RheumaManagement Ausgabe November/Dezember 2019 by Rheuma Management

BDRH AKTUELL BERUFSVERBAND

BDRh

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE NOV/DEZ 2019

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NÄCHSTE AUSGABE

Vorschau

Impressum VERLAG: WORTREICH Gesellschaft für individuelle Kommunikation mbH Barfüßerstr. 12, 65549 Limburg Tel. 06431/59096-0, Fax 06431/59096-11 info@wortreich-gik.de, www.wortreich-gik.de CHEFREDAKTION: Dr. Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de REDAKTION: Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de Dr. med. Klaus Steffen, info@wortreich-gik.de HERAUSGEBER: Dr. Ludwig Kalthoff, Prof. Dr. Jörn Kekow, Dr. Edmund Edelmann, Sigurd Rudeloff GRAFIK: Inken Esin, www.coast-design.de DRUCK: AWG Druck, Runkel

Rückblick auf den ACR 2019 Aktuelle Studien vom ACR/ARP Annual Meeting – American Congress on Rheumatology 2019 in Atlanta.

WISSENSCHAFTLICHER BEIRAT: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · RA Christian Koller, München · Prof. Dr. Dieter Felsenberg, Berlin · Prof. Dr. Peter Herzer, München · Dr. Ulrich von Hinüber, Hildesheim · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, München · Prof. Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Specker, Essen · RA Andrea Mangold, München · Prof. Dr. Günter Neubauer, München BEIRAT DES BDRH: Priv.-Doz. Dr. Xenofon Baraliakos, Herne · Dr. Kirsten Karberg, Berlin · Dr. Michael Rühlmann, Gottingen · Dr. Philipp Sewerin, Dusseldorf · Dr. Martin Welcker, Planegg · Dr. Silke Zinke, Berlin

BDRh

JAHRGANG 11 · 6-2019 ISSN 1868-6044 JAHRESABONNEMENTPREIS: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redaktion, sondern der betreffenden Auftraggeber dar, die für den Inhalt verantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Ausnahme der gesetzlich zugelassenen Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar. Der Verlag haftet nicht für unverlangt eingesandte Manuskripte und Fotos. Weder Herausgeber noch Verlag haften für Inhalte, Informationen sowie die Richtigkeit der Aktenzeichen, die verlagsseitig mit aller Sorgfalt wiedergegeben wurden. BILDQUELLEN: ©Bilder ACR – Dr. Wiebke Kathmann, Titelseite – ©Shutterstock, S. 9+51 – ©ag visuell/fotolia.com

Neuer BDRh-Vorstand Ziele und Pläne für 2020 und darüber hinaus.

BERUFSVERBAND

BDRh

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

Danksagung Liebe Kolleginnen und Kollegen, bevor der neu gewählte Vorstand für die kommenden zwei Jahre seine Arbeit aufnimmt, möchten wir im Namen des neuen Vorstands den drei ausscheidenden Kollegen Ludwig Kalthoff, Jörn Kekow und Philipp Sewerin unseren tiefen Respekt ausdrücken.

Lieber Ludwig, du hast zwei Amtsperioden mit viel Herzblut und Engagement neue Ideen und frischen Wind in den BDRh eingebracht. Sichtbar und erlebbar war dies auf den Kongressen unseres Verbands: wie zum Beispiel Barcamps, deine Moderationen aber auch das konsequente Zeitmanagement. Wir danken dir!

Lieber Jörn, man könnte fast sagen, du gehörst zu einem der Urgesteine unseres Vorstands. Wir sind uns nicht sicher, aber du wurdest 1998 in den Vorstand gewählt. 2006 übernahmst du den stellvertretenden Vorsitz und hast diese Funktion bis dato ausgefüllt, wobei du dich immer für die Belange der gesamten Rheumatologie eingesetzt hast, im Interesse aller Rheumatologen. Als passionierter Wissenschaftler hast du die letzten BDRh-Kongresse professionell organisiert! Vielen Dank für dein fast zwei Jahrzehnte langes Engagement! Du, Philipp, stammst aus der jungen Generation angehender Rheumatologen und hast durch deine Rheumadocs die Nachwuchsfrage für niedergelassene Rheumatologen in positive Perspektiven gerückt. Dir hierfür auch unseren herzlichen Dank. Wir wünschen uns eine weitere kollegiale und erfolgbringende Zusammenarbeit, denn ein gemeinsames Ziel, die „rheumatologische Versorgungsabsicherung“, sollte sie auszeichnen. Euch Dreien wünschen wir eine erfolgreiche Zukunft und die Erfüllung Eurer persönlichen Wünsche, bleibt’s gesund! Gestatten Sie uns an dieser Stelle und zu diesem Anlass – die Leistung aller in der Vergangenheit tätigen Vorstände motiviert uns – einen Appell an Sie zu richten. Wir möchten alle Kolleginnen und Kollegen im BDRh ermuntern, Ihre Erfahrung, Vorstellungen und Wünsche mit konstruktiven Beiträgen und Ideen in den Vorstand mit einzubringen. Wir wünschen uns eine auf Augenhöhe geführte

Diskussion mit dem Ziel, unter Akzeptanz von Kompromissen, den Berufsverband stark und erfolgreich zu machen. Wir sind ein kleiner Verband mit großem Wachstumspotenzial und einer großen Verantwortung gegenüber unseren Patienten. Ihnen allen und Ihren Familien wünschen wir ein besinnliches Weihnachtsfest, ei-

nen guten Start ins Jahr 2020 und uns allen eine konstruktive Zusammenarbeit im Verband! m

Dr. Silke Zinke und Dr. Edmund Edelmann Für den ab Januar tätigen neuen Vorstand des BDRh e. V.

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

Inhalt 05 EDITORIAL Danksagung Dr. Silke Zinke und Dr. Edmund Edelmann

MITTEILUNGEN DES BDRH 10

AKTUELL: ZUM 1. JANUAR 2020 NEUER BDRH-VORSTAND GEWÄHLT

EINLADUNG zur ordentlichen Mitgliederversammlung des BDRh e. V.

RheMIT Die neue digitale Dokumentationsplattform in der Rheumatologie

17 BDRH-GESCHÄFTSSTELLE Teamwechsel: Neue Zuständigkeiten

TSVG, SELEKTIVVERTRÄGE UND ASV: EIN UPDATE

18 RHEUMAONE Einfacher und einheitlicher: Verträge mit der TK 24 E-DOKUMENTATIONSPLATTFORM Der Umstieg von RheumaDok auf RheMIT 25 VERHO-PROJEKT Reduzierung der geplanten Fallzahl – Verlängerung des Rekrutierungszeitraums 26

TSVG, SELEKTIVVERTRÄGE UND ASV Wie passt das, welche Entwicklungen können wir erwarten, welche Chancen bietet das? Dr. Edmund Edelmann

UPDATE ZU ASV RHEUMA

31 STELLENBÖRSE

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK Zufallsbefund Osteopoikilose Prof. Dr. Herbert Kellner

BILDGEBUNG: ZUFALLSBEFUND OSTEOPOIKILOSE

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

Inhalt 39

UMSTELLUNG AUF BIOSIMILARS Positive Haltung entscheidend

PRIMÄRES SJÖGREN-SYNDROM EULAR-Empfehlungen geben Anhaltspunkte

51 ANTIPHOSPHOLIPIDSYNDROM Direkte orale Antikoagulation fällt erneut durch 52

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Update zu EULAR/ACR-Klassifikationskriterien

ACR-KONGRESS 2019 55

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Aktuelle Studien zur Frühtherapie und Deeskalation 59

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS JAK-Inhibition und IL-17A-Hemmer im Fokus

62 PSORIASIS-ARTHRITIS IL-23-Inhibitor überzeugt in Phase-III-Studien 65

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Zwei Phase-III-Studien zu Anifrolumab

APS: DIREKTE ORALE ANTIKOAGULATION IM FOKUS

INDUSTRIE-BERICHTE 70

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Sarilumab: Positive Effekte bei RA und gleichzeitigen depressiven Symptomen

74 ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN Evolution eines TNFa-Inhibitors: Zehn Jahre Certolizumab Pegol in der Rheumatologie 78

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Baricitinib: Von der Vision zur etablierten Therapieoption BIOSIMILARS IN DER RHEUMATOLOGIE Mit Adalimumab-Biosimilars kosteneffektiver therapieren

FIRST LOOK: NEUES VOM ACR-KONGRESS 2019

SYSTEMISCHE JIA UND AOSD Mit Canakinumab Remission erreichbar

87 PSORIASIS-ARTHRITIS UND PLAQUE-PSORIASIS Ixekizumab zeigt überlegene Wirksamkeit in zwei aktuellen direkten Vergleichsstudien

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

Aktuell: Zum 1. Januar 2020 neuer BDRh-Vorstand gewählt

Edmund Edelmann 2. Vorsitzender Bessere Versorgung, attraktive Bedingungen für alle Rheumatologen, Weiterentwicklung sektorenübergreifende Versorgung und qualitätsorientierte Selektivverträge.

Silke Zinke

Florian Schuch

1. Vorsitzende

Schriftführer

Verbesserung der Patientenversorgung durch Nachwuchsförderung sowie Weiterentwicklung und Stärkung vorhandener Strukturen, im Schulterschluss mit den Bündnispartnern.

Wichtigstes Ziel ist, der nächsten Generation Rheumatologen und Patienten den Fortschritt und die Zukunft zu sichern. Als BDRh gemeinsam dafür eintreten und auftreten.

Kirsten Karberg Auf der Mitgliederversammlung im Rahmen des diesjährigen DGRh-Kongresses am 6. September 2019 in Dresden wurde mit großer Mehrheit der neue Bundesvorstand gewählt, der ab dem 1. Januar 2020 den BDRh führen wird. Frau Dr. Silke Zinke, Berlin, wird ab nächstem Jahr den 1. Vorsitz übernehmen. Mit Dr. Edmund Edelmann, Bad Aibling, wird ihr ein äußerst erfahrener Kollege als 2. Vorsitzender zur Seite stehen.

Kassenwartin Gemeinsamkeiten finden in Anerkennung und Wahrung der vielfältigen Versorgungslandschaft in der Rheumatologie und für alle nach erfolgreichen Lösungen suchen.

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

WWW.BDRH.DE

Xenofon Baraliakos

Eugen Feist

Beisitzer

Mein Ziel: durch die Zusammenarbeit des BDRh, rheumatologischer Kliniken und der DGRh eine nachhaltige Versorgung (Patienten, Ärztenachwuchs) erreichen.

Wichtig wird es sein, ambulante und stationäre Bereiche enger zu verzahnen. Dies schließt auch neue gemeinsame Versorgungsformen wie die ASV mit ein.

Christoph Fiehn

Martin Welcker

Beisitzer

Gemeinsam an einem Strang ziehen: Versorgung verbessern, Nachwuchs sichern, moderne Medizin für die Rheumatologie gestalten.

Demokratie erfordert Teilhabe. In diesem Sinne möchte ich die persönlichen, sicherlich subjektiven Erfahrungen, auch als Dank an die bisher Aktiven, einbringen.

Michael Rühlmann

Sonja Froschauer

Beisitzer

Geschäftsführerin

Mein Ziel ist eine enge, kollegiale Zusammenarbeit zwischen internistischen und pädiatrischen Rheumatologen zum Wohle unserer Patienten.

Mein Ziel ist, mit meinem Team professionelle Strukturen zu schaffen, damit der BDRh erfolgreich berufs- und versorgungspolitisch agieren kann.

Save-the-date BDRh-Kongress 2020 27.-28. MÃ¤rz, Berlin Siehe Preview auf Seite 36-37

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BDRh

Einladung zur ordentlichen Mitgliederversammlung des Berufsverbands Deutscher Rheumatologen BDRh e. V. 27. März 2020 von 18:20 Uhr bis 19:30 Uhr, Seminaris CampusHotel Berlin Liebe Kolleginnen und Kollegen, wir laden Sie herzlich zur ordentlichen Mitgliederversammlung im Rahmen des 15. Kongresses des Berufsverbands Deutscher Rheumatologen ein. Wir freuen uns auf ein zahlreiches Erscheinen! Mit besten Grüßen Dr. Silke Zinke Dr. Edmund Edelmann

AGENDA 1 Bericht des 1. Vorsitzenden 2 Bericht des 2. Vorsitzenden 3 Aussprache zu aktuellen Themen 4 Beschluss der Entschädigungsordnung 5 Verschiedenes

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BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

RheMIT – die neue digitale Dokumentationsplattform in der Rheumatologie Beim Thema Digitalisierung kommen bei vielen Lesern wahrscheinlich sehr gemischte Gefühle auf. Zu den wesentlichen Enttäuschungen dürften die schon so oft versprochene Vereinfachung der täglichen Arbeit sowie die Ressourceneinsparung und die nicht selten am Bedarf vorbei entwickelte Eingabeoberfläche gehören. Jedem von uns ist aber klar, dass es ohne Digitalisierung nicht mehr geht und mit der Digitalisierung aber auch Chancen verbunden sind.

Mit der digitalen Dokumentationsplattform RheMIT gehen wir das Thema in einer aus Sicht der Autoren bislang einzigartigen Art und Weise an: Im direkten Gespräch und intensivem, fortlaufendem Austausch mit dem Softwarehaus (www.itc-ms. de, Michael Schumann) wurde RheMIT nach unseren Bedürfnissen als Rheumatologen entwickelt. Die Basis bildete die Dokumentationssoftware EMIL®, die seit weit mehr als 15 Jahren im Einsatz ist und im Wesentlichen in der Rheumatologie des Universitätsklinikums Würzburg und im MVZ MED|BAYERN OST in Burghausen seinen Zuschnitt auf die Rheumatologie erfahren hat. In der Vollversion stellt RheMITplus aktuell eine digitale Akte für die komplette Abwicklung der ambulanten Routine inklusive Scan- und Bilderarchiv, Dokumentengenerierung und Interoperabilität (alle gängigen Schnittstellen werden bedient) dar. Darüber hinaus bietet RheMITplus aufgrund der Datendictionary-Struktur die Möglichkeit, die Oberfläche in einer nie dagewesenen Art und Weise nach den eigenen Bedürfnissen als Administrator vor Ort ohne Softwaresupport anzupassen (Parametrisierbarkeit) und die Datenbank mittels selbst beliebig generierten Abfragen zu analysieren – sei es für die eigene

Praxisstatistik oder wissenschaftliche Fragestellungen. RheMITplus unterstützt Sie bei der Planung von Arbeitsabläufen und verfügt über eine integrierte Textverarbeitung mit elektronischem Workflow, Scanner- und Sonogeräteanbindung, Fotoverwaltung, Kalender, Berichtemodul und erweiterten Funktionen für klinische Studien. Die Datenerfassung erfolgt hierbei auf Basis einer intuitiv aufgebauten, selbsterklärenden Eingabeoberfläche. Dies sollte von Anfang an zu einer hohen Akzeptanz bei ärztlichen und nicht-ärztlichen Kollegen bzw. Mitarbeitern führen. Daten werden einmalig erfasst und stehen für alle weiteren Prozesse zur Verfügung: einmal dokumentiert – vielfach verwendet. In einem ersten Schritt wurde die Oberfläche von EMIL® für die Dokumentation von Patienten in Selektivverträgen weiterentwickelt. Sofern Patienten in einem Selektivvertrag dokumentiert werden, bietet RheMIT automatisch die zugehörigen Felder in der Verlaufsspalte an, prüft auf Vollständigkeit bis hin zur Generierung der für den Export oder die Leistungsabrechnung erforderlichen Dokumente. Diese Version soll ab Ende Dezember 2019 zur Verfügung stehen und wird für Mitglieder des BDRh kostenlos sein. In dieser Version wird RheMIT die Dokumenta- →

Infobox: Die technische Plattform von RheMIT – RheMIT basiert auf einem dreischichtigen Modell: Datenbankserver, Applikationsserver auf dem Praxisserver und Rich-Client auf dem Arbeitsplatz. Diese Architektur ermöglicht eine sehr hohe Betriebssicherheit. – Der Datenbankserver sorgt für logische Datenkonsistenz (z. B. Einhaltung der Verknüpfungen Patient-VisitItem durch Fremschlüssel, AuditTrail mit Triggern). – Der Anwendungsserver sorgt für die inhaltliche Datenkonsistenz (z. B. nachträglich eingetragener CRP sorgt automatisch für eine Neuberechnung von DAS28 etc.). – Der Rich-Client sorgt für eine verlässliche, definierte Betriebsumgebung und kommuniziert nur bei Bedarf mit dem Server. – Die gesamte Datenkommunikation zwischen Client und Server läuft per SSL vollverschlüsselt ab. – Diese Architektur erlaubt das Einspielen von Aktualisierungen, die automatisch auf die Arbeitsplätze verteilt werden ohne erforderliches Wartungsfenster und Abmelden der Benutzer. – RheMIT verfügt über eine intuitive Benutzeroberfläche ohne tief verschachtelte Dialoge, die Dokumentation erfolgt in einer Art Spreadsheet (analog zu Excel) und dennoch sind alle Daten voll strukturiert abgelegt. – Die Verbindung von schneller Eingabe und hoher Datensicherheit wird durch den RHeMIT zu Grunde liegenden Datendictionary ermöglicht.

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BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

tion und Datenlieferung im Rahmen der Versorgungsverträge des BDRh ermöglichen: – RheumaOne (ehemals TK-BDRh-Arzneimittelvertrag und Besondere Versorgung Rheuma) – Vertrag zur Integrierten Versorgung Rheuma mit der BARMER – Vertrag zur Besonderen Versorgung Rheuma mit spectrumK – VERhO – Versorgung von Menschen mit Rheuma optimieren – PETRA – Rheumavertrag zwischen der BARMER und der KV Bayern. In diesem Zusammenhang wird es möglich sein, Bestandsdaten aus RheumaDok und im Verlauf auch aus Documed zu importieren. Mitte 2020 wird dann die Vollversion RheMITplus im Sinne einer kompletten digitalen Akte zur Verfügung stehen. Es werden alle gängigen Schnittstellen (HL7, LDT, SonoGDT etc.) verfügbar sein. Auch soll ein rein browserbasierter Zugriff auf RheMIT ohne lokale Installation möglich sein, sodass auch Kliniken, deren EDV bisher lokale Installationen abgelehnt hat, RheMIT nutzen können. RheMIT soll alle Versorger und Akteure der Deutschen Rheumatologie an einen Tisch bringen und die Bedürfnisse einer gemeinsamen Dokumentationsplattform direkt mit dem Softwareentwickler abstimmen: von der Einzelpraxis über MVZStrukturen, Hochschulambulanzen, Studienzentren bis hin zum stationären Versorger und der Dokumentation u. a. von RABBIT des Deutschen Rheumaforschungszentrums. Insofern war es nur konsequent, RheMIT von Beginn an als nationales Projekt der deutschen Rheumatologie aufzustellen und unter Feder-

führung des BDRh, der DGRh, des DRFZ und des VRA in einer gemeinsamen Arbeitsgruppe zusammenzuführen. RheMIT wird in den nächsten Jahren modular um die jeweils angestrebten Funktionen der Beteiligten erweitert werden. Am Ende soll eine gemeinsame IT-Plattform für die deutsche Rheumatologie stehen. Aus Sicht der Autoren eine einmalige Chance!

Der Übergang von RheumaDok und anderen Dokumentationssystemen auf RheMIT Die in den bisherigen gängigen Dokumentationssystemen gespeicherten Daten werden mittels Datenübertragung durch angepasste Schnittstellen möglich sein. Dies wird ab März 2020 möglich sein. Bis dahin kann die bisherige Dokumentationsplattform genutzt werden (siehe auch Seite 24).

Neues Medizinproduktegesetz 2020, Datenschutz Ab Mai 2020 gelten die Bestimmungen des neuen Medizinproduktegesetzes. Hierfür sind teilweise Anpassungen der entsprechend eingesetzten Software notwendig. Diese Vorgaben werden bei der Entwicklung von RheMIT und RheMITplus bereits berücksichtigt und an dem langwierigen Prozess der Zertifizierung als Medizinprodukt wird parallel gearbeitet. Dem geforderten Datenschutz wird im Rahmen der Entwicklung entsprochen. Auch neuere Anforderungen wie, dass Patienten einen Ausdruck der Datendokumentation erhalten können müssen, werden umgesetzt und erleichtern das Erfüllen der Vorgaben. Die Datenablage erfolgt verschlüsselt und am Standort (Server) des Nutzers, sodass diesbezüglich keine neuen Aspekte des Datenschutzes berücksichtigt werden müssen. Ab Mai 2020 gelten die Bestimmungen des neuen Medizinproduktegesetzes. Hierfür sind teilweise Anpassungen der entsprechend eingesetzten Software notwendig. Diese Vorgaben werden in RheMIT und RheMITplus berücksichtigt und perspektivisch umgesetzt.

Umsetzung in den Alltag – Informationsveranstaltungen Organisiert durch die BDRh Service GmbH werden Informationsveranstaltungen zur neuen Software durchgeführt. Hierdurch soll die Umsetzung der neuen Plattform unterstützt und Informationsbedarf gestillt werden. Wir bitten hierzu, die Rundschreiben des BDRh zu beachten. m PD Dr. med. Martin Feuchtenberger Krankenhausstr. 1, 84889 Burghausen Dr. med. Martin Welcker Bahnhofstraße 32, 82152 Planegg Vorstandsmitglied BDRh e. V.

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

WWW.BDRH.DE

BDRH-GESCHÄFTSSTELLE

Teamwechsel: Neue Zuständigkeiten Bis September dieses Jahres wurde die Geschäftsstelle des BDRh e. V. in Bochum, unter der Leitung von Dr. Ludwig Kalthoff, von Nicole Peter betreut. Einen großen Dank für die geleistete Arbeit!

Nachdem nun im September ein neuer Bundesvorstand gewählt wurde, wechselt die Geschäftsstelle zur BDRh Service GmbH nach Grünwald bei München. Sowohl der BDRh e. V. als auch die BDRh Service GmbH greifen dabei auf das Team der Libertamed GmbH zurück. Die Libertamed GmbH ist ein Unternehmen mit Schwerpunkt Projektmanagement im Gesundheitswesen. Sie betreut mehrere Versorgungsprojekte, z. B. mit einer Förderung im Rahmen des Innovationsfonds nach § 92a

SGB V. Zusätzlich führt die Libertamed GmbH die Geschäftsstelle eines weiteren Berufsverbands, dem Bundesverband ambulante spezialfachärztliche Versorgung e. V. und betreut die gesamten Projekte der Cystinose Stiftung.

Gerne möchten wir Ihnen das Team der neuen Geschäftsstelle vorstellen:

Dipl. Phys. Sonja Froschauer

Amra Jahic

Dr. rer. nat. Sarah Wildenhain

Sabine Zimmermann (B. A.)

Laura Bredow

Kristina Schwarzer (Dipl. Buchw.)

Geschäftsführerin BDRh e. V. und BDRh Service GmbH

Projektmanagerin Projektmanagement VERhO (seit Oktober 2019)

Projektmanagerin Projektmanagement PETRA Praxisberater PETRA

Theresia Muth (M. Sc.)

Projektmanagerin Projektmanagement RheumaOne Projektmanagement RheMIT

Assistenz Koordinierungsstelle PETRA Patientenlotsin PETRA Assistenz BDRh e. V. und BDRh Service GmbH (Mitgliederbetreuung, Mitglieder-Newsletter, Terminvereinbarungen)

Assistenz Assistenz BDRh e. V. und BDRh Service GmbH (Buchhaltung, Mitgliederverwaltung, Reisekoordination der Geschäftsführung)

Assistenz Assistenz BDRh e. V. und BDRh Service GmbH (Marketing und PR, Reisekoordination)

Anna Sollacher (M. Sc.)

(aktuell in Mutterschutz und Elternzeit) Stellvertretung der Geschäftsführung, Projektmanagerin Projektmanagement VERhO (bis Oktober 2019)

BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

RHEUMAONE

Einfacher und einheitlicher: Verträge mit der TK In der Rheumatologie gibt es viele Zusatzangebote, die zur Verbesserung der Versorgung beitragen, wie zum Beispiel Sonderverträge mit Krankenkassen, die ambulante spezialfachärztliche Versorgung (ASV) sowie Innovationsfondsprojekte wie VERhO oder PETRA. Viele von Ihnen nehmen bereits an Versorgungsverträgen des Berufsverbands Deutscher Rheumatologen (BDRh) teil. Von etlichen unter Ihnen hat uns die Rückmeldung erreicht, dass die unterschiedlichen Prozesse und Strukturen in den einzelnen Verträgen zu einem hohen administrativen Aufwand in den Praxen führen.

Auf diese berechtigten Einwände haben wir reagiert: Die Selektivverträge der Techniker Krankenkasse (TK) mit dem BDRh werden ab dem 1. Januar 2020 zusammengeführt. Durch diesen Zusammenschluss entsteht mit RheumaOne ein einheitlicher Vertrag, der den bisherigen TK-BDRhArzneimittelvertrag und den Vertrag „Besondere Versorgung Rheuma“ ablöst.

Modularer Vertragsaufbau – Ausweitung auf neue Regionen Der neue Vertrag setzt sich aus vier Modulen zusammen (siehe Abb.): Modul 1 soll die Sicherheit und Wirtschaftlichkeit der Arzneimitteltherapie von Rheumapatienten fördern. Dem bisherigen TK-

RheumaOne-Vertrag

regelt übergeordnete vertragliche Inhalte wie Qualifikation, Abrechnung, Fristen, Datenaustausch usw. Modul 1 – Arzneimittel Rheuma

Modul 2 – Versorgungslandschaft Rheuma

– entspricht inhaltlich dem bisherigen TKBDRh-Arzneimittelvertrag

– entspricht inhaltlich der bisherigen Versorgungslandschaft

– Förderung der sicheren und wirtschaftlichen Versorgung von Rheumapatienten mit Biologika/Biosimilars

– frühzeitige Diagnosestellung und Intervention zur Verringerung der Krankheitaktivität – ergänzt um neue Leistung

Modul 3 – Transition Rheuma

Modul 4 – TK-ArzneimittelCoach

– entspricht inhaltlich dem entsprechenden Teil der bisherigen Versorgungslandschaft

– Förderung der RheumaOne-Ziele durch ein ergänzendes Patientencoaching

– Überführung vom Kinder- und Jugendrheumatologen in die Erwachsenenmedizin

– Unterstützung durch ergänzende Medikationsgespräche in Apotheken

BDRh-Arzneimittelvertrag sind bereits 45 Krankenkassen beigetreten. Modul 2 „Versorgungslandschaft“ unterstützt eine frühzeitige Diagnosestellung, wodurch Versicherte von einer frühzeitigen Intervention profitieren. Modul 3 beschäftigt sich mit der Begleitung von jugendlichen Rheumapatienten in die Erwachsenenversorgung (Transition). Modul 4, der TK-ArzneimittelCoach, über ihn können sich Rheumapatienten − in Ergänzung zur ärztlichen Behandlung − von Arzneimittelexperten zu ihrem Krankheitsbild in Verbindung mit ihrer persönlichen Lebenssituation beraten lassen. An dem Beratungsangebot ist auch der Deutsche Apothekerverband (DAV) als Partner beteiligt. Modul 1 und 4 werden bundesweit angeboten. Modul 2 und 3 werden neben

Unterstützung zu RheumaOne: Nutzen Sie auch unsere Videosprechstunde mit Ansprechpartnern der BDRh Service GmbH und BCS best care solutions GmbH! Termine: Fr. 22.11.2019 13:30 - 14:30 Uhr Mi. 11.12.2019 13:00 - 14:00 Uhr Mi. 18.12.2019 14:30 - 15:30 Uhr

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

WWW.BDRH.DE

Sonja Froschauer

Theresia Muth

Nicole Richter

Bayern und Nordrhein nun auch in Berlin, Brandenburg und Hessen umgesetzt. Soweit Module in der jeweiligen Region angeboten werden, können Rheumatologinnen und Rheumatologen auch an mehreren Modulen teilnehmen. Die Patienten können ebenfalls in mehrere Module zeitgleich eingeschrieben werden, sofern die jeweiligen Einschlusskriterien vorliegen.

Das Ziel von RheumaOne ist, die Infrastruktur und Prozesse für alle Verträge des BDRh zu vereinheitlichen – für weniger Aufwand in den Praxen. Die Umstrukturierung ist zudem eine große Chance für eine verbesserte und vereinfachte Versorgung Ihrer Patienten. Gerne möchten wir Sie deshalb zu einer aktiven Teilnahme motivieren.

Informationen finden Sie in Kürze auf www.bdrh.de.

Einheitliche Infrastruktur für Dokumentation und Abrechnung Die Abrechnung von RheumaOne erfolgt über Rheuma Selekt von Helmsauer Curamed. Somit entfallen parallele Abrechnungsstrukturen für verschiedene Verträge des BDRh. Zusätzlich schafft RheumaOne die Basis, die Dokumentationssoftware (bisher: RheumaDok) im Jahr 2020 auf das moderne und benutzerfreundliche System RheMIT umzustellen.

Unterstützungsangebote der BDRh Service GmbH Die BDRh Service GmbH wird ein Fortbildungsformat mit besonderem Fokus auf den neuen Vertrag RheumaOne anbieten, um Ärzte und Medizinische Fachangestellte (MFA) bzw. Rheumatologische Fachassistenzen (RFA) dabei zu unterstützen, besondere Versorgungsformen erfolgreich und effizient in den Praxisalltag zu integrieren. Zudem soll die Fortbildung den Umstieg auf die Dokumentationssoftware RheMIT mit praxisnahen Tipps und Tricks unterstützen.

Weitergehende Informationen finden Sie unter www.bdrh.de oder unter www. bestcaresolutions.de. Haben Sie noch Fragen zu RheumaOne? Dann rufen Sie einfach den Kundenservice der bcs best care solutions GmbH an unter 0211/90 98 17 77 oder schicken Sie eine E-Mail an kundenservice@bestcaresolutions.de. m

Sonja Froschauer Geschäftsführerin BDRh e. V. und BDRh Service GmbH Theresia Muth BDRh Service GmbH Nicole Richter Geschäftsführerin BCS best care solutions GmbH

AKTUELLES ZUM BDRH-KONGRESS 2020

Reisestipendien für Nachwuchsrheumatologen Der BDRh wird für den Kongress vom 27.-28.03.2020 in Berlin, SeminarisCampus Hotel, erneut Reisestipendien vergeben. Diese können von angehenden oder jungen Rheumatologen bis zum vollendeten 40. Lebensjahr beantragt werden. Im Rahmen des Reisestipendiums werden gegen Vorlage von ent-

sprechenden Belegen Reisekosten zum BDRh-Kongress 2020 bis zu einer Höhe von 400 EUR bezuschusst.

Diskutieren Sie mit Entscheidungsträgern über aktuelle Themen und tauschen Sie sich mit Kollegen aus. m

Das Kongressthema: „Berufspolitischen Rahmen nutzen – Vielfalt in der Rheumatologie leben – das eigene Erfolgsmodell finden und umsetzen“.

Kontakt für Nachfragen: BDRh Service GmbH, Sonja Froschauer, sonja.froschauer@bdrh-service.de

BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

RHEUMAONE

PETRA

Pronova BKK, BKK Mobil Oil, Debeka BKK, mhplus BKK, Continentale BKK, SBK, actimonda Krankenkasse und über 30 weitere Krankenkassen

Vertrag zur Versorgung in den Fachgebieten Orthopädie und Rheumatologie

AOK Baden-Württemberg

Westfalen-Lippe

actimonda Krankenkasse (nur Bayern und Westfalen-Lippe), BKK Braun-Gillette, BKK PwC, BKK24 (nicht Nordrhein)

Thüringen

Vertrag zur besonderen Versorgung im Bereich Rheuma mit spectrumK / Bayern

Schleswig-H.

BARMER

Sachsen-A.

Besondere Versorgung Rheuma

Sachsen

TK, BARMER, DAK, KKH, VIACTIV, Pronova BKK, BKK Mobil Oil, Debeka BKK, mhplus BKK, Continentale BKK, SBK, hkk, BKK Herkules, HEK, R+V Betriebskrankenkasse, BKK Pfalz

Saarland

VERhO

Rheinland-Pf.

Nordrhein

RheumaOne - Modul 4: TK-Arzneimittel Coach

Niedersachsen

Mecklenburg-V.

RheumaOne - Modul 3: Transition Rheuma

Hessen

Hamburg

RheumaOne - Modul 2: Versorgungslandschaft Rheuma

Bremen

TK, DAK, KKH, VIACTIV, hkk und über 30 weitere Krankenkassen

Brandenburg

RheumaOne - Modul 1: Arzneimittel Rheuma

Berlin

KRANKENKASSEN

Bayern

VERTRAG

BaWü

Aktueller Vertragsstatus Dezember 2019

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Westfalen-Lippe

Thüringen

Schleswig-H.

Sachsen-A.

Sachsen

VdAK, TK, BARMER, DAK, KKH

Saarland

Anlage D zum Gesamtvertrag mit dem VdAK: Rheuma-Vereinbarung

Rheinland-Pf.

AOK Rheinland-Hamburg, BKK Landesverband Nordwest, SVLFG, LKK

Nordrhein

Vereinbarung über die ambulante Behandlung rheumakranker Patienten

Niedersachsen

AOK Nordost

Mecklenburg-V.

Vereinbarung zur Förderung der ambulanten medizinischen Versorgung auf dem Gebiet der Rheumatologie

Hessen

BARMER

Hamburg

Vertrag über die strukturelle und finanzielle Förderung der ambulanten Behandlung von Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen

Bremen

BARMER

Brandenburg

Vertrag zur Verbesserung der Versorgungsqualität von Versicherten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen

Berlin

KRANKENKASSEN

Bayern

VERTRAG

BaWü

WWW.BDRH.DE

Vertrag über ein strukBARMER turiertes ArzneimittelManagement von Biologika und Biosimilars Vertrag zur Verbesserung der Betreuungsqualität und Wirtschaftlichkeit der Therapie von Rheuma-Patienten und Optimierung der Verordnungsstruktur der Biologika und Biosimilars

BARMER

Rheumavereinbarung

alle gesetzliche Krankenkassen

bestehender Vertrag

* Die Tabelle basiert auf Informationen, die der BDRh Service GmbH aktuell zur Verfügung stehen. Es ist möglich, dass Verträge, die in mehreren KVen angeboten werden, inhaltlich voneinander abweichen.

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

RHEUMATOLOGIE-PROFESSUR

Ina Kötter jetzt neu am UKE Die Rheumatologin Prof. Dr. Ina Kötter hat den Ruf auf eine neue Professur für Rheumatologie in Hamburg angenommen: Seit Oktober leitet sie die Sektion für Rheumatologie und entzündliche Systemerkrankungen in der III. Medizinischen Klinik und Poliklinik des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE) und ist auch Direktorin der Klinik für Rheumatologie und Immunologie am Klinikum Bad Bramstedt. Das UKE plant neben dem Ausbau einer ambulanten allgemeinen und hochspezialisierten rheumatologischen Versorgung und der rheumatologischen Infusionsambulanz auch einen stationären Bereich mit zehn Betten für schwerstkranke Patienten. Sowohl das UKE als auch das Klinikum in Bad Bramstedt betreiben Studienambulanzen. Das standortübergreifende Arbeiten ermöglicht eine rheumatologische Weiterbildung im Rotationsprinzip für derzeit elf Assistenzärztinnen und -ärzte. Prof. Kötter sieht in der neuen Aufgabe großes Potenzial, die Versorgung zu verbessern: „Gemeinsam mit meinem Team möchte ich die Chancen und Synergien nutzen, die sich in der Kooperation zwischen Hamburg und Bad Bramstedt bieten.“ Ihre Forschungsschwerpunkte liegen neben der interdisziplinären Rheumatologie in der Entstehung, Diagnostik und Therapie des Behçet-Syndroms sowie der autologen Stammzelltransplantation bei Autoimmunerkrankungen. Ina Kötter arbeitete von 1989 bis 2012 am Universitätsklinikum Tübingen, ab 2004 als Oberärztin in leitender Funktion für den Bereich Rheumatologie. Nach einer Zwischenstation als Leiterin der Rheumatologie am Robert-Bosch Krankenhaus und in einer Rheumatologischen Schwerpunktpraxis in Stuttgart war sie zuletzt seit 2014 als Chefärztin der Abteilung für Rheumatologie, Immunologie und Nephrologie an der Asklepios Klinik Altona in Hamburg tätig. m

Quelle: DGRh-Mitteilung, 1. November 2019

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FRÜHSPRECHSTUNDEN

Bessere rheumatologische Versorgung Neue Sprechstundenmodelle für Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis (RA) ermöglichen eine frühe Diagnose und Therapie, verringern die Folgen der Krankheit und verbessern die Lebensqualität, so eine aktuelle Studie. Darüber hinaus haben neue Früh- oder Screeningsprechstunden das Potenzial, Folgekosten zu senken.

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Zwischen ersten Anzeichen einer RA bis zur korrekten Diagnose und zum Therapiebeginn vergehen in Deutschland im Schnitt 9 Monate, bei anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen vergeht sogar noch mehr Zeit. Screening- oder Frühsprechstunden können dies verhindern: Erste Daten belegen, dass bei frühem Therapiestart die Behandlung deutlich effektiver ist (Z Rheumatol 2019; 78(8):722-742). Die Sektion Rheumatologie des Universitätsklinikums Heidelberg betreibt seit Februar 2016 eine Screeningsprechstunde. Seit Februar 2018 untersuchen Dr. Karolina Benesova und Kollegen diese im Rahmen der SCREENED-Studie und vergleichen sie mit weiteren Modellen von Frühsprechstunden deutschlandweit. Die verschiedenen Konzepte arbeiten auf eine frühestmögliche Therapieeinleitung hin. Sie nutzen hierfür vorgeschaltete telefonische Abfragen, Fragebögen, Checklisten oder computerbasierte Algorithmen. Einige an der Studie beteiligte rheumatologische Zentren konnten nachweisen, dass eine Remission durch eine frühe Therapieeinleitung nach einer Screening- oder Frühsprechstunde häufiger erreicht wird, erläuterte Benesova. Von 206 Patienten mit entzündlich-rheumatischer Erkrankung erreichten 58,3 % eine komplette Remission, bei Patienten mit neu diagnostizierter RA sogar 70,8 %. Die Modelle der Screening- oder Frühsprechstunden sind vielfältig. Erfolgreich sind sind sie vor allem dann, wenn sie sich regionalen Strukturbesonderheiten anpassen. m Quelle: DGRh-Mitteilung, 10. Oktober 2019

BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

NEUE E-DOKUMENTATIONSPLATTFORM: RHEMIT

Der Umstieg von RheumaDok auf RheMIT – so klappt‘s Ab Anfang 2020 bietet der BDRh die neue Dokumentationsplattform RheMIT (Rheuma-IT) an, die auf der Software EMIL® basiert. Im ersten Schritt ermöglicht RheMIT die verpflichtende Dokumentation in den folgenden Selektivverträgen des BDRh mit Krankenkassen:

– RheumaOne (ehemals TK-BDRhArzneimittelvertrag und Besondere Versorgung Rheuma) – Vertrag zur Integrierten Versorgung Rheuma mit der BARMER – Vertrag zur Besonderen Versorgung Rheuma mit spectrumK – VERhO – Versorgung von Menschen mit Rheuma optimieren – PETRA – Rheumavertrag zwischen der BARMER und der KV Bayerns

Derzeit befindet sich der BDRh in intensiven Gesprächen mit der DGRh, dem VRA und dem DRFZ mit dem Ziel, auch die Dokumentation in anderen Projekten und Studien in RheMIT zu integrieren. Das betrifft z. B. die Kerndokumentation und perspektivisch gegebenfalls auch Register. In dem Zuge soll auch eine Importschnittstelle für die Datenübernahme aus Documed geschaffen werden.

RheMIT ist für Mitglieder des BDRh kostenfrei. Rheumatologinnen und Rheumatologen, die kein BDRh-Mitglied sind, können RheMIT für die Dauer ihrer Teilnahme an Selektivverträgen kostenfrei nutzen.

Zusätzlich haben Sie die Option, RheMIT um Funktionen zu erweitern, die die Prozesse in Ihrer Einrichtung unterstützen.

Welche Funktionen wird RheMIT künftig umfassen? Kurzfristig im April 2020 wird RheMIT um eine Importfunktion ergänzt, um die Bestandsdaten aus RheumaDok zu übernehmen.

Erleichterung im Praxismanagement mit RheMITplus

Diese erweiterte Software RheMITplus (verfügbar voraussichtlich Herbst 2020) beinhaltet Module wie selbst definierbare Selektionen und Statistiken, Planung von Arbeitsabläufen, integrierte Textverarbeitung mit elektronischem Workflow, Scanner- und Sonogeräteanbindung, Fotoverwaltung, Kalender, Berichtemodul und erweiterte Funktionen für klinische Studien. Außerdem steht eine kom-

fortable Schnittstelle zu Kliniksystemen und Laboren zur Verfügung. RheMITplus Module sind kostenpflichtig.

Wie ist der Zeitplan? Im Jahr 2020 kann RheumaDok im Rahmen der Versorgungsverträge weiter genutzt werden. Ab 01.01.2021 ist nur noch die Dokumentation über RheMIT oder RheMITplus möglich. Außerhalb der Verträge kann RheumaDok natürlich weiter genutzt werden, allerdings erfolgen keine Updates mehr (z. B. bei der Zulassung neuer Medikamente). Der Anwendersupport für RheumaDok wird im Jahr 2020 nur noch in begrenztem Maße angeboten. Ärzte, die am RheumaOne Modul 1 teilnehmen und bereits im ersten Quartal 2020 RheMIT installieren, erhalten eine automatische Bonusvergütung in Höhe von 2 € pro TK-Patient, der in Quartal 1 in das Modul 1 – Arzneimittel Rheuma – eingeschrieben wird. Weitere Informationen finden Sie auf der Homepage des BDRh unter www. bdrh.de. Ihre Fragen richten Sie gerne an IT@bdrh-service.de m

Ab 1. Januar 2020

RheMIT kann in den Verträgen des BDRh verwendet werden

Januar 2020

Möglichkeit zur Installation von RheMIT

1. April 2020

Update von RheMIT: Importfunktion von RheumaDok-Bestandsdaten

31. Dezember 2020

Auslaufen des Parallelbetriebs von RheumaDok

Wir empfehlen Nutzern von RheumaDok, auf die RheMIT-Version mit der Importfunktion zu warten, die bis 1. April 2020 bereitsteht, um dann den Wechsel zu planen.

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VERHO-PROJEKT

Reduzierung der geplanten Fallzahl – Verlängerung des Rekrutierungszeitraums Ende 2019 sollte die Rekrutierung für Ärzte und Patienten für das vom Innovationsfonds geförderte Projekt VERhO enden – nun gibt es gute Neuigkeiten für Rheumatologen und Patienten. Die Einschreibungsfrist wurde bis zum 31.03.2020 verlängert.

Die Reduktion von Arzneimitteln und eine wirtschaftliche Verordnung von Biologika – das sind die zentralen Ziele des Projektes VERhO, in dem DMARDs, Biologika und JAK-Inhibitoren bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in stabiler Remission gezielt deeskaliert werden. Bis zum 31.03.2020 können sich nun weiter Rheumatologen in das Projekt einschreiben sowie Patienten rekrutieren; eine weitere Verlängerung über den 31.03.2020 ist in Planung. Die Versorgung der Patienten im Rahmen von VERhO ist unverändert bis 31.03.2021 geplant; die Gesamtlaufzeit des Projektes endet weiterhin am 30.09.2021. Auch Patienten, die im ersten Quartal 2020 ihren Vorbereitungstermin sowie ihren ersten Betreuungstermin haben, können während der verbleibenden Laufzeit des Projektes deeskaliert werden. Es lohnt sich also, nochmals verstärkt Patienten zu rekrutieren! Teilnehmen können Patienten mit gesicherter Diagnose Rheumatoide Arthritis, die sich seit mindestens sechs Monaten in stabiler Remission befinden. Neben der TK und 14 weiteren Krankenkassen,

Dr. med. Edmund Edelmann

Dr. Sarah Wildenhain

können seit April 2019 auch Versicherte der Barmer an dem Projekt teilnehmen.

zung angewiesen. Wenn Sie als Rheumatologe an VERhO interessiert sind, können Sie sich auf der Website des BDRh unter www.bdrh.de/verho.html informieren und alle relevanten Unterlagen herunterladen. Wir freuen uns über Ihren Beitrag und Ihr Engagement. m

Im Laufe des Projekts wurde die ursprünglich angestrebte Fallzahl von 5.000 Patienten auf 1.287 reduziert. Diese Reduktion ließ sich dadurch begründen, dass die eingeschriebenen Patienten fast ausschließlich frei deeskaliert werden und nicht einem bestimmten Schema folgend. Trotz einer sehr guten Einschreibequote von derzeit bereits über 900 Patienten ist diese Zahl noch nicht erreicht und das Projekt ist auf Ihre Unterstüt-

Der zeitliche Ablauf sieht nun wie folgt aus:

Dr. med. Edmund Edelmann Ab Januar 2020 2. Vorsitzender BDRh e. V. Dr. Sarah Wildenhain BDRh Service GmbH

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TSVG, SELEKTIVVERTRÄGE NACH §140 A UND DIE ASV

Wie passt das zusammen, welche Entwicklungen können wir erwarten, welche Chancen bietet das? Mit dem Terminservice- und Versorgungsgesetz (TSVG) hat Bundesgesundheitsminister Jens Spahn einen Paradigmenwechsel in der ambulanten vertragsärztlichen Versorgung eingeleitet. Erstmals seit Inkrafttreten des Gesundheitsstrukturgesetzes des Jahres 1993 werden ärztliche Leistungen innerhalb des Systems der Kassenärztlichen Vereinigungen nicht mehr einer Budgetierung unterliegen.

Rheumatologen in diesen KVen gering sein und der einzelne Arzt kann durch seine Einbestellpraxis nur einen geringen Einfluss auf die Vergütung nehmen. In den wenigen KVen, die Arzt-bezogen bereinigen, ist eine begrenzte Steuerung der Einnahmen möglich und können sich trotz Bereinigung mäßige finanzielle Vorteile durch die Behandlung von Neuvorstellungen ergeben.

Vorrangiges Ziel des BMG war jedoch nicht, damit den ärztlichen Leistungserbringern, insbesondere den Fachärzten, die am meisten unter der Budgetierung von Fallzahlen und Leistungen leiden, die Chance auf ein Honorarplus zu geben, sondern die Patientenversorgung zu verbessern. Über das TSVG wurden vielfach Anreize gesetzt, die zu einer früheren Terminvereinbarung für GKV-Patienten führen sollen. Des Weiteren wurden der tatsächlichen oder auch gefühlten Ungleichbehandlung von Kassen- und Privatpatienten, Organisationsstrukturen (Ausbau von Terminservicestellen) und Vergütungen (offene Sprechstunde, Förderung von Terminservicestellen-Patienten, von Neuvorstellungen) entgegengesetzt, die eine Gleichbehandlung bei der Terminvergabe zum Ziel haben. Mit dem Wegfall der Budgetierung für insbesondere Neuvorstellungen, wurde zumindest in einem Teilbereich der Versorgung jahrzehntelangen Forderungen aller Berufsverbände Rechnung getragen. Erhebliche Eingriffe in die ärztliche Berufsfreiheit stellen allerdings die neuen gesetzlichen Vorgaben von mindestens 25 Sprechstunden für GKV-Patienten dar, und die Pflicht zur Einrichtung einer offenen Sprechstunde. Letztere Pflicht betrifft allerdings nicht den Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie, insofern er im fachärztlichen Versorgungsbereich tätig ist. Für unser Fachgebiet ist vor allem die Regelung interessant, dass mit dem TSVG alle Patienten, die erstmals oder zum letzten Mal vor mehr als 2 Jahren

Dr. Edmund Edelmann in einer vertragsärztlichen Einrichtung behandelt wurden, nicht mehr budgetiert sind, sondern außerhalb der Morbiditäts-orientierten Gesamtvergütung, direkt von den Krankenkassen mit zusätzlichem Geld bezahlt werden. Dies ist in unserem Fachgebiet eine absolut begrüßenswerte Förderung der sogenannten Früharthritis-Sprechstunde. Die bisherige Vergütungsstruktur, die Praxen und ermächtigten Ambulanzen, die sich für neue Fälle gezielt öffnen, finanzielle Nachteile beschert, ist damit abgelöst. In vollem Umfang wird dies allerdings erst ab dem 01.10. 2020 der Fall sein. Vom 4. Quartal 2019 bis einschließlich dem 3. Quartal 2020 werden diese Zusatzeinnahmen bereinigt. D. h., ein Honorarplus, das die Kassen direkt an den einzelnen Arzt für Neuvorstellungen bezahlen, wird auf der Basis der Vergütung des Vorjahresquartals wieder eingezogen. Da in den meisten kassenärztlichen Vereinigungen (KVen) diese Bereinigung Fachgruppen-bezogen erfolgt, dürfte das letztendliche Honorarplus für die

Die große Chance für eine Ablösung der unseligen Budgetierung, die seit 2 ½ Jahrzehnten die rheumatologische Versorgung außerhalb der Versorgung über §116 b-Ambulanzen und der ASV ausbremst, bietet sich jedoch ab dem 4. Quartal 2020. Jede Neuvorstellung, auch jeder Terminservicestellen-Patient, wird dann außerhalb des MGV vergütet. Jede erbrachte ärztliche Leistung kann bei diesen Patienten 1:1 abgerechnet werden. Da sich mit der Zahl der extrabudgetär abgerechneten Neuvorstellungen auch die Zahl der Patienten, die im bisherigen Honorartopf abgerechnet werden, ggf. analog vermindert, besteht für den einzelnen Rheumatologen die Chance, dass letztlich die Budgetierung ärztlicher Leistung komplett wegfällt. Der noch bestehende alte Honorartopf ist mit entsprechend weniger Fällen gefüllt. Für den einzelnen Behandlungsfall ist mehr Geld im Topf als noch im Vorjahresquartal. In einem Fachgebiet, das vor allem für die Versorgung von chronischen Erkrankungen zuständig ist, war und ist es zweifellos eine erhebliche Herausforderung, sich der Behandlung von Erstvorstellungen zu öffnen. Eine umfängliche Öffnung für Neuvorstellungen wird ohne

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ein deutliches Plus an ärztlicher Leistung nicht zu bewältigen sein. Für die Mehrzahl der Rheumatologen kann ein noch Mehr an individueller ärztlicher Leistungserbringung ausgeschlossen werden. Wir sind nach den Erhebungen des Zentralinstituts der Kassenärztlichen Vereinigung bei der Zahl der Arbeitsstunden pro Woche im obersten Bereich aller Fachgruppen. Es wird darum gehen, die ärztlichen Einrichtungen für Assistenten zu öffnen. Verschiedene Konzepte für FrüharthritisSprechstunden und für die Nachsorge in Verbindung mit der Delegation von Leistungen an die Rheumatologische Fachassistenz, werden zu erproben sein. In jedem Fall besteht mit der Förderung von Neuvorstellungen die Chance für eine Weiterentwicklung des Fachgebiets, für eine umfängliche Verbesserung der Versorgung.

Die ASV und der Wegfall der Budgetierung über das TSVG Die Chance auf eine Versorgungsverbesserung, auf eine nicht budgetierte Leistungserbringung über die Ambulante Spezialfachärztliche Versorgung (ASV) wird seit Anfang dieses Jahres zunehmend von Rheumatologen wahrgenommen. Mittlerweile haben sich mehr als 20 ASV-Teams gebildet. Die Tendenz zur ASV-Teambildung ist seit der 2. Hälfte dieses Jahres stark zunehmend. Zu etwa 60 % befindet sich die Teamleitung an einer Rheumaklinik oder -Abteilung. Mehr als 160 internistische Rheumatologen sind inzwischen in den ASV-Teams als Kernteam-Mitglieder tätig, und hiervon sind mehr als 110 internistische Rheumatologen niedergelassen. Es besteht bisher ein deutliches NordSüdgefälle der ASV-Teambildung mit kaum Teams im Süden der Republik. Nur zum Teil dürfte dies an den restriktiveren Vorgaben der Erweiterten Landesausschüsse (ELAs) in einzelnen Bundesländern liegen. Im Norden und in den mittleren Bereichen der Bundesrepublik besteht eine größere Zahl an sehr gut etablierten stationären Rheumaeinrichtungen als im Süden. Die Teambildung

um eine Rheumaklinik- oder Rheumaabteilung an einem Krankenhaus der Maximalversorgung gestaltet sich in der Regel etwas einfacher, als ein ASVTeam mit überwiegend niedergelassenen Fachärzten in Assoziation mit einem Akutkrankenhaus ohne Rheumatologie zu bilden. Für bisher ermächtige Ambulanzen, die meist einer erheblichen Restriktion durch die persönliche Leistungserbringung des Ermächtigten unterlagen, ist die Umwandlung in eine ASV-Ambulanz eine große Chance, den Versorgungsumfang durch die Mitarbeit von Assistenten, auch von Weiterbildungs-Assistenten, deutlich zu erweitern und die Wirtschaftlichkeit durch den Wegfall von Budgetierungen zu verbessern. Aber für die niedergelassenen Rheumatologen? Ist die ASV hier wirklich noch die alleinige Chance, Leistungen ohne Fallzahlbegrenzung und ohne Leistungskürzungen zu erbringen? Nein. Das TSVG wird diesbezüglich fast analoge Chancen wie die ASV ab dem 4. Quartal bieten. Es bestehen allerdings zwei wichtige Einschränkungen im Vergleich zur ASV: – die ASV gewährleistet eine gesicherte leistungs-orientierte 1:1 Vergütung auch bei Fallzahlzunahme in der Versorgung von chronischen Patienten. Die Refinanzierung von (Entlastungs-) Praxis-Assistenten, auch von Weiterbildungsassistenten, ist in der ASV damit besser gewährleistet. – Die ASV beinhaltet einen Wegfall der Labor-Quotierung von aktuell ca. 89 %. Die Rheuma-spezifischen ASVLaborleistungen werden in vollem Umfang erstattet. Für eine breitere Akzeptanz und bessere Umsetzbarkeit der ASV bestehen aus Sicht des BDRh jedoch einige Baustellen: – Für eine Erleichterung der ASV-Teambildung mit niedergelassenen Fachärzten wäre eine Kommunikationspauschale, ein finanzieller Anreiz für alle Teammitglieder, erforderlich.

– Der ASV-Leistungskatalog darf für andere Fachgebiete Brot- und Butterleistungen wie die Grundpauschale nicht ausklammern. – Die ASV-Antragsstellung muss wesentlich vereinfacht und die Antragsprüfung durch die ELAs bundesweit harmonisiert werden. – Die Prüfung der ELAs sollte sich auf Fachkompetenz beschränken. Eine Prüfung, ob die letzte exotische und vielleicht in der Rheuma-Versorgung irrelevante ASV-Leistungsziffer im Team erbracht wird, sollte entfallen. Im Hinblick auf die organisatorischen und bürokratischen Hürden, die bei der ASV-Teambildung gerade für Niedergelassene bestehen, ist es zu begrüßen, dass sich auch im überregulierten KVSystem neue Chancen für eine Weiterentwicklung der Versorgung auftun.

Weiterentwicklung der Selektivverträge nach §140 a und die ASV Die Intention des BDRh bei der Gestaltung der Selektivverträge der Versorgungslandschaft Rheuma (VLR) und auch des TK-BDRh-Arzneimittelvertrags war und ist, die Qualität und die Rahmenbedingungen der rheumatologischen Versorgung zu verbessern. In der VLR werden Leistungen wie die Früharthritis-Sprechstunde, Treat-toTarget, Tight-Control oder die Patientenschulung gezielt gefördert. Es wird das Prinzip „Pay for Performance“ und ein Gegengewicht zur budgetierten Regelversorgung im KV-System etabliert. Der TK-BDRh-Arzneimittelvertrag beinhaltet das Ziel, die Arzneimittelversorgung mit Biologika und JAK-Inhibitoren unter einer Leitlinien-Orientierung, Regress-frei zu ermöglichen. Seit dem Jahre 2015 bestehen Verträge der VLR mit der TK in zwei Bundesländern (Bayern und Nordrhein) und der Barmer GEK in drei Bundesländern (Hessen, Mecklenburg-Vorpommern und Sachsen). Aufgrund der positiven Einschätzung der wirtschaftlichen Auswir- →

BDRh

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kungen des Vertrags zur Versorgungslandschaft Rheuma wird die TK den Vertrag auf die Bundesländer Berlin, Brandenburg und Hessen ausdehnen. Die Auswahl der Regionen wurde von der TK vorgenommen und orientiert sich an den dortigen Patientenzahlen der TK und der Verordnungspraxis der Rheumatologen. Auch die Barmer GEK sieht die Entwicklung des VLR-Vertrags positiv. Die im VLR-Vertrag geförderten Prinzipien einer qualitätsorientierten, intensiveren Versorgung führten (fast erwartungsgemäß) zu einer geringeren Inanspruchnahme einer stationären Versorgung und einer kostengünstigeren DMARDund Biologika-Versorgung bezogen auf die Defined Drug Dose (DDD). Aufgrund dessen ist die Barmer GEK gewillt, den VLR-Vertrag auf weitere Bundesländer ausweiten, allerdings voraussichtlich erst ab dem 01.04.2020. Eine sehr erfreuliche weitere Ausdehnung des VLR-Vertrags auf andere Krankenkassen kommt durch die Entscheidung der TK in Reichweite, den künftigen RheumaOne-Vertrag (ein Gesamtkonstrukt aus TK-BDRh-Arzneimittelvertrag, VLR-Vertrag, Transitions-Vertrag und einem Apotheker-Vertrag) für alle 45 Kran-

kenkassen zu öffnen, die bisher am TKBDRh-Arzneimittelvertrag teilnahmen. Erste Gespräche mit den betreffenden Ersatzkrankenkassen und einer BKK-Organisation wird der neue BDRh-Vorstand ab Januar 2020 anstreben. Wir kommen damit unserem Ziel näher, den VLR-Vertrag auf alle Bundesländer auszuweiten und die Zahl der teilnehmenden Krankenkassen deutlich zu erhöhen. Selektivverträge und ASV, ist das kompatibel? Ja, alle Verträge der BDRh Service GmbH sind und werden bei den ASV-Patienten abrechenbar sein. In der Versorgung von ASV-Patienten wird es keine Richtgrößenprüfungen mehr geben. Es ist zu erwarten, dass stattdessen in der ASV einzelne Krankenkassen ggf. zum nicht weniger unangenehmen Regulierungsinstrument der Einzelfallprüfungen greifen werden. Dieses weitere Damoklesschwert in der Arzneimittelversorgung kann bei den Patienten, die in den TK-BDRh-Arzneimittelvertrag eingeschrieben sind, ausgehebelt werden. Der TK-BDRh-Arzneimittelvertrag mit den beteiligten 45 Krankenkassen (ca. 40 % der GKV-Patienten) beinhaltet einen Regressschutz bei Verordnung ra-

battierter Arzneimittel durch die vertraglich festgelegte Absenkung der Preise der Lauertaxe von bis zu 30 %.

Fazit Zusammenfassend bietet das TSVG gute Chancen, ab dem 01.10.2020 die bisherigen Honorarverluste durch die Budgetierung zu minimieren, vorausgesetzt die jeweilige rheumatologische Einrichtung öffnet sich für Neuvorstellungen. Die ASV als bisher einzige Möglichkeit der Budgetfalle, der Fallzahlbegrenzung zu entgehen, verliert damit an Stellenwert. Nach 5 Jahren Selektivverträgen der Versorgungslandschaft Rheuma in fünf KV-Regionen erfolgt im Jahr 2020 erstmals eine Ausweitung auf weitere Bundesländer und es besteht die Chance, weitere Kassen und damit weitere Bundesländer ins Boot zu holen. m

Dr. Edmund Edelmann Ab Januar 2020 2. Vorsitzender des BDRh

AMBULANTE SPEZIALFACHÄRZTLICHE VERSORGUNG

Update zu ASV Rheuma

ASV

Nach dem Inkrafttreten der Konkretisierungen für die ambulante spezialfachärztliche Versorgung (ASV) für rheumatologische Erkrankungen war allerorts Aufbruchstimmung zu spüren. Etwa eineinhalb Jahre später zeigt sich, dass Entwicklungen im Gesundheitswesen doch immer langsamer gehen als gedacht.

Wo stehen wir? Das erste ASV-Team für Rheuma war ab Oktober 2018 im ASV-Verzeichnis der ASV-Servicestelle (www.asv-servicestelle.de) gelistet. Inzwischen finden sich dort 20 ASV-Teams Rheuma für Erwachsene. ASV-Teams für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen sind dort noch nicht veröffentlicht.

Bei drei der Teams ist die Teamleitung an Universitätskliniken angesiedelt. Elf ASVTeamleiter sind am Krankenhaus tätig, sechs sind niedergelassen. Damit liegt der Schwerpunkt der bislang bekannten Teams im stationären Bereich!!!, was durch den administrativen Aufwand der Anzeige zu erklären ist, der neben einem Praxisbetrieb nur schwer zu leisten ist.

Insgesamt sind laut den Daten der ASVServicestelle 61 Rheumatologen am Krankenhaus und 104 niedergelassene Rheumatologen in ASV-Teams organisiert, insgesamt also 165. Die tatsächliche Zahl dürfte höher liegen, da es einen zeitlichen Versatz zwischen dem erfolgreichen Durchlaufen des Anzeigeverfahrens und der Veröffentlichung im ASV-Verzeichnis gibt.

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Ein Dauerbrenner unter den Problemen bei der ASV sind die sehr unterschiedlichen Prüfpraxen der Erweiterten Landesausschüsse (ELA). So gibt es einige ELA, die zum Teil sehr abenteuerliche Auslegungen der Rechtsvorschriften an den Tag legen und den Anzeigenden mit Nachforderungen und Beanstandungen – oft über viele Monate hinweg – das Leben schwer machen. Tragen Sie Fragen gerne unter asv@bdrh.de an die Geschäftsstelle des BDRh heran, in der versucht wird, Sie bestmöglich zu unterstützen. Sonja Froschauer

Es ist zu beobachten, dass sich in den meisten Fällen regional Rheumatologen zusammengeschlossen und gemeinsam ein ASV-Team gegründet haben. Im Durchschnitt waren pro ASV-Team drei Krankenhaus-Rheumatologen und fünf niedergelassene Rheumatologen zusammengeschlossen. Im Maximum umfasste das Kernteam 18 Rheumatologen. Diese Verbundbildung ist sicher eine positive Entwicklung der ASV.

Was sind die Hemmnisse? Gespräche mit Rheumatologen ergeben, dass die Initiierung eines ASV-Teams mühsam ist. Zum einen ist es oft schwierig, die geforderten Fachgruppen zu gewinnen. Denn für einige Fachdisziplinen ist die ASV relativ uninteressant – entweder können sie nur mit wenigen Fällen rechnen, oder die entsprechende Patientengruppe ist finanziell uninteressant, wie z. B. für Dermatologen. Hier empfiehlt sich ein Blick in das oben genannte ASV-Verzeichnis, in dem man nachschauen kann, ob in der eigenen Region nicht eventuell ein Kollege der benötigten Fachrichtung bereits in einem ASV-Team einer anderen Indikation organisiert ist. Denn für diese ist der Beitritt zu einem weiteren ASV-Team meist kein großer Aufwand. Hat man alle Kooperationspartner gewonnen, verzögern Abwesenheiten oder so banale Vorkommnisse wie der Wechsel in der Verwaltungsleitung eines Krankenhauses die Fertigstellung der Anzeige.

Hat man das Anzeigeverfahren mit Erfolg hinter sich gebracht, ist die Reise noch nicht am Ende. Es gilt nun, die Teamnummer für die Abrechnung bei der ASV-Servicestelle zu beantragen. Hier haben wir von mehreren ASV-Teams in letzter Zeit gehört, dass das Online-Portal der Servicestelle technisch instabil ist und öfter abstürzt. Deshalb empfehlen wir, die Registrierung und die Eingabe der Daten der Teammitglieder bereits parallel zum Anzeigeverfahren zu beginnen. Es gibt auch Hinweise, dass in Kürze der Dienstleister, der die ASV-Servicestelle betreibt, wechseln wird. Auch das könnte zu Verzögerungen führen. Ein anhaltendes Ärgernis sind die teils sehr hohen Kosten für die Freischaltung der ASV-Abrechnung in den Praxisverwaltungssystemen. Der BDRh hat sich hier bereits an die Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV) gewandt, die aber auch keine Möglichkeiten zur Beeinflussung der Preisgestaltung sieht. Wir erfuhren, dass einige ASV-Teams die Preise nochmals nachverhandeln konnten. Dies ist also in jedem Fall zu empfehlen.

Einzelfall ist bzw. ob einzelne KVen bereit wären, die Abrechnung auch in anderen KV-Regionen anzubieten.

Laufende Aktivitäten zur Nachbesserung Der BDRh hatte vor etlichen Monaten das Gespräch mit der KBV gesucht und auf die Probleme hingewiesen. Kleine Erfolge konnten bereits erreicht werden. So wurden bei der letzten Aktualisierung der Appendizes (Ziffernkränze) einige Leistungen bei den Gastroenterologen bzw. Neurologen ergänzt. Noch ausstehend ist die Entscheidung, ob das Problem der nicht-abrechenbaren Grundpauschalen für die hinzuzuziehenden Fachärzte gelöst werden kann. Hier halten wir Sie weiter auf dem Laufenden. Der Gemeinsame Bundesausschuss (GBA) hat selbst erkannt, dass die ASV hinter den Erwartungen zurückbleibt. Bei der letzten Förderbekanntmachung im Rahmen des Innovationsfonds wurden explizit Versorgungsforschungsprojekte gefordert, die die Hemmnisse der ASV analysieren und Verbesserungsvorschläge ableiten sollen. Im Herbst wurden nun die geförderten Projekte veröffentlicht. Ein Projekt, GOAL-ASV, hat die Förderzusage erhalten. Der Bundesverband ASV ist Konsortialpartner, der BDRh unterstützt das Projekt als Kooperationspartner. Der Beginn ist für 01.01.2020 geplant. Es bleibt zu hoffen, dass durch das Projekt die bekannten Probleme der ASV wirksam in Richtung Politik und G-BA adressiert werden können. Bei Fragen und Problemen rund um die ASV hilft die Geschäftsstelle des BDRh unter asv@bdrh.de gerne weiter. m

Zu einem weiteren potenziellen Problem könnte sich die Abrechnung entwickeln. So kam uns zur Kenntnis, dass die Kassenärztliche Vereinigung Bremen das Angebot der ASV-Abrechnung als Dienstleistung einstellen will. Zurzeit führt der Bundesverband ASV eine Abfrage bei allen Kassenärztlichen Vereinigungen (KVen) durch, ob das ein

Sonja Froschauer Geschäftsführerin BDRh e. V. und BDRh Service GmbH

Rheuma MANAGEMENT

Change

Challenge

Chance

ACR 2018

BERUFSVERBAND

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2019

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DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE NOV/DEZ 2018

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BDRh MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE JAN/FEB 2019

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE MÄRZ/APRIL 2019

Ihr Partner in der Rheumatologie in 2020 und darüber hinaus!

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DGRh-Kongress 2019 Dresden im Blickpunkt

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BDRh-Kongress 2019 BERUFSVERBAND

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DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

BDRh MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE MAI/JUNI 2019

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

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BDRh MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE JULI/AUG 2019

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE SEPT/OKT 2019

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BDRh MITTEILUNGSORGAN DES BDRH

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

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NEU

Fachärztin (m/w/d) für Innere Medizin, Schwerpunkt Rheumatologie oder Fachärztin (m/w/d) für Innere Medizin und Rheumatologie oder Fachärztin (m/w/d) für Innere Medizin in fortgeschrittener rheumatologischer Weiterbildung mit der Bereitschaft, die Schwerpunktprüfung abzulegen - die Ausbildung kann in unserer Praxis abgeschlossen werden (Weiterbildungsberechtigung für 18 Monate) Details unter: https://www.rheumahaus.de/praxis/stelleja/44-praxis/arbeitsplatz/120-stellearzt.html Bei Interesse: schicken Sie bitte Ihre Bewerbung mit Lebenslauf, Arbeitszeugnissen, möglichem Einstiegsdatum und Gehaltsvorstellung per eMail an: bewerbung@rheumahaus.de (bitte nur PDFs einsenden) oder postalisch an: Rheumahaus Potsdam, Sekretariat Kurfürstenstraße 7, 14467 Potsdam Selbstverständlich wird Ihre Bewerbung auf jeden Fall streng vertraulich behandelt Wir freuen uns auf Ihre Bewerbung Martin Bohl-Bühler und Dr. Sabine Reckert

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Rheumatologe, auch in Weiterbildung (m/w/d) für MVZ in Dresden gesucht Rheumatologische Schwerpunktpraxis und zertifiziertes Osteologisches Zentrum (DVO), Lehrpraxis der TU Dresden mit eigener DXA-Einheit und Immunlabor sucht für den Standort Dresden zum nächstmöglichen Zeitpunkt einen FA Innere Medizin und Rheumatologie Ihre Aufgabenschwerpunkte: – Ambulante Versorgung Rheumatologischer Krankheitsbilder – Konsile und internistische Diagnostik (Sonografie) am nahegelegenen Krankenhaus – Mitwirken an Klinischen Studien – Mitwirken bei der Ausbildung von Weiterbildungasassistenten Wir bieten Ihnen: – Herausragende Arbeitsbedingungen in einem modernen Neubau umgeben von einem engagierten Team – Lukratives Gehalt bei 30 Tagen Urlaub im Kalenderjahr – 18 Monate Weiterbildungsermächtigung für Rheumatologie – Unterstützung/Finanzierung von Fortbildungen – Unterstützung bei der Wohnungssuche – und das alles inmitten der sächsischen Landeshauptstadt mit vielfältigen kulturellen Angeboten und hoher Lebensqualität Bei Fragen: Tel. 0351-88886952 oder 0351-8888690 weiterbildung@rheuma-dd.de Bei Interesse schicken Sie bitte Ihre aussagekräftige Bewerbung an die o.st. Email-Adresse oder per Post: Rheumatologisches MVZ Dresden GmbH, Königsbrücker Landstrasse 98, 01109 Dresden

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Nachfolge für internistischrheumatologische Schwerpunktpraxis in Hildesheim gesucht Sehr gut eingeführte und modern ausgestattete Praxis mit derzeit zwei Ärzten – Immunologisches und osteologisches Labor, Sonographie, Röntgen, DXA – Ambulante Weiterbildungsermächtigung über 18 Monate vorhanden. – Teilnahme ASV – Verkehrsgünstige Lage

Gesucht wird ein(e) Nachfolger(in) für eine internistisch-rheumatologische Schwerpunktpraxis in Darmstadt Das Spektrum umfasst alle rheumatologischen Krankheitsbilder, fachspezifisches Labor, Röntgen im Hause. Ein Anstellungsverhältnis vor Praxisübernahme ist möglich, aber nicht Bedingung. Eine Weiterbildungsermächtigung für 18 Monate liegt vor. Bei Interesse melden Sie sich bitte unter:

Bei Interesse melden Sie sich bitte unter: Praxis Dres. von Hinüber/Linhart Bahnnhofsplatz 5 31134 Hildesheim kontakt@rheuma-hildesheim.de

BAG Dr. med. Johannes Häntsch Dr. med. Thomas Busch Innere Medizin-Rheumatologie Eschollbrücker Str. 26 64295 Darmstadt Tel. 06151-3919203 j.haentsch@t-online.de

Nachfolge für internistisch-rheumatologische Schwerpunktpraxis in Ingolstadt gesucht:

NEU

– langjährig etablierte Gemeinschaftspraxis für internistische Rheumatologie ( 3 volle KV-Sitze ) – modern eingerichtete Praxisräume im Stadtzentrum – Autoimmunlabor, Sonographie und Röntgen vorhanden – engagiertes Mitarbeiterteam mit erfahrener MTA für Autoimmunlabor und rheumatologischen Fachassistentinnen – großes Einzugsgebiet – gute, langjährige Kooperationen mit anderen Fachärzten und Kliniken – auf Wunsch auch Einstiegsphase als Entlastungsassistent/in oder Weiterbildungsassistent/in möglich Ingolstadt ( 130.000 Einwohner ) bietet einen hohen Freizeitwert durch die Lage an der Donau und die Nähe zum Altmühltal. Zudem gibt es ein sehr großes und vielseitiges Kulturangebot ( Theater, Kleinkunst, Musik …) Alle weiterführenden Schule sind vorhanden sowie eine Fachhochschule und Universität. Es besteht eine gute Verkehrsanbindung nach Nürnberg und München Bei Interesse schicken Sie bitte Ihre Bewerbung: Dr. med. Ingeborg Maier Ludwigstr. 34 85049 Ingolstadt ingeborg-maier@t-online.de

BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

Oberarzt/Oberärztin (m/w/i) für Innere Medizin/ Rheumatologie je nach Qualifikation als Sektionsleiter „Rheumatologie“ (I.3/2019/105) Die Klinik für Innere Medizin I – komm. Direktor Herr Prof. Dr. Stephan Stilgenbauer – sucht zum 01.11.2019 eine/einen Ihre Aufgaben – Leitung interdisziplinärer Teams zur ambulanten und stationären Versorgung von Patienten mit rheumatologischen und immunologischen Erkrankungen – Leitung des Studiensekretariats für Versorgungsforschung „RheumaVor“ – Fortführung und Ausbau der Studienambulanz (klinische Prüfungen der Phase III) – Ausbau des neu etablierten Schwerpunkts: periphere Blutstammzelltransplantation bei Autoimmunopathien Ihr Profil – Facharzt für Innere Medizin, für die Position der Sektionsleitung „Rheumatologie“ ist die Schwerpunktbezeichnung „Rheumatologie“ erwünscht – Erfahrung in wissenschaftlichem Arbeiten – Hohes Engagement mit ausgeprägter Motivation und sozialer Kompetenz – Belastbarkeit und Teamfähigkeit Unser Angebot – Erwerb der Zusatzbezeichnung „Rheumatologie“ (wenn noch nicht vorliegend) und bei Interesse „Hämatologie und internistische Onkologie“

– Engagement im Forschungsschwerpunkt „molekulare Rheumatologie“ am José Carreras-Zentrum mit der Möglichkeit der Habilitation – Tätigkeit in der bereits etablierten Sektion „Rheumatologie“ mit eigenem Sekretariat, zwei ärztlichen Kolleg/innen (1 Facharzt, 1 Assistenzarzt) – Umfassende klinische Fortbildungsmöglichkeiten – Verwendung vorhandener Drittmittel zu Forschungszwecken Die Vergütung erfolgt nach den tariflichen Vorschriften des TV-Ärzte. Bewerber/innen mit einer Schwerbehinderung werden bei gleicher Eignung vorrangig berücksichtigt. Das UKS fordert Frauen besonders auf, sich zu bewerben, um nach Maßgabe des Frauenförderplans des UKS die bestehende Unterrepräsentanz in dieser Entgeltgruppe zu beseitigen. Wenn Sie Interesse haben, diese vielfältigen Aufgaben zu übernehmen, dann freuen wir uns über den Erhalt Ihrer Bewerbungsunterlagen innerhalb von 4 Wochen über unser Online-Bewerbungsformular. Fragen beantwortet Herr Prof. Dr. Stilgenbauer oder Herr Prof. Dr. Aßmann (Lt. OA) gerne unter 06841/16-15011 oder per E-Mail an stephan.stilgenbauer @uks.eu oder gunter. assmann @uks.eu.

Nachfolge für internistischrheumatologische Schwerpunktpraxis im Saarland Auf www.bdrh.de/ stellen-praxis-boerse/stellen angebote.html finden Sie alle Stellenangebote und angebotene Geräte

– Für gut eingeführte, freundliche und fröhliche internist./ rheumatologische Schwerpunktpraxis im Saarland suche ich für 2020 eine Nachfolgerin/Nachfolger. – Verkehrsgünstige Lage, moderne Räumlichkeiten, rollstuhlgerecht, gut ausgebildetes Praxisteam mit Rheumatologischen Fachassistentinnen, auch in Patientenschulung erfahren. – Für die Praxisübernahme sind nach Abspache und Wunsch verschiedenste Übergangsregelungen denkbar. Bei Interesse schicken Sie bitte Ihre Bewerbung an Dr. med. Brigitte Erbslöh-Möller, praxis.em(at)gmx.de

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

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Partner (m/w) für eine internistisch, rheumatologische Privatpraxis in Frankfurt/Main

Nachfolge für rheumatologische Schwerpunktpraxis Rand Berlin gesucht

– Zentrale Lage, seit 30 Jahren bestehend mit treuem Patientenstamm. – Bestens ausgestattet: Digitales Röntgen, MRT Gelenke, Siemens Acuson 2000, – Dexa-Osteodensitometrie, Belastungs-EKG, Lungenfunktion. – Eigenlabor mit breitem internistischem und rheumatologischem Spektrum.

– S-Bahn 5 Minuten entfernt – in einem Ärztehaus einer Kleinstadt (seenreiche Umgebung) – großes Einzugsgebiet – langjährige gute Kooperation vor Ort – erfahrene, engagierte rheumatologische Fachassistentinnen

Kontakt: Tel. (abends) 0178/403 2221

Rheumatologe/in in Hamburg Wir bieten:

Bei Interesse melden Sie sich bitte unter e-mail: W. Andreas wandreas@t-online.de

Rheumatologin/Rheumatologe gesucht

– Großstadtflair an der Elbe – Praxis im Ärztehaus mit Nephrologie, Pulmologie, Hämatologie, Labor, Radiologie (MRT, CT, PET/CT, Sonographie) – Enge universitäre Anbindung – Teilnahme an der ASV (ambulante spezialfachärztliche Versorgung – Tagesklink mit 5 Infusionsplätzen – Heimarbeitsplatz möglich (1 Tag in der Woche) – u.a. 7 Rheumatologische Fachassistenten (RFA) und ein RheumaCoach – Moderner digitaler Arbeitsplatz mit Spracherkennung, digitales Röntgen, Sono an jedem Arbeitsplatz – Studienambulanz – KV-Sitz vorhanden – Zeitpunkt: verhandelbar

Für langjährig bestehende internistisch/rheumatologische Fachpraxis mit großem Patientengut suchen wir zum 01.07.2019 oder später einen/eine Rheumatologen/ Rheumatologin zur Mitarbeit, auch in Teilzeit in einer endokrinologisch/osteologisch/rheumatologischen BAG in Regensburg.

Und:

Dr. Herwig Rumpel

– Nie wieder Nacht- oder Wochenend-Dienste ! – Volle Konzentration auf die Medizin, wir kümmern uns um Praxisorganisation und die Bürokratie

Dr.-Gessler-Straße 12a 93105 Regensburg

Kontakt: Dr. Aries, rheumatologie@hamburg.de www.rheumatologie.hamburg

– Modernes Sonografie-Gerät – DEXA-Messung – Rheumalabor – Rheumatologische Fachassistenten – Verkehrsgünstige Lage Zusätzlicher Kassensitz wird von der BAG unterstützt. Kontakt:

Für evtl. Rückfragen auch telefonisch erreichbar unter: 0941/9465747

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK

Zufallsbefund Osteopoikilose ANAMNESE: Ein 65-jähriger Patient stellte sich mit zunehmender Dyspnoe zur stationären Aufnahme vor. KLINISCHER BEFUND: 178 cm, 76 kg. Pulmo: auskultatorisch und perkutorisch Dämpfung in den basalen Lungenabschnitten beidseits. Gelenk- und Wirbelsäulenstatus: keine über die Altersnorm hinausgehenden pathologischen Befunde. LABOR: CRP 6,7 g/l (Norm bis 5 mg/l), Leukozyten 5.600/ul, Procalcitonin negativ. Rheumaserologischer Befund unauffällig. BILDGEBENDE DIAGNOSTIK ZUR ABKLÄRUNG: Sonografie: Beidseitige Pleuraergüsse nachweisbar Röntgen-Thorax: Beidseitig basale Verschattungen im Sinne eines beidseitigen Pleuraergusses – nebenbefundlich multiple

sklerotische Knochenveränderungen in den Humerusköpfen beidseits. V. a. Metastasierung. Keine pulmonalen Infiltrate. Ganzkörperskelettszintigrafie: Keine entzündlichen oder metastasentypischen Anreicherungen. PET-CT: Kein Hinweis auf Metastasen oder entzündliche Gelenk-, Wirbelsäulen-, bzw. Gefäßveränderungen. KNOCHENRÖNTGEN: s. u.

DIAGNOSE: Generalisierte Osteopoikilose BEMERKUNGEN: Die Osteopoikilose (Osteopathia condensans disseminata, Osteopoikilie) ist eine seltene, gutartige, in der Regel zufällig entdeckte Knochenfehlbildung. Meistens finden sich im Becken und in den Meta- und Epiphysen sowie in den Hand- und Fußwurzelknochen clusterartig viele, unregelmäßige, runde bis ovale Sklerosezonen der Spongiosa von wenigen Millimetern bis Zentimetern. Die Veränderungen finden sich seltener in der Diaphyse. Oft ist das Verteilungsmuster symmetrisch. Schädel und Wirbelsäule sind selten betroffen. Die Herde gehen ohne klare Grenze in die Umgebung über. Die Kompakta ist nicht betroffen. Histologisch liegt den Knochenveränderungen lamellärer Knochen zugrunde, der dem der Kompakta entspricht. Es wird vermutet, dass es sich um alte Remodellierungen handelt, die vor Umwandlung des lamellären Knochens in spongiösen Knochen inaktiviert wurden. Histologisch sind die Verdichtungen nicht von solitären Kompaktainseln zu unterscheiden. Störungen des Mineralstoffwechsels sind nicht mit dem Krankheitsbild verbunden. Die Herde sind in der Ganzkörperskelettszintigrafie meist nicht zu sehen, was darauf hinweist, dass kein vermehrter Knochenumbau stattfindet. Weltweit wurden bis heute nur max. 400 Fälle veröffentlicht. Die geschätzte Inzidenz dürfte bei 0,1 Fall pro Million liegen. Eine sichere Aussage über die Häufigkeit ist allerdings schwer möglich, weil die Osteopoikilose meist symptomlos verläuft. Männer sind wahrscheinlich etwas häufiger betroffen als Frauen. In einigen Fällen wurde eine familiäre Häufung beobachtet. Die Knochenveränderungen können schon im Kleinkindalter beobachtet werden. Sie können im Laufe der Zeit zunehmen, kleiner werden, oder auch ganz verschwinden. Pathologische Frakturen treten nicht auf, die Osteopoikilose ist asymptomatisch. Eine Behandlung ist aus diesem Grund nicht notwendig, und auch nicht möglich. Extrem selten wurde eine maligne Entartung beschrieben. m

Abb. 1 oben: Beckenübersicht: Multiple sklerotische Knochenveränderungen im gesamten Bereich des dargestellten Beckenskeletts. Abb. 2 unten: Hände beidseits dv: Multiple sklerotische Knochenveränderungen karpal sowie in den gelenknahen Abschnitten der Finger.

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin Romanstr. 9, 80639 München

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

UMSTELLUNG AUF BIOSIMILARS

Mit positiver Haltung können Rheumatologen Nocebo-Effekte vermeiden Biosimilars gestatten es, als preiswerte, aber vergleichbar wirksame und sichere Alternative zu Original-Biologika mehr Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen den Zugang zu einer effektiven Biologika-Therapie zu ermöglichen. Mögliche Probleme beim Wechsel auf oder der Neuverordnung von Biosimilars, die kurz- wie langfristig die Adhärenz gefährden, sind meistens einem Nocebo-Effekt zuzuschreiben. Dem können Rheumatologen im Praxisalltag mit einer geeigneten, positiven Ansprache entgegenwirken, wie eine aktuelle Studie von Keith J. Petrie, Auckland (Neuseeland), unter Beweis stellt.

Körpersprache und Argumente müssen stimmen Um Nocebo-Effekte zu vermeiden, ist daher eine intensive Kommunikation mit den Patienten erforderlich. Dabei muss der Rheumatologe auf die Fragen und Befürchtungen des Patienten eingehen mit dem Ziel, ein uneingeschränktes Vertrauen in das Biosimilar zu vermitteln. Dies erfordert jedoch eine professionelle Gesprächsführung, die Patienten das Gefühl gibt, eine gleichwertige Therapie zu erhalten. Nur wenn das gelingt, sind eine gute Adhärenz und eine empfundene gute Wirksamkeit garantiert. Insbesondere gilt es, den Patienten das Prinzip der Biosimilarität mit in Studien bewiesener gleich guter Wirksamkeit und Sicherheit zu erläutern. Dass eine positive Ausstrahlung und Überzeugungskraft im Aufklärungsgespräch eine ganz wesentliche Rolle spielen, weist jetzt eine aktuelle interdisziplinäre Studie unter Beteiligung von Rheumatologen, Psychologen und Verhaltensmedizinern nach. Hierin wurde bei 96 auf ein Original-Biologikum eingestellten Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen untersucht, inwiefern positiv oder negativ vorgetragene Erklärungsansätze deren Bereitschaft beeinflusst, einem hypothetischen Biosimilar-Switch zuzustimmen. Die Patienten wurden auf vier Gruppen ( je n=24) randomisiert. Alle erhielten ihre Aufklärung über ein ca. 2-minütiges Video auf einem

Tablet-PC mit Basisinformationen durch einen Arzt, gefolgt von einem positiven Framing (Betonung der Ähnlichkeiten von Biosimilar und Original, eine positive Körpersprache des Arztes, Lächeln) mit oder ohne zusätzliche Analogien (Vergleich Hefe und Brotbacken) oder einem negativen Framing (mit Betonung der Unterschiede, in wenig überzeugtem Tonfall vorgetragen, eher negative Körpersprache) mit und ohne Analogien. Im Anschluss an die Aufklärung waren die Patienten in der Gruppe mit positivem Framing häufiger zu einem Wechsel bereit (67 vs. 46 %). Das Framing prädizierte signifikant die Bereitschaft zum Wechsel auf ein Biosimilar, so waren Patienten aus der Gruppe mit positivem Framing 2,36-mal häufiger mit einem Switch einverstanden (p=0,041). Diese Gruppe berichtete zugleich über eine signifikant höher wahrgenommene Effektivität von Biosimilars (p=0,046) und fand die dargebrachte Erklärung überzeugender (p=0,030). Die eingesetzten Analogien erhöhten dabei weder die Bereitschaft zu einem Wechsel noch das Verständnis. Ärzte können über die Wahl ihrer Argumentation als auch die Körpersprache somit ganz wesentlichen Einfluss auf die künftige Adhärenz ihrer Patienten ausüben – dies gilt sicherlich auch jenseits der Verordnung von Biosimilars. m Quelle: Arthritis Care Res 2019; doi: 10.1002/acr.24012

Mit Analogie Ohne Analogie

70 Bereitschaft zu Wechsel (%)

In aller Regel deuten entsprechende Langzeitbeobachtungen nach dem Wechsel von einem Original-Biologikum auf ein Biosimilar inzwischen auf eine insgesamt recht gute Adhärenz hin, wobei diese jedoch in verschiedenen Studien erheblich variieren kann. Das Problem des Nocebo-Effekts gerade beim Switch auf ein Biosimilar wurde bereits in diversen Reviews erörtert. Eine Rolle spielen hierbei vor allem Informationsdefizite auf Patientenseite, was zu einer Verunsicherung im Hinblick auf die Gleichwertigkeit von Biosimilars und Originalpräparaten führt. Folge ist, dass vermeintliche Unverträglichkeiten oder eine schwächere oder sogar fehlende Wirksamkeit aufgrund der niedrigeren Therapiekosten vermutet werden. Auf Seite der Ärzte sind diese Bedenken zwar ausgeräumt, jedoch bestehen Defizite dahingehend, solche Befürchtungen ausreichend zu verstreuen.

60 50 40 30 20 10 0

Positives Framing

Negatives Framing

Abb.: Positive Kommunikation erhöht die Bereitschaft zum Wechsel auf ein Biosimilar

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

IL-6-Inhibition: Kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko Bereits vor drei Jahren auf dem ACR-Kongress vorgestellt, wurde die ENTRACTE-Studie zur kardiovaskulären Sicherheit des IL-6-Rezeptorinhibitors Tocilizumab bei rheumatoider Arthritis (RA) jetzt von Jon T. Giles, New York (USA), und Kollegen auch in vollem Umfang publiziert. Die Befürchtungen, dass der mit der IL-6-Inhibition (und auch mit JAK-Inhibitoren) assoziierte Anstieg von HDL-Cholesterin und Triglyzeriden das kardiovaskuläre Risiko steigert, haben sich im Fall von Tocilizumab nicht bewahrheitet – ähnlich dürfte es sich auch für Sarilumab und die JAK-Inhibitoren verhalten.

In der randomisierten, Parallelgruppenund Nicht-Unterlegenheits-Phase-IVStudie sollte bei RA-Patienten mit kardiovaskulärem Risiko durch den direkten Vergleich von Tocilizumab mit Etanercept die Frage beantwortet werden, ob sich die IL-6-bedingte Erhöhung des LDL-Cholesterins bezüglich kardiovaskulärer Endpunkte langfristig negativ auswirkt. Im Verhältnis 1:1 wurden 3.080 Teilnehmer mit einer seropositiven RA (SJC≥8 und TJC ≥8 und CRP >3 mg/l) und unzureichendem Ansprechen auf ≥1 csDMARD auf Tocilizumab i.v. 8 mg/kg/ Monat oder wöchentlich Etanercept 50 mg randomisiert. Die Patienten mussten ≥50 Jahre alt sein mit ≥1 kardiovaskulären Risikofaktor, extraartikulären RAManifestationen oder es musste anamnestisch ein früheres kardiovaskuläres Ereignis vorliegen (mittleres Alter 61 Jah-

re, 29 % Raucher, 71 % Hypertonie, 18 % Typ-2-Diabetes, CRP 19,3 mg/l). Nach einem Follow-up von durchschnittlich 3,2 Jahren kam es in der ITT-Analyse zu 161 schweren kardiovaskulären Ereignissen (MACE; primärer kombinierter Endpunkt, definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall), wobei zwischen den mit Tocilizumab (83 MACE/4.900 Patientenjahre, PJ) und Etanercept (78 MACE/4.891 PJ) behandelten Teilnehmern letztlich kein klinisch relevanter Unterschied auszumachen war (Hazard ratio, HR 1,05). Auch bei der Aufschlüsselung der einzelnen kardiovaskulären Ereignisse zeigten sich keine signifikanten Differenzen, so etwa bei der Gesamtmortalität (HR 0,99). Am ehesten war noch ein Signal in puncto

Schlaganfall (HR 1,55) bei dann allerdings schon recht geringer Fallzahl (26 vs. 16) zu erkennen. Bis Woche 4 kam es unter Tocilizumab versus Etanercept zu einem signifikanten Anstieg von LDL-, HDL-Cholesterin und Triglyzeriden um 11,1, 5,7 und 13,6 % (p<0,001), die Werte blieben danach bis zum Ende des Follow-up auf diesem erhöhten Niveau. Letztlich scheinen sich die negativen und positiven Effekte von Tocilizumab (Lipid-Anstieg vs. starke antientzündliche Wirksamkeit) auszugleichen, zumal in der Praxis davon auszugehen ist, dass mit einem hohen kardiovaskulären Risiko behaftete Patienten oft primärpräventiv ein Statin erhalten. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2019; doi: 10.1002/art.41095

Niedrigere Rituximab-Dosierung in der Praxis wohl machbar Um das Potenzial von Nebenwirkungen zu reduzieren, wäre es eine attraktive Option bei mit Rituximab behandelten RA-Patienten die Dosis ohne Einbußen im Hinblick auf die Wirksamkeit möglichst niedrig zu halten. Dass dies prinzipiell möglich ist, hatten kleinere offene Studien gezeigt. Ausgehend von der bereits reduzierten Standarddosis von nur 1x 1.000 mg alle sechs Monate testeten Lise M. Verhoef, Nijmegen (Niederlande), in der randomisierten, doppelblinden Nicht-Unterlegenheitsstudie REDO jetzt zwei noch niedrigere Rituximab-Dosierungen.

Im Verhältnis 1:2:2 waren in REDO 142 Patienten mit gutem Ansprechen auf Rituximab in der Re-Therapie auf eine Dosis von 1x 1.000 mg, 1x 500 mg oder 1x 200 mg randomisiert worden. Die 500 mg-Dosis erwies sich der 1.000 mg-Dosis nach 3 (-0,07 ab Baseline), aber nicht 6 Monaten (+0,29) als im ΔDAS28CRP nicht unterlegen, für die 200 mgDosis konnte infolge des Studiendesigns mit hierarchischer Testprozedur diese

Auswertung nicht vorgenommen werden. Formal gelang somit nicht der Nachweis einer Nicht-Unterlegenheit, jedoch erwiesen sich andererseits in der großen Mehrzahl der RA-Patienten, die auf den ersten Rituximab-Zyklus gut angesprochen hatten, die beiden niedrigen Dosierungen in der Re-Therapie nach 6 Monaten als völlig ausreichend in puncto DAS28-CRP-Verlauf und B-Zell-Zahlen. Ein geringfügiger Nachteil war ein Trend zu einer etwas intensiveren Komedika-

tion, als Vorteil ist hingegen das signifikant geringere Infektionsrisiko (0,55 bzw. 0,52 vs. 1,24/Patientenjahr; p=0,019 bzw. p=0,013) zu nennen. Insbesondere bei Patienten mit hohem Infektionsrisiko könnten sehr niedrige Rituximab-Dosierungen im Praxisalltag also eine Alternative darstellen. m Quelle: Lancet Rheumatol 2019; 1(3): e145-e153

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

RHEUMATOLOGIE TRIFFT ONKOLOGIE

Risikofaktoren für persistierende ICI-assoziierte Arthritis ermittelt Aufgrund des stetig ansteigenden Einsatzes von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) bei Tumorpatienten ist vermehrt mit Fällen immun-assoziierter rheumatologischer Nebenwirkungen (irAEs) zu rechnen. Eine prospektive Beobachtungsstudie von Laura C. Cappelli, Baltimore (USA), und Kollegen zeigte, dass eine sich darunter entwickelnde entzündliche Arthritis auch nach Absetzen von Checkpoint-Inhibitoren oft persistiert, insbesondere bei längerer Anwendung und unter ICI-Kombinationstherapien.

Cave: Lange Therapiedauer und ICI-Kombinationen Follow-up-Daten 3 Monate nach Absetzen der ICI-Therapie waren für 51 Patienten verfügbar, die zu dieser Zeit in 70,6 % der Fälle noch eine aktive Arthritis hatten. Von den 41 Patienten mit verfügbaren 6-Monats-Daten wiesen 48,8 %, also 20 Patienten, eine persistierende Arthritis auf. Von diesen wiederum blieben 14 auch im weiteren Verlauf symptomatisch. In einer univariaten Analyse waren fol-

gende Faktoren signifikant mit einer abnehmenden Wahrscheinlichkeit für eine Verbesserung der Arthritis assoziiert: eine längere Dauer der ICI-Behandlung (HR 0,93; p=0,02), eine ICI-Kombinationstherapie (HR 0,29; p=0,008) und eine Vorgeschichte mit anderen irAE (HR 0,61; p=0,03). In einer multivariaten Analyse zeigte sich als Hauptergebnis, dass die Wahrscheinlichkeit für die Verbesserung der entzündlichen Arthritis signifikant geringer war für Patienten mit länger andauernder ICI-Therapie (Hazard ratio, HR 0,82; p=0,001) und für jene auf ICI-Kombinationstherapien (HR 0,06; p=0,009). Persistierende Gelenksymptome hatten überdies eine nicht-signifikante Assoziation mit einem positiven Ansprechen auf die Antitumortherapie im Vergleich zu einem stabilen oder progressiven Krankheitsverlauf (HR 0,50; p=0,09) – ein interessanter, aber auch keineswegs unerwarteter Befund, der eine andauernde Aktivierung des Immunsystems, die eine bessere Antitumor-Immunität bedeuten würde, reflektieren könnte. Etwa 75 % der Patienten hatten zur Behandlung ihrer Arthritis immunmodulierende Therapien erhalten, Glukokortikoide wurden bei 48, csDMARDs bei 19 und

bDMARDs bei 11 Patienten eingesetzt. Bei den 24 mit cs- und/oder bDMARDs behandelten Patienten kam es nur in 4 Fällen (16,7 %) zu einer Tumorprogression, was sich statistisch nicht signifikant von jenen Patienten unterschied, die keine DMARDs erhalten hatten (22,2 %; Odds ratio, OR 0,65). Frühere Studien zu anderen irAEs deuteten darauf hin, dass sich diese überwiegend recht früh nach Beginn der Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren manifestieren. Dies scheint für entzündliche Arthritiden nach Angabe der Autoren nicht in dieser Form zu gelten, sodass womöglich von einer spezifischen Pathogenese der ICI-induzierten entzündlichen Arthritis auszugehen ist, da diese sich häufig erst bei längerer ICIAnwendung ausbildet. Größere Beobachtungsstudien werden künftig sicher noch weitere Anhaltspunkte zum Risiko verschiedener irAEs unter einer ICI-Therapie und sich daraus ableitenden optimierten Therapiestrategien geben. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2019; doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216109

In manchen Fällen ist offenbar damit zu rechnen, dass eine ICI-induzierte Arthritis langfristig persistieren kann. Gerade bei den in dieser Studie identifizierten Risikopatienten (längere ICI-Therapie, Kombinationen) sollten Onkologen regelmäßig nach Gelenksymptomen fragen und bei Bedarf eine rasche Überweisung an Rheumatologen sicherstellen, die dann auch eine aggressivere Therapiestrategie in Erwägung ziehen sollten.

KOMPAKT

Bei den meisten mit ICI behandelten Patienten, die eine entzündliche Arthritis entwickeln, last sich diese mit Glukokortikoiden – bei Bedarf in Kombination mit einem csDMARD wie Methotrexat – beherrschen, eher selten wird ein bDMARD benötigt. Um genauer das Langzeit-Outcome solcher Patienten und Risikofaktoren zu untersuchen, wurden zwischen Juni 2015 und Dezember 2018 60 aufgrund einer entzündlichen Arthritis an das Johns Hopkins Arthritis Center überwiesene Patienten (im Mittel 59 Jahre, >50 % Frauen, medianer CDAI 17,6, ca. 50 % auch mit anderen irAEs wie etwa Colitis) in die Studie eingeschlossen und über im Mittel 12 Monate (maximal für 24 Monate) nach Absetzen der ICI-Therapie mit einem CTLA-4-, PD-1- oder PD-L1Inhibitor oder einer Kombination dieser Medikamente (mittlere Therapiedauer 7 Monate) nachverfolgt. Die häufigsten Tumorentitäten waren Melanome und Lungenkrebs (NSCLC), bei einem Drittel der Patienten war die Erkrankung stabil oder nicht nachweisbar (28,3 bzw. 6,7 %), bei 25 % verlief sie progressiv und 23,3 bzw. 16,7 % zeigten ein vollständiges oder partielles Ansprechen.

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PSORIASIS-ARTHRITIS

Weiterhin hohes Risiko für Gelenkoperationen Etwa 40–60 % der Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA) entwickeln im Verlauf eine erosive Arthritis, die zur Schmerzlinderung letztlich eine Gelenkoperation erzwingen kann. Die Inzidenz solcher Gelenk-OPs ist im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung über die Zeit, so fanden dänische Experten um Jørgen Guldberg-Møller, Kopenhagen, anhand einer landesweiten bevölkerungsbasierten Kohorte (Danish National Patient Registry) heraus, bei PsA-Patienten etwa um das Doppelte erhöht.

Im Rahmen dieser großen Kohortenstudie wurden die 5-Jahres-Inzidenzraten (IR) und die Inzidenzratenverhältnisse (IRR) von Gelenkoperationen in vier nach Kalenderperioden definierten Kohorten berechnet. Jeder PsA-Patient wurde mit einer „PsA-freien“ Kontrolle aus der Allgemeinbevölkerung gematcht. Die kumulativen Inzidenzen jedweder Gelenkoperation wurden nach der AalenJohansen-Methode kalkuliert. In einem Zeitraum zwischen 1996 und 2012 wurden 11.960 PsA-Patienten (mittleres Alter 50 Jahre, 57 % Frauen) eingeschlossen. Das IRR für jede Gelenkoperation war für PsA-Patienten doppelt so hoch wie für

Kontrollen aus der Allgemeinbevölkerung in allen untersuchten Kalenderperioden. Von den Patienten mit PsA benötigten 5, 10 und 15 Jahre nach Diagnosestellung 2, 10 und 29 % eine Gelenk-OP. Das Risiko für einen gelenkchirurgischen Eingriff war bei im Alter von 18-40 Jahren diagnostizierten PsA-Patienten nach einem 15-jährigen Follow-up mit 22 vs. 20 % sogar höher als bei den ≥60-jährigen Teilnehmern aus der Allgemeinbevölkerung. Das auch im zeitlichen Verlauf von 1995 bis 2012 stabil ca. 2-fach erhöhte Risiko von PsA-Patienten – nach 15 Jahren benötigten fast 30 % eine Gelenk-OP – sollte durchaus zu denken geben. Natürlich ist unklar, inwiefern die in neuerer Zeit

häufiger eingesetzten Kombinationen, der frühere Einsatz von csDMARDs, die Verfügbarkeit von bDMARDs und nun auch tsDMARDs an dieser Stelle zu einer Trendwende führen werden oder bereits geführt haben. Bis ausreichende Daten zum Einfluss dieser neueren Therapien vorliegen, erscheint rheumatologischerseits eine höhere Awareness für die bei PsA weiterhin sehr hohen Raten an Gelenkinterventionen dringend geboten – auch eine möglichst frühe Diagnosestellung sollte in diesem Kontext noch stärker ins Blickfeld geraten. m Quelle: Ann Rheum Dis 2019; 78(11): 1517-1523

Biomarker könnten Abgrenzung zur Arthrose erleichtern Oftmals ist die Differenzialdiagnose zwischen einer Psoriasis-Arthritis und Arthrose keineswegs trivial, verlässliche Biomarker könnten hier eine gute Hilfestellung leisten. Auf ihrer Suche nach löslichen Serum-Biomarkern fündig wurden in einer aktuellen Studie kanadische Rheumatologen um Dafna D. Gladman, Toronto.

In der Studie wurden Marker für den Knorpelstoffwechsel (Cartilage Oligomeric Matrix Protein [COMP], Hyaluronan), das metabolische Syndrom (Adiponectin, Adipsin, Resistin, HepatozytenWachstumsfaktor [HGF], Insulin, Leptin) und der systemischen Entzündung (CRP, IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα, MCP-1, Nervenwachstumsfaktor [NGF]) in Serumproben von 201 Patienten mit Arthrose, 77 mit PsA und 76 Kontrollen (ohne Arthrose oder PsA) mittels statistischer Tests miteinander verglichen. Zur Identifikation von zwischen PsA und Arthrose differenzierender Marker wurden logistische Regressionsanalysen durchgeführt und auf Basis multivariater Modelle ROC-Kurven konstruiert. Das

finale Modell wurde weiter validiert in einem unabhängigen Satz von 73 PsAund 75 Arthrose-Proben anhand berechneter Wahrscheinlichkeiten, die mit Koeffizienten für Alter, Geschlecht und Biomarker kalkuliert wurden. Die Spiegel der folgenden Serummarker waren in den drei Gruppen signifikant verschieden (alle p<0,001): COMP, Hyaluronan, Resistin, HGF, Insulin, Leptin, CRP, IL-6, IL-8, TNFα, MCP-1 und NGF. In multivariaten Analysen ließ sich nachweisen, dass COMP (Odds ratio, OR 1,24), Resistin (OR 1,26), MCP-1 (OR 1,10) und NGF (OR<0,001) unabhängig mit PsA vs. Arthrose assoziiert waren. Die Fläche unter der ROC-Kurve (AUROC) für dieses Modell war 0,99 verglichen mit

einem Modell, welches nur Alter und Geschlecht berücksichtigte (AUROC 0,87; p<0,001). Ähnliche Resultate wurden mit Validierungsproben erzielt. Als Fazit kann somit gezogen werden, dass sich mit einem Panel von vier Biomarkern die PsA von der Arthrose recht gut abgrenzen lässt. Jetzt gilt es, die Ergebnisse in prospektiven Studien weiter zu validieren – von einer Anwendung in der Praxis ist man also derzeit noch weit entfernt. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2019; 78(6): 796-801

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

PSORIASIS-ARTHRITIS

Auch nach einem Jahr nur geringe Gelenkschädigung unter IL-17A-Inhibitor Angesichts des nicht unbeträchtlichen Risikos von Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA), bereits recht früh im Krankheitsverlauf mitunter schwere Gelenkschädigungen zu entwickeln, war ein wesentliches Ziel der FUTURE-5-Studie der Nachweis einer verringerten radiologischen Progression struktureller Gelenkschäden unter dem IL-17A-Inhibitor Secukinumab. Kürzlich von Désirée van der Heijde, Leiden (Niederlande), und Kollegen vorgelegte 52-Wochen-Daten weisen einen guten Therapieerfolg aus.

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie FUTURE-5 waren 996 Patienten mit aktiver PsA, stratifiziert nach vorheriger AntiTNF-Therapie (naiv oder unzureichendes Ansprechen), im Verhältnis 2:2:2:3 auf s.c. Secukinumab 300 oder 150 mg ( jeweils mit initialer Aufsättigungsdosis), oder 150 mg ohne Aufsättigung oder Placebo zu Baseline, in Woche 1, 2 und 3 und ab Woche 4 alle 4 Wochen randomisiert worden. Die radiologische Progression wurde anhand der Veränderung im van der Heijde-modifzierten Total Sharp Score (vdH-mTSS) in Woche 24 und 52 bestimmt. Zusätzlich wurden überdies das klinische Ansprechen (z. B. gemäß dem ACR20-Kriterium, das nach 16 Wochen als primärer Endpunkt diente) und

die Sicherheit erfasst. Die Mehrzahl der eingeschlossenen Patienten (86,6 %) komplettierte den 52-wöchigen Untersuchungszeitraum.

52 mit 68,9, 64,1 und 65,8 % unter Secukinumab 300 mg, 150 mg und 150 mg ohne Aufsättigung ein fortgesetzt hohes ACR20-Ansprechen.

Zu Woche 52 betrugen die Anteile von Patienten ohne radiologische Progression, definiert als ΔvdH-mTSS ≤0,5, in den Therapiearmen mit Secukinumab 300 bzw. 150 mg sowie 150 mg ohne Aufsättigung 91,8, 85,2 und 87,2 %. Während der bis Woche 24 andauernden placebokontrollierten Studienphase war ein geringerer mTSS-Anstieg in allen Verumarmen gegenüber Placebo dokumentiert worden. Die Veränderung im vdH-mTSS in Woche 52 belief sich in den drei Secukinumab-Armen auf –0,09, 0,13 und 0,21 Einheiten. Überdies zeigte sich in Woche

Auch die Patienten mit vorheriger AntiTNF-Exposition profitierten in ähnlichem Maße von dem IL-17A-Inhibitor, der im Einklang mit früheren Studie ein gutes Sicherheitsprofil aufzeigte. Letztlich konnte mit allen untersuchten Dosierungen (mit und ohne Aufsättigungsdosis) eine über 52 Wochen persistierende Reduktion der radiologischen Progression nachgewiesen werden. m

Quelle: Rheumatology 2019; doi: 10.1093/rheumatology/kez420

Risiko für schwere Infektionen unter Biologika im Vergleich Real-world-Daten zum Risiko der Entwicklung schwerer Infektionen bei Patienten mit aktiver PsA und Plaque-Psoriasis (PsO) unter IL17A-, IL-12/23- und TNFα-Inhibitoren stellten vor Kurzem US-amerikanische Rheumatologen und Epidemiologen um G. Caleb Alexander, Baltimore, vor.

In der retrospektiven Kohortenstudie wurden Versicherungsdaten der Jahre 2015 bis 2018 mit der Erstverordnung eines IL-17A- (Ixekizumab, Secukinumab), IL-12/23- (Ustekinumab) oder TNFαInhibitors (Adalimumab, Certolizumab pegol, Etanercept, Golimumab und Infliximab) für PsA und/oder PsO ausgewertet. Primärer Endpunkt waren hospitalisierungsbedürftige schwere Infektionen nach Beginn der bDMARD-Therapie mit Berechnung der Inzidenzraten (IRs) pro 100 Personenjahre und adjustierten Hazard ratios (HRs). Es wurden 11.560 neue Therapieabschnitte mit einem der ge-

nannten bDMARDs erfasst. Dabei wurden während eines Follow-up über 9.264 Patientenjahre 190 schwere Infektionen (2 % aller Therapieabschnitte) identifiziert. Die substanzklassenspezifischen IRs waren unter den IL-17A- und TNFαInhibitoren vergleichbar, jedoch signifikant niedriger unter Ustekinumab. Nach Adjustierung für Propensity-Scores bestand kein erhöhtes Risiko für schwere Infektionen unter IL-17A- im Vergleich zu sowohl den TNFα-Hemmern (HR 0,89; 95% KI 0,48- 1,66) als auch dem IL-12/23Inhibitor (HR 1,12, 95% KI 0,62-2,03). Jedoch war umgekehrt Ustekinumab

mit einem geringeren Infektionsrisiko gegenüber TNFα-Inhibitoren (HR 0,59, 95% KI 0,39-0,90) assoziiert. Ganz allgemein die Erfahrungen aus der täglichen Praxis bestätigend, war Ustekinumab mit einem gegenüber TNFα- und IL-17A-Inhibitoren geringeren Risiko für schwere Infektionen bei Biologika-naiven PsAbzw. PsO-Patienten verbunden. Bei den Biologika-erfahrenen Patienten waren hingegen keine relevanten Unterschiede erkennbar. m Quelle: Ann Rheum Dis 2019; doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216102

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Update zu Ixekizumab: Neues zu den Phase-III-Studien COAST-V und COAST-W Bei ankylosierender Spondylitis (AS) bzw. radiologischer axialer Spondyloarthritis (r-axSpA) standen lange nur NSAR und TNFαInhibitoren zur Verfügung. Vor einiger Zeit kam mit Secukinumab der erste IL-17A-Inhibitor hinzu. Mit Ixekizumab, zu dem mit COAST-V (bDMARD-naiv) und COAST-W (TNF-erfahren) zwei positive Phase-III-Studien vorgestellt und Ende 2018 hochrangig publiziert wurden, dürfte im Jahr 2020 ein weiterer IL-17A-Inhibitor dazu stoßen. Neu veröffentlicht wurden jetzt von Maxime Dougados, Paris (Frankreich), und Kollegen die 52-Wochen-Daten aus beiden Studien.

In der randomisierten, doppelblinden, aktiv- und placebokontrollierten Phase-III-Studie COAST-V wurden 341 Patienten mit aktiver AS (mittlere Krankheitsdauer 16 Jahre, BASDAI 6,7) und inadäquatem Ansprechen auf oder Intoleranz gegen NSAR im Verhältnis 1:1:1:1 auf Placebo, Ixekizumab 80 mg alle 4 Wochen (Q4W) oder 2 Wochen (Q2W) oder (als aktive Kontrolle) Adalimumab alle 2 Wochen bis Woche 16 randomisiert. In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierte Phase-III-Studie COAST-W wurden in der Situation nach Intoleranz oder inadäquatem Ansprechen auf 1-2 TNFα-Inhibitoren 316 Patienten mit aktiver AS (mittlerer BASDAI 7,4, Krankheitsdauer 16,7 Jahre, 90 % Anti-TNF-Versager) 1:1:1 auf Placebo oder Ixekizumab 80 mg Q2W oder Q4W randomisiert (beide Studien mit weiterer 1:1-Randomisierung auf eine Startdosis von 80 oder 160 mg Ixekizumab). Im Ergebnis hatten in Woche 16 in COAST-V signifikant mehr Patienten unter Ixekizumab 80 mg Q2W und Q4W den primären Endpunkt eines ASAS40-Ansprechens erreichten als unter Placebo (52 und 48 vs. 18 %; je p<0,001; Adalimumab 36 %). Primärer Endpunkt in COAST-W war wiederum ein ASAS40-Ansprechen zu Woche 16, das signifikant mehr Patienten unter Ixekizumab 80 mg Q2W und Q4W erreichten (31 und 25 vs. 17 %; p=0,003; p=0,017).

36 und 51 % (erst Adalimumab, dann Ixekizumab) respektive 19 und 47 % (erst Placebo, dann Ixekizumab). Die entsprechenden ASAS40-Ansprechraten in COAST-W in Woche 16 und 52 betrugen 25 und 34 % (IXE Q4W), 31 und 31 % (IXE Q2W) (Abb.) sowie 14 und 39 % (nach Wechsel von Placebo auf Ixekizumab). Mit beiden Ixekizumab 80 mg-Dosierungsintervallen wurde auch für alle sekundären Endpunkte der Krankheitsaktivität (ASAS20, ASDAS <2,1, BASDAI), körperlichen Funktion (BASFI), objektiven Zeichen der Entzündung (MRT: SPARCCScore, Labor: hsCRP) und Lebensqualität (SF-36 PCS, ASASHI) eine anhaltende Verbesserung bis Woche 52 dokumentiert. Überdies wurden auch nach 52 Wochen keine neuen Sicherheitssignale gesehen. Faktisch wurde die bereits zu Woche 16 in beiden Studien erreichte signifikante Effektivität bis Woche 52 sowohl bei bDMARD-naiven als auch TNF-erfahrenen ASPatienten aufrechterhalten. Bemerkenswert ist nicht zuletzt die in COAST-V nach Umstellung von Adalimumab auf Ixekizumab substanzielle, numerische Verbesserung im ASAS40-Ansprechen und bei anderen Endpunkten. m Quelle: Ann Rheum Dis 2019; doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216118

Anhaltender Therapieerfolg bis Woche 52 IXE Q4W IXE Q2W ADA → IXE PLB → IXE

In COAST-V beliefen sich die ASAS40-Ansprechraten (ITTPopulation, Non-Responder Imputation) in den Wochen 16 und 52 auf 48 und 53 % (IXE Q4W), 52 und 51 % (IXE Q2W) (Abb.),

53 50

Patienten (%)

Jene Teilnehmer, die Woche 16 abschlossen, gingen in eine weitere doppelblinde Behandlungsphase (Woche 16-52) ein. In COAST-V wurden ursprünglich auf Placebo oder Adalimumab randomisierte Patienten auf Ixekizumab 80 mg Q2W oder Q4W re-randomisiert (bei Wechsel von Placebo 160 mg Startdosis, bei Wechsel von Adalimumab 80 mg Startdosis). Die von Beginn an auf Ixekizumab 80 mg Q2W oder Q4W randomisierten Patienten blieben auf ihrer jeweiligen Therapie. Die übergroße Mehrzahl der in die zweite Studienphase eingeschlossenen Patienten blieben auf Ixekizumab, 94 % in COAST-V und 89 % in COAST-W, von den von Beginn an auf Ixekizumab randomisierten Patienten schlossen 89 bzw. 80 % die Behandlung bis Woche 52 ab.

51 47

20 10 0

COAST-V

COAST-W

Abb.: ASAS40-Ansprechraten in Woche 52 unter Ixekizumab (IXE) bzw. unter von Adalimumab (ADA) oder Placebo (PBO) darauf umgestellten Patienten in der COAST-V- (links) und COASTW-Studie (rechts)

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

BEHÇET-SYNDROM

Apremilast effektiv in Phase-III-Studie Nachdem bereits im vergangenen Jahr die Ergebnisse der Phase-III-Studie RELIEF zum Einsatz des PDE4-Inhibitors Apremilast bei Patienten mit aktivem Morbus Behçet und oralen Aphthen vermeldet wurden, sind die Daten nun von Gülen Hatemi, Istanbul (Türkei), und Kollegen publiziert worden. Neben der signifikanten Reduktion oraler Aphthen zeigten sich Vorteile in puncto Schmerzlinderung, Reduktion der Krankheitsaktivität und Besserung der Lebensqualität.

Bereits in einer früheren Phase-II-Studie war eine Wirksamkeit von Apremilast beim Behçet-Syndrom bezüglich einer Abnahme oraler Apthen dokumentiert worden. Daraufhin wurde von 2014 bis 2017 die größere RELIEF-Studie an 53 Zentren in 10 Ländern durchgeführt. In die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie wurden 207 Patienten mit Morbus Behçet mit oralen Aphthen ≥3x in den 12 Vormonaten trotz ≥1 nicht-biologischen Vortherapie mit Glukokortikoiden, Immunsuppressiva, Colchicin oder Thalidomid eingeschlossen. Die Teilnehmer (mittleres Alter 40 Jahre, 61 % Frauen, Krankheitsdauer 6,8 Jahre und 4,1 orale Aphthen zu Baseline) wurden im Verhältnis 1:1 für 12 Wochen auf Apremilast 2x 30 mg/Tag (mit gradueller

Titration in Woche 1) oder Placebo randomisiert und dann über 52 Wochen beobachtet. Primärer Endpunkt war die Fläche unter der Kurve (AUC) für die Anzahl der oralen Aphthen in Woche 12. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Reduktion der durch die Aphthen verursachten Schmerzen im Vergleich zum Ausgangswert (VAS), der Behçet’s Syndrome Activity Score (BSAS) und Behçet’s Disease Score der Lebensqualität (QoL) in Woche 12. Im Ergebnis war in Woche 12 die AUC für die Anzahl oraler Aphthen unter Apremilast 2x 30 mg/Tag signifikant geringer verglichen mit Placebo (129,5 vs. 222,1; p<0,0001). Signifikante Verbesserungen wurden im Apremilast-Arm versus Placebo auch bei mehreren sekundären Endpunkten beobachtet, so bei den mit

oralen Aphthen verbundenen Schmerzen (-42,7 vs. -18,7; p<0,0001), der Gesamtkrankheitsaktivität im BSAS (-19,8 vs. -8,8; p<0,0001) sowie der Lebensqualität (-4,3 vs. -1,2; p=0,0003). 53 vs. 22 % der Patienten wiesen unter Apremilast gegenüber Placebo in Woche 12 ein vollständiges Ansprechen der oralen Aphthen auf, das nach median 2,1 vs. 8,1 Wochen eintrat. Genauere Aussagen zu anderen mukokutanen Symptomen sind jedoch nicht möglich. Die im Studienverlauf (inklusive Follow-up) häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE) unter Apremilast waren Diarrhoe (41 vs. 20 %), Übelkeit (19 vs. 11 %), Kopfschmerzen (14 vs. 11 %) und Infektionen der oberen Atemwege (12 vs. 5 %). m Quelle: N Engl J Med 2019; 381(20):19181928

KARDIOVASKULÄRES RISIKO

Colchicin überzeugt in der Sekundärprävention Dass entzündliche Prozesse Atherosklerose und ihre Folgekomplikationen fördern, ist inzwischen bekannt – spätestens nachdem in der CANTOS-Studie Canakinumab nach akutem Myokardinfarkt (MI) kardiovaskuläre Ereignisse reduzierte. Nachdem in der CIRT-Studie gescheiterten Versuch mit Methotrexat liefert jetzt die von Jean-Claude Tardif, Montreal (Kanada), und Kollegen publizierte randomisierte, doppelblinde COLCOT-Studie den Nachweis der Effektivität von niedrig-dosiertem Colchicin.

In der Studie waren max. 30 Tage (im Mittel 13) nach einem akuten MI 4.745 Patienten im Verhältnis 1:1 auf Colchicin 0,5 mg/Tag oder Placebo randomisiert worden (medianes Follow-up 22,6 Monate). Den primären Komposit-Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Herzstillstand, MI, Schlaganfall oder Hospitalisierung aufgrund einer dringlichen PCI) erreichten signifikant weniger Patienten unter Colchicin (5,5 vs. 7,1 %; p=0,02), getrieben vor allem durch die Reduktion der

Schlaganfälle. So betrugen die Hazard ratios 0,84 für kardiovaskulären Tod, 0,83 für Herzstillstand mit Wiederbelebung, 0,91 für MI, 0,26 für Schlaganfall und 0,50 für eine dringliche PCI. Zu Diarrhöen kam es bei 9,7 vs. 8,9 % der Patienten (p=0,35), signifikant häufiger waren unter Colchicin Pneumonien (0,9 vs. 0,4 %; p=0,03).

somit gute eine Option sein, womöglich müsste es aber noch früher eingesetzt werden. Genauere Aussagen zu Colchicin werden drei weitere große Studien erlauben: LoDoCo2 bei stabiler KHK, CLEAR-Synergy bei ST-Hebungsinfarkt mit primärer PCI und CONVINCE nach überlebtem Schlaganfall. m

Gerade in etablierten Indikationen wie Gicht könnte Colchicin nach akutem MI

Quelle: N Engl J Med 2019; doi: 10.1056/NEJMoa1912388

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Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

PRIMÄRES SJÖGREN-SYNDROM

EULAR-Empfehlungen geben Anhaltspunkte für mögliche Therapiestrategien Bereits auf dem EULAR-Kongress 2019 in Madrid waren von Manuel Ramos-Casals, Barcelona (Spanien), stellvertretend für die EULAR-Sjögren-Syndrome Task Force Group, die damals noch vorläufigen EULAR-Empfehlungen zum Management des primären Sjögren-Syndroms (PSS) mit topischen und systemischen Therapien vorgestellt worden. Inzwischen ist jetzt auch die konsentierte finale Fassung online publiziert worden.

Die Therapie des PSS bleibt, gerade bei systemischer, extraglandulärer Erkrankung in der klinischen Praxis schwierig – von einem Treat-to-target (T2T)-Ansatz jenseits der Kontrolle der Symptomatik ist man weit entfernt, große Veränderungen haben sich diesbezüglich in den letzten Dekaden nicht herauskristallisiert. Dennoch wagte sich die internationale, multidisziplinäre Task Force aus 30 Ländern, bestehend aus Rheumatologen, Internisten, Mundpflegespezialisten, Ophthalmologen, Gynäkologen, Dermatologen, Epidemiologen, Statistikern, Hausärzten und Patientenvertretern, an die Aufgabe, entsprechend der 2014er EULAR SOPs auf der Basis eines systematischen Literaturreviews, in das Studien der Jahre 1986 bis 2017 eingingen, erstmals Evidenz- und konsensbasierte Empfehlungen für PSS-Patienten (das sekundäre Sjögren-Syndrom ist explizit nicht abgedeckt) zu entwickeln und herauszugeben. Nach dem Abschluss des Delphi-Prozesses einigte man sich auf drei allgemeine und 12 spezifische Empfehlungen zum Management des PSS mit topischen und systemischen Therapien, die eine logische Sequenz vom zentralen symptomatischen Dreigestirn (Mundtrockenheit, Fatigue, Schmerz) bis zur systemischen Erkrankung bilden.

Die wichtigsten Empfehlungen in der Übersicht Die erste Empfehlung besagt, dass PSS-Patienten in Zentren mit entsprechender Expertise, oder in enger Zusammenarbeit mit solchen, unter Verfolgung eines multidisziplinären Ansatzes behandelt werden sollten. Der erste Behandlungsansatz für Trockenheit sollte zweitens in der symptomatischen Linderung mit topischen Therapien bestehen. Systemische Therapien können drittens zur Therapie der aktiven systemischen Erkrankung erwogen werden. Nun zu den 12 spezifischen Empfehlungen: Als erster Punkt wird empfohlen, dass vor der Therapie der Mundtrockenheit zu Beginn eine Evaluation der Speicheldrüsenfunktion stehen sollte. Als Ersttherapie wird bei milder Dysfunktion (stimulierter Speichelfluss >0,7 ml/min) von der Task Force eine nichtpharmakologische, bei moderater Dysfunktion (0,1 bis 0,7 ml/ min) eine pharmakologische Stimulation sowie bei schwerer Dysfunktion (<0,1 ml/min) eine Speichelsubstitution vorgeschlagen. First-line-Therapie bei Augentrockenheit sind Au-

gentropfen, -gele bzw. -salben, in refraktären Fällen kommen auch Immunsuppressiva (IS)-haltige und autologe Serum-Augentropfen in Frage. Wichtig ist, dass bei einer Sicca-Symptomatik Biologika ausdrücklich nicht eingesetzt werden sollten, für Hydroxychloroquin (HCQ) mangelt es für eine Empfehlung derzeit noch an ausreichender Evidenz. Von oralen muskarinergen Agenzien (etwa Pilocarpin) bei schwerer Speicheldrüsendysfunktion oder topischem Cyclosporin A (CsA) und/oder Serum-Augentropfen bei nicht schwerer Keratoconjunctivitis sicca wird eher abgeraten – als Rescue-Therapien kommen sie aber durchaus in Frage. Sich mit Fatigue und/oder Schmerzen präsentierende Patienten sollten auf Komorbiditäten (chronische Fatigue/Schwäche, Fibromyalgie) evaluiert werden, der Schweregrad sollte mit spezifischen Aktivitätsindizes (z. B. ESSPRI-Domänen, FACITFatigue, Brief Pain Inventory) ermittelt werden. Analgetika oder andere Schmerz-modifizierende Medikamente sollten unter Abwägung des potenziellen Nutzens und möglicher Nebenwirkungen bei muskuloskelettalen Schmerzen erwogen werden. Bei akut auftretenden Schmerzen wird für max. 7-10 Tage zum Einsatz von Paracetamol oder NSAR geraten, bei häufiger akut auftretenden Schmerzen kann HCQ erwogen werden, bei chronischen Schmerzen sollten physikalische Maßnahmen im Vordergrund stehen. Die Behandlung der systemischen Erkrankung sollte anhand der organspezifischen Ausprägung gemäß den ESSDAI-Definitionen festgelegt werden; eine systemische Therapie sollte bei moderater Aktivität in mindestens einer Domäne oder einem Gesamt-Krankheitsaktivitätsscore ≥5 Punkten erfolgen.

Immunsuppressiva und Biologika im Blickpunkt Glukokortikoide (GK) sollten in einer minimalen Dosierung und Dauer eingesetzt werden, die ausreicht, die aktive systemische Erkrankung zu kontrollieren. Bei moderater PSS wird eine Induktionstherapie mit ≤0,5 mg/kg/Tag vorgeschlagen, in schweren Fällen können auch Methylprednisolon-Pulse erwogen werden. Ziel sollte ein schnellstmögliches Absetzen der GK oder zumindest eine Reduktion auf eine Erhaltungsdosis von ≤5 mg/Tag sein mit Hilfe steroidsparender IS. Vom Einsatz höherer Start- und Erhaltungsdosen wird ausdrücklich

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

abgeraten. Immunsuppressive Medikamente (z. B. Leflunomid, Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolat Mofetil, Cyclophosphamid) sollten, so die nächste Empfehlung, primär zur Steroideinsparung (gerade bei Patienten mit schwerer Organbeeinträchtigung, die absehbar längerfristig GK benötigen) eingesetzt werden, ohne Evidenz für die Überlegenheit eines IS gegenüber einem anderen – auch hier sollten stets Nutzen und Risiken abgewogen werden. Bei Patienten mit schwerer, refraktärer Erkrankung können BZell-gerichtete Therapien erwogen werden. Die beste Evidenz gibt es hier für Rituximab, insbesondere gilt dies bei mit einer Kyroglobulinämie-assoziierten Vaskulitis verknüpften Symptomen (Belimumab wird in diesem Kontext als mögliche RescueTherapie genannt). Explizit abgeraten wird hingegen vom Einsatz von TNFα-Inhibitoren oder von Rituximab als First- oder Second-line-Therapie bei nur niedrig oder moderat erhöhtem ESSDAI und ohne Anzeichen von Kryoglobulinämie-Symptomen.

allgemein eher schwach, es werden aber mehrere im Detail lesenswerte, sich primär an den ESSDAI-Domänen (glanduläre, artikuläre, kutane, pulmonale, renale, periphere, ZNS- und hämatologische Beteiligung) orientierende Einzelalgorithmen vorgeschlagen. Zusätzlich wird auch das Vorgehen bei Ro-positiven Frauen mit PSS im gebärfähigen Alter zur Verhinderung eines Ro-assoziierten kongenitalen Herzblocks adressiert. Für einen ersten Überblick wird im Folgenden eine zusammenfassende Übersicht angeboten (Abb.). Der zwölften spezifischen Empfehlung zufolge sollte die Therapie von B-Zell-Lymphomen individuell je nach spezifischem histologischem Subtyp und Krankheitsstadium (in schwereren Fällen mit einer Rituximabbasierten Chemotherapie) erfolgen. Die EULAR-Leitlinie, obgleich den aktuellen Wissensstand wiedergebend, ist angesichts der oft ungenügenden Datenbasis eher als grobe Richtschnur für den Praxisalltag zu verstehen, nicht umsonst wird am Ende eine umfangreiche Forschungsagenda mit offenen Fragen aufgelistet. m

Organspezifische Therapiestrategien Der systemische, organspezifische Therapieansatz kann, so die nächste Empfehlung, dem sequenziellen oder kombinierten Einsatz von GK, IS und Biologika folgen – die Evidenz ist zwar

Quelle: Ann Rheum Dis 2019; doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216114

Erstlinien-Ansatz Glukokortikoid-frei

Schwer/ Zweitlinie Rescue RTX

ESSDAIDomänen

Glukokortikoid

konstitutionell

✘

Lymphknoten

lymphatisch

✘

Parotisvergrößerung

glandulär

✘

Fieber/Gv/Konstitut.

Arthralgien

artikulär

Zweitlinie Schwer/ Rescue

Arthritis

HCQ

RTX

HCQ GK

SCLE/Eryth. Bronchial

kutan pulmonal

aIS

Tubulär

renal

CYC

IVIG

Nicht-vaskulitisch

peripher

Nicht-vaskulitisch

ZNS

Vaskulitis Interstitiell

RTX aIS

CYC

Pex

RTX

CYC

Glomerulär RTX Pex

vaskulitisch vaskulitisch/NMOSD

CYC RTX

Neutropenie

hämatologisch

AHA/ITP

IVIG

Abk. Therapien: andere Immunsuppressiva (aIS), Cyclophosphamid (CYC), Glukokortikoide (GK), Hydroxychloroquin (HCQ), i.v.-Immunglobuline (IVIG), Plasmaaustausch (Pex), Rituximab (RTX) Sonst. Abk.: Autoimmune hämolytische Anämie (AHA), Gewichtsverlust (Gv), Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP), subakut-kutaner Lupus erythematodes (SCLE), Neuromyelitis optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD)

Abb.: Zusammenfassender Algorithmus: Bei systemischen Manifestationen kann als Faustregel der organspezifische Behandlungsansatz dem sequenziellen (oder kombinierten) Einsatz von Glukokortikoiden, Immunsuppressiva und Biologika folgen

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

PRIMÄRES SJÖGREN-SYNDROM

Faktoren für gezieltere Therapiewahl identifiziert Beim primären Sjögren-Syndrom (PSS) erschwert dessen Heterogenität die Entwicklung und Auswahl effektiver Therapien. Britische Experten um Jesscia R. Tarn, Newcastle, entwickelten eine robuste Methode zur Stratifizierung nach den dominierenden Symptomen und setzten diese mit Unterschieden in der Pathobiologie und Therapieansprechen ins Verhältnis.

Auf eine hierarchische Cluster-Analyse zu fünf häufig mit PSS assoziierten Symptomen (Schmerz, Fatigue, Trockenheit, Angst und Depression) folgte eine multinomiale logistische Regression zur Identifizierung von Subgruppen im UK Primary Sjögren's Syndrome Registry (UKPSSR). Untersucht wurden die klinischen und biologischen Unterschiede zwischen diesen Subgruppen einschließlich transkriptioneller Differenzen im peripheren Blut. Patienten zweier unabhängiger Validationskohorten (Norwegen, Frankreich) wurden zur Bestätigung der Patientenstratifizierung genutzt. Zusätzlich erfolgte eine entsprechende Stratifizierung in zwei klinischen Phase-

III-Studien zu Unterschieden im Ansprechen auf Hydroxychloroquin (HCQ) und Rituximab (RTX) in diesen Subgruppen. In der UKPSSR-Kohorte mit 608 Patienten wurden 4 Subgruppen identifiziert: Niedrige und hohe Symptomlast, dominante Trockenheit mit Fatigue und dominanter Schmerz mit Fatigue. In diesen fanden sich signifikante Unterschiede in der Lymphozytenzahl im peripheren Blut, bei der Anti-SSA- and Anti-SSBAntikörper-Positivität, beim Serum IgG, freien κ-Leichtketten, β2-Mikroglobulin und den CXCL13-Konzentrationen im Verbund mit im peripheren Blut nachweisbaren transkriptionellen Differenzen.

Ähnliche Befunde gab es bei den 396 Patienten der beiden Validationskohorten. Eine Re-Analyse der Phase-III-Studien mit Stratifizierung der PSS-Patienten in diese Subgruppen wies im Vergleich zu Placebo auf einen Therapieeffekt von HCQ vor allem bei hoher Symptomlast und von RTX bei dominanter Trockenheit mit Fatigue hin. Noch besteht auf dem Weg zu einer gezielteren Therapie viel Forschungsbedarf, neue Daten zur Cluster-Bildung bei PSS wird das europäische PRECISEADS-Projekt liefern. m

Quelle: Lancet Rheumatol 2019; 1(2): e85–e94

ANTI‐MDA5‐POSITIVE DERMATOMYOSITIS UND INTERSTITIELLE LUNGENERKRANKUNG

Aggressive Kombinationstherapie auf dem Prüfstand Die Anti-MDA-5-assoziierte Dermatomyositis (DM) geht fast immer mit einer rasch progredienten interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) und somit schlechten Prognose einher. Zum Einsatz kommen zu Beginn hochdosierte Glukokortikoide (GK) sowie Cyclophosphamid (CYC) und Rituximab. In Ermangelung eines Behandlungsstandards evaluierten nunmehr japanische Rheumatologen um Ran Nakashima, Kyoto, prospektiv die Effektivität und Sicherheit einer kombinierten immunsuppressiven Therapie mit Hochdosis-GK, Tacrolimus und CYC bei Patienten mit Anti-MDA5-positiver DM mit ILD.

Zwischen 2014 und 2017 waren 29 erwachsene japanische Patienten mit frisch diagnostizierter Anti‐MDA5‐positiver DM mit ILD in die Studie eingeschlossen und mit einer Kombination aus Hochdosis-GK, Tacrolimus und i.v.CYC behandelt worden. Bei darunter erfolgender Verschlechterung wurde eine Plasmapherese durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das 6-Monats-Überleben im Vergleich zu 15 historischen Kontrollen mit Anti‐MDA5‐positiver DM mit ILD, die eine Step-up-Therapie (erst Hochdosis-GK, dann schrittweise Addition eines Immunsuppressivums) erhalten hatten. Im Ergebnis führte die kombinier-

te immunsuppressive Therapiestrategie zu einem signifikant höheren 6-MonatsÜberleben im Vergleich zu einer schrittweisen Therapieeskalation (89 vs. 33 %; p<0,0001). Über 52 Wochen hinweg zeigten sich Verbesserungen der AntiMDA5-Titer, des Serum-Ferritin-Spiegels, der forcierten Vitalkapazität und bildgebend in der HRCT der Lunge. Die mit der aggressiven kombinierten immunsuppressiven Therapie behandelten Patienten erhielten i.v.-CYC im Vergleich zur Step-Up-Kohorte fast 20 Tage früher und in kürzeren Intervallen, auch zeigte sich ein Trend zum häufigeren Einsatz der Plasmapherese. Recht häufig kam es

während der 52-wöchigen Behandlung jedoch zu einer CMV-Reaktivierung. Fazit: Eine von Beginn an kombinierte Immunsuppression erwies sich bei Anti‐MDA5‐positiven DM-Patienten mit ILD als effektiver im Vergleich zu einer schrittweisen Eskalation mit der Option einer Plasmapherese bei Verschlechterung. Jedoch sollte hierbei besonders sorgfältig auf opportunistische Infektionen geachtet werden. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2019; doi: 10.1002/art.41105

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

ANTIPHOSPHOLIPIDSYNDROM

Direkte orale Antikoagulation fällt in neuer Studie erneut durch Die Standard-Antikoagulation beim Antiphospholipidsyndrom (APS) erfolgt mit Vitamin K-Antagonisten (VKA), in bestimmten Fällen auch mit niedrig-dosiertem Aspirin (ASS) oder – zumindest temporär – mit niedermolekularem Heparin (LMWH), meist in Kombination. Immer wieder tauchte aber die Frage auf, inwieweit die gegenüber VKA im Handling vorteilhaften, neuen direkten Antikoagulantien (DOAK) auch beim APS eingesetzt werden können. Deren Einsatz beim APS ist nicht off-label, wenn es sich um eine Sekundärprophylaxe venöser thrombembolischer Komplikationen handelt. Aktuellen Daten zufolge sollte von DOAK aber im Einklang mit der EULAR-Leitlinie in den meisten Fällen Abstand genommen werden.

Eine spanische Arbeitsgruppe um Josefina Cortés-Hernández, Barcelona publizierte jetzt eine offene, randomisierte, multizentrische dreijährige Phase-III-Nicht-Unterlegenheits-Studie zum Einsatz eines DOAK beim APS vor. 190 Patienten mit thrombotischem APS (Lupus-Antikoagulans positiv, mäßiger bis hoher Anticardiolipin- bzw. β2Glykoprotein I-Antikörper-Spiegel), die aufgrund arterieller oder venöser Thrombembolien mit VKA eingestellt waren, wurden 1:1 randomisiert entweder weiter mit Dosis-adjustiertem Warfarin oder anderen VKA (Ziel-INR 2-3 bzw. 3-4 bei rezidivierenden Thrombosen) oder mit Rivaroxaban 20 mg/Tag (oder 15 mg/Tag bei reduzierter Nierenfunktion) behandelt. Zu 64 % handelte es sich um Frauen, die Patienten im Rivaroxaban-Arm waren im Mittel jünger (47 vs. 51 Jahre) und hatten eine höhere Prävalenz von Migräne und Livedo racemosa.

Mehr Thrombosen und vor allem Schlaganfälle Primärer Wirksamkeits-Endpunkt der Studie war eine erneute Thrombose, wobei die Null-Hypothese annahm, dass Rivaroxaban in der Vermeidung einer erneuten Thrombose nicht schlechter sei als VKA mit einer Risk Ratio (RR)Marge für Nicht-Unterlegenheit von 1,40. Im Ergebnis kam es unter Rivaroxaban aber zu mehr venösen bzw. arteriellen Thrombosen und Schlaganfällen als unter VKA (RR 1,83, p=0,29), mit erneuten Thrombosen bei 11,6 vs. 6,3 % der Patienten nach drei Jahren. Getrieben wurde dieses erhöhte Risiko unter dem DOAK

primär durch arterielle Thrombosen und – mit einer korrigierten RR von 19,0 (9 vs. 0 Fälle) war dies signifikant – insbesondere Schlaganfälle. Keine signifikanten Unterschiede gab es bezüglich schwerer Blutungen (6,3 vs. 7,4 %; RR 0,86) als primärem Sicherheits-Endpunkt sowie im Hinblick auf die Mortalität (5,3 vs. 3,2 %; RR 1,67), letztere war zumeist Tumor-assoziiert. Eine Post-hoc-Analyse deutet für den Rivaroxaban-Arm auf ein erhöhtes Risiko für erneute Thrombosen gerade bei Patienten mit früherer arterieller Thrombose, Livedo racemosa oder APS-assoziierten Herzklappenerkrankungen hin - jedoch mangelt es hier an statistischer Power. Offen bleibt auch die Frage nach der Qualität der im Rivaroxaban nicht bestimmten Qualität der Antikoagulation – die Adhärenz betrug aber immerhin 97 %. (1) Die Ergebnisse bestätigen die EULAREmpfehlung gegen den Einsatz von Rivaroxaban bei Hochrisiko-APS-Patienten

mit einer Triple-Positivität, vor allem bei solchen mit vorherigen arteriellen Thombosen, betonen Denis Wahl und Virginie Dufrost, Nancy (Frankreich), in einem begleitenden Editorial. (2) Sie weisen auch auf einen entsprechenden Warnhinweis der EMA hin. Wenn überhaupt, sind DOAK höchstens bei APS mit venösen Thrombembolien in der Vorgeschichte zu erwägen und dies auch eher nur in Ausnahmefällen. Sie sollten aufgrund der jetzigen Evidenz aber definitiv nicht bei arteriellen APS-Manifestationen (besser auch nicht bei Niedrigrisiko-APS) eingesetzt werden, da sie hier gegenüber der konventionellen Antikoagulation mit VKA keinen ausreichenden Schutz insbesondere vor Schlaganfällen bieten. m

Quellen: 1 Ann Intern Med 2019; 171(10): 685-694 2 Ann Intern Med 2019; 171(10): 765-766

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Update zu EULAR/ACR-Klassifikationskriterien Kürzlich wurden die EULAR/ACR-Klassifikationskriterien zum systemischen Lupus erythematodes (SLE) 2019 von einer großen internationalen Expertengruppe um Martin Aringer, Dresden, veröffentlicht. Nach Ansicht französischer Rheumatologen um Xavier Mariette, Paris, können diese auch die Abgrenzung zu einem primären Sjögren-Syndrom (pSS) erleichtern.

Für die Erstellung der neuen EULAR/ACR-Klassifikationskriterien für SLE wurden in einem Delphi-Prozess mit weltweit über 200 Experten 7 klinische (konstitutionell, hämatologisch, neuropsychiatrisch, mukokutan, serös, muskuloskelettal, renal) und 3 immunologische (Antiphospholipid-Antikörper, Komplement, SLE-spezifische Antikörper) Domänen mit 22 Einzelkriterien etabliert, erneut analysiert und hierarchisch strukturiert (Abb.).

Spezifität von 98 bzw. 97 % wesentlich besser als die alten des ACR (85 bzw. 95 %) und jene des SLICC-Konsortiums (95 bzw. 90 %) ab. Auch in einer Validationskohorte zeigten sich klare Vorteile mit 96,1 bzw. 93,4 % gegenüber den ACR- (83 bzw. 93 %) und SLICC-Kriterien (97 bzw. 84 %). (1)

Neu ist die Festlegung eines ANA-Titers von ≥1:80 auf HEp2Zellen als Eingangskriterium, ebenso die Gewichtung (2-10 Punkte) der Einzelkriterien. Mindestens ein Kriterium muss aktuell gegeben sein, die gewertete Kriterien müssen nicht gleichzeitig vorliegen, sollen aber wenigstens einmal dokumentiert bestanden haben. Nicht gewertet werden soll ein Kriterium, wenn andere Gründe (z. B. Infektionen, Neoplasien, Therapie, endokrine oder andere Autoimmunerkrankungen) dies auch bzw. besser erklären. Innerhalb jeder Domäne geht nur der höchste Score in den Gesamtscore ein, ab ≥10 Punkten kann ein Patient als SLE klassifiziert werden. Es reicht hierfür z. B. ein positiver ANA-Titer plus Lupusnephritis Klasse III/IV. Niedriger gewichtet wurde als konstitutionelles Symptom mit 2 Punkten Fieber, das gerade in frühen Stadien zur Abgrenzung des SLE dienen kann. Im Vergleich schnitten die neuen EULAR/ACRKriterien in einer Derivationskohorte mit einer Sensitivität und

Die neuen SLE-Klassifikationskriterien bieten somit im Vergleich zu den ACR- und SLICC-Kriterien Vorteile wie die Gewichtung und bessere Integration immunologischer Parameter. Nachteile sind die höhere Komplexität und der sehr niedrige ANA-Titer als Eingangskriterium. Zwar sind es ausdrücklich keine Diagnosekriterien, dennoch könnten sie in der klinischen Praxis hilfreich sein, SLE-Patienten besser von solchen mit pSS oder auch systemischer Sklerose und Myositis abzugrenzen. Darauf deuten die Ergebnisse einer retrospektiven Studie, in der drei Patientengruppen (Krankheitsdauer je ca. 14 Jahre) betrachtet wurden: 49 SLE-Patienten mit klinisch gestellter Diagnose und 49 Patienten mit pSS gemäß den ACR/EULAR-Kriterien 2016 (gemischte Kollagenosen waren in beiden Armen ausgeschlossen), die 1:1 mit dem SLE-Arm verglichen wurden, sowie 26 Patienten mit SLE/SS-Overlap (davon 13 mit SLE plus SS-Zeichen, z. B. Sicca-Symptomatik, und 13 mit SS-Diagnose plus Anti-dsDNA-Positivität). Im Ergebnis differenzierten die neuen EULAR/ACR-Klassifikationskriterien (erfüllt von 97,9 % im SLE-, aber nur 4,2 % im pSS-Arm) gegenüber den ACRbzw. SLICC-Kriterien am besten zwischen SLE und pSS. Die Patienten im SLE/SS-Overlap-Arm erfüllten sowohl die aktuellen SLE- als auch pSS-Kriterien und präsentierten sich bei der Erfassung der Krankheitsaktivität im ESSDAI häufiger mit einer systemischen Erkrankung im Vergleich zum alleinigen pSS.

Klinische Domänen und Kriterien Konstitutionell

Fieber

Haut

nicht vernarbende Alopezie orale Ulzera subakut-kutaner oder diskoider LE akuter kutaner LE

2 2 4 6

Arthritis

Synovitis/Druckschmerz in ≥2 Gelenken mit Morgensteife ≥30 Min.

Neurologie

Delirium Psychose Anfälle

2 3 5

Serositis

Pleura- oder Perikarderguss akute Perikarditis

5 6

Hämatologie

Leukopenie Thrombopenie Autoimmunhämolyse

3 4 4

Nieren

Proteinurie >0,5 g/24 h Lupusnephritis (histol.) Typ II, V Lupusnephritis (histol.) Typ III, IV

4 8 10

Immunologische Domänen und Kriterien Antiphospholipid-Ak

Anti-Cardiolipin IgG >40 GPL oder Anti-ß2GPI IgG >40 GPL oder Lupus-Antikoagulans+

Komplement

C3 oder C4 vermindert C3 und C4 vermindert

3 4

Spezifische Auto-Ak

Anti-dsDNA-Ak Anti-Smith-Ak

6 6

Abb.: EULAR/ACR-Klassifikationskriterien für SLE (1)

Implikationen für die Praxis

Bei SLE waren häufiger eine Haut- und/oder Nierenbeteiligung, Serositis, Synovitis, Lymphopenie und systemische Entzündung, bei pSS hingegen Husten, Myalgie und RF-Positivität bei der Diagnosestellung gegeben. In Kombination mit einer systematischen Erfassung der Sicca-Symptomatik könnten somit die EULAR/ACR-Kriterien in der täglichen Praxis durchaus eine bessere Abgrenzung zwischen den beiden Konditionen ermöglichen und auch beim Erkennen von Patienten mit einem SLE/SS-Overlap dienlich sein. m Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2019; 78(9): 1151-1159 2 Ann Rheum Dis 2019; doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216222

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Serum-Interferon als Marker für das Schubrisiko Der Erhalt der Remission rückt bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) immer stärker in den Fokus. Während die Rolle von Interferon-alfa (IFNα) in der Pathogenese des SLE gut dokumentiert ist, wurde dessen Expression in Remission bislang kaum untersucht. Eine Gruppe von europäischen Experten um Alexis Mathian, Paris (Frankreich), bestimmte nun in einer Studie die Serum-IFNα-Spiegel von SLE-Patienten mittels hochsensitivem Einzelmolekül-Immunassay (SIMOA-Technologie) und beleuchtete dessen prognostischen Stellenwert bei der Schubprädiktion.

In die Studie eingeschlossen wurden 254 SLE-Patienten in vollständiger oder klinischer Remission (in beiden Fällen SLEDAI=0) gemäß den publizierten DORISKriterien mit (max. Prednison 5 mg/Tag und/oder Immunsuppressiva) oder ohne medikamentöse Therapie. Die SerumIFNα-Konzentrationen wurden zu Baseline und bis Monat 12 erfasst. Schübe wurden gemäß dem SELENA-SLEDAI Flare-Index (SFI) definiert, die Zeit bis zum Schub und damit assoziierte Faktoren wurden mittels Kaplan-Meier- und Cox-Regressionsanalysen bestimmt. Zu einem Schub kam es bei 9,6 % der Patienten (37,5 % davon schwer) nach

median 141 Tagen. Bei 26 % der Patienten in Remission konnten zu Baseline abnorm erhöhte Serum-IFNα-Spiegel (Cut-off: 136 fg/ml) detektiert werden. In einer multivariaten Analyse waren diese mit einem signifikant erhöhten Schubrisiko über 12 Monate assoziiert (Hazard ratio, HR 4,0; p=0,002). Die erhöhten IFNα-Spiegel waren assoziiert mit dem Nachweis RNP-spezifischer Antikörper, Anti-dsDNA und Ro/SSA60 sowie einem jüngeren Alter. Während erhöhte IFNα-Serumspiegel zu Baseline und die Remissionsdauer im Sinne einer kürzeren Zeit bis zum Schub unabhängig miteinander assoziiert waren, traf dies auf niedrige C3- und Anti-dsDNA-Se-

rumspiegel nicht zu. Die mit der ( jedoch noch nicht breit verfügbaren) SIMOATechnologie mögliche direkte Bestimmung des Serum-IFNα erlaubt somit die Identifizierung einer Subgruppe von SLE-Patienten, die sich zwar in klinischer Remission befinden, aber ein erhöhtes Schubrisiko aufweisen und einer besonders engmaschigen Kontrolle bedürfen. Für das gegenwärtige Therapiemanagement dürften die neuen Erkenntnisse – jenseits von SLE-Zentren – bis auf Weiteres aber keine größere Rolle in der täglichen Praxis spielen. m Quelle: Ann Rheum Dis 2019; 78(12): 1669-1676

Hydroxychloroquin: Blutspiegel prädiziert Retinopathie In der aktuell publizierten EULAR-Leitlinie zum SLE-Management wird empfohlen, Hydroxychloroquin (HCQ) in einer Dosis von <5 mg/kg tatsächlichem Körpergewicht bei allen Patienten einzusetzen mit einem bei Therapiestart fehlenden Risikofaktoren für Augentoxizität ab dem 5. Jahr jährlichen ophthalmologischen Screening. US-amerikanische Rheumatologen um Michelle Petri, Baltimore, untersuchten nun die Häufigkeit einer HCQ-assoziierten Augentoxizität und die Rolle dessen Blutspiegels.

In der großen prospektiven HopkinsLupuskohorte wurden über >20 Jahre hinweg bei 537 SLE-Patienten systematisch HCQ-Retinopathie und HCQ-Blutspiegel erfasst, wobei je nach involvierter Krankenkasse ein jährliches ophthalmologisches Screening mittels optischer Kohärenztomografie (OCT), Elektroretinogramm (ERT), Mikroperimetrie (MP) oder Fundus-Autofluoreszenz (FAF) erfolgte (überwiegend wurde die OCT eingesetzt). Im Ergebnis betrug die Gesamthäufigkeit einer Retinopathie in diesem Kollektiv 4,3 % und lag damit niedriger als es frühere retrospektive Daten vermuten

ließen. Das Risiko betrug 0,97 % in den ersten fünf Jahren, 1,83 % in den Jahren 6-10, 3,30 % in den Jahren 11-15, 11,46 % von Jahr 16-20 und 8,00 % nach 21 Jahren und länger. Es zeigte sich, dass ein höheres Alter der Patienten (p<0,0001), höherer BMI (p=0,0160 für Trend) und eine längere Dauer der HCQ-Einnahme (p=0,0024 und p=0,0006 für Trend) mit einem höheren Risiko einer HCQ-Augentoxizität assoziiert waren. Höhere HCQ-Blutspiegel prädizierten dabei eine spätere HCQ-assoziierte Retinopathie (p=0,0124 und p=0,0340 für den mittleren bzw. maximalen HCQ-Blutspiegel). Vor allem be-

stätigen diese Daten die neuen EULAREmpfehlungen zur HCQ-Dosierung. Die OCT scheint auch nach den Befunden dieser Studie der optimale ScreeningTest zu sein, es bedarf jedoch einer entsprechenden Expertise des Ophthalmologen für die Interpretation der Testverfahren, da diese auch häufig abnorm sein können, ohne dass eine HCQRetinopathie vorliegt. Ein Absetzen von HCQ auf der Grundlage eines abnormen Tests allein und ohne Bestätigung durch einen Experten ist zu vermeiden. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2019; doi: 10.1002/art.41121

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Impressionen vom ACR 2019

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ACR-KONGRESS 2019 – Atlanta

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Aktuelle Studien zur Frühtherapie und Deeskalation Nachdem die vergangenen Kongresse vor allem von den Phase-III-Studien zu JAK-Inhibitoren bei rheumatoider Arthritis (RA) geprägt waren, gab es auf dem ACR 2019 hierzu nur relativ wenig Neuigkeiten aus Extensionsstudien und Subgruppen. Interessanter waren hier die Wiederbelebung des direkten IL-6-Inhibitors Olokizumab in einer Phase-III-Studie sowie eine Phase-II-Studie zu einem neuartigen, gegen IRAK4 gerichteten Kinase-Inhibitor. Während sich eine große skandinavische Studie mit dem Vergleich mehrerer Erstlinien-Therapien bei sehr früher RA befasste, widmeten sich gleich mehrere Studien Deeskalationsstrategien nach erreichter Remission unter bDMARDs und/oder csDMARDs.

Auf der ACR-Jahrestagung 2019 in Atlanta standen tatsächlich eher andere Indikation als die RA im Vordergrund, so vor allem die axiale Spondyloarthritis und Psoriasis-Arthritis sowie der systemische Lupus erythematodes. Im Hinblick auf die RA waren zudem viele hier gezeigte Studiendaten bereits zuvor auf dem EULAR-Kongress präsentiert worden. An dieser Stelle sei zunächst auch auf einige Studien eingegangen, die wohl kaum große Bedeutung für den künftigen Praxisalltag erlangen werden, aber dennoch von Interesse waren.

NORD-STAR-Studie: Viel Aufwand, doch wenig Ertrag? Eigentlich sollte man annehmen, dass die Frage nach der Ersttherapie – Methotrexat (MTX) plus Glukokortikoid (GK), dann gemäß Treat-to-target-Prinzip bei Bedarf rasche Eskalation auf ein csDMARD oder b/tsDMARD – durch die EULAR- und DGRh-Leitlinie hinreichend geklärt war. Dennoch wurde in skandinavischen Ländern und den Niederlanden die große, von Studienärzten um Merete Lund Hetland, Kopenhagen (Dänemark), initiierte randomisierte, offene Phase-IV NORDSTAR-Studie aufgelegt. 812 Patienten mit einer sehr frühen (<2 Jahre Krankheitsdauer, im Mittel nur 7 Tage nach Diagnose!), aktiven RA (DAS28-CRP >3,2, im Mittel 5,0, SJC/TJC je ≥2, 75 bzw. 82 % RF/ACPA-positiv) wurden darin auf Basis einer MTX-Therapie (bis 25 mg/Woche nach 1 Monat) im Verhältnis 1:1:1:1 auf eine aktive konventionelle Therapie (ACT; entweder 20 mg/Tag Prednisolon [Tapering auf 5 mg binnen 9 Wochen] oder Sulfasalazin 2 g/Tag, Hydroxychloroquin 35 mg/kg/Woche [SSZ/HCQ] und verpflichtenden i.a. Triamcinolon-Injektionen in ≤4 Gelenke [≤80 mg/Visite bis zu Woche 20]), s.c. Certolizumab 200 mg/2 Wochen (400 mg in Woche 0, 2 und 4), s.c. Abatacept 125 mg/Woche oder Tocilizumab (i.v. 8 mg/kg/4 Wochen; s.c. 162 mg/Woche) randomisiert (i.a. TriamcinolonInjektionen waren bis Woche 20 erlaubt). Primärer Endpunkt war eine CDAI-Remission <2,8 in Woche 24 (ITT-Analyse). In der Per-Protokoll-Population wurde eine 15 %-Marge für NichtUnterlegenheit festgelegt. In der ITT-Analyse erreichten 42,0 % (ACT), 47,8 % (Certolizumab), 52,5 % (Abatacept) und 41,0 % (Tocilizumab) der

Patienten den primären Endpunkt einer CDAI-Remission in Woche 24 – bemerkenswert hohe Raten, die sich in ähnlicher Verteilung auch für die sekundären Endpunkte ACR/EULAR Boolean-Remission (31-38 %), DAS28-Remission (63-70 %) und SDAI-Remission (42-52 %) zeigten. Im Ergebnis konnte für die CDAI-Remission in der Per-Protokoll-Population die Nicht-Unterlegenheit der ACT gegenüber Certolizumab (Δ4 %) und Tocilizumab (Δ-1 %), nicht aber Abatacept (Δ9 %; 95% KI 0,1-19 %) demonstriert werden. (1) Die Take Home-Message dürfte sein, dass sich bei frühzeitigem Therapiebeginn fast unabhängig von der gewählten Startbehandlung auch höher gesteckte Remissionsziele wie im CDAI oft erreichen lassen – bei konsequenter Umsetzung. Dass bei sehr früher RA in vielen Fällen eine Ersttherapie mit MTX und GK ausreicht, überrascht aber nicht wirklich und bestätigt letzten Endes einfach nur das in den Leitlinien empfohlene stufenweise Vorgehen.

CREDO1-Studie: Neuer Versuch mit direktem IL-6-Inhibitor Nach dem späten Aus von Sirukumab in Phase-III war die direkte IL-6-Inhibition eigentlich schon abgeschrieben worden, zumal Phase-II-Daten zu Olokizumab als zweitem Vertreter dieser Substanzklasse eine minimal schwächere Effektivität →

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im Vergleich zu Tocilizumab andeuteten. Dennoch wurde die Entwicklung von Olokizumab in Russland weitergetrieben und jetzt von Mark C. Genovese, Stanford (USA), und Kollegen die zudem in Bulgarien und Weißrussland durchgeführte erste randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie CREDO1 vorgestellt. Eingeschlossen wurden 428 Patienten mit einer trotz MTX mäßigen bis schweren RA, die bei fortgesetzter MTX-Therapie im Verhältnis 1:1:1 auf s.c. Olokizumab 64 mg alle 2 Wochen (Q2W) oder 64 mg alle 4 Wochen (Q4W) oder Placebo randomisiert wurden. Ab Woche 14 war zusätzlich eine Escape-Therapie mit SSZ und/oder HCQ möglich. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 12, als sekundäre Endpunkte wurden eine niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤3,2) in Woche 12, die Veränderung im HAQ-DI bis Woche 12, in Woche 24 das ACR50-Ansprechen und Erreichen einer CDAI-Remission ≤2,8 sowie die Sicherheit erfasst. Zwischen 91 und 94 % der Teilnehmer schlossen die 24-wöchige Studienphase ab. Beide Olokizumab-Regime (Q2W und Q4W) erreichten signifikant alle Endpunkte, so das ACR20-Ansprechen in Woche 12 (63,6 und 70,4 vs. 25,9 %), beim DAS28CRP ≤3,2 in Woche 12 (33,6 und 38,7 vs. 3,5 %), im ΔHAQ-DI bis Woche 12 (-0,54 und -0,56 vs. -0,20) und in Woche 24 in Bezug auf das ACR50-Ansprechen (42,7 und 48,6 vs. 7,7 %; alle Vergleiche p<0,0001) und die CDAI-Remission ≤2,8 (8,4 und 7,7 vs. 0 %; p<0,001). Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (TEAE) waren häufiger unter Olokizumab (58 und 57 vs. 44 %), zum Abbruch führten sie bei 4,9 und 3,5 vs. 0,7 % der Patienten. Auch schwere TEAE traten unter Olokizumab numerisch öfter auf. Es kam zu einem Todesfall (septischer Schock im Q2WArm), was aufgrund des Scheiterns von Sirukumab aufgrund leicht erhöhter Mortalität in Phase-III hier besonders zu beachten ist. Trotz durchaus respektabler Wirksamkeit und bis dato auch akzeptabler Sicherheit ist – auch angesichts des rein osteuropäischen Kollektivs – wohl kaum mit einer Weiterentwicklung für den europäischen Markt zu rechnen. (2) Generell geht der Trend weg von weiteren bDMARDs (derzeit wird lediglich

100

Jahr 1 Tapering des csDMARDs, Jahr 2 des TNF-Inhibitors Jahr 1 Tapering des TNF-Inhibitors, Jahr 2 des csDMARDs

Patienten mit Schub (%)

12 15 Zeit (Monate)

Abb.: TARA-Studie: Kumulative Schubrate nach Absetzen (Jahr 1) erst des csDMARDs oder des TNFa-Inhibitors, danach (Jahr 2) des anderen DMARDs

der GM-CSF-Inhibitor Otilimab noch in Phase-III-Studien geprüft) und weiter hin zu den oralen tsDMARDs.

Orale tsDMARD-Therapie jenseits der JAK-Inhibition Währen erste JAK-Inhibitoren bereits fest etabliert sind, tritt man bei den oralen Alternativen ein wenig auf der Stelle. Neu angesetzt wird jetzt an der IL-1-Rezeptor assoziierten Kinase 4 (IRAK4), die den Signalweg von Toll-like Rezeptoren (TLRs) und IL-1 moduliert. Spencer I. Danto, Cambridge (USA), und Kollegen stellten in Atlanta eine randomisierte, doppelblinde, aktiv- und placebokontrollierte Phase-IIb-Studie zu dem hoch selektiven und reversiblen IRAK4-Inhibitor PF-06650833 vor. Im Verhältnis 6:6:6:5:5:5 wurden hierin für 12 Wochen 269 Patienten mit mäßiger bis schwerer ACPA-positiver RA und ungenügendem Ansprechen auf MTX auf 1x täglich PF-06650833 20 mg, 60 mg, 200 mg, 400 mg (Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung), Tofacitinib 2x 5 mg/Tag oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war die Veränderung bis Woche 12 im SDAI, sekundäre Endpunkte waren das ACR20/50/70Ansprechen und die Veränderung bis Woche 12 im DAS284(CRP). In Bezug auf den primären Endpunkt wurde speziell für die 200-400 mg-Dosis ein signifikanter Vorteil versus Placebo gesehen (p≤0,005), ebenso im ACR50-Ansprechen (40,0 bzw. 43,8 %; p=0,04 bzw. p=0,016) und ΔDAS28-4(CRP) ( je p<0,05). Das Sicherheitsprofil war akzeptabel mit 8 schweren UE, häufigste UE waren Infektionen und Infestationen, auch 3 Herpes zoster-Fälle traten auf. (3) Ob dieses Therapieprinzip bei der RA tatsächlich weiter verfolgt wird, bleibt ebenso abzuwarten wie im Fall der Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren.

Deeskalation: Ein erneuter Blick auf die TARA-Studie Mit der Frage, ob nach dem Erreichen einer Remission (hier ein DAS44 ≤2,4 und SJC ≤1) für ≥3 Monate unter einer Kombination aus einem csDMARD und bDMARD bei Patienten mit langjähriger RA die Reihenfolge des Therapieabbaus (erst das csDMARD, meistens MTX, oder erst der TNFα-Inhibitor) für den Erhalt der Remission entscheidend ist, hatte sich die randomisierte, einfach-verblindete, kontrollierte TARA-Studie beschäftigt. Nach 12 Monaten hatte sich gezeigt, dass im Fall einer kontrollierten, 3-stufigen Deeskalation (über 50 auf 25 % der Dosis, dann 0 %) beide Strategien ähnlich erfolgreich sind und damit die vorrangig ökonomisch begründete Empfehlung der EULAR-Leitlinie, zunächst das bDMARD auszuschleichen, bestätigt. Auf der ACR-Tagung 2019 präsentierten Elise van Mulligen, Rotterdam (Niederlande), und Kollegen nunmehr die finalen 2-Jahres-Daten dieser Studie. Im zweiten Jahr sollte, je nachdem ob das csDMARD oder der TNFα-Inhibitor als erstes abgesetzt wurde, das jeweils andere DMARD sukzessive ausgeschlichen werden. Primärer Endpunkt war die Anzahl von Patienten mit einem Schub (DAS44 >2,4 und/oder SJC >1). Bei den 189 Patienten mit Ausschleichen zunächst entweder des csDMARDs oder des TNFα-Inhibitors betrug die kumulative

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Schubrate nach 24 Monaten 61 vs. 62 % (p=0,35) (Abb.). Mit der ersten Strategie (erst das csDMARD raus) waren etwas mehr Patienten in der Lage, die Medikation auszuschleichen (32 vs. 21 %) und erreichten signifikant häufiger eine DMARDfreie Remission (16 vs. 8 %; je p<0,01). Im Hinblick auf den mittleren DAS, HAQ und den EQ-5D über die Zeit zeigte sich nach zwei Jahren jedoch kein Unterschied zwischen den beiden Ansätzen. Somit könnte man – trotz des ansonsten toten Rennens – minimale Vorteile dafür postulieren, doch zunächst das csDMARD auszuschleichen. (4)

AVERT-2-Studie: Deeskalation von Abatacept im Fokus Mit Reihenfolge des Absetzen eines bDMARDs (hier Abatacept) oder csDMARD (hier MTX) nach erlangter Remission befasste sich auch die von Paul Emery, Leeds (Großbritannien), präsentierte randomisiert-kontrollierte Phase-IIIb-Studie AVERT-2. In dieser waren MTX-naive Patienten mit früher (<6 Monate), aktiver ACPA-positiver RA (SDAI >11) zunächst für 56 Wochen 3:2 mit s.c. Abatacept 125 mg/Woche plus MTX oder mit Placebo plus MTX behandelt worden. Nachfolgend wurden jene 147 Patienten, die unter Abatacept plus MTX eine anhaltende SDAI-Remission ≤3,3 in Woche 40 und 52 erreicht hatten, im Verhältnis 1:1:1 auf Abatacept 125 mg/Woche plus MTX für 48 Wochen, Abatacept 125 mg/2 Wochen plus MTX für 24 Wochen gefolgt von Placebo plus MTX für 24 Wochen oder Abatacept 125 mg/Woche plus Placebo re-randomisiert (die MTX- und GK-Dosis mussten stabil bleiben). Endpunkte waren die Anteile von Patienten in SDAI-Remission, die Veränderung im SDAI (nach Deeskalation bis Woche 48), Sicherheit und radiologische Progression in Woche 48. Im Ergebnis blieben 74 % der Patienten auf wöchentlich Abatacept plus MTX in einer SDAI-Remission bis Woche 48, der Entzug von MTX resultierte in einem Abfall dieser Rate auf 64 %, die sich ab Woche 12 der Deeskalationsphase stabilisierte. Nach Halbierung (Spacing) von Abatacept sank die Remissionsrate von 88 auf 74 % in Woche 24 und dann weiter nach vollem Absetzen auf nur noch 48 % in Woche 48. Die adjustierte mittlere Veränderung im SDAI war in allen Abatacept-Armen numerisch gering, variierte aber und nahm nach dem Abatacept-Entzug zu. In allen Armen wurde eine anhaltende Hemmung der radiologischen Progression festgestellt und auch in puncto Sicherheit waren keine Unterschiede erkennbar. Das graduelle völlige Absetzen von Abatacept setzte somit (stärker als das sofortige von MTX) am stärksten den Remissionserhalt aufs Spiel. (5)

ARCTIC REWIND-Studie: csDMARDs gut absetzbar? Zuletzt nun zu jenen RA-Patienten, die mit einer csDMARDTherapie in eine anhaltende klinische Remission gelangten und bei denen sich nun gleichfalls die Frage nach der Möglichkeit eines Abbaus des eingesetzten csDMARDs stellt. Untersucht

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wurde dies in der gleichfalls als Late breaker von Siri Lillegraven, Oslo (Norwegen), und Kollegen vorgestellten randomisierten, kontrollierten Nicht-Unterlegenheits-Studie ARCTIC REWIND. Die darin eingeschlossenen 155 RA-Patienten mussten unter stabiler csDMARD-Therapie eine DAS44-Remission ohne ein geschwollenes Gelenk für ≥12 Monate aufweisen und wurden für 12 Monate 1:1 auf eine Beibehaltung oder Halbierung der Dosis des csDMARD (in 78,2 bzw. 84,4 % der Fälle war dies eine MTX-Monotherapie) randomisiert. Primärer Endpunkt war ein Krankheitsschub, definiert als Kombination aus DAS >1,6, ΔDAS >0,6 und ≥2 geschwollenen Gelenken oder einer übereinstimmenden Einschätzung von Arzt und Patient. Als Nicht-Unterlegenheit der Deeskalation wurde eine Marge von 20 % angelegt. Bei 6,4 vs. 24,7 % der Patienten unter stabiler bzw. halbierter csDMARD-Therapie kam es zu einem Schub (95% KI 7,2-29,3 %), womit der Nachweis einer Nicht-Unterlegenheit verpasst wurde (das Ergebnis für die MTX-Monotherapie war ähnlich). Im stabilen csDMARD-Arm wurde bei 40 % der Teilnehmer nach dem Schub die Medikation eskaliert, im Halbdosis-Arm bei 94,7 %. Zu keiner radiologischen Progression binnen 12 Monaten kam es bei 79,5 vs. 62,7 %. Nach 12 Monaten waren im stabilen csDMARD- und Halbdosis-Arm 91,8 vs. 85,1 % der Patienten in einer DAS-Remission mit einem vergleichbaren Bild bei anderen Remissionskriterien. Zwar kam es im stabilen csDMARD-Arm zu numerisch mehr UE, seltener aber zu schweren UE (2,6 vs. 5,1 %). Insgesamt liefert die Studie in diesem Kollektiv bessere Argumente für eine Beibehaltung der bisherigen Therapie oder vorsichtigere Dosisreduktion. (6) Als Lehre aus all diesen Studien zur Deeskalation nach dem Erreichen einer anhaltenden Remission kann gezogen werden, dass eine vorsichtige, schrittweise Dosisreduktion dem vollständigen Absetzen eines bDMARDs oder csDMARDs vorzuziehen ist. Letztlich sollte überdies die Entscheidung auch über die Reihenfolge das Ausschleichens auf individueller Basis gemeinsam von Arzt und Patient gefällt werden – die Präferenz der Patienten gilt es hierbei stets zu berücksichtigen. m

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Late breaking Abstr. L09 2 Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Late breaking Abstr. L12 3 Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstr. 2909 4 Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstr. 2906 5 Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Late breaking Abstr. L11 6 Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Late breaking Abstr. L08

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JUVENILE IDIOPATHISCHE ARTHRITIS

Tofacitinib bewährt sich in Phase-III-Studie Nachdem sich JAK-Inhibitoren erfolgreich bei rheumatoider (und Psoriasis-) Arthritis etabliert haben, kann es nicht überraschen, dass diese nun auch bei polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA) vermehrt geprüft werden. Eine Pilotstudie zu Upadacitinib wurde gestartet, bereits weiter ist Baricitinib mit zwei laufenden Phase-III-Studien. Die Nase vorn hat aber Tofacitinib, für das eine internationale Studiengruppe um Hermine Brunner, Cincinatti (USA), jetzt die ersten Phase-III-Daten präsentierte.

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie wurden Patienten im Alter von 2 bis <18 Jahren mit pJIA, Psoriasis-Arthritis (PsA) oder Enthesitis-assoziierter Arthritis (ERA) untersucht. In der 18-wöchigen open-label Runin-Phase (Teil 1), erhielten die Teilnehmer gewichtsadaptiert 2x täglich Tofacitinib (2-4 mg orale Lösung bei einem KG <40 kg, 5 mg als Tablette oder orale Lösung bei einem KG ≥40 kg). Patienten, die in Woche 18 mindestens ein JIA ACR30-Ansprechen zeigten, wurden in der doppelblinden Phase (Teil 2) von Woche 18-44 im Verhältnis 1:1 auf eine Fortführung von Tofacitinib oder dessen Entzug (=Placebo) randomisiert. Eine stabile Basistherapie mit NSAR, Prednison und/oder Methotrexat war erlaubt.

Gute Wirksamkeit des JAK-Inhibitors bei polyartikulärer JIA Der primäre Endpunkt war das Auftreten eines Krankheitsschubs bis Woche 44 (Woche 26 von Teil 2), definiert als Verschlechterung von ≥30 % in 3 von 6 und keiner Verbesserung um ≥30 % in ≥1 JIA ACR-Domänen. Als die wichtigsten sekundären Endpunkte wurden die JIA ACR30/50/70-Ansprechraten und Veränderungen der körperlichen Funktion gemäß CHAQ-DI ab Baseline in Teil 2 bis Woche 44 erhoben. Weitere Endpunkte umfassten die Zeit bis zum Krankheitsschub in Teil 2, die Veränderung von JIA ACR-Domänen ab Baseline

100

Patienten (%)

Tofacitinib (n=70) Placebo (n=70) p=0,0060 70,0

p=0,0267 65,7

p=0,0418

54,3 47,1

47,1 37,1

JIA ACR30

JIA ACR50

JIA ACR70

Abb.: Signifikant bessere Erhaltung des JIA ACR30/50/70Ansprechens bei fortgeführter Therapie mit Tofacitinib

in Teil 1 bis Woche 44 und der Krankheitsaktivität gemäß dem JADAS27-CRP von Baseline in Teil 2 bis Woche 44. Zusätzlich wurde über den gesamten Studienzeitraum die Sicherheit des JAK-Inhibitors dokumentiert. In Atlanta wurden die Patienten mit PsA und ERA außen vor gelassen und zunächst über die große Mehrzahl mit polyartikulärem JIA-Verlauf berichtet. Eingeschlossen wurden in Teil 1 der Studie insgesamt 225 Patienten mit pJIA (n=184), PsA (n=20) oder ERA (n=21) und mit Tofacitinib behandelt. In Woche 18 qualifizierten sich 173 dieser Patienten (76,9 %) für Teil 2 der Studie 2 (pJIA [n=142], PsA [n=15], ERA [n=16]). Bei den pJIA-Patienten trat der primäre Endpunkt eines Krankheitsschubs in Teil 2 der Studie unter Tofacitinib im Vergleich zu Placebo signifikant seltener auf (29,2 vs. 52,9 %; p=0,0041). Auch die JIA ACR30/50/70-Ansprechraten (70 vs. 47 %, 66 vs. 47 % bzw. 54 vs. 37 %; alle p<0,05) (Abb.) sowie die Verbesserungen im CHAQ-DI von Baseline in Teil 2 bis Woche 44 (-0,09 vs. 0,03; p=0,0292) fielen signifikant zugunsten von Tofacitinib aus. Des Weiteren war auch die Zeit bis zu einem Schub unter Tofacitinib signifikant länger (Hazard ratio, HR 0,459; p=0,0037). Es zeigten sich ferner größere Verbesserungen von Tofacitinib in allen JIA ACR-Domänen von Baseline in Teil bis Woche 44. Bereits zu einem frühen Zeitpunkt in Teil 2 der Studie, also nach dem Entzug von Tofacitinib, verschlechterte sich die Krankheitsaktivität im JADAS27-CRP unter Placebo, während sie unter dem JAK-Inhibitor stabil blieb. In puncto Sicherheit gab es kaum Unterschiede mit unerwünschten Ereignissen (UE) bei 77,3 und 74,1 % bzw. schweren UE bei 1,1 vs. 2,4 % der Patienten unter Tofacitinib und Placebo. Es gab keine Todesfälle, opportunistische Infektionen oder Tuberkulose. Bei einem aus den zugelassenen Indikationen bei Erwachsenen bekannten Sicherheitsprofil zeigte sich somit unter Tofacitinib ein bei pJIA-Patienten durchaus gutes Ansprechen mit signifikant weniger Schüben, geringerer Krankheitsaktivität und Verbesserung der körperlichen Funktion. Eine spätere Zulassung bei polyartikulärer JIA erscheint durchaus realistisch und würde eine Alternative zu den bisher verfügbaren Biologika-Therapien bieten. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Late breaking Abstr. L22

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AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

JAK-Inhibition und IL-17A-Hemmer im Fokus Noch in diesem Jahr ist bei rheumatoider Arthritis die Zulassung des präferenziellen JAK-1-Inhibitors Upadacitinib zu erwarten, doch auch in anderen Indikationen dürfte das orale tsDMARD in Zukunft reüssieren, wie eine in Atlanta präsentierte Phase-II/ III-Studie bei aktiver ankylosierender Spondylitis (AS) andeutet. Mit Secukinumab ist der erste IL-17A-Inhibitor bei AS bereits fest etabliert, mit der Zulassung von Ixekizumab ist nach zwei positiven Phase-III-Studien wohl Anfang 2020 zu rechnen. Auf dem ACR wurden nun zu beiden IL-17A-Inhibitoren auch positive Phase-III-Ergebnisse zur nicht-röntenologischen axialen Spondyloarthritis (nr-axSpA) vorgestellt. Sowohl bei AS als auch Psoriasis-Arthritis wird nach überzeugenden Phase-II-Studien mit Bimekizumab zudem ein dualer IL-17A/F-Inhibitor in Phase-III geprüft.

SELECT-AXIS 1-Studie: Upadacitinib effektiv bei AS Nach Versagen von oder Kontraindikation gegen NSAR besteht bei AS-Patienten bislang nur die Wahl zwischen einer Anti-TNF-Therapie oder einem IL-17A-Inhibitor. Dass hier künftig auch Upadacitinib als orales Medikament mitmischen könnte, belegen die von Désirée van der Heijde, Leiden (Niederlande), und Kollegen präsentierten Daten aus der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II/ III-Studie SELECT-AXIS 1, in der 187 Patienten mit aktiver AS (die modifizierten New York-Kriterien erfüllend, BASDAI ≥4, Rückenschmerz ≥4 auf VAS 0-10, Biologika-naiv, inadäquates Ansprechen auf ≥2 NSAR oder Intoleranz bzw. Kontraindikation gegen NSAR) im Verhältnis 1:1 auf Upadacitinib 15 mg/Tag oder Placebo randomisiert wurden. Primärer WirksamkeitsEndpunkt war das ASAS40-Ansprechen in Woche 14, zu den sekundären Endpunkten zählten unter anderem die Veränderung von Studienbeginn bis Woche 14 im ASDAS und SPARCC MRT-Index sowie der BASDAI50 und ASAS partielle Remission (PR) in Woche 14. 95,7 % der Teilnehmer (71 % Männer, 76 % HLA-B27+, im Mittel Krankheitsdauer/Alter 14,4 bzw. 45 Jahre) blieben bis Woche 14 auf ihrer Medikation. Den primären Endpunkt eines ASAS40-Ansprechens in Woche 14 erreichten signifikant mehr der mit Upadacitinib behandel-

ten AS-Patienten (51,6 vs. 25,5 %; p<0,001). Auch – jeweils für Multiplizität adjustiert – im Hinblick auf eine ASAS-PR (19,4 vs. 1,1 %; p<0,001) sowie den BASDAI50 (45,2 vs. 23,4 %; p=0,002) zeigten sich signifikante Vorteile des JAK-1-Inhibitors (Abb. 1). Weitere sekundäre Endpunkte zum Verlauf ab Baseline, so der ΔASDAS (-1,5 vs. -0,5; p<0,001), ΔSPARCC MRT-Index (-6,9 vs. -0,2; p<0,001), ΔBASFI (-2,3 vs. -1,3; p<0,001) und der ΔBASMI (-0,4 vs. -0,1; p=0,030) zeichneten ein ähnliches Bild. Für die Enthesitis (MASES) war die Besserung noch knapp signifikant (-2,3 vs. -1,4; p=0,049). Die gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigte sich im ASQoL (-4,2 vs. -2,7; p=0,016) und ASAS Health Index (-2,8 vs. -1,4; p=0,07) signifikant verbessert. Lediglich bezüglich der Arbeitsproduktivität (WPAI-Fragebogen: -18,1 vs. -12,6; p=0,190) konnte kein Nachweis einer signifikanten Überlegenheit von Upadacitinib erbracht werden. Die prozentualen Anteile von Patienten mit einen Studienabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE; 2,2 vs. 3,2 %), mit schweren UE ( je 1,1 %) und Infektionen (20,4 vs. 27,7 %) waren in beiden Armen ähnlich, es kam weder zu schweren Infektionen, Herpes zoster, Malignitäten, venösen Thromboembolien oder Todesfällen. In Anbetracht der breiten Wirksamkeit (Krankheitsaktivität, Symptomatik, Funktion, Bild- →

100

Upadacitinib (n=93) Placebo (n=94)

80 Ansprechen (%)

Dass die JAK-Inhibition prinzipiell bei AS (und auch PsoriasisArthritis, hier ist Tofacitinib bereits zugelassen) eine gute Wirksamkeit entfalten kann, ist seit Längerem aus durchaus vielversprechenden Phase-II-Daten zu Tofacitinib bekannt – aber erst kürzlich wurde der Launch einer entsprechenden PhaseIII-Studie initiiert. Inwieweit es auch konkrete Pläne zur Weiterentwicklung von Baricitinib bei AS und Psoriasis-Arthritis (PsA) gibt, ist derzeit noch unklar. Nach positiven Phase-II-Studien bei AS (TORTUGA) und PsA (EQUATOR) wird hingegen auch der selektive JAK-1-Inhibitor Filgotinib jetzt in diesen Indikationen in Phase-III geprüft. Und auch zu Upadacitinib laufen mit SELECT-PsA 1 und 2 zwei Phase-III-Studien bei Patienten mit aktiver PsA, zu SELECT-PsA 2 (nach bDMARD-Versagen) wurde vorab vermeldet, dass der primäre und alle sekundären Endpunkte signifikant erreicht wurden.

p<0,001 p=0,002

51,6

45,2

40 25,5 20

p<0,001 19,4

23,4

1,1 ASAS40

ASAS PR

BASSDAI50

Abb. 1: SELECT-AXIS 1-Studie: Signifikante Vorteile von Upadacitinib versus Placebo im ASAS40-Ansprechen (primärer Endpunkt), BASDAI50 und ASAS PR in Woche 14 (1)

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gebung und Lebensqualität) von Upadacitinib bei aktiver AS kann mit einiger Sicherheit von einer weiteren Exploration in Phase-III ausgegangen werden. (1, 2)

COAST-X-Studie: Ixekizumab wirksam auch bei nr-axSpA Während die europäische Zulassung von Ixekizumab für die AS nur noch eine Formsache sein dürfte (in den USA ist diese bereits erfolgt), lagen zur nr-axSpA – wie auch im Falle von Secukinumab - bislang keine Phase-III-Daten vor. Diese Lücke wurde nun geschlossen. So stellten Atul Deodhar, Portland (USA), und Kollegen, die wichtigsten Ergebnisse aus der 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten COASTX-Studie vor, in der 303 Patienten mit aktiver nr-axSpA gemäß den ASAS-Klassifikationskriterien, einem BASDAI ≥4, Rückenschmerzen ≥4, objektiven Entzündungszeichen (Sakroiliitis im MRT oder CRP >5 mg/l) und unzureichendem Ansprechen auf oder Intoleranz von NSAR im Verhältnis 1:1:1 auf Ixekizumab s.c. 80 mg alle 4 Wochen (Q4W) oder alle 2 Wochen (Q2W) oder Placebo randomisiert wurden (im Mittel 40 Jahre, Krankheitsdauer 10 Jahre, BASDAI 7, CRP 13 mg/l). Eine Anpassung der Basistherapie (NSAR, csDMARDs [meist MTX], Analgetika, niedrigdosierte Glukokortikoide) sowie ein offener Escape auf Ixekizumab Q2W war ab Woche 16 nach ärztlichem Ermessen gestattet. Auch eine nachfolgende Escape-Therapie mit einem TNFα-Inhibitor war nach ≥8 Wochen open-label Ixekizumab Q2W erlaubt. Die primären Endpunkte der COAST-X-Studie waren das ASAS40-Ansprechen in Woche 16 und 52 (mit NonResponder Imputation, NRI), als sekundäre Endpunkte wurden unter anderem der ASDAS, BASDAI und SPARCC-Score (SIGelenke) erfasst. Im Ergebnis erreichten sowohl nach 16 (40 und 35 vs. 19 %; je p<0,01) als auch 52 Wochen (31 und 30 vs. 13 %; je p<0,01) signifikant mehr Patienten unter Ixekizumab Q2W und Q4W gegenüber Placebo ein ASAS40-Ansprechen (Abb. 2), der

Unterschied war bereits sehr früh ab Woche 1 statistisch signifikant). Ein nicht unbeträchtlicher Anteil der Patienten wies zum Zeitpunkt des Escapes auf eine offene Therapie mit Ixekizumab Q2W (16,7, 25 bzw. 6,5 % auf Q2W, Q4W bzw. Placebo) ein ASAS40-Ansprechen auf, das im weiteren Verlauf noch anstieg. Eine niedrige Krankheitsaktivität gemäß einem ASDAS <2,1 erreichten wiederum signifikant mehr Patienten unter Ixekizumab Q2W und Q4W in Woche 16 (26 und 33 vs. 13 %; p<0,01 bzw. p<0,001) und 52 ( jeweils 28 vs. 9 %; je p<0,001). Im Vergleich zu Placebo zeigten sich für beide Ixekizumab-Regime auch signifikante Vorteile in den Veränderungen von Baseline bis Woche 16 und 52 im Hinblick auf den ΔASDAS, ΔBASDAI, ΔBASFI, ΔSF-36 PCS und ΔSPARCC-Score (SIG) mit einer stets numerisch etwas höheren Effektivität von Ixekizumab Q2W versus Q4W. Die Anzahl schwerer UE und solcher, die zu einem Therapieabbruch führten, war gering (<2 %) und in den drei Armen vergleichbar. (3) Nachdem alle primären und sekundären Endpunkte in puncto Krankheitsaktivität, Symptomatik, körperlicher Funktion und Sakroiliitis unter Ixekizumab signifikant zusätzlich zu einer Standardtherapie versus Placebo erreicht wurden, dürfte angesichts keiner neuen Sicherheitssignale recht sicher von einer Zulassung auch für die nr-axSpA auszugehen sein. Kurz erwähnt sei, dass zu Ixekizumab auch zahlreiche Abstracts zu positiven 52-Wochen-Ergebnissen aus COAST-V- und –W (mit/ ohne Anti-TNF-Vortherapie) bei aktiver AS präsentiert wurden – die EU-Zulassung für die AS ist in Bälde zu erwarten.

PREVENT-Studie: Secukinumab überzeugt bei nr-axSpA Passend dazu stellte wiederum Atul Deodhar, Portland (USA), als Late breaking Abstract die Daten der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie PREVENT vor, in der mit dem bei AS bereits zugelassenen Secukinumab ein weiterer IL-17A-Inhibitor in einer Dosierung von 150 mg 50

Ixekizumab Q2W Ixekizumab Q4W Placebo

42,2

je p<0,01 Patienten (%)

41,5

40 30 je p<0,01 20

Patienten (%)

je p<0,05 vs. Placebo

29,2

10 0 0

2 4

20 24 28 32 Zeit (Wochen)

Abb. 2: COAST-X-Studie: Signifikant höheres ASAS40-Ansprechen (primärer Endpunkt in Woche 16 und 52) auf Ixekizumab Q4W und Q2W gegenüber Placebo im zeitlichen Verlauf (2)

Secukinumab Secukinumab 150 mg s.c. 150 mg s.c. mit Aufsättigung ohne Aufsättigung (n=166) (n=164)

Placebo (n=171)

Abb. 3: PREVENT-Studie: Signifikant höheres ASAS40-Ansprechen Anti-TNF-naiver Patienten in Woche 16 (primärer Endpunkt) auf Secukinumab (mit/ohne Aufsättigung) versus Placebo (3)

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mit oder ohne Aufsättigung bei nr-axSpA geprüft wurde. Aus regulatorischen Gründen sind zwei Analysepläne für die EU/ EMA (nach 16 Wochen) und die USA/FDA (nach 52 Wochen) für die Zulassung erforderlich, jetzt präsentiert wurden die 16bzw. 20-Wochen-Ergebnisse (gemäß EU-Plan) zur Wirksamkeit respektive Sicherheit. In PREVENT wurden 555 Patienten mit nr-axSpA gemäß den ASAS-Klassifikationskriterien und erhöhtem CRP und/oder Sakroiliitis im MRT (aber ohne radiologische Veränderung der SIG) eingeschlossen (im Mittel 39 Jahre, Krankheitsdauer ca. 8,5 Jahre, BASDAI ca. 7, ca. 90 % Anti-TNF-naiv mit NSAR-Vortherapie) und im Verhältnis 1:1:1 auf Secukinumab s.c. 150 mg mit oder ohne Aufsättigung oder Placebo randomisiert. Die Gruppe mit initialer Aufsättigung (LD) erhielt Secukinumab in Woche 0, 1, 2, 3 und 4 und dann alle 4 Wochen (Q4W) bis Woche 52, die andere erhielt Secukinumab (NL) in Woche 0 und Placebo in Woche 1, 2 und 3 und dann wieder Secukinumab Q4W bis Woche 52, Placebo wurde analog zum LD-Schema gegeben. Primärer Endpunkt war das ASAS40-Ansprechen unter Secukinumab 150 mg LD bei AntiTNF-naiven Patienten in Woche 16 (NRI). Sekundäre Endpunkte waren (in der Gesamtpopulation) das ASAS40-Ansprechen, der BASDAI50, BASFI, SF-36 PCS, ASQoL und eine ASAS PR. In allen drei Behandlungsarmen blieben etwa 95 % der Patienten bis Woche 24 auf ihrer Therapie. Der primäre Endpunkt wurde signifikant erreicht: 41,5 (LD) und 42,2 (NL) versus 29,2 % (Placebo) der Anti-TNF-naiven Patienten zeigten ein ASAS40Ansprechen in Woche 16 ( je p<0,05) (Abb. 3). Auch in der Gesamtpopulation zeigte sich Secukinumab 150 mg (LD oder NL) in allen sekundären Endpunkten in Woche 16 signifikant überlegen, so im ASAS40-Ansprechen (40,0 und 40,8 vs. 28,0 %), ΔBASDAI ( je -2,4 vs. -1,5), BASDAI50-Ansprechen (37,3 und 37,5 vs. 21,0 %), ΔBASFI (-1,8 und -1,6 vs. -1,0), ΔSF-36 PCS (5,7 und 5,6 vs. 2,9), ΔASQoL (-3,5 und -3,6 vs. -1,8) und ASAS-PR (21,6 und 21,2 vs. 7,0 %) (alle p<0,05). Das Sicherheitsprofil war konsistent mit früheren Studien, es kam unter Secukinumab bis Woche 20 zu 3 schweren Infektionen/Infestationen (0,8 %) und einem Morbus Crohn (0,3 %). (4) Auch nach dieser Studie zu einem IL-17A-Inhibitor kann aufgrund einer im primären und allen sekundären Endpunkten signifikanten Verbesserung der Krankheitslast recht sicher von einer Zulassungserweiterung auf die nr-axSpA ausgegangen werden. Im Falle von Secukinumab kann bei nr-axSpA angesichts der vorhandenen Daten offenbar auf eine Aufsättigung in den ersten 4 Wochen verzichtet werden. Im Großen und Ganzen scheinen sich die Ergebnisse zu Ixekizumab und Secukinumab bei nr-axSpA zu ähneln und bewegen sich ungefähr im Bereich der TNFα-Inhibitoren.

Positive 1-Jahres-Phase-II-Daten zu Bimekizumab bei AS Nachdem sich die bei Plaque-Psoriasis und PsA erfolgreich geprüfte IL-23-Inhibition bei axialer SpA als wenig effektiv erwiesen hat, dürfte ( jenseits der JAK-Inhibition) im ZytokinBereich die duale Inhibition von IL-17A und IL-17F mit Bimekizumab die besten Aussichten haben, bei aktiver AS und auch

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PsA (Phase-III-Studien sind bereits angelaufen) zugelassen zu werden. An dieser Stelle sei kurz auf die 48-Wochen-Ergebnisse einer Phase-IIb-Studie zu Bimekizumab bei AS eingegangen, nachdem auf dem ACR 2018 bereits über das Erreichen des primären Endpunkts (ASAS40-Ansprechen in Woche 12) berichtet worden war. Laut Désirée van der Heijde, Leiden (Niederlande), und Kollegen schlossen 265 (87,5 %) der ursprünglich 303 eingeschlossen AS-Patienten (11 % TNF-erfahren) die Studie ab. In der doppelblinden Studienphase (ab Woche 12 bis 48) setzten die Teilnehmer ihre Therapie mit s.c. Bimekizumab 160 oder 320 mg fort oder wurden darauf re-randomisiert. Im Woche 12 hatte das ASAS40-Ansprechen unter Bimekizumab 160 und 320 mg 46,7 bzw. 45,9 % (Placebo 13,3 %) betragen, in Woche 48 bewegte sich dieses je nach Vortherapie zwischen 35,5 und 64 % - bei durchgehender Therapie mit Bimekizumab 160 bzw. 320 mg waren es 58,6 bzw. 62,3 %. Ein ähnliches Bild zeigte sich in puncto ASAS20 (52-80 %), ASAS 5/6 (42-80 %), ASAS PR (21-34 %) und ASDAS CRP-Score (-1,6 bis -2,0 ab Baseline) mit dem besten Ansprechen bei den durchgehend mit 160 oder 320 mg Bimekizumab behandelten Teilnehmern. Der IL-17A/FInhibitor zeigte sich nicht nur langfristig sehr effektiv, sondern wies auch ein recht gutes Sicherheitsprofil auf. Häufigste therapieassoziierte UE waren Nasopharyngitis, Bronchitis und Pharyngitis, zu schweren Infektionen kam es in 1,3 % der Fälle. (5) Bereits jetzt kann man den künftigen Phase-III-Daten mit einiger Spannung entgegen sehen. m

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstr. 2728 2 Lancet 2019; doi: 10.1016/S0140-6736(19)32534-6 3 Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstr. 2729 4 Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Late breaking Abstr. L21 5 Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstr. 937

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PSORIASIS-ARTHRITIS

IL-23-Inhibitor überzeugt in Phase-III-Studien Auf dem ACR-Kongress in Atlanta war aufgrund der Aussicht auf eine erneute Ausweitung des Therapiespektrums wieder einmal die Psoriasis-Arthritis (PsA) eine der im Vordergrund stehenden Indikationen. Nach den beiden positiven Phase-III-Studien DISCOVER-1 und -2 dürfte kaum ein Zweifel bestehen, dass der bereits in der Therapie der Plaque-Psoriasis etablierte IL-23-Inhibitor Guselkumab in absehbarer Zeit auch bei PsA zugelassen werden dürfte. Auf reges Interesse stießen auch die finalen 52-Wochen-Daten der SPIRIT-H2H-Studie, die in der Gesamtschau erneut Vorteile des IL-17A-Inhibitors Ixekizumab gegenüber Adalimumab belegen. Zu Ixekizumab wurden zudem die Ergebnisse der SPIRIT-P3-Studie vorgestellt, die nach erreichter Remission klar gegen ein vollständiges Absetzen sprechen.

DISCOVER-1-Studie: Guselkumab punktet auch nach TNF-Versagen Zunächst zu den stellvertretend für die internationale Studiengruppe von Atul Deodhar, Portland (USA), präsentierten 24-Wochen-Ergebnissen der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten DISCOVER-1-Studie zu Biologika-naiven oder mit TNFα-Inhibitoren vorbehandelten PsA-Patienten. Eingeschlossen wurden 381 Patienten mit trotz Standardtherapie (csDMARDs, Apremilast oder NSAR) aktiver PsA (SJC/ TJC je ≥3, CRP ≥0,3mg/dl), darunter ca. 30 % mit unzureichendem Ansprechen auf 1-2 TNFα-Inhibitoren, die auf Basis einer stabilen Therapie mit csDMARDs, NSAR und Glukokortikoiden (GK) im Verhältnis 1:1:1 auf s.c. Guselkumab 100 mg alle 4 Wochen (Q4W), Guselkumab 100 mg in Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen (Q8W) oder Placebo randomisiert wurden. In Woche 16 konnte bei einer Verbesserung im SJC/ TJC <5 % die Dosis der erlaubten Komedikationen gesteigert oder eine solche neu gegeben werden. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 24, sekundäre Endpunkte das Investigator’s Global Assessment (IGA) PsO-Ansprechen (IGA=0/1 + Reduktion ≥2) in Woche 24 bei Patienten mit PsO ≥3 % Körperoberfläche (KOF) und IGA ≥2 in Woche 0 sowie der ΔHAQ-DI und ΔSF-36 PCS bis Woche 24. Von den Patienten mit mäßiger bis schwerer PsA (mittlere KOF mit PsO 13,4 %, IGA=3-4 bei 42,5 %, SJC/TJC 9,8 bzw. 19,3) erreichten in Woche 24 signifikant mehr den primären ACR20Endpunkt unter Guselkumab Q4W und QW8 (58,6 und 52,8 vs. 22,2 % unter Placebo; je p<0,001) (Abb. 1) – ohne klarem Unterschied mit oder ohne Anti-TNF-Vortherapie. Eine signifikante Überlegenheit zeigte sich auch im IGA PsO-Ansprechen (n=249; 75,3 und 57,3 vs. 15,4 %) sowie eine stärkere Verbesserung bis Woche 24 im HAQ-DI (-0,38 und -0,31 vs. -0,09) und SF-36 PCS (6,87 und 6,10 vs. 0,96; alle p<0,001). Im ACR50/70-

Ansprechen zu Woche 24 (36,7 und 29,9 vs. 8,7 % bzw. 20,3 und 11,8 vs. 5,6 %) zeigte sich Guselkumab ebenso deutlich überlegen wie im PASI75/90/100-Ansprechen (Q4W: 86,5, 62,9 bzw. 44,9 %) und im Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA) in Woche 24 (Q4W 30,5 vs. 11,1 %; alle p<0,001). Das Sicherheitsprofil entsprach jenem in den Psoriasis-Studien, schwere unerwünschte Ereignisse (UE) bzw. Infektionen traten bei 2,4 und 0,5 vs. 0,3 % der Patienten auf. (1)

DISCOVER-2-Studie: Gute Effektivität nach csDMARD-Versagen In der von Philip J. Mease, Seattle (USA), als „Late breaker“ vorgestellten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie DISCOVER-2 wurden 739 durchweg Biologika-naive Patienten mit aktiver PsA (SJC/JC je ≥5, CRP ≥0,6 mg/dl) trotz csDMARDs und/oder NSAR eingeschlossen und – identisch zu DISCOVER-1 – auf s.c. Guselkumab 100 mg Q4W oder Q8W (mit Aufsättigung) oder Placebo randomisiert, eine stabile Basistherapie mit bestimmten csDMARDs, oralen GK und NSAR war erlaubt. Letztere konnte wiederum in Woche 16 bei einer SJC/TJC-Verbesserung <5 % eskaliert werden. Primärer Endpunkt war erneut das ACR20-Ansprechen

je p<0,001 vs. Placebo 58,6 52,8

Patienten (%)

Der bei Plaque-Psoriasis (PsO) erfolgreich eingesetzte, selektiv gegen Interleukin (IL)-23p19 gerichtete monoklonale Antikörper Guselkumab hatte bereits in einer Phase-II-Studie zur PsA überzeugende Ergebnisse geliefert, was folglich die Rationale für die Durchführung zweier Phase-III-Studien – DISCOVER-1 und DISCOVER-2 – war.

41,5

40 30 22,2 20 10 0

Guselkumab 100 mg Q8W (n=127)

Guselkumab 100 mg Q4W (n=128)

Placebo (n=128)

Abb. 1: DISCOVER-1-Studie: Signifikant besseres ACR20-Ansprechen in Woche 24 auf Guselkumab (Q4W und Q8W) versus Placebo (1)

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in Woche 24, die wichtigsten sekundären Endpunkte in Woche 24 waren das IGA PsO-Ansprechen bei Patienten mit PsO ≥3 % KOF und IGA ≥2 zu Baseline, der ΔHAQ-DI und ΔSF36 PCS/MCS sowie PsA-modifizierte van der Heijde-Sharp (vdHS)-Score von Woche 0 bis 24. Überdies wurde mittels gepoolter Daten aus DISCOVER-1- und -2 die Resolution von Enthesitis und Daktylitis erfasst. Die Patienten wiesen eine mäßige bis schwere PsA auf, die – obwohl alle Biologika-naiv – wie von den Einschlusskriterien gefordert, sogar etwas stärker als in DISCOVER-1 ausgeprägt war (mittlerer SJC/TJC 12 bzw. 21, medianes CRP 1,2 mg/dl, mittlere KOF mit PsO 17,4 %, IGA=3-4 bei 46,1 %). Unter beiden Guselkumab-Regimen, Q4W und QW8, wurde ein signifikant höheres ACR20-Ansprechen in Woche 24 als unter Placebo verzeichnet (63,7 und 64,1 vs. 32,9 %, adjustiert je p<0,001) (Abb. 2). Jene Patienten mit PsO ≥3 % KOF und IGA ≥2 zu Baseline erreichten signifikant häufiger ein IGA PsO-Ansprechen in Woche 24 (68,5 und 70,5 vs. 19,1 %; adj. je p<0,001). Signifikant größere Verbesserungen ab Baseline im HAQ-DI (adj. p<0,001) und SF-36 PCS (adj. p≤0,011) wurden nur mit Guselkumab Q4W erzielt, im ΔSF-36 MCS waren es numerische Vorteile. In puncto radiologischer Progression wurde im ΔPsAmodifizierten vdH-S erneut nur für das Q4W-Schema ein signifikanter Vorteil nach 24 Wochen gesehen (0,29 und 0,52 vs. 0,95; adj. p=0,011 bzw. p=0,072). Sowohl beim ACR50/70-Ansprechen (33,1 und 31,5 vs. 14,2 % bzw. 13,1 und 18,5 vs. 4,1 %; je p<0,001), beim PASI75/90/100-Ansprechen und dem Erreichen einer MDA in Woche 24 (alle p<0,001) schnitt Guselkumab gegenüber Placebo numerisch besser ab. Last but not least erreichten signifikant mehr Patienten in DISCOVER-1 und -2 mit diesen Manifestationen zu Baseline unter dem IL-23-Inhibitor in Woche 24 eine vollständige Resolution von Daktylitis (63,5 und 59,4 vs. 22,2 %; adj. p=0,011 bzw. p=0,030) und Enthesitis (44,9 und 49,6 vs. 29,4 %; adj. je p=0,030). Schwere UE und Infektionen traten unter Guselkumab etwas häufiger (2,4 vs. 0,7 %) auf, jedoch kam es zu keinem Todesfall. (2) 80 70

je p<0,001 vs. Placebo 64,1

63,7

Patienten (%)

60 50 40

32,9

30 20 10 0

Guselkumab 100 mg Q8W (n=248)

Guselkumab 100 mg Q4W (n=245)

Placebo (n=245)

Abb. 2: DISCOVER-2-Studie: Signifikant besseres ACR20-Ansprechen in Woche 24 auf Guselkumab (Q4W und Q8W) versus Placebo (2)

In der Gesamtbetrachtung von DISCOVER-1- und -2 bietet Guselkumab mit oder ohne Anti-TNF-Vortherapie eine umfassende Wirkung auf Gelenke, Haut, körperliche Funktion, Enthesitis, Daktylitis mit signifikanter Reduktion der radiologischen Progression bei einem – ähnlich wie bei Plaque-Psoriasis – guten Verträglichkeitsprofil. Angesichts in DISCOVER-2 leichter Wirksamkeitsvorteile des Q4W- gegenüber dem Q8W-Regime dürfte es auf ersteres, das ohne Aufsättigung auskommt, herauslaufen. Indirekte Quervergleiche zu TNFα- oder IL-17AInhibitoren sind schwierig, jedoch wird sich Guselkumab aufgrund seiner guten Wirksamkeit auf die Haut wohl im Bereich der bereits verfügbaren IL-17A-Hemmer einsortieren, von einer Zulassung dürfte sicher auszugehen sein.

SPIRIT-H2H-Studie: Ixekizumab-Vorteile nach 52 Wochen bestätigt Nachdem auf dem EULAR zuvor bereits die 24-Wochen-Daten der randomisierten, offenen, Studienarzt-verblindeten, Parallelgruppenstudie SPIRIT-H2H zum Head-to-head-Vergleich des IL-17A-Inhibitors Ixekizumab mit dem etablierten TNFαInhibitor Adalimumab präsentiert wurden, stellte Josef S. Smolen, Wien (Österreich), nun ebenfalls als Late breaker die finalen 52-Jahres-Ergebnisse mit separater Auswertung mit und ohne Methotrexat (MTX)-Therapie vor. In die Phase-IV-Studie wurden 566 Patienten (mittleres Alter 48 Jahre, Krankheitsdauer ca. 6 Jahre) mit aktiver PsA (≥3 SJC + ≥3 TJC; im Mittel 10 bzw. 20) und Psoriasis (≥3 % KOF; mittlerer PASI ca. 8) eingeschlossen, die bDMARD-naiv waren und auf ≥1 csDMARD unzureichend angesprochen hatten (ca. 70 % erhielten ein csDMARD, in der Regel MTX; 336 von 389 Teilnehmern). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 für 52 Wochen auf Ixekizumab oder Adalimumab randomisiert, wobei die Höhe bzw. Frequenz der jeweiligen Dosierung nach dem Vorliegen einer mäßigen bis starken Psoriasis (KOF ≥10 %, PASI ≥12, PhGA ≥3) ausgerichtet wurde. Der primäre Endpunkt des Nachweises einer Überlegenheit von Ixekizumab gegenüber Adalimumab im Erreichen eines ACR50- und PASI 100-Ansprechens in Woche 24 war mit 36,0 vs. 27,9 % (p=0,036) signifikant erreicht worden. Dieses Ergebnis bestätigte sich nun auch am Ende des Studienzeitraums nach 52 Wochen, den 87 bzw. 84 % der randomisierten Patienten komplettierten: Ein kombiniertes ACR50und PASI 100-Ansprechen erreichten 39 vs. 26 % (p<0,001) der Patienten unter Ixekizumab versus Adalimumab. Getrieben wurde dies erwartungsgemäß vom PASI 100 (64 vs. 41 %; p<0,001), während beim ACR50 nach 52 Wochen kein Unterschied bestand (50 vs. 50 %) (Abb. 3). Für das ACR50/PASI 100-Ansprechen spielte die Kombination mit MTX oder nicht für Ixekizumab keine Rolle (39 bzw. 40 %), für Adalimumab im Trend aber schon (30 vs. 20 %). Stärker ausgeprägt war diese Differenz im ACR50-Ansprechen, bei dem Ixekizumab Adalimumab ohne MTX in Woche 52 überlegen war (53 vs. 40 %), während das Verhältnis sich im häufigeren Fall mit MTX-Begleittherapie umkehrte (48 vs. 56 %). Mit Ausnahme des PASI 75 (78 vs. 69 %; p=0,008) und PASI 90 (73 vs. 54 %; p<0,001), →

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wo sich Ixekizumab signifikant überlegen zeigte, waren die beiden bDMARDs ansonsten auf Augenhöhe, so beim ACR20/70Ansprechen (70 vs. 69 % bzw. 35 vs. 34 %), bei Nagelpsoriasis (NAPSI) mit 68 vs. 59 % (p=0,060), beim Erreichen einer MDA (47 vs. 41 %; p=0,108) und DAPSA-Remission ≤4 (30 vs. 28 %), der Resolution von Enthesitis gemäß einem LEI=0 (62 vs. 57 %) bzw. SPARCC=0 (57 vs. 49 %; p=0,097) sowie von Daktylitis (LDI-B=0) (83 vs. 81 %) oder einer Verbesserung im HAQ-DI ≥0,35 (67 vs. 65 %). Im Wesentlichen bestätigen die 52-Wochen-Daten jene nach 24 Wochen, wobei sich die signifikanten Vorteile von Ixekizumab in Komposit-Scores (MDA, DAPSA) in einen positiven Trend verwandelten – gleiches gilt für die Enthesitis (SPARCC-Score). Nachdem keine neuen Sicherheitssignale erkennbar waren, liefert letztlich das Vorliegen einer relevanten Psoriasis das Hauptargument für den primären Einsatz des IL-17A- gegenüber dem TNFα-Inhibitor. (3) Ähnliche Ergebnisse liefert laut einer Vorabmeldung die Headto-head-Studie EXCEED (Secukinumab 300 mg vs. Adalimumab) mit einem allerdings nur numerischen Vorteil im primären Endpunkt (ACR20-Ansprechen in Woche 52).

Weitere Studienhighlights im Überblick Einen interessanten Ansatz verfolgte die von Laura Coates, Oxford (Großbritannien), und Kollegen präsentierte multizentrische Phase-IIIb-Studie SPIRIT-P3, in die 394 Biologika-naive Patienten mit aktiver PsA (SJC/TJC je ≥3) und csDMARDVersagen eingeschlossen und zunächst für 36 Wochen alle 2 Wochen mit Ixekizumab behandelt wurden. Jene 40 % der Patienten (n=158), die darunter eine anhaltende MDA (≥3 Monate, 4 Visiten) erreichten, wurden zwischen Woche 36 und 64 1:1 auf eine Fortführung von Ixekizumab oder dessen Entzug (=Placebo) randomisiert und dann bis Woche 104 beobachtet. In der Entzugsphase war die Zeit bis zu einem Rezidiv, also dem Verlust der anhaltenden MDA, unter Placebo (median 22,3 Wochen) signifikant kürzer als unter Ixekizumab (p<0,001).

80 70

Ixekizumab (n=283) Adalimumab (n=283)

Patienten (%)

60 50 40 30

p<0,001 64

p=n.s. p<0,001

10 ACR50/PASI 100

In der Langzeit-Extensionsstudie OPAL Balance werden in zwei Phase-III-Studien mit Tofacitinib behandelte PsA-Patienten weiterbeobachtet. In einer von Peter Nash, Brisbane (Australien), und Kollegen vorgestellten 12-monatigen, randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Parallelgruppen-Substudie wurden nunmehr 179 Patienten unter einer stabilen Therapie mit Tofacitinib 2x 5 mg/Tag und MTX 7,5-20 mg/Woche auf einen Entzug von MTX (Tofacitinib-Monotherapie) oder die Fortführung der Kombination in ansonsten stabiler Dosierung randomisiert. Für die beiden primären Endpunkte, die Veränderung im PASDAS (Δ0,229 vs. 0,138) und HAQ-DI (Δ0,043 vs. 0,017) von Baseline bis Monat 6 wurden keine klinisch relevanten Differenzen festgestellt, auch andere Wirksamkeits-Endpunkte, PROs und die MDA in den Monaten 6 und 12 unterschieden sich ebenso wenig wie die Nebenwirkungsraten. (5) Trotz eines schwach positiven Trends zugunsten der Kombination dürfte bei zuvor guter Einstellung das Weglassen von MTX vielfach eine valide Option sein. Zum Abschluss sei noch auf eine große Kohortenstudie auf Basis zweier US-Datenbanken (MarketScan, Optum; 2009-2018) mit 123.383 PsA- oder PsO-Patienten verwiesen, die neu auf ein bDMARD (TNFa-Inhibitoren, IL-17A-Inhibitoren, Ustekinumab) oder Apremilast eingestellt und jetzt von Seoyoung C. Kim, Boston (USA), und Kollegen auf das Risiko für schwere Infektionen hin analysiert wurden. 22 % der Teilnehmer hatten eine PsA, 61 % PsO und 17 % beides. Trotz gewisser Limitationen aufgrund der niedrigen Verordnungsraten von Certolizumab und Golimumab, zeigte sich das geringste Risiko für hospitalisierungspflichtige Infektionen unter dem IL-12/23Inhibitor Ustekinumab, dessen gute Verträglichkeit sich damit einmal mehr bestätigte. Die Odds ratios (ORs) in Relation zu Ustekinumab bewegten sich zwischen 1,28 für Etanercept bis hin zu 2,74 für Infliximab. (6) m

Die kumulative Rezidivrate während den ersten 40 Wochen der Entzugsphase betrug 73 % für Placebo vs. 40 % für Ixekizumab (p<0,001). Von den unter Placebo rezidivierenden Patienten erlangten 96 % nach erneuter Ixekizumab-Gabe wieder den MDA-Status nach median 4,1 Wochen. Von einem kompletten Absetzen in Remission sollte man daher trotz der unter Ixekizumab problemlosen Re-Etablierung der MDA besser Abstand nehmen. (4)

ACR50

PASI 100

Abb. 3: SPIRIT-H2H-Studie: Vergleich von Ixekizumab versus Adalimumab im ACR50/PASI 100-Ansprechen (primärer Endpunkt) sowie dessen Einzelkomponenten in Woche 52 (3)

Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstr. 807 2 Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Late breaking Abstr. L13 3 Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Late breaking Abstr. L20 4 Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstr. 1818 5 Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Late breaking Abstr. L14 6 Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Late breaking Abstr. L01

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Zwei Phase-III-Studien zu Anifrolumab und neue Therapiekandidaten im Fokus In unschöner Regelmäßigkeit enden bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) die Hoffnungen zuvor aussichtreich geprüfter Antikörper in Phase-III-Studien, sieht man von Belimumab ab. Nach Berichten zum Verfehlen des primären Endpunkts in der in Atlanta vorgestellten TULIP-1-Studie schien dieses Schicksal auch den zunächst hoch gehandelten, gegen Typ 1-Interferon (IFN)Rezeptor gerichteten monoklonalen Antikörper Anifrolumab zu ereilen. Für ein Aufatmen sorgte danach die zweite Phase-IIIStudie TULIP-2 mit anderem primärem Endpunkt, diesmal dem BILAG- statt SRI-4-Ansprechen. Zusätzlich bot der ACR PhaseII-Studien zu Telitacicept (Anti-BLyS und APRIL), Dapirolizumab pegol (Anti-CD40L) und – bei Lupusnephritis – Obinutuzumab (Typ-II Anti-CD20-Antikörper).

Während die Phase-III-Studien zu den beiden bei aktivem SLE derzeit vielversprechendsten Therapiekandidaten, dem IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab und JAK-1/2-Inhibitor Baricitinib, noch andauern, sind aktuell alle Augen auf Anifrolumab gerichtet, das aber auch nach den seit dem ACR auf dem Tisch liegenden Ergebnissen beider Phase-III-Studien den Lupologen ein Wechselbad der Gefühle zumutet und es auch den Zulassungsbehörden nicht einfach machen wird – dies nicht zuletzt aufgrund des auf Basis der „gescheiterten“ TULIP-1-Studie in TULIP-2 neu gewählten primären Endpunkts.

TULIP-1-Studie: Primärer SRI-4-Endpunkt verfehlt Zunächst zur randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie TULIP-1, in der 457 Patienten mit mäßigem bis schwerem SLE (gemäß ACR-Kriterien, SLEDAI-2K ≥6 und BILAG ≥1 A oder ≥2B) auf der Basis einer stabilen Standardtherapie (SoC) und dem verpflichtenden Versuch, orale Glukokortikoide (GK) im Fall von Dosierungen von ≥10 mg/Tag Prednison oder Prednisonäquivalent zu reduzieren, im Verhältnis 2:1:2 auf i.v. Anifrolumab 300 oder 150 mg oder Placebo alle 4 Wochen (Q4W) für 48 Wochen randomisiert wurden. Laut Studienleiter Richard Furie, New York (USA) und seinen Kollegen fungierte die Differenz im SRI-4-Ansprechen zwischen der 300 mg Anifrolumab-Dosis und Placebo in Woche 52 als primärer Endpunkt. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die Reduktion der Dosis oraler GK von ≥10 auf ≤7,5 mg, ein CLASIAnsprechen ≥50 % in Woche 12 und die jährliche Schubrate. Als präspezifizierte sekundäre Endpunkte wurden auch das BICLA-Ansprechen, der Gelenkstatus, die IFN-Gensignatur und die Sicherheit erfasst. Je etwa 80 % der Patienten aller drei Gruppen schlossen die 52-wöchige Studie ab. Für den primären Endpunkt SRI-4-Ansprechen in Woche 52 zeigte sich kein Unterschied zwischen Anifrolumab 300 mg und Placebo (36,2 vs. 40,4 %). Da in präspezifizierten Analysen jede NSAR-Modifikation „versehentlich“ zur Einstufung als Nicht-Ansprechen führte, wurden dies ausschließende Post-hoc-Analysen durchgeführt, die

dann einen numerischen Vorteil von Anifrolumab zur Folge hatten (46,9 vs. 43,0 % bzw. 48,2 vs. 41,8 % bei Patienten mit hoher IFN-Gensignatur). Im BICLA-Ansprechen zeigte sich dagegen ein klarer Vorteil der 300 mg-Dosis gegenüber Placebo (46,1 vs. 29,6 % bzw. 45,9 vs. 27,5 % bei hoher IFN-Gensignatur). Besser schnitt die 300 mg-Dosis auch bei der Steroidreduktion (48,8 vs. 32,1 %), im CLASI (43,6 vs. 24,9 %) sowie der Gelenkaktivität und Schubreduktion ab. Die IFN-Gensignatur wurde nur unter Anifrolumab reduziert, die Bedeutung dieses Befunds erscheint aber unklar. Schwere unerwünschte Ereignisse (UE) waren unter der 300- und 150 mg-Dosis in etwa auf Placeboniveau (13,9 und 10,8 vs. 16,3 %), gehäuft kam es zu Herpes zoster (5,6 und 5,4 vs. 1,6 %). (1) Damit bleiben ein akzeptables Sicherheitsprofil, mitunter markante Vorteile in einigen (teils sekundären) Endpunkten, aber eben auch der verpasste primäre Endpunkt (SRI-4) und die Frage, wie der danach in TULIP-2 vollzogene Wechsel auf das BICLA-Ansprechen als (zumindest von der EMA als valide anerkannter) neuer primärer Endpunkt zu werten ist. Die Studie wurde inzwischen vollumfänglich in Lancet Rheumatology veröffentlicht. (2)

TULIP-2-Studie: Primärer BICLA-Endpunkt erreicht Als Late breaking Abstract stellten Eric Morand, Melbourne (Australien), die basierend auf den Erkenntnissen von TULIP-1 adaptierte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte TULIP-2-Studie vor, in der 362 Patienten mit mäßigem bis schwerem SLE (gemäß den ACR-Kriterien, SLEDAI-2K ≥6 und BILAG ≥1 A oder ≥2B) trotz einer SoC-Therapie im Verhältnis 1:1 auf i.v. Anifrolumab 300 mg oder Placebo Q4W für 48 Wochen randomisiert wurden (im Mittel 42 Jahre, 93 % Frauen, SLEDAI-2K 11,5, 83 % mit hoher IFN-Gensignatur). Quasi als Lernkurve aus der ersten Phase-III-Studie wurde hier also das BICLA-Ansprechen in Woche 52 als primärer Endpunkt angelegt, das im Gegensatz zum gängigen SRI-4 eine (allerdings nur partielle) Verbesserung in allen Organen mit Krankheitsaktivität zu Baseline und keinen neuen Schub fordert. Auch hier war bei ansonsten stabiler SoC das Ziel, die Dosis oraler GK von ≥10 auf ≤7,5 mg zu reduzieren. →

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Die gesamte 52-wöchige Studienphase schlossen 85,0 % der Patienten in der Anifrolumab- und 71,4 % in der Placebogruppe ab. Im primären Endpunkt BICLA-Ansprechen in Woche 52 zeigte sich ebenso ein signifikanter Vorteil für Anifrolumab (47,8 vs. 31,5 %; p=0,001) wie in den wichtigsten sekundären Endpunkten, so etwa der Steroidreduktion (51,5 vs. 30,2 %; p=0,014) und auch im CLASI-Ansprechen ≥50 % (49,0 vs. 25,0 %; p=0,039) (Abb. 1). Eine hohe IFN-Gensignatur war für das BICLA-Ansprechen unerheblich (48,0 vs. 31,7 %; p=0,002). Numerisch verringert zeigte sich die jährliche Schubrate (0,43 vs. 0,64; p=0,081). Weitere Wirksamkeitsbelege von Anifrolumab speisen sich aus numerischen Vorteilen in sekundären Endpunkten (nicht-adjustiert): dem SRI-4- (55,5 vs. 37,3 %, nominal p<0,001) sowie SRI-5-8-Ansprechen, der Zeit bis zu einem anhaltenden BICLA-Ansprechen (Hazard ratio, HR 1,55; nominal p=0,011) und der Zeit bis zum ersten Schub (HR 0,65; nominal p=0,013). Bei jenen ca. 80 % Patienten mit hoher IFN-Gensignatur konnte eine IFN-Neutralisierung (mediane Suppression 88 %) in Woche 12 und 52 erreicht werden (bei unklarer Relevanz), die Serum-dsDNA zeigte einen Trend zur Normalisierung. Schwere UE waren seltener als unter Placebo (8,3 vs. 17,0 %) und führten in 2,8 vs. 7,1 % der Fälle zum Abbruch. Dafür kam es erneut häufiger zu Herpes zoster (7,2 vs. 1,1 %). Auf der Habenseite steht somit die nach den positiven PhaseIII-Studien zu Belimumab erste Studie mit einem Biologikum, die ihren primären Endpunkt (BICLA statt SRI-4-Ansprechen) erreichte und jenseits der Krankheitsaktivität eine Besserung der Haut, nicht aber der Gelenke gemäß SJC/TJC, sowie eine Steroidreduktion (was unter Belimumab so nicht gelang) zeigte. (3) Viele Fragen bleiben derzeit noch offen, das Kleingedruckte in beiden Phase-III-Studien wird hier noch genauer zu analysieren sein. Mit Spannung ist nunmehr darauf zu warten, zu welchem Urteil am Ende die EMA (und auch die FDA) gelangen werden.

Trotz aller Skepsis gegenüber einer rein an einem asiatischen Kollektiv durchgeführten Untersuchung, sind doch die von Di Wu, Peking (China), und Kollegen als Late breaker präsentierten Ergebnisse eine randomisierten, kontrollierten Phase-IIbStudie zu dem gegen BLyS und APRIL gerichteten humanen rekombinanten Fusionsprotein Telitacicept (RC18) recht interessant. Eingeschlossen wurden 249 ANA- und/oder Anti-dsDNA-positive SLE-Patienten mit einem SELENA-SLEDAIScore ≥8, die auf der Grundlage einer SoC im Verhältnis 1:1:1:1 auf s.c. Telitacicept 80 mg, 160 mg oder 240 mg oder Placebo randomisiert wurden. Als primärer Endpunkt war das SRI4-Ansprechen in Woche 48 festgelegt worden. In der ITT-Analyse zeigte sich im primären SRI-4-Endpunkt in Woche 48 eine signifikante Überlegenheit der 80-, 160- und 240 mg-Dosierung gegenüber Placebo (71,0, 68,3 und 75,8 vs. 33,9 %; p≤0,001) (Abb. 2), auch erreichten mehr Patienten eine Reduktion um ≥4 Punkte im SELENA-SLEDAI-Score unter 80 mg (75,8 %; p=0,003), 160 mg (77,8 %; p=0,001) und 240 mg (79,0 %; p<0,001) gegenüber Placebo (50,0 %). Keine Verschlechterung im PGA-Score in Woche 48 wurde unter Telitacicept 80 mg (96,8 %; p<0,001), 160 mg (92,1 %; p=0,013) und 240 mg (96,8 %; p<0,001) versus Placebo (75,8 %) dokumentiert. Die Ergebnisse aus der Per Protokoll-Analyse waren konsistent mit diesen Befunden. Angesichts der Ähnlichkeiten dieses Therapieansatzes mit Atacicept (und dessen Sicherheitsproblem in höherer Dosierung) lohnt ein genauerer Blick auf das Sicherheitsprofil. Die Gesamtzahl an UE war mit Placebo vergleichbar (90-93 vs. 82 %), schwere UE waren auch ähnlich verteilt (13-16 vs. 16 %) – wie schon in Bezug auf die Wirksamkeit war keine klare Dosis-Beziehung zu erkennen. Ein Todesfall unter der 240 mg-Dosis wurde nicht mit der Studienmedikation in Verbindung gebracht, häufigste UE waren Infekte der oberen Atemwege und Reaktionen an der Einstichstelle.

Anifrolumab 300mg (n=180) Placebo (n=182)

60 p=0,001 50

Telitacicept überzeugt in Phase-II-Studie

47,8

p=0,014 51,5

alle p<0,001 vs. Placebo

p=0,039

49,0

71,0

75,8 68,3

31,5

30,2 25,0

Patienten (%)

60 40

50 40

33,9

30 20

10 0

10 BICLAAnsprechen

Steroidreduktion

CLASIAnsprechen

Abb. 1: TULIP-2-Studie: Im Woche 52 signifikante Vorteile von Anifrolumab im BICLA-Ansprechen (primärer Endpunkt), bei der Steroidreduktion und im CLASI-Ansprechen >50 % (2)

Telitacicept 80 mg

Telitacicept 160 mg

Telitacicept 240 mg

Placebo

Abb. 2: Phase-II-Studie: Signifikante Überlegenheit von allen Telitacicept-Dosierungen gegenüber Placebo in Woche 48 im SRI-4-Ansprechen (primärer Endpunkt) (3)

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Bei bis dahin insgesamt akzeptabler Verträglichkeit und einem sehr guten Ansprechen im SRI-4 ist auf eine weitere Exploration von Telitacicept zu hoffen. (4)

Dapirolizumab Pegol mit unklarer Zukunft Wiederum Richard Furie, New York (USA), und Kollegen stellten die Daten einer Phase-IIb-Dosisfindungsstudie zu dem pegylierten Fab-Fragment Dapirolizumab Pegol vor, das gegen den CD40-Liganden gerichtet ist. Einer 24-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase (plus SoC) folgte eine 24-wöchige Beobachtungsphase (nur SoC). 182 Patienten mit mäßigem bis schwerem SLE (SLEDAI-2K ≥6 und ≥1 BILAG A oder ≥2 BILAG B) wurden im Verhältnis 1:1:1:1 auf Placebo oder i.v. Dapirolizumab Pegol (6, 24 und 45 mg/kg) plus SoC alle 4 Wochen bis Woche 24 randomisiert. Bei Patienten auf ≥10 mg/Tag Prednison war binnen 4 Wochen eine Dosisreduktion verpflichtend. In Woche 24 wurde mit allen Dosierungen eine numerische Verbesserung aller immunologischer (Anti-dsDNA, C3/C4, APL-Antikörper) und klinischer Outcomes erreicht, ohne klare Dosis-Wirkungs-Beziehung. Ein BICLA-Ansprechen in Woche 24 erreichten gegenüber Placebo 49-55 vs. 37 % (p≥0,05; der primäre Endpunkt wurde verfehlt) und ein SRI-4-Ansprechen 50-67 vs. 51 % der Patienten. Nach Entzug von Dapirolizumab Pegol verschlechterten sich die immunologischen Parameter bis Woche 48 wieder, ebenso die SRI-4und BICLA-Ansprechraten (meistens aufgrund einer Eskalation der SoC, was als Non-Response gewertet wurde), SLEDAI-2K und PGA blieben hingegen stabil. (5) Trotz akzeptablem Sicherheitsprofil bleibt abzuwarten, ob dieser Antikörper in einer größeren Studie weiter untersucht wird.

Gute Phase-II-Daten für Obinutuzumab Zu guter Letzt verdient auch die erneut von einer Studiengruppe um Richard Furie, New York (USA), präsentierte randomisier-

p=0,0246 60

Obinutuzumab + MMF (n=63) Placebo + MMF (n=62)

55,6

Patienten (%)

50 40

p=0,1145 35,5

34,9

30 22,6 20 10 0

CRR

ORR

Abb. 3: NOBILITY-Studie: Unter Obinutuzumab in Woche 52 versus Placebo klinisch relevante Verbesserung des kompletten renalen Ansprechens (CRR, primärer Endpunkt) und des renalen Gesamtansprechens (ORR) in Kombination mit MMF (5)

te, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie namens NOBILITY besondere Erwähnung. Bei Lupusnephritis (LN) war in randomisierten, kontrollierten Studien kein Nachweis einer Überlegenheit von Typ-I Anti-CD20 monoklonalen Antikörpern (speziell Rituximab) gegenüber einer SoC-Therapie gelungen. Im Gegensatz dazu handelt es sich bei dem jetzt untersuchten Obinutuzumab um einen Typ-II Anti-CD20 monoklonalen Antikörper, der nun bei 125 Patienten mit einer bioptisch bestätigten aktiven proliferativen LN (Klasse III-IV) sowie Urinprotein/Kreatinin-Ratio (UPCR) >1 im 24 h-Urin getestet wurde. Die Teilnehmer wurden randomisiert auf i.v. Obinutuzumab 1.000 mg oder Placebo an den Tagen 1, 15, 168 und 182 zusätzlich zu Mycophenolat Mofetil (MMF) und GK (ein Tapering war verpflichtend). Primärer Endpunkt war ein komplettes renales Ansprechen (CRR) in Woche 52, definiert als Erreichen eines UPCR <0,5, normales Serum-Kreatinin, nicht erhöht um >15 % ab Baseline, und <10 Erythrozyten im Hauptgesichtsfeld ohne Erythrozytenzylinder. Sekundäre Endpunkte waren das renale Gesamtansprechen (ORR; komplett oder partiell), das modifizierte CRR ohne Urinsediment und die serologische Aktivität. Periphere B-Zellen wurden mittels hochsensitiver Durchflusszytometrie (HSFC) erfasst. Zu Beginn betrugen die mittlere UPCR 3,1 und das Serum-Kreatinin 0,84 mg/dl. Den primären Endpunkt einer CRR in Woche 52 erreichten 34,9 % der Patienten unter Obinutuzumab gegenüber 22,6 % unter Placebo (p=0,115), die Differenz bezüglich der ORR in Woche 52 betrug 55,6 vs. 35,5 % (p=0,025) (Abb. 3) und in der modifizierten CRR 39,7 vs. 25,8 % (p=0,090). 91 % der Patienten unter Obinutuzumab hatten keine detektierbaren peripheren B-Zellen in der HSFC an Tag 28. Signifikante Verbesserungen wurden auch bezüglich der Anti-dsDNA- und Komplement (C3/ C4)-Titer verzeichnet. Der aus der Onkologie bekannte Antikörper zeigte keine unerwarteten Sicherheitssignale und war nicht mit mehr schweren UE (14,3 vs. 21,0 %) oder schweren Infektionen (1,6 vs. 12,9 %) assoziiert, gehäuft kam es nur zu (meistens milden) Infusions-bezogenen Reaktionen (15,9 vs. 9,7 %). (6) Laut den Autoren erfüllte Obinutuzumab in NOBILITY den primären und die wichtigsten sekundären Endpunkte gemäß Studienprotokoll und zeigte nach 12 Monaten einen klaren Zusatznutzen im renalen Ansprechen zusätzlich zu einer SoC mit MMF und GK bei proliferativer LN, die Wirksamkeitsdaten nach 104 Wochen bleiben abzuwarten. Jedenfalls billigte die FDA Obinutuzumab auf Basis dieser Phase-II-Ergebnisse bereits den Status einer „breakthrough therapy designation“ (BTD) mit beschleunigtem Zulassungsverfahren bei LN zu. m Quellen: 1 Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstr. 1763 2 Lancet Rheumatol 2019; doi: 10.1016/S2665-9913(19)30076-1 3 Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Late breaking Abstr. L17 4 Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Late breaking Abstr. L18 5 Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstr. 944 6 Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstr. 939

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

ACR-KONGRESS 2019 – Atlanta

SYSTEMISCHE SKLEROSE

Neuer ERA zeigt Wirksamkeit bei renalem SSc Um die systemische Sklerose (SSC) war es – nach den positiven Daten zu Ninitedanib bei SSc-ILD – auf dem ACR-Kongress eher ruhig. Berichtenswert ist aber die von Christopher Denton, London (Großbritannien), vorgestellte ZEBRA-1-Studie, in der sich der auch beim hormonresistentem Prostatakarzinom in klinischer Prüfung befindende hochselektive Endothelin A-Rezeptorantagonist (ERA) Zibotentan auch bei SSc-Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) nach renaler Krise wirksam zeigte.

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten ZEBRA-1-Studie erhielten 13 SSc-Patienten mit CKD (eGFR 45-60 ml/min.; median 51 ml/ min.) im Verhältnis 1:1 orales Zibotentan 10 mg/Tag oder Placebo über 26 Wochen mit Sicherheitsbewertung in Woche 52. Der primäre Endpunkt war die eGFR, die Sicherheit war der wichtigste sekundäre Endpunkt. Die Nierenfunktion war in Woche 26 noch vergleichbar (eGFR 54 vs. 53 ml/min.), jedoch zeigte sich in Woche 52 eine signifikante Verbesserung unter Zibotentan gegenüber Placebo (60,5 vs. 50 ml/min.; p=0,0082).

Das MCP-1/Kreatinin-Verhältnis im Urin als Marker der SSc-assoziierten CKD nahm nach 26 Wochen nur unter Zibotentan (von 5,4 auf 4,4 pg/ml), nicht aber Placebo ab (Anstieg von 7,1 auf 8,8 pg/ ml). In Woche 52 war dann das MCP-1/ Kreatinin-Verhältnis signifikant niedriger nach der ERA-Therapie (4,5 vs. 7,5 pg/ ml; p=0,0095). Die Rate aller und schwerer unerwünschte Ereignisse (UE) war in beiden Armen vergleichbar ( je 3 schwere UE). Pharmakokinetische Daten und solche einer Substudie (ZEBRA-2) lassen darauf schließen, dass Zibotentan auch bei Dialyse-Patienten einsetzbar ist.

In dieser ersten placebokontrollierten Studie bei renaler SSc zeigen die vorläufigen Daten nach 52 Wochen bei guter Verträglichkeit eine signifikante Verbesserung der Nierenfunktion (eGFR) und des MCP-1/Kreatinin-Verhältnisses als potenziellem SSc-CKD-Biomarker. Vor weiteren Daten dieser und künftiger Studien sind genauere Aussagen zum Potenzial dieses ERAs noch nicht möglich. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstr. 866

PRIMÄRES SJÖGREN-SYNDROM

Positive Ergebnisse für dual wirksames Biologikum Für das durch eine B-Zell-Hyperaktivität gekennzeichnete primäre Sjögren-Syndrom (PSS) gibt es bislang keine zugelassene systemische Therapie. Bei Ianalumab handelt es sich um einen gegen den BAFF-Rezeptor gerichteten vollhumanen monoklonalen Antikörper, der sich zugleich durch eine B-Zell-Depletion auszeichnet und somit bei PSS potenziell einen zielgerichteten Ansatz bieten könnte. Die ersten Ergebnisse der von einer internationalen Studiengruppe um Simon Bowman, Birmingham (Großbritannien), vorgestellten Phase-IIb-Dosisfindungsstudie sind durchaus vielversprechend.

Die in die noch andauernde Studie eingeschlossenen 190 Patienten mit PSS gemäß den AECG-Kriterien, die alle Anti-Ro/SSA-positiv sein, einen ESSDAIScore ≥6 (in 7/12 Domänen: glandulär, artikulär, lymphadenopathisch, konstitutionell, kutan, hämatologisch, biologisch) und ESSPRI-Score ≥5 aufweisen mussten, wurden nach einer Prämedikation mit i.v. 250 mg Methylprednisolon im Verhältnis 1:1:1:1 auf 1x monatlich s.c. Placebo oder 5 mg, 50 mg oder 300 mg Ianalumab randomisiert. Primärer Endpunkt war die Krankheitsaktivität gemäß ESSDAI nach 24 Wochen (mit sekundärer Analyse zu einer Verbesserung um ≥3 Punkte). Sekundäre Endpunkte waren

das Patientenurteil (ESSPRI), Fatigue (FACIT-F), Arzturteil (PhGA), SF-36, stimulierter Speichelfluss und der Schirmer-Test. Der primäre Endpunkt wurde mit einer signifikanten Dosis-Wirkungs-Beziehung erreicht mit der stärksten Reduktion im ESSDAI nach 24 Wochen um 1,92 Punkte unter der 300 mg-Dosierung. Für diese Dosierung (nicht aber 5 oder 50 mg) zeigte sich auch eine gegenüber Placebo signifikant höhere ESSDAI-Ansprechrate (89,4 vs. 61,2 %; p=0,0019), gleiches galt für den PhGA (p=0,022). Numerische Vorteile waren beim stimulierten Speichel (p=0,092), nicht aber im ESSPRI

oder FACIT-F erkennbar (bei jeweils hohem Ansprechen auf Placebo). Bei recht guter Verträglichkeit (auch hier gab es einen Dosisbezug) zeigte sich somit für die 300 mg-Dosierung in dieser ersten Analyse eine klare Reduktion der Krankheitsaktivität, die sich aber nicht in den patientenbezogenen Parametern widerspiegelte. Genauere Aussagen zum potenziellen Stellenwert von Ianalumab bei aktivem PSS werden frühestens die vollständigen 52-Wochen-Daten erlauben. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Late breaking Abstr. L19

ACR-KONGRESS 2019 – Atlanta

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Rituximab schlägt Azathioprin bei Rezidivprophylaxe Das eindeutige Highlight bei den ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) war die von Rona Smith, Cambridge (Großbritannien), und Kollegen präsentierte internationale, offene, randomisiert-kontrollierte RITAZAREM-Studie, in der es im Anschluss nach einer Remissionsinduktion unter Rituximab und Glukokortikoiden (GK) unter Rituximab gegenüber Azathioprin seltener zu Rezidiven kam, was frühere Befunde der MAINRITSAN-Studie nach vorheriger Cyclophosphamid-Induktion bestätigt.

Nach 20 Monaten zeigte sich in der Rezidivprophylaxe Rituximab im Vergleich zu Azathioprin (vorläufige Daten) signifikant überlegen (Hazard ratio, HR gesamt 0,36 bzw. unter Therapie HR 0,30; je p<0,001) (Abb.). Nach Adjustierung beeinflussten weder der ANCA-Typ, die Intensität der GK-Induktion noch die Schwere des Rezidivs das Rezidiv-freie Überleben. Bis Monat 24 kam es bei 13 vs. 38 % der Patienten unter Rituximab oder Azazathioprin zu einem Rezidiv. Auch schwere Rezidive waren seltener (18 vs. 38 %). Bei 22 vs. 36 % der Patienten kam es zu mindestens einem schweren unerwünschten Ereignis. Auch wenn weitere Daten der Studie abzuwarten sind, zeigt

sich bislang eine klare Überlegenheit von Rituximab in der Remissionserhaltung bei Patienten nach Rituximab- und GKInduktionstherapie und einer Vorgeschichte von Rezidiven. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstr. 806

1,0

0,8 Rezidiv-freies Überleben

Bei AAV bleiben die nach erfolgreicher Remissionsinduktion hohen Rezidivraten vor allem bei Patienten mit früherem Relaps ein großes Problem. In RITAZAREM erhielten 190 AAVPatienten (im Mittel 59 Jahre, Krankheitsdauer 5,3 Jahre, 72 % PR3- und 28 % MPO-ANCA) zum Zeitpunkt des Rezidivs (in 61 % der Fälle ein schweres) eine Induktionstherapie mit Rituximab und GK. Jene 170 Patienten, die nach 4 Monaten eine Remission erreicht hatten, wurden im Verhältnis 1:1 auf eine Erhaltungstherapie mit Rituximab 1.000 mg alle 4 Monate für 5 Dosen oder Azathioprin 2 mg/kg/Tag randomisiert und über ≥36 Monate beobachtet.

0,6

0,4

0,2

0,0

Azathioprin Rituximab

6 8 10 12 14 16 Zeit seit Randomisierung (Monate)

Abb.: RITAZAREM-Studie: Geringeres Rezidivrisiko unter Rituximab versus Azathioprin

RIESENZELL-ARTERIITIS

GLCCI1-Polymorphismen Risikofaktor für Rezidive Nachdem die Ergebnisse aus dem zweiten Teil der GiACTA-Studie zu Tocilizumab bei Riesenzell-Arteriitis (RZA) bereits auf dem EULAR vorgestellt wurden, konzentrierte sich das Interesse hier auf eine große prospektive Studie französischer Rheumatologen um Samuel Deshayes, Caen, die Risikofaktoren für RZA-Rezidive unter GK identifizierte.

Bei ca. 50 % aller RZA-Patienten kommt es unter oder beim Abbau einer Steroidtherapie zu Rezidiven. In der Studie mit 119 zuvor steroidnaiven Patienten (37 mit PMR), die einem GK-Tapering unterzogen wurden, sollte nach Risikofaktoren für ein Rezidiv gefahndet werden: der Prednisolon-Clearance und GLCCI1 (Glukokortikoid-induziertes Transkript 1) Promoter-Polymorphismen (rs37972). Nach im Mittel 74 Monaten hatten 49,6 % der Patienten ≥1 Rezidiv. Mit jedem Anstieg der Prednisolon-Clearance um eine Einheit stieg in einer univariaten Analyse, wenn auch nicht signifikant, das Rezidivrisiko um 2,6 % (HR 1,026). In multivariaten Analysen waren nur die

Thrombozytenzahlen (mit jedem Anstieg um 10,000/mm3) mit einem geringeren Rezidivrisiko assoziiert (HR 0,98; p=0,047). Eine Nebenstudie zu 121 Patienten mit GLCCl1 rs37972-Polymorphismus ergab auch für solche mit CC-Genotyp ein signifikant reduziertes Rezidivrisiko (HR=0,498; p=0,04), deutlich erhöht war es hingegen bei solchen mit CT oder TT-Genotyp. Letztere könnten somit potenziell von einer steroidsparenden First-line-Therapie profitieren. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Late breaking Abstr. L16

INDUSTRIE-BERICHT

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Sarilumab: Positive Effekte der IL-6R-Blockade bei RA und gleichzeitigen depressiven Symptomen Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) hat sich der Interleukin-6-Rezeptor (IL-6R)-Inhibitor Sarilumab als feste Therapiegröße etabliert. Die im Rahmen des DGRh-Kongresses 2019 in Dresden präsentierten Daten der EXTEND-Studie bestätigen eine gute Langzeitwirksamkeit und -sicherheit von Sarilumab. Aus Subanalysen der Phase-III-Studien gewonnene Ergebnisse zu Patient-Reported-Outcome-Parametern (PROs) demonstrieren überdies einen positiven Einfluss auf mehrere SF36-Domänen, darunter die mentale Gesundheit, soziale Funktionsfähigkeit und emotionale Rollenfunktion.

Sarilumab (Kevzara®) ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) zugelassen zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven RA bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere DMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Es kann als Monotherapie gegeben werden, wenn MTX nicht vertragen wird oder eine Behandlung damit ungeeignet ist. (1) Die Rationale für die Blockade des Zytokins IL-6 beruht unter anderem darauf, dass es sowohl in der angeborenen als auch adaptiven Immunantwort sowie in der Pathogenese der RA eine zentrale Rolle spielt. Durch die Hemmung des IL6R können nicht nur die Kernsymptome der RA effektiv behandelt, sondern auch viele Komorbiditäten wie depressive Symptome günstig beeinflusst werden.

Gute Langzeitdaten aus EXTEND-Studie Zunächst berichtete Prof. Dr. Klaus Krüger, München, über die Langzeiterfahrungen mit Sarilumab, die eine konstante Wirksamkeit und Sicherheit belegen. Bei Einschluss in die offene Langzeitbeobachtungsstudie EXTEND wurden aus fünf kontrollierten Studien der Phase-II Methoder der kleinsten Quadrate ∅ ± SE PtGA Schmerz-VAS HAQ-DI FACIT-Fatigue

und -III alle RA-Patienten auf 200 mg Sarilumab (oder in bestimmten Fällen 150 mg) alle zwei Wochen s.c. in Kombination mit csDMARDs umgestellt bzw. die Behandlung damit weitergeführt. Im Mittel erhielten die Patienten Sarilumab über 2,8 Jahre, 773 (27 %) länger als 240 Wochen (4,6 Jahre). (2) Die Remissionsraten blieben langfristig stabil: So erreichten nach 244 Wochen 39,8 % der Patienten aus der Phase-III-Studie MOBILITY (in Kombination mit MTX nach MTX-Versagen) unter fortgeführter Sarilumab-Therapie eine CDAI-Remission ≤2,8. Von den beim Übergang von MOBILITY in EXTEND von Placebo plus MTX auf Sarilumab plus MTX umgestellten Patienten gelangten 36,4 % in eine CDAI-Remission ≤2,8. (3, 4) Im Anschluss referierte Krüger über die offene Langzeitbeobachtung zur PhaseIII-Studie MONARCH, in der ursprünglich Patienten mit MTX-Unverträglichkeit oder -Kontraindikation mit Sarilumab (200 mg s.c.) oder Adalimumab in Monotherapie behandelt worden waren. Von Adalimumab auf Sarilumab umgestellte Patienten erreichten nach 48 Wochen eine ähnlich hohe Ansprechrate wie jene mit durchgängiger SarilumabWoche 52

MCID

Placebo + MTX (n=398)

Sarilumab 150 mg q2w + MTX (n=400)

Sarilumab 200 mg q2w + MTX (n=399)

≥10/0-100

-20,3 ± 1,5 (n=196)

-31,7 ± 1,4 (n=272)

-32,8 ± 1,4 (n=272)

≥10/0-100

-19,3 ± 1,6 (n=196)

-32,7 ± 1,4 (n=273)

-33,1 ± 1,4 (n=272)

≥0,22 od. 0,3/0-3

-0,27 ± 0,04 (n=195)

-0,62 ± 0,03 (n=272)

-0,63 ± 0,03 (n=270)

≥3-4/0-52

6,1 ± 0,5 (n=195)

9,1 ± 0,5 (n=270)

9,2 ± 0,5 (n=271)

Tab. 1: Statistisch signifikante Verbesserung von PROs in beiden Sarilumab-Armen in der Phase-III-Studie MOBILITY nach 52 Wochen, die jeweils deutlich das Kriterium einer minimalen klinisch relevanten Differenzen (MCID) erfüllten (6)

Therapie. So erzielten 48 Wochen nach der Umstellung 43,9 % dieser Patienten eine DAS-ESR-Remission <2,6 im Vergleich zu 49,7 % mit kontinuierlicher Sarilumab-Therapie. (5) Während der Langzeitbehandlung entsprach das Sicherheitsprofil von Sarilumab den Daten aus den Phase-III-Studien. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse unter Sarilumab in Kombination mit csDMARDs in der EXTEND-Studie blieb stabil über >7 Jahre und über ca. 3,5 Jahre in der Monotherapie (9.000 Patientenjahre), es traten keine neuen Sicherheitssignale auf. (2)

Positive Therapieeffekte aus Patientensicht Hervorzuheben sind laut Krüger die guten Daten von Sarilumab im Hinblick auf die aus Patientensicht relevanten PROs. Maßgeblich ist hier das Erreichen einer minimalen klinisch relevanten Differenz (MCID) in der Verbesserung der körperlichen Funktion (HAQ-DI), von Schmerzen (VAS), globalem Patientenurteil (PtGA), der Fatigue (FACIT-F) sowie im acht Domänen abfragenden SF-36Score, in dem auch depressive Symptome erfasst werden. Unter anderem in der MOBILITY-Studie waren diese PROs als sekundäre Endpunkte bestimmt worden: Nach 52 Wochen (Tab. 1) zeigte sich gegenüber dem Ausgangswert eine signifikante Überlegenheit von Sarilumab 150 mg oder 200 mg s.c. versus Placebo ( jeweils plus MTX) in puncto Patientenurteil (PtGA), Schmerz, physischer Funktion und Fatigue, wobei die Besserung stets weit über der geforderten MCID lag. (6) Auch für die psychische Komponente des SF-36 zeigte sich eine signifikante

Komponenten des SF-36-Scores für körperliche Gesundheit versus Placebo plus csDMARD und in einigen davon auch gegenüber Adalimumab. (10, 11)

Besserung von depressiven Symptomen und Anhedonie

Darauf aufbauend verdeutlichte Prof. Dr. Dieter F. Braus, Wiesbaden, die enge Verzahnung von Immunsystem, Mikrobiom und Gehirn. Als eines der maßgeblichen Zytokine beeinflusse IL-6 indirekt das Sozialverhalten, die Emotionsregulation und die Kognition. (12) Viele RAPatienten sind einem hohen sozialen Stress ausgesetzt, was die Prävalenz für Depressionen zusätzlich erhöht. Auch generell treten stressassoziierte psychische Störungen bei Autoimmunerkrankungen häufiger auf (13), so Braus weiter. Der Grund hierfür sei, dass der IL-6-Spiegel bei chronischem Stress steige. Die positiven Effekte der IL-6RInhibition auf Depressivität sind daher auch mechanistisch plausibel. Bei therapiebedürftigen Depressionen zählen selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und Serotonin-Noradre-

Ein weiteres Argument für die IL-6RInhibition sind deren positive Effekte bei Patienten mit koexistierenden depressiven Symptomen – eine der häufigsten Komorbiditäten bei RA. So liegt bei RAPatienten die Prävalenz für eine behandlungsbedürftige Depression bei 16,8 %. (8) Auch wenn die mentale Gesundheit erst seit wenigen Jahren vermehrt in den Fokus der Rheumatologen gerückt ist und der Einfluss verschiedener bDMARDs und tsDMARDs auf die psychischen Komponenten des SF-36 bis dato unzureichend erfasst ist, scheinen IL-6R-Inhibitoren nach den Ergebnissen eines systematischen Reviews bei RAPatienten mit depressiven Symptomen am ehesten einen antidepressiven Effekt aufzuweisen, betonte Krüger. (9)

Depressionen sind gut behandelbar

MOBILITY (n=618)

Anhaltspunkte dafür, dass Sarilumab hier effektiv ist, lieferten Subanalysen zu den drei Phase-III-Zulassungsstudien (MOBILITY, TARGET und MONARCH): Unter Sarilumab konnte bei RA-Patienten mit einer wahrscheinlich depressiven Stimmung und Anhedonie eine teils signifikant positive Wirkung auf die psychischen Komponenten des SF-36 im Vergleich zu Placebo (in diesem Fall plus csDMARD bzw. MTX) und gegenüber Adalimumab in Monotherapie festgestellt werden. Vor allem das psychische Wohlbefinden und die soziale Funktionsfähigkeit zeigten sich gegenüber dem Studienbeginn stark verbessert (Abb. 1). Darüber hinaus führte Sarilumab in diesen Post-hoc-Analysen nach 24 Wochen zu einer klinisch relevanten, oft signifikanten, Verbesserung in den meisten

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

p=0,178

GH VT

Kompakt Angesichts der bei RA erhöhten Prävalenz von Depressionen sollte die mentale Gesundheit stärker in den Fokus der Therapie rücken. Da der IL-6-Spiegel bei Depressionen erhöht ist, kann gerade die IL-6R-Inhibition in solchen Fällen einen positiven Einfluss auf die Lebensqualität von RA-Patienten mit beeinträchtigter mentaler Gesundheit ausüben, wie auch die Subanalysen der MOBILITY-, TARGET- und MONARCH-Studien zeigen. m Quelle: Symposium Sanofi Genzyme, DGRh-Kongress, Dresden, 5. September 2019 Report mit freundlicher Unterstützung der Sanofi-Aventis Deutschland GmbH TARGET (n=275)

PF p=0,2895

nalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) zu den wichtigsten Standardtherapien neben der Psychotherapie sowie Basismaßnahmen wie Naturerfahrungen und Wärme. Sie sollten zum Armamentarium der Rheumatologen in der Therapie begleitender Depressionen gehören.

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

MONARCH (n=194)

p=0,151 RP

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

p=0,077 RP

p=0,130

kombinierte Ausgangswerte

Sarilumab 200 mg q2w (bei MOBILITY und TARGET + csDMARD [Woche 24])

Placebo + csDMARD (Woche 24)

Adalimumab 40 mg q2w Monotherapie

p=0,459

Abb. 1: Sarilumab führte zu einer signifikanten Verbesserung in den meisten SF-36-Domänen versus Placebo, jeweils plus csDMARD (MOBILITY, TARGET) und in einigen Domänen auch versus Adalimumab jeweils in der Monotherapie (MONARCH). Dargestellt sind Patienten mit einer wahrscheinlich depressiven Stimmung und Anhedonie (PDMA). Abkürzungen: MH = Mentale Gesundheit; PF = körperliche Funktionsfähigkeit; RP = körperliche Rollenfunktion; BP = Schmerz; GH = Allgemeine Gesundheitswahrnehmung; VT = Vitalität; SF-36 = Medical Outcomes Short Form (36 item) Health Survey; RE = emotionale Rollenfunktion. Für alle Werte gilt p<0,05, wenn nicht anders angegeben (10, 11)

Literatur: 1 Fachinformation Kevzara®, Stand August 2017 | 2 Fleischmann R et al., Rheumatology (Oxford) 2019; doi: 10.1093/rheumatology/kez265 | 3 Genovese MC et al., RMD Open 2019; 5: e000887 | 4 Burmester GR et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 946-947 (SAT0172) | 5 Burmester GR et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 952-953 (SAT0183) | 6 Strand V et al., Arthritis Res Ther 2016; 18: 198 | 7 Strand V et al., Arthritis Res Ther 2018; 20: 129 | 8 Matcham F et al., Rheumatology (Oxford) 2013; 52(12): 2136-2148 | 9 Matcham F et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(9): 1377-1391 | 10 Strand V et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 964 (SAT0207) | 11 Strand V et al., Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl2): 332 (THU0223) | 12 Slavich GM, Irwin MR. Psychol Bull 2014; 140(3): 774-815 | 13 Song H et al., JAMA 2018; 319(23): 2388-2400

SADE.SARI.19.10.2715 (11/19)

Verbesserung (≥MCID) in den einzelnen Bereichen. (6) Ein ähnliches Bild zeichnet eine Auswertung der PROs in der MONARCH-Studie, die nach 24 Wochen durchweg teils signifikante Vorteile gegenüber Adalimumab zeigte, so etwa im HAQ-DI mit -0,61 vs. -0,43 (p<0,01). (7)

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

PSORIASIS-ARTHRITIS

Guselkumab besteht in zwei Phase-III-Studien Die 24-Wochen-Daten der beiden auf dem ACR-Kongress in Atlanta vorgestellten randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studien DISCOVER-1 und DISCOVER-2 zeigen, dass signifikant größere Anteile von Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA), die mit dem Interleukin (IL)-23 p19-Inhibitor Guselkumab behandelt wurden, gegenüber Placebo den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens erreichten.

In DISCOVER-1 wurden 381 erwachsene Patienten mit aktiver PsA und unzureichendem Ansprechen auf Standardtherapien, darunter auch solche mit vorheriger Anti-TNFα-Therapie eingeschlossen, während in DISCOVER-2 739 Biologikanaive Patienten mit aktiver PsA und inadäquatem Ansprechen auf Standardtherapien untersucht wurden. Die Ergebnisse aus DISCOVER-1 belegen, dass in Woche 24 59 % der Patienten unter Guselkumab s.c. 100 mg alle 4 Wochen (q4w) und 52 % unter Guselkumab s.c. 100 mg in Woche 0, 4 und dann alle 8 Wochen (q8w) ein ACR20Ansprechen erreichten versus 22 % mit Placebo ( je p<0,001). Von jenen Patienten mit ≥3 % Körperoberfläche (KOF) mit Psoriasis und einem Investigator Global Assessment (IGA)-Score von

≥2 zu Baseline, erreichten 75 bzw. 57 % unter Guselkumab q4w bzw. q8w einen IGA-Score von 0 (kein) oder 1 (minimaler Hautbefall) und eine Reduktion im IGAScore >2 im Vergleich zu 15 % unter Placebo ( je p<0,001). Nach 24 Wochen erzielten in DISCOVER-2 je 64 % der Biologika-naiven PsAPatienten mit Guselkumab q4w oder q8w ein ACR20-Ansprechen gegenüber 33 % unter Placebo ( je p<0,001). Von den Patienten mit initial ≥3 % KOF mit Psoriasis und einem IGA-Score ≥2 erreichten 69 bzw. 71 % unter Guselkumab q4w bzw. q8w einen IGA-Score von 0 oder 1 und eine IGA-Reduktion >2 ab Studienbeginn gegenüber 19 % in der Placebogruppe ( je p<0,001). Für die mit Guselkumab q4w behandelten Patienten konnte in Woche 24 überdies radio-

logisch eine signifikante Reduktion der Progression von Gelenkschädigungen im Vergleich zu Placebo gezeigt werden. In beiden Studien bestätigte sich das aus Studien zur Plaque-Psoriasis bekannte Sicherheitsprofil des in dieser Indikation bereits als Tremfya® zugelassen Guselkumab. Die Daten aus dem DISCOVER-Programm bildeten die Basis für den am 13. September 2019 gestellten Zulassungsantrag für Guselkumab bei erwachsenen Patienten mit aktiver PsA in den USA (FDA) und am 11. Oktober 2019 für die Europäische Union (EMA). m

Quelle: Pressemitteilung Janssen, 11. November 2019

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Positive Opinion des CHMP für Upadacitinib Das Unternehmen AbbVie gab bekannt, dass der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen ArzneimittelAgentur (EMA) eine „Positive Opinion“ für die Zulassung des selektiven und reversiblen JAK-Inhibitors Upadacitinib zur einmal täglichen Anwendung bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA), die auf ein oder mehrere DMARDs nur unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben, erteilt hat.

Die Entscheidung stützt sich auf Daten des Phase-III-Studienprogramms SELECT, das über 4.400 Patienten mit moderater bis schwerer aktiver RA in fünf Zulassungsstudien umfasste. In allen Studien (SELECT-NEXT, -BEYOND, -MONOTHERAPY, -COMPARE und -EARLY) wurden alle primären und gewichteten sekundären Endpunkte erreicht. Primäre Endpunkte waren je nach Studie eine anhand des DAS28-CRP bewertete niedrige Krankheitsaktivität

≤3,2 (LDA), eine klinischen Remission (DAS28-CRP <2,6) und ein ACR20- bzw. ACR50-Ansprechen. Im Vergleich zu Placebo, Methotrexat bzw. Adalimumab ( je nach Studie) wurde mit Upadacitinib ein verbessertes Ansprechen in puncto Krankheitsaktivität, radiologischer Progression, Schmerzen und körperlicher Funktion sowohl unter Monotherapie als auch in Kombination mit csDMARDs beobachtet. Die Daten aus den fünf Zulassungsstudien belegen ein gut cha-

rakterisiertes Sicherheitsprofil. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Infektionen. Mit der EU-Zulassung von Upadacitinib (Rinvoq®) seitens der EMA (in den USA ist sie bereits erfolgt) ist im Dezember oder spätestens Anfang 2020 zu rechnen. m

Quelle: Pressemitteilung AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, 29. Oktober 2019

LUNGENFIBROSEN BEI RHEUMATISCHEN ERKRANKUNGEN

Aktuelle Studien zu Nintedanib machen Hoffnung Der Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib könnte schon bald die Therapiesituation vieler Patienten mit Lungenfibrosen verbessern. In den Phase-III-Studien SENSCIS und INBUILD konnte Nintedanib bei Patienten mit Systemischer Sklerose assoziierter interstitieller Lungenerkrankung (SSc-ILD) bzw. mit progredient fibrosierenden ILDs den Krankheitsverlauf signifikant bremsen. Auf Basis der neuen Studiendaten hat der Hersteller die Zulassungen für Nintedanib bei der EMA beantragt.

Schon seit 2015 ist Nintedanib zur Behandlung der idiopathischen pulmonalen Fibrose (IPF) zugelassen. Die Situation bei anderen progredienten Lungenfibrosen ist mangels effektiver, zugelassener Therapien bislang aber sehr schwierig, konstatierte Prof. Dr. Michael Kreuter, Heidelberg. Die neuen Daten zu Nintedanib sind daher eine gute Nachricht: In der INBUILD-Studie bremste Nintedanib gegenüber Placebo den jährlichen FVCVerlust über 52 Wochen signifikant um 57 % in der Gesamtpopulation und um 61 % bei UIP-artigem Muster (je p<0,001). Das Risiko akuter Exazerbationen wurde numerisch reduziert. In INBUILD wurde Nintedanib bei Patienten mit progredient fibrosierenden ILDs (Fibrosierung in HRCT ≥10 %, FVC >45 %, DLCO 30-79 %) bei diversen Grunderkrankungen wie exogen-allergische Alveolitis, Sarkoidose, mit

systemischen Autoimmunerkrankungen assoziierte ILDs wie z. B. mit rheumatoider Arthritis assoziierte ILD, SSc-ILD, verschiedene mit Kollagenosen assoziierte ILDs (CTD-ILDs) und idiopathische Formen interstitieller Pneumonien (IIPs; außer IPF), darunter unspezifische IIPs und nicht-klassifizierte IIPs, untersucht. Bereits zuvor konnte Nintedanib in der SENSCIS-Studie bei SSc-ILD-Patienten (Lungenfibrose >10 %, FVC >40 %, DLCO 30-89 %) den jährlichen FVC-Verlust über 52 Wochen signifikant um 44 % gegenüber Placebo bremsen (p=0,04), bei diffus-kutaner SSc sogar um 51 %. Dieser Effekt konnte über alle Subgruppen hinweg beobachtet werden, resümierte Prof. Dr. Jörg Distler, Erlangen. Die Studienpopulation war zudem nahe an der Real-Life-Situation. Bei der SSc ist die

Lungenfibrose für rund ein Drittel aller Todesfälle verantwortlich und damit maßgeblicher Treiber der Mortalität. Auf Basis der SENSCIS-Studie wurde Nintedanib im September 2019 in den USA als Therapie zur Verlangsamung des Lungenfunktionsverlustes bei SSc-ILD als zweite Indikation nach der IPF zugelassen. Der bremsende Effekt von Nintedanib auf den FVC-Verlust bei SSc-ILD und progredient fibrosierenden ILDs ähnelt jenem bei IPF. Auch das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar, ergänzte Kreuter. Somit könnte Nintedanib in Zukunft auch für fibrosierende interstitielle Lungenerkrankungen jenseits der IPF eine effektive Option sein. m Quelle: Pressegespräch Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Frankfurt/M., 28. November 2019

ANKYLOSIERENDE SPONDYLITIS

Zulassungsanpassung für Secukinumab Ab sofort können Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS) auch mit der 300 mg-Dosierung des IL-17A-Inhibitors Secukinumab behandelt werden. Nachdem die AS-Therapie bisher auf die 150 mg-Dosierung limitiert war, stimmte nun die Europäische Kommission auf Basis von Daten der MEASURE 3-Studie der Zulassungsanpassung zu. Abhängig vom klinischen Ansprechen kann die Secukinumab-Dosis somit auf 300 mg erhöht und die Therapie individualisiert werden.

Die Entscheidung beruht auf Daten der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie MEASURE-3. Während mit 58,1 und 60,5 % der Patienten unter 150 bzw. 300 mg Secukinumab (Cosentyx®) nach 16 Wochen noch vergleichbare Ergebnisse beim ASAS20-Ansprechen erzielt wurden, zeigte sich die höhere Dosierung im weiteren Verlauf nach einem Jahr überlegen (58,1 vs. 68,4 % unter 150 bzw. 300 mg). Auch beim ASAS40-Ansprechen zeigte

sich die höhere Dosierung mit 53,9 vs. 40,5 % überlegen. Über drei Jahre hinweg ergab sich ein hohes konsistentes Ansprechen auf Secukinumab. Drei Viertel (75,0 %) der mit der 300 mg-Dosierung behandelten Patienten erreichten ein ASAS20-Ansprechen, unter 150 mg waren es 68,2 %. Ein ASAS40-Ansprechen erzielten unter 300 und 150 mg 56,5 vs. 47,7 % der Teilnehmer. Mit der 300-mgDosierung erreichten zudem mehr Patienten eine ASAS partielle Remission

(ASAS-PR) – und das bereits in Woche 16. Bei Patienten, die zuvor auf TNFαInhibitoren nur unzureichend angesprochen bzw. diese aufgrund schlechter Verträglichkeit abgesetzt hatten, waren die beobachteten Unterschiede bei der ASAS-PR zwischen den beiden Dosierungen besonders ausgeprägt. m

Quelle: Pressemitteilung Novartis Pharma GmbH, 5. November 2019

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

Evolution eines TNFa-Inhibitors: Zehn Jahre Certolizumab Pegol in der Rheumatologie Die Geschichte von Certolizumab Pegol begann im Jahr 2009, als der Startschuss für die Einführung zuerst in den USA und kurze Zeit später in der Europäischen Union (EU) fiel – zunächst in der Indikation rheumatoide Arthritis (RA). Heute reicht das Behandlungsspektrum des PEGylierten, Fc-freien TNFα-Inhibitors von axialer Spondyloarthritis über die Psoriasis-Arthritis bis hin zur dermatologischen Indikation Plaque-Psoriasis. (1)

Certolizumab Pegol (CZP, Cimzia®) ist der einzige von fünf, für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen in Deutschland zugelassenen TNFα-Inhibitoren, der ein rekombinantes humanisiertes Antikörper-Fab'-Fragment ist und mit Polyethylenglycol (PEG) konjugiert wird. (Abb. 1). (1) Schon Ende der 1990er-Jahre kamen die ersten Biologika zur Behandlung von entzündlich-rheumatischen Erkrankungen auf den Markt. Ein völlig neues Kapitel in der Therapie von Autoimmunerkrankungen begann: Mit den TNFα-Inhibitoren, die den entzündungsfördernden Botenstoff Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) in seiner Wirkung hemmen, verlagerten sich die medikamentösen Therapiestrategien von der damals reinen Symptomlinderung hin zu einer zielgerichteten Unterdrückung der entzündlichen Krankheitsaktivität. Heute ist die Remission ein realistisches Therapieziel bei RA geworden und kann den Langzeitfolgen aufgrund der fortschreitenden Gelenkzerstörung entgegenwirken. (2)

Maßgeschneidertes anti-TNFα-Molekül CZP hat eine hohe Affinität für humanes TNFα und neutralisiert die pathophysiologischen Wirkungen von TNFα selektiv. Bei der Entwicklung des Moleküls hat UCB einen ganz neuen Weg eingeschlagen: CZP enthält keine Fragment-kristallisierbare (Fc) Region, wie sie in vollständigen Antikörpern vorhanden ist.

Da das CZP-Molekül nur eine Antigenbindungsstelle besitzt, bleibt eine Antigen-Verknüpfung und die damit verbundene Bildung großer Immunkomplexe aus. (3) Die PEGylierung, das heißt die kovalente Verbindung des Fab-Fragments mit dem Polymer PEG, verringert zum einen die Immunogenität des Konjugats. Zum anderen lässt sich durch die PEGylierung die Stabilität des Antigen-bindenden Fragments erhöhen. (4) Die Halbwertszeit der terminalen Eliminationsphase (t½) betrug für alle untersuchten Dosierungen etwa 14 Tage. (1) Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse aus In-vitro-Experimenten und Tiermodellen ist nicht bekannt.

Umfangreiches klinisches Studienprogramm Die Zulassung von CZP im Jahr 2009 erfolgte zunächst für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA in Kombination mit Methotrexat (MTX), wenn diese zuvor unzureichend auf langwirksame DMARDs (disease-modifying anti-rheumatic drugs) angesprochen hatten, beziehungsweise in Monotherapie in Fällen von Unverträglichkeit gegenüber MTX, oder wenn die Fortsetzung der Behandlung mit MTX ungeeignet ist. (1) Die Zulassung von CZP basiert auf den Ergebnissen von mehreren multizentrischen, Placebo-kontrollierten klinischen Studien an denen mehr als 2.300 Patienten mit RA teilgenommen hatten. Aus den Ergebnissen ging hervor, dass der TNFα-Inhibitor in Kombination mit MTX das Fortschreiten von radiologisch nachweisbaren Gelenkschäden signifikant reduzieren kann. Zur Erinnerung: RAPID 1 (5) und RAPID 2 (6) hießen die beiden Phase-III-Studien, in denen die Wirksamkeit und Verträglichkeit des TNFα-Inhibitors untersucht wurde. An den beiden Studien nahmen Patienten mit aktiver RA teil, die auf eine herkömmliche Behandlung nicht ausreichend angesprochen hatten. Unter der Therapie mit CZP erreichten die Patienten ab der ersten bzw. der zweiten Woche statistisch signifikant höhere Ansprechraten als unter Placebo. Aus RAPID 2 geht hervor, dass die mit CZP behandelten Patienten von einer raschen und signifikanten Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit im Vergleich zu Placebo berichteten (p≤0,001). (7)

Abb. 1: Certolizumab Pegol ist ein rekombinantes humanisiertes Antikörper-Fab’-Fragment, das mit Polyethylenglycol (PEG) konjugiert ist

Das Verträglichkeitsprofil erwies sich als typisch für einen AntiTNF-Wirkstoff: Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkun-

Auszeichnungen für das Produktdesign Die CZP-Fertigspritze setzte gleichfalls Maßstäbe und gewann gleich mehrere renommierte Designpreise: den Red Dot Award Communication Design 2009 und den iF Product Design Award 2010. Dahinter steckt allerdings viel mehr als nur eine moderne Hülle für einen modernen Wirkstoff. Die Verpackung und die Gestaltung der Fertigspritze ist auf die oftmals eingeschränkte Beweglichkeit der Finger von RA-Patienten zugeschnitten. Um das zu erreichen, wurden Patienten an der Gestaltung und Entwicklung der neuen Fertigspritze direkt beteiligt. Auch noch Jahre später überzeugt das Design (Abb. 2): 2016 erhielt CZP den deutschen Verpackungspreis. Die Jury begründete ihre Entscheidung mit der hohen Funktionalität der Verpackung, die auf die besonderen Bedürfnisse von Patienten mit starken Rheumasymptomen abgestimmt und bis ins Detail durchdacht ist. Auch beim Fertigpen von UCB, dem AutoClicks® (Abb. 2), der seit drei Jahren auf dem Markt ist, standen bei der Entwicklung das benutzerfreundliche Design und die Rückmeldungen durch die Patienten im Vordergrund: Dank einer zweifachen akustischen und visuellen Kontrolle während des Injektionsprozesses erhalten die Patienten die Rückmeldung, ihre vollständige Medikamentendosis erhalten zu haben. Mit einem patientenzentrierten Designprozess hat UCB diesen Fertigpen entwickelt, der Patienten eine intuitive, einfache Handhabung ermöglicht und ihnen mögliche Unsicherheiten bei der Selbstinjektion nehmen soll.

Die Geschichte geht weiter

von CZP bei Frauen mit chronisch-rheumatischen Erkrankungen während der Schwangerschaft (wenn klinisch notwendig) und Stillzeit. (1) Die beiden pharmakokinetischen Studien CRIB und CRADLE hatten die entscheidenden Daten geliefert, die CZP zu einer möglichen Therapieoption in Schwangerschaft und Stillzeit machten. (1) Der Einstieg in die Immuno-Dermatologie gelang UCB ebenfalls im vergangenen Jahr: Aufgrund der positiven Ergebnisse der drei Phase-III-Studien CIMPASI-1, CIMPASI-2 und CIMPACT mit einer Beteiligung von über 1.000 Patienten kann CZP nun auch bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis verordnet werden. (1) Über 120.000 Patienten mit entzündlichen Erkrankungen erhalten weltweit eine Therapie mit Certolizumab Pegol. Neben den wichtigen Zulassungsstudien umfasst das Studienprogramm zahlreiche weitere Studien zum Beispiel im Rahmen von Follow-ups, Head-to-Head- oder Phase-IV-Studien, deren Ergebnisse UCB regelmäßig der europäischen Fachärzteschaft auf internationalen Kongressen präsentiert. m Report mit freundlicher Unterstützung der UCB GmbH

Quellen: 1 Fachinformationen Cimzia®, Stand Juni 2019 2 S2e-Leitlinie „Therapie der rheumatoiden Arthritis mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten“. Registernummer 060 – 004. Stand: 01.04.2018, gültig bis 31.03.2023 3 Shim H. Exp Mol Med 2011; 43(10): 539-544 4 Veronese FM, Mero A. BioDrugs 2008; 22(5): 315-329 5 Keystone E et al., Arthritis Rheum 2008; 58(11): 3319–3329 6 Smolen J et al., Ann Rheum Dis 2009; 68(6): 797–804 7 Strand V et al., Ann Rheum Dis 2011; 70(6): 996-1002 8 Landewé R et al., Ann Rheum Dis 2014; 73(1): 39-47 9 Mease PJ et al., Ann Rheum Dis 2014; 73(1): 48-55

Heute ist die RA längst nicht mehr das einzige Anwendungsgebiet für CZP, denn das Target TNFα spielt eine Schlüsselrolle bei verschiedenen pathologischen Entzündungsprozessen: Im Jahr 2013 erteilte die Europäische Kommission CZP die Zulassung für die Behandlung der schweren, aktiven axialen Spondyloarthritis bei erwachsenen Patienten. (1, 8) Noch im selben Jahr erweiterten die Zulassungsbehörden auf Basis der RAPID™-PsA-Studie (9) das Behandlungsspektrum von CZP auf die aktive Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen. Drei Jahre später gestatteten die Ergebnisse der C-EARLY™-Studie die Erweiterung von CZP auf DMARD-naive erwachsene Patienten mit früher, aktiver RA. (1) Für Frauen mit einer entzündlich-rheumatischen Erkrankung ist eine adäquate Krankheitskontrolle entscheidend, damit eine optimale Gesundheit von Säugling und Mutter gewährleistet und ein ungünstiger Schwangerschaftsverlauf vermieden werden kann. Im Jahr 2018 genehmigte die EMA die Anwendung

Abb. 2: links die Certolizumab Pegol-Fertigspritze, rechts der AutoClicks®-Fertigpen

DE-N-CZ-axSpA-1900087

gen unter CZP waren Infektionen und parasitäre Erkrankungen, sowie allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren schwere Infektionen wie Tuberkulose, Malignome und Herzversagen.

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

Biosimilars: Arzt-Patienten-Gespräch entscheidend Seit nahezu einem Jahr ist das Adalimumab-Biosimilar Amgevita® zur Behandlung chronisch-entzündlicher Erkrankungen verfügbar. Biosimilars bringen vor allem eine Kostenersparnis im Vergleich zum Referenzprodukt mit sich, die es ermöglicht, mehr Patienten eine Biologikatherapie eröffnen zu können. Patienten-Support-Programme wie AmgenCare unterstützen Patienten während der Therapie, sodass die Adhärenz und Persistenz gesteigert werden können. Auf dem DGRh-Kongress wurden wichtige Aspekte zum Patientengespräch thematisiert: Vermeidung eines Nocebo-Effekts, Motivation zu sportlicher Aktivität und das Bewusstsein für eine assoziierte Depression.

Das Aufklärungsgespräch zu Biosimilars ist nicht immer einfach. Manche Patienten fühlen sich unsicher, wenn sie ein Biosimilar erhalten, das günstiger als das Originalpräparat ist. Daher ist ein bewusster Umgang mit Worten und Konnotationen wichtig, um negative Erwartungen an die Therapie, also einen Nocebo-Effekt, zu vermeiden, berichtete Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne. In der Biosimilar-Ära kann der Nocebo-Effekt über eine negative Erwartungshaltung zu einer klinischen Herausforderung werden. Unerwünschte Wirkungen können auf dessen Konto gehen und durch unbeabsichtigte negative Suggestionen von Ärzten ausgelöst werden. Positives Framing – das Betonen bestimmter positiver Aspekte – ermöglicht es, dies zu

vermeiden, wie eine Studie zum hypothetischen Wechsel auf ein Biosimilar gezeigt hat. 67 statt 46 % entschieden sich dadurch für den Switch. Auch Bewegungsmangel ist ein Problem. Die von der WHO empfohlene Zeit von ≥150 Minuten moderater oder 75 Minuten intensiver körperlicher Aktivität pro Woche erreichen gerade Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen vielfach nicht. Daher ist es wichtig, so Dr. Philipp Sewerin, Düsseldorf, dieses Thema im Arzt-Patienten-Gespräch anzusprechen und zu vermitteln, dass sportliche Aktivität über die Freisetzung von Myokinen einen positiven Effekt auf die Krankheitsaktivität hat. Demnach empfiehlt sich sportliche Betätigung im

Bereich kardiovaskularer Fitness, Muskelkraft, Flexibilitat und Neuromotorik. Auch die Häufigkeit der Depression (ca. 15 %) als RA-Komorbidität wird unterschätzt. Als pathophysiologische Schnittmenge von RA und Depression wird die Zytokin-mediierte Inflammation angesehen, so Prof. Dr. Jens Wiltfang, Göttingen. Kommen psychische Stressoren, wie chronischer Schmerz oder reduzierte Lebensqualität hinzu, kann sich die Depression manifestieren. Diesen Faktoren gilt es durch adäquate Therapien und ein umfassendes Patienten-Support-Programm entgegenzuwirken. m Quelle: Pressemitteilung Amgen GmbH, 14. Oktober 2019

PSORIASIS-ARTHRITIS

Upadacitinib überzeugt in erster Phase-III-Studie Das Unternehmen AbbVie hat vorab die Top-line-Resultate der Phase-III-Studie SELECT PsA 2 bekannt gegeben. Der selektive JAK-1-Inhibitor Upadacitinib erreichte darin in Dosierungen von 1x 15 oder 30 mg täglich bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) und unzureichendem Ansprechen auf ein oder mehrere bDMARDs alle primären und sekundären Endpunkte.

In der ersten von zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien mit 641 Patienten mit aktiver PsA, die 1:1:1 auf Upadacitinib 15 bzw. 30 mg oder Placebo randomisiert wurden, erreichten 57 und 64 vs. 24 % den primären Endpunkt eines ACR20Ansprechens in Woche 12 (p<0,0001). Im Hinblick auf die sekundären Endpunkte erfüllten 32 und 38 vs. 5 % bzw. 9 und 17 vs. 0,5 % der Patienten ein ACR50/70Ansprechen in Woche 12 ( je p<0,0001). Zusätzlich wurde eine gegenüber Pla-

cebo stärkere Verbesserung der körperlichen Funktion (HAQ-DI bis Woche 12) gezeigt (-0,30 und -0,41 vs. -0,10). Eine signifikant stärkere Verbesserung der Psoriasis (PASI 75) in Woche 16 wurde bei 52 und 57 vs. 16 % der Teilnehmer dokumentiert und eine minimale Krankheitsaktivität (MDA) in Woche 24 erreichten 25 und 29 % unter Upadacitinib 15 oder 30 mg vs. 3 % unter Placebo ( je p<0,0001). Das Sicherheitsprofil von Upadacitinib entsprach jenem aus den Studien zur rheumatoiden Arthritis, es

gab keine neuen Sicherheitssignale. Zu schweren Infektionen kam es bis Woche 24 bei 0,5 (15 mg), 2,8 (30 mg) und 0,5 % (Placebo) der Studienteilnehmer. Die vollen Daten aus der fortlaufenden SELECT PsA 2-Studie (ab Woche 24 wechselten auch die Patienten der Placebo-Gruppe auf den JAK-1-Inhibitor), sollen im nächsten Jahr präsentiert werden. m Quelle: Pressemitteilung AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, 18. November 2019

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INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Baricitinib: Von der Vision zur etablierten Therapieoption Die frühzeitige Identifikation und Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) ist nach wie vor herausfordernd. Es bedarf eines besseren pathophysiologischen Verständnisses der RA als Systemerkrankung, um zielgerichtete Wirkstoffe entwickeln zu können, welche die entzündlichen Prozesse möglichst früh und nachhaltig unterdrücken. Baricitinib hemmt bevorzugt JAK1 und JAK2 und damit viele an der RA-Pathogenese beteiligte Zytokine.* (1, 2) Studien- und Registerdaten bestätigen, dass dieses Wirkprinzip funktioniert und bescheinigen Baricitinib neben einer guten Langzeitwirksamkeit und Verträglichkeit für Patienten eine spürbare Verbesserung ihrer Lebensqualität. (3-5)

Die Behandlung der RA hat in den letzten 20 Jahren einen dramatischen Wandel erfahren. Neue Therapiestrategien und die Entwicklung effektiver Wirkstoffe haben maßgeblich dazu beigetragen, dass eine strengere Remission und eine nahezu vollständige Beschwerdefreiheit für viele Patienten zu erreichbaren Zielen wurden. (2) Die nachhaltige Unterdrückung der Entzündung bei der RA hat sich weiterentwickelt: von einer Immunsuppression mit klassischen csDMARDs über die selektive Inhibition eines Zytokins mit bDMARDs bis zur zielgerichteten, zeitweisen Modulation zahlreicher Zytokinsignale mit Januskinase-Inhibitoren (tsDMARDs).

Baricitinib: Pathogenese der RA im Fokus tsDMARDs wie Baricitinib (Olumiant®) zielen effektiv auf das pathologische Multizytokinnetzwerk der RA. (6) Anders als mit bDMARDs, die Zytokine selektiv inhibieren, gelingt mit Baricitinib eine umfassende Wirkung auf zahlreiche Zytokine. Dazu

Multizytokininhibition mit Baricitinib1

gehören Botenstoffe, die eine Schlüsselfunktion in der Pathogenese der RA einnehmen, wie Interleukin (IL)-6, Interferone (IFN) oder der Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (GM-CSF). (1, 6-9) Die Zytokine, deren Signal durch Baricitinib gehemmt wird, haben zahlreiche und zum Teil ähnliche, aber nicht redundante pathologische Effekte. (6) Baricitinib hat zusätzlich zahlreiche pharmakokinetische und pharmakodynamische Vorteile, wie die orale Applikation oder die kurze Halbwertszeit und damit gute Steuerbarkeit (Abb. 1). (10)

In Zeiten der Biologika ist eine Tablette innovativ bDMARDs werden in der Regel mit Methotrexat (MTX) kombiniert, um der möglichen Bildung von Anti-Drug Antibodies entgegenzuwirken. (11) Dagegen hat Baricitinib als niedermolekularer Wirkstoff kein immunogenes Potenzial. Ein möglicher Wirkverlust durch Anti-Drug-Antibodies ist daher nicht zu

Interleukin-6 (IL-6) bewirkt u. a.7

Zytokine

JAK1

JAK2

Baricitinib

Baricitinib: Pharmakodynamik und -kinetik10 – Niedermolekularer Wirkstoff – Strukturverwandt mit ATP: besetzt dessen Bindestelle – Rasche Resorption: höchster Plasmaspiegel (tmax) nach etwa einer Stunde – Kaum metabolisiert: Bioverfügbarkeit 79 % – Reversible Bindung: präferentiell JAK1 und JAK2 > TYK2 > JAK3 – Halbwertszeit: 12,5 Stunden – Elimination: 75 % renal, 10 % hepatisch

Chronische Inflammation – Synthese von Akute-Phase-Proteinen (z. B. CRP) – Aktivierung von TH17-Zellen – Synthese von Autoantikörpern Pannus-Bildung – Vaskularisierung – Zellinfiltration Gelenkdestruktion – Differenzierung von Osteoklasten – Expression von Matrix-Metalloproteasen (MMPs)

JAK1

JAK2

Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) bewirkt u. a. Chronische Inflammation8 – Differenzierung von myeloiden Vorläuferzellen in: – Makrophagen – Neutrophile – Antigen-präsentierende dendritische Zellen – Aktivierung von Immunzellen, die Zytokine sezernieren Schmerzwahrnehmung?9 – Stimulation von Schmerzneuronen

JAK2

Abb. 1: Die JAK1- und JAK2-Inhibition mit Baricitinib moduliert die Signalweiterleitung zahlreicher Zytokine und beeinflusst Prozesse, wie die Entzündung und Gelenkdestruktion. Zusätzlich bietet Baricitinib zahlreiche pharmakologische und -dynamische Vorteile (1, 7-10)

Der zielgerichtete Ansatz der JAK-Inhibition ist nur knapp zweieinhalb Jahre nach Zulassung von Baricitinib in der EU bereits fest in der Therapielandschaft etabliert. Die DGRhLeitlinie empfiehlt JAK-Inhibitoren als gleichwertige Alternative zu bDMARDs und damit bereits nach Versagen des ersten csDMARD und bei gleichzeitigem Vorliegen von ungünstigen Prognosefaktoren und/oder hoher Krankheitsaktivität. (13) Das breit angelegte Phase-III-Studienprogramm mit der direkten Vergleichsstudie RA-BEAM, welche die Wirksamkeit von Baricitinib gegenüber Adalimumab auswertete, gilt als eine Vorzeigestudie in der Rheumatologie. Baricitinib erwies sich in der RA-BEAM-Studie gegenüber Adalimumab (beide in Kombination mit MTX) beim ACR20- und DAS28-CRP-Ansprechen in Woche 12 als überlegen. (14) Langzeitauswertungen der RA-BEYOND-Studie zur Wirksamkeit über drei Jahre geben weiteres Vertrauen in das junge Therapieprinzip. Mit Baricitinib profitieren Patienten von einem guten Langzeitansprechen sowohl bei klinischen (SDAI) als auch bei patientenrelevanten Endpunkten, wie der körperlichen Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) (Abb. 2). (3) Die nachhaltige Wirkung von Baricitinib zeigt sich auch bei der Hemmung der radiologischen Progression über zwei Jahre. (15) Inzwischen liegen zu Baricitinib Daten über bis zu sieben Jahre vor, in denen der JAK1- und JAK2-Inhibitor ein insgesamt stabiles Sicherheitsprofil bewies. (4) Die soliden Studiendaten werden mit Daten aus dem Versorgungsalltag komplementiert und bestätigt. Das deutsche RABBIT-Register bescheinigt Baricitinib eine gute Wirksamkeit auch bei bDMARD-vorbehandelten Patienten. (5) In einem indirekten Vergleich des Deutschen Rheuma-Forschungszentrums (DRFZ) war Baricitinib bei den im Register eingeschlossenen Patienten sogar stärker wirksam als bei Teilnehmern der RA-BEACON-Studie, die Baricitinib bei Patienten nach bDMARD-Versagen untersucht hat. (5) JAKs sind an zahlreichen inflammatorischen Prozessen beteiligt. Daher ist ihre Inhibition ein vielversprechender Ansatz für inflammatorische Erkrankungen, den es weiter zu untersuchen gilt. (16) m Redaktion mit freundlicher Unterstützung der Lilly Deutschland GmbH

HAQ-DI

SDAI

Niedrige Krankheitsaktivität (SDAI ≤11) Klinisch relevante Verbesserung HAQ-DI (MCID ≥0,22)

20 RA-BEAM 0

RA-BEYOND 52 64

88 100 112 124 136 148 160

Wochen

Abb. 2: In der ersten Langzeitauswertung über drei Jahre zeigt Baricitinib ein gutes und stabiles SDAI- und HAQ-DI-Ansprechen, MCID: Minimal Clinically Important Difference (geringster klinisch relevanter Unterschied) (3)

Literatur 1 McInnes IB et al., Arthritis Res Ther 2019; 21(1): 183 2 Smolen JS et al., Nat Rev Dis Primers 2018; 4: 18001 3 Smolen JS et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(Suppl2): 515–516 (Poster FRI0096, EULAR 2017). 4 Genovese MC et al., Ann Rheum Dis 2019; 78(Suppl 2): 308–309 (Poster THU0078, EULAR 2019) 5 Meissner Y et al., DGRh-Kongress, Mannheim 19.–22. September 2018; Poster: RA.34 6 Ridgley LA et al., Curr Opin Rheumatol 2018; 30(2): 207–214 7 Srirangan A et al., Ther Adv Musculoskelet Dis 2010; 2(5): 247–256 8 Avci AB et al., Clin Exp Rheumatol 2016; 34(4 Suppl 98): 39–44 9 Donatien P et al., Pain Rep 2018; 3(5): e676 10 Aktuelle Fachinformation Olumiant® 11 Jani M et al., Rheumatology (Oxford) 2014; 53(2): 213–222 12 Alten R et al., Patient Prefer Adherence 2016; 10: 2217–2228 13 Fiehn C et al., Z Rheumatol 2018; 77(Suppl 2): 35–53 14 Taylor PC et al., N Engl J Med 2017; 376(7): 652–662 und suppl. Appendix 15 van der Heijde D et al., RMD Open 2019; 5: e000898 16 Schwartz DM et al., Nat Rev Drug Discov 2017; 16(12): 843–862

* Baricitinib ist angezeigt zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren krankheitsmodifizierenden Antirheumatika unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Baricitinib kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat eingesetzt werden.

PP-BA-DE-0998

Fortschritt, der bleibt: Baricitinib mit Langzeitdaten

100

Patienten (%)

befürchten. (10) Baricitinib ist sowohl in der Kombination mit MTX als auch in Monotherapie zugelassen. (10) Somit kann es anders als andere tsDMARDs oder bDMARDs in Monotherapie verschrieben werden, auch wenn keine Kontraindikation oder Unverträglichkeit gegen MTX vorliegt. Eine Variante in der Gestaltung der Therapie für den Einzelnen, die viele Patienten inzwischen favorisieren. (12) In Kombination mit der einmal täglichen oralen Gabe entspricht die Applikation von Baricitinib zudem dem Patientenwunsch nach einer möglichst einfachen Therapie. (10, 12)

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

PSORIASIS-ARTHRITIS

EXCEED-Studie: Ein erster Ausblick Das Unternehmen Novartis gab vorab bekannt, dass sich in der Phase-IIIb-Head-to-head-Studie EXCEED der IL-17A-Inhibitor Secukinumab gegenüber Adalimumab bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) als nicht unterlegen zeigte, der primäre Endpunkt des Nachweises einer Überlegenheit aber knapp verfehlt wurde.

Bei EXCEED handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Vergleichsstudie zwischen zwischen Secukinumab (Cosentyx®) (300 mg Aufsättigungsdosis, dann alle 4 Wochen 300 mg) und Adalimumab (40 mg alle 2 Wochen). In die 52-wöchige, klinische Phase-IIIbStudie waren über 800 Biologika-naive PsA-Patienten eingeschlossen worden. Primärer Endpunkt war eine Überlegenheit im ACR20-Ansprechen in Woche 52. Detaillierte Ergebnisse sind im nächsten Jahr wohl auf dem EULAR-Kongress zu

erwarten, jedoch hat Secukinumab wohl diesbezüglich knapp den Nachweis einer statistischen Signifikanz verpasst – bei allerdings numerischen Vorteilen im ACR20-Ansprechen. Für viele sekundäre Endpunkte wurden auch zumindest numerische Vorteile gegenüber Adalimumab nachgewiesen. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale dokumentiert.

Ergebnisse der SPIRIT-H2H-Studie (Ixekizumab vs. Adalimumab) zu bestätigen. Quervergleiche machen aber wenig Sinn, nicht nur weil die genauen Daten noch ausstehen, sondern auch weil einmal das Gelenkansprechen (ACR20) und einmal die Kombination aus Gelenk- und Hautansprechen (ACR50 und PASI 100) als primärer Endpunkt diente. m

Letztlich scheint die bei artikulärer PsA demonstrierte Äquivalenz des IL-17AInhibitors mit dem TNFα-Hemmer die

Quelle: Pressemitteilung Novartis AG, 1. November 2019

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

SCHMERZTHERAPIE

Belimumab i.v. bei juvenilem SLE ab 5 Jahren zugelassen

Neues Kombinationspräparat verfügbar

Das Unternehmen GlaxoSmithKline gab bekannt, dass die Europäische Kommission die bestehende Indikation für intravenöses (i.v.) Belimumab als Zusatztherapie bei Patienten mit aktivem, autoantikörper-positivem systemischem Lupus erythematodes (SLE) mit hoher Krankheitsaktivität auf Kinder ab fünf Jahren ausgeweitet hat.

Mit Diclofenac/Omeprazol Aristo® steht seit November das derzeit einzige Präparat in dieser Wirkstoffkombination zur Verfügung. Es ist angezeigt zur symptomatischen Behandlung von rheumatoider Arthritis, Arthrose und Spondylitis ankylosans bei Erwachsenen mit einem Risiko für die Entwicklung NSAR-assoziierter gastrischer und/oder duodenaler Ulzera, die adäquat mit Diclofenac und Omeprazol kontrolliert sind.

Die erweiterte Zulassung für den BLyS-spezifischen Inhibitor basiert auf der verpflichtenden PLUTO-Studie, in der die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von 10 mg/kg i.v. Belimumab (Benlysta®) plus Standardtherapie (SoC) im Vergleich zu Placebo plus SoC für ein Jahr bei 93 Kindern im Alter von 5-11 Jahren (n=13,) und 12-17 Jahren (n=80) mit SLE bewertet wurde. Das Nutzen-Risiko-Profil und die Pharmakokinetik von Belimumab i.v. im Kindesalter stimmten im Allgemeinen mit dem erwachsenen SLE überein. Der Anteil der Kinder, die eine klinisch signifikante Verbesserung der Krankheitsaktivität (SRI-Ansprechen) erzeilten, war bei Patienten, die Belimumab in Kombination mit einer SoC erhielten, mit 52,8 % in Woche 52 numerisch höher als unter Placebo plus SoC mit 43,6 %. In der pädiatrischen Population >12 Jahre wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. m

Diclofenac/Omeprazol Aristo® besteht aus einer Hartkapsel, die mit zwei Arten von Micro Pellets gefüllt sind: 20 mg Omeprazol als magensaftresistente Pellets und 75 mg Diclofenac-Natrium als eine Mischung aus 25 mg magensaftresistenten Pellets und 50 mg Pellets mit verzögerter, konstanter Freisetzung. Dies führt zu einer verbesserten, kontrollierten Magen- und DarmTransitzeit sowie zuverlässigen Arzneimittelfreisetzung und verbesserten Pharmakokinetik. Zudem bessert das Präparat die gastrointestinale Verträglichkeit. Es wird eine 1x tägliche Einnahme mit einer Mahlzeit empfohlen. Das neue Präparat ist laut Arzneimittel-Richtlinie des G-BA, Anlage III Pkt. 18 (ausgenommene Kombinationen), verschreibungspflichtig und erstattungsfähig und bedarf nur einer einmaligen Patientenzuzahlung. m

Quelle: Pressemitteilung GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, 8. November 2019

Quelle: Pressemitteilung Aristo Pharma GmbH, 11. November 2019

HIER STEHT EINE ANZEIGE.

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

BIOSIMILARS IN DER RHEUMATOLOGIE

Mit Adalimumab-Biosimilars kosteneffektiver therapieren Seit ca. einem Jahr sind Biosimilars des TNFα-Inhibitors Adalimumab wie Hulio® für die Therapie von entzündlich-rheumatischen Erkrankungen wie beispielsweise der rheumatoiden Arthritis (RA), Psoriasis-Arthritis (PsA) und axialen Spondylarthritis (SpA), in Deutschland erhältlich und haben sich in kürzester Zeit am Markt etabliert. Im September 2019 entfielen bereits 49,5 % der Adalimumab-Verordnungen auf Biosimilar-Produkte. (1) Dabei gibt es aus wissenschaftlicher Sicht im Hinblick auf sowohl Wirksamkeit als auch Sicherheit keine Argumente, die gegen den Einsatz einer kosteneffizienteren Biosimilar-Therapie sprechen, waren sich die Experten auf einem Mylan-Symposium anlässlich des DGRh-Kongresses einig.

Im Gegensatz zu niedermolekularen Wirkstoffen verfügen monoklonale Antikörper über große, komplexe Proteinstrukturen, deren gentechnologische Herstellung nie gänzlich identische Produktionschargen gewährleisten kann. Dies gilt sowohl für die Originalpräparate als auch die Biosimilars. Um ein Biosimilar wie Hulio® für das Indikationsspektrum seines Originals verwenden zu können, wird dessen therapeutische Äquivalenz hinsichtlich Pharmakokinetik, Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheitsprofil umfassend in präklinischen und klinischen Phase-I- und -III-Studien nachgewiesen, so Prof. Dr. Christoph Baerwald, Leipzig. Die Zulassung wird erst nach Erfüllung strenger Auflagen von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) erteilt. (2)

Vergleichbares Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil wie Referenzpräparat Die europäische Zulassung von Hulio® (3) basiert auf drei Phase-I- und einer Phase-III-Studie, die in der Indikation RA durchgeführt wurde. In der randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen Phase-I-Studie FKB-001 (4) mit 180 Probanden war zunächst über 65 Tage hinweg die signifikante Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf die Pharmakokinetik, also der Serumkonzentration im Zeitverlauf, gegenüber sowohl dem EU- als auch US-Adalimumab-Referenzpräparat (RP) nachgewiesen und in einer zweiten Studie (FKB-004) bestätigt worden. (3, 4) In einer

ACR20-Ansprechrate (%)

100 80

82,5

84,3

86,5

89,1

Switch kein Switch

60 40 20 0

Hulio®-Hulio® RP-RP

Hulio®-RP RP-Hulio®

Abb.: ARABESC-OLE: Vergleichbare Wirksamkeit zu Woche 54 mit und ohne Behandlungsswitch zu Woche 24 (7)

offenen Phase-I-Studie mit 180 Teilnehmern wurde die Äquivalenz der Bioverfügbarkeit gezeigt. Alle Phase-I-Studien belegen die Bioäquivalenz einer s.c. Hulio®-Einzeldosis (40 mg/0,8 ml Adalimumab) zum RP unabhängig von der Applikationsart (Autoinjektor oder Fertigspritze). (3) Anschließend erläuterte Baerwald die randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen Phase-III-Studie ARABESC, in die 728 Patienten aus 105 Zentren in 12 Ländern über einen Zeitraum von 24 Wochen eingeschlossen wurden. (5, 6) Die zuvor Adalimumab-naiven Teilnehmer wurden zusätzlich zu MTX im Verhältnis 1:1 auf s.c. 40 mg Hulio® oder das AdalimumabRP alle 2 Wochen randomisiert. Den primären Endpunkt, ein ACR20-Ansprechen in Woche 24, erreichten 74,4 vs. 75,7 % der Patienten unter Hulio® bzw. dem RP, womit sich die ACR20Differenz (-1,6 %) in der vordefinierten Äquivalenzmarge von ±13 % bewegte. Auch in den sekundären Endpunkten wie dem ACR50/70-Ansprechen und dem DAS28-CRP wurde eine signifikante Similarität nachgewiesen. Zugleich zeigte sich eine vergleichbare Immunogenität und auch im Hinblick auf therapiebedingte unerwünschte Ereignisse (UE) waren keine Unterschiede auszumachen. (5, 6) Im Anschluss wurden 645 Patienten mit gutem Ansprechen auf die Vortherapie und ohne schwere UE in die offene ARABESCOLE-Studie überführt und über weitere 76 Wochen (also insgesamt 100 Wochen) beobachtet. (7) Ein Drittel der Patienten wechselte den Therapiearm und somit das zuvor verordnete Präparat (von Hulio® auf das RP oder vice versa), während zwei Drittel auf ihrer ursprünglichen Medikation (Hulio® oder RP) verblieben. In Woche 54 war das ACR20-Ansprechen in allen 4 Armen mit 83-89 % vergleichbar (Abb.). Anschließend wurden alle Patienten auf Hulio® umgestellt. Auch im Langzeitverlauf über zwei Jahre waren das Sicherheitsprofil, die Wirksamkeit, Toleranz und Immunogenität zwischen allen Therapiesequenzen vergleichbar bzw. anhaltend. (7) Ein Therapiewechsel zwischen Biosimilar und RP war also problemlos ohne Wirksamkeitsverlust oder Sicherheitseinbußen möglich. Vor jeder Verordnung – egal ob RP oder Biosimilar – ist aber eine korrekt durchgeführte Differenzialdiagnostik von großer

Bedeutung. Die individuelle Auseinandersetzung mit den Patienten über die Anwendung klinischer Scores hinaus, bildet die Basis einer präzisen Diagnosestellung, führte Prof. Dr. Frank Buttgereit, Berlin, anhand einer Falldarstellung aus. Wichtig ist, dass seltene Komplikationen früh erkannt werden, betonte Prof. Dr. Peter Herzer, München. In Abhängigkeit von bestimmten Risikofaktoren, die sich aus der beruflichen Situation oder durch freizeitliche Aktivitäten des immunsupprimierten Patienten ergeben, sollten ggf. zusätzliche prophylaktische Maßnahmen getroffen werden, hob Buttgereit weiter die Wichtigkeit einer umfassenden Anamnese hervor.

Patienten vor dem Wechsel auf ein Biosimilar umfassend aufklären Aus wissenschaftlicher Sicht kann jenseits der auch durch Biosimilar-Quoten geförderten Neueinstellung auch der Wechsel von einem Originalpräparat auf ein Biosimilar bedenkenlos durchgeführt werden. Um Nocebo-Effekte zu vermeiden, sollte der Patient vor Beginn der Behandlung jedoch umfassend über die Unbedenklichkeit des Biosimilars aufgeklärt werden, erläuterte Baerwald. Viele Patienten sind demgegenüber durchaus aufgeschlossen, jedoch variiert die Adhärenz nach der Umstellung auf ein Biosimilar in Registerstudien ganz erheblich.

Essenziell ist hier die richtige ärztliche Zuwendung und Gesprächsführung. So belegt eine Studie mit 96 Rheuma-Patienten die Bedeutung eines positiven „Framings“. Jene Patienten, die zusätzlich zu Biosimilar-Basisinformationen (vom Arzt und über 2-minütige Videos) ein positives Framing (Betonung der Ähnlichkeiten, positive Körpersprache, Lächeln) erhielten, zeigten gegenüber solchen mit negativem Framing (Betonung der Unterschiede, wenig überzeugter Tonfall, negative Körpersprache), eine deutlich höhere Bereitschaft zu einem Wechsel. (8) Auch die langfristige Therapieadhärenz hat der Rheumatologe durch entsprechende Überzeugungskraft sehr stark in den eigenen Händen. (9) Auch wenn alle Biosimilars im Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil vergleichbar sind, können Unterschiede in der Formulierung der Injektionslösung oder dem Device bestehen. So ist z. B. die Formulierung von Hulio® citratfrei und steht in einem 2-Schritt-Pen für die Anwendung zur Verfügung. m Quelle: Symposium Mylan Germany GmbH, DGRh-Kongress, Dresden, 6. September 2019 Report mit freundlicher Unterstützung der Mylan-Gruppe Deutschland

Literatur: 1 Arbeitsgemeinschaft Pro Biosimilars, Biosimilars in Zahlen, Marktdaten Biosimilars Juni 2019, https://probiosimilars.de/img_upload/2019/10/Grafik-des-Monats _Oktober_Adaliumab_thumb.jpg | 2 Arbeitsgemeinschaft Pro Biosimilars, Handbuch Biosimilars, Stand: Januar 2017, https://probiosimilars.de/img_upload/2017/02/ Handbuch-Biosimilars_komplett.pdf?ddl=1 | 3 Fachinformation Hulio®, Stand Dezember 2018 | 4 Puri A et al. Br J Clin Pharmacol 2017; 83(7): 1405-1415 | 5 Alten R et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(Suppl2): 59 (Abstr. OP0021) | 6 Genovese MC et al., Arthritis Rheumatol 2017; 69(Suppl10): 111 (Abstr. 2799) | 7 Alten R et al., Ann Rheum Dis 2019; 78(Suppl2): 1135 (Poster SAT0132) | 8 Gasteiger C et al., Arthritis Care Res 2019; doi: 10.1002/acr.24012 | 9 Tweehuysen L et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(Suppl2): 557 (Poster FRI0200)

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Hulio 40 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze. Hulio 40 mg Injektionslösung im Fertigpen. Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Wirkst.: Adalimumab. Zusammens.: 40 mg Adalimumab je 0,8 ml Injektionslösung als Einzeldosis in einer Fertigspritze od. Fertigpen, hergestellt als rekombinanter monoklonaler Antikörper in Ovarialzellen d. Chinesischen Hamsters. Sonst. Bestandt. m. bekannt. Wirk.: 38,2 mg Sorbitol (E420). Sonst. Bestandt.: Mononatriumglutamat, Methionin, Polysorbat 80, Salzsäure zur pH Einstell., Wasser f. Injekt.-zwecke. Anw.: • In Kombination m. Methotrexat: Bei mäßiger bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis b. Erwachs., die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika, einschl. Methotrexat, angesprochen haben. Bei schwerer, aktiver u. progressiver rheumatoider Arthritis b. Erwachs., die zuvor nicht m. Methotrexat behandelt worden sind. Anwendung als Monotherapie b. Unverträglichk. ggü. Methotrexat, od. wenn die weitere Behandl. m. Methotrexat nicht sinnvoll ist. Reduziert i. Kombination m. Methotrexat das Fortschreiten d. radiologisch nachweisb. strukturellen Gelenkschädigungen u. verbessert die körperl. Funktionsfähigk.. • Aktive polyartikuläre juvenile idiopathischen Arthritis i. Kombination m. Methotrexat b. Pat. ab 2 Jahren, die nur unzureichend auf ein od. mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) angesprochen haben. Anwendung als Monotherapie bei Unverträglichk. gegenüber Methotrexat od., wenn die weitere Behandl. m. Methotrexat nicht sinnvoll ist. Bei jünger als 2 Jahre alten Pat. wurde Adalimumab nicht untersucht. • Aktive Enthesitis-assoziierte Arthritis b. Pat. ab 6 Jahre u. älter m. unzureichendem Ansprechen b. einer konventionellen Therapie od. b. Unverträglichk. ggü. einer solchen Therapie. • Schwere aktive ankylosierende Spondylitis b. Erwachs., die nur unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben. • Schwere axiale Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis einer AS, aber m. objektiven Anzeichen d. Entzündung durch erhöhtes CRP u./od. MRT, b. Erwachs., die nur unzureichend auf nicht steroidale Antirheumatika angesprochen haben od. bei denen eine Unverträglichk. ggü. diesen vorliegt. • Aktive u. progressive Psoriasis-Arthritis b. Erwachs. mit unzureichenden Ansprechen auf eine vorherige Basistherapie. Adalimumab reduziert das Fortschreiten d. radiologisch nachweisb. strukturellen Schädigungen d. peripheren Gelenke bei Pat. m. polyartikulären symmetrischen Subtypen d. Erkrank. u. verbessert die körperliche Funktionsfähigk.. • Mittelschwere bis schwere chronische Plaque-Psoriasis bei Erwachs., die Kandidaten f. eine systemische Therapie sind. • Schwere chronische Plaque-Psoriasis b. Kindern u. Jugendl. ab 4 Jahre m. unzureichendem Ansprechen auf eine topische Therapie u. Phototherapie od. bei Nichteignung für diese Therapien. • Mittelschwere bis schwere aktive Hidradenitis suppurativa (HS) b. Erwachs. u. Jugendl. ab 12 Jahren mit unzureichendem Ansprechen auf e. konventionelle systemische HS Therapie. • Mittelschwerer bis schwerer, aktiver Morbus Crohn b. Erwachs., die trotz vollständ. u. adäquater Therapie m. einem Glukokortikoid u./od. einem Immunsuppressivum nicht ausreichend angesprochen haben od. bei Unverträglichk. ggü. einer solchen Therapie od. b. Kontraindikation für eine solche Therapie.• Mittelschwerer bis schwerer, aktiver Morbus Crohn b. Kindern u. Jugendl. ab 6 Jahre m. unzureichendem Ansprechen b. einer konventionellen Therapie, einschließl. primärer Ernährungstherapie u. einem Glukokortikoid u./od. einem Immunsuppressivum, od. bei Unverträglichk. ggü. einer solchen Therapie od. b. Kontraindikation für eine solche Therapie. • Mittelschwere bis schwere aktive Colitis ulcerosa b. Erwachs. m. unzureichendem Ansprechen auf eine konventionelle Therapie, einschließlich Glukokortikoide u. 6 Mercaptopurin (6 MP) od. Azathioprin (AZA), od. Unverträglichk. ggü. einer solchen Therapie od. bei Kontraindikation für eine solche Therapie. • Nicht infektiöse Uveitis intermedia, Uveitis posterior u. Panuveitis b. Erwachs. m. unzureichendem Ansprechen auf Kortikosteroide, eine Kortikosteroid sparende Behandl. benötigen od. für die eine Behandl. mit Kortikosteroiden nicht geeignet ist. • Chronische nicht infektiöse Uveitis anterior b. Kindern u. Jugendl. ab 2 Jahre m. unzureichendem Ansprechen auf eine konventionelle Therapie od. bei Unverträglichk. gegenüber einer solchen Therapie od. Nichteignung für eine konventionelle Therapie. Gegenanz.: Überempfindlichkeit gg. d. Wirkstoff od. e. d. sonst. Bestandt.. Aktive Tuberkulose od. andere schwere Infektionen wie Sepsis u. opportunistische Infektionen. Mäßige bis schwere Herzinsuffizienz. Nebenw: Sehr häufig: Infekt. d. Respirationstraktes einschl. unterer u. oberer Respirationstrakt, Pneumonie, Sinusitis, Pharyngitis, Nasopharyngitis u. virale Herpespneumonie; Leukopenie einschl. Neutropenie u. Agranulozytose, Anämie; erhöhte Blutfettwerte; Kopfschm.; Abdominalschm., Übelk. u. Erbrechen; Erhöhung d. Leberenzyme; Hautausschl. einschl. schuppender Hautausschl.; Muskuloskelettale Schmerzen; Reaktion a. d. Injekt.-stelle einschl. Erytheme a. d. Injekt.-stelle. Häufig: Systemische Infekt. einschl. Sepsis, Candidiasis u. Influenza, intestinale Infekt. einschl. viraler Gastroenteritis, Haut- u. Weichteilinfekt. einschl. Paronychie, Zellgewebsentzünd., Impetigo, nekrotisierender Fasciitis u. Herpes zoster, Ohrinfekt., Mundinfekt. einschl. Herpes simplex, Mundherpes u. Zahninfekt., Genitaltraktinfekt. einschl. vulvovaginaler Pilzinfekt., Harnwegsinfekt. einschl. Pyelonephritis, Pilzinfekt., Gelenkinfekt.; Hautkrebs außer Melanom einschl. Basalzellkarzinom u. Plattenepithelkarzinom, gutart. Neoplasma; Leukozytose, Thrombozytopenie; Überempfindlichk., Allergien einschl. durch Jahreszeiten bedingte Allergie; Hypokaliämie, erhöhte Harnsäurewerte, abweichende Natriumwerte i. Blut, Hypokalzämie, Hyperglykämie, Hypophosphatämie, Dehydratation; Stimmungsschwank. einschl. Depression, Ängstlichk., Schlaflosigk.; Parästhesien einschl. Hypästhesie, Migräne, Nervenwurzelkompression; eingeschränkt. Sehvermögen, Konjunktivitis, Blepharitis, Anschwellen d. Auges; Schwindel; Tachykardie; Hypertonie, Hitzegefühl, Hämatome; Asthma, Dyspnoe, Husten; Blutung. i.Gastrointestinaltrakt, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Sicca-Syndrom; Verschlechterung od. neuer Ausbruch v. Psoriasis einschl. palmoplantarer pustulöser Psoriasis, Urtikaria, Blutergüsse einschl. Purpura, Dermatitis einschl. Ekzem, Onychoclasis, Hyperhidrose, Alopezie, Pruritus; Muskelkrämpfe einschl. Erhöh. d. Blut-Kreatinphosphokinase; eingeschränkte Nierenfunkt., Hämaturie; Brustschm., Ödeme, Fieber; Koagulations- u. Blutungsstör. einschl. Verläng. d. partiellen Thromboplastinzeit, positiver Nachweis v. Autoantikörpern einschl. doppelsträngiger DNA Antikörper, erhöhte Blutwerte f. Lactatdehydrogenase; beeinträchtigte Wundheilung. Gelegentlich: Neurologische Infekt. einschl. viraler Meningitis, opportunistische Infekt. u. Tuberkulose einschl. Kokzidioidomykose, Histoplasmose u. komplexe Infekt. durch Mycobacterium avium, bakterielle Infekt., Augeninfekt., Divertikulitis; Lymphom, solide Organtumoren einschl. Brustkrebs, Lungentumor u. Schilddrüsentumor, Melanom; idiopathische thrombozytopenische Purpura; Sarkoidose, Vaskulitis; zerebrovaskuläre Zwischenfälle, Tremor, Neuropathie; Doppeltsehen; Taubheit, Tinnitus; Myokardinfarkt, Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz; Aortenaneurysma, arterieller Gefäßverschluss, Thrombophlebitis; Lungenembolie, interstitielle Lungenerkr., chronisch-obstruktive Lungenerkr., Pneumonitis, Pleuraerguss; Pankreatitis, Dysphagie, Gesichtsödeme; Cholecystitis u. Cholelithiasis, Fettleber, erhöhte Bilirubinwerte; nächtliches Schwitzen, Narbenbildung; Rhabdomyolyse, systemischer Lupus erythematodes; Nykturie; Erektile Dysfunktion; Entzündung. Selten: Leukämie; Panzytopenie; Anaphylaxie; Multiple Sklerose, demyelinisierende Erkrankungen (z.Bsp. Optikusneuritis, Guillain-Barré-Syndrom); Herzstillstand; Lungenfibrose; Darmwandperforation; Hepatitis, Reaktivierung Hepatitis B, Autoimmunhepatitis; Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödem, kutane Vaskulitis, lichenoide Hautreaktion; lupusähnliches Syndrom. Nicht bekannt: Hepatosplenales T Zell-Lymphom, Merkelzellkarzinom; Leberversagen; Verschlecht. d. Sympt. Dermatomyositis. Weitere Hinweise siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig Stand: 12/2018 (2) Mylan S.A.S. 117, Allée des Parcs, 69800 Saint-Priest, Frankreich. Kontaktadresse in Deutschland: Mylan Healthcare GmbH, Zweigniederlassung Bad Homburg v.d. Höhe, Benzstraße 1, 61352 Bad Homburg v.d. Höhe

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

SYSTEMISCHE JIA UND AOSD

Mit Canakinumab Remission erreichbar Die systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA, Still’s Disease) und ihr Pendant beim Erwachsenen, kurz AOSD (Adult Onset Still’s Disease), weisen viele Gemeinsamkeiten auf und werden heute als eine Krankheitsentität mit unterschiedlichem Manifestationsalter verstanden. (1) Kann mit NSAR und systemischen Kortikosteroiden keine Krankheitskontrolle erreicht werden, steht mit dem Interleukin (IL)-1β-Inhibitor Canakinumab die einzige in beiden Indikationen zugelassene Therapie zur Verfügung. (2)

sJIA: Schnelle Diagnose, Therapie und Krankheitskontrolle essenziell Ein Update zum Management der sJIA gab auf dem DGRhKongress Prof. Dr. Gerd Horneff, Sankt Augustin. Diese gilt als die schwerste Form der chronischen Arthritis im Kinder- und Jugendalter mit einer Inzidenz in Europa von 1:100.000. (3) Der Verlauf ist sehr heterogen, so kann eine sJIA monozyklisch (10 %), polyzyklisch (40 %) oder persistierend (50 %) auftreten. Ursächlich für sJIA und auch AOSD ist eine Autoinflammation infolge einer unkontrollierten Überproduktion proinflammatorischer Zytokine, wobei IL-1β eine zentrale Rolle einnimmt. (4-6) Wichtigste Symptome sind schmerzhafte Gelenkentzündungen und zusätzlich systemische Manifestationen, vor allem intermittierende Fieberschübe mit 1-2 Fieberspitzen pro Tag, zwischenzeitlich spontaner Entfieberung und flüchtigen lachsfarbenen Exanthemen. Dazu können weitere Symptome kommen, wie generalisierte Lymphadenopathie, Leber- und Milzvergrößerung oder Serositis. Lebensgefährliche Komplikationen stellen die Amyloidose und das gefürchtete Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) dar. Auf lange Sicht drohen vor allem bei später Diagnosestellung und unzureichender Behandlung Gelenkdestruktion, Organschäden und Wachstumsstörungen sowie eine verminderte Lebensqualität sowohl der Betroffenen als auch ihrer Angehörigen.

81,1

Patienten mit Ansprechen (%)

(31/37)

71,1*

(27/38)

(30/37)

68,4

(26/38)

60 44,7

(17/38)

40 21,6

(8/37)

Vor diesem Hintergrund stellt sich die Frage, ob bei Patienten, die unter Canakinumab stabil auf Remission bleiben, eine Reduktion der Dosis infrage kommen kann. Die Phase IIIb/IVOpen-label-Studie G2306 untersuchte zwei Strategien zur Dosisreduktion, die unter der Standarddosierung 4 mg/kg Körpergewicht Canakinumab mindestens 6 Wochen lang symptomfrei waren sowie keine Steroide oder Methotrexat erhalten hatten (8): Ein dreistufiges Programm reduzierte die Dosis in vierwöchentlichen Intervallen zunächst auf 2 mg/kg (Stufe 1), dann

Dosisreduktion Dosis-Intervallverlängerung *p≤0,0001

Primärer Endpunkt (>40 % Antwort) 83,8*

Remission erhalten

Patienten mit Ansprechen (%)

100

Da die sJIA häufig einen sehr akuten Verlauf nimmt, sind laut Horneff eine rasche Diagnose, konsequente Therapie und Krankheitskontrolle entscheidend, um lebensbedrohenden Komplikationen sowie Spätschäden der Erkrankung vorzubeugen. Zur Ersttherapie werden NSAR und systemische Kortikosteroide eingesetzt. Gelingt darunter keine ausreichende Reduktion der Krankheitsaktivität kann bei Kindern ab 2 Jahren Canakinumab (Ilaris®) angewendet werden, mit dem in zwei klinischen Studien gute Therapieergebnisse erzielt wurden. So erreichten ca. 33 % der Betroffenen unter Canakinumab eine vollständige Remission. (7) Dass Canakinumab auch im Praxisalltag punktet, belegen Daten aus dem BIKER-Register. Inzwischen liegen von 278 sJIA-Patienten Erfahrungen über 765 Patientenjahre unter Biologika-Therapie vor. Es zeigt sich eine gute Verträglichkeit auch in der Langzeitanwendung.

Primärer Endpunkt % Patienten ∆DAS28 >1,2

66,7

p=0,009 50,0

Stufe 3

Abb. 1: G2306-Studie: Bei sJIA-Patienten Dosisreduktion bzw. Intervallverlängerung unter Canakinumab möglich (8)

* exakter Fisher-Test n=Anzahl der Responder N=Gesamtzahl der Patienten

41,2

p=0,049

27,8

0 Stufe 2

Canakinumab (n=18) Placebo (n=17)

p*=0,1811

Stufe 1

Sekundäre Endpunkte: ACR50/70-Ansprechen

6,7 n= 12/18

n= 7/17

primäres Outcome in Woche 12

0,0 ACR50Ansprechen

ACR70Ansprechen

Abb. 2: CONSIDER-Studie: Oft gutes Ansprechen von AOSDPatienten auf 12-wöchige Canakinumab-Therapie (16)

1 mg/kg (Stufe 2) bis zum vollständigen Absetzen (Stufe 3). Nach Stufe 1 hatten 71 % eine anhaltende Remission (primäres Studienziel 40 %) erreicht. Bei einer dreistufigen Verlängerung der Injektionsintervalle erhielten die Patienten erst 4 mg/ kg alle 4 Wochen, dann 4 mg/kg alle 8 Wochen (Stufe 1), danach 4 mg/kg alle 12 Wochen (Stufe 2) bis zum Absetzen von Canakinumab (Stufe 3). Nach Stufe 1 befanden sich 84 % in anhaltender Remission und erreichten das primäre Studienziel von 40 %. Viele Patienten blieben auch nach Stufe 3 in Remission. Etwa ein Drittel der Teilnehmer konnten die Medikation ganz absetzen (Abb. 1), berichtete Horneff. In der Praxis dürfte wohl die Intervallverlängerung am besten praktikabel sein. Als Biomarker für ein gutes Ansprechen zeichnen sich bei Therapiebeginn und in der Verlaufsbeobachtung ein niedriger CXCL9-Serumspiegel, niedrigeres CXCL9:IFNγ-Verhältnis sowie höhere IL-7- bzw. -18-Serumkonzentrationen ab. (9) Zur Stratifizierung des Risiko für ein MAS, dessen Prävalenz bei sJIA ca. 10 % beträgt, können die Serumkonzentrationen von Ferritin, AST, LDH, Gamma-GT sowie Triglyzeriden herangezogen werden. (10) Das Ziel muss sein, vorab geeignete Subgruppen durch Biomarker zu detektieren, die von einer Therapiereduktion profitieren können, resümierte Horneff.

AOSD: Canakinumab effektiv nach NSAR- und Steroid-Versagen sJIA und AOSD werden als Krankheitskontinuum betrachtet mit Ausbruch im Kindes- (sJIA) bzw. Erwachsenenalter (AOSD). Auszugehen ist bei AOSD von einer Inzidenz von jährlich 0,4:100.000 und einer Prävalenz von 3,4 (1990) bzw. 6,9:100.000 (2000), was in etwa den Zahlen der sJIA entspricht. (11) Auch die Symptom-Trias aus intermittierendem Fieber, Arthralgie bzw. Arthritis und lachsfarbenem makulopapulösen Exanthem ist ähnlich. (12, 13) Außerdem können beispielsweise Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie und Serositiden auftreten. Schwere Komplikationen sind auch hier das MAS oder eine sekundäre Amyloidose. Wie bei der sJIA kann der Verlauf monozyklisch, rezidivierend oder persistierend chronisch artikulär sein – wiederum mit den entsprechenden Langzeitfolgen. (14) Spezifische Biomarker für die AOSD sind nicht bekannt, ähnlich wie bei der sJIA stechen aber vor allem Ferritin und IL-18 hervor, erläuterte PD Dr. Jürgen Rech, Erlangen. (15) Zusätzlich sind zahlreiche Laborwerte wie BSG, CRP, Leukozyten bzw. Neutrophile, Thrombozyten und Transaminasen erhöht. (14) Standardtherapie sind orale Kortikosteroide, in schweren Fällen mit Organbeteiligung kann auch ein i.v.-Steroidstoß angezeigt sein. (12) Bei unzureichender Wirksamkeit kommen Biologika ins Spiel, wo gerade IL-1-Inhibitoren über eine gute Datenlage (und Zulassung auch für die AOSD) ver-

fügen. Die beste Evidenz liegt hier für Canakinumab aus der CONSIDER-Studie vor, die dessen Wirksamkeit bei 35 Patienten mit AOSD und aktiver Gelenkbeteiligung untersucht hat. (16) Die Studie wurde aufgrund der erweiterten Zulassung von Canakinumab in der Indikation AOSD (2) zwar vorzeitig beendet, wies aber im primären Endpunkt eines ΔDAS28 >1,2 nach 12 Wochen mit 66,7 vs. 41,2 % einen klinisch relevanten, wenn auch nicht signifikanten Vorteil von Canakinumab gegenüber Placebo aus (Abb. 2). Auch wurde häufiger ein moderates oder gutes DAS28-BSG EULAR-Ansprechen erreicht. Signifikante Vorteile konnten im ACR50- und ACR70-Ansprechen nachgewiesen werden (50 vs. 7 %; p=0,009 bzw. 28 vs. 0 %; p=0,049) (Abb. 2). (16) Damit stellt Canakinumab als erste zugelassene Therapie für die refraktäre AOSD überhaupt eine wichtige Option für Patienten dar, die auf NSAR und Kortikosteroide nur unzureichend angesprochen haben. Bezüglich einer Dosisreduktion nach dem Erreichen einer Remission kann man derzeit nur auf die Erfahrungen aus der Studie G2306 zur sJIA zurückgreifen. In diesem Kontext mahnte Rech dringlich mehr Awareness für die AOSD an, da hier die Erwachsenendoch deutlich der Kinderrheumatologie hinterherhinkt. m Quelle: Pressegespräch und Symposium Novartis Pharma GmbH, DGRh-Kongress, Dresden, 5./6. September 2019 Report mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH

Familiäres Mittelmeerfieber – Canakinumab ist u. a. auch für das in Deutschland seltene Familiäre Mittelmeerfieber (FMF) zugelassen, ggf. in Kombination mit Colchicin (2) – FMF betrifft primär Menschen mit Herkunft aus dem östlichen Mittelmeerraum (17) – Bei wiederholtem Fieber/Bauchschmerzen an FMF als Diagnose denken – Bei ausbleibender/unzureichender Behandlung besteht das Risiko einer Amyloidose (18) – Manche Patienten vertragen Colchicin nicht oder es ist nicht ausreichend wirksam (19) – Canakinumab hat als einziges zugelassenes Biologikum (2) seine Wirksamkeit bei Colchicin-resistentem FMF in der Phase-III-Studie CLUSTER gezeigt (20)

Literatur: 1 Jamilloux Y et al., Ther Clin Risk Manag 2014; 11: 33-43 | 2 Fachinformation Ilaris® | 3 Ravelli A, Martini A. Lancet 2007; 369(9563): 767-778 | 4 Mellins ED et al., Nat Rev Rheumatol 2011; 7(7):416–426 | 5 Singh-Grewal D et al., Arthritis Rheum 2006; 54(5):1595–1601 | 6 Woo P. Nat Clin Pract Rheumatol 2006 ;2(1): 28-34 | 7 Ruperto N et al., N Engl J Med 2012; 367(25): 2396-2406 | 8 Quartier P et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70 (Suppl10): 3223 (Abstr. 2865) | 9 Hinze T et al. Arthritis Rheumatol 2018; 70 (Suppl10): 3289 (Abstr. 2917) | 10 Ravelli A et al., Ann Rheum Dis 2016; 75(3): 481-489 | 11 Evensen KJ, Nossen HC. Scand J Rheumatol 2006; 35(1): 48-51 | 12 Baerlecken NT, Schmidt RE. Z Rheumatol. 2012; 71(3): 174-180 | 13 Pay S et al., Clin Rheumatol 2006; 25(5): 639-644 | 14 Kadavath S, Efthimiou P. Ann Med 2015; 47(1): 6–14 | 15 Colafrancesco S et al., Exp Rev Clin Immunol 2015; 11(6): 749-761 | 16 Kedor C et al., Ann Rheum Dis 2019; 78(Suppl2): 570 (Abstr. THU0561) | 17 Foeldvari I et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70 (Suppl10): 2378 (Abstr. 2148) | 18 Neudorf U et al., Z Rheumatol 2013; 72(4): 332–338 | 19 Putterman C et al., Semin Arthritis Rheum 1991; 21(3): 143-155 | 20 De Benedetti F et al., N Engl J Med 2018; 378(20): 1908–1919

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Nov/Dez 2019

NICHT-RÖNTGENOLOGISCHE AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Rasches Ansprechen auf Secukinumab Auf dem ACR-Kongress 2019 in Atlanta als Late breaking Abstract präsentierte 16-Wochen-Daten der laufenden, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie PREVENT belegen eine gute Wirksamkeit und Sicherheit des IL-17A-Inhibitors Secukinumab nun auch bei Patienten mit nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (nr-axSpA).

In die Studie wurden 555 erwachsene Patienten mit aktiver nr-axSpA eingeschlossen mit Erkrankungsbeginn vor dem 45. Lebensjahr, Rückenschmerz >40/100 (VAS), BASDAI ≥4 (im Mittel ca. 7) und ≥2 NSAR in höchster Dosierung, sowie mit Sakroiliitis im MRT und/oder erhöhtem hsCRP. 90 % der Teilnehmer waren Biologika-naiv, knapp 10 % hatten maximal eine Anti-TNF-Vortherapie. Die Patienten erhielten 150 mg Secukinumab (Cosentyx®) mit (wöchentliche s.c.-Injektion, danach monatliche Erhaltungsdosis) oder ohne initiale Aufsättigung (150 mg s.c. alle 4 Wochen) oder Placebo. Wie Prof. Dr. Denis Poddubnyy, Berlin, darlegte, wurde der primäre Endpunkt eines ASAS40-Ansprechens in Woche 16 (42,2

bzw. 41,5 % unter Secukinumab ohne oder mit Aufsättigung vs. 29,2 % unter Placebo; je p<0,05) signifikant erreicht. Generell zeigten sich keine Unterschiede mit (der europäischen Zulassung bei ankylosierender Spondylitis entsprechend) oder ohne Aufsättigung. Noch deutlicher war die Differenz zugunsten von Secukinumab bei härteren Endpunkten wie der ASAS partiellen Remission mit 21,6 und 21,2 vs. 7,0 % oder im BASDAI50-Ansprechen (37,5 und 37,3 vs. 21,0 %; je p<0,05). Auch alle anderen sekundären Endpunkte wie die Veränderung im BASFI, SF-36 (körperliche Funktion) oder gesundheitsspezifischen Lebensqualität (ASQoL) bis Woche 16

fielen signifikant positiv für den IL-17AInhibitor aus, ebenso gilt dies für die Verbesserung objektiver Entzündungszeichen (MRT-SIG, CRP). Das Sicherheitsprofil entsprach dem aus früheren Studien. Angesichts einer offenbar mit den bei nr-axSpA zugelassenen AntiTNF-Therapien vergleichbaren Wirksamkeit ist im Jahr 2020 mit großer Sicherheit von einer Zulassungserweiterung auf diese Indikation auszugehen, betonte Poddubnyy. Damit wäre in diesem Patientenkollektiv erstmals eine Alternative zu TNFα-Inhibitoren verfügbar. m Quelle: Pressegespräch Novartis Pharma GmbH, Berlin, 21. November 2019

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Drei Phase-III-Studien für Otilimab gestartet Bereits im Sommer 2019 wurden Phase-III-Zulassungsstudien für den Anti-GM-CSF-Antikörper Otilimab, zuvor als MOR103 bekannt, bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis (RA) und einem unzureichendem Ansprechen auf konventionelle oder zielgerichtete DMARDs gestartet.

Bereits im Oktober 2018 waren auf dem ACR-Kongress die ermutigenden Ergebnisse der Phase-II-Studie BAROQUE präsentiert worden, in der die Wirksamkeit von Otilimab in den Dosierungen 22,5 mg, 45 mg, 90 mg, 135 mg oder 180 mg mit Placebo – jeweils in Kombination mit Methotrexat (MTX) – bei 222 Patienten mit aktiver mittelschwerer RA verglichen wurde. Das jetzt angestrengte Phase-III-Programm „contRAst“ beinhaltet erstmals direkte Vergleiche mit aktuellen Therapien wie dem JAK-Inhibitor Tofacitinib und dem IL-6-Rezeptorinhibitor Sarilumab. Es umfasst drei Zulassungsstudien und eine Langzeit-Verlängerungsstudie.

In contRAst-1 wird Otilimab mit Placebo und Tofacitinib in Kombination mit MTX über 52 Wochen bei ca. 1.500 bis 1.700 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA und unzureichendem Ansprechen auf MTX verglichen, in contRAst-2 erfolgt ein Vergleich von Otilimab mit Placebo und Tofacitinib (in Kombination mit csDMARDs). Über 52 Wochen werden ca. 1.500-1.800 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA und Versagen auf cs- oder bDMARDs beobachtet. contRAst-3 setzt sich mit dem Vergleich von Otilimab und Sarilumab in Kombination mit csDMARDs bei 500-600 RA-Patienten mit Versagen auf bDMARDs oder JAK-Inhibitoren über 24

Wochen auseinander. Um die Wirksamkeit und Sicherheit von Otilimab über bis zu vier Jahre zu bewerten, können Patienten, die die Zulassungsstudien beendet haben, an der Verlängerungsstudie contRAst-X teilnehmen. Der primäre Endpunkt für die zulassungsrelevanten Studien ist jeweils das ACR20-Ansprechen in Woche 12. Wichtige sekundäre Endpunkte sind der CDAI-Score, HAQDI-Score und die Schmerzen im Vergleich zu Placebo, Tofacitinib oder Sarilumab. Das klinische Programm wird in 32 Ländern weltweit durchgeführt. m Quelle: Pressemitteilung GlaxoSmithKline plc, 3. Juli 2019

PSORIASIS-ARTHRITIS UND PLAQUE-PSORIASIS

Ixekizumab zeigt überlegene Wirksamkeit in zwei aktuellen direkten Vergleichsstudien Für den Interleukin (IL)-17A-Inhibitor Ixekizumab liegen mit den Studien SPIRIT-H2H und IXORA-R gleich zwei aktuelle direkte Vergleichsstudien vor. Im H2H-Vergleich mit dem IL-23-Inhibitor Guselkumab bei mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (PsO)i zeigte sich Ixekizumab im Erreichen einer vollständig erscheinungsfreien Haut überlegen. (1)ii Auch bei Psoriasis-Arthritis (PsA)iii wagt Ixekizumab den direkten Vergleich. Studiendaten belegen hier eine Überlegenheit gegenüber dem TNFα-Blocker Adalimumab. (2)iv

Aktuelle Ergebnisse zeigen die überlegene Wirksamkeit des IL-17A-Inhibitors Ixekizumab (Taltz®) gegenüber dem IL-23-Inhibitor Guselkumab beim Erreichen einer vollständig erscheinungsfreien Haut (PASI 100) an Woche 12 bei mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis. (1)ii Von dieser Form der Psoriasis sind in Deutschland schätzungsweise rund 400.000 Menschen betroffen. (3) Unter Ixekizumab erzielten 41,3 % der Patienten nach 12 Wochen einen PASI 100, unter Guselkumab dagegen 24,9 % (p<0,001). Für etliche Patienten ist das möglichst schnelle Erreichen einer erscheinungsfreien Haut ein wichtiges Therapieziel. (4) Dazu liefert die IXORA-R-Studie überzeugende Daten: Schon nach vier Wochen zeichnete sich der signifikante Vorteil beim PASI 100-Ansprechen ab (6,7 vs. 1,4 %; p<0,001). In Woche 8 waren es unter Ixekizumab bereits mehr als doppelt so viele Patienten, die eine vollständig erscheinungsfreie Haut aufwiesen (29,6 vs. 13,6 %; p<0,001) im Vergleich zu den Patienten im Guselkumab-Arm (Abb.). (1)

PsA: Überlegenheit vs. Adalimumab Sowohl der PsA als auch der Plaque-Psoriasis liegt ein chronisch-entzündliches Krankheitsgeschehen zugrunde. Forschungsergebnissen zufolge gilt IL-17A nicht nur bei der Psoriasis als Schlüsselzytokin, sondern ist auch für die Entzündung in den Gelenken bei PsA von erheblicher Bedeutung. (5) Die Studie SPIRIT-H2H untersuchte die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ixekizumab und dem TNFα-Blocker Adalimumab im direkten Vergleich. (2) Die Ergebnisse sprechen für Ixeki-

zumab: Unter dem IL-17A-Inhibitor erreichten 36 % der Patienten den innovativen, kombinierten Endpunkt (kombiniertes ACR50- und PASI 100-Ansprechen in Woche 24), unter Adalimumab waren es 28 %. (2)iv

Fazit Ixekizumab untermauerte als IL-17A-Inhibitor mit höchster Affinität und Spezifität bei Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis (6-8)v in gleich zwei aktuellen, direkten Vergleichsstudien die starke und umfassende Wirksamkeit bei erneut bestätigtem guten Sicherheitsprofil. (9) m Report mit freundlicher Unterstützung der Lilly Deutschland GmbH

Patienten (%)

PsO: Überlegenheit vs. Guselkumab

100 mg Guselkumab (n=507) 80 mg Ixekizumab (n=520)

*p<0,001 vs. Guselkumab in Woche 4, 8 und 12

41*

30*

25 20 14 10

7* 1 Woche 4

Woche 8

Woche 12

Abb.: IXORA-R: Überlegene Wirksamkeit von Ixekizumab beim Erreichen einer vollständig erscheinungsfreien Haut (PASI 100Ansprechen, NRI) in Woche 4, 8 und 12 (mod. nach 1)

Quellen: 1 Blauvelt A et al., Maui Derm NP+PA Fall, 2.–5.10.2019 Asheville, NC, USA; Poster | 2 Mease PJ et al., Ann Rheum Dis 2019; doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215386 [Epub ahead of print] | 3 Augustin M et al., Arch Dermatol Res 2016; 308(6): 389–400 | 4 WHO, Global Report on Psoriasis. URL: https://apps.who.int/iris/bitstream/ handle/10665/204417/9789241565189_eng.pdf.psoriasis;jsessionid=54912784D28C9F36ECCD45471AC5775B?sequence=1 [Zugriff: 31.10.2019] | 5 Kirkham BW et al., Immunology 2014; 141(2): 133–142 | 6 Aktuelle Taltz® Fachinformation | 7 Assessment report EMA/CHMP/389874/2014 [online]. Stand: 29.09.2015. URL: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report human/003729/WC500183131.pdf [Zugriff: 01.11.2019] | 8 Paul C et al., Br J Dermatol 2018; 178(5): 1003–1005 | 9 Gottlieb AB et al., Poster 10158, AAD 1.-5.3.2019, Washington D.C., USA

PP-IX-DE-1321

i Ixekizumab ist zugelassen für erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie in Frage kommen | ii Statistische Signifikanz für Überlegenheit von Ixekizumab vs. Guselkumab unter anderem im primären Endpunkt (PASI 100 in Woche 12) | iii Ixekizumab ist allein oder in Kombination mit Methotrexat angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die unzureichend auf eine oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARD) angesprochen oder diese nicht vertragen haben | iv Statistische Signifikanz für Überlegenheit von Ixekizumab vs. Adalimumab im gleichzeitigen Erreichen von ACR50 und PASI 100 in Woche 24 | v Die Bindungsaffinität von Ixekizumab zu IL-17A ist rund 50-100 mal höher als jene von Secukinumab. Ixekizumab Bindungsaffinität: KD < 3 pM (6); Secukinumab Bindungsaffinität: KD = ~200 pM (7)

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