PSORIASIS-ARTHRITIS

Update der EULAR-Empfehlungen zur Pharmakotherapie 2019

Bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) hat sich mit neuen Studien und vor allem der Einführung neuer Therapien viel getan. Es bedurfte daher dringend eines Updates der letzten, im Jahr 2015 erfolgten Überarbeitung. Erstmals bereits auf dem EULAR-Kongress 2019 in Madrid enthüllt, wurden die von der EULAR Task Force um Laure Gossec, Paris (Frankreich), ausgesprochenen Empfehlungen zur PsA-Therapie jetzt vollumfänglich publiziert. Es gibt einige relevante Neuerungen wie die Unterscheidung von Mono- und Polyarthritis und stärkere Fokussierung auf spezifische PsA-Manifestationen – wenn man so will ein Schritt in Richtung der primär Symptom-orientierten GRAPPA-Empfehlungen, die derzeit ebenfalls überarbeitet werden.

Nach einem Abstimmungsverfahren gemäß den üblichen EULAR SOPs auf Basis eines systematischen Literaturreviews eiwurde im Einklang mit den aktualisierten Treat-to-target (T2T)- heitsaktivität wurde gestrichen). NSAR können zur Linderung in der niedrigsten effektiven Dosis eingesetzt werden.

nigte sich die 28-köpfige internationale Task Force im Mai 2019 auf 6 (zuvor 5) übergreifende Prinzipien und 12 (zuvor 10) spezifische Empfehlungen zur PsA-Therapie aus rheumatologischer Sicht.

Übergreifende Prinzipien

Die ersten vier übergreifenden Prinzipien blieben unverändert, eines wurde umformuliert und eines neu festgelegt. Weiter wird betont, dass es sich bei der PsA um eine heterogene und potenziell schwere Erkrankung handelt, die eine multidisziplinäre Behandlung erforderlich machen kann (A).

Anzustreben bei der PsA-Therapie ist eine bestmögliche Verre Arthritis abgehoben) die Differenzierung zwischen Poly- und ACR-Leitlinie 2018, in der TNF a-Inhibitoren als Primärtherapie

sorgung, sie sollte in Bezug auf Effektivität, Sicherheit und Kosten auf einer gemeinsamen Entscheidung („shared decision“) von Patient und Rheumatologen basieren (B.) Rheumatologen sind die Spezialisten, die primär für die Versorgung muskuloskelettaler Manifestationen von PsA-Patienten zuständig sind; bei klinisch relevanter Hautbeteiligung sollte in puncto Diagnose und Therapie mit einem Dermatologen zusammengearbeitet werden (C).

Primäres Ziel der Therapie von PsA-Patienten ist die Maximierung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität durch Symptomkontrolle, Prävention struktureller Schäden, Normalisierung der Funktion und sozialen Teilhabe; die Aufhebung der Entzündung ist eine wichtige Komponente für das Erreichen dieser Ziele (D).

Neu ist: Beim Management von PsA-Patienten sollte jede muspieentscheidung einbezogen werden (E). Leicht umformuliert wurde das letzte Prinzip: Beim Management von Patienten mit PsA sollten nicht-muskuloskelettale Manifestationen (Haut, Auge, Gastrointestinal-Trakt) ins Kalkül gezogen werden, Komorbiditäten wie metabolisches Syndrom, kardiovaskuläre Erkrankungen oder Depression sollten ebenfalls berücksichtigt werden (F).

Spezifische Empfehlungen

Die Behandlung sollte am Ziel einer Remission oder alternativ niedrigen Krankheitsaktivität ausgerichtet werden mittels einer regelmäßigen Erfassung der Krankheitsaktivität und einer entsprechenden Anpassung der Therapie. Diese Empfehlung (1) Empfehlungen zur PsA leicht umformuliert (minimale Krankmuskuloskelettaler Zeichen und Symptome eingesetzt werden, diese Empfehlung (2) wurde nur minimal umformuliert. Neu sortiert, ansonsten aber unverändert blieb Empfehlung (3): Lokale Glukokortikoid (GK)-Injektionen sollten als Zusatztherapie bei PsA erwogen werden; systemische GK können mit Vorsicht

Deutlich modifiziert bzw. neu sind folgende Empfehlungen: Bei Patienten mit Polyarthritis sollte rasch ein csDMARD initiiert werden, präferenziell Methotrexat (MTX) bei relevanter Hautbeteiligung (4). Bei Mono- oder Oligoarthritis, insbesondere bei Vorliegen negativer prognostischer Faktoren wie strukturellen Schäden, hohen Akute-Phase-Reaktanten (ESR/CRP), Daktylitis oder Nagelbeteiligung, sollte ein csDMARD erwogen werden (5). Neu ist damit (zuvor wurde ganz allgemein auf peripheMono- bzw. Oligoarthritis und die Betonung auf eine rasche und adäquate Therapie auch der Monoarthritis, unverändert blieb hingegen die Festlegung auf csDMARDs (primär MTX) als First-line-Therapie, letzteres auf Basis der TICOPA- und vor allem der SEAM-PsA-Studie, wobei aber auch Kostenaspekte klar eine Rolle spielten (daher auch der klare Unterschied zur kuloskelettale Manifestation berücksichtigt und in die Thera

aufgeführt werden).

Modifiziert wurde Empfehlung (6): Bei Patienten mit peripherer Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf ≥1 csDMARD sollte ein bDMARD begonnen werden; bei einer relevanten Hautbeteiligung kann ein IL-17- oder IL-12/23-Inhibitor präferiert werden. Zu beachten ist hier, dass IL-17/IL-12/23 (und künftig auch IL-23) bDMARDs den TNFα-Inhibitoren völlig gleichgestellt werden, auf Basis von Head-to-head-Studien

aus der Plaque-Psoriasis und PsA (SPIRIT-H2H und jetzt auch EXCEED) gibt es eine recht klare Präferenz für IL17/IL-12/23- gegenüber TNFα-Inhibitoren bei relevanter Hautmanifestation.

Neu ist Empfehlung (7): Bei Patienten mit peripherer Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf ≥1 csDMARD und ≥1 bDMARD, oder wenn ein bDMARD unangemessen erscheint, kann ein JAK-Inhibitor (sprich Tofacitinib) erwogen werden. Nach positiven Phase-II bzw. III-Daten auch für Filgotinib und Upadacitinib wird dieses orale Therapieprinzip auch bei PsA weiter an Bedeutung gewinnen, die Ergebnisse dieser Studien stützen zusätzlich diese neue Empfehlung. Dass es keine Gleichstellung mit bDMARDs gibt, liegt an der bis dato etwas schwächeren Evidenz für ein ebenso gutes Hautansprechen.

Modifiziert wurde Empfehlung (8): Bei Patienten mit milder PsA (definiert als ≤4 Gelenke, niedrigere Krankheitsaktivität und/oder limitierter Hautbefall) und unzureichendem auf ≥1 csDMARD, bei denen weder ein bDMARD noch JAK-Inhibitor angemessen ist, kann ein PDE4-Inhibitor (sprich Apremilast) erwogen werden.

Modifiziert wurde gleichfalls Empfehlung (9): Bei Patienten mit eindeutiger Enthesitis und unzureichendem Ansprechen auf NSAR oder lokale GK-Injektionen sollte ein bDMARD erwogen werden (die vorherige Fokussierung auf TNFα-Inhibitoren wurde gestrichen). Ebenfalls modifiziert wurde Empfehlung (10): Bei PsA-Patienten mit vorwiegend axialer Erkrankung, die aktiv ist und unzureichend auf NSAR anspricht, sollte ein bDMARD erwogen werden, dies wäre nach gegenwärtiger Praxis (weiterhin) ein TNFαInhibitor; im Falle einer relevanten Hautbeteiligung kann ein IL-17-Inhibitor präferiert werden. Neuere Daten aus der MAXIMISE-Studien zu Secukinumab bei axialer PsA (und beiden IL-17-Inhibitoren bei axialer SpA generell) wurden diskutiert, zunächst bleibt es hier aber beim Vorrang der Anti-TNF-Therapien Auch modifiziert wurde Empfehlung (11): Bei Patienten, die nicht ausreichend auf ein bDMARD ansprechen, oder dieses nicht vertragen, sollte der Wechsel auf ein anderes bDMARD oder tsDMARD erwogen werden, auch ein Switch innerhalb der Substanzklasse ist möglich (aber nicht die primäre Option). Erst nach Versagen anderer bDMARDs wird (aufgrund der eher geringen Effektivität) auch ein Platz für Abatacept gesehen.

Gänzlich neu ist und vorwiegend auf Expertenmeinung beruht Empfehlung (12): Bei Patienten in anhaltender Remission kann ein vorsichtiges Tapering von DMARDs erwogen werden. Wie üblich wurde zur besseren Übersicht ein 4-stufiger Therapiealgorithmus entwickelt (Abb.). m PHASE 1

Polyarthritis (>4 geschwollene Gelenke) ± Daktylitis Klinische Diagnose einer aktiven PsA

Mono/ Oligoarthritis Enthesitis Bei schwerer Hautbeteiligung hinzuziehen eines Dermatologen erwägen

Überwiegend axiale Erkrankung

Vorliegen negativer prognostischer Faktoren

NSAR ± lokale GK-Injektionen NSAR ± lokale GK-Injektionen 1

Erreiche Ziel 2 binnen <4 Wochen

Nein Ja

Fortsetzen und anpassen

Erreiche Ziel 2 binnen 4-12 Wochen

Nein Ja

Fortsetzen und anpassen

PHASE 2

PHASE 3

PHASE 4

Starte MTX 3 oder Leflunomid oder Sulfasalazin

Verbessert 4 in Monat 3 und Ziel 2 erreicht in Monat 6

Nein Ja

Fortsetzen 6

Enthesitis Vorwiegend axiale Erkrankung

Starte bDMARD: TNFi 5 oder IL12/23i 3 oder IL-17i 3 ; falls bDMARD unangemessen: starte JAKi

(Erwäge PDE4i bei milder Erkrankung, falls bDMARD und JAKi unangemessen) Starte bDMARD: TNFi oder IL-17 (übliche Praxis wäre der Beginn mit TNFi)

Verbessert 4 in Monat 3 und Ziel 2 erreicht in Monat 6

Nein Ja

Fortsetzen 6

Arthritis und/ oder Enthesitis

Wechsele auf anderes bDMARD 7 oder JAKi oder PDE4i (innerhalb oder zwischen Substanzklassen) Vorwiegend axiale Erkrankung

Wechsele bDMARD innerhalb oder zwischen Substanzklassen von TNFi oder IL-17i 3

Verbessert 4 in Monat 3 und Ziel 2 erreicht in Monat 6

Nein Ja Verbessert 4 in Monat 3 und Ziel 2 erreicht in Monat 6

Ja Nein

Fortsetzen 6

Erläuterungen: 1 keine GK für axiale Erkrankung, 2 Ziel ist Remission oder LDA (speziell bei etablierter Erkrankung) im Einklang mit den T2T-Empfehlungen, 3 Präferenz bei relevanter Hautbeteiligung, bei begleitender CED oder Uveitis jedoch Präferenz für TNFi, 4 Verbesserung meint >50 % Reduktion der Krankheitsaktivität, 5 als Add-on zu MTX, 6 erwäge vorsichtiges Tapering bei anhaltender Remission, 7 einschließlich Abatacept

PSORIASIS-ARTHRITIS

EXCEED-Studie: Erneut Vorteile für IL-17Aversus TNF-Inhibitor

Nach dem Versagen konventioneller (cs)DMARDs, in der Regel Methotrexat (MTX), stellt sich bei Patienten mit aktiver PsoriasisArthritis (PsA) stets die Frage, welches bDMARD, ein an IL-17/23 (IL-17A- oder IL-12/23- und bald auch IL-23-Inhibitoren) oder TNFα ansetzendes, als biologische Ersttherapie gewählt werden soll. Die SPIRIT-H2H-Studie zum Vergleich von Ixekimumab und Adalimumab hatte signifikante Vorteile des IL-17A-Hemmers im kombinierten ACR50/PASI 100-Ansprechen ergeben, getrieben von einem besseren Haut- bei quasi identischem Gelenkansprechen. Ein ähnliches Bild lieferte die von Ian McInnes, Glasgow (Großbritannien), und Kollegen publizierte randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Parallelgruppen Phase-IIIb Head-tohead (H2H-Studie) EXCEED mit dem Vergleich von Secukinumab und Adalimumab.

In EXCEED wurden 853 Patienten ≥18 Jahre mit einer aktiven PsA (gemäß den CASPAR-Kriterien und ≥1 Psoriasis-Plaque ≥2 cm Ø oder Nagelveränderungen) und vorherigem Versagen auf NSAR und csDMARDs eingeschlossen und für 52 Wochen im Verhältnis 1:1 auf eine Monotherapie mit 300 mg Secukinumab s.c. zu Baseline, in Woche 1, 2, 3 und 4 und dann alle 4 Wochen (bis Woche 48) (n=426) oder 40 mg Adalimumab s.c. alle 2 Wochen (bis Woche 50) (n=427) randomisiert. Primärer Endpunkt der EXCEED-Studie war das ACR20-Ansprechen in Woche 52, sekundäre Endpunkte waren der ACR50 und PASI 90, HAQ-DI und die Resolution von Enthesitis in/bis Woche 52. Da indirekte Vergleiche zu SPIRIT-H2H unvermeidbar sind, sei auf einige Unterschiede der Studien hingewiesen: EXCEED war, anders als SPIRIT-H2H, eine doppelblinde Studie, untersuchte beide bDMARDs in Monotherapie (ohne MTX) und hatte allein das Gelenkansprechen (ACR20 statt ACR50/PASI 100) als primären Endpunkt.

Insgesamt 709 (83 %) der Teilnehmer schlossen die 52-wöchige Studie ab, davon erhielten 691 (81 %) die letzte Studienmedikation in Woche 50. Interessant ist, dass die Retention für Secukinumab substanziell höher war: Nur 61 (14 %) der Patienten brachen die Therapie vor Woche 52 ab gegenüber 101 (24 %) im Adalimumab-Arm (unerwünschte Ereignisse und Ineffektivität je 4 vs. 7 %). Der primäre Endpunkt einer Überlegenheit von Secukinumab im ACR20-Ansprechen in Woche 52 wurde relativ knapp verfehlt (67 vs. 62 %; Odds ratio, OR 1,30, 95% KI 0,98-1,72; p=0,0719).

Auch wenn die sekundären Endpunkte daraufhin formal nicht auf statistische Signifikanz ausgewertet wurden, lohnt ein näherer Blick darauf. So zeigte sich Secukinumab im PASI 90-Ansprechen in Woche 52 deutlich überlegen, gleiches gilt für das – analog zum primären SPIRIT-H2H-Endpunkt – in einer präspezifizierten Analyse erfasste ACR50/PASI 100-Ansprechen (31 vs. 19 %) (Abb.). Das gegenüber SPIRIT-H2H niedrigere ACR50/PASI 100-Ansprechen (39 vs. 26 % in Woche 52) beider Medikamente (Cave: in EXCEED war keine Komedikation mit einem csDMARD gestattet) verdeutlicht die schwere Vergleichbarkeit solcher Studien. Die Sicherheitsprofile von Secukinumab und Adalimumab waren vergleichbar mit vorherigen Studien, zu unerwünschten Ereignissen kam es bei 77 bzw. 79 % und zu schweren Infektionen bei 2 vs. 1 % der Patienten. m

50

ACR50/PASI 100-Ansprechen (%) 40

30

20

10 Secukinumab 300 mg (n=215) Adalimumab 40 mg (n=202)

0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 Zeit (Wochen) 36 40 p=0,0087

30,7

19,2

44 48 52 Angesichts der Differenzen im Studiendesign (nur EXCEED doppelblind und MonotherapieVergleich, primäre Endpunkte ACR20 in Woche 52 vs. ACR50/PASI 100 in Woche 24) ist die Tatsache, dass in der EXCEED-Studie anders als in SPIRIT-H2H der Endpunkt verpasst wurde, letztlich vernachlässigbar: Die Take-home message beider Studien ist, dass die IL-17AInhibition in puncto Hautansprechen der AntiTNF-Therapie (mit Adalimumab) klinisch relevant überlegen und beim Gelenkansprechen mindestens ebenso gut wirksam ist.

KOMPAKT

ANKYLOSIERENDE SPONDYLITIS Positive Phase-II-Daten für IL-17A/F-Inhibitor

Nachdem sich die bei Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis (PsA) erfolgreiche IL-23-Inhibition bei axialer Spondyloarthritis (SpA) als wenig effektiv erwiesen hat, dürfte (neben der JAK-Inhibition) im Bereich der Zytokin-Hemmung die duale Inhibition von IL-17A und IL-17F mit Bimekizumab die besten Aussichten haben, bei ankylosierender Spondylitis (AS) und auch PsA (Phase-IIIStudien sind bereits angelaufen) zugelassen zu werden. Die 48-Wochen-Ergebnisse einer Phase-IIb-Studie zu Bimekizumab bei AS stellten Désirée van der Heijde, Leiden (Niederlande), und Kollegen vor.

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIb-Dosisfindungsstudie wurden Patienten mit aktiver AS (die modifizierten New York-Kriterien erfüllend) im Verhältnis 1:1:1:1:1 auf s.c. Bimekizumab 16, 64, 160 und 320 mg oder Placebo alle 4 Wochen für 12 Wochen randomisiert (doppelblinde Phase). In einer darauf folgenden dosisverblindeten Studienphase von Woche 12 bis 48 setzten die Teilnehmer ihre Therapie mit s.c. Bimekizumab 160 oder 320 mg fort oder wurden von der 16- bzw. 64 mg-Dosis bzw. Placebo darauf re-randomisiert.

Primärer Endpunkt war das ASAS40- Ansprechen in Woche 12 (mit Non-Responder Imputation). Insgesamt schlossen 265 (87,5 %) der ursprünglich 303 eingeschlossen AS-Patienten (11 % davon mit Anti-TNF-Vortherapie) die 48- wöchige Studie ab. In Woche 12 hatte das ASAS40-Ansprechen unter Bimekizumab 29,5-46,7 % betragen gegenüber Placebo mit 13,3 % (je p<0,05; Odds ratio, OR vs. Placebo 2,6–5,5). Am effektivsten bezüglich des ASAS40-Ansprechens waren die Dosierungen 160 und 320 mg mit 46,7 bzw. 45,9 %, die DosisWirkungs-Beziehung war signifikant (p<0,001). Für alle sekundären Endpunkte zeigte sich ein ähnliches Bild. In Woche 48 betrug das ASAS40-Ansprechen je nach Vortherapie zwischen 35,5 und 64 % – bei durchgehender Therapie mit Bimekizumab 160 bzw. 320 mg waren es 58,6 bzw. 62,3 % mit vergleichbaren Raten bei den re-randomisierten Patienten. Auch beim ASAS20 (52-80 %), ASAS 5/6 (42-80 %), ASAS partielle Remission (PR) (21-34 %) und im ASDAS CRPScore (-1,6 bis -2,0 ab Baseline) zeigte sich das jeweils beste Ansprechen bei den durchgehend mit Bimekizumab 160 oder 320 mg behandelten Teilnehmern.

Der IL-17A/F-Inhibitor zeigte sich nicht nur sehr effektiv, sondern hatte auch ein gutes Sicherheitsprofil. Häufigste therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse waren Nasopharyngitis, Bronchitis und Pharyngitis, zu schweren Infektionen kam es in 1,3 % der Fälle. Bereits jetzt kann man den Daten der Phase-IIIStudien BE MOBILE 1 und 2 mit einiger Spannung entgegen sehen. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-216980

Bei Remission Dosisreduktion von TNFα-Inhibitor möglich

Nach Erreichen einer anhaltenden klinischen Remission unter einer Anti-TNF-Therapie kann bei Patienten mit früher axialer SpA in vielen Fällen eine Halbierung der Dosis ohne Remissionsverlust durchgeführt werden. Dies zeigen von einer internationalen Studiengruppe um Robert B. M. Landewé, Amsterdam (Niederlande), veröffentlichte Daten der C-OPTIMISE-Studie.

C-OPTIMISE war eine 2-teilige, multizentrische Phase-IIIb-Studie mit 736 erwachsenen Patienten mit früher aktiver axialer SpA (nr-axSpA oder AS). In den ersten 48 Wochen erhielten die Teilnehmer open-label Certolizumab Pegol 200 mg alle 2 Wochen (Q2W). In Woche 48 wurden dann 313 von 323 (43,9 %) Patienten mit anhaltender Remission (n=323; ASDAS <1,3 in Woche 32, 36 und 48) doppelblind auf Certolizumab Pegol 200 mg Q2W (volle Erhaltungsdosis; n=104), 200 mg Q4W (halbe Erhaltungsdosis; n=105) oder Placebo (kompletter Entzug; n=104) für weitere 48 Wochen randomisiert. Primärer Endpunkt war die Schubfreiheit, ein Flare war definiert als ASDAS ≥2,1 bei zwei konsekutiven Visiten oder ASDAS >3,5 zu jedem Zeitpunkt in der doppelblinden Studienphase.

Im Ergebnis kam es während den Wochen 48 bis 96 bei 83,7 % der Patienten mit voller Erhaltungsdosis und beachtlichen 79,0 % mit halber Erhaltungsdosis zu keinem Schub im Vergleich zu nur 20,2 % bei völligem Entzug von Certolizumab Pegol (jeweils p<0,001 vs. Placebo). Es war überdies kein Unterschied im Ansprechen zwischen Patienten mit nraxSpA oder AS auszumachen.

Bei Patienten mit früher axSpA in anhaltender Remission kann somit eine Intervallverlängerung der Anti-TNF-Therapie (in diesem Fall Certolizumab Pegol) versucht werden, ein kompletter Entzug erhöht hingegen ganz erheblich das Schubrisiko. m

SYSTEMISCHE SKLEROSE Lenabasum überzeugt in Phase-II-Studie

Kürzlich von US-amerikanische Rheumatologen um Robert Spiera, New York, publiziert wurden die positiven Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie zu Lenabasum, einem synthetischen, nicht-immunsuppressiven, selektiven Cannabinoid (CB)-Rezeptor Typ-2-Agonisten, bei diffus-kutaner systemischer Sklerose (dcSSc).

In der an neun US-Zentren durchgeführten Studie wurden erwachsene Patienten mit dcSSc-Dauer ≥6 Jahre auf dem Boden einer stabilen Standardtherapie auf Lenabasum (n=27) oder Placebo (n=15) randomisiert. Lenabasum wurde gegeben in Dosierungen von 1x 5 oder 20 mg/Tag oder 2x 20 mg/Tag für 4 Wochen, danach 2x 20 mg/Tag für weitere 8 Wochen. Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden in Woche 4, 8, 12 und 16 erfasst. Wichtigster Endpunkt war das kombinierte Ansprechen im ACR CRISS-Score.

Im ACR CRISS-Score zeigte sich in Woche 16 mit einem Anstieg von Δ0,33 vs. Δ0,00 eine deutliche, wenn auch nichtsignifikante Überlegenheit von Lenabasum gegenüber Placebo (p=0,07). Ein ähnliches Bild zeigte sich in anderen Endpunkten in Woche 16 wie dem modifizierten Rodnan Skin-Score (ΔmRSS; -4,6 vs. -2,1), der von den Patienten angegebenen Hautsymptomatik (SScPRO, 5D-Itch-Score), HAQ-DI (Δ-0,12 vs. 0,08) und Vitalkapazität (ΔFVC%: -1,0 vs. 0,2). Überdies wurde anhand von Hautbiopsien histologisch eine Verbesserung von Entzündung und Fibrose festgestellt (je p≤0,05).

Im Ergebnis verbesserte Lenabasum trotz der kurzen Studiendauer und nur limitierten Patientenzahl in klinisch relevantem Maße die dcSSc-Symptomatik sowie die zugrundliegende Pathologie bei einem zugleich recht vorteilhaften Sicherheitsprofil. Dies wird durch auf Kongressen inzwischen vorgestellte Follow-up-Daten über bis zu 21 Monate untermauert: 80 % der Patienten setzen die Therapie fort und es wurde eine ausgeprägte weitere Verbesserung des Ansprechens z. B. im ACR-CRISS-Score, mRSS und HAQ-DI dokumentiert.

Frühzeitig wurde eine Phase-III-Studie zu dem auch in anderen Indikationen (z. B. Dermatomyositis und SLE) geprüften Lenabasum gestartet, erste Ergebnisse der RESOLVE-1-Studie sind in Bälde zu erwarten. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2020; doi: 10.1002/art.41294

Renale Krise: ACE-Hemmer mit zwei Gesichtern

Bei Patienten mit systemischer Sklerose (SSc), die eine akute renale Krise entwickeln, werden ACE-Hemmer eingesetzt und auch in der EULAR-Leitlinie empfohlen. Eine EUSTAR-Analyse von Sabine Adler, Lübeck/Bern (Schweiz), und Kollegen, zeigt nun, dass die unumstrittene First-line-Therapie in dieser Situation bei begleitender Hypertonie und damit assoziierter ACE-HemmerTherapie zugleich ein Risikofaktor für deren Entstehung ist.

Untersucht wurden in der prospektiven Kohorte des EUSTAR-Registers die Effekte von ACE-Hemmern auf die Inzidenz einer akuten renalen Krise (ARC) bei Patienten mit SSc. Eingeschlossen wurden solche ohne frühere ARC und mindestens einer Follow-up-Visite. Die Patienten wurden analysiert im Hinblick auf eine ARC, arterielle Hypertonie, die (vor allem antihypertone) Medikation und Glukokortikoide (GK). Von den insgesamt 14.524 Patienten der EUSTARDatenbank erfüllten 7.648 die geforderten Kriterien. sprechend einer Inzidenz von 3,72/1.000 PJ. In einer multivariaten Ereigniszeitanalyse, adjustiert auf Alter, Geschlecht, Krankheitsschwere und –beginn, entwickelten 88 von 6.521 Patienten eine ARC. Die Einnahme eines ACE-Hemmers erhöhte das Risiko für eine akute renale Krise mit einer Hazard ratio (HR) von 2,55 (95% KI 1,65–3,95). Daran änderte auch eine Adjustierung auf arterielle Hypertonie nur wenig (HR 2,04; 95% KI 1,29–3,24). Entsprechend fand sich kein Nachweis für eine Interaktion von ACEHemmern und arterieller Hypertonie (HR 0,83; p=0,69). Weder Calciumantagonisten, Angiotensin-Rezeptor-Blocker (Sartane; ARB), Endothelin-RezeptorAntagonisten noch GK – meist ≤15 mg Prednison/Tag – beeinflussten das ARCRisiko. Im Ergebnis sind bei SSc-Patienten mit begleitender arterieller Hypertionie ACE-Hemmer als unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung einer akuten renalen Krise zu sehen – dessen ungeachtet bleiben sie aber erste Wahl bei akuten renalen Komplikationen. ARB könnten eine sichere Alternative zu ACEHemmern sein, insgesamt müsste aber das Sicherheitsprofil von Antihypertonika bei SSc-Patienten wohl noch genauer als bisher untersucht werden. m

ANTI-MDA5-POSITIVE DERMATOMYOSITIS Plasmaaustausch effektiv bei refraktärer RP-ILD

Bei einer Anti-MDA5-positiven Dermatomyositis (DM) kommt es oft zu einer rasch progredienten interstitiellen Lungenerkrankung (RP-ILD), die mit einer sehr schlechten Prognose einhergeht. Die Kombination mehrerer Immunsuppressiva einschließlich Glukokortikoiden, Calcineurin-Inhibitoren und i.v. Cyclophosphamid hat sich bei DM-Patienten mit RP-ILD als wirksam erwiesen. Offen blieb, welche Therapien auch in therapierefraktären Fällen noch Hoffnung bieten. Japanische Rheumatologen um Ran Nakashima, Kyoto, untersuchten nun die Effektivität eines Plasmaaustauschs und prognostische Faktoren.

Retrospektiv erfasst wurden 38 AntiMDA5-positive DM-ILD-Patienten, die Kombinationen mehrerer Immunsuppressiva erhielten und deren Serum-Zytokin-Spiegel vor Therapiebeginn mittels Multiplex-Assay erfasst worden waren. Die Teilnehmer wurden in zwei Gruppen aufgeteilt: jene, die eine Remission ohne Verschlechterung der respiratorischen Dysfunktion erreichten (n=25, Gruppe A), und solche, die während der Therapie progredient wurden und eine Hypoxämie entwickelten (n=13, Gruppe B).

Ein Plasmaaustausch wurde bei 8 Patienten aus Gruppe B, aber keinem aus Gruppe A durchgeführt. 5 der 8 einem Plasmaaustausch unterzogenen Patienten überlebten, während die 5 Patienten ohne diese Zusatztherapie verstarben (p=0,04). Ein höheres NeutrophilenLymphozyten-Verhältnis, höherer Serum-Ferritin-Spiegel, mehr Hypoxämie und höhere HRCT-Scores vor der Behandlung sowie ein Anstieg des Krebs von Lungen-6 (KL-6)-Spiegels in den ersten 4 Behandlungswochen erwiesen sich als prognostische Faktoren für eine Krankheitsprogression. Die Serum-Spiegel von Zytokinen wie IL-1, IL-6, IL-8, IL10, IL-12p70, IL-18 und sCD163 waren in Gruppe B gegenüber Gruppe A erhöht. Der Plasmaaustausch könnte somit bei Patienten mit refraktärer Anti-MDA5- positiver DM mit assoziierter RP-ILD PE eine effektive Zusatztherapie darstellen. Die Bestimmung der zuvor genannten Laborwerte und Zytokin-Spiegel sowie ein Anstieg von KL-6 im Verbund mit höheren HRCT-Scores und Hypoxämie könnte helfen, frühzeitig therapieresistente Fälle zu prädizieren und eine Therapieentscheidung in Richtung eines Plasmaaustauschs leiten. m

Quelle: Rheumatology 2020; doi: 10.1093/rheumatology/keaa123

PRIMÄRES SJÖGREN-SYNDROM Positive Effekte von csDMARD-Kombination

Beim primären Sjögren-Syndrom (pSS) zeigten klinische Studien mit Leflunomid (LEF) oder Hydroxychloroquin (HCQ) als Monotherapien nur eine geringe Effektivität. Aufgrund der komplementären Eigenschaften beider csDMARDs prüften niederländische Rheumatologen um Joel Adrianus Gijsbert van Roon, Utrecht, potenzielle additive klinische Effekte der csDMARD-Kombination in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIa-Proof-of-Concept-Studie RepurpSS-1.

In der monozentrischen Studie wurden 29 klinisch aktive pSS-Patienten (im Mittel 54 Jahre) mit ESSDAI ≥5 (im Mittel ca. 10) und Fokus-Score ≥1 in der labialen Speicheldrüsenbiopsie im Verhältnis 2:1 für 24 Wochen auf LEF 20 mg/Tag plus HCQ 2x 400 mg/Tag oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war die Differenz der Veränderung der Krankheitsaktivität gemäß dem ESSDAI-Score von Woche 0 bis 24 (adjustiert auf den ESSDAI-Score zu Baseline).

Die Differenz im ESSDAI-Score betrug nach 24 Wochen -4,35 unter LEF in Kombination mit HCQ versus Placebo (95% KI −7,45 bis −1,25, p=0,0078), womit der primäre Endpunkt signifikant erreicht wurde. Die mittlere Differenz im ESSDAI zugunsten der Kombination nach 8, 16 und 24 Wochen belief sich auf -1,29 (p=0,34), -3,50 (p=0,015) und -4,29 (p=0,030). Für den ESSDAI-Score in der LEF/HCQ-Gruppe zeiget sich bis Woche 24 ein signifikanter Rückgang (p=0,001), nicht aber im Placeboarm (p=0,41). Nach Korrektur auf die Ausgangswerte zeigten sich auch im ESSPRI-Score im Trend Vorteile der csDMARD-Kombination, wobei in Woche 16 (-1,66; p=0,010) die Differenz versus Placebo noch signifikant war, nicht aber in Woche 24 (-1,11; p=0,079). Die besten Effekte im ESSPRI zeigten sich in Bezug auf Fatigue (signifikant in Woche 16 und 24) und – mit Abstrichen – beim Schmerz. Unter der Kombination kam es zu keinen schweren unerwünschten Ereignissen (UE), häufigste UE im Vergleich zu Placebo waren gastrointestinale Beschwerden (52 vs. 25 %).

Als Fazit kann somit eine zumindest moderate Effektivität der csDMARD-Kombination festgehalten werden (leider ohne Vergleich zu den Monotherapien). m