Rheuma Management Ausgabe, November/Dezember 2018

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heuma MANAGEMENT

ACR 2018 BERUFSVERBAND

BDRh

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE NOV/DEZ 2018

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NÄCHSTE AUSGABE

Vorschau

Impressum VERLAG: WORTREICH Gesellschaft für individuelle Kommunikation mbH Barfüßerstr. 12, 65549 Limburg Tel. 06431/59096-0, Fax 06431/59096-11 info@wortreich-gik.de, www.wortreich-gik.de CHEFREDAKTION: Dr. Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de REDAKTION: Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de Dr. med. Klaus Steffen, info@wortreich-gik.de HERAUSGEBER: Dr. Ludwig Kalthoff, Prof. Dr. Jörn Kekow, Dr. Edmund Edelmann, Sigurd Rudeloff GRAFIK: Inken Esin, www.coast-design.de DRUCK: AWG Druck, Runkel

Update zu VERhO Neue Informationen und Unterstützungsangebote zum VERhO-Projekt zur Deeskalation bei rheumatoider Arthritis

WISSENSCHAFTLICHER BEIRAT: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · RA Christian Koller, München · Prof. Dr. Dieter Felsenberg, Berlin · Prof. Dr. Peter Herzer, München · Dr. Ulrich von Hinüber, Hildesheim · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, München · Prof.

Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof. Dr. Hendrik SchulzeKoops, München · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Specker, Essen · RA Andrea Mangold, München · Prof. Dr. Günter Neubauer, München BEIRAT DES BDRH: Priv.-Doz. Dr. Xenofon Baraliakos, Herne · Dr. Kirsten Karberg, Berlin · Dr. Michael Rühlmann, Gottingen · Dr. Philipp Sewerin, Dusseldorf · Dr. Martin Welcker, Planegg · Dr. Silke Zinke, Berlin JAHRGANG 10 · 6-2018 ISSN 1868-6044

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JAHRESABONNEMENTPREIS: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redaktion, sondern der betreffenden Auftraggeber dar, die für den Inhalt verantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Ausnahme der gesetzlich zugelassenen Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar. Der Verlag haftet nicht für unverlangt eingesandte Manuskripte und Fotos. Weder Herausgeber noch Verlag haften für Inhalte, Informationen sowie die Richtigkeit der Aktenzeichen, die verlagsseitig mit aller Sorgfalt wiedergegeben wurden.

BILDQUELLEN: Titelseite – ©Shutterstock, S. 7 o. – ©Kzenon/fotolia.com, S. 7 u./21 – ©Shutterstock, Bilder ACR – ©Dr. Wiebke Kathmann FREIE AUTOREN: Abdol Ameri (AA)

ASV Rheumatologie Eine Bestandsaufnahme zur ASV seitens des BDRh: neue Aspekte und Erfahrungsberichte

BERUFSVERBAND

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DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

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EDITORIAL

2018 – Der Ton zwischen Politik und Selbstverwaltung wird rauer Im Mittelpunkt des abgelaufenen Jahres 2018 standen die Initiativen unseres neuen Bundesgesundheitsministers Jens Spahn. Sofort nach Ende der langwierigen Koalitionsverhandlungen zwischen CDU/CSU und SPD hat er Zeichen gesetzt, und zwar durch mehrere Gesetzesinitiativen, die nach seiner Ansicht brennende Probleme der Patientenversorgung lösen sollen. Im Fokus stand dieses Mal nicht die Ärzteschaft, sondern der Pflegebereich in der stationären Versorgung. Jens Spahn verordnete verbindliche personelle Untergrenzen mit einer DRG-unabhängigen Finanzierung, indem er die Pflegepersonalkosten aus der Ist-Kalkulation herausnahm. Diese werden jetzt in Euro und Cent vergütet, sodass bei der Fallpauschale DRG die Personalkosten nicht mehr bei Sparmaßnahmen im Krankenhaus zur Disposition stehen. Dies bleibt mit Sicherheit nicht ohne Folgen für die übrigen Kostenblöcke wie ärztliche Vergütung und Sachkosten, die vermehrt unter Druck geraten können. Klingt auf den ersten Blick harmlos, ist aber ein Paradigmenwandel der Krankenhausfinanzierung in Richtung Kostendeckung, der öffentlich kaum wahrgenommen wurde, aber noch Folgen für die Krankenhauskosten in Zukunft haben dürfte.

Im Rahmen dieses Gesetzgebungsverfahrens wurde auch ein neuer Umgang mit der Selbstverwaltung sichtbar. Ganz einfach: der Minister setzt der Selbstverwaltung eine Frist zur Lösung eines Problems. Wird die nicht eingehalten, erfolgt umgehend eine Ersatzvornahme durch das Bundesgesundheitsministerium. Mit viel Nachsicht können die Körperschaften in Zukunft wohl nicht mehr rechnen, wenn sie die gesetzlichen Vorgaben

Im Detail gab es im Jahr 2018 kleine Lichtblicke bei der ambulanten spezialfachärztlichen Versorgung (ASV), die für die rheumatologischen Erkrankungen scharf geschaltet wurde. Insgesamt wird die ASV aber wohl nicht mehr revitalisiert werden können, nachdem sie die Selbstverwaltung durch eine überbordende Bürokratisierung fast zum Scheitern gebracht hat.

Dr. med. Hans-Friedrich Spies nicht zeitgerecht und lupenrein umsetzen. Überhaupt ist der Ton zwischen Politik und Selbstverwaltung, insbesondere zu den Vertragsärzten rauer geworden.

Die Unzufriedenheit mit der Institution wächst bei der Politik. Dazu passt das Terminservice- und Versorgungsgesetz (TSVG), das herzhaft in die Kompetenzen der Kassenärztlichen Vereinigung, aber auch in die Organisation der bis jetzt selbstständigen Vertragsarztpraxen eingreift. Der Handlungsspielraum der Kassenärztlichen Vereinigung wird weiter eingeschränkt. Gleichzeitig dürften neue Kontroll- und Überwachungsfunktionen, z. B. bei der Sprechstundenzeit und der Terminvergabe der Kassenärztlichen Vereinigung übertragen werden, sodass sie droht, zu einer Gesundheitsbehörde für die ambulante Sicherstellung degradiert zu werden. Auch das ist ein Paradigmenwandel. Nicht zur Disposition steht aber unverändert die Budgetierung als Finanzierungsprinzip unseres Gesundheitswesens.

So zögerlich die ASV in die Gänge kommt, umso mehr wird sie als Argument benutzt, das Versagen der Selbstverwaltung zu demonstrieren. Tatsächlich hat die damalige CDU/FDP-Koalition den Vertragsärzten mit der ASV eine Steilvorlage gegeben, um sich aus dem engen Leistungskatalog des EBM zu befreien, damit man mit den Krankenhäusern auf Augenhöhe kooperieren kann, nach dem Motto: gleiche Leistung, gleiche Qualität, gleiches Honorar. Aus der Sicht der Politik hat die Selbstverwaltung und hier besonders die Kassenärztliche Vereinigung ihre Chance nicht wahrgenommen und deshalb versagt. Das Scheitern der ASV dient seither als Beispiel dafür, dass ohne neue politische Vorgaben das Prinzip der Selbstverwaltung nicht funktioniert.

Ein Silberstreif am Horizont wird durch die Selektivverträge sichtbar. Man kann nur hoffen, dass die Kostenträger allmählich begreifen, dass sie nur auf diesem Weg die immer größer werdenden Defizite der Versorgung im Kollektivvertrag ausgleichen können. m

Dr. med. Hans-Friedrich Spies Präsident des Berufsverbandes Deutscher Internisten (BDI)

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

Inhalt

MITTEILUNGEN DES BDRH 10 TERMINSERVICE- UND VERSORGUNGSGESETZ Referentenentwurf sieht weitreichende Änderungen vor: Eine Bewertung 14

ASV RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN Hemmnisse auf dem Weg zur Teambildung Dr. Edmund Edelmann, Dr. Ludwig Kalthoff

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ASV RHEUMATOLOGIE Mein Versuch einer Darstellung der Gründe für die Gründung eines Teams ASV-Rheumatologie – meine Erfahrung Dr. Gerhard Fliedner

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KOLUMNE „BERLIN INTERN“ Vorrang der G-BA-Bewertung bei der Arzneimittelverordnung?

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UPDATE ZUR ASV RHEUMATOLOGIE

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E-HEALTH IN DER RHEUMATOLOGIE Eine persönliche Betrachtung mit Wirkung und Nebenwirkung Dr. Martin Welcker 26 STELLENBÖRSE

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BILDGEBENDE DIAGNOSTIK Spina bifida occulta Prof. Dr. Herbert Kellner

30 RUN-IN-SPRECHSTUNDE D-KUR: Düsseldorfer Kampagne gegen undiagnostiziertes Rheuma Dr. Oliver Sander et al.

33 SCREENING-SPRECHSTUNDE Erste Ergebnisse einer Evaluation Dr. Karolina Benesova 34

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Aktuelle Studien zu Ixekizumab und Filgotinib im Blickpunkt

E-HEALTH IN DER RHEUMATOLOGIE

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

Inhalt

ACR-JAHRESTAGUNG 2018 39

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Neuigkeiten vom ACR-Kongress 2018 – was für die Praxis wichtig war Prof. Dr. Klaus Krüger

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS Ein Jahr ganz im Zeichen der JAK-Inhibitoren

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44 SPONDYLOARTHRITIDEN Neue Erkenntnisse vom ACR-Kongress 2018 Prof. Dr. Denis Poddubnyy 46

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS IL-17A-Inhibition mit Ixekizumab im Fokus

48 PSORIASIS-ARTHRITIS Update zu Filgotinib und Bimekizumab 54

SYSTEMISCHE SKLEROSE Aktuelle Therapiestudien im Überblick

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Neue Studien und Analysen vom ACR 2018 Prof. Dr. Christof Specker

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BILDGEBUNG IN DER RHEUMATOLOGIE Neues von der ACR-Jahrestagung 2018 Prof. Dr. Herbert Kellner

ACR 2018: HIGHLIGHTS AUS CHICAGO

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INDUSTRIE-BERICHTE 64

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Januskinase-Inhibition mit Baricitinib: Schnell, stark, einfach und leitliniengerecht

68

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Sarilumab: Komorbiditäten und Langzeitdaten zur Monotherapie im Blickpunkt

72 CHRONISCH-ENTZÜNDLICHE ERKRANKUNGEN Interdisziplinäre Zusammenarbeit für eine bessere Patientenversorgung

ACR 2018: NEUE THERAPIEN BEI SpA & PsA

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TERMINSERVICE- UND VERSORGUNGSGESETZ

Referentenentwurf sieht weitreichende Änderungen vor Die Bundesregierung hat den Entwurf eines Gesetzes für schnellere Termine und bessere Versorgung (Terminservice- und Versorgungsgesetz – TSVG) des Bundesgesundheitsministers Jens Spahn beschlossen. Ziel ist die Sicherstellung eines angemessenen und flächendeckenden Zugangs zur ambulanten Versorgung. Das Gesetz wird nach aktuellem Stand voraussichtlich im Frühjahr 2019 in Kraft treten. Wir haben den Fachanwalt für Medizinrecht Jörg Hohmann, Hamburg, den 1. Vorsitzenden des Berufsverbands Deutscher Rheumatologen Dr. Ludwig Kalthoff, Bochum, und den 1. Vorsitzenden der Rheumadocs Dr. Philipp Sewerin, Düsseldorf, zu den Chancen und Risiken befragt, ob es eine Sternstunde für die Rheumatologen darstellt, ja oder nein.

– und der gesonderten fachärztlichen Versorgung.

Der Landesausschuss muss regionale Besonderheiten (regionale Morbidität, demografische Faktoren, sozioökonomische Faktoren, räumliche Faktoren und infrastrukturelle Besonderheiten) berücksichtigen. Dabei geht der G-BA von einem Verhältnis von 21.508 Einwohnern je Fachinternist (Rheumatologe) aus, hierbei wurde indes nicht zwischen den einzelnen fachinternistischen Schwerpunkten differenziert.

Seite 50 des Referentenentwurfs). Bis zur Umsetzung dieses Auftrags werden zur spürbaren Versorgungsverbesserung die Zulassungssperren aufgehoben. Dieses gilt sowohl für die Zulassung als auch für die Erteilung von Anstellungsgenehmigungen als auch für die Nachbesetzung von Sitzen. Außerdem wird ein neuer Privilegierungstatbestand geschaffen, wonach Praxen auch dann nachbesetzt werden können, wenn dieses aus Versorgungsgründen rechnerisch bislang nicht erforderlich gewesen wäre (vergleiche Referentenentwurf Seite 114).

RA Jörg Hohmann Bis zum 1. Juli 2019 hat der G-BA die Bedarfsplanung zu überarbeiten und die Verhältniszahlen anzupassen. Was heißt „Verhältniszahlen anzupassen“?

RA Jörg Hohmann: Derzeit sind für niederlassungswillige Rheumatologen alle Planungsbereiche „gesperrt“ (grundsätzlich wird ab einem Versorgungsgrad von 110 % gesperrt). In einem gesperrten Gebiet können sich Rheumatologen in der Regel nur dann neu niederlassen oder anstellen lassen, wenn ein anderer Rheumatologe seine Zulassung zurückgibt und damit ein Sitz frei wird. Die Bedarfsplanungs-Richtlinie des G-BA macht dazu bundesweite Vorgaben, die auf regionaler Ebene umzusetzen sind.

Grundlage der Bedarfsplanung sind die Versorgungsebenen: – der hausärztlichen Versorgung, – der allgemeinen fachärztlichen Versorgung, – der spezialisierten fachärztlichen Versorgung

Die Bedarfsplanung soll künftig die Möglichkeit zu einer kleinräumigeren Planung erhalten (auf Basis eines G-BA-Gutachtens, das im Herbst 2018 veröffentlicht wurde). Zudem sollen Spezialisierungen und Schwerpunkte mit Hilfe von verbindlichen Unterquoten bedarfsgerecht in den Planungsvorgaben abgebildet werden. Im Ergebnis dürfte dies dazu führen, dass die Planungsbereiche kleiner werden, zudem gibt es bei den Fachinternisten dann Unterquoten für die jeweiligen Schwerpunkte wie z. B. Rheumatologen.

Dadurch wird die Zahl der rheumatologischen Sitze steigen.

Im Entwurf des TSVG heißt es: Bis zum 1. Juli 2019 werden die Zulassungsbeschränkungen für Fachärzte Innere Medizin/Rheumatologie aufgehoben, die in den 5 Jahren vor Beantragung der Zulassung nicht an der vertragsärztlichen Versorgung teilgenommen haben. Ist das eine Einschränkung und Ausgrenzung für alle, die z. B. in Gemeinschaftspraxen schon tätig waren und jetzt eine eigene Praxis aufmachen wollen?

RA Jörg Hohmann: Zunächst einmal bedeutet die Regelung, dass diejenigen fachärztlich tätigen Internisten/Rheumatologen, die in den 5 Jahren vor Beantragung nicht an der vertragsärztlichen Versorgung teilgenommen haben (z. B. im Rahmen eines Zulassungs- oder Angestelltenstatus oder als ermächtigter Arzt) sich für ihr Wunschgebiet eine Zulassung beantragen dürfen.

Der G-BA hat die Anpassungen für die neue bedarfsgerechtere Versorgung bis zum 30. Juni 2019 zu treffen (vergleiche

Der Zweck des Gesetzes liegt in der Schaffung neuer Behandlungsoptionen für Patienten als auch in der Verhinde-

Diese Planung ist nun zu überarbeiten, da eine adäquate rheumatologische Versorgung nicht zur Verfügung steht (nach der Rechtsprechung sind Wartezeiten von mehr als 8 Wochen bzw. Entfernungen von mehr als 25 km nicht zumutbar).

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rung eines Rheumatologen-Tourismus und von Sogeffekten. Rheumatologen aus weniger attraktiven Regionen sollen nicht die Chance nutzen, nun ihre Praxis in eine attraktivere – und ggf. weniger unterversorgte Region – zu verlegen.

Fraglich ist, wie mit Jobsharing-Ärzten zu verfahren ist. Diese nehmen im Grunde an der vertragsärztlichen Versorgung teil, wenn auch nicht aufgrund einer eigenen Zulassung. Bislang erhalten Ärzte in einem Jobsharing bei Teil-Entsperrungen von Planungsbereichen eine ganze oder halbe neue Vertragsarztzulassung, sie werden also privilegiert. Deshalb müsste eine solche Regelung hier auch greifen.

interessieren. Die zusätzlichen (neben stationären und teilstationären) Abrechnungsmöglichkeiten erscheinen verlockend, um defizitäre Ambulanzen und zunehmende Fehlbelegungsprüfungen auszugleichen und zu vermeiden. Ein neues Rheuma-MVZ wäre zudem ein gutes Vehikel für die ASV und könnte im Hinblick auf künftig nachzuweisende Mindestmengen Zuweisungen in den stationären Bereich absichern. Deshalb werden die Kliniken nichts unversucht lassen, die bei ihnen tätigen Assistenzärzte für eine Niederlassung im hauseigenen MVZ zu gewinnen.

Aus der Kommentierung (Referentenentwurf S. 113) – nicht aber aus dem Entwurf des Gesetzestextes – ergibt sich, dass ein Arzt aus der Anstellung oder Gruppenpraxis heraus eine neue Praxis in einem (anderen) unterversorgten Gebiet gründen kann. Hier müssen die Versorgungsdefizite im Vordergrund stehen, damit in möglichst kurzer Zeit die neuen Versorgungsziele erreicht werden. Hier ist der Gesetzestext noch nachzubessern.

Sind sektorenübergreifend (Bundesland zu Bundesland) Niederlassungen möglich?

RA Jörg Hohmann: Grundsätzlich sind KV-übergreifende Praxen, BAG und MVZ zulässig. Wenn angestellte Ärzte ausschließlich in KV-übergreifenden Standorten tätig sind, kann dieses steuerlich problematisch werden. D. h. für die Neuregelungen, dass bereits niedergelassene Ärzte auch an weiteren Standorten Nebenbetriebsstätten gründen können, die z. B. mit neu niedergelassenen Angestellten betrieben werden. Die Abrechnung für solche Praxen richtet sich immer nach dem Ort der Leistungserbringung (KV-übergreifende Berufsausübungs-Richtlinie der KBV).

Erwarten Sie, dass Klinikbetreiber dieses Zeitfenster erfolgreicher nutzen als Niedergelassene?

RA Jörg Hohmann: Im Augenblick wirkt es so, als ob sich Kliniken (mit rheumatologischer Ausrichtung) besonders für diese neuen Niederlassungsoptionen

Die Zahl der niedergelassenen Rheumatologen wurde im Oktober verdoppelt!

Wir übernehmen die Aufgabe, unseren Kolleginnen und Kollegen im niedergelassenen Bereich Lösungen anzubieten. Dazu hat unser Service-Büro, Frau Peter, eine Hotline telefonisch und per Email parat: peter@bdrh.de, Tel: 023276049986, Fax: 0234-95719660.

Erwarten Sie eine Niederlassungs-Offensive seitens der Kliniken?

Dr. Ludwig Kalthoff: Es ist eine komplexe wie kontroverse Lage: Es wird die Kliniken beflügeln, diese erleichterten Bedingungen zur ambulanten Behandlung noch intensiver zu nutzen. Ärztliche wie administrative Ressourcen erleichtern die Expansion. Wenn Kliniken in größerem Maße in den ambulanten Bereich einsteigen, wird dieses in den meisten Regionen zur Abwertung der Leistungen in den Praxen führen, was jedoch ein grundsätzliches Problem des Systems ist. Darüber hinaus ist die Übernahme von Alt-Praxen durch Laborkonzerne ein zunehmendes Problem. Hier haben die regionalen KVen bzw. Praxisnetze eine große Verantwortung und Chance, positiv regulierend einzuwirken.

Dr. med. Ludwig Kalthoff Wie beurteilen Sie diesen Referentenentwurf des TSVG von Herrn Spahn?

Eine Sternstunde für Rheumatologen, vor allem für die Niedergelassenen?

Dr. Ludwig Kalthoff: Grundsätzlich begrüßen wir den Vorstoß von Herrn Spahn, Versorgungslücken in der Behandlung von Rheumapatienten in einem ersten Schritt teilweise schließen zu wollen. Wir bekommen die Chance, die Zahl der rheumatologischen Fachpraxen zu erhöhen. Auf der anderen Seite liegt die „Tücke des Objekts“ im Detail. In Anbetracht der Tatsache, dass Nachfolger für bestehende Praxen schwierig zu finden sind, weil die Fachkollegen größtenteils aus der Klinik stammen und ihnen der Schritt in die Freiberuflichkeit nicht leicht fällt, lassen sich in einem sehr kurzen Zeitraum neue Praxisinhaber kaum finden.

Ein absurdes Beispiel von vorauseilendem Aktionismus gibt es aus Hamburg.

Was empfehlen Sie Ihren Kolleginnen und Kollegen? Expandieren oder „wait and see“?

Dr. Ludwig Kalthoff: Nach den neuesten Einschätzungen liegt das Fenster frühestens vom 1. April 2019 für 3 Monate bzw. bis der G-BA die neue Bedarfsplanung festgelegt hat. Wir setzen uns als Bundesvorstand des BDRh im Ad-hocBündnis mit den Kinderärzten und Psychotherapeuten dafür ein, dass noch entsprechende Veränderungen im TSVG erfolgen. Wir haben zweimal beim Bundesministerium persönlich vorgesprochen. Wir haben alle relevanten Gesundheitspolitiker in Berlin persönlich angeschrieben. Wir möchten auch den hausärztlich tätigen Kollegen (150 Kollegen !) die Chance ermöglichen, in das System der Facharztversorung zurückzukehren.

Damit wären sie auch für die ASV einbeziehbar. Parallel ist ein enger Kontakt zu den regionalen BDRh-Vorständen und den KVen geboten, um vorsorglich nach Kompensationen zu suchen. →

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

und gerade in der ambulanten Rheumatologie, zu vermitteln.

Wir fordern zudem den Zusatz im TSVG: „der befristete Wegfall von Zulassungsbeschränkungen darf nicht zu Lasten der betroffenen Fachgruppen gehen“, oder nachhaltiger, aber auch schwieriger umzusetzen: „Die Neuzulassungen der betroffenen Fachgruppen (Fachärzte für Kinderheilkunde, für Psychiatrie und für Innere Medizin und Rheumatologie) werden außerhalb des Morbiditätsbedingten Gesamtvergütung (MGV) über den Morbiditätsorientierten Risikostrukturausgleich (Morbi-RSA) finanziert.“ Dr. med. Philipp Sewerin Die Frage einer Niederlassung hängt primär von einer wirtschaftlichen Überlegung ab. Haben in der Klinik tätige junge Rheumatologen den Mut, einen solchen Schritt zu gehen?

Dr. Philipp Sewerin: Der Mut ist sicherlich bei vielen jungen Kolleginnen und Kollegen vorhanden, allerdings scheinen die Hürden für viele doch vergleichsweise hoch. Zum einen sind es reelle Herausforderungen und Ängste, die mit

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jeder Selbstständigkeit einhergehen können. Es besteht allerdings auch häufig Unwissen über die Möglichkeiten der ambulanten Rheumatologie (angestellt in der Niederlassung, MVZ usw.) und die damit verbundenen Chancen.

Wir arbeiten somit aktuell gemeinsam mit dem BDRh und der DGRh an einem Konzept, diese Karrierechancen, auch

Das TSVG eröffnet gerade eine zeitlich begrenzte Möglichkeit der Niederlassung. Entscheidungen pro Niederlassung müssten bis zum 11. Juli 2019 getroffen werden. Wie beurteilen Sie die diese Möglichkeit?

Dr. Philipp Sewerin: Prinzipiell stehen wir dieser Chance natürlich sehr offen gegenüber, da sie in manchen Regionen auch und gerade für junge Kolleginnen und Kollegen neue Möglichkeiten eröffnet. Wir hoffen natürlich, dass hierdurch nicht die Möglichkeiten (auch wirtschaftlicher Natur) der bereits niedergelassenen Kollegen eingeschränkt werden.

Unser Ziel ist es ja, die Versorgung unserer Patientinnen und Patienten zu verbessern. Dies wird nur gelingen, wenn die rheumatologische Versorgung insgesamt aufgewertet wird. m

Wir danken Ihnen für das Gespräch!

VERHO-PROJEKT

Verlängerung der Rekrutierungsphase bis Ende 2019 beantragt Mit dem VERhO-Projekt geht es langsam, aber stetig voran. Mittlerweile sind gut 60 Ärzte eingeschrieben. Da die angestrebten Zahlen bisher noch nicht erreicht wurden, startete der BDRh eine Umfrage bei den VERhO-Teilnehmern und BDRh-Mitgliedern.

An dieser Stelle möchte der BDRh nochmal ein herzliches Dankeschön für die große Resonanz und vor allem an die VERhO-Ärzte für ihr zahlreiches und offenes Feedback aussprechen. Die Antworten wurden umfassend analysiert und wir arbeiten nun mit Hochdruck daran, die Hürden weitestmöglich abzubauen.

Ein sehr zu unterstützender Hauptkritikpunkt war unter anderem die kurze Rekrutierungszeit. Wegen der zeitlichen Vorgaben bei der finanziellen Förderung des Innovationsprojektes war die Rekrutierungszeit zunächst auf ein halbes Jahr begrenzt worden. In Abstimmung aller Partner des VERhO-Projektes wurde Ende November eine Verlängerung der Rekrutierungszeit bis 31.12.2019 für Ärzte und Patienten beantragt. Die Chancen für eine Verlängerung stehen sehr gut und wir, die TK und alle Konsortialpartner des VERhO-Projektes, gehen

davon aus, dass die Rekrutierungszeit und damit das VERhO-Projekt verlängert werden. Die offizielle Bewilligung lag zu Redaktionsschluss noch nicht vor. Aktuelle Informationen dazu erhalten Sie unter www.bdrh.de.

Aufgrund der Rückmeldung, dass mehr persönliche Unterstützung gewünscht wird, gibt es ab sofort das Angebot einer telefonischen Sprechstunde, in der Sie gerne Ihre konkreten Fragen zu VERhO besprechen können. Für die Terminabstimmung melden Sie sich bitte per

Email an verho@bestcaresolutions.de oder telefonisch unter 0211/90981777.

Rechnen Sie damit, dass ein volles, weiteres Jahr für die Einschreibung der Patienten kommt. Anfang kommenden Jahres werden wir über weitere Unterstützungsangebote zu VERhO informieren. Wir freuen uns über Ihre aktive und tatkräftige Mitarbeit in diesem wegweisenden Projekt zur Deeskalation bei rheumatoider Arthritis. m Dr. med. Edmund Edelmann und das VERhO-Projektteam

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

ASV RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

Hemmnisse auf dem Weg zur Teambildung Die Ambulante Spezialfachärztliche Versorgung (ASV) Rheumatische Erkrankungen, in Kraft getreten am 19. April 2018, kann als große Chance gesehen werden, in eine Versorgung ohne Budgetierung, ohne Fallzahlbegrenzung und ohne Gängelung durch Regularien der Honorarverteilungsmaßstäbe einzutreten.

Nachdem alle, die viele Jahre auf die ASV Rheuma gewartet haben, ab Ende April begannen, die Teambildung mit insgesamt 19 verschiedenen Fachgruppen zu starten, dürfte der eine oder andere auf bisher uns nicht oder nur unzureichend bekannte Limitierungen der ASV für diese Teammitglieder gestoßen sein.

Einschränkung der Abrechnung von Grundund fachspezifischen Zusatzpauschalen Während die gemeinsamen Initiativen von BDRh und VRA dazu geführt haben, dass wir in der Rheumatologie alle relevanten Leistungen auch in der ASV abrechnen können, ist dies für alle anderen Fachgruppen, auch in anderen ASVAnlagen, also z. B. für die ASV Gastroenterologische Tumoren etc., nicht der Fall.

Den Hinzuzuziehenden Ärzten wurde ausnahmslos die Grundpauschale gestrichen, in manchen Fachgruppen, die höchst dotierte Leistung, die vor allem bei jedem Patienten sonst gegenüber der KV abgerechnet wird. Bei allen Fachgruppen erfolgte ein medizinisch nicht nachvollziehbares Streichkonzert der fachspezifischen Zusatzpauschalen (analog der GOP 13700 und 13701). Bei den Nephrologen, die im Kernteam sind, wurden z. B. alle fachspezifischen Pauschalen gestrichen, z. B. auch die Pauschale zur Versorgung von Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei den Kardiologen, die als Hinzuzuziehende Ärzte in der ASV Rheuma definiert wurden, die weitaus überwiegende Zahl der fachspezifischen Pauschalen.

Die Forderungen des BDRh, die bereits bei der KBV, dem G-BA und dem BMG eingebracht wurden sind, dass alle

Dr. med. Edmund Edelmann

Dr. med. Ludwig Kalthoff

Teammitglieder sowohl die Grundpauschalen als auch die fachspezifischen Pauschalen ohne Einschränkung abrechnen dürfen. Wenn nicht in der ASV als qualitätsorientierte sektorenübergreifende, kooperative Versorgung, wo denn sonst sollten alle für die Versorgung unsere Patienten erforderlichen Leistungen abrechenbar sein?

entdeckt. Für die einfache Platzierung der Teamnummer auf der KV-Abrechnung oder einem Rezept, werden Beträge zwischen 500 und 1.000 € pro an der ASV teilnehmendem Arzt (mit Lebenslanger Arztnummer, LANR) in Rechnung gestellt. Für an der ASV teilnehmende internistische Rheumatologen ist dies ärgerlich, aber kein Hindernisgrund für eine Teilnahme.

Eine Berücksichtigung dieser medizinisch in jeder Hinsicht berechtigten Forderung, würde die sich über Jahre für eine einzige Anlage hinziehende Tätigkeit des Unterausschusses ASV im G-BA massiv beschleunigen. Bisherige fachfremde Diskussionen über jede einzelne ASVLeistung, würden ganz einfach entfallen und der Weg wäre frei, ASV-Anlage für ASV-Anlage innerhalb weniger Wochen zu verabschieden.

Hohe Kosten der Freischaltung der ASVTeamnummer auf den Abrechnungs- und Verordnungsformularen Leider haben verschiedene PVS-Hersteller die ASV als neue Verdienstquelle

Für alle anderen Teammitglieder, die natürlich für sich beanspruchen sollten, bei Mitgliedschaft dann auch in der ASV ohne Budget abzurechnen und ohne Richtgrößenprüfung zu verordnen, ist dies ein echtes Hemmnis. Es ist sicher zu prüfen, und wir hoffen hier auf die Unterstützung der Selbstverwaltung, ob die o. g. Rechnungshöhe angemessen ist.

Unbenommen davon fordern wir, dass künftig in der ASV-Vergütung der organisatorische und finanzielle Aufwand der Teambildung und der Teamkoordination abgebildet sein muss.

Dies ist bisher nicht der Fall. Über eine entsprechende Zusatzhonorierung ließen sich u. a. auch die Kosten für die →

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

Implementation und Aktualisierung der ASV-Abrechnungssoftware abbilden.

Hoher bürokratischer Aufwand der Teamanmeldung beim ELA Seit Inkrafttreten der ersten Anlage zur ASV ist der hohe bürokratische Aufwand bei der Anmeldung der Teammitglieder durch die Teamleitung beim jeweiligen Erweiterten Landesauschuss (ELA) ein bei jeder Anlage wiederkehrendes Thema. Man fühlt sich weit in das letzte Jahrhundert zurückversetzt, wenn jede bei der KV bekannte Zulassung einzelner ärztlicher Tätigkeitsbereiche, jedes Facharztzeugnis als Kopie in Papierform eingereicht werden muss.

Diese Unterlagen sind für jedes Teammitglied, in endlosen Listen bei in der Regel ca. 70 Teammitgliedern, auch noch schriftlich aufgeführt, beim ELA einzureichen.

Wir fordern eine einfache elektronische Antragsstellung und einen direk-

ten Datentransfer der erforderlichen Unterlagen von der jeweiligen Kassenärztlichen Vereinigung an den ELA. Die Umsetzung dieser dritten Forderung ist Aufgabe der Selbstverwaltung aus GKV-Spitzenverband und KBV. Sollte diese Umsetzung in unserem föderalen Gesundheitswesen auf rechtliche Grenzen stoßen, ist eine geeignete politische oder auch gesetzgeberische Unterstützung einzufordern.

Als BDRh sind wir dabei, mit Unterstützung und im Schulterschluss mit dem Bundesverband ASV (BV-ASV) sowie dem VRA und der DGRh, diese Forderungen in den jeweiligen Organisationen, in erster Linie der KBV, dem G-BA, und im Bundesministerium für Gesundheit zu platzieren.

Von schnellen Ergebnissen ist bei den Forderungen 1 und 2 nicht auszugehen.

Die erforderlichen Beschlüsse im G-BA sind nur mehrheitlich und nur in relativ großen zeitlichen Abständen möglich.

Sie benötigen vor Inkrafttreten ein je-

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weils 2 Monate dauerndes Stellungnahme-Verfahren. Forderung 3 stellt einen Eingriff in die föderale Struktur dar und dürfte nur mit breiter politischer Unterstützung zu realisieren sein.

Die Einschränkung der Abrechnung für Teammitglieder, die hohen Kosten für die ASV-Abrechnung und der überbordende bürokratische Aufwand bei der Anmeldung zur ASV stellen zum Teil bisher nicht erwartete und uns unbekannte Hemmnisse auf dem Weg in die ASV dar.

Die Chancen für die Rheumaversorgung in der ASV überwiegen jedoch diese Nachteile. Diese Überzeugung wird von der DGRh und den beiden berufspolitischen Organisationen der Rheumatologen geteilt.

Wir sind gemeinsam unterwegs, diese Hemmnisse zu überwinden. Für uns alle, für eine bessere Rheumaversorgung! m

Dr. med. Edmund Edelmann & Dr. med. Ludwig Kalthoff

ASV RHEUMATOLOGIE

Mein Versuch einer Darstellung der Gründe für die Gründung eines Teams ASV-Rheumatologie – meine Erfahrung Ein Zwischenruf!

ASV lebt!

Die ASV-Rheumatologie ist inzwischen in aller Munde. Und man hört in der Tat viel Unterschiedliches, viel Abwiegelndes, wenig Motivierendes, manches Frustrierende, woran vor allem die Bürokratie-Hürden schuld sein dürften.

ordnet, Freiräume bekommt, von denen wir vor 20 Jahren nicht einmal zu träumen wagten. Ich erinnere an die „Ära Andrea Fischer“ als grüne Bundesgesundheitsministerin, als manche von uns meinten, eine schleichende Enteignung vor sich zu sehen und unsere Berufsgruppe befürchtete, zu Grabe getragen zu werden, zumindest im niedergelassenen Sektor.

Auf der anderen Seite spürt man, dass wohl etwas Besonderes geschehen sein muss, dass eine so kleine internistische Fachgruppe, wie unsere Rheumatologie sie darstellt, plötzlich, von der Politik ver-

Ich habe den Eindruck, dass jetzt eine beharrliche, unarrogante, sachorientierte, kluge und konsequente Arbeit in der Berufspolitik endlich Früchte trägt. Dies ist vor allem zu verdanken im niederge-

lassenen Sektor den Kollegen Thomas Karger sowie Edmund Edelmann, die sich über Jahrzehnte für unsere Belange eingesetzt haben, den Lobbyistinnen um Renate Schmidt und nicht zuletzt der guten wohlwollenden Kooperation mit etablierten Rheumazentren auf der Basis gegenseitigen Respekts bis hin zur Charité in Berlin (Institutionen, die uns häufig ausgebildet haben…).

Es mag banal klingen, aber: Die Qualität unseres ärztlichen Handelns und die fachliche Kompetenz mit Nutzung von Algorithmen Evidenz-basierter Medizin

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nicht mehr ausreichend lesbar oder nur mit einer Lupe. Es erweitert sich nämlich nicht der Raum der Spalte, sondern die Schrift wird verkleinert. Hier hat man an offizieller Stelle den Bedarf völlig verkannt. Von vornherein wäre eine ExcelDatei hilfreich gewesen.

zum Wohle betroffener Patienten zahlt sich aus. Dass sich hier unzweifelhaft auch die forschende pharmazeutische Industrie unterstützend hervorgetan hat, ist keine Schande.

Stellen wir also unser „Licht nicht unter den Scheffel“, sondern fangen wir an, ein kompetentes Netzwerk zu etablieren, wie es uns durch die ASVRheumatologie ermöglicht wird.

Die Schwierigkeiten sind überschaubar und nach meinem Dafürhalten eher temporärer Art.

1. Teambildung Es ist sicherlich nicht leicht, ca. 70 Kollegen, wie bei uns im Osnabrücker Raum, in ein Team einzubinden. Mancher fühlt sich im Ort übergangen, z. B. Kollegen aus der Gruppe der Fakultäten des Kernteams, ein anderer nicht genug oder nicht frühzeitig genug eingebunden oder durch die Bürokratie und damit den zeitlichen Aufwand des Projektes abgeschreckt. Ein weiterer befürchtet eine Überforderung seines Personals, sei es durch die tatsächliche oder auch nur vermutete Beanspruchung.

Eine Teambildung braucht in der Tat Zeit, Beharrlichkeit und Geduld. Ich erinnere mich an manche Vormittage, an denen ich versuchte, zumindest fünf Kollegen telefonisch zu einer ersten Kontaktaufnahme zu erreichen. Von diesen sprach ich schließlich nur zwei, von den übrigen dreien war einer im Urlaub, einer stand im OP oder im Patientenkontakt und der dritte war „abgeriegelt“ durch eine konsequente medizinische Fachangestellte oder Sekretärin.

Wenn häufig schon der erste Kontakt schwer herzustellen war, habe ich es andererseits als sehr hilfreich empfunden, gutes Info-Material zur Verfügung zu haben, wie es beispielsweise der Bundesverband ASV auf seiner Website anbietet (Dr. Munte/Sonja Froschauer). Die klare Gliederung und ansprechende, professionelle Grafik der Broschüre „ASVRheumatologie“ waren meist ein guter „Knotenlöser“. Diese Broschüre wurde

Dr. med. Gerhard Fliedner an die angesprochenen Kollegen als Email-Anhang verschickt, sodass die andere Partei erkennen konnte, dass mehr als nur eine Absichtserklärung hinter der Kontaktaufnahme stand.

Die Krankenhäuser bzw. Krankenhausträger reagieren wohlwollend, zumindest in unserer Region, da sie Ihre Expertise öffentlichkeitswirksam verbessert sehen.

Dabei haben wir als erstes Kontakt mit dem ärztlichen Direktor aufgenommen, da dieser der erste Ansprechpartner im Falle einer notfallmäßigen Inanspruchnahme des Krankenhauses sein wird (Stichwort: 24-Stunden-Bereitschaft).

Verhandlungsgeschick ist sicherlich dort gefragt, wo ein Krankenhaus bereits in einer bestimmten Region einen Status als „rheumatologische 116b-Ambulanz“ innehat und jetzt Kompetenz teilen soll.

2. Teamanzeige Der erweiterte Landesausschuss (ELA) hat in völliger Verkennung der Anzahl der Kollegen, die an einem ASV-Team Rheumatologie teilnehmen können/ werden, nur eine ausfüllbare PDF-Datei angeboten! Diese Vorlage beispielsweise in Niedersachsen empfinde ich als Zumutung, da in der Anwendung bzw. Praxis völlig ungenügend. Bei z. B. zehn Kollegen der Radiologischen Gemeinschaftspraxis vor Ort, die einzeln und namentlich in die entsprechende Spalte der hinzuzuziehenden Fachärzte eingetragen werden müssen, lässt sich nur ein Teil eintragen. Spätestens nach dem fünften Namen ist jede weitere Zeile

Wir in Osnabrück machen es nun so, dass wir bei großen Gemeinschaftspraxen von vornherein die Kollegen in einem beigefügten Anhang numerisch aufsteigend benennen und auf derselben Seite auch Platz lassen für ihre Unterschriften. Mit Bewilligung des so angezeigten Teams durch den ELA wird dann bei der ASV-Servicestelle eine 9-stellige-Teamnummer beantragt und ausgehändigt, die ein ASV-Team unverwechselbar definiert.

3. Kooperationsvereinbarung In manchen Bundesländern wird eine Kooperationsvereinbarung nicht verlangt. Wir in Niedersachsen benötigen eine solche. Ich empfehle auf jeden Fall, eine Kooperationsvereinbarung abzuschließen. Sie regelt das Miteinander, die Nachfolge der Partner und schließt die gegenseitige Haftung aus. Interessant ist, dass bei uns die Justiziarin eines Krankenhausträgers − als Arbeitgeber eines fachärztlichen Internisten − die Kooperationsvereinbarung als GbR-Vertrag ansah und somit wegen haftungsrechtlicher Probleme nicht akzeptieren konnte und wollte; wir haben uns deshalb für einen anderen Partner entscheiden müssen.

4. Abrechnung und EDV-Anbindung Grundlage der Abrechnung der ASVLeistung ist die Anlage zur ASV-Richtlinie (Appendix). Sie klärt, welches ASVTeammitglied welche Leistung abrechnen darf. Das zunächst Beruhigende ist, dass Abschnitt 1 des Appendix alle, d. h. dieselben Gebührenordnungspositionen (GOP) des EBM enthält, die wir in unserer jeweiligen Fachrichtung bisher auch für Diagnostik und Therapie eines Krankheitsbildes abrechnen konnten (einschließlich der Ziffern des O-III- →

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Labors), allerdings unbudgetiert. In Abschnitt 2 des Appendix sind alle neuen Untersuchungs- und Behandlungsmethoden erfasst (z. B. PET-CT), die noch nicht Bestandteil des EBM sind, aber angewendet werden dürfen. Sie werden vorübergehend nach der Gebührenordnung der Ärzte (GOÄ) vergütet.

Ein grundsätzliches Problem jedoch, das tatsächlich noch nicht bundeseinheitlich gelöst werden konnte, wird die Anbindung der Praxis-Verwaltungssoftware (PVS) und Übermittlung der Abrechnungsdaten als Datensatz an den durch uns bestimmten Abrechnungsdienstleister sein. Zwar besteht bereits seit dem 1. Januar 2016 eine Verpflichtung der PVS-Hersteller (von denen es ca. 100 im Bundesgebiet gibt), die Eintragung der unverwechselbaren Teamnummer in die sog. Feldkennung der Abrechnung eintragen bzw. integrieren zu lassen, damit die gleichzeitig hinterlegten Leistungen (GOP) als ASV-Leistungen ersichtlich sind. Diese „Schnittstelle“ wird aber offenbar nicht von jedem PVS-Hersteller unentgeltlich freigeschaltet. Bei Medistar beispielsweise reden wir derzeit von über € 800 pro erster(!) LANR und über € 400 bei jeder weiteren, bei anderen Häusern von über € 1.000. Diese Kosten einem Zuweisenden innerhalb eines ASV-Teams plausibel zu machen, der nur 1- oder vielleicht 2-mal pro Quartal zuweist, wird nicht gelingen. Hier besteht noch Handlungsbedarf!!

Wir haben uns im Übrigen − gegen Zahlung eines geringen Kostensatzes, der je nach KV um oder unter 2 % der Quartalsabrechnung liegt − für die Ab-

rechnung über die KV Niedersachsen entschieden, um nicht mit der Krankenkasse jeden einzelnen Patienten separat verhandeln zu müssen. Bei Abrechnung über eine KV muss eine Abrechnungsvereinbarung abgeschlossen werden, was per Vollmacht der Teamleiter stellvertretend für das ASV-Team tun kann.

Diese Vollmacht des Teamleiters wurde bei uns bereits in die Kooperationsvereinbarung aufgenommen.

Im Übrigen gilt für uns alle bei diesem innovativen Konzept: Learning by Doing!

Wir müssen uns als erstes hinsetzen und diejenigen Kollegen des Teams aufschreiben, die als Partner der verschiedenen Fakultäten in Frage kommen:

titution die Unterschrift unter Anzeige bzw. Kooperationsvertrag setzen muss.

Kollegen! Wir haben das Glück, in einer Zeit zu leben − vielleicht kann man es auch ein Zeitfenster nennen − in der bzw. in dem wir als kleine fach-internistische Arztgruppe auf dem Gebiet der Rheumatologie eine hervorragende Anerkennung bzw.

Akzeptanz in Politik und im öffentlichen Ansehen haben. Der Gesetzgeber ermöglicht uns als einzelner Fakultät fast Pilotprojekt-artig ein Netzwerk zu bilden, dass trotz vieler Arbeit im Vorfeld für alle Beteiligten eine „Win-Win-Situation“ werden kann.

Also fangen wir an!

– Telefonnummern und Email-Adressen der Praxen von den MFAs aufschreiben lassen und mit den Kollegen zunächst telefonischen Kontakt herstellen. Dabei reicht bei Gemeinschaftspraxen ein Partner, der als „Promoter“ fungiert. Bei Gemeinschaftspraxen, wenn möglich, alle Kollegen wegen der gegenseitigen Vertretung einbeziehen.

– Kooperationsvertrag bzw. -vereinbarung besorgen und Teamanzeige herunterladen. Namen der Kollegen numerisch aufsteigend (Teamleiter mit Nummer 1) eintragen unter Kernteam bzw. hinzuzuziehende Fachärzte. Chefarzt des „24-Stunden-Bereitschafts-Krankenhauses“ ebenso einbeziehen wie den Geschäftsführer des Krankenhauses, der für die Ins-

Dr. med. Gerhard Fliedner rheumapraxis an der hase Möserstraße 46 49074 Osnabrück

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KOLUMNE „BERLIN INTERN“

Vorrang der G-BA-Bewertung bei der Arzneimittelverordnung?

Die frühe Nutzenbewertung für Arzneimittel durch den G-BA gibt es schon seit 2011. Sie wird insbesondere vom GKV-Spitzenverband für die Preisverhandlungen mit den Arzneimittelherstellern eingesetzt. Der Sinn des zugrunde liegenden Gesetzes (AMNOG) war, ein Preisfindungsinstrument für neue Arzneimittel zu schaffen. Sehr zum Ärger der gesetzlichen Krankenkassen werden die Nutzenbewertungen darüber hinaus von den Ärzten bei der Arzneimittelverordnung allerdings wohl weitgehend ignoriert, sie spiegeln sich kaum in entsprechenden Verordnungszahlen wider. Ärzte orientieren sich offenbar lieber an den Erfahrungen, Empfehlungen, Leitlinien und Richtlinien der entsprechenden Fachgesellschaften. Schon lange wird daher seitens der GKV gefordert, die Nutzenbewertungen in den Verordnungsprozess mit einzubinden. Die Lösung liegt in den Praxis-EDV-Systemen, über die Arzneimittelverordnungen in der Regel abgewickelt werden.

Nun scheint das Bundesgesundheitsministerium (BMG) dem Anliegen der GKV tatsächlich folgen zu wollen – eine durchaus problematische Entscheidung!

Seit Mitte Oktober liegt ein Referentenentwurf für eine Verordnung Arztinformationssystem (AIS) vor, die den sperrigen Titel „Verordnung über die Mindestanforderungen der Information nach § 73 Absatz 9 Satz 2 SGB V in elektronischen Programmen für die Verordnung von Arzneimitteln durch Vertragsärzte und zur Veröffentlichung der Beschlüsse nach § 35 Absatz 3a SGB V“ (Elektronische Arzneimittelinformations-Verordnung – EAMIV) trägt. Die Verordnung legt einen Katalog der Mindestanforderungen der Informationen über die G-BA-Beschlüsse zur Nutzenbewertung nach § 35a SGB V fest, die die Praxissoftware der Vertragsärzte enthalten muss. Darin sind u. a. die folgenden Anforderungen ge-

nannt (alle 15 Anforderungen finden sich im Text des Referentenentwurfs auf der BMG-Homepage): Zusatznutzen mit Angabe der für den bestimmten Zusatznutzen maßgeblichen Vergleichstherapie, jeweils getrennt nach Patientengruppen; zusammenfassende Darstellung der klinischen Ergebnisse der für den Zusatznutzen relevanten klinischen Endpunkte,

Dr. med. Erich Schröder Arzt und Journalist, Geschäftsführer der Gesundheitspolitik.de Verlagsgesellschaft mbH und des Kollegiums Medizin und Recht sowie Gastwissenschaftler an der Charité Universitätsmedizin Berlin. jeweils getrennt nach Patientengruppen; Angaben zu Anforderungen an die qualitätsgesicherte Anwendung, jeweils getrennt nach Patientengruppen; Zusammenfassung der tragenden Gründe des Beschlusses des G-BA, jeweils zu den Kategorien Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen, sowie für den Gesamtzusatznutzen je Patientengruppe; die Jahrestherapiekosten des Arzneimittels und, soweit vorhanden, der zweckmäßigen Vergleichstherapie.

Warum ist diese Verordnung, wenn sie dann in Kraft tritt, problematisch?

Da ist zunächst einmal die Überschwem-

mung eines wesentlichen Informationskanals im Prozess einer Arzneimittelverordnung mit einseitigen und zumindest in der geforderten Menge weitgehend irrelevanten Informationen zu nennen.

Diese Überschwemmung führt zu einer faktischen Priorisierung gegenüber anderen Informationsquellen, die der Arzt offenbar als wichtiger eingeschätzt. Somit findet hier eine gezielte Verzerrung der angebotenen Informationen statt, die kostenrelevante Daten in den Vordergrund stellt.

Darüber hinaus ist aber auch die Qualität der G-BA-Bewertungen im Hinblick auf die Verordnungsentscheidung für ein Arzneimittel zu hinterfragen. Schließlich erfolgt die G-BA-Bewertung als Preisfindungsgrundlage unter einer ganz anderen Fragestellung und Zielsetzung und auch nicht auf rein wissenschaftlicher Basis, was z. B. in der nicht seltenen Abweichung von der IQWiG-Bewertung deutlich wird. Ohnehin wirft die wissenschaftliche Qualität einer derart frühen Nutzenbewertung Fragen auf, und auch an der willkürlichen Wahl einer Vergleichstherapie für die Bestimmung eines Zusatznutzens wurden vielfach berechtigte Zweifel geäußert.

Mit dem aktuellen Referentenentwurf Arztinformationssystem kommt das BMG dem kostenorientierten GKVAnliegen weit entgegen – wohl zu weit.

Letztlich würde ein Informationssystem für Arzneimittel, das diesem Entwurf entspricht, praktisch ausschließlich auf der am Preis orientierten G-BA-Bewertung des Zusatznutzens basieren. Davon abweichende Beurteilungen z. B. durch die Fachgesellschaften würden in diesem wichtigen Informationskanal allenfalls am Rande erwähnt. Solche derartig einseitigen Informationen bringen keinen Nutzen für Arzt und Patient – eher ein Risiko! m

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E-HEALTH IN DER RHEUMATOLOGIE

Eine persönliche Betrachtung mit Wirkung und Nebenwirkung Es ist allgemein anerkannt, dass die rheumatologische Versorgung durch die begrenzte Zahl an Leistungsträgern suboptimal aufgestellt ist. Folgen sind u. a. die Verzögerung in der Vorstellung eventueller Patienten bei der Erstabklärung und bei der Diagnosestellung bereits aufgetretene Schädigungen mit einer hierdurch bedingt schlechteren Prognose. Unbehandelt sind die sozialen Auswirkungen wie eingeschränkte Erwerbsfähigkeit, vorzeitige Berentung, Krankenhausaufenthalte, gelenkbezogene Operationen und Rehabilitationen erheblich. Dies ist wohl der Grund, weshalb Kostenträger die hohen Kosten der modernen Therapieprinzipien akzeptieren können. Denn durch deren Einsatz können kostenträchtige Komplikationen reduziert werden.

Bezogen auf technische Aspekte wurde die Ablaufoptimierung in diesem Zusammenhang bisher eher nachrangig diskutiert, gleichwohl bekannt ist, dass bei früher Diagnose und Therapie (Window of Opportunity, Tight Control) mit optimaler Versorgung inklusive Schulungen der Krankheitsverlauf entscheidend beeinflusst und ebenfalls die Notwendigkeit des Einsatzes kostenintensiver Medikationen reduziert werden kann.

E-Health: was ist das eigentlich?

Wir sprechen zwar alle ständig davon, aber worum handelt es sich eigentlich?

Es handelt sich um die Digitalisierung traditioneller Prozesse im Gesundheitswesen. Beispiele sind die elektronische Gesundheitsakte, das elektronisch gestützte Krankheitsmanagement und das elektronisch gestützte Wissensmanagement (Clinic Decision Support Systems, Big Data-Diagnostik). Es umfasst zudem die Telemedizin und Teledienste, persönlich und dezentral bereitgestellte Gesundheitsfürsorge zur Diagnose, Überwachung, Beratung, Terminvergabe und Verschreibungen (Internetmedizin) und Gesundheitsportale (Consumer Health Informatics). Patienten-eigene Vorrichtungen zur Selbstversorgung und Krankheitsprävention (Seniorenbetreuung/Assisted Living), Vitaldatenüberwachung mit medizinischen Wearables (ActivityTracker, mHealth-Apps) und OnlineApotheken sind weitere Bestandteile.

Mittlerweile gibt es E-Health-Studiengänge, die medizinische Informatik hat

Dr. med. Martin Welcker in diesem Kontext hohe Bedeutung.

Das die Einführung dieser Technologien regelnde E-Health-Gesetz hält einen gewissen rechtlichen Rahmen vor. Der Umsatz dieses Geschäftszweiges wurde 2014 auf ca. 85 Milliarden US-Dollar geschätzt, das jährliche Wachstum des Marktes beträgt etwa 15 %. In der täglichen Diskussion sind wir mit der Telemedizin (Teleoperationen oder Telediagnostik), der elektronischen Patientenakte (Electronic Health Records, EHR), der elektronischen Gesundheitsakte, dem elektronischen Heilberufe-Ausweis (HBA, auch Health Professional Card, HPC), E-Learning in der medizinischen Aus-, Fort- und Weiterbildung, E-Appointment (Online-Terminvergabe) und E-Mental-Health (psychische Gesundheit) befasst.

Zugang Durch den eingangs beschriebenen Engpass an internistischen Rheuma-

tologen ist der Zugang zur Diagnostik und Versorgung Ursache für erhebliche Vorlaufzeiten. Der Einsatz intelligenter Triage-Systeme, mit oder ohne Zuhilfenahme Künstlicher Intelligenz (KI) stellt hier eine Möglichkeit dar. Im Rahmen mehrerer Kongresse (BDRh, DGRh, etc.) wurde in diesem Zusammenhang das internetbasierte Zugangssystem „RhePort“ vorgestellt. Mehrere Tausend potenzielle Patienten konnten auf diesem Weg der internistisch-rheumatologischen Versorgung in der Region Aachen zugeführt werden. Die Ausweitung des Systems auf weitere Bundesländer ist schrittweise geplant. 2019 werden einzelne Praxen bzw. MVZ in Bayern und Niedersachsen beginnen, mit diesem Tool zu arbeiten.

Die bundesweite Nutzung des Systems ist vorstellbar.

Alternativ macht die im Webstore erhältliche Applikation „ada“ von sich reden und hat bereits eine größere Summe Venture-Kapital anziehen können. Diese Applikation ist in der Lage, aus Patientenangaben in Form eines Frage-Algorithmus Diagnosevorschläge zu erarbeiten (4 wahrscheinlichste Diagnosen; 4 häufigste Diagnosen auf der Basis gemachter Angaben; bei Übereinstimmung beider recht hohe korrekte DiagnoseTrefferquote). Die Evaluation und Bewertung dieser Systeme sind, wie von PD Dr. Sebastian Kuhn und Kollegen formuliert (Dtsch Arztebl 2018; 115(26): A1262ff), inhaltlich zu fordern. Diese Arbeiten werden Stand meines Wissens aktuell geplant bzw. durchgeführt. Interessant bleibt auch der Sachverhalt, dass sich diese Tools bereits international positi-

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onieren. Auch wenn die Qualität dieser Applikation auf den ersten Blick überzeugend ist, kommt hier also ein Produkt auf den Markt, dessen genaue Positionierung sich erst noch zeigen wird.

Versorgung In der täglichen Patientenversorgung hat sich die IT seit Langem durchgesetzt.

Stichworte hierfür sind die papierlose Praxis, der elektronische Datenaustausch (dazu gehört auch das e-Fax), die internetbasierte Terminvergabe und vieles mehr. Mit der Nutzung „mobiler Devices“ (Handy, Tablet, etc.) haben sich mit etwas Verzögerung Applikationen auch im Bereich der Medizin präsentiert.

Nach relativ langer Zeit wurde durch das E-Health Gesetz (s. o.) auch ein gewisser rechtlicher Rahmen geschaffen.

In der Rheumatologie wurden Apps bereits patientenseitig etwa durch die Rheumaliga präsentiert (z. B. interaktiv, App und Online-Quiz). Ergänzend wurden auch aus Ärzteinitiative Applikationen geschaffen (z. B. RheumaTrack; Dr. Peer Aries, Hamburg). Durch den Einsatz App-gestützter Systeme sollen mittels evaluierter Tools (z. B. RADAI, FFBh, etc.) Patienten die Möglichkeit erhalten, ihren individuellen Krankheitsverlauf außerhalb der Praxiskonsultation zu dokumentieren, um sie dann im Rahmen der Sprechstunde präsentieren zu können (RheumaTrack, RheumaLive, etc).

Ergänzend wurden teilweise technische Voraussetzungen geschaffen, diese Informationen auf datensicherem Weg vom z. B. Smartphone in die Praxis zu übertragen (z. B. RheumaLive, MediOne). Dies ermöglicht erstmals aufwandarmes Patienten-Monitoring, ohne dass Mitarbeiter einer Praxis zeitaufwendig

involviert werden müssen. Ob hierdurch neben der Zeitersparnis, welche letztlich wieder den Patienten in Form vermehrter Gesprächskapazität zugutekommen kann, auch ein besserer Outcome durch ein optimiertes Tight Control möglich ist, muss im Weiteren evaluiert werden. Vergleichbare Konzepte werden z. B. in der Diabetologie mit Blutzucker-Monitoring und in der Kardiologie mit Herzfrequenzanalysen etc. seit Langem durchgeführt.

Dokumentation Wie gerade ausgeführt wird auf diesem Weg Dokumentationsaufwand intelligent und standardisiert von Papier in die App verlagert. Dies setzt Kapazität der Mitarbeiter und Ärzte frei, da diese Daten nicht mehr in der Praxis erhoben werden müssen. Dies ermöglicht insbesondere die Freisetzung von Zeit für die patientenbezogene Betreuung (Empathie, Gesprächszeit, Reduktion von Stress in den Abläufen, etc.).

Schulung Die IT-gesteuerte Schulung von Patienten und Mitarbeitern hat sich international bereits etabliert. In der Rheumatologie findet diese derzeit vor allem Industrie-getriggert statt und hat hier neben der Information auch werbende Wirkung. Gleichwohl ist eine gut gemachte, webbasierte Information von Patienten, Angehörigen und Ärzten (z. B. in der Weiterbildung: EULAR-Schulungsprogramme, etc.) eine wertvolle Ergänzung. Neben der individualisierten Schulung kann auch die Aufklärung über Krankheiten und Medikation standardisiert und evaluiert aus dem täglichen Gespräch zwischen Arzt und Patient ausgegliedert werden. Dies ermöglicht, die vorhandene Gesprächszeit auf die

„wirklichen“ Themen der Behandlung und nachhaltige Fragen der Patienten zu konzentrieren.

Compliance Elektronische Dokumentation, MemoryFunktionen für die Medikamenteneinnahme, Terminerinnerungsfunktion, bidirektionale Chat-artige, datensichere Kommunikation zwischen Patient und Versorgungsstrukturen unter der Datenhoheit von Patient und Arzt (!) einschließlich KI-gesteuerter Kommentarfunktion sind bzw. werden in der Lage sein, die Compliance der Patienten zu verbessern. Auch hier sind natürlich evaluierende Untersuchungen notwendig.

Telemedizin Nachdem die technischen Voraussetzungen in den letzten Jahren rasch zugenommen haben und mit der 5G-Kommunikationstechnik im Sinne der Industrie 4.0 im Jahr 2019 nochmals zunehmen werden, hat der Gesetzgeber und haben die medizinischen Gremien der Selbstverwaltung die Möglichkeiten der Telemedizin deutlich erweitert. Neben der Verlaufskontrolle kann unter bestimmten Bedingungen auch ein medizinischer Erstkontakt auf telemedizinischem Weg durchgeführt werden.

Derzeit sind die Möglichkeiten auf den 2-dimensionalen Raum der Darstellung am Bildschirm reduziert. Allerdings sind mit o. g. Technik auch die Möglichkeiten der 3-dimensionalen Virtuellen Realität deutlich erweitert. So habe ich im Bereich der Rheumatologie die Vision eines taktil-sensiblen Handschuhs, welcher in der Telekommunikation eine Teleuntersuchung ermöglicht. Die hinzugezogene Rheumatologie kann neben den optischen Befunden auch die wichtigen taktilen Ergebnisse der Gelenkuntersuchung in die Beurteilung einbeziehen. Die Telesonografie etc. sind dann nur noch die weiteren konsequenten Schritte in dieser Entwicklung. Diese ersetzen selbstverständlich den persönlichen Kontakt nicht vollständig. Sie ermöglichen aber durch die technische Überwindung von Distanz den Zugang zur internistischen →

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Rheumatologie auch für Patienten, die in strukturschwachen Regionen leben bzw. durch Grunderkrankung oder Alter einen längeren Weg zum Untersucher – und der wird auch in Zukunft notwendig sein – nicht in der Lage sind zu überwinden.

der Evaluation höher bewertet werden als dies bisher der Fall ist. Auch sollte bedacht werden, welche Belastungen durch den geänderten Einsatz der Technik auf die ärztliche Tätigkeit und die Tätigkeit der Assistenz entstehen.

Risiken

Der bereits umgesetzte Einsatz von Technik hat letztlich schon heute zu einer deutlichen Verdichtung der Arbeit mit Steigerung psychischer Belastungsphänomene (Burn-out, etc.) geführt. Ist die skizzierte Chance des entspannteren Zeitmanagements nach Umsetzung der Maßnahmen auch wirklich reell? Falls nicht, was hat dies für Folgen für unsere

Jedem positivistischen Gedankenansatz kann ein negativistischer gegenübergestellt werden. Ich denke allerdings, dass die Technik uns Rheumatologen mit dem Ziel der verbesserten Versorgung starke Möglichkeiten präsentiert. Wie bereits mehrfach erwähnt, muss das Thema

Patienten und uns medizinische Leistungserbringer?

Abschließend erlaube ich mir aber noch folgende allgemeingültige Aussage zu zitieren: Nichts ist unsicherer als die Vorhersagen von Experten in der Gegenwart über die Zukunft! m

Dr. med. Martin Welcker MVZ für Rheumatologie Rheumatologie im Würmtal, Bahnhofstr. 32, 82152 Planegg und Rheumatologie in Starnberg, Oßwaldstr. 1, 82319 Starnberg

EIN SERVICE FÜR BDRH-MITGLIEDER

Sie fragen – Experten antworten Ein Service von WORTREICH für die Leser der „Rheuma Management“

Thema: Nachbesetzung für entzogenen Versorgungsauftrag wegen Untätigkeit RA Christian Koller Frage: Ich verfüge über einen vollen Versorgungsauftrag.

Meine Scheinzahl beträgt jedoch nur 10 % des Fachgruppendurchschnitts. Die KV hat nun die Entziehung meines hälftigen Versorgungsauftrages beantragt, weil ich nicht mehr in einem nennenswerten Umfang vertragsärztlich tätig bin. Kann ich die „bedrohte“ Hälfte verkaufen und nachbesetzen lassen?

Antwort: Nach einer aktuelle Entscheidung des SG Berlin (Urteil vom 13. Juni 2018 – S 83 KA 997/16) besteht kein Anspruch auf Durchführung eines Nachbesetzungsverfahrens, wenn die Entziehung der Zulassung wegen Nichtausübung der vertragsärztlichen Tätigkeit erfolgt ist. Das Gericht begründet dies damit, dass es an einem Praxissubstrat fehle, welches im Rahmen der Nachbesetzung überhaupt übernommen werden könne. Dies sei nicht zu vergleichen mit den Fällen, in denen einem Praxisinhaber die Zulassung wegen

Pflichtverstößen (z. B. wiederholte Abrechnungsfehler in großem Umfang) entzogen werde. Hier besteht ja in der Regel eine Praxis mit Patientenstamm, die noch übertragen werden kann. Wird jedoch die Entziehung der (Teil)Zulassung mit der Nichtausübung der vertragsärztlichen Tätigkeit begründet, so wird der Sitz schon nicht als nachbesetzungsfähig bewertet werden.

Dies gilt auch für die Entziehung eines hälftigen Versorgungsauftrages. Bei einer Scheinzahl von 10 % des Fachgruppendurchschnitts ist davon auszugehen, dass diese vollumfänglich bei dem verbleibenden hälftigen Versorgungsauftrag verbleiben. Somit fehlt es auch hier wahrscheinlich an dem notwendigen Praxissubstrat. m

Sie möchten rechtliche Fragen beantwortet haben, z. B. zu Wirtschaftlichkeitsprüfungen, Arzthaftung oder Kündigungen, Mietproblemen, Kooperationen. Mailen Sie uns, wir leiten die Fragen weiter: info@wortreich-gik.de.

Nicht alle Fragen/Antworten können publiziert werden. Die Expertenantworten ersetzen keine möglicherweise notwendige Rechtsberatung.

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BDRh

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IN EIGENER SACHE

Danke, Thomas!

Dr. Thomas Karger, Köln, hatte sich Mitte April 2018 nicht mehr zur Wiederwahl als Sektionsvorsitzender Rheumatologie des Berufsverbandes Deutscher Internisten (BDI) gestellt. Seine Nachfolge hat der bisherige stellvertretende Vorsitzende Dr. Wiegand Müller-Brodmann, Marburg, angetreten, als neue Stellvertretende wurde Dr. Kirsten Karberg, Berlin, gewählt.

Innerhalb des BDI und seiner Sektionen hatte seine Meinung einen hohen Stellenwert und der in den vergangenen Jahrzehnten stets gute Kontakt der Rheumatologen zum BDI-Präsidium ist vor allem ihm zu verdanken. In den verschiedentlichen Diskussionen der letzten Jahrzehnte zur Weiterbildungsordnung, insbesondere unter dem Aspekt des Erhalts des fachspezifischen Labors, war seine berufspolitische Tätigkeit für uns alle, für die Rheumatologie, wie sie heute besteht, von unschätzbarem Wert.

Dr. med. Thomas Karger Mit dieser Wahl ging eine Ära von 25 Jahren Sektionsvorsitz zu Ende und eine Zeit, in der Thomas seine große berufspolitische Kompetenz bei dem für uns alle sehr wichtigen Dachverband der Internisten, dem BDI einbrachte. In den Jahren 1993 bis einschließlich Ende 1997 hatte er zusätzlich den Vorsitz des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen (BDRh) inne und legte in beiden Ehrenämtern den Grundstein für die berufspolitische Wahrnehmung und Anerkennung unseres Fachgebietes im Kontakt mit der Bundesärztekammer, der Kassenärztlichen Bundesvereinigung, den Krankenkassen und den Facharztverbänden.

Das besondere Verdienst unter seinem BDRh-Vorsitz war im Jahre 1996 die erste Facharztpauschale, die innerhalb des EBM an eine Fachgruppe vergeben wurde. Letztlich führte die damit verbundene relative Besserstellung der internistischen Rheumatologen in den Folgejahren zu einer kontinuierlichen und im Vergleich zu anderen Fachgruppen prozentual raschen Zunahme niedergelassener internistischer Rheumatologen, deren Zahl im Jahre 1996 noch unter 100 lag.

Hervorzuheben ist, nachdem er Ende 1997 sein Amt als 1. Vorsitzender des BDRh abgegeben hat, seine Loyalität zum nachfolgenden BDRh-Vorstand. Über viele Jahre waren Thomas und ich als sozusagen berufspolitisches Tandem in Sachen Rheumatologie unterwegs. Über zweieinhalb Jahrzehnte hat Thomas federführend und man kann sagen mit großem Engagement und Begeis-

terung das Rheuma-Symposium beim Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) in Wiesbaden (bzw. zwischenzeitlich Mannheim) organisiert. Das Symposium fand jährlich am Samstag zur besten Tagungszeit mit stets vollem Saal statt und leistete und leistet auch heute noch einen wichtigen Beitrag vor allem zur Fortbildung des internistischen Nachwuchses. Wir freuen uns, dass Dr. Martin Welcker, Planegg, diesbezüglich in seine Fußstapfen getreten ist und als Fortbildungsverantwortlicher der Sektion Rheumatologie für eine erfolgreiche Fortsetzung dieser wichtigen Veranstaltung sorgen wird.

Wer Dich kennt Thomas, weiß, dass Du Dich nicht gänzlich von der berufspolitischen Bühne verabschieden wirst und wir freuen uns auf Deine ausgewogenen, fundierten, gut überlegten und stets hilfreichen Beiträge! m Dr. med. Edmund Edelmann

Prof. Jürgen Braun erster Lehrstuhlinhaber für Rheumatologie an RUB Am 8. Oktober 2018 stand im Marien Hospital Herne die Rheumatologie im Vordergrund, denn die Ruhr-Universität Bochum (RUB) hat zum Wintersemester 2018/2019 einen Lehrstuhl für dieses wichtige Fach geschaffen. Prof. Dr. Jürgen Braun, der ärztliche Direktor des Rheumazentrum Ruhrgebiet, ist neuer und damit erster Lehrstuhlinhaber.

Prof. Braun, der an besagtem Tag seine Antrittsvorlesung hielt, zählt zu den renommiertesten rheumatologischen Forschern weltweit. Unter seiner Leitung hat das Rheumazentrum Ruhrgebiet – die größte Fachklinik für rheumatische Erkrankungen in Deutschland – eine führende Rolle in der deutschsprachigen sowie der internationalen Rheumatologie eingenommen. Die Schaffung des Lehrstuhls für Rheumatologie an der RuhrUniversität Bochum ist damit auch sein Erfolg.

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Weiterbildungsassistent/in oder FÄ/FA für rheumatologische Praxis in Stuttgart gesucht, Teilzeit flexibel möglich.

Zuschriften bitte unter:

Rheumatologe/in für Internistische Gemeinschaftspraxis in sehr attraktiver Lage im Großraum München gesucht

Nephelometer BN ProSPEC zu verkaufen.

Spätere Übernahme des Kassenarztsitzes möglich

VHB 8.900,-

BJ 2003, topzustand, regelmäßig gewartet entsprechend Empfehlungen/Wartungsvertrag der Firma DADE/Behring, bzw. Siemens

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weitere Geräteinformationen unter: http://www.healthcare.siemens.de/ plasma-protein/systems/bn-prospecsystem

Bitte schicken Sie Ihre Unterlagen unter der genannten Chiffre Nummer an:

Kontakt:

WORTREICH GiK mbH

Tel. 0173/3201198

Postfach 1402 65534 Limburg

info@rheuma-doktor.de

Rheumatologin/e (FÄ/FA für innere Medizin) in Bochum

Weiterbildungsstelle internistische Rheumatologie

Gebrauchtes Xiralite (RheumaScan)

in Festanstellung Vollzeit/mind.

20 Stunden/Woche gesucht. Die Arbeitszeit ist flexibel gestaltbar.

(gerne auch Teilzeit) im Rheumazentrum Essen-Altenessen ab sofort zu besetzen.

Komplettes, funktionsfähiges Fluoreszenzkamerasystem mit Zubehör (Tisch, PC, Drucker, Messung), zur Messung der Mikrozirkulation der Hand- und Fingergelenke, Echtzeit Bildgebung an 30 Gelenken gleichzeitig, Zulassung für Europa liegt vor, als Teilkörperszintigraphie GOÄ abrechenbar, aus organisatorischen Gründen abzugeben.

Rheumatologische Praxis Dr. Engel/Dr. Weidner Rotebühlstr. 66 70178 Stuttgart rheumatologe-gesucht@web.de

Ihre Bewerbung richten Sie bitte an: Internistische Schwerpunktpraxis Immunologie, Rheumatologie, Osteologie Dr. Ludwig Kalthoff JosefCarrée Bochum Gudrunstraße 56, 44791 Bochum Tel. 0234/95544-30 Fax 0234/95544-320 eva.kalthoff@rheumaticon.de

Sehr gutes Arbeitsklima, enge Zusammenarbeit mit den umliegenden Rheumakliniken und moderne Diagnostik, einschließlich Osteodensitometrie, z. B. mit drei modernen hochauflösenden Ultraschallgeräten in 3 eigenen Untersuchungszimmern, wird geboten.

Weiterbildungsbefugnis für 18 Monate für Rheumatologie und 12 Monate Innere Medizin ist vorhanden.

Kontakt: Dr. med. J. Währisch/P. Flaxenberg Rheumazentrum Essen-Altenessen Wilhelm-Nieswandt-Allee 123 45326 Essen Tel. 0201/837010 Fax 0201/837010 mail@docwaehrisch.de

Preis € 35.500,Bei Interesse bitte melden unter: rheumascan@hamburg.de

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Als bundesweit tätige gemeinnützige Einrichtung mit rund 6.700 Mitarbeitern nehmen wir eine bedeutende Position im Bereich der Gesundheitsversorgung in Deutschland ein.

Wir suchen zum nächstmöglichen Termin zur Vollzeitbeschäftigung Sie als engagierten Internisten (m/w) mit Schwerpunkt Rheumatologie Die Tätigkeit erfolgt in Anstellung auf einem vollen KV-Sitz. Im MVZ sind zusätzlich zu der Rheumatologie die Nephrologie und Angiologie vertreten. Schwerpunkt des MVZ ist die facharztübergreifende Patientenversorgung. Es besteht eine enge Kooperation mit der Rheumatologie im Sana Klinikum Offenbach unter chefärztlicher Leitung von Frau Professor de Groot, mit der Möglichkeit der gemeinsamen Patientenbesprechung. Außerdem besteht eine enge Zusammenarbeit mit dem KfHNierenzentrum Offenbach im gleichen Gebäude.

Wir bieten Ihnen eine selbständige Tätigkeit in kollegialer Atmosphäre, eine sichere und zukunftsorientierte Position, ein leistungsgerechtes Entgelt mit einem zusätzlichen variablen Vergütungsanteil, umfangreiche Sozialleistungen sowie eine überdurchschnittliche Altersversorgung.

Wir erwarten von Ihnen eine hohe Fach- und Sozialkompetenz, Kommunikations- und Kooperationsstärke, Flexibilität, Offenheit für neue Lösungen sowie die Fähigkeit, eine hohe Patientenbindung aufzubauen.

Dieses Angebot richtet sich selbstverständlich auch an Interessenten mit Behinderung.

Wir freuen uns auf Ihre aussagefähigen Bewerbungsunterlagen: KfH Kuratorium für Dialyse und Nierentransplantation e. V. Personalmanagement Ärzte Martin-Behaim-Str. 20, 63263 Neu-Isenburg bewerbung-aerzte@kfh-dialyse.de, www.kfh.de/mvz/offenbach, www.kfh.de

Für ertragsstarke internistischrheumatologische Facharztpraxis wird nette/r

Rheumatologe/in zur Mitarbeit und/oder späterer Nachfolge im Raum Düsseldorf-Neuss gesucht.

Wir bieten: – verkehrsgünstige Lage – alle Vorzüge des Raums DüsseldorfNeuss in Bezug auf Kultur, Bildung, Sport und Freizeit – moderne Praxis (Autoimmunlabor, Sonographie) – vielseitige Kooperationen (ASV ist beantragt) – flexible Mitarbeitsgestaltung und Einstiegsmöglichkeiten, z. B. Anstellung mit Umsatzbeteiligung, zusätzlicher KVSitz möglich – motiviertes Mitarbeiterteam mit zwei rheumatologischen Fachassistentinnen und Study Nurse www.rheumatologie-neuss.net

Das MVZ DaVita Geilenkirchen sucht zur Verstärkung des Teams ab sofort oder zu einem späteren Zeitpunkt einen

Facharzt (m/w) für Innere Medizin mit abgeschlossener Weiterbildung in Rheumatologie. Eine abgeschlossene nephrologische Weiterbildung wäre von Vorteil.

DaVita Deutschland betreut in zahlreichen Dialysezentren Patienten mit Nierenversagen, in mehreren MVZ wird das Behandlungsspektrum ergänzt durch Teams von Kardiologen und Diabetologen, seit 2017 ist auch die Rheumatologie vertreten. Am Standort Geilenkirchen wird im Bereich der Rheumatologie eine große Anzahl von Patienten überwiegend mit entzündlich rheumatischen Systemkrankheiten betreut. Ein rheumatologisch immunologisches Labor ist vorhanden, die Möglichkeit zur Röntgenkooperation besteht am Ort. Bringen Sie sich bei uns mit Ihrem Können ein – der nächste Schritt ist, Ihre Bewerbung per E-Mail an Arnold.Bussmann@davita-dialyse.de inklusive Ihres frühestmöglichen Eintrittstermins und Ihrer Gehaltsvorstellung zu senden. Falls Sie vorab Fragen haben, wenden Sie sich bitte rheumatologisch an Herrn Dr. Bussmann (Arnold.Bussmann@davita-dialyse.de) bzw. nephrologisch an Frau Dr. Schneider (Beate.Schneider@davita-dialyse.de).

Wir freuen uns auf den Kontakt mit Ihnen!

MVZ DaVita Geilenkirchen GmbH Herzog Wilhelm Straße 105, 52511 Geilenkirchen www.davita.com/de

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

BDRh

Nachfolge für internistisch-rheumatologische Schwerpunktpraxis in Stadtbergen (Augsburg-Land) gesucht Langjährig-etablierte Praxis mit großem Einzugsgebiet Augsburg Stadt und Land.

Moderne Einrichtung, digital gut ausgestattet, mit digital angebundenem immunologischen Labor, Sonografie und Röntgen, DXA extern.

Internistische Rheumatologin mit hälftigem KV-Sitz in der Praxis angestellt.

Engagiertes Mitarbeiterteam mit rheumatologischen Fachassistentinnen und MTLA. Ambulant spezialfachärztliche Versorgung (ASV) wird angestrebt.

Langjährige, gute kollegiale Kooperation vor Ort (Universitätsklinik Augsburg, Hessing Kliniken).

Verkehrsgünstige Lage mit kostenlosen Parkplätzen und gute Anbindung an öffentliche Verkehrsmittel (Bus und Straßenbahn).

Alle weiterführenden Schulen, Fachhochschulen und Universität (inkl. Medizinische Fakultät) vor Ort. Hoher Freizeitwert der Umgebung.

Eine aus unternehmerischen Aspekten attraktive Praxis.

Bei Interesse schicken Sie bitte Ihre Bewerbung: Dr. Martin Linke Wankelstraße 1 86391 Stadtbergen dr.linke@onlinemed.de www.rheumapraxis-augsburg-land.de

Stellen auch Sie an dieser Stelle gerne Ihre Stellen- bzw. Kleinanzeige ein!

Ein kostenloser Service des BDRh für seine Mitglieder.

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

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BILDGEBENDE DIAGNOSTIK

Spina bifida occulta: HLA-B27 positiv und Rückenschmerz – es muss nicht immer eine seronegative Spondylarthritis sein!

ANAMNESE: Die HLA-B27-positive Patientin stellte sich 10/2018 erstmals zur rheumatologischen Abklärung vor. Die 42-jährige Patientin berichtete, dass sie bereits seit der Pubertät unter lumbosakralen Wirbelsäulenbeschwerden leiden würde. Bereits mehrmals sei dies orthopädisch abgeklärt worden. Dabei sei ein positives HLA-B27 festgestellt worden.

Es sollte nun von rheumatologischer Seite der Frage einer axialen Spondylarthropathie als Ursache der chronischen Rückenschmerzsymptomatik nachgegangen werden. Von orthopädischer Seite vordiagnostiziert war eine beginnende Gonarthrose beidseits.

KLINISCHER BEFUND: 151 cm, 83 kg.

Wirbelsäulenstatus: segmentale Funktionseinschränkung im Bereich der Lendenwirbelsäule (LWS), Schober lumbal 10/13,5 cm, Finger-Boden-Abstand 15 cm. Gelenkstatus: bewegungsabhängiger Schmerz im Bereich der Kniegelenke beidseits (ohne Schwellung).

LABOR: HLA-B27 positiv, CRP <5 mg/l, BKS 10/h, RF- und ccP-Ak negativ. ANA 1:320, ENA negativ.

MRT DER LWS (auswärtiger Befund): Kleine Bandscheibenprotrusionen L1-5, initiale Spondylarthrosen und mäßige

Spondylose. Keine Hinweise auf Spondylitis oder Sakroiliitis.

RÖNTGEN DER LWS: siehe unten

DIAGNOSE: Spina bifida occulta Diese Form der Spina bifida ist dadurch gekennzeichnet, dass sich nur ein zweigespaltener Wirbelbogen findet, ohne dass das Rückenmark mit den Meningen beteiligt ist. Sie ist darum nicht von außen sichtbar. Die Spina bifida occulta ist recht häufig und wird oft nur zufällig bei Röntgenaufnahmen oder einer Untersuchung des Rückens festgestellt. In der Regel hat sie medizinisch keine besondere Bedeutung; eine Behandlung ist nicht nötig. In Einzelfällen kann es zu vorzeitigen degenerativen Veränderungen an den betroffenen Wirbelkörpern/ -segmenten kommen. Dies kann im 2. oder 3. Lebensjahrzehnt bereits zu meist unerklärlichen Rückenschmerzen führen.

Deshalb sollte die Spina bifida occulta bei der Abklärung von chronischen Rückenschmerzen im Jugendalter berücksichtigt werden.

THERAPIE: Meist ist keine Therapie erforderlich. Krankengymnastik und Physiotherapie sollten im Vordergrund stehen. Analgetika und Antiphlogistika sind punktuell hilfreich. m

Abb.: Röntgen der LWS in zwei Ebenen: auf der ap-Projektion Nachweis einer Spina bifida occulta. Keine wesentlichen degenerativen oder entzündlichen Wirbelsäulenveränderungen

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin Romanstr. 9, 80639 München

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

RUN-IN-SPRECHSTUNDEN IN DER RHEUMATOLOGIE

D-KUR: Düsseldorfer Kampagne gegen undiagnostiziertes Rheuma Die Rheumatologie ist scheinbar im Spannungsfeld zwischen den hervorragenden diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten und den durch Unter- und Fehlversorgung bedingten Hürden für einen zeitnahen Zugang des nutznießenden Patienten gefangen. (1) Mehr Rheumatologen, ein schnelleres Erkennen rheumatischer Erkrankungen in der Grundversorgung und eine bessere Vorselektion der zugewiesenen Patienten setzen eine bessere Ausbildung der (zukünftigen) Ärzteschaft voraus. (2) Gute Versorgung sollte dann auch noch in der Bevölkerung sichtbar werden; das hilft hinderliche Ängste abzubauen, die bei Betroffenen auch durch Katastrophisieren in den Foren digitaler Medien geschürt werden. (3, 4)

Mit der Düsseldorfer „Kampagne gegen undiagnostiziertes Rheuma“ D-KUR wollen wir zeigen, dass es auch bei Mangel an fachärztlicher rheumatologischer Versorgung gelingen kann, – einen ersten Zugang zur rheumatologischen Versorgung ohne Wartezeit, – eine Übertragung von ärztlicher Leistung auf Studierende der Humanmedizin und – eine Kommunikation zur Früherkennung von Rheuma mit der Stadt miteinander zu verbinden und erfolgreich umzusetzen.

Konzept der „run-in“-Sprechstunde Versorgungsgrundlage für die D-KUR ist eine seit 2011 an der Poliklinik für Rheumatologie des Universitätsklinikums Düsseldorf angebotene „run-in“-Sprechstunde. Diese bietet Menschen mit Verdacht auf eine rheumatologische Grunderkrankung, die noch nicht bei einem Rheumatologen waren, die Möglichkeit der Vorstellung an jedem Mittwochvormittag ohne Termin. (5) Aus Kapazitätsgründen wurde das Versorgungsgebiet auf Düsseldorf und angrenzende Gebiete (etwa 1.000.000 Einwohner) beschränkt. Seit 2011 stellen sich jährlich zwischen 330 und 380 Patienten in der Sprechstunde vor, wovon bei 2025 % eine entzündlich-rheumatische Erkrankung diagnostiziert werden konnte.

Dank der „run-in“-Sprechstunde konnte die mediane Symptomdauer der rheumatoiden Arthritis bei Erstvorstellung auf 7 Wochen gesenkt werden, 2/3 der Erkrankten hatten eine Beschwerdedauer von weniger als 3 Monaten. Eine erste Auswertung der Auswirkung einer derart frühen Diagnosestellung (und Therapieeinleitung) zeigt, dass nach 7 Jahren in dieser Kohorte bereits nach 3 Monaten bei 89 % eine niedrige Krankheitsaktivität und bei 70 % eine Remission (beide DAS28) erreicht werden konnte. Das führte zu einer etwa 50 %igen Steigerung der Therapie-freien Remission (über 7 Jahre), einer Reduktion des Biologikaverbrauchs um 18 % und einer Verringerung der Arbeitsunfähigkeitstage um 27 % im Vergleich zu Patienten mit üblicher Symptomdauer (im Median 21 Wochen). (6) Seit dem Sommersemester 2017 wird diese „run-in“-Sprechstunde nun für die D-KUR genutzt.

Grundlagen studentischer Ausbildung für Muskuloskelettale Erkrankungen in Düsseldorf Das Düsseldorfer Curriculum Medizin wurde 2013 als Modellstudiengang eingeführt mit dem Ziel, die Absolventen ab dem ersten Tag „fit für den Job“ zu machen. (7) Die Untersuchung des gesunden Bewegungsapparates wird bereits im 1. Studienjahr, parallel zur Anatomie vermittelt und im Folgesemester die detaillierte Anamneseerhebung an Patienten mit entzündlichrheumatischer Erkrankung trainiert. Im 4. Studienjahr werden muskuloskelettale Krankheiten in den Schwerpunkten Altern, Unfälle und Entzündungen in über 60 Unterrichtsstunden gelehrt. Klinische Fälle werden in Kleingruppen gelöst. Neben den Kernfächern Orthopädie, Unfallchirurgie und Rheumatologie werden wichtige Aspekte durch Seminare in z. B. Mikrobiologie, Psychosomatik und Epidemiologie vermittelt. Zum Wochenabschluss erfolgt eine Zusammenfassung unter allgemeinmedizinischer Sichtweise. (8) Lehre am Patienten findet in Praxisblöcken statt, davon 1 Woche in der Orthopädie und jeweils eine halbe in Rheumatologie und Unfallchirurgie. Anhand konkreter Behandlungsanlässe bearbeiten und lösen die Studierenden in Kleinstgruppen typische medizinische Probleme (Tasks) wie „geschwollenes Gelenk“. (9) 10 % der Lehre wird durch zusätzliche Spezialisierungskurse, sogenannte Wahlfächer, in Kleingruppen abgedeckt. D-KUR wird Studierenden ab dem 4. Studienjahr angeboten. Die Studierenden erhalten die Aufgabe, selbstständig entzündlich-rheumatische Erkrankungen bei Erstvorstellung zu erkennen oder auszuschließen. Damit binden wir die Studierenden direkt in die klinisch-medizinische Versorgung als höchste Kompetenz der Ausbildung mit ein und evaluieren inwiefern sich eine valide Früherkennung durch Ausbildung und Anleitung delegieren lässt.

Ablauf von D-KUR Vor der ersten praktischen Tätigkeit erhalten die Studierenden ein Einführungsseminar über 2 Unterrichtsstunden. Den Studierenden wird jeweils als Zweierteam ein voll ausgestatteter Untersuchungsraum zur Verfügung gestellt, in dem sie die mit der studentischen Erstuntersuchung einverstandenen Patien-

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

ten der „run-in“-Sprechstunde betreuen. Nach Anamneseerhebung, klinischer Untersuchung und Erstellung einer schriftlichen Dokumentation stellen die Studierenden den Patienten mit ihrer Arbeitsdiagnose dem betreuenden Rheumatologen vor. Dieser überprüft bzw. korrigiert die Studierenden. Gemeinsam wird das weitere diagnostische Prozedere festgelegt. Die Studierenden führen in Anwesenheit des Facharztes ein vorläufiges Abschlussgespräch mit den Patienten und erläutern ihnen die Arbeitsdiagnose, das weitere Vorgehen und die erste Therapie. Die Patienten erhalten zum Abschluss einen auf Basis der (optimierten) Dokumentation erstellten vorläufigen Arztbrief. Für die Untersuchung, Dokumentation und Vorstellung des Patienten durch die Studierenden sind 90 Minuten eingeplant, so können pro Tag bis zu 4 Patienten, bei 4 Wochen Dauer insgesamt bis zu 32 Patienten untersucht werden.

Evaluation von D-KUR In der Pilotphase wurden alle untersuchten Patienten nach Abschluss der Untersuchung gebeten, Wartezeit, Flexibilität des Termins, Kompetenz der Studierenden und des Facharztes, Qualität der Versorgung und Zufriedenheit mit Schulnoten zu bewerten. Die Kompetenz der Studierenden wurde mit 1,3 annähernd so gut beurteilt wie die des Rheumatologen (1,0), lediglich die Wartezeit (2,3) schnitt nicht so gut ab.

Die Studierenden füllen neben der Patientendokumentation eine Prozessevaluation aus, die nach erstem Kontakt und Anamnese sowie nach der körperlichen Untersuchung die Zuordnung zu entzündlicher, degenerativer oder sonstiger Genese

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der Erkrankung erhebt und eine kurze Begründung dafür erfordert (Abb. 1). Dadurch kann die Diagnosefindung durch den Untersucher in den Stufen der Untersuchung erfasst werden.

Die Sensitivität für eine entzündlich-rheumatische Erkrankung lag bei über 75 % und die Spezifität bei über 60 %. Sie konnten im Verlauf weiter gesteigert werden (Abb. 2). Gut 1/3 der Einschätzungen (nach erstem Kontakt und Anamnese) wurden nach der körperlichen Untersuchung revidiert.

D-KUR – die studentische Sicht Meine Motivation als Studentin an der D-KUR teilzunehmen, kam zunächst aus dem Interesse an der Rheumatologie und der Hoffnung, die Abgrenzung entzündlicher von degenerativen Veränderungen zu erlernen. Dies sollte allerdings nicht das einzige Lernziel bleiben, da gleichzeitig mehrere ärztliche Fertigkeiten geschult wurden. Besonders anregend war für mich die eigenständige Betreuung der Patienten. Es ging nicht darum Diagnosen nachzuvollziehen oder Behandlungsmöglichkeiten theoretisch zu durchdenken; in diesem Setting ist man selbst derjenige, der die konkreten auf den Patienten maßgeschneiderten Vorschläge macht und nach Rücksprache mit dem betreuenden Oberarzt auch umsetzt. Das war eine wunderbare Erfahrung.

Die D-KUR ermöglicht uns Studenten eine schnelle und nachhaltige Weiterentwicklung. Durch unmittelbares Feedback vom betreuenden Oberarzt lernt man anhand jedes Patienten dazu.

So verbessert man kontinuierlich seine Untersuchungstechnik, die Anamnese sowie das Briefeschreiben, aber auch die Kommunikation mit den Patienten. Darüber hinaus bekommt man auch von den Patienten Feedback. Auch wenn der Eine oder Andere zunächst skeptisch ist, sind die Patienten sehr erfreut über ein offenes Ohr und eine gründliche, weil vom Facharzt überprüfte Untersuchung. Die Wertschätzung und Anerkennung der Patienten zu erfahren, macht große Vorfreude auf den Beruf. An der D-KUR teilzunehmen ist eine wunderbare Möglichkeit als Student „Arztsein“ zu erfahren und zu üben. → SS2017 1,0

D-KUR Lern-/Lehrkurve

0,8

WS17/18

0,93

SS2018 0,90

0,82 0,75

1,00 1,00

0,88

0,74 0,60

0,6

0,4

0,2

0,0

Abb. 1: Evaluationsbogen (durch die Studierenden in D-KUR auszufüllen)

Sensitivität entzündlich

Spezifität entzündlich

negative Prädiktion

Abb. 2: Sensitivität, Spezifität und Prädiktion der studentischen Erstuntersuchung

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

Auswirkungen von D-KUR auf die Wahrnehmung der Rheumatologie Das Projekt D-KUR wird nicht nur von Patienten und Studierenden wahrgenommen und begrüßt. Es wurde als erstes und einziges Projekt der Medizinischen Fakultät der Heinrich-Heine-Universität im Rahmen der „Bürgeruniversität“ gefördert.

(10) Das Projekt wurde auf der DGRh-Tagung für die Session „Frühsprechstunden/Referralprozesse“ eingeladen. (11)

Diskussion und Ausblick Die naheliegende und einfache strukturierte Verknüpfung von Versorgung und Lehre für die Erstversorgung von Patienten mit Verdacht auf eine entzündlich-rheumatische Erkrankung konnte erfolgreich etabliert werden. An einer klinischen Ausbildung in der Rheumatologie interessierte Studierende können ab dem 4. Studienjahr sicher, erfüllt, nachhaltig und zur Zufriedenheit der Patienten die Erstversorgung übernehmen und damit ihre Kompetenzen ausbauen sowie die Wertschätzung des Patienten erfahren. Die ärztliche Tätigkeit ist delegierbar, aber in der regulären medizinischen Versorgung nicht ersetzbar. Während der studentischen Ausbildung wird der Arzt von Routinetätigkeiten wie der Dokumentation der Anamnese entlastet. Die Auswertung der Diagnosefindung belegt, dass eine Zuordnung alleine aufgrund der studentischen Anamnese (inklusive studentischer Sichtung und Interpretation der Vorbefunde) zwar eine gewisse Vorselektion, aber keine ausreichende Zuordnung erlaubt und nur die tatsächliche Inaugenscheinnahme des Patienten eine Diagnosefindung ermöglicht.

Andere rein epidemiologische Projekte waren und sind nur durch komplett an Studenten und nicht-ärztliches Assistenzpersonal delegierte rheumatologische Untersuchungen umsetzbar. (12, 13) Patienten werden bei Verdacht auf eine entzündlich-rheumatische Systemerkrankung gründlich untersucht, bekommen eine Arbeitsdiagnose, weitere Maßnahmen und eine erste Therapie werden eingeleitet und ein vorläufiger Bericht wird mitgegeben. Prinzipiell wurden durch die D-KUR Kapazitäten geschaffen, mehr Patienten als zuvor kurzfristig zu sehen. Dies könnte Vorbildcharakter für die Schaffung eines überregionalen Erstdiagnosezentrums haben. Es fehlen aber derzeit optimierte Be-

handlungspfade für die zeitnahe Weiterbetreuung am Universitätsklinikum bzw. beim Wohnort-nahen Rheumatologen, um eine konsequente Umsetzung des Treat-to-target-Konzeptes zu ermöglichen.

Bislang haben wir nur Patienten mit der Fragestellung der Manifestation einer rheumatischen Erkrankung am Bewegungsapparat in die D-KUR eingeschlossen, da hier Anamnese und körperliche Untersuchung die wesentlichen Bausteine zur umgehenden Diagnosefindung sind und die Summe der potenziellen Erkrankungen überschaubarer ist. Menschen mit Verdacht auf Systemerkrankungen wie Vaskulitiden und Kollagenosen wurden weiter direkt fachärztlich betreut. Eine Ausweitung ist hier zunächst nicht geplant. Die Übertragung auf andere Fachbereiche, insbesondere muskuloskelettaler Prägung, wie eine Arthrose-Sprechstunde, ist aber denkbar.

Da zukünftig Physiotherapeuten primärer Ansprechpartner bei muskuloskelettalen Beschwerden sein sollen, ein Teil der Ausbildung der Lernenden der Physiotherapie hier ohnehin interprofessionell im Studienblock Bewegungsapparat erfolgt, wurde im Rahmen eines ersten Pilotversuches die gemeinsame Erstbetreuung durch Medizinstudierende gemeinsam mit Lernenden der Physiotherapie getestet. Hierdurch konnte die Präzision für funktionelle Rückenbeschwerden weiter verbessert werden. Für eine grundlegende Umsetzung fehlen aktuell noch die Kapazitäten.

Möglicherweise begünstigt die praxisnahe medizinische Ausbildung in Düsseldorf den Erfolg der D-KUR. Erste Pläne zur Überprüfung der Übertragbarkeit des Konzeptes auf andere Universitäten sind in Planung. Patienten, die bereits sehr früh in ihrer Erkrankung den Nutzen (studentischer) Ausbildung und wissenschaftlicher Evaluation für ihre eigene Versorgung erfahren haben, sind gute Multiplikatoren für ein besseres Miteinander aus Versorgung, Lehre und Wissenschaft. m Oliver Sander, Georg Pongratz, Gamal Chehab, Nora Kachabia, Ruben Sengewein und Matthias Schneider Poliklinik und Funktionsbereich für Rheumatologie & Hiller Forschungszentrum Rheumatologie Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf

Literatur: 1 Fiehn C. Frühere und bessere Patientenversorgung im Blickpunkt. Rheuma Management 2018; 10(5): 5, 2 Riemekasten G, Aringer M, Baerwald CGO et al.

Rheumatologie – Integration in die studentische Ausbildung (RISA). Z Rheumatol 2016, 75(5): 493-501, 3 Sander O, Korfmacher W, Ostendorf B, Schneider M. Rheumatologie im Spiegel der Medien und Werbung am Beispiel des Rheumazentrum Rhein-Ruhr. Z Rheumatol 2018; 77(4): 300-308, 4 Simons G, Mallen CD, Kumar K, Stack RJ, Raza K. A qualitative investigation of the barriers to help-seeking among members of the public presented with symptoms of new-onset rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2015; 42(4): 585-592, 5 https://www.uniklinik-duesseldorf.de/unternehmen/kliniken/poliklinik-und-funktionsbereich-fuer-rheumatologie/patienten/ Stand Nov. 2018, 6 Sander O, Chehab G, Richter J, Pongratz G, Acar H, Ostendorf B, Fischer-Betz R, Brinks R, Schneider M. Vorteil einer sehr frühen Diagnosestellung und Therapieeinleitung bei Rheumatoider Arthritis. German Medical Science GMS Publishing House; 2018 (Abstract RA.24), 7 http://www.medizin.hhu.de/studium-und-lehre/studiengaenge/ medizin/modellstudiengang.html Stand Nov. 2018, 8 Sander O, Schmidt R, Rehkämper G, Lögters T, Zilkens C, Schneider M. Interprofessional education as part of becoming a doctor or physiotherapist in a competency-based curriculum. GMS Journal for Medical Education 2016, Vol. 33(2), ISSN 2366-5017, 9 Rotthoff T, Schneider M, Ritz-Timme St, Windolf J. Theory in Practice instead of Theory versus Practice – Curricular design for Task-based Learning within a competency oriented Curriculum. GMS Journal for Medical Education 2015; 32(1): ISSN 1860-3572, 10 http://www.buergeruni.hhu.de/schnelluebersicht/mitmachen-bei-der-buergeruniversitaet/gefoerderteprojekte.html Stand Nov. 2018, 11 Fiehn C. Screening-Sprechstunden und Früharthritis-Ärztenetze: Wege zu einer besseren Patientenversorgung. Rheuma Management 2018; 10(5):37, 12 Heinert J, Iking-Konert C, Blumenroth M, Sander O, Richter J, Schneider M. Neuer Ansatz zur Früherkennung entzündlich-rheumatischer Erkrankungen in der Bevölkerung. RheumaCheck in einer mobilen Screening-Einheit. Z Rheumatol 2010 69(8): 743-748, 13 Günther KP, Sander O, Schmidt CO, Specker C, Zink A. Deutschlands größte Gesundheitsstudie gestartet. Z Orthop Unfall 2016; 154: 112-113

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

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SCREENING-SPRECHSTUNDEN IN DER RHEUMATOLOGIE

Sinnvoll investierte Zeit? Erste Ergebnisse einer Evaluation Unabdingbare Voraussetzung für eine günstige Prognose bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen bildet die frühe Diagnosestellung und zeitnahe Einleitung einer spezifischen Therapie. In Deutschland vergehen jedoch zwischen Auftreten des Erstsymptoms und der Diagnose regelhaft mehrere Monate bis Jahre, da flächendeckende Versorgungsstrukturen für einen frühen Zugang zur fachrheumatologischen Erstabklärung nicht gewährleistet sind.

Dem Kapazitätsengpass liegt unter anderem ein Mangel an internistischen Rheumatologen zugrunde: der ermittelte Versorgungsbedarf ist nur etwa zur Hälfte gedeckt (Zink A et al., Memorandum der DGRh 2016). Die Sektion Rheumatologie des Universitätsklinikums Heidelberg hat aus der Überzeugung heraus, dass die bundesweite Unterversorgung teilweise durch eine gezielte Reorganisation bestehender Kapazitäten und Zugangswege gelindert werden kann, seit Februar 2016 die Screening-Sprechstunde als Modellprojekt etabliert. Ziel der begleitenden wissenschaftlichen Auswertung ist eine langfristig ausgelegte systematische Kosten-Nutzenbewertung der Screening-Sprechstunde aus medizinischen, versorgungstechnischen, organisatorischen und ökonomischen Blickwinkeln.

Auf dem diesjährigen DGRh-Kongress in Mannheim wurden erste Ergebnisse prä-

sich die Verdachtsdiagnose einer entzündlich-rheumatischen Erkrankung. Im Schnitt vergingen 4,6 Jahre ab der Erstmanifestation. Da die Konsultationsdauer dank standardisierter Abläufe auf ca. die Hälfte der sonst üblichen Dauer reduziert werden konnte, sank die Wartezeit auf einen Termin von ca. 6 Monaten auf wenige Wochen.

Dr. med. Karolina Benesova sentiert: In den ersten 24 Monaten des Modellprojekts wurden 832 Patienten an knapp 150 Terminen fachrheumatologisch abgeklärt, davon 671 ohne eine rheumatologische Vordiagnose (Abb.).

Bei 9 von 10 Patienten, die im Verlauf mindestens einmal zur Kontrolle in der Ambulanz vorstellig wurden, bestätigte

Inwieweit sich die Wartezeitverkürzung auch positiv auf die Remissionsraten und die regionale Versorgungsqualität auswirkt, soll zusätzlich durch die prospektive Studie SCREENED (Screen for Early Diagnosis) geklärt werden, die im Februar 2018 initiiert wurde. m

Dr. med. Karolina Benesova Universitätsklinik Heidelberg, Innere Medizin V, Sektion Rheumatologie, Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg

100

Eingangssymptome (%)

80

60

40

20

0

Arthralgien (n=596)

Arthritis (n=125)

Myalgien (n=435)

Muskelschwäche (n=43)

Entz.

Wirbelsäulenschmerzen (n=41)

Enthesitis (n=41)

Morgensteifigkeit >30 min. (n=239)

SiccaSymptomatik (n=263)

RaynaudSyndrom (n=90)

HautBPulm.

Sehstörungen veränderung Symptomatik Symptomatik (n=64) (n=308) (n=5) (n=157)

Abb.: Eingangssymptome bei Vorstellung in der Screening-Sprechstunde bei Patienten ohne eine rheumatologische Vordiagnose (n=671) im Zeitraum von 02/2016 bis 01/2018

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Aktuelle Studien zu Ixekizumab und Filgotinib im Blickpunkt Im Gegensatz zur Psoriasis-Arthritis hinken bei ankylosierender Spondylitis (AS) die Neuentwicklungen noch ein wenig hinterher. Nach Secukinumab steht jetzt jedoch mit Ixekizumab nach zwei positiven, soeben publizierten Phase-III-Studien ein zweiter IL-17A-Inhibitor vor der Zulassung. Zusätzlich sind auch orale JAK-Inhibitoren auf dem Sprung in die AS. Hatte Tofacitinib bereits erfolgreich eine Phase-II-Studie absolviert, die mit etwas Verzögerung nun den Übergang in Phase-III auslöste, wurde nun auch zu dem selektiven JAK-1-Inhinbitor Filgotinib eine Phase-II-Studie veröffentlicht.

In die von Désirée van der Heijde, Leiden (Niederlande), und Kollegen vorgelegte internationale, 52-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv- und placebokontrollierte Phase-III-Studie COAST-V wurden 341 Patienten mit aktiver AS gemäß den ASAS-Kriterien (im Mittel 42 Jahre, Krankheitsdauer 16 Jahre), einem BASDAI ≥4 (im Mittel 6,7) und zuvor inadäquatem Ansprechen oder Intoleranz gegen NSAR eingeschlossen und im Verhältnis 1:1:1:1 auf s.c. Placebo, Ixekizumab 80 mg alle 4 (Q4W) oder 2 Wochen (Q2W) oder (als aktive Kontrolle) Adalimumab alle 2 Wochen bis Woche 16 randomisiert.

Ixekizumab: Die Phase-III-Studien COAST-V und -W im Fokus Unter Ixekizumab Q2W und Q4W erreichten signifikant mehr Patienten den primären Endpunkt eines ASAS40-Ansprechens in Woche 16 als unter Placebo (52 und 48 vs. 18 %; je p<0,001).

Selbiges galt in Woche 16 auch für sekundäre Endpunkte (Krankheitsaktivität, funktionale Einschränkung und Entzündung im MRT). Mit dem engmaschigeren Ixekizumab-Applikationsschema alle 2 Wochen, das numerisch meist etwas besser abschnitt, erreichten beispielsweise 69 bzw. 43 % der Patienten ein ASAS20- bzw. BASDAI50-Ansprechen. Eine signifikante Verbesserung stellte sich rasch nach 1-2 Wochen ein. In puncto

35 30

Patienten (%)

25 20

Ixekizumab Q2W Ixekizumab Q4W Placebo

30,6 25,4

16,7

16,3

17,5

15 10 4,8

5 0

ASAS40-Ansprechen

ASDAS <2,1

Abb.: COAST-W-Studie: ASAS40-Ansprechen und ASDAS <2,1 in Woche 16 unter Ixekizumab Q2W und Q4W vs. Placebo (2)

des Erreichens eines ASAS40-Ansprechens in Woche 16 zeigte sich auch Adalimumab signifikant gegenüber Placebo überlegen (36 %; p=0,0053), reichte numerisch aber nicht an die Effektstärke von Ixekizumab heran, dies bestätigte sich auch im Hinblick auf das ASAS20- und BASDAI50-Ansprechen. In Bezug auf unerwünschte Ereignisse waren beiden bDMARDs vergleichbar, es wurden keine neuen Sicherheitssignale unter Ixekizumab dokumentiert. (1) Eine internationale Gruppe um Atul A. Deodhar, Portland (USA), stellte die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie COAST-W vor, in der 316 Patienten mit aktiver AS gemäß den ASAS-Kriterien (mittlerer BASDAI 7,4, Krankheitsdauer 16,7 Jahre) und inadäquatem Ansprechen (was bei 90 % der Fall war) oder Intoleranz von 1-2 TNFα-Inhibitoren im Verhältnis 1:1:1 auf s.c. Placebo oder wiederum Ixekizumab 80 mg Q2W oder Q4W (mit einer Initialdosis von 80 oder 160 mg) randomisiert wurden.

Den primären Endpunkt, erneut das ASAS40-Ansprechen in Woche 16, erreichten signifikant mehr Patienten unter Ixekizumab Q2W und Q4W im Vergleich zu Placebo (30,6 und 25,4 vs. 16,7 %; p=0,003; p=0,017) (Abb.). Ein signifikanter Unterschied zeigte sich bereits ab Woche 1. In Woche 16 wurden mit beiden Ixekizumab-Dosierungsintervallen signifikante Verbesserungen sekundärer Endpunkte (Krankheitsaktivität, Funktion, Lebensqualität und Entzündung im MRT) erzielt mit jeweils ähnlicher Effektstärke von Ixekizumab Q2W und Q4W. So erreichten etwa 46,9 bzw. 48,2 % dieser Patienten noch ein ASAS20-Ansprechen und 16,3 bzw. 17,5 % einen ASDAS <2,1 (Abb.). Das gute Sicherheitsprofil des IL-17A-Inhibitors wurde erneut bestätigt. (2) Somit zeigte Ixekizumab sowohl in der Situation nach NSARVersagen in COAST-V eine hohe, Adalimumab ebenbürtige, oft numerisch bessere, klinisch relevante Wirksamkeit, die zudem sehr schnell eintrat. Naturgemäß niedriger lagen die Ansprechraten in COAST-W in einem Kollektiv von fast ausschließlich bereits auf 1-2 Anti-TNF-Therapien versagenden AS-Patienten, mit jedoch ebenfalls klinisch relevanter Besserung des Krankheitsbildes. Von einer bald erfolgenden Zulassung auch bei AS ist daher mit großer Sicherheit auszugehen.

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

Filgotinib: Die Phase-II-Studie TORTUGA im Überblick Wiederum ein internationales Team um Désirée van der Heijde, Leiden (Niederlande), publizierte kürzlich die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie TORTUGA zu dem selektiven JAK-Inhibitor Filgotinib. Eingeschlossen wurden hierin 116 Patienten (aus 7 europäischen Ländern) mit aktiver AS und unzureichendem Ansprechen auf oder Intoleranz gegen ≥2 NSAR, die für 12 Wochen im Verhältnis 1:1 (stratifiziert nach aktueller csDMARD- oder einer früheren Anti-TNF-Therapie) entweder auf Filgotinib 1x 200 mg/Tag oder Placebo randomisiert wurden. Primärer Endpunkt war hier die Abnahme der Krankheitsaktivität im ASDAS in Woche 12 ausgehend vom Studienbeginn.

Nur wenige Patienten (5 % unter Filgotinib, 10 % unter Placebo) brachen die Studie vorzeitig ab. Für den primären Endpunkt zeigte sich in Woche 12 eine durchschnittliche Abnahme des ASDAS ab Baseline um -1,47 unter Filgotinib gegenüber -0,57

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unter Placebo (p<0,0001). In Bezug auf den sekundären Endpunkt eines ASAS20-Ansprechens in Woche 12 zeigte sich mit 76 vs. 40 % (p<0,0001) gleichfalls ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten des präferenziellen JAK-1-Inhibitors. Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse waren gleich verteilt, es wurden keine neuen Sicherheitssignale im Hinblick auf Filgotinib vermeldet. (3) Im Ergebnis erweist sich somit Filgotinib als gleichermaßen effektiv und sicher in der Behandlung von Patienten mit aktiver AS und Versagen auf NSAR. Eine weitere Evaluation in Phase-III, die inzwischen auch für Tofacitinib, das gleichfalls in Phase-II bei AS zuvor gute Ergebnisse geliefert hatte, in Angriff genommen wurde, erscheint damit sinnvoll und sehr wahrscheinlich. m Quellen: 1 Lancet 2018; doi: 10.1016/S0140-6736(18)31946-9 2 Arthritis Rheumatol 2018; doi: 10.1002/art.40753 3 Lancet 2018; 392(10162): 2378-2387

PSORIASIS-ARTHRITIS

JAK-Inhibitoren weiter auf dem Vormarsch: Filgotinib überzeugt in Phase-II-Studie Jenseits der immer stärker bei Psoriasis-Arthritis (PsA) reüssierenden IL-17A-Hemmer muss man künftig auch die JAK-Inhibitoren – Tofacitinib ist bereits zugelassen – auf der Rechnung haben. Nachdem es für Baricitinib diesbezüglich wohl keine Pläne gibt, dürften Upadacitinib und Filgotinib – beides präferenzielle JAK-1-Inhibitoren – als nächstes folgen. Ersteres befindet sich bereits in Phase-III, zu letzterem wurden aktuell die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie EQUATOR von Philip J. Mease, Seattle (USA), und Kollegen publiziert.

In sieben europäischen Ländern eingeschlossen wurden Patienten mit einer PsA (≥12 Wochen) gemäß den CASPAR-Kriterien, aktiver Arthritis (SJC und TJC ≥5), früherer oder aktuell bestehender Plaque-Psoriasis, inadäquatem Ansprechen auf ≥1 csDMARD und vorheriger Exposition auf ≤1 TNFα-Inhibitor.

Letzteres traf auf 17 % des Studienkollektivs zu. Ein csDMARD konnte in der 16-wöchigen Studienphase in stabiler Dosis fortgeführt werden. Im Verhältnis 1:1 wurden 131 Patienten (mittleres Alter 50 Jahre, Krankheitsdauer 7 Jahre, HAQ-DI 1,4 und PASI 11,3 im Falle einer Psoriasis ≥3 % Körperoberfläche, KOF) entweder auf Filgotinib 1x 200 mg/Tag oder Placebo randomisiert. 92 bzw. 97 % der mit Filgotinib und Placebo behandelten Patienten schlossen die Studie ab.

Den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens in Woche 16 erreichten unter Filgotinib mit 80 vs. 33 % signifikant mehr Patienten als unter Placebo (p<0,0001). Im ACR50- (48 vs.

15%; p<0,0001) und 70-Ansprechen (23 vs. 6 %; p<0,01) zeigte sich Filgotinib gleichfalls signifikant überlegen. Eine minimale Krankheitsaktivität (MDA) erreichten 23 im Vergleich zu 9 %

(p<0,05) der Patienten unter Filgotinib, die HAQ-DI-Abnahme ab Studienbeginn betrug -0,57 gegenüber -0,28 (p<0,001). Unter den Patienten mit einer Psoriasis ≥3 % KOF erzielten unter Filgotinib 45 gegenüber 15 % (p<0,01) ein PASI75-Ansprechen.

Auch eine vollständige Resolution der Enthesitis (LEI =0) erzielten signifikant mehr Patienten unter Filgotinib, in der Resolution der Daktylitis war es zumindest numerisch besser.

Unerwünschte Ereignisse und Infektionen waren in beiden Studienarmen vergleichbar, die Rate vorzeitiger Studienabbrüche war mit 8 vs. 3 % unter Filgotinib jedoch höher als unter Placebo. Das Sicherheitsprofil des JAK-1-Inhibitors entsprach jenem vorhergehender Studien, neuartige Nebenwirkungen wurden nicht verzeichnet. Angesichts der zugleich überzeugenden Wirksamkeit auf Gelenke und Haut dürfte – positive PhaseIII-Ergebnisse vorausgesetzt – der Weg in Richtung Zulassung vorgezeichnet sein. m

Quelle: Lancet 2018; 392(10162): 2367-2377

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

GICHTARTHRITIS

Treat-to-target-Strategie punktet – mit geeigneter Schulung Erst kürzlich wurden auf dem ACR 2018 Daten einer prospektiven Kohortenstudie vorgestellt, die darauf hindeuten, dass bei Gicht eine konsequente Treat-to-target (T2T)-Strategie mit Absenkung des Serumharnsäure-Spiegels auf den in Leitlinien empfohlenen Zielwert <6 mg/dl die kardiovaskuläre und Gesamtmortalität langfristig reduziert. Jedoch wird dieser Zielwert in der Praxis häufig verfehlt. Zwar stehen mit Allopurinol und Febuxostat effektive Medikamente zur Verfügung, allerdings brechen viele Patienten bei abgeklungener Gicht die Therapie vorzeitig ab. Dem lässt sich durch eine geeignete Schulung entgegenwirken.

Eine von Michael Doherty, Nottingham (Großbritannien), und Kollegen durchgeführte Studie der Stiftung „Arthritis Research UK“ hat jetzt bei 517 Patienten mit diagnostizierter Gicht mit mindestens einem Schub in den 12 Monaten vor Studienbeginn untersucht, ob sich die notorisch schlechte Therapieadhärenz durch eine Schulung der Patienten verbessern lässt. Dazu wurden die Patienten von einer Gemeindeschwester betreut, die zusammen mit diesen ein individuelles Behandlungspaket erstellte, das eine ganzheitliche Beurteilung, eine Diskussion über die Krankheitswahrnehmung, vollständige Informationen über Gicht, ihre Ursachen, Konsequenzen und Therapieoptionen sowie die Beteiligung der Patienten an gemeinsamen Entscheidungsprozessen beinhaltete.

Die Kontrollgruppe wurde alleine durch

den Hausarzt betreut – ein realistisches Szenario, da auch deutsche Rheumatologen eher mit schweren Fällen konfrontiert werden, während die meisten Patienten vom Haus- oder Allgemeinarzt versorgt werden. Therapieziel war ein Serumharnsäure-Wert <6 mg/dl nach zwei Jahren.

Das Ergebnis war frappierend: So erreichten 95 % der geschulten Patienten den Zielwert, aber nur 30 % in der Kontrollgruppe (p<0,001). Bei 88,1 % der geschulten Patienten war es sogar gelungen, den Serumharnsäure-Spiegel auf ≤5 mg/dl zu senken gegenüber 17,5 % in der Kontrollgruppe (p<0,001), also bei 3- bzw. 5-mal so vielen Teilnehmern. Möglich wurde dies, weil 96,1 % der betreuten Patienten ihre Medikamente einnahmen, gegenüber nur 56,1 % in der

Kontrollgruppe. Dies schlug sich auch in weniger Gichtattacken nieder. So erlitten 8,0 vs. 24,3 % ≥2 Gichtanfälle und nur 1,2 vs. 12,4 % ≥4 Gichtanfälle. Auch die Zahl der Patienten mit Tophi war mit 2,9 vs. 11,3 % geringer. Damit kann folgendes Fazit gezogen werden: Eine T2TStrategie ist, dies wurde erstmals in einer randomisierten, kontrollierten Studie gezeigt, hochgradig effektiv in der Reduktion von Gichtattacken. Jedoch bedarf es zum Erreichen dieses Ziels einer intensiven Schulung der Gichtpatienten! In Deutschland könnten die nötige Betreuung rheumatologische Fachassistent/ innen leisten – insofern die Patienten überhaupt vom Rheumatologen gesehen werden. m Quelle: Lancet 2018; 392(10156): 1403-1412

Eingeschränkte Nierenfunktion: Allopurinol höher dosieren?

Internationale Experten um Tuhina Neogi, Boston (USA), widmeten sich in einer britischen prospektiven Kohortenstudie im Rahmen des THIN-Networks der Frage, ob unter einer Therapie mit dem Standard-Harnsäuresenker Allopurinol das Risiko für die Entwicklung einer chronischen Niereninsuffizienz Stadium 3 oder höher gesteigert wird.

Eingeschlossen wurden 4.760 Patienten mit neu diagnostizierter Gicht (ohne vorheriger harnsäuresenkender Therapie) und ohne Niereninsuffizienz ≥Grad 3, die neu Allopurinol (≥300 mg/Tag) erhielten und eine gleich große Zahl von Patienten, die es nicht erhielten.

Die mittlere Beobachtungsdauer belief sich auf 4-5 Jahre, das mittlere Alter der Teilnehmer war 57 Jahre, der BMI betrug jeweils ca. 30. Zielkriterium war die Entwicklung einer chronischen Niereninsuffizienz ≥Grad 3, ermittelt mit einer Zeit-

stratifizierten Propensity-Score-MatchAnalyse beider Kohorten.

11,1 % der Patienten auf Allopurinol und 13,1 % der Teilnehmer, die dieses nicht erhielten, entwickelten eine chronische Niereninsuffizienz ≥Grad 3, entsprechend einer signifikanten Risikoreduktion um 13 % unter Allopurinol ≥300 mg/ Tag (Hazard ratio, HR 0,87). Wurde Allopurinol in einer Dosis ≤300 mg/Tag initiiert, wurde gleichfalls keine Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet (HR 1,00). Obwohl trotz Propensity-Sco-

ring nur vorsichtige Schlüsse aus dieser Studie zu ziehen sind, so war Allopurinol in höherer Dosierung doch mit einem geringeren Risiko für die Verschlechterung der Nierenfunktion assoziiert – dies ist mechanistisch durchaus plausibel. Auch stellt sich nun die Frage, ob die empfohlene Reduzierung der Allopurinol-Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion tatsächlich sinnvoll oder sogar kontraproduktiv ist. m Quelle: JAMA Intern Med 2018; 178(11): 1526-1533

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ADULTES STILL-SYNDROM

Neue Option jenseits der IL-1-Inhibition?

Für das adulte Still-Syndrom (AOSD) sind bislang nur die beiden IL-1-(Rezeptor)-Inhibitoren Canakinumab (IL-1β) und Anakinra (IL-1α/β) explizit zugelassen. Aufgrund der guten Effektivität bei systemischer JIA lag es nahe, den IL-6-Rezeptor-Inhibitor Tocillizumab nun auch bei AOSD zu testen, was japanische Rheumatologen um Tsutomu Takeuchi, Tokio, in Form einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie in Angriff nahmen.

In die Studie eingeschlossen wurden 27 in Bezug auf Glukokortikoide therapierefraktäre AOSD-Patienten. Im ersten Teil der sehr (zu) kleinen Studie wurden die Patienten entweder auf Tocilizumab i.v. 8 mg/kg oder Placebo alle 2 Wochen plus eine fixe Dosis Prednisolon randomisiert, das in Teil 2 der Studie über weitere 8 Wochen der kontrollierten Studienphase sukzessive reduziert wurde. Im Anschluss (Teil 3) erhielten alle Patienten für weitere 40 Wochen open-label Tocilizumab.

Im Ergebnis war in Woche 4 das ACR50Ansprechen – der primäre Endpunkt – mit 61,5 vs. 30,8 % unter Tocilizumab höher als unter Placebo, was in dieser

klar „unterpowerten“ Studie aber keine statistische Signifikanz nach sich zog (p=0,24). In einem systemische Parameter der AOSD erfassenden Score zeigte sich im Hinblick auf die Veränderung bis Woche 12 mit -4,1 vs. -2,3 jedoch ein signifikanter Vorteil zugunsten von Tocilizumab (p=0,003). Auch konnte die Prednisolon-Dosis in Woche 12 signifikant stärker reduziert werden, und zwar um 46,2 gegenüber 21,0 % (p=0,017). In Woche 52, inzwischen waren alle Teilnehmer auf Tocilizumab eingestellt, betrug das ACR20/50/70-Ansprechen 84,6, 84,6 und 61,5 %.

Aber auch eine aseptische Nekrose in der Hüfte, Exazerbation der AOSD und anaphylaktischer Schock wurden verzeichnet. Bei insgesamt akzeptablem Sicherheitsprofil zeigte Tocilizumab trotz des Verfehlens des primären Endpunkts (wohl aus dem genannten Grund) eine gute Wirksamkeit – abschließende Bewertungen sind auf Basis dieser Studie jedoch nicht möglich. Auch wurden systemische AOSD-Manifestationen (Fieber, Ausschlag, Serositis, Akute-PhaseReaktanten), die potenziell auch auf die IL-6-Inhibition ansprechen könnten, nicht ausreichend erfasst. m

Schwere unerwünschte Ereignisse unter Tocilizumab waren primär Infektionen.

Quelle: Ann Rheum Dis 2018; 77(12): 1720-1729

OSTEOPOROSE

Evidenz für Vitamin D schwindet immer mehr Zur Therapie oder Prävention der Osteoporose ist die Vitamin D-Supplementation (meist kombiniert mit Calcium) fest gesetzt, obwohl die Datenlage keineswegs eindeutig ist. In die Richtung der Zweifler geht auch eine von neuseeländischen Experten um Mark Bolland, Auckland, hochrangig publizierte Metaanalyse mit Daten aus 81 randomisierten kontrollierten Studien (RCTs).

In einem systematischen Review mit Metaanalyse basierend auf aktuell in PubMed, Embase und Cochrane Central aufgeführten Studien wurden RCTs bei Erwachsenen erfasst, die die Vitamin D-Supplementation mit unbehandelten Kontrollen, Placebo oder niedrig dosiertem Vitamin D verglichen. Studien mit multiplen Interventionen (z. B. mit einer Vitamin D/Calcium-Kombination) wurden berücksichtigt, wenn sich die Studiengruppen nur im Hinblick auf Vitamin D unterschieden; Studien zu hydroxylierten Vitamin D-Analoga blieben außen vor. Ko-primärer Endpunkt waren mindestens eine Fraktur, eine Hüftfraktur

oder ein Sturz, als sekundärer Endpunkt wurde die Knochendichte (BMD) an verschiedenen Lokalisationen erfasst.

Insgesamt 81 RCTs mit 53.537 Teilnehmern mit Analysen zu Frakturen (n=42), Stürzen (n=37) oder BMD (n=41) konnten herangezogen werden. In gepoolten Analysen hatte Vitamin D keinen Effekt auf die Gesamt-Frakturrate (36 Studien; n=44.790, relatives Risiko, RR 1,00), Hüftfrakturen (20 Studien; n=36.655, RR 1,11) und Stürze (37 Studien; n=34.144, RR 0,97). Auch in RCTs zum Vergleich von hoch mit niedrig dosiertem Vitamin D zeigte sich kein relevanter Unterschied.

Selbiges galt für die BMD an verschiedenen Lokalisationen. Alles in allem waren weder im Hinblick auf Frakturen noch Stürze oder eine positive Beeinflussung der BMD relevante Vorteile einer Vitamin D-Supplementation ersichtlich. Derzeit laufen zahlreiche weitere RCTs zu dieser Thematik, sollten auch diese keine klare Evidenz für den Einsatz von Vitamin D in diesem Kontext liefern, dürfte es an der Zeit sein, die bisherigen Leitlinien-Empfehlungen zu überdenken. m

Quelle: Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6(11): 847-858

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

KARDIOVASKULÄRES RISIKO

Methothrexat ohne Wirksamkeit in CIRT-Studie Das bei etwa der rheumatoiden Arthritis entzündungsbedingt erhöhte Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse lässt sich durch stark antientzündlich wirksame Biologika senken. Dass umgekehrt die sog. „Inflammationshypothese“ bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) greift, hatte die CANTOS-Studie in Form eine erfolgreichen Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse durch den IL-1β-Inhibitor Canakinumab nahegelegt. Eine Zulassung in dieser Indikation gab es auch angesichts der damit verbundenen Therapiekosten nicht, stattdessen den Versuch mit auch weniger spezifischen Substanzen wie Methotrexat (MTX) oder auch Colchicin zum Erfolg zu kommen. Für MTX schlug dies in der CIRT-Studie nun fehl.

In die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte CIRT-Studie waren 4.786 Patienten (im Mittel 66 Jahre, 81 % Männer) mit früherem Myokardinfarkt (MI; 60 % der Fälle) oder mit MehrgefäßKHK und zusätzlichem Typ-2-Diabetes oder metabolischem Syndrom eingeschlossen und mit niedrig dosiertem MTX (Zieldosis 15-20 mg/Woche) oder Placebo ( jeweils plus 1 mg/Tag Folsäure) behandelt worden. Die Studie wurde vorzeitig nach einem mittleren Follow-up von 2,3 Jahren gestoppt (ursprünglich waren 6.158 Teilnehmer geplant) und der primäre kombinierte Endpunkt aus nicht-tödlichem MI bzw. Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod noch vor der Entblindung um Hospitalisierung und instabiler Angina, die einer dringlichen Revaskularisation bedurfte, ergänzt.

Studie ein erfolgreicher Fehlschlag?

Am zuvor bereits absehbaren neutralen Ergebnis änderte dies nichts. So führte MTX nicht zu einer Reduktion der mutmaßlich für kardiovaskuläre Ereignisse relevanten IL-1β-, IL-6- oder CRP-Spiegel im Vergleich zu Placebo. Der finale primäre Endpunkt trat bei 201 Patienten der MTX- und 207 der Placebogruppe auf (Inzidenzrate 4,13 vs. 4,31/100 Perso-

nenjahre; Hazard ratio, HR 0,96; 95% KI 0,79-1,16), der ursprüngliche primäre Endpunkt (nicht-tödlicher MI oder Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod) bei 170 und 167 Patienten der MTX- bzw. Placebogruppe (Inzidenzrate 3,46 vs. 3,43/100 Personenjahre; HR 1,01; 95% KI 0,82-1,25). Auch bei den sekundären Endpunkten waren keine signifikanten Unterschiede auszumachen. Mit Blick auf Nebenwirkungen war MTX mit einem Anstieg der Leberenzyme, Reduktion der Leukozytenzahl und Hämatokrit-Spiegel und einer höheren Inzidenz von (Nicht-Basalzellen) Hauttumoren relativ zu Placebo assoziiert.

Erste Lehren aus der CIRT-Studie Somit ist vorläufig der Versuch gescheitert, mit einer preiswerten, aus der Rheumatologie „entliehenen“ antientzündlichen Therapie das verbleibende kardiovaskuläre Risiko von KHK-Patienten zu reduzieren. Zu bedenken ist allerdings, dass als Einschlusskriterium ein erhöh-

tes CRP nicht gefordert war – nachträglich betrachtet vielleicht ein Fehler.

Angesichts der positiven Ergebnisse aus der CANTOS-Studie zu Canakinumab (bei allerdings fehlender Reduktion der Gesamtsterblichkeit) sollte die Inflammationshypothese aber keineswegs ad acta gelegt werden, auch wenn eine ( jedoch sehr kleine) Studie zu Anakinra gleichfalls leise Zweifel anmelden lässt. Auf der anderen Seite erschien Colchicin in der LoDoCo-Studie in dieser Hinsicht durchaus vielversprechend, war jedoch mit erheblichen gastrointestinalen Nebenwirkungen behaftet. Neue Daten, die die Inflammationshypothese endgültig stützen könnten, sind aus der wesentlich größeren LoDoCo 2-Studie zu erwarten. m

Quelle: N Engl J Med 2018; doi: 10.1056/ NEJMoa1809798

Die eigentliche Lehre aus der CIRT-Studie, so spekulieren die Autoren, dürfte sein, sich stärker auf zielgerichtete Therapien zu fokussieren, und zwar den IL-1β- bis IL-6-Signalweg, der direkt mit erhöhtem CRP assoziiert ist. Ausgehend von Canakinumab, also dem Angriffspunkt IL-1β, würde dies bedeuten, Up- oder Downstream nach Alternativen zu fahnden. Im erstgenannten Fall würde dies zum NLRP3Inflammason führen, wo derzeit diverse orale NLRP3-Inhibitoren in Entwicklung sind, die im Gegensatz zu monoklonalen Antikörpern mit potenziell niedrigeren Therapiekosten verbunden wären. Andererseits sind in rheumatologischen Indikationen bereits IL-6-Rezeptorinhibitoren zugelassen, die – trotz der naturgemäß höheren Kosten – sicherlich auch eine interessante, zu evaluierende Option bei KHK-Patienten mit relevanter Entzündung wären.

AUSBLICK

Die CANTOS- und die jetzt auf dem AHA-Kongress präsentierte und zeitgleich hochrangig publizierte, vom USamerikanischen National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) finanzierte Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT)-Studie waren parallel geplant und jeweils von Paul Ridker, Boston (USA), geleitet worden.

ACR-JAHRESTAGUNG 2018 – Chicago

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neuigkeiten vom ACR-Kongress 2018 – was für die Praxis wichtig war Auf der ACR-Jahrestagung 2018 in Chicago wurden eine ganze Reihe von für den Praxisalltag relevanten Studien zur rheumatoiden Arthritis (RA) präsentiert, so auch zu konventionellen (cs)DMARDs, vor allem aber zu JAK-Inhibitoren (tsDMARDs) und Biologika (bDMARDs). Auch Strategien und Outcomes standen auf dem Prüfstand.

Auch zu csDMARDs gibt es neue Erkenntnisse Ein Argument dafür, Biologika leitlinienentsprechend möglichst in Kombination mit Methotrexat (MTX) einzusetzen: Erstmals konnte in Chicago gezeigt werden, dass bei laufender bDMARD-Therapie MTX das kardiovaskuläre Risiko zusätzlich senkt. (1) Diese zusätzliche Risikosenkung wurde für alle bDMARDs demonstriert, im Durchschnitt lag sie bei immerhin 23 %. Leider ist in der Fachinformation von MTX nach wie vor zu lesen, dass es auch beim Mann mit Kinderwunsch sechs (!)

Monate vor Konzeption abgesetzt werden sollte, Evidenz für diese Empfehlung existiert jedoch nicht. Dies wird durch eine in Chicago präsentierte Metaanalyse mit zwölf ausgewerteten Studien und 265 Schwangerschaften mit zum Zeitpunkt der Konzeption MTX-exponierten Vätern bestätigt (2): Die MTXGruppe bot eine identisch niedrige Missbildungsrate wie die Kontrollgruppe ohne MTX. Mehrere Beiträge setzten sich mit dem Vergleich zwischen einer Triple-Therapie nach dem O’Dell-Schema und Biologika auseinander. In einer Kohortenstudie ergab sich eine vergleichbare Inzidenz schwerer Infektionen zwischen beiden Therapieprinzipien, also kein Vorteil für die vermeintlich bezüglich Infektionen „sicherere“ csDMARD-Kombination. (3) In einer Analyse aus dem multinationalen METEOR-Register wurden Folgestrategien nach Versagen der initialen MTX-Therapie miteinander verglichen: Auch hier erwies sich der Switch auf ein bDMARD-basiertes Therapieregime als Zweittherapie als signifikant erfolgreicher gegenüber einer csDMARD-basierten Zweittherapie wie z. B. einer csDMARD-Kombination nach dem O’Dell-Schema, sowohl DAS-Response als auch Drug Survival waren signifikant besser. (4) Zu einem ähnlichen Ergebnis kam eine Auswertung aus dem US-amerikanischen CORRONARegister, in der sich die Kombination MTX und TNFα-Inhibitor (TNFi) als überlegen im Vergleich mit der Triple-Therapie bezüglich Response und Drug Survival erwies. (5) Ein systematischer Review verglich die jeweilige Effektivität von Leflunomid und MTX als Kombinationspartner für bDMARDs. (6) Hierin ergaben sich Hinweise für eine größere Effektivität von Leflunomid als Kombinationspartner von Rituximab, während sich MTX als überlegener Partner in der Kombination mit TNFi erwies. Viele Untersuchungen weisen darauf hin, dass

Prof. Dr. med. Klaus Krüger Hydroxychloroquin (HCQ) bei RA-Patienten kardioprotektiv wirkt. Ein vor diesem Hintergrund überraschendes Ergebnis lieferte eine Untersuchung aus der RA-Langzeitkohorte der Mayo-Klinik. (7) Sie zeigte, dass die Einnahme von HCQ über >10 Jahre das Auftreten einer Herzinsuffizienz begünstigt, bei Einnahme >14 Jahre ist es mehr als verdreifacht (Hazard ratio 3,61). Der verursachende Mechanismus ist bisher unklar.

Neue Studiendaten zu JAK-Inhibitoren Zusätzlich zu den beiden bereits zugelassenen JAK-Inhibitoren (JAKi) ist für 2020 mit der Zulassung von Upadacitinib und Filgotinib, zwei präferenziellen JAK-1-Inhibitoren, zu rechnen. Für beide wurden in Chicago sehr gute Ergebnisse aus Phase-IIIStudien vorgestellt. Insbesondere für Upadacitinib wurde ein breites Studienprogramm mit Untersuchungen bei MTX-IR-Patienten, TNF-IR-Patienten, MTX-naiven Patienten und als Monotherapie bei RA vorgestellt (8-10), eine weitere Präsentation lieferte Daten für einen sehr schnellen Eintritt der Wirkung. (11) Gegenüber Adalimumab erwies sich Upadacitinib klinisch als überlegen, die radiologischen Resultate waren vergleichbar. (9) Das Sicherheitsprofil der Substanz stimmt mit dem Profil der gesamten Gruppe überein.

In den USA ist bereits die einmal tägliche Gabe von 11 mg Tofacitinib verfügbar. In einer Auswertung des CORRONA-Registers erwies sie sich unter Real-Life-Bedingungen als gleichwertig im Vergleich zur Standarddosierung mit 2x 5 mg/Tag. (12) →

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

ACR-JAHRESTAGUNG 2018 – Chicago

Der Switch von Adalimumab zu Baricitinib bei Patienten der RA-BEAM-Studie, die danach in einer Langzeit-Extensionsstudie weiterverfolgt wurden, erwies sich als gut praktikabel. (13) Die ohne Washout-Phase gewechselten Patienten behielten im Fall vorher guter Wirksamkeit unter Adalimumab diesen guten Status bei, rund 50 % der Non-Responder unter Adalimumab erreichten nach dem Wechsel eine niedrige Krankheitsaktivität (LDA).

über bis zu sechs Jahre (7.860 Patientenjahre, PJ) als auch für Tofacitinib für einen Zeitraum von bis zu 9,5 Jahren (22.875 PJ) gezeigt. (18, 19) Bei beide JAKi ergaben sich keine neuen Signale. Nach neuen Daten aus dem RABBIT-Register könnte Adipositas (BMI ≥30), aber nicht einfaches Übergewicht (BMI <30), die Wirksamkeit der beiden JAKi beeinträchtigen. (20)

Das Risiko für Herpes zoster ist unter den JAKi im Vergleich zu bDMARDs und csDMARDs nach den Daten in RCTs und im CORRONA-Register etwas erhöht. In einer auf Versicherungsdaten beruhenden Kohortenstudie wurde jetzt ausgewertet, ob die Begleittherapie einen Einfluss auf dieses Risiko hat. (14) Während dies bei MTX nicht der Fall war, verdoppelte in der Tat eine begleitende Glukokortikoid (GK)-Therapie dieses Risiko – auch unter JAKi sollte also versucht werden, eine solche baldmöglichst auszuschleichen. In einer dänischen Untersuchung konnte für Baricitinib gezeigt werden, dass das CRP bei bakteriellen Infektionen ansteigt und damit – im Unterschied zur Situation bei IL-6-Inhibitoren – als Warnhinweis genutzt werden kann. (15)

Ein kleiner Höhepunkt in Chicago waren die als „Late breaker“ vorgestellten Ergebnisse der mit Tocilizumab gelaufenen SEMIRA-Studie (21), in der der Effekt einer GK-Einsparung unter kontrollierten Bedingungen ermittelt werden sollte. Zwar gelang die DAS-Kontrolle bei Fortführung der Prednisolon 5 mg-Gabe besser als bei den RA-Patienten mit schrittweiser Dosisreduzierung, letztlich wurde aber in beiden Gruppen ein sehr gutes Ergebnis erreicht, kein Patient unter Reduzierung musste wegen Flare stoppen, zwei Drittel erreichten das Therapieziel. Vor dem Hintergrund einer durchschnittlich 9-jährigen Krankheitsdauer, die ein Ausschleichen von Prednisolon a priori erschwert, kann das Studienresultat in Summe als Beleg für die Sinnhaftigkeit des Taperns auch in fortgeschrittenen Fällen gewertet werden.

Ein vermeintlich erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen in den RCTs unter Baricitinib hat in den USA zur Verzögerung der Zulassung für diese Substanz geführt. Vor dem Hintergrund, dass solche Ereignisse bei RA-Patienten rund doppelt so häufig auftreten wie in der Normalbevölkerung, ergab jetzt eine Langzeitauswertung zur kardiovaskulären Sicherheit von Baricitinib mit gepoolten Daten aus RCTs und Langzeit-Extensionsstudien keine weiteren Hinweise für eine derartige Risikoerhöhung: Die Rate an solchen Ereignissen lag im gleichen Bereich, wie er für die RA generell bekannt ist. (16) Passend hierzu bot eine Auswertung der Studien mit Beteiligung von Tofacitinib und Adalimumab ein identisches thromboembolisches Risiko für beide Substanzen. (17) Langzeit-Sicherheitsdaten wurden in Chicago sowohl für Baricitinib

Aktuelle Studienergebnisse zu bDMARDs

Spiegelmessungen unter TNFi werden bisher außerhalb von Studien nicht durchgeführt. Die norwegische NORDRUM-Studie hat jetzt erstmals eindrucksvoll bewiesen, dass zumindest für Infliximab regelhafte Messungen sinnvoll sein dürften. (22) Das Drug Monitoring führte zu einer individualisierten Therapie, es wurden gleichermaßen Patienten mit – wohl durch Immunogenität – abnorm niedrigen Spiegeln und sehr schlechter Response wie auch mit viel zu hohen Spiegeln und verstärkter Anfälligkeit für unerwünschte Wirkungen identifiziert, die Dosierung konnte entsprechend angepasst werden. Eine subkutane Verabreichungsform für das Infliximab-Biosimilar CT-P13 wurde in Korea entwickelt und dürfte bald auch hierzulande verfügbar sein. In Chicago wurde gezeigt, dass substanzbezo-

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gene Antikörper subkutan mit 18,1 % viel seltener als bei intravenöser Verabreichung mit 64,0 % nachzuweisen sind. (23) Im Rahmen des Schweizer Biologika-Registers wurde der Einfluss einer Kombination mit csDMARDs auf die Effektivität von TNFi, Abatacept, Tocilizumab und Tofacitinib erfasst, das Ergebnis war eindeutig (24): Nur bei TNFi erwiesen sich csDMARDs als notwendiger Kombinationspartner, um eine gute Effektivität und guten Drug Survival zu erreichen.

Eine höhergradige Herzinsuffizienz gilt nach wie vor als Kontraindikation für den Einsatz von TNFi (außer Etanercept), obwohl die Evidenz dafür extrem dünn ist: Sie beruht nur auf einer einzigen Studie, bei der sich unter Infliximab in Überdosis (10 mg/ kg) eine erhöhte Rate an Komplikationen zeigte, in Normaldosierung (5 mg/kg) jedoch nicht. Keine weitere kontrollierte Studie konnte dieses Risiko bestätigen, Kohortenstudien ebenfalls nicht. Eine Datenbank-Auswertung ergab jetzt sogar eine signifikante Senkung des Risikos für Herzinsuffizienz durch TNFi sowie auch andere Biologika. (25) Eine Überprüfung bzw. Revidierung dieser vermeintlichen Kontraindikation durch FDA und EMA wäre wünschenswert.

IL-6-Rezeptor-Inhibitoren weisen bekanntermaßen unter den bDMARDs die beste monotherapeutische Wirksamkeit auf.

Dennoch sollten leitlinienentsprechend auch diese Substanzen wenn möglich mit MTX kombiniert werden. Durch eine Untersuchung aus dem kanadischen Biologika-Register wird das untermauert (26): Der durchschnittliche Langzeit-Drug Survival war hier für die Kombination Tocilizumab plus MTX signifikant besser als für die Tocilizumab-Monotherapie (5,13 vs. 2,77 Jahre). In einer Auswertung der Daten von drei Versicherungsdatenbanken wurde das Risiko schwerer Infektionen (SIE) unter Tocilizumab und TNFi verglichen. (27) Das SIE-Gesamtrisiko lag mit 4,7 bzw. 4,0/100 PJ in einem ähnlichen Bereich, Tocilizumab wies jedoch ein erhöhtes Risiko für bakterielle Infektionen, Infektionen der Haut und des Unterhaut-Weichteilgewebes sowie für Divertikulitis auf.

Nach wie vor werden bDMARDs älteren Patienten (≥65 Jahre) deutlich zögerlicher verordnet als jüngeren. Eine japanische Kohortenstudie konnte jetzt erneut zeigen, dass weder die Effektivität noch die Verträglichkeit oder der Drug Survival bei älteren schlechter sind als bei jüngeren Patienten. (28) Es ist Zeit, dieses Defizit zu eliminieren! Ein Vitamin D-Mangel hat

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

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womöglich u. a. zur Folge, dass sich das Ansprechen auf eine TNFi-Therapie verschlechtert: Zu diesem Schluss kommt eine Substudie aus dem holländischen tREACH-Trial, in der sich die Response-Rate auf Etanercept sowohl bei Patienten mit initialem Vitamin D-Defizit wie auch bei solchen, wo der Spiegel darunter absank, signifikant verschlechtert zeigte. (29) Neben einer Vielzahl von Biosimilar-Studien, in denen jeweils die Gleichwertigkeit zwischen Original und Biosimilar belegt werden konnte, lieferte die erste Biosimilar-Auswertung aus dem RABBIT-Register ein überraschendes Ergebnis (30): Bei einem 6-Monats-Vergleich zwischen dem Etanercept-Original und Biosimilar SB4 waren Injektionsreaktionen unter dem Original mehr als doppelt so häufig wie unter dem Biosimilar, möglicherweise dadurch wurde die Therapie mit dem Original in den ersten 90 Tagen doppelt so häufig beendet wie mit dem Biosimilar.

Strategien und Outcome im Fokus In den Leitlinien wird die LDA als zweites Therapieziel genannt, wenn eine Remission nicht erreichbar ist. Jedoch bedeutet LDA, das weiterhin Aktivität vorhanden ist, sie sollte daher tatsächlich nur ein Behelfsziel z. B. bei langjähriger Erkrankung sein.

Dies wird durch eine britische Studie mit Daten aus zwei Inzeptionskohorten bestätigt: Der 5-Jahres-Outcome bot in allen wichtigen Parametern, so z. B. DAS28 und SF-36, wesentlich bessere Ergebnisse bei RA-Patienten in anhaltender Remission im Vergleich zu denen, bei denen nur eine LDA erreichbar war.

(31) Prädiktoren für ein erfolgreiches Tapering von bDMARDs und die 2-Jahres-Resultate des Tapering wurden in einer dänischen Studie untersucht. (32) Bei 143 Patienten in anhaltender Remission wurde das bDMARD schrittweise abgebaut. Nach zwei Jahren hatten 16 % kein bDMARD mehr, 28 % die halbe Dosierung und 18 % zwei Drittel der Startdosierung – 38 % benötigten weiter die volle Dosierung. Als Prädiktoren für eine erfolgreiche Reduktion zeigten sich nur maximal ein zuvor gegebenes bDMARD, männliches Geschlecht und ein initial niedriger Entzündungs- und Damage-Score im MRT. m

Prof. Dr. med. Klaus Krüger Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie Praxiszentrum St. Bonifatius St.-Bonifatius-Str. 5, 81541 München

Literatur: 1 Xie F et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 2814, 2 Jensen TB et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 1853, 3 Jin Y et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 218, 4 Bergstra SA et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 545, 5 Curtis JR et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 2486, 6 Decarriere G et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 2822, 7 Myasoedova E et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 2145, 8 Smolen JS et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 889, 9 Fleischmann R et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 890, 10 van Vollenhoven R et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 891, 11 FitzGerald O et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 2523, 12 Cohen S et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 580, 13 Weinblatt ME et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 886, 14 Curtis JR et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 885, 15 Hendricks O et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 1530, 16 Weinblatt ME et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 2815, 17 Yun H et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 224, 18 Genovese MC et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 962, 19 Cohen S et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 963, 20 Meißner Y et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 1518, 21 Burmester GR et al., ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstr. L18, 22 Syversen SW et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 602, 23 Yoo DH et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 2514, 24 Finckh A et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 557, 25 Ahlers M et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 496, 26 Choquette D et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 572, 27 Kim SC et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 942, 28 Wada TT et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 1543, 29 Dankers W et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 592, 30 Biganz L et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 2512, 31 Nikiphorou E et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 1923, 32 Brahe CH et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 2821

42

ACR-JAHRESTAGUNG 2018 – Chicago

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Ein Jahr ganz im Zeichen der JAK-Inhibitoren Während an anderer Stelle ein Überblick über die auf der diesjährigen ACR-Tagung zur rheumatoiden Arthritis (RA) gegeben wird, sei hier primär auf das im Hinblick auf die Zulassung neuer Medikamente in Chicago klar dominierende Thema eingegangen: die JAK-Inhibitoren. Nach Tofacitinib und Baricitinib wird bald auch der selektive JAK-1-Inhibitor Upadacitinib, zu dem zwei neue Phase-III-Studien vorgestellt wurden, das orale Therapiearsenal bei RA bereichern. Noch etwas weiter ist der Weg für Filgotinib, ebenso ein präferenzieller JAK-1-Hemmer, zu dem eine Phase-III-Studie präsentiert wurde.

Zunächst ein kurzer Exkurs zu der von Josef S. Smolen, Wien (Österreich), und Kollegen vorgestellten randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Phase-III-Studie SELECT-MONOTHERAPY, deren Daten bereits vom diesjährigen EULAR bekannt sind. In dieser wurde im Verhältnis 1:1:1 Upadacitinib 1x 15 der 30 mg/Tag als Monotherapie mit der Fortführung von Methotrexat (MTX) in stabiler Dosis bei 648 Patienten mit aktiver RA und inadäquatem Ansprechen auf MTX verglichen, der Wechsel auf den JAK-Inhibitor erfolgte ohne WashoutPhase. Primärer Endpunkt war, den Anforderungen von FDA bzw. EMA entsprechend, der Anteil von Patienten mit einem ACR20-Ansprechen bzw. DAS28-CRP ≤3,2 (NRI) in Woche 14.

Beide primären Endpunkte wurden in Woche 14 signifikant erreicht. So betrug das ACR20-Ansprechen unter Upadacitinib 15 und 30 mg bzw. MTX 67,7 und 71,2 vs. 41,2 % und in puncto DAS28-CRP ≤3,2 44,7 und 53,0 vs. 19,4 %. Auch alle sekundären Endpunkte zeigten signifikante Vorteile für die Monotherapie mit Upadacitinib 15 oder 30 mg versus MTX, so im ACR50 (41,9 und 52,1 vs. 15,3 %), ACR70 (22,6 und 33,0 vs. 2,8 %) oder im Hinblick auf eine Remission z. B. gemäß DAS28-CRP<2,6 (28,1 und 40,5 vs. 8,3 %). Die Monotherapie mit dem JAK-Inhibitor (die 30 mg-Dosis scheint hier bei strengeren Kriterien Vorteile zu haben) war nach MTX-Versagen diesem somit klar überlegen. (1)

50

Placebo Upadacitinib 15 mg Adalimumab 40 mg

40,9

40

Patienten (%)

34,7 30

26,9

24,3

23,0

22,9 20

13,8

13,8 10

0

9,5

ACR70

9,2

DAS28CRP

5,5

4,8

CDAI <2,8

SDAI ≤3,3

Abb.: SELECT-COMPARE-Studie: Signifikante Überlegenheit von Upadacitinib versus Placebo und Adalimumab in Woche 26

SELECT-COMPARE: Upadacitinib schlägt Adalimumab Erstmals in Gänze vorgestellt – die Top line-Resultate wurden vom Hersteller bereits im April verbreitet – wurde die randomisierte, doppelblinde, aktiv- und placebokontrollierte SELECTCOMPARE-Studie von einer internationalen Studiengruppe um Roy Fleischmann, Dallas (USA). In dieser Phase-III-Studie wurden – ebenfalls in der Situation nach MTX-Versagen – 1.629 Patienten mit aktiver RA trotz MTX im Verhältnis 2:2:1 auf Upadacitinib 1x 15 mg/Tag, Placebo oder Adalimumab s.c. 40 mg alle 2 Wochen auf dem Boden einer stabilen MTX-Hintergrundtherapie randomisiert. Primärer Endpunkt war das ACR20Ansprechen bzw. ein DAS28-CRP ≤2,6 (NRI) in Woche 12. Zu den sekundären Endpunkten zählten der Nachweis der NichtUnterlegenheit (und Überlegenheit) von Upadacitinib versus Adalimumab in Woche 12 (für den ACR50, DAS28-CRP ≤3,2, ΔSchmerz und ΔHAQ-DI ab Baseline) sowie die Hemmung der radiologischen Progression (ΔmTSS) für Upadacitinib gegenüber Placebo in Woche 26. Patienten mit <20 % Verbesserung im SJC/TJC erhielten zwischen Woche 14 und 26 eine Rescue-Therapie (mit Upadacitinib oder Adalimumab, je nach Studienarm).

Alle primären und die genannten sekundären Endpunkte wurden erreicht. So erreichten in Woche 12 signifikant mehr Patienten auf Upadacitinib gegenüber Placebo ein ACR20Ansprechen (70,5 vs. 36,4 %) und eine DAS28-CRP-Remission <2,6 (28,7 vs. 6,1 %) ( je p<0,001). Auch gegenüber Adalimumab zeigte sich ein signifikanter Vorteil im ACR20 (63,0 %; p<0,05) und DAS28-CRP <2,6 (18,0 %; p<0,001). Eine Überlegenheit von Upadacitinib gegenüber Adalimumab im sekundären Endpunkt in Woche 12 wurde nachgewiesen für den ACR50 (45,2 vs. 29,1 %; p<0,001), DAS28-CRP ≤3,2 (45,0 vs. 28,7 %; p<0,001), ΔSchmerz (-31,76 vs. -25,31; p<0,001) und ΔHAQ-DI (-0,60 vs. -0,49; p<0,01). Auch im Hinblick auf den ACR70 oder die CDAI- bzw. SDAI-Remission zeigte sich Upadacitinib Placebo und auch Adalimumab jeweils signifikant überlegen. Diese statistisch signifikanten Differenzen versus Placebo und Adalimumab blieben für alle Endpunkte bis Woche 26 bestehen, so im Hinblick auf das Erreichen einer niedrigen Krankheitsaktivität (LDA) oder Remission (DAS28, CDAI, SDAI, Boolean; nominal p<0,001) (Abb.). In Woche 26 zeigte sich unter Upadacitinib zudem eine versus Placebo signifikant geringere radiologische

ACR-JAHRESTAGUNG 2018 – Chicago

Progression (ΔmTSS 0,24 vs. 0,92) und mehr Patienten wiesen keine radiologische Progression struktureller Gelenkschädigungen auf (ΔmTSS ≤0) (83,5 vs. 76,0 %; je p<0,001).

Im Grunde spiegeln diese Daten – auch wenn indirekte Vergleich immer hinken – jene zu Baricitinib aus der RA-BEAMStudie wider (in der allerdings nicht durchweg und zu jedem Zeitpunkt ein signifikanter Vorteil im direkten Vergleich mit Adalimumab etabliert wurde), was sich auch daran zeigt, dass in beiden Studien Adalimumab in puncto radiologischer Progression numerisch etwas besser abschnitt (hier ΔmTSS 0,10; ΔmTSS ≤0 86,8 %). In puncto unerwünschter Ereignisse (UE) und schwerer Infektionen zeigten sich keine Unterschiede zwischen Upadacitinib und Adalimumab. Daraus resultierende Studienabbrüche waren unter dem JAK-1-Inhibitor sogar etwas seltener. Das Sicherheitsprofil entsprach jenem früherer Studien, neue Signale wurden nicht verzeichnet. (2)

SELECT-EARLY: Upadacitinib klar besser als MTX In der von Ronald van Vollenhoven, Amsterdam (Niederlande), und Kollegen vorgestellten randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie SELECT–EARLY wurden 945 noch MTX-naive Patienten (75 % auch kein anderes csDMARD) mit aktiver, früher RA (RF- und ACPA-positiv, ≥1 Gelenkerosion; 50 % RADiagnose <6 Monate, RA-Symptome <2 Jahre) im 1:1:1-Design auf 1x 15 oder 30 mg/Tag Upadacitinib oder MTX (titriert bis Woche 8) randomisiert. Primäre Endpunkte waren das ACR50Ansprechen in Woche 12 (FDA) und eine DAS-CRP-Remission <2,6 in Woche 24 (EMA). Sekundäre Endpunkte waren die radiologische Progression (mTSS) und der Anteil Patienten ohne eine solche (mTSS ≤0) in Woche 24.

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

43

FINCH-2-Studie: Filgotinib effektiv nach Biologika-Versagen Mit FINCH-2 stellten Mark C. Genovese, Stanford (USA), und Kollegen nun – die Top line-Ergebnisse waren bereits seit September bekannt – die erste randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zu Filgotinib, einem weiteren selektiven JAK-1-Hemmer vor. Insgesamt 448 Patienten mit mäßig bis schwer aktiver RA und Intoleranz oder Versagen auf ≥1 Biologikum (23 % hatten auf ≥3 bDMARDs versagt, mittlere Krankheitsdauer 12 Jahre, SJC/TJC 17 bzw. 27, DAS28-CRP 5,9) wurden im Verhältnis 1:1:1 für 24 Wochen auf 1x 100 oder 200 mg/Tag Filgotinib oder Placebo (plus Fortführung einer stabilen csDMARD-Therapie) randomisiert.

Den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens in Woche 12 erreichten 57,5 und 66,0 vs. 31,1 % der Patienten ( je p<0,001).

Auch im ΔHAQ-DI (Woche 12) als sekundärem Endpunkt war Filgotinib signifikant überlegen (-0,48 und -0,55 vs. -0,23; je p<0,001), ebenso im SF-36 und FACIT-Fatigue. Fast durchweg schnitt die 200 mg-Dosis numerisch etwas besser ab. Mit dieser erreichten z. B. in Woche 24 67,6 % der zuvor auf ≥3 bDMARDs versagenden Patienten ein ACR20-Ansprechen. Unter allen Patienten erreichten mit 200 mg Filgotinib in Woche 24 45,6 bzw. 32,0 % einen ACR50/70 und 30,6 % eine DAS28-CRP-Remission <2,6. Alle und schwere UE waren gleich verteilt, neue Sicherheitssignale wurden nicht verzeichnet, das Profil war typisch für die JAK-Inhibition. Vor dem Hintergrund eines überwiegend therapieresistenten Patientenkollektivs können sich die Ergebnisse mehr als sehen lassen – auch dieser präferenzielle JAK-1-Inhibitor dürfte künftig, wenn auch später als Upadacitinib, da noch mehrere Phase-III-Studien (FINCH-1 und -3) ausstehen, das Therapiespektrum bei RA bereichern. (4)

Kurz notiert

Beide primäre Endpunkte wurden erfüllt: Signifikant mehr Patienten erreichten unter 15 bzw. 30 mg Upadacitinib versus Placebo einen ACR50 in Woche 12 (52,1 und 56,4 vs. 28,3 %; je p<0,001) und DAS28-CRP<2,6 in Woche 24 (48,3 und 50,0 vs. 18,5 %; je p<0,001). Auch für alle anderen sekundären Endpunkte (ACR50 in Woche 24, ΔDAS28-CRP, ΔHAQ-DI, SF-36 PCS oder Patienten mit DAS28-CRP ≤3,2 in Woche 12 und 24) zeigte sich durchgehend eine signifikante Überlegenheit beider Upadacitinib-Arme gegenüber Placebo (alle p<0,001).

Trotz zweier in Chicago präsentierter positiver Phase-III-Studien in der Situation nach MTX- bzw. DMARD-Versagen nicht gelten dürfte dies hingegen für Peficitinib, einen neuen JAK-1/3Inhibitor, für den offenbar nur auf dem asiatischen Markt eine Zulassung angestrebt wird – die Effektivität und Verträglichkeit war in beiden Studien mit japanischen, koreanischen und taiwanesischen RA-Patienten durchaus gut. (5, 6) m

Beide Dosierungen waren vergleichbar, in Woche 24 erreichten z. B. je knapp 80 % der Patienten darunter einen ACR20, 4550 % einen ACR70 und je 50 % eine DAS28-Remission. Bis Woche 24 wurde ein stets signifikanter Vorteil in puncto LDA und Remission von Upadacitinib gezeigt (nominal p<0,001). In Woche 24 war ein solcher auch im ΔmTSS (0,14 und 0,07 vs. 0,67) und für Patienten mit ΔmTSS ≤0 erkennbar. UE und schwere Infektionen waren nur unter 30 mg Upadacitinib etwas häufiger als unter MTX, neue Sicherheitssignale wurden nicht berichtet.

Somit dürfte die für 2019 oder 2020 zu erwartende Zulassung von Upadacitinib angesichts inzwischen fünf überzeugender Phase-III-Studien eine reine Formsache sein. (3)

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 889 2 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 890 3 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 891 4 ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstract L06 5 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 887 6 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 888

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ACR-JAHRESTAGUNG 2018 – Chicago

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

SPONDYLOARTHRITIDEN

Neue Erkenntnisse vom ACR-Kongress 2018 Auf dem ACR-Kongress in Chicago standen in puncto axiale Spondyloarthritis (SpA) aktuelle Daten zur Diagnoseverzögerung in Deutschland im Fokus, ein weiterer wichtiger Aspekt waren neue Erkenntnisse zur Bildgebung mittels Magnetresonanztomografie (MRT). Im Hinblick auf die Therapie der axialen SpA stachen insbesondere zwei Phase-III-Studien zu dem Interleukin (IL)-17AInhibitor Ixekizumab heraus.

Die Diagnoseverzögerung bei der axialen SpA ist die größte in der Rheumatologie. Im Jahre 2000 betrug die mittlere Diagnoseverzögerung in Deutschland etwa 9 Jahre. In den letzten zwei Dekaden hat man national und international viele Maßnahmen ergriffen, um die Krankheit früher zu diagnostizieren und somit auch früher zu behandeln. In der PROCLAIR-Studie, die vom Deutschen Rheumaforschungszentrum (DRFZ) federführend durchgeführt wurde, wurden aktuelle Daten zur Diagnoseverzögerung bei Patienten mit einer axialen SpA in Deutschland und die mit der Verzögerung zusammenhängenden Faktoren analysiert. (1) Insgesamt wurden Daten von 1.677 Personen mit axialer SpA in die Analysen einbezogen. Der Mittelwert der Diagnoseverzögerung lag bei 5,7 Jahren, der Median bei 2,3 Jahren (Abb. 1). Multivariable lineare Regression zeigte, dass weibliches Geschlecht, ein negativer HLA-B27-Status, das Vorliegen von Psoriasis sowie ein jüngeres Alter bei Symptombeginn mit einer längeren Diagnoseverzögerung assoziiert sind.

Bildgebung spielt bei der Diagnose und Differenzialdiagnose der axialen SpA die zentrale Rolle. Die MRT ermöglicht durch die Erkennung von aktiven entzündlichen Veränderungen (subchondrales Knochenmarködem bzw. Osteitis) in den Sakroiliakalgelenken eine Frühdiagnose, meist Monate und Jahre vor dem Auftreten von radiografisch darstellbaren Strukturschäden. Dennoch ist es möglich, dass ein Knochenmarködem nicht nur im Rahmen einer entzündlich-rheumatischen

Prof. Dr. med. Denis Poddubnyy Erkrankung, sondern auch als Ausdruck eines mechanischen Stresses (z. B. als Reaktion auf sportliche Aktivitäten) auftritt.

Im Rahmen der SHIP (Study of Health In Pomerania)-Kohortenstudie wurden in Mecklenburg-Vorpommern Sakroiliakalgelenke bei 802 gesunden Probanden im Alter von <45 Jahren mittels MRT untersucht. (2) Nach einer unabhängigen Bewertung der MRT-Bilder durch zwei Experten fanden sich aktive entzündliche Veränderungen vereinbar mit einer Sakroiliitis bei 18 % der untersuchten Probanden. Ob und bei wie vielen von

MRT-Veränderungen

kumulierter Anteil an allen Personen mit axSpA (%)

100

OCI n=27

axSpA n=27

p-Wert

80

Osteitis/ Knochenmarködem

Score (0-24) vorhanden, n (%)

3,6±2,3 4,4±4,1 25 (96,2 %) 23 (85,2 %)

0,89 0,351

60

Fettige Degeneration

Score (0-24) vorhanden, n (%)

2,0±2,3 14 (51,9 %)

4,5±6,7 20 (74,1 %)

0,001 0,158

40

Erosionen

Score (0-6) vorhanden, n (%)

0,2±0,4 2 (7,4 %)

3,0±2,3 18 (66,7 %)

<0,001 <0,001

Ankylose

Score (0-2) vorhanden, n (%)

0 0 (0 %)

0,3±0,7 4 (14,8 %)

0,040 0,111

Sklerose

Score (0-2) vorhanden, n (%)

1,4±0,6 1,0±0,8 24 (88,9 %) 19 (70,4 %)

0,055 0,175

Alter bei Symptombeginn Alter bei Diagnosestellung

20

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Alter in Jahren

Abb. 1: PROCLAIR-Studie: Verteilung des Erkrankungs- und Diagnosealters deutscher axSpA-Patienten (1)

Abb. 2: MRT-Veränderungen in den Sakroiliakalgelenken bei Patienten mit OCI und axialer SpA (3)

ACR-JAHRESTAGUNG 2018 – Chicago

diesen Probanden tatsächlich eine (in dem Falle subklinische) axiale Spondyloarthritis vorliegt, wird derzeit untersucht.

Eine weitere Arbeit zur MRT der Sakroiliakalgelenke beschäftigte sich mit der Identifizierung von typischen MRT-Veränderungen bei Osteitis condensans (Hyperostosis triangularis) ilii (OCI) verglichen mit axialer Spondyloarthritis. (3) MRT-Bilder von 27 OCI-Patienten und 27 Patienten mit axialer SpA (gematcht nach der Dauer der Rückenschmerzen) wurden von drei Experten unabhängig beurteilt. Knochenmarködem, Verfettung und Sklerose waren in beiden Gruppen zu finden, OCIPatienten hatten jedoch kaum Erosionen und keine Ankylosen (Abb. 2). Des Weiteren waren alle Veränderungen bei OCI überwiegend im ventralen Bereich des Gelenks lokalisiert, bei axialer SpA war hingegen der mittlere Gelenkanteil die häufigste Lokalisation von entzündlichen Veränderungen.

Im Bereich der Therapie der axialen Spondyloarthritis wurden erstmalig zwei Studien mit Ixekizumab (monoklonaler Antikörper gegen IL-17A, bereits zugelassen für die Behandlung der Psoriasis und Psoriasis-Arthritis) vorgestellt. Im Rahmen der COAST-V Studie (4) wurden Biologika-naive Patienten mit aktiver radiografischer axialer SpA (ankylosierender Spondylitis) entweder mit Ixekizumab (80 mg alle 2 bzw. alle 4 Wochen) oder mit Adalimumab (als aktiver Vergleichsarm) oder mit Placebo behandelt. Nach 16 Wochen wurde das ASAS40Ansprechen (der primäre Endpunkt) bei 52 %, 48 %, 36 % und 18 % der behandelten Patienten in den genannten Gruppen erreicht (Abb. 3). Neben der signifikanten Überlegenheit von Ixekizumab gegenüber Placebo war auch der numerische Unterschied zwischen Ixekizumab und Adalimumab interessant, auch wenn aufgrund des Studiendesigns keine statistischen Vergleiche zwischen den aktiven Substanzen möglich waren.

In die COAST-W-Studie (5) wurden Anti-TNF-vorbehandelte Patienten (maximal zwei TNFa-Blocker waren erlaubt, in den meisten Fällen wurde die Anti-TNF-Therapie wegen Unwirk-

80

Ansprechen (%)

60

p<0,001, **p<0,01; alle vs. Placebo 48*

50 40

36**

59**

Literatur: 1 Redeker I et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 1658 2 Baraliakos X et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr.

897 3 Poddubnyy D et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr.

2922 4 van der Heijde D et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 1864 5 Deodhar A et al., ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstract L12

Prof. Dr. Denis Poddubnyy Leiter der Rheumatologie am Campus Benjamin Franklin – Medizinische Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie Charité – Universitätsmedizin Berlin Hindenburgdamm 30, 12203 Berlin

69

*

64**

52* 40

30 20

Eine weitere Studie (COAST-X) mit Ixekizumab bei Patienten mit nicht-röntgenologischer axialer SpA wird derzeit durchgeführt. Basierend auf den Daten der beiden auf dem ACR 2018 vorgestellten Studien ist es somit sehr wahrscheinlich, dass neben dem bereits zugelassenen IL-17A-Inhibitor Secukinumab bald ein weiterer IL-17-Hemmer für die Behandlung der axialen SpA zur Verfügung stehen wird. m

80

Ixekizumab Q4W Ixekizumab Q2W

*

samkeit abgesetzt) mit ankylosierender Spondylitis eingeschlossen und entweder mit Ixekizumab (80 mg alle 2 bzw. alle 4 Wochen) oder mit Placebo behandelt. Obwohl die Ansprechraten, z. B. im ASAS40 (primärer Endpunkt), im Vergleich zur Biologika-naiven Population der COAST-V Studie insgesamt geringer waren, zeigte Ixekizumab eine deutliche Überlegenheit gegenüber Placebo nach 16 Wochen Behandlung (Abb. 4).

18

Ixekizumab Q2W (n=98) Ixekizumab Q4W (n=114) Placebo (n=104)

70

* p<0,001, **p<0,01, †p<0,05; alle vs. Placebo

60 Ansprechen (%)

70

Placebo Adalimumab

50 40 30 †

10

*

†

**

†

**

20

10

†

†

**

ASAS40

ASAS20

0

2

4

6

8

10

12

14

Wochen

Abb. 3: COAST-V-Studie: Signifikant höheres ASAS40/20Ansprechen auf Ixekizumab vs. Placebo in Woche 16 (4)

30,6 25,4 12,5

*

** **

0

45

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

Abb. 4: COAST-W-Studie: Signifikant höheres ASAS40Ansprechen auf Ixekizumab vs. Placebo in Woche 16 (5)

16

46

ACR-JAHRESTAGUNG 2018 – Chicago

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

IL-17A-Inhibition nimmt mit Ixekizumab weiter Fahrt auf Standen bei der ankylosierenden Spondylitis (AS) bzw. – um die US-amerikanische Bezeichnung aufzunehmen – radiologischen axialen Spondyloarthritis (r-axSpA) für viele Jahre nur NSAR und TNFa-Inhibitoren zur Verfügung, erweitert seit einiger Zeit mit Secukinumab der erste IL-17A-Inhibitor das Therapiespektrum. Mit Ixekizumab, zu dem in Chicago gleich zwei positive Phase-IIIStudien vorgestellt wurden, dürfte im nächsten Jahr ein weiterer Vertreter dieser Substanzklasse dazu kommen. Bereits auf dem EULAR waren positive Phase-II-Daten zu dem dualen IL-17A/F-Inhibitor Bimekizumab gezeigt worden, die Relevanz dieses Therapieprinzips bei AS unterstreichend. Nachdem mit Tofacitinib und Filgotinib jetzt auch zwei JAK-Inhibitoren in Phase-III eintreten, dürfte wie bei Psoriasis-Arthritis (PsA) nun auch bei AS die Auswahl verfügbarer Therapien größer werden.

Fraglos ein oder sogar das Highlight auf dem ACR 2018 war die Präsentation der beiden Phase-III-Studien zu dem in der PsA bereits gut etablierten Ixekizumab bei Patienten mit aktiver AS, die zugleich auch hochrangig im Lancet bzw. Arthritis & Rheumatology online publiziert wurden.

COAST-V: Ixekizumab hoch effektiv bei TNF-naiven Patienten In der ersten randomisierten, doppelblinden, aktiv- und placebokontrollierten Phase-III-Studie COAST-V untersuchte eine internationale Arbeitsgruppe um Désirée van der Heijde, Leiden (Niederlande), Ixekizumab über 52 Wochen bei 341 Patienten mit aktiver AS (r-axSpA) gemäß den ASAS-Kriterien (mittleres Alter 41,7 Jahre, Krankheitsdauer 16 Jahre), einem BASDAI ≥4 (im Mittel 6,7) und inadäquatem Ansprechen auf oder Intoleranz gegen NSAR. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 1:1:1:1 auf s.c. Placebo, Ixekizumab 80 mg alle 4 (Q4W) oder 2 Wochen (Q2W) oder (als aktive Kontrolle) Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen bis Woche 16 randomisiert. Primärer Endpunkt war das ASAS40-Ansprechen zu Woche 16, als sekundäre Endpunkte wurden der ASAS20, BASDAI50, ASDAS-ID (inak-

100

*

p<0,01 p<0,001

Ixekizumab Q2W (n=83) Ixekizumab Q4W (n=81) Adalimumab (n=90) Placebo (n=87)

**

ASAS40 Ansprechen (%)

80

60

52** ** **

40

** ** **

20

**

**

*

36*

*

** * *

0

48

**

1

2

18 4

8

12

16

Wochen

Abb.: COAST-V-Studie: ASAS40-Ansprechen in Woche 16 auf Ixekizumab, Placebo und Adalimumab als aktive Kontrolle

tive Erkrankung), ΔASDAS (ausgehend von Baseline), ΔBASFI, ΔSPARCC-Score (Entzündung von Sakroiliakalgelenken, SIG, und Wirbelsäule, WS, im MRT), ΔSF-36 PCS und ΔASAS-HI (Health Index) erfasst.

Im Ergebnis erreichten unter Ixekizumab Q2W und Q4W signifikant mehr Patienten ein ASAS40-Ansprechen in Woche als unter Placebo (52 und 48 vs. 18 %; je p<0,001) (Abb.). Im Vergleich zu Placebo schlugen für beide Ixekizumab-Dosisintervalle in Woche 16 auch signifikante Vorteile in Bezug auf die Krankheitsaktivität, funktionale Einschränkung und Entzündung im MRT (SIG, WS) zu Buche. So erreichten mit der höheren Dosierung z. B. 69, 43 und 11 % der Patienten einen ASAS20, BASDAI50 und eine ASDAS-ID. Eine signifikante Verbesserung ab Woche 1 zeigte sich für den ASAS20, ΔBASFI und ΔASDAS, ab Woche 2 im ASAS40 und ab Woche 4 für den ΔSF36-PCS und ΔASAS-HI. In Woche 16 war in puncto ASAS40 auch Adalimumab signifikant besser als Placebo (36 %; p<0,01), reichte numerisch aber nicht an die Effektstärke von Ixekizumab heran (Abb.). Auch ASAS20 und BASDAI50 wurden im Trend unter Ixekizumab gegenüber Adalimumab stärker gebessert.

Alle und auch schwere unerwünschte Ereignisse (UE) traten unter Ixekizumab minimal seltener auf, für beide Biologika wurde das bekannte Sicherheitsprofil bestätigt. (1, 2)

COAST-W: Auch nach TNF-Versagen noch gute Wirksamkeit Als „Late breaker“ stellten Atul A. Deodhar, Portland (USA), und Kollegen die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie COAST-W vor, in der Ixekizumab in der Situation nach Intoleranz oder inadäquatem Ansprechen auf 1-2 TNFα-Inhibitoren geprüft wurde. Eingeschlossen wurden 316 Patienten mit aktiver AS gemäß den ASAS-Kriterien (mittlerer BASDAI 7,4, Krankheitsdauer 16,7 Jahre, 90 % mit Versagen auf und 10 % mit Intoleranz von TNFα-Inhibitoren), die im Verhältnis 1:1:1 auf s.c. Placebo, oder Ixekizumab 80 mg Q2W oder Q4W randomisiert wurden (1:1 mit einer Startdosis von 80 oder 160 mg Ixekizumab).

ACR-JAHRESTAGUNG 2018 – Chicago

Primärer Endpunkt war wiederum ein ASAS40-Ansprechen zu Woche 16, das signifikant mehr der mit Ixekizumab Q2W und Q4W behandelten Patienten erreichten (30,6 und 25,4 vs.

16,7 %; p=0,003; p=0,017). Ein signifikanter Unterschied war bereits ab Woche 1 evident. Signifikante Verbesserungen in Woche 16 wurden unter Ixekizumab (beide Dosierungen) in Bezug auf die Krankheitsaktivität (ASAS20, ASDAS <2,1, BASDAI), die Funktion (BASFI), Lebensqualität (SF-36 PCS, ASAS-HI), Entzündung im MRT (SPARCC-Score) als auch Labor (hsCRP) gesehen, die Unterschiede zwischen Q2W und Q4W waren eher gering. Im Einzelnen erreichten mit 46,9 bzw.

48,2 % fast die Hälfte der stark vortherapierten Patienten noch ein ASAS20-Ansprechen sowie 16,3 bzw. 17,5 % einen ASDAS <2,1. Die meisten UE waren leicht bis moderat, schwere UE selten, das bekannte Sicherheitsprofil wurde bestätigt.

Auf den ersten Blick mögen die Ansprechraten im Vergleich zu jenen auf Secukinumab in den Phase-III-Studien eher niedrig erscheinen, jedoch gilt es – jenseits der Problematik indirekter Vergleiche – vor allem zu bedenken, dass in MEASURE-1 und -2 nur 26 bzw. 39 % auf ≥1 TNFα-Inhibitor versagt hatten. Die Ausgangslage in COAST-W war also deutlich schwieriger, da es sich zu 90 % um ein solches Kollektiv handelte – daher kann Ixekizumab ein rasches und anhaltendes, klinisch relevantes Ansprechen bei diesen therapieresistenten AS-Patienten attestiert werden. (3, 4) Als Fazit kann gezogen werden, dass mit Ixekizumab, dass, wenn auch nicht statistisch darauf angelegt, nach NSAR-Versagen im Trend ein stärkeres Ansprechen als Adalimumab ermöglichte, bald (vermutlich 2019) nach Secukinumab ein zweiter IL-17A-Inhibitor verfügbar werden dürfte, der sich mindestens auf Augenhöhe mit TNFα-Inhibitoren bewegt und auch nach diesen, bei langjähriger AS, noch ein gutes Ansprechen im Verbund mit einem recht positiven Sicherheitsprofil erlaubt.

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Was es sonst noch vom ACR zu berichten gibt …

Zumindest im Hinblick auf Biologika – auf die Phase-III-Studien zu Tofacitinib und Filgotinib wird noch länger zu warten sein (sind teils erst noch in Planung) – war dies nicht allzu viel. In Bezug auf Secukinumab bestätigen die von Xenofon Baraliakos, Herne, ebenfalls als „Late breaker“ vorgestellten 5-JahresDaten der MEASURE 1-Extensionsstudie dessen anhaltend starke Wirksamkeit (mit z. B. einem ASAS20/40-Ansprechen von bis zu 78 bzw. 65 %) und gute Sicherheit. Die besten Ergebnisse wurden bei durchgehend mit s.c. Secukinumab 150 mg behandelten Teilnehmern erzielt, auch profitierten Patienten von einer Dosiseskalation von 75 auf 150 mg. (5) Kurz erwähnt sei auch noch eine von der FDA (für die USA) geforderte 52-wöchige Phase-III-Studie zu Certolizumab bei Patienten mit nicht-röntgenologischer (nr)-axSpA (in Europa ist es hierfür seit Langem zugelassen): Wie ausgehend von den Ergebnissen der RAPID-axSpA-Studie, in die auch solche Patienten als Subgruppe eingeschlossen wurden, nicht anders zu erwarten, zeigte sich laut Atul A. Deodhar, Portland (USA), und Kollegen ein gutes (z. B. mit einem ASAS40 in Woche 12 von fast 50 %) und anhaltendes Ansprechen. (6) m

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 1864 2 Lancet 2018; doi: 10.1016/S0140-6736(18)31946-9 3 ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstract L12 4 Arthritis Rheumatol 2018; doi: 10.1002/art.40753 5 ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstract L13 6 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 1868

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PSORIASIS-ARTHRITIS

Neuer JAK- und ein IL-17A/F-Inhibitor im Scheinwerferlicht Bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) wird sich absehbar das Spektrum zugelassener Biologika und JAK-Inhibitoren noch verbreitern.

So befindet sich im Gefolge von Tofacitinib auch der orale, selektive JAK-1-Inhibitor Filgotinib ersten Phase-II-Daten zufolge auf einem sehr guten Weg. Letzteres lässt sich auch von Bimekizumab, einem dualen IL-17A/F-Inhibitor behaupten, der in Phase-II mindestens (oder sogar eher noch) bessere Resultate als reine IL-17A- oder TNFα-Inhibitoren zu liefern scheint. Letztere sollten künftig noch früher eingesetzt werden und bieten klare Vorteile gegenüber Methotrexat (MTX), das anders als bei rheumatoider Arthritis (RA) auch in Kombination mit Anti-TNF-Therapien offenbar keinen Zusatznutzen aufweist.

Zunächst zu den von einer internationalen Studiengruppe um Philip J. Mease, Seattle (USA), vorgestellten Ergebnissen einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIStudie EQUATOR, zu dem auch bei RA (dort bereits in Phase-III) geprüften Filgotinib, das über 16 Wochen bei Patienten mit einer PsA für ≥12 Wochen, aktiver Arthritis (SJC und TJC ≥5), früherer oder aktueller Plaque-Psoriasis, inadäquatem Ansprechen auf ≥1 csDMARD und vorheriger Exposition auf ≤1 TNFα-Inhbitor (17 %) untersucht wurde. Das csDMARD konnte beibehalten werden. Im Verhältnis 1:1 wurden die insgesamt 131 Teilnehmer (im Mittel 50 Jahre, 50 % Frauen, Krankheitsdauer 7 Jahre, HAQ-DI 1,4, PASI 11,3 bei jenen mit Psoriasis ≥3 % KOF) auf Filgotinib 1x 200 mg/Tag oder Placebo randomisiert.

Gute Phase-II-Ergebnisse für Filgotinib Den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens in Woche 16 erreichten unter Filgotinib 80 % der Patienten im Vergleich zu 33 % unter Placebo (p<0,0001). Auch im ACR50 (47,7 vs.

15,2 %; p<0,0001) und 70-Ansprechen (23,1 vs. 6,1 %; p=0,0037) zeigte sich Filgotinib signifikant überlegen (Abb.). Eine minimale Krankheitsaktivität (MDA) erreichten 23,1 versus 9,1 % (p=0,0212) der Patienten unter Filgotinib und Placebo, die HAQ-

80

80

Filgotinib Placebo

70

Patienten (%)

60 47,7

50 40

33

30

23,1

20

15,2

10 0

6,1 ACR20

ACR50

ACR70

Abb.: EQUATOR-Studie: ACR20 (primärer Endpunkt)/50/70Ansprechen in Woche 16 auf Filgotinib und Placebo

DI-Abnahme ab Baseline betrug -0,57 und -0,28 (p=0,0009).

Von jenen Patienten mit einer Psoriasis ≥3 % der Körperoberfläche (KOF) erreichten 45,2 versus 15,0 % (p=0,0034) ein PASI75-Ansprechen – allesamt sehr gute Werte, vor allem angesichts der strengen Non Responder Imputation (NRI). Eine völlige Resolution der Enthesitis (gemäß LEI =0) erzielten 51,5 versus 25,6 % (p=0,0089); einziger kleiner Wermutstropfen war vielleicht der nicht signifikante Vorteil beim Erreichen einer Resolution der Daktylitis (73,7 vs. 65,5 %; p=0,6310) bei allerdings geringer Fallzahl. Unerwünschte Ereignisse einschließlich Infektionen waren ähnlich verteilt, nur die Abbruchrate war mit 7,7 vs. 3,0 % höher als unter Placebo. Das Nebenwirkungsprofil von Filgotinib entsprach jenem früherer Studien, neue Sicherheitssignale wurden nicht berichtet. Der weitere Weg in PhaseIII scheint somit klar vorgezeichnet, die Studie wurde bereits im Lancet publiziert. (1, 2)

Bimekizumab überzeugt in Phase-II-Studie Dass die duale Neutralisierung von IL-17A und IL-17F potenziell sogar Vorteile gegenüber der reinen IL-17A-Inhibition mit Secukinumab respektive Ixekizumab bieten könnte, lassen die von Christopher T. Ritchlin, Rochester (USA), und Kollegen vorgestellten Daten der 48-wöchigen randomisierten, doppelbinden, placebokontrollierten Phase-IIb-Dosisfindungsstudie BE ACTIVE zu s.c. Bimekizumab möglich erscheinen. Der auch bei ankylosierender Spondylitis erfolgreich in Phase-II geprüfte IL-17A/F-Inhibitor wurde bei 206 Patienten mit aktiver PsA im Verhältnis 1:1:1:1:1 in vier Dosierungen (16 mg, 160 mg, 160 mg mit 320 mg Initialdosis oder 320 mg alle 4 Wochen) gegen Placebo über 12 Wochen getestet. Danach wurden die Placebo- und 16 mg Bimekizumab-Patienten auf 160 oder 320 mg Bimekizumab re-randomisiert, die restlichen Patienten behielten ihre jeweilige Bimekizumab-Dosis bis zum Studienende in Woche 48 bei. Die Patienten waren im Mittel 50 Jahre alt, die Krankheitsdauer betrug 7 Jahre, der SJC/TJC belief sich auf 12 bzw. 22. Insgesamt 19 % der Teilnehmer hatten bereits auf eine Anti-TNF-Therapie versagt.

Für den primären Endpunkt, das ACR50-Ansprechen in Woche 12, zeigten sich für alle Dosierungen signifikante Vorteile ge-

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genüber Placebo (p<0,05), maximal betrug es 46 % (vs. 7 % unter Placebo). Bis Woche 48 stieg die ACR50-Ansprechrate sogar auf bis zu 63 % an. Die im Verlauf jeweils besten Werte wurden mit den drei höchsten Bimekizumab-Dosierungen erzielt. Ähnliche Befunde zeigten sich für andere Endpunkte wie den ACR20 (bis zu 71 % in Woche 12 und 76 % in Woche 48), ACR70 (bis zu 32 bzw. 46 % in Woche 12 und 48), das Erreichen einer MDA (bis zu 46 bzw. 60 % in Woche 12 und 48), den PASI75 bis zu 77 bzw. 92 % in Woche 12 und 48) und den PASI90 bis zu 54 bzw. 85 % in Woche 12 und 48). Eine Resolution der Enthesitis erreichten in Woche 12 bis zu 59 % und in Woche 48 bis zu 70 % der Patienten. Auch nach dem Wechsel von Placebo oder der 16 mg-Dosis auf 160 oder 320 mg Bimekizumab kam es im Anschluss bereits in Woche 24 zu einer raschen Zunahme der Ansprechraten, die sich bis Woche 48 fortsetzte oder stabil blieb. Erfreulich war die relativ gute Verträglichkeit, es war auch keine Abhängigkeit therapieassoziierter Nebenwirkungen von der Bimekizumab-Dosis erkennbar. Am häufigsten kam es zu Nasopharyngitis (12 %), eine orale Candidiasis trat bei 4,9 % der Patienten auf. Auf die künftigen Phase-III-Daten kann man schon jetzt gespannt sein, sowohl die 160 als auch 320 mgDosierung dürften hierfür gut geeignet sein. (3) Aktuelle Langzeitdaten wurden auch zur IL-17A-Inhibition mit Secukinumab (über bis zu 5 Jahre) und Ixekizumab präsentiert, die deren Stellwert weiter untermauern. Im Fall von Secukinumab lohnt sich oft ein Umstieg auf die 300 mg-Dosis, was nach einer Zulassungsanpassung bedarfsabhängig nunmehr bei allen PsA-Patienten möglich ist und nicht mehr nur bei solchen mit schwerer PsA bzw. nach Anti-TNF-Versagen.

Therapienaive PsA: Etanercept und MTX im Vergleich Auch in Sachen Therapiestrategie gab es eine äußerst interessante Studie. US-amerikanische und kanadische Rheumatologen um Philip J. Mease, Seattle, widmeten sich dabei einer bei PsA fundamentalen Frage. In einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie verglichen sie bei 851 Patienten mit aktiver PsA (im Mittel 48 Jahre, Krankheitsdauer 0,6 Jahre), die zuvor noch kein Biologikum und auch kein MTX hatten (also überwiegend ohne Systemtherapie) im Verhältnis 1:1:1 für 48 Wochen Etanercept 50 mg (plus Placebo), Etanercept 50 mg plus MTX 20 mg/Woche und MTX 20 mg/Woche (plus Placebo).

Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 24, sekundärer Endpunkt war eine MDA in Woche 24. Im Ergebnis zeigte sich in Woche 24 die Etanercept- der MTX-Monotherapie signifikant überlegen sowohl im ACR20 (60,9 vs. 50,7 %; p=0,029) als auch im Erreichen einer MDA (35,9 vs. 22,9 %; p=0,005). Gleiches galt für die Etanercept/MTX-Kombination gegenüber der MTX-Monotherapie (ACR20: 65,0 %; MDA 35,7 %; je p=0,005). Auch in puncto ACR50/70-Ansprechen war die Etanercept-Monotherapie (und Kombination) MTX signifikant und klinisch relevant überlegen, geringer waren

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jeweils die Unterschiede bei der Haut, Enthesitis, Daktylitis, HAQ-DI und SF-36. Die radiologische Progression in Woche 48 (ΔmTSS) war unter Etanercept und der Kombination wiederum signifikant geringer als unter der MTX-Monotherapie.

Auffällig war insbesondere, dass die Kombination nicht oder kaum besser als Etanercept alleine abschnitt, MTX also im Grunde – anders als bei der RA – nicht gebraucht wurde. Jenseits preislicher Aspekte wäre daher zu überlegen, bei PsAPatienten mit hinreichend aktiver Arthritis, die einer Systemtherapie bedürfen, den (davon war auszugehen) effektiveren TNFα-Inhibitor womöglich auch als Monotherapie früher als bislang einzusetzen. (4) Auf jeden Fall ist die Studie ein Schritt in Richtung Treat-to-target (mit MDA als Ziel) bei PsA, eine genauere Charakterisierung jener Patienten, die von einer früheren Anti-TNF-Therapie profitieren, wäre aber hilfreich.

Frühe Remission ist vielfach erreichbar In eine ähnliche Richtung weist eine von Leonieke van Mens, Amsterdam (Niederlande), und Kollegen präsentierte Firmenunabhängige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit ebenfalls MTX- und Biologika-naiven Patienten mit aktiver PsA (Krankheitsdauer im Mittel 0,5 Jahre, DAS28-CRP 2,25, SJC/TJC 5 bzw. 10, PASI 1,75). Die 50 Teilnehmer erhielten für 22 Wochen entweder Golimumab 50 mg s.c./Monat plus MTX (~20 mg/Woche) oder Placebo plus MTX. Primärer Endpunkt war das Erreichen einer DAS-Remission <1,6 in Woche 22. Diese Ziel erreichten 81 % der Patienten unter der Kombination gegenüber 42 % im MTX-Arm (p=0,004). Bereits in Woche 8 war der Unterschied statistisch signifikant (73 vs.

42 %; p=0,025). Eine MDA erreichten 81 vs. 29 % in Woche 22 (p<0,001) und 58 vs. 21 % in Woche 8 (p=0,008). Auch für die Mehrzahl der anderen Endpunkte (DAS28-CRP, globales Patientenurteil, SJC66, TJC68) zeigten sich signifikante Vorteile der Kombination mit dem sowohl in Woche 22 als auch schon Woche 8, ohne dass dadurch die Therapiesicherheit kompromittiert wurde.

Eine frühe (und bis Woche 22 anhaltende) DAS-Remission wurde bei diesen therapienaiven PsA-Patienten unter Kombination mit Golimumab (ein Monotherapie-Arm wäre auch hier wünschenswert gewesen) also fast doppelt so häufig wie mit der MTX-Monotherapie erreicht, das der RA angelehnte, auf das Erreichen einer Remission abzielende Vorgehen könnte (abgesehen von Kostenaspekten) zukunftsweisend sein. (5) Jedoch stellt sich auch hier die Frage, ob eine solche Strategie auch langfristig einer sukzessiven Therapieeskalation überlegen ist. m Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 1821 2 Lancet 2018; 392(10162): 2367-2377 3 ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstract L17 4 ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstract L11 5 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 1655

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KNIE- UND HÜFTARTHROSE

Schwierige Suche nach DMOADs und Schmerztherapien Wie üblich wurden auch auf dieser ACR-Jahrestagung zahlreiche Studien zur Arthrose vorgestellt, vornehmlich zu neuen, potenziell krankheitsmodifizierenden Therapeutika (DMOADs) und schmerzlindernden Alternativen zu NSAR, Analgetika und Opioiden – oft mit gemischten Resultaten –, die hier kurz vorgestellt werden sollen. Gute Ergebnisse bei Kniearthrose lieferte jenseits dessen eine randomisierte, Sham-kontrollierte Studie zu einer biomechanischen Therapie.

In der letztgenannten internationalen Studie untersuchten Stephan Reichenbach, Bern (Schweiz) und Kollegen, ein biomechanisches, individuell anhand des Gangbilds anpassbares Schuhsystem, das beim Laufen zur Entlastung der betroffenen Kniekompartimente und einem Training bzw. Stärkung der Kniemuskulatur führen soll. Getestet wurde dieses biomechanische Schuhwerk bei 220 Patienten mit Kniearthrose (Kellgren-Lawrence Grad ≥2, WOMAC Schmerzskala ≥3 von 10) im Verhältnis 1:1 gegen identisch aussehende Schuhe (ShamKontrolle) über 24 Wochen. Beide Gruppen trugen die Schuhe zunächst 30 min/Tag in Woche 1 mit Steigerung um 10 min/ Tag jede Woche bis zu 5 h/Tag am Ende der Studie. Alle 4 Wochen wurden die Schuhe erneut an das Gangbild angepasst; in der Kontrollgruppe nur zum Schein. Der primäre Endpunkt Knieschmerz (WOMAC-Subskala) in Woche 24 wurde mit dem biomechanischen Schuhwerk im Vergleich signifikant stärker reduziert (von 4,1 auf 1,2; Δ1,34 vs. Sham), ebenso Steifigkeit (Δ1,42) und physische Funktion (Δ1,12) im WOMAC-Score (alle p<0,001). Bei guter Sicherheit zeigte sich somit eine passable Wirksamkeit dieses biomechanischen Therapieansatzes, der aber im Alltag aufgrund der häufigen Anpassungen des Schuhwerks wohl nicht einfach umzusetzen wäre. (1)

Zwei DMOADs bei Kniearthrose getestet Als Late breaking Abstract vorgestellt wurden von US-amerikanischen Rheumatologen um Yusuf Yazici, San Diego, die neuen Daten einer Phase-IIb-Studie zu SM04690, einem intra-artikulären Wnt-Signalweg-Inhibitor, der in Phase-IIa zuvor zumindest in Subgruppen von Patienten mit Kniearthrose positive Effekte versus Placebo (Knieschmerzen, physische Funktion, Gelenkspaltweite) demonstriert hatte. In Bezug auf Schmerz (auf NRS, WOMAC-Skala), physischer Funktion (WOMAC) und Patientenurteil bestätigte sich dies in dieser zweiten Studie mit 695 Patienten, in der aber keine klare Dosisabhängigkeit erkennbar war und trotz signifikanter Effekte doch so manche Zweifel bleiben. (2) Etwas besser scheinen die Aussichten für intra-artikuläres TPX-100, ein von MEPE abgeleitetes Peptid, für das in einer Phase-II-Studie signifikante und klinisch relevante Verbesserungen der Kniefunktion nach 6 und 12 Monaten gegenüber Placebo belegt wurden. Diese wurden in einer zweiten Studie von Dawn McGuire, Oakland (USA), und Kollegen bestätigt und konnten erstmals mit einem im MRT nachgewie-

senen Anstieg der tibiofemoralen Knorpeldicke in Verbindung gebracht werden. (3) Ob sich dieser strukturelle und funktionale Nutzen mit deutlicher NSAR-Einsparung auch in einer Zulassungsstudie replizieren lässt, muss jetzt abgewartet werden.

Alternative Schmerztherapien im Blickpunkt Versagen gängige Schmerzmittel wie NSAR, Paracetamol oder Tramadol, stehen Ärzte vor einem Problem, wenn stärkere Opioide vermieden werden sollen. Vor Jahren als hocheffektive Alternative gehandelt wurde der monoklonale, gegen den Nervenwachstumsfaktor (NGF) gerichtete Antikörper Tanezumab, bei dem in früheren Studien Dosis-abhängig ein schmaler Grat zwischen starker Schmerzreduktion und dem Risiko von Nebenwirkungen, vor allem einer raschen Arthrose-Progressionen, aufgefallen war. Nach zwischenzeitlichem Stopp wurde das Entwicklungsprogamm wieder aufgenommen und jetzt von US-amerikanischen Experten um Thomas J. Schnitzer, Chicago, die Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie mit 696 Patienten mit Knieoder Hüftarthrose (Kellgren-Lawrence Grad 3-4, WOMAC Schmerz im Mittel >7) und Versagen auf andere Schmerztherapien vorgestellt, in der Tanezumab in zwei fixen Dosierungen (2,5 mg s.c. in Woche 0 und 8 oder 2,5 mg in Woche 0 und 5 mg in Woche 8) geprüft wurde. In beiden aktiven Therapiearmen wurde der ko-primäre Endpunkt (WOMAC Schmerz, WOMAC physische Funktion und globales Patientenurteil, PtGA-OA) in Woche 16 signifikant erreicht ( je p≤0,01), die höhere Dosis schnitt nur wenig besser ab (z. B. WOMAC Schmerz Δ-3,37 vs.

-3,23). Das Sicherheitsprofil war über das 40-wöchige Followup hinweg akzeptabel (zwar war unter Tanezumab häufiger ein Gelenkersatz erforderlich, der aber in fast allen Fällen mit der natürlichen Arthrose-Progression vereinbar war), dieser Aspekt soll zudem noch in zwei größeren Phase-III-Studien adressiert werden. (4) Kurz erwähnt sei auch eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zu ONO-4474, einem oral verfügbaren Pan-Tropomyosin-Rezeptor-Kinase-Inhibitor, der von japanischen Untersuchern um Naoki Ishiguro, Nagoya, bei 110 Patienten mit Kniearthrose getestet wurde, die auf NSAR unzureichend angesprochen hatten. Die Schmerzlinderung (z. B.

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WOMAC-Score) war gut, die Verträglichkeit ebenfalls. Für genauere Rückschlüsse ist es auch unter Berücksichtigung eines rein japanischen Kollektivs noch zu früh. (5)

Antientzündliche Medikamente bei Arthrose?

Erst kürzlich riet die EULAR-Leitlinie zur Handarthrose klar von allen DMARDs und Biologika ab, auch bei anderen Arthrosen hatten sich keine konsistent positiven Effekte gezeigt. In der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie PROMOTE mit 155 Teilnehmern mit tibiofemoraler Kniearthrose (VAS Schmerz ≥4/10, Kellgren-Lawrence Grad 3-4), prüften nun britische Experten um Sarah R. Kingsbury, Leeds, dennoch Methotrexat (MTX; Start mit 10 mg, Eskalation auf 25 mg bis Woche 8 und weiter bis zum Studienende). Nach 6 Monaten war die erreichte Schmerzreduktion bestenfalls moderat (signifikant auf VAS, aber nicht im WOMAC), ähnliches galt für

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die Effekte auf Steifigkeit und Funktion (6) – weitere Versuche in diese Richtung sollten vielleicht besser unterlassen werden.

Ohne praktische Konsequenz, aber interessant ist der von Matthias Schlieker, Basel (Schweiz), berichtete Befund aus einer Post-hoc-Analyse der CANTOS-Studie zu dem IL-1β-Inhibitor Canakinumab. So zeigte sich bei Patienten mit Arthrose als Komorbidität ein gepoolter Rückgang des Risikos für eine Knie- oder Hüft-TEP um 45 % (p<0,001) sowie eine Reduktion Arthrose-assoziierter Beschwerden. (7) m Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 957 2 ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstract L03 3 ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstract L16 4 ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstract L20 5 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 425 6 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 428 7 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 445

FIBROMYALGIE-SYNDROM

Mit TENS zu weniger Schmerz und Fatigue Ein Fibromyalgie-Syndrom (FMS) ist gerade während körperlicher Aktivität mit Schmerz und Fatigue assoziiert. Ob die transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS), die prinzipiell zentrale Schmerzsignalwege moduliert und Aktivitäts-induzierte Schmerzen reduziert, auch bei FMS-Patienten während körperlicher Aktivität zu einer Abnahme von Aktivitäts-induziertem und Ruheschmerz sowie Besserung von Fatigue und Krankheitslast führt, evaluierten US-amerikanische Rheumatologen um Leslie Crofford, Nashville, in einer randomisierten, Sham-kontrollierten Studie.

Eingeschlossen wurden Frauen im Alter von 18-70 Jahren, die die ACR-Kriterien 1990 für Fibromyalgie erfüllten und mit selbst-berichtetem Schmerz ≥4 von 10 bei zwei Visiten vor der randomisierten Zuweisung zu einer aktiven TENS (n=103), Placebo-TENS (n=99) oder keiner TENS-Behandlung (n=99).

Die aktive TENS wurde appliziert (oberer und unterer Rücken) in einer gemischten Frequenz (genauere Angaben hierzu wurden noch nicht gemacht), starker, aber angenehmer Intensität mit 200 μsec-Pulsdauer, bei der Placebo-TENS handelte es sich um eine Scheinprozedur mit unwirksamer Reizstromabgabe, während die Kontrollgruppe eine inaktive TENS-Einheit trug. Die Teilnehmer sollten die TENS während Aktivität für ≥2 h/Tag anwenden. Schmerz und Fatigue während Aktivität (6-Minuten-Gehtest) und in Ruhe wurden vor und während der TENS-Applikation am Tag der Randomisierung und nach einem Monat Heimeinsatz bestimmt. Als PROs erfasst wurden u. a. der Brief Pain Inventory (BPI), das Multidimensional Assessment of Fatigue (MAF) und der revidierte FM Impact Questionnaire (FIQR).

In der Intention-to-treat (ITT)-Analyse wurde nach einem Monat aktiver TENS im primären Endpunkt, Aktivitäts-induzierter Schmerz, eine mittlere Reduktion um 1,82 verzeichnet, die gegenüber Placebo-TENS (0,85; p=0,01) und keiner TENS (0,00;

p<0,01) signifikant höher ausfiel. Gleiches galt für Aktivitätsinduzierte Fatigue mit einer durchschnittlichen Reduktion um 1,53 versus Placebo-TENS (0,08; p<0,01) und keiner TENS (+0,35; p<0,01). Auch in puncto Ruheschmerz, BPI und MAF zeigte sich die aktive TENS signifikant überlegen (alle p<0,05).

Die aktive TENS reduzierte auch die Krankheitslast gemäß FIQR um im Schnitt 8,48, was sich signifikant von keiner TENS (1,39; p<0,001), nur im Trend aber von der Placebo-TENS (3,42; p=0,07) unterschied. Gemäß der globalen Bewertung zeigten 70 % der FMS-Patientinnen mit aktiver TENS eine Verbesserung im Vergleich zu 31 % mit Placebo-TENS und 9 % mit keiner TENS ( je p<0,001).

In der Gesamtschau führte die TENS als sicher anzuwendendes, relativ preisgünstiges Verfahren bei den meisten Patientinnen zu einer klinisch relevanten Verbesserung von Schmerz, Fatigue und Krankheitslast, sodass sie durchaus eine Option im Rahmen der Behandlungsstrategie bei FMS darstellen könnte. m

Quelle: ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstract L19

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GICHTARTHRITIS

Treat-to-target-Strategie senkt die Sterblichkeit Dass Gicht vor allem bei schwerer Krankheitsausprägung mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und Tod assoziiert ist, ist seit Langem bekannt – der Nachweis, dass die medikamentöse Senkung erhöhter Serumharnsäure-Spiegel die Exzessmortalität reduziert, stand aber noch aus. Die auf dem ACR von Fernando Perez-Ruiz, Baracaldo (Spanien), und Kollegen vorgelegte Analyse einer prospektiven Kohortenstudie liefert starke Hinweise dafür, dass eine Treat-to-target (T2T)-Strategie, ausgerichtet am Zielwert <6 mg/dl, dies tatsächlich vermag.

In der Follow-up-Kohorte einer früheren Studie mit ursprünglich 700 Teilnehmern wurden zwischen 1992 und 2017 1.193 Gicht-Patienten (92 % Männer, im Mittel 60 Jahre, 6,8 Jahre Krankheitsdauer, 3-4 Gichtattacken im Vorjahr) in einer spezialisierten Klinik erfasst, die mittlere Beobachtungszeit betrug 48 Monate (4.830 Patientenjahre). Die Sterblichkeit wurde anhand medizinischer Akten, Angaben der Familien und lokaler Sterberegister analysiert, die Serumharnsäure-Spiegel wurden gleichfalls dokumentiert mit dem Durchschnittswert als primärem Parameter (<6 vs. >6 mg/dl) sowie eine ganze Reihe potenzieller Einflussfaktoren. Zu Baseline betrug der mittlere Serumharnsäure-Spiegel 9,1 mg/dl. Bei 16,3 % der Patienten gelang es im Verlauf nicht, diesen unter 6 mg/dl zu drücken.

Es kam zu 158 Todesfällen, entsprechend einer Gesamtmortalität von 13 %, insgesamt 286 Fälle konnten nicht weiter verfolgt werden (24 %). Die Gesamtmortalitätsrate belief sich auf

32,7/1.000 Patientenjahre (PJ) und war signifikant höher bei Patienten mit Serumharnsäure-Spiegeln ≥6 mg/dl im Vergleich zu jenen mit Werten <6 mg/dl (80,9 vs. 25,7/1.000 PJ). Auch nach Adjustierung auf Alter, Geschlecht, frühere kardiovaskuläre Ereignisse und den Serumharnsäure-Spiegel zu Beginn war das trotz medikamentöser harnsäuresenkender Therapie Nicht-Erreichen (≥6 mg/dl) des in Leitlinien geforderten Zielwerts mit mehr als einer Verdopplung des Sterberisikos verknüpft (Hazard ratio, HR 2,39).

Künftig bedarf es daher – auch vor dem Hintergrund, dass bald noch mehr Therapien zur Harnsäuresenkung verfügbar sind – noch größerer Anstrengungen, das T2T-Prinzip auch bei Gicht konsequent umzusetzen. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 869

DERMATOMYOSITIS

Neues Einsatzfeld für JAK-Inhibitoren?

Bei refraktärer Dermatomyositis (DM) ist ein Versagen auf mehrere steroidsparende Medikamente oder Hochdosis-Steroide nicht selten. Die Optionen sind dann limitiert. Eine gewisse Hoffnung in dieser Situation ruht auf dem selektiven Cannabinoid-Rezeptor Typ 2-Antagonisten Lenabasum, eine internationale Phase-III-Studie mit 150 DM-Patienten soll Ende des Jahres anlaufen. Auf dem ACR wurde derweil von Julie J. Paik, Baltimore (USA), und Kollegen als Late-breaker eine offene 12-wöchige Proof-of-Concept-Studie zum Einsatz des JAK-Inhibitors Tofacitinib bei aktiver, therapierefraktärer DM präsentiert.

In der Studie wurden 10 DM-Patienten auf max. 20 mg Prednison/Tag, deren steroidsparende Medikation vor Beginn abgesetzt wurde (alle hatten auf ≥2 steroidsparende Medikamente oder ein Hochdosis-Steroid versagt), mit täglich 1x 11 mg Tofacitinib (den üblichen 2x 5 mg/Tag entsprechend) behandelt. Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten, die die International Myositis Assessment and Clinical Studies (IMACS)-Definition einer Verbesserung (DOI) in Woche 12 erreichten (Verbesserung von ≥20 % in 3 von 6 Domänen ohne Verschlechterung um ≥25 % in zwei Domänen). Wichtige sekundäre Endpunkte waren der Cutaneous Dermatomyositis Disease Area and Severity Index (CDASI) und steroidsparende Effekte. Alle 9 auswertbaren Patienten erreichten den primären Endpunkt (DOI) in Woche 12, davon zeigten 56 % eine modera-

te und 44,4 % eine minimale Verbesserung gemäß den IMACSAnsprechkriterien. Im CDASI-Aktivitätsscore zeigte sich eine signifikante Verbesserung von Baseline von im Mittel 28 auf nach 12 Wochen nur noch 9,5 (p=0,0005). Chemokine (CXCL9/10) zeigten unter Tofacitinib einen Trend zur Verbesserung in Woche 12 (p=0,09; p=0,06), Myositis-spezifische Autoantikörpertiter blieben unverändert. 44,4 % der Teilnehmer waren zu Beginn auf Prednison 20 mg/Tag, bei 75 % konnte Prednison sukzessive ganz abgesetzt werden. Bei guter Verträglichkeit bewirkte der JAK-Inhibitor somit ein gutes Ansprechen der refraktären DM und sollte künftig in einer randomisierten, kontrollierten Studie genauer evaluiert werden. m Quelle: ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstract L02

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Das Warten auf große Durchbrüche dauert an Nachdem erste Phase-III-Daten darauf hindeuten, dass der gegen den Interferon-α/β-Rezepetor gerichtete Antikörper Anifrolumab als der zuletzt gehypte Hoffnungsträger wohl eher nicht die in ihn bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) gesetzten Erwartungen erfüllen dürfte – neue Daten hierzu gab es auf dem ACR 2018 noch nicht – richten sich die Blicke derzeit einerseits auf den IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab, zu dem in Chicago 1-Jahres-Daten aus Phase-II berichtet wurden, sowie andererseits den oralen JAK-1/2-Inhibitor Baricitinib.

Nicht näher eingegangen werden soll an dieser Stelle auf die in puncto Gelenke und Haut doch recht positiven Ergebnisse einer 24-wöchigen randomisierten, doppelblinden, Placebokontrollierten Phase-II-Studie zu Baricitinib, die bereits auf dem EULAR präsentiert, kurz darauf im Lancet publiziert und auf dem ACR lediglich „recycelt“ wurden. Eine Phase-III-Studie ist bereits auf dem Weg und wird genauere Erkenntnisse zu dessen Stellenwert bei SLE liefern. (1)

Positive Langzeitdaten zu Ustekinumab In Chicago stellte Ronald van Vollenhoven, Amsterdam (Niederlande), stellvertetend für eine internationale Studiengruppe die 1-Jahres-Daten einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie zu Ustekinumab vor, in der ursprünglich 102 Patienten mit aktivem SLE im Verhältnis 3:2 auf den IL-12/23Inhibitor (6 mg/kg i.v. Initialdosis, danach ab Woche 8 alle 8 Wochen 90 mg s.c.) oder Placebo ( jeweils plus Standardtherapie, SoC) randomisiert wurden. Nach 24 Wochen war im primären Endpunkt SRI-4-Ansprechen (61,7 vs. 33,3 %; p=0,0057) eine signifikante Überlegenheit von Ustekinumab demonstriert worden. Mit 63,3 % blieb die SRI-4-Response (60 Patienten; modifizierte ITT-Analyse) auch über 48 Wochen bestehen. Ähnliches gilt auch für andere Outcome-Kriterien wie eine Verbesserung um ≥4 Punkte ab Baseline im SLEDAI 2K-Score (Woche 24: 65,0 %; Woche 48: 66,7 %), eine Verbesserung ≥30 % im globalen Arzturteil (67,9 bzw. 75,0 %), eine Verbesserung ≥50 % in der Anzahl schmerzhafter bzw. entzündeter Gelenke (konstant 86,5 %) sowie ≥50 % Verbesserung im CLASI-Score (53,1 bzw. 68,6 %). Die Verträglichkeit von Ustekinumab war, wie aus den zugelassenen Indikationen bekannt, relativ gut, neue Sicherheitssignale wurden nicht verzeichnet.

Auf Gelenke und Haut zeigt der IL-12/23-Hemmer somit (wie z. B. auch Baricitinib) eine gute Wirksamkeit, die „interessanteren“ SLE-Manifestationen (Niere, ZNS) bleiben aber außen vor.

Weitere Erkenntnisse sind auch hier aus einer bereits angelaufenen Phase-III-Studie zu erwarten. (2)

Weitere SLE- und Lupusnephritis-Studien Ein gänzlich neuer Therapiekandidat bei SLE ist der reversible B-Zeill-Inhibitor XmAb®5871, zu dem Joan T. Merrill, Oklahoma City (USA), und Kollegen erste Top-line-Resultate einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Stu-

die mit 104 Patienten mit schwerem SLE präsentierten. Genaue Aussagen zur Effektivität des i.v. gegebenen Anti-CD19-Antikörpers lassen sich trotz ausgeklügeltem Studiendesign (alle Immunsuppressive abgesetzt, nur Antimalariamittel und max.

10 mg/Tag Prednison waren erlaubt) kaum treffen. Die Autoren plädieren auch angesichts einer guten Verträglichkeit mit nur vereinzelt auftretenden Infektionen für eine weitere Evaluation.

(3) Nicht gilt dies hingegen für den Anti-CD28-Antikörper Lulizumab, der in eine gleichfalls von Joan T. Merrill vorgestellten Phase-II-Studie keinerlei signifikant positiven Effekte zeigte. (4) Die 3-Jahres-Daten aus einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie zu Abatacept i.v. bei Patienten mit aktiver proliferativer Lupusnephritis (LN) stellten Mary A. Dooley, Chapel Hill (USA), und Kollegen vor. Im primären Endpunkt eines kompletten renalen Ansprechens war in Monat 12 kein Vorteil versus Placebo erkennbar gewesen, jedoch erreichten mehr Patienten unter Abatacept ein anhaltendes vollständiges renales Ansprechen. Letzterer Befund hatte – primär getrieben durch eine Verbesserung der Proteinurie – auch nach 3-jährigem Follow-up bei guter Langzeitsicherheit noch Bestand. (5) In der Phase-II-Studie CALIBRATE sollte geklärt werden, ob bei Patienten mit aktiver LN (zwei RCTs zu Rituximab waren zuvor gescheitert) nach einer Rituximab-Induktionstherapie eine folgende Belimumab-Erhaltungstherapie das Therapieergebnis verbessert. Dies war laut der Gruppe um Maria Dall'Era, San Francisco (USA), aber nicht der Fall. Im Vergleich zur alleinigen Rituximab-Gabe erreichte die Kombination mit Belimumab (bei aber akzeptabler Sicherheit) nach 48 Wochen kein signifikant besseres komplettes renales Ansprechen (38 vs. 32 %). (6) m

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 970 2 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 2785 3 ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstract L14 4 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 972 5 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 971 6 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 1870

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SYSTEMISCHE SKLEROSE

Neue Therapiestudien im Überblick Die Behandlungsoptionen bei systemischer Sklerose (SSc) sind nach wie vor limitiert. Auf dem ACR-Kongress wurde nun die Phase-III-Studie focuSSed zu dem IL-6-Inhibitor Tocilizumab präsentiert, die – wie bereits zuvor in Phase-II – ihren primären Endpunkt verfehlte, aber dennoch einen Wirksamkeitsnachweis erbrachte. Teils positive Daten bei früher diffus-kutaner SSc (dcSSc) lieferten in Phase-II-Studien ebenfalls Abatacept und der sGC-Stimulator Riociguat, ebenso über 12 Monate der nicht immunsuppressiv wirkende selektive Cannabinoid-Rezeptor Typ 2-Antagonist Lenabasum. Generell, so der Tenor in Chicago, muss der modifizierte Rodnan Skin Score (mRSS) als primärer Endpunkt in SSc-Studien wohl in Frage gestellt werden.

Zunächst zu Tocilizumab: Der IL-6-Rezeptorinhibitor hatte zuvor in der Phase-II-Studie faSScinate eine numerische Besserung der Hautverdickung (ΔmRSS) und vor allem klinisch bedeutsame Erhaltung der Lungenfunktion (forcierte Vitalkapazität, FVC) bei SSc-Patienten bewirkt.

Phase-III-Studie focuSSed zu Tocilizumab im Fokus Über die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie focuSSed berichteten nun Dinesh Khanna, Ann Arbor (USA), und Kollegen. Insgesamt 212 SSc-Patienten (81 % Frauen, im Mittel 48 Jahre, Krankheitsdauer 23 Monate, mRSS 20,4, prädizierte FVC 82,1 %) wurden für 48 Wochen im Verhältnis 1:1 auf Tocilizumab s.c. 162 mg wöchentlich oder Placebo randomisiert (eine Escape-Therapie war ab Woche 16 bei FVC- oder Woche 24 bei mRSS-Verschlechterung möglich).

Primärer Endpunkt war die mittlere Veränderung im mRSS von Baseline bis Woche 48, sekundäre Endpunkte waren u. a. die Veränderung der prädizierten FVC bis Woche 48 und die Zeit bis zum Therapieversagen (Tod, FVC-Reduktion >10 %, mRSSAnstieg >20 % und mRSS ≥5 oder Auftreten vordefinierter SScassoziierter Komplikationen). (1) Der primäre Endpunkt (mRSSVeränderung in Woche 48) zeigte sich unter Tocilizumab versus Placebo nur numerisch verbessert (-6,14 vs. -4.41; p=0,098). Im

100

Placebo Tocilizumab

Durchschnittliche Veränderung der FVC (ml) ab Baseline

50 0 -50 -100 -150 -200 -250 -300

8

16

24

36

48

Zeit (Wochen)

Abb.: focuSSed-Studie: Erhalt der Lungenfunktion (forcierte Vitalkapazität, FVC) unter Tocilizumab versus Placebo

Hinblick auf die prädizierte FVC zeigte sich mit -0,6 vs. -3,9 ein nominal signifikanter Unterschied zugunsten von Tocilizumab (p=0,0015). Die Differenz in der mittleren FVC-Veränderung in Woche 48 betrug 167 ml. Der Erhalt der Lungenfunktion unter Tocilizumab ist im zeitlichen Verlauf gut ersichtlich (Abb.). Die Hazard ratio (HR) für die Zeit bis zum Therapieversagen versus Placebo betrug 0,63 (p=0,082). Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab war konsistent mit früheren SSc-Studien, schwere unerwünschte Ereignisse (13 vs. 17 %) bzw. schwere Infektionen (2 vs. 7 %) traten unter Tocilizumab sogar seltener auf. Trotz des verpassten primären Endpunkts zeigten nunmehr zwei randomisierte, klinische Studien bedeutsame Vorteile für Tocilizumab im Erhalt der Lungenfunktion und – dies unterstützend – der Zeit bis zum Therapieversagen. Für eine Zulassung in dieser Indikation dürfte dies der EMA vermutlich nicht ausreichen, vielen Rheumatologen angesichts der spärlichen Therapieoptionen für den off-label-Einsatz vielleicht aber doch.

Phase-II-Studien: Abatacept und Riociguat im Blickpunkt Gleichfalls von einer internationalen Studiengruppe um Dinesh Khanna vorgestellt wurde eine „Investigator-initiated“ randomsierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie zu Abatacept s.c. 125 mg wöchentlich versus Placebo, wobei in diesem Fall explizit Patienten mit früher dcSSc rekrutiert wurden, mit der Besserung der Hautfibrose gemäß dem mRSS als primärem Ziel. In der 12-monatigen Studie erhielten 88 dcSScPatienten (75 % Frauen, im Mittel 49 Jahre, Krankheitsdauer 1,59 Jahre, mRSS 22,4, FVC 85,3 %), zusätzlich stratifiziert nach einer Krankheitsdauer ≤18 vs. >18 bis ≤36 Monate (mRSS ≥10 und ≤35 bei Krankheitsdauer ≤18 Monate und mRSS ≥15 und ≤45 bei Nachweis aktiver Erkrankung bei Krankheitsdauer >18-36 Monate) im Verhältnis 1:1 Abatacept oder Placebo; ab Monat 6 war eine Escape-Therapie bei sich verschlechternder SSc erlaubt. Als primärer Endpunkt diente die Veränderung im mRSS bis Monat 12 (ΔmRSS), sekundäre Endpunkte waren u. a. ΔFVC%, ΔHAQ-DI und der ACR CRISS-Score. Im primären Endpunkt ΔmRSS zeigte sich mit -6,24 vs. -4,49 (p=0,28) nur ein numerischer Vorteil für Abatacept. Im HAQ-DI (p=0,005), globalen Arzturteil und ACR CRISS ( je p=0,03) war Abatacept signifikant überlegen, in Bezug auf die prädizierte ΔFVC zeigte sich nur ein positiver Trend. Genauere Aussagen zum Stellen-

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

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wert von Abatacept bei früher dcSSc bleiben angesichts dieser eher ernüchternden Ergebnisse schwierig, die Verträglichkeit war gut. (2)

merische Besserung der Raynaud-Symptomatik, in Bezug auf digitale Ulzera (DU) könnte deren Wiederauftreten unter Riociguat etwas geringer ausfallen. (4)

Ein ähnliches Bild zeichnet die zu dem potenziell antifibrotisch wirksamen sGC-Stimulator Riociguat von Oliver Distler, Zürich (Schweiz), vorgestellte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IIb-Studie RISE-SSc. In dieser wurden 121 Patienten mit früher dcSSc (Krankheitsdauer ≤18 Monate; 76 % Frauen, im Mittel 51 Jahre, mRSS 16,8) und prädizierter FVC ≥45 % sowie Diffusionskapazität (DLCO) ≥40 % 1:1 auf Riociguat (individuell adjustiert auf 2x 0,5-2,5 mg/Tag) oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war der ΔmRSS von Baseline bis Woche 52, sekundäre Outcomes der ACR CRISSScore, HAQ-DI und prädizierte ΔFVC. Trotz nur geringem absoluten Unterschied im ΔmRSS bis Woche 52 (p=0,08), wurde eine unter Riociguat signifikant geringere mRSS-Progression ermittelt (-18 %; p=0,02). Keine relevanten Unterschiede zeigten sich im ACR CRISS, der prädizierten FVC und im HAQ-DI. Eine Prävention der Abnahme der Lungenfunktion gelang bei 89 % der Patienten unter Riociguat (vs. 80 % unter Placebo), das Sicherheitsprofil war vorteilhaft. (3) Alles in Allem sind die Ergebnisse im Hinblick auf den mRSS und auch andere Parameter doch enttäuschend, selbst wenn die Autoren gewisse positive Effekte hinsichtlich einer Prävention der Krankheitsprogression reklamieren. Eine Sekundäranalyse ergab eine nu-

Ausblick in die Zukunft Weiterhin positive, wenn auch im Grunde bereits vom EULAR-Kongress 2018 bekannte Daten aus der 1-jährigen offenen Fortsetzung einer Phase-II-Studie zu dem CannabinoidRezeptor Typ 2-Antagonisten Lenabasum stellten Robert F. Spiera, New York, (USA), und Kollegen vor. Bei 36 Patienten mit dcSSc zeigte sich unter Lenabasum 2x 20 mg/Tag eine bis dato gute Sicherheit und Verträglichkeit sowie vielversprechende Wirksamkeit im ACR CRISS-Score, mRSS und HAQ-DI bei zugleich stabiler Lungenfunktion (FVC). (5) Eine weltweite Phase-III-Studie (RESOLVE-1) über 52 Wochen zu zwei Lenabasum-Dosierungen (2x 5 oder 20 mg/Tag) mit geplant 354 dcSSc-Patienten ist bereits angelaufen. m

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 898 2 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 900 3 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 903 4 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 1879 5 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 1715

PRIMÄRES SJÖGREN-SYNDROM

Hinweise auf Effektivität von DMARD-Kombination Im Hinblick auf das primäre Sjögren-Syndrom (pSS) fehlt es unverändert an effektiven Therapien. Klinische Studien mit Leflunomid (LEF) oder Hydroxychloroquin (HCQ) hatten eine effektive Hemmung der B-Zell-Hyperaktivität gezeigt, jedoch nur geringe Verbesserung klinischer Parameter. Aufgrund ihrer komplementären Eigenschaften untersuchten nun niederländische Rheumatologen um Timothy Radstake, Utrecht, potenzielle additive klinische Effekte einer LEF/HCQ-Kombination in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Proof-of-Concept-Studie namens REPURpSS-1.

In der Studie wurden 29 klinisch aktive pSS-Patienten (ESSDAI ≥5; im Mittel ca. 11,5) im Verhältnis 2:1 für 24 Wochen entweder auf LEF 20 mg/Tag und HCQ 2x 400 mg/Tag oder Placebo/ Placebo randomisiert. Primärer und sekundärer Endpunkt war die Veränderung der Krankheitsaktivität im ESSDAI bzw. der stimulierte Gesamtspeichelfluss (SWS) in Woche 24.

Die LEF/HCQ-Kombination erwies sich als sicher und wurde gut vertragen. Der ESSDAI-Score war unter LEF/HCQ nach 24 Wochen gegenüber Studienbeginn signifikant verbessert (p=0,044; 9 Responder mit ESSDAI-Abnahme ≥3), anders als unter Placebo (p=0,818; nur 1 Responder). Wie erwartet waren Lymphopenie und erhöhte CK-Spiegel signifikant häufiger im LEF/HCQ-Arm; wurde der ESSDAI ohne diese Parameter berechnet, ergab sich ein noch stärkerer Rückgang unter LEF/ HCQ versus Placebo: In diesem Fall zeigten 11 der 21 pSS-

Patienten unter LEF/HCQ eine Abnahme im ESSDAI um ≥3 (im Schnitt um 6,64 Punkte). Die Mundtrockenheit wurde unter LEF/HCQ gleichfalls signifikant verbessert mit einem Anstieg im SWS von 823 auf 1.366 μl/5 min; p=0,04) gegenüber einer Abnahme unter Placebo (von 1.125 auf 815 μl/5 min; p=0,169).

Signifikante Verbesserungen fanden sich (nur) unter der DMARD-Kombination auch für den ESSPRI, Schmerz, Fatigue sowie PhGA/PtGA (alle p<0,05).

Im Ergebnis zeigte die LEF/HCQ-Kombination somit bei knapp der Hälfte der Patienten eine zumindest moderate klinisch relevante Effektivität. Genauere Aussagen ließen nur größere Studien zu, auch gilt es noch Biomarker für ein Ansprechen zu identifizieren. m Quelle: ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstract L10

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Neue Studien und Analysen vom ACR 2018 Auf dem ACR-Meeting in Chicago wurden einige Abstracts zu neuen Therapien beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) vorgestellt und auch wieder zum Nutzen und Risiko von Antimalariamitteln. Interessant ist die Entwicklung der bei SLE und Lupusnephritis eingesetzten Immunsuppressiva in den USA über die letzten Jahre anhand einer Analyse aus Versicherungsdatenbanken – dies war nicht das einzige Beispiel zum Einsatz von „Datamining“ zur Generierung von „Big Data“. Dieses Mal wurden auch interessante Untersuchungen zum Antiphospholipidsyndrom (APS) vorgestellt, die zu Beginn erörtert werden.

Direkte orale Antikoagulantien beim APS? Die Standard-Antikoagulation beim APS erfolgt mit Vitamin K-Antagonisten (VKA), in bestimmten Fällen auch mit niedrigdosiertem ASS oder – zumindest temporär – mit Heparin, meist in Kombination. Immer wieder taucht die Frage auf, inwieweit anstelle von VKA die neuen direkten Antikoagulantien (DOAK) auch beim APS eingesetzt werden können. Es muss betont werden, dass deren Einsatz beim APS nicht off-label ist, wenn es sich um eine Sekundärprophylaxe venöser thrombembolischer Komplikationen handelt. Erworbene Thrombophilien waren in den Zulassungsstudien zu DOAK nicht ausgeschlossen, sodass auch APS-Patienten hierunter waren.

Eine Arbeitsgruppe aus Spanien stellte eine offene, randomisierte Phase-III-Nicht-Unterlegenheits-Studie zum Einsatz von DOAK beim APS vor. (1) 190 APS-Patienten, welche wegen arterieller oder venöser Thrombembolien mit VKA eingestellt waren, wurden 1:1 randomisiert entweder weiter mit VKA (Ziel-INR 2-3) oder mit Rivaroxaban 20 mg/Tag behandelt. Primärer Endpunkt war eine erneute Thrombose, wobei die Null-Hypothese annahm, dass Rivaroxaban in deren Vermeidung nicht schlechter sei als VKA. Es kam unter Rivaroxaban tendenziell aber zu mehr Thrombosen als unter VKA mit einer Hazard Ratio (HR) von 1,9-2,1 und zu signifikant mehr Schlaganfällen (HR 16-20) (Tab.). Es gab keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich

Thrombosen (pP) Thrombosen (ITT) Schlaganfall (pP) Schlaganfall (ITT) Blutungen

Prof. Dr. med. Christof Specker

Rivaroxaban

VKA

Hazard Ratio

p

des Auftretens von Blutungen oder schweren Blutungen, wobei „kritische“ Blutungen unter Rivaroxaban seltener als unter VKA registriert wurden. Hiermit bestätigten sich frühere französische Registerdaten, welche auch schon für eine Häufung arterieller Ereignisse unter DOAK beim APS sprachen. Wenn überhaupt wäre der Einsatz von DOAK beim APS mit venösen Thrombembolien in der Vorgeschichte zu erwägen und dies auch eher nur in Ausnahmefällen. Sie sollten aufgrund der jetzigen Evidenz sicher nicht bei arteriellen APS-Manifestationen eingesetzt werden, da sie hier eventuell keinen bzw. gegenüber VKA nur einen unzureichenden Schutz bieten, insbesondere was Schlaganfälle angeht.

11 (11,6 %) [4,59/J] 12 (12,6 %) [4,68/J] 9 (9,5 %) [3,75/J] 10 (10,5 %) [3,90/J] 31,6 %

6 (6,3 %) [2,26/J] 6 (6,3 %) [2,22/J] 0 (0 %) [0/J] 0 (0 %) [0/J] 26,3 %

1,93 (0,39-5,39)

0,210

Thromboembolien bei aPL-Positivität

2,13 (0,77-5,88)

0,144

16,16 (0,84-309)

0,065

20,04 (1,04-386)

0,047

Tab.: Thrombosen und Schlaganfälle unter Rivaroxaban oder VKA (pP=per Protokoll; ITT=Intention-to-treat) (1)

Immer wieder stellt sich für Rheumatologen die Frage, wie hoch das Risiko für eine Thrombose, Schlaganfall oder Fehlgeburt ist, wenn man Antiphospholipidantikörper (aPL) bei einem Patienten, eher einer Patientin, findet. Dies hängt von derart vielen Faktoren ab, dass sie so gut wie nie zufriedenstellend beantwortet werden kann. Das Risiko ist z. B. für eine erste Komplikation immer deutlich niedriger als für Rezidivereignisse und angesichts des geringen Basis-Thromboserisikos in der Allgemeinbevölkerung ist das Risiko einer ersten Thrombose bei aPL-positiven Patienten, die keine anderen Risikofaktoren haben, wahrscheinlich unter 1 % pro Jahr. Es steigt dann mit dem Vorliegen weiterer thrombosebegünstigender Faktoren, der Höhe, Persistenz und Zahl verschiedener aPL deutlich

ACR-JAHRESTAGUNG 2018 – Chicago

an. Dabei stellt insbesondere die sog. Triple-Positivität, d. h. der gleichzeitige Nachweis von Antikörpern gegen Cardiolipin (aCL), β2-Glykoprotein 1 (β2GPI) und eines Lupus-Antikoagulans (LA) ein „Hoch-Risiko“-Profil dar: Patienten mit dieser Konstellation weisen ein deutlich erhöhtes Risiko für arterielle, venöse und geburtshilfliche Manifestationen des APS auf.

Zur Frage, wie hoch die jährliche Rate an thromboembolischen Komplikationen bei Patienten mit persistierenden aPL mit und ohne Thrombose in der Vorgeschichte ist, wurde eine USamerikanische Studie vorgestellt. (2) Ausgewertet wurden 735 Patienten mit einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 2,6 Jahren (~1.900 Patientenjahre, PJ), die positive aPL mit mindestens 2 Bestimmungen innerhalb eines Jahres vor Einschluss in die Datenbank (webbasiertes Datenerfassungssystem) und mindestens eine Visite pro Jahr (12 ±3 Monate) boten.

Es erfolgte die Analyse von Patienten, die 1, 2, 3, 4 und 5 Jahre lang nachuntersucht werden konnten. In diesem Zeitraum sank natürlich die Patientenzahl von 735 auf zuletzt (5 Jahre Nachbeobachtung) 71, wobei diese Zahlen mit der weiteren Nachbeobachtung noch anwachsen werden.

Es kam in der (bislang) durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 2,6 Jahren zu 9 ersten und 45 erneuten thrombembolischen Ereignissen bei 36 Patienten. Bei Patienten mit Thromboseanamnese waren dies 2,75 Ereignisse/100 PJ, bei jenen ohne Thromboseanamnese 1,53/100 PJ, was bestätigt, dass das Risiko u. a. davon abhängt, ob bereits Ereignisse aufgetreten sind. Demografie, ein begleitender SLE und das aPL-Profil unterschieden sich nicht zwischen APS-Patienten mit (n=36) oder ohne (n=376) erneute Thrombose und auch nicht bei aPL-positiven Patienten mit (n=9) oder ohne (n=184) initiale Thrombose. Bei 73 % der Rezidivthrombosen (33/45) bestanden zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren und die orale Antikoagulation war bei 73 % der Rezidivthrombosen (19/26) unzureichend. Triple-positive Patienten zeigten eine höhere Neigung zu Rezidivthrombosen. In mehr als der Hälfte der Fälle wiesen die Patienten ein thrombotisches APS auf, in 7-11 % ein obstetrisches, in 13-14 % beides. Es finden sich keine wesentlichen Unterschiede in der Verteilung der Manifestationen in Abhängigkeit davon, ob es sich um ein primäres (ohne systemische Autoimmunerkrankung, sAID) oder sekundäres (mit sAID) APS handelte (Abb.).

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

mung vielfältigen Störeinflüssen unterliegt. Die korrekte Durchführung und Interpretation eines Tests auf LA ist entscheidend für die Diagnose des APS und insbesondere erschwert bzw. oft falsch positiv unter laufender Antikoagulation mit VKA, Heparin und DOAK. Wie verlässlich die LA-Diagnostik ist, wurde verblindet in 4 italienischen Kollagenosezentren bei 60 Patienten mit einem thrombotischen APS untersucht. (3) Hierbei handelte es sich um 43 Patienten (72 %) mit definitivem APS (arteriell 58 %; venös 56 %) und 17 Patienten (28 %) mit V. a. APS, bei 7 aufgrund inkonstantem LA (41 %) und bei 10 mit nur niedrigen bis mittleren aPL-Titern (59 %). Die Übereinstimmung für das Vorliegen eines LA (+/-) war zwischen den Zentren mit einem Kappa-Koeffizienten von 0,41-0,60 schlecht bis moderat. In 45 % der Fälle (davon 75 % unter VKA) war die LA-Bestimmung in mindestens 3 der 4 Laboratorien uneinheitlich bzw. nicht auswertbar – und das bei einem dichotomen Test. Die Korrelation der quantitativen Ergebnissen der aPL-Tests (aCL, β2GPI) war hingegen zwischen den 4 Laboratorien gut bis sehr gut mit einem Kappa-Koeffizienten von 0,8-1. Diese Untersuchungen bestätigen die Störanfälligkeit der LA-Bestimmung.

Es handelte sich um spezialisierte Laboratorien!

Wie viele aPL soll man bestimmen?

Zu den serologischen Kriterien des APS gehören IgG- und IgMAntikörper gegen CL und β2GPI in hoher Titerstufe (>40 U/ ml, >99. Perzentile) sowie der Nachweis eines LA in der Gerinnungsdiagnostik. Immer wieder wird eine zusätzliche Bestimmung von IgA-aPL und Antikörpern gegen andere Phospholipide diskutiert oder gefordert, um kein APS zu „übersehen“. In einer Studie wurde der Einsatz von 9 aPL-Tests ausgewertet, um Sensitivität und Spezifität für die Diagnose eines APS bei SLE zu bestimmen. (4) Es handelte sich um eine retrospektive Untersuchung von 1.633 SLE-Patienten, die auf APS untersucht wurden. Das LA wurde in 3 konsekutiven Tests bestimmt neben IgG-, IgM- und IgA-Antikörpern gegen aCL und β2GPI. →

aPL/APS ohne sAID n=472

13 %

Das Thromboserisiko lag somit bei persistierenden aPL mit 1,5-2,75/100 PJ in einem relativ gering Bereich, wobei beachtet werden muss, dass fast 90 % der Patienten eine Prophylaxe mit VKA, Heparin oder niedrig-dosiertem ASS erhielten. Das Risiko war erhöht bei positivem LA und/oder Triple-aPL-Positivität sowie subtherapeutischen INR-Werten.

Bestimmung des Lupusantikoagulans Nicht nur die vorherige Studie spricht dafür, dass ein positives LA der größte, einzelne, serologische Risikofaktor für Thrombosen beim APS ist. Problematisch ist nur, dass dessen Bestim-

57

aPL/APS mit sAID n=263

14 %

18 %

27 %

7%

11 %

58 %

kein APS thrombotisches APS

52 %

obstetrisches APS thrombotisches/obstetrisches APS

Abb.: Vergleich von aPL- und APS-Patienten ohne und mit zugrundeliegender sAID (meist SLE/Lupus-like disease) (2)

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Die größte Sensitivität zeigte sich, wenn alle 9 Tests zusammen zum Nachweis von aPL herangezogen wurden mit 74 %. Dafür war aber die Spezifität mit 52 % am niedrigsten. Zum Vergleich: Die Sensitivität für aCL-IgG war 10 %, die Spezifität aber 94 %. Laut den Autoren sollte man das gesamte Panel von 9 Tests nutzen, um keine Patienten zu übersehen, welche die (um IgA-Ak erweiterten) Kriterien für APS erfüllen und eine langfristige Antikoagulation benötigen. Dabei ist aber zu bedenken, dass alle 9 Tests nur bei 550 der 1.633 retrospektiv analysierten Patienten durchgeführt wurden und eine Spezifität von 52 % bedeutet, dass man auch eine Münze werfen kann, um festzulegen, ob jemand ein APS aufweist oder nicht. Je mehr verschiedene aPL bestimmt werden, umso seltener wird man „Patienten“ finden, die keine aPL haben.

SLE: HCQ und Thromboserisiko Die vielfältigen günstigen Effekte von Hydroxychloroquin (HCQ) sind für SLE-Patienten gut bekannt. Dabei wird auch ein (leichter) antithrombotischer Effekt von HCQ diskutiert.

Jetzt erfolgte eine Metaanalyse zur Frage einer Beeinflussung des Thromboserisikos bei SLE-Patienten durch HCQ mittels systematischer Literaturrecherche (SLR) von 11 Beobachtungsstudien mit insgesamt 14.066 SLE-Patienten. (5) Diese wiesen unter HCQ im Vergleich zu nicht mit HCQ behandelten Patienten ein signifikant reduziertes Thromboserisiko (Odds Ratio 0,5; p<0,001) auf, die Risikoreduktion betrug also fast 50 %.

Wie gefährlich ist es, HCQ abzusetzen?

Bei den vielfältigen günstigen Effekten von Antimalariamitteln beim SLE kann man sich auch fragen, ob deren Absetzen mit einem Risiko behaftet ist. Hierzu wurde eine Datamining-Studie aus Kanada vorgestellt, zur Frage, ob die Mortalität von SLEPatienten nach dem Absetzen von HCQ ansteigt. (6) Es handelt sich um eine bevölkerungsbezogene Fall-Kontroll-Studie aus einer behördlichen Gesundheitsdatenbank der Gesamtbevölkerung von British Columbia mit über 5 Millionen Einwohnern. Hierin wurden verstorbene SLE-Patienten identifiziert und für jeden Fall bis zu drei lebende Kontrollen mit SLE, die nach Alter, Geschlecht und Krankheitsdauer angepasst waren.

In einer logistischen Regressionsanalyse wurde dann die Assoziation zwischen einer aktuellen Behandlung mit HCQ oder deren Beendigung und dem Mortalitätsrisiko untersucht. Dabei wurde unterschieden zwischen „ehemaligen“ HCQ-Patienten, die mehr als 365 Tage zwischen der letzten HCQ-Verordnung und dem Indexdatum (Todesdatum/korrespondierende Krankheitsdauer der Kontrollpatienten) aufwiesen, „kürzlichen“ HCQPatenten, die weniger als 365 Tage zwischen dem letzten HCQRezept und dem Indexdatum aufwiesen und „aktuellen“ HCQPatienten, deren aktuelle HCQ-Verordnung das Indexdatum abdeckte.

Es wurden 290 verstorbene SLE-Fälle und 502 „gematchte“ Kontrollen identifiziert. Das Durchschnittsalter zum Indexzeitpunkt lag bei 65,6 Jahren, die mittlere Krankheitsdauer

ACR-JAHRESTAGUNG 2018 – Chicago

betrug 5,3 Jahre. Die Odds Ratio (OR) für Mortalität war 0,35 für Patienten unter aktueller HCQ-Therapie im Vergleich zu ehemaligen HCQ-Nutzern und 3,78 für Patienten, die kürzlich HCQ abgesetzt hatten. Patienten, die nie HCQ eingenommen hatten, wiesen das gleiche Mortalitätsrisiko auf wie ehemalige HCQ-Benutzer (OR 0,93). Ähnliche Trends wurden für die kardiovaskulär bedingte Mortalität beobachtet. Dies ist eine weitere Studie, welche die positiven Effekte von HCQ bei SLE unterstreicht. Es fand sich in dieser großen Studie ein fast vierfach erhöhtes Mortalitätsrisiko bei kurz zuvor beendeter HCQ-Therapie. Die Frage ist, ob dies an einer direkten (kardiovaskulären?) Schutzwirkung von HCQ liegt, die nach Absetzen relativ schnell verloren geht oder ob es sich um einen indirekten Zusammenhang handelt, in dem eine solche Therapie oft abgebrochen wird bei akuter SLE-Verschlechterung (mit nachfolgend erhöhter Mortalität). Wichtiger ist aber das um 65 % reduzierte Mortalitätsrisiko bei SLE-Patienten unter laufender HCQ-Therapie gegenüber ehemals damit behandelten.

Da hier grundsätzlich eine ähnliche Indikation für HCQ in beiden Gruppen angenommen werden kann, ist dieses Ergebnis deutlich eher auf das HCQ selbst zurückzuführen. Man kann und muss schlussfolgern, dass sich dessen Einnahme positiv auf die Mortalität bei SLE auswirkt – egal aus welchen Gründen.

Trends in der Behandlung von SLE und LN Als ein weiteres Beispiel von Datamining wurde eine Analyse aus einer großen Datenbank amerikanischer Krankenversicherungen vorgestellt zu Trends in der Behandlung des SLE und der Lupusnephritis (LN) in den letzten zehn Jahren. (7) Dabei erfolgte die Identifikation von SLE-Patienten mit und ohne LN auf Basis validierter Algorithmen über die Inanspruchnahme entsprechender Versicherungsleistungen. Es erfolgte eine Auswertung der von SLE-Patienten bei ihrer Krankenversicherung eingereichten Rezepte, welche mindestens eines der interessierenden „Lupus-Medikamente“ enthielten. Dabei mussten die Patienten für diese Auswertung mindestens ein Jahr in der Versicherung „eingeschrieben“ sein. Es wurden in dem Zeitraum 2006-2016 insgesamt 30.787 Patienten (90 % Frauen) mit SLE identifiziert und 5.267 mit LN. Das Durchschnittsalter lag bei 49,3 Jahren in der SLE- und 51,9 Jahren in der LN-Gruppe. Beim SLE waren Antimalariamittel mit ca. 50 % die am häufigsten verwendete Wirkstoffklasse mit einem leichten Rückgang zwischen 2006 und 2016. Prednison war das am zweithäufigsten verwendete Medikament und sank von 40 % im Jahr 2006 auf 35 % im Jahr 2016. Der Einsatz von Methylprednisolon nahm in diesem Zeitraum aber leicht zu.

Methotrexat (MTX) war das am häufigsten verwendete konventionelle Immunsuppressivum (IS) bei SLE mit ca. 8 %, gefolgt von Azathioprin (AZA) und Mycophenolat Mofetil (MMF) mit je ca. 5 % sowie Leflunomid mit ca. 1,8 %. Cyclophosphamid (CYC), Tacrolimus und Cyclosporin finden sich bei den SLE-Patienten jeweils in unter 1 %, wobei CYC seit 2010 eine kontinuierliche Abnahme aufweist. Kompensatorisch findet

ACR-JAHRESTAGUNG 2018 – Chicago

sich ein Anstieg der Verordnungen von Belimumab seit seiner Zulassung 2011, welches in den letzten Jahren auch über 1 % liegt. Ähnlich ist die Entwicklung von Rituximab, was aber beim (nicht-renalen) SLE nicht so häufig gegeben wird wie Belimumab. Über den gesamten Auswertungszeitraum erhielten ca. ¼ der SLE-Patienten keine spezielle Lupus-Medikation und dies sowohl in der Gesamtgruppe als auch bei den SLE-Patienten mit LN. Letzteres ist wahrscheinlich dadurch zu erklären, dass hierbei immer auch weniger aktive Krankheitsphasen nach LN über die Jahre miterfasst wurden.

Bei SLE-Patienten mit Lupusnephritis unterschied sich der Einsatz von Glukokortikoiden und Antimalariamitteln nicht grundlegend von der Gesamtgruppe. Von den „konventionellen“ IS wird MMF mit ca. 15 % bei LN eindeutig am häufigsten eingesetzt. Man wundert sich etwas, dass ansonsten AZA und MTX, mutmaßlich bei der Erhaltungstherapie der LN, gleich häufig mit ca. 5 % verordnet werden. Der Einsatz von CYC ist in den letzten zehn Jahren bei LN deutlich zurückgegangen von 4,2 % in 2006 auf 1,3 % im Jahr 2016. Häufiger wird inzwischen Tacrolimus (2,3 % in 2016) und Rituximab (1,8 % in 2016) bei der LN eingesetzt.

Auch wenn die Prozentzahlen schon wegen der unterschiedlichen Therapiedauer (z. B. Induktionstherapie gegenüber Remissionserhaltung) nicht streng miteinander verglichen werden können, sind die Trends aufgrund der immensen Fallzahlen (30.787 SLE-Patienten, 5.267 mit LN) doch eindeutig und dürften zumindest für die USA repräsentativ sein. Zusammengefasst erhält nach wie vor ein (zu) großer Teil der Patienten mit SLE und LN GK (in 50-60 % der Fälle) ohne wesentlichen Rückgang in den letzten 10 Jahren. Bei dieser Analyse wurden allerdings die individuellen Tagesdosen, welche im Laufe der Zeit eventuell geringer wurden, nicht ausgerechnet. Auch fällt ein relativ geringer Anteil von Antimalariamitteln mit nur ca.

50 % auf und ungewöhnlich ist auch der häufige Einsatz von MTX bei SLE in den USA, zumal hierfür kaum belastbare Studiendaten vorliegen. Erwartungsgemäß ist die Zunahme von Belimumab bei SLE seit seiner Zulassung sowie die Abnahme des Einsatzes von CYC bei LN auf Kosten von Rituximab und Tacrolimus, welche beide inzwischen bei der LN häufiger verordnet werden als CYC. Eine Konsequenz aus diesen Daten muss lauten: „Weniger Kortison und mehr Hydroxychloroquin!“

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gelegt und zu dem bei SLE als vielversprechend einzustufenden Atacicept gab es leider auch keine neuen Daten (bei noch laufender Phase-III-Studie). Im Hinblick auf neue Therapeutika wurden Daten aus Phase-II-Studien zu dem JAK-1/2-Inhibitor Baricitinib (8) und dem IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab (9) vorgestellt. Die Tatsache, dass auf dem ACR-Kongress gegenüber dem EULAR in Amsterdam hierzu keine neuen Daten präsentiert wurden, unterstreicht vielleicht inzwischen die Bedeutung des EULAR-Meetings für die internationale Rheumatologie oder – skeptischer interpretiert – die Zurückhaltung, mit der man aufgrund der vielen gescheiterten Studien beim SLE an die ersten Ergebnisse zu neuen Therapien herangehen sollte.

Apropos gescheitert: Ein weiterer Co-Stimulationsblocker (es gab ja einige Studien zu Abatacept), Lulizumab-Pegol (CD28Antikörper), hatte in einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Phase-II-Studie bei SLE-Patienten auch keinen Effekt gezeigt (10), obwohl sich dosisabhängig immunologische Wirkungen auf T- und B-Zell-Subsets und auf Marker des antiCD28-Mechanismus (z. B. Rückgang der Plasmablasten) nachweisen ließen. Man muss sich also ernsthaft fragen, ob die CoStimulationsblockade als Therapieprinzip beim SLE überhaupt Sinn macht, so interessant sie theoretisch-immunologisch bei diesem Krankheitsbild auch sein mag.

Wirklich neu war ein Late-breaker Abstract zu einem humanisierten anti-CD19 B-Zell-Antikörper, XmAb5871, welcher bei 104 SLE-Patienten über 8 Monate getestet wurde. (11) Bevor man sich genauer mit dem komplexen Studiendesign auseinandersetzt, sei an dieser Stelle betont, dass – wie auch in den Studien zu Rituximab – der primäre Endpunkt (Unterschiede in der Schubrate bis Tag 225) nicht erreicht wurde. Es konnten aber zum Teil deutliche Effekte dieser Therapie registriert werden, sodass dieser Antikörper angeblich nun in subkutaner Applikation beim SLE weiter getestet werden soll. Dass eine Anti-B-Zell-Therapie beim SLE wirksam ist, wird trotz der gescheiterten Phase-III-Studien zu Rituximab international nicht angezweifelt, es ist nicht umsonst das am häufigsten eingesetzte Biologikum beim renalen SLE, auch wenn es sich um eine off-label-Therapie handelt. Unklar ist nur, wie Studien beim SLE so zu gestalten sind, dass diese Effekte auch evident und statistisch auswertbar werden. m

Neue Therapien beim SLE Um es direkt vorweg zu sagen, von dem erhofften „Durchbruch“ in der Therapie des SLE war auch in Chicago noch nichts zu hören. Der in den letzten Jahren oft favorisierte Einsatz einer antiIFN-a Therapie wurde in Form der letzten dahingehend getesteten Substanz, Anifrolumab, inzwischen auch offiziell „ad acta“

Prof. Dr. med. Christof Specker Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie, Evangelisches Krankenhaus Essen-Werden Evang. Huyssenstiftung Pattbergstraße 1-3, 45239 Essen

Literatur: 1 Cortés-Hernández J et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 174, 2 Sevim E et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 854, 3 Radin M et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 164, 4 Sharmeen S et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 2635, 5 Sankhyan P et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 2668, 6 Sankhyan P et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 2896, 7 Duarte-Garcia A et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 2666, 8 Wallace DJ et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 970, 9 van Vollenhoven R et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 2785, 10 Merrill JT et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr.

972, 11 Merrill JT et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Late breaking Abstr. L14

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ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Plasmaaustausch enttäuscht in PEXIVAS-Studie Obgleich schon früher in diesem Jahr auf dem ERA-EDTA-Kongress erstpräsentiert, soll an dieser Stelle nochmal die auf dem ACR 2018 „recycelte“ PEXIVAS-Studie zur Rolle des Plasmaaustauschs in der Remissionsinduktion von Patienten mit ANCAassoziierten Vaskulitiden (AAV) näher beleuchtet werden, zumal die Ergebnisse der mit Spannung erwarteten Phase-III-Studie ADVOCATE zu dem steroidsparenden, selektiven C5a-Rezeptorantagonisten Avacopan so bald noch nicht zu erwarten sind.

Den primären Endpunkt erreichten 28 % der Patienten mit Plasmaaustausch verglichen mit 31 % jener in der Kontrollgruppe (Hazard ratio, HR 0,86; p=0,27). Des Weiteren erreichten den primären Endpunkt 28 % der Patienten mit reduzierter GK-Dosis und 26 % in der Standard-GK-Dosisgruppe (absolute Risikodifferenz 2,3 %); eine Nicht-Unterlegenheit anzeigend. Schwere Infektionen in Jahr 1 traten relativ seltener in der reduzierten GK-Dosisgruppe auf (Incidence Rate Ratio, IRR 0,70; p=0,02). Auch bei einer separaten Auswertung der Endpunkte Tod oder terminale Niereninsuffizienz für Plasmaaustausch oder GK-Intervention waren die Ergebnisse ähnlich. Im Ergebnis kann auch bei renal vorgeschädigten AAV-Patienten auf den Plasmaaustausch verzichtet werden, so die Lehre aus PEXIVAS. Eine niedrigere GK-Dosis zur Remissionsinduktion senkt zudem das Risiko schwerer Infektionen, ohne zugleich das Outcome zu verschlechtern. (1)

liegt. Mit dem erfolgreich in einer Phase-II-Studie getesteten, ebenfalls oral verabreichbaren Avacopan verbindet sich die Hoffnung auf eine weniger toxische Alternative zu GK. In der randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie ADVOCAT vergleichen derzeit wiederum Peter A. Merkel und Kollegen Avacopan und Hochdosis-GK bei geplant 300 Patienten ≥12 Jahre mit neu diagnostizierter oder rezidivierender AAV in Kombination mit RTX oder CYC, gefolgt von Azathioprin oder MMF für bis zu 12 Monate. Primäre Endpunkte sind eine BVAS-Remission =0 in Woche 26 bei Steroidfreiheit und der Anteil von Patienten mit anhaltender Remission von Woche 26 bis 52. (2) Auf die wohl nicht vor dem Jahr 2020 zu erwartenden Ergebnisse der ADVOCAT-Studie kann man überaus gespannt sein. m

Neuigkeiten gab es auch zur Remissionsinduktion mit Rituximab: So wurde dieses in der internationalen Open-label Phase-IIa-Studie PePRS bei pädiatrischen Patienten ≥2 bis ≤ 18 Jahre mit neu diagnostizierter oder rezidivierender AAV (GPA/MPA) für 6 Monate zur Remissionsinduktion (4 Infusionen mit 375 mg/ m2 KOF plus Steroid) mit Follow-up bis Monat 18 von Paul Brogan, London (Großbritannien), und Kollegen getestet. Rituximab wurde gut vertragen, das Sicherheitsprofil entsprach jenem erwachsener Patienten. Eine Remission gemäß PVAS (pädiatrischer Vaskulitis-Aktivitätsscore), definiert als PVAS =0 und ≤10 mg Prednison/Tag, erreichten in Monat 18 alle der eingeschlossenen 25 Patienten. (3)

Ausblick auf neue Therapieoption Bei AAV-Patienten lässt sich mit Hochdosis-GK in Kombination mit CYC oder RTX zwar oft eine Remission erreichen, dies bei jedoch oft hoher Krankheitslast und Morbidität, die oft in der hohen GK-Dosis – Stichworte: Infektionsrisiko, metabolisches Syndrom, Osteoporose, schlechte Lebensqualität – begründet

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 2788 2 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 2738 3 ACR-Kongress 2018; Late breaking Abstract L04

AUSBLICK

Ob ein Plasmaaustausch das Outcome von AAV-Patienten zu verbessern vermag, war bislang ebenso unklar wie, ob im Vergleich zu einer Standardtherapie mit oralen Hochdosis-Glukokortikoiden (GK) ein niedriger dosiertes GK-Regime das Infektionsrisiko reduziert, ohne das Risiko für terminale Niereninsuffizienz oder Tod zu steigern. Beide Fragen adressierte die von Peter A. Merkel, Philadelphia (USA), und Kollegen vorgestellte randomisierte, kontrollierte PEXIVAS-Studie. Eingeschlossen wurden in 15 Ländern 704 Teilnehmer (56 % Männer, 41 bzw.

59 % mit PR3- bzw.- MPO-ANCA) mit einer neu diagnostizierten oder rezidivierenden AAV inkl. alveolärer Hämorrhagie (27 %) und/oder einer Glomerulonephritis (eGFR <50 ml/ min/1,73 m2) (98 %). Die Patienten wurden randomisiert 7 Behandlungen mit oder ohne Plasmaaustausch zugeführt, ebenso wurden sie randomisiert auf eine orale GK-Standarddosis oder reduzierte orale GK-Dosis (<60 % des Standardregimes in Monat 6). Alle Patienten erhielten zur Remissionsinduktion Cyclophosphamid (CYC, 85 %) oder Rituximab (RTX, 15 %). Das Follow-up für den primären Komposit-Endpunkt aus Gesamtmortalität und terminaler Niereninsuffizienz betrug 7 Jahre.

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RIESENZELL-ARTERIITIS

Diagnostischer Ultraschall bewährt sich Bei Riesenzell-Arteriitis (RZA) raten die neuen EULAR-Empfehlungen zur Bildgebung den Einsatz des Ultraschalls (US) als erstem bildgebendem Verfahren bei V. a. eine kranielle RZA. Dass der US generell bei Großgefäß (LV)-RZA – hier wurde eine niedrigere diagnostische Sensitivität gegenüber der PET/CT vermutet – als erstes Verfahren sinnvoll ist, zeigte nun eine prospektive Studie dänischer Experten um Berit Dalsgaard Nielsen, Aarhus, zu steroidnaiven Patienten mit V. a. eine neu beginnende RZA mit dem direkten Vergleich der diagnostischen Akkuratesse des vaskulären US mit der 18F-FDG PET/CT als Referenzstandard.

In die Studie eingeschlossen wurden 86 Patienten. Im Ergebnis wurden 45 mit einer LV-RZA diagnostiziert (mit oder ohne begleitende kranielle RZA), 10 mit einer isolierten kraniellen RZA, 21 mit einer PMR und 10 mit anderen Erkrankungen. Keine der Kontrollen hatte ein positives US der Achselarterie, während dies bei 36 von 45 Patienten mit LV-RZA der Fall war, korrespondierend mit einer Spezifität von 100 % und einer Sensitivität von 80 %. Von den 73 PET-positiven Achselarterien in LVRZA-Patienten waren 53 dafür auch positiv im US (Sensitivität 72 %). Umgekehrt waren vier PET-negative Achselarterien US-

positiv (Spezifität 95 %). In den Händen erfahrener Experten zeigt der Gefäß-Ultraschall somit eine hohe Sensitivität und Spezifität für die Diagnose einer Großgefäß-RZA, die ihn nach Auffassung der Autoren auch hier als bildgebendes First-lineVerfahren sinnvoll erscheinen lassen. Im Einklang mit früheren Studien wurde eine IMT von 0,9 mm (Sensitivität 74 %, Spezifität 92 %) als ein geeigneter Cut-off-Wert bestätigt. (1) m

Im Hinblick auf die Therapie der RZA gab es keine ganz großen Neuigkeiten, auch wenn Tocilizumab in einer größeren Reihe von Registerstudien gute Behandlungsergebnisse in der klinischen Praxis lieferte. Daher sei hier primär auf die demnächst zu erwartenden neuen ACR/EULAR-Klassifikationskriterien zu Großgefäß-Vaskulitiden (RZA und TakayasuArteriitis) verwiesen, die Peter A. Merkel, Philadelphia (USA), präsentierte (2), die aber noch nicht von ACR und EULAR „abgesegnet“ sind – hier ist also noch etwas Geduld gefragt.

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 2905 2 ACR-Kongress 2018; oral presentation

AUSBLICK

Einschlusskriterien jenseits des V. a. RZA waren ein Alter ≥50 Jahre, CRP>15 mg/l oder ESR>40 mm/h, entweder kranielle Symptome, neu einsetzende Claudicatio der Gliedmaßen, langwierige konstitutionelle Symptome und/oder Polymyalgia rheumatica (PMR)-Symptome, während eine Glukokortikoid (GK)- und/oder DMARD-Therapie, frühere Diagnose von RZA oder PMR sowie andere Konditionen mit Großgefäß-Entzündung Ausschlusskriterien waren. Vor Therapiebeginn erfolgte eine klinische Evaluation und Bildgebung, Referenzdiagnose für eine LV-RZA waren eine klinische Diagnose der RZA und positives 18F-FDG PET/CT. Jene Patienten, bei denen keine RZA diagnostiziert wurden, dienten als Kontrolle. Der Ultraschall wurde von darin erfahrenen Experten durchgeführt, verblindet auf die PET-Resultate. Die Arteria axillaris/subclavia wurde auf die An- oder Abwesenheit von Halo-Zeichen geprüft und die Intima-Media-Dicke (IMT) erfasst.

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BILDGEBUNG IN DER RHEUMATOLOGIE

Neues von der ACR-Jahrestagung 2018 Auch in diesem Jahr beschäftigten sich zahlreiche Beiträge beim 82th ACR Annual Meeting in Chicago im Oktober 2018 mit Themen der Bildgebung. An dieser Stelle sollen einige interessante Arbeiten, darunter auch zwei zum Stellenwert des Ultraschalls in Rheumatologie unter den Gesichtspunkten der Diagnostik und Risikostratifizierung, kurz vorgestellt werden.

Neuseeländische Rheumatologen um Nicola Dalbeth (Auckland), gingen in ihrer Studie der Frage nach, ob eine konsequente Harnsäuresenkung das Fortschreiten erosiver Gelenkveränderungen als Komplikation einer chronischen Gicht verhindern kann. (1) Hierin wurden 88 Patienten in zwei Subgruppen (Gruppe 1: sofortige Eskalation der Allopurinol-Therapie mit konsekutiven Harnsäurewerten <6 mg/dl; Gruppe 2: mit Allopurinol-Eskalation und <6 mg/dl-„tight control“ erst im zweiten Studienjahr) zu Studienbeginn, nach einem und zwei Jahren einer konventionellen Röntgendiagnostik und einer Computertomografie (CT) unterzogen. Nach Jahr 1 fand sich noch kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Studiengruppen, am Ende des zweiten Jahres waren im CT, nicht jedoch röntgenologisch signifikant mehr erosive Veränderungen in der zweiten im Vergleich zur tight control-Gruppe, in der von Anfang an das Erreichen des Serumharnsäure-Zielwerts <6 mg/dl durch eine Dosiseskalation von Allopurinol angestrebt wurde, nachweisbar. Die Autoren schließen daraus, dass eine konsequente Harnsäuresenkung das Fortschreiten erosiver Veränderungen bei der Gichtarthritis verhindern kann.

Eine internationale Studiengruppe mit deutscher Beteiligung und Mikhail Protopopov, Berlin, als Erstautor, untersuchte und verglich bei 199 Patienten mit entzündlichem Rückenschmerz – davon wurde bei 149 Teilnehmern eine SpA vermutet – strukturelle Veränderungen der Sakroiliakalgelenke (SIG bzw. ISG). (2) Mögliche ISG-Veränderungen in dieser ASAS-Kohorte wurden sowohl röntgenologisch als auch kernspintomografisch (T1gewichtete Schichten) untersucht. Bei 102 Patienten (51,3 %) konnte radiologisch eine ISG-Arthritis (mod. New York-Kriterien) und kernspintomografisch bei 37,2 % für eine ISG-Arthritis typische strukturelle Veränderungen nachgewiesen werden.

Die beste Übereinstimmung fand sich zwischen im MRT nachgewiesenen Erosionen und strukturellen radiologisch nachweisbaren ISG-Veränderungen.

Eine vorwiegend italienische Gruppe um Andrea Di Matteo, Ancona, stellte die erste Vergleichsstudie zwischen Gelenksonografie (US) und konventioneller Röntgendiagnostik zum Nachweis von Calcium-Pyrophosphatablagerungen im Hüftgelenk bei Patienten mit V. a. eine CPPD-Kristallarthropathie vor. (3) Bei 39 von 43 Patienten konnten sonografisch in zumindest einem Hüftgelenk Ablagerungen nachgewiesen werde. Die Sensitivität lag bei 91 % (Gelenk-US) respektive 86 % (Röntgen), die Spezifität bei 85 bzw. 90 %. Die Autoren empfehlen daher den Gelenk-US zur Primärdiagnostik einer CPPD

Prof. Dr. med. Herbert Kellner aufgrund seiner gegenüber dem konventionellem Röntgen höheren Sensitivität.

Kanadische Rheumatologen um Curtis Sobchak, Toronto, untersuchten den Stellenwert des Karotisdopplers zur kardiovaskulären Risikostratifizierung bei Patienten mit psoriatischer Erkrankung (66,7 % davon mit Psoriasis-Arthritis, PsA). (4) Bei 607 untersuchten Patienten traten in 37 Fällen kardiovaskuläre Ereignisse auf, 28 davon schwerwiegend. 26 % dieser Patienten wiesen uni- und 34,8 % bilaterale atheromatöse Karotiswandveränderungen auf. Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse waren signifikant häufiger bei Patienten mit beidseitigen Karotisbefunden im Vergleich zu solchen mit unilateralem oder keinem Befund zu verzeichnen. Die Autoren schließen aus den Ergebnissen, dass durch den Karotisdoppler Psoriasisund auch PsA-Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko identifiziert werden können. m Literatur: 1 Dalbeth N et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 2969 2 Protopopv M et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr.

659 3 Di Matteo A et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr.

1205 4 Sobchak C et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstr. 1608 Prof. Dr. med. Herbert Kellner Schwerpunktpraxis für Rheumatologie und Gastroenterologie und Ärztlicher Leiter der Abteilung Rheumatologie Romanstr. 9, 80639 München

INDUSTRIE-BERICHT

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PSORIASIS-ARTHRITIS

DGRh 2018: Neue Real-World-Daten zu Ustekinumab Auf dem DGRh-Kongress neu vorgestellte Daten aus einer Real-World-Kohorte der nicht-interventionellen Studie (NIS) SUSTAIN weisen auf eine hohe Effektivität von Ustekinumab bei erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) hin. Sowohl Biologika-naive als auch bereits mit einem TNF-Inhibitor (TNFi) vorbehandelte Patienten sprachen über einen Zeitraum von 76 Wochen vergleichbar gut auf eine Behandlung mit dem IL-12/23-Inhibitor an.

Die Subgruppenanalyse der prospektiven, multizentrischen SUSTAIN-Studie mit 336 PsA-Patienten untersuchte über 76 Wochen die Wirksamkeit von Ustekinumab (Stelara®) in Abhängigkeit von der Anzahl der Biologika-Vortherapien. Demnach sank die mittlere Anzahl druckschmerzhafter und geschwollener Gelenke im Kollektiv Biologika-naiver Patienten unter Ustekinumab bereits in Woche 16 um ca. 54 bzw. 56 % relativ zur Baseline. In Woche 76 war die mittlere Anzahl der jeweils betroffenen Gelenke um 74 bzw. 81 % gegenüber dem Ausgangswert reduziert. Ein ähnlicher Effekt zeigte sich auch in der Subgruppe der TNFi- vorbehandelten Patienten mit einer Reduktion um 65 bzw. 54 % in Wo-

che 16 sowie um 74 bzw. 78 % in Woche 76. In der Biologika-naiven Subgruppe bewerteten 95,7 % der Ärzte und 97,9 % der Patienten die Wirksamkeit als „gut“ oder „sehr gut“. In der Subgruppe mit einer ersten TNFi-Vortherapie lag dieser Anteil bei Ärzten bzw. Patienten bei 74,0 bzw. 77,7 %.

Die bei etwa jedem dritten PsA-Patienten auftretende Enthesitis ist als wichtiges Kriterium der Therapiewahl zu betrachten, so Dr. Frank Behrens, Frankfurt/M. Er stellte Ergebnisse der prospektiven Beobachtungsstudie ECLIPSA vor, die die Wirksamkeit von Ustekinumab (n=24) gegenüber TNFi (n=26) bei PsAPatienten mit aktiver Enthesitis unter-

suchte. Nach 6 Monaten war diese bei 70,8 % der Patienten unter Ustekinumab vollständig abgeklungen (SPARCC =0) gegenüber einem Anteil von 38,4 % der TNFi-Gruppe. Dieser Hinweis auf eine gute Wirksamkeit bei aktiver PsA mit Enthesitis unterstreicht laut Behrens die GRAPPA-Empfehlung, Ustekinumab bei PsA mit begleitender Enthesitis früh einzusetzen. Ist unter der Behandlung mit einem TNFi eine Therapieumstellung indiziert, sprechen sich die Autoren der Leitlinie u. a. für einen Biologika-Wechsel, etwa auf einen IL-12/23-Inhibitor, aus. m Quelle: Pressemitteilung Janssen Deutschland, 19. November 2018

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

SEMIRA-Studie: Neue Erkenntnisse zu Tocilizumab Auf dem ACR-Kongress wurden die Ergebnisse der SEMIRA-Studie präsentiert, die erstmals ein kontrolliertes Ausschleichen von Glukokortikoiden (GK) unter einem Biologikum – in diesem Falle Tocilizumab subkutan (s.c.) als Monotherapie oder in Kombination mit einem csDMARD – untersuchte. Bei nahezu zwei Dritteln der Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) in der TaperingGruppe der Studie konnte die GK-Gabe ohne Wiederanstieg der Krankheitsaktivität sicher beendet werden.

Die prospektive, multizentrische, placebokontrollierte Doppelblind-Studie SEMIRA untersuchte erstmals systematisch über 24 Wochen den Einfluss einer konstanten, niedrigen GK-Gabe (5 mg/ Tag) im Vergleich zum schrittweisen Absetzen („Tapering“) bei RA-Patienten, die unter Tocilizumab (RoActemra®) zuvor eine DAS28-Remission oder niedrige Krankheitsaktivität (LDA) erreicht hatten.

Der primäre Studienendpunkt, die mittlere Veränderung des DAS28-ESR vom Studienbeginn bis Woche 24, zeigte: Die DAS28-ESR-Veränderung betrug in der

Gruppe, die weiterhin GK in konstanter Dosierung erhielten, -0,075 im Vergleich zu +0,538 in der GK-Tapering-Gruppe. Die Differenz fällt somit gering aus (p<0,001). Die Studiendaten zeigen, dass nahezu zwei Drittel der Studienteilnehmer GK vollständig absetzen konnten, ohne dass ein „Flare“ auftrat. Das GK-Taper-Schema mit der Reduktion um 1 mg alle vier Wochen bis auf 0 mg innerhalb von 24 Wochen ist sicher, es trat keine Nebenniereninsuffizienz auf. Der SEMIRA-Studienleiter Prof. Dr. Gerd-Rüdiger Burmester, Berlin, schlussfolgerte, dass bei RA-Patienten, die unter Tocilizumab

mindestens eine niedrige Krankheitsaktivität erreicht haben und lange Zeit mit niedrig dosierten GK therapiert wurden, ein Ausschleichen der GK, idealerweise bis zum vollständigen Absetzen, erwogen und dieses Taper-Schema mit den Patienten besprochen werden sollte. Der IL-6-Rezeptor-Inhibitor bietet somit das Potenzial, GK bei RA-Patienten komplett auszuschleichen oder zumindest weiter zu reduzieren. m Quelle: Pressemitteilung Roche Pharma AG, Chugai Pharma Europe Ltd., 18. November 2018

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INDUSTRIE-BERICHT

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Januskinase-Inhibition mit Baricitinib: Schnell, stark, einfach und leitliniengerecht Der orale, reversible Inhibitor der Januskinasen (JAK)1 und JAK2 Baricitinib hat das Spektrum der Therapiemöglichkeiten bei rheumatoider Arthritis (RA) um eine effektive und schnell wirksame Substanz erweitert. Durch die einfache Anwendung, eine rasch spürbare Linderung der Gelenkbeschwerden und das günstige Verträglichkeitsprofil wird die Substanz auch den Patientenbedürfnissen gerecht. Sowohl die EULAR- als auch die neue deutsche S2e-Leitlinie zum Therapiemanagement der RA empfehlen den Einsatz der innovativen Wirkstoffklasse als gleichwertige orale Alternative zu Biologika. Um das Therapieziel der Remission zu erreichen, sollte nach der Treat-to-Target-Strategie vorgegangen werden.

Mit der Zulassung von Baricitinib (Olumiant®) haben sich die Therapieoptionen für Patienten mit RA um ein neuartiges Behandlungsprinzip erweitert. Baricitinib ist ein kompetitiver und reversibler Inhibitor der JAK1 und JAK2 und hemmt auf diese Weise die Signaltransduktion multipler inflammatorischer Zytokine, wie beispielsweise Interferon α und β, Interleukin-6 und GM-CSF. (1) Von den Biologika (bDMARDs) unterscheiden sich die JAK-Inhibitoren in mehreren Punkten: Die niedermolekularen Substanzen sind der neuen Wirkstoffklasse der zielgerichteten synthetischen DMARDs (tsDMARDs) zugeordnet.

Sie wirken intrazellulär und modulieren über eine Blockade des JAK-STAT-Signalwegs die Wirkung von mehreren Zytokinen gleichzeitig, ohne diese dauerhaft zu blockieren. (1) Baricitinib ist zugelassen für Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer RA, die auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren DMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Der Wirkstoff kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) eingesetzt werden. (2)

in einem breit angelegten Phase-III-Studienprogramm bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA über alle Behandlungsszenarien hinweg konsistent als wirksam und verträglich. (2) „Die Daten belegen eine schnell einsetzende, gute und langanhaltende Wirksamkeit von Baricitinib“, erläuterte Prof. Dr. Eugen Feist, Berlin. In dem gesamten Phase-IIIStudienprogramm mit nahezu 3.500 Patienten und mehr als 6.500 Patientenjahren, von denen mehr als 95 % im Rahmen der noch laufenden Verlängerungsstudie RA-BEYOND mit Baricitinib weiterbehandelt werden, zeigte der selektive und reversible JAK-Inhibitor über eine Expositionsdauer von bis zu 5,5 Jahren ein günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil.

(4) Das Risiko für schwerwiegende Infektionen war in den klinischen Studien unter Baricitinib mit Placebo vergleichbar und blieb auch unter Langzeitbehandlung stabil. Häufigste Nebenwirkungen waren Übelkeit (überwiegend in den ersten beiden Wochen), ein Anstieg des LDL-Cholesterins, Herpes zoster und Infektionen der oberen Atemwege. Es ergaben sich keine neuen Sicherheitsbedenken. (4)

Früher Einzug in die EULAR-Leitlinien

Schnelles und langanhaltendes Ansprechen

Das therapeutische Potenzial des innovativen Wirkmechanismus der JAK-Inhibition wurde früh erkannt, so Prof. Dr. Klaus Krüger, München. Bereits in den Empfehlungen von 2016 hat die EULAR den Einsatz von JAK-Inhibitoren, wie Baricitinib, als gleichwertige Alternative für RA-Patienten nach MTX-Versagen empfohlen. (3) Bei RA-Patienten, die unter einem csDMARD das Therapieziel der Remission nicht erreichen und zugleich ungünstige prognostische Faktoren aufweisen, sollte zusätzlich ein bDMARD oder ein JAK-Inhibitor zum Einsatz kommen. „Damit hat die EULAR die JAK-Inhibitoren als gleichwertige Alternative zu bDMARDs bewertet“, hob Krüger hervor. „Die Empfehlung wurde bereits zu einem Zeitpunkt beschlossen, als die JAK-Inhibitoren noch in kaum einem EULAR-Mitgliedsland zugelassen waren.“

In der 52-wöchigen Schlüsselstudie RA-BEAM, der ersten randomisierten, placebokontrollierten Head-to-Head-Studie mit einem tsDMARD und einem bDMARD, wurde Baricitinib bei insgesamt 1.305 RA-Patienten nach MTX-Versagen mit Adalimumab verglichen – jeweils in Kombination mit MTX. (5) Nach 12 Wochen erreichten im Baricitinib-Arm mehr Patienten als in den Adalimumab- und Placebo-Armen ein ACR20-Ansprechen (Abb. 1). Auch die Reduktion des DAS-28-CRP fiel unter der Therapie mit dem JAK-Inhibitor stärker aus. Ein gegenüber Placebo signifikanter Wirkeintritt wurde bereits eine Woche nach Therapiebeginn mit Baricitinib beobachtet. (5)

Ausschlaggebend für die frühe Berücksichtigung der JAKInhibitoren in den EULAR-Leitlinien war das nachweislich positive Nutzen-Risiko-Profil der neuen Substanzen in klinischen Studien. (3) So erwies sich der JAK1/JAK2-Inhibitor Baricitinib

Außerdem zeigte die RA-BEAM-Studie, dass der JAK1/JAK2Inhibitor nicht nur in Bezug auf das ACR-Ansprechen, sondern auch bei allen PROs (Patient Reported Outcomes), wie körperliche Funktion (Abb. 2), Schmerzlinderung, Dauer und Schwere der Morgensteifigkeit sowie Fatigue, zu einer schnellen und besseren Wirkung im Vergleich zu Adalimumab führte. (5) Das schnelle Ansprechen wird auch im klinischen Alltag beobach-

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

ACR-Ansprechen – Woche 12 80

p-Wert vs. Adalimumab + MTX +++ p≤0,001, ++ p≤0,01, + p≤0,05

50 40

45

40

*** ++

35***

30 19

17

20

*** +

13

***

10

-0,2 ***

-0,4

*** *** ***

*** ***

-0,6

*** ***

*** + *** ++

*** ++

***

*** *** ++ +

-0,8

***

*** ++

***

*** ++

++

++

++

++

5

0

ACR20

Placebo + MTX

ACR50

Baricitinib 4 mg + MTX

ACR70 Adalimumab 40 mg + MTX

-1,0

4

8

12

16

20

24

28 32 Woche

36

40

44

48 52

Abb. 1: RA-BEAM-Studie: ACR-Ansprechen unter Baricitinib im Vergleich zu Placebo und zu Adalimumab (modifiziert nach 5)

Abb. 2: Verbesserung der körperlichen Funktion (HAQ-DI) im Verlauf der RA-BEAM-Studie (modifiziert nach 5)

tet. „Oftmals ist schon in der ersten Behandlungswoche eine deutliche Linderung der Symptome zu erkennen“, bestätigte Feist. Die Behandlung mit dem JAK-Inhibitor ist einfach und unkompliziert: Anders als Biologika kann Baricitinib einmal täglich als Tablette oral eingenommen werden, was wiederum den Patientenpräferenzen gerecht wird. Zudem ist die Wirkung durch die Halbwertszeit mit 12,5 Stunden gut steuerbar. (2) „Die verhältnismäßig kurze Halbwertszeit erlaubt uns in der Praxis, die Therapie rasch anzupassen“, so Feist. „Das kann unter anderem in der Situation einer Infektion, vor einem elektiven chirurgischen Eingriff und bei Schwangerschaftswunsch vorteilhaft sein.“ Die Substanz wird überwiegend renal ausgeschieden und nur zu einem geringen Teil (<10 %) über die Leber metabolisiert, sodass kaum relevante Arzneimittelwechselwirkungen auftreten. (2)

Fazit für die Praxis

Was sagt die neue DGRh-Leitlinie?

Rund zwei Jahre nach dem Erscheinen der EULAR-Empfehlungen hat die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) ihre S2e-Leitlinie zur Therapie der RA mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten veröffentlicht. (6) Nach den neuen Empfehlungen sollte die Behandlung konsequent nach dem Treat-to-Target-Prinzip erfolgen, wobei das Therapieziel generell das Erreichen und im weiteren Verlauf der Erhalt der Remission sein sollte. Analog zu den EULAR-Empfehlungen (3) werden Biologika und JAK-Inhibitoren in der Zweitlinientherapie nach nicht ausreichend wirksamer Starttherapie jetzt weitgehend gleichgestellt. Bei hoher Krankheitsaktivität und/oder ungünstigen Prognosefaktoren sollte gemäß der neuen DGRhLeitlinie eine Behandlung mit bDMARDs oder mit einem JAKInhibitor erfolgen und zwar möglichst mit MTX kombiniert. Ob ein Biologikum oder ein JAK-Hemmer zum Einsatz kommt, ist patientenindividuell zu entscheiden und hängt neben medizinischen Kriterien auch von der Präferenz des Patienten ab. Generell spricht sich die Leitlinie explizit dafür aus, die Patienten nach dem Prinzip des „Shared Decision Making“ in alle Therapieentscheidungen einzubinden. (6)

Sowohl die EULAR-Leitlinie (3) als auch die neue S2e-Leitlinie der DGRh (6) empfehlen den Einsatz von JAK-Inhibitoren als gleichwertige Alternative zu bDMARDs für Patienten mit MTXVersagen, hoher Krankheitsaktivität und/oder Vorliegen ungünstiger Prognosefaktoren. Der selektive, reversible JAK1- und JAK2-Inhibitor Baricitinib erzielte in klinischen Studien in einem breiten Patientenspektrum ein schnelles und langanhaltendes Therapieansprechen und zeigte über eine Expositionsdauer von bis zu 5,5 Jahren ein günstiges Verträglichkeitsprofil. (4) Die zielgerichtete Therapie mit dem innovativen tsDMARD ist für Arzt und Patient unkompliziert: Baricitinib ist gleichermaßen als Monotherapie und in Kombination mit MTX zugelassen und wird einmal täglich als Tablette eingenommen. (2) Durch die vergleichsweise kurze Halbwertszeit von 12,5 Stunden ist die Behandlung mit Baricitinib gut steuerbar. Infolge der nur sehr geringen hepatischen Metabolisierung der Substanz sind so gut wie keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zu erwarten. (AA) m Quelle: Pressegespräch und Satellitensymposium, Lilly Deutschland GmbH, DGRh-Kongress, Mannheim, 20./21. September 2018 Literatur: 1 O’Shea JJ et al., Annu Rev Med 2015; 66: 311-328 2 Fachinformation Olumiant®, Stand September 2018 3 Smolen JS et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(6): 960-977 4 Smolen JS et al., J Rheumatol 2018; doi: 10.3899/jrheum.171361 5 Taylor PC et al., N Engl J Med 2017; 376(7): 652-662 6 Fiehn C et al., Z Rheumatol 2018; 77(Suppl2): 35-53

Report mit freundlicher Unterstützung von Lilly Deutschland GmbH

PP-BA-DE-0633

Patienten NRI (%)

p-Wert vs. Placebo + MTX *** p≤0,001, ** p≤0,01, * p≤0,05

*** +

61***

60

Klinisches Ansprechen – HAQ-DI, Wert 0-3 0,0

Δ gegenüber Baseline

70

70

65

66

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

INDUSTRIE-BERICHT

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

Adalimumab-Biosimilar in Deutschland eingeführt Im Oktober 2018 wurde das von Samsung Bioepis, einem Joint Venture von Samsung BioLogics und Biogen, entwickelte Adalimumab-Biosimilar Imraldi® auf dem deutschen Markt eingeführt und stellt eine preiswerte neue Option für die Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA), juvenilen idiopathischen Arthritis, axialen Spondylarthritis, Psoriasis-Arthritis sowie in dermatologischen und gastroenterologischen Indikationen dar.

Nach Benepali® (Etanercept) und Flixabi® (Infliximab) ist Imraldi®, das bereits im August 2017 die europäische Zulassung erhalten hatte, der dritte biosimilare TNFα-Inhibitor, den Biogen in Deutschland eingeführt hat. Im Vergleich zum Adalimumab-Referenzprodukt Humira® bietet es derzeit die Möglichkeit einer Preisersparnis von ca. 37-40 %, was bei den Jahrestherapiekosten einem Einsparpotenzial von 7.880 Euro pro Patient entspricht.

aktivität (DAS28 <2,6 bzw. <3,2) bei RAPatienten bis Monat 6 konsequent verfolgt wurden, dann aber bis Monat 24 auf diesem Stand verharrten, da zu selten auf Biologika eskaliert wurde – Deutschland zählt bei Biologika-Verordnungen zu den Schlusslichtern in Europa. Jenseits anderer Faktoren spielten hier auch Regressängste eine Rolle, daher bietet die Verfügbarkeit des besonders häufig eingesetzten Adalimumab als Biosimilar eine deutliche Erleichterung.

Dass dies auch und gerade in der Rheumatologie ein relevanter Aspekt ist, verdeutlichte Prof. Dr. Hendrik SchulzeKoops, München, anhand von Daten aus der Versorgungsrealität. So zeigte z. B. die CAPEA-Studie, dass die Therapieziele Remission und niedrige Krankheits-

Die Zulassung beruht auf umfangreichen präklinischen und klinischen Daten, die zu Imraldi® im Vergleich mit Humira® erhoben wurden. Die klinischen Daten stammen aus zwei direkten Vergleichsstudien: einer Phase-I-Studie, in der die pharmakokinetische Bioäquivalenz von

Imraldi® und Humira® gezeigt wurde, und einer 52-wöchigen randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie, die bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA und unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat eine äquivalente Wirksamkeit im primären Endpunkt ACR20Ansprechen in Woche 24 mit 72,4 vs.

72,2 % nachwies. Auch Sicherheit und Immunogenität von Biosimilar und Original waren vergleichbar, so SchulzeKoops. Zwischen Woche 24 und 52 zeigten vom Original auf Imraldi® umgestellte Patienten vergleichbare Wirksamkeits-, Sicherheits- und Immunogenitätsprofile wie jene, die auf dem Referenzpräparat verblieben. m Quelle: Pressegespräch Biogen GmbH, 24. August 2018

RHEUMATOLOGY TODAY

Alles Wichtige zum ACR-Kongress 2018 in Chicago Auch in diesem Jahr informiert Rheumatology Today über ausgewählte Studien vom ACR 2018. Dreizehn Experten besuchen in Chicago Vorträge zu rheumatologischen Schwerpunktthemen und analysieren die aktuellen Daten auf ihre Relevanz für den deutschen Therapiealltag und stellen diese inklusive Vortragsfolien in deutscher Sprache vor der Kamera vor. In Form kompakter Take home-Messages präsentieren die Referenten ihre Highlights des Kongresses.

Die Videobeiträge, inklusive der Präsentationen als PDF-Download, sind seit dem 21. Oktober auf www.rheumatology-today.de kostenfrei und ganzjährig abrufbar. Ausgewählte Themen sind Axiale Spondylarthritis (PD Dr. Xenofon Baraliakos, Herne), Bildgebung (Prof. Dr. Johannes Strunk, Köln), Juvenile Idiopathische Arthritis (Prof. Dr. Gerd Horneff, Sankt Augustin), Kollagenosen (Prof. Dr. Christof Specker, Essen), Komorbiditäten (PD Dr. Stefan Kleinert, Erlangen), Monotherapie (Dr. Christopher Amber-

ger, Bad Neuenahr), PRO & Burden of Disease (Prof. Dr. Rieke Alten, Berlin), Psoriasis-Arthritis (Dr. Frank Behrens, Frankfurt/M.), Aktuelle Therapieoptionen (Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim), Neue Targets und Biomarker (Prof.

Dr. Torsten Witte, Hannover), Rheuma und Schwangerschaft (PD Dr. Rebecca Fischer-Betz, Düsseldorf), Systemische Sklerose und entzündliche Myopathien (Dr. Marc Schmalzing, Würzburg) und Vaskulitiden (Dr. Peer M. Aries, Hamburg).

Neutral, zeitnah und digital aufbereitet erhalten Rheumatologen unter www. rheumatology-today.de News von den EULAR- und ACR-Kongressen. Zudem haben Nutzer unter „Thema des Monats“ Zugang zu Fachbeiträgen rund um aktuelle rheumatologische Themen. Unterstützt wird der Service von Chugai Pharma. m

Quelle: Pressemitteilung Rheumatology TODAY, 11. Oktober 2018

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

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PSORIASIS-ARTHRITIS UND ANKYLOSIERENDE SPONDYLITIS

Update zu Secukinumab vom ACR 2018 Aktuelle 5-Jahres-Daten zur Therapie mit dem IL-17A-Inhibitor Secukinumab aus den Studien FUTURE 1 und MEASURE 1, die kürzlich auf dem ACR-Kongress in Chicago vorgestellt wurden, belegen eine langanhaltende Verbesserung der Symptome der Psoriasis-Arthritis (PsA) und ankylosierenden Spondylitis (AS). Im Oktober 2018 erhielt Secukinumab überdies eine Zulassungsanpassung zur dosisflexiblen Therapie von bis zu 300 mg bei Patienten mit aktiver PsA in der Europäischen Union.

Die Ergebnisse aus den offenen Fortsetzungen der beiden Phase-III-Studien FUTURE 1 und MEASURE 1 bestätigen, dass Secukinumab (Cosentyx®) zu einer substanziellen Verbesserung der Symptome der PsA und AS führt. Über 80 % der Patienten, die in die Extensionsphase der beiden Studien eingetreten waren, haben die fünfjährige Behandlung absolviert – zugleich ein Indikator für die langfristig hohe Effektivität als auch das gute Sicherheitsprofil von Secukinumab, betonte Prof. Dr. Eugen Feist, Berlin.

Zunächst zu den aktuellen Langzeitdaten zur PsA: In der FUTURE 1-Studie erzielten nach fünf Jahren 77, 52 und 37 % der Patienten ein ACR20/50/70-Ansprechen sowie 67 % einen PASI90, also eine fast vollständige Erscheinungsfreiheit der Haut. Bei 83 bzw. 94 % wurde eine vollkommene Abheilung der Enthesitis und Daktylitis erreicht.

Zulassungsanpassung für dosisflexible Therapie bis 300 mg Bei einer Dosiseskalation auf 150 mg bzw. 300 mg Secukinumab während der Studie kam es zu einer relevanten Verbesserung der Wirksamkeit auf Gelenke und vor allem Haut. Auf der Basis dieser Erkenntnisse kam es im Oktober 2018 zur EU-Zulassungsanpassung von Secukinumab zur dosisflexiblen Therapie von bis zu 300 mg bei PsA-Patienten.

Anders als zuvor, als dies nur bei schwerer PsA und/oder nach TNF-Versagen im Label war, können diese jetzt je nach klinischem Bedarf noch individueller mit Secukimumab behandelt und das Therapieergebnis optimiert werden, so Feist. Neue 2-Jahres-Daten zur PsA aus den Studien FUTURE 2 und 3 lassen gleichfalls auf eine hohe Wirksamkeit auf die Enthesitis sowie Prävention die-

ser schmerzhaften Manifestation schließen und liefern Anhaltspunkte, Secukinumab gerade hier früh noch vor einem TNFα-Inhibitor einzusetzen. In FUTURE 5 konnte, so Feist weiter, eine effektive Hemmung der radiologischen Progression vor allem bei TNF-naiven Patienten nachgewiesen werden.

In puncto AS zeigte sich eine bis Jahr 5 anhaltend hohe ASAS40-Ansprechrate von 65 %. Auch hier profitierten Patienten von einer Dosiseskalation, in diesem Fall von 75 auf 150 mg Secukinumab.

Bei AS und PsA war das Sicherheitsprofil des IL-17A-Inhibitors gleichermaßen auch langfristig gut, höhere Dosierungen waren zudem nicht mit mehr Nebenwirkungen verbunden. m

Quelle: Post-ACR-Summit, Novartis Pharma GmbH, Berlin, 8. November 2018

HYPOPHOSPHATASIE

Kann Rheuma vortäuschen, ist aber keines …

Die Diagnose der seltenen, genetisch bedingten Hypophosphatasie (HPP) gestaltet sich im Praxisalltag oftmals als Herausforderung. Auch Rheumatologen sollten mit HPP vertraut sein, da sie sich oft mit Symptomen aus diesem Formenkreis präsentiert.

Im Zuge der HPP können in jedem Lebensalter z. B. chronische muskuläre und/oder entzündliche Weichteilschmerzen der Extremitäten und eine rasche muskuläre Erschöpfung bzw. Ermüdbarkeit auftreten. Beschrieben sind überdies auch Enthesitiden, entzündlicher Rückenschmerz, Synovitiden und die typische Morgensteifigkeit.

Jenseits von Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis ist auch an

Differentialdiagnosen wie die HPP zu denken. Ein einfacher erster Hinweis ist eine zu niedrige alkalische Phosphatase-Aktivität. Erhärtet wird die Diagnose durch erhöhte Werte von Pyridoxalphosphat (PLP/Vitamin B6) im Serum bzw.

Phosphoethanolamin (PEA) im Urin sowie eine genetische Testung.

ist mit dem gentechnisch hergestellten rekombinanten Fusionsprotein Asfostase alfa (Strensiq®) eine kausale Therapie für Kinder und Erwachsene, bei denen die Symptome vor Vollendung des 18.

Lebensjahrs aufgetreten sind, verfügbar, die die Skelettmineralisierung bei HPP fördert. m

Eine frühzeitige Diagnose ist entscheidend, um Patienten mit HPP adäquat behandeln zu können. Seit September 2015

Quelle: Pressemitteilung Alexion Pharma Germany GmbH, 30. Oktober 2018

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INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2018

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Sarilumab: Komorbiditäten und Langzeitdaten zur Monotherapie im Blickpunkt Seit über einem Jahr steht mit Sarilumab eine wirksame Therapieoption zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) bei DMARD-Unwirksamkeit oder -Unverträglichkeit zur Verfügung.

Sarilumab ist auch als Monotherapie effektiv und erwies sich gegenüber der TNFα-Inhibition mit Adalimumab als überlegen, was auch die aktuelle DGRh-Leitlinie mit ihrer Empfehlung zugunsten von IL-6-Inhibitoren im Fall einer erforderlichen Monotherapie würdigt. Besondere Vorteile weist dieses Therapieprinzip auch im Hinblick auf RA-assoziierte Komorbiditäten auf.

Nach gut einem Jahr praktischer Erfahrungen mit Sarilumab (Kevzara®)*# zogen Experten eine erste, überaus positive Bilanz. Der IL-6R-Inhibitor wird in Kombination mit Methotrexat (MTX) zur Therapie der mittelschweren bis schweren aktiven RA bei erwachsenen Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit von DMARDs eingesetzt. Sarilumab kann als Monotherapie gegeben werden, wenn MTX nicht vertragen wird oder wenn eine Behandlung mit MTX ungeeignet ist. (1)

DGRh-Leitlinie: Vorteile für IL-6R-Inhibitoren in Monotherapie Wie Prof. Dr. Klaus Krüger, München, darlegte, ist im rheumatologischen Praxisalltag der Einsatz einer biologischen Monotherapie keineswegs selten, etwa weil MTX von Beginn an nicht oder schlecht vertragen oder es im Verlauf bei gutem Ansprechen auf ein bDMARD auf Wunsch des Patienten abgesetzt wird. Obgleich die aktuelle S2e-Leitlinie der DGRh zur RA-Therapie sich prinzipiell für die Kombination mit MTX ausspricht, attestiert sie IL-6R-Inhibitoren wie Sarilumab in der Monotherapie Vorteile gegenüber TNFα-Inhibitoren. (2) Eine

IL-1

CRP

IL-6

Leber

Bluthochdruck

TNF

Fettgewebe

Muskel

Rheumatoide Kachexie Lipidparadoxon Endothelaktivierung Fortschreiten der Atherosklerose

Abb. 1: Einfluss entzündlicher Prozesse auf das kardiovaskuläre Risiko bei RA-Patienten (mod. nach 13)

folgerichtige Empfehlung, denn „im direkten Vergleich zeigte sich Sarilumab als Monotherapie gegenüber Adalimumab in der Phase-III-Studie MONARCH signifikant überlegen“, betonte Krüger. (3) Im Anschluss ging Krüger auf die Gründe für die Erfolgsgeschichte der IL-6R-Inhibition ein. So ist IL-6 ein Zytokin, das in der angeborenen und auch adaptiven Immunantwort sowie in der Pathogenese der RA eine zentrale Rolle spielt. IL-6 erreicht die Zellen über den klassischen (cis)- und den trans-Signalweg, wodurch die Anzahl der Zielzellen erhöht wird. Dies erweitert seine Rolle in der artikulären und auch systemischen Manifestation der RA. (4, 5) Schon lange ist bekannt, dass erhöhte IL-6- und soluble (s)IL-6R-Spiegel mit der RAKrankheitsaktivität korrelieren. (6) Von daher lag es nahe, dass die IL-6R-Blockade erfolgreich zur RA-Therapie eingesetzt werden könnte. (7, 8)

Komorbiditäten mit Sarilumab effektiv begegnen Von besonderer Relevanz ist der Einfluss von IL-6 auf Komorbiditäten. Laut Krüger weisen RA-Patienten eine fast dreimal höhere Prävalenz von Multimorbidität als die Allgemeinbevölkerung und dadurch bedingt auch eine höhere Mortalitätsrate auf. (9, 10) Im Vordergrund stehen kardiovaskuläre Komorbiditäten, die bei RA-Patienten die Haupttodesursache darstellen und weitaus häufiger als in der Gesamtbevölkerung auftreten. (11) Etwa 80 % der RA-Patienten insgesamt leiden unter verschiedenen Komorbiditäten. Nach Krügers Einschätzung könnten diese Patienten von Sarilumab profitieren, denn auch bei deren Pathogenese spielt IL-6 durch seine proinflammatorische Wirkung eine entscheidende Rolle. (8, 11) Im Hinblick auf das mit RA assoziierte kardiovaskuläre Risiko wurde ein maßgeblicher Einfluss entzündlicher Prozesse und insbesondere IL-6 nachgewiesen (12), verdeutlichte Krüger. So werden IL-6, IL-1 und TNF verstärkt im entzündeten Synovialgewebe produziert und ausgeschüttet, was die CRP-Produktion erhöht, zur Reduktion von LDL-, HDL- und Gesamtcholesterin – was als Lipidparadoxon bezeichnet wird – und einer Änderung der Körperfettzusammensetzung führt. Die Kombination dieser Faktoren führt zur Aktivierung des Endothels und bedingt so

Literatur: 1 Fachinformation Kevzara®, August 2017 – 2 Fiehn C et al., Z Rheumatol. 2018; 77(Suppl 2): 35-53 – 3 Burmester GR et al., Ann Rheum Dis 2017, 76(5): 840-847 – 4 Rose-John S et al., Int J Biol Sci 2012; 8(9): 1237-1247 – 5 Choi E. Rheumatology 2012; 51(Suppl5): v3–v11 – 6 Robak T et al., Mediators Inflamm 1998; 7(5): 347-353 – 7 Astrakhantseva IV et al., Biochemistry 2014; 79(12): 1308–1321 – 8 Dayer JM, Choy E. Rheumatology 2010; 49(1): 15-24 – 9 Barnett K et al., Lancet 2012; 380(9836): 37-43 –

INDUSTRIE-BERICHT

Trotz der klinischen Vorteile gibt es gerade hierzulande immer noch Vorbehalte gegenüber Biologika – sowohl auf Seiten der Ärzte, ablesbar an den im europäischen Vergleich niedrigen Verordnungsquoten in Deutschland, als auch der Patienten, die deren Nebenwirkungen fürchten, nahm Prof. Dr. Markus Gaubitz, Münster, den Faden auf. Nach seiner Aussage zeigen Langzeitdaten zahlreicher RA-Studien aber genau das Gegenteil und bestätigen die gute Wirksamkeit und Sicherheit dieser Therapien. Dies gilt auch für Sarilumab, für das aus dem umfangreichen Phase-III-Studienprogramm und deren Open-label-Extensionen (OLE) umfassende Daten vorliegen.

Beispielhaft verwies Gaubitz auf die MONARCH-Studie und deren OLE. (3, 15, 16) Patienten, die nach 24-wöchigem Headto-head-Vergleich mit Adalimumab ein signifikant besseres klinisches Ansprechen (ACR20/50/70, DAS28, HAQ-DI) auf Sarilumab auswiesen (3), wurden in der MONARCH-OLE von Adalimumab auf Sarilumab umgestellt oder führten ihre Sarilumab-Therapie über weitere 24 Wochen fort.

Insgesamt 48 Wochen nach Behandlungsbeginn erreichten laut Gaubitz 40 % jener Patienten, die vorher Adalimumab erhielten, nach Umstellung auf Sarilumab eine DAS28-ESR-Remission. (15) Bis Woche 24 hatten dieses Ziel unter dem TNFαHemmer nur 7 % der Patienten erreicht. In der Patientengruppe, die die Therapie mit Sarilumab weiterführte, erreichten nach 48 Wochen 42 % eine DAS28-ESR-Remission im Vergleich zu 27 %, bei denen dies bereits in Woche 24 gelungen war (Abb. 2). (3, 15) Nach weiteren 24 Wochen der OLE (48 Wochen OLE) glichen sich die zum Zeitpunkt 0 noch auseinanderklaffenden Ansprechraten nach dem Wechsel von Adalimumab auf Sarilumab in puncto ACR-Ansprechen und physischer Funktion an oder stiegen bei fortgeführter Sarilumab-Gabe noch weiter, so Gaubitz. Ein ACR20/50/70-Ansprechen erzielten in Woche 48 nach Start der OLE jeweils ca. 90, 70 und 45 % der Patienten, der HAQ-DI-Score fiel ausgehend von ca. 1,6 in beiden Gruppen auf 0,91 in der Switch- und 0,84 in der Weiterführungsgruppe. (3, 16)

Sarilumab effektiv in täglicher Praxis Dass die im Rahmen klinischer Studien gesammelten positiven Ergebnisse zu Sarilumab sich auch in die ärztliche Routine

Nach der leitliniengerechten Umstellung von MTX auf Sarilumab in Monotherapie – mit noch kurzzeitig höher dosiertem Prednisolon – stellte sich nach vier Wochen bereits eine deutliche Verbesserung der Symptome ein. Nach weiteren acht Wochen lag der SJC nur noch bei 2, der TJC bei 3, das CRP hatte sich normalisiert und die übrigen Befunde hatten sich ebenfalls erheblich gebessert oder waren vollständig abgeklungen. Bei der letzten Visite konnte bei minimalen Restbeschwerden eine klinische Remission der RA dokumentiert werden. „Das Erreichen der Remission ist heute ein realistisches Ziel, welches dank moderner Präparate wie Sarilumab durchaus zu erreichen ist“, resümierte Gaubitz. m * Sanofi und Regeneron arbeiten gemeinsam an einem globalen Produktentwicklungsprogramm und an der Vermarktung von Kevzara®. Im Rahmen eines Risikomanagementplans (RMP) wurde behördlich genehmigtes Schulungsmaterial erarbeitet, welches Arzt und Patienten zur Verfügung gestellt wird. # siehe Basistext auf Seite 8

Quelle: Jahres-Pressekonferenz von Sanofi Genzyme, München, 5. Oktober 2018 Report mit freundlicher Unterstützung von Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Berlin

Adalimumab 40 mg q2w Sarilumab 200 mg q2w

Switch Adalimumab auf Sarilumab Weiterführung von Sarilumab

50

p=n.s.

40,0

40

42,2

p<0,0001

29,7

p<0,0001

30

26,6

20 10 0

7,7

7,0

MONARCH3 Randomisiert, 24 Wochen nach Studienbeginn

Patienten (n)

185

184

MONARCH OLE15, 16 Woche 0 der OLE 155

165

MONARCH OLE15, 16 24 Wochen nach Start OLE, 48 Wochen nach Studienbeginn 155

165

Abb. 2: DAS28-ESR-Remissionsrate (sekundärer Endpunkt) am Ende der MONARCH-Studie (Woche 24) sowie nach Switch von Adalimumab auf Weiterführung von Sarilumab in deren Openlabel-Extension (OLE) zu Beginn und nach 24 Wochen (mod. nach 3, 15, 16)

10 Radner H. Wien Klin Wochenschr 2016, 128: 786-790 – 11 Krüger K. Internist 2018, 59: 341-351 – 12 Meissner Y et al., Arthritis Res Ther 2016, 18(1): 183 – 13 Lauper K, Gabay C. Semin Immunopathol 2017; 39(4): 447-459 – 14 Kim SC et al., Arthritis Rheumatol 2017; 69(6): 1164-1164 – 15 Burmester GR et al., Arthritis Rheumatol 2017; 69 (Suppl10): Abstr. 2482 – 16 Burmester GR et al., Ann Rheum Dis 2018; 77 (Suppl2): Abstr. SAT0183

SADE.SARI.18.11.3300, 12/2018

Aktuelle Sarilumab-Langzeitdaten aus der MONARCH-Studie

69

übertragen lassen und hier das Leben betroffener RA-Patienten teilweise deutlich verbessern können, verdeutlichte Gaubitz an einem Fallbeispiel aus seiner Praxis: Eine 36-jährige Lehrerin mit vier Kindern, die erst spät rheumatologisch vorstellig wurde, präsentierte sich mit einer seropositiven, hoch aktiven RA (SJC 24, TJC 20) mit starker Entzündung (CRP 8,4 mg/dl).

Mit der Ersttherapie (MTX plus Prednisolon) stellte sich kaum eine Besserung ein, auch vertrug die Patientin beide Medikationen nicht oder nur schlecht.

Patienten in DAS28-ESR Remission <2,6 (%)

das Fortschreiten der Atherosklerose (Abb. 1). (12, 13) Die früher geäußerte Befürchtung, dass der im Rahmen der IL-6-Inhibition auftretende Anstieg der Cholesterinwerte, der im Grunde als Zeichen des Ansprechens zu sehen ist, die kardiovaskuläre Sicherheit kompromittieren könnte, ist längst widerlegt. (14) Die für TNFα-Inhibitoren vielfach gezeigte Reduktion des kardiovaskulären Risikos bei RA-Patienten scheint auch für die IL6-Inhibition Gültigkeit zu haben, so das Fazit von Krüger.

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INDUSTRIE-BERICHT

PSORIASIS-ARTHRITIS

Apremilast gute Wahl bei moderater Krankheitsaktivität Die Beantwortung der Frage, ob und inwieweit bei Psoriasis (Pso) und Psoriasis-Arthritis (PsA) eine frühe Intervention mit Biologika (bDMARDs) oder zielgerichteten (ts)DMARDs wie JAK-Inhibitoren oder dem PDE-4-Inhibitor Apremilast sinnvoll wäre, war eines der zentralen Themen auf dem Celgene Immunology Insight-Treffen 20018.

Aus dermatologischer Sicht mehren sich laut Prof. Dr. Kristian Reich, Hamburg, die Hinweise, dass ein früherer Einsatz gezielter Therapien das Outcome von PsoPatienten und die Aussichten auf eine in Subgruppen sogar medikamentenfreie Remission steigern könnte. So scheint letzteres bei Erreichen eines PASI90/100 unter IL-23-Inhibitoren in Reichweite. Ein wichtiger Prädiktor hierfür war eine kurze Krankheitsdauer, potenziell verbunden mit der Prävention oder Abnahme von T-Gedächtniszellen, die ein Wiederaufflackern der Pso oder Entwicklung einer PsA – zumindest hypothetisch – vermeiden könnte, auch wenn dies noch Zukunftsmusik ist. Dabei muss je nach Krankheitsaktivität nicht zwingend ein bDMARD erforderlich sein. So

verwies Reich auf Subgruppenanalysen der Phase-III-ESTEEM-Studien zu Apremilast (Otezla®), aus denen hervorging, dass Patienten mit leichter bis moderater Krankheitsaktivität überproportional von dem PDE-4-Hemmer profitieren.

Ein ähnliches Bild bietet sich bei der PsA, so Dr. Frank Behrens, Frankfurt/M. Zusätzlich besteht hier eine erhebliche Diskrepanz zwischen PsA-Patienten in Phase-III-Studien mit einer Vielzahl betroffener Gelenke und der Praxis, wo sehr häufig solche mit Oligoarthritis, nur mäßigem Gelenkbefall, aber mit Enthesitis und Daktylitis anzutreffen sind. Für letztere, praxistypische Patienten wurden unter Apremilast in der nicht-interventionellen LAPIS-PsA-Studie gute Er-

gebnisse erzielt. Genauere Erkenntnisse soll die randomisierte, placebokontrollierte FOREMOST-Studie zu Apremilast bei 330 Patienten mit früher (>3 Monate, <2 Jahre), oligoartikulärer (SJC/TJC je 2-4) PsA liefern. Dass analog zur RA eine Treat-to-target-Strategie mit dem Ziel einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA) nach 6 Monaten, eine frühe(re) Diagnose vorausgesetzt, auch bei PsA vorteilhaft ist, deuten neuere Studien an, unklar ist jedoch, ob ausgehend von Methotrexat (MTX) eine sukzessive Eskalation auf b- oder tsDMARDs ausreicht oder solche Therapien mit oder ohne MTX von Beginn an zum Zuge kommen sollten. m Quelle: Celgene „Immunology Insight 2018“, Celgene GmbH, 10. November 2018

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

Adalimumab-Biosimilar eröffnet neue Möglichkeiten Das Adalimumab-Biosimilar Hyrimoz® wurde kürzlich für alle Indikationen des Referenzpräparates einschließlich der Rheumatologie zugelassen und eingeführt. Die Phase-III-Studie ADACCESS mit innovativem 4-fach-Crossover-Design hatte belegt, dass der Switch zwischen Original und Biosimilar keinen klinisch relevanten Einfluss hat.

Mit der Einführung von Hyrimoz® bietet sich auch Rheumatologen die Chance, Adalimumab ca. 37-40 % günstiger zu verordnen und noch mehr Patienten damit zu behandeln. Das Biosimilar hat ein langes und aufwendiges Entwicklungsprogramm bis zur Zulassung durchlaufen, berichtete Prof. Dr. Diamant Thaçi, Lübeck. Analytisch und in einer PhaseI-Studie wurde nachgewiesen, dass zwischen Hyrimoz® und dem US- und EU-Referenzpräparat keine relevanten Unterschiede bezüglich Sicherheit, Verträglichkeit und Immunogenität bestanden. In der sensitivsten Indikation, mittelschwere bis schwere chronische Plaque-

Psoriasis, wurde eine randomisierte, doppelblinde, vergleichskontrollierte Phase-III-Studie (ADACCESS) mit Vierfach-Switch durchgeführt. Laut Thaçi unterschied sich der primäre Endpunkt (PASI75 in Woche 16: 66,8 vs. 65,0 %) zwischen Hyrimoz® und Humira® ebenso nicht wie die sekundären Endpunkte.

Auch ein mehrfacher Switch führte zu keiner Steigerung der Immunogenität gegenüber dem jeweiligen AdalimumabPräparat.

Einen weiteren Vorteil bietet der patientenfreundliche SensoReady® Fertigpen, der bei verschiedenen Präparaten von

Novartis, Sandoz und Hexal und jetzt auch Hyrimoz® zum Einsatz kommt. Das ergonomische Design mit triangulärem Querschnitt ermöglicht laut Dr. Nikolaos Andriopoulos, München, bei Selbstadministration eine einfache Handhabung und Griffigkeit selbst bei eingeschränkter Fingerfertigkeit. In einer Studie mit 200 Patienten und 100 medizinischen Fachangestellten wurde der Fertigpen sehr positiv beurteilt und diesem Vorteile gegenüber dem Pen des AdalimumabErstanbieters bescheinigt. m Quelle: Pressekonferenz Hexal AG, München, 17. Oktober 2018

INDUSTRIE-BERICHT

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ANKYLOSIERENDE SPONDYLITIS

Interdisziplinarität als Schlüssel zur frühen Diagnose Ein rechtzeitiges Erkennen von Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS) unter allen Patienten mit Rückenschmerzen ist der Schlüssel zur Frühdiagnose. Dabei spielt die Bildgebung (vor allem MRT) eine zentrale Rolle, wobei die richtige Interpretation der Befunde entscheidend ist.

Für Orthopäden und Hausärzte als oft erste Anlaufstelle von RückenschmerzPatienten ist es oft eine große Herausforderung, die relativ seltenen AS-Patienten herauszufiltern. Typisch für AS sind tiefsitzender Rückenschmerz bei jungen Patienten (20-40 Jahre), der sich oft in wechselnden Gesäßschmerzen äußert, Schmerzen ≥3 Monate mit schleichendem Beginn, vorwiegend in der zweiten Nachthälfte auftretende, oft mit Schlafstörungen einhergehende Beschwerden und ausgeprägte Morgensteifigkeit ≥30 Minuten mit Besserung bei Bewegung.

Seltener sind Schmerzen im Nackenbereich sowie Enthesitis-bedingte Schmerzen. Wenn vier dieser fünf essenziellen

AS-Symptome vorliegen, sollte der Patient zur Diagnosestellung und Einleitung einer adäquaten Therapie an einen Rheumatologen überwiesen werden, so Dr. Uwe Schwokowski, Ratzeburg.

Die Sakroiliakalgelenke sind häufig betroffen und meist Ausgangspunkt der AS. Bei früher Diagnosestellung kommt der MRT eine besondere Bedeutung zu, erklärte Prof. Denis Poddubnyy, Berlin.

Es sei wichtig, die bildgebenden Befunde akkurat zu interpretieren, da ein Knochenmarködem auch bei nicht-entzündlichen Erkrankungen auftreten kann. So sind auch Labor und Klinik essenziell, die Diagnose zu erhärten. Von AS kann aus-

gegangen werden, wenn neben der Sakroiliits im MRT und HLA-B27 zwei weitere Faktoren wie z. B. eine positive Familienanamnese, Uveitis, Enthesitis, Daktylitis, Psoriasis, eine CED oder CRP vorliegen. Versagt eine Ersttherapie mit NSAR sind gleichrangig TNFα-Inhibitoren oder der IL-17A-Inhibitor Secukinumab (Cosentyx®) indiziert. Unlängst zeigte ein Update der MEASURE 1-Studie, dass bei ca. 80 % der über 4 Jahre lang mit 150 mg Secukinumab behandelten Patienten keine radiologische Progression (ΔmSASS-Score <2) auftrat. m Quelle: Symposium Novartis Pharma GmbH, DKOU, Berlin, 29. Oktober 2018

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

ACR 2018: Neue Post-hoc-Daten zu Baricitinib Auf dem ACR-Kongress in Chicago vorgestellte Post-hoc-Daten der RA-BEAM-Studie zeigten, dass Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) anhaltend von einer frühen Einstellung auf den JAK-1/2-Inhibitor Baricitinib profitieren können – sowohl bei der Hemmung der radiologischen Progression struktureller Gelenkschäden als auch der Besserung der körperlichen Funktion. Zudem bestätigt eine aktuelle Auswertung bei nahezu 3.500 Patienten dessen Langzeitverträglichkeit über bis zu sechs Jahre. Auch wurde eine gute kardiovaskuläre Langzeitsicherheit ohne erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) belegt.

Für Baricitinib (Olumiant®) zeigt eine neue Post-hoc-Analyse der Phase-IIIStudie RA-BEAM eine starke Wirksamkeit bei frühzeitigem Einsatz im Vergleich zu einem um bis zu 24 Wochen verzögerten Therapiebeginn. In beiden Gruppen zeigte sich eine schnelle Verbesserung der Krankheitsaktivität (CDAI), mit ähnlich guten Effekten ab Woche 40. Patienten, die von Beginn an Baricitinib erhielten, erreichten jedoch eine deutlichere Verbesserung der körperlichen Funktion (HAQ-DI) als solche, die später auf Baricitinib umgestellt wurden – erst in Woche 52 war eine vergleichbare Reduktion gegeben. Deutlichere Unterschiede zeigten

sich bei der radiologischen Progression struktureller Gelenkschäden: Bei Patienten mit frühzeitiger Baricitinib-Therapie war die Destruktion nur etwa halb so stark fortgeschritten wie bei späterem Therapiebeginn (ΔmTSS; p≤0,01). Nach Abschluss der RA-BEAM-Studie führten 97 % der mit Baricitinib behandelten Patienten die Therapie in der LangzeitExtension RA-BEYOND fort. Eine Analyse zeigt, dass sich bei unzureichendem Ansprechen auf Adalimumab (CDAI >10) die Umstellung auf Baricitinib lohnt: Etwa 50 % der Patienten erzielten nach 48 Wochen unter Baricitinib eine niedrige Krankheitsaktivität (CDAI ≤10) bei gu-

ter Verträglichkeit. Aktuelle Daten einer integrierten Analyse basierend auf acht klinischen Studien bestätigen über sechs Jahre (7.860 Patientenjahre) zudem das gute Sicherheitsprofil von Baricitinib. Im Verlauf zeigte sich kein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse respektive VTE. Zwei weitere retrospektive Auswertungen zur VTE-Inzidenz bei RA-Patienten belegen, dass die VTE-Inzidenz unter Baricitinib mit Biologika vergleichbar war. m

Quelle: Pressemitteilung Lilly Deutschland GmbH, 14. November 2018

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INDUSTRIE-BERICHT

CHRONISCH-ENTZÜNDLICHE ERKRANKUNGEN

Interdisziplinäre Zusammenarbeit für eine bessere Patientenversorgung Die Pathomechanismen chronisch-entzündlicher Erkrankungen wie Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen überschneiden sich stark. Häufig treten diese Erkrankungen auch gleichzeitig auf. In den letzten Jahren hat die Forschung auf diesem Gebiet große Fortschritte gemacht. Innovative therapeutische Optionen ermöglichen es, die Behandlung an die individuelle Krankheitsausprägung anzupassen. Betroffene Patienten profitieren häufig von einer interdisziplinären Zusammenarbeit der unterschiedlichen Fachrichtungen. Janssen Deutschland engagiert sich daher für eine bessere Vernetzung von Gastroenterologen, Rheumatologen und Dermatologen beispielsweise im Rahmen gemeinsamer Fortbildungsangebote.

Oft treten chronisch-entzündliche Erkrankungen aufgrund pathogenetischer Gemeinsamkeiten zusammen auf. So erkranken 30 % der Patienten mit PlaquePsoriasis auch an einer Psoriasis-Arthritis (PsA). (1) Ein Teil der Psoriasis- bzw.

PsA-Patienten leidet wiederum zusätzlich unter Morbus Crohn. (2) Der systemische Lupus erythematodes (SLE) kann zudem zahlreiche Organsysteme gleichzeitig betreffen. (3)

Die Vernetzung von Fachdisziplinen unterstützen Diese Zusammenhänge stellen Ärzte im Alltag häufig vor Herausforderungen. In der Praxis spielt es daher eine immer wichtigere Rolle, dass unterschiedliche Fachrichtungen wie Rheumatologen, Dermatologen und Gastroenterologen eng zusammenarbeiten. Dies trifft vor allem dann zu, wenn bei Patienten mehrere chronisch-entzündliche Erkrankungen gleichzeitig auftreten – z. B. Psoriasis und PsA. Interdisziplinäre Teams können die individuelle Krankheitsausprägung einschließlich aller weiteren Erkrankungen ganzheitlich erfassen und eine vollständige Diagnose stellen. Auf dieser Basis sind zeitnahe und umfassende Therapieentscheidungen und -anpassungen möglich.

Janssen setzt sich dafür ein, die fachübergreifende Versorgung der Patienten zu verbessern. Dabei steht die Förderung der interdisziplinären Zusammenarbeit im Vordergrund: Der „Inflammation Summit“ ist eine Fortbildungsveranstaltung, deren Programm gemeinsam mit einem

wissenschaftlichen Beirat entwickelt wird. Sie bietet Dermatologen, Rheumatologen und Gastroenterologen ein Forum zum Erfahrungsaustausch. Diskutiert werden Gemeinsamkeiten und Unterschiede chronisch-entzündlicher Erkrankungen aus den einzelnen Fachbereichen. Die Veranstaltung verfolgt ein ganzheitliches Konzept: Einmal jährlich findet in Berlin ein zentraler Inflammation Summit mit 200 Teilnehmern und 30 bis 40 Referenten statt. Die Themen werden gemeinsam von drei Referenten aus der Dermatologie, Rheumatologie und Gastroenterologie beleuchtet, wodurch ein interaktiver Austausch entsteht. Zusätzlich werden regionale, auf den individuellen Bedarf abgestimmte Veranstaltungen angeboten. Hier liegt der Fokus auf der interdisziplinären Zusammenarbeit und der Vernetzung in den Regionen.

Mit der „Inflammation Center Initiative“ wird die Vernetzung und Zusammenarbeit zwischen Entzündungszentren gefördert. Die Initiative möchte die interdisziplinäre Entzündungsmedizin vorantreiben. Ziel ist es, die Patientenversorgung zu optimieren. Derzeit entwickelt Janssen das Konzept für die „Inflammation Akademie“. Sie soll der Wissensvermittlung für junge Ärzte dienen. Auf diese Weise soll die interdisziplinäre Arbeit bereits bei den Dermatologen, Rheumatologen und Gastroenterologen von morgen unterstützt werden.

Janssen ist eines der weltweit größten und innovativsten forschenden Pharmaunternehmen mit über 40.000 Mitarbeitern. Es ist Teil des Gesundheits-

konzerns Johnson & Johnson. Schwerpunktgebiete des Unternehmens sind die Onkologie, Immunologie, Psychiatrie und Infektiologie. Im Bereich der Immunologie liegt der Fokus auf chronischentzündlichen Erkrankungen. Meilensteine in deren Behandlung sind die beiden Biologika Ustekinumab (Stelara®) und Guselkumab (Tremfya®).

Neue Therapieoptionen in Entwicklung Ustekinumab ist ein seit 2009 verfügbarer rein humaner monoklonaler Immunglobulin G1 Kappa (IgG1κ)-Antikörper gegen Interleukin (IL)-12 und -23. Das Medikament ist für Erwachsene bei aktiver PsA, mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis sowie mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn zugelassen. Bei Kindern und Jugendlichen kann es angewendet werden in der Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis. (4)* Mit Guselkumab steht seit 2017 ein rein humaner monoklonaler Immunglobulin-G1-Lambda (IgG1λ)-Antikörper zur Verfügung, der selektiv IL-23 hemmt. Es ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer PlaquePsoriasis, die für eine systemische Therapie infrage kommen. (5) Darüber hinaus blickt das Unternehmen auf eine reich gefüllte Pipeline. So forscht es derzeit an weiteren Therapieansätzen im Bereich der Immunologie. m *Die vollständigen Angaben zur Zulassung entnehmen Sie bitte den aktuellen Fachinformationen.

INDUSTRIE-BERICHT

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Das kostenlose, werbefreie und therapiebegleitende Patientenunterstützungsprogramm „Mein BeWegbereiter“ hilft Patienten mit Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn, ihre Erkrankung besser zu bewältigen.

Das webbasierte Coaching-Tool, bestehend aus drei Modulen, bietet Patienten Hilfe zur Selbsthilfe: Gesundheit: Informationen zu den Krankheitsbildern und Gesundheitstagebuch. Hilft, um Zusammenhänge zwischen Lebensstil und körperlichen Befinden zu verstehen und zu ändern.

Ernährungsmodul: Ernährungstagebuch, auf die Erkrankung abgestimmte Rezepte für eine gesunde Ernährung.

Eine Ernährungsberaterin beantwortet individuelle Fragen per Email.

Bewegungsprogramm: In Zusammenarbeit mit der Deutschen Sporthochschule in Köln für Patienten mit PsA entwickelt. Es enthält über 80 Videos, die Kräftigungs- und Gelenkübungen einfach erklären und zum Mitmachen motivieren. Die Bewegungsübungen eignen sich zudem grundsätzlich für chronisch erkrankte Patienten.

Patienten können vor der Registrierung unter www.bewegbereiter.de viele Funktionen und Inhalte testen.

Im Gespräch: Durch interdisziplinäre Zusammenarbeit irreversible Schäden verhindern Dr. Traugott Gruppe ist medizinischer Direktor für den Fachbereich Immunologie bei Janssen Deutschland. Wir sprachen mit ihm über das Engagement des Unternehmens in der Entzündungsmedizin und die besondere Bedeutung der interdisziplinären Zusammenarbeit in der Rheumatologie.

Die Immunologie ist eine Kernkompetenz Ihres Unternehmens. Was macht es hier so erfolgreich?

Ein wesentlicher Aspekt ist unsere langjährige Erfahrung. Wir haben vor über 20 Jahren die Forschung angestoßen und treiben sie bis heute in zahlreichen Bereichen der Immunologie voran. Die Entwicklung von innovativen Medikamenten und erfolgreichen Therapiekonzepten stehen dabei im Fokus.

Unsere innovativen Wirkmechanismen können wir den Patienten, oft schon als Erstlinientherapie, zur Verfügung stellen.

Zudem entwickeln wir aber auch Gesundheitsangebote, die wir Ärzten in Klinik und Praxis, aber auch den Patienten anbieten. Ein weiterer wichtiger Punkt ist die Zusammenarbeit mit Partnern aus der Wissenschaft und Biotechnologie.

Weltweit betreiben wir insgesamt 15 Innovations- und Gründerzentren. Zudem haben wir mehr als 300 strategische Partnerschaften beispielsweise mit Forschungseinrichtungen gebildet. Allein im

Dr. med. Traugott Gruppe Jahr 2018 sind ca. 60 neue Kooperationen entstanden.

Welche Bedeutung spielt Ihrer Meinung nach die interdisziplinäre Zusammenarbeit bei rheumatologischen Erkrankungen wie PsA und SLE? Die meisten PsA-Patienten leiden auch unter Psoriasis. Daran sieht man, dass die interdisziplinäre Zusammenarbeit

hier sehr wichtig ist - vor allem zwischen Dermatologen und Rheumatologen. Eine ganzheitliche Versorgung der PlaquePsoriasis kann eine frühzeitige Diagnostik und frühe Behandlung einer daraus entstehenden PsA ermöglichen. So kann irreversiblen Schädigungen vorgebeugt werden. Der SLE betrifft viele unterschiedliche Organe. Hier spielt die sehr frühe, breite, interdisziplinäre Diagnostik eine große Rolle, um Organschädigungen, beispielsweise der Nieren, frühzeitig vorzubeugen. Da der SLE derzeit noch sehr eingeschränkt therapierbar ist, ist hier vor allem eine engmaschige interdisziplinäre Kontrolle wichtig. So kann z. B. der Dermatologe auf Basis der Hauterscheinungen die Diagnose stellen und andere Disziplinen frühzeitig ins Boot holen. Diese Zusammenhänge motivieren uns, uns für eine verstärkte interdisziplinäre Zusammenarbeit einzusetzen. m

Report mit freundlicher Unterstützung von Janssen-Cilag GmbH

Literatur: 1 Coates LC et al., Arthritis Rheumatol 2016; 68(5): 1060-1071, 2 Augustin M et al., Acta Derm Venereol 2010; 90(2): 147-151, 3 Kuhn A et al., Dtsch Arztebl Int 2015; 112(25):423-432, 4 Aktuelle Stelara®-Fachinformation, 5 Aktuelle Tremfya®-Fachinformation

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INDUSTRIE-BERICHT

PSORIASIS-ARTHRITIS

ACR 2018: Ixekizumab stark und langanhaltend wirksam Der IL-17A-Inhibitor Ixekizumab hat in klinischen Studien sowie in der Praxis seine starke und umfassende Wirksamkeit bei Psoriasis-Arthritis (PsA) unter Beweis gestellt. Aktuelle, beim ACR-Kongress vorgestellte Daten bestätigen dies sowohl bei Biologikanaiven Patienten als auch nach Versagen von TNFα-Inhibitoren. So zeigten sich neben einer schnellen und andauernden Wirksamkeit auf die PsA-Symptome bis zu drei Jahre anhaltende Verbesserungen patientenrelevanter Parameter wie Lebensqualität, Fatigue und Arbeitsproduktivität sowie eine Hemmung der radiologischen Progression struktureller Gelenkschäden.

In Chicago wurden Daten über zwei Jahre Therapie bei Patienten nach Versagen von TNFα-Inhibitoren (SPIRIT-P2) präsentiert, die für Ixekizumab (Taltz®) bei guter Verträglichkeit eine starke und umfassende Wirksamkeit bestätigen.

Nach 108 Wochen erreichten 60 % der Patienten ein ACR20-Ansprechen, 33 % eine minimale Krankheitsaktivität (MDA) und 65 % ein PASI75-Ansprechen. Bei den häufig auftretenden Manifestationen Enthesitis und Daktylitis erzielten 46 % (LEI=0) und 63 % (LDI-B=0) eine Remission nach zwei Jahren. In der Studie SPIRIT-P1 bei TNFa-naiven PsA-Patienten erreichten nach drei Jahren 69, 51 und 33 % ein ACR20/50/70-Ansprechen sowie eine gute Wirkung bei Enthesitis,

Daktylitis und bei Nagel-Psoriasis. Auch die Hemmung der Progression struktureller Gelenkschäden ist ein relevanter Aspekt in der PsA-Therapie. Aktuelle Daten bescheinigen dem IL-17A-Inhibitor eine anhaltende Wirkung über drei Jahre (SPIRIT-P1): Nach 156 Wochen zeigte sich bei der Mehrheit der Patienten keine radiologische Progression (definiert als mTSS ≤0,5).

Nach drei (SPIRIT-P1) bzw. zwei Jahren (SPIRIT-P2) erreichten mit Ixekizumab behandelte PsA-Patienten auch deutliche Verbesserungen in puncto gesundheitsbezogener Lebensqualität, körperlicher und psychischer Gesundheit, Fatigue und Arbeitsproduktivität. Darüber hinaus verbesserte sich auch die

körperliche Funktion gemäß HAQ-DI um -0,37 (SPIRIT-P1) bzw. um -0,39 Punkte (SPIRIT-P2). Der Anteil der Patienten mit einer klinisch relevanten und damit für die Patienten deutlich spürbaren Verbesserung blieb über drei Jahre erhalten.

Ein weiterer Aspekt: Die höchste Lebensqualität in SPIRIT-P1 und -P2 nach 24 Wochen wurde jeweils bei Erreichen sowohl eines ACR70- als auch PASI100Ansprechens erreicht – die Relevanz einer umfassenden Wirksamkeit auf Gelenke und Haut, aber auch Enthesitis, Daktylitis und Nagel-Psoriasis zusätzlich unterstreichend. m Quelle: Pressemitteilung Lilly Deutschland GmbH, 13. November 2018

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

Schwangerschaft und Stillzeit: Nächste Neubewertung von TNFα-Inhibitor Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat einer Aktualisierung der Fachinformation für Adalimumab (Humira®) bezüglich den Aussagen zu Schwangerschaft und Stillzeit zugestimmt. Basis der Entscheidung sind Pharmakovigilanz-Daten sowie Daten aus einer prospektiven Kohortenstudie und der hierzu veröffentlichten Fachliteratur.

Nach der Neubewertung kann Humira® demnach während der Stillzeit verwendet werden. Limitierte Daten aus der Fachliteratur lassen darauf schließen, dass es in sehr geringer Konzentration (0,1–1 % des Serumspiegels der Mutter) in die Muttermilch übergeht, was keine Auswirkungen auf die gestillten Neugeborenen/Säuglinge erwarten lässt.

Während einer Schwangerschaft sollte es nur dann eingesetzt werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.

Die neuen Sicherheitsdaten zu 2.100 prospektiv erfassten Schwangerschaften (in 1.500 davon Humira®-Exposition im ersten Trimester), die der EMA-Entscheidung zu Grunde liegen, weisen allerdings nicht darauf hin, dass es durch Humira® während der Schwangerschaft zu einer erhöhten Rate an Missbildungen bei Neugeborenen kommt.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten dennoch geeignete Empfängnisverhü-

tungsmethoden in Erwägung ziehen und für mindestens fünf Monate nach der letzten Humira®-Injektion fortsetzen. m

Quelle: Pressemitteilung AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, 26. Oktober 2018

INDUSTRIE-BERICHT

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KONSIL- UND ARZNEIMITTEL-PLATTFORM

Kooperation mit BDRh in Überlegung Ärzte helfen Ärzten: Diesem Motto verschreibt sich Diagnosia, eine der meistgenutzen Konsil-Apps im deutschsprachigen Raum.

Derzeit stehen 14 Expertinnen und Experten aus 10 unterschiedlichen Fachrichtungen für kostenlose, diskrete und zeitnahe Zweitmeinungen in der Diagnosia-App zur Verfügung. Inwieweit diese neue App in der Rheumatologie für eine Arzt-zu-Arzt-Kommunikation nutzbar ist, wird seitens des BDRh geprüft und gegebenenfalls kritisch getestet.

Die österreichische Firma Diagnosia, Wien, bietet eine Allround-ServicePlattform für Ärztinnen und Ärzte: Aktuelle Arzneimittel-Fachinformationen, Nebenwirkungs- und WechselwirkungsChecks sowie das Digitale Konsil runden das Angebot ab.

Hinter der Idee zum Telekonsil stand die Erkenntnis, dass Ärzte in der Praxis oftmals nicht verifizierte Kanäle zum Informationsaustausch nutzen. Diagnosia möchte sich daher als alternative und sichere Anlaufstelle für Zweitmeinungen in Deutschland etablieren. Auch ein FotoUpload wird ermöglicht. Die Inhalte der

Fachberatung reichen von MedikationsHinweisen bis zur diagnostischen Unterstützung. Aber auch fachspezifische Allgemeinfragen werden vom kompetenten Konsil-Team vertraulich beantwortet.

Die Diagnosia®-App ist erhältlich für iOS und Android. Nähere Infos finden sich unter www.diagnosia.com/konsile.

Anmerkungen seitens des BDRh: Die Kommunikation von Arzt zu Arzt ist zur vollständigen Betreuung unserer Patienten effizient, kann aber derzeit nur beschränkt gelebt werden. Die Soci-

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al Media sind noch nicht in der Lage, das zu bewerkstelligen. Skype und Co. sind im Sinne der DSGVO noch nicht nutzbar. Die App Diagnosia könnte zeitgemäß den Weg zur gezielten Arzt-zuArzt-Kommunikation öffnen. Das würde eine Online-Konsultation erlauben und auch dem Patienten Zeit zur sinnvollen Abstimmung von DMARDs, besonders beim geplanten Einsatz bzw. der (De-)Eskalation von bDMARDs und tsDMARDs, ersparen. Das Tool MediOne ist für diesen Zweck zur Zeit nur beim Innovationsfondsprojekt VERhO im Einsatz, stellt aber schon einen richtigen Weg dorthin dar. m

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