RheumaManagement, Ausgabe Januar/Februar 2020

BDRh AUF GUTEM KURS

BERUFSVERBAND

BDRh

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE JAN/FEB 2020

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NÄCHSTE AUSGABE

Vorschau

Impressum VERLAG: WORTREICH Gesellschaft für individuelle Kommunikation mbH Barfüßerstr. 12, 65549 Limburg Tel. 06431/59096-0, Fax 06431/59096-11 info@wortreich-gik.de, www.wortreich-gik.de CHEFREDAKTION: Dr. Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de

BDRh

REDAKTION: Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de Dr. med. Klaus Steffen, info@wortreich-gik.de HERAUSGEBER: Dr. Silke Zinke, Dr. Edmund Edelmann, Sigurd Rudeloff GRAFIK: Inken Esin, www.coast-design.de DRUCK: AWG Druck, Runkel

EBM-Reform? Neue GOÄ Eine Bestandsaufnahme zum aktuellen Status.

WISSENSCHAFTLICHER BEIRAT: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · RA Christian Koller, München · Prof. Dr. Peter Herzer, München · Dr. Ulrich von Hinüber, Hildesheim · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, München · Prof. Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof.

Dr. Hendrik Schulze-Koops, München · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Specker, Essen · RA Andrea Mangold, München · Prof. Dr. Günter Neubauer, München BEIRAT DES BDRH: Priv.-Doz. Dr. Xenofon Baraliakos, Herne · Prof. Dr. Eugen Feist, Vogelsang-Gommern · Prof. Dr. Christoph Fiehn, Baden-Baden · Sonja Froschauer, Grünwald · Dr. Kirsten Karberg, Berlin · Dr. Michael Rühlmann, Gottingen · Dr. Florian Schuch, Erlangen · Dr. Martin Welcker, Planegg JAHRGANG 12 · 1-2020 ISSN 1868-6044 JAHRESABONNEMENTPREIS: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redaktion, sondern der betreffenden Auftraggeber dar, die für den Inhalt verantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Ausnahme der gesetzlich zugelassenen Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar. Der Verlag haftet nicht für unverlangt eingesandte Manuskripte und Fotos. Weder Herausgeber noch Verlag haften für Inhalte, Informationen sowie die Richtigkeit der Aktenzeichen, die verlagsseitig mit aller Sorgfalt wiedergegeben wurden.

BILDQUELLEN: Titel – ©Martin Goricki/stock.adobe.com, S. 7 – ©famveldman/ stock.adobe.com, S. 22 – ©Pitopia/Grafikwerkstatt, S. 32 – ©Erwin Wodicka/stock. adobe.com, S. 35 – ©m1650188/PASIEKA/SPL/Agentur Focus, Bilder ACR – ©Dr. Wiebke Kathmann

Rheuma Update 2020 Einen Überblick über wichtige Studien in 2019 und Trends in der Rheumatologie bietet das Rheuma Update in Wiesbaden.

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

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Auf ein Neues!

Liebe Kolleginnen und Kollegen, das Jahr 2020 ist zwar schon einige Tage alt, aber jung genug, Ihnen und Ihren Familien die beste Gesundheit, viel Erfolg und viele zufriedene Patienten zu wünschen!

über möglichst alle Krankenkassen anbieten zu können.

In der kommenden Amtszeit des neuen Vorstands stehen einige Herausforderungen bevor, neue, aber auch die Weiterentwicklung bestehender Projekte, die unseren Berufsstand einerseits festigen, andererseits einen schlagkräftigen und in der Öffentlichkeit – auch der politischen – wahrnehmbaren Berufsverband entstehen lassen. Die Vorstände vor uns haben, wie die ASV beweist, vieles erreicht. Deshalb sind von uns allen innovative wie realisierbare neue Konzepte gefordert. Packen wir es an, jeder von Ihnen ist kooperativ gefordert!

Auf den Seiten 14-16 stellen wir Ihnen die neuen Arbeitsgruppen unseres Vorstands vor. Nicht Einzelkämpfer sollen die Aufgaben der einzelnen AGs bewältigen, sondern Sie können sich an den Themen, die Sie interessieren, beteiligen!

RheMit: Das bisherige Dokumentationsprogramm RheumaDok hat aufgrund von Datensicherheitsvorgaben und den neuen Versorgungsverträgen seine Halbwertszeit überschritten. Deshalb wird eine neue Dokumentationssoftware RheMIT* etabliert, die allen modernen Anforderungen an eine Software genügt und die jeder Rheumatologe in Klinik und Praxis kostenlos als sogenannte kleine Version für die Datenerhebung von rheumatologischen Assessments im Rahmen von Versorgungsprojekten, Selektivverträgen, der Kerndokumentation oder evtl. künftig auch von Registern nutzen kann. Eine umfängliche und kostenpflichtige Vollversion erlaubt die gesamte Dokumentation von allen Abläufen in der Praxis/Ambulanz, einschließlich der Rezeptierung, der Dokumentation von Bildgebung und Labor etc.; aber vorläu-

Ein weiterer Fokus unserer Aktivitäten betrifft die Begleitung des EBM und die Implementierung einer neuen GOÄ, die über die Bundesärztekammer unter Einbeziehung des BDRh über viele Jahre bereits erarbeitet wurde.

Dr. med. Silke Zinke fig noch ohne eine Abrechnungsmöglichkeit.

ASV: Sie gehört mit Sicherheit zu den wichtigsten Projekten, das eine sog. unternehmerische Sicherheit bieten kann.

Mit hoher Priorität werden wir sie weiter begleiten, Probleme beim Ausrollen erkennen und auf politischer Ebene pointiert adressieren. Sie zu realisieren, bedeutet für jeden von uns ein sehr hohes Maß an Engagement und „Standing“, den Lohn werden wir alle in absehbarer Zukunft einfahren können.

Eine Reihe von Selektivverträgen (TK, Barmer, spectrumK), werden zur Verbesserung der Patientenversorgung und Stärkung der Praxen und Ambulanzen weiterentwickelt und auf neue Regionen ausgedehnt. Hierzu wollen wir Hilfe bei der Umsetzung in den Praxen und Ambulanzen anbieten. Gespräche, Verhandlungen mit weiteren Krankenkassen sind in Gang bzw. in Planung. Unser Ziel ist es, die Versorgungsverträge bundesweit

Sie wissen, gute funktionierende Kontakte sind wichtig, so auch zur KBV und zum G-BA, die wir zu diesen Entscheidungsträgern intensivieren wollen, um unsere Interessen besser abzubilden und sie in deren Entscheidungen zu beraten.

Weiterbildungsordnung, ein wichtiges Projekt: Auf Landesärztekammerebene müssen wir mitgestalten und eine Vereinheitlichung mit Möglichkeit der ambulanten rheumatologischen Weiterbildung in 24 Monaten erreichen, um u. a. an besseren Fördermöglichkeiten zu partizipieren.

Nachwuchsförderung: Ein eigenes Famulaturprogramm sowie Projekte im Bündnis mit DGRh und VRA sind anzustoßen.

Last but not least, politisches Lobbying: Ohne dies, d. h. ohne politische Kontakte und Gespräche, werden wir als kleine Fachgruppe nicht „wahrgenommen“ und in unserem Versorgungsauftrag benachteiligt. m Dr. med. Silke Zinke 1. Vorsitzende des BDRh * https://www.bdrh.de/ praxismanagement/rhemit.html

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

Inhalt

05 EDITORIAL Auf ein Neues!

Dr. Silke Zinke

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MITTEILUNGEN DES BDRH 10

ASV RHEUMA Aktuelle Tipps zu Problemlösungen

11

ELEKTRONISCHE DOKUMENTATION Die ersten Schritte zur Rheuma-IT RheMIT – so funktioniert es

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EINLADUNG ZUR ORDENTLICHEN MITGLIEDERVERSAMMLUNG DES BDRH E. V.

14

NEUSTART IM BUNDESVORSTAND BDRh: Die neue Organisationsstruktur

NEUSTART IM BUNDESVORSTAND

17

AMBULANTE FAMULATUREN Förderung in haus- oder fachärztlichen Vertragsarztpraxen 18

BDRH-KONGRESS IM ÜBERBLICK

22 STELLUNGNAHME DES BDRH ZUM FAIRER-KASSENWETTBEWERB-GESETZ Gefahr einer eingeschränkten Diagnosevergütung bei Selektivverträgen gebannt

28

24 STELLENBÖRSE

28

JUVENILE IDIOPATHISCHE ARTHRITIS Wichtige Aspekte der S2k-Leitlinie 2019

30

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK Destruierende Fingerendgelenkspolyarthrose Prof. Dr. Herbert Kellner

32

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Übergewicht kann Therapieansprechen mindern

35 GICHTARTHRITIS SGLT2-Inhibition am Horizont?

JIA: NEUE LEITLINIE IM ÜBERBLICK

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

Inhalt

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AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Ixekizumab punktet auch bei nr-axSpA

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Anifrolumab: Durchbruch mit Schönheitsfehler

44

ACR-KONGRESS 2019

48

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Neuigkeiten vom ACR-Kongress 2019 Prof. Dr. Klaus Krüger

51

SPONDYLOARTHRITIS UND PSA Kongressbericht vom ACR 2019 in Atlanta Prof. Dr. Denis Poddubnyy

54

BILDGEBUNG IN DER RHEUMATOLOGIE Aktuelles vom ACR-Kongress 2019 in Atlanta Prof. Dr. Herbert Kellner

55

RÜCKBLICK AUF DEN ACR-KONGRESS 2019

CL

RÜCKBLICK AUF DIE WICHTIGSTEN STUDIEN

RPB

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SLE UND KOLLAGENOSEN Update von der ACR-Jahrestagung 2019 Prof. Dr. Christof Specker

48

INDUSTRIE-BERICHTE 60

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Neuer Januskinase-Inhibitor Upadacitinib in Deutschland verfügbar

64

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Baricitinib: Mit breiter Evidenz umfassend behandeln 67

AKTIVE PSORIASIS-ARTHRITIS Ustekinumab zeigt langanhaltende Wirksamkeit

68

JUVENILER SLE Belimumab i.v. als erstes Biologikum für Kinder ab 5 Jahren zugelassen

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS Weiterhin großer therapeutischer Bedarf

NEUES VOM ACR 2019 ZU RA, SPA & PSA UND KOLLAGENOSEN

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BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

AMBULANTE SPEZIALFACHÄRZTLICHE VERSORGUNG

Aktuelle Tipps zur ASV Rheuma Mehr als zwanzig ASV-Teams haben sich bereits erfolgreich für die Rheumatologie gebildet und beginnen nun, mehr und mehr Patienten einzuschließen. Leider läuft noch nicht alles rund. Einige aktuelle Stolpersteine in der ambulanten spezialfachärztlichen Versorgung (ASV) haben wir für Sie zusammengestellt.

Die Vergütung von ASV-Leistungen erfolgt unmittelbar durch die Krankenkassen. Dies hat zur Folge, dass Mechanismen zur Mengenbegrenzung, die ihre Grundlage im Honorarverteilungsmaßstab der Kassenärztlichen Vereinigung (KV) haben, keine Anwendung finden (z. B. Regelleistungsvolumen). Regelungen, die direkt auf dem Einheitlichen Bewertungsmaßstab (EBM) basieren, gelten jedoch grundsätzlich auch in der ASV. Nun haben die Laborleistungen GOP 32489 bis 32505 laut EBM eine Höchstwertregelung, d. h. sie können nur maximal bis zu einem Betrag von 42,60 EUR abgerechnet werden. In der klassischen KV-Abrechnung wird dies so umgesetzt, dass bei einer Überschreitung dieses Werts die KV automatisch die Leistungen durch die Höchstwertziffer GOP 32511 ersetzt. Diese GOP ist jedoch nicht Bestandteil des Appendix der ASV Rheuma. Einzelne KVen haben nun bei Rheumatologen im Zuge der ASV-Abrechnung dennoch die Höchstwertregelung angewendet, die GOP 32511 angesetzt und somit die Laborleistungen gekürzt.

Nach Rückfrage bei der Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV) gelten die Höchstwertregelungen im EBM auch in der ASV. Da der Prüfauftrag in der ASV bei den Krankenkassen liegt, hat die KBV den KVen schriftlich empfohlen, die Höchstwerte nicht zu prüfen und insbesondere keine Höchstwertziffern in der ASV anzusetzen, die nicht im Appendix aufgeführt sind. Denn das von den Kassen eingesetzte „ASV-Prüftool“ in der Abrechnung lässt die Entgegennahme von Ziffern nicht zu, die nicht im

Appendix sind. Es könnte dadurch das Risiko bestehen, dass die Laborleistungen überhaupt nicht vergütet werden, also auch nicht in Höhe des Höchstwertes. Wenn Sie von der o. g. Problematik betroffen sind, sollten Sie unbedingt Ihre KV auffordern, die Laborleistungen unverändert an die Krankenkassen zu übermitteln.

Probleme bei der ASV-Servicestelle Eine weitere Schwierigkeit, mit der wohl niemand gerechnet hat, ist der Betreiberwechsel der ASV-Servicestelle. Leider hat dieser Wechsel nicht reibungslos funktioniert. So meldeten einige ASVTeams Schwierigkeiten; sowohl bereits bestehende Teams, als auch ASV-Teams, die gerade mitten in der ASV-Anzeige stecken.

Nervenaufreibend ist es sowohl für die einen als auch für die anderen. Daten von Teams, die sich noch im Anzeigeverfahren befunden haben, waren auf einmal bei der Servicestelle nicht mehr vorhanden, bei bereits berechtigten ASV-Teams wurde der komplette Datenbestand im ASV-Verzeichnis gelöscht.

Vor allem das zweite Problem birgt ein Risiko. Denn das von der ASV-Servicestelle geführte Verzeichnis (das interne, komplette Verzeichnis aller Teams mit Teamnummer) ist Grundlage für die Ab-

rechnungsprüfung der Kassen. Ein Datenverlust könnte unter Umständen zur Streichung von Abrechnungen aus dem Team führen.

Deswegen ist es immens wichtig, dass alle bereits berechtigten ASV-Teams überprüfen, ob ihre Daten noch vollständig im Onlineportal der ASV-Servicestelle vorhanden sind!

Ist dies nicht der Fall, sollten sie die Servicestelle schriftlich, mit einer Frist, auffordern, die Daten wiederherzustellen.

Fordern Sie die ASV-Servicestelle um Auskunft, wie lange die Daten schon nicht mehr vorliegen, um die Lücke zeitlich eingrenzen zu können. Ggf. sollten Sie die Servicestelle auch auffordern, den Kassenverbänden den Datenverlust mitzuteilen und zu bestätigen, dass das ASV-Team formal gemeldet war.

Für Teams, deren Antrag auf eine Teamnummer bislang noch nicht abgeschlossen wurde, können die Daten nicht automatisch vom alten Betreiber übernommen werden. Sie müssen sich neu registrieren, erhalten dabei aber Unterstützung von den Mitarbeitenden der ASV-Servicestelle. Besonders dringende Anträge können bevorzugt behandelt werden. m

Die ASV in der Rheumatologie verhilft Rheumapatienten zu einer optimalen Versorgung und bietet Ärzten große Chancen und großes Potenzial. Jetzt muss sie nur noch durch die Trotzphase und die Pubertät, damit sie erwachsen werden kann. Wie bei Kindern gilt in diesen Phasen: durchhalten!

KOMPAKT

Kürzung von Laborleistungen

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

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WWW.BDRH.DE

ELEKTRONISCHE DOKUMENTATION

Die ersten Schritte zur Rheuma-IT RheMIT – so funktioniert es Seit Ende Januar 2020 gibt es die neue Dokumentationsplattform RheMIT des BDRh, die nach einer Übergangsfrist (bis 31.12.2020) RheumaDok ablösen wird. Im Folgenden erfahren Sie, wie Sie RheMIT installieren und aktivieren können:

1. Laden Sie die Datei RheMIT_setup. exe herunter. Den Link hierzu finden Sie unter www.rhemit.de. Führen Sie die .exe-Datei aus. Dazu wählen Sie entweder direkt die Option „Ausführen“ im Download-Dialog, oder alternativ können Sie die Datei erst speichern, dann aufrufen und per Doppelklick ausführen.

2. Der Installationsassistent sowie das Handbuch führen Sie durch die Installation. Den Link zum Handbuch finden Sie ebenfalls unter www.rhemit.de. RheMIT kann wahlweise auf einem (aktuell nur Windows) Server für Mehrplatzbetrieb oder alternativ als Komplettpaket für Einzelplatzbetrieb auf einem beliebigen Windows PC installiert werden. Unsere Empfehlung: gerade wenn Sie RheMIT im Mehrplatzbetrieb nutzen wollen, empfiehlt sich die Kontaktaufnahme zu Ihrem IT-Betreuer.

3. Mit den oben beschriebenen Schritten haben Sie eine Demoversion installiert, in der Sie maximal fünf Patienten erfassen können. Für die Vollversion beantragen Sie bitte einen Aktivierungskey.

Füllen Sie dazu das Formular unter www.

rhemit.de aus und schicken Sie es ab. Die abgefragten personenbezogenen Daten sind zur Überprüfung der Berechtigung zur Nutzung von RheMIT erforderlich und werden allein für diesen Zweck verwendet und auf Grundlage Ihrer Zustimmung erhoben und gespeichert.

4. Nach Prüfung ihrer Daten durch den BDRh erhalten Sie Ihren Aktivierungskey per Mail. Geben Sie diesen Aktivierungskey in RheMIT in das dafür vorgesehen Feld (Datei → Aktivierung) ein.

Nach der ersten Installation sind keine weiteren Installationen mehr erforderlich, da RheMIT bequem und auf Knopfdruck über die eingebaute Aktualisierungsfunktion (Administration → Aktualisierung) auf dem neuesten Stand

gehalten werden kann. Dies kann wahlweise online über eine bestehende Internet-Verbindung oder offline über ein heruntergeladenes Aktualisierungspaket ohne Betriebsunterbrechung geschehen.

RheMIT ist derzeit nur für Mitglieder des BDRh kostenfrei. Nichtmitglieder, die an den Innovationsfonds-Projekten PETRA oder VERhO teilnehmen, können RheMIT ebenfalls für die Dauer ihrer Projektteilnahme kostenfrei nutzen. Die Details zu den Rahmenbedingungen der Nutzung von RheMIT finden Sie unter www. rhemit.de.

Alle Informationen rund um RheMIT finden Sie ebenfalls unter www.rhemit.de.

Falls Sie außerdem noch offene Fragen haben können Sie sich gerne an IT@ bdrh-service.de wenden. m

Wir empfehlen auch Nutzern von RheumaDok, die auf die RheMIT-Version mit Importfunktion warten (ab 1.4.2020 verfügbar), bereits im ersten Quartal 2020 RheMIT zu installieren und zu aktivieren, um die Bonusvergütung der TK in Anspruch nehmen zu können.

Reisestipendien für BDRh-Kongress Der BDRh wird für seinen 15. Kongress vom 27.-28. März 2020 im Seminaris CampusHotel in Berlin erneut Reisestipendien vergeben. Diese können von angehenden oder jungen Rheumatologen bis zum vollendeten 40. Lebensjahr beantragt werden.

Gegen Vorlage von entsprechenden Belegen bezuschussen wir Reisekosten bis zu einer Höhe von 400 EUR. Details zur Beantragung finden Sie auf https://www.bdrh.de/literatur/kongresse/bdrh-kongress.html m Wir laden Sie herzlich zum unserem Kongress ein. Wir freuen uns auf Sie! Ihr BDRh

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BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

Save-the-Date Sehr geehrte Damen und Herren, In der Rheumatologie gibt es viele besondere Versorgungsangebote – ASV, Versorgungsverträge oder Innovationsfonds-Projekte.

Der Aufwand der Integration dieser Angebote in den Versorgungsalltag stellt allerdings oft eine Hürde für deren Umsetzung dar.

Die BDRh Service GmbH möchte Sie deshalb herzlich zu dem Fortbildungsformat

Versorgungsangebote in der Rheumatologie – Erfolgreiche Integration in den Praxisalltag am Mittwoch, den 22.04.2020, im Top Tageszentrum München, Arnulfstr. 83, 80634 München einladen. Die Veranstaltung soll Rheumatologen und Medizinische Fachangestellte (MFA) bzw. Rheumatologische Fachassistenzen (RFA) dabei unterstützen, besondere Versorgungsformen erfolgreich in den Praxisalltag zu integrieren. Ein besonderer Fokus wird dabei mit praxisnahen Tipps und Tricks auf RheMIT liegen. Zudem soll der neue Vertrag RheumaOne mit der TK in der Veranstaltung behandelt werden. Die Veranstaltung richtet sich an alle, die sich für eine reibungslose Integration der rheumatologischen Versorgungsangebote in den Praxisalltag interessieren. Für die Veranstaltungen werden Fortbildungspunkte bei der Bayerischen Landesärztekammer beantragt. Zusätzlich wird die Fortbildung noch an weiteren Orten und Terminen angeboten: 01.07.2020 Westdeutschland (Frankfurt/Main, Köln oder Düsseldorf), 14.10.2020 Hamburg, 28.10.2020 Berlin.

Haben Sie Interesse? Dann notieren Sie sich schon heute den Termin. Weitere Informationen und die Möglichkeit zur Anmeldung finden Sie in Kürze unter www.bdrh.de.

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Einladung

BDRh

zur ordentlichen Mitgliederversammlung des Berufsverbands Deutscher Rheumatologen BDRh e. V. 27. März 2020 von 18:20 Uhr bis 19:30 Uhr, Seminaris CampusHotel Berlin Liebe Kolleginnen und Kollegen, wir laden Sie herzlich zur ordentlichen Mitgliederversammlung im Rahmen des 15. Kongresses des Berufsverbands Deutscher Rheumatologen ein.

Wir freuen uns auf ein zahlreiches Erscheinen!

Mit besten Grüßen Dr. Silke Zinke Dr. Edmund Edelmann

AGENDA 1 Bericht des 1. Vorsitzenden 2 Bericht des 2. Vorsitzenden 3 Aussprache zu aktuellen Themen 4 Beschluss der Entschädigungsordnung 5 Verschiedenes

15. Kongress des Berufsverbandes Deutscher Rheumatologen Aktuelles zur Berufs- und Gesundheitspolitik

Seminaris CampusHotel Berlin 27./28. März 2020

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

BDRh

Neustart im BDRh-Bundesvorstand – die neue Organisationsstruktur Seit 1. Januar 2020 ist der neue Bundesvorstand unter Leitung von Silke Zinke offiziell in Amt und Würden. Die Arbeit aufgenommen hatte er bereits Ende 2019. So wurden unter anderem in zwei Klausurtagungen Schwerpunktthemen für die Vorstandsarbeit festgelegt und eine Organisation in Form von Arbeitsgruppen, Projekten und Schnittstellenfunktionen definiert.

Arbeitsgruppen (AGs) beschäftigen sich mit Themenfeldern, die für den BDRh auf längere Sicht von Relevanz sind. Im ersten Schritt werden die AGs Ziele definieren, den Status quo aufarbeiten und konkrete Maßnahmen für 2020 vorschlagen. Der Gedanke ist, dass die AGs die Themen weitgehend selbstständig bearbeiten und Ergebnisse dann in den Bundesvorstand zur Information und Abstimmung einbringen. Die Beteiligung in den AGs ist nicht auf Vorstandsmitglieder beschränkt. Bei der AG-Struktur wurde bei der ASV „gespickt“. So hat jede AG eine Leitung, ein Kernteam aus regelhaft eingebundenen Mitgliedern sowie ggf. noch Hinzuzuziehenden, die themenspezifisch für bestimmte Aspekte mit angesprochen werden.

AG Weiterbildung und Nachwuchsförderung Die AG begleitet die Umsetzungsprozess der Beschlüsse des Deutschen Ärztetages 2018 in Erfurt zur Weiterbildung in den einzelnen Landesärztekammern. In Abstimmung mit der DGRh und VRA wird versucht, eine Harmonisierung der Weiterbildung Rheumatologie zu erreichen. Auch ein Abgleich mit europäischen Weiterbildungsnormen, UEMS, ist Aufgabe der Kommission.

Beim rheumatologischen Nachwuchs sollen die Ausweitung von Famulaturprogrammen, Stipendien für Besuche des BDRhKongresses und die Nutzung sozialer Medien umgesetzt werden.

Leitung: Florian Schuch, Kernteam: Christoph Fiehn, Philipp Sewerin, Eugen Feist, Xenofon Baraliakos, Hinzuzuziehende: Jürgen Wollenhaupt, Edmund Edelmann (zur Muster-Weiterbildungsordnung), Silke Zinke und Michael Rühlmann (für Famulaturprogramm), Schnittstelle zur Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie und zum Verband Rheumatologischer Akutkliniken

AG Labor Ziel ist unter anderem, die Labordiagnostik in der rheumatologischen Praxis zu fördern. Dazu wird diese basierend auf den Empfehlungen und in Zusammenarbeit mit der DGRh ggf. auf BDRh-Bedürfnisse angepasst. Diskutiert wird auch eine anonymisierte Übersicht der Einkaufspreise der einzelnen Rheumalabore zu erstellen und den BDRh-Mitgliedern zur Verfügung zu stellen.

Leitung: Martin Welcker, Eugen Feist, Kernteam: Christoph Fiehn, Hinzuzuziehende: Jörg Wendler

AG Selektivverträge Ziel der AG ist es, Verträge nach dem Muster der Verträge zur „Versorgungslandschaft Rheuma“ mit Krankenkassen abzuschließen, die sämtliche chronisch-entzündliche Rheumaformen beinhalten und denen internistische Rheumatologen in Niederlassung und auch in der Ambulanz (ermächtigte Ambulanz, Institutsambulanz, Klinik-MVZ, ASV-Ambulanz) beitreten können.

In den Verträgen sollen Leistungen abgebildet werden, die nicht Teil der Regelversorgung sind, die aber geeignet sind, die Rheumaversorgung zu verbessern (Förderung der Früharthritis-Diagnostik, Treat-to-Target, Tight-control, Förderung der Rheumatologischen Fachassistenz, der Delegation, Patientenschulung). Die Vergütung wird nach dem Prinzip Pay for Performance und mit Einzelleistungen ohne Budget verhandelt. Eine Arzneimittelsteuerung in den Verträgen steht unter der Voraussetzung, dass diese Leitlinien-orientiert ist, eine optimale medikamentöse Versorgung zum Erreichen und Erhalt einer Remission nicht behindert und Instrumente enthält, die eine Regressfreiheit erreichen lassen. Die Verträge sollen stets als Add-on-Verträge zur Vergütung nach EBM sowohl für das KV-System als auch für ASV-Patienten verhandelt werden.

Leitung: Edmund Edelmann, Kernteam: Silke Zinke, Florian Schuch, Sonja Froschauer, Hinzuzuziehende: Nicole Richter, Kirsten Karberg (AOK Nordost), Michael Rühlmann (Kinderrheumatologie)

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

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WWW.BDRH.DE

AG ASV In der Vergangenheit hatte sich der BDRh bereits mit Erfolg bei den Entscheidungsgremien auf Bundesebene eingebracht, sodass z. B. die Transition, die DEXA-Untersuchung und die Leistungen des rheumatologischen immunologischen Labors in der ASV abgerechnet werden können. Die AG hat nun zum Ziel, die ASV-Vergütung auch für alle anderen Fachgruppen attraktiv zu machen und damit eine Nachhaltigkeit bei der Teambildung zu erreichen, z. B. über die Aufnahme der Ordinationsgebühr auch für Hinzuzuziehende, die Erweiterung des ASV-Ziffernkranzes um weitere Leistungen der Teammitglieder sowie die Schaffung einer Team-Pauschale, die die Kommunikationsleistungen im ASV-Team abbildet. Dafür hält die AG Kontakt zu den Ansprechpartnern (G-BA, KBV). Probleme aus der Praxis sollen gesammelt, aufbereitet und einer Lösung zugeführt werden. Die Kollegen in der ASV sollen praktische Unterstützung erhalten.

Leitung: Silke Zinke, Kernteam: Edmund Edelmann, Kirsten Karberg, Eugen Feist, Sonja Froschauer, Martin Welcker, Xenofon Baraliakos

AG Honorar und Gebührenordnung Der Honorierung ärztlicher Leistungen in Praxen und Ambulanzen kommt eine zentrale Rolle in der ambulanten Patientenversorgung zu. Wirtschaftliche Sicherheit schafft den Rahmen für eine gute Versorgung. Dazu dienen der EBM und die GOÄ. Ziel der AG ist es, die Weiterentwicklung der Gebührenordnungen eng zu begleiten und sich für eine adäquate Honorierung der rheumatologischen Leistungen einzusetzen. Dafür hält die AG engen Kontakt zur KBV und stimmt sich eng mit anderen Verbänden ab. Die Mitglieder der AG vertreten die Interessen der internistischen Rheumatologie in Terminen und Arbeitsgruppen in Berlin.

Leitung: Silke Zinke, Sonja Froschauer, Edmund Edelmann, Kernteam: Martin Welcker, Michael Rühlmann, Florian Schuch

AG Kongress Der im Frühjahr stattfindende alljährliche Kongress des BDRh soll den Kontakt zur Politik stärken, über Neuigkeiten aus der Berufspolitik sowie aktuelle Entwicklungen informieren und einen aktiven Austausch zwischen Mitgliedern und Verbandsvorstand fördern. Ergänzt werden soll der Kongress künftig um medizinisch relevante Vorträge zu rheumatologischen Krankheitsbildern.

Der Nachwuchsförderung soll mehr Raum eingeräumt werden. Der Kongress ist ein wichtiges wirtschaftliches Standbein des BDRh. Ziel der AG ist es, ein attraktives Kongressprogramm in Zusammenarbeit mit der Rheumaakademie zu gestalten und für eine rege Teilnahme seitens der Kollegen zu werben.

Leitung: Christoph Fiehn, Kernteam: Silke Zinke, Sonja Froschauer, Michael Rühlmann (ab 2021), Hinzuzuziehende: Rheumaakademie, BDRh Service GmbH

AG Digitalisierung und IT Ziel der AG ist das Erfassen der wichtigsten Trends in diesem Themenbereich, um für die Erfordernisse der nächsten Jahre vorbereitet zu sein. Dies umfasst auch die Beobachtung der politischen Entscheidungen zur Digitalisierung und ggf. eine gezielte Interessensvertretung für die Rheumatologie. Weiter sollen Empfehlungen erarbeitet werden, welche Tools im rheumatologischen Alltag nutzbar sein könnten. Die AG Digitalisierung und IT begleitet auch die Umstellung von RheumaDok auf die neue Softwareplattform RheMIT und unterstützt diese z. B. durch die Durchführung von Schulungsmaßnahmen.

Leitung: Martin Welcker, Kernteam: Silke Zinke, Kirsten Karberg, Sonja Froschauer, Hinzuzuziehende: Martin Feuchtenberger, Michael Schumann (itc-ms), Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie, Verband Rheumatologischer Akutkliniken, Deutsches Rheumaforschungszentrum, Edmund Edelmann (für Selektivverträge) →

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

BDRh

Projekte sind zeitlich begrenzte Themen mit klarem Ziel und Inhalt. AGs können und sollen Projekte initiieren. Aktuell werden folgende Themen bearbeitet:

Projekt Famulaturprogramm Das Famulaturprogramm für Praxen und Ambulanzen soll helfen, die internistische Rheumatologie unter den Studierenden bekannter zu machen und mehr Studierenden die Möglichkeit zu eröffnen, das Fach durch eigene Tätigkeit kennenzulernen und sich so ggf. für eine Weiterbildung zu interessieren. Ziel ist, mehr Famulanten für eine Famulatur in der Rheumatologie zu gewinnen und die Praxen, die sich bereit erklären, maximal zu unterstützen, sowohl finanziell als auch klinisch.

Leitung: Silke Zinke, Beteiligt: Michael Rühlmann, Florian Schuch

Projekt RheumaPreis Die Initiative RheumaPreis ist 2009 gegründet worden, seit 2010 ist der BDRh einer von 10 Partnerorganisationen und ist aktives Mitglied in der Jury zur Auswahl der Preisträger. Ab 2020 wird die Initiative RheumaPreis eine AG in der Rheumaakademie werden.

Ziel des RheumaPreises ist die Auszeichnung herausragender Beispiele für den Umgang mit chronisch-rheumatischen Krankheiten im Berufsalltag, die Anregungen zur Veränderung bestehender Situationen und zu großer Offenheit geben und die zeigen, wie gemeinsames Engagement von Arbeitgebern und Arbeitnehmern Zufriedenheit, Leistungsfähigkeit und Selbständigkeit am Arbeitsplatz erhalten können. Es werden jährlich drei Preisträger aus den Bewerbungen ermittelt und im Rahmen einer feierlichen Preisverleihung ausgezeichnet. Leitung: Kirsten Karberg

Projekt Memorandum BDRh Die Versorgungswirklichkeit der ambulanten Rheumatologie ist entscheidend dafür, ob rheumatische Erkrankungen in unserer Zeit leitliniengerecht behandelt werden. Sie bestimmt daher auch wesentlich die Prognose der Patienten. Das Memorandum des BDRh soll den aktuellen Stand der ambulanten Versorgung beschreiben und aufzeigen, welche Qualitätsprojekte, wie z. B. Versorgungsverträge, ASV, RFA-Ausbildung u. a., geschaffen wurden, um eine hochwertige Versorgung unserer Patienten zu sichern. Darüber hinaus definiert es Standards, welche in ambulanten rheumatologischen Einheiten eine zeitgemäße und leitliniengerechte Behandlung sicherstellen sollen. Das Memorandum wird ein Bekenntnis des BDRh zur Versorgungssicherheit aller rheumatologischer Patienten durch Früh- bzw. Notfallsprechstunden, Treat-to-Target und der angemessenen Delegation ärztlicher Leistungen sowie Schaffung neuer Kassensitze sein und wird auch auf das Thema Sicherung des rheumatologischen Nachwuchses eingehen. Leitung: Christoph Fiehn

Zur Verfolgung seiner Ziele arbeitet der BDRh mit vielen weiteren Institutionen zusammen. Für diese Schnittstellen wurden jeweils feste Ansprechpartner festgelegt: SpiFa – Silke Zinke, Edmund Edelmann Rheumaakademie – Wissenschaftliches Kuratorium: Kirsten Karberg, Eugen Feist, Florian Schuch Gesellschafterversammlung: Silke Zinke, Kirsten Karberg BDI und DGIM – Martin Welcker, Wiegand Müller-Brodmann Bündnis für Rheumatologie – Silke Zinke, Kirsten Karberg, Eugen Feist, Xenofon Baraliakos, Edmund Edelmann Rheuma Management – Edmund Edelmann (Hrsg.), Silke Zinke (Hrsg.), Beirat: alle Mitglieder des Bundesvorstands Ansprechpartner für Verordnungen, Praxismanagement und Regresse – Martin Welcker UEMS – Jürgen Wollenhaupt, Eugen Feist Politische Vertretung in Berlin – Silke Zinke, Kirsten Karberg, Edmund Edelmann Wollen Sie mehr über die Arbeitsgruppen erfahren? Dann kommen Sie zum BDRh-Kongress am 27./28. März 2020, wo wir der Verbandsarbeit eine eigene Session gewidmet haben!

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

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WWW.BDRH.DE

AMBULANTE FAMULATUREN

Förderung in haus- oder fachärztlichen Vertragsarztpraxen Die Förderung des rheumatologischen Nachwuchses wird insbesondere im niedergelassenen Bereich eine zentrale Herausforderung in den kommenden Jahren sein. Daher wird der neue Bundesvorstand des BDRh dies auch als ein Schwerpunktthema in Angriff nehmen. In vielen KV-Bezirken gibt es schon heute Programme zur Förderung von Famulaturen in niedergelassenen Praxen. Wir haben für Sie eine Übersicht der uns bekannten Förderprogramme zusammengestellt. Haben Sie weitere Informationen?

Dann freuen wir uns über eine Mitteilung an kontakt@bdrh.de.

KV

Förderung

Antrag durch

Auszahlung an

Baden-Württemberg

160 € pro Monat, max. 2 Monate

Vertragsarzt nach Ende der Famulatur

Vertragsarzt*

Bayern

500 € pro Monat im ländlichen Raum + Drohende Unterversorgung/ Unterversorgung = 100/200 € + Entfernungszuschlag 150 € max. 2 Monate

Famulus vor der Famulatur

Famulus

Berlin

165 € pro Monat bzw. 41,25 € pro vollendeter Woche

Vertragsarzt nach Ende der Famulatur

Vertragsarzt*

Brandenburg

200 € (300 € bei KV RegioMed Lehrpraxis), einmal pro Jahr

Famulus nach Ende der Famulatur

Famulus

Bremen

160 € pro Monat, max. 2 Monate

Vertragsarzt

Famulus

Hamburg

150 € pro Monat, max. 2 Monate

Famulus

Famulus

Hessen

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Niedersachsen

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400 € pro Monat in Förderungsgebieten

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Saarland

500 € pro Monat, max. zwei Monate

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Sachsen

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Sachsen-Anhalt

200 € pro Monat, max. 2 Monate

Famulus nach Ende der Famulatur

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Schleswig-Holstein

50 € pro Woche, 75 € pro Woche außerhalb von Kiel und Lübeck, 100 € pro Woche in einer Teampraxis, max. zwei Monate

Vertragsarzt oder Famulus vor der Famulatur

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Thüringen

250 € pro Monat, max. 2 Monate

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Westfalen-Lippe

Hausarztpraxis: bis zu 400 € pro Monat; allgemeine fachärztliche Praxis: bis zu 200 € im Monat; max. zwei Monate

Famulus bis 4 Wochen vor der Famulatur

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BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

STELLUNGNAHME DES BDRH ZUM FAIRER-KASSENWETTBEWERB-GESETZ (GKV-FKG)

Gefahr einer eingeschränkten Diagnosevergütung bei Selektivverträgen gebannt Die Passage eines Gesetzentwurfs des GKV-FKG hätte negative Konsequenzen für Selektivverträge nach § 140a SGB V und damit für die rheumatologische Versorgung nach sich gezogen. Vereinbarungen, die bestimmte Diagnosen als Voraussetzung für Vergütungen vorsehen, wären demnach unzulässig geworden. Diese Fehlentwicklung ist nach Intervention des BDRh vor allem dank der tatkräftigen Mithilfe von Christa Stewens und Renate Schmidt nun in letzter Minute vom Tisch.

Mit dem Gesetzentwurf der Bundesregierung für einen fairen Kassenwettbewerb in der GKV, Fairer-Kassenwettbewerb-Gesetz – GKV-FKG, möchte das Bundesgesundheitsministerium (BMG) Wettbewerbsverzerrungen zwischen den Krankenkassen vermindern. Immer wieder wurden Fälle bekannt, in denen die Krankenkassen eine vermehrte und nicht sachgerechte Codierung der bisher 80 Morbi-RSA relevanten Diagnosen forciert hatten.

Insoweit verwundert es nicht, dass diese Problematik im Gesetzgebungsverfahren aufgegriffen wurde. Leider war der entsprechende Gesetzes-Passus im Entwurf zum GKV-FKG „Vereinbarungen, die bestimmte Diagnosen als Voraussetzung für Vergütungen vorsehen, sind unzulässig…“ geeignet, insbesondere fachärztliche Selektivverträge nicht mehr durch die Prüfung durch das Bundesversicherungsamt oder die regionalen Prüfeinrichtungen der Bundesländer zu bringen.

Aus unserer Sicht wären bei einer 1:1-Umsetzung dieses Gesetzestextes alle Selektivverträge des BDRh, der BDRh Service GmbH und auch regionale Vereinbarungen zwischen den Kassenärztlichen Vereinigungen und den Krankenkassen zur Verbesserung der rheumatologischen Versorgung künftig unzulässig gewesen. Denn Selektivverträge in der Rheumatologie müssen zwangsläufig diagnosegebunden sein.

Unsere Selektivverträge nach § 140a zur Versorgungslandschaft Rheuma (mit der Barmer GEK und RheumaOne Modul

2), zur Arzneimitteltherapie (RheumaOne Modul 1 mit ca. 35 Krankenkassen), und die beiden Innovationsfondsprojekte VERhO und PETRA sind an eine einzelne Diagnose wie die rheumatoide Arthritis etc. gebunden.

Der BDRh hatte daher im Vorfeld der letzten Abstimmung des Gesetzentwurfes im Bundestag Mitte Februar 2020 eine Stellungnahme an die gesundheitspolitischen Entscheidungsträger im Bundestag und an den Bundesgesundheitsminister Jens Spahn geschickt. In der Stellungnahme wurde die Gefahr thematisiert, dass damit alle bestehenden und künftigen qualitätsorientierten Selektivverträge in der Rheumatologie nicht mehr möglich sind, dass Versorgungsverbesserungen durch diese Verträge gefährdet wären.

Unserer Stellungnahme schlug daher vor, den in Absatz 2 ergänzten Satz wie folgt umzuformulieren: „Vereinbarun-

gen, die bestimmte Diagnosen als alleinige Voraussetzung für Vergütungen vorsehen, sind unzulässig, ein Beitrag zur Verbesserung der Versorgung muss erkennbar sein […].“* Mit der entscheidenden politischen Unterstützung von Christa Stewens und Renate Schmidt ist es Anfang Februar gelungen, eine für die Rheumatologie ungeeignete Gesetzesänderung des § 140a abzuwenden! m Dr. med. Silke Zinke 1. Vorsitzende Dr. med. Edmund Edelmann Stellv. Vorsitzender Kontakt Dr. Edmund Edelmann edelmann@bdrh.de * detaillierte Stellungnahme siehe www.bdrh.de

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

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BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

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JUVENILE IDIOPATHISCHE ARTHRITIS

Die wichtigsten Aspekte der neu publizierten S2k-Leitlinie 2019 Ende November 2019 wurde die 3. Auflage der S2k-Leitlinie zur Therapie der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) federführend von der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR) und der Deutschen Gesellschaft für Kinder-und Jugendmedizin (DGKJ) herausgegeben.

Wie die Leitlinienautoren um Prasad T. Oommen, Düsseldorf, betonen, wurden bei der JIA dank neuer Therapien und der konsequenteren Anwendung von „Treat-to-target“-Strategien große Fortschritte erzielt, sodass das angestrebte Ziel einer inaktiven Erkrankung bzw. Remission inzwischen von 70-95 % der Patienten in den ersten Behandlungsjahren erreicht wird und sich auch bereits die Langzeitprognose der Patienten verbessert hat. Vor dem Hintergrund der neu verfügbaren bDMARDs (in absehbarer Zeit dürften auch JAK-Inhibitoren eine Rolle spielen) bildet die neue Leitlinie den aktuellen Wissensstand zu den verschiedenen Formen der JIA, so der systemischen JIA (sJIA), persistierenden oder erweiterten Oligoarthritis (OA), Rheumafaktor- negativen wie positiven Polyarthritis (RF- PA/RF+ PA), Psoriasisarthritis (PsA), Enthesitis-assoziierten Arthritis (EAA) und anderen Arthritiden in Form evidenzund konsensbasierter Empfehlungen für deren Behandlung ab.

Mit einer Konsensstärke von durchgehend über 80 % wurden 12 übergeordnete Prinzipien und 14 individuelle Empfehlungen formuliert.

Übergeordnete Therapieprinzipien Eingangs wird betont, dass (1) die JIA eine heterogene Gruppe von Krankheiten umfasst, was bei der Therapie zu berücksichtigen ist. Eine kausale Therapie ist aktuell noch nicht möglich.

Es sollten (2) Kinder und Jugendliche mit Arthritis und V. a. JIA innerhalb von 6 Wochen nach Symptombeginn einem Kinderund Jugendrheumatologen vorgestellt werden und zeitnah eine augenärztliche Vorstellung zur Uveitis-Diagnostik erfolgen.

Als Therapieziele werden (3) eine möglichst komplette Symptom-/Entzündungskontrolle, Verhinderung von Folgeschäden und Begleiterkrankungen, normale Alltagsfunktion sowie altersgerechte Entwicklung und möglichst optimale Lebensqualität der Patienten mit JIA ausgegeben. Es sollen (4) Kinder und Jugendliche sowie deren Familien koordiniert, problemorientiert und interdisziplinär betreut werden; ein Kinder- und Jugendrheumatologe sollte die Therapieplanung/-koordination übernehmen. Betont wird (5) die Möglichkeit, an einer Patientenschulung teilzunehmen und dass Patienten/Familien Informationen über Selbsthilfeangebote erhalten sollten. Auch sollte (6) die aktuelle psychosoziale Situation des Kindes und seiner Familie sowie eventuelle Lebenskrisen regelmäßig erfasst und in der Therapieplanung berücksichtigt werden. Ein

niedrigschwelliger Zugang zu einem psychosozialen Team sollte gewährleistet werden. Weiter sollte (7) die Festlegung der Behandlungsziele und des therapeutischen Vorgehens im Rahmen einer partizipativen Entscheidungsfindung zwischen Patienten/Eltern und dem pädiatrischen Behandlungsteam erfolgen.

Es soll (8) eine aktive JIA so früh wie möglich medikamentös behandelt werden, wobei sich (9) sie medikamentöse Therapie nach Aktivität, Schwere und Risikoprofil der Grunderkrankung richtet. Festgehalten wird, dass (10) das Behandlungsziel im frühzeitigen Erreichen und der Erhaltung einer Remission oder einer niedrigen Krankheitsaktivität (Treat-to-target) besteht und die Therapiesteuerung durch die regelmäßige Beurteilung des Ansprechens mit spezifischen, evaluierten Messinstrumenten (z. B. JADAS) erfolgen sollte. Empfohlen wird (11) die Teilnahme behandelnder kinder- und jugendrheumatologischer Einrichtungen an qualitätssichernden Maßnahmen sowie Pharmakovigilanzregistern. Zudem sollten (12) Jugendliche und junge Erwachsene mit JIA zur Sicherstellung der Behandlungskontinuität und eines bestmöglichen Outcomes geplant, gut vorbereitet und mit allen notwendigen Informationen zum bisherigen Krankheitsverlauf in die internistisch-rheumatologische Weiterbetreuung übergeben werden (Transition).

Empfehlungen zur medikamentösen Therapie Zur Symptomverbesserung einer aktiven Arthritis sollten (1) bei allen JIA-Subtypen NSAR als initiale oder begleitende Therapie eingesetzt werden. Auch sollte (2) zur Therapie der aktiven Arthritis bei JIA eine i.a.-Injektion von kristalloidem Glukokortikoid (Triamcinolonhexacetonid) genutzt werden. Es sollten (3) Glukokortikoide in systemischer Applikation bei hoher Krankheitsaktivität für nicht-systemische und systemische JIA-Verlaufsformen eingesetzt werden, dies jedoch aufgrund unerwünschter Wirkungen und der Verfügbarkeit anderer Therapien nicht langfristig. In puncto csDMARDs sollte (4) Methotrexat (MTX) bei nicht ausreichender Wirksamkeit von NSAR, hohem oder wiederholtem Steroidbedarf oder polyartikulärer JIA (pJIA) eingesetzt werden. Es kann auch bei sJIA erwogen werden, sollte aber nicht zur Therapie der isolierten axialen EAA eingesetzt werden. Des Weiteren kann (5) Sulfasalazin bei der peripheren Arthritis der EAA angewendet werden.

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führenden Übungsprogrammen im häuslichen Umfeld sollen in das Therapiekonzept integriert werden. Spezielle Hilfsmittel bei Achsenabweichungen oder Wachstumsverzögerung können zur Vermeidung von Fehlbelastungen, Stabilisierung der Gelenke (z. B. Hand-, Finger-Fußorthesen) und Normalisierung der Bewegungsmuster empfohlen und ärztlich verordnet werden. Überdies kann (11) der Einsatz physikalischer Therapien (u. a. Thermotherapie, Elektrotherapie, Massage und Lymphdrainage) erwogen werden. Auch sollten (12) JIA-Patienten zu einem aktiven Lebensstil und zu sportlichen Aktivitäten ermutigt werden. Es sollten (13) bei ausbleibendem Erfolg konservativer Therapiemaßnahmen oder Komplikationen (z. B. bei Achsfehlern, bei Beinlängendifferenzen oder Gelenkdestruktion) Kinderorthopäden hinzugezogen werden. Last but not least soll (14) bei Bedarf frühzeitig eine psychologische Betreuung in der pädiatrisch-rheumatologischen Regelversorgung erfolgen, um psychische Probleme und Verhaltensauffälligkeiten früh zu erfassen und zu behandeln. m

Nun zu den bDMARDs: Hier sollte (6) bei unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit auf eine csDMARD-Therapie (z. B. MTX) bei nicht-systemischer JIA und kann bei sJIA ein TNFα-Inhibitor eingesetzt werden. Bei dessen Wahl gilt es, extraartikuläre Manifestationen zu berücksichtigen. Es kann (7) Abatacept bei Patienten mit pJIA bei Versagen eines DMARDs eingesetzt werden. Es sollte (8) Tocilizumab bei MTX-refraktärer polyartikulär verlaufender JIA entweder in Kombination mit MTX oder als Monotherapie eingesetzt werden. Dies kann entweder alternativ zu einem TNFα-Blocker oder nach unzureichendem Ansprechen auf einen solchen geschehen. Bei aktiver sJIA sollen (9) vorrangig IL-1-Inhibitoren (Anakinra, Canakinumab), Glukokortikoide (letztere möglichst nicht langfristig) oder Tocilizumab eingesetzt werden.

Empfehlungen zur nicht-medikamentösen Therapie Bei Bedarf sollen (10) strukturierte Behandlungen durch einen speziell geschulten bzw. spezialisierten Physiotherapeuten/Ergotherapeuten in Kombination mit der medikamentösen Therapie erfolgen, um die Gelenkbeweglichkeit zu erhalten bzw. zu verbessern. Anleitungen zu individuellen, täglich durchzu-

Systemische JIA

Oligoarthritis persistierend

Enthesisassoziierte Arthritis

Quelle: https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/ 027-020l_S2k_Juvenile_Idiopathische_Arthritis_2019-12_01.pdf; 30. November 2019

Oligoarthritis erweitert

RFPolyarthritis

RF+ Polyarthritis

Psoriasisarthritis

soll: Empfehlung A

Systemische Glukokortikoide

bei hoher Krankheitsaktivität

kein langfristiger Einsatz

Methotrexat

bei nicht ausreichender Wirksamkeit von NSAR

bei hohem oder wiederholtem Steroidbedarf

Sulfasalazin

extraartikuläre Manifestationen berücksichtigen

bei unzureichendem Ansprechen/ Unverträglichkeit von csDMARD

TNFa-Inhibition

oder

Tocilizumab

bei MTXrefraktärer JIA, alternativ zu Anti-TNF

oder

Abatacept

bei DMARDVersagen

sollte: Empfehlung B kann erwogen werden: Empfehlung C

andere Arthritis

bei aktiver Arthritis

Intraartikuläre Glukokortikoide

IL-1- bzw.

IL-6Blockade

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Abb.: Therapiealgorithmus zur medikamentösen Therapie der unterschiedlichen JIA-Subtypen

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BILDGEBENDE DIAGNOSTIK

Destruierende Fingerendgelenkspolyarthrose – gelegentlich eine diagnostische Herausforderung ANAMNESE: Eine 68-jährige Patientin stellt sich zur rheumatologischen Abklärung vor. Sie berichtet über zunehmende schmerzhafte Schwellung an einzelnen Fingerendgelenken seit 2018. Deformierungen und Funktionseinschränkungen seien an einzelnen Fingerendgelenken beider Hände aufgetreten.

KLINISCHER BEFUND: 142 cm, 66 kg. Gelenkstatus: Deutliche kolbige Auftreibungen mit Streckdefiziten an den Fingerendgelenken D2 und D3 rechts sowie D2 und D5 der linken Hand und D2, 3 und 5 der rechten Hand. Ferner spindelförmige Schwellung am Fingermittelgelenk D4 rechts (Abb. 1).

LABOR: CRP 4,5 mg/l (Norm bis 5 mg/l), RF neg., ccP-Ak neg.

ANA 1:100, ENA-Subtypisierung negativ.

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK ZUR ABKLÄRUNG: RÖNTGEN: Hände beidseits dv: destruierende Fingerendgelenkspolyarthrose (Heberden-Typ). Zusätzlich Rhiz- und STTArthrose bds. (Abb. 2).

DIAGNOSE: destruierende Fingerpolyarthrose vom Heberden-Typ BEMERKUNGEN: Als Heberden-Arthrose bezeichnet man eine Polyarthrose, d. h. eine degenerative Gelenkerkrankung, welche die Finger bzw. die Hand betrifft. Es handelt sich um eine primär nicht-entzündliche Knorpelerkrankung, die progredient verläuft. Die Ursache ist unbekannt, es handelt sich um ein idiopathisches Krankheitsbild. Immer häufiger werden jedoch genetische Faktoren mit der Erkrankung in Verbindung gebracht. Das Lebensalter wirkt hierbei prädisponierend. Frauen sind besonders in der Postmenopause betroffen.

Abb. 1: Klinisches Bild: destruierende Fingerpolyarthrose mit Fehlstellungen an den Fingerendgelenken D2, 3 und 5 rechts und D2 und 5 links

Charakteristisch für die Heberden-Arthrose ist der Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP) mit dem Auftreten von typischen Heberden-Knoten. Häufig sind die Zeigefinger und die kleinen Finger betroffen. Das Auftreten der typischen Knoten ermöglicht in den meisten Fällen eine Blickdiagnose. Eine ausführliche Anamnese, mit Beschreibung der oben genannten klinischen Symptome, kann die Diagnose erhärten. In der Bildgebung ist das Röntgenbild der Goldstandard. Im Spätstadium sind vor allem folgende radiologische Zeichen nachweisbar: Osteophyten, Gelenkspaltverschmälerung und Sklerosierung.

THERAPIE: Zur Therapie werden Schmerzmittel (Analgetika), Kortison-Injektionen in das Gelenk, selten operative Verfahren (insbesondere die Gelenkversteifung, Arthrodese) und die Radiosynoviorthese verwendet. Außerdem kommen Krankengymnastik, Ergotherapie, physikalische Therapie (Kälte-/Wärmeanwendungen) und punktuell Röntgenreizbestrahlung zum Einsatz. Empfohlen werden Fingerbewegungsübungen. m

Abb. 2: Hände bds. dv.: destruierende Fingerendgelenkspolyarthrose (Heberden-Typ). Ferner Rhiz- und STT-Arthrose bds.

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin Romanstr. 9, 80639 München

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Anti-TNF-Therapien: Kein erhöhtes Risiko für Tumorrezidive Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) und anderen Autoimmunerkrankungen wie CED oder Plaque-Psoriasis war die Sicherheit von Anti-TNFα-Therapien im Fall von Tumoren in der Vorgeschichte bislang fraglich. Weitgehend Entwarnung geben nun Akbar K. Waljee, Ann Arbor (USA), und eine internationale Studiengruppe auf Basis einer dänischen, bevölkerungsbasierten Kohortenstudie, die die Entwicklung von Tumorrezidiven und neuen Primärtumoren in diesem Kontext untersuchte.

Eingeschlossen wurden 25.738 Erwachsene ≥18 Jahre mit RA, CED oder Psoriasis und einer primären Krebsdiagnose zwischen Januar 1999 und Dezember 2016. Die Patienten wurden rekrutiert aus dem prospektiven „Danish National Patient Registry“ sowie „Danish Cancer Registry“ und im Verhältnis 1:10 gematcht zwischen 434 Patienten auf Anti-TNFαTherapien und 4.328 Kontrollen ohne diese Therapieform ( je 68 % Frauen).

Die mit TNFα-Inhibitoren behandelten Patienten waren mit im Mittel 55,4 vs.

63,1 Jahre jünger, häufigster Primärtumor war mit 52 % in beiden Gruppen Hautkrebs. Zum Zeitpunkt der Diagnose der entzündlichen Erkrankung (ca. 56 % RA, 35 % CED, 16 % Psoriasis) waren die Patienten der Anti-TNFα-Gruppe um 6 Jahre jünger, trugen also ein potenziell

höheres Risiko für die Entwicklung sekundärer Komplikationen. Ausschlusskriterien waren eine Krebsdiagnose vor der ersten Anti-TNFα-Therapie und neue CED, RA oder Psoriasis nach dem Beginn der Anti-TNF-Therapie. Unter Anwendung von adjustierten Cox-proportionalen Regressionsanalysen wurde das primäre Outcome (Rezidiv oder neuer Primärtumor) bei Patienten auf einer Anti-TNFα-Therapie mit der Kontrollgruppe verglichen, gematcht nach Geschlecht, Erkrankung, Tumorentität und der Zeit zwischen der Krebsdiagnose und ersten Anti-TNFα-Therapie.

Während des Follow-up über median 5,6 Jahre mit 18.752 Personenjahren (PJ) entwickelten 635 Patienten ein Tumorrezidiv oder neuen Primärtumor, darunter 72 unter einer Anti-TNFα-Therapie und

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563 in der Kontrollgruppe. Die mediane Zeit zwischen Anti-TNFα-Therapie und Diagnose eines Rezidivs oder de-novo Primärtumors betrug 2,8 Jahre. Die Inzidenz für ein Tumorrezidiv oder neuen Primärtumor betrug 30,3 Fälle (95% KI 24,0–38,2) pro 1.000 PJ in der Anti-TNFαTherapiegruppe und 34,4 Fälle (95% KI 31,7–37,3) pro 1.000 PJ in der Kontrollgruppe, entsprechend einer adjustierten Hazard ratio von 0,82 (95% KI 0,61–1,11).

Somit waren TNFα-Inhibitoren etwa bei RA nicht mit einem erhöhten Risiko für ein Rezidiv oder die Entwicklung eines neuen Primärtumors assoziiert, auch das Timing der Anti-TNFα-Therapie nach der initialen Krebsdiagnose beeinflusste dieses Ergebnis nicht. m Quelle: Lancet Gastroenterol Hepatol 2019; doi: 10.1016/S2468-1253(19)30362-0

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Übergewicht kann Therapieansprechen mindern Adipöse Menschen erkranken nicht nur häufiger an rheumatoider Arthritis (RA), bei ihnen wirken auch viele Medikamente weniger gut. Nach einer aktuellen Analyse von Daten des deutschen Biologika-Registers RABBIT durch DRFZ-Experten um Martin Schäfer, Berlin, betrifft dies csDMARDs wie Methotrexat (MTX), aber vor allem auch bDMARDs, die an einem spezifischen Zytokin ansetzen. Bei Frauen waren diese Effekte insgesamt stärker ausgeprägt.

Frauen sind stärker betroffen Um den möglichen kombinierten Einfluss von Adipositas, Geschlecht und Therapiewahl bei RA-Patienten zu evaluieren, wurden Daten des RABBIT-Registers von 2009 bis 2019 unter die Lupe genommen. Zu den bewerteten Medikamenten gehörten csDMARDs wie MTX, die TNFα-Inhibitoren Adalimumab, Infliximab, Etanercept, Certolizumab und Golimumab sowie Abatacept, Rituximab und Tocilizumab (ebenso – je nach Verfügbarkeit – deren Biosimilars). Die Effektivität wurde am DAS28-Score festgemacht, eine Adipositas war gemäß den WHO-Kriterien als BMI ≥30 definiert. Eingeschlossen wurden 7.845 Frauen und 2.748 Männer, von denen 2.192 bzw. 718 adipös waren. Das mittlere Alter betrug 58 Jahre. Adipöse Patienten hatten häufiger mehrere Komorbiditäten, waren aber seltener seropositiv und wiesen auch weniger erosive Veränderungen auf. Frauen hatten zu Baseline eine schlechtere körperliche Funktion, aber im Vergleich zu Männern niedrigere CRP-Werte.

Ein wichtiger Grund für den stärkeren Einfluss von den an einzelnen Zytokinen ansetzenden TNFα-Inhibitoren und Tocilizumab gegenüber breiter an T- bzw. B-Zellen angreifenden bDMARDs wie Abatacept und Rituximab dürfte sein, dass viszerales Fettgewebe selbst entzündliche Zytokine (TNF, IL-6) produziert und deren Konzentration bei Übergewichtigen folglich höher ist, und so das Therapieergebnis schwächen kann. Noch genauer ins Auge nehmen muss man künftig die geschlechterspezifischen Auswirkungen.

AUSBLICK

Frühere Studien wiesen bereits darauf hin, dass starkes Übergewicht die Effektivität von TNFα-Inhibitoren vermindern kann, wenig war hingegen zu entsprechenden Effekten von csDMARDs bekannt. Zum IL-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab gibt es keine ganz eindeutige Datenlage, einige Studien fanden keinen Einfluss des BMI zu Therapiebeginn auf die Wirksamkeit, andere zeigten das Gegenteil. Keine negativen Wirkungen bei Adipositas waren bislang für Abatacept oder Rituximab bekannt.

Im Ergebnis hatte die Adipositas einen negativen Einfluss auf die Verbesserung des DAS28-ESR bei Frauen auf csDMARDs mit einer Abnahme um -0,15 nach sechs Monaten. Adipöse Frauen zeigten auch ein geringeres DAS28-ESR-Ansprechen auf Anti-TNF-Therapien und Tocilizumab ( je -0,22), während ein entsprechender Effekt bei adipösen Männern nur unter einer Therapie mit Tocilizumab gegeben war (-0,41). Keine derartigen Befunde zeigten sich für Abatacept und Rituximab im Vergleich zu Normalgewichtigen. Auch bei der ESR alleine und der körperlichen Funktion (HAQ) waren geschlechtsspezifische Unterschiede evident. So belief sich der Effekt der Adipositas auf die Blutsenkung nach sechs Monaten unter TNFα-Inhibitoren auf -3,81 bei Frauen gegenüber +0,83 bei Männern. Bei adipösen Frauen zeigten sich überdies negative Effekte auf die körperliche Funktion für csDMARDs (-2,40 %-Punkte der vollen körperlichen Funktion), TNFα-Inhibitoren (-1,91 %-Punkte), Abatacept (-3,34 %-Punkte) und Tocilizumab (-2,38 %-Punkte).

Adipöse Frauen auf Anti-TNF-Therapien zeigten weiterhin eine geringere Verbesserung ihrer druckschmerzhaften Gelenke und in der globalen Patienten- bzw. Arztbeurteilung. Insgesamt gibt es somit eine stärkere Evidenz für einen größeren Einfluss starken Übergewichts auf die Therapiewirksamkeit bei Frauen.

Dies wird auch durch die geringere Wahrscheinlichkeit für eine DAS28-Remission in Monat 6 bei adipösen Frauen unter csDMARDs (Risk ratio, RR 0,80) und Anti-TNF-Therapien (RR 0,73) bestätigt. Bei adipösen Männern fand sich eine solche Korrelation nur für Tocilizumab (RR 0,59). m

Quelle: Rheumatology 2019; doi: 10.1093/rheumatology/kez535

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OSTEOPOROSE

Protektive Effekte von Statinen in Frage gestellt Das postulierte niedrigere Osteoporose-Risiko unter Statinen hängt womöglich von der Dosis ab. So ergab eine aktuelle österreichische Bevölkerungsstudie von Michael Leutner, Wien, und Kollegen ein sogar erhöhtes Risiko bei hoch dosierten Statinen. Bei Hochrisiko-Patienten unter hoch dosierten Statinen wären demnach regelmäßige Kontrollen und eine Anpassung der Osteoporose-Prävention ratsam. Ein Kritikpunkt an der viel diskutierten Studie ist jedoch, dass ein hohes LDL-Cholesterin per se mit einer geringeren Knochendichte (BMD) assoziiert ist und Patienten, die hoch dosierte Statine erhalten, bereits niedrigere BMD-Ausgangswerte aufweisen könnten, womit sich die Frage nach Henne und Ei stellen würde.

In der Studie wurden zwischen 2006 und 2007 Daten von knapp 8 Millionen Österreichern <90 Jahre (davon etwa gleich viele Männer wie Frauen) analysiert und 353.502 Patienten identifiziert, die für ≥1 Jahr eines der damals verfügbaren Statine (Simvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin) einnahmen. Diese Kohorte umfasste wiederum 11.701 Patienten (1.765 Männer, 9.936 Frauen), die nach ICD-10 die Diagnose Osteoporose erhalten hatten. Diese wurden nun mit einer Kontrollgruppe aus ca. 7,5 Millionen Patienten ohne Statin-Therapie verglichen (3,5 Millionen Männer, 4 Millionen Frauen). Unter ihnen wurden 68.699 Personen mit Osteoporose identifiziert (10.410 Männer, 58.289 Frauen). Es erfolgte eine Adjustierung auf Komedikationen (v. a.

Glukokortikoide, GK) und Komorbiditäten, die mit GK behandelt werden.

Im Ergebnis waren Statine signifikant mit einer 3-fach höheren Wahrscheinlichkeit

für die Diagnose Osteoporose verbunden im Vergleich zur Gruppe ohne diese Therapie (Odds Ratio, OR 3,62; p<0,01).

Niedrig dosierte Statine (0-10 mg/Tag) waren allerdings mit einem signifikant geringeren Osteoporose-Risiko verbunden. Die Effekte waren für die einzelnen Statine sehr ähnlich (Lovastatin OR 0,39, p<0,05; Pravastatin OR 0,68, p<0,01; Simvastatin OR 0,70, p<0,01; Rosuvastatin OR 0,69, p<0,01). Das Osteoporose-Risiko stieg hingegen signifikant im Vergleich zur Kontrollgruppe bei jenen Teilnehmern, die Statine in höheren Dosen einnahmen, so im Fall von >40 mg Simvastatin (OR 1,64; p<0,01), >20 mg Atorvastatin (OR 1,78; p<0,01) und >20 mg Rosuvastatin (OR 2,04; p<0,01).

Aus neueren Untersuchungen (in-vitro-, in-vivo- und Kohortenstudien) ist bekannt, dass Statine die Knochenbildung fördern, mutmaßlich z. B. durch eine erhöhte BMP-2-Expression. Die Autoren

vermuten, dass die Rolle der Sexualhormone eine Erklärung für das paradoxe Ergebnis bietet. So könnte die starke LDL-Cholesterinsenkung durch Statine in hoher Dosis den Östrogenspiegel absenken und einen mit der Menopause vergleichbaren Effekt ausüben mit negativer Beeinflussung der BMD. Eine ähnliche Wirkung könnte durch die mit Statinen offenbar assoziierte Senkung des Testosteronspiegels angestoßen werden.

Noch besteht hier aber viel Forschungsbedarf und es ist durchaus möglich oder gar wahrscheinlicher, dass bei den Teilnehmern unter hoch dosierten Statinen aufgrund eines hohen LDL-Cholesterins die BMD bereits zuvor reduziert war und die Osteoporose-Diagnose wahrscheinlicher machte. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2019; 78(12): 1706-1711

Dual wirksamer Sclerostin-Inhibitor zugelassen Nach dem positiven Votum des Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) erteilte die Europäische Kommission am 11. Dezember 2019 nun im zweiten Anlauf die Zulassung von Romosozumab (Evenity®) als 105 mg Lösung zur s.c.-Injektion zur Therapie postmenopausaler Frauen mit schwerer Osteoporose und hohem Frakturrisiko.

Im Juni 2019 war für den monoklonalen Antikörper Romosozumab zunächst aus Sicherheitsbedenken wegen eines potenziell erhöhten kardiovaskulären Risikos in einer Phase-III-Studie eine negative Stellungnahme seitens des CHMP abgegeben worden. Nach erneuter Prüfung aller Daten gelangte es im Oktober 2019 doch zu einer positiven Opinion mit

allerdings einer strikten Beschränkung auf schwere Osteoporose.

Explizit kontraindiziert ist Romosozumab bei Patientinnen mit einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der Vorgeschichte, gleiches gilt für solche mit Hypokalzämie. Häufigste Nebenwirkungen von Romosozumab sind Nasopharyngi-

tis und Arthralgien – letzteres dürfte eine Anwendung in der Rheumatologie erschweren. Es sind weitere Maßnahmen und Studien geplant, um eine sichere Anwendung zu gewährleisten. m

Quelle: Mitteilung der EMA, 11. Dezember 2019

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FINGERPOLYARTHROSE

HOPE-Studie: Prednisolon kurzfristig eine Option Die gerade bei Frauen häufig auftretende Fingerpolyarthrose zeichnet sich durch eine hohe Krankheitslast und einen Mangel an effektiven Therapieoptionen aus. Da auch eine lokale Entzündung zu den Arthrose-Beschwerden beitragen kann, untersuchten niederländische Rheumatologen um Féline P. B. Kroon, Leiden, in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten HOPE-Studie die Effektivität und Sicherheit von kurzzeitig gegebenem Prednisolon bei schmerzhafter Fingerarthrose einhergehend mit einer synovialen Inflammation.

Eingeschlossen wurden in die Studie letztlich (von 149, die gescreent wurden) 92 Patienten mit symptomatischer Fingerpolyarthrose und Entzündungszeichen in den distalen und proximalen Interphalangeal (DIP/PIP)-Gelenken.

Geforderte Einschlusskriterien waren ≥4 DIP/PIP-Gelenke mit HeberdenKnoten; ≥1 DIP/PIP-Gelenk mit Weichteilschwellung oder Erythem, ≥1 DIP/ PIP-Gelenk mit positivem Power-Doppler-Signal oder einer synovialen Verdickung von ≥Grad 2 im Ultraschall und Fingerschmerzen von ≥30 auf einer 100 mm-VAS, die sich nach einer 48-stündigen NSAR-Washout-Phase verstärkten (dies war definiert als eine Verschlimmerung der Schmerzen um ≥20 mm auf

der VAS). Die zwischen 2015 und 2018 in zwei Zentren rekrutierten Teilnehmer wurde im Verhältnis 1:1 ( je 46 Patienten) für 6 Wochen auf 1x täglich orales Prednisolon 10 mg oder Placebo randomisiert, gefolgt von einem 2-wöchigen Tapering und einem 6-wöchigen Followup ohne die Studienmedikation. Primärer Endpunkt der Studie war die Stärke der Fingerschmerzen (VAS) in Woche 6 im Vergleich zu Baseline in einer modifizierten ITT-Analyse.

Jeweils 91 % der Patienten beider Behandlungsarme schlossen die 14-wöchige Studie ab. Die mittlere Veränderung zwischen Baseline und Woche 6 bezüglich der Fingerschmerzen auf der VAS be-

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trug −21,5 in der Prednisolon- gegenüber −5,2 in der Placebogruppe, was einer durchschnittlichen Differenz zwischen Prednisolon und Placebo von −16,5 (95% KI −26,1 bis −6,9; p=0,0007) entsprach.

Die Anzahl unerwünschter Ereignisse (UE) war ähnlich, schwere UE traten im Placeboarm (4 vs. 1) sogar häufiger auf.

Die Kurzzeittherapie mit 10 mg Prednisolon für 6 Wochen erwies sich somit bei schmerzhafter Fingerpolyarthrose mit klar definierter entzündlicher Komponente als wirksam und sicher und könnte im Praxisalltag künftig noch öfter eine wertvolle Behandlungsoption sein. m Quelle: Lancet 2019; 394(10213): 19932001

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GICHTARTHRITIS

SGLT2-Inhibition: Duales Wirkprinzip am Horizont?

Bei Typ-2-Diabetes kommen – oft in Kombination mit Metformin – zunehmend SGLT2-Inhibitoren als effektive orale Antidiabetika zum Einsatz, die zudem das bei diesen Patienten vielfach erhöhte kardiovaskuläre und renale Risiko potenziell reduzieren können.

Der in Deutschland zwar zugelassene, aber vom Hersteller wieder vom Markt genommene Vertreter dieser Substanzklasse, Canagliflozin, reduzierte in einer Post-hoc-Analyse zweier Studien nicht nur den Serumharnsäure-Spiegel, sondern halbierte auch das Risiko für Gichtschübe. Mit Empagliflozin und Dapagliflozin sind hierzulande zwei SGLT2-Inhibitoren verfügbar, eine Prüfung in Phase-III-Studien wäre sicher wünschenswert.

Bei Canagliflozin handelt es sich um einen SGLT2-Inhibitor, der bei Typ-2-Diabetes positive Effekte ausübt wie eine Verringerung des Glukose-Spiegels, des Gewichts und Blutdrucks, und zudem eine bessere Kontrolle der Albuminurie erlaubt. Wie für andere SGLT2-Inhibitoren wurde auch eine Reduktion des Serumharnsäure-Spiegels nachgewiesen. Um zu evaluieren, ob Canagliflozin bei Gicht protektive Effekte entfalten könnte, analysierte ein internationales Team um Bruce Neal, Sydney (Australien), die Daten des Phase-III-Programms CANVAS mit zwei randomisierten, klinischen Studien, in denen Canagliflozin 1x 100 oder 300 mg/Tag mit Placebo bei Typ-2-Diabetikern mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko verglichen wurde. 5.795 Patienten hatten Canagliflozin und 4.347 Placebo über median 3,6 Jahre erhalten, überwiegend waren dies Männer (mittleres Alter 63 Jahre) mit Diabetes über im Mittel 13,5 Jahre. Zu Baseline betrug der Serumharnsäure-Spiegel im Mittel 349 μmol/l, bei 40 % lag er über 360 μmol/l bzw. 6 mg/dl. Eine Gicht-Diagnose hatten 5 % der Patienten.

Canagliflozin: Harnsäuresenkung und Schubreduktion Die Differenz in der Reduktion des Serumharnsäure-Spiegels unter Canagliflozin gegenüber Placebo betrug 6,7 % (95% KI -7,3 bis -6,1), entsprechend einer Absenkung um -23,3 μmol/l (95% KI -25,4 bis -21,3). Bereits beim ersten Follow-up (Woche 6) war dieser Effekt gegeben und blieb im weiteren Verlauf bestehen. Signifikante Reduktionen der Serumharnsäure unter Canagliflozin zeigten sich bei Patienten ≥65 Jahre (-7,4 vs.

-6,1 %; p=0,019), Frauen (-9,1 vs. -5,4 %; p<0,0001), mit Adipositas (-7,3 vs. -5,8 %; p=0,017), Typ-2-Diabetes seit <12 Jahren (-7,7 vs. -5,7 %; p=0,001), HbA1c-Wert <8 % (-9,1 vs. -4,9 %; p<0,0001) und einer eGFR >60 ml/min./1,73 m2 (-7,3 vs. -4,0 %; p<0,0001). Überdies wurde die Wahrscheinlichkeit für einen Gichtschub oder Neubeginn einer Gichttherapie unter dem SGLT2-Inhibitor signifikant reduziert mit einer Hazard ratio (HR) von 0,53 (95% KI 0,40-0,71; p<0,0001). Die Rate von Gichtschüben oder der Neuverordnung einer Gichttherapie betrug unter Canagliflozin im Vergleich zu Placebo 4,1 vs. 6,6 pro 1.000 Patientenjahre (PJ). Bei separater Auswertung ergaben sich Raten von 2,0 vs. 2,6/1.000 PJ (HR 0,64; p=0,046) für Gichtschübe und 3,3 vs.

5,4/1.000 PJ für den Beginn einer neuen Gichttherapie (HR 0,52; p<0,0001). (1) Anlass für Euphorie besteht aufgrund dieser Daten nicht, bedenkt man, dass die Reduktion der Serumharnsäure verglichen mit jenen gut 25 % unter Allopurinol oder Febuxostat recht bescheiden ausfällt. Dennoch deutet sich eine protektive Wirkung an, die die Rationale für SGLT2-Inhibitoren bei Typ-2-Diabetikern mit Gicht oder hohem Risiko dafür liefern könnte. Darauf deutet auch eine große Kohortenstudie von Michael Fralick, Toronto (Kanada) und Kollegen, in der bei Typ-2-Diabetikern das Risiko für Gicht unter SGLT2-Inhibitoren versus GLP1Rezeptoragonisten 36 % niedriger war. (2) Interessant ist, wie Tuhina Neogi, Boston (USA), in einem Editorial anmerkt, dass Canagliflozin womöglich das Potenzial für eine duale Strategie hat, in dem mit einem Medikament Hyperurikämie und Gichtprophylaxe adressiert werden könnten. Überdies kann spekuliert werden, dass sich das bei Gicht erhöhte kardiovaskuläre, metabolische und renale Risiko reduzieren lässt. Vor genaueren Aussagen bleibt auf die Durchführung von Phase-III-Studien zu SGLT2-Inhibitoren bei Gichtpatienten zu hoffen. (3) m Quellen: 1 Lancet Rheumatol 2019; 1(4): e220-e228 2 Ann Intern Med 2020; doi: 10.7326/M19-2610 2 Lancet Rheumatol 2019; 1(4): e197-e199

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AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

COAST-X-Studie: Ixekizumab punktet auch bei nr-axSpA Bei ankylosierender Spondylitis (AS) ist mit Secukinumab ein IL-17A-Inhibitor bereits etabliert, die Zulassung von Ixekizumab ist nach zwei erfolgreich absolvierten Phase-III-Studien (COAST-V und COAST-W) nur noch eine Frage der Zeit. Zu beiden IL-17AInhibitoren wurden nun positive Phase-III-Ergebnisse zur nicht-röntgenologischen axialen Spondyloarthritis (nr-axSpA) auf der ACR-Jahrestagung in Atlanta vorgestellt. Atul Deodhar, Portland (USA), und Kollegen haben inzwischen die Ergebnisse der 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Parallelgruppen-Studie COAST-X-Studie zu Ixekizumab in dieser Indikation auch hochrangig publiziert.

In der COAST-X-Studie wurden insgesamt 303 Patienten mit aktiver nr-axSpA gemäß den ASAS-Klassifikationskriterien, mit einem BASDAI ≥4 und Rückenschmerzen ≥4, objektiven Entzündungszeichen (Sakroiliitis im MRT oder CRP-Wert >5 mg/l) und unzureichendem Ansprechen auf oder Intoleranz von NSAR im Verhältnis 1:1:1 auf Ixekizumab s.c. 80 mg alle 4 Wochen (Q4W) oder alle 2 Wochen (Q2W) oder Placebo randomisiert. Die Teilnehmer waren im Mittel ca. 40 Jahre mit einer durchschnittlichen Krankheitsdauer von 10 Jahren, der BASDAI lag bei 7 und das CRP bei 13 mg/l. Eine Anpassung der Basistherapie mit NSAR, csDMARDs, Analgetika, niedrigdosierten Glukokortikoiden sowie ein open-label Escape auf Ixekizumab Q2W war ab Woche 16 nach ärztlichem Ermessen gestattet.

Zusätzlich war nach ≥8 Wochen Ixekizumab Q2W auch eine nachfolgende Escape-Therapie mit einem TNFα-Inhibitor erlaubt. Die primären Endpunkte der Studie waren das ASAS40Ansprechen in Woche 16 und 52 (mit Non Responder-Imputation, NRI), als sekundäre Endpunkte wurden unter anderem der ASDAS, BASDAI und SPARCC-Score (Sakroilikalgelenke, SIG) erfasst.

Patienten mit ASAS40-Ansprechen (%)

80

Placebo (n=105) Ixekizumab Q4W (n=96) Ixekizumab Q2W (102)

70 60 50 40

40

31

35

30 20

30

19 13

10 0

012 4

8

12

16 20

24 28

32

36

44

52

Zeit (Wochen)

Abb.: COAST-X-Studie: ASAS40-Ansprechen bis Woche 52 auf s.c. Ixekizumab 80 mg Q4W oder Q2W versus Placebo bei Patienten mit nr-axSpA (NRI)

Anhaltend gutes ASAS40-Ansprechen Nach 16 Wochen (40 und 35 vs. 19 %; p=0,0016 bzw. p=0,0094) und auch 52 Wochen (31 und 29 vs. 14 %; p=0,0037 bzw. p=0,0045) erreichten unter Ixekizumab Q2W und Q4W signifikant mehr Patienten gegenüber Placebo den primären Endpunkt eines ASAS40-Ansprechens (Abb.), wobei der Unterschied bereits sehr früh statistisch signifikant war. Ein nicht unerheblicher Anteil jener Patienten, die auf eine offene Therapie mit Ixekizumab Q2W eskaliert wurden, wiesen zum Zeitpunkt des Escape ein ASAS40-Ansprechen auf, das im Verlauf noch weiter anstieg. Eine niedrige Krankheitsaktivität gemäß einem ASDAS <2,1 erreichten wiederum signifikant mehr Patienten unter Ixekizumab Q2W und Q4W in Woche 16 (33 und 26 vs. 13 %) und 52 ( jeweils 28 vs. 9 %). Im Vergleich zu Placebo zeigten sich für beide Ixekizumab-Regime auch signifikante Vorteile in den Veränderungen von Baseline bis Woche 16 und 52 im Hinblick auf eine Reihe weiterer Endpunkte wie den ASDAS, BASDAI, BASFI, SF-36 PCS und SPARCC-Score (SIG) mit einer durchweg numerisch etwas höheren Effektivität von Ixekizumab Q2W gegenüber Q4W. Die Anzahl schwerer unerwünschter Ereignisse sowie solcher, die zu einem Abbruch der Therapie führten, war mit 1 % gering und in den drei Armen vergleichbar. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Im Ergebnis wurden mit beiden Ixekizumab-Regimen somit alle primären und sekundären Endpunkte in puncto Krankheitsaktivität, Symptomatik, körperlicher Funktion und Sakroiliitis im MRT signifikant erreicht. Während die europäische Zulassung von Ixekizumab für die AS noch aussteht, zeichnet sich basierend auf der COAST-X-Studie komplementär dazu dessen künftiger Einsatz auch im nicht-röntgenologischen Stadium ab – von einer Zulassung für die nr-axSpA dürfte sicher auszugehen sein. Damit bietet sich bei Patienten mit signifikanter Entzündung und NSAR-Versagen die Aussicht auf eine wirksame Alternative zu TNFα-Inhibitoren. m

Quelle: Lancet 2020; 395(10217): 53-64

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AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

SELECT-AXIS 1-Studie: Upadacitinib wirksam bei AS Nach Versagen von oder bei einer Kontraindikation gegen NSAR besteht bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS), also radiologischer axialer Spondyloarthritis (axSpA), bislang nur die Wahl zwischen TNFα- oder IL-17A-Inhibitoren. Dass künftig auch der präferenzielle JAK-1-Inhibitor Upadacitinib als orales Medikament die Therapie bereichern könnte, belegen die von Désirée van der Heijde, Leiden (Niederlande), und Kollegen auf dem ACR präsentierten und nun publizierten Daten der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II/III-Studie SELECT-AXIS 1.

In der zweiphasigen Parallelgruppenstudie wurden 187 Patienten mit aktiver AS (die modifizierten New York-Kriterien erfüllend, BASDAI ≥4, Rückenschmerz ≥4 auf VAS 0-10, Biologika-naiv, inadäquates Ansprechen auf ≥2 NSAR oder Intoleranz bzw. Kontraindikation gegen NSAR) im Verhältnis 1:1 auf Upadacitinib 15 mg/Tag oder Placebo randomisiert.

Primärer Wirksamkeits-Endpunkt (Phase 1) war das ASAS40-Ansprechen in Woche 14, zu den sekundären Endpunkten zählten unter anderem die Veränderung von Studienbeginn bis Woche 14 im ASDAS und SPARCC MRT-Index sowie der BASDAI50 und ASAS partielle Remission (PR) in Woche 14. 95 % der Teilnehmer (71 % Männer, 76 % HLA-B27+, im Mittel Krankheitsdauer/Alter 14,4 bzw.

45 Jahre) blieben bis Woche 14 auf ihrer Medikation.

Den primären Endpunkt eines ASAS40Ansprechens in Woche 14 erreichten signifikant mehr der mit Upadacitinib behandelten AS-Patienten (52 vs. 26 %; p=0,003). Auch im Hinblick auf eine ASAS partielle Remission (19 vs. 1 %) sowie im BASDAI50 (45 vs. 23 %) zeigten sich signifikante Vorteile des JAK-1-Inhibitors. Weitere sekundäre Endpunkte zum Verlauf ab Baseline bis Woche 14, so der ΔASDAS (-1,5 vs. -0,5), ΔSPARCC MRT-Index (-6,9 vs. -0,2), ΔBASFI (-2,3 vs. -1,3) und der ΔBASMI (-0,4 vs. -0,1) zeichneten ein ähnliches Bild. Auch für die Enthesitis (MASES) war die Besserung knapp signifikant (-2,3 vs. -1,4). Die gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigte sich nach ASQoL (-4,2 vs. -2,7) als auch im ASAS Health Index (-2,8 vs. -1,4) jeweils deutlich verbessert. Ein positiver Trend war bezüglich der Arbeitsproduktivität (WPAI-Fragebogen: -18,1 vs. -12,6)

zu verzeichnen. Die prozentualen Anteile von Patienten mit einen Studienabbruch infolge unerwünschter Ereignisse (UE: 2,2 vs. 3,2 %), allen UE (62 vs. 55 %), schweren UE ( je 1 %) und Infektionen (20 vs. 28 %) waren in beiden Armen ähnlich, es kam weder zu schweren Infektionen, Herpes zoster, Malignitäten, VTE oder Todesfällen. Häufigstes UE unter Upadacitinib war ein Anstieg der Creatinkinase (9 vs. 2 % unter Placebo).

In Anbetracht der breiten Wirksamkeit von Upadacitinib bei aktiver AS in Bezug auf sowohl Krankheitsaktivität, Symptomatik, Funktion, Bildgebung und auch Lebensqualität kann mit einiger Sicherheit von einer weiteren Exploration in PhaseIII-Studien ausgegangen werden. m Quelle: Lancet 2019; 394(10214): 21082117

Neue Metaanalyse: Krankheitslast bei nr-axSpA und AS im Vergleich Nachdem auf dem ACR-Kongress 2019 zwei positive Phase-III-Studien zu den IL-17A-Inhibitoren Ixekizumab und Secukinumab bei nicht-röntgenologischer axialer SpA (nr-axSpA) mit objektiver Entzündung vorgestellt wurden und sich somit die Optionen über Anti-TNF-Therapien hinaus perspektivisch erweitern werden, sei kurz auf eine Metaanalyse und systematisches Review europäischer Experten um Clementina López-Medina, Paris (Frankreich), zum Vergleich von AS und nr-axSpA eingegangen.

Durchgeführt wurden ein systematisches Literaturreview und eine gepoolte Analyse (2009-2018) zu 60 Studien, in denen Outcomes (klinische Präsentation, Krankheitslast, Therapien) bei nr-axSpA und AS (=r-axSpA) erfasst wurden.

Verglichen mit Patienten mit nr-axSpA waren solche mit AS häufiger Männer (69,6 vs. 53,6 %), Raucher (37,7 vs. 31,1 %)

und hatten eine längere Krankheitsdauer (8,6 vs. 5,0 Jahre) und Zeit bis zur Diagnose (6,1 vs. 4,2 Jahre). Es zeigte sich eine höhere Prävalenz peripherer Manifestationen bei nr-axSpA, während Uveitis und strukturelle Schäden der Sakroiliakalgelenke im MRT häufiger bei AS vorlagen.

CRP und BASMI waren höher bei AS, während BASDAI, BASFI und Lebensqualität (ASQoL) in beiden Gruppen

vergleichbar waren. Keine wesentlichen Unterschiede waren auch bei den Therapien und deren Effekten zu verzeichnen. Es ist also, so bestätigt sich erneut, trotz kleinerer Differenzen, von einer ähnlichen Krankheitslast bei AS und nraxSpA auszugehen. m

Quelle: RMD Open 2019; 5(2): e001108

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PSORIASIS-ARTHRITIS

Secukinumab mit guter Wirksamkeit bei Enthesitis Bei der Enthesitis handelt es sich um eine schmerzhafte, oft schwer behandelbare Manifestation der Psoriasis-Arthritis (PsA), die zugleich mit einem schlechteren Outcome assoziiert ist. Vielfach stellt sich ein Therapieerfolg nur mit bDMARDs ein, neben TNFα-Inhibitoren und Ustekinumab (Anti-IL-12/23) lassen sich gerade auch mit IL-17A-Hemmern gute Ergebnisse erzielen. Bestätigt wird dies durch eine gepoolte Analyse von Laura C. Coates, Oxford (Großbritannien), und Kollegen zu den beiden PhaseIII-Studien FUTURE-2 und -3 mit dem IL-17A-Inhibitor Secukinumab.

Die Bestimmung der Enthesitis bis Woche 104 erfolgte anhand des Leeds Enthesitis Index (LEI). Die Post-hocAnalysen erfassten die Resolution des Enthesitis-Counts (EC=0), die mediane Zeit bis zur ersten Resolution der Enthesitis und den Shift von einem Baseline-EC (1, 2, oder 3–6) zur vollständigen Resolution, Stabilisierung oder Verschlechterung. Zusätzlich wurden andere Wirksamkeits-Parameter (ACR, PASI, HAQ-DI, SF-36 PCS und DAS28CRP) bei Patienten mit und ohne Enthesitis zu Baseline erfasst.

65 % der 712 PsA-Patienten wiesen initial eine Enthesitis auf. Unter Secukinu-

mab 300 und 150 mg erreichten bereits zu Woche 16 65 bzw. 56 % der Patienten eine vollständige Resolution der Enthesitis (vs. 44 % unter Placebo), mit einer weiteren Verbesserung auf 91 % (300 mg) und 88 % (150 mg) in Woche 104. Die große Mehrzahl der Patienten (89 %) ohne Enthesitis zu Baseline blieb auch nach zwei Jahren in diesem Status. Die medianen Zeiten bis zur Resolution des EC waren kürzer unter Secukinumab 300 und 150 mg versus Placebo (57 und 85 vs. 167 Tage). Bei Patienten mit einem EC von 1 oder 2 zeigte die Shift-Analyse von Baseline bis Woche 24, dass mehr Patienten mit Secukinumab 300 und 150 mg versus Placebo eine vollständige Reso-

lution der Enthesitis erreichten, während bis dahin keine Differenz bei schwerer Enthesitis (EC 3-6) erkennbar war. Vor allem in schweren Fällen ermöglichte die höhere Dosierung häufiger eine vollständige Enthesitis-Resolution. Die Verbesserungen in den anderen WirksamkeitsParametern waren – bei den Patienten unter der 300 mg-Dosis – ähnlich in Patienten mit oder ohne Enthesitis. Somit zeigt sich eine über zwei Jahre hinweg gute Wirksamkeit von Secukinumab, wobei gerade in Fällen einer schweren Enthesitis die 300 mg-Dosis die besseren Ergebnisse zu liefern scheint. m Quelle: Arthritis Res Ther 2019; 21(1): 266

Apremilast besonders effektiv bei moderater Aktivität Die optimale Positionierung des PDE4-Inhibitors Apremilast im Therapiealgorithmus der PsA untersuchte eine internationale Studiengruppe um Philip J. Mease, Seattle (USA), anhand gepoolter Daten aus den Phase-III-Studien PALACE 1-3. Analysiert wurde speziell die Wahrscheinlichkeit des Erreichens der Clinical Disease Activity for Psoriatic Arthritis (cDAPSA) Treat-to-target (T2T)-Kriterien für Remission oder eine niedrige Krankheitsaktivität (LDA) auf Basis der Krankheitsaktivität zu Studienbeginn.

Durchgeführt wurden einerseits Wahrscheinlichkeitsanalysen für das Erreichen der cDAPSA-Kriterien in Woche 52 mit multipler Imputation für Therapieabbrüche und fehlende Werte, sowie andererseits Längsschnittanalysen bei gemäß der cDAPSA-Kategorie gruppierten Patienten in Woche 52.

Von den 494 Patienten in den Wahrscheinlichkeitsanalysen erreichten 71,1 % jener mit geringer, 46,9 % jener mit moderater und 24,9 % jener mit hoher Krankheitsaktivität zu Baseline eine Remission oder LDA gemäß cDAPSA in Woche 52. Bei PsA-Patienten mit nur mäßiger Krankheitsaktivität zu Beginn

war eine cDAPSA-Reduktion ≥30 % bis Woche 16 mit der Zielerreichung assoziiert; jene, die in Woche 16 bereits eine Remission oder LDA gemäß cDAPSA erreichten, hatten eine hohe Wahrscheinlichkeit, diesen Status auch in Woche 52 aufrechtzuerhalten (58,9 bzw. 88,5 %).

Bei den 375 Patienten mit verfügbaren Daten zu den cDAPSA-Komponenten (TJC, SJC, CRP, Schmerz) in Woche 52 war die Zielerreichung mit 2x 30 mg/ Tag Apremilast mit einer kontinuierlichen Verbesserung der Krankheitsaktivität und keiner oder nur einer milden Ausprägung von Arthritis und anderen PsAManifestationen (z. B. Haut, Enthesitis)

assoziiert. Entgegen dem sonst üblichen Bild aus klinischen Studien, wo primär hochaktive Patienten eingeschlossen werden, um einen signifikanten Therapieeffekt nachzuweisen, profitierten von Apremilast gemäß dieser Post-hoc-Analyse nach 52 Wochen vorrangig Patienten mit eher moderater cDAPSA-Ausgangsaktivität mit einem frühen Ansprechen (Woche 16) als gutem Prädiktor und positiven Effekten auch jenseits der vom cDAPSA erfassten PsA-Domänen. m

Quelle: Arthritis Care Res 2020; doi: 10.1002/acr.24134

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

TULIP-2-Studie: Anifrolumab – Durchbruch mit Schönheitsfehler Oft schon haben sich bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) die Hoffnungen auf neue Biologika jenseits von Belimumab in Phase-III-Studien zerschlagen, die Problematik bei der Wahl des primären Endpunkts ist bekannt. Nachdem in der auf dem ACR 2019 in Atlanta vorgestellten TULIP-1-Studie zu dem gegen den Typ 1-Interferon (IFN)-Rezeptor gerichteten monoklonalen Antikörper Anifrolumab der zuletzt übliche Endpunkt des SRI-4-Ansprechens verfehlt wurde, sorgte die zweite Phase-III-Studie TULIP-2 mit basierend auf den Erfahrung aus TULIP-1 neuem primärem Endpunkt, dem BILAG-Ansprechen, für ein Aufatmen. Die insgesamt positiven Daten aus TULIP-2 wurden nun kürzlich von Eric Morand, Melbourne (Australien), und Kollegen publiziert.

In die in Reaktion auf TULIP-1 adaptierte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte TULIP-2-Studie wurden 362 Patienten mit mäßigem bis schwerem SLE (gemäß den ACRKriterien, SLEDAI-2K ≥6 und BILAG ≥1 A oder ≥2B) trotz Standardtherapie (SoC) im Verhältnis 1:1 auf i.v. Anifrolumab 300 mg oder Placebo alle 4 Wochen (Q4W) für 52 Wochen randomisiert. Im Mittel waren die Teilnehmer 42 Jahre alt (93 % Frauen), hatten einen mittleren SLEDAI-2K von ca. 11,5, 83 % wiesen eine hohe IFN-Gensignatur auf. Die entscheidende Änderung zur ersten Phase-III-Studie TULIP-1 (siehe Folgeseite) war, dass nun das BICLA-Ansprechen in Woche 52 als primärer Endpunkt festgelegt wurde, das etwas anders als beim SRI4 eine (allerdings nur partielle) Verbesserung in allen Organen mit Krankheitsaktivität zu Baseline und keinen neuen Schub fordert. Bei ansonsten stabiler SoC war das Ziel, die Dosis oraler Glukokortikoide (GK) von ≥10 auf ≤7,5 mg/Tag zu reduzieren. Sekundäre Endpunkte waren z. B. das BICLA-Ansprechen in der Subgruppe mit einer hohen IFN-Gensignatur, die Steroidreduktion, das Ansprechen von Haut (CLASI-Reduktion ≥50 %) und Gelenken (TJC/SJC) sowie die jährliche Schubrate.

Anifrolumab 300mg (n=180) Placebo (n=182)

60 p=0,001

Patienten (%)

50

47,8

p=0,014 51,5

p=0,039 49,0

Primärer Endpunkt signifikant erreicht Die 52-wöchige Studienphase schlossen 85,0 % der Patienten in der Anifrolumab- und 71 % in der Placebogruppe ab. Im primären Endpunkt BICLA-Ansprechen in Woche 52 zeigte sich ein signifikanter Vorteil für Anifrolumab (47,8 vs. 31,5 %; p=0,001), Patienten mit hoher IFN-Gensignatur profitierten nur wenig mehr (48,0 vs. 30,7 %) als jene ohne eine solche (46,7 vs. 35,5 %). Auch bezüglich sekundärer Endpunkte wie der Steroidreduktion (51,5 vs. 30,2 %; p=0,014) und im CLASIAnsprechen ≥50 % (49,0 vs. 25,0 %; p=0,039) war Anifrolumab signifikant überlegen (Abb.).

Nur numerisch verringert zeigte sich die jährliche Schubrate (0,43 vs. 0,64; p=0,081) und das Gelenkansprechen. Ausgeprägte Vorteile gab es beim SRI-4- und SRI-5-8-Ansprechen, der Zeit bis zu einem anhaltenden BICLA-Ansprechen und der Zeit bis zum ersten Schub. Interessant war vor allem der signifikante Vorteil im SRI-4-Ansprechen (55,5 vs. 37,3 %; p<0,001), vermutlich hätte also auch dieses – im Gegensatz zur TULIP-1Studie – als primärer Endpunkt funktioniert. Bei Patienten mit hoher IFN-Gensignatur wurde ferner eine IFN-Neutralisierung in Woche 12 und Woche 52 erreicht, die Serum-dsDNA zeigte einen Trend zur Normalisierung. Schwere unerwünschte Ereignisse (UE) waren seltener als unter Placebo (8,3 vs. 17,0 %) und führten zu 2,8 vs. 7,1 % zum Abbruch der Studie. Dafür kam es unter Anifrolumab häufiger zu Herpes zoster (7,2 vs. 1,1 %) und auch zu Bronchitis.

40 30

31,5

30,2 25,0

20 10 0

BICLAAnsprechen

Steroidreduktion

CLASIAnsprechen

Abb.: TULIP-2-Studie: Im Woche 52 signifikante Vorteile von Anifrolumab im BICLA-Ansprechen (primärer Endpunkt), bei der Steroidreduktion und im CLASI-Ansprechen >50 %

Als Resümee bleibt somit die nach den positiven Phase-III-Studien zu Belimumab erste Biologika-Studie bei SLE, die ihren primären Endpunkt (aber mit dem BICLA- statt SRI-4-Ansprechen) erreichte und jenseits der Gesamt-Krankheitsaktivität eine Besserung der Haut, nicht aber der Gelenke sowie eine Steroidreduktion (was unter Belimumab verfehlt wurde) nachwies. Viele Fragen bleiben derzeit noch offen, mit Spannung ist nunmehr darauf zu warten, zu welchem Urteil am Ende die Zulassungsbehörden angesichts des im Verlauf geänderten primären Endpunkts gelangen werden. m Quelle: N Engl J Med 2020; 382(3): 211-221

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

TULIP-1-Studie: Gemischte Resultate zu Anifrolumab Nachdem zuvor die durchaus vielversprechenden Phase-III-Ergebnisse der TULIP-2-Studie zu Anifrolumab dargelegt wurden, sei hier auf die zuvor publizierte TULIP-1-Studie eingegangen, die zwar in einigen Endpunkten einen Wirksamkeitsnachweis lieferte, den primären Endpunkt eines SRI-4-Ansprechens jedoch deutlich verfehlte. Beide Studien wurden zuvor auf dem ACR-Kongress präsentiert und hatten letztlich gemischte Gefühle ausgelöst.

In der von Richard A. Furie, Great Neck (USA), und Kollegen veröffentlichten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie TULIP-1 wurden 457 Patienten mit mäßigem bis schwerem aktiven SLE (gemäß ACRKriterien, SLEDAI-2K ≥6 und BILAG ≥1 A oder ≥2B) auf der Basis einer stabilen Standardtherapie (z. B. Prednison, Hydroxychloroquin, Azathioprin, MMF oder Methotrexat) im Verhältnis 2:1:2 für 48 Wochen auf i.v. Anifrolumab 300 oder Anifrolumab 150 mg oder Placebo alle 4 Wochen randomisiert. Bei Patienten mit initialer Prednison-Dosis ≥10 mg/Tag war der Versuch einer Steroidreduktion verpflichtend. Primärer Endpunkt war die Differenz im SRI-4-Ansprechen zwischen 300 mg Anifrolumab und Placebo in Woche 52. Wichtige sekundäre Endpunkte waren das SRI-4-Ansprechen in Woche 52 bei Patienten mit hoher IFNGensignatur, die Reduktion der Dosis von oralen Glukokortikoiden (GK) von ≥10 auf ≤7,5 mg (in Woche 40-52), ein CLASI-Ansprechen ≥50 % in Woche 12

(bei Patienten mit CLASI ≥10 zu Baseline) und die jährliche Schubrate. Auch das BICLA-Ansprechen, der Gelenkstatus und die Sicherheit wurden erfasst.

Im primären Endpunkt SRI-4-Ansprechen in Woche 52 bestand kein Unterschied zwischen Anifrolumab 300 mg und Placebo (36 vs. 40 %; p=0,41). Selbiges galt auch für den SRI-4 in Woche 24 oder jenem in Woche 52 in der Subgruppe mit hoher IFN-Gensignatur. Bei jenen Patienten mit einer Steroiddosis ≥10 mg/ Tag gelang unter Anifrolumab 200 mg gegenüber Placebo häufiger eine Reduktion auf ≤7,5 mg/Tag (41 vs. 32 %). In der Subgruppe mit einem initialen CLASI ≥10 wurde häufiger ein Ansprechen ≥50 % in Woche 12 verzeichnet (42 vs.

25 %), die jährliche Schubrate belief sich auf 0,60 unter Anifrolumab 300 mg und 0,72 unter Placebo. Ein klarer Vorteil von Anifrolumab zeigte sich – anders als im SRI-4 – im BICLA-Ansprechen (37 vs.

27 %). Die IFN-Gensignatur wurde nur unter Anifrolumab reduziert. Die Rate

schwerer unerwünschter Ereignisse unter 300 und 150 mg Anifrolumab bewegte sich in etwa auf Placeboniveau (14 und 11 vs. 16 %), gehäuft kam es zu Herpes zoster.

Im Gesamtüberblick bleiben ein akzeptables Sicherheitsprofil, mitunter markante Vorteile in einigen (teils sekundären) Endpunkten, aber eben auch der verpasste primäre Endpunkt (SRI-4) und die Frage, wie der danach in der erfolgreichen TULIP-2-Studie vollzogene Wechsel auf das BICLA-Ansprechen als neuer primärer Endpunkt von FDA und EMA gewertet wird. Im Verbund mit einer zuvor positiven Phase-II-Studie und angesichts des (außer Belimumab) Fehlens von für SLE zugelassenen zielgerichteten Therapien (derzeit werden Ustekinumab und Baricitinib in Phase-III-Studien geprüft), spricht womöglich doch einiges zugunsten des neuen Wirkprinzips. m Quelle: Lancet Rheumatol 2019; 1(4): e208-e219

Weiterhin positive Phase-II-Daten zu Ustekinumab Kurz erwähnt seien an dieser Stelle die von Ronald F. van Vollenhoven, Amsterdam (Niederlande), und Kollegen präsentierten positiven 1-Jahres-Daten aus einer Phase-II-Studie zum Einsatz des IL-12/23-Inhibitors Ustekinumab bei Patienten mit aktivem SLE trotz Standardtherapie.

In der Phase-II-Studie waren ursprünglich 102 Patienten mit aktivem SLE im Verhältnis 3:2 auf Placebo oder Ustekinumab (~6 mg/kg i.v. in Woche 0, dann 90 mg s.c. alle 8 Wochen ab Woche 8) zuzüglich zu einer Standardtherapie randomisiert worden. Ab Woche 24 wechselten die Placebo-Patienten auf Ustekinumab, die übrigen setzten ihre bisherige Therapie fort.

Im primären Endpunkt, dem SRI-4-Ansprechen in Woche 24, hatte sich Ustekinumab mit 62 vs. 33 % (p=0,006) signifikant überlegen gezeigt. Im weiteren Studienverlauf blieb in Woche 48 das gute SRI-4-Ansprechen (so auch in anderen Endpunkten) in der UstekinumabGruppe mit 63,3 % erhalten. Die 33 ursprünglich mit Placebo behandelten Patienten profitierten nach dem Wechsel

von einem klar besseren Ansprechen.

Bei guter Verträglichkeit zeigte sich somit ein anhaltender Behandlungserfolg mit dem IL-12/23-Inhibitor – zu warten ist jetzt auf die künftigen Phase-III-Daten zu Ustekinumab bei SLE. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2019; doi: 10.1002/art.41179

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Glukokortikoide tragen zu Organschäden bei Dass gerade der langfristige Einsatz von Glukokortikoiden (GK) bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) einen Beitrag zu akkumulierendem Organschäden leistet, erscheint offenkundig, lässt sich aber nur schwer vom Einfluss einer hohen Krankheitsaktivität abgrenzen. Eine internationale Studiengruppe um Diane Apostolopoulos, Melbourne (Australien), untersuchte in einer multizentrischen Kohortenstudie nun gezielt Risikofaktoren für Organschäden bei SLE-Patienten ohne messbare klinische oder serologische Krankheitsaktivität.

In die Studie eingeschlossen wurden zwischen 2013 und 2016 insgesamt 1.701 Patienten >18 Jahre aus 13 Rheumazentren im asiatisch-pazifischen Raum. Die Krankheitsaktivität (SLEDAI-2K, PGA) und Behandlung wurden bei jeder Visite (mindestens alle 6 Monate) erfasst, Organschäden mit dem SLICC Damage Index (SDI) jährlich. Der GK-Gebrauch ( jede Prednisolon-Exposition, die kumulative Exposition und die Zeit-adjustierte tägliche Dosis) wurde in multivariaten Analysen mit der Zunahme von Organschäden (SDI-Anstieg ≥1) ins Verhältnis gesetzt. Ein SLEDAI-2K-Score von 0 (in einer Subgruppe wurde er Zeit-adjustiert definiert) zeigte die Abwesenheit einer klinischen und serologischen Krankheitsaktivität an.

Nach median 2,2 Jahren trat eine Akkumulation von Organschäden bei 14,9 %

der Patienten auf. 82,3 % aller Patienten hatten Prednisolon erhalten, in einer Zeit-adjustierten medianen Tagesdosis von 5,0 mg. Die SLEDAI-2K- und PGAScores zeigten eine enge Korrelation: In einem Modell mit dem mittleren Zeit-adjustierten SLEDAI 2K war der BaselineSDI-Schaden (SDI >0) unabhängig mit der Akkumulation von Organschäden assoziiert (Hazard ratio, HR 1,32; p=0,0427), in einem weiteren Modell war dies auch beim Zeit-adjustierten mittleren PGAScore der Fall (HR 1,05; p=0,0012). In beiden Modellen konnten als unabhängige Risikofaktoren für akkumulierende Organschäden die Zeit-adjustierte mittlere Prednisolon-Dosis, Alter und Ethnizität (asiatisch vs. nicht-asiatisch) identifiziert werden. Von jenen 9,2 % der Patienten mit einem mittleren Zeit-adjustierten SLEDAI 2K =0 waren 65,6 % mit GK behandelt, die mediane Zeit-adjustierte

mittlere Prednisolon-Dosis betrug 2,0 mg/Tag. Der bei 13,4 % dieser Patienten beobachtete Anstieg irreversibler Organschäden war unabhängig mit der Zeitadjustierten mittleren Prednisolon-Dosis (HR 1,14; p=0,0117), dem Zeit-adjustierten mittleren PGA-Score (HR 1,13; p=0,0144), dem Alter (HR 1,04; p=0,0061), nicht aber dem Baseline-SDI-Schaden (HR 0,94; p=0,8675) assoziiert.

Somit scheinen GK bei SLE auch unabhängig von der klinischen oder serologischen Aktivität zum Anwachsen von Organschädigungen bei SLE-Patienten beizutragen – ein Grund mehr, wie in der EULAR-Leitlinie empfohlen, häufiger steroidsparende Immunsuppressiva einzusetzen. m Quelle: Lancet Rheumatol 2020; 2(1): e24-e30

Steroidentzug erhöht das Risiko von Schüben Das Dilemma rund um den Einsatz von GK bei SLE-Patienten – potenziell mehr Organschäden versus höheres Schubrisiko – verdeutlicht eine monozentrische, randomisierte, kontrollierte 12-monatige Studie französischer Rheumatologen um Zahir Amoura, Paris, die bei 124 SLE-Patienten mit klinisch ruhiger Erkrankung seit einem Jahr die Fortführung mit dem Entzug von Low-dosePrednison 5 mg verglich.

Im Verhältnis 1:1 waren die Teilnehmer auf den Entzug oder die Fortsetzung von Prednison 5 mg/Tag randomisiert worden. Einschlusskriterien waren ein für ≥12 Monate inaktiver SLE unter stabiler Therapie einschließlich GK. Primärer Endpunkt waren Schübe im SELENASLEDAI Flare Index (SFI) in Woche 52, sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zum Schub, Schwere des Schubs im SFI, der BILAG-Score und SLICC Damage Index (SDI).

Im Ergebnis kam es bei Patienten mit fortgeführter Low-dose-Prednison-Therapie signifikant seltener zu einem Schub (4 vs. 17 Patienten; Risk ratio, RR 0,2; p=0,003). Die Überlegenheit der Erhaltungstherapie mit 5 mg Prednison zeigte sich auch in der Zeit bis zum ersten Schub (Hazard ratio, HR 0,2; p=0,002), dem Auftreten leichter bis mäßigschwerer Schübe gemäß SFI (3 vs. 12 Patienten, RR 0,2; p=0,012) und mäßigschwerer bis schwerer Schübe gemäß

dem BILAG-Index (1 vs. 8 Patienten, RR 0,1; p=0,013). Der SDI-Anstieg und unerwünschte Ereignisse waren in beiden Armen vergleichbar.

Schlussfolgerung daraus ist, dass eine fortgesetzte Therapie mit 5 mg Prednison bei Patienten mit inaktivem SLE das Schubrisiko verringert. m Quelle: Ann Rheum Dis 2019; doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216303

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IGG4-ASSOZIIERTE ERKRANKUNGEN

ACR/EULAR-Klassifikationskriterien 2019 publiziert Eine relativ neue und zugleich schwierige Entität in der Rheumatologie sind die IgG4-assoziierten Autoimmunerkrankungen (IgG4-RD), die in fast jedem Organ fibröse, entzündliche Läsionen verursachen können. Zur Diagnosestellung wird eine gute Korrelation zwischen klinischen, serologischen, radiologischen und pathologischen Daten benötigt – ein relativ komplizierter Prozess.

Eine Hilfestellung bieten jetzt die von ACR und EULAR entwickelten und validierten Klassifikationskriterien für IgG4-RD, die von John H. Stone, Boston (USA), und Kollegen veröffentlicht wurden.

Die internationale, multidisziplinäre Gruppe von 86 Ärzten nutzen Konsensusverfahren, Literaturrecherche, Derivations- und Validierungskohorten mit 1.879 Patienten (1.086 Fälle, 793 Mimics) sowie Multikriterien-Entscheidungsanalysen zur Identifizierung, Gewichtung und Testung der Klassifikationskriterien.

Entwickelt wurde ein 3-stufiger Klassifizierungsprozess. In einem ersten Schritt muss gezeigt werden, dass ein potenzieller IgG4-RD-Fall eine Beteiligung von mindestens einem von 11 möglichen Organen in einer mit IgG4-RD vereinbaren Form aufweist. Im zweiten

Schritt müssen darauf Ausschlusskriterien angewendet werden, bestehend aus 32 klinischen, serologischen, radiologischen und pathologischen Items; das Vorliegen eines dieser Kriterien führt zum Ausschluss des Patienten von der IgG4-RD-Klassifikation. In einem dritten Schritt sind 8 gewichtete Einschlusskriterien-Domänen anzuwenden, die klinische und serologische Befunde, radiologische Untersuchungen und pathologische Interpretationen berücksichtigen. In der ersten Validierungskohorte zeigte ein Schwellenwert von 20 Punkten eine Spezifität von 99,2 % (95% KI 97,2-99,8 %) und Sensitivität von 85,5 %

(95% KI 81,9-88,5 %). In der zweiten Validierungskohorte betrugen die Spezifität 97,8 % (95% KI 93,7-99,2 %) und Sensitivität 82,0 % (95% KI 77,0-86,1 %), was als ein robustes Ergebnis zu betrachten ist. Die ACR/EULAR-Klassifikationskriterien für IgG4-RD stellen einen wichtigen Fortschritt dar, der – trotz des großen Aufwands und der umfangreichen Diagnostik (eine intensive Beschäftigung mit den in der Publikation erläuterten Kriterien ist zwingend) – den damit befassten Experten mehr Sicherheit gibt. m Quelle: Ann Rheum Dis 2020; 79(1): 77-87

INTERSTITIELLE LUNGENERKRANKUNG BEI SYSTEMISCHER SKLEROSE

Erstmals Empfehlungen zu Diagnostik und Management Nachdem es bislang an spezifischen Empfehlungen zur mit systemischer Sklerose assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung (SSc-ILD) mangelte, entwickelte eine europäische Expertengruppe um Anna-Maria Hoffmann-Vold, Oslo (Norwegen), die 27 Pulmologen, Rheumatologen und Internisten mit SSc-Expertise umfasste, auf Basis eines systematischen Literaturreviews erstmals evidenzbasierte Empfehlungen zu Screening, Diagnose, Verlaufsbeobachtung und Therapiemanagement der SSc-ILD.

Das Panel einigte sich auf 52 primäre und 6 zusätzliche Empfehlungen zu sechs Domänen. Risikofaktoren: Der Nachweis von Anti–Topoisomerase I-Antikörpern, männliches Geschlecht und eine diffuskutane SSc erhöhen das Risiko für die Entwicklung einer ILD. Alle SSc-Patienten sollten einem ILD-Screening mittels HRCT und Lungenfunktionstests unterzogen werden. Die Häufigkeit eines HRCT-Screenings sollte vom ILD-Risiko in Kombination mit klinischen Symptomen und der Lungenfunktion geleitet werden. Diagnose und Bestimmung des Schweregrads: Empfohlen wird der Einsatz der HRCT für die Diagnose und die

Bestimmung der Schwere der SSc-ILD, unterstützt durch Befunde aus Lungenfunktionstests und klinischer Untersuchung.

Therapieeinleitung und -optionen: Bei allen Patienten mit schwerer oder progressiver SSc-ILD sollte eine Pharmakotherapie erwogen werden, mit MMF und Cyclophosphamid als empfohlenen Therapien (Nintedanib blieb noch außen vor). Bei unbehandelten Patienten sollte ein engmaschiges Monitoring erfolgen.

Krankheitsprogression: Indikatoren einer Progression sind eine anhaltende Abnahme der Lungenfunktion, Verschlech-

terung der klinischen Symptome und Veränderung des Ausmaßes und/oder Musters der Fibrose im HRCT. Therapieeskalation: Bei Patienten mit unzureichendem Therapieansprechen sollte eine Eskalation erwogen werden. Die Eignung für eine Lungentransplantation sollte frühzeitig evaluiert werden, gerade bei fortgeschrittener Erkrankung zum Diagnosezeitpunkt. Eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation kann bei sorgfältig ausgewählten Patienten in Betracht gezogen werden. m Quelle: Lancet Rheumatol 2020; 2(2): e71-e83

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ACR-KONGRESS 2019 – Atlanta

ACR-KONGRESS 2019

Ein Rückblick auf die wichtigsten Studien Auf der ACR/ARP-Jahrestagung 2019 in Atlanta spielten Studien zur Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) diesmal eine eher untergeordnete Rolle. Im Gegensatz dazu stachen bei der nicht-röntgenologischen axialen Spondyloarthritis (nr-axSpA) zwei Phase-III-Studien zu den Interleukin (IL)-17A-Inhibitoren Ixekizumab und Secukinumab heraus. Bei der ankylosierenden Spondylitis (AS) belegt eine erste Phase-II/III-Studie die Wirksamkeit des JAK-1-Inhibitors Upadacitinib. Bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) gibt es die Aussicht auf neue Therapieoptionen, in gleich zwei Phase-III-Studien wusste der IL-23-Inhibitor Guselkumab zu überzeugen. Gemischte Neuigkeiten – eine gescheiterte und eine positive Phase-III-Studie - gab es zu dem gegen Interferon (IFN)-α/β gerichteten Antikörper Anifrolumab beim systemischen Lupus erythematodes (SLE). Eher wenig Neues wurde zur systemischen Sklerose (SSc) und zum primären Sjögren-Syndrom (PSS) sowie zur Riesenzell-Arteriitis (RZA) berichtet. Im Hinblick auf die ANCA-assoziierten Vaskulitiden erregte die RITAZAREM-Studie zu Rituximab das größte Interesse.

Rheumatoide Arthritis Nachdem die vergangenen Kongresse in puncto RA vor allem von Phase-III-Studien zu JAK-Inhibitoren geprägt waren – die Zulassung von Upadacitinib ist kürzlich erfolgt, Filgotinib dürfte im Lauf des Jahres folgen -, gab es in Atlanta hierzu nur wenige Neuigkeiten aus Extensionsstudien und Subgruppenanalysen. Ob und inwieweit sich andere orale tsDMARDs, wie etwa der BTK-Inhibitor Fenebrutinib durchsetzen können, bleibt abzuwarten, ebenso gilt dies für einen neuen, gegen IRAK4 gerichteten Kinase-Inhibitor, der mit positiven Phase-II-Daten aufwartete. Bei den „klassischen“ bDMARDs gibt es abgesehen von einem größeren Phase-III-Programm zum GM-CSFInhibitor Otilimab derzeit nur wenig Bewegung.

Nach dem späten Aus des direkten IL-6-Inhibitors Sirukumab (wegen Sicherheitsbedenken) in Phase-III, wurde mit CREDO1 jetzt eine erste erfolgreiche randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zu dem damit vergleichbaren Olokizumab präsentiert. Eingeschlossen wurden 428 Patienten mit einer trotz Methotrexat (MTX) mäßigen bis schweren RA, die 1:1:1 auf s.c. Olokizumab 64 mg alle 2 bzw. 4 Wochen oder Placebo randomisiert wurden. Beide Olokizumab-Regime erreichten signifikant den primären Endpunkt eines ACR20Ansprechens in Woche 12 (63,6 und 70,4 vs. 25,9 %) und alle

sekundären Endpunkte bei bislang akzeptabler Sicherheit.

Dennoch erscheint – angesichts eines rein osteuropäischen Kollektivs – eine Weiterentwicklung für den europäischen Markt eher fraglich. (1) Von Interesse waren zudem mehrere Strategiestudien, so die große skandinavische Phase-IV NORD-STAR-Studie, die sich bei 812 eingeschlossenen Patienten mit dem Vergleich mehrerer Erstlinien-Therapien (MTX plus Glukokortikoide [GK], und Eskalation auf weitere csDMARDs, oder rasche Eskalation auf verschiedene bDMARDs) bei sehr früher RA befasste. Die Take-Home-Message war, dass sich bei frühzeitigem Therapiebeginn fast unabhängig von der gewählten Startbehandlung auch höher gesteckte Remissionsziele wie im CDAI oft erreichen lassen (42-52 % in Woche 24). Dass bei sehr früher RA eine Ersttherapie mit MTX (±csDMARDs) und GK oft ausreicht, überraschte nicht und bestätigt letztlich das in den Leitlinien empfohlene stufenweise Vorgehen. (2) Eine Reihe von Studien untersuchte Deeskalationsstrategien nach erreichter Remission: Hier bestätigte sich durchweg, dass ein nur vorsichtiger, schrittweiser Abbau der Medikation ratsam ist. Ob zunächst das csDMARD oder bDMARD deeskaliert werden sollte, scheint auch nach den finalen 2-Jahres-Daten der niederländischen TARA-Studie angesichts vergleichbarer Ergebnisse nicht entscheidend, auch wenn es mit der von den meisten Patienten präferierten Strategie des initialen Abbaus des csDMARDs langfristig öfter gelang, die Medikation auszuschleichen (32 vs.

21 %) und auch häufiger eine DMARD-freie Remission (16 vs.

8 %; je p<0,01) erreicht wurde. (3)

Juvenile idiopathische Arthritis Inzwischen werden JAK-Inhibitoren auch bei polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA) vermehrt geprüft. Eine Pilotstudie zu Upadacitinib wurde gestartet, bereits weiter ist Baricitinib mit zwei laufenden Phase-III-Studien. Die Nase vorn hat aber Tofacitinib mit den ersten Daten einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie mit Patienten im Alter von 2 bis <18 Jahren mit pJIA, PsA oder Enthesitis-assoziierter Arthritis (ERA). In dem bislang präsen-

ACR-KONGRESS 2019 – Atlanta

tierten Kollektiv von 184 pJIA-Patienten zeigte sich ein gutes Ansprechen mit signifikant weniger Schüben und geringerer Krankheitsaktivität. Als Zwischenfazit erscheint eine spätere Zulassung in dieser Indikation möglich und würde eine erste Alternative zu den bDMARD-Therapien bieten. (4)

Axiale Spondyloarthritis Dass die JAK-Inhibition prinzipiell bei der AS und PsA (hier ist Tofacitinib bereits zugelassen) eine gute Wirksamkeit entfaltet, ist bereits aus den Phase-II-Daten zu Tofacitinib bekannt – eine Phase-III-Studie wurde inzwischen initiiert. Ob es konkrete Pläne zur Weiterentwicklung von Baricitinib bei AS und PsA gibt, ist derzeit noch unklar. Nach positiven Phase-II-Studien bei AS (TORTUGA) und PsA (EQUATOR) wird auch der selektive JAK1-Inhibitor Filgotinib jetzt in diesen Indikationen in Phase-III geprüft. Zu Upadacitinib laufen mit SELECT-PsA 1 und 2 zwei Phase-III-Studien bei aktiver PsA, für SELECT-PsA 2 – nach bDMARD-Versagen – wurde vorab gemeldet, dass der primäre und alle sekundären Endpunkte erreicht wurden.

Erste Daten zu 187 Patienten mit aktiver AS (Biologika-naiv, Versagen/Intoleranz von ≥2 NSAR) wurden jetzt in Atlanta aus der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II/III-Studie SELECT-AXIS 1 berichtet. Die Teilnehmer erhielten im Verhältnis 1:1 Upadacitinib 15 mg/Tag oder Placebo. Den primären Endpunkt eines ASAS40-Ansprechens in Woche 14 erreichten signifikant mehr der mit Upadacitinib behandelten AS-Patienten (51,6 vs. 25,5 %; p<0,001). Auch in den sekundären Endpunkten ASAS-PR, BASDAI50 sowie im ASDAS, SPARCC MRT-Score, BASFI und BASMI zeigten sich signifikante Vorteile des JAK-1-Inhibitors. In Anbetracht der breiten Wirksamkeit (Krankheitsaktivität, Symptomatik, Funktion, Bildgebung und Lebensqualität) von Upadacitinib bei aktiver AS kann mit einiger Sicherheit von einer weiteren Exploration in Phase-III ausgegangen werden. (5) Mit Secukinumab ist der erste IL-17A-Inhibitor bei AS fest etabliert, mit der Zulassung von Ixekizumab ist nach zwei positiven Phase-III-Studien 2020 zu rechnen und mit Bimekizumab befindet sich bei AS und PsA nach positiven Phase-II-Studien ein dualer IL-17A/F-Inhibitor in Phase-III-Studien. Auf dem ACR

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2019 wurden nun zu den beiden IL-17A-Inhibitoren positive Phase-III-Ergebnisse zur nr-axSpA vorgestellt. In der 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten COAST-X-Studie wurden 303 Patienten mit aktiver nr-axSpA (BASDAI ≥4) und objektiven Entzündungszeichen (Sakroiliitis im MRT oder CRP >5 mg/l) und Versagen/Intoleranz von NSAR im Verhältnis 1:1:1 auf Ixekizumab 80 mg alle 4 Wochen (Q4W) oder 2 Wochen (Q2W) oder Placebo randomisiert.

Sowohl nach 16 (40 und 35 vs. 19 %; je p<0,01) als auch 52 Wochen (31 und 30 vs. 13 %; je p<0,01) erreichten signifikant mehr Patienten unter Ixekizumab Q4W und Q2W den primären Endpunkt eines ASAS40-Ansprechens. Dies galt auch für die sekundären Endpunkte mit einer numerisch stets etwas höheren Effektivität von Ixekizumab Q2W versus Q4W. Von einer Zulassung für die nr-axSpA dürfte somit auszugehen sein. (6) Ein ähnliches Bild bot die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie PREVENT, in der 555 TNFnaive, auf NSAR versagende Patienten mit aktiver nr-axSpA (BASDAI ≥4) und hohem CRP und/oder Sakroiliitis im MRT im Verhältnis 1:1:1 auf Secukinumab 150 mg mit oder ohne Aufsättigung oder Placebo randomisiert wurden. Der primäre Endpunkt eines ASAS40-Ansprechens in Woche 16 wurde mit 41,5 bzw. 42,2 vs. 29,2 % erreicht ( je p<0,05), auch in den sekundären Endpunkten zeigten sich beide Secukinumab-Regime jeweils signifikant Placebo überlegen. Auch in diesem Fall ist mit einer Zulassungserweiterung zu rechnen. (7)

Psoriasis-Arthritis Auf einige neue, bei der PsA zu erwartende Therapieprinzipien wurde bereits eingegangen. Im Lauf des nächsten Jahres konkret das Behandlungsarsenal bereichern wird der bereits bei Plaque-Psoriasis (PsO) erfolgreich eingesetzte, selektiv gegen Interleukin (IL)-23p19 gerichtete monoklonale Antikörper Guselkumab. Dieser hatte bereits in einer Phase-II-Studie zur PsA überzeugende Ergebnisse geliefert, was folglich die Rationale für die Durchführung zweier Phase-III-Studien – DISCOVER-1 und DISCOVER-2 – war. Zunächst zu den 24-Wochen-Ergebnissen der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten DISCOVER-1-Studie, in der 381 Biologika-naive oder mit 1-2 TNFα-Inhibitoren (ca. 30 %) vorbehandelte Patienten mit trotz →

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Standardtherapie aktiver PsA (SJC/JC je ≥3, CRP ≥0,3 mg/dl) im Verhältnis 1:1:1 auf s.c. Guselkumab 100 mg alle 4 Wochen (Q4W), Guselkumab 100 mg in Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen (Q8W) oder Placebo randomisiert wurden. In Woche 24 erreichten signifikant mehr PsA-Patienten den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens mit Guselkumab Q4W und QW8 (58,6 und 52,8 vs. 22,2 % unter Placebo; je p<0,001) – ohne klarem Unterschied mit oder ohne Anti-TNF-Vortherapie.

Eine signifikante Überlegenheit zeigte sich auch in den sekundären Endpunkten (Haut, körperliche Funktion) und im Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA) in Woche 24 (Q4W 30,5 vs. 11,1 %; p<0,001). (8) In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie DISCOVER-2 wurden 739 durchweg Biologika-naive Patienten mit aktiver PsA (SJC/JC je ≥5, CRP ≥0,6 mg/dl) trotz csDMARDs und/oder NSAR eingeschlossen und – identisch zu DISCOVER-1 - auf s.c. Guselkumab 100 mg Q4W oder Q8W (mit Aufsättigung) oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war erneut das ACR20-Ansprechen in Woche 24, zusätzlich wurden die radiologische Progression im PsA-modifizierten van der Heijde-Sharp (vdH-S)-Score bis Woche 24 sowie (gepoolt aus DISCOVER-1- und -2) die Resolution von Enthesitis und Daktylitis erfasst. Unter beiden Guselkumab-Regimen wurde ein signifikant höheres ACR20Ansprechen in Woche 24 als unter Placebo verzeichnet (63,7 und 64,1 vs. 32,9 %; je p<0,001). In fast allen sekundären Endpunkten wurden (nur) für Guselkumab Q4W signifikante Vorteile ermittelt, so auch bei der radiologischen Progression. Signifikant mehr Patienten erreichten unter Guselkumab in Woche 24 eine vollständige Resolution von Daktylitis und Enthesitis.

(9) Bei gutem Sicherheitsprofil und breiter Wirksamkeit dürfte der IL-23-Inhibitor in der Q4W-Dosierung ohne Aufsättigung mit den TNFα- oder IL-17A-Inhibitoren in etwa auf Augenhöhe sein, wobei er aufgrund seiner guten Wirksamkeit auf die Haut wohl am besten mit den IL-17A-Hemmern zu vergleichen ist.

Bereits auf dem EULAR wurde die randomisierten Phase-IVStudie SPIRIT-H2H zum Head-to-head-Vergleich von Ixekizumab mit Adalimumab präsentiert. Nach den auf dem ACR gezeigten 52-Wochen-Ergebnissen erreichten ein kombiniertes ACR50- und PASI 100-Ansprechen 39 vs. 26 % (p<0,001) der

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Patienten unter Ixekizumab und Adalimumab. Getrieben wurde dies vom PASI 100 (64 vs. 41 %; p<0,001), während beim ACR50 nach 52 Wochen kein Unterschied bestand (50 vs. 50 %). In fast allen sekundären Endpunkten waren beide bDMARDs auf Augenhöhe mit teils numerischen Vorteilen für den IL-17A-Inhibitor. Letztlich liefert das Vorliegen einer relevanten Psoriasis das Hauptargument für den primären Einsatz des IL-17A- gegenüber dem TNFα-Inhibitor. (10) Ähnliche Befunde bietet laut einer Vorabmeldung die Head-to-head-Studie EXCEED (Secukinumab 300 mg vs. Adalimumab) mit einem numerischen Vorteil des IL-17A-Inhibitors im primären Endpunkt ACR20 in Woche 52. Erwähnt sei noch die SPIRIT-P3-Studie zu Ixekizumab, die zeigte, dass man von einem kompletten Absetzen in Remission trotz einer problemlosen Re-Etablierung der MDA besser Abstand nehmen sollte. (11)

Kollagenosen Beim PSS, für das erst kürzlich eine EULAR-Leitlinie vorgelegt wurde, gibt es bislang keine zugelassenen systemische Therapien. Hoffnung machen erste Daten einer Phase-II-Studie mit 190 Patienten zu dem gegen den BAFF-Rezeptor gerichteten, B-Zell depletierenden vollhumanen monoklonalen Antikörper Ianalumab. Die Krankheitsaktivität im ESSDAI (der primäre Endpunkt) wurde in Woche 24 unter 300 mg Ianalumab signifikant reduziert (-1,92 Punkte), das ESSDAI-Ansprechen betrug 89,4 vs. 61,2 % (p=0,0019). Eine Besserung von ESSPRI und FACIT-F wurde bislang verfehlt. (12) Um die SSc war es nach der SENSCIS-Studie zu Nintedanib bei SSc-ILD eher ruhig, die mit Spannung erwarteten Phase-III-Daten zum selektiven Cannabinoid-Rezeptor 2 (CB2)-Antagonisten Lenabasum bei diffus-kutaner SSc sind in 2020 zu erwarten. Interessant war hier vorrangig die ZEBRA-1-Studie, in der sich der hochselektive Endothelin A-Rezeptorantagonist Zibotentan bei SSc-Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz nach renaler Krise nach 52 Wochen wirksam zeigte mit einer signifikanten Verbesserung der Nierenfunktion. (13) Während beim SLE die Phase-III-Studien zu Baricitinib und Ustekinumab abzuwarten bleiben, sorgte in Atlanta der gegen den IFN-α/β-Rezeptor gerichtete Antikörper Anifrolumab für Furore. Nur kurz erwähnt sei die „gescheiterte“ TULIP-1-Studie, in

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der der primäre Endpunkt eines SRI-4-Ansprechens in Woche 52 deutlich verfehlt wurde und daraufhin (Erfolge zeigten sich im BICLA-Ansprechen) (14), in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten TULIP-2-Studie mit 362 Patienten mit mäßigem bis schwerem SLE auf das BICLA-Ansprechen in Woche 52 als primärem Endpunkt gewechselt wurde. Im BICLA-Ansprechen zeigte sich ebenso ein signifikanter Vorteil für i.v. Anifrolumab 300 mg (47,8 vs. 31,5 %; p=0,001) wie bezüglich der Steroidreduktion (51,5 vs. 30,2 %; p=0,014) und im CLASIAnsprechen ≥50 % (49,0 vs. 25,0 %; p=0,039). Nur ein positiver Trend war bei der jährlichen Schubrate (0,43 vs. 0,64; p=0,081) erkennbar. Positiv zu sehen ist somit die nach vier erfolgreichen Phase-III-Studien zu Belimumab erste bDMARD-Studie, die ihren primären Endpunkt (BICLA statt SRI-4) erreichte und eine Besserung der SLE-Aktivität, Haut (nicht der Gelenke) sowie eine Steroidreduktion (was unter Belimumab nicht gelang) nachwies. (15) Jedoch bleiben viele Fragen noch offen, mit Spannung ist nunmehr darauf zu warten, zu welchem Urteil am Ende die EMA und die FDA gelangen werden.

Trotz einer gewissen Vorsicht angesichts eines rein asiatischen Kollektivs sind dennoch die Ergebnisse eine randomisierten, kontrollierten Phase-IIb-Studie mit 249 SLE-Patienten zu dem gegen BLyS/APRIL gerichteten humanen rekombinanten Fusionsprotein Telitacicept interessant. Im primären Endpunkt SRI4-Ansprechen in Woche 48 wurde eine signifikante Überlegenheit der 80-, 160- und 240 mg-Dosierung gegenüber Placebo (71,0, 68,3 und 75,8 vs. 33,9 %; p≤0,001) nachgewiesen. Weitere Daten bleiben abzuwarten, gerade in puncto Sicherheit nach den beim damit vergleichbaren Atacicept aufgetretenen Problemen. (16) Zu guter Letzt lieferte der Typ-II Anti-CD20 monoklonale Antikörper Obinutuzumab (1.000 mg i.v.) in der randomisierten doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie NOBILITY mit 125 Patienten mit proliferativer Lupusnephritis (Klasse III-IV) positive Ergebnisse mit einer nach 52 Wochen signifikanten Verbesserung des renalen Ansprechens – auf künftige Phase-III-Daten kann man bereits gespannt sein. (17)

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sionsinduktion von Patienten mit ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) eher keinen Nutzen bringt, eine Steroideinsparung aber möglich ist. Noch weiter gewartet werden muss auch auf die Phase-III-Studie ADVOCATE zu dem potenziell steroidsparenden, selektiven C5a-Rezeptorantagonisten Avacopan. Das eindeutige Highlight in Sachen AAV war somit die randomisierte, kontrollierte RITAZAREM-Studie, in der es bei Patienten mit Rezidiven in der Vorgeschichte nach einer Remissionsinduktion mit Rituximab und GK unter einer Erhaltungstherapie mit Rituximab 1.000 mg alle 4 Monate für 5 Dosen oder Azathioprin 2 mg/kg/Tag nach 20 Monaten seltener zu Rezidiven (13 vs.

38 %; p<0,001) kam, was frühere Befunde der MAINRITSANStudie nach vorheriger Cyclophosphamid-Induktion bestätigt.

Weder der ANCA-Typ, die Intensität der GK-Induktion noch die Schwere des Rezidivs beeinflussten das Rezidiv-freie Überleben. (18) Eher ruhig war es auch rund um die Riesenzell-Arteriitis (RZA), nachdem die Ergebnisse aus dem zweiten Teil der GiACTAStudie zum IL-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab bereits auf dem EULAR vorgestellt worden waren (ebenso wie die EULAREmpfehlungen zum Management der RZA und Takayasu-Arteriitis). Weit fortgeschritten, aber noch nicht finalisiert sind die mit Spannung erwarteten ACR/EULAR-Klassifikationskriterien zu den Großgefäß-Vaskulitiden. m

Vaskulitiden Eher weniger im Fokus standen in diesem Jahr die Vaskulitiden.

Obgleich immer noch nicht voll publiziert, steht aufgrund der PEXIVAS-Studie fest, dass der Plasmaaustausch in der Remis-

Quellen: 1 Genovese MC et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract L12 | 2 Hetland ML et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract L09 | 3 van Mulligen E et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract 2906 | 4 Brunner H et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract L22 | 5 van der Heijde D et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract 2728 | 6 Deodhar A et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract 2729 | 7 Deodhar A et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract L21 | 8 Deodhar A et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract 807 | 9 Mease PJ et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract L13 | 10 Smolen JS et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract L20 | 11 Coates L et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract 1818 | 12 Bowman S et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract L19 | 13 Denton C et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract 866 | 14 Furie Ret al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract 1763 | 15 Morand E et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract L17 | 16 Wu D et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract L18 | 17 F urie R et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract 939 | 18 Smith R et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract 806

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ACR-KONGRESS 2019 – Atlanta

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neuigkeiten vom ACR-Kongress 2019: Relevantes für die Praxis Auf der ACR-Jahrestagung 2019 in Atlanta wurden eine Reihe von für den Praxisalltag relevanten Studien zur rheumatoiden Arthritis (RA) präsentiert, so zu konventionellenDMARDs (csDMARDs), vor allem aber zu JAK-Inhibitoren (tsDMARDs) und auch Biologika (bDMARDs). Auch Strategien und alternative Therapieoptionen standen auf dem Prüfstand.

Neues zu den JAK-Inhibitoren Zusätzlich zu den drei bereits zugelassenen Janus-Kinase (JAK)-Inhibitoren (JAKi), zuletzt Upadacitinib, ist in der nächsten Zeit mit der Zulassung einer weiteren Substanz der Gruppe, Filgotinib (wie Upadacitinib ein präferenzieller JAK-1-Inhibitor), zu rechnen. Für Upadacitinib wurde auch in Atlanta noch einmal ein breites Spektrum an Studienergebnissen vorgestellt.

Eine Post-hoc-Analyse aus zwei Studien mit Vergleich von Upadacitinib in Monotherapie und in Kombination mit Methotrexat (MTX) belegt, dass Upadacitinib als Monotherapie offensichtlich genauso gut wirkt wie in Kombination mit MTX. (1) Möglicherweise gilt für diese Substanz also das in den Leitlinien festgeschriebene Dogma nicht, dass eine DMARD-Therapie initial grundsätzlich mit MTX kombiniert werden sollte. In der zweiten Phase der COMPARE-SELECT-Studie wurde erstmals gezeigt, dass bei unzureichendem Ansprechen auf einen JAKi eine nachfolgende TNFα-Inhibitor (TNFi)-Therapie sinnvoll sein kann. (2) Für die umgekehrte Reihenfolge (JAKi nach erfolgloser TNFi-Therapie) wurde das hier ebenfalls gezeigt, dieser Ablauf hatte sich aber auch zuvor schon in mehreren anderen Studien als erfolgreich erwiesen. Eine sehr gute Bremsung der radiologischen Progression konnte für Upadacitinib – nicht überraschend – in einer gepoolten Analyse aus mehreren Studien ebenfalls gezeigt werden. (3) Auch das Programm der Phase-III-Studien zu Filgotinib – diese Substanz dürfte im Lauf dieses Jahres zugelassen werden – wurde in Atlanta präsentiert. In FINCH-1 wurde die Substanz in Kombination mit MTX in zwei Dosierungen mit Adalimumab und Placebo verglichen. (4) In der höheren Dosis (200 mg/ Tag) bot sie etwas bessere Resultate als Adalimumab. In der FINCH-3-Studie ließ sich nachweisen, dass auch Filgotinib in Monotherapie gut wirksam ist. (5) Der Switch von einem TNFi zu Tofacitinib bei nicht ausreichendem Ansprechen des ersten TNFi erwies sich in einer Kohortenstudie aus US-Versicherungsdatenbanken als erfolgreicher im Vergleich zu einem Wechsel vom ersten auf den zweiten TNFi (Adalimumab und Etanercept). (6) Das Risiko für gravierende kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und thrombembolische Ereignisse unter JAKi-Therapie wurde in einer Metaanalyse aus 30 randomisierten, kontrollierten Studien (RCT) unter die Lupe genommen. (7) Weder für MACE

Prof. Dr. med. Klaus Krüger noch für thrombembolische Komplikationen zeigte sich in dieser Auswertung eine Risikoerhöhung, dies galt für alle vier untersuchten Substanzen in gleicher Weise. Da in solchen Studien ein vorbestehend erhöhtes kardiovaskuläres Risiko und anamnestische thrombembolische Ereignisse als Ausschlussgründe für die Rekrutierung gelten, lassen sich diese unbedenklich erscheinenden Ergebnisse allerdings nicht automatisch auf die Real-Life-Situation übertragen. Dass die Therapie mit JAKi (mit Ausnahme von Filgotinib) ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Herpes zoster beinhaltet, ist wohlbekannt.

Das Vorhandensein eines Tot-Vakzins gegen Zoster hat diesem erhöhten Risiko den Schrecken etwas genommen. Vor diesem Hintergrund ist zusätzlich beruhigend, dass die Anwendung dieses Vakzins bei Patienten unter Immunsuppression sicher zu sein scheint, wie in zwei Untersuchungen gezeigt wurde. (8, 9) In beiden Kohortenstudien waren Flares nach der Impfung ebenso wie unerwünschte Folgen eher seltener als in Kontrollgruppen ohne Immunsuppression. Noch nichts ist allerdings bisher über das Ausmaß der Impfantwort und die Dauer des Impfschutzes in dieser Patientengruppe bekannt.

Aktuelle Erkenntnisse zu Biologika Ein überraschendes und für die Praxis sehr wichtiges Ergebnis erbrachte eine prospektive Untersuchung aus dem britischen Biologika-Register. (10) Nur in der Gruppe der Patienten <75 Jahre boten Patienten mit TNFi-Monotherapie einen schlechteren Drug Survival als unter einer TNFi plus MTX-Kombination,

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dieser Vorteil der Kombination war hingegen bei Patienten ≥75 Jahre nicht mehr zu beobachten. Nach diesen Ergebnissen könnte eine nachlassende Immunogenität im höheren Lebensalter dafür sorgen, dass MTX als Kombinationspartner für TNFi nicht mehr benötigt wird. Dies wäre eine wichtige neue Erkenntnis, bedenkt man, dass viele ältere Patienten eine Einschränkung der Nierenfunktion aufweisen. Die Wirksamkeit von bDMARDs ist im Übrigen bei älteren Patienten nicht schlechter als bei jüngeren, dies lässt sich u. a. aus einem gleich guten Drug Survival bei Patienten >70 Jahre im Vergleich zu solchen ≤65 Jahre in einer Untersuchung aus dem RABBIT-Register des Deutschen Rheumaforschungs-Zentrums schließen. (11) Bei einem Vergleich der Effektivität der IL-6-Rezeptor-Blockade (Tocilizumab oder Sarilumab) bei jüngeren und älteren RAPatienten zeigte sich überraschend bei den Älteren eine signifikant stärkere Senkung des DAS28 als bei Jüngeren. (12)

genfunktion. Zum anderen erwies sich auch Rituximab bei 196 Patienten mit systemischer Bindegewebserkrankung (darunter 24,5 % mit RA) erneut als erfolgreich mit Vorteilen gegenüber Prednisolon als Monotherapie und Azathioprin. (18) Bei Patienten mit assoziierter Depression scheint speziell die IL-6-Rezeptor-Blockade einen positiven Effekt zu besitzen. In einer Studie mit 91 Patienten mit dieser Krankheitskombination besserten sich unter Tocilizumab die Scores für Angst und Depression signifikant. (19) Ähnliche Ergebnisse erbrachte auch eine Auswertung aus der deutschen ARATA-Studie. (20) Einen potenziell günstigen Effekt von Abatacept auf einen RA-begleitenden Typ-2-Diabetes legt eine Versicherungsdatenbank-basierte Untersuchung bei 4.322 Patienten nahe. (21) Abatacept zeigte hier deutliche Vorteile im Vergleich zu TNFi, was die Rate an Diabetes-assoziierten Hospitalisierungen und Diabetes-assoziierten Kosten betraf.

Infliximab in subkutaner (s.c.) Form dürfte in absehbarer Zeit auch in Deutschland eine interessante neue Option sein. In Atlanta wurde die Gleichwertigkeit mit der i.v.-Applikation für das Biosimilar CT-P13 in einem randomisierten Vergleich gezeigt, bei dem dann ab Woche 30 alle Patienten s.c. behandelt wurden. (13) Im gesamten Studienverlauf waren die Resultate in beiden Gruppen gleich. Die Auswirkung einer InfliximabDosissteigerung auf den CDAI wurde in einer Subauswertung aus der US-amerikanischen START-Studie ermittelt. (14) Interessanterweise war eine bessere Wirksamkeit nur bis zu einer Dosissteigerung auf 6 mg/kg, aber nicht mehr darüber hinaus zu beobachten. In einer Subgruppe mit einer Dosierung von 10 mg/kg (d. h. deutlich über dem zugelassenen Bereich) nahm das Risiko für schwere Infektionen um das Dreifache zu.

Ein eindeutiger Bezug zwischen der Krankheitsaktivität und Adalimumab-Konzentration fand sich in einer neuseeländischen Studie mit 156 Patienten unter mindestens viermonatiger Adalimumab-Therapie. (22) Eine Konzentration von 5-7 mg/l erwies sich als optimal für den Behandlungserfolg. Diese Ergebnisse unterstreichen, dass ein therapeutisches Drug Monitoring für Adalimumab sinnvoll und vermutlich kosteneffektiv ist.

Rituximab ist bei RA nur für die Standarddosierung mit 2x 1.000 mg/Zyklus zugelassen. Bei Wiederholungsbehandlung sind aber vermutlich oft niedrigere Dosen ausreichend: In einer sechsmonatigen RCT, der RETRO-Studie, wurden für die Wiederholungsbehandlung die Dosierungen 1.000, 500 und 200 mg verglichen. (15) Es zeigten sich keine nennenswerten Unterschiede in der Wirksamkeit, die Infektionsrate wurde aber mit sinkender Dosis niedriger. Die Glukokortikoid-Einsparung gehört durchaus zu den Zielen einer erfolgreichen DMARDTherapie. In einer Auswertung aus der EXTEND-Studie (eine offene Extension der Phase-III-Studien) konnte gezeigt werden, dass dies auch unter Sarilumab sehr gut gelingt: Im Behandlungszeitraum Woche 205-216 war bei nahezu der Hälfte der Patienten mit großenteils langjähriger Erkrankung eine deutliche Reduzierung gelungen, nur 7,6 % wiesen eine Dosiserhöhung auf. (16) Einige Untersuchungen widmeten sich der Wirkung von bDMARDs auf Komorbiditäten der RA. Ein günstiger Einfluss bei bestehender interstitieller Lungenerkrankung (ILD) im Rahmen der RA wurde zum einen für Abatacept anhand einer spanischen Kohorte mit 263 Patienten bestätigt. (17) Nur bei einem kleinen Teil dieser Patienten kam es im Verlauf der einbis zweijährigen Therapie zu einer Verschlechterung der Lun-

Update zu konventionellen DMARDs Leider werden abgesehen von MTX kaum noch Studien mit csDMARDs zur Behandlung der RA durchgeführt. Aber auch MTX-Neuigkeiten waren überschaubar. Ein systematischer Review widmete sich der Frage eines Zusammenhanges zwischen MTX und ILD im Rahmen der RA und bestätigte, dass ein solcher Zusammenhang nicht zu erkennen ist. (23) Nach heutigem Wissensstand dürfte MTX bei dieser Manifestation eher eine protektive Wirkung besitzen. Eine protektive MTXWirkung wurde auch für kardiovaskuläre Komplikationen bestätigt: In einer prospektiven US-Kohortenstudie ließ sich dieses Risiko unabhängig von der Beeinflussung der Krankheitsaktivität um rund 30 % senken. (24) Hiernach erscheint ein unabhängiger kardioprotektiver Effekt der Substanz wahrscheinlich. Ein überraschendes Ergebnis brachte eine Kohortenstudie mit Vergleich der MTX-Verträglichkeit bei RA- und Psoriasis-Arthritis (PsA)-Patienten. (25) Alle berichteten unerwünschten Wirkungen traten bei PsA (z. T. deutlich) häufiger auf, die Gesamthäufigkeit lag bei 42-46 vs. 26-30 %.

Neue Resultate von Strategiestudien In der Investigator-initiierten NORD-STAR-Studie wurden bei 812 Patienten mit sehr früher RA vier DMARD-Start-Schemata miteinander verglichen. (26) Das überraschende Ergebnis nach 24 Wochen: Die nur mit csDMARDs behandelte Gruppe 1 (MTX plus Prednisolon oder MTX plus Sulfasalazin [SSZ] plus Hydroxychloroquin [HCQ]) schnitt nicht wesentlich schlechter ab als die drei bDMARD-Gruppen (Certolizumab oder Abatacept →

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370 Tagen einen signifikant besseren Drug Survival auf. (29) In einer Netzwerk-Metanalyse aus insgesamt 25 Studien war tendenziell ein ähnliches Ergebnis zu beobachten: Die Odds Ratio für ein ACR20-Ansprechen lag zugunsten des Switch bei 1,38, für Abbruch wegen fehlender Wirksamkeit bei 0,35 – der Unterschied war jeweils signifikant. (30) Nicht überraschend ergab eine gepoolte Analyse aus drei Studien mit Vergleich von TNFi-Original versus -Biosimilar gleiche Ergebnisse für Response-Verlust und Response-Erreichen, die jeweils bei 20-30 % lagen. (31) Insgesamt ergaben sich auch in Atlanta in allen Studien mit bDMARD-Vergleich zwischen Originator und Biosimilar durchweg vergleichbare Ergebnisse.

Ausblick auf alternative Möglichkeiten oder Tocilizumab). Im Vergleich dieser drei bDMARDs war Abatacept numerisch am erfolgreichsten, die CDAI-Remissionsrate lag bei 42,0 vs. 47,8 vs. 52,5 vs. 41,0 %.

Zwei Studien zeigten, dass ein Therapieabbau nicht ganz unbedenklich ist. In der nur mit csDMARDs durchgeführten ARCTIC-REWIND-Studie wurden 155 Patienten in seit 12 Monaten stabiler Remission randomisiert mit voller oder halber Dosierung weiterbehandelt. (27) Die Dosishalbierung brachte einige Nachteile, so etwa Flares bei 24,7 vs. 6,4 % der Teilnehmer und nur 62,7 vs. 79,5 % zeigten keine radiologische Progression. Vor allem führte die Dosishalbierung bei einer Reihe von Patienten zu langanhaltend schlechterem Befinden. Die 2-Jahres-Ergebnisse aus der TARA-Studie (initiale RCT nach Kombination TNFi plus MTX mit Tapering von MTX versus Tapering von TNFi mit gleichen Ergebnissen) offenbarten ebenfalls, dass bei vielen Patienten eine anhaltende Verschlechterung zu beobachten war, die teilweise trotz Wiederaufnahme der ursprünglichen Therapie über ein Jahr anhielt. (28) Beide Studien unterstreichen, dass ein Therapieabbau sehr vorsichtig und unter sorgfältiger Überwachung der Patienten vorgenommen werden sollte.

Beim Vergleich „Cycling“, d. h. Wechsel innerhalb der Wirkstoffklasse, und „Switching“ zu einer anderen Wirkstoffklasse innerhalb der bDMARDs, finden sich mehrheitlich Untersuchungen, die für das Switching bessere Ergebnisse zeigen. In einer USVersicherungsdatenbank wiesen Switch-Patienten mit 471 vs.

Eine offene chinesische 24 Wochen-Untersuchung verglich die Kombination aus MTX plus Leflunomid mit Biqi-Kapseln, die ein Kräutergemisch enthalten, in Kombination mit MTX. (32) Die Wirksamkeit war in beiden Gruppen gleich, die Verträglichkeit war in der Biqi-Gruppe aber signifikant besser. Eine kontrollierte Studie hierzu soll folgen, erst dann kann man etwas über den tatsächlichen Wert dieses Kräutergemischs, welches in China viel verwendet wird, für RA-Patienten sagen. In einer kleinen kroatischen Untersuchung wurde der Wert von Yoga für RA-Patienten unter randomisierten Bedingungen getestet.

(33) Nicht unerwartet besserten sich die Scores für Fatigue, Depression und Angst, nicht hingegen die Krankheitsaktivität und der SF-36. Erneut wurden Ergebnisse einer kontrollierten Studie zum Stellenwert der Vagusnerv-Stimulation bei RA vorgestellt. (34) Bei Patienten mit vorher unzureichendem Ansprechen auf ≥2 bDMARDs oder tsDMARDs und hoher Aktivität wurde diese neurostimulatorische Behandlung zusätzlich zu MTX erprobt. Der DAS28 sank während 12 Wochen um 1,24, während er unter einer Schein-Therapie stieg. Die Spiegel der proinflammatorischen Zytokine IL-1β, IL-6 und TNFα sanken parallel um >30 %. m

Prof. Dr. med. Klaus Krüger Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie Praxiszentrum St. Bonifatius St.-Bonifatius-Str. 5 81541 München

Literatur: 1 Buch MH et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 511 | 2 Fleischmann R et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 2907 | 3 Peterfy C et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 547 | 4 Combe B et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 506 | 5 Westhovens R et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 927 | 6 Harnett J et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 1426 | 7 Malaurie M et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 2358 | 8 Stevens E et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 1804 | 9 Dagnew A et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 2092 | 10 Bechman K et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 1441 | 11 Strangfeld A et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 1330 | 12 Ando T et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 2392 | 13 Westhovens R et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 548 | 14 Tesser J et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 1403 | 15 Verhoef L et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 931 | 16 Fleischmann R et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 1379 | 17 Fernández-Diaz C et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 2345 | 18 Sun J et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 2904 | 19 Amital H et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 1341 | 20 Behrens F et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract. 1414 | 21 Han X et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 1388 | 22 Stamp L et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 1440 | 23 Rubio E et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 369 | 24 Johnson T et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 926 | 25 Ogdie A et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 2476 | 26 Hetland ML et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract L09 | 27 Lillegraven S et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract L08 | 28 van Mulligen E et al. Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 2906 | 29 Lopez-Olivo M et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 252 | 30 Migliore A et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 1410 | 31 Smolen J et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 514 | 32 Huang R et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 2385 | 33 Pukšić S et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 2384 | 34 Gaylis N et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 930

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SPONDYLOARTHRITIDEN UND PSORIASIS-ARTHRITIS

Kongressbericht vom ACR 2019 in Atlanta Bei der axialen Spondyloarthritis (axSpA) gewinnt das Therapieprinzip der Interleukin (IL)-17-Inhibition zunehmend an Bedeutung.

So wurden auf dem ACR-Kongress 2019 in Atlanta je eine Phase-III-Studie zum Einsatz von Secukinumab und Ixekizumab bei nicht-röntgenologischer axSpA vorgestellt. Mit Upadacitinib reüssiert nach einer ersten Phase-II/III-Studie überdies ein weiterer Janus-Kinase (JAK)-Inhibitor bei der axialen SpA bzw. ankylosierenden Spondylitis (AS). Zusätzliche Erkenntnisse zum Stellenwert der Magnetresonanztomografie (MRT) in der SpA-Diagnostik lieferte die SHIP-Studie. Als neues Wirkprinzip bei der PsoriasisArthritis (PsA) könnte sich in Zukunft die IL-23-Hemmung herauskristallisieren: Gleich zwei Phase-III-Studien zu Guselkumab erreichten den primären Endpunkt.

MRT der Sakroiliakalgelenke und Wirbelsäule bei jungen Gesunden Die MRT-Untersuchung von Sakroiliakalgelenken und der Wirbelsäule spielt wohl die wichtigste Rolle bei der Diagnose und Differenzialdiagnose einer axialen SpA. In der Vergangenheit wurde eine hohe Spezifität von MRT-Befunden insbesondere in den Sakroiliakalgelenken angenommen, aber in letzter Zeit auch immer wieder infrage gestellt. Xenofon Baraliakos und Koautoren untersuchten nun die Häufigkeit von SpA-typischen MRT-Veränderungen in den Sakroiliakalgelenken und in der Wirbelsäule bei jungen Erwachsenen (Alter <45 Jahre) aus der deutschen SHIP (Study of Health in Pomerania)-Kohorte.

Hierin wurden die MRT-Aufnahmen von 793 gesunden jungen Erwachsenen ausgewertet. (1) Ein Knochenmarködem passend zu SpA wurde bei 136 Probanden (17,2 %) in den Sakroiliakalgelenken und bei 218 Probanden (27,5 %) in der Wirbelsäule gefunden. HLA-B27-Positivität, Rückenschmerzen und ein höherer Body Mass-Index (BMI) waren die wichtigsten Parameter, die mit dem Knochenmarködem in den Sakroiliakalgelenken assoziiert waren. Somit ist es vorstellbar, dass bei einem Teil der Patienten das Ödem

Patienten mit ASAS40-Ansprechen (%)

50

Secukinumab 150 mg s.c. mit Aufsättigung (n=185) Secukinumab 150 mg s.c. ohne Aufsättigung (n=184) 40,8 Placebo (n=186) ‡ § ‡ † 40,0 §

40

§

30

§

‡

28,0

20 p<0,001 p<0,01 p<0,05 vs. Placebo

†

§

10

0

‡

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Wochen

Abb. 1: PREVENT-Studie: ASAS40-Ansprechen bis Woche 16 auf s.c. Secukinumab 150 mg mit und ohne Aufsättigung versus Placebo bei Patienten mit nr-axSpA (2)

Prof. Dr. med. Denis Poddubnyy aufgrund einer nicht diagnostizierten SpA vorhanden war, und bei einem anderen Teil infolge mechanischer Probleme bzw. Überlastung entstand. Das Knochenmarködem in der Wirbelsäule war nur mit einem höheren Alter assoziiert, was neben der hohen Prävalenz des Befundes auf eine geringe Spezifität und eine überwiegend mechanische Genese hinweist.

Neue Studien mit IL-17-Blockern bei nicht-röntgenologischer axialer SpA Bis jetzt sind formal lediglich TNFα-Blocker für die Indikation „nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis“ (nr-axSpA) zugelassen. Auf dem ACR-Kongress wurden nunmehr gleich zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte PhaseIII-Studien mit den IL-17A-Inhibitoren Secukinumab (2) und Ixekizumab (3) in dieser Indikation vorgestellt.

In der PREVENT-Studie mit Secukinumab wurden 555 Erwachsene mit einer etablierten Diagnose einer axialen SpA eingeschlossen, die die ASAS-Klassifikationskriterien (aber nicht die modifizierten New York-Kriterien) erfüllten und einen BASDAI ≥4 sowie objektive Zeichen der entzündlichen Aktivität (Knochenmarködem im MRT der Sakroiliakalgelenke oder erhöhtes C-reaktives Protein, CRP) hatten. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) auf subkutanes Secukinumab 150 mg (mit Aufsättigung), 150 mg (ohne Aufsättigung) oder Placebo. →

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Die Aufsättigungs-Gruppe erhielt Secukinumab 150 mg zum Studienbeginn, in Woche 1, 2, 3 und 4, und dann alle 4 Wochen (Q4W) bis Woche 52. Die Gruppe ohne Aufsättigung erhielt Secukinumab 150 mg zu Baseline und Placebo zu Woche 1, 2 und 3, und in der Folge dann Secukinumab 150 mg Q4W ab Woche 4. Die Placebo-Gruppe erhielt Placebo zu Baseline, in den Wochen 1, 2, 3 und 4 und dann Q4W. Der primäre Endpunkt war das ASAS40-Ansprechen zu Woche 16 (wird hier berichtet) und zu Woche 52. Der primäre und alle sekundären Endpunkte wurden erreicht. Zu Woche 16 war das ASAS40-Ansprechen mit 40,8 bzw. 40,0 % in beiden Secukinumab-Gruppen signifikant höher als in der Placebo-Gruppe mit 28,0 % (p<0,05) (Abb. 1). Auch in den sekundären Endpunkten wie etwa dem BASDAI50-Ansprechen (37,3 und 37,5 vs. 21,0 %), der ASAS partiellen Remission (21,6 und 21,2 vs. 7,0 %), im Verlauf von BASDAI, BASFI, SF-36 PCS oder der Lebensqualität (ASQoL) von Baseline bis Woche 16 erwies sich Secukinumab als signifikant überlegen (alle p<0,05). Es bestanden keine relevanten Unterschiede mit oder ohne vorherige Aufsättigung. (2) In der COAST-X-Studie mit Ixekizumab waren die Einschlusskriterien sehr ähnlich. In diese wurden insgesamt 303 Erwachsene mit einer etablierten Diagnose einer axialen SpA eingeschlossen, die wiederum die ASAS-Klassifikationskriterien (aber nicht die modifizierten New York-Kriterien) erfüllten, einen BASDAI ≥4 sowie objektive Zeichen der entzündlichen Aktivität (Knochenmarködem im MRT der Sakroiliakalgelenke oder erhöhtes CRP >5 mg/L) aufweisen mussten. Diese Patienten wurden randomisiert 1:1:1 auf subkutanes Ixekizumab 80 mg alle 4 Wochen (Q4W), 80 mg Ixekizumab alle 2 Wochen (Q2W) oder Placebo. Primärer Endpunkt war das ASAS40Ansprechen zu Woche 16 sowie 52. Signifikant mehr Patienten unter Ixekizumab erreichten ein ASAS40-Ansprechen zu Woche 16 (35 und 40 vs. 19 %) und Woche 52 (30 und 31 vs.

13 %; je p<0,01) verglichen mit Placebo (Abb. 2). Ähnliche Unterschiede sah man auch bei allen sekundären Endpunkten, so im Verlauf von ASDAS, BASDAI, BASFI sowie SF-36-PCS,

40*

Patienten mit ASAS40-Ansprechen (%)

40 35*

35

Placebo (n=105) Ixekizumab Q4W (n=96) Ixekizumab Q2W (n=102) *p<0,01 vs. Placebo 30*

30

31*

25 20

19

15

13

10 5 0

einschließlich der Reduktion des CRP-Werts sowie der Entzündung in der MRT (SPARCC-Score). Im Trend schnitt die Ixekizumab-Applikation alle 2 Wochen stets minimal besser als die 4-wöchentliche Gabe ab. (3) In beiden Phase-III-Studien erwies sich die IL-17-Blockade somit als wirksam auch bei Patienten mit nicht-röntgenologischer axialer SpA. Allerdings war in beiden Studien (insbesondere in PREVENT) das Placebo-Ansprechen wesentlich höher als in den früheren Studien bei der AS. Weitere Analysen sollten die Ursachen des hohen Placebo-Ansprechens in den beiden Studien genau untersuchen. Von einer Zulassungserweiterung auf die nr-axSpA dürfte in beiden Fällen aber auszugehen sein.

Ein weiterer JAK-Inhibitor effektiv auch bei der axialen SpA Zwei JAK-Inhibitoren (der Pan-JAK-Inhibitor Tofacitinib und JAK-1-Inhibitor Filgotinib) zeigten bereits im Rahmen von Phase-II-Studien eine gute klinische Wirksamkeit bei der axialen SpA. Auf dem ACR-Kongress wurden nunmehr die Daten der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II/ III-Studie SELECT-AXIS 1 bei der röntgenologischen axialen SpA (=AS) mit dem JAK-1-Inhibitor Upadacitinib (der bereits für die Indikation rheumatoide Arthritis in den USA und kürzlich auch der EU zugelassen wurde) präsentiert. (4) Insgesamt 187 erwachsene Patienten mit aktiver AS (BASDAI ≥4, Rückenschmerz ≥4 auf VAS 0-10) wurden 1:1 auf Upadacitinib 15 mg (1x täglich) oder Placebo randomisiert. Die eingeschlossenen Teilnehmer erfüllten die modifizierten New York-Kriterien für AS, hatten auf ≥2 NSAR versagt und waren Biologika-naiv. Der primäre Endpunkt war das ASAS40-Ansprechen zu Woche 14. Signifikant mehr mit Upadacitinib gegenüber Placebo behandelte AS-Patienten erreichten den primären Endpunkt des ASAS40-Ansprechens zu Woche 14 (51,6 vs. 25,5 %; p<0,001) (Abb. 3).

Patienten mit ASAS40-Ansprechen (%)

52

60

Placebo (n=94) Upadacitinib 15 mg QD (n=93)

50

*adj. p<0,001

40

Woche 52

Abb. 2: COAST-X-Studie: ASAS40-Ansprechen in Woche 16 und 52 auf s.c. Ixekizumab 80 mg Q4W oder Q2W versus Placebo bei Patienten mit nr-axSpA (NRI) (3)

50,5 40,9

30

25,5

30,1 20 16,1

10 0

Woche 16

* 51,6

0

11,7

1,1

7,4

2

4

8

13,8

14

Wochen

Abb. 3: SELECT-AXIS 1-Studie: ASAS40-Ansprechen bis Woche 14 auf Upadacitinib 1x 15 mg/Tag versus bei Patienten mit aktiver AS (Non-Responder Imputation, NRI) (4)

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Auch sekundäre Endpunkte (z. B. BASDAI50, ASAS partielle Remission, ASDAS-Verlauf ) wurden erreicht, darunter eine stärkere Verbesserung der aktiven Entzündung im MRT (SPARCC-Score) unter Upadacitinib versus Placebo. Somit zeigte bereits der dritte JAK-Inhibitor eine klinische Wirksamkeit bei der axialen SpA. Aktuell wird die Wirksamkeit dieser Medikamentenklasse in größeren Phase-III-Studien in dieser Indikation untersucht; bei bestätigter Effektivität können wir mit der Zulassung der Medikamentengruppe (auch) für die axiale SpA rechnen.

Psoriasis-Arthritis: Zwei Phase-III-Studien zu IL-23-Hemmer Guselkumab Der bei Plaque-Psoriasis zugelassene, selektiv gegen IL-23p19 gerichtete monoklonale Antikörper Guselkumab hatte bereits in Phase-II bei PsA vielversprechende Daten geliefert. In Atlanta wurden nun die beiden randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien DISCOVER-1 (5) und DISCOVER-2 (6) vorgestellt. In DISCOVER-1 wurden 381 Biologika-naive oder mit TNFα-Inhibitoren (ca. 30 %) vorbehandelte Patienten mit trotz Standardtherapie aktiver PsA (≥3 geschwollene/schmerzhafte Gelenke, CRP ≥0,3 mg/dl) eingeschlossen und 1:1:1 auf subkutanes Guselkumab 100 mg alle 4 Wochen (Q4W), Guselkumab 100 mg in Woche 0 und 4 und dann alle 8 Wochen (Q8W mit Aufsättigung) oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 24. Diesen erreichten signifikant mehr Patienten mit Guselkumab Q4W und Q8W (58,6 und 52,8 vs. 22,2 % unter Placebo; je p<0,001) (Abb. 4), eine Anti-TNF-Vortherapie hatte dabei keinen wesentlich Einfluss auf das Ansprechen. Eine Überlegenheit zeigte sich auch in sekundären Enpunkten wie etwa im Investigator’s Global Assessment (IGA) Psoriasis-Ansprechen (75,3 und 57,3 vs. 15,4 %) sowie im HAQ-DI, SF-36 PCS, ACR50/70- und PASI75/90/100-Ansprechen und auch dem Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA) in Woche 24 (alle p<0,001). (5)

Patienten mit ACR20-Ansprechen (%)

60

je p<0,001 vs. Placebo 58,6 52,8

50

41,5

40 30 22,2 20 10 0

Guselkumab 100 mg Q8W (n=127)

Guselkumab 100 mg Q4W (n=128)

Placebo (n=128)

Abb. 4: DISCOVER-1-Studie: Signifikant besseres ACR20-Ansprechen in Woche 24 auf Guselkumab (Q4W und Q8W) versus Placebo bei Patienten mit aktiver PsA (6)

53

In DISCOVER-2 wurden 739 Biologika-naive Patienten mit aktiver PsA (≥5 geschwollene/schmerzhafte Gelenke, CRP ≥0,6 mg/dl) eingeschlossen und auf Guselkumab 100 mg Q4W oder Q8W (mit Aufsättigung) oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war erneut das ACR20-Ansprechen in Woche 24, als sekundärer Endpunkt wurde die radiologische Progression im PsA-modifizierten van der Heijde-Sharp (vdH-S)-Score von Woche 0 bis 24 erfasst. Anhand gepoolter Daten aus DISCOVER-1 und -2 wurde zudem der Therapieeffekt auf Enthesitis und Daktylitis bestimmt. Mit Guselkumab Q4W und Q8W wurde ein signifikant höheres ACR20-Ansprechen in Woche 24 als unter Placebo verzeichnet (63,7 und 64,1 vs. 32,9 %; je p<0,001). Signifikante Verbesserungen wurden mit Guselkumab Q4W in fast allen sekundären Endpunkten inklusive vdH-S-Score erzielt. Signifikante Vorteile beider Regime wurden beim ACR50/70- sowie PASI75/90/100-Ansprechen und dem Erreichen einer MDA in Woche 24 gesehen (alle p<0,001) sowie hinsichtlich einer vollständigen Resolution von Daktylitis und Enthesitis. Das Sicherheitsprofil entsprach jenem aus den Studien zur Plaque-Psoriasis. (6) Ähnlich wie TNFα- und IL-17A-Inhibitoren zeigt Guselkumab als IL-23-Hemmer eine bei PsA breite Wirksamkeit auf Gelenke, Haut, Enthesitis und Daktylitis mit einer – analog zur IL17-Hemmung – besonders guten Effektivität auf die Psoriasis.

Von einer späteren Zulassung auch in dieser neuen Indikation dürfte angesichts der Ergebnisse aus DISCOVER-1- und -2 auszugehen sein, wobei die 4-wöchentliche Applikation ohne Aufsättigung womöglich das bevorzugte Behandlungsregime sein dürfte. Das Therapiespektrum bei PsA dürfte sich somit noch verbreitern, auch mit ( jenseits des in dieser Indikation zugelassenen Tofacitinib) weiteren JAK-Inhibitoren, die derzeit in Phase-III-Studien evaluiert werden, dürfte zu rechnen sein. m

Quellen: 1 Baraliakos X et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 573 2 Deodhar A et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract L21 3 Deodhar A et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 2729 4 van der Heijde D et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 2728 5 Deodhar A et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 807 6 Mease PJ et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract L13 Prof. Dr. med. Denis Poddubnyy Leiter der Rheumatologie am Campus Benjamin Franklin Medizinische Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie Charité – Universitätsmedizin Berlin Hindenburgdamm 30, 12203 Berlin

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BILDGEBUNG IN DER RHEUMATOLOGIE

Aktuelles vom ACR-Kongress 2019 in Atlanta Auch beim letzten Jahrestreffen des American College of Rheumatology (ACR) vom 8.-13. November 2019 in Atlanta wurden interessante Beiträge zum Thema Bildgebung in der Rheumatologie vorgestellt. Im Abstractband finden sich unter dem Suchbegriff (keyword) „imaging“ nahezu 200 Einzelbeiträge. Vorgestellt werden hier einerseits neue Empfehlungen zum Einsatz bildgebender Verfahren bei Gicht sowie eine Studie, die sich mit dem Stellenwert der MRT bei Polymyalgia rheumatica (PMR) befasste.

Eine südamerikanische Expertengruppe um Anthony Reginato, Providence (USA), stellte die PANLAR-Empfehlungen zur Bildgebung bei Patienten mit Arthritis urica vor. Als bildgebende Verfahren wurden die konventionelle Röntgendiagnostik (CR), der Ultraschall (US), die Magnetresonanztomografie (MRT) und die Dual-Energy-Computertomografie (DECT) evaluiert. Acht Empfehlungen wurden nach dem Delphi-Verfahren von dem Panel basierend auf dem Evidenz-Level und Grad der Übereinstimmung der einzelnen Expertenmeinungen formuliert.

Gicht: Erste Empfehlungen speziell zum Imaging Die wichtigsten Punkte: US, MRT und DECT können bei zweifelhafter Diagnose einer Gicht diagnoserelevante Zusatzinformationen liefern. Bei der Frühdiagnose ist die Sensitivität von US und DECT niedrig, kann aber im Einzelfall spezifische Befunde liefern. CR und CT weisen in den ersten beiden Krankheitsjahren eine niedrige Sensitivität auf. Aufgrund Ihrer geringen Kosten (CR) und möglicher spezifischer Befunde wird der diagnostische Einsatz dennoch unabhängig von der Krankheitsdauer empfohlen. MRT und US werden als valide diagnostische Verfahren für den Nachweis einer krankheitsbedingten Synovitis unabhängig von der Krankheitsdauer angesehen.

Das CR ist die Methode der Wahl zum Nachweis krankheitsverursachter struktureller Gelenk- und Knochenveränderungen. Die CT ist noch sensitiver in deren Nachweis, aber auch kostenintensiver. Zum Nachweis struktureller Veränderungen können auch US und MRT eingesetzt werden. Bislang sind jedoch keine validierten Messskalen zur Quantifizierung vorhanden. Das DECT wird zum Nachweis und zur Quantifizierung der Strukturveränderungen nicht empfohlen. Zum Nachweis und der Quantifizierung von Harnsäurekristallablagerungen in den Gelenken stehen US und DECT zur Verfügung. Bisher gibt es keine ausreichende Evidenz, dass US oder MRT zur Verlaufsund Therapiekontrolle geeignet sind. Dennoch können sie für den Nachweis von Synovitis und Kristallablagerungen beim Therapiemonitoring eingesetzt werden. (1)

PMR: MRT auch zur Diagnosesicherung sinnvoll Japanische Rheumatologen und Radiologen um Kazuro Kamada, Tomakomai, untersuchten den diagnostischen Stellenwert der MRT bei PMR-Patienten. Bekannt und anerkannt ist, dass

Prof. Dr. med. Herbert Kellner der US als bildgebendes Verfahren einen diagnostischen Zusatznutzen bei der PMR besitzt (entsprechend ist er auch Teil der diagnostischen Leitlinien). In der vorliegenden Studie wurden bei 137 von 175 Patienten mit bilateralen Schulterschmerzen, die die PMR-Klassifikationskriterien nach Bird erfüllten (eine PMR wurde letztlich bei 58 bestätigt), ein US und ein Gadolinium (Gd)-unterstütztes MRT der Schultern durchgeführt.

Bei Teilnehmern mit gleichzeitigem Nachweis einer Kontrastmittelaufnahme in der Gelenkkapsel, den Sehnen der Rotatorenmanschette und einem entzündlichen Knochenmarködem im Humeruskopf ergab sich eine diagnostische Sensitivität der MRT von 76 % und Spezifität von 85 % im Vergleich zu 50 bzw. 72 % beim US. Die Autoren schlussfolgern, dass das kontrastmittelunterstützte MRT sowohl zur Diagnosesicherung als auch zur Erkennung von Krankheitsrezidiven einen wertvollen Beitrag liefern kann. m Literatur: 1 Gutierrez M et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 301 2 Kamada K et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl10): Abstract 1161

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Schwerpunktpraxis für Rheumatologie und Gastroenterologie und Ärztlicher Leiter der Abteilung Rheumatologie Romanstr. 9 80639 München

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SLE UND KOLLAGENOSEN

Update von der ACR-Jahrestagung 2019 Im Gegensatz zu den letzten Jahren wurden auf dem jetzigen ACR-Meeting in Atlanta einige neue Therapien für den systemischen Lupus erythematodes (SLE) und weitere Kollagenosen vorgestellt, welche zu einer Zulassung führen dürften. Beim SLE ist mit der Zulassung des Interferon-Rezeptor-Antikörpers Anifrolumab zu rechnen, welcher sich in einer von zwei sehr ähnlichen Phase-III-Studien als erfolgreich herausgestellt hat und für die Lungenfibrose bei der systemischen Sklerose (SSc) und anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (einschließlich der rheumatoiden Arthritis) ist mit der Zulassung von Nintedanib zu rechnen. Im Hinblick auf den SLE zeichnen sich aber auch weitere neue Therapien mit zum Teil alten Wirkprinzipien ab.

Anti-B-Zelltherapie beim SLE – eine unendliche Geschichte Seit vielen Jahren gilt die zielgerichtete Anti-B-Zelltherapie des SLE mit Rituximab gerade bei schweren Verläufen als wirksam und sie ist, obwohl nicht zugelassen, bei schwerer Organbeteiligung die häufigste Biologika-Therapie beim SLE, also auch häufiger als Belimumab, welches zwar für den SLE zugelassen ist, dies aber nicht bei aktiver Beteiligung von Nieren oder ZNS. Bei Obinutuzumab handelt es sich – wie bei Rituximab – um einen Anti-CD20-Antikörper, welcher aber gegenüber diesem eine höhere Affinität zu B-Zellen aufweist und bereits für die Behandlung von malignen Lymphomen zugelassen ist.

Eine Vollremission (CRR) in Woche 52 erreichten in der PhaseII-Studie NOBILITY 34,9 % der Patienten unter Obinutuzumab versus 22,6 % unter Placebo (80% KI 2,1-22,6 %; p=0,115) und eine inkomplette renale Response (wie CRR, aber ohne Fehlen einer Erythrozyturie) erreichten 55,6 versus 35,5 % der Patienten (80% KI 8,9-31,3 %; p=0,025) (Abb. 1). Über 90 % der Patienten wiesen unter Obinutuzumab nach einem Monat keine peripheren B-Zellen mehr auf und es wurden auch signifikante Verbesserungen von dsDNA-Antikörpern (Ak) und C3/C4 gegenüber Placebo verzeichnet. Die Rate schwerer unerwünschter Ereignisse (sUE) war mit 14,3 % unter Obinutuzumab im

Prof. Dr. med. Christof Specker Vergleich zu 21,0 % unter Placebo nicht erhöht. Schwere Infektionen waren mit 1,6 vs. 12,9 % sogar deutlich seltener. Nur infusionsbedingte Reaktionen waren unter Obinutuzumab häufiger (15,9 vs. 9,7 %). Es kam zu zwei Todesfällen bis Woche 52, beide in der Placebo-Gruppe.

Fazit: Langzeitdaten zu Woche 104 sollen noch folgen und eine Phase-III-Studie ist nun in Planung. Ähnlich gute Ergeb- → p=0,0246 60

Obinutuzumab + SoC (n=63) Placebo + SoC (n=62)

55,6

50

Patienten (%)

Obinutuzumab wurde nun bei 125 Patienten mit bioptisch (≤ 6 Monate) gesicherter, proliferativer Lupusnephritis (LN) der Klasse III oder IV und einer entsprechenden Proteinurie (UPCR >1) eingesetzt. (1) Das Dosierungsprotokoll kommt einem bekannt vor: Infusionen von 1.000 mg mit Obinutuzumab (oder Placebo) an den Tagen 1, 15 und dann 168 und 182 mit Sicherheits- und Wirksamkeitsanalysen bis Woche 104 (2 Jahre). Alle Patienten erhielten als Standardbasistherapie (SoC) Mycophenolat Mofetil (MMF) und Glukokortikoide (GK) mit vorgeschriebener Reduktion. Der primäre Endpunkt war eine komplette renale Remission (CRR) in Woche 52 mit einer (weitgehenden) Normalisierung der Proteinurie (UPCR <0,5), einem normalen bzw. nicht um mehr als 15 % gegenüber dem Ausgangswert angestiegenen Serumkreatinin und ohne Erythrozyturie. Etwas seltsam muten die zwar vordefinierten, aber ungewöhnlich „weichen“ Grenzwerte für die Statistik mit einem p-Wert von 0,2 und einem nur 80%igen Konfidenzintervall (KI) an.

40

p=0,1145 35,5

34,9

30 22,6 20 10 0

CRR

PRR

Abb. 1: NOBILITY-Studie: Ansprechen einer proliferativen LN auf Obinutuzumab bei 125 Patienten (CRR: renale Vollremission, PRR: partielles renales Ansprechen). (1)

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nisse hat es vor den gescheiterten Studien (EXPLORER 2010, LUNAR 2012) auch zu Rituximab beim SLE gegeben. Die klinische Erfahrung und der hohe off-label Einsatz von Rituximab beim SLE spricht aber eindeutig für eine Wirksamkeit dieses Therapieprinzips. Man muss die Studien nur entsprechend gut planen: ausreichend hohe Krankheitsaktivität, ausreichend lange Beobachtungsdauer und keine unrealistischen Remissionskriterien.

Neu im Fokus: der Anti-CD40-LigandAntikörper Dapirolizumab Die ersten Versuche einer zielgerichteten Therapie beim SLE gehen in die späten 1990er-Jahre zurück und versuchten, eine Co-Stimulationsblockade von CD40 und CD40-Ligand zwischen T- und APC- bzw. auch B-Zellen zu nutzen. Ein Anti-CD40-Ligand-Antikörper zeigte zwar Hinweise für eine Wirksamkeit, musste aber wegen thromboembolischer Ereignisse abgebrochen werden. (2) Später zeigte sich, dass diese Begünstigung von Thrombosen wahrscheinlich durch eine Interaktion des Fc-Teils des monoklonalen Ak mit dem FCγRezeptor der Thrombozyten bedingt war. Mit Dapirolizumab Pegol steht ein PEGyliertes Anti-CD40L-Fab-Fragment (ohne Fc-Teil) zur Verfügung, welches in einer ersten Phase-I-Studie 2015 keine Häufung thrombembolischer Komplikationen zeigte. (3) Jetzt wurde eine 24-wöchige Phase-IIb-Studie mit 24-wöchiger Nachbeobachtung vorgestellt. (4) Insgesamt 182 SLE-Patienten mit einer Krankheitsaktivität im SLEDAI-2K ≥6 und fortgeführten SoC mit ≤40 mg Prednison, Hydroxychloroquin und konventionellen Immunsuppressiva erhielten randomisiert alle 4 Wochen Placebo oder i.v. Dapirolizumab in 3 verschiedenen Dosierungen (6/24/45 mg/kg).

GK über 10 mg/Tag mussten innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Infusion reduziert werden und Patienten mit „stabiler“ LN durften eingeschlossen werden. Von den Patienten absolPlacebo (n=43)

Dapirolizumab 6 mg/kg (n=43)

Dapirolizumab 24 mg/kg (n=44)

Dapirolizumab 45 mg/kg (n=46)

24

48

24

24

24

dsDNA (U/ml) ∆%

-18,4

2,0

C3 (mg/l)

34,1

C4 (mg/l)

Woche

48

48

48

-43,3 -24,5 -55,7

-9,2

-52,4 -26,2

-20,6

57,8

13,3

98,1

88,7

123,8 35,9

2,9

-3,5

26,2

28,1

15,5

13,9

42,0

6,8

SRI-4-Ansprechen (%)

51,2

37,2

67,4

53,5

50,0

40,9

63,0

52,2

SLEDAI-2K

-4,2

-4,1

-5,0

-5,6

-5,1

-5,3

-5,3

-5,4

Tab. 1: Mittlere Veränderungen von Responseparametern versus Studienbeginn unter Dapirolizumab und Placebo (4)

vierten 97,1 % die doppelblinde Phase bis Woche 24, 91,8 % unter Studienmedikation und 90,1 % komplettierten die Nachbeobachtung bis Woche 48.

Zu Woche 24 zeigten alle Verum-Gruppen numerisch deutlichere Verbesserungen der immunologischen und klinischen Parameter gegenüber Placebo (Tab. 1). Nach Beendigung von Dapirolizumab verschlechterten sich die immunologischen Parameter wieder und die Ansprechraten in den Responderindizes BICLA und SRI-4 nahmen wieder ab, vor allem aufgrund von Therapieinterventionen (→Non-Responder-Status). Die Häufigkeit behandlungsbedingter Nebenwirkungen (TEAE) und schweren TEAE war in allen Behandlungsgruppen ähnlich.

Vier thromboembolische TEAE wurden in der doppelblinden Phase registriert, eines in der 24 mg/kg Dapirolizumab-Gruppe und drei unter Placebo.

Fazit: Es wurde zwar keines der vordefinierten Dosis-Wirkungsmodelle (BICLA-Responderindex) zu Woche 24 mit statistischer Signifikanz (p<0,05) erfüllt, mehrere klinische und immunologische Parameter zeigten aber eine relativ deutliche Besserung in der Behandlungsphase, die sich danach wieder gab. Dies veranlasste den Hersteller, eine Phase-III-Studie mit Dapirolizumab zu initiieren.

Anti-IFNa-Therapie mit Anifrolumab: Zwei Phase-III-Studien Interferon a (IFNa) wird seit Langem als vielversprechendes Target für eine SLE-Therapie angesehen. Eine erste Substanz, welche gezielt IFNa blockierte, war der monoklonale IFNa-Antikörper Sifalimumab, zu dem eine große Phase-II-Studie noch 2014 auf dem ACR-Meeting in Boston als „vielversprechend“ eingestuft wurde (5), wobei sich die Wirkung primär auf eine Verbesserung der Hautbeteiligung im CLASI-Index bezog. Der Hersteller hat dann aber im April 2015 verkündet, dass Sifalimumab bei SLE nicht mehr weiterverfolgt wird. Dabei hatte die Firma wahrscheinlich schon eine andere, gleichfalls gegen IFNa gerichtete Substanz, nämlich Anifrolumab, im Sinn, einen monoklonalen Ak, der aber nicht direkt gegen IFNa gerichtet ist, sondern gegen dessen Rezeptor (IFNAR1), was nicht nur die Wirkungen von IFNa, sondern auch die weiterer Interferone antagonisiert.

Eine erste Phase-IIb-Studie zu Anifrolumab bei SLE wurde 2017 veröffentlicht (6) Es zeigte sich bei 305 SLE-Patienten eine signifikante SRI-4-Repsonse und GK-Reduktion nach 6 Monaten (primärer Endpunkt) unter der niedrigeren Dosis von 300 mg pro Monat gegenüber Placebo, mit der höheren Dosis von 1.000 mg war dies hingegen nicht der Fall. Jetzt wurden auf dem letzten ACR-Meeting zwei große, weltweite Phase-IIIStudien zu Anifrolumab bei SLE, TULIP-1 (7) und TULIP-2 (8), vorgestellt. Das Studiendesign beider Studien war zunächst praktisch identisch, nur dass in TULIP-1 neben der 300 mgDosis auch noch eine niedrigere Dosierung (150 mg pro Monat) getestet wurde.

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Eingeschlossen wurden in TULIP-1 457 erwachsene Patienten mit „moderatem bis schwerem“ SLE, festgemacht an einem SLEDAI-2K ≥6 (die Items Fieber, „Lupus-Kopfschmerz“ und hirnorganisches Psychosyndrom wurden nicht herangezogen), BILAG ≥1A oder ≥2B, einer entsprechenden Beurteilung durch den behandelnden „Lupologen“ (PGA ≥1) und einer stabilen SoC-Therapie mit GK, Antimalariamitteln, Azathioprin, MMF oder Methotrexat. Die Patienten erhielten 2:1:2 randomisiert über 48 Wochen monatlich Placebo, Anifrolumab 150 mg oder 300 mg i.v. plus SoC, wobei Patienten, die ≥10 mg/Tag Prednison einnahmen, dies protokollgemäß reduzieren mussten. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach SLEDAI-2K (< vs. ≥10), Steroidbedarf (< vs. ≥10 mg/Tag) und IFN-Gensignatur (low/high). Der primäre Endpunkt war das Erreichen des SLE Responder-Index-4 (SRI-4) nach 52 Wochen unter Anifrolumab 300 mg gegenüber Placebo, die 150 mg-Dosis (n=93) wurde nur zur Ermittlung von Dosis-Wirkungs-Daten mitgeführt und natürlich auch hinsichtlich der Sicherheit ausgewertet.

Zu Beginn lag der mittlere SLEDAI-2K in der Placebo-Gruppe (n=184) bei 11,0, in der Gruppe mit 300 mg Anifrolumab (n=180) bei 11,3. Es handelte sich also schon um relativ aktive Lupuspatienten. Der primäre Endpunkt (SRI-4-Response in Woche 52) wurde nicht erreicht, numerisch waren die Raten unter Anifrolumab sogar schlechter im Vergleich zu Placebo, für die BICLA-Response (die auf dem BILAG fußt), die Möglichkeit GK zu reduzieren und andere sekundäre Endpunkte gab es gewisse „numerische“ Verbesserungen (Tab. 2). Schwere UE wurden bei 13,9 % der Patienten unter 300 mg Anifrolumab und bei 10,8 % unter 150 mg registriert gegenüber 16,3 % unter Placebo. In typischer Weise waren Herpes zoster-Fälle unter Anifrolumab (in beiden Dosierungen) mit 5,6 % deutlich häufiger als unter Placebo mit 1,6 %.

Die TULIP-1 Studie fügt sich also in die langsam schier endlos scheinende Reihe erfolgloser Phase-III-Studien bei SLE ein Woche 52 (in %)

Placebo (n=184)

Anifrolumab 300 mg/Monat (n=180)

p

SRI-4-Ansprechen

40,4

36,2

0,41

IFN-Gensignatur

35,9

39,3

GK-Reduktion ≤7,5 mg/Tag

32,1

CLASI-Ansprechen

BICLA-Ansprechen

57

und war somit eigentlich enttäuschend. Studienleiter Richard Furie wies aber bei der oralen Präsentation nicht nur darauf hin, dass genau an diesem Tag die Studie auch in der neuen Zeitschrift Lancet Rheumatology veröffentlicht wurde (9), sondern auch darauf, dass die TULIP-2- Studie zu Anifrolumab „bessere Ergebnisse“ aufzeigen konnte, die in der Late-Breaker-Session am Folgetag vorgestellt würden.

Die TULIP-2-Studie unterschied sich kaum von TULIP-1. Die Ein- und Ausschlusskriterien, das Studiendesign und sogar die Gruppengrößen waren praktisch identisch, Anifrolumab wurde hier nur noch mit 300 mg pro Monat eingesetzt. Der zunächst genauso wie in TULIP-1 definierte primäre Endpunkt einer SRI-4-Response wurde dann aber, weil man hierfür in TULIP-1 bessere Daten erhalten hatte, vor der Entblindung und nach Rücksprache mit der FDA in die BICLA-Response zu Woche 52 bei stabiler SoC geändert. Auch bei der BICLA-Response handelt es sich um einen Komposit-Score, welcher im Gegensatz zum SRI nicht auf dem SLEDAI fußt, sondern auf dem komplexeren BILAG-Score, aber ganz ähnlich wie der SRI aufgebaut ist. Insofern wundert einen diese nachträgliche Änderung und die Ergebnisse, welche dann am Folgetag präsentiert wurden, machten auch klar, dass es dieser Änderung gar nicht bedurft hätte, um TULIP-2 zu einer der wenigen erfolgreichen SLEStudien werden zu lassen. Wie kam es dazu?

Es wurden in TULIP-2 362 SLE-Patienten mit 300 mg Anifrolumab i.v. alle 4 Wochen (n=180) oder mit Placebo (n=182) behandelt ( jeweils plus SoC). Die Completer-Rate lag für Anifrolumab bei 85,0 % und für Placebo bei 71,4 %. Der primäre Endpunkt einer BICLA-Response wurde unter Anifrolumab in 47,8 %, unter Placebo in 31,5 % der Patienten erreicht, was statistisch signifikant war (p=0,001), wobei der Unterschied für die (im Nachhinein zum sekundären Endpunkt gemachte) SRI-4 Response mit 55,5 versus 37,3 % noch deutlicher war (p<0,001).

Auch die Verbesserung im Hautbefall (CLASI-Response) und → Placebo (n=182)

Anifrolumab 300 mg/Monat (n=180)

p

BICLA-Ansprechen

31,5

47,8

0,001

0,55

GK-Reduktion

30,2

51,5

0,014

41,0

0,18

jährliche Schubrate

0,64

0,43

0,081

24,9

41,9

0,05

CLASI-Ansprechen

25,0

49,0

0,039

27,0

37,1

N/A

SRI-4-Ansprechen

37,3

55,5

<0,001

Tab. 2: TULIP-1-Studie: Keine Unterschiede zwischen Anifrolumab und Placebo im primären Endpunkt (SRI-4) in Woche 52.

Einzelne sekundäre Endpunkte wiesen nach 52 Wochen gewisse Verbesserungen auf. (9)

Woche 52 (in %)

Tab. 3: TULIP-2-Studie: Signifikante Unterschiede zugunsten von Anifrolumab gegenüber Placebo im primären Endpunkt (BICLA-Response) und den meisten sekundären Endpunkten in Woche 52. (10)

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

ACR-KONGRESS 2019 – Atlanta

welches somit die Wirkung von BLyS und APRIL antagonisiert, wurden schon Phase-II-Studien vorgestellt, die aber auch gescheitert waren. Einmal wegen eines Abbruchs bei infektiologischen Komplikationen, wobei die Auswertung im Nachhinein ein Erreichen des primären Endpunktes zeigte (12) und einmal bei zu wenig aktiven SLE-Patienten, z. B. aufgrund relativ hoch dosierter GK in der Hintergrundmedikation. (13) Von der für Atacicept mehrfach in Aussicht gestellten, großen Phase-IIIStudie hört man nun aber seit über einem Jahr nichts mehr.

die Möglichkeit einer GK-Reduktion waren unter Anifrolumab signifikant besser als unter Placebo (Tab. 3). Die dsDNA-Ak zeigten unter Anifrolumab eine rückläufige Tendenz. An UE stachen wie in TULIP-1 Zoster-Infektionen unter Anifrolumab mit 7,2 versus 1,1 % hervor. Sonstige sUE waren unter Anifrolumab mit 8,3 % wieder seltener als unter Placebo mit 17,0 %. Es war zu einem Todesfall (Pneumonie) unter Anifrolumab gekommen.

Diese Studie wurde Ende 2019 im New England Journal veröffentlicht. (10) Fazit: Anifrolumab war in TULIP-1 nicht, in TULIP-2 aber sehr wohl Placebo in nahezu allen Endpunkten überlegen, inklusive Krankheitsaktivität, Hautbeteiligung und GK-Bedarf. Es gab in beiden Studien keine neuen Sicherheitssignale. Die Neigung, Herpes zoster zu begünstigen, war für Anti-IFNα-Therapien schon bekannt und hat sich auch für Anifrolumab in beiden Studien bestätigt. Die erfolgreiche TULIP-2-Studie wird, bei einem schon von der FDA zugesagten „beschleunigten Zulassungsverfahren“, mit hoher Wahrscheinlichkeit zur Zulassung dieses neuen Therapieprinzips für den SLE führen. So erfreulich dies ist, muss man sich aber fragen, wie die eklatanten Unterschiede im Ergebnis dieser beiden, fast identischen Studien zu erklären sind. Eines nachträglichen Wechsels des primären Endpunktes hätte es gar nicht bedurft, das SRI-4-Kriterium wurde in TULIP-2 auch erreicht, und wenn man diese beiden Studien hinsichtlich der Differenz zwischen der PlaceboResponse und der SRI-4 Response vergleicht, kommt man zu Unterschieden (mehr als 22 %-Punkte), die man sich kaum, z. B. auch nicht durch eine andere Placebo-Responserate in den Studien erklären kann.

Anti-APRIL-Therapie mit Atacicept und Telitacicept beim SLE? TACI (Transmembran-Aktivator und CAML-Interaktor) ist ein Transmembranprotein der TNF-Rezeptor-Superfamilie, das vorwiegend auf der Oberfläche von B-Zellen exprimiert wird und drei Liganden, APRIL (Another-Proliferation-InducingLigand), BLyS (B-Lymphozyten-Stimulator) und CAML (Calcium-Modulator-Ligand) erkennt, wobei TACI für die Differenzierung von Plasmazellen bzw. auch für das Überleben langlebiger Plasmazellen eine große Rolle zu spielen scheint. (11) Zu Atacicept, einem Fusionsprotein aus IgG und dem TACI-Rezeptor,

Interessant war zu dem Prinzip einer Anti-APRIL-Therapie nun eine chinesische Studie, die auf dem ACR-Kongress auch als Latebreaking-Abstract vorgestellt wurde und mit Telitacicept ein ganz ähnliches Fusionsprotein nutzte. (14) Es handelt sich um eine Phase-IIb-Studie mit 249 SLE-Patienten und einem SLEDAI-Score ≥8, welche randomisiert einmal wöchentlich s.c.

80, 160, 240 mg Telitacicept oder Placebo in Kombination mit einer SoC erhielten. Der primäre Endpunkt war die aus vielen SLE-Studien bekannte SRI-4-Response zu Woche 48. Eine solche wurde unter Placebo (n=62) in 34 % der Fälle und in den unterschiedlichen Telitacicept-Dosierungen in 71 % (80 mg), 68 % (160 mg) und 76 % (240 mg) erreicht, was für alle Dosierungen signifikant war (p<0,0001). Wie in den Studien zu Atacicept kam es zu einem Rückgang der B-Zellen, einem relativ prompten und deutlichen Effekt auf die Immunglobulinspiegel, die ab der 4. Woche um 30 bis 40 % abfielen und zu einer Besserung der Komplementfaktoren und dsDNA-Antikörper. UE und schwere UE waren unter Telitacicept nicht signifikant unterschiedlich gegenüber Placebo. Ein Todesfall unter Telitacicept 240 mg wurde als nicht therapieassoziiert eingestuft und am häufigsten seien Infektionen der oberen Atemwege und Reaktionen an der Injektionsstelle gewesen. Ein Raunen ging dann durch den Vortragssaal, als bei der Sicherheitsanalyse noch über 11 Schwangerschaften während der Studie berichtet wurde, alle unter Telitacicept und darüber, dass es nur eine Lebendgeburt und 10 elektive Abbrüche gab.

Fazit: Mit diesen Ergebnissen zu Telitacicept gibt es eine weitere, große Studie, welche für eine hohe Wirksamkeit einer Anti-APRIL-Therapie beim SLE spricht. Die Qualität der Studie ist aber noch nicht richtig zu beurteilen und es bleibt abzuwarten, ob dieses offensichtlich wirksame Therapieprinzip einmal für die Behandlung des SLE verfügbar sein wird. Hierfür wären entsprechend gut geplante Phase-III-Studien zu Atacicept oder Telitacicept nötig, die sich aber derzeit noch nicht abzeichnen.

Es wurden auch noch frühe Studien zur Proteasomeninhibition (15) und zur Inhibition der Bruton’schen Tyrosinkinase (BTK) mit Fenebrutinib (16) vorgestellt, die Ergebnisse waren aber noch zu präliminär, um hier schon diskutiert zu werden.

Therapie interstitieller Lungenerkrankungen mit Nintedanib Der Tyrosinkinase-, Angiokinase- und Fibroblasten-Inhibitor Nintedanib ist auf Basis der INPULSIS-Studie seit 2014 zur

ACR-KONGRESS 2019 – Atlanta

Auf dem ACR-Kongress wurde nun die INBUILD-Studie vorgestellt, die Nintedanib bei verschiedenen Formen progressivfibrosierender ILD (PF-ILD) mit 663 Patienten (!) testete (19), von welchen 26 % (n=170) Autoimmunerkrankungen aufwiesen. Die rheumatoide Arthritis (RA) (n=89) und SSc (n=39) machten erwartungsgemäß den Hauptteil der PF-ILD im Rahmen von Autoimmunerkrankungen aus, welche insgesamt eine gegenüber der SENSCIS-Studie noch deutlichere Verlangsamung der FVC-Abnahme unter Nintedanib gegenüber Placebo aufwiesen (Abb. 2). Für die Gesamtgruppe der mit Autoimmunerkrankungen assoziierten PF-ILD war der Unterschied statistisch signifikant und aufgeschlüsselt nach den einzelnen Erkrankungen ergab sich für die größte Gruppe, der mit einer RA assoziierten ILD, auch ein statistisch signifikanter Unterschied gegenüber Placebo. Unerwünschte Ereignisse unter Nintedanib waren – wie bekannt - vor allem gastrointestinaler Art (Diarrhöen), führten bei den SSc-Patienten aber nicht so häufig zu Therapieabbrüchen wie bei den Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose.

Fazit: Sowohl die SENSCIS-Studie zur Behandlung der ILD mit Nintedanib bei der SSc, als auch die INBUILD-Studie zur Behandlung der ILD bei unterschiedlichen Autoimmunerkrankungen haben ihren primären Endpunkt erreicht. Dies hat in den USA bereits zur Zulassung von Nintedanib bei der SScassoziierten Lungenfibrose geführt und es ist dort auch recht bald mit der Zulassung für die Behandlung der (progressiven) ILD bei anderen Autoimmunerkrankungen zu rechnen, insbesondere bei der ILD im Rahmen einer RA. Auch in Europa dürfte Nintedanib für die SSc-ILD bald zugelassen werden, wobei interessant sein wird, wie diese im Kontext

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zu einer in fast 50 % der Fälle gleichzeitig erfolgten Standardtherapie mit MMF formuliert wird, welches gar nicht in der Indikation SSc zugelassen ist. Die Ergebnisse der zweiten Studie dürften in absehbarer Zeit dann auch hierzulande zur Zulassung von Nintedanib bei der ILD im Rahmen der RA führen.

Es gab übrigens keinen (messbaren) Effekt von Nintedanib auf die Hautsklerose. Es war auch kein Einfluss auf die Patient Reported-Outcomes (PROs) festzustellen und die klinische Bedeutung einer Progressionsverlangsamung von ca. 50–100 ml pro Jahr ist auch nicht einfach einzustufen. Insofern bleibt auch die Einschätzung des „Zusatznutzens“ für diese (recht teure) Therapie abzuwarten. m

Prof. Dr. med. Christof Specker Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie der Kliniken Essen-Mitte Pattbergstraße 1-3 45239 Essen E-Mail: specker@rheumanet.org

0

Adjustierte mittlere jährliche Rate der FVC-Abnahme (ml/Jahr)

Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) zugelassen. (17) Auf dem EULAR 2019 in Madrid wurde dann die erfolgreiche SENSCIS-Studie zur Behandlung der interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) bei SSc vorgestellt (18), in der ein langsamerer Verlust der Vitalkapazität FVC (%) gegenüber Placebo festgestellt werden konnte, was im Herbst 2019 in den USA auch schon zur Zulassung dieses neuen Therapieprinzips für die SSc-ILD führte. Erwähnenswert ist, dass Nintedanib in dieser Studie in fast 50 % der Fälle in Kombination mit MMF gegeben wurde.

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

Nintedanib (n=82)

Placebo (n=88)

-50 -75,9 -100

-150

-200

Differenz: 102,7 ml/Jahr (95% KI: 23,2-182,2); nominal: p=0,012 Relative Reduktion: 58% -178,6

Abb. 2: INBUILD-Studie: Geringerer Verlust der FVC über 52 Wochen bei Patienten mit ILD und verschiedenen Autoimmunerkrankungen (vor allem RA und SSc) unter Nintedanib versus Placebo. (19)

Literatur 1 Furie R et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract 939 | 2 Boumpas DT et al., Arthritis Rheum 2003; 48(3): 719-727 | 3 Chamberlain C et al., Arthritis Rheumatol 2015; 67(Suppl10): Abstract 3222 | 4 Furie R et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract 944 | 5 Khamashta M et al., Ann Rheum Dis 2016; 75(11):1909-1916 | 6 Furie R et al., Arthritis Rheumatol 2017; 69(2): 376386 | 7 Furie R et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract 1763 | 8 Morand E et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract L17 | 9 Furie R et al., Lancet Rheumatol 2019; 1(4): e208-e219 | 10 Morand EF et al., N Engl J Med 2020; 382(3): 211-221 | 11 Tsuji S et al., Blood 2011; 118(22): 5832-5839 | 12 Isenberg D et al., Ann Rheum Dis 2015; 74(11): 2006-2015 | 13 Merrill JT et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(2): 266-276; Erratum in: Arthritis Rheumatol 2018; 70(3): 467 | 14 Wu D et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract L18 | 15 Furie R et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract 2520 | 16 Isenberg D et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract L15 | 17 Richeldi L et al., N Engl J Med 2014; 370(22): 2071-2082 | 18 Distler O et al., N Engl J Med. 2019; 380(26): 2518-2528 | 19 Matteson E et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71 (Suppl10): Abstract 374

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INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neuer Januskinase-Inhibitor Upadacitinib in Deutschland verfügbar Ende letzten Jahres erfolgte auf Basis der zulassungsrelevanten Phase-III-SELECT-Studien die Zulassung von Upadacitinib, einem selektiven und reversiblen Januskinase (JAK)-Inhibitor der neuen Generation, nun auch in Ländern der Europäischen Union.

Zugelassen ist Upadacitinib zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Es kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) angewendet werden. Die Behandlung erfolgt durch die orale Einnahme einer 15 mg-Tablette einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten. (1)

Bei der RA handelt es sich um eine chronisch-entzündliche, progrediente Systemerkrankung, die insbesondere die Synovialis von Gelenken befällt. Wird sie zu spät oder inadäquat behandelt, kann sie zu schwerwiegenden Behinderungen bis hin zur Invalidität führen und sich in einer weiteren Organbeteiligung manifestieren. Gelingt unter konventionellen DMARDs (csDMARDs) wie MTX keine suffiziente Krankheitskontrolle, empfiehlt die aktuelle S2e-Leitlinie der DGRh zur rheumatoiden Arthritis (2) im Sinne einer Treat-to-Target (T2T)-Strategie gleichrangig eine Eskalation auf entweder ein biologisches DMARD (bDMARD) oder einen JAK-Inhibitor.

Ziel ist insbesondere bei Patienten mit früher RA das Erreichen einer Remission. Bislang wurde und wird dieses Ziel vorrangig gemäß einem DAS28 ≤2,6 definiert, der aber noch zahlreiche geschwollene Gelenke zulässt. Aus diesem Grund wird in der DGRh-Leitlinie der stringentere SDAI ≤3,3 als Remissionskriterium präferiert. (2) Neben dem SDAI gibt es mit dem CDAI auch eine vereinfachte Methode um Remission zu messen, die ohne den CRP-Wert auskommt. Eine SDAI- und CDAI-Remission wird etwa zwei- bis dreimal seltener als eine DAS28-Re-

Patienten mit DAS28-CRP-Remission (%)

50

Placebo Adalimumab + MTX

Upadacitinib + MTX Baricitinib + MTX Tofacitinib + MTX

p<0,001 41

40

p=n.s.

32

30

34

p=n.s.

28

27

31

20

10

0

9

Upadacitinib SELECT-COMPARE3

8

Baricitinib RA-BEAM5

Tofacitinib ORAL Strategy6

Abb. 1: Wirksamkeit der JAK-Inhibitoren Upadacitinib, Baricitinib und Tofacitinib (DAS28-CRP ≤2,6) in Phase-III-Studien, jeweils vs. Adalimumab und in Kombination mit MTX, nach sechs Monaten (mod. nach 3, 5, 6)

mission erreicht, was den Bedarf an neuen, effektiven Medikamenten verdeutlicht, die auch die strengeren Kriterien erfüllen, also häufiger eine „echte“ Remission ermöglichen.

Studienprogramm zeigt konsistent gute Wirksamkeit Offenbar scheint sich mit dem seit Kurzem verfügbaren JAKInhibitor Upadacitinib (Rinvoq®) in Kombination mit MTX der Teufelskreis aus Entzündung und Gewebe- sowie Gelenkschädigung unterbrechen zu lassen. Die Effektivität und Sicherheit von Upadacitinib wurde in einem umfangreichen Zulassungsstudienprogramm mit mehr als 4.400 Patienten und über 5.000 Patientenjahren in Phase-II- und -III-Studien untersucht. Geprüft wurde Upadacitinib als Monotherapie, in Kombination mit MTX unter anderem bei MTX-naiven Patienten, nach MTXVersagen auch im Vergleich mit Adalimumab plus MTX sowie bei bDMARD-refraktären Patienten. (1, 3, 4) In den zulassungsrelevanten Phase-III-Studien überzeugte Upadacitinib durch jeweils signifikant höhere Ansprechraten im Vergleich zu allen Komparatoren (Placebo, MTX, Adalimumab plus MTX). Alle primären und gewichteten sekundären Endpunkte wurden in den zulassungsrelevanten Phase-III-Studien erreicht. (1, 3, 4)

Erstmals signifikant höhere Remissionsraten als der Therapiestandard Als Schlüsselstudie ist insbesondere SELECT-COMPARE hervorzuheben. Darin wurde Upadacitinib plus MTX mit Adalimumab plus MTX, dem zuvor in der RA-Therapie bewährten Standard, der in Studien neuer Behandlungsoptionen vielfach als Vergleichspräparat herangezogen wird, verglichen. (1, 3) In der Studie mit 1.629 Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX zeigte Upadacitinib in Kombination mit MTX als erster JAK-Inhibitor konsistent signifikant höhere Remissionsraten im Vergleich zu Adalimumab plus MTX. (1, 3) So erreichten in Woche 24 bzw. 26 unter Upadacitinib plus MTX gegenüber Adalimumab plus MTX 41 vs. 27 % (Abb. 1) der Patienten eine DAS28-CRP-Remission. Die signifikanten Vorteile gegenüber Adalimumab plus MTX hatten auch Bestand beim Anlegen der stringenteren Scores wie dem SDAI (24 vs. 14 %) und CDAI (23

INDUSTRIE-BERICHT

Die klinische Remission wird bei RA ein immer wichtigerer Studienendpunkt. Übersichtsarbeiten belegen, dass das Erreichen einer frühen Remission den Patienten im Hinblick auf eine bessere körperliche Funktionalität und Arbeitsproduktivität im Verlauf weniger schwere orthopädische Operationen, die Vermeidung von radiologischer Krankheitsprogression mit subsequenter Gelenkzerstörung und weniger Schmerzen deutlich mehr Nutzen bringt als lediglich eine niedrige Krankheitsaktivität mit einem DAS28-CRP <3,2, SDAI <11 oder CDAI <10. (9-12) Mit Upadacitinib als nur einmal täglich einzunehmender Tablette in einer Dosierung von 15 mg ist die Wahrscheinlichkeit, eine tatsächliche Remission zu erreichen höher als mit dem Therapiestandard. (3) Es könnte also einen Beitrag leisten, die Therapieziele auch im Praxisalltag zu verwirklichen. (1) m Report mit freundlicher Unterstützung der AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

40

29

30

20 15 10

0

Schmerz

0,0

-5

-0,1

-10 -15

-15,7

-20 -25

HAQ-DI

-25,6

-0,2 -0,3 -0,28 -0,4 -0,5

-30 -32,1*

-0,49

#

Auch das Sicherheitsprofil von Upadacitinib wurde im SELECT-Studienprogramm sowohl als Monotherapie, in Kombination mit MTX, nach Versagen von MTX – auch im Vergleich mit Adalimumab plus MTX – und nach bDMARD-Versagen erhoben. (1, 3, 8) Es zeigte sich, dass in SELECT COMPARE das Sicherheitsprofil von Upadacitinib plus MTX mit dem von Adalimumab plus MTX abgesehen von erhöhten Herpes

0 Placebo + MTX (n=651)

-35 Adalimumab + MTX (n=327)

-0,6

-0,60*#

Upadacitinib + MTX (n=651)

* p<0,001 vs. Placebo plus MTX # p<0,001 vs. Adalimumab plus MTX

ACR50 45*#

50

Abb. 2: Beim ACR50-Ansprechen, Schmerz (VAS) und der Alltagsfunktionalität (HAQ-DI) war Upadacitinib plus MTX gegenüber Adalimumab plus MTX nach 12 Wochen signifikant überlegen (mod. nach 3)

* In SELECT COMPARE statistisch signifikanter Unterschied bei DAS28 <2,6, SDAI ≤3,3, CDAI ≤2,8 und Boole'scher Remission, Upadacitinib + MTX vs. Adalimumab + MTX; nicht multiplizitätskontrolliert. ** In SELECT COMPARE statistisch signifikanter Unterschied zu Woche 12, 26, 48 bei ACR20/50/70, DAS28 <2,6, SDAI ≤3,3, CDAI ≤2,8 und Boole'scher Remission, Upadacitinib + MTX vs. Adalimumab + MTX; außer ACR50 nicht multiplizitätskontrolliert, ACR50 multiplizitätskontrolliert zu Woche 12.

Literatur: 1 Fachinformation Rinvoq®, Stand 12/2019 | 2 Fiehn C et al., Z Rheumatol 2018; 77(Suppl2): 5-53 | 3 Fleischmann R et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(11): 17881800 | 4 Genovese MC et al., Lancet 2018; 391(10139): 2513-2524 | 5 Taylor PC et al., N Engl J Med 2017; 376(7): 652-662 | 6 Fleischmann R et al., Lancet 2017; 390(10093): 457-468 | 7 Fleischmann R et al., Ann Rheum Dis 2019; 78(11): 1454-1462 | 8 van Vollenhoven R et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstract 891 | 9 Ishiguro N et al., Mod Rheumatol 2018; 28(6): 950-959 | 10 Radner H et al., Arthritis Res Ther 2014; 16(1): R56 | 11 Nikiphorou E et al., Ann Rheum Dis 2016; 75(12): 2080-2086 | 12 Legrand J et al., Joint Bone Spine 2019; 86(5): 594-599

DE-RNQR-200002

Gut charakterisiertes Sicherheitsprofil

Fazit: Remission als primäres Therapieziel

Veränderung ab Baseline

Die Überlegenheit von Upadacitinib plus MTX im Vergleich zu Adalimumab plus MTX zeigte sich früh nach 12 Wochen auch in weiteren Endpunkten, so dem ACR50-Ansprechen, der Schmerzreduktion laut visueller Analogskala (VAS) und der Verbesserung der Alltagsfunktionalität im HAQ-DI-Score (Abb. 2).

(1, 3) Konsistent gute Ergebnisse unter dem JAK-Inhibitor wurden in der SELECT-COMPARE-Studie auch anhaltend bis Woche 48 verzeichnet. (7) Ein weiterer Pluspunkt: In SELECT COMPARE wurde T2T sehr konsequent umgesetzt und Patienten, die nicht (<20 % Verbesserung im TJC und SJC) oder nicht ausreichend angesprochen hatten (niedrige Krankheitsaktivität nach CDAI), von Upadacitinib plus MTX auf Adalimumab plus MTX und umgekehrt geswitcht. Dieser Therapiewechsel konnte in beide Richtungen einen Teil der Patienten doch noch in niedrige Krankheitsaktivität oder Remission bringen. Damit wurde erstmals gezeigt, dass ein TNF-Inhibitor nach Upadacitinib plus MTX wirken kann. Umgekehrt war der Wechsel auf Upadacitinib problemlos ohne vorherige Washout-Phase möglich. (7) Auch nach Versagen auf bDMARDs lieferte Upadacitinib in der SELECT-BEYOND-Studie noch gute Therapieergebnisse – eine DAS28-CRP-Remission ≤2,6 in Woche 24 erreichten in Kombination mit csDMARDs ein Drittel der Patienten. (4) In sämtlichen Phase-III-Studien des SELECTStudienprogramms zeigte Upadacitinib über alle untersuchten Patientenpopulationen hinweg mit und ohne MTX (oder andere csDMARDs) konsistent hohe Remissionsraten** und überdies eine ausgeprägte Verbesserung patientenrelevanter Parameter (z. B. HAQ-DI, Schmerz). (1, 3, 8)

Veränderung ab Baseline (VAS)

Konsistente Wirksamkeit in unterschiedlichen RA-Populationen

61

zoster-Raten, Lymphopenien, CK-Erhöhungen und ALAT/ASTErhöhungen vergleichbar war. (1, 3) Im Allgemeinen wurde die Therapie mit Upadacitinib gut vertragen, es gab keine für das Wirkprinzip unerwartete Sicherheitssignale, auch nicht in Bezug auf venöse Thromboembolien (TVT/LE) oder Malignitäten.

(1, 3, 8) Das Sicherheitsprofil von Upadadicinib wurde über mehr als 5.000 Patientenjahre im SELECT-Programm gut charakterisiert. (1)

Patienten (%)

vs. 14 %) (alle Vergleiche p≤0,001). (3) Auch andere JAK-Inhibitoren wurden in Phase-III-Studien in Kombination mit MTX mit Adalimumab plus MTX verglichen (Baricitinib in RA-BEAM und Tofacitinib in ORAL-Strategy). (5, 6) Kein anderer JAK-Inhibitor konnte dabei signifikant höhere Remissionsraten* zeigen als Adalimumab plus MTX (Abb. 1). (3, 5, 6)

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INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

ANKYLOSIERENDE SPONDYLITIS

ACR 2019: Vorteilhafte Daten für Upadacitinib Das Unternehmen AbbVie veröffentlichte positive Daten aus der Phase-II/III-Studie SELECT-AXIS 1 zum Einsatz des präferenziellen JAK-1-Inhibitors Upadacitinib bei ankylosierender Spondylitis (AS), die auf der ACR-Jahrestagung 2019 in Atlanta vorgestellt und parallel im Lancet publiziert wurden.

SELECT-AXIS 1 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II/III-Parallelgruppenstudie und untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit von Upadacitinib bei erwachsenen, bDMARD-naiven Patienten mit aktiver AS mit unzureichendem Ansprechen auf mindestens zwei NSAR oder Unverträglichkeit/Kontraindikation gegenüber NSAR. In der 14-wöchigen Phase 1 der Studie war der primäre Endpunkt der Anteil von Patienten, die in Woche 14 ein ASAS40 Ansprechen erreichten.

Gewichtete sekundäre Endpunkte umfassten den Anteil von Patienten, die in Woche 14 BASDAI50 und ASAS PR erreichten, sowie eine Veränderung des ASDAS, des MRT SPARCC-Scores und BASFI in Woche 14 gegenüber Baseline.

In Woche 14 erreichten unter Upadacitinib (1x 15 mg/Tag) doppelt so viele Patienten mit aktiver AS den primären Endpunkt ASAS40-Ansprechen wie unter Placebo (52 vs. 26 %; p<0,001). Auch in den gewichteten sekundären Endpunkten wurden signifikante Vorteile für den JAK-1-Inhibitor nachgewiesen. Das Sicherheitsprofil entsprach dem vorangegangener Studien zur rheumatoiden Arthritis. In Woche 14 lagen die Raten unerwünschter Ereignisse (UE), die zum Studienabbruch führten, und schweren UE oder Infektionen bei 2, 1 bzw.

20 % für Upadacitinib vs. 3,1 bzw. 28 % für Placebo. Es wurden keine schweren Infektionen, Herpes zoster, maligne Erkrankungen, schwere kardiovaskulären Ereignisse, venöse Thromboembolien

Ereignisse oder Todesfälle gemeldet. Abgesehen von Biologika stehen Patienten, die unzureichend auf NSAR ansprechen oder hierfür nicht geeignet sind, nur begrenzte Möglichkeiten zur Verfügung.

Die Ergebnisse der Studie unterstreichen das Potenzial von Upadacitinib als zusätzliche Behandlungsoption für ASPatienten, so Prof. Dr. Désirée van der Heijde, Leiden (Niederlande). Die Daten aus SELECT-AXIS 1 zeigen, dass unter Upadacitinib deutliche Verbesserungen der Anzeichen und Symptome von ASPatienten erreicht werden. m

Quelle: Pressemitteilung AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, 26. November 2019

LUPUSNEPHRITIS

First look: Positive Phase-III-Daten zu Belimumab Das Unternehmen GSK hat vorab positive Daten für i.v. Belimumab aus der bislang größten kontrollierten Phase-III-Studie bei aktiver Lupusnephritis (LN) als Folge eines systemischen Lupus erythematodes (SLE) gemeldet. Die BLISS LN-Studie erreichte den primären und alle wichtigen sekundären Endpunkte. Ein Antrag auf Erweiterung der Zulassung ist in der ersten Jahreshälfte 2020 geplant, detaillierte Ergebnisse sollen demnächst publiziert und auf Kongressen vorgestellt werden.

In die randomisierte, doppelblinde, placebontrollierte Phase-III BLISS-LN-Studie wurden 448 erwachsene Patienten eingeschlossen und die Effektivität und Sicherheit von i.v. Belimumab (Benlysta®) 10 mg/kg plus Standardtherapie (Mycophenolat Mofetil zur Induktion und Erhaltung oder Cyclophosphamid zur Induktion, gefolgt von Azathioprin zur Erhaltung, plus Steroiden) mit Placebo plus Standardtherapie verglichen. Das Vorliegen einer aktiven LN wurde bioptisch (ISN/ RPS-Kriterien) und anhand einer klinisch aktiven Nierenerkrankung gesichert. Primärer Endpunkt war eine primäre effek-

tive renale Response (PERR), definiert als eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 oder kein Anstieg der eGFR um (relativ zum Wert vor dem Schub) >20 % und Albumin/ Kreatinin-Quotient (uPCR) ≤0,7 und kein Therapieversagen. Ein komplettes renales Ansprechen (CRR) war definiert als eGFR ≤10 % zu vor dem Schub oder im Normbereich und uPCR <0,5 und kein Therapieversagen. Eine ordinale renale Response (ORR) war definiert als komplettes, partielles oder kein Ansprechen.

von Belimumab (43 vs. 32 %, Odds ratio 1,55; p=0,0311). Gleiches gilt für die sekundären Endpunkte (CRR und ORR nach zwei Jahren, PERR nach 12 Monaten und die Zeit bis zum Tod oder einem renalen Ereignis). Bei LN-Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Standardtherapien zeichnet sich mit Belimumab somit eine neue Therapieoption ab. m

Im primären Endpunkt PERR zeigte sich über zwei Jahre ein signifikanter Vorteil

Quelle: Pressemitteilung GlaxoSmithKline plc., 18. Dezember 2019

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Infliximab-Biosimilar als subkutane Injektion verfügbar Ab dem 10. Februar bietet Celltrion Healthcare nach der zuvor am 25. November 2019 erfolgten Zulassung durch die Europäische Kommission das Infliximab-Biosimilar Remsima® nun auch erstmals weltweit in der subkutan (s.c.) injizierbaren Variante Remsima® SC 120 mg an. Damit steht Infliximab für erwachsene Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) für die Kombinationstherapie mit Methotrexat (MTX) als eine neue und einfach anzuwendende Therapieoption zur Verfügung. Eine Zulassungserweiterung auf andere rheumatologische Indikationen wird für Mitte 2020 angestrebt.

Die s.c. injizierbare Variante des Infliximab-Biosimilars Remsima ist in der EU in Kombination mit MTX zur Behandlung von aktiver RA bei Erwachsenen zugelassen, die ungenügend auf DMARDs wie MTX ansprechen sowie bei Patienten mit schwerer, aktiver und fortschreitender RA, die bislang nicht mit MTX oder anderen DMARDs behandelt wurden.

Der Zulassung liegt laut Prof. Dr. Rene Westhovens, Leuven (Belgien), die klinische Evidenz der Daten einer Phase-I/ III-Studie zum Abgleich von Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit der s.c.-Form und der zugelassenen i.v.-Darreichungsform (Remsima IV) zu Grunde: Diese Studie verglich Patienten,

die dauerhaft mit s.c. Remsima 120 mg behandelt wurden, mit solchen, die nach 30 Wochen von der i.v.- auf die s.c.-Darreichungsform umgestellt wurden. Beide Behandlungsregime waren nach 54 Wochen Therapiedauer in Wirksamkeit und Sicherheit vergleichbar, beim mittleren DAS28 und vor allem im ACR-Ansprechen fanden sich sogar nicht-signifikante Vorteile der s.c.- gegenüber der i.v.-Formulierung. Das s.c.-Präparat zeigte eine gleichbleibende Wirkstärke. Zudem entwickelten RA-Patienten bei s.c.-Applikation tendenziell weniger Anti-Drug-Antikörper und neutralisierende Antikörper.

Mit der neuen Formulierung als Fertigspritze oder Fertigpen mit Autoinjektor

bietet sich RA-Patienten eine weitere kostengünstige Therapieoption, die dazu beitragen kann, die Anzahl der notwendigen Krankenhausaufenthalte zu reduzieren und die für die i.v.-Infusion notwendige Zeit einzusparen. Für im Prinzip alle Patienten, die sich dies wünschen, erachtet Westhovens die Umstellung auf die s.c.-Applikation als sinnvoll. Bei Infliximab-naiven Patienten kann der Umstieg vier Wochen nach zwei therapieinitiierenden Infliximab-Infusionen erfolgen, bei bereits damit behandelten acht Wochen nach der letzten i.v.-Infusion. m Quelle: Pressegespräch Celltrion Healthcare Deutschland GmbH, Frankfurt/M., 28. Januar 2020

RHEUMATOLOGY TODAY

Die wichtigsten Ergebnisse vom ACR-Kongress 2019 Zum siebten Mal in Folge berichtet der Onlineservice Rheumatology TODAY vom ACR-Jahrestreffen 2019. Ein Team aus 12 Rheumatologen besuchte in Atlanta vom 8.-13. November die Sessions und stellte die Daten und Ergebnisse vor der Kamera vor. Die Videos ermöglichen einen umfassenden Ausblick auf den aktuellen Wissensstand zu verschiedenen rheumatologischen Teilgebieten. Die Inhalte stehen ganzjährig kostenfrei auf www.rheumatology-today.de zur Verfügung.

Die diesjährige Berichterstattung der Referenten umfasst die folgenden Teilgebiete: PRO & Burden of Disease (Prof.

Dr. Rieke Alten, Berlin), Komorbiditäten & Monotherapie (Dr. Christopher Amberger, Bad Neuenahr), Vaskulitiden (Dr. Peer M. Aries, Hamburg). Axiale Spondyloarthritis (PD Dr. Xenofon Baraliakos, Herne), Psoriasis-Arthritis (Dr. Frank Behrens, Frankfurt/M.), Familienplanung & rheumatische Erkrankungen (PD Dr. Rebecca Fischer-Betz, Düsseldorf ), Juvenile Idiopathische Arthritis (Prof. Dr. Gerd Horneff, Sankt Augustin), Rheumatoide

Arthritis (Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim), Systemische Sklerose & Myositis (Dr. Marc Schmalzing, Würzburg), Lupus & Antiphospholipidsyndrom (Prof.

Dr. Christof Specker, Essen), Bildgebung (Prof. Dr. Johannes Strunk, Köln) sowie Umweltfaktoren & Biomarker (Prof. Dr. Torsten Witte, Hannover).

Account oder anforderbare Login-Daten.

Auf Wunsch informiert ein Newsfeed interessierte Fachärzte über aktuelle Programminhalte. Die Anmeldung ist direkt über www.rheumatology-today.de möglich. Die Plattform richtet sich an Fachärzte und bietet ganzjährig interessante Neuigkeiten aus der Rheumatologie. m

Rheumatology TODAY ist ein Service der Chugai Pharma Germany GmbH mit Unterstützung der Novartis Pharma GmbH. Der Zugang zu Rheumatology TODAY erfolgt über einen DocCheck-

Quelle: Pressemitteilung Rheumatology TODAY, 17. Dezember 2019

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INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Baricitinib: Mit breiter Evidenz umfassend behandeln Zahlreiche Fortschritte bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) haben dazu geführt, dass Patienten so gut versorgt sind wie noch nie. Innovative Wirkstoffe, moderne Versorgungskonzepte und aktuelle Leitlinien haben die Rahmenbedingungen für die Behandlung der RA erheblich verbessert; nun treten bisher wenig adressierte Optimierungsaspekte in den Vordergrund wie z. B. das Thema Therapieansprechen bei Übergewicht. (1) Ein holistisches Behandlungskonzept wird somit immer wichtiger.

Mit nur einer Tablette täglich können RA-Patienten mit Baricitiniba umfassend therapiert werden, sodass der JAK1- und JAK2Inhibitor den Anspruch an eine moderne Therapie erfüllt.

Besondere Patientenpopulationen erfordern gezielte Betrachtung Eine adäquate Berücksichtigung von Komorbiditäten und besonderen Patientenbedürfnissen erfordert einen umfassenden Blick auf die Wirksamkeit einer Therapie. Zu Baricitinib (Olumiant®) stehen mit den Zulassungsstudien, diversen Posthoc-Analysen und Registerdaten zahlreiche Informationen mit

solider Evidenz zur Verfügung, die praxisrelevante Themen auch für besondere Patientenpopulationen adressieren (Abb.). Verlässliche Aussagen zu Wirkung bzw. Nebenwirkungen von Medikamenten erfordern eine breite Datengrundlage, idealerweise sowohl aus klinischen Studien als auch aus der Versorgung.

Aktuelle RABBIT-Auswertungen betrachten z. B. Patienten mit Übergewicht. (13) Hier zeigt sich, dass signifikant schlechtere Ergebnisse erzielt werden, wenn Patienten mit bDMARDs be-

Baricitinib: Solide Datenlage gibt wertvolle Hinweise für die Praxis Zulassungsstudien – breites Studienprogramm von DMARD-naivb bis bDMARD-IR2 – RA-BEAM: erste direkte Vergleichsstudie bei der RA, die eine Überlegenheitc eines niedermolekularen Wirkstoffs gegenüber einem Biologikum zeigt3 – Langzeitwirkung über drei Jahre gezeigt4 – Langzeitverträglichkeit über bis zu sieben Jahre belegt5

Post-hoc-Analysen – starke Wirkung auf Schmerz3, 6 – Schmerzreduktion bereits ab der ersten Woche – eine direkte und von der Entzündungsreduktion unabhängige Wirkung wird vermutet – mehr Lebensqualität7 – höhere Arbeitsproduktivität7 – starke Wirkung unabhängig von einer Hintergrundtherapie mit Glukokortikoiden8 und vom Patientenalter9

Registerdaten – starke Wirkung in der Praxis bestätigt Studiendaten10, 11 – keine neuen Sicherheitssignale10, 11 – wirksam auch bei Übergewicht12 – Patienten profitieren von frühzeitigem Einsatz10

Abb.: Die breite Datenlage zu Baricitinib bildet zahlreiche für die Praxis relevante Fragestellungen ab und unterstützt so eine individualisierte und ganzheitliche Behandlung. (2-12)

handelt wurden, die das Signal einzelner Botenstoffe wie TNF oder IL-6 hemmen. Wirkstoffe, die gezielt an Immunzellen binden, waren dagegen auch bei Übergewicht wirksam. (13) Auch Baricitinib zeichnet sich dank einer selektiven Hemmung von JAK1 und JAK2 durch die Wirkung auf Zellen und nicht nur auf einzelne Botenstoffe aus. (2) Die Wirksamkeit der JAK-Inhibitoren Baricitinib und Tofacitinib bei Übergewichtigen wurde bereits 2018 auf dem ACR-Kongress gezeigt. (12) Übergewicht hatte keinen Einfluss auf das Therapieansprechen, Adipositas hingegen (BMI ≥30 kg/m2) wirkte sich negativ aus. Daher sind die von der DGRh empfohlenen Lebensstilinterventionen bei adipösen RA-Patienten von großer Bedeutung. (1, 14) Auch die Gewichtsveränderungen in Folge der RA-Medikation können eine Rolle spielen. Untersuchungen mit Methotrexat (MTX) und TNF-Inhibitoren zeigten, dass im Zuge eines guten Therapieansprechens Patienten an Gewicht zulegen können. (15, 16) Auch für Baricitinib wurde dieser Zusammenhang gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100) beschrieben, der insbesondere bei schlanken Patienten (BMI <25 kg/m2) zu beobachten war. (2, 17)

Daten bei Komorbiditäten überzeugen Komorbiditäten stellen im Praxisalltag eine große Herausforderung dar, wobei Übergewicht und weitere Komorbiditäten häufig gemeinsam auftreten. Übergewichtige RA-Patienten wiesen laut RABBIT-Auswertung häufig mehr als drei Komorbiditäten auf. (13) Aber auch die meisten Normalgewichtigen hatten mindestens eine Komorbidität. In einer Untersuchung bei über 1.600 Patienten aus fünf Studien bewies Baricitinib eine gute Wirksamkeit – unabhängig von Komorbiditäten wie Osteoporose, kardiovaskulären Erkrankungen oder Depressionen. (18) Die Behandlung von Komorbiditäten geht oftmals mit einer Multimedikation einher. Dank der überwiegend renalen Elimination (etwa 75 %) und geringen hepatischen Metabolisierung (weniger als 10 %) bestehen für Baricitinib so gut wie keine klinisch relevanten Medikamentenwechselwirkungen. (2) Dies kann die interdisziplinäre Zusammenarbeit und das ArztPatienten-Gespräch erleichtern. Ein wichtiges Thema beim Arzt-Patienten-Gespräch ist zudem die Verträglichkeit. Studiendaten über bis zu sieben Jahre bescheinigen Baricitinib ein günstiges Sicherheitsprofil. (5) So betrug z. B. die Inzidenz für kardiovaskuläre Ereignisse wie tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien (TVT/PE) sowie schwere kardiale Komplikationen (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE) jeweils 0,5/100 Patientenjahre. (5) Praxisdaten aus nationalen Registern über mittlerweile fast drei Jahre ergaben bisher keine neu-

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

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en Sicherheitssignale und bestätigen damit das aus Studien bekannte Verträglichkeitsprofil. (10, 11)

Fazit Themen wie Übergewicht und weitere Komorbiditäten verlangen viel Zeit im Praxisalltag. Nur wenn das primäre Ziel eines guten Therapieansprechens und die Linderung der relevanten Symptome erfüllt sind, können diese Aspekte adäquat betrachtet werden. Baricitinib bietet dafür gute Voraussetzungen. Beim klinischen Ansprechen setzt Baricitinib die Messlatte an eine Therapie hoch und überzeugt durch eine überlegenec Wirksamkeit gegenüber Adalimumab. (3) Zusätzlich können mit Baricitinib zahlreiche belastende Symptome erfolgreich reduziert werden. Dabei zeichnet Baricitinib besonders die schnelle und starke Schmerzreduktion bereits ab der ersten Woche aus.

(3) Die Wirkung auf den Schmerz scheint zudem direkt und unabhängig von der Entzündungsaktivität zu sein. (6) Die Symptomlinderung resultierte in Studien in einer Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit und Arbeitsproduktivität sowie einer höheren allgemeinen gesundheitsbezogenen Lebensqualität. (7) m

Baricitinib zieht alle Register Nach den positiven Daten des deutschen RABBITRegisters, zieht auch Österreich nach und präsentiert aktuelle Wirksamkeitsdaten aus dem BioReg (Biologika-Register). (11) In einer Auswertung einer Teilpopulation nach nur 12-monatiger BaricitinibTherapie sank der CDAI im Schnitt um fast 70 %.

Für Tofacitinib war eine Reduktion um knapp 52 % zu verzeichnen.

Redaktion mit freundlicher Unterstützung der Lilly Deutschland GmbH a Baricitinib ist angezeigt zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren DMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Baricitinib kann als Monotherapie oder in Kombination mit MTX eingesetzt werden. b DMARD-naive Patienten sind nicht in die Zulassung eingeschlossen; die Ergebnisse der RA-BEGIN-Studie bei Methotrexat (MTX)- bzw. DMARD-naiven Patienten unterstützen die Anwendung von Baricitinib bei Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen auf oder einer Unverträglichkeit gegen andere DMARDs. c Statistische Signifikanz für Überlegenheit von Baricitinib gegenüber Adalimumab (beide in Kombination mit MTX) für ACR20 und mittlere Veränderung des DAS28-CRP, jeweils in Woche 12 (3)

Literatur: 1 DGRh Pressemitteilung Nr. 21/2019. https://dgrh.de/Start/DGRh/Presse/Pressemitteilungen/Pressemitteilungen/2019/Pressemitteilung-Nr.-21-2019.html [Zuletzt abgerufen: Jan. 2020] | 2 Aktuelle Fachinformation Olumiant® | 3 Taylor PC et al., N Engl J Med 2017; 376(7): 652–662 und suppl. Appendix | 4 Smolen JS et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(Suppl 2): 515–516 | 5 Genovese MC et al., Ann Rheum Dis 2019; 78(Suppl 2): 308–309 | 6 Taylor PC et al., J Clin Med 2019; 8(6): 831 | 7 Keystone EC et al., Ann Rheum Dis 2017; 76(11): 1853–1861 | 8 van Vollenhoven R et al,. Rheumatol Ther 2018; 5(2): 525–536 | 9 Fleischmann R et al., RMD Open 2017; 3(2): e000546 | 10 Meissner Y et al., DGRh-Kongress, Mannheim 19.–22. September 2018; Poster: RA.34 | 11 BioReg. https://www.bioreg.at/ [Zuletzt abgerufen: Jan. 2020] | 12 Meissner Y et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(Suppl 9): Abstract 1518 | 13 Schäfer M et al., Rheumatol 2019; doi: 10.1093/rheumatology/ kez535 | 14 Fiehn C et al., Z Rheumatol 2018; 77(Suppl 2): 35–53 | 15 Jurgens MS et al., Arthritis Care Res (Hoboken) 2013; 65(1): 88–93 | 16 Brown RA et al., Clin Rheumatol 2012; 31(3): 455–61 | 17 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Public Assessment Report (EPAR). Olumiant. EMA/13493/2017. https://www.ema.europa.eu/documents/assessment-report/ olumiant-epar-public-assessment-report_en.pdf. [Zuletzt abgerufen: Jan. 2020] | 18 Combe B et al., Ann Rheum Dis 2019; 78(8): 1135–1138

PP-BA-DE-1042

INDUSTRIE-BERICHT

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

INDUSTRIE-BERICHT

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neue Service-Broschüren für Patienten Eine rheumatoide Arthritis (RA) kann Patienten vor viele Herausforderungen stellen. Insbesondere die Zeit nach der Diagnose hat Auswirkungen auf den Alltag und ist mit offenen Fragen verbunden. Deshalb unterstützt Sanofi Genzyme Patienten mit zwei neuen Service-Broschüren. Anhand der Broschüren können sie sich einen schnellen Überblick verschaffen, wie sie ihren Krankheitsverlauf – über die medikamentöse Therapie hinaus – selbst aktiv gestalten und Beschwerden lindern können.

In der Broschüre „Bewusste Ernährung mit rheumatoider Arthritis“ finden Patienten wichtige Hintergrundinformationen für eine gesunde Ernährung sowie eine detaillierte Übersicht über geeignete und weniger geeignete Lebensmittel

bei RA. Um sie zusätzlich zu inspirieren und ihnen zu zeigen, dass eine Ernährungsumstellung nicht mit Verzicht gleichzusetzen ist, bietet die Broschüre einige einfache Rezepte zum Nachkochen. Neben der Medikation und der Ernährungsumstellung ist Bewegung eine zentrale Säule der RA-Therapie. Die Broschüre „Bewegung bei rheumatoider Arthritis (RA) – gut für Körper und Seele“ gibt einen Überblick über geeignete Aktivitäten und erleichtert so die Auswahl der passenden Sportart. Überdies erfahren Leser, wie Bewegung in die Alltagsroutine integriert werden kann und

finden in der Broschüre Übungen, die sie zu Hause machen können. Die beiden Broschüren sind digital auf https://www. therapie-rheuma.de/service/broschueren für Patienten, ihre Verwandten oder Interessierte kostenlos zum Download verfügbar. Zudem können die gedruckten Broschüren unter 0800/3339080 gebührenfrei aus dem deutschen Fest- und Mobilfunknetz oder per Mail an service@ meinrheumabegleiter.de angefordert werden. m Quelle: Pressemitteilung Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 5. Dezember 2019

PSORIASIS-ARTHRITIS

Guselkumab punktet in Phase-III-Studien Die ersten 24-Wochen-Ergebnisse der auf dem ACR-Kongress 2019 vorgestellten randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studien DISCOVER-1 und DISCOVER-2 zeigen, dass signifikant mehr Patienten mit aktiver, mäßiger bis schwerer Psoriasis-Arthritis (PsA) mit dem Interleukin (IL)-23 p19-Inhibitor Guselkumab im Vergleich zu Placebo den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens erreichten.

In DISCOVER-1 wurden 381 erwachsene Patienten mit aktiver PsA und unzureichendem Ansprechen auf Standardtherapien, darunter auch solche mit vorheriger Anti-TNFα-Therapie, eingeschlossen, während in DISCOVER-2 739 Biologika-naive Patienten mit aktiver PsA und inadäquatem Ansprechen auf Standardtherapien untersucht wurden.

Zum Einsatz kamen zwei Guselkumab s.c.-Regime: 100 mg alle 4 Wochen (q4w) oder 100 mg in Woche 0, 4 und dann alle 8 Wochen (q8w).

In DISCOVER-1 erreichten in Woche 24 59 % der Patienten unter Guselkumab s.c.

100 mg q4w und 52 % unter Guselkumab 100 mg q8w ein ACR20-Ansprechen ver-

sus 22 % mit Placebo ( je p<0,001). Von jenen Patienten mit ≥3 % Körperoberfläche (KOF) mit Psoriasis und einem Investigator Global Assessment (IGA)Score von ≥2 zu Baseline, erreichten 75 bzw. 57 % unter Guselkumab q4w bzw. q8w einen IGA-Score von 0 (kein) oder 1 (minimaler Hautbefall) und eine Reduktion im IGA >2 im Vergleich zu 15 % unter Placebo ( je p<0,001).

ten 69 bzw. 71 % unter Guselkumab q4w bzw. q8w einen IGA-Score von 0 oder 1 und eine IGA-Reduktion >2 ab Studienbeginn versus 19 % der Placebogruppe ( je p<0,001). Für die mit Guselkumab q4w behandelten Patienten konnte in Woche 24 radiologisch eine signifikante Reduktion der Progression von Gelenkschädigungen versus Placebo gezeigt werden.

In DISCOVER-2 erzielten nach 24 Wochen je 64 % der Biologika-naiven PsAPatienten mit Guselkumab q4w oder q8w ein ACR20-Ansprechen versus 33 % unter Placebo ( je p<0,001). Von den Patienten mit initial ≥3 % KOF mit Psoriasis und einem IGA-Score ≥2 erreich-

In beiden Studien bestätigte sich das bei Plaque-Psoriasis bekannte Sicherheitsprofil des in dieser Indikation bereits als Tremfya® zugelassen Guselkumab. m Quelle: Pressemitteilung Janssen-Cilag GmbH, 12. Dezember 2019

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

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AKTIVE PSORIASIS-ARTHRITIS

Ustekinumab zeigte langanhaltende Wirksamkeit In der 3. Interimsanalyse der prospektiven, nicht-interventionellen, multizentrischen SUSTAIN-Studie nahm bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) unter einer Therapie mit dem Interleukin (IL)-12/23-Inhibitor Ustekinumab* die Zahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke über den Beobachtungszeitraum bis Woche 112 verglichen zur Baseline langanhaltend ab. Bei guter Verträglichkeit profitierten sowohl Biologika-naive als auch mit einem TNF-Inhibitor vorbehandelte Patienten. (1)

Hoher Therapienutzen im Praxisalltag In der 336 PsA-Patienten untersuchenden SUSTAIN-Studie führte die Behandlung mit Ustekinumab im Zeitraum von 112 Wochen zu einer sehr deutlichen Abnahme der mittleren Anzahl druckschmerzhafter und geschwollener Gelenke: Die Anzahl der druckschmerzhaften Gelenke reduzierte sich im Median von 10,0 zur Baseline (95 %-Konfidenzintervall [KI]: 8,6-11,3) auf 1,8 zu Woche 112 (95 %-KI: 1,1-2,5; n=108). Die mittlere Anzahl geschwollener Gelenke ging von 4,1 zur Baseline (95 %-KI: 3,4-4,9) auf 0,7 zu Woche 112 (95 %-KI: 0,3-1,0; n=108) zurück (Abb. 1). (1, 2) Das ist für unseren Alltag als Rheumatologen bei dieser Erkrankung, deren Krankheitsaktivität schwanken kann, ein sehr gutes Ergebnis, betonte Wendler.

Besonders erfreulich war, so Wendler, dass mit TNF-Hemmern vortherapierte Patienten zu Woche 112 gut auf das Therapieprinzip der IL-12/23-Inhibition ansprachen: Sowohl bei Biologika-naiven als auch mit Biologika vorbehandelten Teilnehmern wurde bis Woche 112 eine deutliche Abnahme der mittleren Anzahl druckschmerzhafter und geschwollener Gelenke beobachtet. Die Ansprechrate unter Ustekinumab war über alle Subgruppen hinweg zu Woche 112 vergleichbar gut. (1, 2) Bereits zu Woche 76 deutete eine Subgruppenanalyse eine ähnliche Effektivität auch bei mit einem TNF-Inhibitor vorbehandelten Patienten an. So zeigte sich eine Reduktion druckschmerzhafter bzw. geschwollener Gelenke von 13,2 auf 3,4 (n=81) bzw. von 4,6 zur Baseline auf 1,0 (n=79) in Woche 76. (3) Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass nach einer Anti-TNF-

Vortherapie ein Wechsel auf den IL-12/23-Inhibitor durchaus zielführend sein könnte. (3) In Woche 112 bewerteten 100 % der Ärzte und Patienten die Verträglichkeit von Ustekinumab als „gut“ oder „sehr gut“. (1) Das subjektive Empfinden der Wirksamkeit der Therapie mit Ustekinumab stuften 89,9 % der Patienten zu Woche 112 als „sehr gut“ oder „gut“ ein. Ganz ähnlich schätzten dies mit 91,1 % auch die behandelnden Ärzte ein. (2)‡ Im gleichen Zeitraum verbesserte sich das subjektive Schmerzempfinden laut visueller Analogskala (VAS 0-100) im Mittel von 56,0 auf 34,3 Punkte.

(2) Das Resümee von Dr. Wendler: Im Hinblick sowohl auf die Wirksamkeit als auch auf die Verträglichkeit konnten wir eine sehr hohe Therapiezufriedenheit beobachten. Dies hat sich im besonderen Maße zu Woche 112 gezeigt, 100 % der Patienten stuften zum Zeitpunkt der Datenerhebung die Verträglichkeit als sehr gut oder gut ein. (2) m

10 Mittlere Anzahl betroffener Gelenke

Die zielgerichtete Hemmung der proinflammatorischen Aktivität des in der PsA-Pathophysiologie zentralen Zytokins IL-23 mit dem rein humanen, monoklonalen IL-12/23-Antikörper Ustekinumab (Stelara®) hat sich im rheumatologischen Praxisalltag als wirksam erwiesen. Die 112-Wochen-Daten der nichtinterventionellen Studie SUSTAIN†, welche die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit, Lebensqualität und weitere Patient Reported Outcomes (PROs) von Patienten mit aktiver PsA unter Routinetherapie mit Ustekinumab evaluiert, wurden von Dr. Jörg Wendler, Erlangen, auf dem DGRh-Kongress vorgestellt.

10

Anzahl druckschmerzhafter Gelenke

8

Anzahl geschwollener Gelenke

6

4

4,1

1,8

2

0,7 0

(n=336) Baseline

(n=108) Woche 112

Abb. 1: Anzahl druckschmerzhafter und geschwollener Gelenke zwischen Baseline und Woche 112 in der SUSTAIN-Studie bei Patienten mit aktiver PsA unter Ustekinumab (erstellt nach 2)

Report mit freundlicher Unterstützung der Janssen-Cilag GmbH

* STELARA ist allein oder in Kombination mit MTX für die Behandlung der aktiven psoriatischen Arthritis bei erwachsenen Patienten indiziert, wenn das Ansprechen auf eine vorherige nicht-biologische krankheitsmodifizierende antirheumatische (DMARD)-Therapie unzureichend gewesen ist. | † Sustainability of effectiveness, safety and patient reported outcomes for UStekinumab in the Treatment of Active psoriatic arthritis IN a real-life Cohort | ‡ Die Beurteilung der Wirksamkeit von Ustekinumab wurde bei den behandelnden Ärzten mittels des Physician‘s Global Assessment (PGA) Fragebogen und bei den Patienten mittels des Patient‘s Global Assessment (PGA) Fragebogen erhoben.

Literatur: 1 Wendler J, et al., DGRh 2019, Poster VS.03 | 2 Wendler J et al., EULAR 2019; Abstr. #AB0786 | 3 Wendler J et al., DGRh 2018; Poster #SpA.45

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INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

JUVENILER SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Belimumab i.v. als erstes Biologikum für Kinder ab 5 Jahren zugelassen Ende Oktober 2019 erweiterte die Europäische Kommission die bestehende Indikation für intravenöses (i.v.) Belimumab als Zusatztherapie bei Patienten mit aktivem, Autoantikörper-positivem systemischem Lupus erythematodes (SLE) mit hoher Krankheitsaktivität trotz Standardtherapie auf Kinder ab fünf Jahren mit juvenilem SLE. Die europäische Zulassung folgt auf jene in den USA und Japan, die jeweils durch positive Daten aus der konfirmatorischen Phase-II-Studie PLUTO unterstützt werden.

Der seit 2011 für erwachsene SLE-Patienten zugelassene BLySInhibitor Belimumab (Benlysta) erlaubt laut Prof. Dr. Andreas Schwarting, Mainz, einen gezielten Eingriff in das Krankheitsgeschehen. In vier klinischen Zulassungsstudien (vor allem BLISS-52/76 und BLISS-SC) (1) und im Praxisalltag (beispielsweise OBSErve Germany) (2) wurde über eine signifikante Reduktion der Krankheitsaktivität mit Belimumab die gesamte Kausalkette des SLE positiv beeinflusst.

Langfristige Effektivität nachgewiesen In der Folge sank signifikant das Schubrisiko und auch der Steroidbedarf konnte reduziert werden. Dass dies letztlich auch in einem Organschutz münden kann, indem das Risiko für akkumulierende Organschäden vermindert wird, geht aus einer Post-Hoc-Studie hervor: Im Propensity-Score-gematchten Vergleich mit der Toronto-Lupus-Kohorte war die jährliche Wahrscheinlichkeit einer Zunahme von Organschäden unter Belimumab plus Standardtherapie (SoC) um 61 % geringer als unter einer SoC ohne Belimumab. (3) Bei einem langfristig guten Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil (1, 4) hat sich Belimumab in den letzten 8 Jahren bei SLE mit wenigen zugelassenen und oft nebenwirkungsbehafteten Alternativen als eine andauernd effektive biologische Therapie-

80 70

OR 2,74 (95% KI 1,15-6,54) 60,4

42,5

OR 2,92 (95% KI 1,19-7,17)

35,0 27,5

20

0

50

HR=0,38 (95% KI 0,18-0,82)

40

52,8

30

10

In der Europäischen Union leiden bis zu 6.000 Kinder im Alter von 5-17 Jahren, vor allem Mädchen, an juvenilem SLE. (6) Prof. Dr. Gerd Horneff, Sankt Augustin, erläuterte, dass der SLE bei Kindern oft mit einem aggressiveren Verlauf inklusive einer höheren Krankheitsaktivität, häufigeren renalen, neurologischen und hämatologischen Organbeteiligungen und daraus resultierender schnellerer Akkumulation von Organschäden assoziiert ist, womit er einen höheren Grad an Morbidität zeigt als der adulte SLE. (7, 8) Nachdem die Studien bei Erwachsenen gezeigt hatten, dass vor allem SLE-Patienten mit hoher Krankheitsaktivität von Belimumab profitierten (9), lag ein po-

Placebo + SoC Belimumab + SoC

50 40

PLUTO: Wirksam bei Kindern ab 5 Jahren

Patienten (%)

Patienten (%)

60

option herausgestellt, die einem großen Patientenkollektiv mit aktivem SLE frühzeitig eine bessere Krankheitskontrolle bieten kann, betonte Schwarting. Die breite Daten- und Erfahrungslage wurde zuletzt in den aktualisierten EULAR-Empfehlungen zur Therapie des SLE gewürdigt: Nun wird Belimumab mit Evidenzgrad 1a/A empfohlen, wenn bei Patienten die SoC aus Hydroxychloroquin und Glukokortikoiden (GK) mit oder ohne Immunsuppressiva wie Methotrexat oder Azathioprin nicht ausreicht, weil die Krankheitsaktivität persistiert, und/oder es nicht gelingt, hohe GK-Dosen zu reduzieren und/oder aufgrund des Auftretens häufiger Schübe. (5)

30 22,6 20

10 n= 14/40

n= 32/53

PRINTO/ ACR50-Ansprechen

n= 11/40

n= 28/53

PRINTO/ ACR30-Ansprechen

Abb. 1: Häufigeres Erreichen der PRINTO/ACR-Ansprechkriterien unter Belimumab plus Soc vs. Placebo plus SoC (10)

0

n=17/40

n=12/53

Placebo + SoC

Belimumab + SoC

Abb. 2: Geringere Häufigkeit schwere Schübe unter Belimumab plus Soc vs. Placebo plus SoC (10)

Ergebnisse konsistent mit früheren Daten Analog zum adulten SLE bestätigten die pharmakokinetischen Analysen die Dosis von 10 mg/kg Belimumab i.v. auch für dieses Patientenkollektiv. (10) Das Nutzen-Risiko-Profil von Belimumab i.v. im Kindesalter zeigte allgemein eine sehr gute Konsistenz mit jenem bei erwachsenen SLE-Patienten. Der Anteil der Kinder mit klinisch signifikanter Verbesserung der Krankheitsaktivität gemäß dem SLE Responder-Index (SRI)-4 in Woche 52 (primärer Endpunkt), war bei Patienten unter Belimumab plus SoC mit 52,8 % numerisch höher als unter Placebo plus Soc mit 43,6 % (Odds ratio, OR 1,49; 95% KI 0,64-3,46).

(10) Die Verbesserung im SRI-4 bewegte sich Horneff zufolge im Bereich der Phase-III-Studien bei adultem SLE, die fehlende Signifikanz sei primär der geringeren Patientenzahl geschuldet.

Weitaus deutlicher war der Unterschied in sekundären Endpunkten, speziell den PRINTO-ACR50/30-Ansprechkriterien, die entwickelt wurden, um über zwei unterschiedliche Definitionen Verbesserungen des pädiatrischen SLE besser abbilden zu können als mit dem vom adulten SLE übernommenen SRI-4. In diesen kombinierten Score fließen fünf Kriterien ein: Gesamtbewertung der Eltern, des Arztes, SELENA-SLEDAIScore, Lebensqualität der Kinder (PedsQL) und die Proteinurie. Definition 1 erfordert eine Verbesserung um ≥50 % in zwei Kriterien, Definition 2 eine Verbesserung von ≥30 % in drei Kriterien; in beiden Definitionen darf sich höchstens eines der Kriterien um ≥30 % verschlechtern. (11) Die Definition 1 erfüllten nach 52 Wochen 60,4 % der mit Belimumab behandelten Kinder und Jugendlichen im Vergleich zu 35,0 % unter Placebo (OR 2,74; 95% KI 1,15-6,54). Die korrespondierenden Raten für Definition 2 lagen bei 52,8 % unter Belimumab und bei 27,5 % unter Placebo (OR 2,92; 95% KI 1,197,17) (Abb. 1). (10) Schwere Schübe – ein weiterer sekundärer Endpunkt – waren unter Belimumab um 62 % seltener als unter Placebo (22,6 vs. 42,5 %; Hazard Ratio, HR 0,38; 95% KI 0,180,82), die mittlere Zeit bis zum ersten schweren Schub war un-

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ter Belimumab nahezu verdoppelt (159,5 gegenüber 82,0 Tage) (Abb. 2), betonte Horneff. (10)

Gutes Sicherheitsprofil auch bei Kindern Der Anteil der Patienten mit mindestens einem unerwünschten Ereignis (UE) und einem schweren UE betrug 79,2 % und 17,0 % für die Belimumab-Gruppe im Vergleich zu 82,5 % und 35,0 % für die Placebogruppe. In der pädiatrischen Population ab 12 Jahren wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet (n=80). Die Sicherheitsdaten von Kindern unter 12 Jahren (n=13) sind limitiert. (11) Das Sicherheitsprofil von Belimumab bei pädiatrischen SLE-Patienten war konsistent mit dem erwachsenener SLE-Populationen, versicherte Horneff.

Dabei ist zu beachten, dass die Studienmedikation zusätzlich zur bestehenden SoC gegeben wurde, deren Sicherheit und Verträglichkeit gerade bei Kindern oft selbst therapielimitierend ist. PLUTO war eine eher kleine, konfirmatorische Phase II-Studie, die neben der angemessenen Dosierung allem voran Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit generieren sollte, um die Zulassungserweiterung zu unterstützen. Sie ist die erste randomisierte, kontrollierte, doppelblinde und noch dazu erfolgreich abgeschlossene Studie, die mit einem Biologikum in einem pädiatrischen SLE-Kollektiv durchgeführt wurde, betonte Horneff, der die Verfügbarkeit einer wirksamen und vor allem gut verträglichen Therapie mit der Option zur Steroidreduktion ausdrücklich begrüßte. Über die langfristige Beruhigung des juvenilen SLE besteht die Chance, Organe besser zu schützen und die Lebensqualität der Kinder und Jugendlichen zu verbessern. m

Die PLUTO-Studie ist auch die Grundlage des im November 2019 beim Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) eingereichten Dossiers für die formale Bewertung des Zusatznutzens von Belimumab i.v. für die pädiatrische Indikationserweiterung. Im Rahmen der frühen Nutzenbewertung für erwachsene SLE-Patienten hat der G-BA bereits 2012 das Ausmaß des Zusatznutzens von Belimumab nicht zuletzt aufgrund der Vermeidung von schweren Schüben als beträchtlich eingestuft. (12)

Quelle: Virtuelle Pressekonferenz GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, 5. Dezember 2019 Report mit freundlicher Unterstützung der GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Literatur: 1 Fachinformation Benlysta, Stand Oktober 2019 | 2 Schwarting A et al., Rheumatol Ther 2016;3(2): 271-290 | 3 Urowitz MB et al., Ann Rheum Dis 2019; 78(3): 372-379 | 4 Wallace DJ et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(7): 1125-1134 | 5 Fanouriakis A et al., Ann Rheum Dis 2019; 78(6): 736-745 | 6 GSK data on file. DoF Summary DNG # 2019N415028_00. August 2019 | 7 Brunner H et al., Arthritis Rheum 2008; 58(2): 556–562 | 8 Tucker LB et al., Lupus 2008; 17(4):314–322 | 9 van Vollenhoven RF et al., Ann Rheum Dis. 2012; 71(8): 1343-1349 | 10 Brunner H et al., Arthritis Rheumatol 2018; 70(S9): Abstract 2867 | 11 Ruperto N et al., Ann Rheum Dis 2019; 78(Suppl2): Poster FRI0068 | 12 G-BA Nutzenbewertung nach § 35a SGB V: https://www.g-ba.de/downloads/40-268-2011/2012-08-02_AM-RL-XII_Belimumab_TrG.pdf

493105PD251A PM-DE-BEL-ADVR-200001 02.2020

sitiver Effekt auch bei Kindern nahe. Dem wurde nun in der Phase-II-Studie PLUTO auf den Grund gegangen, in der die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Belimumab i.v. plus SoC im Vergleich zu Placebo plus Soc für 52 Wochen bei 93 Kindern im Alter von 5-11 Jahren (n=13) und 12-17 Jahren (n=80) mit SLE bewertet wurde. Zu ca. 95 % handelte es sich um Mädchen, die mittlere Krankheitsdauer betrug 1,5-2 Jahre.

Es lag eine ausgeprägte Krankheitsaktivität mit einem SELENA-SLEDAI-Score von im Mittel 10 vor, ca. 70 % der Patienten wiesen einen BILAG A oder 2B auf. Entsprechend war eine intensive Begleitmedikation mit GK (95 %), Immunsuppressiva (65 %) und Antimalariamittel (80 %) erforderlich. (10)

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

AUSBLICK

INDUSTRIE-BERICHT

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INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

AKTIVE PSORIASIS-ARTHRITIS

Ixekizumab: Bessere Wirksamkeit auch nach 52 Wochen Während der ACR-Jahrestagung in Atlanta richtete sich ein besonderes Augenmerk auf die 52-Wochen-Daten der direkten Vergleichsstudie SPIRIT-H2H zwischen dem IL-17A-Inhibitor Ixekizumab und TNFα-Inhibitor Adalimumab. Die Ergebnisse der bereits auf dem EULAR präsentierten 24 Wochen-Daten wurden nach 52 Wochen im Wesentlichen bestätigt.

Die aktuell präsentierten Daten der SPIRIT-H2H-Studie bestätigen die signifikante stärkere Wirksamkeit von Ixekizumab (Taltz®) im direkten Vergleich mit Adalimumab in der Therapie der aktiven Psoriasis-Arthritis (PsA) nach csDMARD-Versagen. Untersucht wurde das gleichzeitige Erreichen eines ACR50-Ansprechens und einer vollständig erscheinungsfreien Haut (PASI 100) in Woche 52. Unter Ixekizumab erreichten 39 % der PsA-Patienten den ambitionierten kombinierten Endpunkt, unter Adalimumab waren es 26 %. Auch bestätigte sich die Nicht-Unterlegenheit beim ACR50-Ansprechen im Vergleich

zu Adalimumab. Jeweils 50 % der Patienten zeigten nach 52 Wochen ein ACR50Ansprechen. Signifikant besser schnitt Ixekizumab beim Erreichen eines PASI 100-Ansprechens ab, das nach 52 Wochen 64 im Vergleich zu 41 % der Patienten unter Ixekizumab und Adalimumab erreichten.

In einer Subanalyse der 52-WochenDaten zur SPIRIT-H2H-Studie zeigte Ixekizumab zudem eine gute Wirksamkeit auch in Monotherapie ohne Methotrexat (MTX)-Begleitmedikation. Nach 52 Wochen hatten 40 % der Patienten den kombinierten Endpunkt aus ACR50 und

PASI 100 erreicht (Adalimumab: 20 %), bei Komedikation mit MTX waren es 39 % im Ixekizumab- und 30 % im Adalimumab-Arm. Auch die gute Verträglichkeit des IL-17A-Inhibitors wurde mit den neuen Daten aus der SPIRIT-H2H-Studie erneut bestätigt. Eine integrierte Analyse von 18 klinischen Studien, die Daten zur PsA sowie mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis mit 7.492 Patienten umfasst, bestätigte ebenfalls dessen gutes Verträglichkeitsprofil. Es gab keine neuen Sicherheitssignale. m Quelle: Pressemitteilung Lilly Deutschland GmbH, 11. Dezember 2019

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Update zu Filgotinib von der ACR-Jahrestagung Neue Daten zu dem selektiven JAK-1-Inhibitor Filgotinib bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) aus dem Phase-III-Programm FINCH, die in Kombination mit Methotrexat (MTX) oder csDMARDs eine anhaltende Effektivität und Sicherheit zeigen, wurden auf dem ACR-Kongress 2019 in Atlanta präsentiert.

Eine Subgruppenanalyse zur Phase-IIIStudie FINCH-2, in der Filgotinib 200 und 100 mg auf Basis einer csDMARDTherapie bei 449 auf bDMARD versagenden Patienten geprüft wurde, ergab, dass beide Dosierungen unabhängig von der Art und Anzahl vorheriger bDMARDs das Ansprechen steigerten. Nach 12 Wochen erreichten 70,3 (200 mg) bzw.

58,2 % (100 mg) ein ACR20-Ansprechen versus 25,7 % unter Placebo. Dies gelang auch bei 68,0 bzw. 51,2 % der mit mehr als einem differenten bDMARD vorbehandelten Patienten (vs. 27,3 %). Eine separate Analyse zu FINCH-2 zeigte, dass das Therapieergebnis nicht durch Faktoren wie Krankheitsdauer und -aktivität, Seropositivität oder die Komedikation beeinflusst wurde. Es wurde kein gestei-

gertes Risiko für Anämie, Thrombozytopenie oder Leukopenie gesehen.

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Filgotinib 200 oder 100 mg als Monotherapie oder in Kombination mit MTX oder csDMARDs erwies sich als vorteilhaft in einer gepoolten Analyse der Phase-IIIStudien FINCH-1, -2 und -3 bei 3.452 Patienten mit inadäquatem Ansprechen auf MTX (FINCH-1), bDMARDs (FINCH-2) oder solchen, die MTX-naiv waren (FINCH-3). Die Häufigkeit schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE), für Herpes zoster oder venöse Thromboembolien (TVT/LE) war ähnlich unter Filgotinib als Monotherapie, in Kombination mit MTX oder csDMARDs. Die MACERate betrug 0,2 % unter Filgotinib 200

und 100 mg, 0,3 % unter Adalimumab und 0,5 % unter Placebo plus MTX oder csDMARDs. Die Inzidenz von TVT/LE war <0,1 % unter Filgotinib 200 mg (Monotherapie), Filgotinib 100 und 200 mg plus MTX oder csDMARDs, 0 % unter Adalimumab und 0,3 % unter Placebo plus MTX oder csDMARDs. Es wurden keine vermehrten Todesfälle unter Filgotinib plus MTX/csDMARD vs. Placebo plus MTX/csDMARDs verzeichnet ( je 0,2 %).

Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse waren ebenfalls ähnlich verteilt, am häufigsten waren Infektionen. m

Quelle: Pressemitteilung Gilead Sciences, Inc. und Galapagos NV, 11. November 2019

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2020

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Weiterhin großer therapeutischer Bedarf Bei der rheumatoiden Arthritis (RA) besteht trotz großer Fortschritte in den letzten Jahren nach wie vor ein bislang nicht gedeckter therapeutischer Optimierungsbedarf. Die Einführung von Januskinase (JAK)-Inhibitoren eröffnete weitere Perspektiven und Vertreter der zweiten Generation könnten noch vorhandene Therapielücken schließen.

Insbesondere bei Patienten mit früher RA ist das erklärte Ziel, wenn möglich eine dauerhafte Remission und nicht nur niedrige Krankheitsaktivität zu erreichen. (1) Obwohl aktuelle Daten aus der Kerndokumentation erhebliche Fortschritte mit verkürzter Dauer bis zur Diagnosestellung und Verringerung der mittleren DAS28-Werte aufzeigen, wird, auch aufgrund persistierender Versorgungsengpässe, dieses Therapieziel noch zu häufig verfehlt (2, 3), konstatierte Prof. Dr. Rieke Alten, Berlin. Eine nicht erreichte Remission kann jedoch die Prognose ungünstig beeinflussen und einer irreversiblen Knochendestruktion Vorschub leisten. Hinzu kommt, dass auch mit den verfügbaren biologischen DMARDs (bDMARDs) bei einer Vielzahl der Patienten ein ausreichender Behandlungserfolg ausbleibt. (4, 5)

Therapieprinzipien konsequenter umsetzen Wie beispielhaft Daten der CAPEA-Studie verdeutlichen, wird das Treat-to-target (T2T)-Prinzip im Praxisalltag vor allem bei Patienten mit kurzer Krankheitsdauer nicht konsequent genug umgesetzt. (6) So erfolgt – laut Alten – eine Eskalation auf potentere bDMARDs häufig erst sehr spät und viele Patienten verbleiben zu lange auf konventionellen DMARDs (csDMARDs) und Glukokortikoiden. (6) Zusätzlich beeinträchtigen weitere Faktoren den Therapieerfolg: von sekundärem WirkZYTOKIN

ZYTOKINREZEPTOR ZELLOBERFLÄCHE

JAK

P

JAK

JAK

P

P

JAK

2 JAKs phosphorylieren sich gegenseitig an Tyrosinen

P

P

P

3 Aktivierte JAKs phosporylieren Tyrosine der Rezeptoren

4 STATs binden an spezifische Phosphotyrosine der Rezeptoren

JAK

JAK P

P

STAT2

P

1 Zytokin-Bindung führt zu RezeptorDimerisierung

JAK

JAK

STAT1

CYTOPLASMA

5 JAKs phosphorylieren STATs P

ZELLKERN

P P

ZielgenTranskription

Andere genregulierende Proteine DNA Stelle der ZytokinAntwort in Zielgen

P

SH2Domäne

6 STATs lösen sich vom Rezeptor und dimerisieren über die SH2Domäne

P

7 STATs translozieren in den Zellkern, binden an die DNA und genregulierende Proteine und aktivieren die Gentranskription

Abb.: Sieben Stufen des JAK-STAT-Zytokin-Signalwegs (modifiziert nach 9)

samkeitsverlust über Neben- und Wechselwirkungen bis hin zu mangelhafter Therapieadhärenz. Zu beachten sind überdies Komorbiditäten, die das konsequente Umsetzen einer T2TStrategie erschweren können. (7) Zudem werden patientenbezogene Parameter wie Morgensteifigkeit, Fatigue, Schlafstörungen, Schmerz und Depressivität mit starkem Einfluss auf die Lebensqualität oft zu wenig berücksichtigt (8), betonte Alten.

In der täglichen Praxis ist ein Abgleich mit den Therapiezielen und somit die Evaluation der verfügbaren und konkret angewandten Behandlungsoptionen notwendig, um nicht ausgeschöpfte Potenziale hinsichtlich der Erreichung von Therapiezielen zu identifizieren und dann auch besser nutzen zu können.

Voraussetzung hierfür ist deren klare Definition und laufende Überprüfung, so Alten. Die aktuelle deutsche S2e-Leitlinie verdeutlicht, dass bei ungünstigen Prognosefaktoren wie persistierender Krankheitsaktivität trotz csDMARD-Therapie, hohem CRP, vielen geschwollenen Gelenken oder Seropositivität eine entschlossene Eskalation auf ein bDMARD oder einen JAK-Inhibitor angezeigt ist. (1) Letztere markieren laut Alten mit ihrem intrazellulären Wirkungsansatz (Abb.) (9) einen Paradigmenwechsel in der RA-Therapie. Bereits jetzt deute sich an, dass mit diesen, von Betroffenen oft präferierten oralen Therapien mehr Patienten nach dem Versagen von csDMARDs einer adäquaten Behandlung zugeführt werden können und häufiger eine Remission realisierbar erscheint. (10, 11) Fazit: Nach wie vor besteht ein erheblicher, bislang ungedeckter therapeutischer Bedarf an innovativen DMARDs mit optimiertem Nutzen-Risiko-Profil. Vor diesem Hintergrund sind die neueren therapeutischen Möglichkeiten gerade durch JAKInhibitoren der zweiten Generation, mit ihrem Wirksamkeitsund Sicherheitsprofil von besonderer Bedeutung. Aufgrund ihrer spezifisch an JAK-1 ansetzenden Wirkung könnten sie den nächsten Schritt in der Evolution der RA-Therapie darstellen (12, 13), resümierte Alten. m Quelle: MedUcation Presseveranstaltung der Gilead Sciences GmbH, Berlin, 19. Dezember 2019 Report mit freundlicher Unterstützung der Gilead Sciences GmbH

Literatur: 1 Fiehn C et al., Z Rheumatol 2018; 77(Suppl2): 35-53 | 2 Albrecht K et al., Z Rheumatol 2019; 78(Suppl2): 65–72 | 3 Zink A et al., Z Rheumatol 2017; 76(3): 195–207 | 4 de Hair MJH et al., Rheumatology 2018; 57(7): 1135–1144 | 5 Smolen JS et al., Nat Rev Dis Primers 2018; 4: 18001 | 6 Albrecht K et al., Z Rheumatol 2017;·76: 50–57 | 7 Krüger K, Kneitz C. Z Rheumatol 2019; 78(5): 422–428 | 8 Fautrel B et al., Rheumatol Int 2018; 38(6): 935–947 | 9 Choy EH et al., Clin Exp Rheumatol 2019; 37(4): 694-704 | 10 Fleischmann RM et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(11): 1788-1800 | 11 Louder AM et al., Am Health Drug Benefits 2016; 9(2): 84-93 | 12 Westhovens R, Rheumatology 2019; 58(Suppl1): i27-i33 | 13 Gadina M. Rheumatology 2019; 58(Suppl1): 4-16

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