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LUPUSNEPHRITIS
2019er Update der EULAR/ERA-EDTA-Empfehlungen veröffentlicht
Kürzlich publizierten Dimitrios T. Boumpas, Athen (Griechenland), und Kollegen die gemeinsam von der EULAR und European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA–EDTA) getragenen neuen Empfehlungen zum Management der Lupusnephritis (LN), die wie üblich gemäß den üblichen EULAR-Vorgaben auf einem systematischen Literaturreview und dem Abstimmungsprozess einer interdisziplinären Task Force basieren. An dieser Stelle sei nur kurz auf die wichtigsten Neuerungen eingegangen, eine detaillierte Lektüre ist empfehlenswert.
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Die Änderungen beinhalten Empfehlungen zu den Behandlungszielen, zum Einsatz von Glukokortikoiden (GK) und Calcineurin-Inhibitoren (CNI) sowie zum Management der terminalen Niereninsuffizienz.
Als Therapieziel wird ein komplettes Ansprechen (Proteinurie <0,5–0,7 g/24 h mit ( fast-)normaler glomerulärer Filtrationsrate) nach 12 Monaten ausgegeben, bei Patienten mit einer großen Proteinurie (>3,5 g/24 h) zu Baseline kann dieses ausgedehnt werden. Hydroxychloroquin (HCQ) wird empfohlen in Verbindung mit einem regelmäßigen ophthalmologischen Monitoring.
Bei aktiver proliferativer LN wird eine initiale (Induktions-)Therapie mit Mycophenolat Mofetil (MMF 2–3g/Tag) bzw. MPA in einer äquivalenten Dosis oder niedrigdosiertes i.v.-Cyclophosphamid (CYC; 6x zweiwöchentliche 500mg-Dosen), beide kombiniert mit GK (Pulstherapie oder i.v. Methylprednisolon, dann orales Prednison 0,3–0,5 mg/kg/Tag) empfohlen. Die Kombination aus MMF und einem CNI (insbesondere Tacrolimus) und hochdosiertes CYC stellen Alternativen für LN-Patienten mit großer Proteinurie und negativen prognostischen Faktoren dar.
Daran anschließen sollte eine langfristige Erhaltungstherapie mit MMF oder Azathioprin mit keinen oder nur niedrig-dosierten GK (<7,5 mg/Tag). Die Therapiewahl sollte sich an der vorherigen Induktionstherapie und möglichen Schwangerschaftsplänen orientieren. Im Falle eines Nicht-Ansprechens der LN werden ein Wechsel der Induktionstherapie oder Rituximab empfohlen. Bei rein membranöser LN mit großer Proteinurie oder Proteinurie >1 g/24h trotz ReninAngiotensin-Aldosteron (RAAS)-Blockade sollte MMF in Kombination mit GK präferiert werden.
Die Bestimmung des Nierenstatus und der extra-renalen Krankheitsaktivität und das Management von Komorbiditäten sollte lebenslang erfolgen mit wiederholten Nierenbiopsien in Fällen mit inkomplettem Ansprechen oder LN-Schüben.
Bei terminalem Nierenversagen ist die Transplantation die präferierte Option des Nierenersatzes mit einer Immunsuppression geleitet von TransplantatProtokollen und/oder extra-renalen Manifestationen. Die Therapie der LN bei Kindern und Jugendlichen folgt denselben Prinzipien wie bei Erwachsenen. m
Quelle: Ann Rheum Dis 2020; 79(6): 713-723
Calcineurin-Inhibitor Voclosporin erfolgreich in Phase-III-Studie AURORA getestet
Positive Daten der Phase-II-Studie AURA-LV hatten bereits angedeutet, dass der neue, hochpotente CNI Voclosporin, der ein vorteilhaftes metabolisches Profil aufweist und eine konsistente Dosis-Wirkungs-Beziehung zeigt, bei aktiver LN gut wirksam ist. Jedoch zeigte sich eine erhöhte Mortalität. Auf dem 12. European Lupus Meeting wurden jetzt die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie AURORA zur Effektivität und Sicherheit von Voclosporin plus MMF (2 g/Tag) gegenüber Placebo plus MMF bei raschem Tapering oraler Steroide von Yoe Kie Onno Teng, Leiden (Niederlande), vorgestellt.
In die AURORA-Studie wurden 357 erwachsene Patienten mit aktiver LN eingeschlossen. Haupteinschlusskriterien waren eine bioptisch gesicherte LN (Klasse III, IV, V) sowie eine Proteinurie von >1,5 mg/mg oder >2 mg/mg für Klasse V-Patienten. Primärer Endpunkt war ein renales Ansprechen (RR) in Woche 52, definiert als Protein-KreatininVerhältnis im Urin (UPCR) von ≤0,5 mg/ mg, eGFR ≥60 ml/min. oder keine bestätigte eGFR-Abnahme >20 % ab Baseline, stabile Einnahme niedrig-dosierter Steroide und keine Rescue-Medikation.
Den primären Endpunkt eines RR in Woche 52 erreichten 40,8 % der Patienten unter der Zusatztherapie mit Voclosporin
gegenüber 22,5 % der Placebogruppe (Odds ratio, OR 2,65; 95% KI 1,64-4,27; p<0,001). Signifikant häufiger erreichten die mit Voclosporin behandelten LNPatienten auch die prä-spezifizierten hierarchischen sekundären Endpunkte wie eine RR in Woche 24 (32,4 vs. 19,7 %, OR 2,23; p=0,002), ein partielles renales Ansprechen (PRR) in Woche 24 (70,4 vs. 50,0 %, OR 2,43; p<0,001) und Woche 52 (69,8 vs. 51,7 %; OR 2,26; p<0,001), der Zeit bis zum Erreichen eines UPCR ≤0,5 mg/mg (Hazard ratio, HR 2,02; p<0,001) und Zeit bis zu einer Reduktion des UPCR um 50 % (HR 2,05; p<0,001).
rin im RR erstreckte sich auch über präspezifizierte Biospie-Subgruppen, so für die reine Klasse V LN (OR 2,74) und Klasse III/IV allein oder in Kombination mit Klasse V-Patienten (OR 2,63). Selbiges galt auch für alle prä-spezifizierten Subgruppenanalysen (Alter, Geschlecht, Ethnizität, Region, vorherige MMF-Einnahme).
Die Inzidenz schwerer unerwünschter Ereignisse war mit 20,8 vs. 21,3 % in beiden Armen vergleichbar, am häufigsten waren Infektionen (10,1 vs. 11,2 %). Die Gesamtmortalität war gering mit 1 Fall unter Voclosporin und 5 Fällen im Placeboarm. Unter Verum kam es zu keiner signifikanten Abnahme der eGFR oder einem Anstieg von Blutdruck, Lipiden oder Glukose bis Woche 52. Der Wirksamkeitsvorteil von Voclospo
Die Zusatztherapie mit Voclosporin bot somit eine überlegene Wirksamkeit gegenüber der Standardtherapie mit MMF bei Patienten mit aktiver LN. Der Weg zur Zulassung scheint also gebahnt, die Vollpublikation und die 104-Wochen-Daten werden ein klareres Bild liefern.
Ausblick
Jenseits von Voclosporin haben eine Reihe weiterer Medikamente gute Aussichten, künftig das Therapiespektrum bei LN zu bereichern. Neben Belimumab, das mit gutem Erfolg in der Phase-III-Studie BLISS-LN geprüft wurde, könnte künftig auch der neue Anti-CD20-Antiköper Obinutuzumab, quasi ein Rituximab der zweiten Generation, eine Rolle spielen. m
Quelle: Lupus Sci Med 2020; 7(Suppl1): A14
SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES
Früherer Einsatz von Belimumab im Krankheitsverlauf erscheint sinnvoll
Die neuen EULAR-Empfehlungen zum Management von Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) sehen die Möglichkeit vor, den BLyS-Inhibitor Belimumab bei unzureichender Krankheitskontrolle unter Hydroxychloroquin und Prednison zu geben, eine vorherige immunsuppressive Therapie mit Methotrexat oder Azathioprin ist nicht zwingend. Dass sich eine frühzeitige Gabe durchaus lohnt, zeigte eine prospektive Real-life-Studie italienischer Rheumatologen um Andrea Doria, Padua.
In die retrospektiv ausgewertete „Belimumab in Real Life Setting Study” waren in 24 Zentren zwischen 2013 bis 2019 insgesamt 466 SLE-Patienten (meist Frauen, im Mittel 41 Jahre, Krankheitsdauer 11,6 Jahre, SLEDAI-Score 9,3, SDI=1) eingeschlossen worden, die nach Versagen auf Hydroxychloroquin und Steroide auf i.v. Belimumab 10 mg/kg mit oder ohne Immunsuppressiva eingestellt wurden. Bei diesen wurde der Anteil von Patienten, die eine Remission oder niedrige Krankheitsaktivität (LDA) erreichten sowie der SLE Responder Index‐4 (SRI‐4) evaluiert. Der SLICC Damage Index (SDI) wurde einmal jährlich erhoben. Prädiktoren für das Outcome wurden mittels multivariater logistischer Regression ermittelt. Das mittlere Follow-up der Studie erstreckte sich über 18 Monate. Ein SRI‐4-Ansprechen erreichten 49,2 %, 61,3 %, 69,7 %, 69,6 % und 66,7 % der Patienten in Monat 6, 12, 24, 36 und 48. Signifikant prädiktiv für ein Ansprechen nach 6 Monaten waren ein SLEDAI‐2K ≥10 (Odds ratio, OR 3,14) und eine Krankheitsdauer ≤2 Jahre (OR 1,94), nach 12 Monaten ein SLEDAI‐2K ≥10 (OR 3,48) und SDI=0 (OR 1,74), nach 24 Monaten ein SLEDAI‐2K ≥10 (OR 4,25), eine Krankheitsdauer ≤2 Jahre (OR 3,79) und nach 36 Monaten ein SLEDAI‐2K ≥10 (OR 14,59) und ein Nikotinabusus zu Baseline (OR 0,19). Patienten, die für ≥25 % des Follow‐up in Remission waren (42,9 %) oder für ≥50 % eine LDA aufwiesen (66,0 %), zeigten eine signifikant geringere Akkumulation von Krankheitsschäden (p=0,046 und p=0,007). Umgekehrt war ein SDI=0 zu Baseline ein unabhängiger Prädiktor für eine LDA ≥50 % und Remission ≥25 % – je geringer der Baseline-Damage war, desto höher die Wahrscheinlichkeit für eine Remission ≥25 %. Die Anzahl vorheriger Schübe war negativ prädiktiv für ein Absetzen von Belimumab aufgrund Ineffektivität (p=0,009).
Fazit
Der frühe Einsatz von Belimumab bei Patienten mit aktivem SLE und zu diesem Zeitpunkt (noch) wenig Damage war prädiktiv für ein anhaltend vorteilhaftes Therapieergebnis im Praxisalltag. m
Bei therapierefraktären Patienten mit einem Behçet-Syndrom mit mukokutanem und artikulärem Phänotyp können mit dem Interleukin (IL)-17A-Inhibitor Secukinumab insbesondere bei längerer Behandlung hohe Ansprechraten erzielt werden, berichten italienische Rheumatologen um Gerardo Di Scala, Florenz.
In einer retrospektiven multizentrischen Studie waren 15 Patienten mit einem Behçet-Syndrom (die internationalen Kriterien hierfür erfüllend) mit mukokutanem und artikulärem Phänotyp analysiert worden, die auf eine Behandlung mit Colchicin, csDMARDs und ≥1 TNFαInhibitor nicht oder nicht ausreichend angesprochen hatten. Sechs Patienten mit polyartikulärer Beteiligung waren für ≥6 Monate mit Secukinumab 300 mg/ Monat, alle anderen mit Secukinumab 150 mg/Monat behandelt worden. Sowohl eine Dosiserhöhung von 150 auf 300 mg als auch Verkürzung der Anwendungsfrequenz waren bei schlechter Krankheitskontrolle erlaubt. Das Ansprechen wurde anhand der Anzahl oraler Ulzera in den vorherigen 28 Tagen und für artikuläre Manifestationen mit dem DAS28-Score bewertet.
Nach einem Follow-up von 3 Monaten wurde bei 66,7 % der Patienten ein vollständiges oder partielles Ansprechen erreicht. Im weiteren Verlauf steigerte sich die Ansprechrate nach 6, 12, 18 und 24 Monaten auf 86,7, 76,9, 90,0 und schließlich 100,0 %. Dabei erreichten bis Monat 6 alle Patienten, die auf Secukinumab 300 mg/M onat gestartet waren, ein komplettes Ansprechen. Bei sieben Patienten (46,7 %) gelang dies erst im Verlauf nach dem Wechsel auf eine höhere Dosis.
Die Studie gibt Hinweise darauf, dass nach vorherigem Therapieversagen auf Colchicin, csDMARDs und Anti-TNFTherapien eine Behandlung mit Secukinumab in einer Dosierung von bis zu 300mg langfristig effektiv und sicher (kein Dosis-assoziierter Anstieg unerwünschter Ereignisse) bei Patienten mit mukokutaner und artikulärer Beteiligung ist. m
Quelle: Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217108
RIESENZELLARTERIITIS Fragezeichen hinter IL-12/23-Inhibition mit Ustekinumab
Für Patienten mit Riesenzellarteriitis (RZA) wird weiterhin nach steroidsparenden Alternativen gesucht. Zwar brachte Tocilizumab einen Fortschritt, doch auch darunter erleiden binnen eines Jahres etwa ein Drittel der Patienten ein Rezidiv, zudem entfällt der CRP-Wert als Marker. Erste Daten zeigten eine Effektivität des IL-12/23-Inhibitors Ustekinumab, die eine neue Pilotstudie USamerikanischer Rheumatologen um Sebastian Unizony, Boston, jetzt aber wieder etwas in Zweifel zieht.
In die prospektive open‐label-Studie wurden Patienten mit erstmaliger oder rezidivierender RZA (kranielle Symptomatik, ESR/CRP-Erhöhung) eingeschlossen (mittleres Alter 71 Jahre, meist Frauen, im Mittel ESR 41 mm/h, CRP 50 mg/l) – fast alle zeigten zusätzlich Symptome einer Polymyalgia rheumatica. Behandelt wurden sie initial mit s.c. Ustekinumab 90 mg und danach in den Wochen 4, 12, 20, 28 und 36 parallel zu einem 24-wöchigen Steroidtapering ausgehend von 20, 40 oder 60 mg/Tag Prednison. Primärer Endpunkt war eine steroidfreie Remission bis Woche 52 (ohne Rezidiv, mit ESR/ CRP-Normalisierung), in einer zweiten Analyse wurden die Akute-Phase-Reaktanten nicht berücksichtigt. Ein Rezidiv war definiert als erneutes Auftreten von RZA-Symptomen, die einer Therapieintensivierung bedurften.
Statt den geplanten 20 Patienten wurden nur 13 (davon 39 % mit neu aufgetretener RZA, initiale Prednison-Dosis bei zwei Drittel 40 mg/Tag) rekrutiert, nachdem es bei 7 der ersten 10 Patienten zu einem Rezidiv gekommen war.
Alle Patienten waren nach 4 Wochen in Remission, den primären Endpunkt erreichten jedoch nur 3 (23 %), und zwar die alternative Definition, die keine ESR/ CRP-Normalisierung forderte. Bei den 10 Patienten (77 %), die diesen verfehlten, kam es nach durchschnittlich 23 Wochen zu einem Rezidiv (mit ganz oder fast abgesetztem Prednison). Die hohe Rezidivrate unter dem IL-12/23-Inhibitor widerspricht den Befunden einer irischen Studie, die nur RZA-Patienten mit Rezidiv eingeschlossen hatte. Dies könnte den Unterschied machen, da IL12/23p40 in den Temporalarterien von de-novo RZA-Patienten noch nicht signifikant hochreguliert ist, was sich bei etablierter (und vor allem rezidivierender) RZA ändert. Auch lässt die geringe Patientenzahl kaum Rückschlüsse zu. m
THERAPIEN BEI ARTHROSE Gonarthrose: Physikalische Therapie schlägt Steroidinjektion
Bei Gonarthrose empfehlen die internationalen Leitlinien primär eine physikalische Therapie und geben dieser den Vorrang vor medikamentösen Interventionen. Sowohl die physikalische Therapie als auch intraartikuläre (i.a.) Glukokortikoid (GK)-Injektionen haben ihren Nutzen unter Beweis gestellt, eher unklar waren jedoch die kurz- und langfristigen Effekte beider Therapieformen bei der Schmerzlinderung und Verbesserung der körperlichen Funktion. US-amerikanische Experten um Gail D. Deyle, San Antonio, verglichen nun beide Verfahren in einer randomisierten Studie.
Insgesamt 156 Patienten (mittleres Alter 56 Jahre) mit Arthrose in einem oder beiden Kniegelenken wurden im Verhältnis 1:1 auf 1x i.a. 1 ml Triamcinolonacetonid 40 mg/ml plus 7 ml Lidocain 1 % (max. 3 Injektionen binnen 12 Monaten) oder eine physikalische Therapie (manuelle, passive Techniken sowie kräftigende Übungen bis zu 8x binnen 4-6 Wochen - nach 4 und 9 Monaten waren zusätzlich 1-3 Sessions möglich) randomisiert, wobei die Baseline-Charakteristika beider Arme in Bezug auf Schmerz und Funktionsbeeinträchtigung gut balanciert waren. Primärer Studienendpunkt war der WOMAC-Score (0-240) nach 12 Monaten. Als sekundäre Endpunkte wurden u. a. die Zeit bis zum Abschließen des Alternate-Step-Tests und Timed Up and Go-Tests nach einem Jahr erfasst.
Zu Studienbeginn betrug der mittlere WOMAC-Score in der GK-Gruppe 108,8 im Vergleich zu 107,1 im Studienarm, der einer physikalischen Therapie unterzogen werden sollte. Nach 12 Monaten betrug der mittlere Gesamt-WOMAC-Score in den jeweiligen Therapiearmen 55,8 respektive 37,0, eine Differenz von 18,8 Punkten (95% KI 5,0-32,6) zugunsten der physikalischen Therapie anzeigend. Es gab keine relevanten Nebenwirkungen, abgesehen von einem Schwächeanfall während einer GK-Injektion. Im Ergebnis zeigte sich in beiden Armen bei den Gonarthrose-Patienten eine sehr deutliche Verbesserung des WOMAC-Scores, wobei die physikalische Therapie in puncto Schmerz und Funktion nach einem Jahr Vorteile gegenüber der i.a. GK-Injektion aufwies. Ärzten bieten die aktuellen Daten eine gute Kommunikationshilfe gerade bei den nicht wenigen Patienten, die eine physikalische Therapie (so verfügbar) vorzeitig abbrechen, da sich nicht – wie bei GK-Injektionen – ein unmittelbarer Effekt einstellt. Auch die Leitlinien, die primär eine physikalische Therapie favorisieren, werden bestätigt. Dennoch kann begleitend eine i.a. GK-Injektion sicher sinnvoll sein. m
Quelle: N Engl J Med 2020; 382(15): 1420-1429
Tanezumab: Erkenntnisse aus neuer Phase-III-Studie
Die Hoffnung, mit dem am Nervenwachtumsfaktor (NGF) ansetzenden monoklonalen Antikörper Tanezumab eine effektive Schmerztherapie für Arthrose-Patienten an die Hand zu bekommen, hatte sich – trotz starker Schmerzlinderung – in frühen Phase-III-Studien zerschlagen, da sich in einigen Fällen als gravierende Nebenwirkung rasch-progrediente Osteonekrosen mit erforderlichem Gelenkersatz einstellten. Nachdem Tanezumab lange „auf Eis“ lag, wurde jetzt eine neue Phase-III-Studie publiziert, die eine gewisse Effektivität bei weniger Risiken ergab und – zumindest in den USA – auf eine Zulassung bei therapierefraktären Patienten hoffen lässt.
In die von Francis Berenbaum, Paris, und Kollegen publizierte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurden 849 Patienten mit moderater bis schwerer Gon- oder Coxarthrose und Versagen oder Kontraindikation gegen NSAR, Paracetamol oder Opioide eingeschlossen und für 24 Wochen 1:1:1 mit s.c. Tanezumab 2,5 oder 5 mg oder Placebo behandelt (zuzüglich einem sich anschließenden 24-wöchigen-Follow-up zur Sicherheit). Ko-primäre Endpunkte waren die Verbesserungen von Schmerz und körperlicher Funktion im WOMACScore sowie das Patient’s Global Assessment (PGA) von Baseline bis Woche 24.
Für die 5 mg-Dosis zeigten sich durchgehend signifikante Vorteile versus Placebo beim WOMAC Schmerz (Δ0,62; p=0,0006), körperliche Funktion (Δ–0,71; p<0,0001) und PGA (Δ–0,19; p=0,0051), für die 2,5 mg-Dosis galt dies nur für die beiden WOMAC-Items. Eine raschprogrediente Arthrose entwickelte sich bei 1,4 bzw. 2,8 % der Patienten unter der 2,5- bzw. 5 mg-Dosis, in puncto erforderlichem Gelenkersatz zeigten sich keine signifikanten Differenzen zwischen den drei Therapiearmen (6,7–7,8 %).
Trotz der in diesen Dosierungen doch eher geringen Effektivität ist das Zulassungsverfahren der FDA wieder angelaufen, aber wohl nur für die weniger riskante 2,5 mg-Dosis bei therapierefraktären Patienten – ein Comeback in Europa dürfte unwahrscheinlich sein. m
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AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Secukinumab für gesamtes Krankheitsspektrum zugelassen
Die Europäische Kommission hat Secukinumab zur Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondylarthritis (nr-axSpA) und objektiven Entzündungszeichen (erhöhtes CRP, in MRT), die unzureichend auf NSAR angesprochen haben, zugelassen. Ausschlaggebend für die Zulassungserweiterung war die Phase-III-Studie PREVENT, in der Secukinumab den primären Endpunkt erreichte. Damit ist Secukinumab der erste zugelassene vollhumane IL-17A-Inhibitor für Patienten mit nr-axSpA, die einen Teil des Krankheitsspektrums der axialen Spondyloarthritis (axSpA) darstellt.
Diese Zulassungserweiterung von Secukinumab (Cosentyx®) gibt Rheumatologen eine neue, wirksame Therapieoption für Menschen mit nr-axSpA. Sie verbessert die Behandlungsmöglichkeiten dieser schmerzhaften, einschränkenden Krankheit und kann die Lebensqualität der Patienten erheblich steigern, kommentiert Prof. Dr. Martin Rudwaleit, Bielefeld.
Die europäische Zulassung basiert auf Daten der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIIStudie PREVENT, in der die klinische Effektivität von Secukinumab 150 mg im Vergleich zu Placebo geprüft wurde. Der primäre Endpunkt, das ASAS40- Ansprechen, wurde erreicht: In Woche 16 erlangten 41,5 % der mit Secukinumab 150 mg behandelten nr-axSpA-Patienten eine signifikante und klinisch relevante Reduktion der Krankheitsaktivität im Vergleich zu Placebo (29,2 %; p<0,05). Auch wurde zusätzlich eine Symptomverbesserung bis Woche 52 beobachtet.
Zusätzlich konnte eine signifikante Verbesserung der sekundären Endpunkte nachgewiesen werden, darunter Schmerzen, Krankheitslast und die gesundheitsbezogene Lebensqualität. PREVENT ist mit 555 Patienten die bislang größte Studie mit einem Biologikum bei nr-axSpA.
Unabhängig davon, ob ein Patient von nr-axSpA oder ankylosierender Spondylitis betroffen ist, kann die Erkrankung einen erheblichen Einfluss auf sein tägliches Leben haben. Die Indikationserweiterung von Secukinumab ermöglicht nun, Symptome der Patienten bereits im frühen Stadium des Krankheitsspektrums zu lindern, so Rudwaleit weiter. m
Quelle: Pressemitteilung Novartis Pharma GmbH, 7. Mai 2020
Das Unternehmen Amgen gab bekannt, dass die Europäische Kommission der Zulassungserweiterung des bereits bei aktiver Plaque-Psoriasis und Psorasis-Arthritis etablierten PDE4-Inhibitors Apremilast für die systemische Behandlung von erwachsenen Patienten mit Behçet-Syndrom und oralen Aphthen zugestimmt hat. Die Zulassung folgt auf eine positive Empfehlung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP), die im Februar 2020 erteilt wurde.
Apremilast (Otezla®) ist das erste zentral zugelassene Arzneimittel für die Behandlung von oralen Aphthen, die durch das Behçet-Syndrom verursacht werden. Somit kann Apremilast dazu beitragen, den „medical need“ der vom BehçetSyndrom, einer multisystemischen Entzündungskrankheit, die eine Vaskulitis hervorruft, betroffenen Patienten zu decken. Orale Aphthen, die häufigste Manifestation des Behçet-Syndroms, treten bei mehr als 97 % der Patienten auf. In der RELIEF-Studie zeigten Patienten, die mit Apremilast behandelt wurden, eine signifikante Verringerung sowohl der Anzahl als auch der Schmerzen der oralen Aphthen, was den klaren Nutzen von Apremilast für Patienten, die an oralen Aphthen im Zusammenhang mit dem Behçet-Syndrom leiden, unterstreicht, betont Prof. Dr. Christos C. Zouboulis, Dessau.
Die Zulassung basiert in erster Linie auf den Daten der randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-IIIStudie RELIEF. Die Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Apremilast 2x 30 mg/Tag bei 207 Erwachsenen mit Behçet-Syndrom und aktiven oralen Aphthen, die zuvor mit mindestens einem nichtbiologischen Arzneimittel behandelt wurden und sich für eine systemische Therapie eigneten. Zusätzlich wurden Daten aus der randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-II-Studie (BCT-001) mit 111 Patienten in den Antrag mit aufgenommen.
Im Juli 2019 hatte Apremilast zuvor bereits die US-Zulassung der FDA für die Behandlung erwachsener Patienten mit oralen Aphthen im Zusammenhang mit dem Behçet-Syndrom erhalten. m
AKTIVE PSORIASIS-ARTHRITIS Guselkumab: Zwei Phase-III-Studien veröffentlicht
Im Lancet wurden die Ergebnisse der beiden doppelblinden, randomisierten, placebo-kontrollierten Phase-III-Studien DISCOVER-1 und -2 zu Guselkumab bei erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) publiziert. Auf deren Grundlage wurde bei der EMA bereits im Oktober 2019 eine Indikationserweiterung für den bereits bei mäßiger bis schwerer Plaque-Psoriasis zugelassenen IL-23-Inhibitor für erwachsene Patienten mit aktiver PsA beantragt. Das Prüfverfahren läuft gegenwärtig.
Die Studien umfassten eine placebokontrollierte (Woche 0-24) und aktive (Woche 24-52 bzw. 24-100 in DISCOVER-1 bzw. -2) Behandlungsphase. Beide Studien hatten jeweils drei Studienarme, in denen die Teilnehmer 100 mg Guselkumab s.c. alle 4 Wochen (q4w), alle 8 Wochen (q8w; zu Beginn in Woche 0, 4 und dann alle 8 Wochen) bzw. Placebo über 24 Wochen erhielten.
In DISCOVER-1 wurden 381 Patienten mit aktiver PsA (SJC/TJC ≥3 und CRP ≥0,3 mg/dl) sowie dokumentierter Psoriasis (aktuell oder zurückliegend) erfasst, die unzureichend auf Standardtherapien (csDMARDs, NSAR) angesprochen oder diese nicht vertragen hatten. Etwa 30 % von ihnen waren zuvor mit einem oder zwei TNFα-Blockern behandelt worden. An DISCOVER-2 nahmen 739 Biologika-naive Patienten mit PsA ≥6 Monate, SJC/TJC ≥5, CRP ≥0,6 mg/dl und dokumentierter Psoriasis teil, die ebenfalls zuvor auf Standardtherapien unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen hatten.
Der primäre Endpunkt eines ACR20-Ansprechens zu Woche 24 wurde in beiden Studien erreicht. In DISCOVER-1 erzielten 59 % der Patienten unter Guselkumab q4w sowie 52 % unter Guselkumab q8w ein ACR20-Ansprechen, verglichen mit 22 % unter Placebo (je p<0,0001). In DISCOVER-2 wiesen jeweils 64 % der Patienten unter Guselkumab q4w bzw. q8w ein ACR20-Ansprechen auf, im Vergleich zu 33 % unter Placebo (je p<0,0001). Von den Patienten, die in DISCOVER-1 initial eine klinisch relevante Psoriasis aufwiesen (≥3 % Körperoberfläche und Investigator Global Assessment [IGA] ≥2 zu Studienbeginn), erreichten zu Woche 24 75 % unter Guselkumab q4w und 57 % unter Guselkumab q8w ein Ansprechen im IGA-Score und damit eine erscheinungsfreie oder fast erscheinungsfreie Haut, verglichen mit 15 % unter Placebo (je p<0,0001). In DISCOVER-2 erzielten 68 % unter Guselkumab q4w und 70 % unter Guselkumab q8w ein IGA-Ansprechen versus 19 % unter Placebo (je p<0,0001).
Im Hinblick auf die radiologische Progression (ΔvdHS-Score) erwies sich in DISCOVER-2 Guselkumab q4w zu Woche 24 gegenüber Placebo überlegen (p=0,011), für Guselkumab q8w war ein positiver Trend erkennbar (p=0,072). Patienten unter Guselkumab erreichten in beiden Studien zu Woche 24 klinisch relevante Verbesserungen im ΔHAQ-DI versus Placebo (je p<0,0001). Gepoolte Daten von DISCOVER-1 und -2 zeigen bei Patienten, die initial unter Enthesitis (je p=0,031) oder Daktylitis (p=0,012 bzw. 0,0301) litten, signifikante Vorteile in puncto einer völligen Abheilung. Es traten keine neuen Sicherheitssignale auf. m
Quelle: Pressemitteilung Janssen-Cilag GmbH, 5. Mai 2020
RHEUMATOIDE ARTHRITIS Neu: Tofacitinib 11 mg Retardtablette zur täglichen 1x-Gabe
Für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis (RA) steht seit Kurzem Tofacitinib auch als 1x täglich einzunehmende 11 mg-Tablette mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zur Verfügung, die eine vergleichbare Wirksamkeit und Verträglichkeit gegenüber der 2x 5 mg/Tag-Formulierung aufweist. Bewährt hat sie sich kürzlich in der ORAL Shift-Studie. Aktuelle 5-Jahres-Daten aus dem US-amerikanischen Register CORRONA bestätigen ferner positive Real-World-Daten zur Sicherheit von Tofacitinib. Implikationen für die Praxis haben dennoch die Änderungen in der Fachinformation.
Eine 1x tägliche Einnahme ist für viele Patienten einfacher und fördert die Compliance, so Prof. Dr. Torsten Witte, Hannover. Beide Formulierungen von Tofacitinib (Xeljanz®) sind vergleichbar wirksam. Von Vorteil ist, dass auch die Retardformulierung bei Patienten, die auf Methotrexat (MTX) unzureichend ansprechen oder es nicht vertragen, als Monotherapie wirksam ist. Die NichtUnterlegenheit einer Monotherapie mit 1x täglich 11 mg Tofacitinib im Vergleich zur Kombination von 1x täglich 11 mg Tofacitinib plus MTX belegt die Phase 3b/4-Studie ORAL Shift. Patienten mit mäßiger bis schwerer RA und unzureichendem Ansprechen auf MTX, die nach 24 Wochen Tofacitinib 11 mg 1x täglich plus MTX eine LDA (CDAI ≤10) erreicht hatten, erhielten in der doppelblinden Studienphase Tofacitinib 11 mg und ein
MTX-Placebo oder Tofacitinib plus MTX für weitere 24 Wochen. Beim primären Endpunkt, der Veränderung im DAS28- 4(ESR) von Woche 24 bis 48, zeigte eine Differenz von 0,30 zwischen beiden Gruppen, dass die Tofacitinib-Monotherapie nach Absetzen von MTX der weitergeführten Kombinationstherapie nicht unterlegen war. Bei der großen Mehrheit der RA-Patienten, die eine niedrige Krankheitsaktivität erreicht haben, kann MTX somit ausgesetzt werden. Die vergleichbare Wirksamkeit beider Tofacitinib-Formulierungen zeigt eine Analyse des CORRONA-Registers – in den USA ist die 11 mg 1x-Gabe bereits seit Februar 2016 zugelassen. Aktuelle 5-Jahresdaten aus CORRONA belegen überdies eine konsistente Sicherheit von Tofacitinib. Dies gilt auch für die Inzidenzraten (IR) von venösen Thromboembolien (VTE), die bei RAPatienten mit 0,29 bzw. 0,33 unter Tofacitinib und bDMARDs ähnlich waren.
Dessen ungeachtet wurden vor Kurzem auf Basis der laufenden ORAL Surveillance-Studie in der Xeljanz®- Fachinformation auf Empfehlung der EMA Anpassungen durchgeführt, so Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München. Neben dem Warnhinweis für VTE – bei Patienten mit Risikofaktoren sollte Tofacitinib mit Vorsicht eingesetzt werden – wurde auch ein solcher bei Patienten >65 Jahre aufgrund eines Risikos für schwere Infektionen ergänzt. Bei letzteren sollte Tofacitinib nur erwogen werden, wenn es keine geeignete Alternative gibt. Schulze-Koops sieht das primär als Sicherheitsmaßnahme, die Studie läuft noch und das jeweilige Risiko war in der Dosierung 2x 5 mg/Tag gegenüber Anti-TNF-Therapien kaum erhöht. Für die Praxis mahnte er eine sorgfältige Dokumentation, Risikoaufklärung und risikosenkende Maßnahmen (z. B. Thromboseprophylaxe, Impfstatus) an. m
Quelle: Fachpresse-Webinar Pfizer Deutschland GmbH, 30. April 2020
INTERSTITIELLE LUNGENERKRANKUNG BEI SYSTEMISCHER SKLEROSE Europäische Zulassung für Nintedanib erteilt
Die Europäische Kommission hat kürzlich den oralen Multi-Tyrosin-Kinaseinhibitor Nintedanib auf Basis der Phase-III-Studie SENCIS zur Behandlung einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) bei erwachsenen Patienten mit systemischer Sklerose (SSc) zugelassen. Damit steht erstmals eine zugelassene Therapie zur Behandlung der SSc-ILD zur Verfügung, die den Krankheitsverlauf effektiv verlangsamen kann.
Bereits seit Längerem ist Nintedanib (Ofev®) zur Therapie der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) zugelassen. Bei IPF verlangsamte Nintedanib in den Phase-III-Studien INPULSIS-1 und -2 den Krankheitsverlauf und reduzierte das Risiko akuter Exazerbationen um jeweils ca. 50 %. Registerstudien belegen laut Dr. Susanne Stowasser, Boehringer Ingelheim, eine verlängerte Überlebenszeit von Patienten mit IPF, die als Prototyp der ILD-Erkrankungen gilt.
Die Europäischen Kommission erteilte nun, basierend auf den Ergebnissen von SENSCIS, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie zu Nintedanib, erstmals die Zulassung für einen antifibrotischen Wirkstoff zur Behandlung der SSc-ILD. In die SENSCIS-Studie waren, so erläuterte Prof. Dr. Ulf Müller-Ladner, Bad Nauheim, 570 Patienten mit SSc-ILD (Fibrosierungsgrad ≥10 % in HRCT, forcierte Vitalkapazität, FVC ≥40 % und DLco 30- 89 %) eingeschlossen und auf dem Boden einer stabilen Basismedikation (Prednison ≤10 mg/Tag, Mycophenolat Mofetil, MMF, oder Methotrexat) auf 2x 150 mg/Tag Nintedanib (im Falle unerwünschter Ereignisse war eine Dosisreduktion auf 2x 100 mg erlaubt) oder Placebo randomisiert worden. Primärer Endpunkt war die jährliche FVC-Abnahme (ml/Jahr) nach 52 Wochen.
Die Ergebnisse zeigen, dass Nintedanib den Verlust der Lungenfunktion signifikant um 44 % (-52,9 vs. -93,9 ml/Jahr, Δ41 ml/Jahr; p=0,04) im Vergleich zu Placebo bremste. Die jährliche prozentuale Reduktion des FVC-Verlusts durch Nintedanib bei SSc-ILD und IPF war vergleichbar. Die Wirksamkeit bei SScILD war unabhängig vom ATA-Status, SSc-Subtyp (diffus vs. limitiert), FVC (< vs. ≥70 %) und Fibrosierungsgrad (< vs. ≥20 %). Der Verlust an Lungenfunktion war am geringsten in Kombination mit MMF. Darüber hinaus zeigte sich, dass das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Nintedanib bei SSc-ILD vergleichbar mit jenem bei IPF-Patienten war. Am meisten zu beachten sind gastrointestinale Beschwerden. Folgerichtig wird Nintedanib im ersten europäischen Konsensusstatement zum Management der SSc-ILD in Monotherapie oder mit MMF als Initial- oder Eskalationstherapie positiv bewertet, so Müller-Ladner.
Demnächst ist nach positiven Phase-IIIDaten aus der INBUILD-Studie zusätzlich mit einer Indikationserweiterung auf Patienten mit chronischen, progredientfibrosierenden ILDs zu rechnen, wovon auch Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis oder anderen Kollagenosen assoziierten ILD profitieren würden – ein entsprechender Antrag bei der EMA ist gestellt, in den USA ist Nintedanib in dieser Indikation bereits zugelassen. m
Quelle: Web-Pressekonferenz Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, 15. Mai 2020
