und Dienstleistungen zusammengefasst, wobei davon noch diejenigen Waren und Dienstleistungen abgezogen werden, die während der Produktion verarbeitet oder verbraucht werden. An der BWS wir die Leistungsstärke einer Branche bis hin zu einem Land gemessen.

Der Erweiterter Bereich der Gesundheitswirtschaft umfasst Waren und Dienstleistungen, die einen objektiven Gesundheitsnutzen besitzen und aufgrund einer subjektiven Kaufentscheidung im Hinblick auf die Gesundheit erworben werden. Hierzu gehören bspw. Leistungen von Unternehmensberatungen für Krankenhäuser, Investitionen wie

Der Kernbereich der Gesundheitswirtschaft umfasst zum einen die „klassische“ Gesundheitsversorgung, also Waren und Dienstleistungen, die Bestandteil des Erstattungsbereichs von Krankenkassen und anderen Sozialversicherungsträgern sind. Zum anderen zählen dazu auch Waren und Dienstleistungen, die durch private Konsumausgaben finanziert und in der Gesundheitsausgabenrechnung erfasst werden.

Die Medizinische Versorgung kann anhand der Auflistung der Gütergruppen der Gesundheitswirtschaft in die Teilbereiche stationäre und nicht-stationäre Einrichtungen unterteilt werden. Stationäre Einrichtungen umfassen Dienstleistungen der Krankenhäuser, Vorsorge- und Rehabilitationseinrichtungen und der (teil-)stationären Pflegeeinrichtungen. Den nicht-stationären Einrichtungen werden Leistungen u.a. der ambulanten Ärzte und Pflege zugeordnet.

WifOR ist ein unabhängiges Wirtschaftsforschungsinstitut mit Sitz in Darmstadt sowie Büros in Berlin und Athen. Die Forschungsschwerpunkte des Instituts liegen in den Bereichen der Gesundheitswirtschaft, der Arbeitsmarkt- und Versorgungsforschung (Gesundheitsökonomie) sowie verschiedenen Impactanalysen.

Zu den Auftraggebern und Projektpartnern zählen verschiedene Bundes- und Landesministerien, Stiftungen, Verbände und Interessenvertretungen sowie international agierende Unternehmen. Über die Autoren: Dr. Dennis A. Ostwald ist Gründer und Geschäftsführer von WifOR. Neben der operativen Führung des Unternehmens ist er für die wissenschaftliche Betreuung und Supervision sämtlicher Forschungsaktivitäten des Instituts verantwortlich. Seine fachlichen Schwerpunkte liegen u. a. in den Bereichen der Gesundheitswirtschaft und Gesundheitsökonomie. Benno Legler ist Leiter des Forschungsfeldes Gesundheitswirtschaft bei WifOR. Neben der jährlichen Aktualisierung der Gesundheitswirtschaftlichen Gesamtrechnung (GGR) im Auftrag des BMWi zeichnet er für unternehmens- und verbandsbezogene Projekte im Bereich der industriellen Gesundheitswirtschaft sowie für Projekte im öffentlichen Sektor (u. a. Landesministerien) verantwortlich.

Literatur 1 TNS INFRATEST: Werte-Index 2014: Gesundheit, Freiheit und Erfolg ganz oben im aktuellen Werte-Ranking der Deutschen. Bielefeld, 2013 – 2 GESUNDHEITSBERICHTERSTATTUNG DES BUNDES (GBE): Gesundheitsausgaben in Deutschland in Mio. EUR je Einwohner. URL http://www.gbe-bund.de/oowa921-install/servlet/oowa/aw92/WS0100/_XWD_PROC?_XWD_2/3/XWD_CUBE. DRILL/_XWD_30/D.000/3., abgerufen am 2017-07-13 – 3 WIPPERMANN, P. ; KRÜGER, J. (Hrsg.): Werte-Index 2016. Frankfurt am Main : Deutscher Fachverlag GmbH, 2015, ISBN 978-3-86641-312-2 – 4 GOLDSCHMIDT, A. J. W. ; HILBERT, J. (Hrsg.): Gesundheitswirtschaft in Deutschland: Die Zukunftsbranche. Beispiele über alle wichtigen Bereiche des Gesundheitswesens in Deutschland zur Gesundheitswirtschaft, Schriftenreihe: Gesundheitswirtschaft und Management. Wegscheid: Wikom, 2009, ISBN 978-3-9812646-0-9 – 5 HENKE, KLAUS-DIRK ; NEUMANN, KARSTEN ; SCHNEIDER, MARKUS ; GEORGI, ANJA ; BUNGENSTOCK, JAN ; BAUR, MICHAEL ; OTTMANN, SABINE ; KRAUSS, THOMAS ; U. A.: Erstellung eines Satellitenkontos für die Gesundheitswirtschaft in Deutschland, Europäische Schriften zu Staat und Wirtschaft. 1st ed. Baden-Baden: Nomos, 2010, ISBN 978-3-8329-5545-8 – 6 OSTWALD, DENNIS A. ; HENKE, KLAUS-DIRK ; KIM, ZUN-GON ; HEEGER, DIRK ; HESSE, SEBASTIAN ; KNIPPEL, JULIAN ; PERLITZ, WOLF-DIETER ; TROPPENS, SABINE ; U. A.: Weiterentwicklung des deutschen Gesundheitssatellitenkontos zu einer Gesundheitswirtschaftlichen Gesamtrechnung: Abschlussbericht, Europäische Schriften zu Staat und Wirtschaft. 1. Aufl. Baden-Baden : Nomos, 2014 — ISBN 978-3-8487-1087-4 – 7 BUNDESMINISTERIUM FÜR WIRTSCHAFT UND ENERGIE (BMWI): Gesundheitswirtschaft. Fakten & Zahlen, Ausgabe 2014. Berlin, 2015 – 8 BUNDESMINISTERIUM FÜR WIRTSCHAFT UND ENERGIE (BMWI): Gesundheitswirtschaft. Fakten & Zahlen, Ausgabe 2015. Berlin, 2016 – 9 BUNDESMINISTERIUM FÜR WIRTSCHAFT UND ENERGIE (BMWI): Gesundheitswirtschaft. Fakten & Zahlen, Ausgabe 2016. Berlin, 2017 – 10 BUNDESMINISTERIUM FÜR WIRTSCHAFT UND ENERGIE (BMWI): Gesundheitswirtschaft. Fakten & Zahlen, Ausgabe 2017, Ergebnisse der Gesundheitswirtschaftlichen Gesamtrechnung für Deutschland.

Berlin, 2018 – 11 STATISTISCHES BUNDESAMT: Definition Bruttowertschöpfung – 12 EUROPÄISCHER SOZIALFONDS FÜR DEUTSCHLAND: Begriffserläuterung: Beschäftigte und Erwerbstätige – 13 HESSE, SEBASTIAN: Input und Output der Gesundheitswirtschaft. Eine Stabilitätsanalyse der Gesundheitswirtschaft in Bezug auf die gesamtwirtschaftliche Bedeutung in den Jahren der Finanz-und Wirtschaftskrise. Frankfurt a.M. : Peter Lang, 2013 – 14 KURATORIUM GESUNDHEITSWIRTSCHAFT: Nationale Branchenkonferenz Gesundheitswirtschaft - Ergebnisbericht, 2005 – 15 BUNDESMINISTERIUM FÜR WIRTSCHAFT UND ENERGIE (BMWI): Gesundheitswirtschaft - Fakten & Zahlen. Länderergebnisse der Gesundheitswirtschaftlichen Gesamtrechnung, Ausgabe 2017. Berlin, 2018

ÜBER WIFOR

Stationäre Versorgung

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MEDIZINRECHT

Stärkung der BAG bei Nachbesetzungsverfahren Bei der Nachbesetzung eines Arztsitzes ist nach einer neuen Entscheidung des Bundessozialgerichts auf die Fallzahl der gesamten Berufsausübungsgemeinschaft (BAG) und nicht nur auf die Fallzahl des einzelnen (ausscheidenden) Arztes abzustellen (Urteil vom 27.06.2018 – B 6 KA 46/17 R).

Der Zulassungsausschuss war der Auffassung, der ausgeschiedene Arzt habe seinen Vertragsarztsitz zuletzt nicht ausgefüllt, deshalb könne nur ein halber Sitz nachbesetzt werden. Das Sozialgericht hatte die dagegen erhobene Klage der Ärzte abgewiesen und ausgeführt, im Hinblick auf den weiteren halben Versorgungsauftrag fehle es an einer fortführungsfähigen Praxis. Es sei nicht auf die BAG als Ganzes, sondern nur auf den einzelnen Arzt und die Zahl der von ihm behandelten Patienten abzustellen. Die BAG sei zwar eine einheitliche Rechtspersönlichkeit, bei der Zulassung und im Nachbesetzungsverfahren komme es aber auf den einzelnen Arzt an.

Die dagegen erhobene Sprungrevision (das Landessozialgericht als 2. Instanz wurde übersprungen) war erfolgreich: Der Senat stellte fest, dass im Fall der Nachbesetzung in einer BAG auf die Fallzahlen der gesamten BAG und nicht auf den einzelnen ausscheidenden Arzt abzustellen ist. Die BAG sei unter anderem durch die gemeinsame Ausübung der vertragsärztlichen Tätigkeit und die Abrechnung der Leistungen unter einer einheitlichen Arztnummer gekennzeichnet. Auch nach Einführung der LANR,

die eine Zuordnung jeder einzelnen Behandlungsmaßnahme zu einem bestimmten Arzt ermögliche, werde die BAG weiterhin als Einheit betrachtet; Behandlungen durch verschiedene Mitglieder der BAG bildeten einen einzigen Behandlungsfall, ein Vertretungsfall trete dadurch nicht ein. Bestehe danach eine fortführungsfähige Praxis – nämlich die BAG der verbleibenden Ärzte – könne deshalb grundsätzlich ein Nachbesetzungsverfahren durchgeführt werden.

Der Zulassungsausschuss hat nun erneut zu prüfen, ob die Nachbesetzung des Sitzes aus Versorgungsgründen erforderlich ist und somit auszuschreiben ist. Dieses wird nach einer Faustformel dann angenommen, wenn die Fallzahl pro Arzt zumindest dem hälftigen Fachgruppendurchschnitt entspricht. Zudem werden auch weitere Kriterien wie längere Wartezeiten (dies liegt regelmäßig z. B. in der Versorgung von Rheumapatienten vor) berücksichtigt. Dem Zulassungsausschuss steht dabei ein gerichtlich nur beschränkt nachprüfbarer Beurteilungsspielraum zu.

Der Senat stärkte die BAG aber auch weiter: Wenn der frei gewordene Vertragsarztsitz einer BAG zugeordnet ist

und könne dieser nur von einem Arzt in der BAG fortgeführt werden, sei die Prüfung der „Entbehrlichkeit“ des Sitzes auch an der Struktur dieser BAG auszurichten. Dabei sei zunächst von Bedeutung, ob die Praxis in ihrer gewachsenen Ausrichtung überhaupt ohne die Nachbesetzung geführt werden könne; dies betreffe sowohl die Konstellation, in der der ausgeschiedene Arzt das qualitative Angebot der Praxis geprägt habe, weil er z. B. als einziger über eine Befähigung nach § 135 Abs. 2 SGB V (z. B. MRT) verfügte, als auch die Konstellation, dass die Fortführung der Praxis im bisherigen Umfang auf eine bestimmte Zusammensetzung ausgerichtet war. Die Auslastung der Praxis an ihrem konkreten Standort sei dabei ein Indiz dafür, dass sie einen relevanten Stellenwert in der Versorgung habe. Die Ausübung der vertragsärztlichen Tätigkeit in einer BAG unterfalle dem Schutz des Artikel 12 Abs. 1 GG, deren Belange bei der Nachbesetzung zu berücksichtigen seien. m Rechtsanwalt Jörg Hohmann Fachanwalt für Medizinrecht Kanzlei Prof. Schlegel Hohmann Mangold & Partner Paul-Nevermann-Platz 5 22765 Hamburg

Dieses auch für Rheumatologen erfreuliche Urteil stärkt die Idee der Kooperation. Im Falle eines längeren krankheitsbedingten Ausfalls vor dem Ausscheiden und einem damit verbundenen Fallzahlrückgang kann dennoch eine vollumfängliche Nachbesetzung erfolgen, wenn die Gesellschaft daran ein berechtigtes Interesse hat (z. B. Ausrichtung der gesamten Praxis auf eine entsprechende Zahl an Behandlern durch entsprechende Praxisgröße und vorgehaltenem Personal). In der Versorgung im Bereich der Rheumatologie kann zudem mit der Notwendigkeit der Fortführung des Sitzes aufgrund der Bedarfslage argumentiert werden.

KOMPAKT

Mit dieser Entscheidung konnte sich eine fachärztliche BAG aus Berlin gegen den Zulassungsausschuss durchsetzen.

Deren Praxis bestand aus zwei Chirurginnen und einem Chirurgen, der im Mai 2015 verstarb. In den davor liegenden Jahren hatte er seine Tätigkeit mit 24-132 Fällen/Quartal weit unter dem Fachgruppendurchschnitt (ca. 750 Fälle/ Quartal) erbracht. Im letzten Quartal vor seinem Tod hatte er nur noch vier Patienten behandelt. Fraglich war nun, ob dessen Sitz überhaupt noch in vollem Umfang nachbesetzt werden konnte.

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Nachfolge für Rheumatologische Schwerpunktpraxis mit drei Vertragsarztsitzen in Kreisstadt im Rheinland/Nördliches Rheinland-Pfalz gesucht Wir bieten: – Großes Einzugsgebiet – Verkehrsgünstige Lage – Moderne Einrichtung (Immunologisches Labor, Sonografie, Xiralite®, Kapillarmikroskopie) – Langjährige, gute Kooperationen vor Ort (ASV möglich/angestrebt) – Sehr gute Verdienstmöglichkeiten – Flexibler Einstieg möglich (Anstellung, Umsatzbeteiligung, gerne spätere Assoziation) – Ein engagiertes Mitarbeiterteam/rheumatologische Fachassistenten, MTA, Study Nurse – Last but not least: hoher Freizeitwert der Umgebung Bei Interesse würden wir uns freuen, von Ihnen zu hören!

Bitte schreiben Sie an: amberger@rheumapraxis-badneuenahr.de

Internistische(r) Rheumatologe/in zur Anstellung in unserer Gemeinschaftspraxis in Neumünster gesucht. Wir suchen zur Verstärkung unserer internistisch-rheumatologischen Gemeinschaftspraxis in Neumünster einen/eine internistische(n) Rheumatologen/ -in in Teil- oder Vollzeit zur Anstellung. Die Praxis hat einen hohen Anteil von Patienten mit Systemerkrankungen und deckt das gesamte Spektrum entzündlichrheumatischer Erkrankungen ab.

Die Praxis verfügt über ein eigenes fachspezifisches Labor.

Ihre Bewerbung richten Sie bitte an: Rheumazentrum Schleswig-Holstein Mitte Prof. Dr. med. Julia Holle & Prof. Dr. med. Frank Moosig Kuhberg 5a-7 24534 Neumünster www.rheuma-sh.de info@rheuma-sh.de Tel.: 04321-602230

Das MVZ DaVita Geilenkirchen sucht zur Verstärkung des Teams ab sofort oder zu einem späteren Zeitpunkt einen

Facharzt (m/w) für Innere Medizin mit abgeschlossener Weiterbildung in Rheumatologie. Eine abgeschlossene nephrologische Weiterbildung wäre von Vorteil.

DaVita Deutschland betreut in zahlreichen Dialysezentren Patienten mit Nierenversagen, in mehreren MVZ wird das Behandlungsspektrum ergänzt durch Teams von Kardiologen und Diabetologen, seit 2017 ist auch die Rheumatologie vertreten.

Am Standort Geilenkirchen wird im Bereich der Rheumatologie eine große Anzahl von Patienten überwiegend mit entzündlich rheumatischen Systemkrankheiten betreut. Ein rheumatologisch immunologisches Labor ist vorhanden, die Möglichkeit zur Röntgenkooperation besteht am Ort. Bringen Sie sich bei uns mit Ihrem Können ein – der nächste Schritt ist, Ihre Bewerbung per E-Mail an Arnold.Bussmann@davita-dialyse.de inklusive Ihres frühestmöglichen Eintrittstermins und Ihrer Gehaltsvorstellung zu senden. Falls Sie vorab Fragen haben, wenden Sie sich bitte rheumatologisch an Herrn Dr. Bussmann (Arnold.Bussmann@davitadialyse.de) bzw. nephrologisch an Frau Dr. Schneider (Beate.Schneider@ davita-dialyse.de).

Wir freuen uns auf den Kontakt mit Ihnen!

MVZ DaVita Geilenkirchen GmbH Herzog Wilhelm Straße 105 52511 Geilenkirchen www.davita.com/de

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Für unsere Medizinische Klinik B und im MVZ II suchen wir einen

Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie (m/w) oder mit fortgeschrittenen rheumatologischen Kenntnissen in Voll- oder Teilzeit.

Die Ruppiner Kliniken sind ein Krankenhaus der Schwerpunktversorgung und als Hochschulklinikum der Medizinischen Hochschule Brandenburg (MHB) eng in Forschung und Lehre eingebunden. Mehr als 2.400 Mitarbeiter setzen sich jährlich für 26.000 Patienten ein und prägen in 21 Fachdisziplinen die Medizin von morgen.

Ihr neues Arbeitsumfeld Durch die enge Abstimmung zwischen der ambulanten Diagnostikund Therapie in der rheumatologischen Praxis und den Möglichkeiten der stationären Betreuung und fächerübergreifenden Zusammenarbeit in der Klinik, ebenso wie durch die Zusammenarbeit mit dem Rehazentrum der Ruppiner Kliniken bieten wir die Möglichkeit der umfassenden Diagnostik und Therapie rheumatischer Erkrankungen an. In Kooperation mit den anderen Standorten der Medizinischen Hochschule Brandenburg arbeiten wir zudem an dem Aufbau eines Vaskulitis-Registers für das Land Brandenburg, um das Verständnis und die Therapie vaskulitischer Erkrankungen zu verbessern.

Zur Verstärkung unseres rheumatologischen Schwerpunktes in der ambulanten und stationären Versorgung und bei der Weiterentwicklung von Forschung und Lehre in der Rheumatologie suchen wir einen Bewerber (m/w) mit mehrjähriger klinischer und idealerweise akademischer Erfahrung in der Rheumatologie für die Tätigkeit in der Schwerpunktpraxis des MVZ ebenso wie in der Klinik für den weiteren Ausbau auch der interdisziplinären stationären Diagnostik und Therapie.

Die kulturell lebendige und familienfreundliche Fontane-Stadt Neuruppin liegt umgeben von unzähligen Seen und Wäldern nur 60 km nordwestlich von Berlin an der Autobahn A 24. Alle Schulformen sind am Ort vorhanden.

Wir bieten Ihnen – Mitarbeit in einem dynamischen interdisziplinären Team an der Schnittstelle von ambulanter und stationärer Medizin – Möglichkeit zur aktiven Mitgestaltung von Lehre und Forschung an der MHB – regelmäßige abteilungsinterne und interdisziplinäre Weiterbildungen – Förderung der Teilnahme an externen Weiterbildungsmaßnahmen – Vergütung nach Tarif des Marburger Bundes und Fahrtkostenzuschuss – finanzielle Arbeitgeberbeteiligung bei einem für Sie notwendigen Umzug – betriebliche Altersversorgung sowie arbeitgeberfinanzierte Zusatzkrankenversicherung – betriebseigener Kindergarten Bei Rückfragen steht Ihnen Prof. Dr. Dr. med. Karsten Weylandt unter (03391) 39-3210 oder per E-Mail k.weylandt@ruppinerkliniken.de zur Verfügung.

Wir freuen uns auf Ihre aussagekräftige Bewerbung unter: www.ruppiner-kliniken.de/karriere/jobangebote Bewerbungskosten (Bescheinigungen, Atteste, Fahrtkosten, Übernachtungskosten etc.) werden nicht erstattet.

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Als bundesweit tätige gemeinnützige Einrichtung mit rund 6.700 Mitarbeitern nehmen wir eine bedeutende Position im Bereich der Gesundheitsversorgung in Deutschland ein.

Wir suchen zum nächstmöglichen Termin zur Vollzeitbeschäftigung Sie als engagierten Internisten (m/w) mit Schwerpunkt Rheumatologie Die Tätigkeit erfolgt in Anstellung auf einem vollen KV-Sitz.

Im MVZ sind zusätzlich zu der Rheumatologie die Nephrologie und Angiologie vertreten. Schwerpunkt des MVZ ist die facharztübergreifende Patientenversorgung. Es besteht eine enge Kooperation mit der Rheumatologie im Sana Klinikum Offenbach unter chefärztlicher Leitung von Frau Professor de Groot, mit der Möglichkeit der gemeinsamen Patientenbesprechung. Außerdem besteht eine enge Zusammenarbeit mit dem KfHNierenzentrum Offenbach im gleichen Gebäude.

Wir bieten Ihnen eine selbständige Tätigkeit in kollegialer Atmosphäre, eine sichere und zukunftsorientierte Position, ein leistungsgerechtes Entgelt mit einem zusätzlichen variablen Vergütungsanteil, umfangreiche Sozialleistungen sowie eine überdurchschnittliche Altersversorgung.

Wir erwarten von Ihnen eine hohe Fach- und Sozialkompetenz, Kommunikations- und Kooperationsstärke, Flexibilität, Offenheit für neue Lösungen sowie die Fähigkeit, eine hohe Patientenbindung aufzubauen.

Dieses Angebot richtet sich selbstverständlich auch an Interessenten mit Behinderung.

Wir freuen uns auf Ihre aussagefähigen Bewerbungsunterlagen: KfH Kuratorium für Dialyse und Nierentransplantation e. V. Personalmanagement Ärzte Martin-Behaim-Str. 20, 63263 Neu-Isenburg bewerbung-aerzte@kfh-dialyse.de www.kfh.de/mvz/offenbach, www.kfh.de

Fachrichtung: Innere Medizin/Rheumatologie Beginn: ab sofort Zur Verstärkung unseres Teams suchen wir zum nächstmöglichen Zeitpunkt eine/n freundliche/n, engagierte/n Rheumafachassistentin, MFA oder Arzthelfer/in in Voll- oder Teilzeit, mindestens jedoch 20 Stunden pro Woche.

Wir schätzen eigenverantwortliches und sorgfältiges Handeln sowie Freundlichkeit und Geduld im Umgang mit Patienten. Wir bieten ein angenehmes Arbeitsklima und eine moderne Arbeitsumgebung. Eine leistungsgerechte Vergütung ist für uns selbstverständlich, bei entsprechender Qualifikation und Engagement auch eine übertarifliche Bezahlung. Fortbildungswünsche werden gerne unterstützt, die Weiterbildung zur Rheumafachassistenz ist auch möglich.

Weitere Informationen finden Sie auf unserer Homepage: www.rheumapraxis-hofheim.de Über Ihre aussagekräftige Bewerbung per Post oder Mail freuen wir uns.

RheumaPraxis Hofheim (Main Taunus Kreis) Dres. Meier/Veerhoff/Arndt Reifenberger Straße 6, 65719 Hofheim info@rheumapraxis-hofheim.de

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Das Krankenhaus Vilsbiburg, Akutklinik im Verbund der LAKUMED Kliniken (Krankenhäuser Landshut-Achdorf und Vilsbiburg, Schlossklinik und Schloss-Reha Rottenburg, Hospiz Vilsbiburg) und das MVZ für Rheumatologie Dr. M. Welcker (Standorte Planegg, Starnberg, Landshut, Germering) suchen als zwei unabhängige Arbeitgeber:

Facharzt Innere Medizin/Rheumatologie (m/w) als Oberarzt für die Klinik für Innere Medizin am Krankenhaus Vilsbiburg (20 Wo.Std.) und im MVZ für Rheumatologie Landshut (20 Wo.Std.) Die Schwerpunkte der Klinik für Innere Medizin sind Gastroenterologie, Pulmonologie und Diabetologie. Der Bereich Rheumatologie soll ausgebaut werden. Die Klinik für Innere Medizin betreibt als weitere Spezialeinheit eine teleneurologische stroke unit zur Schlaganfallversorgung.

Das MVZ für Rheumatologie ist zur vertragsärztlichen Versorgung zugelassen und in der fachspezifischen ambulanten rheumatologischen Versorgung in der Region tätig. Die Teilnahme an der ASV Rheumatologie wird angestrebt.

Anforderungen

Konditionen

– Facharzt für Innere Medizin mit abgeschlossener Weiterbildung Rheumatologie oder Facharzt für Innere und Rheumatologie – Fundierte Kenntnisse in der sonografischen Diagnostik – Endoskopie-Kenntnisse wünschenswert, aber nicht zwingend erforderlich – Teilnahme am Rufbereitschaftsdienst der Klinik – Ambulante Tätigkeit im MVZ für Rheumatologie Dr. M. Welcker am Standort Landshut – Freundliche, engagierte und positiv motivierende Zusammenarbeit und Patientenbetreuung

– Vergütung bei LAKUMED nach TV-Ärzte/VKA sowie Zusatzversorgung, Rufdienstvergütung und Pool-Beteiligung – Vergütung im MVZ auf Oberarztniveau nach Absprache – Angenehmes und offenes Arbeitsklima in engagierten Teams – Zukunftsorientiertes und wirtschaftlich gesundes, gemeinnütziges Krankenhausunternehmen – Modernes, innovatives, dynamisches und überregionales MVZ für Rheumatologie – Attraktive Wohnorte (Vilsbiburg wie Landshut) mit allen weiterführenden Schulen vor Ort – Unterstützung bei der Organisation der Kinderbetreuung

Bitte senden Sie Ihre Bewerbung getrennt bis 28.02.2018 jeweils an: KRANKENHAUS Vilsbiburg und Klinik für Innere Medizin Prof. Dr. med. Christian Pehl Krankenhausstr. 2, 84137 Vilsbiburg Tel. 08741/60-3152 oder 53 christian.pehl@lakumed.de

MVZ für Rheumatologie Dr. M. Welcker Dr. med. Martin Welcker Bahnhofstr, 32, 82152 Planegg Tel. 089/893566915 martin.welcker@rheumatologie-welcker.de

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für rheumatologische Praxis in Stuttgart gesucht, Teilzeit flexibel möglich.

Rheumatologe/in für Internistische Gemeinschaftspraxis in sehr attraktiver Lage im Großraum München gesucht

Zuschriften bitte unter:

Spätere Übernahme des Kassenarztsitzes möglich

Weiterbildungsassistent/in oder FÄ/FA

rheumatologe-gesucht@web.de Rheumatologische Praxis Dr. Engel/Dr. Weidner Rotebühlstr. 66 70178 Stuttgart

Chiffre Nr. RM 1/17_001

Nephelometer BN ProSPEC zu verkaufen.

BJ 2003, topzustand, regelmäßig gewartet entsprechend Empfehlungen/Wartungsvertrag der Firma DADE/Behring, bzw.

Siemens VHB 8.900,weitere Geräteinformationen unter: http://www.healthcare. siemens.de/plasma-protein/ systems/bn-prospec-system

Bitte schicken Sie Ihre Unterlagen unter der genannten Chiffre Nummer an:

Kontakt:

WORTREICH GiK mbH Postfach 1402, 65534 Limburg

info@rheuma-doktor.de oder 0173/3201198

Rheumatologin/e (FÄ/FA für innere Medizin) in Bochum

Weiterbildungsstelle internistische Rheumatologie

Gebrauchtes Xiralite (RheumaScan)

in Festanstellung Vollzeit/mind.

20 Stunden/Woche gesucht. Die Arbeitszeit ist flexibel gestaltbar.

(gerne auch Teilzeit) im Rheumazentrum Essen-Altenessen ab sofort zu besetzen.

Komplettes, funktionsfähiges Fluoreszenzkamerasystem mit Zubehör (Tisch, PC, Drucker, Messung), zur Messung der Mikrozirkulation der Hand- und Fingergelenke, Echtzeit Bildgebung an 30 Gelenken gleichzeitig, Zulassung für Europa liegt vor, als Teilkörperszintigraphie GOÄ abrechenbar, aus organisatorischen Gründen abzugeben.

Ihre Bewerbung richten Sie bitte an: Internistische Schwerpunktpraxis Immunologie, Rheumatologie, Osteologie Dr. Ludwig Kalthoff JosefCarrée Bochum Gudrunstraße 56, 44791 Bochum Tel. 0234/95544-30 Fax 0234/95544-320 eva.kalthoff@rheumaticon.de

Sehr gutes Arbeitsklima, enge Zusammenarbeit mit den umliegenden Rheumakliniken und moderne Diagnostik, einschließlich Osteodensitometrie, z. B. mit drei modernen hochauflösenden Ultraschallgeräten in 3 eigenen Untersuchungszimmern, wird geboten.

Weiterbildungsbefugnis für 18 Monate für Rheumatologie und 12 Monate Innere Medizin ist vorhanden.

Dr. med. J. Währisch/P. Flaxenberg Rheumazentrum Essen-Altenessen Wilhelm-Nieswandt-Allee 123, 45326 Essen Tel. 0201/837010, Fax 0201/837010 mail@docwaehrisch.de

Preis € 35.500,Bei Interesse bitte melden unter: rheumascan@hamburg.de

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RHEUMATOLOGIE

Carol-Nachman-Preis und -Medaille 2018 verliehen Der Carol-Nachman-Preis für Rheumatologie geht in diesem Jahr zu gleichen Teilen an drei Preisträger: die kanadische Wissenschaftlerin Prof. Dr. Dafna D. Gladman aus Toronto und die niederländischen Wissenschaftler Prof. Dr. Tom W. J. Huizinga und Prof.

Dr. Reinaldus E.M. Toes aus Leiden. Der mit 37.500 Euro dotierte Preis ist die zweithöchstdotierte medizinische Auszeichnung Deutschlands. Prof. Dr. Tore Kristian Kvien aus Oslo, Norwegen wird mit der Carol-Nachman-Medaille für sein langjähriges Engagement für die Rheumatologie gewürdigt. Der Vorstand der DGRh gratuliert den Preisträgern zu dieser Auszeichnung.

Der „Preis der Landeshauptstadt Wiesbaden für Rheumatologie" dient der Förderung der klinischen, therapeutischen und experimentellen Forschung auf dem Gebiet der Rheumatologie und würdigt die Leistungen von Forschern für neue Erkenntnisse und eine bessere Behandlung. Eine zwölfköpfige Jury bestehend aus Medizinern und Vertretern der Stadt Wiesbaden fällte die diesjährige Entscheidung. Prof. Gladman wurde insbesondere für ihre Forschung zur Epidemiologie, klinische Erscheinungsformen, Labordiagnostik, Genetik, Bildgebung, Outcome und Komorbiditäten der Psoriasis-Arthritis (PsA) gewürdigt. Prof. Toes und Prof. Huizinga haben maßgeblich die Erkenntnisse zur Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (RA) und der Rolle

von ACPA-Antikörpern geprägt sowie die frühe Diagnostik der RA durch Biomarker erleichtert und Prognosefaktoren definiert. Prof. Kvien, früherer EULAR-Präsident und seit 2008 Chefherausgeber des offiziellen EULAR-Publikationsorgans „Annals of Rheumatic Diseases“, wurde für seine vielfältigen Verdienste rund um die Rheumatologie ausgezeichnet.

Oberbürgermeister Sven Gerich verlieh den Carol-Nachman-Preis der Landeshauptstadt Wiesbaden für Rheumatologie für das Jahr 2018 und die CarolNachman-Medaille für Rheumatologie am Freitag, den 8. Juni 2018, im Großen Festsaal des Rathauses am Schlossplatz.

Anschließend trugen sich die Preisträger in das Goldene Buch der hessischen

Landeshauptstadt ein. Am Folgetag schloss sich das Carol- Nachman-Symposium an. Die Spielbank Wiesbaden stiftet den seit 1972 vergebenen Preis zur Förderung der klinischen, therapeutischen und experimentellen Forschungsarbeit in der Rheumatologie. Seit 1987 ergänzt ihn die mit 2.500 Euro dotierte Carol-Nachman-Medaille. Preis und Medaille würdigen jährlich bedeutende Arbeiten und Wissenschaftler und gehen zurück auf den früheren Konzessionär der Wiesbadener Spielbank und Ehrenbürger, den Stifter Carol Nachman. m

Quelle: Pressemitteilung der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), Juni 2018

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Medikamentöse Versorgung: eine Auswertung bundesweiter vertragsärztlicher Arzneiverordnungsdaten 2009 bis 2015 Gemäß der aktuellen Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) sollen Patienten mit neu diagnostizierter rheumatoider Arthritis (RA) unmittelbar nach Stellung der Diagnose mit DMARDs behandelt werden. Ziel einer Untersuchung aus dem Versorgungsatlas des Zentralinstituts für die kassenärztliche Versorgung in Deutschland (Zi) war es, die medikamentöse Versorgungsrealität von Patienten mit neu diagnostizierter RA in Deutschland abzubilden und dabei die regionale wie auch demografische Variation zu beleuchten. Berücksichtigt wurden neben DMARDs auch Glukokortikoide (GK) und NSAR.

Die Analyse der ZI-Autoren um Dr. Annika Steffen basiert auf den bundesweiten vertragsärztlichen Arzneiverordnungsdaten. Als RA-inzident wurden alle Patienten im Alter von 15 bis 79 Jahren betrachtet, die im Beobachtungszeitraum 2009 bis 2015 erstmalig im Jahr 2012 eine RA-Diagnose (Indexdiagnose) aufwiesen und eine zweite RA-Diagnose in einem der drei Folgequartale erhielten.

Um sicherzustellen, dass die einmalige Erfüllung der Falldefinition nicht einer Arbeitshypothese geschuldet war, mussten die Patienten zusätzlich im Jahr 2013 und 2014 eine RA-Diagnose in der vertragsärztlichen Versorgung aufweisen.

Die Verordnungsprävalenz der Medikamentengruppen im ersten Erkrankungsjahr (definiert als Quartal der Indexdiag-

nose plus drei Folgequartale) wurde als Anteil inzidenter RA-Patienten mit einer Verordnung im Vergleich zu allen inzidenten RA-Patienten bestimmt.

Zusätzlich wurde die Verordnungsprävalenz im zweiten und dritten Erkrankungsjahr betrachtet. Neben der Gesamtgruppe der DMARDs wurden csDMARDs und bDMARDs separat betrachtet. Die

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Frühe Betreuung durch Rheumatologen essenziell Im Ergebnis wurden insgesamt 54.896 Personen mit inzidenter RA im Jahr 2012 identifiziert. Im ersten Erkrankungsjahr erhielten lediglich 44 % der Patienten eine DMARD-Verordnung.

Dabei erhielten 41 % der Patienten ausschließlich ein csDMARD, 2,1 % sowohl ein csDMARD als auch ein bDMARD und 1,2 % ausschließlich ein bDMARD. Dabei erhielten jüngere (<35 Jahre) 1,25-mal häufiger ein csDMARD als ältere Patienten (≥65 Jahre) (48 vs. 39 %) und 9-mal häufiger ein bDMARD (10 vs.

1,1 %). Patienten mit einer seropositiven

RA erhielten etwa doppelt so häufig eine DMARD-Verordnung wie Patienten mit seronegativer RA (70 vs. 37 %). Die Verordnungsprävalenz von DMARDs war jedoch bei Mitbehandlung durch einen Rheumatologen doppelt so hoch wie bei alleiniger hausärztlicher Betreuung mit 79 vs. 37 %.

Die Verordnungsprävalenz von GKs und NSAR lag im ersten Erkrankungsjahr bei

55 bzw. 64 %. Über den gesamten Zeitraum der ersten drei Erkrankungsjahre lag sie für NSAR, GKs, csDMARDs und bDMARDs bei 79, 64, 48 und 6,3 %. m

Quelle: Steffen A et al., Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgung in Deutschland (Zi). VersorgungsatlasBericht Nr. 18/04. Berlin 2018.

DOI: 10.20364/VA-18.04

Diese deutschlandweite populationsbasierte Studie zeigt, dass nicht einmal die Hälfte aller inzidenten RA-Patienten im ersten Erkrankungsjahr eine DMARD-Verordnung erhält. Eine möglichst frühzeitige Beteiligung von Rheumatologen scheint trotz des bekannten und von der DGRh in ihrem jüngsten Memorandum festgestellten Engpasses zwingend erforderlich, um eine bestmögliche Versorgung inzidenter RA-Patienten mit DMARDs zu erreichen. Um die Ursachen für die Unterschiede in der Versorgung mit DMARDs zwischen den Altersgruppen zu beleuchten, sind weitere Studien nötig.

KOMPAKT

Verordnungsprävalenz wurde stratifiziert nach Geschlecht, Alter, RA-Subtyp (seropositiv vs. seronegativ) sowie nach Mitbehandlung durch einen Rheumatologen untersucht.

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RHEUMATOLOGIE

EMA: Zulassungserweiterungen und Empfehlungen Deutsche Rheumatologen dürfen sich auf eine Erweiterung des Therapiespektrums in mehreren rheumatologischen Indikationen freuen, in zwei Fällen handelt es sich um Zulassungserweiterungen für Tofacitinib und Denosumab, im dritten Fall steht ein neues Therapieprinzip bei Gichtarthritis unmittelbar vor der Zulassung.

Am 28. Juni 2018, also nur wenige Wochen nach dem EULAR-Kongress, folgte die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) der positiven Empfehlung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) vom 27. April 2018 zur Zulassungserweiterung von Tofacitinib für die Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis (PsA).

Indiziert ist der orale JAK-Inhibitor – wie bei rheumatoider Arthritis (RA) – in einer Dosierung von 2x 5 mg täglich in Kombination mit Methotrexat (MTX) zur Behandlung erwachsener Patienten mit einer aktiven PsA, die ein unzureichendes Ansprechen auf oder eine Intoleranz gegen eine vorherige DMARD-Therapie hatten. Sowohl nach Versagen konventioneller als auch biologischer DMARDs

hatte Tofacitinib in den Phase-III-Studien OPAL Broaden und OPAL Beyond seine gute Wirksamkeit bei PsA unter Beweis gestellt.

Bereits am 8. Juni 2018 war die EMA gleichfalls einer positiven Stellungnahme des CHMP aus seiner Sitzung vom April 2018 gefolgt und sprach eine Zulassungserweiterung für Denosumab zur Behandlung der Glukokortikoidinduzierten Osteoporose (GIOP) aus.

Der von Rheumatologen durchaus recht häufig verordnete RANKL-Inhibitor kann zukünftig also auch explizit zur Therapie des osteoporotischen Knochenabbaus im Zusammenhang mit einer systemischen Langzeit-Glukokortikoid-Therapie bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko eingesetzt werden.

Am 28. Juni sprach das CHMP zudem eine positive Empfehlung für die Zulassung des Fixdosis-Präparats DuzalloTM zur Behandlung der Hyperurikämie bei Gichtpatienten aus. Es handelt sich dabei um die Kombination aus Lesinurad, einem selektiven URAT1-Inhibitor, und dem etablierten Xanthinoxidase-Hemmer Allopurinol als Filmtabletten in Dosierungen von 300 mg/200 mg und 200 mg/200 mg. Indiziert sein wird die Kombination zur Therapie der Hyperurikämie bei Gichtpatienten, die mit Allopurinol in adäquater Dosierung alleine nicht den Serumharnsäure-Zielwert erreichen. m

Quelle: Mitteilungen der European Medicines Agency, 8./28. Juni 2018

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

IQWiG: Nutzenbewertung von Biologika im Fokus Laut der vorläufigen Nutzenbewertung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) kann die Auswahl des Biologikums die Chancen auf klinische Remission und niedrige Krankheitsaktivität in der Erst- und ZweitlinienTherapie der rheumatoiden Arthritis (RA) beeinflussen – obwohl Vergleichsstudien zwischen Biologika weitgehend fehlen und sich für patientenrelevante Endpunkte kaum valide Aussagen treffen lassen. Über den Sinn und Unsinn des neuen Berichts lässt sich trefflich streiten, belastbare neue Erkenntnisse lieferte er letztlich nicht.

Viel Aufwand, wenig Ertrag Für die in Leitlinien ohnehin nicht empfohlene Erstlinientherapie mit einem Biologikum in Kombination mit Methotrexat (MTX) ohne eine MTX-Vorbehandlung führte das IQWiG eine Netzwerk-Metaanalyse von 17 Studien durch. Bezüglich des Therapieziels klinische Remission, primär definiert als CDAI ≤2,8 (was eine aufwendige Umrechnung der meist mit dem DAS28 erfassten Remission bedeutete) ergab diese keinen Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Nutzen bzw. Schaden eines Biologikums im Vergleich zu einem anderen der acht untersuchten Biologika. Immerhin konstatiert das IQWiG Unterschiede zwischen einigen Biologika hinsichtlich des Endpunktes niedrige Krankheitsaktivität, die primär auf Basis eines CDAI ≤10 bewertet wurde: Die Wahrscheinlichkeit für eine niedrige Krankheitsaktivität war demzufolge mit Adalimumab und Etanercept höher als mit Certolizumab Pegol und Tocilizumab. Für die anderen Biologika gab es wieder keinen Anhaltspunkt, dass eines mit einem höheren oder geringeren Nutzen bzw. Schaden verbunden ist als ein anderes.

Die typischere Situation ist es, nach inadäquatem Ansprechen auf eine MTX-Monotherapie auf eine Kombinationstherapie aus MTX und Biologikum umzusteigen. In Bezug auf eine solche Zweitlinientherapie gelangt die IQWiGAnalyse auf Basis von 33 Studien zu dem Schluss, dass es Anhaltspunkte gibt, dass sich mit Abatacept, Adalimumab, Certolizumab Pegol und Golimumab der Endpunkt klinische Remission besser erreichen lässt als mit dem IL-1-Inhibitor Anakinra (der bei RA ohnehin kaum eine Rolle spielt; theoretisch wären in praxi alle Biologika hier Anakinra überlegen gewesen).

Beim Endpunkt niedrige Krankheitsaktivität schneiden Abatacept, Adalimumab und Infliximab besser ab als Anakinra.

Golimumab hat im Vergleich zu Anakinra einen positiven Effekt auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität.

Unter Certolizumab Pegol ist häufiger mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, Therapieabbrüchen wegen unerwünschten Ereignissen, Infektionen und schweren Infektionen zu rechnen

als unter Abatacept, Adalimumab, Anakinra, Golimumab und Infliximab. Auch Adalimumab und Golimumab schnitten in Vergleichsstudien im Hinblick auf schwerwiegende Infektionen im Vergleich zu Infliximab schlechter ab.

Eine Empfehlung zur Fragestellung, welches Biologikum (in Kombination mit MTX) nach dem Versagen eines ersten Biologikums in der dann faktisch Drittlinientherapie besser geeignet sein könnte, ist laut IQWiG nicht möglich. Weder für die klinische Remission noch andere Endpunkte gab es nach deren Auffassung für eines der untersuchten Biologika Hinweise auf einen höheren oder geringeren Nutzen bzw. Schaden gegenüber anderen Biologika. m

Quelle: Vorbericht zur [A16-70] Nutzenbewertung von biotechnologisch hergestellten Wirkstoffen zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

Letztlich erlaubt die Analyse nur den – wenig überraschenden – Rückschluss, dass jenseits von Anakinra alle Biologika gleich gut als Zweitlinientherapie geeignet sind. Aufgrund der unzureichenden Datenlage lässt sich nicht sagen, welches Biologikum in Kombination mit MTX nach MTX-Versagen und Vorbehandlung mit weiteren csDMARDs eingesetzt werden sollte. Auch die Frage, welches Biologikum bei MTX-Unverträglichkeit in der Erst- oder Zweitlinientherapie zu favorisieren ist, lässt sich auf Basis der Daten nicht beantworten.

Welchen Nutzen diese aufwendige Nutzenbewertung für den Rheumatologen in der Praxis haben soll, bleibt fraglich, zumal manche Vergleiche (z. B. je nach Jahr der Studie und Patientenkollektiv) von vornherein wenig sinnhaft erscheinen.

KOMPAKT

Nach der Erstzulassung von Biologika zur Therapie der RA vor nunmehr 18 Jahren stehen mit Abatacept, Adalimumab, Anakinra, Certolizumab Pegol, Etanercept, Golimumab, Infliximab, Rituximab und Tocilizumab mittlerweile neun solcher Antikörper zu Verfügung.

Nachdem das IQWiG bereits 2013 eine Nutzenbewertung von neun Biologika in der Zweitlinientherapie vorgelegt hatte, prüfte es diese nun auch im Hinblick auf die Erstlinientherapie.

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BILDGEBENDE DIAGNOSTIK

Enthesitis – ein klinisches Merkmal seronegativer Spondylarthropathien ANAMNESE: Der HLA-B27-negative Patient stellte sich zur rheumatologischen Abklärung vor. Bereits seit Jahren bestanden Rückenbeschwerden. 2016 Beschwerden im HWS-Bereich.

11/2017 Kniegelenkschwellung. In der Folge diagnostische Gelenkpunktionen (Synovia: erhöhte Zellzahl 3.000-6.000/μl). In der Folge ca. 6-7 Wochen Therapie mit zunächst Diclofenac Dispers und dann Etoricoxib. Ferner seit Mitte 1/2018 schmerzhafte Schwellung am Fingergrundgelenk D1 rechts und am Fingermittelgelenk D4 rechts. Die Erstvorstellung 3/2018 erfolgte wegen akut aufgetretener Fersenschmerzen plantar beidseits, links betont. Gehen war dem Patienten zu diesem Zeitpunkt nur an Krücken möglich.

KLINISCHER BEFUND: 180 cm, 91 kg. Gelenkstatus: Schwellung im Bereich des rechten Kniegelenks. Keine Gelenkfunktionseinschränkung. Wirbelsäulenstatus: Bei Drehbewegungen Schmerzen im Bereich der Brustwirbelsäule (BWS). Deutlicher Druckschmerz im Bereich der Fersen plantar und geringer ausgeprägt auch dorsal – linksbetont.

DERMATOLOGISCHES KONSIL: Skrotal rechts flächiges, diffuses, unscharf begrenztes Erythem mit schuppig belegtem Areal. Rima ani dagegen klassisches, scharf begrenztes Erythem mit Rhagade.

LABOR: HLA-B27 negativ, CRP 15 mg/l, BKS 64/h, RF- und ccP-Ak negativ. ANA 1:100, dsDNA-Ak negativ.

RÖNTGEN: Sprunggelenke beidseits in zwei Ebenen: Unauffällige Darstellung der Sprunggelenke bds. Kein Hinweis für einen Fersensporn.

MRT DER BWS: Kosto-/Vertebralarthritis Th9 und 10 links mit entzündlichen Veränderungen im Bereich der Querfortsätze Th9 und 10 und der benachbarten 9. und 10. Rippe. Ansonsten altersgemäße Darstellung der BWS. MRT DES OBEREN SPRUNGGELENKS (OSG): s. Abb. BEURTEILUNG: Ausgeprägte Plantarfasziitis mit ossärer Mitbeteiligung sowie entzündlichen Veränderungen plantarseitig im Bereich des M. quadratus plantae mit ossärer Mitreaktion im anterioren und kaudalen Randbereich des Os calcaneus.

Aufgrund der ausgeprägten entzündlichen Veränderungen sind Enthesiopathien im Rahmen der Grunderkrankung anzunehmen.

DIAGNOSE: Enthesitis und Plantarfasziitis linkes Sprunggelenk bei Psoriasis-Arthritis Als Enthesitis bezeichnet man eine Entzündung am Übergang von Sehnen zu Knochen. Sie ist eine typische Krankheitserscheinung bei seronegativen Spondylarthritiden (SpA), häufig vor allem bei Psoriasis-Arthritis (PsA), und tritt bei bis zu 40 % aller Patienten mit SpA auf. Wegen ihrer pathognomonischen Bedeutung wurde die Enthesitis in verschiedenen Klassifikationskriterien für SpA und PsA als Eingangs- oder Nebenkriterium aufgenommen. Häufigste Lokalisation ist die Ferse, aber Enthesitiden können ubiquitär an Sehnenansätzen am Knochen auftreten. Bei der Diagnose der Enthesitis sind viele Differenzialdiagnosen zu beachten, insbesondere sollten mechanisch degenerative Ursachen unterschieden und eine Fibromyalgie ausgeschlossen werden. Als bildgebendes Verfahren ist insbesondere der Power-Doppler-Ultraschall (PD-US) hilfreich. Mithilfe der Magnetresonanztomografie (MRT) kann neben dem weichteilbezogenen Befund auch noch die meist gleichzeitig vorhandene Osteitis nachgewiesen werden.

THERAPIE: Die symptomatische Therapie mit Etoricoxib 90 mg/Tag wurde kurzfristig auf 120 mg/Tag angehoben. Eine lokale Steroidinfiltrationsbehandlung wurde vom Patienten abgelehnt. 4/2018 wurde eine Basistherapie mit MTX eingeleitet.

Bei der letzten Vorstellung 7/2018 zeigte sich eine tendenzielle, jedoch keine nachhaltige klinische Besserung. Eine biologische Therapie wurde als Nächstes in Erwägung gezogen. m

Abb. 1

Abb. 2

MRT des rechten OSG nativ und nach i.v. KM (3/2018): Abb. 1 rechtes OSG axial T1 fettges. + KM, Abb. 2 rechtes OSG sag. T1 fettges. + KM

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin Romanstr. 9, 80639 München

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Die aktualisierte S2-Leitlinie der DGRh zur Therapie der RA ist erschienen – was ist neu?

Rund sechs Jahre nach dem ersten Erscheinen einer Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) zum Therapiealgorithmus der rheumatoiden Arthritis (RA) und zwei Jahre nach den aktuellen Empfehlungen der EULAR ist jetzt als S2- (früher S1)- Leitlinie eine auf dem neuesten Stand der medizinischen Evidenz befindliche Aktualisierung erschienen, die in den nächsten Jahren hierzulande das therapeutische Vorgehen maßgeblich beeinflussen dürfte. Fast 30 Mitglieder der Leitlinienkommission der DGRh haben diese Leitlinie über zwei Jahre entwickelt. Was ist bewährt und wurde in dieser Leitlinie bekräftigt, was ist neu?

Krankheitsaktivität: Mit SDAI statt DAS28 bestimmen Nach wie vor sind die Autoren der Ansicht, dass eine gezielte DMARD-Therapie mit der Diagnosestellung beginnen sollte. In Einzelfällen kann ein früherer Beginn sinnvoll sein, eine generelle Empfehlung dafür wurde jedoch mangels eines Nutzenbeleges nicht gegeben. Das Therapieziel sollte generell das Erreichen und im weiteren Verlauf der Erhalt der Remission sein.

Wie sollte die Remission gemessen werden? Diesbezüglich ist nach den Autoren ein allmähliches Umdenken erforderlich, da der bisher meistens verwendete DAS28 zu stark fehlerbehaftet ist. Empfohlen wird stattdessen der „Simplified Disease Activity Index“ (SDAI), der zwar auch seine Schwächen hat – jedoch kann eine SDAI-Remission nicht (wie es beim DAS28 der Fall ist) mit einer umfangreichen Zahl geschwollener Gelenke erreicht werden, außerdem sind druckschmerzhafte Gelenke mit diesem Instrument nicht höher bewertet als geschwollene – ein weiteres Manko des DAS28-Scores.

Eine Kontrolle der Krankheitsaktivität sollte gemäß dem Treatto-Target-Prinzip alle ein bis drei Monate mit einem der verfügbaren Komposit-Scores erfolgen. Neu ist hier eine exaktere Vorgabe für die Therapieeskalation: Sie sollte bereits nach drei Monaten vorgenommen werden, wenn nicht eine Besserung um mindestens 50 % vom Ausgangswert erzielt ist. Das Therapieziel (also die Remission) sollte zumindest nach sechs Monaten erreicht sein.

Starttherapie: Glukokortikoide nicht als Dauerlösung Nach wie vor gilt eine Startkombination von Methotrexat (MTX), möglichst parenteral verabreicht, und Glukokortikoiden (GK) als gesetzt. GK sollten dabei in einer Startdosis von 10–30 mg/Tag Prednisolon verwendet werden. Ein Vorteil für eine initiale Kombination mehrerer konventioneller DMARDs (csDMARDs) wird weiter nicht gesehen, sehr wohl aber Nachteile in Form einer höheren Toxizität und schlechteren Adhärenz.

Leflunomid gilt als erste Alternative, falls MTX nicht eingesetzt werden kann.

GK sollten obligatorisch in der Starttherapie, aber nicht mehr in der Dauertherapie eingesetzt werden, da langfristig im Zeitalter hochwirksamer DMARD-Therapien kein Nutzen mit dieser Begleittherapie, sehr wohl aber Dosis-abhängig eine lange Liste von Risiken verbunden ist. Die Leitlinie gibt vor, dass innerhalb von acht Wochen der GK-Low-Dose-Bereich erreicht und diese Therapie dann nach drei bis spätestens sechs Monaten beendet sein sollte. Das gelingt sehr gut, wenn bereits bei Behandlungsbeginn dieses Vorgehen mit dem Patienten abgesprochen ist. Bei mehrjähriger Einnahme hingegen wird das Ausschleichen und Absetzen aufgrund einer bei vielen Patienten zu beobachtenden GK-Abhängigkeit immer schwieriger, vielleicht der Grund dafür, dass nach den Daten der Kerndokumentation des Deutschen Rheuma-Forschungszentrums auch heutzutage im Zeitalter ausgezeichnet wirksamer DMARDTherapien nahezu die Hälfte aller deutschen RA-Patienten immer noch auf Dauer mit GK (in einer Durchschnittsdosis von 5 mg/Tag!) behandelt werden.

Zweitlinientherapie: Biologika und JAK-Inhibitoren gleichgestellt Nach wie vor wird bezüglich der Zweitlinientherapie nach nicht ausreichend wirksamer Starttherapie zwischen zwei Szenarien unterschieden: Bei moderater Krankheitsaktivität und Fehlen ungünstiger Prognosefaktoren kann hier noch ein Versuch mit einer zweiten csDMARD-Therapie (vorzugsweise MTX plus Kombinationspartner) gemacht werden. Bei hoher Krankheitsaktivität und/oder ungünstigen Prognosefaktoren sollte hingegen eine Kombination von MTX mit biologischen DMARDs (bDMARDs) oder mit „targeted“ DMARDs (tsDMARDs) – worunter die JAK-Inhibitoren zu verstehen sind – erfolgen. Die Gleichsetzung von bDMARDs und tsDMARDs auf dieser Stufe ist ebenfalls neu. Jede bDMARD- oder tsDMARD-Therapie sollte möglichst mit MTX kombiniert werden – falls dies nicht möglich ist, werden bei monotherapeutischer Anwendung IL6-Inhibitoren und JAK-Inhibitoren als erste Wahl eingeschätzt.

Bei Versagen der ersten bDMARD- oder tsDMARD-Therapie ist der nächste Schritt evidenzbasiert nur klar vorgegeben, wenn als Zweitlinientherapie ein bDMARD eingesetzt wurde; hier

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stehen als Drittlinienalternativen bDMARDs mit gleichem oder anderem Wirkprinzip und tsDMARDs zur Verfügung. Wird ein tsDMARD dagegen als zweite Therapie nach einem csDMARD verwendet, so gibt es bisher keinerlei praktischen Erfahrungen, welches die optimale folgende Drittlinientherapie ist. Biosimilars (bsDMARDs) werden in der Leitlinie als gleichwertige Alternative zu den Original-Biologika (boDMARDs) eingeschätzt, bei Erfolglosigkeit eines boDMARD wird ein Wechsel zum bsDMARD des gleichen Wirkstoffes als nicht empfehlenswert eingestuft.

Kontraindikation gegen MTX?

In eigenen Kapiteln wird in der Leitlinie u. a. neben Nutzen und Anwendung des Treat-to-Target-Prinzips sehr ausführlich auf die Deeskalation von DMARD-Therapien eingegangen, was der intensiven Diskussion dieses Themas in der rheumatologischen Community Rechnung trägt.

Response in Woche 12?

Quelle: Z Rheumatol 2018; doi: 10.1007/s00393-018-0481-y

Leflunomid oder Sulfasalazin + Glukokortikoid

Methotrexat + Glukokortikoid

Therapieanpassung in Woche 6

Zusätzlich zum Hintergrundtext wurden zu speziellen Problemen wie den sich wandelnden Ansichten zur GK-Therapie oder zur Umsetzung der partizipativen Entscheidungsfindung mit dem Patienten spezielle Boxen eingefügt. Eine aus insgesamt 25 Themen bestehende Forschungsagenda wurde am Ende der Leitlinie formuliert. m

ja

nein

Treat-to-Target, Deeskalation und Shared Decision im Fokus

Nach dem obligaten Ausschleichen der GK-Therapie (siehe oben) kommt laut Leitlinie eine solche DMARD-Deeskalation nur bei einer über mindestens sechs Monate anhaltend nachweisbaren Remission in Frage. Im Gegensatz zu den Empfehlungen der EULAR legt die deutsche Leitlinie bezüglich der Frage, ob zunächst das bDMARD oder csDMARD abgebaut werden sollten, keine Reihenfolge fest, nicht zuletzt weil es bislang keine Evidenz dafür gibt, dass mit der einen oder anderen Reihenfolge unterschiedliche Erfolgsraten zu beobachten wären. Gemäß dem Prinzip der „Shared Decision“ sollte hier der Wunsch des Patienten ein wichtiges Entscheidungskriterium darstellen. Klargestellt wird, dass ein komplettes Absetzen eines bDMARD wenig erfolgsversprechend ist, deshalb sollte der vorsichtigen Dosisreduzierung bzw. Verlängerung des Applikationsintervalls der Vorrang gegeben werden. Als Risikofaktoren für eine erfolglose Deeskalation sehen die Autoren der Leitlinie evidenzbasiert vor allem Seropositivität, eine initial hohe Krankheitsaktivität und den bildgebenden Nachweis von Aktivität trotz klinischer Remission.

PHASE 1

Patient mit RA Phase 1

nein

Sofortige Eskalation

ja Target erreicht in Woche 12?

ja

DMARD fortsetzen Glukokortikoid weiter ausschleichen

ja

Therapie fortsetzen, Glukokortikoid absetzen

nein Target erreicht in Woche 24? nein Eskalation

PHASE 2

Patient mit RA Phase 2

Keine Response nach 12 Wochen bzw.

Verfehlen des Target nach 24 Wochen

Ungünstige Prognose und/oder hohe Aktivität?

ja

bDMARD oder tsDMARD – möglichst Kombi mit MTX (Phase 3)

nein Zweite csDMARD-Strategie

Response innerhalb 12 Wochen bzw. Erreichen des Target nach 24 Wochen?

nein

ja Therapie fortsetzen

PHASE 3

Patient mit RA Phase 3

Response innerhalb 12 Wochen bzw. Erreichen des Target innerhalb 24 Wochen?

nein

Wechsel des bDMARD bzw.

Wechsel von tsDMARD auf bDMARD bzw. Wechsel von bDMARD auf tsDMARD

ja

Prof. Dr. med. Klaus Krüger Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie Praxiszentrum St. Bonifatius St.-Bonifatius-Str. 5, 81541 München

Fortsetzung

nein ja

Response innerhalb 12 Wochen bzw. Erreichen des Target nach 24 Wochen?

Abb.: Neuer Therapiealgorithmus der DGRh-Leitlinie 2018

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Positive Phase-III-Studien zu JAK-1-Inhibitor Kürzlich wurden im Lancet parallel zwei Phase-III-Studien zu dem oralen, selektiven JAK-1-Inhibitor Upadacitinib bei rheumatoider Arthritis (RA) publiziert: SELECT-NEXT zu Patienten nach csDMARD-Versagen sowie SELECT-BEYOND in der Situation nach unzureichendem Ansprechen auf eine vorherige Biologika-Therapie.

SELECT-NEXT und SELECT-BEYOND im Fokus Nach 12 Wochen erreichten 64 bzw.

66 % der Patienten unter Upadacitinib 15 bzw. 30 mg ein ACR20-Ansprechen gegenüber 36 % unter Placebo ( je p<0,0001). Das Kriterium einer niedrigen Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤3,2) erreichten jeweils 48 vs. 17 % der Patienten ( je p<0,0001 vs. Placebo). Auch in allen sekundären Endpunkten zeigte sich eine signifikante Überlegenheit beider Upadacitinib-Dosierungen versus Placebo. Unerwünschte Ereignisse (UE) waren unter Verum mit 57 und 54 vs. 49 % etwas häufiger, bei über 5 % der Patienten kam es zu Übelkeit, Nasopharyngitis, Atemwegsinfektionen und Kopfschmerzen ohne klare Dosisabhängigkeit. Zu Infektionen kam es bei 29 bzw. 32 vs.

21 % der Teilnehmer, schwere Infektionen waren mit <1 % selten, unter Upadacitinib 30 mg waren es drei Fälle (1 %). Zwei Malignitäten und ein schweres kardio-

vaskuläres Ereignis unter Upadacitinib 30 mg dürften als Zufallsbefunde zu werten sein. Somit zeigte sich unter beiden Dosierungen von Upadacitinib bei nur geringen Unterschieden in Wirksamkeit (am ehesten beim Anlegen strengerer Kriterien wie ACR50/70, DAS28-Remission) und Sicherheit ein nach 12 Wochen gutes Behandlungsergebnis bei RA-Patienten nach csDMARD-Ineffektivität. (1)

Ein ACR20-Ansprechen bzw. einen DAS28-CRP-Wert ≤3,2 in Woche 12 erzielten unter Upadacitinib 15 und 30 mg respektive Placebo 65 und 56 % vs.

28 % bzw. 43 und 42 % vs. 28 % der Patienten (beide Vergleiche je p<0,0001 vs.

Placebo). Auch in dieser Studie zeigten sich signifikante Vorteile des JAK-Inhibitors beim Erreichen der sekundären Endpunkte.

In der zweiten, von einer internationalen Expertengruppe um Mark C, Genovese, Palo Alto (USA) publizierten, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie SELECT-BEYOND wurden die Effektivität und Sicherheit von Upadacitinib bei Patienten mit aktiver RA untersucht (mittlere Krankheitsdauer 13,2 Jahre), die zuvor unzureichend auf ≥1 Biologikum angesprochen oder dieses nicht vertragen hatten (47 % hatten eine bDMARD-Vortherapie, 28 bzw. 25 % zwei bzw. mindestens drei). Auf dem Boden einer csDMARD-Hintergrundtherapie erhielten die 499 rekrutierten Patienten wiederum im Verhältnis 2:2:1:1 entweder 1x täglich 15 oder 30 mg Upadacitinib oder Placebo für 12 Wochen und ab Woche 12 auch die früheren Placebo-Patienten eine der beiden Upadacitinib-Dosierungen. Primäre Endpunkte waren erneut das ACR20Ansprechen und ein DAS28-CRP-Wert ≤3,2 in Woche 12, auch hier basieren die Daten auf einer modifizierten Intentionto-treat (ITT)-Analyse.

Bis Woche 12 waren UE unter Upadacitinib 30 mg mit 67 % häufiger als unter der 15 mg-Dosis und Placebo (55 bzw.

56 %), gleiches galt für schwere UE mit 7 vs. 5 bzw. 0 %. Bei über 5 % der Patienten kam es über alle Gruppen hinweg zu Atemwegsinfektionen sowie Nasopharyngitis, Harnwegsinfektionen und einer Verschlechterung der RA. Schwere Infektionen, Herpes zoster und Therapieabbrüche traten am häufigsten unter der 30 mg-Dosis auf. Unter Upadacitinib kam es innerhalb von 12 Wochen zu einer Lungenembolie, drei Malignitäten, einem schweren kardiovaskulären Ereignis und einem Todesfall, nicht hingegen unter Placebo. Insgesamt führten bei akzeptabler Sicherheit beide Dosierungen (in ähnlichem Maße) zu signifikanten klinischen Verbesserungen bei Biologikarefraktären RA-Patienten. m

Quellen: 1 Lancet 2018; 391(10139): 2503-2512 2 Lancet 2018; 391(10139): 2513-2524

Im Verbund mit nunmehr drei weiteren auf Kongressen (oder in Vorabmeldungen) vorgestellten positiven Phase-III-Studien scheint sich Upadacitinib auf einem guten Weg zur Zulassung zu befinden, interessant wird vor dem Hintergrund von Sicherheitsaspekten die Wahl der Dosierung – 1x 15 oder 1x 30 mg/Tag – sein.

KOMPAKT

Zunächst zu der von Gerd-Rüdiger Burmester, Berlin, und Kollegen veröffentlichten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie SELECT-NEXT zur Effektivität und Sicherheit von Updadacitinib bei 661 Patienten mit mäßig bis schwer aktiver RA, die für ≥3 Monate ≥1 csDMARD (Methotrexat, Sulfasalazin und/oder Leflunomid) in stabiler Dosierung erhalten und nicht ausreichend angesprochen hatten. Im Verhältnis 2:2:1:1 erhielten die Teilnehmer zusätzlich zu csDMARDs in stabiler Dosierung 1x täglich 15 oder 30 mg Upadacitinib oder Placebo für 12 Wochen, im Anschluss wurden die PlaceboPatienten auf Upadacitinib umgestellt.

Primäre Endpunkte waren das ACR20Ansprechen und ein DAS28-CRP-Wert ≤3,2 in Woche 12.

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ANYKLOSIERENDE SPONDYLITIS

IL-23-Inhibitor liefert ernüchternde Ergebnisse Während sich das Therapiespektrum bei Psoriasis-Arthritis (PsA) durch IL-17A-Inhibitoren sowie Tofacitinib stetig erweitert und auch der IL-23-Hemmer Guselkumab in Phase-III geprüft wird, gestaltet sich die Situation bei der ankylosierenden Spondylitis (AS) schwieriger. Zwar dürfte mit Ixekizumab nach positiven Top-line-Resultaten der Phase-III-Studie COAST-V auch der zweite IL-17A-Hemmer demnächst Einzug in die AS-Therapie halten. In Bezug auf die IL-23-Inhibition schwinden hingegen die Hoffnungen nach negativen Phase-II-Daten zu Risankizumab, das bei PsA trotz Problemen in der Dosisfindung noch im Rennen ist.

Zu dem selektiven IL-23-Inhibitor Risankizumab, einem humanisierten, monoklonalen, gegen die p19-Untereinheit von IL-23 gerichteten Antikörper, publizierte eine internationale Expertengruppe um Dominique Baeten, Amsterdam (Niederlande), kürzlich die Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Proof-of-Concept Phase-II-Dosisfindungsstudie. In diese eingeschlossen wurden 159 Biologikanaive AS-Patienten mit aktiver Erkrankung (BASDAI ≥4), die im Verhältnis 1:1:1:1 für 24 Wochen auf Risankizumab s.c. (18 mg als Einzeldosis, 90 oder 180

mg an Tag 1 und in den Wochen 8, 16 und 24) oder Placebo randomisiert wurden.

Als primärer Endpunkt war das ASAS40Ansprechen in Woche 12 festgelegt worden.

In Woche 12 betrug das ASAS40-Ansprechen in den 18, 90 und 180 mg Risankizumab-Armen 25,5, 20,5 und 15,0 % versus 17,5 % unter Placebo, was einer Differenz zwischen Risankizumab 180 mg und Placebo von -2,5 % entsprach (p=0,42) bei sogar besserem Ansprechen auf die 18 mg-Einzeldosis. Damit spiegelt dieses Ergebnis die Phase-II-

Befunde aus der PsA wider, wo die Dosis-Wirkungs-Beziehung unklar ist (bei jedoch besserem und vs. Placebo signifikantem Ansprechen). Nachdem sich das ASAS40-Ansprechen auch in Woche 40 nicht substanziell verbesserte, ist davon auszugehen, dass Risankizumab trotz guter Verträglichkeit bei aktiver AS keine klinisch relevanten Verbesserungen erlaubt und IL-23 keine wesentliche Rolle in der AS-Pathogenese zukommt. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2018; doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213328

PSORIASIS-ARTHRITIS

ECLIPSA-Studie: Therapie der Enthesitis im Fokus Bei der Behandlung der Psoriasis-Arthritis (PsA) orientieren sich die GRAPPA-Empfehlungen an den jeweils im Vordergrund stehen Manifestationen der PsA. Dass ein solches Vorgehen Sinn macht, belegen die Daten der von Georg Schett, Erlangen, und Kollegen publizierten prospektiven, randomisiert-kontrollierten deutschen Open-label-Studie ECLIPSA zum Vergleich des dualen IL-12/23-Inhibitors Ustekinumab mit TNFα-Blockern bei PsA-Patienten mit aktiver Enthesitis.

Bei PsA-Patienten mit aktiver Enthesitis haben sich csDMARDs als unzureichend wirksam erwiesen, besser ist die Datenlage zu Apremilast. Jenseits der TNFαInhibitoren scheint die Enthesitis eine Domäne der IL-17A-Inhibition und auch des IL-12/23-Hemmers Ustekinumab zu sein. In ECLIPSA erhielten 47 PsA-Patienten (im Mittel 60 Jahre, Krankheitsdauer 2-3 Jahre, DAS28 ca. 4) mit aktiver Enthesitis (mittlerer SPARCC-Score =4) und Versagen auf Methotrexat (MTX; 25 mg/Woche über drei Monate) in einem 1:1-Design Ustekinumab oder TNFαInhibitoren in der üblichen Dosierung.

Primärer Endpunkt war die komplette Remission der Enthesitis (SPARCC-

Score =0) nach sechs Monaten, die auch mit andere klinischen Scores (MASES und LEI) analysiert wurde.

Mit 73,9 vs. 41,7 % zeigte sich im primären Endpunkt nach 24 Wochen eine signifikante Überlegenheit von Ustekinumab (p=0,018) gegenüber den eingesetzten Anti-TNF-Therapien (Adalimumab, Certolizumab, Etanercept, Infliximab), während bezüglich der Remission der Arthritis (SJC/TJC =0) kein relevanter Unterschied erkennbar war.

Auch im MASES- und LEI-Score wurde eine Remission mit 82 bzw. 78 vs. 50 % häufiger erreicht. Einziger signifikanter Prädiktor einer völligen Resolution der

Enthesitis war die Ustekinumab-Applikation (p=0,006). Zu einer weitgehenden oder kompletten Remission der Psoriasis (PASI90/100) kam es bei 86 vs. 29 % (p<0,001) bzw. 59 vs. 29 % (p=0,039) der Teilnehmer zugunsten von Ustekinumab.

Eine vollständige Remission von Enthesitis, Arthritis und Psoriasis erreichten 18 vs. 8 % der Patienten. Letztlich sprechen die Ergebnisse, die es noch in größeren Studien zu bestätigen gilt, bei einer Enthesitis-getriebenen PsA eher für die Einleitung einer Anti-IL-12/23- als einer Anti-TNF-Therapie. m Quelle: Semin Arthritis Rheum 2018; doi: 10.1016/j.semarthrit.2018.05.011

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ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Therapie mit Rituximab möglichst sicher gestalten Mit der Erfassung von Risikofaktoren für die Entwicklung schwerer Infektionen unter Rituximab bei Patienten mit ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) befasste sich eine europäische Studiengruppe um Andreas Kornbichler, Cambridge (Großbritannien).

Ein wichtiges Ergebnis: Dem Risiko für solche Ereignisse lässt sich recht wirksam mit einer antibiotischen Prophylaxe begegnen.

In der Studie wurden 192 AAV-Patienten erfasst und in uni- und multivariaten Analysen nach Risikofaktoren für schwere bis lebensbedrohliche Infektionen (Grad ≥3) unter einer Rituximab-Therapie gefahndet. Es wurden insgesamt 95 schwerwiegende Infektionen bei 49 der Patienten (25,2 %) dokumentiert, was einer Ereignisrate von 26,06 pro 100 Personenjahre entsprach. Es zeigte sich dabei, dass eine prophylaktische Antibiose mit Cotrimoxazol, (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) mit einer um 70 % geringeren Rate schwerer Infektionen assoziiert war (Hazard ratio, HR 0,30; 95% KI 0,130,69), während höheres Alter (HR 1,03), endobronchiale Beteiligung (HR 2,21),

das Vorliegen einer COPD (HR 6,30) und eine vorangegangene Therapie mit Alemtuzumab (HR 3,97) zu einem leichten bis markanten Anstieg des Risikos führten.

Wenn die Analyse auf Atemwegsinfektionen, die 66,3 % aller unter Rituximab verzeichneten Infektionen ausmachten, begrenzt wurde, zeigte sich, dass eine endobronchiale Beteiligung (HR 4,27), eine schwere Bronchiektasie (HR 6,14), höhere Neutrophilenzahl (HR 1,19) und schwere AAV-Rezidive (HR 3,07) als Indikation für den Einsatz von Rituximab zu einem erhöhten Risiko für schwere Infektionen beitrugen, während eine refraktä-

re AAV als Indikation (HR 0,25) mit einem geringeren Risiko für solche Ereignisse verbunden war.

Die Autoren kommen somit zu dem Schluss, dass bei etwa einem Viertel der AAV-Patienten unter einer Therapie mit Rituximab mit schweren Infektionen zu rechnen ist. Eine Prophylaxe mit Cotrimoxazol senkte das Risiko, während insbesondere Bronchiektasen und endobronchiale Beteiligung die Gefahr schwerer Atemwegsinfektionen steigerten. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2018; doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212861

SYMPTOMATISCHE ARTHROSE

Keine Evidenz für konventionelle und biologische DMARDs Die Rolle der Entzündung bei Arthrose wird kontrovers diskutiert und es ist unklar, ob die Unterdrückung der Inflammation mit konventionellen oder biologischen DMARDs eine klinisch relevante Wirksamkeit entfaltet. Britische Experten um Weiya Zhang, Nottingham, führten zur weiteren Abklärung dieser Frage ein systematisches Review und eine Metaanalyse über randomisierte, kontrollierte Studien (RCTs) zum Vergleich von DMARDs und Placebo bei Patienten mit symptomatischer Arthrose durch.

Im Rahmen dieser Bemühungen wurden mehrere Datenbanken (Medline, Embase, Allied and Complementary Medicine Database, Web of Science and Cochrane Library), Kongress-Abstracts und ClinicalTrials.gov bis November 2017 auf placebokontrollierte RCTs zu cs- und bDMARDs bei symptomatischer Arthrose durchforstet. Erfasst wurden u. a. die Schmerzkontrolle, Entzündungsmarker und Nebenwirkungen.

In die Metaanalyse flossen 11 RCTs mit 1.205 Teilnehmern ein, darunter sechs zu csDMARDs mit 757 Patienten und fünf zu bDMARDs mit 448 Patienten. Es zeigte sich zwar eine statistische Überlegen-

heit von DMARDs gegenüber Placebo in puncto Schmerzreduktion mit einer jedoch nur geringen Effektgröße (0,18; 95% KI 0,03-0,34), die keine klinische Signifikanz in Form einer Effektgröße von ≥0,5 erreichte. Überdies zeigten sich auch in Subgruppenanalysen zu qualitativ hochwertigen Studien (Effektgröße 0,11), bDMARDs (Effektgröße 0,16) und auch csDMARDs (Effektgröße 0,24) keine statistisch signifikanten Unterschiede. Auch die Unterscheidung zwischen erosiver und nicht-erosiver Handarthrose, Handarthrose versus Kniearthrose oder IL-1versus TNFα-Inhibitoren änderte nichts an der zu konstatierenden weitgehenden Wirkungslosigkeit dieser Therapien.

Das Ausbleiben signifikant positiver klinischer Effekte unter sowohl konventionellen als auch biologischen DMARDs deutet erneut darauf hin, dass Inflammation – zumindest in der Mehrzahl der Fälle – nicht der primäre Treiber für Arthrose-assoziierte Schmerzen ist. Nach aktuellem Stand gibt es auch in der allerdings noch nicht final konsentierten, neuen EULAR-Leitlinie zur Handgelenksarthrose eine klare Empfehlung gegen den Einsatz von csDMARDs und Biologika in dieser Indikation. m

Quelle: Rheumatology 2018; doi: 10.1093/rheumatology/key131

EULAR-KONGRESS 2018 – Amsterdam

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2018

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neuigkeiten zur Therapie aus Amsterdam Auch beim diesjährigen EULAR-Kongress wurde zum Thema medikamentöse Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) eine Menge Neues geboten. Das gilt für konventionelle Substanzen wie das bewährte Methotrexat (MTX) ebenso wie für die JAKInhibitoren und Biologika sowie deren Biosimilars.

Konventionelle DMARDs: MTX im Fokus Da aus früheren Studien bekannt ist, dass konventionelle DMARDs (csDMARDs) mit zunehmendem BMI an Wirkung verlieren, kommt zwei Studien besondere Bedeutung zu, in denen die Praktikabilität deutlich höherer MTX-Dosen als bisher angewendet getestet wurde. In der offenen italienischen Pilotstudie STEMETRA über 12 Wochen erwies sich dabei eine vierwöchige Startdosis von 50 mg MTX s.c., gefolgt von je vier Wochen MTX 25 und 15 mg als bestens verträglich – kein Abbruch wegen Toxizität – und zugleich hochwirksam: Nach 12 Wochen bot rund die Hälfte der Patienten eine komplette Remission (EULAR 2018; SAT0228). (1) Eine britische Datenbank-Auswertung mit 8.394 Patienten bestätigte zum einen eine deutlich bessere Wirksamkeit und Verträglichkeit der subkutanen gegenüber der oralen MTX-Applikation, zum anderen erwiesen sich Dosierungen bis 40 mg/Woche als gut verträglich und wirksam (EULAR 2018; SAT0235). (2) Der Effekt einer größeren Aufteilung der MTX-Wochendosis wurde bei 55 japanischen Patienten untersucht (EULAR 2018; SAT0258). (3) Die Aufteilung von MTX in drei Wochendosen gegenüber der einmal wöchentlichen Gabe reduzierte die Polyglutamylation der Erythrozyten und verdoppelte nahezu die Rate gastrointestinaler Nebenwirkungen (52,6 vs. 28,9 %).

In einer Post-hoc-Auswertung der belgischen CareRA-Studie wurde getestet, ob bei anhaltender Remission unter der Kom-

Prof. Dr. med. Klaus Krüger bination MTX plus Leflunomid ein Therapieabbau zuerst mit Weglassen von MTX oder Leflunomid erfolgen sollte (EULAR 2018; SAT0214). (4) Die Fortsetzung von MTX erwies sich als deutlich erfolgreicher im Vergleich zur weitergeführten Leflunomid-Therapie mit Erhalt der Remission in 93,8 vs. 73,1 % der Fälle und einer Retentionsrate nach einem Jahr von 71,9 vs.

53,8 %. Als kleine Sensation kann eine mexikanische Pilotstudie mit je zehn Patienten angesehen werden, in der eine MTXMonotherapie mit einer Kombination von MTX und Colchicin in einer Dosierung von 1 mg/Tag verglichen wurde (EULAR 2018; SAT0216). (5) Die Kombination erwies sich über 12 Wochen in allen untersuchten Parametern als signifikant überlegen →

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– möglicherweise die Geburtsstunde einer neuen erfolgsversprechenden DMARD-Kombinationstherapie!

Update zu etablierten und neuen JAK-Inhibitoren Nach etwas mehr als einem Jahr auf dem Markt haben die beiden JAK-Inhibitoren (tsDMARDs) Baricitinib und Tofacitinib aufgrund ihrer guten Wirksamkeit und oralen Verfügbarkeit bei deutschen RA-Patienten bereits vielfache Anwendung gefunden. In Amsterdam gab es zu diesen Substanzen – abgesehen von der neuen Zulassung von Tofacitinib bei der PsoriasisArthritis – nur noch kleinere Neuigkeiten. Eine Untersuchung zur Hepatitis B-Reaktivierung aus dem Baricitinib-Studienprogramm (gepoolte Daten aus vier Phase-III-Studien und Langzeit-Extension) ergab bei 2.890 getesteten Patienten, von denen bei 290 nach Therapiebeginn die Virusbelastung mittels HBV-DNA-Test ermittelt wurde, in acht Fällen einen quantitativ signifikanten Nachweis (EULAR 2018; FRI0077). (6) In keinem dieser Fälle fand sich eine klinische Evidenz für eine aktive Infektion, obwohl vier davon die Therapie ohne antivirale Schutztherapie fortsetzten. Eine Dosisreduktion von Baricitinib unter kontrollierten Bedingungen wurde bei 865 Patienten aus der Langzeitstudie RA-BEYOND vorgenommen, sofern sie über mindestens drei Monate eine anhaltende Krankheitskontrolle boten (EULAR 2018; SAT0253). (7) Die Patienten erhielten entweder weiter 4 mg oder in der Step-Down-Gruppe 2 mg/ Tag Baricitinib, bei Verlust der Response erfolgte eine RescueTherapie mit 4 mg. Nur 17 % aus der 2 mg-Gruppe (8 % aus der 4 mg-Gruppe) benötigten eine Rescue-Therapie. Bei den meisten Patienten gelang also die Dosisreduktion, die mit einer Verringerung der Infektionsrate verbunden war. Die Auswirkungen einer Tofacitinib-Pause wurden mittels gepoolter Daten aus Langzeit-Extensionen bei 261 Patienten untersucht (EULAR 2018; OP0037). (8) Pausen wirkten sich mittelfristig nicht auf die Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil aus. Ebenso scheint die Wirkung von Tofacitinib unabhängig von der Höhe des BMI zu sein (EULAR 2018; SAT0127). (9)

EULAR-KONGRESS 2018 – Amsterdam

Im nächsten Jahr ist die Zulassung von Upadacitinib zu erwarten, einem neuen, selektiven JAK-1-Inhibitor, für den in Amsterdam exzellente Daten vorgestellt wurden. So ergab eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie bei Patienten mit Biologika-Versagen für die beiden Dosierungen 15 und 30 mg/Tag nach 24 Wochen ein ACR20/50/70-Ansprechen von 61,6 bzw. 59,4, 42,7 bzw. 43,0 und 22,0 bzw. 24,2 % (EULAR 2018; SAT0219). (10) In dieser Studie traten – durchwegs bei Hochrisikopatienten – in sechs Fällen Lungenembolien auf, die jedoch in keiner weiteren Studie beobachtet wurden. Auch Upadacitinib zeichnet sich durch einen schnellen Eintritt der Wirkung aus: So wurde z. B. ein ACR50-Ansprechen im Median unter 15 mg nach zwölf und unter 30 mg sogar nach acht Wochen erreicht (EULAR 2018; SAT0239). (11) Man darf gespannt sein, ob die sehr guten Studiendaten sich auch im nächsten Jahr bei der Anwendung in der Praxis bestätigen.

Biologika und Biosimilars: Neue Erkenntnisse Den Nutzen einer Spiegelbestimmung unter Biologika (bDMARD)-Therapie arbeitete eine britische Studie heraus (EULAR 2018; SAT0194). (12) Mittels ELISA ließ sich nachweisen, dass 20 % der Patienten (unter vier TNFα-Inhibitoren bzw.

Rituximab) Spiegel über dem maximalen Normalwert aufwiesen und damit überbehandelt waren. Eine Ausdehnung der Dosierungsintervalle um ein Drittel führte ohne Wirkverlust zu einer Kostenreduktion um ca. 6-7 %, was die Kosten der Bestimmung weit überstieg – eine Anregung für Kostenträger, solche Bestimmungen zu übernehmen, um Geld zu sparen?

Dass ein Vitamin D-Mangel womöglich das Ansprechen auf bDMARDs verschlechtert, legt eine Post-hoc-Analyse der holländischen tREACH-Studie nahe (EULAR 2018; OP0115). (13) Der Anteil der Patienten mit Ansprechen auf Etanercept lag bei Vitamin D-Mangel vor Therapiebeginn deutlich unter dem von Patienten mit normalen Werten. Aber auch der weitere Verlauf war noch wichtig: Bei einem Abfall des Spiegels während der Therapie nahm die Responserate ab, bei einem Anstieg zu. Vit-

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amin D-Spiegel sollten somit vor Therapiebeginn routinemäßig bestimmt und im weiteren Verlauf auch überprüft werden.

In den EULAR-Empfehlungen wird bei einem Therapieabbau einer laufenden DMARD-Kombination empfohlen, zunächst das bDMARD und dann das csDMARD zu reduzieren – eine zum Zeitpunkt des Erscheinens rein ökonomisch begründete Empfehlung. Jetzt allerdings wird sie evidenzbasiert untermauert: In der holländischen TARA-Studie wurde randomisiertkontrolliert bei 187 Patienten im Status einer seit drei Monaten anhaltenden Remission entweder das csDMARD (in den meisten Fällen MTX) oder der TNFα-Inhibitor in drei Schritten abgebaut (EULAR 2018; OP0113). (14) Beide Abbaustrategien führten zum gleichen Outcome, sodass unter Berücksichtigung der Therapiekosten tatsächlich der TNFα-Inhibitor zuerst abgebaut werden sollte. Die Autoren weisen allerdings darauf hin, dass auch der Patientenwunsch berücksichtigt werden sollte, da Patienten erfahrungsgemäß oft den Wunsch haben, dass zunächst MTX abgebaut wird. In einer japanischen Registerbasierten Auswertung zum Therapieabbau von bDMARDs erwies sich, dass ein „Spacing“ problemlos möglich war, während ein komplettes Absetzen zu einer hohen Rate an Flares und Zunahme radiologischer Schäden führte (EULAR 2018; FRI0147).

(15) Das bestätigt die Erfahrung, dass ein komplettes Absetzen von bDMARDs auf Dauer eher selten erfolgreich ist.

Eine erste Biosimilar (bsDMARD)-Auswertung aus dem deutschen RABBIT-Register verglich für Etanercept die Retentionsrate von Original (369 Patienten) und Biosimilar (283 Patienten) über ein halbes Jahr bei Biologika-naiven Patienten (EULAR 2018; THU0192). (16) Sowohl die Retentionsrate als auch die Verträglichkeit waren vergleichbar. Als kleine Sensation kann die Präsentation von Studiendaten für das erste s.c. verfügbare Infliximab-Präparat CT-P13 angesehen werden (EULAR 2018; THU0191). (17) Das Infliximab-Biosimilar wurde in drei verschiedenen Dosierungen zweiwöchentlich verabreicht und mit der i.v.-Gabe von Infliximab in üblicher Dosierung verglichen. Die neue Applikationsform bot die gleiche Wirksamkeit und auch Verträglichkeit wie die i.v.-Gabe. In einer späten Auswertung der vor einigen Jahren abgeschlossenen schwedischen SWEFOT-Studie zeigte sich ein weiterer Vorteil der TNFα-Blockade mit Infliximab im Vergleich zu einer csDMARD-Tripletherapie nach dem O’Dell-Schema (EULAR 2018; THU0183) (18): Über zwei Jahre hinweg blieb ein Teil der Patienten therapierefraktär bezüglich des Parameters „unakzeptable Schmerzen“, jedoch lag dieser Anteil in der Infliximab-Gruppe signifikant niedriger (32 vs. 45 %).

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Kontrollen wurde sie bei RA in 31,4 vs. 20,4 % der Teilnehmer der Kontrollgruppe gefunden und war damit häufiger als z. B. Osteoporose und Typ-2-Diabetes (EULAR 2018; FRI0093).

(19) Tocilizumab erwies sich in einer Auswertung der nichtinterventionellen ARATA-Studie als wirksam, der Anteil depressionsfreier Patienten stieg innerhalb von zwei Jahren von 50 auf 73 % (EULAR 2018; SAT0182). (20) Auch die Post-hocAuswertung der Phase-III-Studie MONARCH mit Vergleich von Sarilumab und Adalimumab in Monotherapie zeigte bezüglich der Reduzierung depressiver Verstimmungen eine bessere Wirkung des IL-6R-Inhibitors (EULAR 2018; SAT0207). (21) Ob TNFα-Inhibitoren auch in Kombination mit MTX der IL-6-Blockade bezüglich einer Senkung der depressiven Verstimmung unterlegen sind, ist bisher nicht untersucht.

Abschließend ist unter dem Stichwort Komorbiditäten auch auf eine taiwanesische Studie hinzuweisen, die herausgearbeitet hat, dass RA-Patienten mit unbehandelter Parodontitis deutlich schlechter auf eine bDMARD-Therapie ansprechen als solche mit gut behandelter Zahnerkrankung (EULAR 2018; THU0691).

(22) Die Odds-Rate für eine Non-Response auf die Therapie lag für unkontrollierte Parodontitis im Vergleich zu saniertem Status signifikant bei 4,20. m Quellen: 1 Bianchi G et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 975 2 Li KHC et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 978 3 Yoshioka Y et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 992 4 Stouten V et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 967 5 Ramos-Bello D et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 968 6 Harigai M et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 584 7 Takeuchi T et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 988 8 Kaine J et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 69 9 Dikranian A et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 925 10 Genovese MC et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 970 11 Fitzgerald O et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 981 12 Perry ME et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 958 13 Dankers W et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 108 14 Van Mulligen E et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 107 15 Takakubo Y et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 617 16 Strangfeld A et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 315 17 Westhovens R et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 315 18 Olofsson T et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 310 19 Albrecht K et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 591 20 Behrens F et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 952 21 Strand V et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 964 22 Chen HH et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 539

Komorbiditäten der RA im Blickpunkt Die IL-6-Blockade erwies sich in zwei Präsentationen als wirksam für die Besserung der mit der RA assoziierten Depression, die nach den kardiovaskulären Erkrankungen bei der RA zu den wichtigsten Komorbiditäten zählt. In einer auf Versicherungsdaten basierenden Berliner Untersuchung mit 96.921 RA-Patienten und einer fünffach höheren Zahl an gematchten

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Prof. Dr. med. Klaus Krüger Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie Praxiszentrum St. Bonifatius St.-Bonifatius-Str. 5, 81541 München

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Neuer JAK-Inhibitor auf dem Weg zur Zulassung Zur rheumatoiden Arthritis (RA) wurden auf dem EULAR-Kongress in Amsterdam wieder eine ganze Reihe interessanter Studienund Registerdaten vorgestellt, die an dieser Stelle nur kurz angerissen werden sollen. Wie bereits auf dem ACR 2017 stand mit der Präsentation zweier Phase-III-Studien erneut der selektive JAK-1-Inhibitor Upadacitinib im Rampenlicht, der im nächsten Jahr die Palette dieser Substanzklasse mit Tofacitinib und Baricitinib absehbar erweitern wird.

Zur Erinnerung: Auf dem vergangenen ACR-Kongress wurden bereits zwei erfolgreiche Phase-III-Studien zu Upadacitinib vorgestellt: die SELECT-BEYOND-Studie in der Situation nach inadäquatem Ansprechen auf oder Intoleranz von Biologika und SELECT-NEXT nach dem Versagen von csDMARDs. Letztere wurde nun auf dem EULAR „recycelt“, sei hier aber doch kurz erläutert. Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zu Patienten mit aktiver RA und unzureichendem csDMARD-Ansprechen präsentierte Gerd R. Burmester, Berlin: In der ersten kontrollierten Studienphase wurden 661 Teilnehmer 1:1:1 auf Upadacitinib 1x 15 oder 30 mg/Tag oder Placebo für 12 Wochen randomisiert, 618 Patienten (93,5 %) schlossen diese ab. Primäre Wirksamkeits-Endpunkte waren das ACR20-Ansprechen und ein DAS28-CRP ≤3,2 in Woche 12 (Non-Responder-Imputation, NRI).

Uneingeschränkt positive Phase-III-Daten zu Upadacitinib Alle primären und sekundären Endpunkte wurden mit beiden Upadacitinib-Dosierungen signifikant erreicht ( je p<0,001).

Bezüglich der primären Outcome-Parameter erzielten unter Upadacitinib 15 und 30 mg 63,8 und 66,2 vs. 35,7 % der Patienten ein ACR20-Ansprechen und 48,4 und 47,9 vs. 17,2 % eine niedrige Krankheitsaktivität gemäß DAS28-CRP in Woche 12.

Es zeigte sich ein früher Wirkeintritt, mit einer statistischen Signifikanz im ACR20 bereits in Woche 1 (22,2 und 28,3 vs. 8,6 %).

80

cMTX (n=216) UPA 15 (n=217) UPA 30 (n=215)

70

Patienten (%)

60 50 40 30 20 10 0

ACR20

DAS28-CRP ≤3,2

Abb.: Signifikante Vorteile von Upadacitinib (UPA) versus kontinuierliches MTX (cMTX) in SELECT-MONOTHERAPY im ACR20-Ansprechen und DAS28-CRP ≤3,2 in Woche 14 (2)

Auch beim Anlegen strenger Kriterien wie dem ACR50/70 zeigte sich in Woche 12 eine signifikante Überlegenheit von Upadacitinib 15 mg (38,0 bzw. 20,8 %) und 30 mg (43,4 bzw.

26,5 %) versus Placebo (14,9 bzw. 5,9 %). Dies galt auch für das Erreichen einer DAS28-CRP-Remission <2,6 (30,8 und 28,3 vs.

10,0 %), einer Verbesserung im HAQ-DI, in Bezug auf Morgensteifigkeit und Fatigue (FACIT-F).

Die Rate aller und schwerer unerwünschter Ereignisse (UE) war numerisch höher als unter Placebo, jedoch entsprachen diese früheren Phase-II-Studien und vor allem schwere UE waren sehr selten und ohne erkennbare Dosisabhängigkeit. Sowohl Upadacitinib 15 als auch 30 mg zeigten in diesem Kollektiv von auf csDMARDs versagenden Patienten eine gute und rasche Wirksamkeit, insbesondere mit Blick auf strengere Kriterien wie den ACR70 und die DAS28-Remission (EULAR 2018; OP0036).

(1) Ende April wurden seitens des Herstellers zusätzlich positive Top-line-Resultate der Phase-III-Studie SELECT-COMPARE vermeldet: Auf dem Boden einer stabilen Methotrexat (MTX)Hintergrundtherapie wurde mit der 15 mg-Dosierung nach 12 Wochen ein ACR20-Ansprechen von 71 % und in 29 % der Fälle eine DAS28-CRP-Remission erreicht und im Vergleich zu Placebo in Woche 26 die radiologische Progression signifikant gehemmt. Zugleich wurden versus Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen als aktivem Komparator in den sekundären Endpunkten signifikante Vorteile verzeichnet.

In Amsterdam von Josef S. Smolen, Wien (Österreich), und Kollegen neu vorgestellt wurden die Ergebnisse der randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie SELECTMONOTHERAPY zu Upadacitinib 15 und 30 mg gegeben als Monotherapie im Vergleich mit einer fortgesetzten Gabe von MTX bei Patienten mit aktiver RA und inadäquatem Ansprechen auf MTX. Eingeschlossen wurden 648 Patienten mit aktiver RA (TJC/SJC ≥6, hsCRP ≥3 mg/l) auf stabiler MTX-Therapie und doppelblind im Verhältnis 1:1:1 auf 1x 15 oder 30 mg/Tag Upadacitinib als Monotherapie oder Fortsetzung von MTX in der bisherigen Dosierung randomisiert. Zu Studienbeginn setzten alle Patienten MTX ohne Washout-Phase ab und erhielten Placebo (in den Upadacitinib-Gruppen) oder MTX in der vorherigen Dosis verblindet als Studienmedikation. Primärere Endpunkte waren erneut, den Anforderungen von FDA bzw. EMA nachkommend, das ACR20-Ansprechen bzw. ein DAS28-CRP ≤3,2 (NRI) in Woche 14. Die kontrollierte Studienphase bis Woche 14 schlossen 598 (92,3 %) der Teilnehmer erfolgreich ab.

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Im Ergebnis wurden beide primären Endpunkte in Woche 14 signifikant erreicht. So betrug das ACR20-Ansprechen unter Upadacitinib 15 und 30 mg bzw. MTX 67,7 und 71,2 vs. 41,2 % und in puncto DAS28-CRP ≤3,2 44,7 und 53,0 vs. 19,4 %) (Abb.).

Auch alle sekundären Endpunkte wiesen signifikante Vorteile für die Monotherapie mit Upadacitinib 15 oder 30 mg gegenüber MTX aus, so im ACR50 (41,9 und 52,1 vs. 15,3 %), ACR70 (22,6 und 33,0 vs. 2,8 %), in Bezug auf die klinische Remission im Sinne eines DAS28-CRP <2,6 (28,1 und 40,5 vs. 8,3 %) oder niedrige Krankheitsaktivität gemäß einem CDAI ≤10 (34,6 und 46,5 vs. 24,5 %), im ∆HAQ-DI (-0,65 und -0,73 vs. -0,32) und im ∆SF-36 PCS (8,28 und 10,19 vs. 4,32) sowie der Dauer der Morgensteifigkeit (-94,6 und -102,3 vs. -53,0 Min.). Überraschend, aber für eine kurze Studiendauer nicht völlig unplausibel, war, dass bei ähnlicher Frequenz aller UE in den drei Studienarmen, die Rate schwerer UE numerisch höher unter der 15 mg- und vergleichbar unter der 30 mg-Dosis und MTX war. Die unter Upadacitinib berichteten Nebenwirkungen einschließlich Laborwerterhöhungen waren konsistent mit früheren Studien, neue Sicherheitssignale traten nicht auf.

In dieser Studie mit einem Kollektiv von auf MTX nur unzureichend ansprechenden RA-Patienten überzeugte der selektive JAK-1-Inhibitor somit erneut mit durchweg hohen Ansprechraten, die unter der 30 vs. 15 mg-Dosis insbesondere bei strengeren Kriterien wie z. B. ACR50/70 und DAS28-CRP <2,6 numerisch höher waren, ohne dass hierunter mehr schwere UE zu verzeichnen waren (EULAR 2018; OP0035). (2) Als Resümee kann somit gezogen werden, dass Upadacitinib – relevante Signale im Hinblick auf venöse Thromboembolien wurden bislang nicht verzeichnet – nach Tofacitinib und Baricitinib als dann bereits dritter oraler JAK-Inhibitor auf einem relativ sicheren Weg zur Zulassung im Jahr 2019 sein dürfte.

Welche Studien waren sonst noch von Interesse?

Gemäß den offiziellen „EULAR Congress News“ war dies eine große Sicherheitsanalyse über alle JAK-Inhibitoren (inklusive Filgotinib und Decernotinib) hinweg zu Malignitäten und schweren Infektionen, betitelt unter „JAK inihibitors again linked to malignancy, infection“. Während der zweite Teil der Schlagzeile nicht überrascht – ein Dosis-abhängiger Anstieg war schließlich zu erwarten – führt der erste Teil in einer Analyse mit einem mittleren Follow-up von 24 Wochen (!) angesichts geringer absoluter Fallzahlen (EULAR 2018; OP0032) (3), die statistisch je nach Modell dem Zufall Tür und Tor öffnen, doch etwas in die Irre. Ein Blick auf bislang diesbezüglich unauffällige Langzeitdaten zu Tofacitinib macht hier mehr Sinn. Ebenso zu hinterfragen sind Daten einer großen US-amerikanischen Kohortenstudie mit eher kurzem Follow-up zur Malignität von Tocilizumab, die gegenüber TNFα-Inhibitoren Entwarnung gab (EULAR 2018; OP0002) (4) – auch hier ist, wie früher bei TNFα-Blockern, noch ein wenig Geduld gefragt. Stichwort Tocilizumab: Die deutsche REBONE-Studie zur Reparatur fokaler Knochenerosionen, die als Marker irreversibler struktureller

Schädigungen bei RA-Patienten gelten, ergab, dass der IL6-Inhibitor bei mit TNFα-Inhibitoren vergleichbarer Effektivität in der Reduktion der Krankheitsaktivität bei der Reparatur von Knochenerosionen an den MCP-Gelenken und am Handgelenk signifikant besser wirkte – wobei die klinische Relevanz dieses Befunds noch unklar ist (EULAR 2018; FRI0050). (5) Die britische BIORRA-Studie befasste sich mit der Suche nach verlässlichen Biomarkern für die Prädiktion der Erhaltung einer Medikamenten-freien Remission bei RA-Patienten, die in klinischer und Ultraschall-Remission ihre csDMARDs absetzten.

Als geeignet erwies sich ein Komposit-Score mit fünf Variablen (drei Gene, das Zytokin IL-27 und klinisch die ACR/EULAR Boolean Remission), wobei es diese Biomarker noch in einer externen Kohorte zu validieren gilt (EULAR 2018; OP0043). (6) Der Frage, ob in einer anhaltenden Remission das graduelle Absetzen des Biologikums (hier TNFα-Blocker) oder von csDMARDs (meist MTX) besser zur Erhaltung einer Remission beiträgt, widmete sich eine holländische Studie. Das Ergebnis war in beiden Strata gleich gut, sodass unter Kostenaspekten wohl das Ausschleichen des Biologikums zu präferieren wäre, wobei hier aber auch die Patientenpräferenz berücksichtigt werden sollte (EULAR 2018; OP0113). (7) m

Quellen: 1 Burmester GR et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 68 2 Smolen JS et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 67 3 Lopez-Olivo MA et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 66 4 Kim SC et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 50 5 Schett G et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 572 6 Baker KF et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 73 7 Van Mulligen E et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 107

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Kardiovaskuläres Risiko auch jenseits der Entzündung Auch die Geschwister von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) weisen nach den Daten einer schwedischen Studie von John Askling, Stockholm, und Kollegen ein erhöhtes Risiko für ein akutes Koronarsyndrom (ACS) auf, was auf eine gemeinsame Prädisposition oder Risikofaktoren für beide Erkrankungen hinzudeuten scheint.

Schon seit längerer Zeit ist bekannt, dass Patienten mit RA ein in Abhängigkeit von der Krankheits- und vor allem der Entzündungsaktivität sowie auch der Krankheitsdauer erhöhtes kardiovaskuläres Risiko haben – ein Thema, dass die EULAR mit einem Risikoscore und entsprechenden Leitlinienempfehlungen aufgegriffen hat. Auch die Hoffnung, mit einer konsequenteren Anwendung von RA-Therapien – für Methotrexat und mehr noch TNFα-Blocker und andere Biologika wurde eine Senkung dieses Risiko gezeigt – das kardiovaskuläre Risiko von RA-Patienten zu reduzieren, hat sich nicht erfüllt: dass im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung bestehende Exzessrisiko blieb bestehen. Da Studien mit monozygoten Zwillingen mit RA aufgrund zu geringer Fallzahlen ausschieden, führte die Gruppe einen Vergleich von nicht betroffenen Geschwistern Patienten mit RA Geschwister der RA-Patienten Allgemeinbevölkerung Geschwister der Allgemeinbevölkerung 1,0

1,5 Hazard Ratio (95% KI)

Abb.: ACS-Risiko von RA-Patienten und deren Geschwistern vs. der Allgemeinbevölkerung und deren Geschwistern

(n=10.962), die genetische Gemeinsamkeiten und Umweltfaktoren mit ihren Geschwistern mit früher RA teilen (n=7.663, Diagnose zwischen 1996 und 2015) sowie auf Alter und Geschlecht gematchte Kohorten aus der Allgemeinbevölkerung (n=35.825) und deren Geschwistern (n=48.162) durch.

Im Ergebnis schwankten die Inzidenzraten für ein ACS in den vier Strata zwischen 2,3 und 3,4 %. Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ergab sich eine Hazard ratio (HR) für ein ACS bei den RA-Patienten von 1,44 (95% KI 1,25-1,66), während dieses für die Geschwister der RA-Patienten 1,23 (95% KI 1,09-1,40) betrug (Abb.). Im direkten Vergleich der RA-Patienten und deren Geschwistern zeigte sich ein um 19 % erhöhtes ACS-Risiko.

Ein weiterer Befund: Der Geschwister-Effekt beschränkte sich fast vollständig auf die Subgruppe mit RF-Seropositivität. Ob genetische oder Umweltfaktoren eine größere Rolle spielen, bleibt unklar, aber es verdichtet sich der Eindruck, dass bei RAPatienten deren erhöhtes kardiovaskuläres Risiko nicht allein durch die Hemmung der Entzündung ausgeschaltet werden kann. Frühe Lebensstilinterventionen auch bei nicht betroffenen Geschwistern könnten durchaus sinnvoll sein (EULAR 2018; OP0136). m

Quelle: Westerlind H et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 119

Biomarker für die Entwicklung einer RA identifiziert Bei gleichzeitigem Vorliegen einer Arthralgie und RF- sowie vor allem ACPA-Antikörpern ist auch ohne eine klinisch manifeste Synovitis das Risiko für die baldige Entwicklung einer RA stark erhöht. Auf der Suche nach verlässlichen Biomarkern für Patienten, die von einer frühen Intervention profitieren würden, haben holländische Rheumatologen um Anne Musters, Amsterdam, einen Schritt nach vorne gemacht.

Frühere Erkenntnisse bestätigend, zeigte eine Kohortenstudie mit 129 Patienten mit erhöhtem Risiko für eine RA, dass dominante B-Zell-Rezeptor (BCR)-Klone im peripheren Blut akkurat die bevorstehende Entwicklung einer RA prädizieren können.

Im Ergebnis war die Anzahl dominanter BCR-Klone signifikant erhöht bei Risikopatienten, die innerhalb von drei Jahren eine Arthritis entwickelten (p<0,0001). Als optimaler Cut-off-Wert für den Bluttest wurde das Vorliegen von ≥5 dominanten BCRKlonen berechnet. Bei Anlegen dieses Wertes auf die Studienkohorte zeigten sich 45 BCR-positive und 84 BCR-negative Fälle. Über den gesamten Follow-up-Zeitraum von 104 Mona-

ten entwickelten nur 13 % der BCR-negativen Individuen eine RA gegenüber 76 % jener mit BCR-Positivität, entsprechend einem relativen Risiko von 5,8 (p<0,0001). Überdies war die Zahl der BCR-Klone signifikant mit dem Arthritis-Risiko assoziiert: Bei ≥10 dominanten B-Zell-Klonen im peripheren Blut stieg der positiv prädiktive Wert für eine RA auf 94 % binnen drei Jahren, während in dieser Zeit kein BCR-negatives Individuum eine solche entwickelte (EULAR 2018; OP0204). m Quelle: Musters A et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 151

EULAR-KONGRESS 2018 – Amsterdam

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2018

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PSORIASIS-ARTHRITIS

Update zu selektiven IL-23-Inhibitoren Nachdem sich die beiden IL-17A-Inhibitoren Secukinumab und Ixekizumab gut im Therapieschema der Psoriasis-Arthritis (PsA) etabliert haben und mit Tofacitinib nun auch der erste orale JAK-Inhibitor die Zulassung erhielt, standen auf dem EULAR die 1-Jahres-Daten aus Phase-II-Studien zu den selektiven IL-23-Inhibitoren Risankizumab und Guselkumab im Fokus. Letzterer wird bereits in Phase-III bei PsA geprüft.

Zunächst – obwohl auch in diesem Fall die Daten vom ACR 2017 „recycelt“ wurden – zu Guselkumab, das als erster IL23-Inhibitor bei PsA in einer randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Phase-IIa-Studie getestet wurde, bei trotz einer Standardtherapie mit csDMARDs und z. T. auch TNFα-Inhibitoren aktiven PsA-Patienten, die eine Psoriasis (≥3 % KOF) aufwiesen. Es wurden 149 Patienten für 24 Wochen 2:1 auf Guselkumab 100 mg s.c. (Woche 0 und 4, dann alle 8 Wochen) oder Placebo randomisiert. In Woche 24, die primären und sekundären Endpunkte waren signifikant erreicht worden, wechselten alle Placebo-Patienten auf Verum bis Woche 44 mit Follow-up bis Woche 56. Über den Therapieverlauf der Patienten (ohne early escape) von Woche 24 bis 56 berichteten Atul A. Deodhar, Portland (USA), und Kollegen.

placebokontrollierten Phase-II-Studie zwar eine gute Effektivität und Sicherheit des IL-23-Hemmers unterstrichen, aber auch eine fehlende Dosis-Wirkungs-Beziehung in Woche 16 aufzeigten. Die in Amsterdam präsentierten Folgedaten bis Woche 24 verschärfen diesen Eindruck noch, sodass der Hersteller für die gute Tat einer doch eigentlich wünschenswerten Dosisfindungsstudie (anstelle der Übernahme der PsoriasisDosierung) fast schon ein wenig „bestraft“ wurde. In der Studie wurden 185 Patienten mit aktiver PsA (im Mittel 51 Jahre, 43 % Frauen, 49 % mit Psoriasis ≥3% KOF, 30 bzw. 65 % mit Daktylitis/Enthesitis) im Verhältnis 2:2:2:1:2 auf Risankizumab 150 mg in Woche 0, 4, 8, 12 und 16, 150 mg in Woche 0, 4 und 16, 150 mg in Woche 0 und 12, 75 mg als Einzeldosis in Woche 0 oder Placebo randomisiert.

Guselkumab und Risankizumab: Getrennte Wege?

Gepoolt betrug das ACR20/50/70-Ansprechen (Non-Responder-Imputation) in Woche 24 48, 22 und 13 % (max. 59, 33 und 15 %), die PASI75/90/100-Response 68, 53 und 37 % (max.

70, 67 und 40 %), eine minimale Krankheitsaktivität (MDA) erreichten gepoolt 25 % der Teilnehmer unter Risankizumab (alle p<0,01). Auch andere Parameter wie DAS28-CRP, HAQ-DI, radiologische Progression, Enthesitis/Daktylitis oder Schmerz zeigten signifikante oder zumindest deutliche numerische Vorteile, aber eben auch einen „Flickenteppich“ bezüglich der für das jeweilige Zielkriterium wirksamsten Dosierung – teilweise war dies sogar die 75 mg-Einzeldosis.

Ab Woche 24 kam es zu einer deutlichen Verbesserung der ACR- und PASI-Response bei den von Placebo auf Guselkumab gewechselten Patienten: So betrug das ACR20/50/70-Ansprechen in Woche 56 81,5, 66,7 und 28,6 %, das PASI75/90/100Ansprechen 81,5, 74,1 und 55,6 %. Bei den durchgehend mit Guselkumab behandelten Patienten wurden die in Woche 24 erzielten Ergebnisse gehalten oder noch verbessert auf (Woche 56) für das ACR20/50/70-Kriterium 73,5, 53,0 und 32,5 % und das PASI75/90/100-Ansprechen 85,4, 78,0 und 57,3 %. Es gab nur eine geringfügige Therapiedifferenz zwischen Woche 44 (letzte Guselkumab-Applikation) und dem „off drug“-Followup in Woche 56. Die Verträglichkeit war gut, es wurden keine neuen Sicherheitssignale gesehen (EULAR 2018; OP0308). (1) Auch die Wirksamkeit auf Enthesitis und Daktylitis mit vollständiger Resolution bis Woche 56 bei 62,5 (vorherige Placebogruppe) bzw. 70,8 % (durchgehende Guselkumab-Therapie) und 93,7 bzw. 75,0 % war überzeugend (EULAR 2018; SAT0344, SAT0322) (2, 3), sodass dem IL-23-Inhibitor in diesem PsAKollektiv über ein Jahr hinweg eine fortgesetzte substanzielle Verbesserung von Gelenken, Haut, Enthesitis und Daktylitis sowie körperlicher Funktion und Lebensqualität zu attestieren ist – auf die Evaluation in Phase-III kann man gespannt sein.

Ein schwererer Gang steht Risankizumab bevor, dessen von Philip J. Mease, Seattle (USA), bereits auf dem ACR 2017 vorgestellte Ergebnisse aus einer randomisierten, doppelblinden,

Über die Gründe für dieses Resultat bis hin zur Möglichkeit, dass man sich generell bereits im obersten Dosisbereich bewegt und dadurch keine klaren Differenzen herauszuarbeiten waren, kann jetzt vielfältig spekuliert werden. Trotz durchaus guter Effektivität scheint ein schneller Weg in Phase-III jedoch bis zur Klärung der offenen Fragen verbaut zu sein. Besonders bedauerlich ist dies auch deswegen, weil die Sicherheit und Verträglichkeit von Risankizumab bis dato sehr vorteilhaft erscheinen (EULAR 2018; OP0307). (4) m

Quellen: 1 Deodhar A et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 201 2 Helliwell P et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 1037 3 Gladman D et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 1025 4 Mease PJ et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 200

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2018

EULAR-KONGRESS 2018 – Amsterdam

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

NSAR/TNFα-Blocker-Kombination und neue Therapien im Fokus Auf dem EULAR-Kongress in Amsterdam sorgte in puncto der Therapie der axialen Spondyloarthritis (axSpA) insbesondere eine Studie zum kombinierten Einsatz von NSAR bzw. Celecoxib und Anti-TNF-Therapien und deren Effekt auf die radiologische Progression bei ankylosierender Spondylitis (AS) nach vier Jahren für Aufsehen. Hohe Ansprechraten erzielten in zwei Phase-IIStudien der neuartige IL-17-Inhibitor BCD-085 und der duale IL-17A/F-Hemmer Bimekizumab – nach dem zugelassenen Secukinumab ein erneuter Beleg für die zunehmende Rolle dieses Wirkprinzips bei AS.

Kombination von NSAR und Celecoxib besonders effektiv?

Das Potenzial von TNFα-Blockern und NSAR zur Reduktion der radiologischen Progression ist nur unzureichend geklärt und kausale Effekte beider Therapien (auch in Kombination) auf diese konnten bislang nicht überzeugend nachgewiesen werden. Auch gab es noch keine Studie, die die Effekte unterschiedlicher NSAR (bzw. Coxibe) in diesem Setting zum Ziel hatten. US-amerikanische Rheumatologen um Lianne S. Gensler, San Francisco, stellten nun eine prospektive Kohortenstudie mit ≥4-jährigem klinischen (Erfassung alle 6 Monate) und radiologischen Follow-up (Erhebung zu Beginn und alle 2 Jahre) vor, in der die kausalen Wirkungen von NSAR und TNFα-Inhibitoren auf die radiologische Progression erfasst und spezifische Effekte von NSAR und Celecoxib verglichen wurden. Eingeschlossen wurden 519 AS-Patienten (75 % Männer, im Mittel 41 Jahre, Krankheitsdauer 16,8 Jahre, mSASSS zu Baseline 14,2), die die modifizierten New York-Kriterien erfüllten. Zielkriterium nach 2 und 4 Jahren war die Veränderung des mSASSS als Maßstab für die radiologische Progression, mit Adjustierung u. a. auf Zeitvariablen, Geschlecht, Krankheitsdauer, Einschlussjahr, Jahren auf Anti-TNF-Therapie, Symptomdauer vor TNFα-Blocker-Beginn, NSAR-Index, mSASSS zu

20

p<0,001

TNF-Inhibitor Kein TNF-Inhibitor p<0,001

mSASS-Score

15

Bei Patienten mit einer Anti-TNF-Therapie war die zusätzliche NSAR-Gabe nach 4 Jahren dosisabhängig mit einer geringeren radiologischen Progression assoziiert. Die mittlere mSASSSDifferenz zwischen TNF- und Nicht-TNF-Nutzern in Jahr 4 betrug 0,50 (p=0,38), -1,24 (p<0,001) und -3,31 (p<0,001) für kein NSAR, einen niedrigen und hohen NSAR-Index. Unter Berücksichtigung NSAR-spezifischer Effekte zeigte sich, dass sowohl nach 2 als auch 4 Jahren mit Celecoxib in Kombination mit einer Anti-TNF-Therapie die geringste radiologische Progression zu beobachten war (Abb. 1). Die mittlere mSASSS-Differenz zwischen TNF- und Nicht-TNF-Nutzern in Jahr 2 und 4 betrug in Kombination mit Celecoxib -3,98 und -4,69 ( je p<0,001).

Entscheidend war der unter Celecoxib im Vergleich zu anderen NSAR höhere NSAR-Index: Wurde auf die Dosis adjustiert, zeigte sich keine Änderung in der mSASSS-Differenz, relevant war also nur dessen Einnahme selbst. Als Fazit ziehen die Experten, dass TNFα-Inhibitoren vor allem in Kombination mit NSAR und insbesondere Celecoxib die radiologische Progression bei AS bremsen. Ob sich für die Kombination mit dem COX-2-Hemmer ein besonderer synergistischer Effekt ableiten lässt, bleibt aber fraglich – eine „echte“ RCT hierzu läuft bereits (EULAR 2018; OP0198). (1)

Modifizierter IL-17-Inhibitor überzeugt in Phase-II-Studie

10

5

0

Baseline, ASDAS-CRP und Rauchen. Ziel war es – hier werden sich in der Interpretation die Geister streiten – mit statistischen Methoden eine randomisierte, kontrollierte Studie (RCT) zu „simulieren“ oder deren Aussagekraft möglichst nahe zu kommen.

Bei Studieneinschluss nahmen 66 % der Teilnehmer NSAR ein, bei je ca. 50 % belief sich der NSAR-Index auf <50 bzw. ≥50.

TNFα-Inhibitoren erhielten zu Beginn 46 % der Patienten.

Kein NSAR

Andere NSAR

Celecoxib

Abb.: Durchschnittlicher mSASS-Score in Jahr 4 ohne NSAR vs. NSAR und Celecoxib (mit und ohne Anti-TNF-Therapie) (1)

Die Effektivität und Sicherheit des humanisierten monoklonalen Anti-IL-17-Antikörpers BCD-085 mit genetisch modifizierten Fc- und CDR-Regionen untersuchte eine russische Arbeitsgruppe um Tatyana Dubinina, St. Petersburg (Russland), in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Dosisfindungsstudie bei 88 erwachsenen Patienten mit aktiver AS gemäß den modifizierten New York-Kriterien (im Mittel ca. 38 Jahre, 80 % Männer, Krankheitsdauer knapp 3

EULAR-KONGRESS 2018 – Amsterdam

Auch wenn in Bezug auf die Aussagekraft die geringe Teilnehmerzahl zu berücksichtigen ist, sind die ersten Ergebnisse zu BCD-085 doch beeindruckend. Es war Placebo in den Dosierungen von 80 and 120 mg beim primären Endpunkt eines ASAS20-Ansprechens in Woche 16 (also 4 Wochen nach der letzten Applikation) signifikant überlegen (81, 8 und 90,9 vs.

42,9 %; p=0,008; p=0,001). Noch eindrücklicher war unter der insgesamt effektivsten 120 mg-Dosis ein ASAS40-Ansprechen von 72,7 vs. 14,3 % unter Placebo sowie das Erreichen eines ASAS5/6 in 68,2 vs. 14,3 % der Fälle (Abb. 2). Bereits ab Woche 4 zeigten sich alle Verum-Arme signifikant überlegen im BASDAI- und ASDAS-CRP-Score, was bis Woche 16 aufrechterhalten wurde. Für andere sekundäre Endpunkte (wie den ASAS40, ASAS5/6, BASMI, BASFI, BASDAI, MASES, Lebensqualität, WS-Schmerz) zeigte sich dies ebenso. Erfreulich war auch das in allen Armen gute Sicherheitsprofil, das sich in Bezug auf alle unerwünschten Ereignisse (i. e. moderate Leukozytose, arterielle Hypertonie) auf Placeboniveau bewegte. Bei der Abwägung von Effektivität und Sicherheit dürfte primär die 120 mgDosis weiterentwickelt werden. Auf weitere Daten zu BCD-085 bei AS und auch bei Psoriasis-Arthritis (PsA) kann man schon jetzt gespannt sein (EULAR 2018; OP0028). (2)

Duale IL-17A/F-Inhibition: Bimekizumab im Fokus Der duale IL-17A/F-Hemmer Bimekizumab hatte bereits in einer Phase-I-Pilotstudie mit ACR20-Ansprecheraten von 80 % nach 12 Wochen bei PsA-Patienten auf sich aufmerksam gemacht.

In der Präklinik hatte sich dieses duale Wirkprinzip der puren IL-17A-Inhibition überlegen gezeigt. Internationale Experten um Désirée van der Heijde, Leiden (Niederlande), stellten nun die Ergebnisse einer 12-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIb-Dosisfindungsstudie (BE AGILE) zur Effektivität und Sicherheit von Bimekizumab bei 297 Patienten mit aktiver AS gemäß der modifizierten New YorkKriterien vor (84,5 % Männer, im Mittel 42,2 Jahre, Krankheitsdauer 13,3 Jahre, BASDAI 6,5, WS-Schmerz ca. 7, TNF-erfahren 11,2 %). Getestet wurden im Verhältnis 1:1:1:1:1 BimekizumabDosierungen von 16, 64, 160 oder 320 mg alle 4 Wochen s.c. gegen Placebo, primärer Endpunkt war das ASAS40-Ansprechen in Woche 12. In Woche 12 zeigte sich im ASAS40 ein für alle Bimekizumab-Dosierungen signifikant überlegenes Ansprechen versus Placebo (p<0,05) mit einer signifikanten Dosisabhängigkeit (p<0,001). So betrug das ASAS40-Ansprechen in Woche 12 auf 4-wöchentlich 160 bzw. 320 mg Bimekizumab 46,7 und 45,9 vs. 13,3 % mit Placebo ( je p<0,001). Ähnliches galt für das ASAS20-Kriterium, wo die 320 mg-Dosierung das mit Abstand beste Ergebnis lieferte (72,1 vs. 28,3 % unter Placebo;

55

p<0,001) und auch das ASAS5/6-Ansprechen, wo 160 und 320 mg Bimekizumab vergleichbar gut wirkten (53,3 und 54,1 vs.

6,7 %; je p<0,001). Gegenüber Placebo zeigte sich auch eine jeweils größere Verbesserung im BASDAI- und ASDAS-CRPScore (alle p<0,001) mit z. B. einem Rückgang des BASDAI von 6,5 auf 3,7 und ASDAS-CRP von 5,9 auf 3,7 mit der 320 mgDosierung. Die Nebenwirkungsrate (am häufigsten Nasopharyngitis und Kopfschmerzen) bewegte sich auf Placeboniveau und es traten keine unerwarteten Sicherheitssignale auf. Damit zeigte der monoklonale Anti-IL-17A/F-Antikörper bei guter Sicherheit eine sehr gute Wirksamkeit in den beiden höheren Dosierungen (160 und 320 mg alle 4 Wochen), die jetzt voraussichtlich in Phase-III weiter geprüft werden dürften (EULAR 2018; LB0001). (3)

Tipps für die Praxis Dass man die Interpretation von MRT-Befunden nicht „blind“ einem Radiologen überlassen, sondern stets die eigene rheumatologische Expertise mit einbringen sollte, verdeutlichen gleich zwei Abstracts. So ergab eine niederländische Studie, dass ein ASAS-positives MRT der SI-Gelenke nicht selten auch bei gesunden Personen oder Sportlern ohne Rückenschmerzen anzutreffen ist. Jedoch wurden tiefe Knochenmarködeme nur im MRT von axSpA-Patienten gefunden (EULAR 2018; OP0244). (4) Auch die deutsche SHIP-Studie zeigt, dass mit pathologischen MRT-Veränderungen (vor allem bei Personen mit körperlicher Belastung) auch in der Allgemeinbevölkerung zu rechnen ist (EULAR 2018; OP0243). (5) m Quellen: 1 Gensler LS et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 148 2 Mazurov V et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 64 3 Van der Heijde D et al., et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 70 4 De Winter J et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 171 5 Baraliakos X et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 170

80

BCD-085 40 mg BCD-085 80 mg

BCD-085 120 mg Placebo

70 60 Ansprechen (%)

Jahre, BASDAI ca. 6, vorherige NSAR-Einnahme, ca. 15 % TNFerfahren). Diese wurden im Verhältnis 1:1:1:1 auf s.c. 40, 80 oder 120 mg BCD-085 oder Placebo randomisiert. In der aktiven Studienphase erhielten die Patienten die s.c.-Injektionen in den ersten 3 Wochen wöchentlich, danach alle 14 Tage bis Woche 12 mit einem weiteren Follow-up in Woche 16.

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2018

50 40 30 20 10 0

ASAS40

ASAS5/6

Abb.: ASAS40-Ansprechen und ASAS5/6 in Woche 16 unter BCD-085 vs. Placebo (2)

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2018

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS UND PSORIASIS-ARTHRITIS

Neues vom EULAR-Kongress 2018 in Amsterdam Auf dem diesjährigen EULAR-Kongress wurden eine Reihe interessanter Studien zur axialen Spondyloarthritis (axSpA) – sowohl zur Bildgebung als auch zur Therapie der nicht-röntgenologischen axialen SpA (nr-axSpA) und ankylosierenden Spondylitis (AS) – vorgestellt, die nicht zuletzt die Frage nach einer möglichen Hemmung der Rötngeprogression mit NSAR, TNFα-Inhibitoren und Secukinumab adressierten. Im Folgenden sollen selektiv einige wichtige Arbeiten, darunter auch eine zur Therapie der PsoriasisArthritis (PsA) mit einem IL-23-Inhibitor kurz vorgestellt werden.

Osteitis condensans (OC) ist wichtige Differenzialdiagnose im MRT für axSpA Die MRT-Untersuchung der Sakroiliakalgelenke (SIG) ist ein äußerst wichtiges diagnostisches Instrument für die axSpA. In dieser Studie wurden die MRT-Aufnahmen der SIG von jeweils 27 gematchten Patienten mit OC und axSpA verglichen: Erosionen waren bei der OC im Vergleich zur axSpA kaum nachweisbar (7,4 vs. 66,7 %; p<0,001), ebenso keine Ankylose (0,0 vs. 14,8 %; p=0,111). Das subchondrale Knochenmarksödem war dagegen bei beiden Gruppen etwa gleich häufig nachweisbar (96,2 vs. 85,2 %). Weiterhin waren positive Befunde bei OC vorwiegend im ventralen Teil der SIG-MRTs nachweisbar, bei der axSpA jedoch im mittleren Abschnitt: Osteitis bei OC ventral vs. mittlerer Abschnitt 96 vs 4 %, axSpA 28,6 vs. 71,4%; Fettmetaplasien: 100 vs. 0 % bei OC und 25 vs. 75 % bei der axSpA (p>0,001 für beide Vergleiche zwischen den Gruppen).

Die An- bzw. Abwesenheit von Erosionen und die Lokalisation der Veränderungen sind damit die wichtigsten differenzialdiagnostischen Merkmale zwischen beiden Erkrankungsgruppen.

Die OC-Patienten waren zu 96,7 % Frauen (axSpA: 41,7 %) und 83 % hatten mindestens eine Schwangerschaft (mittlere Anzahl 3) in der Anamnese (EULAR 2018; FRI0173). (1)

100

Patienten ohne Flare (%)

80

Placebo Adalimumab

p=0,001 83

p<0,001 70 57

60 47 40

20

0

n=153 NRI

n=152

n=126

n=129

„As observed“

Abb. 1: ABILITY-3-Studie: Signifikant weniger Flares bei fortgesetzter Adalimumab-Therapie vs. Placebo bis Woche 68 (2)

Prof. Dr. med. Joachim Sieper

„Drug free-remission“ bei nr-axSpA-Patienten in Remission nach einem TNFα-Blocker?

In der ABILITY 3-Studie wurden 305 Patienten mit nr-axSpA, die unter einer Therapie mit Adalimumab über 28 Wochen eine stabile Remission erreicht hatten, im Anschluss weiter doppelblind entweder mit Adalimumab (n=152) oder Placebo (n=153) behandelt. Am Ende der Follow-up-Periode über 40 Wochen hatten signifikant mehr Patienten unter Placebo ein Rezidiv (definiert als ASDAS >2,1) im Vergleich zur Adalimumab-Gruppe (70 vs 47 % in einer NRI-Analyse (p<0,0001) (Abb. 1). Auch blieben signifikant mehr Patienten unter Adalimumab in Remission (definiert als ASDAS <1,3) im Vergleich zur Placebogruppe (57,2 vs. 33,3 %; p>0,0001). Obwohl es mehr Patienten in der Adalimumab-Gruppe gut ging, blieben auch eine beträchtliche Anzahl von Patienten in der Placebo-Gruppe ohne Rezidiv bzw. in Remission. Leider fanden sich keine guten Prädiktoren, die eine Medikamenten-freie Remission vorausgesagt hätten, was für die tägliche Praxis dringend wünschenswert wäre (EULAR 2018; OP0334). (2, 3)

Effekt von TNFα-Blockern plus NSAR auf die Röntgenprogression bei AS-Patienten Eine eher kurzfristige Therapie (2-4 Jahre) mit einem TNFαBlocker hat keinen Effekt auf die röntgenologische Progression in der Wirbelsäule bei Patienten mit AS, eine längerfristige

EULAR-KONGRESS 2018 – Amsterdam

Zusammen mit der oben erwähnten Studie könnte das dafür sprechen, dass Celecoxib hier eine unterschiedliche Wirkung auf die Knochenneubildung im Vergleich zu anderen NSAR hat.

Diese interessanten Daten sollten weitere Studien zur Folge haben, die diese Frage adressieren (EULAR 2018; OP0198). (4)

Kann die IL-17 Blockade die Röntgenprogression bei AS-Patienten aufhalten?

Für den IL-17A-Inhibitor Secukinumab konnnte gezeigt werden, dass er einen guten Effekt auf die Zeichen und Symptome bei Patienten mit AS hat mit einer Wirkung ähnlich der von TNFαBlockern. Eine quantitative Messung der Röntgenprogression der Wirbelsäule über 2 Jahre hatte bei dieser Patientenpopulation eine geringere Progression gezeigt als frühere Beurteilungen unter einer Therapie mit TNFα-Blockern. Es gab für diese mSASS-Scores jedoch keine Kontrollgruppe.

In der vorliegenden Untersuchung wurden die Röntgenbilder unter der Secukinumab-Therapie verglichen mit einer historischen AS-Kontrollgruppe, die nur mit NSAR behandelt worden waren. Die beiden Beurteiler der Röntgenbeurteilung waren verblindet für die Gruppe und für die Reihenfolge der Röntgenbilder (vor oder nach der Therapie). Es zeigte sich, dass unter Secukinumab bei verschiedenen Outcome-Parametern weniger Progression aufgetreten war als in der Gruppe unter NSAR-Therapie, keiner dieser Unterschiede war jedoch signifikant (Abb. 2). So betrug die mittlere Veränderung im mSASSScore ab Baseline nach 2 Jahren 0,55 unter Secukinumab und 0,89 unter NSAR. Zum jetzigen Zeitpunkt ist daher keine endgültige Stellungnahme zu einem möglichen Effekt einer IL-17AInhibitor-Therapie auf die röntgenologische Progression möglich, es bleibt das Ergebnis einer „Head-to-head“-Studie mit Secukinumab gegen Adalimumab abzuwarten, die derzeit läuft (EULAR 2018; SAT0259). (5)

Therapie mit IL-23 (p19)-Antikörpern bei Patienten mit aktiver PsA Die Blockade des Zytokins IL-23 – hier insbesondere des p19und weniger des p40-Proteins – hat sich als hocheffektiv in

57

der Therapie der Plaque-Psoriasis erwiesen und ist in dieser Indikation stärker wirksam als TNFα-Blocker und auch besser als Ustekinumab, ein anderer monoklonaler Antikörper gegen IL-23, der das p40-Protein blockiert. In der vorliegenden Phase-II-Studie wurden die Ergebnisse zu Risankizumab, einem monoklonalen Antikörper, der gegen das p19-Protein von IL-23 gerichtet ist, berichtet. In dem Therapiearm mit der höchsten Wirksamkeit auf die Gelenke (unterschiedliche Dosierungen mit differierenden Wirkeffekten je nach Krankheitsdomäne) wurde ein ACR50-Asprechen in 33 % der Fälle erreicht, im Vergleich zu 7 % in der Placebo-Gruppe. Damit ist diese Substanz in der Therapie der PsA zwar effektiv, aber nicht besser im Vergleich zu anderen Biologika. Der Effekt auf die Haut war jedoch, wie schon zuvor in den reinen Psoriasis-Studien, mit einem PASI90-Ansprechen in 60 % der Patienten (vs. 10 % in der Placebogruppe) hervorragend (EULAR 2018; OP0307). (6) Ähnliche Ergebnisse bei Patienten mit aktiver PsA sind kürzlich auch für einen anderen monokonalen Antikörper gegen das p19-Protein des IL-23, Guselkumab, aus einer Phase-II-Studie berichtet worden. (7) m Quellen: 1 Poddubnyy D et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 628 2 Landewé R et al, Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 218 3 Landewé R et al., Lancet 2018; 392(10142): 134-144 4 Gensler LS et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 148 5 Braun J et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 992 6 Mease PJ et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 200 7 Deodhar A et al., Lancet 2018; 391(10136): 2213-2224

Prof. Dr. med. Joachim Sieper Charité – Universitätsmedizin Berlin, Rheumatologie Campus Benjamin Franklin Hindenburgdamm 30 12203 Berlin

100

MEASURE 1 (n=168) ENRADAS (n=69) p=0,176

80

Patienten (%)

Therapie vermutlich doch. Über den Effekt einer Therapie mit NSAR gibt es widersprüchliche Ergebnisse: In einer Studie konnte ein Effekt von Celecoxib nachgewiesen werden, in einer anderen jedoch keine Wirkung von Diclofenac über zwei Jahre.

In der vorliegenden Studie wurde der zusätzliche Effekt einer NSAR-Therapie bei laufender TNFα-Blockade auf die röntgenologische Progression in einer prospektiven Kohorte über 2-4 Jahre untersucht. TNFα-Blocker alleine hatten wiederum keinen Effekt über diesen Zeitraum, eine zusätzliche Therapie mit NSAR auch nicht (oder nur geringfügig), jedoch war – interessanterweise – eine Verzögerung der röntgenologischen Progression nachweisbar bei einer Therapie mit Celecoxib, wenn der Effekt dieses NSAR separat analysiert wurde.

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2018

60

p=0,393 p=0,243 60,7

68,5

78,0 69,6

p=0,093 82,1 72,5

62,3

52,2

40

20

0

≤0,0

≤0,5

≤1,0

≤2,0

Cut-off-Wert für Veränderung im mSASS-Score

Abb. 2: Geringere röntgenologische Progression an der Wirbelsäule über 2 Jahre in der MEASURE 1- vs. ENRADAS-Kohorte (5)

58

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2018

SYSTEMISCHE SKLEROSE

Neue Therapiestudien liefern positive Ergebnisse In kaum einer anderen rheumatologischen Indikation bedarf es so sehr neuer wirksamer Therapieoptionen wie bei der systemischen Sklerose (SSc). Zu diesem Krankheitsbild gab es nun auf dem EULAR positive Daten zu vermelden. So lieferte bei diffus-kutaner SSc der selektive Cannabinoid-Rezeptor Typ 2 (CB2)-Agonist Lenabasum in der offenen Fortsetzung einer Phase-II-Studie gute Ergebnisse und wurde erstmals die autologe Fettgewebstransplantation bei SSc-Patienten mit therapierefraktären digitalen Ulzera (DU) in einer kontrollierten Studie erfolgreich eingesetzt. Bei SSc mit schwerer Lungenbeteiligung könnte Rituximab eine Alternative zu Cyclophosphamid darstellen.

CB2-Agonist erschließt sich Weg in Phase-III Der selektive CB2-Agonist Lenabasum (JBT-101), ein synthetisches, orales, nicht-immunsuppressives „small molecule”, aktiviert die Resolution angeborener Immunantworten im Menschen und reduziert im SSc-Tiermodell die Entzündung und Fibrose. Für Lenabasum wurde ein akzeptables Sicherheitsund Verträglichkeitsprofil nachgewiesen und es zeigte in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIStudie einen klinischen Nutzen bei Patienten mit diffus-kutaner SSc (dcSSc).

Stellvertretend für die Studiengruppe stellte deren Leiter, Robert Spiera, New York (USA), die Daten einer 52-wöchigen Open-label-Extension (OLE) vor, in der 36 geeignete Patienten im Schnitt 9,5 Wochen nach dem Ende der kontrollierten Studienphase erneut Lenabasum 2x 20 mg/Tag (zu 95 % on top einer immunsuppressiven Basistherapie) für nunmehr 52 Wochen erhielten. Im Verlauf kam es bei 8, 58 und 22 % der Teilnehmer zu schweren, mäßigen oder milden unerwünschten Ereignissen (UE), wobei Infektionen der oberen Atemwege und des Harntrakts sowie Diarrhö und Hautulzera im Fokus standen. Während der OLE war für eine ganze Reihe von Wirksamkeits-Endpunkten eine klinisch relevante Besserung sowohl im

Ende der kontrollierten Studienphase

Abheilung digitaler Ulzera (%)

100

80

60

40

AT-G RescueTherapie

AT-G SP

20

0

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Follow-up (Wochen)

Abb.: Abheilung digitaler Ulzera nach autologer Fettgewebstransplantation (A-TG) vs. Scheinprozedur (SP) (4)

Vergleich zum Beginn der Phase-II-Studie als auch der OLE zu verzeichnen. So wiesen jene 25 Teilnehmer mit kompletten 52-Wochen-Daten gegenüber dem Studienbeginn eine mittlere Verbesserung des ACR CRISS-Scores um 56 % auf, des modifizierten Rodnan Skin Scores (mRSS) um -8,6, des HAQ-DI um -0,14, des Arzturteils (PhGA) um -0,9 und Juckreizes im 5-D Itch Questionnaire um -2,3. Die Vitalkapazität (FVC) blieb stabil mit einer Veränderung um nur 0,4 %. Im Ergebnis zeigte Lenabasum bei dcSSc somit ein fortgesetzt akzeptables Sicherheitsprofil ohne gravierende UE sowie eine gute Wirksamkeit, die trotz aller Limitationen einer OLE die bereits begonnene Testung des oralen CB2-Agonisten in einer Phase-III-Studie stützen. Mit ersten Ergebnissen dürfte 2020 zu rechnen sein (EULAR 2018; OP0006). (1)

Aktuelle Daten zum Stellenwert von Rituximab Kurz erwähnt seien an dieser Stelle zwei Analysen zu Rituximab.

Eine Auswertung des EUSTAR-Registers zu dessen Sicherheit und Effektivität bei 248 Patienten (65 % mit dcSSc) belegt bei allerdings häufigen Infektionen eine zumindest moderate Verbesserung von Haut-, Lungen- und Gelenkbeteiligung sowie eine Reduktion des Steroidbedarfs – eine Studie mit Kontrollgruppe wurde bereits initiiert (EULAR 2018; OP0142). (2) Eine indische open-label randomisierte, kontrollierte Studie zum Vergleich von i.v. Cyclophosphamid (CYC; 6x 500 mg/m2/Monat) und Rituximab (RTX; 2x 1.000 mg an Tag 0 und 15) bei 60 Patienten mit früher diffuser SSc mit Lungenerkrankung (ILD) zeigte unter Rituximab nach sechs Monaten eine stärkere Verbesserung von Haut- und Lungenbeteiligung bei zugleich auch weniger Nebenwirkungen – ein positives Ergebnis, das aber in weiteren Studien erst noch bestätigt werden müsste (EULAR 2018; THU0406). (3)

Neue Option zur Abheilung digitaler Ulzerationen In einer Pilotstudie war bereits demonstriert worden, dass eine lokale „Fettauffüllung” mit autologen Zellfraktionen des Fettgewebes, die Stammzellen des Fettgewebes/Stromazellen (ADSCs) enthalten, effektiv in der Induktion einer raschen Abheilung lange bestehender DU an den Fingerkuppen von

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SSc-Patienten waren. Begleitet wurde dies von einer schnellen Linderung lokaler ischämischer Schmerzen und partiellen Wiederherstellung des Kapillarbetts der betroffenen Fingerkuppen gemäß den Ergebnissen einer Nagelfalz-Videokapillaroskopie.

Auf dem EULAR stellte die italienische Gruppe um Nicoletta del Papa, Mailand, nunmehr die Ergebnisse einer daraufhin initiierten randomisierten, kontrollierten Studie mit 38 SSc-DUPatienten gemäß den ACR/EULAR-Klassifikationskriterien und DU für ≥6 Wochen ohne Zeichen einer Abheilung vor, die eine autologe Fettgewebstransplantation an den jeweils betroffenen Fingerspitzen (n=25) oder eine Scheinprozedur (n=13) erhielten. Erstere bestand aus einer Injektion von 0,5-1 ml zentrifugierten Fettgewebszellen, letztere aus einer Schein-Liposuktion mit nachfolgender Injektion von 0,9 % Kochsalzlösung jeweils an der Basis der von DU betroffenen Finger. Zusätzlich erhielten alle Patienten wöchentlich eine Iloprost-Infusion (0,5-2 ng/ kg/min.) und orales Nifedipin 20 mg/Tag. Primärer Endpunkt war die kumulative Prävalenz geheilter DUs in beiden Gruppen nach 8 Wochen, sekundäre Endpunkte die Schmerzreduktion (VAS) und die Anzahl von Kapillaren in den betroffenen Fingerkuppen in der Nagelfalz-Videokapillaroskopie.

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Eine Heilung der DU zeigte sich bei 23/25 bzw. 1/13 Patienten beider Gruppen (p<0,0001), wobei die 12 Versager auf die Scheinprozedur nach Rescue-Transition in den Verum-Arm alle im weiteren Verlauf eine Abheilung der DU aufwiesen (Abb.).

Nur mit dem neuen Verfahren zeigte sich entweder eine signifikante Reduktion der Schmerzintensität oder ein Anstieg der Anzahl von Kapillaren in den betroffenen Fingern nach sowohl 4 und 8 Wochen ( je p<0,0001). Damit wurden die bereits zuvor vielversprechenden Daten auch unter kontrollierten Bedingungen bestätigt und deuten daraufhin, dass die lokale Injektion autologer Zellen des Fettgewebes ein effektives Verfahren zur DU-Heilung, Schmerzreduktion und Verbesserung der Durchblutung bei therapieresistenten SSc-DU-Patienten darstellen könnte (EULAR 2018; OP0143). (4) m Quellen: 1 Spiera S et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 52 2 Elhai M et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 122 3 Sircar G et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 417 4 Del Papa N et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 122

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Positive Phase-II-Daten zu Barictinib und Ustekinumab Beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) gestaltet sich die Suche nach neuen Therapien weiterhin schwierig. Wenig (oder nichts) Neues gab es zu den beiden wohl aussichtsreichsten Kandidaten Anifrolumab und Atacicept, die hier vorgestellten PhaseII-Daten zum IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab wurden im Wesentlichen bereits zuvor auf dem ACR 2017 präsentiert. Das größte Interesse riefen daher die positiven Ergebnisse einer Phase-II-Studie zum oralen JAK-1/2-Hemmer Baricitinib hervor. Auch die sequentielle Therapie mit Rituximab (Induktion) und Belimumab (Erhaltung), die in einer Phase-III-Studie geprüft wird, scheint an Fahrt aufzunehmen, während Abatacept bei Lupus nephritis in einer neuen Phase-III-Studie insgesamt enttäuschte.

Baricitinib: Besserung von Gelenken und Haut Die Effektivität und Sicherheit des bei rheumatoider Arthritis zugelassenen oralen, selektiven JAK-1/2-Inhibitor Baricitinib – der u. a. in den Interferon-Signalweg eingreift – prüfte aktuell eine internationale Studiengruppe um Daniel J. Wallace, Los Angeles (USA), in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie über 24 Wochen in der Indikation SLE. Eingeschlossen wurden 314 Patienten mit einem aktiven SLE (ANA- oder Anti-dsDNA-positiv, klinischer SLEDAI-2K ≥4, Arthritis oder Hautausschlag waren zwingend), die auf dem Boden einer stabilen Standardtherapie (SoC) im Verhältnis 1:1:1 Baricitinib 1x 2 mg/Tag, 1x 4 mg/Tag oder Placebo erhielten. Etwa 98 % der Patienten waren Frauen, das mittlere Alter betrug 44 Jahre, die Krankheitsdauer 10 Jahre, der SLEDAI-2K knapp 9. Primärer Endpunkt war die Resolution von SLEDAI-2K Arthritis oder Hautausschlag in Woche 24, sekundäre Endpunkte das SLE Responder Index (SRI)-4-Ansprechen, der SELENA-SLEDAI Flare Index (SSFI) und Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) in Woche 24. Zu diesem Zeitpunkt erreichte ein versus Placebo signifikant größerer Anteil von Patienten unter Baricitinib 4 mg eine Resolution von SLEDAI-2K Arthritis oder Hautausschlag (67 vs. 53 %; p<0,05) und ein SRI-4-Ansprechen (64 vs. 48 %, p<0,05). Auch eine Reduktion von Schüben im SSFI (33 vs. 51 %) und einen LLDAS (38 vs. 26 %) erreichten signifikant mehr der Baricitinib 4 mg behandelten Teilnehmer im Vergleich zur Placebogruppe ( je p<0,05). Für die niedrigere Dosierung wurden jeweils nur numerische Verbesserungen dokumentiert. In Bezug auf unerwünschte Ereignisse (UE) zeigten sich keine unerwarteten Sicherheitssignale, das Profil entsprach jenem der RA-Studien (EULAR 2018; OP0019). (1) Als Fazit kann der höheren Baricitinib-Dosis eine gute Wirksamkeit bei SLE – zumindest in puncto Gelenke und Haut – attestiert werden, wobei die absolute Differenz zu Placebo eher bescheiden ausfiel. Andererseits war die SLE-Krankheitsaktivität (insbesondere jenseits der Gelenke und Haut) nicht sehr ausgeprägt, sodass in einem „kränkeren“ Patientenkollektiv womöglich ein deutlicherer Unterschied herausgearbeitet

werden könnte. Auch fehlen noch Daten zur serologischen Aktivität (Anti-dsDNA und Komplement). Eine Phase-III-Studie zu Baricitinib bei SLE ist aber bereits in Planung. Da bei JAKInhibitoren das Risiko für Herpes zoster erhöht ist, war eine randomisierte, klinische Studie interessant, die zeigte, dass bei SLE – wenn keine „intensive“ Immunsuppression erfolgt – der Einsatz auch eines attenuierten Lebendimpfstoffs (Zostavax) sicher und effektiv durchführbar ist (EULAR 2018; OP0117). (2) Spätestens sobald die STIKO dem neuen Zoster-Totimpfstoff (Shingrix) grünes Licht gibt, kann diese Thematik aber wohl ohnehin endgültig zu den Akten gelegt werden.

Ustekinumab: Einige Fragen bleiben noch offen Den IL-12/23-Hemmer Ustekinumab evaluierte eine internationale Studiengruppe um Ronald van Vollenhoven, Amsterdam (Niederlande), in einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie mit 102 Patienten (91 % Frauen, mittleres Alter 41 Jahre, SLEDAI-2K 10,9) mit seropositivem SLE und aktiver Erkrankung (SLEDAI-Score ≥6 und ≥1 BILAG A- und/oder ≥2 BILAG B-Scores) trotz Standardtherapie. Im Verhältnis 3:2 er-

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folgte die Randomisation auf Ustekinumab i.v. 6 mg/kg oder Placebo in Woche 0, gefolgt von Ustekinumab s.c. 90 mg alle 8 Wochen oder Placebo ( je plus SoC). Primärer Endpunkt war das SRI-4-Ansprechen in Woche 24, sekundäre Endpunkte der SLEDAI-2K, das ärztliche Globalurteil (PhGA) und der Anteil von Patienten mit BICLA-Ansprechen. In Woche 24 erreichten unter Ustekinumab im Vergleich zu Placebo signifikant mehr Patienten ein SRI-4-Ansprechen (60 vs. 31 %; p=0,0046) – eine deutlichere Differenz im indirekten Vergleich zu den Phase-IIIStudien zu Belimumab, aber bei weitaus weniger Patienten.

Unter Ustekinumab zeigte sich überdies bis Woche 24 eine versus Placebo größere mediane Veränderung im SLEDAI-2K (-6,0 vs. -2,0; p=0,0265) und PhGA (-2,5 vs. -1,6, p=n.s.). Kein Unterschied war beim BICLA-Ansprechen in Woche 24 auszumachen (35,0 vs. 33,3 %; p=n.s.), obwohl unter den Non-Respondern ein signifikant größerer Anteil der Ustekinumab-Patienten keine BILAG-Verschlechterung zeigte (74,4 vs. 39,2 %; p=0,0043). Das Risiko für einen neuen BILAG-Flare war unter Ustekinumab geringer (p=0,0078), auch war eine signifikant stärkere Verbesserung muskuloskelettaler und mukokutaner SLE-Manifestationen ersichtlich (p=0,02 bzw. 0,04). Sowohl Anti-dsDNA als auch C3 zeigten sich verbessert. Zugleich bestätigte sich das bekannt gute Sicherheitsprofil von Ustekinumab (EULAR 2018; FRI0303). (3) In der Gesamtschau zeigte sich somit nach 24 Wochen eine oft signifikante Besserung unter Ustekinumab, vor allem in „weichen“ Domänen wie Haut und Gelenken, nicht aber in anderen Domänen und Scores. Es bleibt abzuwarten, ob sich das Potenzial des IL-12/23-Hemmers in Phase-III bestätigen wird.

Weitere SLE-Studien vom EULAR im Überblick Eine niederländische Arbeitsgruppe stellte bereits im vergangenen Jahr die offene SynBiose Proof-of-Concept-Studie zu einer konsekutiven Therapie mit Rituximab (zur Induktion) und Belimumab (zur Erhaltung) bei (inzwischen 16) therapierefrak-

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tären Patienten mit schwerem SLE vor. Die Therapie mit Rituximab plus Belimumab führte im Ergebnis zu einer Reduktion von ANA, Immunkomplexen und einer gesteigerten Bildung Neutrophiler Extrazellulärer Traps (NETs). Bei akzeptabler Sicherheit zeigten sich klinisch signifikante Effekte im Sinne einer niedrigen Lupus-Aktivität bei 62,5 % und Reduktion der Immunsuppression bei 87,5 % der Teilnehmer (EULAR 2018; FRI0329). (4) Eine Phase-III-Studie zu dieser Kombination ist bereits avisiert worden. Dass diese Sequenztherapie anders als (wie in SynBiose) bei nicht-renalem SLE bei 43 Patienten mit aktiver Lupus nephritis offenbar weniger oder nicht effektiv ist, belegt eine US-amerikanische, prospektive, randomisierte Phase-II-Studie (EULAR 2018; FRI0305). (5) Zu guter Letzt sei noch eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zum Einsatz von Abatacept bei 405 Patienten mit aktiver Lupus nephritis (Klasse III oder IV) erwähnt, die auf dem Boden einer Basistherapie mit Mycophenolat Mofetil (MMF), Prednison sowie vielfach Hydroxychloroquin und ACE-Hemmern ihren primären Endpunkt, ein komplettes renales Ansprechen nach 12 Monaten, verfehlte (35 vs. 33 % unter Placebo). Auch wenn in Monat 3 zunächst eine rasche Besserung der Proteinurie eintrat, die zu einer früheren anhaltenden Remission führte, erscheint es doch sehr fraglich, dass Abatacept in dieser Indikation wirklich noch eine Zukunft hat (EULAR 2018; OP0253). (6) m

Quellen: 1 Wallace DJ et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 59 2 Mok C et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 109 3 Van Vollenhoven R et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 689 4 Teng O et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 701 5 Aranow C et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 690 6 Furie R et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 176

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

EULAR/ACR-Klassifikationskriterien im Fokus Ein Highlight des EULAR-Kongresses war, obwohl bereits auf dem ACR 2017 von Prof. Dr. Martin Aringer, Dresden, in den Grundzügen präsentiert, die Vorstellung der neuen, gemeinsamen EULAR/ACR-Klassifikationskriterien zum systemischen Lupus erythematodes (SLE) durch Prof. Dr. Sindhu Johnson, Toronto (Kanada), sowie ein Update zu deren Sensitivität und Spezifität.

Maßstab waren die bislang häufig genutzten ACR-Klassifikationskriterien für den SLE aus 1982 mit Revision in 1997 sowie die weniger bekannten des SLICC-Konsortiums aus 2012. Anders als die ACR-Kriterien, die speziell bei frühem SLE eine zu geringe Sensitivität boten, wiesen jene des SLICC eine bessere Sensitivität (92-97 vs. 77-90 %) aber schlechtere Spezifität auf (74-88 vs. 91-96 %). In einem Delphi-Prozess mit weltweit über 200 Experten wurden 10 klinische und immunologische Domänen mit 22 Klassifikationskriterien etabliert, erneut analysiert und hierarchisch strukturiert (Abb.). Die erste Neuerung ist die Festlegung eines ANA-Titers von ≥1:80 auf HEp2-Zellen als Eingangskriterium, was Sinn macht, auch wenn ein höherer Grenztiter besser gewesen wäre, zumal bereits die einmalige Erfüllung dieses Eingangskriteriums ausreicht. Zweite Neuerung ist die unterschiedliche Gewichtung der einzelnen Kriterien. Mindestens ein Kriterium muss aktuell gegeben sein, die gewerteten Kriterien müssen nicht gleichzeitig vorliegen, sollen aber wenigstens einmal dokumentiert bestanden haben. Prinzipiell soll ein Kriterium nicht gewertet werden, wenn andere Gründe (z. B. Infektionen, Neoplasien, Therapie, endokrine oder andere Autoimmunerkrankungen) dies auch bzw. besser erklären können. Innerhalb jeder Domäne geht nur der höchste Score in den Gesamtscore ein und ab 10 Punkten kann ein Patient als SLE klassifiziert werden. Es reicht hierfür ein positiver ANA-Titer plus Lupusnephritis Klasse III/IV, die mit 10 Punkten

die relativ höchste Gewichtung hat. Niedriger gewichtet wurde als konstitutionelles Symptom mit 2 Punkten Fieber, das gerade in frühen Stadien zur Abgrenzung des SLE dienen kann.

In einem Vergleich von 1.193 SLE-Patienten mit 1.059 NichtSLE-Patienten bildeten je 500 die Validations- und die Übrigen die Derivationskohorte. Im Ergebnis schnitten dabei in der Derivationskohorte die neuen EULAR/ACR-Kriterien mit einer Sensitivität und Spezifität von 98 bzw. 97 % wesentlich besser als die alten des ACR (85 bzw. 95 %) und jene des SLICCKonsortiums (95 bzw. 90 %) ab. Auch in der Validationskohorte zeigten sich klare Vorteile mit 96 bzw. 93 % gegenüber den ACR- (83 bzw. 93 %) und SLICC-Kriterien (97 bzw. 84 %) (EULAR 2018; OP0020). Als Fazit kann gezogen werden, dass die neu entwickelten SLE-Klassifikationskriterien im Vergleich zu den ACR- und SLICC-Kriterien gewisse Vorteile wie die Wichtung und bessere Integration der immunologischen Parameter bieten. Nachteile sind die höhere Komplexität und der sehr niedrige ANA-Titer als Eingangskriterium. Auch zu beachten: Es sind (obwohl natürlich durchaus hilfreich) ausdrücklich keine Diagnosekriterien, vorrangig bleibt hier die klinische Expertise des Rheumatologen gefragt. m Quelle: Aringer M et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 60

Klinische Domänen und Kriterien

Wichtung

Konstitutionelle Symptome

Fieber

2

Haut

nicht vernarbende Alopezie orale Ulzera subakut-kutaner oder discoider LE akuter kutaner LE

2 2 4 6

Arthritis

Synovitis in ≥2 Gelenken oder Druckschmerz in ≥2 Gelenken mit Morgensteife ≥30 Minuten

6

Neurologie

Delirium Psychose Anfälle

2 3 5

Serositis

Pleura- oder Perikarderguss akute Perikarditis

5 6

Hämatologie

Leukopenie Thrombopenie Autoimmunhämolyse

3 4 4

Nieren

Proteinurie >0,5 g/24 h Lupusnephritis (histol.) Typ II, V Lupusnephritis (histol.) Typ III, IV

4 8 10

Immunologische Domänen und Kriterien

Wichtung

Antiphospholipid-Ak

Anti-Cardiolipin IgG >40 GPL oder Anti-ß2GPI IgG >40 GPL oder Lupus-Antikoagulans+

2

Complement

C3 oder C4 vermindert C3 und C4 vermindert

3 4

hochspezifische Auto-Ak

Anti-dsDNA-Ak Anti-Smith-Ak

6 6

Abb.: EULAR/ACR-Klassifikationskriterien für SLE mit einem Schwellenwert von ≥10 Punkten in den klinischen und immunologischen Domären

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KOLLAGENOSEN

Neues zu SLE und SSc vom EULAR 2018 Zum zweiten Mal nach 2006 fand die Jahrestagung der EULAR dieses Jahr wieder in Amsterdam statt. Damals waren es noch rund 11.000 Teilnehmer, inzwischen ist der EULAR mit ca. 15.000 Teilnehmern so groß wie die ACR-Jahrestagung. Auch dieses Jahr waren „bahnbrechende“ Neuigkeiten – wie wir sie bei den Vaskulitiden in letzter Zeit immer wieder hören dürfen – für die Kollagenosen nicht zu verzeichnen. Viel Beachtung fanden allerdings die auch schon auf dem letzten ACR-Meeting vorgestellten neuen EULAR/ACR-Klassifikationskriterien für den systemischen Lupus erythematodes (SLE).

Neue Erkenntnisse gab es zur Rolle des DFS70-Antikörpers, in Bezug auf den SLE wurden Phase-II-Studien zu Baricitinib und Ustekinumab vorgestellt sowie Daten zur Sequenztherapie mit Rituximab gefolgt von Belimumab vertieft. Bei der systemischen Sklerose (SSc) könnte gerade bei Lungenbeteiligung Rituximab eine interessante Off-label-Therapie sein.

Antinukleäre Antikörper (ANA) finden sich nicht nur beim SLE, sondern auch bei anderen Kollagenosen, nicht-rheumatischen Autoimmunerkrankungen, bei nicht-rheumatischen Erkrankungen und sogar in einem gewissen Prozentsatz bei Gesunden.

(1) Während man zunächst dachte, dass dies nur bei niedrigen ANA-Titerstufen der Fall sei, fielen immer wieder einzelne, auch jüngere Patienten mit relativ hohen ANA-Titern aber ohne weitere, spezifische Auto-Antikörper (Ak) und ohne typische Klinik für eine Kollagenose auf. Hierbei wurde dann oft eine (noch) undifferenzierte (ANA-positive) Kollagenose (UCTD) angenommen, welche nur in einem Teil der Fälle im Verlauf in eine definitive Kollagenose überging. (2) Bei denen, die offensichtlich über Jahre gesund und symptomfrei blieben, dürfte es sich um Patienten mit dem jetzt identifizierten DFS70-Antikörper gehandelt haben.

DFS70-Antikörper – Ein Antikörper, der Gesunde kennzeichnet DFS steht für „dense-fine-speckled“, was das Fluoreszenzmuster im indirekten Immunfluoreszenztest auf HEp2-Zellen beschreibt. Dieses DFS-Muster kann bei oberflächlicher Auswertung mit einem homogenen oder fein gesprenkelten IFTMuster verwechselt werden. (3) Dass es sich hierbei um einen Auto-Ak mit „negativer Krankheitsassoziation“ handelt, d. h. um einen Befund, der gegen eine entzündlich-rheumatische Erkrankung, ja sogar gegen ein Kranksein überhaupt spricht, wurde erst in den letzten Jahren klar. (4) Inzwischen ist das Antigen dieses DFS-Musters identifiziert (transcriptional coactivator p75) und es sind Festphasen-Assays zur Routinediagnostik auf diesen Antikörper verfügbar. Eine gute Zusammenfassung des aktuellen Wissensstands und der klinischen Relevanz dieser Anti-DFS70-Antikörper sowie ihrer Bedeutung im klinischimmunologischen Alltag ist 2017 erschienen. (5) Auf dem EULAR wurde nun eine Untersuchung aus Deutschland vorgestellt, welche die Bedeutung von DFS70-Ak in der

Prof. Dr. med. Christof Specker Routinediagnostik untersuchte. (6) Seren von 671 konsekutiven Patienten wurden auf ANA, ENA- und Anti-DFS70-Ak getestet.

DFS70-Ak fand man in 19 % der Fälle (Abb. 1), bei 45 der 70 Patienten (64 %), welche einen isolierten DFS70-Ak, also keine weiteren spezifischen Auto-Antikörper aufwiesen, konnte eine entzündlich-rheumatische Erkrankung definitiv ausgeschlossen werden. Alle Patienten mit Ausschluss einer rheumatischen Erkrankung und DFS70-Ak wiesen diese isoliert auf. DFS70-Ak kommen auch mit anderen Auto-Ak vor, dann wird die Diagnose bzw. die Diagnostik aber durch diese, krankheitsspezifischen Antikörper bestimmt. Der diagnostische Wert von Anti-DFS70Ak liegt also in dem Ausschluss einer sonst bei positiven ANA vermuteten entzündlich-rheumatischen Erkrankung. Bei ANA mit entsprechendem DFS-IFT-Muster und ohne andere AutoAntikörper, kann man (einmalig!) einen spezifischen Test auf DFS-70-Ak zum Ausschluss einer rheumatischen Erkrankung veranlassen.

KOMMENTAR: Der DFS-ANA und der korrespondierende DFS70-Ak erklären ein Phänomen, welches Rheumatologen schon seit vielen Jahren kennen: ANA alleine reichen nicht aus, um einen SLE zu diagnostizieren und es gibt auch Gesunde mit erhöhten ANA-Titern. Die Möglichkeit dies jetzt im IFT zu erkennen und bei fehlendem Nachweis weiterer Auto-Antikörper durch Bestimmung der DFS70-Ak abzusichern, erleichtert die Aussage, dass dies nichts bedeuten muss und erspart dem Patienten und Arzt weitere, abklärende Untersuchungen und Kontrollen. Durch inzwischen mehr und mehr von nicht-rheu- →

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matologischen Ärzten veranlasste ANA-Untersuchung dürften wir in Zukunft noch öfter mit unspezifisch positiven ANA bei Gesunden konfrontiert werden. Hier kann man mit dem Nachweis eines (isolierten) DFS70-Antikörpers Klarheit schaffen.

Neue Therapien für den SLE: Baricitinib und Ustekinumab Es wurden auf dem EULAR zwar über mehrere neue Therapien beim SLE berichtet, aber nicht über neue Therapeutika.

Der Versuch, Substanzen beim SLE zu testen, die für andere entzündlich-rheumatische Erkrankungen schon zugelassen sind, ist nicht verwerflich, beleuchtet aber die Unzufriedenheit mit dem bisherigen Armamentarium und den Bedarf („medical need“) an neuen Therapien für den SLE. Daniel Wallace, Los Angeles, berichtete über eine Phase-IIStudie zum Einsatz des für die Behandlung der RA seit 2017 in der EU zugelassenen JAK-Inhibitors Baricitinib beim SLE. (7) Es handelte sich um eine globale, kontrollierte doppelblinde

isoliert n=70 DFS70n=544 81,2 %

DFS70+ n=126 18,8 % zusätzlich ENA-Ak n=53

zusätzlich CCP-Ak n=3

Abb. 1: Analyse zu DFS70-Ak bei 671 konsekutiven Patienten einer universitären Rheumaambulanz (6)

70 60

53

xxx (%)

SRI-4-Ansprechen

KOMMENTAR: Der Unterschied im SRI-4 ist mit 29%-Punkten noch deutlicher als in den BLISS-Studien zu Belimumab.

Aber auch hier bleiben Zweifel: Die auf dem EULAR und noch nicht im Abstract gezeigten Daten zu serologischen Aktivitätsparametern zeigten nur einen marginalen Effekt (leichte, nichtsignifikante Verbesserung von Anti-dsDNA und C3) und eine Wirkung war vor allem auf die „weichen“ Domänen, Haut und

58 48

51

40 30 20 10 0

Primärer Endpunkt (SLEDAI, Arthritis, Haut)

KOMMENTAR: Wenn man das Erreichen des SRI-4 mit den BLISS-Studien vergleicht, ist die Differenz in der Response zu der Behandlung mit Placebo (+SoC) für Baricitinib mit 16%-Punkten sogar deutlicher als unter Belimumab (hier lag die Differenz zu Placebo in beiden Studien aggregiert um 12%-Punkte). Es fehlen aber bislang jegliche Daten zur Serologie und auf die Frage nach Veränderungen der serologischen Aktivitätsparameter des SLE (dsDNA-Ak, Complement) unter Baricitinib gab Wallace an, dass diese Auswertungen noch ausstünden. Bevor man sich also ein erstes Urteil erlaubt, müsste sicher eine Phase-III-Studie mit aktiveren SLE-Patienten abgewartet werden, die aber im Moment noch nicht in Sicht ist.

64*

67*

50

In der Safety-Analyse waren mehr „serious adverse events“ (sAEs) unter der (zusätzlichen) Behandlung mit Baricitinib zu verzeichnen (ca. 10 %) und unter der 4 mg-Dosierung auch mehr ernste Infektionen (5,8 % vs. 1,0 % unter Placebo). Aus naheliegenden Gründen achtete man auch auf das Auftreten thromboembolischer Komplikationen: Hier wurde eine tiefe Beinvenenthrombose (TVT) in der Gruppe mit 4 mg Baricitinib registriert. Wallace kam zu dem Schluss, dass Baricitinib in einer Dosierung von 4 mg/Tag in dieser ersten klinischen Studie signifikante klinische Effekte und ein „akzeptables“ NutzenRisikoverhältnis aufweist.

Eine weitere Phase-II-Studie mit dem IL-12/23-Antagonisten Ustekinumab beim SLE wurde als Poster von Ronald van Vollenhoven, Amsterdam, vorgestellt. (8) Hier erfolgte placebokontrolliert in 3:2-Randomisierung die Gabe von Ustekinumab mit ~6 mg/kg i.v. als Aufsättigung (bzw. Placebo i.v.) gefolgt von 90 mg Ustekinumab (bzw. Placebo) alle 8 Wochen s.c., auch hier neben der Standardbehandlung des SLE. Primärer Endpunkt war wieder der SRI-4 zu Woche 24. Der SRI-4 wurde in der Ustekinumab-Gruppe (n=60) mit 60 % deutlich häufiger erreicht als in der Placebogruppe (n=42) mit 31 % (Tab. 1) und Sicherheitssignale wurden nicht berichtet.

Placebo (n=105) Baricitinib 2 mg (n=105) Baricitinib 4 mg (n=104)

* p<0,05

80

Studie einer Therapie mit 2 oder 4 mg/Tag Baricitinib oder Placebo (1:1:1 randomisiert und jeweils plus SLE-Standardtherapie, SoC) über 24 Wochen. Die immerhin 314 Patienten sollten zu Beginn eine gewisse Krankheitsaktivität (klinischer SLEDAI-2K ≥4 Punkte) und Manifestationen der Gelenke oder der Haut aufweisen. Den primären Endpunkt, ein Rückgang des SLEDAI, der Arthritis oder der Hauterytheme zu Woche 24 erreichten 67 % der Patienten unter 4 mg Baricitinib gegenüber 53 % unter Placebo, was ebenso statistisch signifikant war, wie das Erreichen des aus den Belimumab-Studien bekannten Responderindex SRI-4 (64. vs. 48 %) (Abb. 2).

Abb. 2: Ergebnisse einer Phase-II-Studie zum Einsatz von Baricitinib bei SLE (7)

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SLE: Konsekutiver Einsatz von Rituximab und Belimumab? Über den konsekutiven Einsatz von Rituximab (RTX) und dann Belimumab (BLM) einer niederländischen Arbeitsgruppe aus Leiden wurde an dieser Stelle auch schon vor einem Jahr berichtet. (9) Hierzu gab es auf dem diesjährigen EULAR weitere Daten (10) und eine US-amerikanische Arbeitsgruppe hat diese Therapiesequenz nun auch geprüft. (11) In der „SynBioSe“ Proof-of-concept-Studie erhielten inzwischen 16 aktive und zuvor weitgehend therapierefraktäre SLE-Patienten (11 mit Lupusnephritis, LN, 1 mit NPSLE) zunächst 2x 1 g RTX und dann BLM in der Standarddosierung. (10) Unter diesem Regime sanken der SLEDAI, die Proteinurie und der Glukokortikoid (GK)-Bedarf. Serologisch kam es zu einem Anstieg von C3 um durchschnittlich 33 % und zu einem deutlichen Abfall der dsDNA-Antikörper. Eine Reduktion der Immunglobuline und der Plasmazellen war nur temporär und bis auf leichte Infektionen waren keine ernsten Nebenwirkungen zu verzeichnen.

Eine Arbeitsgruppe aus San Francisco hat die offene, prospektive, randomisierte CALIBRATE-Studie mit 43 Patienten mit Lupusnephritis vorgestellt (11), in der nach der Therapie mit 2x 1 g RTX im Abstand von 14 Tagen auch noch 2 x 750 mg Cyclophosphamid (CYC) i.v. verabreicht wurden, bevor man dann randomisiert entweder nur weiter Prednison gab oder zusätzlich auch noch Belimumab. Eine vollständige B-Zelldepletion war in beiden Gruppen zu sehen, unter BLM war die B-Zell-Rekonstitution aber deutlich verzögert. In der ersten Interimsanalyse zu Woche 24 war eine renale Vollremission mit 24 (BLM) vs. 23 % (PBO) nicht unterschiedlich. Zu ernsten Nebenwirkungen kam es in beiden Gruppen dreimal: Pneumonie, gefolgt von LN-Schub, TVT, SLE-Schub (Ø BLM), Infusionsreaktion, Weichteilabszess (vor BLM), Quadriceps-Sehnenruptur (BLM) .

KOMMENTAR: Auch nach 48 Wochen sahen die Autoren nun auf dem EULAR keinen Vorteil der Belimumab-Therapie. Wenn man sich aber die Ergebnisse ansieht (Abb. 3), ist der Anteil von renalem Nicht-Ansprechen mit 55 vs. 38 % unter der reinen Erhaltungstherapie mit Prednison doch deutlich höher als in der Gruppe, die zusätzlich Belimumab erhielt. Dass dies statistisch nicht signifikant war, ist eventuell nur der relativ geringen Anzahl der so behandelten Patienten (n=21) geschuldet.

SSc: Rituximab bei Lungenbeteiligung?

Eine erste prospektive Studie aus dem Jahre 2006 zur Behandlung einer frühen bzw. floriden interstitiellen Lungenerkrankung

65

(ILD) bei SSc, die Scleroderma Lung Study I, konnte eine zwar schwache, aber messbare durchschnittliche Verbesserung der Lungenfunktionsparameter durch CYC aufzeigen, insbesondere gegenüber der Verschlechterung aufgrund eines natürlichen Progresses der (unbehandelten) Lungenbeteiligung bei SSc-ILD. (12) Leider ging dieser Effekt ohne weitere Therapie nach ca. 2 Jahren meist wieder verloren. 2016 wurde dann die Scleroderma Lung Study II, eine zweite prospektive, verblindetrandomisierte Studie vorgestellt, welche eine ähnlich gute Wirkung von Mycophenolat Mofetil (MMF) im Vergleich zu oralem CYC auf eine ILD bei SSc ergab, bei (deutlich) besserer Verträglichkeit. (13) Auf dem diesjährigen EULAR wurden eine Studie und Registerdaten zum Einsatz von Rituximab bei der SSc-ILD vorgestellt. Eine Arbeitsgruppe aus Kalkutta, Indien berichtete über 60 SSc-Patienten, die in einer offenen, randomisierten Studie primär CYC (6 x 500 mg/m2/Monat) oder RTX (2 x 1.000 mg, Tag 0, 15) erhielten. (14) Primärer Endpunkt war die FVC (%) nach 6 Monaten, sekundäre Endpunkte waren die Veränderung der FVC (L), der Hautsklerose (mRSS) und des 6-MinutenGehtests nach 6 Monaten. RTX führte innerhalb von 6 Monaten zu einer Verbesserung der Vitalkapazität bei den SSc-Patienten mit Lungenbeteiligung, zu einer Verbesserung der 6-Minuten- → Placebo

Ustekinumab

p

SRI-4Ansprechen (%)

31,0

60,0

0,005

SLEDAI-2K

-2,0

-6,0

0,026

∆ PGA

-1,6

-2,5

0,211

BICLAResponse (%)

33,6

35,0

0,994

Tab. 1: Ergebnisse einer Phase-II-Studie zu Ustekinumab bei SLE (8)

60 Renale Response (Woche 48) (%)

Gelenke zu verzeichnen. Eine Response in anderen Domänen und Scores war nicht auszumachen, was auch an der Patientenselektion liegen kann. Diese Manifestationen sind aber sicher nicht die, mit denen wir beim SLE die größten Probleme haben. Die Rationale für die IL-12/23-Hemmung bei SLE wirkt zudem etwas „konstruiert“. Wurde Ustekinumab bei SLE eventuell nur geprüft, weil es verfügbar ist?

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2018

RTX+CYC → Pred (n=22) RTX+CYC → Pred+BLM (n=21) 55

50 38

40

38

32 30 20

14 9

10 0

Komplette Remission

Partielle Remission

Keine Remission

Abb. 3: Ergebnisse einer offenen randomisierten Studie bei Lupusnephritis mit RTX+CYC als Induktionstherapie und Prednison bzw. Prednison + Belimumab als Erhaltungstherapie (11)

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2018

auswirken kann, und die Haut- und Lungenbeteiligung erfüllen sicher die Voraussetzungen für den Off-label-Use (potenziell lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Krankheitsmanifestation, für die es keine Standardbehandlung gibt). Eine vergleichende Studie mit Kontrollpatienten soll nun in EUSTARZentren in Angriff genommen werden. m

Gehstrecke und zu einem Rückgang der Hautsklerose und war in all diesen Parametern der Behandlung mit CYC überlegen (Tab. 2). Unter Rituximab wurden auch weniger unerwünschte Wirkungen registriert gegenüber Cyclophosphamid.

Zu der eventuellen Bedeutung von Rituximab zur Behandlung der SSc wurde auch eine Auswertung aus dem europäischen EUSTAR-Register vorgestellt. (15) Es wurden dort 248 SSc-Patienten (28 % männlich, im Schnitt 51 Jahre, mittlere Krankheitsdauer 7 Jahre) erfasst, die RTX erhalten haben.

65 % wiesen eine diffuse SSc auf (dcSSc), 54 % waren Scl70Ak positiv, 71 % hatten eine ILD. Die Beobachtungszeit lag bei durchschnittlich 2,4 Jahren. Indikationen für eine (Off-label) Behandlung mit RTX waren eine ILD in 56 %, Arthritis in 42 % und Hautsklerose in 30% der 248 Fälle. 71 % der Patienten erhielten als Vor- bzw. Begleitmedikation GK und 53 % DMARDs bzw. Immunsuppressiva. In allen Parametern (mRSS 10 vs. 15 Punkte, FVC 59 vs. 56 %, TJC 4 vs. 9 und SJC 1 vs. 3) stellte sich unter RTX im Vergleich zu Baseline eine statistisch signifikante Besserung ein. 45 Patienten konnten ihre GK absetzen, die mittlere Prednisolon-Dosis sank von 10 auf 7 mg. In der Safetyanalyse war es in 31 % der Fälle zu unerwünschten Wirkungen gekommen, in 14 % zu schweren (sAE). Ein Therapieabbruch erfolgte in 10 %. Infektionen wurden bei 76 Patienten (30,6 %) berichtet, eine Hospitalisierung war deshalb bei 20 (8 %) nötig.

Es kam während der Beobachtungsphase zu 6 (2,4 %) Todesfällen. Gründe hierfür waren: Herzversagen, Sepsis, 2 x ILD, 2 plötzliche Herztode.

Prof. Dr. med. Christof Specker Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie Evangelisches Krankenhaus Pattbergstraße 1-3, 45239 Essen E-Mail: specker@rheumanet.org

Literatur: 1 Tan EM et al., Arthritis Rheum 1997; 40(9): 1601-1611 2 Mosca M et al., Clin Exp Rheumatol 1999; 17(5): 615–620 3 Dellavance A et al., J Rheumatol 2005; 32(11): 2144–2149 4 Mariz HA et al., Arthritis Rheum 2011; 63(1): 191-200 5 Conrad K et al., Clin Rev Allergy Immunol 2017; 52(2): 202216 6 Salzer U et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 406 (THU0380) 7 Wallace DJ et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 59 (OP0019) 8 van Vollenhoven R et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 689 (FRI0303) 9 Kraaij T et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(Suppl2): 871 (SAT0258) 10 Teng O et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 701 (FRI0329) 11 Aranow C et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 690 (FRI0305) 12 Tashkin DP et al., N Engl J Med 2006; 354(25): 2655-2666 13 Tashkin DP et al., Lancet Respir Med 2016; 4(9): 708-719 14 Sircar G et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 417 (THU0406) 15 Elhai M et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 122 (OP0142)

KOMMENTAR: Auch wenn es sich um keine qualitativ wertige Studie aus Indien und nur um Registerdaten handelt, muss man bei SSc-Studien, erst recht bei denen mit Lungenbeteiligung sicher bereit sein, deutliche Abstriche an der Studienqualität in Kauf zu nehmen, zumal wir bislang so wenig Therapieoptionen bei SSc haben, wie bei keiner anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankung. Die Ergebnisse beider Studien scheinen dafür zu sprechen, dass eine Anti-B-Zelltherapie mit Rituximab sich günstig auf die Haut-, Lungen- und Gelenkbeteiligung Rituximab (n=30)

Cyclophosphamid (n=30)

∆ 6 Monate

p

Baseline

6 Monate

p-Wert

Baseline

6 Monate

p-Wert

Differenz

RTX vs. CYC

FVC (%)

61,30

67,52

0,002

59,25

58,06

0,496

9,46

0,003

FVC (L)

1,51

1,65

<0,001

1,42

1,42

0,356

0,23

0,091

mRSS

21,77

12,10

<0,001

23,83

18,33

<0,001

-6,23

0,001

359,63

409,60

<0,001

335,90

349,14

0,428

60,46

0,001

6 MWT (m)

Tab. 2: Ergebnisse einer offenen, randomisierten Studie zur Primärtherapie einer Lungenbeteiligung (ILD) bei Systemsklerose mit Rituximab vs. Cyclophosphamid (14)

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ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Entwurf für Klassifikationskriterien zur Diskussion gestellt Die alten Klassifikationskriterien für ANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV) wurden in den 1980er-Jahren entwickelt, also noch vor der Verfügbarkeit von ANCA-Testung und moderner bildgebender Verfahren, und bedurften dringend eines Updates, das jetzt auf dem EULAR-Kongress erstmals konkretere Züge annahm. Die „Diagnostic and Classification of the Systemic Vasculitides (DCVAS)“-Studie ist ein internationales, gemeinsam von ACR und EULAR unterstütztes Projekt zur Aktualisierung der AAV-Klassifikationskriterien für Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), mikroskopische Polyangiitis (MPA) und eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA).

Wie stellvertretend Joanna C. Robson, Bristol (Großbritannien), für die DCVAS-Experten darlegte, basierte das Vorgehen auf einem dreistufigen Prozess mit 1) einem Review durch ein Expertengremium zur Identifizierung einer Goldstandard-Reihe neuer AAV-Fälle, 2) der Reduktion der >8.000 individuellen DCVAS-Kriterien mittels datenbasierten und Konsens-Methoden und 3) einem Lasso-logistischen Regressionsmodell in jeder Entwicklungsreihe mit Vergleich jedes AAV-Typs mit anderen Vaskulitiden der kleinen/mittelgroßen Blutgefäße. Die finalen Kriterien werden von klinischem Konsens abgeleitet und mittels Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) Blutiges Nasensekret, Ulzera, Verkrustung, Kongestion oder Blockierung oder Septumdefekt/Perforation

+3

Knorpelbeteiligung

+2

Schallleitungsschwerhörigkeit oder sensorineurale Schwerhörigkeit

+1

Pauci-immune Glomerulonephritis

+1

cANCA oder PR3-Antikörper

+5

pANCA oder MPO-Antikörper

-1

Anzahl der eosinophilen Granulozyten ≥1x109/L

-4

Granulom, extravaskuläre granulomatöse Entzündung oder Riesenzellen in der Biopsie

+2

Thorakale Bildgebung: Knoten, Raumforderung, Kavitation

+2

Bildgebung: Entzündung, Konsolidierung oder Effusion der Nasennebenhöhlen

+1

Gesamtzahl ≥5 für Klassifizierung erforderlich, Sensitivität 93 %, Spezifität 94 % Mikroskopische Polyangiitis (MPA) Pauci-immune Glomerulonephritis

+3

Blutiges Nasensekret, Ulzera, Verkrustung, Kongestion oder Blockierung oder Septumdefekt/Perforation

-3

pANCA oder MPO-Antikörper positiv

+6

Thorakale Bildgebung: Fibrose oder interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

+3

cANCA oder PR3-Antikörper

-1

Anzahl der eosinophilen Granulozyten ≥1x109/L

-4

Gesamtzahl ≥6 für Klassifizierung erforderlich, Sensitivität 87 %, Spezifität 96 % Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) Obstruktive Atemwegserkrankung

+3

Nasenpolypen

+3

Monoeuritis multiplex oder motorische Neuropathie

+1

Anzahl der eosinophilen Granulozyten ≥1x109/L

+5

Extravaskuläre vorwiegend eosinophile Entzündung/eosinophile Granulozyten im Knochenmark

+2

cANCA oder PR3-Antikörper

-3

Mikroskopische Hämaturie

-1

Gesamtzahl ≥5 für Klassifizierung erforderlich, Sensitivität 88 %, Spezifität 98 %

Abb.: Provisorischer Entwurf für neue AAV-Klasssifikationskritieren (1)

Testvalidierung geprüft. Im Expertenreview-Prozess wurden 2.072 von 2.871 ärztlich diagnostizierte DCVAS-Fälle (darunter 724 GPA, 291 MPA, 226 EGPA, 51 Polyarteriitis nodosa und 220 andere Erkrankungen der kleinen Blutgefäße) anerkannt und davon im nächsten Schritt basierend auf den Daten und Expertenkonsens 91 Kriterien beibehalten. Der gegenwärtige Stand des Entwurfs der neuen AAV-Klassifikationskriterien für GPA (Sensitivität/Spezifität 93 %/94 %; ≥5 Punkte für Klassifikation als GPA erforderlich), MPA (87 %/96 %; ≥6 Punkte) und EGPA (88 %/98 %; ≥5 Punkte) ist der folgenden Grafik zu entnehmen (EULAR 2018; OP0021). (1) Die vorliegende Draftversion der Klassifikationskriterien für GPA, MPA und EGPA zeigt, dass die finale Fassung auf einem guten Weg ist. Der Entwurf spiegelt recht gut die derzeitigen Verfahren bzw. das „diagnostische“ Vorgehen wider und die jeweiligen Kriterien für einzelne AAV-Subtypen weisen eine gute Sensitivität und Spezifität auf – in jedem Fall dürften die noch zu konsentierenden und zu validierenden Klassifikationskriterien einen erheblichen Fortschritt bringen.

Update zu anderen Vaskulitiden Sowohl zu den Klein- als auch Großgefäßvaskulitiden waren relevante Neuerungen eher Mangelware. Kurz erwähnt sei eine kontrollierte russische Studie, in der Sulfasalazin bei der IgA-Vaskulitis eine relativ gute Effektivität zeigte (EULAR 2018; FRI0483) (2), ferner zur Riesenzellarteriitis (RZA), wo eine Posthoc-Analyse der GiACTA-Studie die Frage aufwirft, ob zur Senkung der Rezidivrate unter Tocilizumab das Prednison vielleicht nicht bei allen Patienten komplett ausgeschlichen werden sollte (EULAR 2018; SAT0531). (3) Vorteilhafte Langzeit-Registerdaten zu Tocilizumab bei RZA aus der Schweiz zeigten bei fortgesetzter Gabe einer Rate steroidfreier Remissionen von ca.

75 % (EULAR 2018; OP0240). (4) m Quellen: 1 Robson JC et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 60 2 Giliaev S et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 769 3 Stone JH et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 1120 4 Rubbert-Roth A et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 169

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BILDGEBUNG IN DER RHEUMATOLOGIE

Aktuelles vom EULAR-Kongress 2018 Auf dem EULAR-Kongress im Juni in Amsterdam war das Thema Bildgebung in der Rheumatologie ein Schwerpunktthema. Im Abstractband finden sich unter dem Suchbegriff „Imaging“ 363 Einzelbeiträge.

T. Okano et al. untersuchten sonografisch (6-18 MHz, B-Mode und Power-Doppler, PD) den Zusammenhang zwischen Nagelveränderungen und Weichteilschwellungen am Nagelbett bei Patienten mit Psoriasis (PsO), Psoriasis-Arthritis (PsA), rheumatoider Arthritis (RA), Colitis ulcerosa (CU) und Morbus Crohn (MC). Nagelveränderungen bei PsO werden als prädisponierender Faktor für die Entwicklung einer PsA angesehen.

Weichteilschwellungen am Nagelbett konnten sonografisch sicher erfasst und signifikant ausgeprägter bei PsO- und PsA-Patienten mit Nagelveränderungen im Vergleich zu den Patienten in den Kontrollgruppen ohne Nagelveränderungen nachgewiesen werden (Tab.). Die Sonografie ermöglicht damit als nicht-invasives Verfahren die Beurteilung einer möglichen zukünftigen PsA bei PsO-Patienten (EULAR 2018; AB0951). (1) Prof. Dr. med. Herbert Kellner P. Macchioni et al. untersuchten die Demografie, Klinik, Laborbefunde und Ergebnisse bildgebender Verfahren bei Patienten (n=93) mit diagnostizierter Großgefäßvaskulitis (Zeitraum 2005-2016). Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 72 Jahre. Bei 44 wurde eine Temporalarterienbiopsie vorgenommen mit positivem Befund bei 70,5 %. Sonografisch konnte eine Vaskulitis in 59,2 % in der A. carotis communis, in der A. subclavia (53,3 %) und A. axillaris (49,3 %) nachgewiesen werden Bei der PET/CT waren die am häufigsten betroffenen Großgefäße die thorakale Aorta (72,1 %), die A. subclavia (61,8 %) und die Aorta abdominalis (58,8 %). Der Truncus coeliacus und die A. mesenterica superior waren in 18,4 % und die Nierenarterien in 10,2 % der Fälle betroffen. Die Autoren schließen aus den Ergebnissen, dass bildgebende Verfahren eine hohe Prävalenz der häufig klinisch eher schwer erfassbaren Großgefäßvaskulitis im Bereich der Aorta und der A. subclavia nachweisen können (EULAR 2018; AB0693). (2) A. Takatani et al. untersuchten den Vorhersagewert für eine radiologische Progression bei der RA durch Sonografie und MRT. Bei 33 RA-Patienten mit klinisch aktiver Erkrankung und einer Treat-to-target-Strategie wurden von 6/2010 bis 6/2016 in einem Zeitraum von 12 Monaten alle drei Monate Krankheitsindices (DAS28) erhoben und alle sechs Monate eine sonografische (B-Mode, PD) sowie kernspintomografische Untersuchung (RAMRIS) durchgeführt. Radiografisch nachgewiesene Erosionen und Gelenkspaltverschmälerungen wurden mit dem Genant-modified Sharp Score (GSS) beurteilt. Der Nachweis von Knochenmarködemen in Monat 0 bzw. 6 (Odds ratio, OR 1,52 bzw. 1,37; p<0,05) als auch ein PDUS-Score von ≥Grad 2 (OR 13,84; p=0,01) konnten als signifikante, wichtige Prädiktoren für eine radiologische Progression identifiziert werden. Die-

se bildgebenden Verfahren sind wahrscheinlich sensitiver als der DAS28, um eine mögliche radiologische Progression bei RA vorherzusagen (EULAR 2018; FRI0010). (3) m Quellen: 1 Okano T et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 1600 2 Macchioni P et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 1488 3 Takatani A et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 552 Prof. Dr. med. Herbert Kellner Schwerpunktpraxis für Rheumatologie und Gastroenterologie und Ärztlicher Leiter der Abteilung Rheumatologie Romanstr. 9, 80639 München Tel.: 089-13959100, Fax.: 089-13959102 E-Mail: hk@prof-dr-kellner

Proximale Nagelfalte (mm)

Nagelbett (mm)

Proximale Nagelfalte + Nagelbett (mm)

PsO (n=25)

1,23

1,33

2,55

PsA (n=35)

1,33

1,25

2,58

PsO oder PsA mit Nagelpsoriasis (n=41)

1,34

1,36

2,68

PsO oder PsA ohne Nagelpsoriasis (n=19)

1,18

1,11

2,30

RA (n=23)

1,14

1,14

2,27

CU (n=28)

1,21

1,22

2,43

MC (n=13)

1,11

1,14

2,25

Tab.: Dicke der proximalen Nagelfalte, des Nagelbetts und der proximalen Nagelfalte plus Nagelbett bei Patienten mit PsO, PsA und anderen rheumatischen Erkrankungen

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2018

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Upadacitinib-Monotherapie überzeugt bei früher RA Der selektive JAK-1-Inhibitor Upadacitinib als Monotherapie erreichte in der Phase-III-Studie SELECT-EARLY bei zuvor noch Methotrexat (MTX)-naiven Patienten mit früher rheumatoider Arthritis (RA) gegenüber einer MTX-Monotherapie alle primären und gewichteten sekundären Endpunkte. Es handelt sich dabei um die fünfte erfolgreiche Studie in einem sechs Studien umfassenden Phase-III-Programm, entsprechende Zulassungsanträge für die RA sind in der zweiten Jahreshälfte geplant.

Gemäß den vorab bekanntgegebenen Top-line-Resultaten erreichte in der SELECT-EARLY-Studie die UpadacitinibMonotherapie (15 mg und 30 mg 1x/Tag) beide primären Endpunkte: 52 bzw. 56 % der MTX-naiven Patienten erreichten unter Upadacitinib in Woche 12 ein ACR50Ansprechen (vs. 28 % unter MTX), 48 bzw. 50 % erreichten eine DAS28-CRPRemission <2,6 in Woche 24 (vs. 18 % unter MTX; je p<0,001). Im Vergleich zu MTX erreichte ein signifikant höherer Anteil von Patienten unter Upadacitinib in beiden Dosierungen in Woche 12 und 24 ein überlegenes Ansprechen. In Woche 12 erreichten 76 bzw. 77 % der Patienten unter 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib ein ACR20-Ansprechen, unter MTX

waren es 54 %. Darüber hinaus erreichten 32 bzw. 37 % der Patienten unter 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib in Woche 12 ein ACR70-Ansprechen versus 14 % der Patienten unter MTX, in Bezug auf eine DAS28-CRP-Remission respektive –niedrige Krankheitsaktivität in Woche 12 waren es 36 und 41 % vs. 14 % bzw. 53 und 55 % vs. 28 % der Patienten. In Woche 24 erreichten unter 1x täglich Upadacitinib 15 bzw. 30 mg 79/60/44 % bzw.

78/66/50 % der Patienten ein ACR20/ 50/70-Ansprechen vs. 59/33/18 % mit MTX. In den Behandlungsarmen mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib gelangten 60 bzw. 65 % vs. 32 % der Patienten in Woche 24 in eine niedrige Krankheitsaktivität. In Woche 24 konnten beide

Upadacitinib-Dosierungen die radiologische Progression (mTSS) gegenüber Baseline im Vergleich zu MTX signifikant hemmen.

Das Sicherheitsprofil von Upadacitinib entsprach dem früherer Phase III-Studien, es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt. Bisher entsprechen auch die Raten venöser thromboembolischer Ereignisse im SELECT-Studienprogramm (über 3.300 Patientenjahre unter Upadacitinib) der Häufigkeit in der Patientenpopulation mit RA. m Quelle: Pressemitteilung AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, 25. Juni 2018

SYSTEMISCHE SKLEROSE

Regelmäßig auf PAH screenen, effektiv therapieren Eine pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist für über die Hälfte der mit systemischer Sklerose (SSc) assoziierten Mortalität verantwortlich und bestimmt maßgeblich die Prognose dieser Patienten. Das komplexe Management bei SSc-Patienten erfordert interdisziplinäre Kooperation mit dem Ziel, Verluste an Lebenszeit und -qualität zu vermeiden.

Laut Prof. Dr. Gabriela Riemekasten, Lübeck, bleiben SSc-Patienten oft lange undiagnostiziert und -therapiert, obwohl PAH die Lebenszeit und -qualität limitiert und die Prognose medikamentös verbessert werden kann. Etwa 7-15 % der SSc-Patienten entwickeln eine PAH, in manchen Kohorten sogar ca. 25 %. Essenziell ist daher, dass alle SSc-Patienten ein jährliches Screening (Echokardiografie, DLCO, NT-proBNP) auf PAH erhalten. Derzeit liegt die Screening-Rate bei ca. 30 %, so Riemekasten. Bestätigt sich ein PAH-Verdacht und ist die Diagnose per Rechtsherzkatheter gesichert, gilt es gemäß Risikostratifizierung der ESC/

ERS-Leitlinien vorzugehen und die Therapie mit dem Ziel zu planen, die PAHPatienten in den Niedrigrisikobereich (erwartete 1-Jahres-Mortalität <5 %) zu führen oder zu halten, erklärte Prof. Dr. Ralf Ewert, Greifswald. Dabei wird die Kombinationstherapie immer mehr zum Standard des PAH-Managements. Zugelassen sind z. B. ERA, PDE-5-Hemmer, ein sGC-Stimulator sowie auf den Prostazyklinweg abzielende Medikamente.

Gerade SSc-PAH-Patienten profitieren vom frühen Einsatz einer initialen Zweioder gar Dreifach-Kombinationstherapie mit einem PDE-5-Inhibitor und ERA. Die aktuellen Leitlinien zur Diagnostik und

Therapie der PAH des ERS/ESC und die Kölner Konsensus Konferenz zu PAH empfehlen den dualen oralen ERA Macitentan (Opsumit®) mit Evidenzgrad 1B als Partner für die sequenzielle Kombination mit einem PDE-5-Inhibitor bzw.

Riociguat. Als dritter Kombinationspartner wird der orale IP-Rezeptor-Agonist Selexipag (Uptravi®) mit Evidenzgrad 1B empfohlen. Es zeigte sich, dass die Ergebnisse aus Phase-III-Studien zur PAH (SERAPHIN,GRIPHON) auf SSc-PAHSubgruppen gut übertragbar sind. m Quelle: Pressekonferenz Actelion GmbH, Frankfurt/M., 6. Juli 2018

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INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2018

RHEUMATOIDE ARTHRITIS UND PSORIASIS-ARTHRITIS

Innovative Therapieoptionen stärken individuelle Patientenversorgung Das hochrangig besetzte und gut besuchte 2. Lilly Rheumatologie Forum am 4. und 5. Mai am Flughafen Frankfurt/M. bot erneut die Gelegenheit für einen regen Erfahrungsaustausch zwischen Experten mit Workshops zu aktuellen Themen der Rheumatologie. Im Mittelpunkt der Diskussion standen erste Erfahrungen im Praxisalltag mit dem JAK1- und JAK2-Inhibitor Baricitinib bei Rheumatoider Arthritis (RA) und die Einsatzmöglichkeiten des IL-17A-Inhibitors Ixekizumab bei Psoriasis-Arthritis (PsA).

Mit gleich zwei innovativen Molekülen unterstreicht das Unternehmen Lilly in der Rheumatologie und Dermatologie aktiv sein Engagement in der Immunologie, betonte einleitend die Business Unit Direktorin Sara Patzak-Pfeifer. Angesichts des regen Zuspruchs hat sich das Rheumatologie Forum bereits im zweiten Jahr seines Bestehens als interaktive Diskussionsplattform etabliert, die den kollegialen Austausch über aktuelle Themen in der Rheumatologie fördert. Im Fokus standen in diesem Jahr der „erste Geburtstag“ des oralen JAK1- und JAK2-Inhibitors Baricitinib (Olumiant®) in der aktiven RA+, zu dem angesichts bisheriger Erfahrungen in der klinischen Praxis ein überaus positives Zwischenfazit gezogen wurde. Ein zweiter Schwerpunkt lag – passend zum Veranstaltungsort – auf dem „Take off“ des IL-17A-Inhibitors Ixekizumab (Taltz®), der Ende Januar 2018 die Zulassungserweiterung zur Therapie der aktiven PsA* erhalten hatte. Wichtige Themen waren ferner die Arzt-Patienten-Kommunikation, innovative Wege in der Patientenversorgung und interdisziplinäre Kooperationen.

verdeutlichte Prof. Dr. Torsten Witte, Hannover: „Mit Baricitinib verfügen wir über eine innovative orale Therapie mit sehr breitem Wirkmechanismus.“ So werden neben IL-6 weitere Interleukine, Interferone und Wachstumsfaktoren partiell gehemmt.

Da IL-6 nicht komplett unterdrückt wird, kann der CRP-Wert – anders als bei IL-6-Inhibitoren – weiter als Entzündungsmarker genutzt werden. Auch eröffnet die bei JAK-Inhibitoren unterschiedlich starke Inhibition von Zytokinen die Option, dass nach fehlender Besserung unter dem ersten JAK-Inhibitor ein zweiter JAK-Inhibitor trotzdem noch helfen kann. Vorteile sieht Witte in der einfachen Anwendung von Baricitinib mit täglich nur einer Tablette und der guten Steuerbarkeit der Therapie dank der kurzen Halbwertzeit von 12,5 h. Dadurch muss erst kurz vor einem elektiven Eingriff pausiert werden. Aufgrund der primär renalen Elimination sind kaum Medikamenteninteraktionen zu beachten, lediglich bei eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 30-60 ml/min) sollte die Dosis auf 2 mg/Tag halbiert werden. (1)

Baricitinib: Rückblick auf ein Jahr Einsatz im Praxisalltag

Der Frage, inwieweit sich die in Phase-III-Studien gezeigten positiven Daten zur Wirksamkeit von Baricitinib auch im klinischen Alltag widerspiegeln, widmete sich der anschließende Vortrag. Zu den Vorzügen von Baricitinib zählt, dass es auf Basis eines alle RA-Patientenkollektive abdeckenden Phase-IIIProgramms auch im Praxisalltag breit einsetzbar ist, sowohl bei Patienten nach csDMARD- bzw. MTX-Versagen als auch mit guter Wirksamkeit nach unzureichender Effektivität einer Biologika-Therapie. (2-5) Die Studie RA-BEAM, in der Baricitinib sowie Adalimumab als aktive Kontrolle bei MTX-Versagern eingesetzt wurden (3), gilt für viele Experten als Schlüsselstudie. Für Baricitinib konnte in der RA-BEAM-Studie sowohl hinsichtlich der Reduktion der Krankheitsaktivität als auch für eine Reihe anderer Parameter eine gute Wirksamkeit auch im Vergleich zu Adalimumab gezeigt werden. (3) Nach csDMARDbzw. MTX-Versagen fand Baricitinib daher schnell Einzug in den EULAR-Leitlinien als Alternative zu Biologika. (6) In den Studien kam es unter Baricitinib zu einem schnellen Wirkeintritt und einer ausgeprägten, raschen Linderung von Schmerzen. (7) Die positiven Effekte auf Gelenke, körperliche Funktion, Morgensteifigkeit, Müdigkeit und Schmerz setzten sich bis Woche 52 fort und waren oft stärker ausgeprägt als unter dem TNFα-Inhibitor. Auch über längere Zeiträume ist die anhalten-

Den Auftakt bildete unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Andrea Rubbert-Roth, St. Gallen (Schweiz), und Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München, die Sitzung „1 Jahr JAK-Inhibition in der RA“. Dass die selektive JAK1- und JAK2-Hemmung ein valides Konzept in der intrazellulären Immunmodulation und eine gute Alternative zu den extrazellulär ansetzenden Biologika ist,

Olumiant® ist zugelassen zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren krankheitsmodifizierenden Antirheumatika unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Olumiant® kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat eingesetzt werden. – * Ixekizumab ist angezeigt für die Behandlung Erwachsener mit aktiver PsA. Der IL-17A-Inhibitor kann als Monotherapie oder in Kombination mit MTX bei Patienten eingesetzt werden, die auf eine oder mehrere DMARD-Therapien nicht ausreichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

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Ihre Eindrücke zum Einsatz von Baricitinib in der ärztlichen Routine fassten die Experten auf einer Paneldiskussion wie folgt zusammen: Prof. Dr. Hendrik SchulzeKoops: „Nachdem Baricitinib zunächst meistens nach dem Versagen von Biologika verordnet wurde, kommen wir in der Praxis immer mehr dazu, den JAK-Inhibitor bereits früh nach MTX-Versagen einzusetzen. Wir machen oft die Erfahrung eines schnellen Ansprechens, auch relativ im Vergleich zu Biologika betrachtet.“

Prof. Dr. Torsten Witte: „Angesichts der Gleichwertigkeit von Baricitinib und TNFα-Inhibition nach MTX-Versagen lasse ich Patienten die Wahl, ob sie eine orale Therapie oder subkutane Applikation vorziehen. Weit über die Hälfte entscheidet sich für die Tablette. Baricitinib reduziert sehr effektiv Schmerzen, weshalb ich es bei schmerzgeplagten Patienten bevorzugt einsetze. Das Ansprechen auf Baricitinib als Monotherapie und in Kombination mit MTX ist vergleichbar gut. Bei anhaltender Remission oder schlechter MTX-Verträglichkeit, bietet dies die Möglichkeit, MTX abzusetzen.“

de Wirksamkeit des JAK1- und JAK2-Hemmers inzwischen gut dokumentiert. (8) Die praktischen Erfahrungen aus dem klinischen Alltag stützen diese positiven Ergebnisse.

Hohe Akzeptanz durch einfache Anwendung und gute Verträglichkeit Über seine Erfahrungen in puncto Verträglichkeit im klinischen Alltag berichtete im Anschluss Prof. Dr. Eugen Feist, Berlin. Auch wenn bei JAK-Inhibitoren den Laborwerten besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden muss, waren unter Baricitinib Grad 3/4-Nebenwirkungen in den Phase-III-Studien und bislang auch in der Praxis die Ausnahme, so z. B. ein Abfall von Hämoglobin, Neutrophilen und Lymphozyten sowie Anstieg von Leberwerten oder Kreatinin über das 3-fache der Normalwerte. (9) Die Rate schwerer Infektionen bewegt sich im unteren Bereich von Biologika mit keinem Anstieg bei längerer Exposition über zwei oder mehr Jahre. (9) Das Risiko für Herpes zoster, der in aller Regel nur leicht bis mäßig ausgeprägt ist (1, 9), liegt nur wenig über den Werten der Biologika, bleibt im Verlauf stabil und lässt sich mit konsequenter Nutzung des neuen Totimpfstoffs minimieren.

Eine echte Achillesferse in Sachen Sicherheit ist für die JAKInhibition auch angesichts längerfristig fehlender kardiovaskulärer Sicherheitssignale nicht auszumachen. Auswertungen liegen hierfür über inzwischen zwei Jahre vor. (8) Die Inzidenzrate der beobachteten thromboembolischen Ereignisse war für Baricitinib (0,45/100 Patientenjahre) vergleichbar mit der in der

Prof. Dr. Eugen Feist: „In puncto Sicherheit und Verträglichkeit sind JAK-Inhibitoren mit Biologika vergleichbar. Oft zeigt sich ein rascher Wirkeintritt bereits in der ersten Woche. Aufgrund der etwas höheren Effektivität sollte präferenziell die Kombination von Barictinib mit MTX angestrebt werden, jedoch ist im Verlauf nach Erreichen eines guten Ansprechens oder im Falle einer schlechten MTX-Verträglichkeit auch die Baricitinib-Monotherapie eine gut wirksame Option.“

Literatur beschriebenen Rate bei Patienten mit RA. (8) Wichtigster Risikofaktor scheint laut Feist eine frühere tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie zu sein, weshalb solche Patienten eher nicht auf Baricitinib eingestellt werden sollten. Nach Feists eigener Erfahrung wird „die Therapieoption von den Patienten sehr gut angenommen und findet auch bei Rheumatologen eine ungewöhnlich hohe Akzeptanz. Bisher sind nur wenige Therapieabbrüche wegen Nebenwirkungen oder Ineffektivität zu verzeichnen.“

Ixekizumab: Startschuss für neue Therapieoption bei PsA erfolgt Seit Januar 2018 kann der IL-17A-Inhibitor Ixekizumab bei Erwachsenen mit aktiver PsA eingesetzt werden.* Bereits seit März 2017 ist Ixekizumab zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen verfügbar, die für eine systemische Therapie in Frage kommen. (10) Aus diesem Grund liegt der größte Erfahrungsschatz zu Ixekizumab bislang in der Therapie der Plaque-Psoriasis vor, erläuterte Prof.

Dr. Diamant Thaçi, Lübeck. Auf der von ihm gemeinsam mit Prof.

Dr. Georg Schett, Erlangen, moderierten Sitzung „PsA – neue Therapieoptionen“, betonte Thaçi, dass Ixekizumab der IL-17AInhibitor mit der höchsten Affinität und Spezifität° ist. (10) In den Phase-III-Studien zur Psoriasis betrug die mittlere PASI-Verbesserung nach 12 Wochen 90 %. (11) Die Wirkung setzte sehr schnell ein: Nach zwei Wochen wurde eine mittlere Verbesserung des Hautbefalls um 50 % erreicht. (12) Nach 12 Wochen hatten bereits 47 % der Patienten eine völlig erscheinungsfreie →

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Ihre Einschätzungen zum Einsatz von Ixekizumab im Praxisalltag bei PsA-Patienten gaben auf einer Paneldiskussion mehrere Experten zu Protokoll. An dieser Stelle seien exemplarisch einige der praxisrelevanten Statements unter dem Einschluss von Stimmen aus dem Auditorium aufgeführt: Prof. Dr. Diamant Thaçi: „Mit IL-17AInhibitoren wie Ixekizumab zeigt sich ein starkes Ansprechen der Haut mit einer weitgehenden oder gar völligen Erscheinungsfreiheit als realistischem Therapieziel. Ixekizumab verfügt im praktischen Einsatz über ein gutes Verträglichkeitsprofil mit niedriger Abbruchrate. Gelegentliche, meist nur leichte Candida-Infektionen bieten nur äußerst selten Anlass für eine Therapieunterbrechung.“

Dr. Frank Behrens: „In der Studie SPIRIT-P1 war Adalimumab ein aktiver Kontrollarm.# Die Ergebnisse lassen unter Ixekizumab eine ähnlich gute Wirksamkeit auf die Gelenksymptome vermuten wie unter Adalimumab. Der IL-17A-Hemmer zeigt zudem eine fast identische Wirksamkeit bei Biologika-naiven Patienten und TNF-Versagern, auch das Ansprechen auf eine Monotherapie oder MTX-Kombination ist vergleichbar. Gerade bei starkem Hautbefall auch in Kombination mit Enthesitis, Daktylitis oder Nagel-Psoriasis präferiere ich IL-17A- oder auch IL-12/23-Hemmer, bei starker Synovitis oder Begleiterkrankungen wie Morbus Crohn oder Uveitis eher einen TNFα-Blocker.“

Haut (PASI 100) erreicht. Auch bei fortgesetzter Gabe von Ixekizumab 80 mg alle 4 Wochen blieb der hohe Grad des klinischen Ansprechens bis Woche 156 bestehen. (13) „Etwa die Hälfte der Patienten mit Plaque-Psoriasis weist Nagel-Veränderungen auf. IL-17A-Inhibitoren können hier rascher und besser wirken als Biologika wie Etanercept und Ustekinumab“, verdeutlichte Thaçi, und verwies auf das im Studienprogramm zur Plaque-Psoriasis gezeigte gute Ansprechen auf Ixekizumab.

(14, 15) Innerhalb des gesamten Studienprogramms gab es bisher keine Hinweise auf ein vermehrtes Auftreten von Krebserkrankungen oder schweren kardiovaskulären Ereignissen. (16) Bei auch langfristig guter Verträglichkeit§ seien nach seinen Erfahrungen am ehesten Candida-Infektionen zu beachten. (10) „Diese waren aber nicht häufig, gut behandelbar und führten nicht zum Therapieabbruch“, so Thaçi. Ein weiterer Vorteil ist die auch bei PsA einfache Anwendung mit einer Injektion alle 4 Wochen in der Erhaltungsphase.

Dr. Frank Behrens, Frankfurt/M., erläuterte die rheumatologische Sicht auf die PsA, die ca. 30 % der Psoriasis-Patienten im Verlauf entwickeln. Er betonte, dass die PsA oft zu spät diagnostiziert und dann aufgrund der limitierten Wirksamkeit und Breite der Effektivität von csDMARDs vielfach nicht konsequent genug mit Biologika behandelt wird, wenn die Vortherapie die heterogenen Symptome nicht kontrolliert. (17) Zu beachten sind die unterschiedlichen Pathomechanismen bei

Priv.-Doz. Dr. Xenofon Baraliakos: „Bei PsA-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf konventionelle DMARDs bevorzuge ich inzwischen, wenn nicht bestimmte Begleiterkrankungen oder Ausschlusskriterien für den Einsatz eines TNFα-Hemmers sprechen, einen IL-17A-Inhibitor als erstes Biologikum. Im Falle einer axialen PsA sehe ich beide Wirkprinzipien ungefähr auf Augenhöhe.“

RA versus PsA mit der zentralen Rolle von IL-17A im Entzündungsprozess bei Psoriasis und PsA. (18-20) „Typisch für die PsA als Multisymptomerkrankung ist weniger die Synovitis-getriebene polyartikuläre PsA, bei der sicherlich auch 'RA-Therapien' wirksam sind, sondern die oligoartikuläre PsA mit Enthesitis und Daktylitis – Manifestationen, die eher für einen zielgerichteten IL-17A-Ansatz sprechen“, führte Behrens unter Verweis auf die Phase-III-Studien zur PsA aus. (21, 22) Die Wahl der Therapie sollte sich daher nach den vorherrschenden klinischen Manifestationen und dem jeweiligen Patientenwunsch richten. (17) Wichtig, darin war er sich mit Prof. Dr. Andreas Krause, Berlin, einig, ist die Beachtung des Treat-to-target-Prinzips auch bei PsA mit Orientierung an der „Minimal Disease Activity“ (MDA) als Therapieziel. „In der Praxis sollte zur Verbesserung der Versorgung von PsA-Patienten die Krankheitsaktivität mit validierten Scores erfasst werden. Am besten geeignet erscheint hierfür die MDA in Kombination mit dem CRP-Wert, um die Entzündung auch im Labor adäquat abzubilden“, ergänzte Krause. Das Erreichen der MDA bedeutet einen günstigeren Verlauf der PsA und ist mit Gelenkschutz und Verlangsamung der strukturellen Progression assoziiert. (23, 24) „Gut ein Drittel der PsA-Patienten erreichten mit Ixekizumab nach 24 Wochen MDA“, berichtete Behrens. (10)

° Taltz® hohe Affinität zu IL-17A ist mit KD < 3 pM mehr als 60x höher als bei Secukinumab KD = ~200 pM; Taltz® bindet spezifisch an IL-17A und IL-17A/F (Taltz® Fachinformation Mai 2018; CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH. OFFICE DIRECTOR MEMO - Cosentyx [online]. Stand: 01.2016. URL: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ nda/2015/125504Orig1s000ODMemo.pdf [Zugriff: 02.07.2018]) – § Für die Plaque-Psoriasis über einen Zeitraum von vier Jahren bestätigt. – # Keine direkte Vergleichsstudie: Adalimumab war ein aktiver Kontrollarm; die Studie war nicht darauf ausgelegt, die Nicht-Unterlegenheit oder Überlegenheit von Ixekizumab gegenüber Adalimumab zu untersuchen.

Gute Wirksamkeit bei allen typischen PsA-Manifestationen Sowohl bei Biologika-naiven PsA-Patienten als auch nach TNFα-Therapieversagen zeigte Ixekizumab eine starke Wirksamkeit auf die Symptome der PsA wie Gelenk- und Hautbeschwerden, Enthesitis und Daktylitis. Mit Bezug auf die SPIRIT-P1-Studie mit Adalimumab als aktivem Kontrollarm# resümierte Behrens: „Auch, wenn dies keine direkte Vergleichsstudie war, so legen die Ergebnisse für Ixekizumab ein ähnliches ACR-Ansprechen bei Biologika-naiven Patienten nahe.

Zudem zeigte der IL-17A-Hemmer eine starke Verbesserung des Hautbilds.“ Besonders stellte Behrens heraus, dass eine erste Wirkung auf die Gelenksymptome oft ab der ersten Woche eintrat (21) und kein relevanter Unterschied zwischen Biologika-naiven und TNF-erfahrenen Patienten zu erkennen war.

(10, 21, 22) Ein weiterer Pluspunkt: Auch als Monotherapie war Ixekizumab stark wirksam ohne wesentlichen Unterschied zur MTX-Kombination. (21, 22) Inzwischen konnte Behrens zufolge auch eine langfristige Wirksamkeit bei PsA über drei Jahre nachgewiesen werden. (25) Priv.-Doz. Dr. Christof Iking-Konert, Hamburg, ergänzte mit Blick auf unmittelbar für die Patienten relevante Parameter (PROs), dass insbesondere die rasche Linderung von Schmerzen, Besserung des Hautbilds und die körperliche Funktion im Vordergrund stehen. Jenseits des schnellen PASI-Ansprechens mit einhergehender Linderung des Juckreizes konnte mit Ixekizumab auch eine rasche Besserung der Schmerzen und des HAQ-DI erreicht werden. (21, 22)

Optimale Patientenversorgung und Kooperationen im Blick Wie gut ein Medikament auch ist, bei fehlender Akzeptanz des Patienten kann es seine Wirkung verfehlen oder kleine Nebenwirkungen können überbewertet werden, verdeutlichte Prof. Dr. Matthias Volkenandt, München. Immer noch unterschätzt wird dabei eine gelungene Arzt-Patienten-Kommunikation. Er empfahl Ärzten, Patienten zunächst zuzuhören und nicht vorschnell gut gemeinte Ratschläge zur Therapie auf den Weg zu geben, die dann auf taube Ohren stoßen.

Neben der Patientenkommunikation standen anschließend in Workshops die Verbesserung der Patientenversorgung sowie interdisziplinäre Kooperationen im Mittelpunkt. So zeigten die vorgestellten Projekte „Rheuma-VOR“ und „RhePort“ Beispiele für effiziente und erfolgreiche Wege auf, um eine Verbesserung der rheumatologischen Versorgungsqualität durch koordinierte Kooperation im praktischen Alltag zu erreichen. Auf diese Weise sollen Patienten mit RA, PsA oder axialer Spondylarthritis früher zur Diagnose und schneller zu einer zielgerichteten Behandlung kommen. Auf Seiten der Kliniken und Praxen zeigten Modelle aus Erlangen, Berlin und Kiel, wie Prozesse möglichst ressourcenschonend optimiert und komplexe Krankheitsbilder von Patienten sowie Herausforderungen in der Therapie im Sinne eines optimierten ganzheitlichen Therapiemanagements im interdisziplinären Austausch gelöst werden können.

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In der die Tagung beschließenden Abschlussdiskussion zogen Prof. Schulze-Koops, Prof. Schett und Prof. Thaçi ein uneingeschränkt positives Fazit nach zwei Tagen mit hochwertigen Vorträgen renommierter Rheumatologen und Dermatologen und den sich daraus ergebenden, anregenden und oft lebhaften Diskussionen, die maßgeblich zum guten Gelingen der Veranstaltung beitrugen. m Quelle: 2. Lilly Rheumatologie Forum, 4.-5. Mai 2018, Frankfurt/M. Report mit freundlicher Unterstützung von Lilly Deutschland GmbH Literatur: 1 Fachinformation Olumiant®, Januar 2018 2 Fleischmann R et al., Arthritis Rheumatol 2017; 69(3): 506-517 3 Taylor PC et al., N Engl J Med 2017; 376(7): 652-662 4 Dougados M et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(1): 88-95 5 Genovese MC et al., N Engl J Med 2016; 374(13): 1243-1252 6 Smolen JS et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(6): 960–977 7 Taylor PC et al., ACR-Kongress, San Diego, 3.-8.11.2017; Poster #855 8 Genovese MC et al., ACR-Kongress, San Diego, 3.-8.11.2017; Poster #511 9 Lilly, data on file 10 Fachinformation Taltz®, Mai 2018 11 Griffiths CM et al., Lancet 2015; 386(9993): 541-551 12 Leonardi C et al., AAD-Kongress, Washington, 4.-8.3.2016; Poster 3100 13 Leonardi C et al., J Am Acad Dermatol 2018; doi: 10.1016/ j.jaad.2018.05.032 14 Dennehy EB et al., J Drugs Dermatol 2016; 15(8): 958-961 15 Reich K et al., Br J Dermatol 2017, 177: 1014-1023 16 Gottlieb AB et al., Psoriasis Gene to Clinic, London, 30.11.-2.12.2017; Poster P014 17 Behrens F et al., Z Rheumatol 2016; 75(5): 471-488 18 Di Cesare A et al., J Invest Dermatol 2009; 129: 1339-1350 19 Suzuki E et al., Autoimmun Rev 2014; 13 (4-5): 496-502 20 Veale DJ et al., RMD Open 2015; 1: e000025 21 Mease PJ et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(1): 79-87 22 Nash P et al., Lancet 2017; 389(10086): 2317-2327 23 Coates LC et al., Arthritis Care Res 2010; 62: 965-969 24 Coates LC et al., Ann Rheum Dis 2010; 69(1): 48-53 25 Chandran V et al., EULAR-Kongress, Amsterdam, 13.-16.6.2018; Poster THU0333

PP-BA-DE-0460

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Mit Sarilumab Komorbiditäten effektiv begegnen Seit einem Jahr steht mit dem monoklonalen humanen IL-6-Rezeptor (IL-6R)-Inhibitor Sarilumab eine neue Therapieoption zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) nach DMARD-Ineffektivität oder -Unverträglichkeit zur Verfügung, die auch als Monotherapie gegeben werden kann. Besondere Vorteile weist dieses Therapieprinzip im Hinblick auf eine ganze Reihe mit RA assoziierter Komorbiditäten auf, so etwa auch bei RAPatienten mit depressiven Symptomen und Anhedonie, wie aktuelle Daten vom EULAR-Kongress 2018 zeigen.

Das vor einem Jahr zugelassene Sarilumab (Kevzara®)* ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur Therapie der mittelschweren bis schweren aktiven RA bei erwachsenen Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit von krankheitsmodifizierenden antirheumatischen Arzneimitteln (DMARDs). Sarilumab kann als Monotherapie gegeben werden, wenn MTX nicht vertragen wird oder ungeeignet erscheint. (1) Die Zulassung basierte auf sieben Phase-III-Studien im Rahmen des SARIL-RA-Entwicklungsprogramms, das Daten von ca. 2.900 Patienten mit aktiver mittelschwerer bis schwerer RA umfasste, die z. B. auf MTX oder TNFα-Blocker unzureichend angesprochen hatten oder diese nicht vertrugen. (2-4) Den hohen Stellenwert der IL-6-Inhibition verdeutlicht die aktuelle S2-Leitlinie der DGRh, die diese nicht nur nach csDMARD-Versagen gleichrangig mit TNFα-Inhibitoren einstuft, sondern ihnen in der Monotherapie auch Vorteile im Vergleich zu anderen Biologika attestiert. (5) Dass diese

Knochen

Die Rolle von IL-6 für Komorbiditäten der RA Bei IL-6 handelt es sich um ein Zytokin, das sowohl in der angeborenen als auch adaptiven Immunantwort bedeutend ist.

In der Pathogenese der RA kommt dem Zytokin eine zentrale Rolle zu. So erreicht IL-6 die Zellen sowohl über den klassischen (cis)- als auch den trans-Signalweg, wodurch die Anzahl der Zielzellen erhöht wird. Dies erweitert maßgeblich seine Rolle hinsichtlich der artikulären und auch der systemischen Manifestationen der RA, wie z. B. Anämie, Thrombozytose, Fatigue und Osteoporose, erläuterte Prof. Dr. Ernest Choy, Cardiff (Großbritannien). Nach seinen Worten trägt IL-6 überdies zur Homöostase in mehreren Organen und Systemen bei

GI-Trakt Hämatopoese/ Neutrophile

Fettgewebe

GLP-1

Leber

Gehirn

Einschätzung für Sarilumab als Monotherapie ihre Berechtigung hat, stellte die MONARCH-Studie nach MTX-Versagen und Unverträglichkeit im direkten Vergleich mit Adalimumab unter Beweis. (4)

Pankreas

IL-6

Immunität

Abb. 1: Rolle von IL-6 für die Homöostase in Organen und Systemen (mod. nach 6)

(Abb. 1). (6) Beispielhaft verwies er darauf, dass IL-6 Hepatozyten stimuliert, was die Akute-Phase-Antwort bei der RA mit antreibt. Folgerichtig kam es in den Phase-III-Studien MOBILITY, TARGET und MONARCH zu einer gegenüber Placebo aber auch Adalimumab signifikanten Verringerung erhöhter CRP-Spiegel unter Sarilumab. (2-4) Überdies ist die IL-6-Signaltransduktion an vielen mit RA assoziierten Komorbiditäten beteiligt, einschließlich kardiovaskulären Erkrankungen, Typ-2-Diabetes sowie depressiven Symptomen, betonte Prof. Choy. Diese üben einen erheblichen Einfluss auf den Krankheitsverlauf der RA und das langfristige Therapieergebnis aus. Auch haben RA-Patienten eine höhere Prävalenz von Multimorbidität als die Allgemeinbevölkerung – vor allem bei höherem Alter, längerer Krankheitsdauer und hoher Krankheitsaktivität – und dadurch bedingt eine höhere Mortalitätsrate (7), erläuterte Prof. Dr. Michael Nurmohamed, Amsterdam (Niederlande). Stärkster Treiber der Mortalität sind gerade bei unzureichender Krankheitskontrolle kardiovaskuläre Ereignisse.

Eine prospektive Studie zeigte, dass bei RA-Patienten, die das Therapieziel niedrige Krankheitsaktivität oder Remission (CDAI ≤10) erreicht haben, das Niveau der körperlichen Funktion im multidimensionalen HAQ-Score mit der Anzahl der Komorbiditäten korrelierte: Es zeigte sich eine Verringerung der physischen Funktion mit ansteigender Anzahl von Erkrankungen. (8) Ärzte sollten bei der Behandlung der RA Komorbiditäten verstärkt ihre Aufmerksamkeit widmen.

Literatur: 1 Fachinformation Kevzara®, August 2017 – 2 Genovese MC et al., Arthritis Rheumatol 2015; 67(6):1424-37 – 3 Fleischmann R et al., Arthritis Rheumatol 2017; 69(2): 277-290 – 4 Burmester GR et al., Ann Rheum Dis 2017;76(5): 840-847 – 5 Fiehn C et al., Z Rheumatol 2018; doi: 10.1007/s00393018-0481-y – 6 Rose-John S et al., Int J Biol Sci 2012; 8(9): 1237-1247 – 7 Ogdie A et al., Ann Rheum Dis 2014; 73(1): 149-153 – 8 Radner H et al., Nat Rev

INDUSTRIE-BERICHT

Im Fokus: Depressive Symptome und Anhedonie Eine oft unterschätzte und ungenügend adressierte, aber häufige Komorbidität der RA sind depressive Symptome, nahm Prof. Nurmohamed den Faden wieder auf. Die Prävalenz von depressiven Symptomen bei RA liegt in Deutschland bei ca. 22%. (9) Die Rate von psychiatrischen Erkrankungen und Suizidgedanken stellt sich ebenfalls als erhöht dar. Bei Patienten, die eine klinische Remission erreichten, war die Wahrscheinlichkeit für anhaltende Angstsymptome und Depressionen geringer als bei Patienten, die keine Remission erreichten. (10) Umgekehrt ist das Vorliegen einer Depression mit einem schlechteren Therapieansprechen assoziiert. Je effektiver von Beginn an die Therapie der RA ist, desto geringer ist das Risiko für die Entwicklung von depressiven Symptomen und Anhedonie, fasste Nurmohamed zusammen.

Anhaltspunkte dafür, dass die IL-6R-Blockade die Lebensqualität positiv beeinflusst, lieferten Analysen zu den PhaseIII-Studien MOBILITY (11) und TARGET (12): Unter Sarilumab konnte eine teils sogar signifikant positive Wirkung auf die Stimmung (psychische Komponente des SF-36) im Vergleich zu Placebo und im Trend gegenüber Adalimumab festgestellt werden. Dass Sarilumab hinsichtlich einer Verbesserung von weiteren Patient-reported Outcomes (PROs) wie HAQ-DI, Lebensqualität (SF-36), Morgensteifigkeit und Schmerzen (VAS) signifikante Vorteile im Vergleich zur TNFα-Blockade mit Adalimumab bietet, bestätigt eine aktuelle Post-hoc-Analyse der MONARCH-Studie. (13) Weiterführende Post-hoc-Analysen zu den drei genannten Studien zeigten, dass eine Sarilumab-Therapie bei RA-Patienten

mit einer wahrscheinlichen, erheblichen depressiven Erkrankung (PMDD) (14) oder Anhedonie (PDMA) (15) – was je ca.

50-60 % der Teilnehmer betraf – zu klinisch relevanten Verbesserungen in den meisten SF-36-Domänen im Vergleich zu Placebo (16) (Abb. 2) und in mehreren Bereichen im Vergleich zu Adalimumab (17) führte, verdeutlichte Prof. Taylor. Vor allem das psychische Wohlbefinden und die soziale Funktionsfähigkeit zeigten sich gegenüber Studienbeginn stark verbessert. (16, 17) Sowohl der mit Sarilumab verfolgte Therapieansatz der Blockade des pleiotropen Zytokins IL-6 als auch die damit verbundene subsequente Reduktion der RA-Krankheitsaktivität dürften maßgeblich zur Verbesserung der Lebensqualität beigetragen haben. Die bessere Wahrnehmung und ein besseres Management der Komorbiditäten können zu verbesserten klinischen Ergebnissen, einer höheren Lebensqualität sowie letztlich auch steigenden Lebenserwartung von RA-Patienten führen, waren sich die Experten einig.

Tipps für die tägliche Praxis Komorbiditäten spielen eine große Rolle für das langfristige Therapieergebnis und die Therapieentscheidung, unterstrich Dr. Silke Zinke, Berlin. Beträgt deren Prävalenz bei Krankheitsbeginn ca. 15 %, sind es nach 15 Jahren gut

80 % – ein frühes Entgegensteuern mit konventionellen und insbesondere biologischen DMARDs zum raschen Erreichen einer Remission und Risikoreduktion von Komorbiditäten ist daher von größter Bedeutung. Im Praxisalltag komme es auf eine gute Zusammenarbeit mit Hausärzten an, um Komorbiditäten rechtzeitig zu erkennen und adäquat zu adressieren. Auch rheumatologische Fachassistentinnen können hier koordinierende Aufgaben übernehmen.

Anhand von Fallbeispielen unterstrich Zinke die wichtige Rolle von Sarilumab gerade bei RA-Patienten mit belastenden Komorbiditäten und systemischen Manifestationen wie Fatigue und Morgensteifigkeit, wo es nicht nur eine hohe Wirksamkeit sondern oft auch einen schnellen Wirkeintritt bietet. m *Sanofi und Regeneron arbeiten gemeinsam an einem globalen Produktentwicklungsprogramm und an der Vermarktung von Kevzara®.

Im Rahmen eines Risikomanagementplans (RMP) wurde behördlich genehmigtes Schulungsmaterial erarbeitet, welches Arzt und Patienten zur Verfügung gestellt wird.

Quelle: Satellitensymposium und Meetthe-Expert von Sanofi Genzyme, EULARKongress, Amsterdam, 14. Juni 2018 Report mit freundlicher Unterstützung von Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Berlin

PMDD

PW

ER p=0,134

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

PMDA

KF PW

KR

ER

KS

AG

SF VT

75

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

KF

KS

AG

SF (n=275)

KR

VT

Kombinierte Baseline Placebo Sarilumab 200 mg alle 2 Wochen alle p<0,05 wenn nicht anders indiziert

Allgemeine Gesundheitswahrnehmung, AG; Emotionale Rollenfunktion, ER; Körperliche Funktionsfähigkeit, KF; Körperliche Schmerzen, KS; Körperliche Rollenfunktion, KR; Soziale Funktionsfähigkeit, SF; Psychisches Wohlbefinden, PW; Vitalität, VT

Abb. 2: Sarilumab führte in Post-hoc-Analysen der Studie TARGET bei RA-Patienten mit einer wahrscheinlichen, erheblichen depressiven Erkrankung (PMDD) und Anhedonie (PDMA) gegenüber Placebo nach 24 Wochen zu klinisch relevanten Verbesserungen der Lebensqualität in den meisten Domänen des SF-36 (mod. nach 16)

Rheumatol 2014; 10(4): 252-256 – 9 Matcham F et al., Rheumatology (Oxford) 2013; 52(12): 2136-2148 – 10 Kekow J et al., Rheumatology 2011; 50(2): 401-409 – 11 Strand V et al., Arthritis Res Ther 2016; 18: 198 – 12 Strand V et al., RMD Open 2017; 3: e000416 – 13 Strand V et al., Arthritis Res Ther 2018; 20(1): 129 – 14 Matcham F et al., BMC Musculoskelet Disord 2016; 17: 224 – 15 Sun Y et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(Suppl2): Abstr. THU0130 – 16 Strand V et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): Abstr. SAT0207 – 17 Strand V et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): Abstr. THU0223

SADE.SARI.18.07.2011

Denn Therapien, die nicht nur effektiv die RA kontrollieren, sondern ebenso Begleiterkrankungen positiv beeinflussen, könnten das Wohlbefinden der Patienten steigern, konstatierte Prof. Dr. Peter Taylor, Oxford (Großbritannien).

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Ausblick auf selektiven JAK-1-Inhibitor In der Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) nimmt die orale Behandlung mit JAK-Hemmern, die anders als Biologika auf intrazellulärer Ebene ansetzten und je nach Selektivität bestimmte entzündliche Zytokinen partiell blockieren, zunehmend an Fahrt auf. Nachdem sich bereits zwei dieser Wirkstoffe in der Praxis erfolgreich etabliert haben, ist auch der selektive JAK-1-Inhibitor Upadacitinib nach positiven Phase-III-Studien bei RA auf bestem Weg zur Zulassung.

Dass die Entwicklung neuer RA-Medikamente trotz der mit dem Treat-to-target-Prinzip und Tight-Control erreichten Verbesserungen dringend erforderlich ist, betonte Prof. Dr. Roy Fleischmann, Dallas (USA). Große Hoffnungen setzt er dabei auf die orale JAK-Hemmung, die als Wirkprinzip in den aktuellen EULAR-Leitlinien nach dem Versagen auf csDMARDs wie Methotrexat (MTX) bereits auf Augenhöhe mit Biologika ist. Im Gegensatz zu den bei RA zugelassenen Vergleichssubstanzen Tofacitinib, das JAK-1 und -3, bzw. Baricitinib, das JAK1 und -2 adressiert, handelt es sich bei dem im aus sechs Phase-III-Studien bestehenden SELECT-Programm geprüf-

ten Upadacitinib um einen selektiven JAK-1-Inhibitor.

Auf Basis der bisherigen Grundlagenforschung wird vermutet, dass die Effektivität vorrangig durch die Hemmung von JAK-1 getrieben wird, wodurch diverse Interleukine (v. a. IL-6) und GM-CSF geblockt werden, während potenzielle Nebenwirkungen eher durch JAK-2 oder -3 zu erwarten wären. Mit Upadacitinib verbindet sich nach präklinischen Studien die Hoffnung auf z. B. weniger Anämien und geringere Infektionsraten. Bis dato hat Upadacitinib bereits erfolgreich fünf der sechs Phase-III-Studien durchlaufen und bei gutem Sicherheitsprofil stets alle

primären und sekundären Endpunkte erreicht, so in SELECT-EARLY (therapienaive RA, Monotherapie vs. MTX), SELECT-COMPARE (nach MTX-Versagen in Kombination mit MTX vs. Placebo und Adalimumab plus MTX), SELECTNEXT (nach csDMARD-Versagen in Kombination vs. Placebo), SELECTMONOTHERAPY (nach MTX-Versagen vs. MTX) und SELECT-BEYOND (nach Biologika-Versagen in Kombination mit csDMARD). Die Anträge auf Zulassung werden in der zweiten Jahreshälfte eingereicht. m Quelle: Pressegespräch AbbVie, EULARKongress, Amsterdam, 13. Juni 2018

PSORIASIS-ARTHRITIS

Ixekizumab: Vorteile durch breites Wirkspektrum Auch bedingt durch eine verzögerte Diagnose der Psoriasis-Arthritis (PsA) werden viele Patienten zu spät und zudem zu selten mit Biologika behandelt, die effektiv das gesamte Spektrum von PsA-Manifestationen abdecken. Eine wichtige Rolle nimmt die IL-17A-Inhibition ein, für die mit Ixekizumab seit Beginn des Jahres ein hocheffektives Medikament verfügbar ist.

In den Phase-III-Studien SPIRIT-P1 und -P2 hatte Ixekizumab (Taltz®) sowohl bei Biologika-naiven als auch mit TNFαInhibitoren vorbehandelten PsA-Patienten seine gute Wirksamkeit auf Gelenke, Haut, Enthesitis, Daktylitis und Nagelpsoriasis unter Beweis gestellt, betonte Dr. Frank Behrens, Frankfurt/M. In SPIRT-P1 war es bei csDMARD-erfahrenen Patienten in Bezug auf ACR20/50/70-Ansprechen, körperliche Funktion, Schmerzen, Enthesitis und Daktylitis in Woche 24 mindestens ebenso effektiv wie Adalimumab und hatte signifikante Vorteile im PASI75/100-Ansprechen. Neue Daten vom EULAR zeigten, dass die positiven Effekte über 156 Wochen persistierten

mit z. B. einem ACR20/50/70-Ansprechen bei 69, 51 und 33 % und völligem Abklingen von Enthesitis bzw. Daktylitis bei 47 bzw. 62 % der Patienten (EULAR 2018; THU0333).

Oft trat die Wirkung des s.c. verabreichten Ixekizumab bereits ab Woche 1 ein, TNF-erfahrene Patienten profitierten fast ebenso gut wie Biologika-naive von dem IL-17A-Inhibitor. Laut Behrens bestanden zwischen der Ixekizumab-Monotherapie und Kombination mit MTX keine relevanten Unterschiede in der Wirksamkeit. Nachdem das in Phase-III-Studien erfasste ACR-Kriterium nur eine geringe Relevanz bezüglich des tatsächlichen

Ansprechens hat, da viele PsA-typische Symptome außen vor bleiben, lohnt ein Blick auf das Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA) als aussagekräftigerer Parameter, den gut ein Drittel der Patienten erreichten. Angesichts der guten Effektivität im Hinblick auf PROs wie die rasche Schmerzreduktion und Besserung des Hautbilds mit Linderung des Juckreizes sowie Verbesserung der körperlichen Funktion zog Behrens ein positives Fazit zum Potenzial von Ixekizumab im Praxisalltag. m Quelle: Satellitensymposium Lilly, EULAR-Kongress, Amsterdam, 14. Juni 2018

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2018

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PSORIASIS-ARTHRITIS

Ustekinumab sehr effektiv bei Enthesitis Die IL-12/23-Achse spielt bekanntlich bei den Spondyloarthritiden und so auch bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) eine wichtige pathophysiologische Rolle. Dies unterstrich auf dem EULAR-Kongress 2018 Prof. Dr. Dennis McGonagle, Leeds (Großbritannien).

Eine wichtige und oft schon früh im Krankheitsverlauf auftretende PsA-Manifestation ist die Enthesitis. Sie geht mit ausgeprägten Schmerzen einher und beeinträchtigt die physischen Aktivitäten von Betroffenen nachhaltig. Konventionelle (cs)DMARDs und TNFα-Inhibitoren vermögen diese Krankheitsdomäne nur unzureichend zu bessern, berichtete McGonagle. Dagegen führen Hemmer der IL-12/23-Achse zur signifikanten Besserung der Enthesitis. Für den IL-12/23Inhibitor Ustekinumab (Stelara®) zeigte dies die randomisierte, doppelblinde placebokontrollierte Zulassungsstudie PSUMMIT 1. Die 615 Teilnehmer mit aktiver PsA hatten entweder Ustekinumab

(45 bzw. 90 mg s.c. in Woche 0, 4 und dann alle 12 Wochen bis Woche 88) oder Placebo erhalten. Nach 24 Wochen hatte sich der Enthesitis-Score (MASES-Index) unter der niedrigeren Dosis um 42,9 % und unter der höheren um 50,0 % gebessert. Nach 52 Wochen war er um 83,3 bzw. 87,5 % zurückgegangen. In Woche 100 betrug die mediane Verbesserung des Enthesitis-Scores 100 %.

Für den Endpunkt periphere Arthritis fand sich bereits nach acht Wochen eine signifikante Besserung. In Woche 24 betrugen das ACR20-Ansprechen 42,4 % unter der niedrigeren Ustekinumab-Dosis und 49,5 % unter der höheren gegen-

über 22,8 % unter Placebo ( je p<0,0001).

Diese Ansprechraten liegen im Bereich derer von anderen Biologika – so der Experte. Die ACR50-Ansprechraten betrugen 24,9, 27,9 versus 8,7 %, die ACR70Ansprechraten 57,2, 62,4 versus 11,0 %.

Der Therapieerfolg war nachhaltig und bis Woche 100 stabil. Zu diesem Zeitpunkt wiesen 60,2 % der Patienten aus beiden Ustekinumab-Armen ein ACR20Ansprechen auf, 42,4 bzw. 23,4 % ein ACR50/70-Ansprechen. (wk) m

Quelle: Satellitensymposium JanssenCilag, EULAR-Kongress, Amsterdam, 14. Juni 2018

RIESENZELLARTERIITIS

Anhaltende Glukokortikoid-freie Remission essenziell Auf dem EULAR 2018 präsentierte, neue Daten der GiACTA-Studie zu Tocilizumab bei Riesenzellarteriitis (RZA) belegen, dass unter dem IL-6R-Inhibitor in Kombination mit einem 26-wöchigen Glukokortikoid (GK)-Tapering Flares signifikant seltener und während des GK-Ausschleichens auch erst bei niedrigeren GK-Dosen auftreten als unter einer alleinigen GK-Therapie. Überdies erreichten im Praxisalltag mehr als zwei Drittel der Patienten eine anhaltende GK-freie Remission unter Tocilizumab (TCZ).

Eine sekundäre GiACTA-Analyse untersuchte, ob zwischen dem Auftreten von Flares und der zu diesem Zeitpunkt verabreichten GK-Dosis sowie Markern einer Akute-Phase-Reaktion (CRP, ESR) ein Zusammenhang besteht. In den Tocilizumab (RoActemra®)-Studienarmen waren 92 bzw. 89 % auftretender Flares mit normalen CRP- (<1 mg/dl) bzw. ESRLeveln (<30 mm/h) assoziiert, bei einer GK-Monotherapie noch 34 bzw. 31 %.

Bekanntlich sind unter TCZ diese Marker zur Prognose oder Detektion eines Flares ungeeignet. Dass selbst unter GK alleine etwa ein Drittel der Patienten einen Flare ohne gleichzeitiges Ansteigen dieser Marker erlitt, hebt die Bedeutung weiterer diagnostischer Marker zur Fla-

re-Detektion hervor. Die Untersuchungen der GK-Dosis zum Flare-Zeitpunkt ergaben, dass bei 7 % der mit TCZ behandelten bzw. bei 23 % der mit einer GK-Monotherapie behandelten Patienten Flares trotz einer relativ hohen GKDosis von ≥10 mg/Tag auftraten. Dies zeigt, dass die Gefahr eines Flares nicht nur bei niedriger GK-Dosis vorliegt und unter einer GK-Monotherapie hohe GKDosen zur Krankheitskontrolle benötigt werden (EULAR 2018; SAT0531).

In der Phase-III-Studie GiACTA erreichten unter TCZ in Kombination mit GK nach 52 Wochen mit 56 vs. 14 % viermal mehr Patienten eine anhaltende Remission von Woche 12 bis 52 verglichen mit ei-

ner GK-Monotherapie ( jeweils Tapering über 26 Wochen). Erste Real-Life-Daten bestätigen nun die gute Wirksamkeit von TCZ bei RZA: Bei 69,4 % der Patienten konnte eine GK-freie Remission erzielt werden (EULAR 2018; OP0204). Eine weitere Studie zeigte, dass sich weder die kumulative GK-Dosis noch Rezidivrate bei RZA-Patienten durch eine kombinierte Gabe von MTX und GK gegenüber einer GK-Monotherapie reduzierte, was die Bedeutung einer effektiven GKEinsparung mit TCZ stützt (EULAR 2018, THU0447). m Quelle: Pressemitteilung Roche Pharma AG, Chugai Pharma Europe Ltd., 9. Juli 2018

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INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2018

PSORIASIS-ARTHRITIS

IL-17A-Inhibition schon bei Psoriasis plus subklinischer Synovitis sinnvoll?

Seit die entscheidenden Schritte für den Übergang der chronischen Entzündung von der Haut ins Gelenk entschlüsselt sind, stellt sich die Frage, ob es sinnvoll ist, Psoriasis-Patienten schon im präarthritischen Stadium zu behandeln, um die Progression zur Gelenkerkrankung zu unterbinden. Die IVEPSA-Studie ging dieser Frage nach.

Bei vielen Psoriasis-Patienten (PsA) ist schon früh in der Bildgebung eine Gelenkbeteiligung im Sinne einer subklinischen Synovitis oder Enthesiopathie nachweisbar, berichtete Prof. Dr. Georg Schett, Erlangen. Dies sei der Beginn der Entzündung muskuloskelettaler Strukturen. Das Risiko dieser Patienten, eine PsA zu entwickeln, sei deutlich erhöht, zumal wenn sie unspezifische Schmerzen haben. Sie zu identifizieren und behandeln könne daher sinnvoll sein.

IVEPSA-Studie: Übergang zur PsA durch Secukinumab gebremst Da Interleukin (IL-)17A ein wichtiger Treiber des Übergangs von der Haut ins Gelenk ist und der IL-17A-Inhibitor Secukinumab (Cosentyx®) sich bei PsAPatienten als effektiv in der Therapie der Enthesitis erwiesen hat, untersuchte die prospektive, offene Studie IVEPSA den Einfluss von Secukinumab im präarthri-

tischen Stadium (EULAR 2018, OP0305).

In die „Proof of concept“-Studie wurden 20 Psoriasis-Patienten eingeschlossen, die einer systemischen Therapie bedurften und in der Bildgebung – MRT oder HRpQCT – Zeichen einer Entzündung oder Erosion aufweisen mussten. Sie erhielten für 24 Wochen 300 mg Secukinumab s.c.. 70 % der Studienteilnehmer waren Männer; sie waren im Median 49,5 Jahre alt und seit 14 Jahren erkrankt.

Initial betrug die betroffene Körperoberfläche (BSA) 10,9 %, der PASI im Median 6,8. 55 % wiesen eine Nagel-, 75 % eine Kopfhautbeteiligung auf. Gelenkbeschwerden wurden von 85 % der Patienten angegeben, mit einer Intensität auf der VAS von 18,5. In der körperlichen Untersuchung fanden sich keine geschwollenen Gelenke, bei 40 % aber schmerzhafte Gelenke (0 SJC, 10 TJC).

In der MRT-Bildgebung der dominanten Hand wiesen 83,3 % zu Studienbeginn mindestens eine entzündliche Läsion auf, in 66,7 % eine Synovitis, in 55,6 %

eine Tendinitis/Enthesitis, in 27,8 % eine Osteitis und in 16,7 % eine periartikuläre Entzündung. Es fanden sich deutlich häufiger Erosionen als Proliferationen; der Anteil der Patienten mit Erosionen im MRT bzw. HRpQCT betrug 72,2 bzw.

58,8 %. Enthesiophyten wurden in 33,3 bzw. 41,2 % der Fälle detektiert.

Nach 24 Wochen unter Secukinumab hatten sich die klinischen Endpunkte BSA, PASI und Arthralgien (VAS, TJC) signifikant gegenüber dem Ausgangswert verbessert. Dies korrelierte mit einer ebenfalls signifikanten Verbesserung in der Bildgebung (PsAMRIS-Score und Synovitis-Subscore). Zudem fand sich keine Progression der Erosionen oder Proliferationen im MRT bzw. der HRpQCT. (wk) m Quelle: Satellitensymposium Novartis plus Abstract-Session „The changing therapeutic landscape of PsA“, EULARKongress, Amsterdam, 14. Juni 2018

RHEUMATOIDE ARTHRITIS UND JUVENILE IDIOPATHISCHE ARTHRITIS

30 Jahre Methotrexat in der RA-Therapie Auch 30 Jahre nach Zulassung von Methotrexat (MTX) in der rheumatoiden Arthritis (RA) gibt es neue Erkenntnisse zu diesem, in den aktuellen Leitlinien von EULAR und ACR bestätigten First-line-Therapeutikum, im Hinblick auf neue Indikationen, zur Verbesserung der Patientenadhärenz und eine Therapieoptimierung auch hinsichtlich Dosierung und Darreichungsform. Nicht zuletzt kann MTX auf bei juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) erfolgreich eingesetzt werden.

Dass das Potenzial von MTX bei RA längst nicht ausgeschöpft ist, bestätigte Daniel Aletaha, Wien (Österreich). Die Schlüsselposition, die es in allen Therapiealgorithmen einnimmt, ist auch in seiner über Jahre belegten verlässlichen Effektivität in Kombinationstherapien und

den meist milden Nebenwirkungen geschuldet. Laut Aletaha haben sich höhere Dosierungen und die s.c. MTX-Gabe gegenüber der Tablette in puncto Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit als überlegen erwiesen. Dass die Applikationsform ein wichtiger Faktor für die Compliance

ist, verdeutlicht eine auf dem EULAR präsentierte deutsche Praxisdokumentation: Bei der s.c.-Gabe von MTX bevorzugen Rheumapatienten aufgrund des vereinfachten Handlings den Autoinjektor von Medac (metex® PEN, Metoject®, Metex®, Rasuvo™) gegenüber der Fertig-

INDUSTRIE-BERICHT

spritze (EULAR 2018; AB0494). In puncto Kombinationstherapie zeigte Aletaha auf, dass MTX vergleichbar effektiv sei wie TNFα-Inhibitoren. Nur die Kombination von MTX mit diesen sei effektiver als deren jeweilige Monotherapie.

Ronald van Vollenhoven, Amsterdam (Niederlande), erläuterte die Rolle der neuen JAK-Inhibitoren in der RA-Therapie. Laut Leitlinien sind diese eine Option, wenn die MTX-Therapie hinsichtlich Therapiedauer, Dosis und Applikationsform sowie Kombination mit anderen konventionellen DMARDs ausgereizt wurde oder Kontraindikationen bestehen. Er betonte die Bedeutung der Optimierung der MTX-Therapie vor der Gabe

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2018

von JAK-Inhibitoren. Eine Dosisanpassung und s.c.-Gabe könne die Effektivität und Verträglichkeit noch ganz erheblich steigern. Somit habe ein optimiertes MTX-Therapieschema das Potenzial, den Einsatz kostenintensiverer Therapien zu verzögern oder zu vermeiden. Sollte jedoch der Einsatz von JAK-Inhibitoren angezeigt sein, ist es klinisch sinnvoll, diese in Kombination mit MTX anzuwenden.

Gute Ergebnisse auch bei JIA-Uveitis Einen hohen Stellenwert hat MTX auch in der Therapie der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) und deren häufigster extraartikulärer Manifestation, der

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anterioren Uveitis, erklärte Ivan Foeldvari, Hamburg. Der frühe Einsatz von MTX in den ersten 6-12 Monaten verbessere in Kombination mit dem schnellen Erreichen einer Remission das langfristige Behandlungsergebnis. Bei der JIA-assoziierten Uveitis empfehlen aktuelle Leitlinien mit der Gabe systemischer Steroide gleichzeitig den Start der MTX-Therapie.

Auftretende Übelkeit bei den Kindern ließen sich laut Foeldvari mit neuen Therapiestrategien erfolgreich minimieren. m

Quelle: Satellitensymposium Medac, EULAR-Kongress, Amsterdam, 14. Juni 2018

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Update zur JAK-Inhibition mit Baricitinib: Vorteile durch schnelle Schmerzreduktion Mit dem selektiven JAK-1/2-Inhibitor Baricitinib steht seit einem Jahr nach Versagen konventioneller (cs)DMARDs und/oder Biologika eine orale Behandlungsalternative zu Biologika zur Verfügung. Die vorliegenden Phase-III-Studiendaten ordnete vor dem Hintergrund der aktuellen EULAR-Empfehlungen zur Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) Prof. Dr. Roland van Vollenhoven, Amsterdam (Niederlande), ein.

Wie der Experte darlegte, wird der JAKInhibitor im aktuellen Therapiealgorithmus der EULAR in Phase II (nach einem csDMARD) oder Phase III (nach einem Biologikum) empfohlen, wobei er – wie IL-6-Inhibitoren – den Vorteil aufweist, in Monotherapie als beinahe ebenso effektiv wie in Kombination mit Methotrexat (MTX) eingestuft zu werden.

Immer häufiger Einsatz direkt nach MTX-Versagen Intuitiv setzten die meisten Rheumatologen Baricitinib zunächst bei Biologikarefraktären Patienten ein, nachdem in der RA-BEACON-Studie auch in einem solchen Kollektiv ein gutes Ansprechen gesehen wurde. Mit steigender Erfahrung mit dem Medikament kommt es nun aber auch immer häufiger früh nach Ineffektivität von MTX zum Zuge, wo die Wirksamkeit fraglos noch etwas höher

als bei bereits Biologika-erfahrenen RAPatienten ist. In der in einem solchen Kollektiv mit unzureichendem Ansprechen auf MTX durchgeführten RA-BEAM-Studie zeigte sich, jeweils auf dem Boden einer MTX-Therapie, Baricitinib gegenüber dem TNFα-Inhibitor Adalimumab als aktivem Kontrollarm im ACR20/50/70Ansprechen zu vielen Zeitpunkten signifikant oder zumindest numerisch überlegen. Dies gilt nach seiner Aussage auch für zahlreiche andere Effektivitätsparameter bei ungefähr vergleichbarer Sicherheit und Verträglichkeit.

Ein Vorteil der Substanz, dies verdeutlichen auch aktuelle Abstracts vom EULAR 2018, ist neben der schnellen Wirksamkeit auf andere Patienten-relevante Parameter (PROs) die vor allem sehr effektive, gegenüber Adalimumab deutlich stärker ausgeprägte Schmerzreduktion, wie Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nau-

heim, ergänzte. Ein weiterer Pluspunkt ist, dass die Schmerzlinderung unter Baricitinib oft sehr rasch nach nur 1-2 Wochen eintritt.

Für die Mehrzahl der Patienten ist die 1x tägliche einzunehmende 4 mg-Dosis zu favorisieren, jedoch ist bei solchen in einer anhaltenden Remission gemäß Daten der RA-BEYOND-Studie eine Deeskalation auf die 2 mg-Dosis oft unter Erhalt der Krankheitskontrolle möglich oder kann im Fall der Fälle mit der 4 mgDosis wieder etabliert werden (EULAR 2018; SAT0253). Die bisherigen Erfahrungen mit Baricitinib hinsichtlich des Nutzen/Risiko-Verhältnisses im Praxisalltag bewerte Müller-Ladner als positiv. m

Quelle: Satellitensymposium Lilly, EULAR-Kongress 2018, Amsterdam, 15. Juni 2018

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INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2018

PSORIASIS-ARTHRITIS

Apremilast überzeugt in deutscher Praxisstudie In der nicht-interventionellen prospektiven deutschlandweiten Beobachtungsstudie LAPIS-PsA wird die Wirksamkeit und Sicherheit des PDE-4-Inhibitors Apremilast bei DMARD-vorbehandelten Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) im Praxisalltag untersucht. Neue Daten vom EULAR 2018 bestätigen dessen breite Wirksamkeit auf die Symptome und Manifestationen der PsA, darunter auch Enthesitis und Daktylitis. Die Patienten wiesen eine eher moderate Krankheitsaktivität auf und spiegelten damit gut den Behandlungsalltag wider.

Im Rahmen des EULAR-Kongresses betonte Dr. Frank Behrens, Frankfurt/M., dass die PsA-Patientenkollektive kontrollierter Zulassungsstudien mit einer Vielzahl betroffener Gelenke aufwarten, um das darin geforderte, aber aus der RA abgeleitete ACR20-Kriterium zu erreichen. In der Praxis seien dagegen sehr häufig Patienten mit Oligoarthritis, eher mäßigem Gelenkbefall, aber typischen PsA-Manifestationen wie Enthesitis und Daktylitis anzutreffen. So wurden in LAPIS-PsA Patienten mit aktiver PsA und eher moderater Krankheitsaktivität eingeschlossen (mittlerer PGA, d. h. Physician Global Assessment 2,5; ca. 70 % Biologika-naiv) (EULAR 2018; AB0930).

In die Auswertung von Prof. Dr. Jürgen Wollenhaupt, Hamburg, und Kollegen gingen 202 Patienten ein, die Visite 2 (V2; nach ca. 4 Monaten) durchlaufen

hatten. Zu Visite 3 (V3; nach ca. sieben Monaten) lagen für die Interimsanalyse Daten von 127 Patienten vor.

Effektive Besserung von Enthesitis und Daktylitis Primärer Endpunkt der Studie war der Anteil an Patienten, die zu Visite 3 eine Verbesserung ihres PGA-Werts um ≥1 Punkt erreichten. Diese Reduktion erzielten 87 % der mit Apremilast (Otezla®) behandelten Patienten, 77 % erreichten zu Visite 3 einen PGA-Wert von 0 oder 1 (keine oder minimale Symptome). Insgesamt sank der mittlere PGA-Wert von 2,5 zu Beginn auf 1,1 zu Visite 3. Die Anzahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke sank bis V3 im Median um 60 bzw. 57 %. Initial wies die Hälfte der Patienten eine Enthesitis auf, jeder vierte Patient litt unter Daktylitis. Apre-

milast linderte diese stark belastenden, schmerzhaften und funktionseinschränkenden PsA-Manifestationen rasch und effektiv: Zu Visite 3 wiesen 60 % der Patienten keine Enthesitis mehr auf (V1: 46 %; V2: 57 %). Frei von Daktylitis waren nach ca. sieben Monaten 72 % der Patienten (V1: 40 %; V2: 67 %). Auch der psoriatische Hautbefall verbesserte sich unter Apremilast deutlich: Waren zu Beginn noch durchschnittlich 11 % der Körperoberfläche von Psoriasisläsionen betroffen, so waren es zu V3 nur noch 4 %. In der aktuellen Zwischenauswertung zeigten sich keine neuen Sicherheitssignale, das aus den klinischen Studien bekannte gute Sicherheitsprofil von Apremilast wurde bestätigt. m Quellen: Satellitensymposium und Pressemeldung Celgene, EULARKongress, Amsterdam, 15./18. Juni 2018

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Kaum radiologische Progression unter Secukinumab Ziel der Therapie von Patienten mit axialer Spondyloarthritis (axSpA) muss die geringstmögliche strukturelle Progression sein – so der Tenor auf dem EULAR-Kongress 2018. Denn diese korreliert mit dem Grad der Behinderung. Mit dem Interleukin (IL)-17AInhibitor Secukinumab ist die Progressionshemmung bei knapp acht von zehn Patienten über vier Jahre gelungen.

Schon länger ist ein Zusammenhang zwischen Syndesmophyten-Bildung (mSASSS-Kategorie) und funktioneller Einschränkung (BASFI) belegt. Bei einem mSASSS von 7-36 nehme die funktionelle Beeinträchtigung deutlich zu, erläuterte Priv.-Doz. Dr. Xenofon Baraliakos, Herne. Daher gelte es, diese irreversible Krankheitsfolge effektiv zu unterbinden. Dies ist durch Inhibition des Treiber-Zytokins IL-17A möglich, wie die

4-Jahres-Daten der Studie MEASURE 1 zeigen. Unter s.c. 150 mg Secukinumab (Cosentyx®) im Anschluss an eine i.v.Aufdosierung kam es zu einer schnellen und über vier Jahre anhaltenden Reduktion der klinischen Aktivität, gemessen als ASAS20- bzw. ASAS40-Response.

Wie die Subgruppenanalyse zur Vortherapie mit TNFα-Inhibitoren zeigt, ist das Ansprechen bei TNFα-naiven Pa-

tienten ausgeprägter. Dennoch sei es klinisch vielleicht noch wichtiger, dass auch Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TNFα-Inhibitoren von einer Secukinumab-Therapie profitieren, führte Baraliakos weiter aus.

Die Besserung der Klinik ging bei guter Verträglichkeit mit einer ebenso ausgeprägten Besserung von körperlicher Funktion und Lebensqualität einher.

INDUSTRIE-BERICHT

4-Jahres-Daten belegen anhaltende Wirksamkeit Was die radiologische Progression angehe sei für den IL-17A-Inhibitor nicht nur ein Rückgang der Knochenmarködeme im MRT belegt. Vielmehr fände sich unter Secukinumab auch die niedrigste bisher in Therapiestudien beobachtete radiologische Progression – wobei man allerdings die Studien aufgrund der unterschiedlichen Populationen nicht direkt vergleichen könne. „Wir bewegen uns aber in Richtung Null Progression“, so Baraliakos.

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2018

So fand sich in MEASURE 1 sowohl nach zwei als auch nach vier Jahren bei ca.

80 % der Patienten keine radiologische Progression, definiert als mSASSS-Veränderung gegenüber Baseline <2. „Wir sind in der Lage, über vier Jahre diese niedrige Progressionsrate aufrecht zu erhalten“, sagte Baraliakos.

Ob die IL-17A-Inhibition die radiologische Progression besser zu hemmen vermag als eine TNFα-Inhibition, wird erst die Head-to-Head-Studie SURPASS beantworten. Die Rekrutierung hat bereits begonnen, Studienende soll im

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November 2021 sein. 837 Patienten mit aktiver Ankylosierender Spondylitis, die nicht ausreichend auf NSAR und csDMARD angesprochen haben und Biologika-naiv sind, sollten eingeschlossen und mit Secukinumab bzw. einem Adalimumab-Biosimilar behandelt werden.

Primärer Endpunkt ist die Röntgenprogression nach 104 Wochen. (wk) m

Quelle: Satellitensymposium Novartis, EULAR-Kongress, Amsterdam, 15. Juni 2018

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Aktuelle Daten vom EULAR zu Tofacitinib Im Mai 2017 wurde mit Tofacitinib ein in anderen Ländern über viele Jahre bereits gut etabliertes Therapieprinzip in Deutschland zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis (RA) eingeführt. Neue Ergebnisse zu dessen langfristiger Wirksamkeit und Sicherheit bei RA wurden kürzlich auf dem EULAR 2018 präsentiert.

Tofacitinib wurde in dem RA-Entwicklungsprogramm für die RA in zwei Phase-I-, neun Phase-II- und sechs PhaseIII-Studien mit einer Studiendauer von bis zu 24 Monaten, und auf deren Basis zwei Verlängerungsstudien (LTE) über bis zu 105 Monate untersucht. Auf dem EULAR wurde die Sicherheit und Verträglichkeit von Tofacitinib in den LTEStudien bis zu 114 Monate sowie das klinische Ansprechen bis zu 96 Monate von Jürgen Wollenhaupt et al. bestimmt.

Insgesamt wurden 4.967 Patienten mit Tofacitinib behandelt. Die mittlere bzw. maximale Behandlungsdauer betrug 3,5 bzw. 9,4 Jahre (17.738 Patientenjahre).

Im Verlauf brachen 50,7% der Teilnehmer die Studie ab. Bei 76,4 % blieb die Dosis unverändert. Das Sicherheitsprofil blieb über 114 Monate konsistent, es gab keine neuen Sicherheitssignale. Eine anhaltende Wirksamkeit (ACR20/50/70, DAS28-ESR, CDAI) bis zu 96 Monate konnte ebenfalls gezeigt werden, ebenso eine anhaltende Verbesserung der PROs (HAD-DI, SF-36, FACIT-F) bis Monat 96. Die Sicherheit und Wirksamkeit unter Tofacitinib als Monotherapie und in

Kombination mit csDMARDs waren vergleichbar (EULAR 2018; SAT0234).

Bei Patienten mit RA, Psoriasis (PsO) und Colitis ulcerosa (UC) besteht im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein erhöhtes Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE). Gleiches gilt für PsAPatienten, die mit DMARDs behandelt werden. Unter Tofacitinib besteht weder unter der Kombinations- noch unter der Monotherapie ein erhöhtes VTE-Risiko, wie eine Analyse von Sicherheitsdaten aus Phase-II- und III-Studien bei Patienten mit RA, PsO, PsA und UC durch Philip Mease et al. zeigt. Die Inzidenzrate tiefer Beinvenenthrombosen unter Tofacitinib war ähnlich der berichteten Inzidenzrate für RA- (0,21-0,62) sowie PsA-Patienten (0,32-0,38), einschließlich unbehandelter und mit DMARDs behandelter Patienten in beiden Populationen.

Die für Tofacitinib berichtete Inzidenz für Lungenembolien bei RA-Patienten war konsistent mit dem CORRONA-Register.

Die Ergebnisse zeigen keine Assoziation zwischen Tofacitinib und dem Auftreten von VTE (EULAR 2018; SAT0243).

Eine Post-hoc-Analyse der Phase-IIIb/ IV-Studie ORAL Strategy von R. Fleischmann et al. untersuchte den Einfluss von Glukokortikoiden (GK) auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Tofacitinib, mit und ohne Methotrexat (MTX) und Adalimumab mit MTX. Von 1.146 Patienten erhielten 58,1 % GK in Dosierungen von 2,5-13,7 mg/Tag. Die gleiche GK-Dosierung wurde während der Studiendauer beibehalten. Stratifiziert nach GK-Einsatz war nach 12 Monaten das ACR20/50/70Ansprechen ebenso ähnlich wie bezüglich des HAQ-DI sowie DAS28-4(ESR) ≤3,2 oder ≤2,6. Begleitende GKs haben offenbar keinen Einfluss auf die Effektivität von Tofacitinib mit oder ohne MTX und Adalimumab mit MTX. Die zusätzliche GK-Gabe zu Tofacitinib 5 mg 2x täglich, mit oder ohne MTX, war nicht mit einer erhöhten Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (UE) und Abbrüchen assoziiert, aber es konnte ein Anstieg von schwerwiegenden UE und Infektionen beobachtet werden (EULAR 2018; SAT0247). m Quelle: Presse-Webinar, Pfizer Deutschland GmbH, 3. Juli 2018

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2018

INDUSTRIE-BERICHT

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neue Evidenz zum Stellenwert der Tocilizumab-Monotherapie Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die mit Tocilizumab plus Methotrexat (MTX) behandelt wurden und eine niedrige Krankheitsaktivität erreichten, kann MTX bei anhaltend guter Krankheitskontrolle abgesetzt werden, wie eine neue Analyse der Phase-III-Studie COMP-ACT vom EULAR 2018 zeigt. Weitere Daten zu dem IL-6R-Inhibitor belegen, dass Patienten unter Tocilizumab (TCZ)-Monotherapie eine längere Verweildauer, als mit TNFα-Inhibitoren in Kombination mit MTX erreichen.

Eine der beiden COMP-ACT-Analysen zu Tocilizumab (TCZ; RoActemra®) verglich bei einer Subgruppe die im MRT erfassten Veränderungen von Gelenkschäden beider Hände und Handgelenke von Woche 24 bis 40. Es zeigte sich, dass sich die mittleren Veränderungen bei Knochenerosion, Synovitis, Osteitis und Knorpelabbau nicht signifikant zwischen den beiden Studienarmen (Monotherapie TCZ und Kombination TCZ plus MTX) unterschieden (EULAR 2018; SAT0168). Die MRT- und PRO-Daten aus COMP-ACT stehen im Einklang mit den klinischen Daten der Primäranalyse, die

gezeigt hatte, dass die mit TCZ und MTX erreichte niedrige Krankheitsaktivität nach Absetzen von MTX erhalten bzw. weiter gesenkt werden konnte.

Eine ebenfalls auf dem EULAR 2018 veröffentlichte Studie untersuchte die Effektivität der TZC-Monotherapie im Vergleich zu TNFα-Inhibitoren in Kombination mit csDMARD unter realen Alltagsbedingungen. Dazu wurde die Therapieverweildauer sowie Krankheitsaktivität von 6.315 Biologika-naiven RAPatienten aus 10 europäischen RA-Registern (TOCERRA) verglichen, die mit

TCZ alleine oder einem TNFα-Inhibitor plus csDMARD behandelt wurden. Die mittlere Therapieverweildauer für die TCZ-Monotherapie betrug 2,8 Jahre im Vergleich zu 2,0 Jahren für die TNFα-Inhibitor/csDMARD-Kombination (p=0,21).

Nach 12 Monaten war der Anteil von Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität (CDAI ≤10) oder Remission (CDAI ≤2,8) zwischen beiden Gruppen vergleichbar (EULAR 2018; THU0202). m Quelle: Pressemitteilung Roche Pharma AG, Chugai Pharma Europe Ltd., 9. Juli 2018

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Mit Belimumab langfristige Reduktion von Organschäden Auf dem EULAR-Kongress 2018 wurden die Ergebnisse zweier neuer Analysen vorgestellt, die bei mit Belimumab behandelten Patienten mit aktivem systemischen Lupus erythematodes (SLE) nur eine geringe Progression von Organschäden zeigen.

Als einziges für SLE zugelassenes Biologikum zeigte Belimumab (Benlysta®) in den Phase-III-BLISS-Zulassungsstudien eine klinisch signifikante Reduktion der SLE-Krankheitsaktivität. Um langfristige Effekte einer unter Belimumab reduzierten Krankheitsaktivität beurteilen zu können, muss man das Ausmaß kumulierender Organschäden untersuchen.

Beide Analysen der BLISS-Langzeitverlängerungsstudien zeigten unter dem BLyS-Inhibitor eine geringe Rate von Organschäden. Die Analyse langfristiger Organschäden von Van Vollenhoven et al. zeigt Daten aus einer einarmigen Langzeitextensionsstudie von 735 NichtUS-Patienten, die bis zu 9 Jahre mit Belimumab behandelt wurden. Bezüglich der Veränderung des SLICC Damage Index (SDI) gegenüber dem Ausgangswert

im Studienjahr 8 zeigten 87,7 % der Patienten unter Belimumab keine Zunahme von Organschäden. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse einschließlich Infektionen, Malignomen, Depressionen, Suizid, Selbstverletzung und Tod) blieb stabil oder nahm im Verlauf ab (EULAR 2018; OP0252).

Eine Propensity Score-gematchte Analyse von Urowitz et al. zeigt den Vergleich gepoolter Daten aus den BLISSLangzeitverlängerungsstudien mit Daten aus der Toronto Lupus Kohorte (TLC) über 5 Jahre. Mit Belimumab plus einer Standardtherapie (SoC) behandelte Patienten hatten eine signifikant geringere Progression von SLE-bezogenen Organschäden (einen um 0,45 kleineren Einheitenanstieg des SDI-Scores) als Pa-

tienten der TLC, die eine SoC erhielten (n=181; p<0,001). Patienten, die mit Belimumab plus SoC behandelt wurden, hatten im Vergleich zu SoC-Patienten eine um 60 % geringere Wahrscheinlichkeit für eine Progression zu einem schlechteren SDI-Wert (n=323; p<0,001). Ein Patient, der Belimumab plus SoC erhält, hat eine jährliche Wahrscheinlichkeit einer Progression von Organschäden von 3,1 %, verglichen mit einer jährlichen Wahrscheinlichkeit von 7,5 % unter SoC (n=323) (EULAR 2018; OP0254). Die beobachtete Langzeitsicherheit entsprach in beiden Analysen dem bekannten Sicherheitsprofil von Belimumab. m Quelle: Pressemitteilung GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, 27. Juni 2018

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2018

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PSORIASIS-ARTHRITIS

Zulassungserweiterung fßr JAK-Inhibitor Tofacitinib Der orale JAK-Inhibitor Tofacitinib hat von der Europäischen Kommission eine Zulassungserweiterung fßr die Indikation PsoriasisArthritis (PsA) erhalten. In Kombination mit Methotrexat (MTX) ist Tofacitinib in einer Dosierung von 5 mg 2x täglich bei Erwachsenen mit aktiver PsA, die auf ein oder mehrere DMARDs nicht angesprochen oder diese nicht vertragen haben, zugelassen.

Tofacitinib (XeljanzÂŽ) ist der erste und einzige JAK-Inhibitor, der in der EU fĂźr die Behandlung der PsA bei Erwachsenen zugelassen ist. Bereits im Mai 2017 wurde Tofacitinib in Deutschland zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis (RA) eingefĂźhrt. Mit mehr als 22.000 Patientenjahren, 115.000 behandelten Patienten und Ăźber 7.000 in Studien einbezogenen Patienten weltweit ist Tofacitinib ein sehr gut untersuchtes Therapieprinzip.

Das klinische Entwicklungsprogramm fĂźr Tofacitinib bei Patienten mit aktiver PsA umfasst die beiden abgeschlossenen Phase-III-Studien OPAL Broaden bei TNFÎą-Inhibitor-naiven Patienten

(n=422) mit einem Adalimumab-Studienarm als aktive Kontrolle und OPAL Beyond (n=395) bei TNFι-InhibitorNon-Respondern sowie die noch laufende Verlängerungsstudie OPAL Balance (n=686). In beiden Zulassungsstudien wurden nach drei Monaten die primären Endpunkte der Wirksamkeit erreicht: der ACR20 und HAQ-DI zeigten statistisch signifikante Verbesserungen unter Tofacitinib vs. Placebo. In beiden Studien zeigte sich im ACR20 ein schneller Wirkeintritt. Verbessert zeigten sich auch sekundäre Endpunkte wie ACR50/70, Daktylitis, Enthesitis, Schmerz, Fatigue, kÜrperliche Funktion und PASI75.

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Die Wirksamkeit von Tofacitinib wurde in der offenen Verlängerungsstudie (LTE) OPAL Balance ßber die Zeit aufrechterhalten. Im Monat 30 hatten 80,9, 57,9 und 39,5 % der Patienten jeweils ein ACR20/50/70-Ansprechen erreicht.

Einen PASI75 erreichten 69,5% der Patienten. Auch hinsichtlich Lebensqualität und Schmerz wurden Verbesserungen erzielt und ßber die Studiendauer aufrechterhalten. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale berichtet. m

Quelle: Pressemitteilung Pfizer Deutschland GmbH, 9. Juli 2018

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