Rheuma Management, Ausgabe Juli/August 2020 by Rheuma Management

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Vorschau

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Deutscher Rheumatologi 2020 –– virtuell

Kongress

48. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) 34. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Orthopädische Rheumatologie (DGORh)

Impressum VERLAG: WORTREICH Gesellschaft für individuelle Kommunikation mbH Barfüßerstr. 12, 65549 Limburg Tel. 06431/59096-0, Fax 06431/59096-11 info@wortreich-gik.de, www.wortreich-gik.de CHEFREDAKTION: Dr. Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de

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REDAKTION: Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de Dr. med. Klaus Steffen, info@wortreich-gik.de HERAUSGEBER: Dr. Silke Zinke, Prof. Dr. Eugen Feist Dr. Edmund Edelmann, Sigurd Rudeloff GRAFIK: Inken Esin, www.coast-design.de DRUCK: AWG Druck, Runkel

Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) 2020 Lesen Sie in der nächsten Ausgabe alles 9.Wissenswerte rund bis 12. September 2020 um die erste Online-DGRh-Jahrestagung.

WISSENSCHAFTLICHER BEIRAT: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · RA Christian Koller, München · Prof. Dr. Peter Herzer, München · Dr. Ulrich von Hinüber, Hildesheim · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, München · Prof. Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, München · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Specker, Essen · RA Andrea Mangold, München · Prof. Dr. Günter Neubauer, München BEIRAT DES BDRH: Priv.-Doz. Dr. Xenofon Baraliakos, Herne · Prof. Dr. Eugen Feist, Vogelsang-Gommern · Prof. Dr. Christoph Fiehn, Baden-Baden · Sonja Froschauer, Grünwald · Dr. Kirsten Karberg, Berlin · Dr. Michael Rühlmann, Göttingen · Dr. Florian Schuch, Erlangen · Dr. Martin Welcker, Planegg JAHRGANG 12 · 4-2020 ISSN 1868-6044 JAHRESABONNEMENTPREIS: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redaktion, sondern der betreffenden Auftraggeber dar, die für den Inhalt verantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Mit Ausnahme der gesetzlich zugelassenen Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar. Der Verlag haftet nicht für unverlangt eingesandte Manuskripte und Fotos. Weder Herausgeber noch Verlag haften für Inhalte, Informationen sowie die Richtigkeit der Aktenzeichen, die verlagsseitig mit aller Sorgfalt wiedergegeben wurden. BILDQUELLEN: Titelseite – ©Shutterstock, S. 3 u. – ©Shutterstock, S. 7 SARSCOV-2 – Spezial – ©CDC Public Image Library, S. 10 o. – SPL FREIE JOURNALISTEN: Dr. Wiebke Kathmann (wk)

Rheumatologische Fachassistenz Chancen der Delegation konsequent nutzen!

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RÜCKBLICK AUF DEN EULAR E-KONGRESS 2020

Neuigkeiten aus der Rheumatologie im Zeichen von COVID-19 Viele deutsche Rheumatologen hatten sich 2020 sicher (nach zuletzt Berlin) auf den Kongress der European League Against Rheumatism (EULAR) 2020 in Frankfurt/M. und damit vor der eigenen Haustür gefreut, doch es sollte Corona-bedingt nicht sein. Angesichts der widrigen Umstände darf die 21. EULAR Jahrestagung als reine Online-Veranstaltung mit 3.685 Abstracts (darunter drei „Late-breaker“ und sechs zu COVID-19) und Postern auf 262 wissenschaftlichen Sessions dennoch als großer Erfolg verbucht werden, auch wenn es zu Stoßzeiten mitunter zu Verzögerungen kam. Eine finale Bewertung ist zwar erst im September möglich, doch war der Zuspruch bislang enorm.

Zum guten Gelingen des Kongresses trugen natürlich auch in diesem Jahr die unter dem Dach der EULAR befindliche europäische Patientenorganisation „People with Arthritis and Rheumatism in Europe“ (PARE) und der Zusammenschluss des rheumatologischen Fachassistenzpersonals, die „Health Professionals in Rheumatology“ (HPR), bei. Die ERFASSStudie bestätigte die große Relevanz der Rheumatologischen Fachassistenz (RFA) in Deutschland für die Patientenversorgung. Ein Schwerpunkt in diesem Jahr waren mehrere Sessions zu COVID-19 mit Erstpräsentation der EULAR-Empfehlungen, Daten aus dem deutschen, europäischen und weltweiten Register und ersten Bewertung antirheumatischer Therapien in diesem Kontext. Ein weiterer Schwerpunkt war, wie sich künstliche Intelligenz in der Diagnostik und Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen nutzen lässt. Thematisch adressiert wurden neben der Grundlagen- und klinischen Forschung in der Rheumatologie wie üblich auch die Immunologie, Osteologie und andere internistische Fachgebiete. Einen guten Überblick zu den neuen diagnostischen und therapeutischen Entwicklungen boten die gewohnten Clinical und Abstract Sessions sowie die bewährten HOT („How to Treat“)- und WIN („What Is New“)-Sessions. Ein Highlight waren die neuen EULAR-Leitlinien zur rheumatoiden Arthritis (RA) und Psoriasis-Arthritis (PsA), die ebenso wie jene zum Umgang mit Checkpoint-Inhibitor-assoziierten

Prof. Dr. Gerd Rüdiger Burmester rheumatischen Beschwerden kurz zuvor publiziert wurden. Neue Daten gab es zu interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs), wo Nintedanib jenseits der systemischen Sklerose auch bei rheumatoider Arthritis (RA) den Erhalt der Lungenfunktion unterstützt. Anders als bisher vermutet, scheint Methotrexat in diesem Zusammenhang kein Risiko darzustellen. Ebenso wie für das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) gilt, dass eine konsequente Reduktion der Krankheitsaktivität entscheidend ist, TNFαInhibitoren scheinen das VTE-Risiko zu senken. Bei der RA standen wieder primär die JAK-Inhibitoren im Fokus, so vor allem mit SELECT-CHOICE eine weitere Phase-III-Studie, die (nach SELECTCOMPARE vs. Adalimumab) eine Überlegenheit von Upadacitinib gegenüber Abatacept (nach Versagen mindestens

eines bDMARDs) bei allerdings numerisch vermehrten „Adverse Events“ demonstrierte. Des Weiteren wurden mehrere Strategiestudien (NORD-STAR etc.) vorgestellt. Zur axialen Spondyloarthritis wurden erstmals Ergebnisse einer großen Treat-to-target-Studie (TICOSPA) präsentiert. Ein Highlight in puncto Psoriasis-Arthritis waren zwei positive Phase-III-Studien zu Upadacitinib (SELECTPsA-1 und -2) nach csDMARD- bzw. bDMARD-Versagen, sowie mit EXCEED die nach SPIRIT-H2H zweite Head-tohead-Studie zwischen einem IL-17Aund TNFα-Inhibitor in dieser Indikation. Auf großes Interesse stießen zwei positive Phase-III-Studien zu Voclosporin (AURORA) und Belimumab (BLISS-LN) bei Lupusnephritis sowie eine dritte zu Avacopan (ADVOCATE) bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden. Unter dem Strich bleibt festzuhalten, dass die Rheumatologie uneingeschränkt eines der spannendsten Medizinfelder ist. Auf ein Wiedersehen beim nächsten EULAR-Kongress, der – hoffentlich wieder als Präsenzveranstaltung – vom 2.-5. Juni 2021 in Paris ansteht! m

Prof. Dr. med. Gerd Rüdiger Burmester Charité – Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charitéplatz 1 10117 Berlin

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Inhalt

RÜCKBLICK AUF DEN EULAR E-KONGRESS 2020 Neuigkeiten aus der Rheumatologie im Zeichen von COVID-19 Prof. Dr. Gerd Rüdiger Burmester

SARS-COV-2 – SPEZIAL 10

COVID-19 UND RHEUMATOLOGIE Neue Entwicklungen im Überblick

11 DEUTSCHE GESELLSCHAFT FÜR RHEUMATOLOGIE Update der Handlungsempfehlungen zur Betreuung von Rheumapatienten im Rahmen der SARS-CoV-2/COVID-19-Pandemie 14

BEHANDLUNG VON COVID-19-INFEKTIONEN Update zu antirheumatischen Therapien

COVID-19 UND RHEUMATOLOGIE: EIN UPDATE

MITTEILUNGEN DES BDRH 16

EINLADUNG zur ordentlichen Mitgliederversammlung des Berufsverbands Deutscher Rheumatologen BDRh e. V.

SONDERPROJEKTE DES BDRH Famulaturprogramm in der Rheumatologie Dr. med. Silke Zinke

POTENZIAL VERSORGUNGSVERTRÄGE Selektivverträge in der Rheumatologie – lohnt sich das für meine Praxis?

TERMINE FÜR WEBINARE Versorgungsangebote Rheumatologie – Erfolgreiche Integration in den Praxisalltag

22 PATIENTENDOKUMENTATION Wann dürfen Erben Einsicht nehmen? Rechtsanwalt Christian Koller 23 STELLENBÖRSE

BDRH: FAMULATURPROGRAMM IN RHEUMATOLOGIE

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Inhalt

BILDGEBENDE DIAGNOSTIK Rheumatoide Arthritis: ein schwerer Fall trotz Biologika-Therapie Prof. Dr. med. Herbert Kellner 30

40 eular

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Seronegativität auf dem Vormarsch

EULAR-KONGRESS 2020 40

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Virtueller EULAR-Kongress 2020: Neuigkeiten zur Therapie Prof. Dr. med. Klaus Krüger

RHEUMATOIDE ARTHRITIS JAK-Inhibitoren weiter auf dem Vormarsch: Update vom EULAR-Kongress

INTERSTITIELLE LUNGENERKRANKUNGEN Praxisrelevante Erkenntnisse zu Nintedanib und Methotrexat

48 SPONDYLOARTHRITIDEN UND PSORIASIS-ARTHRITIS Kongressbericht zum Online-EULAR 2020 Prof. Dr. med. Denis Poddubnyy 50

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS Neue Erkenntnisse vom EULAR 2020 im Überblick

52 PSORIASIS-ARTHRITIS Zwei Phase-III-Studien zu Upadacitinib und mehr im Fokus 56

BILDGEBUNG IN DER RHEUMATOLOGIE Aktuelles vom EULAR 2020 Prof. Dr. med. Herbert Kellner

HIGHLIGHTS DES EULAR E-KONGRESSES 2020

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Neue Analysen zu den Phase-III-Studien mit Anifrolumab

66 LUPUSNEPHRITIS BLISS-LN: Positive Phase-III-Ergebnisse zu Belimumab 67 LUPUSNEPHRITIS AURORA: Voclosporin erfolgreich in Phase-III-Studie geprüft 68

ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN Avacopan als neues Wirkprinzip überzeugt in Phase-III-Studie ADVOCATE

57 KOLLAGENOSEN Neues zu systemischer Sklerose und SLE vom EULAR 2020 Prof. Dr. med. Christof Specker

INDUSTRIE-BERICHTE 72

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Früher Einsatz von Belimumab zahlt sich aus

RHEUMATOIDE ARTHRITIS Real-World-Daten unterstreichen Vorteile der JAK-Inhibition mit Tofacitinib im Praxisalltag

SYSTEMISCHE SKLEROSE Neue Therapiestudien zu Romilkimab und Tofacitinib

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COVID-19 UND RHEUMATOLOGIE

Neue Entwicklungen im Überblick Trotz wieder steigender Infektionszahlen kehrt in der Rheumatologie so etwas wie Normalität oder Gewöhnung an die neue Situation ein. Dass Rheumapatienten auch unter immunsuppressiven Therapien (mit Ausnahme von Glukokortikoiden in höherer Dosierung und in bestimmten Situationen Rituximab) nicht per se stärker von schweren COVID-19-Verläufen bedroht sind, hatten erste Daten aus dem deutschen, europäischen und weltweiten Register gezeigt, die entsprechend angepassten DGRh-Handlungsempfehlungen und neue Studien zu DMARD-Therapien gegen COVID-19 werden auf den folgenden Seiten dargestellt. Inzwischen publiziert wurde von Prof. Dr. Georg Schett und Kollegen auch die Erlanger Corona-Antikörperstudie.

In die Corona-Antikörperstudie des Deutschen Zentrums Immuntherapie (DZI) in Erlangen, die sich mit der SARS-CoV2-Seroprävalenz speziell von Patienten mit immun-vermittelten entzündlichen Erkrankungen (IMIDs) wie rheumatoide Arthritis, axiale Spondyloarthritis und PsoriasisArthritis sowie chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen befasste, waren 534 mit Zytokin-Inhibitoren (TNFα-, IL-6-, IL-23-, IL17- und JAK-Inhibitoren) behandelte IMIDPatienten, 259 IMID-Patienten ohne ZytokinInhibitor-Therapie, 285 Kontrollen aus dem

Gesundheitswesen sowie 971 gesunde Kontrollen ohne Bezug zum Gesundheitswesen eingeschlossen worden. Im Ergebnis fand sich für IMID-Patienten unter einer Therapie mit Zytokin-Inhibitoren kein erhöhtes Risiko für eine SARS-CoV-2-Infektion. Im Gegenteil war die Seroprävalenz für Anti-SARS-CoV-2 IgG im Vergleich zur gesunden Kontrollkohorte (2,27 %) und der Kohorte aus dem mit der Behandlung von IMID-Patienten betrauten Fachpersonal (4,21 %) mit 0,74 % deutlich geringer, gegenüber der gesunden Kontrollgruppe war der Unterschied auch nach multi-

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pler Adjustierung signifikant (relatives Risiko 0,32; p=0,048). Bei IMID-Patienten ohne Zytokinblockade betrug die Seroprävalenz hingegen 3,09 %. Ausgehend von ähnlichen sozialen Kontakten dieser Gruppen wäre somit von einem potenziell protektiven Effekt der Zytokin-Hemmer bei IMID-Patienten auszugehen, auch wenn gerade mit Zytokin-Inhibitoren behandelte Patienten sicher besondere Vorkehrungsmaßnahmen getroffen haben dürften. m Quelle: Nat Commun 2020; 11(1): 3774

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SARS-COV-2 – SPEZIAL

DEUTSCHE GESELLSCHAFT FÜR RHEUMATOLOGIE

Update der Handlungsempfehlungen zur Betreuung von Rheumapatienten im Rahmen der SARS-CoV-2/ COVID-19-Pandemie Kurz nach Ausrufung der SARS-CoV-2-Infektion zur Pandemie hat die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e.V. (DGRh) eine erste Handlungsempfehlung zur Betreuung von Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (ERE) erstellt, die auf einem Expertenkonsens beruhte und weitgehend „nicht-evidenzbasiert“ war. Nachdem inzwischen erste Daten aus Registern, Querschnittstudien und Fallserien vorliegen, werden durch das Juli-Update auf Basis einer Literatursuche bis zum 15. Juni 2020 die bisherigen Empfehlungen aktualisiert und um neue Erkenntnisse erweitert.

Das vorliegende Update für die Betreuung von Patienten mit ERE im Rahmen der SARSCoV-2/COVID-19-Pandemie adressiert insbesondere die Themen Risikoeinschätzung in Kapitel 2, Prävention und Management in Kapitel 3 und schließlich den Umgang mit antirheumatischen Medikamenten in Kapitel 4. Es werden zehn Kernempfehlungen ausgesprochen (Tab.).

2.1. Nachweis einer durchgemachten Infektion mit SARS-CoV-2 Mit zunehmender Dauer der Pandemie steigt der Anteil von Patienten, welche sich mit SARS-CoV-2 auseinandergesetzt haben, unabhängig davon, ob COVID-19 Symptome vorgelegen haben. Zukünftig kann es wichtig werden, das individuelle Infektionsrisiko durch Kenntnis des Immunstatus der EREPatienten gegen SARS-CoV-2 abschätzen zu können. Momentan kann aber aufgrund fehlender Daten zur Antikörperbildung und -persistenz, insbesondere unter Immunsuppression und wegen eingeschränkter bzw. unklarer Spezifität und Sensitivität der Testverfahren noch keine Empfehlung für ein Screening von ERE-Patienten auf Antikörper ausgesprochen werden. Zudem kann noch nicht beurteilt werden, ob das Risiko für eine Re-Infektion oder die Kontagiosität bei Nachweis von IgG-Antikörpern gegen SARS-CoV-2 reduziert ist. Somit wird auch im Falle eines positiven Antikörpertests dringend davon abgeraten, die allgemeinen und speziellen Maßnahmen zur Infektions- und Fremdansteckungsprophylaxe einzuschränken.

2.2. Risikoeinschätzung für Infektion und schweren Verlauf ERE-Patienten haben unter besonderen Voraussetzungen ein erhöhtes Infektionsrisiko für bestimmte Infektionen. Nach Angaben des RKI zählen immunsupprimierte Patienten zu den besonders gefährdeten Patientengruppen. Daten aus COVID-19-Registern, Fallserien und Fallberichten legen aber nach derzeitigem Wissensstand nahe, dass Patienten mit ERE im Vergleich zur nicht rheumatisch erkrankten Bevölkerung kein grundsätzlich erhöhtes Risiko einer Infektion mit SARS-CoV-2 aufweisen. Auch zeigen die bisherigen Daten mehrheitlich, dass COVID-19 bei Patienten mit einer ERE nicht schwerer verläuft als bei nicht rheumatisch erkrankten Personen. Ebenso gibt es momentan keine überzeugende Evidenz, dass – mit Ausnahme der Glukokortikoide (GK) – die medikamentöse antirheumatische Therapie ein Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 bei ERE-Patienten darstellt. Die derzeitige Datenlage lässt annehmen, dass vermutlich das Risiko für einen schweren Verlauf bei einer unzureichend eingestellten ERE erhöht ist. Da jede Veränderung der laufenden Therapie eine potenzielle Destabilisierung der Krankheitskontrolle nach sich zieht, sollte daher bei gut eingestellten Patienten die medikamentöse antirheumatische Therapie nicht vom üblichen Vorgehen abweichend verändert oder pausiert werden. Es ist wahrscheinlich, dass die bekannten Risikofaktoren für einen schweren Verlauf einer COVID-19-Erkrankung auch für EREPatienten gelten. Dies ist von besonderer Bedeutung, da viele ERE eine erhöhte Prä-

valenz dieser Risikofaktoren bzw. Komorbiditäten, wie z. B. Adipositas, metabolisches Syndrom und kardiovaskuläre Erkrankungen, aufweisen. Zusätzlich gelten bei EREPatienten eine Dauertherapie mit GK (mehr als zweifach erhöhtes Risiko für die Notwendigkeit einer Hospitalisierung ab 10 mg/Tag) und eine erhöhte rheumatische Krankheitsaktivität als spezifische Risikofaktoren.

3. Prävention und Management: Vermeidung von Infektionen und Schutzmaßnahmen Es gelten die vom RKI und der BZgA für die Allgemeinbevölkerung und speziell gefährdete Personen beschriebenen und regelmäßig aktualisierten grundsätzlichen Verhaltens- und Vorsichtsmaßnahmen. Besondere, darüber hinaus gehende Maßnahmen werden nicht generell empfohlen. Eine Arbeitsunfähigkeit im Kontext der COVID19-Pandemie allein wegen der rheumatischen Erkrankung und ihrer Behandlung ist nicht gerechtfertigt. Bei besonderer Gefährdung sollten die Risiken individuell beurteilt werden. Es kann ein Attest ausgestellt werden, dass eine immunmodulatorische/ immunsuppressive Therapie besteht. Damit können die Patienten sich an Betriebsärzte, Amtsärzte oder Arbeitgeber wenden und klären, ob es nötig ist, einen Arbeitsplatz mit Kontaktminimierung bzw. -vermeidung zu erhalten. Angesichts der aktuellen Situation in Deutschland und unter Abwägung von Nutzen und Risiko besteht keine Notwendigkeit, Arztbesuche nur unter dem Aspekt der Re-

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EMPFEHLUNG

LoA (± SD)

1. Bezüglich Prävention und Management zur Vermeidung von Infektionen ist für Patienten mit ERE das Einhalten der vom RKI beschriebenen Verhaltens- und Vorsichtsmaßnahmen für die Bevölkerung zu empfehlen. Dies gilt auch für den Fall eines positiven SARSCoV-2-IgG-Antikörper-Nachweises. 9,94 ± 0,24 2. Zur Unterbrechung von Infektionsketten und Eindämmung einer neuen möglichen Infektionswelle ist Patienten der Einsatz der jetzt verfügbaren „Corona-Warn-App“ zu empfehlen. 9,31 ± 1,04 3. Eine Arbeitsunfähigkeit allein aufgrund einer wegen der rheumatischen Erkrankung und ihrer Behandlung angenommenen Gefährdung im Kontext der COVID-19-Pandemie ist in der Regel nicht gerechtfertigt. 9,94 ± 0,24 4. Bei der Ermittlung des individuellen Risikos sollten bekannte Risikofaktoren (wie z. B. Alter, Multimorbidität, Adipositas, hohe Aktivität der ERE) beachtet werden. 10 ± 0 5. Nach aktuellem Stand sollte die Versorgung der Patienten mit ERE entsprechend der auch unter normalen Bedingungen geltenden rheumatologischen Standards erfolgen und nicht allein aufgrund der COVID-19-Pandemie verändert werden. 9,75 ± 0,56 6. Die Einleitung oder Umstellung antirheumatischer Therapien sollten nicht aufgrund der COVID-19-Pandemie unterbleiben oder verzögert werden. 9,94 ± 0,24 7. Bei Patienten ohne Infektzeichen, auch mit Kontakt zu SARS-CoV-2 positiven Personen, sollte die bestehende antirheumatische Therapie unverändert fortgesetzt werden. 9,56 ± 1,22 8. Bei mittels PCR positiv auf SARS-CoV-2 getesteten Patienten ohne Infektzeichen ist ein Pausieren bzw. Hinauszögern einer tsoder bDMARD-Therapie für die Dauer der mittleren Inkubationszeit (z. B. 5-6 Tage) zu erwägen. 9,75 ± 0,43 9. Bei Patienten mit gesicherter, aktiver COVID-19 sollte die DMARD-Therapie pausiert werden. Eine für die Behandlung der rheumatologischen Erkrankung eingesetzte GKDauertherapie <10 mg sollte in gleicher Dosis fortgesetzt werden. 9,94 ± 0,24 10. Patienten mit ERE und positivem Test auf SARS-CoV-2 (PCR und/oder Antikörper) sollen in dem COVID19-rheuma.de Register der DGRh dokumentiert werden. 10 ± 0

Tab.: Kernempfehlungen des Update Juli 2020 (LoA, Level of Agreement; 16 Autoren)

duktion des Infektionsrisikos zu vermeiden. Notwendige stationäre Behandlungen sollen nicht verzögert werden. In den Praxen und Ambulanzen müssen entsprechende Verhaltens- und Hygienemaßnahmen gewährleistet sein. Es sollten intelligente Sprechstundenplanungen durchgeführt werden (u. a. für kurze Wartezeiten, Einhalten nötiger Abstandsregeln, Minimierung der Zahl von Begleitpersonen). Um Kontakte zwischen potentiell SARS-CoV-2-Infizierten und Rheumatologen bzw. zwischen Infizierten und rheumatologischen Versorgungseinrichtungen zu vermeiden bzw. zu minimieren, sollen Patienten im Vorfeld informiert werden, nicht mit Krankheitssymptomen oder nach Kontakt zu nachweislich SARS-CoV-2-Infizierten in die Einrichtung zu kommen. In solchen Fällen oder nach Aufenthalt in einem Hochendemiegebiet („Hotspot“) soll zunächst telefonisch mit der Praxis Kontakt aufgenommen werden. Typische COVID-19-Symptome oder Kontakte zu Erkrankten können vorab erfragt werden. Zur Unterbrechung von Infektionsketten und Eindämmung einer neuen möglichen Infektionswelle ist Patienten der Einsatz der jetzt verfügbaren „Corona-Warn-App“ empfohlen. Entsprechend den STIKO-Empfehlungen sollte der Impfstatus aktualisiert werden (v. a. Pneumokokken- und InfluenzaImpfung sobald für 2020/2021 verfügbar).

4. Therapie bei SARS-CoV-2Infektion sowie bei COVID-19 Die Behandlung der SARS-CoV-2-Infektion sollte durch den Hausarzt (milde Fälle), einen Infektiologen, Pneumologen oder ggf. durch einen Intensivmediziner (schwere Fälle) gesteuert werden. Rheumatologen sollten bei der Entscheidung, die antirheumatische Therapie beizubehalten, zu reduzieren oder zu pausieren, immer einbezogen werden. Zahlreiche immunmodulatorischen Therapien werden bei COVID-19-Patienten in Studien getestet (u. a. Hydroxychloroquin [HCQ], Colchicin, Tocilizumab, Sarilumab, Anakinra, Canakinumab, JAK-Inhibitoren). Die DGRh sieht zwar in der Anwendung dieser Substanzen zum Teil potenziell vielversprechende therapeutische Ansätze, empfiehlt aber den Einsatz zunächst in klinischen Studien. Dies soll auch die Verfügbarkeit von DMARDs

für die Behandlung von ERE-Patienten gewährleisten. Es wird dazu aufgefordert, Patienten mit ERE und einem positiven Test auf SARS-CoV-2 (PCR und/oder Antikörpertest) im COVID-19 Register der DGRh (COVID19rheuma.de) zu dokumentieren. Es gelten weiterhin die folgenden speziellen Empfehlungen.

4.1. Patienten ohne Infektzeichen Bestehende antirheumatische Therapie: Die Behandlung mit NSAR, GK, csDMARDs, tsDMARDs, bDMARDs und Immunsuppressiva (z. B. Azathioprin, Cyclophosphamid) sollte, sofern aufgrund der ERE indiziert, unverändert fortgesetzt werden und nicht allein aus Furcht vor einer Infektion mit SARSCoV-2 beendet oder in der Dosis reduziert werden. In rheumatogischen Indikationen sollte HCQ wie bisher eingesetzt werden. Ein vermuteter protektiver Effekt von HCQ bei COVID-19 konnte bislang nicht belegt werden. Für Rituximab (RTX) gibt es widersprüchliche Daten hinsichtlich des COVID-19-Verlaufs bei ERE. Da auch über fatale Verläufe berichtet wurde, sollte bei der Anwendung von RTX für Indikationen ohne potenziell lebensbedrohliche Manifestationen (d. h. insbesondere bei unkomplizierter RA) und bei anhaltender Remission und persistierender B-Zell-Depletion und/oder Hypogammaglobulinämie eine Verschiebung der RTX-Gabe erwogen werden. Dieses sollte unter Abwägung des Risikos für ein Rezidiv erfolgen. Ob eine B-Zell-Depletion und/oder Hypogammaglobulinämie tatsächlich Risikofaktoren für einen schweren COVID-19-Verlauf darstellen, ist allerdings nicht geklärt. In keinem Fall sollte die Anwendung von RTX zur Remissionsinduktion bei organbedrohenden Systemerkrankungen verzögert werden.

Neubeginn/Umstellung einer antirheumatischen Therapie: Eine antirheumatische Therapie sollte nicht aufgrund der COVID-19-Pandemie unterbleiben, verzögert oder unterdosiert werden, wenn die ERE eine solche Therapie erfordert. Eine Empfehlung für ein bestimmtes DMARD

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kann bei Neueinstellung aktuell nicht gegeben werden. Bei bestehenden Alternativen kann erwogen werden, den Einsatz von Substanzen mit kurzer Halbwertszeit (HWZ) zu bevorzugen. Bei validen Alternativen (z. B. bei der RA) sollte der Einsatz von RTX wegen der langen B-Zell-Depletion, potenziell eingeschränkten Impfantwort (auch in Bezug auf zukünftige COVID-19-Impfstoffe) sowie Fallberichten über fatale und komplexe COVID-19-Verläufe kritisch hinterfragt werden. Eine Nutzung von Rituximab zur Remissionsinduktion bei Systemerkrankungen (z. B. bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden [AAV]) sollte allerdings nicht aus Sorge vor COVID-19 unterbleiben. Bekannte Protokolle (z. B. bei Riesenzell-Arteriitis, AAV) mit reduzierter GK-Gabe sollten bevorzugt werden.

4.2. Patienten mit Kontakt zu SARS-CoV-2 positiver Person und ohne Infektzeichen Die Therapie sollte wie unter Punkt 4.1 beschrieben fortgeführt werden. Bei Auftreten von Symptomen sollte umgehend eine Kon-

taktaufnahme mit einem Arzt bzw. Rheumatologen erfolgen (s. Punkt 4.3).

4.3. Patienten mit Kontakt zu SARS-CoV-2 positiver Person und mit Infektzeichen Es sollte umgehend ein Abstrich auf SARSCoV-2 erfolgen. Eine Therapieänderung sollte bei leichten Symptomen und fehlendem Fieber nicht erfolgen. Bei deutlichen Infektzeichen und insbesondere Fieber (>38° C) sollte die antirheumatische Medikation pausiert werden. Eine etwaige GK-Dauertherapie <10 mg/Tag sollte in gleicher Dosis fortgesetzt werden.

4.4. Patienten positiv auf SARSCoV-2 getestet (PCR) und ohne Infektzeichen Ein Pausieren oder Herauszögern einer tsoder bDMARD-Therapie für die Dauer der mittleren Inkubationszeit sollte erwogen werden. Da häufig nicht bekannt ist, wann eine Infektion erfolgt ist, sollte, sofern weiter Symptomfreiheit vorliegt, eine Pause für

5 bis 6 Tage nach Abstrich erwogen werden. Eine etwaige GK-Dauertherapie <10 mg/Tag sollte in gleicher Dosis fortgesetzt werden. csDMARDs sollten nicht abgesetzt werden.

4.5. Patienten positiv auf SARSCoV-2 getestet (PCR) und mit Infektzeichen Eine etwaige GK-Dauertherapie <10 mg/Tag sollte in gleicher Dosis fortgesetzt werden. DMARDs sollten in dieser Situation pausiert werden. Bei Einnahme von Leflunomid sollte wegen der langen HWZ der Substanz ein Auswaschen erwogen werden. Eine womöglich günstige Wirkung von bDMARDs und tsDMARDs auf den Verlauf von COVID-19 wird derzeit getestet. Es kann daher im Einzelfall auch eine Fortführung der Therapie mit diesen Substanzen erwogen werden. m Quellen: Empfehlungen der Kommission Pharmakotherapie und des DGRh-Vorstands, DGRh-Mitteilung vom 14. Juli 2020; Z Rheumatol 2020; doi: 10.1007/s00393-02000851-x

BEHANDLUNG VON COVID-19-INFEKTIONEN

Update zu antirheumatischen Therapien Seit Beginn der SARS-CoV-2-Pandemie sind eine Reihe antirheumatischer Therapien auch zur Behandlung insbesondere schwerer Verläufe von COVID-19-Infektionen im Gespräch, etwa aufgrund ihrer vermuteten antiviralen, antientzündlichen oder auch antithrombotischen Effekte. Auch wenn noch vieles im Fluss ist, sei hier kurz der aktuelle Stand zu Hydroxychloroquin, Steroiden, Interleukin (IL)-6 und IL-1-Inhibitoren, Januskinase (JAK)-Inhibitoren und Colchicin dargelegt. Explizit außen vor bleiben an diese Stelle antivirale Therapien wie z. B. mit dem inzwischen zu diesem Zweck auch in Europa zugelassenen Remdesivir.

csDMARDs: Antimalariamittel, Glukokortikoide und Colchicin Der anfängliche Hype um Hydroxychloroquin (HCQ) hat sich endgültig gelegt. Die bis dato vorgelegten Beobachtungsstudien ergaben keine Hinweise auf einen protektiven Effekt und mitunter für HCQ sogar eine erhöhte Mortalität oder ein schlechteres kardiales Outcome (QTc-Verlängerung, Torsades de pointes), was aber primär auf den Einsatz bei schwer kranken COVID-19-Patienten zurückzuführen ist und nicht dessen

prinzipielle Sicherheit bei Rheumapatienten in Frage stellt. In der Folge stoppte die WHO die weitere Evaluation von HCQ in der SOLIDARITY-Studie. Kürzlich hatte eine USamerikanische Beobachtungsstudie bei 812 asymptomatischen Patienten überdies gezeigt, dass HCQ auch prophylaktisch nach SARS-CoV-2-Exposition nicht zu einer Reduktion von COVID-19-Infektionen führte. (1) Nicht ganz einfach ist die Situation im Hinblick auf Glukokortikoide (GK), für die in den COVID-19-Registern zu Rheumapatienten

ein Trend für ein Risiko für einen schlechteren Verlauf von COVID-19-Infektionen gesehen wurde. Andererseits können systemische GK bei kritisch erkrankten COVID19-Patienten mit akutem Atemwegversagen (ARDS) eine gute Option sein. Inzwischen wurden die vorläufigen Ergebnisse der britischen RECOVERY-Studie zum Einsatz von Dexamethason bei 2.104 hospitalisierten, schwerkranken COVID-19-Patienten im Vergleich zu Placebo (n=4.300) publiziert (2), die angesichts einer relativ um 17 % reduzierten Mortalität zumindest in diesem Kollektiv ei-

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SARS-COV-2 – SPEZIAL

nen kleinen Durchbruch bedeuten könnten. Im Ergebnis betrug die 28-Tages-Mortalität 22,9 % unter Dexamethason gegenüber 25,7 % mit Standard-of-Care (p<0,001). Zusätzlich wurde der Bedarf für eine mechanische Beatmung ebenso signifikant vermindert wie die Entlassungsrate aus dem Krankenhaus an Tag 28 gesteigert wurde. Primär profitieren in puncto Mortalität dabei jene Patienten, die bereits einer mechanischen Beatmung bedurften (29,3 vs. 41,4 %) oder Sauerstoff erhielten, nicht jene, bei denen dies (noch) nicht erforderlich war. Das primär bei Gicht und familiärem Mittelmeerfieber eingesetzte Colchicin könnte auch bei COVID-19 effektiv sein, was mechanistisch u. a. aufgrund der Inhibition der Aktivierung des Inflammasoms über NLRP3 plausibel wäre. Positive Ergebnisse zeigte die griechische GRECCO-19-Studie zu 105 mit Colchicin behandelten COVID-19-Patienten. (3) In der open-label-Studie, in der die Gabe anderer gegen COVID-19 gerichteter Medikamente erlaubt war, kam es seltener zu schweren Verläufen ohne signifikante Veränderungen von Biomarkern wie Troponin oder CRP. In einer monozentrischen italienischen Studie wurde unter Colchicin (n=140) zusätzlich zu Standard-of-Care (z. B. HCQ, Dexamethason, antivirale Therapie) gegenüber dieser alleine (n=122) nach 21 Tagen ein besseres Überleben dokumentiert (84,2 vs. 63,6 %; p=0,001). (4) Die Ergebnisse kontrollierter Studien, wie der kanadischen COLCORONA-Studie mit 6.000 ambulanten Patienten und der COLHEART-19-Studie, die speziell COVID-19-Patienten mit kardialen Manifestationen in den Blick nimmt, bleiben abzuwarten.

ts- und bDMARDs: JAK-Inhibitoren sowie IL-6und IL-1-Inhibitoren Noch wenig Neues gibt es zur JAK-Inhibition mit Baricitinib, dass die virale Endozytose über inhibitorische Effekte auf die beiden Kinasen AAK1 und GAK hemmt und zusätzlich über die Hemmung des Zytokin-Signalwegs (z. B. IL-6 und Interferon) wirken kann. Somit gibt es die Rationale sowohl für einen frühen antiviralen als auch eher späten antientzündlichen Einsatz von Baricitinib oder anderen in Studien untersuchen JAK-Inhibitoren wie

z. B. Tofacitinib oder Ruxolitinib. Bislang gibt es zu Baricitinib (in Kombination mit antiviraler Therapie) lediglich Daten einer kleinen Pilotstudie mit 12 COVID-19-Patienten. (5) Nach 2 Wochen war die zusätzliche Baricitinib-Gabe mit einer größeren Verbesserung von CRP, Lymphopenie, selteneren Intensivpflicht und häufigeren Entlassungen verbunden – kontrollierte Studien stehen auch hier noch aus.

Verbesserung. (9) Inzwischen verfehlte auch eine erste Phase-III-Studie in den USA zu Sariliumab den primären und die sekundären Endpunkte, eine weitere außerhalb der USA soll noch fortgeführt werden. Wie im Fall von COVACTA steht die Publikation noch aus, jenseits des CRS scheint (vor allem bei stärkerer Konsolidierung der Lunge) die Effektivität der IL-6-Inhibition aber eher limitiert zu sein.

Gleiches gilt für die GM-CSF-Inhibition mit Mavrilimumab, zu der positive Daten einer italienischen Pilotstudie zu Patienten mit einer schweren COVID-19-Pneumonie und Hyperinflammation auf dem Online-EULAR präsentiert wurden (siehe Bericht in letzter Ausgabe). (6)

In mehreren klinischen Studien werden auch die beiden IL-1-Inhibitoren Anakinra und Canakinumab geprüft. Ein erster Erfolg wurde mit Anakinra s.c. 2x 100 mg/Tag in einer retrospektiven italienischen Studie mit 29 nichtintensivpflichtigen COVID-19-Patienten mit ARDS und hohem CRP oder Ferritin erzielt. Nach 3 Wochen kam es gegenüber Kontrollpatienten zu einem besseren Überleben (90 vs. 56 %; p=0,009), stärkeren CRP-Reduktion und Verbesserung der respiratorischen Funktion (72 vs. 50 %). (10) In der französischen Ana-COVID-Studie wurden 52 Patienten mit Pneumonie mit Anakinra s.c. behandelt. Gegenüber 44 historischen Kontrollen kam es seltener zu Tod oder einer erforderlichen mechanischer Beatmung (25 vs. 73 %; p<0,0001). (11) Genauere Aussagen werden auch hier erst kontrollierte Studien erlauben, solche zu Canakinumab stehen gleichfalls noch aus. m

Große Hoffnungen werden bei schweren COVID-19-Verläufen mit Zytokinsturm (cytokine release syndrome, CRS) auf die IL6-Rezeptorinhibition gesetzt. Die bisherigen Beobachtungsstudien zu i.v. Tocilizumab, das in dieser Situation oft höher als üblich dosiert wird (8-12 mg/kg als Einzeldosis) waren überwiegend positiv. (7) Genährt wird diese Erwartung durch die retrospektive holländische CHIC-Studie, in der 172 COVID-19-Patienten mit CRS im Verhältnis 1:1 hoch dosiertes i.v. Methylprednisolon für 5 Tage mit/ohne i.v. Tocilizumab (8 mg/ kg) oder Placebo (historische Kontrollen) erhalten hatten. (8) Der primäre Endpunkt einer klinischen Verbesserung wurde um 79 % häufiger erreicht, die Mortalität um 65 % und die Erfordernis einer mechanischen Beatmung um 71 % reduziert. Bei akzeptabler Sicherheit schließen die Autoren, dass die zeitnahe Methylprednisolon-Gabe, gefolgt von i.v. Tocilizumab bei COVID-19-Patienten mit CRS zu optimalen Ergebnissen führt. Auch hier bleiben die Phase-III-Studien abzuwarten. Die erste, COVACTA, verfehlte bei Patienten mit Pneumonie, aber ohne CRS, einen Wirksamkeitsnachweis, drei weitere (REMDACTA, EMPACTA, MARIPOSA) laufen noch, ebenso wird Tocilizumab in der erwähnten RECOVERY-Studie geprüft. In puncto Sarilumab erbrachte die italienische offene SARI-RAF-Studie (400 mg i.v.) bei COVID-19-Pneumonie und Hyperinflammation keinen signifikanten Nutzen im Hinblick auf die Mortalität und eine klinische

Quellen: 1 Boulware DR et al., N Engl J Med 2020; doi: 10.1056/NEJMoa2016638 2 RECOVERY Collaborative Group. N Engl J Med 2020; doi: 10.1056/NEJMoa2021436 3 Deftereos SG et al., JAMA Netw Open 2020; 3(6): e2013136 4 Scarsi M et al., Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217712 5 Richardson P et al., Lancet 2020; 395(10223): e30-e31 6 Dagna L et al., Lancet 2020; doi: 10.1016/ S2665-9913(20)30170-3 7 Guaraldi G et al., Lancet Rheumatol 2020; doi: 10.1016/S2665-9913(20)30173-9 8 Ramiro S et al., Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218479 9 Della-Torre E et al., Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218122 10 Cavalli G et al., Lancet Rheumatol 2020; 2(6): e325-e331 11 Huet D et al., Lancet Rheumatol 2020; 2(7): e393-e400

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

„Damit es so bleibt, wie es ist, muss sich vieles ändern“ Call for Abstracts: „Der besondere Fall“ Liebe Kolleginnen und Kollegen,

15. Jahreskongress des BDRh findet virtuell stattdie Liebe Kolleginnen und Kollegen,

Rheumatologie ist spannend und lehrreich, unsere Fälle sind garniert mit exzeptionellen Diagnosen und besonderen Verläufen. Wir alle betreuen Patienten, deren Diagnose oder Verlauf durch ihre Seltenheit, die besondere Präsentation des Krankheitsfalles, ihren überraschenden Ausgang oder ihre innovative Therapieform besticht. Dieser Tatsache Rechnung tragend will das Programmkomitee der DGRh für den kommenden Kongress in Mannheim/Heidelberg das Forum „Der besondere Fall“ fortführen, das in den letzten Jahren großen Anklang gefunden hat.

das Jahr 2020 wird uns allen fest im Gedächtnis bleiben. Wir alle mussten Pläne ändern und uns flexibel Im Forum „Der besondere Fall“ sollen Fälle aus dem vielfältigen Repertoire rheumatologischer auf die neue Situation einstellen – privat und in unserem Beruf. mit Kurzfristig hattenpräsentiert wir imwerden. MärzDieden für Fälle werden Krankheitsbilder o. g. Besonderheiten spannendsten ausgewählt und während eines eigenen Symposiums präsentiert. Ende März geplanten Jahreskongress abgesagt und einen Ersatztermin zum Jahresende in der Hoffnung Ein solches Symposium kann nur durch Ihre aktive Teilnahme gelingen: Somit laden wir Sie ein, uns gefunden, dann wieder eine Präsenzveranstaltung durchführen zu können. Ihre außergewöhnlichen Fälle in Abstract-Form zu beschreiben und einzureichen. Die Abstracts sollten gegliedert sein in:

In den letzten Wochen haben wir intensiv diskutiert. Letztlich haben wir uns entschieden, den diesjähri1. Vorgeschichte gen Kongress am 19. und 20. November 2020 als reinen Online-Kongress abzuhalten. Eine Umfrage un2. Leitsymptome bei Krankheitsmanifestation Diagnostik ter allen, die sich bereits angemeldet hatten, hatte klar3.4. ergeben, dass die überwiegende Mehrheit diese Therapie 5. weiterer Verlauf Form befürwortet. Auch wäre ein Präsenzkongress für viele von Ihnen aufgrund bestehender Veranstaltungs- und Reiseverbote nicht möglich gewesen. Gemeinsam mit der Diagnose Rheuma Akademie arbeiten Im Titel soll die letztendliche nicht genannt sein, um die Spannung zu wir erhalten. Die Fälle können im Rahmen des Abstract-Verfahrens der DGRh bis 31.3.2018 online eingereicht daran, Ihnen auch virtuell ein spannendes und vielfältiges Programm und einen interaktiven Austausch werden – mit dem „Call for Abstracts“ informieren wir Sie über die Details. anbieten zu können.

Wir sind gespannt auf Ihre Beiträge und freuen uns auf eine neue und interessante Session in Mannheim!

Wir freuen uns auf Sie und hoffen, dass Sie dabei sein werden.

Dr. med. Silke Zinke Prof. Dr. med. Dr. Christoph Fiehn Christoph FiehnProf. Dr. Bernd Swoboda Prof. DGRh-Kongresspräsident 2018 DGORh-Kongresspräsident 2018 Kongresspräsidentin Kongresspräsident

VORLÄUFIGE AGENDA 1 Bericht des Vorstandes 2 Bericht des Kassenwarts 3 Abnahme der Jahresrechnung 2019 und Entlastung des Vorstands 4 Nachwahl des 1. Stellvertretenden Vorsitzenden 5 Aussprache zu aktuellen Themen 6 Beschluss der Entschädigungsordnung 7 Anpassung der Entschädigungsordnung 8 Aufnahme der Zeitschrift für Rheumatologie als weiteres Verbandsorgan 9 Verschiedenes

Einladung zur ordentlichen Mitgliederversammlung des Berufsverbands Deutscher Rheumatologen BDRh e. V. 20. November 2020 im Anschluss an den BDRh-Kongress, voraussichtlich ab 15:30 Uhr per Webmeeting Liebe Kolleginnen und Kollegen, Glücklicherweise ermöglicht es der Gesetzgeber Vereinen, aufgrund der Covid-19 Situation diese auch als Webkonferenz durchzuführen. Daher laden wir Sie herzlich zur Ordentlichen Mitgliederversammlung des BDRh ein. Beiliegend finden Sie die Tagesordnung. Details zur Anmeldung und zur technischen Gestaltung finden Sie in Kürze auf unserer Homepage www.bdrh.de direkt auf der Startseite. Mit besten Grüßen Dr. Silke Zinke 1. Vorsitzende des Vorstands

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

SONDERPROJEKTE DES BDRH

Famulaturprogramm in der Rheumatologie Die Zahl internistischer Rheumatologen in Deutschland ist für eine adäquate Versorgung der Patienten nach wie vor zu gering. Nach Bedarfsermittlung der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) werden bundesweit 1.350 Rheumatologen benötigt. Dem stehen allerdings nur 776 aktive internistische Rheumatologen entgegen (DGRh 2017). Außerdem ist ca. ein Drittel der ambulant tätigen Ärzte 60 Jahre oder älter und benötigen somit in absehbarer Zeit einen Nachfolger (Abfrage 2020).

Hierfür erhalten die Ärzte ein sogenanntes Supportprogramm. Dieses umfasst einen Leitfaden für die Famulatur, nach der sich die Ärzte bei der Weiterbildung richten können, eine Sammlung aller nötigen Antragsformulare, sowie zusätzliche Materialien wie bspw. bereits bestehende Untersuchungsfilme, die von den Weiterbildenden verwendet werden können. Dieses dient der Reduzierung zusätzlicher Arbeit und der Erleichterung in der Umsetzung. Außerdem erhalten teilnehmende Praxen und Ambulanzen einen finanziellen Zuschuss.

Zur Verbesserung dieser Versorgungslage hat der BDRh ein Famulaturprogramm ins Leben gerufen. Die 1. Vorsitzende des BDRh, Frau Dr. Silke Zinke, stellt dieses Programm vor. Was sind die Ursachen für den aktuellen Mangel an Rheumatologen? Silke Zinke: Ein zentrales Problem liegt in der mangelnden, beziehungsweise teilweise kaum vorhandenen Vertretung der Rheumatologie in den medizinischen Fakultäten. Dadurch fehlen den Studenten entscheidende Informationen über das Fach, um sich später (bspw. in der Facharztweiterbildung), aber auch schon im Laufe ihres Studiums oder im Zuge der Famulaturen, für das Gebiet der Rheumatologie zu interessieren. Welche Ziele verfolgen Sie mit diesem Projekt? Silke Zinke: Zielsetzung des Famulaturprogramms ist, die internistische Rheumatologie und insbesondere die niedergelassene Tätigkeit unter den Studierenden bekannter zu machen und ihnen die Möglichkeit zu eröffnen, das Fach durch eigene Tätigkeit kennenzulernen und sich dadurch für eine Weiterbildung in der Rheumatologie zu interessieren. Medizinstudenten müssen praktische Erfahrungen durch sogenannte Famulaturen erbringen, insgesamt während des Studiums 4 Monate. Diese Famulaturen gliedern sich in mehrere Teilpraktika. Ein Monat muss in einer ärztlich geleiteten Einrichtung der ambulanten Patientenversorgung abgeleistet werden. Wir wollen durch unser Programm erreichen, dass mehr Studenten ihre Famulatur im Bereich der niedergelassenen Rheumatologie absolvieren und sie sich dadurch auch später für diesen Fachbereich interessieren.

Dr. med. Silke Zinke Welche Maßnahmen sind geplant? Silke Zinke: Durch verschiedene Marketingmaßnahmen und finanzielle sowie praktische Anreize sollen mehr Studierende einen Teil ihrer Famulatur im Bereich der niedergelassenen Rheumatologie absolvieren. Ihnen soll unter anderem die Möglichkeit zum Sammeln eigener Praxiserfahrungen bei Anamnese, körperlichen Untersuchungen, in Sprechstunden sowie bei verschiedenen Bildgebungsverfahren (Sonografie und optional auch Kapillarmikroskopie) gegeben werden. Außerdem ist die Assistenz bei mehreren Gelenkpunktionen vorgesehen. Nach Beenden der Famulatur soll der Kontakt mit den Famulanten über einen eigenen E-Mail-Verteiler des BDRh sowie des regionalen Rheumazentrums aufrechterhalten werden. Auch sind Mentoringprogramme geplant. Erhalten teilnehmende Praxen eine Unterstützung? Silke Zinke: Die teilnehmenden Praxen und Ambulanzen sollen bestmöglich unterstützt werden, da die Anleitung eines Famulanten für die betreuende Einrichtung einen Mehraufwand bedeutet.

Wie können sich interessierte Studenten oder Praxen für das Programm anmelden? Silke Zinke: Es wird eine Website geben, über die sich Studierende und Praxen anmelden können. Sie werden dort außerdem eine Übersicht bereits teilnehmender Praxen und Ambulanzen finden. Interessierte Studenten haben hier in Zukunft auch die Möglichkeit, per Suchfunktion den perfekten Famulaturplatz in der Nähe ihres Wohnortes zu finden. Eine spezielle Plattform bietet den Erfahrungsaustausch, der Einsicht der Bewertungen von Programmteilnehmern sowie Interviews von teilnehmenden Rheumatologen. Auf der Website des BDRh www.bdrh.de finden Sie weitere Informationen, sobald das Projekt voranschreitet. m

Falls Sie Fragen haben wenden Sie sich gerne an kontakt@bdrh.de.

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

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POTENZIAL VERSORGUNGSVERTRÄGE

Selektivverträge in der Rheumatologie – lohnt sich das für meine Praxis? Der Berufsverband Deutscher Rheumatologen (BDRh) verhandelt Selektivverträge mit Krankenkassen mit dem Ziel, durch die Vergütung von wichtigen Zusatzleitungen bessere Rahmenbedingungen für die Versorgung von Rheumapatienten zu schaffen. Doch nicht nur die Versorgung der Patienten, sondern auch Arztpraxen jeder Größenordnung können von einer Teilnahme an den Selektivverträgen des BDRh profitieren.

Für eine kurze Übersicht des möglichen Umsatzes haben wir im Folgenden die aktuell durchschnittlich von Praxen abgerechneten und die potenziell möglichen Vergütungen pro Quartal und Patient für die Verträge BARMER – Besondere Versorgung Rheuma und RheumaOne für Sie zusammengefasst.

BARMER – Besondere Versorgung Rheuma (Baden-Württemberg, Berlin, Hessen, MecklenburgVorpommern, Saarland, Sachsen, Sachsen-Anhalt, Schleswig-Holstein)

RheumaOne Modul 1 (bundesweit) Teilnehmende Krankenkassen: insgesamt 33 Krankenkassen, unter anderem TK, SBK, KKH (vollständige Liste siehe www.bdrh.de/versorgungsvertrage), Marktanteil im bundesweiten Durchschnitt ca. 37 %. Vergütung zusätzlich zur Regelversorgung oder der Versorgung in der ASV (nach EBM).

Teilnehmende Krankenkassen: BARMER, Marktanteil im bundesweiten Durchschnitt ca. 12 %. Vergütung zusätzlich zur Regelversorgung oder der Versorgung in der ASV (nach EBM).

– Durchschnittlich werden durch die teilnehmenden Rheumatologen pro eingeschriebenem Patient 27,24 € zusätzlich pro Quartal abgerechnet. – Die zusätzlich abgerechnete Vergütung liegt zwischen 25,00 € und 60,00 €. – Laut Vergütungstabelle können im Quartal max. bis zu 45,00 € (+ 15,00 € Ampelbonus) abgerechnet werden.

– Durchschnittlich werden pro Patient 35,10 € zusätzlich pro Quartal abgerechnet. – Die zusätzlich abgerechnete Vergütung liegt zwischen 20,00 € und 108,81 €.

Beispiele Für einen Patienten, der bei einer Deeskalation betreut wird, können 25,00 € abgerechnet werden. Wird die Ampelquote (Wirtschaftlichkeit) erreicht, kommen 15,00 € hinzu.

Beispiele Für einen Patienten mit einer rheumatologisch bedingten Begleiterkrankung, der eine intraartikuläre Injektion mit Triamcinolon zum Ziel der Schmerzreduktion erhält, können bis zu 37,50 € abgerechnet werden.

Für einen Patienten, der auf ein neues Medikament (Biologikum) ein- oder umgestellt wird und der durch eine Rheumatologische Fachassistenz* mitbetreut wird, können 45,00 € (+ 15,00 € Ampelbonus) abgerechnet werden.

Für einen Patienten, der der durch eine Rheumatologische Fachassistenz mitbetreut wird und der einen akuten Krankheitsschub erleidet, können bis zu 45,00 € abgerechnet werden.

RheumaOne Modul 2 (Bayern, Berlin, Brandenburg, Hessen, Nordrhein) Teilnehmende Krankenkassen: Techniker, pronova BKK, BKK Mobil Oil, Markt-

anteil im bundesweiten Durchschnitt ca. 17 %. Vergütung zusätzlich zur Regelversorgung oder der Versorgung in der ASV (nach EBM). – Durchschnittlich werden pro Patient 19,71 € zusätzlich pro Quartal abgerechnet. – Die zusätzlich abgerechnete Vergütung liegt zwischen 10,50 € und 40,50 € pro Patienten. – Regulär werden 60 % der Vergütung ausbezahlt, bei Erreichen der Biosimilarquote die restlichen 40 %. Beispiel Für einen Patienten, bei dem eine Eingangsdiagnostik durchgeführt wird und der an einer Einheit einer strukturierten Patientenschulung teilnimmt, werden 55,50 € vergütet. Wird die Biosimilarquote erreicht, steigt die Vergütung auf 92,50 €. Für einen Patienten, der durch eine Rheumatologische Fachassistenz** mitbetreut wird und der einen akuten Krankheitsschub erleidet, beträgt die zusätzliche Vergütung 28,50 €. Bei Erreichen der Biosimilarquote werden 47,50 € vergütet. m Wenn wir Ihr Interesse an einer Teilnahme geweckt haben oder falls Sie noch Fragen haben, finden Sie alle weiteren Informationen unter www.bdrh.de oder erreichen uns telefonisch unter 089/904141413. * der Bonus für die Rheumatologische Fachassistenz kann nur entweder in Modul 1 oder in Modul 2 abgerechnet werden. ** der Bonus für die Rheumatologische Fachassistenz kann nur entweder in Modul 1 oder in Modul 2 abgerechnet werden.

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

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Save the Date Versorgungsangebote Rheumatologie – Erfolgreiche Integration in den Praxisalltag In der Rheumatologie gibt es viele Zusatzangebote, die zur Verbesserung der Versorgung beitragen sollen. Der Aufwand der Integration dieser Angebote wird allerdings oft als Hürde angesehen. Die BDRh Service GmbH lädt deshalb herzlich zu der Webinar-Reihe ein, die Ärzte und Medizinische Fachangestellte (MFA) bzw. Rheumatologische Fachassistenzen (RFA) dabei unterstützt, besondere Versorgungsformen erfolgreich und effizient in den Praxisalltag zu integrieren. Ein besonderer Fokus wird dabei auf dem neuen Vertrag RheumaOne mit der Techniker Krankenkasse liegen. Zudem soll die Fortbildung den Umstieg auf die Dokumentationssoftware RheMIT mit praxisnahen Tipps und Tricks unterstützen. Die Teilnahme ist für BDRh-Mitglieder kostenlos. Für Nicht-Mitglieder beträgt die Teilnahmegebühr 9,99 € je Veranstaltung oder 19,99 € für die gesamte Fortbildungsreihe (zzgl. 16 % MwSt.). Haben Sie Interesse? Dann notieren Sie sich schon heute die Termine. Weitere Informationen und die Möglichkeit zur Anmeldung finden Sie in Kürze auf der Website des BDRh (www.bdrh.de).

Die Fortbildung besteht aus den folgenden drei Webinaren: Mittwoch: 14.10.2020, 16:00 – 18:00 Uhr Neue Rheuma-IT RheMIT – Was kann ich damit machen? PD Dr. Martin Feuchtenberger, Ärztlicher Leiter WVZ MED | BAYERN OST Michael Schumann, Geschäftsführung ITC-MS Mittwoch: 28.10.2020, 16:00 – 18:00 Uhr Die Versorgungskonzepte im Überblick – Was passt wie zusammen, wie wird abgerechnet? Nicole Richter, Geschäftsführung richter care consulting GmbH Sonja Froschauer, Vorstand BDRh Service GmbH Markus Götz, Prokurist Helmsauer Curamed Managementgesellschaft für Selektivverträge GmbH Donnerstag: 12.11.2020, 16:00 – 18:00 Uhr Verträge, Studien und RheMIT in der Praxis – So kann es gelingen! Dr. Martin Welcker & RFA, Ärztlicher Leiter des MVZ für Rheumatologie Dr. Martin Welcker GmbH

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

PATIENTENDOKUMENTATION

Wann dürfen Erben Einsicht nehmen? Erben und Angehörige haben ein Recht auf Herausgabe der Krankenunterlagen eines verstorbenen Patienten (postmortales Einsichtsrecht). Der Arzt befindet sich hier im Spannungsfeld zur ärztlichen Schweigepflicht. Vor allem in Erbstreitigkeiten, wenn es um die Frage der Testierfähigkeit geht, kann er schnell zwischen die Fronten geraten. Doch unter welchen Voraussetzungen besteht das Einsichtsrecht? Wann muss der Arzt die Einsicht versagen? Welche Rolle spielt eine Vorsorgevollmacht? Mit diesen Fragen hat sich das Oberlandesgericht (OLG) Karlsruhe in seiner Entscheidung vom 14.08.2019 – 7 U 238/18 beschäftigt.

Spannungsfeld Vorsorgevollmacht und Wille des Patienten

Behandlungsfehlers, Aufklärung einer Straftat, aber auch die Frage nach der Testierfähigkeit.

Wille durch die bereits existierende Vorsorgevollmacht „ausgehebelt“ werden konnte.

Im zu entscheidenden Fall forderte die Mutter der verstorbenen Patientin eine Kopie der Behandlungsunterlagen aus dem Zeitraum 2016. Der behandelnde Arzt verweigerte dies unter Hinweis darauf, dass die Patientin Wert darauf gelegt habe, dass ihre anamnestischen Angaben aus der Behandlung im Jahr 2016 vertraulich zu behandeln seien und die Inhalte keineswegs der Mutter zur Kenntnis gelangen dürften.

Das Einsichtsrecht erstreckt sich dabei auf alle Eintragungen und Unterlagen, die Teil der Patientenakte sind. Erfasst sind demnach nicht nur die eigenen Aufzeichnungen des dokumentierenden Arztes, sondern auch Fremdbefunde, Arztbriefe und andere Unterlagen. Auch Niederschriften über persönliche Eindrücke und subjektive Wahrnehmungen des Arztes sind dabei vom Einsichtsrecht des Erben bzw. Angehörigen umfasst.

Die Mutter beharrte jedoch auf ihrem Recht nach § 630g Bürgerliches Gesetzbuch (BGB) und berief sich zudem auf eine Vorsorgevollmacht aus dem Jahr 2009. In der Vollmacht wurden im Bereich der Gesundheit alle behandelnden Ärzte gegenüber der Mutter von der Schweigepflicht entbunden. Zudem wurde der Mutter explizit die Einsicht in die Krankenunterlagen gestattet. Aus der Vollmacht war erkennbar, dass Mutter und Tochter gegenseitig für das Wohl des anderen sorgen wollten.

Einsichtsrecht nicht unbeschränkt

Das OLG Karlsruhe verneinte dies unter Verweis auf § 1901a Abs. 1 BGB, eine Bestimmung, die sowohl für Patientenverfügungen als auch für Vorsorgevollmachten gilt (§ 1901a Abs. 6 BGB). Danach steht das durch die Vollmacht vermittelte (Einsichts-)Recht unter einem Aktualitätsvorbehalt. Das bedeutet, dass die Ausübung des Einsichtsrechts immer auch mit der konkreten Lebensund Behandlungssituation übereinstimmen muss. Im vorliegenden Fall durfte der Arzt somit davon ausgehen, dass die im Jahr 2009 erstellte Vollmacht von der Patientin im Jahr 2016 quasi wirksam widerrufen wurde.

Voraussetzungen und Umfang des postmortalen Einsichtsrechts Nach § 630g Abs. 3 BGB kann im Falle des Todes des Patienten der Erbe Einsicht in die Behandlungsunterlagen nehmen, um vermögensrechtliche Interessen wahrzunehmen. Den nächsten Angehörigen, die nicht Erbe sind, steht dieses Recht auch zu, soweit sie ein immaterielles Interesse geltend machen können. Hierzu zählen die Klärung der Todesursache, das Vorliegen eines

Das Einsichtsrecht ist jedoch gemäß § 630g Abs. 3 Satz 3 BGB ausgeschlossen, wenn der ausdrückliche oder mutmaßliche Wille des Patienten entgegensteht. Ob dies der Fall ist, kann allein der Arzt prüfen und entscheiden. Im Streitfall muss er gegenüber den Auskunftsbegehrenden darlegen, dass und unter welchem Gesichtspunkt er durch die Schweigepflicht an der Offenlegung gehindert ist. Das OLG Karlsruhe bezeichnet den Arzt in diesem Zusammenhang etwas unglücklich als „letzte Instanz“. Dabei ist anerkannt, dass dem Arzt ein Ermessen zusteht. Dieses wiederum ist von einem Gericht nur begrenzt überprüfbar, zum Beispiel im Hinblick auf ein missbräuchliches Verhalten des Arztes.

Die Bedeutung der Vorsorgevollmacht Da der Arzt im oben geschilderten Fall den Willen der Tochter klar aufzeigen konnte, stellte sich die Frage, ob dieser

Hinweis für die Praxis Vergewissern Sie sich zunächst, dass die Erben und Angehörigen ein legitimes Interesse an einer Einsichtnahme haben. Die Anforderungen daran sind nicht besonders hoch, müssen aber vorgetragen werden. Anschließend prüfen Sie, ob der Patientenwille dem Einsichtsverlangen entgegensteht. Eine Vorsorgevollmacht oder Patientenverfügung ist dabei für die Erben und Angehörigen kein Freischein. Vielmehr geht ein später klar geäußerter und ggf. gegenteiliger Wille des Patienten vor. m

Rechtsanwalt Christian Koller Fachanwalt für Medizinrecht Kanzlei Tacke Krafft Am Rindermarkt 3 und 4 80331 München

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

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Nachfolge für internistisch-rheumatologische Schwerpunktpraxis in Überlingen/Bodensee gesucht

NEU

– Langjährig etablierte Praxis mit überregionalem Einzugsgebiet – Helle, klimatisierte Praxisräume (180 qm) mit Blick auf Bodensee und Berge – Gute Verkehrsanbindung mit Schiff, Bahn und Bus (Haltestelle vor der Tür) – Moderne EDV/PVS – Breites Diagnosespektrum, Fachlabor in Kooperation, Sonografie – Gute Zusammenarbeit mit Kollegen/-innen anderer Fachrichtungen sowie mit rheumatologischen (universitären) Zentren. – Einstieg auch als Entlastungsassistent/in möglich – Gutes Kultur- und Bildungsangebot ( Uni Konstanz) – Sehr hoher Freizeitwert, alle Schulen am Ort Hier können Sie Ihre „work-life-balance“ neu ausrichten ! Kontaktaufnahme für nähere Informationen: Dr. Johannes Mattar Zum Hecht 1, 88662 Überlingen Tel. 07551- 970934 dr.mattar@t-online.de

Rheumatologe (m/w/d) in Frankfurt/M. gesucht

Nachfolge in AachenZentrum gesucht

Wir sind eines der größten endokrinologischen Versorgungszentren in Deutschland und setzen mit unserem breiten Leistungsangebot auf eine fachkompetente Patientenbetreuung und bestmögliche Zusammenarbeit mit den zuweisenden Kollegen. Zum Ausbau unserer rheumatologischen Patientenversorgung suchen wir als Verstärkung unseres Ärzteteams eine neue Kollegin/einen neuen Kollegen mit Schwerpunkt internistische Rheumatologie.

– Rheumatologische Schwerpunktpraxis

Wir bieten: Eine gesicherte und langjährige Anstellung, flexible Arbeitszeit, immunologisches und endokrinologisches Labor in der Praxis, moderne Ultraschallgeräte, digitalisierte Praxisabläufe, klimatisierte Praxisräume Haben wir Ihr Interesse geweckt? Dann freuen wir uns über Ihre vollständige Bewerbung per E-Mail an verwaltung@endokrinologen.de. Für eine erste Kontaktaufnahme und Fragen steht Ihnen Herr Dr. med. C. Finkenwirth gerne zur Verfügung: Tel. +49 69 257868-21

– Langjährig etablierte Einzelpraxis, sehr gute Lage – In einem Ärztehaus, Arzt- und Patientenstellplätze in Tiefgarage vorhanden – Eigenes Rheuma-Labor, Röntgen, Osteodensitometrie (DXA), Infusionsplätze, Studienzentrum für Klinische Prüfungen – Rheumatologische Fachassistenz und Study Nurse – Hohe Lebensqualität in Universitätsstadt Aachen – Dreiländereck Euregio mit all seiner geographischen und kulturellen Vielfalt – Zusammenarbeit mit Uniklinikum Aachen und rheumatologischer Abteilung Rhein-Maas-Klinikum möglich Bei Interesse: melden Sie sich bitte per E-Mail drkurthen@online.de

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

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Oberarzt (w/m/d) Innere Medizin/Rheumatologie in einer prosperierenden Abteilung / NRW Aufgrund des steigenden Patientenaufkommens suchen wir für ein in einer Großstadt in Nordrhein-Westfalen gelegenes Akademisches Lehrkrankenhaus – zum nächstmöglichen Zeitpunkt – einen Oberarzt (w/m/d) Innere Medizin/ Rheumatologie. Das moderne Gesundheits- und Pflegeunternehmen verfügt über neun Krankenhäuser, zwei Rehabilitationskliniken, 19 Seniorenhäuser sowie weitere Einrichtungen und Dienstleistungen im Gesundheitswesen. Der hier vorgestellte Standort versorgt als Akademisches Lehrkrankenhaus jährlich rund 5.500 stationäre und 13.000 ambulante Patienten. Insgesamt stehen rund 230 Betten für die Behandlung und Pflege zur Verfügung. Die noch junge Sektion Rheumatologie der Klinik für Innere Medizin – Pneumologie und Allgemeine Innere Medizin (84 Betten) befindet sich im Aufbau und kooperiert mit einem nahegelegenen Krankenhaus. Der Stellenschlüssel im Bereich Rheumatologie verteilt sich aktuell auf 1 Oberarzt und 1 Oberärztin in Teilzeit. Für den Fachbereich können bis zu 20 Betten belegt werden. Im Jahr 2019 erzielte die Sektion 20 Case-Mix Punkt pro Monat (die Komplexpauschale wird abgerechnet). Für das Jahr 2020 wird u. a. in der ambulanten spezialfachärztlichen Versorgung (ASV) mit einem weiteren Anstieg des Patientenaufkommens gerechnet. Gesucht wird ein menschlich und fachlich gleichermaßen qualifizierter Facharzt (w/m/d) für Innere Medizin und Rheumatologie mit Freude an der Tätigkeit im Krankenhaus sowie im MVZ (ASV). Als Ärztin/Arzt überzeugen Sie durch Engagement, Patientenorientierung sowie Organisationstalent. Sie arbeiten selbständig und eigenverantwortlich und verstehen sich auf eine kollegiale Zusammenarbeit sowohl abteilungsintern als auch interdisziplinär. Geboten wird Ihnen ein attraktiver Arbeitsplatz in einem kollegialen Team mit langfristiger Perspektive sowie Gestaltungsund Entscheidungsspielräumen. Die Möglichkeit zur kontinuierlichen Weiterbildung und Förderung wird gewährleistet. Das gesamte Haus überzeugt durch kurze Wege und effiziente Arbeitsabläufe.

Gerne machen wir Sie mit weiteren Details vertraut und freuen uns auf Ihre Bewerbung unter Angabe der Referenz 1959. Ihre persönliche Ansprechpartnerin: Frau Marlene Traffa HealthCare Personalmanagement GmbH Merowingerplatz 1 40225 Düsseldorf Telefon: 0211-220589-33 Mobil: 0171-3073170 marlene.traffa@healthcare-personal.de www.healthcare-personal.de

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

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Facharzt/-ärztin für Innere Medizin/ Rheumatologie (m/w/d) zur Anstellung (Voll-od. Teilzeit) für die Gründung unseres MVZ in City-Lage Ihr Profil: – Als Facharzt für Innere Medizin verfügen Sie über eine Schwerpunktqualifikation in Rheumatologie oder haben hohes Interesse am Fach – Sie sind eine offene, flexible Persönlichkeit mit Freude an der Tätigkeit in einem verantwortungsvollen Team, das sich den Patienten verpflichtet fühlt – Sie haben Freude daran, sich in unser deutschlandweites Netzwerk einzubringen – Sie schätzen selbstständiges Arbeiten ohne unternehmerisches Risiko Wir bieten Ihnen: – Gute Arbeitsbedingungen bei attraktiver Vergütung in unbefristeter Festanstellung – Unterstützung bei Fort- und Weiterbildungen – Teilnahme an Klinischen Studien (auf Wunsch) – interessante Gestaltungs-und Entwicklungsmöglichkeiten in der MVZ-Struktur – keine Nacht-und Wochenend-Dienste – Arbeiten im Zentrum der Landeshauptstadt mit französischem Flair Saarbrücken (300.000 Einw.) bietet einen hohen Freizeitwert durch die Lage an der Saar mit Nähe zu großen Erholungsgebieten (Hunsrück, Mosel, Vogesen etc.), schnellen Verkehrsanbindungen (z. B. Frankfurt, Luxemburg und Paris) und eigenem Flughafen. Alle weiterführenden Schulen, Universität und FHs sind vorhanden, außerdem vielseitige Kulturangebote (Theater, Kleinkunst, Konzerte, Musikevents). Bei Interesse senden Sie bitte Ihre Bewerbung an: Chiffre WR-B-2001

Fachärztin (m/w/d) für Innere Medizin, Schwerpunkt Rheumatologie oder Fachärztin (m/w/d) für Innere Medizin und Rheumatologie oder Fachärztin (m/w/d) für Innere Medizin in fortgeschrittener rheumatologischer Weiterbildung mit der Bereitschaft, die Schwerpunktprüfung abzulegen – die Ausbildung kann in unserer Praxis abgeschlossen werden (Weiterbildungsberechtigung für 18 Monate) Details unter: https://www.rheumahaus.de/praxis/stelleja/44-praxis/arbeitsplatz/120-stellearzt.html Bei Interesse: Schicken Sie bitte Ihre Bewerbung mit Lebenslauf, Arbeitszeugnissen, möglichem Einstiegsdatum und Gehaltsvorstellung per eMail an: bewerbung@rheumahaus.de (bitte nur PDFs einsenden) oder postalisch an: Rheumahaus Potsdam, Sekretariat, Kurfürstenstraße 7, 14467 Potsdam Selbstverständlich wird Ihre Bewerbung auf jeden Fall streng vertraulich behandelt Wir freuen uns auf Ihre Bewerbung Martin Bohl-Bühler und Dr. Sabine Reckert

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NEU InternistischRheumatologische Schwerpunktpraxis abzugeben. In zentralgelegenem Fachärztehaus. Einzugsbereich Trier und Umgebung. Immunologisches Labor vorhanden. Kontakt:

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(I.3/2019/105)

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Weiterbildungsassistent zum Facharzt (m,w,d) für Innere Medizin und Rheumatologie in der Rheumatologischen Schwerpunktpraxis Rendsburg (SH)

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BILDGEBENDE DIAGNOSTIK

Rheumatoide Arthritis: ein schwerer Fall trotz Biologika-Therapie ANAMNESE: Die damals 35-jährige Patientin stellte sich 2010 erstmals zur rheumatologischen Abklärung und Therapie vor. 1994 Diagnose einer rheumatoiden Arthritis (RA). Z. n. Basistherapie mit Methotrexat (beendet wegen Kinderwunsch), Leflunomid (beendet wegen erhöhter Leberwerte), Azathioprin (abgesetzt wegen Wirkverlust) und den TNFα-Blockern Adalimumab und Etanercept. Ab 2010 bis dato weitere biologische Therapien mit IL-6-Inhibitoren i.v. und zuletzt s.c. Derzeit Steroidtherapie mit 5 mg Prednisolon/Tag und Basistherapie mit Sulfasalazin 2 g/Tag und Hydroxychloroquin 20 mg/Tag. Ferner Calcium- und Vitamin D-Substitution sowie Eisensubstitution. Z. n. operativer Therapie im Bereich der Strecksehnen beider Hände mit Synovektomie, beidseits operative Vorfußkorrektur und TEP. KLINISCHER BEFUND: 163 cm, 71 kg. Gelenkstatus: Bei Erstvorstellung 2010 polyartikuläre synovitische Schwellungen im Bereich der oberen und unteren Extremität, insbesondere Hand- und Fußskelett sowie Knie- und Ellenbogengelenke. Bei der letzten Wiedervorstellung im Juli 2020 klinisch keine Zeichen der aktiven RA. Massive Gelenkfunktionseinschränkungen im Bereich der oberen als auch unteren Extremität mit Gelenkfehlstellungen. LABOR: Erstvorstellung (2010): CRP 117,2 mg/l (Norm bis 5 mg/l), RF 216 IE/µl, ccP-Ak pos. (10,3), ANA neg.

ABB. 1

ABB. 2

DIAGNOSE: Aggressive, destruierende, mutilierende RA-Verlaufsform BEMERKUNGEN: Bei der RA handelt es sich um eine chronische, oft schwer verlaufende entzündliche Gelenkerkrankung, die mit einer weitgehenden Zerstörung betroffener Gelenke einhergehen kann. Die Grundlage der bildgebenden Diagnostik bilden die Gelenksonografie mit der Möglichkeit, v. a. Synovitis, Tenosynovitis und Ergüsse nachzuweisen und das konventionelle Röntgen mit Nachweis struktureller entzündlicher Knochenveränderungen. Die Röntgendagnostik sollte immer die Darstellung betroffener Gelenke, insbesondere der kleinen Finger- und Zehengelenke umfassen. Die Röntgenaufnahmen sind jeweils beidseits in 2 Ebenen anzufertigen. Dabei ist das Hand- und Fußskelett im Ganzen abzubilden Die Röntgendiagnostik wird zu Beginn, nach einem Jahr und im weiteren Verlauf nach 2 Jahren bzw. vor richtungsweisenden Therapieentscheidungen wiederholt. Pathologische Befunde sollten wenn möglich in beiden Ebenen sichtbar sein. THERAPIE: Derzeit erfolgt eine Therapie mit s.c. Sarilumab 200 mg alle 2 Wochen sowie Methotrexat 15 mg/Woche. Sporadisch wird eine symptomatische Therapie mit NSAR (Diclofenac) eingenommen. Der CRP-Wert liegt aktuell im Normbereich, der Rheumafaktor betrug zuletzt 34 IE/µl. m Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin Romanstr. 9, 80639 München

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RÖNTGEN (2/2020): Abb. 1: Hände beidseits dv: fortgeschrittene karpale Arthritis mit bds. karpaler Sinterung und karpaler Destruktion sowie sekundärer Radiokarpalarthrose. Entzündlich-destruierende Veränderungen an allen Fingergrund- und einzelnen Fingermittelgelenken. Abb. 2: Vorfüße beidseits dp mit Z. n. operativer Vorfußkorrektur. Metatarsalköpfchenresektion und Zeichen der fortgeschrittenen Vor- und Mittelfußarthritis. Abb. 3: Ellenbogengelenk rechts seitlich: vollständige Luxation und fortgeschrittene Gelenkdestruktionen. Abb. 4. Kniegelenk rechts pa: fortgeschrittene sekundäre Gonarthrose mit vor Implantation vollständig aufgebrauchtem Gelenkspalt. Abb. 5: Sprunggelenk rechts seitlich: fortgeschrittene sekundäre Sprunggelenks-Arthrose, im oberen Sprunggelenk Anteile mit nur noch schwer einsehbaren Gelenkspalten. Kleiner plantarer Fersensporn.

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Seronegativität auf dem Vormarsch Bisher waren Studien zur Inzidenz der rheumatoiden Arthritis (RA) mit oder ohne Vorliegen von Autoantikörpern – Rheumafaktor (RF) und/oder Antikörper gegen citrullinierte Proteine (ACPA) – rar gesät. Inzwischen verdichten sich aber die Hinweise, dass es einen Trend hin zur seronegativen RA zu geben scheint, was partiell durch die alternde Gesellschaft erklärbar sein könnte.

Erst kürzlich hatte eine US-amerikanische Gruppe um Elena Myasoedova, Rochester, Daten publiziert, die einen signifikanten Anstieg der Inzidenz RF-negativer RA-Patienten belegen. (1) Da jedoch der RF eher unspezifisch ist (häufig auch bei gesunden Kontrollen zu finden, vor allem bei Älteren), dürften die kurz darauf vorgelegten Ergebnisse niederländischer Rheumatologen um Xanthe M. E. Matthijssen, Leiden, die sich dem Anteil ACPA-positiver RA-Patienten in Holland über die beiden letzten Dekaden widmete, noch interessanter sein. (2) In dieser Analyse wurde zudem gezielt der Einfluss der Altersverteilung auf die Inzidenz der ACPA-negativen RA erfasst, da sich letztere relativ zur ACPA-positiven RA durch einen höheren Altersdurchschnitt bei Krankheitsbeginn auszeichnet. Die jeweiligen Inzidenzraten wurden auf Basis der Einschlussraten von RAPatienten in die Leiden Early Arthritis Cohort (EAC) in den Jahren 1994 bis 2015, also über 20 Jahre berechnet.

Klarer Trend: ACPA-negative RA wird häufiger Eingeschlossen in die EAC wurden 1.697 konsekutive RA-Patienten (im Mittel 57 Jahre, 66 % Frauen, 48 % ACPA-positiv). Für die Gesamtinzidenz der RA wurde zwischen 1994 und 2015 ein signifikanter Anstieg um jährlich ca. 2 % ermittelt (β=0,020 (95% KI 0,012-0,027). Eine Stratifizierung nach dem ACPA-Status ergab nur für die ACPA-negative RA einen signifikanten Anstieg (β=0,028; ca. +2,8 %), während dieser für die ACPA-positive nur gering ausfiel (β=0,009; ca. +0,9 %) (Abb.). Eine weitere Stratifizierung nach dem IgM-RF-Status bei ACPA-negativer

Inzidenz/100.000

1995

2000

Auf Basis dieser Befunde und der Tatsache, dass künftig mit einer weiteren Alterung der Gesellschaft zu rechnen ist, berechneten die Experten den zu erwartenden weiteren Anstieg der ACPA-negativen RA in den kommenden zwei Dekaden (dies auf der Grundlage von altersspezifischen Prognosen des niederländischen Statistikamtes). Der geschätzte Anstieg neuer RA-Fälle in den Niederlanden in den nächsten 20 Jahren würde sich aufgrund der Alterung der Population demnach auf 11 % für die ACPA-negative und 2 % für die ACPA-positive RA belaufen. Dies scheint relativ realistisch zu sein, da in der Region um Leiden tatsächlich alle neuen inzidenten RA-Fälle (das Leiden Universitätsmedizin-Zentrum ist das einzige Überweisungszentrum der gesamten Region) in der EAC erfasst werden und sich weder der Einzugsbereich noch die Zuweisungsstrategien verändert haben. (2)

Fazit für die Praxis Im Ergebnis zeigt sich somit eine zunehmende Inzidenz der ACPA-negativen, nicht aber ACPA-positiven RA, ein Trend, der sich in Zukunft – angesichts der ebenfalls gefundenen, zumindest teilweisen Altersabhängigkeit – noch verstärken dürfte. Zugleich werden US-amerikanische Daten bestätigt, die einen Anstieg RF-negativer RA-Fälle über die Zeit aufgezeigt haben. Die Take-home Message dürfte sein, dass es vor dem Hintergrund einer steigenden Prävalenz der ACPA-negativen RA dringenden Handlungsbedarf gibt, sich in der Forschung stärker mit dem Therapiemanagement dieses Patientenkollektivs zu befassen. m

ACPA-negativ (p<0,001) ACPA-positiv (p=0,10)

RA ergab keine signifikanten Unterschiede im Anstieg der Inzidenz von RF-positiver/ACPA-negativer und RF-negativer/ ACPA-negativer RA (p=0,22). Die ACPA-negative RA hatte ihre höchste Inzidenz in einem höheren Alter (zum Zeitpunkt der Diagnose im Mittel 59 vs. 54 Jahre; p<0,001). Nach der folgenden Adjustierung der Inzidenzraten auf die Altersverteilung in der Region zeigte sich in beiden Subgruppen, dass der Anstieg partiell auf das zunehmende Alter der Population zurückzuführen war. Nach dieser Alterskorrektur verblieb noch ein geringer Anstieg der ACPA-negativen RA über die Zeit (β=0,017), nicht aber für die ACPA-positive RA (β=0,000).

2005 Jahr

2010

2015

Abb.: ACPA-negative und -positive RA im zeitlichen Verlauf (2)

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2020;79(4): 440–444 2 Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217609

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Hohe IL-6-Spiegel könnten Therapiewahl leiten Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) stellt sich speziell nach dem Versagen einer csDMARD-Therapie (meistens Methotrexat, MTX) die Frage, mit welchem Biologikum (oder ein tsDMARD) kombiniert werden sollte – die Suche nach geeigneten Biomarkern hat daher eine hohe Priorität. Bei RA-Patienten finden sich erhöhte Interleukin (IL)-6-Spiegel, deren Relevanz für die Prädiktion des Therapieansprechens war aber fraglich. Mehr Klarheit bringt nun eine Post-hoc-Analyse zu den Baseline-IL6-Spiegeln in den Phase-III-Studien MONARCH und MOBILITY mit dem IL-6-Rezeptorinhibitor Sarilumab.

US-amerikanische Experten um Anita Boyapati, New York, bestimmten in der Post-hoc-Analyse die Serum-IL-6-Konzetrationen bei RA-Patienten bevor sie in MONARCH Sarilumab 200 mg (n=148) oder Adalimumab 40 mg (n=152) alle 2 Wochen (Q2W) oder in MOBILITY Sarilumab 150 oder 200 mg plus MTX (n=401 bzw. n=396) oder Placebo plus MTX (n=397) Q2W erhielten. In der MONARCH-Studie, die eine signifikante Überlegenheit von Sarilumab gegenüber Adalimumab demonstrierte, hatten (zuvor auf MTX versagende) Patienten mit einem hohen IL-6-Spiegel zu Baseline (n=100; alle ≥3x oberer Grenz-

wert des Normalen; median 64,7 pg/ml) eine höhere Krankheitsaktivität zu Baseline im Vergleich zu jenen mit niedrigem IL-6-Spiegel (n=100; median 2,4 pg/ml). Das Ausmaß der klinischen Verbesserung über 24 Wochen mit Sarilumab gegenüber Adalimumab war größer bei Patienten mit hohem IL-6-Baseline-Spiegel (z. B. 10,5-fach höhere Wahrscheinlichkeit für ACR70-Ansprechen, Odds ratio für DAS28-ESR oder CRP-Remission <2,6 33,9 bzw. 18,4). In der MOBILITYStudie hatten ebenfalls Patienten mit hohem IL-6-Spiegel (n=398) eine höhere Krankheitsaktivität und häufiger Gelenkschädigungen zu Baseline als solche mit niedrigem IL-6-Spiegel (n=397) und

hatten in der Folge eine höhere Wahrscheinlichkeit für eine (im mTSS) Progression struktureller Gelenkschäden und geringere klinische Verbesserung über 52 Wochen unter Placebo plus MTX versus Sarilumab 150/200 mg plus MTX. Sowohl die Baseline-IL-6- als auch CRPSpiegel waren prädiktiv für das Outcome. Ein hoher IL-6-Ausgangswert könnte somit prädiktiv für ein besseres Ansprechen auf Sarilumab versus Adalimumab (MONARCH) und MTX (MOBILITY) sein, diese Befunde müssten jedoch prospektiv validiert werden. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2020; doi: 10.1002/art.41299

Deeskalation: Ein zweiter Blick auf die TARA-Studie Wird bei Patienten mit etablierter RA durch eine Kombinationstherapie mit einem csDMARD, in der Regel MTX, und einem bDMARD, häufig ein TNFa-Inhibitor, eine anhaltende Remission erreicht, kommt bei einem geplanten Therapieabbau die Frage auf, ob zunächst das bDMARD oder csDMARD ausgeschlichen werden sollte.

Ob nach dem Erreichen einer Remission (DAS44 ≤2,4 und SJC ≤1) für ≥3 Monate unter einer Kombination aus einem csDMARD und bDMARD bei Patienten mit langjähriger RA die Reihenfolge des Therapieabbaus (erst das csDMARD, zu ca. 90 % MTX, oder erst der TNFαInhibitor) für den Erhalt der Remission entscheidend ist, hatte die randomisierte, einfach-verblindete, kontrollierte TARA-Studie untersucht. Nach 12 Monaten waren im Fall einer kontrollierten, 3-stufigen Deeskalation (über 50 auf 25 % der Dosis, dann 0 %) beide Strategien gleich erfolgreich, was die primär ökonomisch begründete EULAR-Empfehlung, erst das bDMARD (oder das tsDMARD) auszuschleichen, bestätigt.

Nun veröffentlichten Elise van Mulligen, Rotterdam (Niederlande), und Kollegen die finalen 2-Jahres-Daten dieser Studie. Im zweiten Jahr sollte, je nachdem ob das csDMARD oder der TNFα-Inhibitor zuerst abgesetzt wurde, das jeweils andere DMARD sukzessive ausgeschlichen werden. Primärer Endpunkt war die Anzahl von Patienten mit einem Schub (DAS44 >2,4 und/oder SJC >1). Bei den 189 zunächst auf das Ausschleichen des csDMARDs (n=94) oder des TNFαInhibitors (n=95) randomisierten Patienten betrug die kumulative Schubrate nach 24 Monaten 61 vs. 62 % (p=0,35). Mit der ersten Strategie (erst das csDMARD raus) waren im Trend mehr Patienten in der Lage, die Medikation gemäß

Protokoll auszuschleichen (32 vs. 20 %; p=0,12) und erreichten auch häufiger eine DMARD-freie Remission (21 vs. 10 %; je p=0,07). Im Hinblick auf den mittleren DAS, HAQ und die radiologische Progression über die Zeit zeigte sich nach zwei Jahren kein Unterschied zwischen beiden Ansätzen (p=0,45, p=0,17 bzw. p=0,80). Somit könnte man trotz des letztlich toten Rennens minimale Vorteile dafür postulieren, zunächst das csDMARD auszuschleichen, letztlich sollte die Entscheidung aber individuell auf Basis einer gemeinsamen Beratung mit dem Patienten gefällt werden. m Quelle: Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217485

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Therapieresistente Schmerzen im Fokus Dass eine effektive Unterdrückung der Entzündung bei Patienten mit einer frühen rheumatoiden Arthritis (RA) keineswegs zwangsläufig bedeutet, dass damit auch die Schmerzen verschwinden, lässt sich beispielhaft aus einer neuen Datenanalyse der bekannten SWEFOT-Studie ablesen, die aktuell schwedische Rheumatologen um Tor Olofsson, Lund, publiziert haben.

In die randomisierte, kontrollierte, openlabel-Studie SWEFOT waren zwischen 2002 und 2005 Patienten mit neu diagnostizierter RA eingeschlossen worden. Nach dreimonatiger Methotrexat (MTX)-Therapie waren Patienten, die darunter keine niedrige Krankheitsaktivität (DAS28 ≤3,2) erreichten, zusätzlich für 21 Monate auf Infliximab (n=128) oder eine Triple-Therapie (plus Sulfasalazin und Hydroxychloroquin; n=130) randomisiert worden. In dieser Analyse wurde nun die Area‐under‐the‐curve (AUC) für Schmerzen (VAS), inakzeptable Schmerzen (VAS Schmerz >40 mm [0‐100]) und inakzeptable Schmerzen trotz Entzündungskontrolle (refraktäre Schmerzen; VAS Schmerz >40 mm plus CRP-Spiegel <10 mg/l) mit Hilfe multivariater Regressionsmodelle bestimmt.

Berichteten 50 % der randomisierten Patienten (n=258; im Mittel 53 Jahre, mittlerer DAS28 fast 6) bei Einschluss in die Studie noch über inakzeptable Schmerzen (im Mittel fast 60 mm auf VAS), sank dieser Anteil auf 29 % nach 21 Monaten (p<0,001), wobei mit 82 % eindeutig refraktäre Schmerzen im Vordergrund standen. Beim Vergleich der Therapiearme war in der Intention‐to‐ treat-Analyse die AUC niedriger in der MTX plus Infliximab‐Gruppe (p=0,01). In Monat 21 klagten noch 32 % der Patienten in diesem Arm sowie 45 % unter der Triple-Therapie über inkazeptable Schmerzen (adjustiertes relatives Risiko 0,68; p=0,008). Im Hinblick auf refraktäre (vermutlich nicht-entzündliche) Schmerzen waren keine Unterschiede zwischen beiden Gruppen auszumachen (23 vs.

28 %, p=0,27). Trotz aktiver Kombinationstherapie berichteten somit fast ein Drittel aller Patienten mit früher RA auch nach 21 Monaten noch über inakzeptable Schmerzen, refraktäre Schmerzen trugen vier Fünftel zur Schmerzlast bei. Im Vergleich zur csDMARD-Triple-Therapie führte die Kombination mit dem TNFα-Inhibitor zu einer Reduktion sowohl kumulativer als auch inakzeptabler Schmerzen nach knapp zwei Jahren, weniger langfristige Schmerzen unter dem bDMARD anzeigend. Es bedarf künftig also noch besserer Therapiestrategien, um residuale Schmerzen im Sinne einer Fibromyalgie stärker zu eliminieren. m

Quelle: Arthritis Care Res 2020; doi: 10.1002/acr.24264

ENTZÜNDLICHE ARTHRITIS

Algorithmus beflügelt Diagnostik Bei ambulanten Patienten mit Verdacht auf eine entzündliche Arthritis kann die Differentialdiagnose mit einem Algorithmus verbessert werden, der anhand genetischer Daten die Wahrscheinlichkeit für unterschiedliche Entitäten berechnet, schreiben USamerikanische Experten um Rachel Knevel, Boston.

Zunächst entwickelte das Team ein mathematisches Werkzeug, um anhand genetischer Risikowerte die individuelle Wahrscheinlichkeit für rheumatoide Arthritis, systemischen Lupus erythematodes, axiale Spondyloarthritis, PsoriasisArthritis und Gicht zu prognostizieren. Nach der Validierung ihres neu entwickelten G-PROB-Systems anhand simulierter Daten wurde es in drei Kohorten getestet: 1.211 Patienten mit entsprechenden ICD-Codes aus der eMERGEDatenbank, 245 mit entsprechenden ICD-Codes und medizinischen Daten aus der Partners Biobank sowie 243, die

zunächst mit ungeklärter entzündlicher Arthritis vorstellig wurden, schließlich aber eine endgültige Diagnose erhalten hatten. Im Ergebnis war zum Zeitpunkt des ersten Patientenkontakts die Genauigkeit des Algorithmus besser als die Diagnose behandelnder Rheumatologen. Letztere hatten bei 35 % der Patienten eine falsche Diagnose gestellt. Die GPROB-Plattform konnte bei allen Patienten mindestens eine der fünf Diagnosen sicher ausschließen. Bei 45 % konnte eine wahrscheinliche Diagnose erstellt werden, bei weiteren 35 % eine falsche Diagnose erkannt werden. Die Genauig-

keit der Diagnose anhand klinischer Daten alleine lag bei 39 %. Durch die Hinzunahme der genetischen Risiko-Scores steig die Genauigkeit auf 51 %. Als Fazit bleibt, dass ein solcher genbasierter Algorithmus im ambulanten Setting nach Vorselektion der Patienten anhand ihrer Symptomatik sinnvoll sein kann – sobald solche Verfahren breiter verfügbar sind und komplette Gensequenzen zu akzeptablen Kosten durchgeführt werden können. m Quelle: Sci Transl Med 2020; 12(545): eaay1548

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

SELECT-EARLY: Upadacitinib schlägt Methotrexat Die bereits auf dem ACR 2018 von Ronald van Vollenhoven, Amsterdam (Niederlande), und Kollegen vorgestellte randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Phase-III-Studie SELECT–EARLY zum Einsatz des Januskinase (JAK)-1-Inhibitors Upadacitinib bei Patienten mit sehr früher rheumatoider Arthritis (RA) wurde jetzt vollständig publiziert und zeigte einen klaren Vorteil gegenüber Methotrexat (MTX) als Ersttherapie.

In die Studie eingeschlossen wurden 947 Patienten mit aktiver, überwiegend früher RA (RF- und ACPA-positiv, ≥1 Gelenkerosion; mittlere Krankheitsdauer 0,5 Jahre), die noch kein oder nur in limitiertem Umfang MTX (oder ein anderes csDMARD) erhalten hatten. Im Verhältnis 1:1:1 wurden die Teilnehmer für 24 Wochen auf 1x 15 oder 30 mg/Tag Upadacitinib oder MTX (7,5-20 mg/Woche) randomisiert. Primäre Endpunkte waren das ACR50Ansprechen in Woche 12 und eine DAS-CRP-Remission <2,6 in Woche 24. Sekundäre Endpunkte waren die radiografische Progression (mTSS) und der Anteil von Patienten ohne eine solche

(mTSS ≤0) in Woche 24. 89 % der Patienten (n=840) schlossen die Studie in Woche 24 ab. Beide primäre Endpunkte wurden erfüllt: Signifikant mehr Patienten erreichten unter 15 bzw. 30 mg Upadacitinib versus Placebo einen ACR50 in Woche 12 (52,1 und 56,4 vs. 28,3 %; je p<0,001) und DAS28-CRP<2,6 in Woche 24 (48,3 und 50,0 vs. 18,5 %; je p<0,001). Auch für alle sekundären Endpunkte zeigte sich durchgehend eine signifikante Überlegenheit beider Upadacitinib-Arme gegenüber Placebo (alle p<0,001). Beide Dosierungen waren vergleichbar wirksam, in Woche 24 erreichten z. B. je knapp 80 % einen ACR20, 45-50 %

einen ACR70 und je 50 % eine DAS28Remission. Bis Woche 24 wurde ein stets signifikanter Vorteil in puncto niedriger Krankheitsaktivität und Remission für Upadacitinib gezeigt (nominal p<0,001). 88 und 89 (15 bzw. 30 mg) vs. 78 % der Patienten zeigten in Woche 24 keine radiografische Progression, der ΔmTSS betrug 0,14 und 0,07 vs. 0,67 (p<0,01). Therapie-assoziierte unerwünschte Ereignisse traten nur unter der (ohnehin bei RA nicht zugelassenen) 30 mg-Dosierung mit 71 % etwas häufiger als unter MTX (65 %) auf. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2020; doi: 10.1002/art.41384

SEMIRA-Studie: Steroidabbau oft machbar Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) werden Glukokortikoide (GK) selbst nach sich einstellendem Therapieerfolg beibehalten – oft mit negativen Langzeitfolgen. Nachdem es bisher kaum kontrollierte Studien zum GK-Abbau gab, veröffentlichten nun Gerd-Rüdiger Burmester, Berlin, und internationale Kollegen die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden SEMIRA-Studie, in der nach Erreichen einer niedrigen Krankheitsaktivität oder Remission unter Tocilizumab mit oder ohne csDMARDs das Beibehalten mit dem kontrollierten Absetzen oraler GK verglichen wurde.

In die SEMIRA-Studie waren 259 erwachsene RA-Patienten (77 % Frauen) eingeschlossen worden, die unter dem Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab und 5-15 mg/Tag GK (5 mg Prednison für ≥4 Wochen) für 24 Wochen eine stabile niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-ESR ≤3,2 für 4-6 Wochen vor und am Tag der Randomisierung) erreicht hatten. Die Patienten wurden 1:1 auf die Fortsetzung von Prednison 5 mg/ Tag für 24 Wochen oder ein Tapering von Prednison auf 0 mg in Woche 16 randomisiert. Alle Teilnehmer erhielten weiter Tocilizumab 162 mg s.c./Woche oder 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen mit oder ohne

csDMARDs in stabiler Dosierung in der 24-wöchigen Studie. Primärer Endpunkt war die Differenz im mittleren DAS28ESR von Baseline bis Woche 24, wobei ein Δ >0,6 zwischen beiden Armen als klinisch relevant eingestuft wurde. Im Ergebnis erwies sich die Fortführung (5 mg/Tag) dem graduellen Ausschleichen von Prednison mit einem ΔDAS28ESR von Baseline bis Woche 24 von 0,54 versus −0,08 (Δ 0,61; p<0,0001) als signifikant überlegen. Die Therapie wurde als Erfolg gewertet (definiert als eine niedrige Krankheitsaktivität gemäß DAS in Woche 24 plus kein RA-Schub für 24

Wochen und keine bestätigte Nebenniereninsuffizienz) bei 77 vs. 65 % der Patienten im Fortführungs- gegenüber dem Tapering-Arm (relatives Risiko 0,83; 95% KI 0,71-0,97). Zu schweren unerwünschten Ereignissen kam es bei 3 vs. 5 % der Teilnehmer. Trotz des besseren Abschneidens der Fortführung von 5 mg/Tag Prednison bleibt somit dennoch festzuhalten, dass dieses bei zwei Drittel der Patienten sicher und ohne relevante Wirkeinbuße entzogen werden konnte. m

Quelle: Lancet 2020; 396(10246): 267-276

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PSORIASIS-ARTHRITIS

Neue Ergebnisse aus der SPIRIT-H2H-Studie In der 52-wöchigen randomisierten, open-label, Parallelgruppenstudie SPIRIT-H2H war bei zuvor Biologika-naiven Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) ein direkter Vergleich des Interleukin (IL)-17A-Inhibitors Ixekizumab mit dem TNFα-Inhibitor Adalimumab erfolgt. Nach 24 Wochen hatte sich der IL-17A-Inhibitor beim Erreichen des primären kombinierten Endpunkts (ACR50 plus PASI 100) signifikant überlegen gezeigt. Josef S. Smolen, Wien (Österreich), und Kollegen publizierten nun die finalen 52-Wochen-Ergebnisse der Studie auch in Abhängigkeit vom csDMARD-Gebrauch.

In der Studienarzt-verblindeten SPIRITH2H-Studie waren 566 bDMARD-naive PsA-Patienten im Verhältnis 1:1 auf Ixekizumab oder Adalimumab randomisiert worden, stratifiziert nach dem Gebrauch begleitender csDMARDs (meistens Methotrexat) und dem Vorliegen einer mäßigen bis schweren Plaque-Psoriasis. Auch nach 52 Wochen erreichten signifikant mehr der mit Ixekizumab behandelten Patienten ein kombiniertes ACR50und PASI 100- (39 vs. 26 %; p<0,001) bzw. PASI 100-Ansprechen (64 vs. 41 %; p<0,001). Die Effektivität von Ixekizumab und Adalimumab in Woche 52 war hingegen vergleichbar im ACR50-Ansprechen

(49,8 vs. 49,8 %; p=0,924), bezüglich von Treat-to-target-Endpunkten (z. B. minimale Krankheitsaktivität, MDA) und der Resolution von Enthesitis und Daktylitis. Es zeigte sich ein konsistentes Ansprechen auf Ixekizumab unabhängig von einer csDMARD-Komedikation. Signifikant mehr Patienten erreichten in Woche 52 unter einer Ixekizumab- gegenüber Adalimumab-Monotherapie ein kombiniertes ACR50- und PASI 100- (38 vs. 19 %; p=0,007) bzw. PASI 100-Ansprechen (66 vs. 35 %; p<0,001). Im Hinblick auf das Sicherheitsprofil beider Antikörper gab

es keine neuen Signale. Im Ergebnis zeigte sich bei vergleichbarer Sicherheit das bekannte Bild einer überlegenen Wirkung der IL-17A-Inhibition (hier Ixekizumab) in Bezug auf die Psoriasis, während im Hinblick auf muskuloskelettale Manifestationen, Enthesitis und Daktylitis kein Unterschied zur TNFα-Inhibition erkennbar war. Eine csDMARD-Komedikation beeinflusste das Ergebnis kaum, Adalimumab-Patienten schienen davon tendenziell mehr zu profitieren. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217372

GONARTHROSE

Nächster Fehlschlag mit Bisphosphonat Bei Arthrose gestaltet sich die Suche nach krankheitsmodifizierenden Medikamenten (DMOADs) weiterhin äußerst zäh. Auch die Hoffnung, bei Patienten mit einer schweren symptomatischer Gonarthrose und ausgeprägten Knochenmarkläsionen mit einem Bisphosphonat eine Regeneration des Knorpels zu erreichen, zerschlug sich in einer von Graeme Jones, Hobart (Australien), und Kollegen vorgestellten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zu i.v.-Zoledronat.

In die 24-monatige multizentrische Studie wurden 223 Patienten (≥50, im Mittel 62 Jahre; 52 % Frauen) mit symptomatischer Kniearthrose und im MRT nachgewiesenen subchondralen Knochenmarkläsionen mit i.v.-Zoledronat 5 mg oder i.v.-Placebo zu Baseline und in Monat 12 behandelt worden, 190 schlossen die Studie ab. Primärer Endpunkt war die Veränderung des tibiofemoralen Knorpelvolumens im MRT über 24 Monate, sekundäre Endpunkte waren Veränderungen der Knieschmerzen (auf VAS 0-100, minimal klinisch relevante Differenz, MCID 15 und im WOMAC-Index 0-500, MCID 75) in Monat 3, 6, 12, 18 und

24 sowie die Veränderung der Größe von Knochenmarkläsionen im MRT in Monat 6 und 24. Das Ergebnis war ernüchternd: Zoledronat konnte den weiteren Verlust an Knorpelmasse nicht verhindern. Die Differenz von 41 mm3 zugunsten von Zoledronat gegenüber Placebo bei der Veränderung des tibiofemoralen Knorpelvolumens nach zwei Jahren (-878 mm3 vs. -919 mm3, 95% KI -79 bis 161 mm3; p=0,50) war statistisch nicht signifikant. Auch in den sekundären Endpunkten war kein klinisch relevanter Vorteil für Zoledronat erkennbar. Die Schmerzen auf der VAS

verschlechterten sich weiter um -11,5 im Vergleich zu -16,8 mm unter Placebo (Δ5,2; p=0,17) und im WOMAC-Index um -37,5 gegenüber -58,0 (Δ20,5; p=0,21). Die Knochenmarkläsionen verminderten sich nach 24 Monaten um 33 mm2 unter Zoledronat und 6 mm2 im Placeboarm (Δ27 mm2; p=0,60). Die Verträglichkeit war gut, aber angesichts des nur geringen Therapievorteils gibt es bei Patienten mit schwerer Arthrose keinen Grund für den Einsatz von Zoledronat oder anderen Bisphosphonaten. m

Quelle: JAMA 2020; 323(15): 1456-1466

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Längere Erhaltungstherapie mit Rituximab hilfreich Auch wenn Rituximab beim Remissionserhalt von Patienten mit ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) nicht die erste Wahl in der DGRh-Leitlinie ist, wird es doch recht häufig anstelle von Methotrexat oder Azathioprin genutzt, zumal die MAINRITSAN 1-Studie in dieser Situation Vorteile von Rituximab gegenüber Azathioprin aufgezeigt hatte. Französische Rheumatologen um Loic Guillevin, Paris, untersuchten nun in der randomisierten, kontrollierten MAINRITSAN 3-Studie die Effektivität einer verlängerten remissionserhaltenden Therapie mit halbjährlichen Rituximab-Infusionen nach einer vorherigen Standard-Remissionsinduktion bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) oder mikroskopischer Polyangiitis (MPA).

In die Studie wurden zwischen 2015 und 2016 an 39 französischen Zentren 97 Patienten (mittleres Alter 63,9 Jahre, 35 % Frauen, 68 mit GPA und 29 mit MPA) eingeschlossen, die nach einer ersten, 18-monatigen Phase mit einer RituximabErhaltungstherapie zur Schubprävention (4 Infusionen über 18 Monate) weiterhin in einer vollständigen Remission erreicht waren. Diese wurden im Verhältnis 1:1 auf einer Fortsetzung mit Rituximab (n=50) oder Placebo (n=47) randomisiert. Primärer Endpunkt war das Rezidiv-freie Überleben in Monat 28, wobei ein Rezidiv als Wiederkehr der Symptomatik

oder Verschlechterung der Erkrankung mit einem Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) >0 definiert war. Ein Rezidiv-freies Überleben in Monat 28 erreichten 96 % der Patienten unter Rituximab und 74 % unter Placebo, die absolute Differenz von 22 Prozentpunkten war signifikant (Hazard ratio, HR 7,5, 95% KI 1,67-33,7; p=0,008). Bei einer separaten Analyse der Verhinderung schwerer Rezidive in Monat 28 war die fortgeführte Rituximab-Therapie Placebo mit 100 vs. 87 % ebenfalls signifikant überlegen (p=0,009). Zu ≥1 schweren unerwünschten Ereignis kam es bei 12 Pati-

enten (24 %) unter Rituximab (9 schwere Infektionen bei 6 Patienten [12 %]) gegenüber 14 Patienten (30 %) im Placeboarm (6 schwere Infektionen bei 4 Patienten [9 %]). Es wurden keine Todesfälle verzeichnet. Eine über 18 Monate hinaus verlängerte, 2x jährliche Rituximab-Therapie war somit bei akzeptabler Sicherheit mit einer geringeren Inzidenz von AAV-Rezidiven verbunden. m

Quelle: Ann Intern Med 2020; doi: 10.7326/M19-3827

Rituximab sehr effektiv in der Remissionsinduktion Die auf dem EULAR 2020 von Rona Smith, Cambridge (Großbritannien), und Kollegen vorgestellte internationale, offene, randomisierte, kontrollierte RITAZAREM-Studie bestätigt in der AAV-Erhaltungstherapie eine Überlegenheit von Rituximab gegenüber Azathiprin in der Rezidivprophylaxe. In einer aktuellen Publikation wurden jetzt die Ergebnisse aus einer prospektiven Kohorte präsentiert, die in die Induktionsphase von RITAZAREM eingeschlossen wurden und nach einem Rezidiv eine Remissionsinduktion mit Rituximab und Glukokortikoiden (GK) erhalten hatten.

In der Induktionsphase der RITAZAREMStudie erhielten 188 Patienten mit GPAoder MPA-Rezidiv (51 % Männer, im Mittel 59 Jahre alt, Krankheitsdauer 5,0 Jahre) Rituximab (4× 375 mg/m2) und – dies lag im Ermessen der jeweiligen Studienärzte – eine entweder höher oder niedriger dosierte GK-Therapie (1 mg/ kg/Tag oder 0,5 mg/kg/Tag), die bis Monat 4 auf 10 mg/Tag reduziert wurde. Im Anschluss folgte nach erreichter Remission im Verhältnis 1:1 eine Randomisierung auf eine Erhaltungstherapie mit Rituximab 1.000 mg alle 4 Monate für 5 Dosen oder Azathioprin 2 mg/kg/Tag mit

einem Follow-up über ≥36 Monate. 79 % der Patienten hatten zuvor zur Remissionsinduktion bereits Cyclophosphamid und 36 % Rituximab erhalten. 63 % der Rezidive in der Induktionsphase wurden als eher schwer eingestuft, 29 % der Patienten erhielten die höhere GK-Dosis. Nach vier Monaten hatten 90 % der Patienten eine Remission erreicht und qualifizierten sich für die zweite Studienphase. Nur 3,2 % der Teilnehmer hatten in Monat 4 keine Krankheitskontrolle erreicht. Vier Patienten starben in der Induktionsphase (2x Pneumonie, je 1x zerbrovasku-

läres Ereignis und aktive Vaskulitis). Es kam zu 41 schweren unerwünschten Ereignissen bei 27 Patienten, einschließlich 13 schweren Infektionen. Dessen ungeachtet zeigte Rituximab plus GK (bei bekanntem Sicherheitsprofil) in diesem Kollektiv rezidivierender AAV-Patienten eine sehr gute Wirksamkeit mit hoher Remissionsrate. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216863

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EULAR E-CONGRESS 2020

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Virtueller EULAR-Kongress 2020: Neuigkeiten zur Therapie Rheumatologie vom eigenen Sofa aus - diese neue Erfahrung haben wir in den letzten Monaten verinnerlicht, nahezu alle Aktivitäten aus dem Fachgebiet finden im virtuellen Raum statt. Da machen auch die großen Kongresse keine Ausnahme, so zuletzt der ursprünglich in Frankfurt/M. vorgesehene EULAR-Kongress 2020. Diese gravierende organisatorische Herausforderung wurde gut gemeistert, der Kongress behielt dennoch seine wichtige Stellung als Neuigkeitenbörse der internationalen Rheumatologie. Auch zur medikamentösen Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) wurden wieder eine Vielzahl neuer Studien und Registerdaten vorgestellt.

Allgemeines rund um die RA-Therapie Vor dem Beginn der DMARD-Therapie steht die Diagnosestellung der RA. Immer mehr wird aber diskutiert, ob eine solche Therapie nicht schon vorher beginnen sollte. Eine niederländische Studie dämpft die Erwartungen dafür, mit einem solchen Vorgehen etwas Positives zu bewirken. (1) Drei Kohorten mit insgesamt 807 Patienten, die sich durch Gelenkschmerzen (aber nicht Schwellung) und durch den sonografischen Befund einer subklinischen Synovitis auszeichneten, wurden über ein Jahr verfolgt. Überraschenderweise hatten nach dieser Zeit unter den ACPA-negativen Patienten in den drei Kohorten 66/85/ 90 % keine Arthritis entwickelt, aber auch bei den ACPA-positiven lag dieser Anteil bei 54/44/71 %. Im überwiegenden Teil der Fälle wäre also eine sofort eingeleitete DMARD-Therapie, z. B. mit Methotrexat (MTX), umsonst begonnen worden. In einer weiteren niederländischen Untersuchung wurde der Frage nachgegangen, welche Merkmale RA-Patienten aufweisen, die therapeutisch schwer einzustellen sind. (2) Zu den relevanten Faktoren zählten nicht unerwartet einer höhere Krankheitsaktivität und höhere Anzahl an gelaufenen DMARDTherapien, ebenso wiesen diese Patienten einen höheren Anteil an Glukokortikoid (GK)-Therapie und eine höhere verwendete GK-Dauerdosis (7,5 vs. 5 mg bei guter Behandelbarkeit) auf. Bemerkenswert aber und für die praktische Erkenntnis wichtig: Es lag bei diesen Patienten ein hoher Anteil therapierefraktärer (entzündungsunabhängiger) Schmerzen (33,3 vs. 9,0 %) und von Depression (17 vs. 4 %) vor. Ein weiterer wichtiger Faktor waren Dissonanzen zwischen Patient und Behandler bezüglich des Wunsches für eine Therapieadaptation (51,1 vs. 15,2 %). Thrombembolische Komplikationen kommen bei RA-Patienten bekanntermaßen häufiger als in der Normalbevölkerung vor. In einer schwedischen Untersuchung konnte gezeigt werden, dass das Risiko dafür mit zunehmender Krankheitsaktivität immer größer wird, im Vergleich zu Patienten in Remission verdoppelt es sich bei hoher Krankheitsaktivität. (3) Daraus könnte man ableiten, dass eine wirksame, zu besserer Einstellung führende Therapie das Risiko reduziert. Dies scheint sich nach einer Analyse aus dem RABBIT-Register bei 11.094 Patienten

Prof. Dr. med. Klaus Krüger zu bestätigen (4): Die Behandlung mit TNFα-Inhibitoren (TNFi) führte hier (im Vergleich zum Einsatz von csDMARDs) zu einer Risikohalbierung. Auch kardiovaskuläre Ereignisse werden durch eine gut laufende, zur Remission führende DMARD-Therapie reduziert, wie eine Untersuchung mit 3.251 Patienten aus dem NOR-DMARD-Register zeigte. (5) In dieser Serie wurde ein entsprechender protektiver Effekt sowohl für bDMARDs als auch für csDMARDs belegt. Eine weitere Untersuchung des Deutschen Rheumaforschungszentrums (DRFZ) aus dem RABBIT-Register beschäftigte sich mit Fatigue, einem für RA-Patienten hochrelevanten Befund, und mit darauf Einfluss nehmenden Faktoren. (6) Während erwartungsgemäß eine koexistente Fibromyalgie und Depression das Risiko für hohe Fatigue-Level signifikant erhöhten, bot unter den DMARD-Therapien als einziges die Interleukin (IL)-6-Blockade einen signifikant bessernden Effekt, unter TNFi, Abatacept und Rituximab kam es nur zu einer numerischen Verbesserung.

Weitere Untersuchungen zur RA-Therapie mit csDMARDs und bDMARDs Ein weiterer Beleg für mögliche Effekte der IL-6-Blockade, die nicht über die Entzündungshemmung, sondern möglicherwei-

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

se über eine direkte Wirkung auf das ZNS vermittelt werden, liefert eine gepoolte Post-hoc-Auswertung aus den drei für den IL-6-Rezeptorinhibitor (IL-6i) Sarilumab durchgeführten Zulassungsstudien. (7) Es wurde hier die Wirkung auf die nicht-entzündliche Komponente des Schmerzgeschehens im Vergleich zu den Kontrollgruppen (Placebo oder Adalimumab) ermittelt. Diese nicht-entzündliche Komponente liegt vor, wenn die Differenz zwischen Tender und Swollen Joint Count (TJC/SJC) bei ≥7 liegt – 23 % der Patienten waren davon betroffen. Sarilumab zeigte sich bei diesen Patienten in seiner schmerzreduzierenden Wirkung im Vergleich zu den genannten Kontrollgruppen signifikant überlegen. Die Ergebnisse von zwei wichtigen Strategiestudien wurden beim virtuellen EULAR-Kongress präsentiert. In der in Skandinavien und den Niederlanden durchgeführten NORD-STARStudie wurden 812 Patienten mit einer extrem kurzen Krankheitsdauer randomisiert vier Gruppen zugeteilt, MTX war in jeder dieser Gruppen Kombinationspartner: Gruppe A wurde mit Prednisolon und csDMARD behandelt, Gruppe B mit Certolizumab, Gruppe C mit Abatacept und Gruppe D mit Tocilizumab. Das Resultat lieferte mehrere Überraschungen. So war nach 24 Wochen die Standardtherapie in Gruppe A den drei bDMARD-Gruppen nicht unterlegen, von diesen drei lag nur Gruppe C etwas höher. Insgesamt lagen die CDAI-Remissionsraten in allen vier Gruppen mit 42 %, 47,8 %, 52,5 % und 41 % erfreulich hoch (Abb. 1). (8) In der TARA-Studie wurde das Tapering von csDMARDs randomisiert mit bDMARDs im Status einer anhaltenden klinischen Remission verglichen. Im ersten Jahr fanden sich keine Unterschiede, im jetzt berichteten zweiten Jahr war die Flare-Rate in beiden Gruppen weiterhin auf gleich hohem Niveau (Abb. 2). Jedoch war eine medikamentenfreie Remission doppelt so häufig, wenn csDMARDs zuerst getapert wurden. (9) Nach mehreren Jahren Pause erfolgte zudem nochmals eine Publikation zur holländischen BeST-Studie, es wurde der Vergleich

der Mortalitätsrate in den vier ursprünglichen Behandlungsgruppen (sequenzielle Monotherapie, Step-Up-Kombination, COBRA-Schema, initiale Kombination mit Infliximab) vorgestellt. (10) Die standardisierte Mortalitätsrate unterschied sich nach einem Follow-up von 17 Jahren von Gruppe zu Gruppe nicht signifikant, die Todesrate lag insgesamt mit 28 % jedoch höher als bevölkerungsbasiert mit 21 % erwartet. In einer dänischen Untersuchung bei 100 Patienten mit Remission unter initialer csDMARD-Therapie wurde bei Verlust dieser Remission die Therapie entweder mit einem csDMARD oder mit einem bDMARD eskaliert. (11) Der Wechsel auf ein bDMARD zeigte sich signifikant überlegen sowohl in Bezug auf die klinische Wirkung als auch auf Befunde im MRT und auf den Funktionsstatus. In einem systematischen Review wurde der Frage nachgegangen, wie häufig in Studien das Erreichen einer medikamentenfreien Remission gelingt, hierfür wurde ein Bereich von 5-24,3 % ermittelt. (12) Der korrespondierende Bereich für das Erreichen einer anhaltenden medikamentenfreien Remission für >12 Monate lag bei 11,6-19,4 %. Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen Response und Wirkspiegeln sowie der Immunogenität von Golimumab waren bisher eher dünn gesät. In einer Studie mit 91 mit Golimumab behandelten Patienten aus dem NOR-DMARD-Register wurde jetzt bei 19 % ein sehr niedriger Wirkspiegel ermittelt, was zu signifikant schlechterer Response und mäßigem Drug-Survival führte. (13) Substanzbezogene Antikörper wurden bei 5 von 91 Patienten gefunden, von denen nur einer nach drei Monaten eine Response bot und keiner nach 14 Monaten noch unter dieser Therapie stand. Golimumab gilt bisher als ein TNFi, dessen Einsatz in der Schwangerschaft nicht empfohlen wird – dies liegt an bislang ungenügenden publizierten Fällen. Jetzt wurden aus der Janssen-Datenbank 208 Schwangerschaften mit Golimumab-Exposition berichtet. (14) Es gab dabei keine negativen Erfahrungen, die Fehlbildungsrate und Rate an Spontanaborten entsprachen der Normalbevölkerung. →

100

52,5 47,8 42,0

41,0

40 30 20

10 0

Jahr 1 Tapering des csDMARDs, Jahr 2 des TNF-Inhibitors Jahr 1 Tapering des TNF-Inhibitors, Jahr 2 des csDMARDs

80 Patienten mit Schub (%)

CDAI-Remissionsraten (%)

Gruppe A Gruppe B Prednisolon Certolizumab + csDMARD

Gruppe C Abatacept

Gruppe D Tocilizumab

Abb. 1: NORD-STAR-Studie: CDAI-Remissionsraten in Woche 24 unter MTX plus GK/csDMARD, Certolizumab, Abatacept oder Tocilizumab (8)

12 15 Zeit (Monate)

Abb. 2: TARA-Studie: Kumulative Schubrate nach Absetzen (Jahr 1) erst des csDMARDs oder des TNFa-Inhibitors, danach (Jahr 2) des anderen DMARDs (9)

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Allerdings wurde nur bei 16,4 % der Patientinnen Golimumab in der gesamten Schwangerschaft verabreicht. In einer Auswertung aus der multinationalen METEOR-Datenbank wurde nach dem Zusammenhang zwischen Responserate und BMI unter TNFi-Therapie gesucht (15) Erwartungsgemäß sank das Ansprechen mit zunehmendem BMI, wie schon zuvor in einer Studie aus dem RABBIT-Register demonstriert. Überraschend war jedoch, dass dieser Zusammenhang für Etanercept nicht galt. Adipöse Patienten mit Indikation für einen TNFi-Einsatz könnten somit von der Verwendung von Etanercept profitieren. Die bisher größte Fallserie mit DMARD-Therapie bei interstitieller Lungenerkrankung bei RA lieferte Daten von 263 Patienten unter Abatacept. Größtenteils gelang es unter dieser Therapie, bei einer mittleren Beobachtungsdauer von 22,7 Monaten ein Fortschreiten dieser prognostisch ungünstigen Manifestation zu verhindern. Allerdings zeigte sich auch unter dieser Therapie in rund 20 % der Fälle ein progredienter und damit ungünstiger Verlauf. (16)

Neue Erkenntnisse rund um die JAK-Inhibitoren In einer Auswertung aus 19 Registern wurde in der JAK-POTStudie die Retentionsrate der Therapie mit JAK-Inhibitoren (JAKi), TNFi, IL-6i und Abatacept miteinander verglichen (17) Nach Adjustierung war die Hazard Ratio für ein Absetzen unter JAKi im Vergleich zu TNFi deutlich niedriger, im Vergleich zu IL6i und Abatacept hingegen gleich. Ein ähnlicher Vorteil konnte im Schweizer SCQM-RA-Register für Baricitinib im Vergleich zu TNFi bestätigt werden. (18) Ein erhöhtes Risiko für tiefe Beinvenenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) unter Tofacitinib und Baricitinib wurde bei einer Auswertung von Fallberichten aus der WHO Global Database ermittelt. (19) Die berichteten Odds Ratio‘s für beobachtete gegenüber erwartete Fälle lag für TVT unter Tofacitinib bei 2,37, unter Baricitinib bei 3,47 und für LE bei 2,38 bzw. 3,44. Ein Highlight unter den beim EULAR-Kongress neu vorgestellten Studien war SELECT CHOICE, die erste Studie in der ein JAKi mit einem Nicht-TNF-bDMARD im Head-to-headVergleich untersucht wurde. (20) Über 24 Wochen wurden 612 RA-Patienten in der Phase-III-Studie randomisiert-kontrolliert mit Upadacitinib oder Abatacept ( jeweils in üblicher Dosierung und in Kombination mit MTX) behandelt. Upadacitinib zeigte

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sich nach 12 Wochen in allen untersuchten Wirksamkeitsparametern signifikant überlegen. Diese Überlegenheit bestand auch nach 24 Wochen, allerdings war der Abstand zwischen den beiden Substanzen geringer geworden. Aus zahlreichen Studienergebnissen zu Filgotinib, einem weiteren JAKi, dessen Zulassung noch in diesem Jahr erwartet wird, sind die 52 Wochen-Daten aus der FINCH-1-Studie hervorzuheben. In dieser bei Patienten mit unzureichender MTXResponse durchgeführten Phase-III-Studie bot Filgotinib in Kombination mit MTX eine schnelle und anhaltende Response bezüglich Funktionsstatus, Lebensqualität (HRQoL), Schmerz und Fatigue bei 1.755 Patienten sowohl in einer Dosis von 200 mg als auch 100 mg. (21) Bei einer Analyse der Sicherheitsdaten aus sieben Filgotinib-Studien mit 4.057 RA-Patienten zeigte sich eine sehr niedrige Rate an schweren Nebenerscheinungen sowie Infektionen, außerdem keine auffallenden Signale bezüglich thromboembolischer Ereignisse. (22)

Delegation von Aufgaben an rheumatologische Fachassistenz Der Frage, welche Aufgaben im Praxisalltag an die rheumatologische Fachassistenz (RFA) delegiert werden können, wird in zunehmendem Maße diskutiert. Ein Plädoyer für vermehrte Delegation liefert das erstaunliche Ergebnis einer retrospektiven dänischen Kohortenstudie. (23) Insgesamt 175 Patienten mit gesicherter Polymyalgia rheumatica und laufender GKTherapie wurden über zwei Jahre entweder von Nurses betreut oder durch „Standard of Care“ versorgt. Bei Versorgung durch die Nurse hatten nach einem Jahr 35,3 vs. 29,4 % die GK-Therapie beendet, nach zwei Jahren sogar 82,2 vs. 60,3 % (p<0,001). Die GK-Dosis lag nach einem Jahr im Median bei 1,25 vs. 3,75 mg (p=0,004). Dass eine RFA-Sprechstunde eine sichere Ergänzung der Versorgung von RA-Patienten bei erforderlicher Therpieneueinstellung, -umstellung oder -eskalation darstellt, bestätigte die deutsche ERFASS-Studie. (24) m

Prof. Dr. med. Klaus Krüger Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie Praxiszentrum St. Bonifatius St.-Bonifatius-Str. 5, 81541 München

Literatur: 1 Rogier C et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 970 (Poster SAT0071) | 2 Roodenrijs NMT et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 613 (Poster FRI0074) | 3 Molander V et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 23 (Abstr. OP0034) | 4 Schäfer M et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 8 (Abstr. OP0012) | 5 Lillegraven S et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 14 (Abstr. OP0119) | 6 Schäfer M et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 15 (Abstr. OP0020) | 7 Choy E et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): (Poster SAT0102) | 8 Hetland ML et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 13 (Abstr. OP0018) | 9 Van Mulligen E et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 635 (Poster FRI0110) | 10 Maassen JM et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 136 (Abstr. OP0219) | 11 Møller-Bisgaard S et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 581 (Poster FRI0019) | 12 Verstappen M et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 905 (Poster FRI0598) | 13 Gehin JE et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 868 (Poster FRI0536) | 14 Otero-Lobato M et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 992 (Poster SAT0117) | 15 Dey M et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 137 (Abstr. OP0220) | 16 Fernández-Diaz C et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 132 (Abstr. OP0212) | 17 Lauper K et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 146 (Abstr. OP0231) | 18 Gilbert M et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 325 (Poster THU0203) | 19 Vallejo-Yagüe E et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 150 (Abstr. OP0237) | 20 Rubbert-Roth A et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 1015 (Poster SAT0151) | 21 Kivitz A et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 645 (Poster FRI0128) | 22 Genovese MC et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 324 (Poster THU0202) | 23 Mork C et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 863 (Poster FRI0527) | 24 Hoeper JR et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 97 (Abstr. OP0154-HPR)

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

JAK-Inhibitoren weiter auf dem Vormarsch: Update vom EULAR-Kongress Bei der rheumatoiden Arthritis (RA) lag der Fokus erneut auf der Januskinase (JAK)-Inhibition. Die spannendste Studie, SELECT-CHOICE, wurde unverständlicherweise nur als Poster gezeigt: In der Situation nach bDMARD-Versagen erwies sich hierin Upadacitinib Abatacept signifikant überlegen, nach SELECT-COMPARE war dies die zweite Phase-III-Studie mit einem Überlegenheitsnachweis von Upadacitinib gegenüber einem bDMARD. In puncto Filgotinib wurden die 52-Wochen-Daten der Phase-III-Studie FINCH-1 präsentiert, mit der Zulassung dürfte demnächst zu rechnen sein. Des Weiteren wurden die Strategiestudie NORD-STAR bei früher RA und eine Phase-III-Studie zu dem Interleukin (IL)-6-Inhibitor Olokizumab vorgestellt. Auch das Risiko und Management gefährlicher Komorbiditäten wurde behandelt: Venöse Thromboembolien scheinen vor allem bei höherer Krankheitsaktivität ein Thema zu sein, TNFα-Inhibitoren können dieses Risiko offenbar senken.

Zunächst zur zweiten positiven Head-to-head-Studie mit dem reversiblen, selektiven JAK-1-Inhibitor Upadacitinib: In der von Andrea Rubbert-Roth, St. Gallen (Schweiz), vorgestellten randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Phase-III-Studie SELECT-CHOICE waren 612 Patienten mit einer mäßigen bis schweren aktiven RA (SJC/TJC je ≥6, hsCRP ≥3 mg/l) und unzureichendem Ansprechen (nach ≥3 Monaten) auf oder Intoleranz von ≥1 bDMARD auf der Basis einer für ≥4 Wochen stabilen csDMARD-Hintergrundtherapie für 24 Wochen im Verhältnis 1:1 auf i.v. Abatacept (an Tag 1, zu Woche 2, 4, 8, 12, 16 und 20; <60 kg: 500 mg; 60-100 kg: 750 mg; >100 kg: 1.000 mg) oder Upadacitinib 15 mg/Tag randomisiert worden. 82 % der Studienteilnehmer waren Frauen, das mittlere Alter betrug 55 Jahre, die Krankheitsdauer 12 Jahre, der SJC/TJC zu Beginn betrug 14 bzw. 24, der DAS28-CRP 5,8. Zwei Drittel der Patienten hatten zuvor ein, 22 % zwei und 10 % ≥ drei bDMARDs erhalten. Primärer Endpunkt der Studie war der ΔDAS28-CRP bis Woche 12 (Nicht-Unterlegenheit), sekundär wurde dieser (sowie eine DAS28-CRP-Remission <2,6) auch auf Überlegenheit von Upadacitinib getestet.

SELECT-CHOICE: Upadacitinib sticht Abatacept aus Im Ergebnis erwies sich Upadacitinib im primären Endpunkt signifikant Abatacept überlegen (-2,52 vs. -2,00, Δ-0,52 im DAS28-CRP; p<0,001 für Nicht-Unterlegenheit und Überlegenheit), selbiges galt für das Erreichen einer DAS28-CRPRemission <2,6 in Woche 12 (30 vs. 13 %; p<0,001). Auch beim Anlegen von strengeren Remissionskriterien (CDAI ≤2,8: 8 vs. 3 %; SDAI ≤3,3: 9 vs. 3 %, Boolean: 6 vs. 2 %) war Upadacitinib in Woche 12 signifikant besser, in Woche 24 hatten 48 vs. 31 % (DAS28-CRP), 21 vs. 14 % (CDAI), 21 vs. 12 % (SDAI) und 14 vs. 10 % (Boolean) eine Remission erreicht, wobei eine statistische Signifikanz hier lediglich für die Boolean-Remission verfehlt wurde (Abb. 1). Im ACR20/50/70-Ansprechen in Woche 12 (75,6 vs. 66,3, 46,2 vs. 34,3 und 21,5 vs. 13,6 %; je p<0,05) und Woche 24 (78,9 vs.

73,8, 59,4 vs. 49,5 und 37,3 vs. 26,5 %; je p<0,05) zeigten sich ebenfalls signifikante Vorteile. Angesichts des stark vorbehandelten Patientenkollektivs mit hoher Krankheitsaktivität sind die mit Upadacitinib erreichten Verbesserungen beachtlich. Erneut wurde das gute Sicherheitsprofil von Upadacitinib bestätigt, obwohl es gegenüber dem bekannt gut verträglichen Abatacept etwas häufiger zu unerwünschten Ereignissen (UE: 69,0 vs. 61,2 %), schweren UE (3,3 vs. 1,6 %) und vorzeitigen Studienabbrüchen kam (4,6 vs. 2,9 %). (1) Als Fazit bleibt somit, dass Upadacitinib als erster und bislang einziger JAK-Inhibitor sowohl nach Methotrexat (MTX)-Versagen (vs. Adalimumab) als auch nach bDMARD-Versagen (vs. Abatacept) im DAS28-CRP und auch in strengeren Remissionskriterien eine signifikante Überlegenheit gegenüber einem bDMARD nachweisen konnte. →

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FINCH-1: Positive 52-Wochen-Daten zu Filgotinib Künftig wird mit Filgotinib ein vierter JAK-Inhibitor das Therapiearsenal bei RA bereichern. Die Schlüsselstudie zu diesem selektiven JAK-1-Inhibitor war die randomisierte, doppelblinde, aktiv- und placebokontrollierte Phase-III-Studie FINCH-1, deren 52-Wochen-Ergebnisse Bernard Combe, Montpellier (Frankreich), auf dem EULAR 2020 skizzierte. In dieser Studie waren 1.755 Patienten (82 % Frauen, mittlere Krankheitsdauer 7,8 Jahre) mit aktiver RA (DAS28-CRP im Mittel 5,7) und Versagen auf MTX in Kombination mit MTX in stabiler Dosierung im Verhältnis 3:3:2:3 für bis zu 52 Wochen entweder auf Filgotinib 1x 200 oder 1x 100 mg/Tag, Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen oder Placebo randomisiert worden. Die Placebo-Patienten wurden ab Woche 24 auf eine der beiden FilgotinibDosierungen re-randomisiert. Nach 12 Wochen hatte sich in allen primären und sekundären Endpunkten eine signifikante Überlegenheit versus Placebo gezeigt, die 100 mg-Dosierung war bezüglich der Effektivität vergleichbar mit Adalimumab, die 200 mg-Dosierung im Trend etwas besser und in puncto DAS28-CRP-Remission diesem sogar signifikant überlegen (33,9 vs. 23,8 %; p<0,01). Bis Woche 52 verblieben 81 % der Teilnehmer auf ihrer Medikation. Die Wirksamkeit von Filgotinib blieb erhalten bzw. steigerte sich noch. So erreichten 54, 43 und 46 % der Patienten unter Filgotinib 200 und 100 mg bzw. Adalimumab in Woche 52 eine DAS28-CRP-Remission <2,6 (nominal p=0,024 für die 200 mg-Dosierung vs. Adalimumab). Signifikante Vorteile waren teils auch beim Anlegen strengerer Remissionskriterien (CDAI: 30 und 24 vs. 23 %; SDAI: 30 und 25 vs. 24 %; Boolean: 23 und 19 vs. 17 %) evident (Abb. 2). Auch für das Erreichen eines DAS-CRP ≤3,2 (66 vs. je 59 %) zeigte sich für die 200 mgDosierung ein signifikanter Therapievorteil (p<0,05), während im ACR20/50/70-Ansprechen (78/62/44 % und 76/59/38 % vs. 74/59/39 %) sowie SF-36 PCS oder FACIT-F keine relevan-

Patienten mit Remission in Woche 24 (%)

Upadacitinib 15 mg + MTX Abatacept + MTX

21 14

14 10 6,1

DAS28-CRP <2,6

CDAI ≤2,8

SDAI ≤3,3

Boolean

Abb. 1: SELECT-CHOICE: Nach bDMARD-Versagen Vorteile für Upadacitinib versus Abatacept (jeweils plus MTX) im Erreichen einer Remission in Woche 24 (1)

ten Unterschiede erkennbar waren. Signifikant besser schnitt nach 52 Wochen die 200 mg-Dosierung versus Adalimumab hingegen im ΔHAQ-DI (-0,93 vs. jeweils -0,85; p<0,05) und vor allem bei der radiologischen Progression gemäß ΔmTSS (0,18 und 0,45 vs. 0,61; p<0,001) ab. Im Hinblick auf alle und schwere UE zeigten sich keine relevanten Unterschiede in den drei Gruppen, es gab (auch unter 200 mg Filgotinib) keine neuen Sicherheitssignale. (2) Es bleibt jetzt abzuwarten, ob auch die Filgotinib 200 mg-Dosierung zugelassen wird, die (wie Upadacitinib) auch langfristig Vorteile gegenüber einem TNFα-Inhibitor zu bieten scheint. Insgesamt erhärtet sich der Eindruck, dass die selektiven JAK1-Inhibitoren Vorteile innerhalb dieser Substanzklasse aufweisen könnten.

NORD-STAR: Groß angelegte Strategiestudie im Fokus Auch wenn bereits auf dem ACR 2019 erstpräsentiert, sei hier erneut auf eine interessante Strategiestudie eingegangen: In skandinavischen Ländern und den Niederlanden wurde die große, von Studienärzten um Merete Lund Hetland, Kopenhagen (Dänemark), initiierte randomisierte, offene Phase-IV NORD-STAR-Studie aufgelegt. Insgesamt 812 Patienten mit einer sehr frühen (<2 Jahre Krankheitsdauer, im Mittel nur 7 Tage nach Diagnose!) aktiven RA (DAS28-CRP >3,2, im Mittel 5,0, SJC/TJC je ≥2, 75 bzw. 82 % RF/ACPA-positiv) wurden darin auf Basis einer MTX-Therapie (bis 25 mg/Woche nach 1 Monat) im Verhältnis 1:1:1:1 auf eine aktive konventionelle Therapie (ACT; entweder 20 mg/Tag Prednisolon [Tapering auf 5 mg binnen 9 Wochen] oder Sulfasalazin 2 g/Tag, Hydroxychloroquin 35 mg/ kg/Woche [SSZ/HCQ] und verpflichtenden i.a. TriamcinolonInjektionen in ≤4 Gelenke [≤80 mg/Visite bis zu Woche 20]), s.c. Certolizumab 200 mg/2 Wochen (400 mg in Woche 0, 2 und 4), s.c. Abatacept 125 mg/Woche oder Tocilizumab (i.v. 8 mg/kg/4 Wochen; s.c. 162 mg/Woche) randomisiert. Zusätzlich

60 Patienten mit Remission in Woche 52 (%)

Filgotinib 200 mg Filgotinib 100 mg Adalimumab

54 50 43

40 30

24 23

25 24

23 19

10 0

DAS28-CRP <2,6

CDAI ≤2,8

SDAI ≤3,3

Boolean

Abb. 2: FINCH-1: Nach MTX-Versagen Vorteile von Filgotinib (200 mg) vs. Adalimumab beim Erreichen einer Remission in Woche 52 (2)

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waren in allen Armen i.a. Triamcinolon-Injektionen bis Woche 20 erlaubt. Primärer Endpunkt war eine CDAI-Remission <2,8 in Woche 24 (ITT-Analyse). In der Per-Protokoll-Population wurde eine 15 %-Marge für Nicht-Unterlegenheit festgelegt. In der ITT-Analyse erreichten 42,0 % (ACT), 47,8 % (Certolizumab), 52,5 % (Abatacept) und 41,0 % (Tocilizumab) der Patienten den primären Endpunkt einer CDAI-Remission in Woche 24 – bemerkenswert hohe Raten, die sich in ähnlicher Verteilung auch für die sekundären Endpunkte ACR/EULAR Boolean-Remission (31-38 %), DAS28-Remission (63-70 %) und SDAI-Remission (42-52 %) zeigten. Im Ergebnis konnte für die CDAI-Remission in der Per-Protokoll-Population die NichtUnterlegenheit der ACT gegenüber Certolizumab (Δ4 %) und Tocilizumab (Δ-1 %), nicht aber Abatacept (Δ9 %; 95% KI 0,119 %) demonstriert werden. (1) Take Home Message dürfte sein, dass sich bei frühem Therapiebeginn fast unabhängig von der gewählten Startbehandlung auch höher gesteckte Remissionsziele wie im CDAI oft erreichen lassen. (3)

Neue Studien und Registerdaten zu IL-6- und TNFα-Inhibitoren Nach dem späten Aus des direkten IL-6-Inhibitors Sirukumab (aufgrund von Sicherheitsbedenken) in Phase-III, wurde mit CREDO-1 jetzt (erneut nach Erstpräsentation auf dem ACR 2019) von Rumen Stoilov, Sofia (Bulgarien), eine erste erfolgreiche randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte PhaseIII-Studie zu dem damit vergleichbaren Olokizumab präsentiert. Eingeschlossen wurden 428 Patienten mit einer trotz MTX mäßigen bis schweren RA, die im Verhältnis 1:1:1 auf s.c. Olokizumab 64 mg alle 2 bzw. 4 Wochen oder Placebo randomisiert wurden. Beide Olokizumab-Regime erreichten signifikant den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens in Woche 12 (63,6 und 70,4 vs. 25,9 %) und alle sekundären Endpunkte bei bislang akzeptabler Sicherheit. Dennoch erscheint – angesichts eines rein osteuropäischen Kollektivs – eine Weiterentwicklung für den europäischen Markt auch angesichts der beiden verfügbaren IL-6-Rezeptorinhibitoren Tocilizumab und Sarilumab äußerst fraglich. (4) Aus der Vielzahl der Studien zur RA seien hier noch zwei herausgegriffen, die sich – vor dem Hintergrund der Diskussionen zu Tofacitinib und anderen JAK-Inhibitoren – mit dem Risiko von venösen Thromboembolien (VTE) befassten. Zunächst zu einer von Viktor Molander, Stockholm (Schweden), vorgestellten Kohortenstudie, in der die Daten von 46.311 RA-Patienten aus dem schwedischen Qualitätsregister für Rheumatologie (SRQ) über 12 Jahre in Bezug auf das VTE-Risiko inklusive tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) in Abhängigkeit von der Krankheitskontrolle (DAS28), stratifiziert nach Remission (0-2,5) niedriger (2,6-3,1), moderater (3,2-51) und hoher Krankheitsaktivität (>5,1), analysiert wurden. Im Ergebnis betrug das 1-Jahres-Risiko für VTE zwischen 0,5 % für Patienten in Remission und 1,1 % für solche mit hoher Krankheitsaktivität, was adjustiert auf Alter und Geschlecht Odds ratios (ORs)

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im Vergleich zu RA-Patienten in Remission von 2,12 (hoch), 1,51 (moderat) und 1,19 (niedrig) entsprach. Dies verdeutlicht, dass bei RA-Patienten mit hoher Krankheitsaktivität (wie sie üblicherweise in klinische Studien eingeschlossen werden) ein beträchtliches VTE-Risiko besteht, das entsprechend adressiert werden muss. (5) Dass TNFα-Inhibitoren das VTE-Risiko senken können, ergab eine Analyse des deutschen RABBIT-Registers durch Martin Schäfer, Berlin. Während bDMARDs das Risiko kurzfristig zu steigern scheinen, nimmt es im langfristigen Gebrauch im Vergleich zu csDMARDs ab. Bei CED-Patienten war zuvor ein potenziell protektiver Effekt von Anti-TNF-Therapien etabliert worden. Dies bestätigte sich nun in der Auswertung von 11.094 RA-Patienten (75 % Frauen, mittleres Alter 58 Jahre), von denen nach Versagen mindestens eines csDMARDs 3.050 mit einem weiteren csDMARD (MTX, Sulfasalazin, Leflunomid), 5.060 mit einem TNFα-Inhibitor (Adalimumab, Certolizumab Pegol, Etanercept, Golimumab und Infliximab) und 2.534 mit einem anderen bDMARD (Abatacept, Tocilizumab, Sarilumab, Rituximab) weiterbehandelt wurden. Die auf Anti-TNF-Therapien oder andere bDMARDs eingestellte Patienten hatten höhere CRP-Spiegel, eine höhere Prävalenz kardiovaskulärer Vorerkrankungen und erhielten häufiger Glukokortikoide gegenüber jenen auf csDMARDs. Das Hazard ratio (HR) für ein schweres VTE-Ereignis betrug für mit TNFα-Inhibitoren behandelte Patienten 0,53 (95% KI 0,33–0,86) im Vergleich zu csDMARDs, jenes für andere bDMARDs 0,66 (95% KI 0,40-1,09). Ein CRPSpiegel >5 mg/l (HR 2,09, 95% KI 1,39–3,14) Alter >65 Jahre (HR 2,96, 95% KI 1,94-4,52) erhöhte das Risiko für schwere VTE, eine bessere körperliche Funktion senkte es. (6) Damit bestätigt sich, dass die Senkung der Entzündungsaktivität ein wichtiger Faktor ist, um das VTE-Risiko zu reduzieren. Bei Patienten mit hohem VTE-Ausgangsrisiko sollten TNFa-Inhibitoren zudem möglichst früh in Erwägung gezogen werden. Interessant wären noch entsprechende Daten zu JAK-Inhibitoren im Vergleich zu csDMARDs. So resultierte der VTE-Warnhinweis für Tofacitinib auf Basis der ORAL Surveillance-Studie aus einem Vergleich mit Etanercept, was, da letzteres als AntiTNF-Therapie eher das VTE-Risiko zu reduzieren scheint, die Frage aufwirft, ob dieser oder andere JAK-Inhibitor(en) das Risiko tatsächlich erhöhen oder (gegenüber csDMARDs) nur nicht senken. m

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 1011 (Poster SAT0151) 2 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 316 (Poster THU0198) 3 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 13 (Abstr. OP0018) 4 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 15 (Abstr. OP0021) 5 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 23 (Abstr. OP0034) 6 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 8 (Abstr. OP0012)

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Große Bedeutung der rheumatologischen Fachassistenz Die prekäre Situation in der Patientenversorgung ist seit Langem bekannt. Zu vielen Patienten stehen zu wenige internistische Rheumatologen gegenüber und trotz der Einrichtung von Früharthritis-Sprechstunden sind vor allem im ländlichen Raum klare Defizite zu verzeichnen. Zur Verbesserung der Situation kann im Einklang mit den EULAR-Empfehlungen die rheumatologische Fachassistenz (RFA) einen wesentlichen Beitrag leisten, ergab die von Kirsten Hoeper, Hannover, vorgestellte ERFASS-Studie.

Bei ERFASS handelt es sich um eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie. Im Zeitraum zwischen dem 1. Januar 2018 und 31. August 2018 wurden 236 Patienten mit einer seropositiven RA bei Therpieneueinstellung, -umstellung oder -eskalation in acht Zentren in Deutschland in die Studie eingeschlossen. Die Nachbeobachtung wurde im Dezember 2019 abgeschlossen. In der Interventionsgruppe wurden die Treat-to-Target (T2T)-Visiten im 12-monatigen Followup nach 4-6 Wochen sowie zwei von den vier möglichen jährlichen Visiten (Monat 3, 6, 9, 12) von der RFA durchgeführt. Die Dauer des anschließenden Arztkontak-

tes hing einerseits vom Krankheitszustand und andererseits den Bedürfnissen des Patienten ab. Im Kontrollarm wurden die RA-Patienten ausschließlich von einem Rheumatologen betreut. Die Teilnehmer waren im Schnitt 58 Jahre alt, zu 75 % Frauen und hatten im Mittel seit 130 Monate eine RA. Die Krankheitsaktivität wurde anhand des DAS28-Scores bewertet. Das Ergebnis der Studie: Die strukturierte Delegation von ärztlichen Aufgaben an eine RFA ist dem derzeitigen Versorgungsstandard nicht unterlegen. Während die Krankheitsaktivität für die von RFAs mitbetreute Gruppe bei einem mittleren DAS28 von 2,43 (also im

Bereich einer klinischen Remission) lag, betrug er für die durchgehend ärztlich betreute Gruppe 2,29, was kein statistisch signifikanter Unterschied war. Gleiches galt auch für sekundäre Endpunkte wie die gesundheitsspezifische Lebensqualität, körperliche Funktion (FFbH), und Depression (PHQ9). Damit konnte auch für Deutschland gezeigt werden, dass eine RFA-Sprechstunde eine sichere Ergänzung der Versorgung der RA-Patienten darstellt. m Quelle: Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 97 (Abstr. OP0154-HPR)

RHEUMATOLOGIE UND ONKOLOGIE

Ergebnisse aus dem deutschen TRheuMa-Register Auf dem Online-EULAR spielten rheumatische immunassoziierte unwerwünschte Ereignisse (irAEs), die unter einer Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren auftreten können, wieder eine prominente Rolle. Nachdem im Vorfeld EULAR-Empfehlungen zum Management rheumatischer irAEs publiziert und auch auf dem Kongress erneut vorgestellt wurden, stellte Karolina Benesova, Heidelberg, hierzu Ergebnisse aus dem deutschen TRheuMa-Register, eines von drei Subregistern des MalheuR-Projekts, vor.

Über 18 Monate hinweg wurden 52 Patienten aus dem TRheuMa-Register mit einem rheumatischen irAE unter Checkpoint-Inhibitoren (ICPi) eingeschlossen. Die Mehrzahl hatte mit 42,3 und 44,2 % ein nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) bzw. Melanom. Bei 15,3 % der Patienten kam es unter dem ICPi zu einem Flare einer vorbestehenden rheumatischen Erkrankung (RMD). Bei den übrigen 84,6 % (n=44) mit de-novo irAEs ähnelten die Symptome phänotypisch einer rheumatoiden Arthritis (20,5 %), Polymyalgia rheumatica (18,1 %) oder Psoriasis- bzw. Spondyloarthritis (50,0 %). Jedoch unterschieden sich die

Laborbefunde von jenen bei klassischen RMDs, z. B. erhöhte CRP-Spiegel bei 73,1 % mit PsA-artigen aber nicht unbedingt bei PMR-artigen irAEs. Autoantikörper-Positivität war im Gegenteil eher selten. Im Ultraschall zeigten die meisten Patienten (78,8 %) Entzündungszeichen. Basierend auf dem Schweregrad der Symptomatik und Therapieansprechen wurde ein Therapiealgorithmus entwickelt mit NSAR und/oder niedrig-dosierten Glukokortikoiden (GK; ≤10 mg Prednison) als Ersttherapie, die bei 75 % der Patienten ausreichend war. Nur 17,3 % benötigten höher dosierte GK und 11,5 % eine zusätzliche Therapie mit einem cs-

oder bDMARD. In zwei Fällen wurde die ICPi-Behandlung auf Patientenwunsch aufgrund eines rheumatischen irAE abgebrochen, obwohl im Verlauf eine adäquate Symptomkontrolle gelang. Rheumatische irAEs ähneln also zumeist klassischen RMDs, zeichnen sich jedoch im Labor durch oft abweichende Charakteristika aus. Bei den meisten Patienten reichen NSAR und Steroide zur Krankheitskontrolle aus, cs- und bDMARDs sind in schweren Fällen gut wirksam. m Quelle: Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 168 (Abstr. OP0270)

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INTERSTITIELLE LUNGENERKRANKUNGEN

Praxisrelevante Erkenntnisse zu Nintedanib und Methotrexat Erst kürzlich wurde der Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib für die Therapie mit einer systemischen Sklerose (SSc) assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) zugelassen worden. Die Indikation dürfte demnächst erweitert werden, nachdem in der Phase-III-Studie INBUILD auch ein Wirksamkeitsnachweis bei anderen mit systemischen Autoimmunerkrankungen assoziierten, progredient-fibrosierenden ILDs geführt wurde, so auch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA-ILD). Weitere Daten wurden jetzt auf dem virtuellen EULAR 2020 präsentiert. Zusätzlich wird immer klarer, dass das lange bei RA-ILD „geächtete“ Methotrexat (MTX) wohl zu Unrecht am Pranger stand.

In der INBUILD-Studie waren Patienten mit progredient fibrosierenden ILD untersucht worden, die in der HRCT einen Fibrosierungsgrad der Lunge von ≥10 % aufwiesen, eine Vitalkapazität (FVC) ≥45 % und Diffusionskapazität (DLco) ≥30 % und ≤80 % vom jeweiligen Sollwert sowie trotz Therapie ein Fortschreiten der ILD innerhalb der letzten 24 Monate zeigten. Insgesamt 663 ILD-Patienten wurden für ≥52 Wochen im Verhältnis 1:1 auf 2x täglich orales Nintedanib 2x täglich 150 mg oder Placebo randomisiert (meist auf dem Boden einer Standardtherapie mit Mycophenolat Mofetil oder MTX), darunter wiesen in einer Subgruppenanalyse 26 % eine mit einer systemischen Autoimmunerkrankung assoziierte ILD auf, zumeist eine RA-ILD, seltener eine SSc- oder Mischkollagenosen-assoziierte (MCTD)-ILD auf. Die Reduktion der FVC-Abnahme (102,7 ml/Jahr; -58 % vs. Placebo) unter Nintedanib in diesem Kollektiv entsprach etwa jener in der Gesamtkohorte (Δ107 ml/ Jahr), somit könnten künftig Patienten mit RA-ILD (Δ117,9 ml/ Jahr) ebenso wie jene mit SSc-ILD (Δ120,7 ml/Jahr) von Nintedanib profitieren.

Nintedanib: Aktuelles Update zur INBUILD-Studie Auf dem EULAR stellte nun Eric Matteson, Rochester (USA) zusätzliche Daten aus dieser „rheumatologischen“ Subgruppe mit 170 Patienten vor (89 RA-ILD, 39 SSc-ILD, 19 MCTD-ILD, 23 andere autoimmune ILD), die sich spezifisch mit dem Risiko (der Zeit bis) für Tod, akute Exazerbationen und der Krankheitsprogression befasste. Demzufolge zeigte sich über ein Follow-up von bis zu 2 Jahren (720 Tage) eine unter Nintedanib geringere Sterblichkeit (9,8 vs. 12,5 %; Hazard ratio, HR 0,80) und Vorteile bezüglich der Zeit bis Tod oder ersten akuten Exazerbation (12,2 vs. 20,5 %, HR 0,58; p=0,17) und Krankheitsprogression oder Tod (40,2 vs. 53,4 %, HR 0,72; p=0,15). Zu beachten sind unter Nintedanib bestimmte Nebenwirkungen, vor allem Diarrhö, die aber bei den meisten Patienten beherrschbar sind. (1) Von einer Zulassungserweiterung von Nintedanib für autoimmune, progredient-fibrosierende ILD und somit auch RA-ILD ist relativ sicher auszugehen. Jedoch sollte auch daran erinnert werden, dass die Entwicklung einer ILD bei RA-Patienten häu-

fig mit einer unzureichenden Krankheitskontrolle verbunden ist – somit ist eine konsequente Therapieintensivierung inklusive z. B. bDMARDs die wichtigste präventive Maßnahme.

Wohl endgültige Entwarnung für Methotrexat bei RA-ILD Dass MTX bei der Entwicklung einer ILD bei RA-Patienten wohl eher keine relevante Rolle spielt, lässt die retrospektive Analyse eines nationalen Registers zu 263 mit Abatacept behandelten RA-ILD-Patienten durch spanische Rheumatologen um Carlos Fernández-Diaz, Santander, vermuten. Verglichen wurden hierin 46 Patienten, die Abatacept in Kombination mit MTX erhalten hatten, mit 217 Teilnehmern, die Abatacept als Monotherapie oder in Kombination mit einem anderen csDMARD erhalten hatten. Weder in Bezug auf Dyspnoe (mMRC-Score), Lungenfunktionstests (FVC, DLco) noch die Bildgebung (HRCT) konnte für MTX eine relevante Verschlechterung gegenüber dessen Nicht-Anwendung belegt werden, das Gros der Patienten lief stabil unter der Kombination aus Abatacept und MTX. (2) Bestätigt werden diese Befunde durch eine Analyse dänischer Experten um Else Helene Ibfelt, Kopenhagen, zu 30.512 RAPatienten, von denen 60 % MTX erhalten hatten. Weder nach 12 Monaten noch fünf Jahren nach der Diagnose war MTX mit einer erhöhten Inzidenz für eine ILD (HR 1,03 bzw. 1,00) oder eine akute oder chronische Lungenerkrankung (HR 0,48 bzw. 0,54) gegenüber der Allgemeinbevölkerung assoziiert. (3) Im Verbund mit weiteren Daten einer internationalen Fall-KontrollStudie von Pierre-Antoine Juge, Paris (Frankreich), und Kollegen, die bei 428 RA-Patienten mit und 741 ohne ILD sogar eine inverse Korrelation von MTX und RA-ILD-Risiko (Odds ratio 0,48; p=0,028) zeigte (4), können die diesbezüglichen Befürchtungen wohl endgültig ad acta gelegt werden. m Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 76 (Abstr. OP0115) 2 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 972 (Poster SAT0075) 3 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 147 (Abstr. OP0232) 4 Ann Rheum Dis 2020; 79(Supl1): 25 (Abstr. OP0036)

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SPONDYLOARTHRITIDEN EINSCHLIESSLICH PSORIASIS-ARTHRITIS

Kongressbericht zum Online-EULAR 2020 Sowohl zur axialen Spondyloarthritis (axSpA) als auch Psoriasis-Arthritis (PsA) wurden auf dem EULAR 2020 eine Vielzahl interessanter Studien präsentiert. Bei der axSpA wurden neue Daten zur nicht-röntgenologischen (nr)-axSpA zu den Interleukin (IL)-17A-Inhibitoren Secukinumab und Ixekizumab vorgestellt, bei der PsA standen axiale Manifestationen, die Strategiestudie CONTROL und zwei Phase-III-Studien zum Januskinase (JAK)-1-Inhibitor Upadacitinib im Fokus.

Axiale Spondyloarthritis In der paneuropäischen EMAS-Studie wurde die Zeit zwischen dem Beginn typischer Symptome und der Diagnosestellung auf der Basis einer Umfrage bei axSpA-Patienten untersucht. Die mittlere Diagnoseverzögerung betrug 7,4 Jahre, was gut mit den kürzlich publizierten Daten für Deutschland übereinstimmt. Mit einer längeren Diagnoseverzögerung assoziiert waren ein jüngeres Alter und die Anzahl der Spezialisten, die vor der Diagnosestellung besucht wurden. Insbesondere der letzte Punkt verdeutlicht die Notwendigkeit der breiten Implementierung von Strategien zur Früherkennung von Patienten mit hoher Wahrscheinlichkeit einer axSpA bei nicht-rheumatologischen Spezialisten. (1) Prof. Dr. med. Denis Poddubnyy Mehrere Arbeitsgruppen arbeiten aktuell an der Entwicklung von Algorithmen zur automatisierten Identifizierung (mittels künstlicher Intelligenz bzw. „Deep Learning“) von axSpA-typischen Veränderungen im MRT oder Röntgenbild. Erste Ergebnisse wurden auf dem EULAR vorgestellt. Auf der Basis der Experten-Beurteilung von 108 Wirbelsäulen-MRTs von Patienten mit r-axSpA wurde ein neuronales Netz entwickelt, das aktive entzündliche Veränderungen mit der Genauigkeit von 67 % identifizieren konnte. Diese bescheidene Genauigkeit kann mit Sicherheit mit der größeren Anzahl von Bildern verbessert werden. Besonders interessant wäre jedoch eine autoFür EUZulassung

je p<0,05 vs. Placebo

ASAS40-Ansprechen (%)

Für USZulassung je p<0,05 vs. Placebo

42,2 40

41,5 29,2

30 20

19,9 Secukinumab 150 mg s.c. mit Aufsättigung Secukinumab 150 mg s.c. ohne Aufsättigung Placebo

10 0

39,8 35,4

20 24 28 32 36 40 44 48 52

Abb. 1: Primäre Endpunkte der PREVENT-Studie (ASAS40 zu Woche 16 und Woche 52) bei TNFi-naiven Patienten mit nr-axSpA unter Secukinumab versus Placebo (3)

matisierte Identifizierung von SpA-typischen Veränderungen in den Sakroiliakalgelenken (SIG). (2) Kürzlich wurden zwei IL-17A-Inhibitoren (Secukinumab und Ixekizumab) in Europa und in den USA für die Indikation nraxSpA zugelassen. Die Zulassung erfolgte nach dem erfolgreichen Abschluss von zwei ähnlichen Phase-III-Studien. In der PREVENT-Studie wurde Secukinumab 150 mg s.c. (mit und ohne Aufsättigung) mit Placebo über 52 Wochen verglichen. Die Studie hatte zwei primäre Endpunkte: das ASAS40Ansprechen zu Woche 16 für die europäische und zu Woche 52 für die US-Zulassung. Obwohl die Studie über 52 Wochen placebokontrolliert war, konnten Patienten, die auf Placebo nicht ausreichend angesprochen hatten, ab Woche 16 auf Secukinumab umsteigen (Rescue). In diesem Falle galten sie für die endgültige Analyse als Non-Responder. Secukinumab zeigte eine deutliche Überlegenheit gegenüber Placebo sowohl zu Woche 16 als auch 52 (Abb. 1). Bemerkenswert ist der fehlende Unterschied beim Therapieansprechen zwischen Patienten mit und ohne Aufsättigung zu Behandlungsbeginn und ein hohes Ansprechen auf Placebo, was erneut auf eine höhere Heterogenität der „nicht-röntgenologischen“ Gruppe im Vergleich zur ankylosierenden Spondylitis (= r-axSpA) hinweist. (3) Ixekizumab zeigte seine Wirksamkeit bei nr-axSpA in der ähnlich konzipierten 52-wöchigen, placebokontrollierten COASTX-Studie, die bereits vollständig publiziert ist. Aktuell präsentiert wurden Ergebnisse einer Post-hoc-Analyse bei Patienten, die nach MRT- und/oder CRP-Positivität stratifiziert wurden.

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Psoriasis-Arthritis Die „axiale PsA“ steht weiterhin im Fokus der aktuellen PsAForschung. Auf dem EULAR gab es zwei Beiträge zum Therapieansprechen bei dieser Krankheitsform. In der MAXIMISE-Studie wurden 498 PsA-Patienten mit axialer Beteiligung (BASDAI ≥4 plus Rückenschmerz ≥40 auf einer 0-100 Skala) 1:1:1 auf s.c. Secukinumab 300 mg, 150 mg oder Placebo für 12 Wochen randomisiert. Die Post-hoc-Analyse der MRTDaten zeigte, dass lediglich etwa die Hälfte der Patienten aktive entzündliche Veränderungen im Achsenskelett hatten. In dieser Gruppe wurde – wie in der Gesamtgruppe – ein gutes ASAS40-Ansprechen gezeigt. Leider wurden keine Daten zum Ansprechen bei MRT-negativen-Patienten präsentiert. (5) Zudem wurde eine Post-hoc-Analyse von zwei Phase-III-Studien mit dem IL-23-Inhibitor Guselkumab bei PsA präsentiert. In dieser wurden nur PsA-Patienten mit bildgebendem Nachweis einer Sakroiliitis (in der Vergangenheit mit jeglichen bildgebenden Methoden oder aktuell mittels Röntgen) berücksichtigt. In dieser Patientengruppe führte Guselkumab zu einer signifikanten Reduktion der axialen Symptome (insbesondere von Rückenschmerzen) verglichen mit Placebo. (6) Diese Ergebnisse sind insbesondere im Kontext von negativen Resultaten aus den Studien mit IL-12/23- und IL-23-Inhibitoren (Ustekinumab bzw. Risankizumab) bei der primären axialen SpA interessant. In jedem Falle ist eine einheitliche Definition der axialen PsA notwendig (eine solche wird aktuell im Rahmen einer gemeinsamen ASAS-GRAPPA-Initiative entwickelt), um valide Studienergebnisse prospektiv produzieren zu können. In der Phase-IV CONTROL-Studie wurden zwei Strategien bei PsA-Patienten, die auf Methotrexat (MTX) in der Dosis 15 mg/ Woche nicht ausreichend angesprochen hatten (keine minimale Krankheitsaktivität = MDA erreicht), verglichen: Steigerung der MTX-Dosis auf 20-25 mg bzw. die maximale tolerierbare Dosis oder Hinzunahme von Adalimumab 40 mg s.c. alle 2 Wo-

chen. Nach 16 Wochen erreichten signifikant mehr Patienten im Adalimumab + MTX 15 mg-Arm den MDA-Status verglichen mit dem MTX-Steigerungsarm (41,5 vs. 13,1 %; p<0,001). (7) Diese Daten zeigten, dass beim initialen nicht ausreichenden Ansprechen auf MTX in der Standarddosis 15 mg nur ein relativ kleiner Anteil von Patienten von einer Dosissteigerung profitiert. Das offene Studiendesign sollte jedoch als potentielle Quelle einer systematischen Verzerrung angemerkt werden. In der Phase-III-Studie SELECT-PsA 1 wurde der JAK-1-Inhibitor Upadacitinib (15 bzw. 30 mg 1x täglich) mit Placebo und Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen bei Patienten mit Versagen auf csDMARDs verglichen. Eine Besonderheit dieser Studie war die Möglichkeit des statistischen Vergleiches von Upadacitinib und Adalimumab. Nach 12 Wochen war das ACR20Ansprechen (primärer Endpunkt) auf Upadacitinib in beiden Armen signifikant besser als unter Placebo (Abb. 2). Außerdem konnte für beide Dosierungen einer Nicht-Unterlegenheit gegenüber Adalimumab und für Upadacitinib 30 mg sogar eine Überlegenheit gezeigt werden. (8) Auch nach bDMARD-Versagen konnte der JAK-1-Inhibitor in der Phase-III-Studie SELECTPsA-2 überzeugen, mit wiederum etwas besserer Wirksamkeit der höheren Dosis. (9) Es bleibt abzuwarten, ob Upadacitinib 30 mg zur Zulassung für die Indikation PsA eingereicht wird, da für die RA lediglich die 15 mg-Dosis zugelassen ist. m Prof. Dr. med. Denis Poddubnyy Leiter der Rheumatologie am Campus Benjamin Franklin – Medizinische Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin Hindenburgdamm 30, 12203 Berlin

100

80 ACR20-Ansprechen (%)

Alle Patienten der COAST-X-Studie hatten per Einschlusskriterien objektive Entzündungszeichen der SIG im MRT und/oder ein erhöhtes CRP – beides bekannte Prädiktoren eines guten Ansprechens auf antientzündliche Therapien bei axSpA. In der Analyse konnte man keine klare Abhängigkeit zwischen Mono(CRP oder MRT) oder Doppelpositivität (CRP und MRT) und dem Ansprechen feststellen, obwohl die zugelassene Ixekizumab-Dosis (80 mg alle 4 Wochen) einen Trend für bessere Wirksamkeit in der letzteren Gruppe zeigte. (4) Das Vorliegen von objektiven Entzündungszeichen (CRP oder MRT-Positivität) ist eine der Voraussetzungen für die Initiierung der Therapie mit TNFa- oder IL-17A-Inhibitoren entsprechend der aktuellen europäischen Zulassung bei nr-axSpA.

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

Placebo Upadacitinib 15 mg alle p<0,001 vs. Placebo

Upadacitinib 30 mg Adalimumab 40 mg 79

Woche 12

Abb. 2: ACR20-Ansprechen (primärer Endpunkt) auf Upadacitinib bzw. Adalimumab versus Placebo zu Woche 12 bei PsAPatienten in der SELECT-PsA-1-Studie (8)

Literatur: 1 Garrido-Cumbrera M et al., Ann Rheum Dis 2020, 79(Suppl1): 173 (Abstr. OP0278) | 2 Jamaludin A et al., Ann Rheum Dis 2020, 79(Suppl1): 40 (Abstr. OP0060) | 3 Braun J et al., Ann Rheum Dis 2020, 79(Suppl1): 69 (Abstr. OP0106) | 4 Maksymowych WP et al., Ann Rheum Dis 2020, 79(Suppl1): 432 (Poster THU0395) | 5 Baraliakos X et al., Ann Rheum Dis 2020, 79(Suppl1): 35 (Abstr. 0053) | 6 Helliwell P et al., Ann Rheum Dis 2020, 79(Suppl1): 36 (Abstr. 0054) | 7 Coates LC et al., Ann Rheum Dis 2020, 79(Suppl1): 33 (Abstr. OP0050) | 8 McInnes I et al., Ann Rheum Dis 2020, 79(Suppl1): 12 (Abstr. LB0001) | 9 Genovese MC et al., Ann Rheum Dis 2020, 79(Suppl1): 139 (Abstr. OP0223)

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AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Neue Erkenntnisse vom EULAR 2020 im Überblick Im Vergleich zur Psoriasis-Arthritis, zu der es auf dem EULAR 2020 zahlreiche neue Studien gab, war es rund um die axiale Spondyloarthritis (axSpA) vergleichsweise ruhig. Rechtzeitig zum Kongress hatte der IL-17A-Inhibitor Ixekizumab auf Basis des COAST-Studienprogramms die Zulassung für die röntgenologische sowie auch nicht-röntgenologische axiale SpA erhalten (r-/nraxSpA), kurz zuvor war Secukinumab auf Grundlage der Phase-III-Studie PREVENT als erster Vertreter dieser bDMARD-Klasse zusätzlich für die Behandlung der nr-axSpA zugelassen worden. Hier soll noch kurz auf deren noch ausstehende 52-Wochen-Daten eingegangen werden. Auch zu Anti-TNF-Therapien wurden mehrere Studien gezeigt. Interessant war vor allem die TICOSPAStudie, die erstmals Vorteile für das Treat-to-target (T2T)-Prinzip bei axialer SpA aufzeigte.

Die von Jürgen Braun, Herne, vorgestellte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte PREVENT-Studie untersuchte Secukinumab 150 mg s.c. bei nr-axSpA. Aus regulatorischen Gründen waren zwei Analysepläne für die EU (Woche 16) und USA (Woche 52) für die Zulassung erforderlich, jetzt präsentiert wurden die 52-Wochen-Daten.

PREVENT-Studie: Secukinumab über 52 Wochen effektiv

ASAS40-Ansprechen in Woche 16 und 52 (%)

In PREVENT wurden 555 Patienten mit nr-axSpA nach den ASAS-Klassifikationskriterien und erhöhtem CRP und/oder Sakroiliitis im MRT rekrutiert und 1:1:1 auf Secukinumab 150 mg mit (LD) oder ohne Aufsättigung (NL) oder Placebo randomisiert (90 % Anti-TNF-naiv, 56-58 % erhöhtes CRP, 7175 % mit Sakroiliitis im MRT). Der LD-Arm erhielt Secukinumab in Woche 0, 1, 2, 3 und 4 und dann alle 4 Wochen (Q4W) bis Woche 52, die NL-Gruppe erhielt Secukinumab in Woche 0 und Placebo in Woche 1, 2 und 3 und dann Secukinumab Q4W bis Woche 52, Placebo wurde analog zum LD-Schema gegeben. Ab Woche 20 war ein Wechsel auf open-label Secukinumab Secukinumab 150 mg s.c. LD Secukinumab 150 mg s.c. NL Placebo

50 41,5

42,2

39,8

35,4 29,2

19,9

Woche 16

oder eine Standardtherapie erlaubt, wovon bis Woche 48 52,1 % (LD), 49,2 % (NL) und 67,4 % (Placebo) der Studienteilnehmer Gebrauch machten. Primärer Endpunkt war das ASAS40-Ansprechen in Woche 16 bzw. 52 bei Anti-TNF-naiven Patienten (NRI). In allen drei Behandlungsarmen blieben etwa 86 % der Patienten bis Woche 52 auf ihrer Therapie. Der primäre ASAS40Endpunkt bei Anti-TNF-naiven Patienten wurde in Woche 16 mit 41,5 (LD) und 42,2 (NL) versus 29,2 % (Placebo) ebenso signifikant erreicht wie in Woche 52 (35,4 und 39,8 vs. 19,9 %; alle p<0,05) (Abb. 1). Auch in der Gesamtpopulation zeigte sich Secukinumab 150 mg (LD oder NL) in den sekundären Endpunkten in Woche 16 und 52 fast durchweg signifikant überlegen, so in Woche 52 im ASAS40-Ansprechen (33,5 und 38,0 vs. 19,4 %) und im BASDAI 50-Ansprechen (30,8 und 35,3 vs. 19,9 %) (alle p<0,05). Überdies wurden in Woche 16 Sakroiliakalgelenks (SIG)-Ödeme im Berlin-MRT-Score signifikant im Vergleich zu Placebo reduziert (-1,68 und -1,03 vs. -0,39; p=0,0197 bzw. p=0,026). Das Sicherheitsprofil war konsistent mit früheren Studien. (1)

Kurz gemeldet: Neue Studien zu Anti-TNF-Therapien Um gleich bei der nr-axSpA zu bleiben, gab es hierzu zwei Studien zu Etanercept. In der placebokontrollierten PrevAS-Studie wurde bei 80 Patienten mit Verdacht auf nr-axSpA (entzündlicher Rückenschmerz, HLA-B27+ und ≥1 SpA-Merkmale oder HLA-B27- und ≥2 SpA-Merkmale, BASDAI ≥4) untersucht, ob eine frühe Therapie mit Etanercept sinnvoll ist. Nach 16 Wochen waren laut Tamara Rusman, Amsterdam (Niederlande), nur im Trend Vorteile im ACR20 (17 vs. 11 %) und ASDAS-CRP (25 vs. 13 %) versus Placebo erkennbar, eine solch frühe, quasi präventive Therapie scheint eher wenig sinnvoll. (2)

Woche 52

Abb. 1: PREVENT: Signifikante Überlegenheit im ASAS40-Ansprechen von Secukinumab 150 mg vs. Placebo nach 16 und 52 Wochen bei nr-axSpA-Patienten (1)

Umgekehrt wurde in der offenen RE-EMBARK-Studie untersucht, ob bei 122 nr-axSpA-Patienten, die unter Etanercept und NSAR eine inaktive Erkrankung (ASDAS-CRP <1,3) erreichten, der TNFα-Inhibitor abgesetzt werden kann. Laut Filip van den

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Bosch, Gent (Belgien), behielten nach 40 Wochen 24 % diesen Status, bei 50 % wurde ein ASDAS-ESR <2,1 für ≥16 Wochen verzeichnet. Von den Patienten mit einem Schub (ASDAS-ESR ≥2,1), dies war bei 50 % binnen 16 Wochen der Fall, erreichten 62 % bei erneuter Etanercept-Gabe wieder einen ASDAS-CRP <1,3. (3) Etanercept sollte bei nr-axSpA also besser nur temporär pausiert werden, im Zweifel erscheint eine Dosisreduktion durch eine Intervallverlängerung sinnvoller. Xenofon Baraliakos, Herne, stellte die 4-Jahres-MRT-Daten aus der RAPID-axSpA-Studie zu Certolizumab Pegol vor. In einem breiten Kollektiv (nr-/r-axSpA) wurde der Frage nachgegangen, welchen Einfluss frühe, persistierende entzündliche Veränderungen auf die Prävalenz von Fettläsionen in der Wirbelsäule ausüben. Im Ergebnis zeigte sich, dass eine bis Woche 12 trotz Certolizumab persistierende Entzündung mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für Fettläsionen assoziiert war (adjustierte Odds ratio, OR von 1,80 für eine vs. keine Fettläsion nach 48 Wochen, 2,54 nach 96 Wochen und schließlich 3,91 nach 204 Wochen). Eine stringente Reduktion der Entzündung bis Woche 12 scheint allerdings das Risiko für die Entwicklung von Fettläsionen nach vier Jahren zu reduzieren, was zugleich die erhebliche Bedeutung einer frühen, effektiven und langfristigen antientzündlichen Therapie mit in diesem Fall einem TNFαInhibitor unterstreicht. (4) Von Interesse war zudem eine von Ulf Lindström, Lund (Schweden), vorgestellte retrospektive Analyse zu 3.568 SpA-Patienten zum Auftreten einer anterioren Uveitis unter TNFα-Inhibitoren und Secukinumab. Neue Fälle einer anterioren Uveitis waren insgesamt sehr selten, das Risiko war unter Secukinumab etwas höher als unter Adalimumab. Gegenüber letzterem und Infliximab wurde auch eine gerinfügig höhere Inzidenz unter Etanercept beobachtet. (5)

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lere ASDAS betrug zu Baseline 3,0, der ASAS-HI 8,6. Die letzte Visite in Monat 12 nahmen je 90 % der Teilnehmer in beiden Gruppen in Anspruch. Obwohl 47,3 vs. 36,1 % der Patienten im TC- und UC-Arm den primären Endpunkt in Monat 12 erreichten, war dieser Unterschied mit keinem der beiden angewandten Cluster-adjustierten Modelle signifikant (p=0,07 bzw. =0,09) (Abb. 2). In allen sekundären Endpunkten zeigten sich im Trend aber dennoch teils klare Vorteile für den TC-Arm, signifikant waren diese unter anderem beim Erreichen einer niedrigen Krankheitsaktivität im ASDAS-LDA (76,5 vs. 59,5 %; p<0,01 bzw. =0,03), im ASAS20(94,9 vs. 85,9 %; p<0,01 bzw. =0,03) und ASAS40-Ansprechen (52,3 vs. 34,7 %; p<0,01 bzw. =0,03) sowie BASDAI 50-Ansprechen (79,0 vs. 43,8 %; p=0,01 bzw. =0,03) (Abb. 2). Mit 56,2 vs. 27,2 % wurden im TC-Arm häufiger bDMARDs verordnet. Keine Unterscheide zeigten sich im Hinblick auf Infektionen (15 vs. 16), zwei schwere Infektionen wurden im UC-Arm verzeichnet. In der Gesamtschau wurde zwar formal der primäre Endpunkt verpasst, aber dennoch spricht das insgesamt bessere Outcome doch für eine T2T-Strategie bei axSpA, zumal aufgrund des Settings in erfahrenen Zentren auch die Ergebnisse im UC-Arm sehr gut waren, sodass die Unterschiede wohl auch deshalb nicht größer ausfielen. (6) m Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 69 (Abstr. OP0106) 2 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 72 (Abstr. OP0110) 3 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 70 (Abstr. OP0107) 4 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 67 (Abstr. OP0104) 5 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 9 (Abstr. OP0014) 6 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 413 (Poster THU0370)

Ergebnisse der TICOSPA-Studie im Überblick 80

79,0

TC-Arm UC-Arm

70 Patienten mit Ansprechen (%)

Zwar soll auch bei axSpA nach dem Treat-to-target (T2T)-Prinzip vorgegangen werden, an Evidenz aus Studien mangelte es jedoch. Daher lauf derzeit gleich drei Studien hierzu, die Ergebnisse der ersten, TICOSPA, wurden von Anna Moltó, Paris (Frankreich), vorgestellt. In der pragmatischen, Cluster-randomisierten, kontrollierten Studie wurden 160 Patienten mit axSpA (gemäß ASAS-Kriterien, nicht optimal mit NSAR versorgt, bDMARD-naiv, ASDAS >2,1) an 18 Expertenzentren in Frankreich, Belgien und den Niederlanden im Verhältnis 1:1 auf eine T2T-Strategie nach den EULAR-Empfehlungen mit Ziel ASDAS <2,1 und Visiten alle 4 Wochen (TC) oder eine Standardversorgung (Entscheidungen durch Arzt, Visiten alle 12 Wochen) (UC) randomisiert. Primärer Endpunkt war eine Verbesserung im ASAS Health Index (HI) um ≥30 % nach 12 Monaten. Die Patienten waren im Mittel 37,9 Jahre alt, die Krankheitsdauer betrug 3,7 Jahre, 51,2 % waren Männer. Radiologische Schäden der SI-Gelenke, eine Sakroiliitis im MRT und HLA-B27-Positivität lagen bei 46,9, 81,9 und 75,0 % der Patienten vor. Der mitt-

60 50 40

52,3

47,3

43,8 36,1

34,7

30 20 10 0

ASAS-HI Verbesserung ≥30 %

ASAS40Ansprechen

BASDAI 50Ansprechen

Abb. 2: TICOSPA: Vorteile einer T2T-Strategie (TC) nach 12 Monaten in puncto ASAS-HI-Verbesserung um ≥30 %, ASAS40und BASDAI 50-Ansprechen (6)

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PSORIASIS-ARTHRITIS

Zwei Phase-III-Studien zu Upadacitinib und mehr im Fokus In keiner anderen Indikation wurden in den letzten Jahren so viele neue Therapien zugelassen wie für die Psoriasis-Arthritis (PsA). Mit Tofacitinib ist bereits ein erster Januskinase (JAK)-Inhibitor bei PsA verfügbar, nach den zwei auf dem EULAR 2020 vorgestellten erfolgreichen Phase-III-Studien SELECT-PsA-1 und -2 dürfte Upadacitinib in Bälde ebenfalls zugelassen werden (und auch zu Filgotinib läuft derzeit eine Phase-III-Studie). In Kürze zugelassen wird auch der Interleukin (IL)-23 Inhibitor Guselkumab, der – etwas überraschend – scheinbar auch bei axialen Manifestationen wirksam ist. Letzteres gilt auch für Secukinumab, zu dem die entsprechenden 52-Wochen-Daten der MAXIMISE-Studie präsentiert wurden. Die EXCEED-Studie zu Secukinumab belegt, ebenso wie zuvor SPIRIT-H2H für Ixekizumab, ein Gelenkansprechen auf mindestens Augenhöhe mit Adalimumab bei zugleich besserer Wirksamkeit auf die Psoriasis. Nach Versagen auf Methotrexat (MTX) erwies sich in der CONTROL-Studie die Zugabe von Adalimumab einer MTX-Dosiseskalation überlegen.

Zunächst zu der von Kongresspräsident Ian McInnes, Glasgow (Großbritannien), als Late-breaking Abstract vorgestellten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIIStudie SELECT-PsA-1. In diese eingeschlossen wurden 1.705 Patienten mit aktiver PsA (SJC ≥3 und TJC ≥3), aktiver (oder auch früherer) Psoriasis und auf ≤2 Nicht-bDMARDs, die im Verhältnis 1:1:1:1 auf Upadacitinib 1x 15 oder 1x 30 mg/Tag, Adalimumab 40 mg s.c. alle 2 Wochen oder Placebo randomisiert wurden. Sie mussten zuvor auf ≥1 Nicht-bDMARD versagt oder eine Intoleranz dagegen haben. 53,2 % waren Frauen, das mittlere Alter betrug 50,8 Jahre, die Zeit seit PsA-Diagnose 6,1 Jahre, der SJC66/TJC68 betrug 11 bzw. 20. 82 % waren auf ≥1 Nicht-bDMARD, von diesen erhielten 84 % MTX mit oder ohne zusätzliches csDMARD. Primärer Endpunkt war das ACR20Ansprechen in Woche 12 gegenüber Placebo, zusätzlich wurde gegenüber Adalimumab auch die Nicht-Unterlegenheit und Überlegenheit im ACR20 und Überlegenheit im HAQ-DI und Schmerz (NRS) getestet. Sekundäre Endpunkte waren z. B. in Woche 12 das ACR50/70-Ansprechen, in Woche 16 ein

ACR-Ansprechraten in Woche 12 (%)

Placebo Upadacitinib 15 mg Upadacitinib 30 mg Adalimumab 40 mg

60 52

50 40

10 0

2 ACR20

ACR50

ACR70

Abb. 1: SELECT-PsA-1: ACR20/50/70-Ansprechen auf Upadacitinib vs. Adalimumab und vs. Placebo in Woche 12 bei PsAPatienten mit csDMARD-Versagen (1)

Investigator's Global Assessment (IGA) Psoriasis-Score von 0/1 und PASI 75-Ansprechen sowie in Woche 24 die radiologische Progression im modifizierten Sharp/van der Heijde-Score (mTSS), das Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA) und Resolution von Enthesitis (Leeds Enthesitis Index, LEI=0) und Daktylitis (Leeds Dactylitis Index, LDI=0).

SELECT-PsA-1: Upadacitinib auf Augenhöhe mit Adalimumab In Woche 12 betrug das ACR20-Ansprechen 70,6 bzw. 78,5 % unter Upadacitinib 15 und 30 mg versus 36,2 % unter Placebo ( je p<0,001) und 65,0 % unter Adalimumab ( je p<0,001 für Nicht-Unterlegenheit und p<0,001 für Überlegenheit der 30 mg-Dosierung). Auch im ACR50 bzw. 70-Ansprechen zeigten sich signifikante Vorteile von Upadacitinib gegenüber Placebo (37,5 bzw. 51,8 % vs. 13,2 % und 15,6 bzw. 25,3 % vs. 2,4 %), für die 30 mg-Dosierung war dies auch gegenüber Adalimumab (37,5 bzw. 13,8 %) erneut signifikant. Bereits nach 2 Wochen waren deutliche Effekte evident. In allen weiteren sekundären Endpunkten fanden sich gleichfalls signifikante Verbesserungen durch den JAK-1-Inhibitor versus Placebo sowie für die 15 und 30 mg-Dosierung versus Adalimumab im HAQ-DI und die 30 mg-Dosierung versus Adalimumab in puncto Schmerz. Ein PASI 75-Ansprechen in Woche 16 wurde bei je ca. 62 % vs. 21 bzw. 53 % der Patienten verzeichnet, ähnlich war das Bild auch im IGA-Score. In Woche 24 belief sich die Veränderung im mTSS auf -0,04 und 0,03 vs. 0,25 unter Placebo (p<0,001) sowie 0,01 unter Adalimumab. In Bezug auf Enthesitis und Daktylitis erreichten eine Symptomfreiheit (LEI=0) 54 und 58 vs. 32 % (Placebo) bzw. 47 % (Adalimumab) bzw. (LDI=0) 77 und 80 vs. 40 bzw. 74 % der Patienten mit diesen Manifestationen zu Baseline, eine MDA erreichten 36 und 45 vs. 12 bzw. 33 %. Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (TEAE) und schwere TEAE und Infektionen waren vergleichbar unter Upadacitinib 15 mg, Placebo und Adalimumab, traten aber etwas häufiger im 30 mg-Arm auf. Es gab keine unerwarteten Sicherheitssignale unter Upadacitinib. (1)

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SELECT-PsA-2: Hohe Effektivität nach bDMARD-Versagen

CONTROL: Gute Argumente für raschere bDMARD-Therapie

Die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie SELECT-PsA-2, in der Upadacitinib bei Patienten mit aktiver PsA und Versagen oder Intoleranz von ≥1 bDMARD (die Einschlusskriterien waren ansonsten quasi identisch zu jenen in SELECT-PsA-1) untersucht wurde, trug Mark C. Genovese, Palo Alto (USA), vor: In der Studie wurden 641 Patienten (54,3 % Frauen, mittleres Alter 53,4 Jahre, Dauer seit PsA-Diagnose 10,1 Jahre) im Verhältnis 1:1:1 auf Upadacitinib 1x 15 oder 1x 30 mg/Tag oder Placebo randomisiert (stratifiziert nach csDMARD-Einnahme, Anzahl vorheriger bDMARDs und Grad der Psoriasis). 61 % der Teilnehmer hatten auf ein bDMARD versagt, 18 % auf zwei und 13 % auf ≥3, der mittlere SJC66 und TJC68 zu Baseline betrugen 12 bzw. 25.

Die für die Strategiewahl wichtige internationale, randomisierte, kontrollierte Phase-IV-Studie CONTROL stellte Laura C. Coates, Oxford (Großbritannnien), vor, die sich mit der Frage beschäftigte, ob bei PsA-Patienten, die unter MTX 15 mg unzureichend eingestellt sind, zum Erreichen einer MDA als Zielkriterium besser die MTX-Dosis eskaliert oder die Therapie um ein bDMARD (hier Adalimumab) ergänzt werden sollte. In die Open-label-Studie wurden insgesamt 246 bDMARD-naive Patienten (50 % Frauen, mittleres Alter 50 Jahre) mit aktiver PsA (keine MDA und ein SJC/TJC je ≥3; im Mittel SJC/TJC 11 bzw. 22) trotz MTX 15 mg/Woche für ≥4 Wochen eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 auf Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen (plus MTX 15 mg) oder eine Eskalation auf MTX 20-25 mg oder die höchste tolerierte Dosis (im Mittel 21,8 mg, 55 % orales MTX) für 16 Wochen randomisiert. Primärer Endpunkt war das Erreichen einer MDA in Woche 16, sekundäre Endpunkte das ACR20- und PASI 75-Ansprechen, der ΔHAQ-DI und Enthesitis (LEI).

Im Ergebnis erreichten in Woche 12 signifikant mehr Patienten unter Upadacitinib 15 und 30 mg ein ACR20-Ansprechen (56,9 und 63,8 vs. 24,1 %; je p<0,0001). Ein vergleichbares Bild zeigte sich auch für das ACR50/70-Ansprechen (32 und 38 vs. 5 % bzw. 9 und 17 vs. 1 %; p<0,05) (Abb. 2). Statistisch signifikant besser schnitten beide Upadacitinib-Arme auch in allen anderen sekundären Endpunkten ab, so z. B. im ΔHAQ-DI (-0,30 und -0,41 vs. -0,10), ΔSF-36 PCS (5,2 und 7,1 vs. 1,6) und ΔFACIT-F (5,0 und 6,1 vs. 1,3) ( je p<0,0001). Auch im Hautansprechen (PASI 75/90/100: 52 und 56 vs. 16 %, 35 und 45 vs. 8 % und 25 und 32 vs. 6 %; IGA-Score 0/1: 37 und 40 vs. 9 %) sowie der Resolution von Enthesitis (LEI=0: 43 und 45 vs. 15 %) und Daktylitis (LDI=0: 58 und 68 vs. 28 %) waren Upadacitinib 15 und 30 mg in Woche 16 signifikant Placebo überlegen. Eine MDA in diesem schwierigen Patientenkollektiv erreichten in Woche 24 immerhin 25 und 29 vs. 3 % der Teilnehmer. Das Sicherheitsprofil von Upadacitinib entsprach den Erwartungen, alle und schwere TEAE traten etwas häufiger unter der 30 mgDosierung auf. (2) Take-home-message: Sowohl bei auf csDMARDs- als auch bDMARDs versagenden PsA-Patienten zeigte sich Upadacitinib in allen Kerndomänen (Gelenke, Haut, Enthesitis und Daktylitis) Placebo signifikant überlegen und (im ersten Kollektiv) zudem auf Augenhöhe mit Adalimumab. Die besten Therapieergebnisse wurden durchgehend mit der 30 mg-Dosierung erreicht, die sich in SELECT-PsA-1 auch Adalimumab überlegen zeigte (ACR20, HAQ-DI und Schmerz). Ob diese auch zugelassen wird erscheint fraglich, dies wäre aber trotz des etwas höheren Risikos für TEAE im Sinne einer individuellen Risiko/Nutzen-Abwägung eigentlich wünschenswert. Die Daten beider Studien sind absolut positiv zu bewerten, lediglich im Hautansprechen bleibt zu konstatieren, dass hier IL-17- und (künftig) IL-23-Inhibitoren wohl das Non-plus-Ultra bei aktiver PsA sind und bleiben.

Das Ergebnis war eindeutig: Im Kombinations- gegenüber dem Eskalationsarm erreichten 41,5 vs. 13,1 % der Patienten eine MDA in Woche 16 (p<0,001) (Abb. 3), stratifiziert nach einer vorherigen Dauer der MTX-Therapie ≤ oder >3 Monate waren es 42,2 vs. 9,8 % bzw. 40,7 vs. 16,4 %. Auch im ACR20/50/70Ansprechen war die Adalimumab plus MTX-Kombination jeweils signifikant überlegen mit 67,5 vs. 32,8 %, 45,5 vs. 16,4 % und 30,9 vs. 8,2 % ( je p<0,001), ebenso im PASI 75/90/100-Ansprechen mit 73,1 vs. 31,0 %, 57,7 vs. 18,4 % und 29,5 vs. 9,2 % ( je p<0,001) sowie im ΔHAQ-DI mit -0,5 vs. -0,3 und ΔLEI mit -1,9 vs. -1,1 ( je p<0,01). Alle und schwere TEAE waren in beiden Armen vergleichbar, nur Infektionen traten im AdalimumabArm (33 vs. 20 %) häufiger auf. Auch wenn man sicher einwenden kann, dass die MTX-Therapie zu selten s.c. gegeben wurde und (vielleicht auch deshalb) im Schnitt nur auf 22 mg →

80 70

Placebo Upadacitinib 15 mg Upadacitinib 30 mg

60 Responders (%)

Als primärer Endpunkt diente wiederum das ACR20-Ansprechen in Woche 12, die sekundären Endpunkte waren weitgehend identisch mit jenen aus SELECT-PsA-1.

50 38

40 30

32 24

10 0

5 ACR20

1 ACR50

ACR70

Abb. 2: SELECT-PsA-2: ACR20/50/70-Ansprechen auf Upadacitinib vs. Placebo in Woche 12 bei PsA-Patienten mit vorherigem bDMARD-Versagen (2)

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(85 % erreichten eine MTX-Dosierung ≥20 mg) eskaliert werden konnte, sprechen die Daten doch relativ klar für eine frühere Kombination von MTX mit Adalimumab. (3)

IL-23-Inhibition: Update zu Tildrakizumab und Guselkumab Nur kurz eingegangen sei angesichts der Fülle der Studien zur PsA auf die 52-Wochen-Daten einer von Philip J. Mease, Seattle (USA), vorgestellten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie zu dem gegen IL-12p19 gerichteten monoklonalen Antikörper Tildrakizumab. Nach 24 Wochen waren für alle Dosierungen (s.c. 200 mg alle 4 Wochen, 200 oder 100 mg alle 12 Wochen) signifikante Vorteile versus Placebo gezeigt worden. Danach hatten alle Patienten bis Woche 52 weiter (oder neu) Tildrakizumab 200 mg (Q4W oder Q12W) oder 100 mg Q12W erhalten. Die ehemaligen Placebo-Patienten holten rasch auf (Gelenk- und Hautansprechen), das ACR20/50/70-Ansprechen bei durchgehender Tildrakizumab-Therapie steigerte sich unter den 200 mg-Regimen auf >80, 75 und 45-50 %, ein PASI 90-Ansprechen erreichten in Woche 52 72 bzw. 80 %. Für sehr gute Effekte scheint bei guter Verträglichkeit das 200 mg Q12W-Regime ausreichend zu sein. (4) Derzeit läuft mit INSPIRE-1 eine erste Phase-III-Studie zu Tildrakizumab bei PsA an, auf deren künftige Ergebnisse man bereits gespannt sein kann. Schon deutlich weiter (und kurz vor der Zulassung) ist nach zwei erfolgreichen Phase-III-Studien der IL-23-Inhibitor Guselkumab. Ein wiederum von Ian McInnes präsentiertes Poster behandelte die 52-Wochen-Daten der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten DISCOVER-2-Studie zu bDMARD-naiven PsA-Patienten, nachdem diese entweder mit Guselkumab s.c. 100 mg Q4W oder Q8W weitebehandelt oder in Woche 24 von Placebo auf Guselkumab Q4W umgestellt wurden. Nach 52 Wochen betrug die ACR20/50/70-Response 71-75 %, 46-48 % und 26-28 %, das PASI 90-Ansprechen 77-

p<0,001

Patienten mit MDA in Woche 16 (%)

50 41,5 40

20 13,1 10

Adalimumab + MTX

Dosiseskalation von MTX

Abb. 3: CONTROL: Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA) unter MTX 15 mg plus Adalimumab oder MTX-Dosiseskalation auf 20-25 mg in Woche 16 (3)

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82 % und 33-37 % erreichten eine MDA. Eine Resolution von und Enthesitis und Daktylitis erreichten 60-66 bzw. 81-82 % der Patienten. Das Sicherheitsprofil war unverändert gut. (5) In dieselbe Richtung weisen die 52-Wochen-Daten der DISCOVER-1-Studie zu bDMARD-naiven oder TNF-erfahrenen PsAPatienten. (6) Noch deutlich interessanter war vor dem Hintergrund, dass die IL-23-Inhibition bei Psoriasis und PsA sehr effektiv ist, nicht aber bei axialer Spondyloarthritis (SpA), eine von Philip Heliwell, Leeds (Großbritannien), vorgestellte gepoolte Analyse der beiden Phase-III-Studien zu 312 PsA-Patienten mit axialer Manifestation (im Röntgenbild bestätigte Sakroiliitis) zu Baseline. Nach 24 Wochen zeigten sich sowohl unter Guselkumab 100 mg Q8W als auch Q4W klare Vorteile versus Placebo im ΔBASDAI (-2,67 und -2,68 vs. -1,35), ΔWirbelsäulen-Schmerz (-2,73 und -2,48 vs. -1,30) und ΔASDAS-CRP (-1,43 und -1,46 vs. -0,71; alle p<0,001) sowie auch im BASDAI 50-Ansprechen (40,5 und 37,9 vs. 19,1 %; p<0,01). (7) Diese Daten scheinen erneut darauf hinzuweisen, dass die „axiale PsA“ sich von der originären axialen SpA unterscheidet.

IL-17-Inhibition mit Secukinumab: MAXIMISE und EXCEED im Fokus Direkt daran schließt die von Xenofon Baraliakos, Herne, vorgestellte erste randomisierte, placebokontrollierte MAXIMISEStudie der Phase-IIIb an, in der Secukinumab 300 und 150 mg gegen Placebo bei 498 PsA-Patienten mit axialer Manifestation (Wirbelsäulen-Schmerz ≥40/100, BASDAI ≥4) und Versagen auf ≥2 NSAR bis Woche 12 untersucht wurde. Danach wurden auch die Placebo-Patienten bis Woche 52 auf Secukinumab re-randomisiert. Nach 12 Wochen hatte sich im primären Endpunkt ASAS20 ein signifikant besseres Ansprechen auf Secukinumab (63,4 bzw. 66,9 % vs. 32 %) gezeigt, ebenso im ASAS40-Ansprechen (44,1 bzw. 39,7 %). Sowohl die durchgängig mit Secukinumab behandelten als auch die von Placebo darauf umgestellten Patienten erreichten im weiteren Verlauf in Woche 52 ein ASAS20-Ansprechen von 75-81 %, das ASAS40Ansprechen belief sich auf 54-69 %. Bereits in Woche 12 war unter Secukinumab 300 und 150 mg bei Patienten mit einem Baseline-Score ≥1 eine signifikante Reduktion im Berlin-MRTScore für die Gesamtwirbelsäule (-0,422 und -0,358 vs. -0,002; p=0,0031 bzw. p=0,0145) und Sakroiliakalgelenke (-0,628 und -0,561 vs. -0,090; p=0,0032 bzw. p=0,0107) nachgewiesen worden (Abb. 4). Somit ist Secukinumab bei guter Sicherheit auch in einem PsA-Kollektiv mit axialer Manifestation eine gute Therapiewahl. (8) Lediglich kurz erwähnt sei die bereits publizierte und in der letzten Ausgabe ausführlich besprochene randomisierte, doppelblinde Head-to-head-Studie EXCEED zu Secukinumab 300 mg und Adalimumab als erste bDMARD-Monotherapie bei auf ein csDMARD (meistens MTX) in versagenden PsA-Patienten. Die von Ian McInnes dargestellten Ergebnisse ähneln jenen der SPIRIT-H2H-Studie zu Ixekizumab versus Adalimumab

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(9), trotz des in EXCEED rein auf das Gelenkansprechen abzielenden Endpunkts (ACR20-Anspechen in Woche 52: 67,4 vs. 61,5 %; p=0,0719) (Abb. 5). Im Trend war in Woche 52 auch ein Vorteil im ACR50-Ansprechen (49,0 vs. 44,8 %), HAQ-DI (-0,58 vs. -0,56) und der Resolution von Enthesitis (LEI=0: 60,5 vs. 45,2 %) erkennbar, signifikant überlegen war Secukinumab hingegen im PASI 90-Ansprechen (65,4 vs. 43,2 %; p<0,0001) (Abb. 5). Trotz des verpassten primären Endpunkts bleibt auch hier das Fazit, dass die IL-17-Inhibiton im Gelenkansprechen mindestens so gut wie Adalimumab ist, aber in puncto Psoriasis konsistent besser abschneidet – was zugleich die aktuellen EULAR-Empfehlungen zur PsA-Therapie bestätigt. Interessant war die unter Secukinumab höhere 52-Wochen-Retentionsrate gegenüber dem TNFα-Inhibitor (85,7 vs. 76,3 %). (10) Obwohl für Deutschland wohl nicht relevant, sei hier noch kurz auf eine von Tatiana Korotaeva, Moskau (Russland), vorgestellte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit 194 PsA-Patienten zu dem in Russland und Weißrussland zur Zulassung anstehenden IL-17A-Inhibitor Netakimab 120 mg s.c. alle 4 Wochen (mit Aufsättigungsdosis) hingewiesen. Nach 24 Wochen hatte sich im primären Endpunkt ACR20-Ansprechen eine signifikant überlegene Wirksamkeit von Netakimab (82,5 vs. 9,3 %; p<0,0001) gezeigt, gleiches galt für das ACR50/70-Ansprechen, MDA, DAPSA und das PsARC-Ansprechen. (11)

Enthesiale Schäden bei Psoriasis als PsA-Risikofaktor Dass strukturelle enthesiale Läsionen (insbesondere im Handgelenk, sog. „tiefes“ Köbner-Phänomen) im Verbund mit muskuloskelettalen Schmerzen bei Psoriasis-Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Progression zu einer PsA assoziiert sind, war schon lange vermutet worden und ist pathophysiologisch schlüssig. Einen neuen Beleg hierfür liefert eine deutsche prospektive Kohortenstudie von David Simon, Erlangen, in die 114

Reduktion bis Woche 12

-0,36 -0,42 -0,55

-0,6

-0,8

80 70

-0,08

-0,3

-0,7

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2020, 79(Suppl1): 12 (Abstr. LB0001) 2 Ann Rheum Dis 2020, 79(Suppl1): 139 (Abstr. OP0223) 3 Ann Rheum Dis 2020, 79(Suppl1): 33 (Abstr. OP0050) 4 Ann Rheum Dis 2020, 79(Suppl1): 145 (Abstr. OP0230) 5 Ann Rheum Dis 2020, 79(Suppl1): 1148 (Poster SAT0402) 6 Ann Rheum Dis 2020, 79(Suppl1): 1144 (Poster SAT0397) 7 Ann Rheum Dis 2020, 79(Suppl1): 36 (Abstr. 0054) 8 Ann Rheum Dis 2020, 79(Suppl1): 35 (Abstr. 0053) 9 Ann Rheum Dis 2020, 79(Suppl1): 143 (Abstr. 0228) 10 Ann Rheum Dis 2020, 79(Suppl1): 142 (Abstr. 0227) 11 Ann Rheum Dis 2020, 79(Suppl1): 141 (Abstr. 0226) 12 Ann Rheum Dis 2020, 79(Suppl1): 33 (Abstr. 0051)

0,00

-0,2

-0,5

Nach im Mittel 28,2 Monaten entwickelten 24 Patienten eine PsA (9,7/100 Patientenjahre, PJ), wobei jene mit gegenüber solchen ohne enthesiale Läsionen ein signifikant höheres PsARisiko aufwiesen (21,4/100 PJ, Hazard ratio 5,10; p=0,008). Patienten ohne Arthralgie und solche Läsionen hatten ein sehr niedriges Risiko für eine Progression zur PsA (3,4 %), während strukturelle Läsionen ohne (37,5 %) oder mit Arthralgie (42,8 %) dieses Risiko steigerten, vor allem wenn beide Risikofaktoren zusammen trafen (p<0,001). (12) Für die Früherkennung der PsA sollte auch und gerade in dermatologischen Praxen verstärkt auf solche Warnzeichen geachtet werden. m

Berlin-MRT-Score Sakroiliakalgelenke

-0,1

-0,4

Psoriasis-Patienten ohne Evidenz für eine PsA eingingen. Bei allen wurden zu Baseline strukturelle enthesiale Läsionen im 2. und 3. MCP-Gelenk mittels HR-pQCT erfasst.

-0,61 Secukinumab 300 mg Secukinumab 150 mg Placebo

Abb. 4: MAXIMISE: Reduktion des Berlin-MRT-Scores (Gesamtwirbelsäule und Sakroiliakalgelenke) nach 12 Wochen unter Secukinumab vs. Placebo (8)

Ansprechen in Woche 52 (%)

0,0

Berlin-MRT-Score Gesamtwirbelsäule

p=0,0719 67,4 61,5

Secukinumab 300 mg

Adalimumab

p<0,0001 65,4

43,2

40 30 20 10 0

ACR20Ansprechen

PASI 90Ansprechen

Abb. 5: EXCEED: ACR20- (primärer Endpunkt) und PASI 90-Ansprechen in Woche 52 auf Secukinumab 300 mg vs. Adalimumab (10)

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BILDGEBUNG IN DER RHEUMATOLOGIE

Aktuelles vom EULAR 2020 Die Bildgebung nahm auch auf diesem Online-EULAR-Kongress wieder einen breiten Rahmen ein. Im Abstractband finden sich unter dem Suchbegriff (keyword) „Imaging“ insgesamt 412 Einzelbeiträge und damit sogar 51 mehr als im Vorjahr. Zwei besonders interessante Studien seien hier dargelegt.

Eine holländische Gruppe untersuchte in ihrer präliminären Studie die Möglichkeit, Knochenneubildungen sowohl an peripheren Gelenken als auch an der Wirbelsäule bei Patienten mit seronegativer Spondyloarthritis (axSpA) mittels 18F-Fluorid-PET-CT nachzuweisen. 5 von 15 Patienten mit klinisch aktiver ankylosierender Spondylitis (AS) gemäß den modifizierten New York-Kriterien und einem BASDAI ≥4 sowie 8 von 25 Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) gemäß den CASPAR-Kriterien und ≥1 klinisch aktive Enthesitis wurden in die Studie aufgenommen. Bei jedem Patienten wurde ein Ganzkörper-18FFluorid-PET-CT-Scan durchgeführt. Alle Scans wurden von einem unabhängigen Untersucher (ohne Kenntnis der klinischen Daten) auf PET-positive Läsionen an der Wirbelsäule, peripheren Enthesen und Gelenken ausgewertet. In der noch andauernden Studie konnten bei 4 von 5 AS-Scans mindestens eine PET-positive Läsion in zervikalen, thorakalen oder lumbalen Wirbelkörpern nachgewiesen werden. Die Anreicherungen fanden sich bevorzugt an den Wirbelkörperkanten oder bei überbrückenden Syndesmophyten. Bei allen 8 PsA-Patienten wurde mindestens eine Läsion an den Sehnenansätzen (Plantarfaszie, Achilles- und Patellarsehne) oder periartikulär (Knieoder Sprunggelenke) gefunden.

Die Autoren schlussfolgern, dass durch 18F-Fluorid-PET-Uptake Knochenneubildung an Enthesen und (peri-)artikulären Stellen bei AS- und PsA-Patienten visualisiert werden kann. Die Untersuchungstechnik ist sensitiv zur Sichtbarmachung der Knochenneubildung und damit zur Darstellung der lokalen Krankheitsaktivität. Zusätzliche Scans unter Therapie mit Anti-TNF-Antikörpern und Secukinumab werden gesammelt und quantitativ ausgewertet Dabei soll untersucht werden, inwieweit 18F-Fluorid-PET-Scans sich für das Therapiemonitoring von Knochenneubildungen bei axSpA eignen. (1) Prof. Dr. med. Herbert Kellner Italienische Experten verglichen die diagnostischen Möglichkeiten der Power Doppler- und Spektraldoppler-Sonografie (PDUS) mit der MRT (Goldstandard) bei Patienten mit Verdacht auf eine aktive Sakroiliitis. 22 Patienten (18 weiblich and 4 männlich, Durchschnittsalter 35 Jahre) mit neu aufgetretenem entzündlichem Wirbelsäulenschmerz wurden in die Studie eingeschlossen. Bei jedem Patienten wurde eine PDUS nach standardisiertem Protokoll von einem für klinische Daten geblindeten Sonografeur durchgeführt und mit den MRT-Befunden vom Iliosakralgelenk (ISG) verglichen. Bei 14 Patienten konnte im ISG-MRT ein Knochenmarködem nachgewiesen werden. Bei 13 von ihnen bestätigte die PDUS eine

abnormale Hyperperfusion in den intraartikularen Abschnitten der ISG und in 3 Fällen in den periartikulären Abschnitten. In zwei Fällen zeigte die PDUS eine Hypervaskularisierung ohne Nachweis eines Knochenmarködems der ISG im MRT. Eine signifikante Korrelation bestand zwischen den positiven PDUSBefunden und deren Grading und dem Nachweis eines Knochenmarködems im MRT (p=0,0005). Die Autoren folgern aus den Studienergebnissen, dass die PDUS bei Verdacht auf eine ISG-Arthritis im Vergleich zur MRT eine durchaus akkurate bildgebende Nachweismethode sei, die gut mit den klinischen Symptomen übereinstimmen würde. (2) m Literatur: 1 De Jongh J et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 1832 (AB1087) 2 Falsetti P et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 1832 (AB1086) Prof. Dr. med. Herbert Kellner Schwerpunktpraxis für Rheumatologie und Gastroenterologie, Ärztlicher Leiter der Abteilung Rheumatologie Romanstr. 9, 80639 München

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KOLLAGENOSEN

Neues zu systemischer Sklerose und SLE vom EULAR 2020 Der Begriff „disruptiv“, im Duden übersetzt mit „(ein Gleichgewicht) zerstörend“, wurde in den letzten Jahren zunehmend verwendet, um den als „umstürzend“ empfundenen Einfluss neuer digitaler Technologien auf unser tägliches Leben zu beschreiben. Aber die Corona-Pandemie hat uns nicht nur mit ihren zerstörenden Auswirkungen auf unser privates und berufliches Leben nachhaltig vor Augen geführt, was der Begriff disruptiv zu beschreiben versucht, sondern auch, in welch‘ umstürzender Geschwindigkeit sich hierdurch auch die Form der ärztlichen Weiterbildung und der wissenschaftlichen Kongresse verändert hat.

Der diesjährige EULAR-Kongress war die erste rheumatologische Tagung, welche rein virtuell stattfand und hat uns – obwohl inzwischen an die Nutzung verschiedener Programme des Teleconferencing gewöhnt – auch mit den Unzulänglichkeiten der Bedienung von Benutzeroberflächen digitaler Anwendungen oder der Datenübertragung konfrontierte. Bei über 15.000 Anmeldungen zum „e-Kongress“ war der Server bei der Eröffnungsveranstaltung überlastet, die „Live-Sessions“ waren auch nicht immer zu verfolgen, ein Teil der Referenten war nicht anwesend (oder überfordert?), ein Teil der Vorträge und Sessions war gar nicht abrufbar (auch nicht nach dem Kongress). Dennoch gab es in diesem e-Kongress viele Abstracts, Poster und Vorträge mit interessanten Ergebnissen, auch auf dem Sektor der Kollagenosen.

Systemische Sklerose Eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD), welche nach einer entzündlichen, „alveolitischen“ Phase meist langsam progredient in eine Fibrosierung übergeht, ist bei der diffusen Form der systemischen Sklerose (SSc) der Hauptrisikofaktor für eine erhöhte Mortalität. Aufgrund der fließenden Übergänge von entzündlichen zu irreversiblen Lungengerüstveränderungen sind Aktivität und Prognose sowie das Ansprechen auf eine antiinflammatorische Therapie schlecht abzuschätzen. Eine erste prospektive Studie aus dem Jahre 2006 zur Behandlung einer frühen bzw. aktiven ILD bei SSc, die Scleroderma Lung Study I, konnte eine zwar schwache, aber messbare durchschnittliche Verbesserung der Lungenfunktionsparameter durch Cyclophosphamid (CYC) aufzeigen, insbesondere gegenüber der Verschlechterung aufgrund des natürlichen Progresses einer (unbehandelten) Lungenbeteiligung bei der SSc-ILD. (1) Aufgrund der Toxizität von CYC wurde die Therapie aber auf ein Jahr begrenzt und so ging dieser Effekt ohne weitere Therapie nach ca. 2 Jahren meist wieder verloren. (2) 2016 wurde dann die Scleroderma Lung Study II, eine zweite prospektive, randomisierte Studie vorgestellt, welche die Wirkung von Mycophenolat Mofetil (MMF, 3 g/Tag) über 2 Jahre im Vergleich zu oralem CYC (2 mg/kg/Tag) über ein Jahr auf eine ILD bei der SSc untersuchte. (3) Unter MMF war der Effekt auf die ILD vergleichbar der von CYC mit einer leichten durch-

Prof. Dr. med. Christof Specker schnittliche Besserung der FVC über 2 Jahre, MMF wurde aber besser vertragen und zeigte eine deutlich geringe Toxizität, sodass seitdem MMF zunehmend und gegenüber CYC bevorzugt zur Behandlung der SSc-ILD eingesetzt wird.

Nintedanib bei ILD im Rahmen einer SSc und anderer entzündlich-rheumatischer Erkrankungen Nintedanib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, welcher sowohl Rezeptoren des Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), als auch des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF) hemmt und somit sowohl eine antitumoröse (Anti-Angiogenese) als auch eine antifibrotische Wirkung (Fibroblasten-Suppression) aufweist. Nintedanib ist zugelassen zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF). Typischste und häufigste Nebenwirkung sind Diarrhöen, welche auch in einem nicht unerheblichen Prozentsatz zur Dosisreduktion oder Absetzen der Medikation führen. Der SENSCIS-Trial zum Einsatz von Nintedanib bei 576 SScPatienten mit einer ILD über 52 Wochen ist 2019 im New England Journal of Medicine erschienen (4) und hat auch zur Zulassung dieses neuen Therapieprinzips bei der SSc-ILD im April dieses Jahres geführt. Aus dieser Studie gab es weitere Subanalysen im Hinblick darauf, welche SSc-Patienten eventuell →

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besonders von Nintedanib profitieren können. Zum Einsatz von Nintedanib bei ILDs im Rahmen weiterer entzündlich-rheumatischer Erkrankungen ist der INBUILD-Trial ebenfalls bereits im New England Journal of Medicine erschienen. (5) Es wurden in dieser Studie 663 Patienten mit unterschiedlichen Formen einer „chronisch-progredienten, fibrosierenden ILD“ über 52 Wochen mit Nintedanib behandelt. Auf dem EULAR wurden Subgruppenanalysen der 170 Patienten dieser Studie vorgestellt, welche unter verschiedenen Autoimmunerkrankungen (AID) litten (Tab. 1). In der Gesamtgruppe aller Patienten lag die adjustierte jährliche Veränderung der FVC nach 52 Wochen in der NintedanibGruppe mit -80,8 ml/Jahr signifikant niedriger als in der Placebogruppe mit -187,8 ml/Jahr (p<0,001; 95% KI 65-149). Zum Vergleich: die korrespondierenden Zahlen lagen im SENSCISTrial bei -52,4 vs. -93,3 ml/Jahr (p=0,04; 95% KI 2,9-79,0). Auch für die 89 Patienten mit einer mit Rheumatoider Arthritis (RA)assoziierten ILD war dieses Ergebnis signifikant (Abb. 1). Dies hat am 17. Juli 2020 auch zur Zulassung von Nintedanib neben der idiopathischen Lungenfibrose und der SSc-assoziierten ILD nun bei allen „Patienten mit chronischen, progredientfibrosierenden, interstitiellen Lungenerkrankungen (PF-ILDs)“ geführt. Was dies aber nun für unseren klinischen Alltag bedeutet, ist noch nicht ganz klar. Welcher Patient mit welcher Ausprägung und welchem Progress einer AID-assoziierten ILD kommt zu welchem Zeitpunkt und unter welcher antirheumatischen Ko-Medikation für eine Nintedanib-Therapie in Frage? In dem SENSCIS-Trial war die antirheumatische „Standardof-Care” (SoC)-Therapie in fast 50 % der Fälle MMF und die Begleittherapien im INBUILD-Trial sind nur indirekt dem „supplementary material“ für die RA zu entnehmen. Die meisten RAPatienten erhielten MTX (21 %) und Leflunomid (20 %), 22 % erhielten Biologika. Dabei sind anzunehmende Kombinationen nicht bekannt und die Verteilung zwischen Nintedanib und Placebo war z. B. für MTX mit 6, respektive 13 Patienten nicht

ausgewogen. Wegen der ILD wurde während der Studie am häufigsten MMF neu eingesetzt und zwar bei 7 Patienten unter Placebo (n=331) und bei 3 Patienten unter Nintedanib (n=332). Subanalysen der INBUILD-Studie ergaben für Mortalität und die kombinierten Endpunkte akute ILD-Verschlechterung, Tod und Krankheitsprogress nur numerische Unterschiede (Abb. 2). Diarrhöen waren auch bei den Patienten mit Autoimmunerkrankungen die häufigste Nebenwirkung mit 139 Episoden in 100 Patientenjahren unter Nintedanib gegenüber 26 Episoden unter Placebo. Dies erklärte auch die höhere Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen unter Nintedanib mit 21 % gegenüber 14 % unter Placebo. (6) Interessant war eine Subanalyse der INBUILD-Studie, die von Martin Aringer, Dresden auf dem EULAR vorgestellt wurde. Es ging hierbei um Unterschiede bei progressiver AID-ILD im Hinblick darauf, ob gleichzeitig zu Nintedanib bzw. Placebo eine antirheumatische Therapie mit DMARDs oder Glukokortikoiden (GK) erfolgte oder nicht. (7) Von den 170 Patienten mit verschiedenen AIDs erhielten (nur) 131 (77 %) ergänzend DMARDs oder GKs, 68 % GKs (1 Patient mit >20 mg Prednison/Tag) und 48 % DMARDs. Der Effekt von Nintedanib in Form einer geringeren jährlichen Abnahme der FVC war bei AID-Patienten mit und ohne DMARDs sowie mit und ohne GKs immer ausgeprägter als unter Placebo (Abb. 3). Dieses Ergebnis entspricht dem der Gesamtgruppe. Der Effekt war aber (wie übrigens auch im SENSCIS-Trial) deutlich ausgeprägter bei gleichzeitiger Einnahme von DMARDs mit im Mittel -60 ml/ Jahr als ohne DMARDs mit im Mittel -223,5 ml/Jahr (Abb. 3). Schwieriger zu erklären ist aber, wieso in dieser Subanalyse die Placebogruppe bei Nicht-Einsatz von DMARDs und GKs eine deutlich geringere Abnahme der FVC aufwies als bei Einsatz von Immunsuppressiva. Da die Randomisierung sich auf den Einsatz von Nintedanib vs. Placebo bezog, könnte es sich hier um Patienten gehandelt haben, die einen milderen Krankheitsverlauf boten (confounding by indication?). Dies müsste man

Klinische ILD-Diagnosen insgesamt (n=663)

Nintedanib (n=332)

Placebo (n=331)

Hypersensitivitätspneumonitis (n=173; 26,1 %)

84 (25,3)

89 (26,9)

Alle Patienten

332

331

107,0 (65,4; 148,5)

Autoimmune ILDs (n=170; 25,6 %)

82 (24,7)

88 (26,6)

… bei rheumatoider Arthritis (n=89)

42 (12,7)

47 (14,2)

Alle Patienten mit AID-ILD

102,7 (23,2; 182,2)

… bei systemischer Sklerose (n=39)

23 (6,9)

16 (4,8)

RA-ILD

… bei Mischkollagenose (MCTD) (n=19)

7 (2,1)

12 (3,6)

118,2 (1,0; 235,4)

… bei anderen Autoimmunerkrankungen (n=23)

10 (3,0)

13 (3,9)

SSc-ILD

122,8 (-57,2; 302,8)

Unspezifische, idiopathische interstitielle Pneumonie (IIP)

64 (19,3)

61 (18,4)

MCTD-ILD

35,4 (-215,8; 286,5)

Unklassifizierbare IIP

64 (19,3)

50 (15,1)

Andere fibrosierende ILDs

142,2 (-3,8; 288,3)

Andere fibrosierende ILDs

38 (11,4)

43 (13,0)

Diagnostische Subgruppen Nintedanib Placebo

-400 -200

Tab. 1: Verteilung der Diagnosen mit chronischen, progredientfibrosierenden, interstitiellen Lungenerkrankungen (PF-ILDs) im INBUILD-Trial (5)

Placebo besser

Differenz (95% KI)

200

400

Nintedanib besser

Abb. 1: Adjustierte Differenz der FVC (ml) im INBUILD-Trial unter Nintedanib vs. Placebo in der Gesamtgruppe und verschiedenen Untergruppen (5)

EULAR E-CONGRESS 2020

Nintedanib Placebo

Amteil von Patienten (%)

50 40 30 20 10 0

Mortalität

Akute ILDVerschlechterung oder Tod

Krankheitsprogress oder Tod

Adjustierte mittlere jährliche Abnahme der FVC (ml/Jahr)

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

DMARDs zu Baseline

Keine DMARDs zu Baseline

GK zu Baseline

Keine GK zu Baseline

n=36 n=37

n=46 n=51

n=57 n=58

n=25 n=30

-50 -59,9

-69,5 -86,9

-100

-91,4 -106,9

-150

-143,6

-200 -218,8

-223,5 -250 ∆163,6

∆56,7

∆149,3

Nintedanib Placebo ∆15,6

Abb. 2: Subanalyse der INBUILD-Studie: Auswirkungen von Nintedanib auf Mortalitätsrisiko, akute Verschlechterung der ILD und Krankheitsprogression bei Patienten mit progressiven ILDs und verschiedenen Autoimmunerkrankungen (6)

Abb. 3: Adjustierte jährliche Abnahme der FVC (ml/Jahr) in Abhängigkeit von DMARDs und GKs bei Patienten mit progredientfibrosierenden ILDs und verschiedenen Autoimmunerkrankungen aus der INBUILD-Studie (7)

dann aber auch für die Nintedanib-Gruppe annehmen und dort stellt sich dieser Effekt ja umgekehrt dar (Abb. 3).

Einfluss auf eine ILD, nach der die Patienten allerdings auch nicht selektioniert wurden. Eine Verbesserung war bei 210 Patienten mit einem mRSS von im Mittel 20,4 Punkten nach 48 Wochen in der Placebo-Gruppe mit -4,41 Punkten im mRSS unerwartet hoch, sodass eine vergleichsweise deutliche Veränderung des mRSS in der TCZ-Gruppe mit -6,14 Punkten statistisch nicht mehr signifikant unterschiedlich war (p=0,098) und somit der primäre Endpunkt der Studie verfehlt wurde. Die Veränderung der FVC war nach 48 Wochen aber deutlich unterschiedlich mit -3,9 % unter Placebo und -0,6 % unter TCZ, was einer Differenz von durchschnittlich 167 ml (95% KI 83250) entsprach (Abb. 5). Fünf (5,4 %) Patienten wiesen unter TCZ einen absoluten Rückgang der FVC um ≥10 %-Punkte auf, gegenüber 15 (16,5 %) unter Placebo und auch im HRCT zeigte sich unter TCZ eine geringere Progression.

Sowohl unter Nintedanib (39,1 vs. 16,7 %) als auch Placebo (35,8 vs. 19,0 %) traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse häufiger bei gleichzeitiger Einnahme von DMARDs und/ oder GKs auf. Das verwundert nicht. Die Nintedanib-typischen Diarrhöen waren aber auffälligerweise unter DMARDs und/ oder GKs mit 59,4 % seltener als ohne DMARDs und/oder GKs mit 77,8 %. Die entsprechenden Raten lagen in der PlaceboGruppe bei 28,4 % (mit DMARDs) vs. 23,8 % (ohne DMARDs). Welche Besonderheiten SSc-ILD-Patienten mit hohem CRP gegenüber denen ohne aufweisen, wurde in einer Subanalyse des SENSCIS-Trials von Gabriela Riemekasten, Lübeck vorgestellt. (8) 78/270 (28,9 %) in der Nintedanib-Gruppe und 74/261 (28,4 %) in der Placebo-Gruppe wiesen ein erhöhtes CRP auf (bezogen auf den Normwert von <0,5 mg/dl). Ein erhöhtes CRP fand sich auch häufiger bei der diffusen Form der SSc mit 63,2 % als bei der limitierten Form mit 49,3 %. Entsprechendes galt für den Rodnan-Skin-Score (mRSS) (im Mittel 13,7 vs. 10,2 Punkte) und die FVC (%pred.) mit 68,6 % (mit CRP) vs. 73,9 % (ohne CRP). In der Placebogruppe war die jährliche Abnahme der FVC bei Patienten mit erhöhtem CRP numerisch größer (-106,6 ml/Jahr) als bei denen ohne CRP (-83,0 ml/Jahr) und der Effekt von Nintedanib vs. Placebo auf die Senkung der FVC-Abnahme war bei Patienten mit erhöhtem CRP absolut und relativ numerisch ausgeprägter (Abb. 4).

Tocilizumab bei der SSc? Auf dem EULAR wurde auch die Nachbeobachtung (LTE) der Patienten aus der focuSSced-Studie vorgestellt, welche den Einsatz von Tocilizumab (TCZ) bei der SSc prüfte. (9) Leider wurde in dieser Phase-III-RCT nur die Hautsklerose, gemessen mit dem mRSS, als primärer Endpunkt gewählt und nicht der

Diese Ergebnisse bestätigten sich auch in der LTE, an der 88 % der in der RCT mit TCZ behandelten SSc-Patienten teilnahmen und 83 % der zuvor mit Placebo behandelten. Es kam auch hier zu einem (weiteren) Rückgang des mRSS um 8,4–9,6 Punkte zu Woche 96. Die Veränderung der FVC war bei Patienten, die von Placebo auf TCZ gewechselt waren, zwischen Woche 48 und 96 vergleichbar mit der bei Patienten, die schon im RCT TCZ erhielten.

Anti-TGF-β Therapie bei der SSc? Schon öfter wurde der Transforming Growth Factor-beta (TGF-β) als potenzielles Target einer antifibrotischen Therapie eingestuft. Mit AVID200 wurde nun ein TGF-ß-Rezeptor bei 3 x 3 Patienten einer konsekutiven Dosiseskalationsstudie (Phase-I) getestet, wobei erst die ersten beiden Kohorten (mittlerer mRSS 31) mit 1 mg/kg und 3 mg/kg ( jeweils 3 Patienten) ausgewertet werden konnten. (10) Nach 6 Wochen (!) zeigten alle Patienten eine Abnahme des mRSS um 3, 4 und 9 Punkte in Kohorte 1 und um 2, 8 und 9 Punkte in Kohorte 2. Bis 12 →

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Normales CRP (≤4,99 mg/l)

Erhöhtes CRP (>4,99 mg/l)

n=191

n=78

n=187

-20 -40 -60 -80

-57,6

-63,7 -83,0

-100 -120

100

n=74

50 Mittlere ∆FVC ab Baseline (ml)

Adjustierte jährliche Abnahme der FVC (ml/Jahr)

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

0 -50 -100 -150 -200 -250

Nintedanib Placebo ∆25,4

-106,6

∆42,9

-300

Tocilizumab 162 mg qw s.c. Placebo 8

Zeit (Wochen)

Abb. 4: Adjustierte jährliche Abnahme der FVC bei SSc-ILDPatienten in Abhängigkeit vom CRP aus der SENSCIS-Studie (8)

Abb. 5: Veränderung der FVC (ml) in der focuSSced-Studie unter Tocilizumab gegenüber Placebo bei SSc-Patienten (9)

Wochen nach der letzten Dosis war eine anhaltende Abnahme des mRSS um 7, 6 und 7 Punkte in Kohorte 1 und 4, 8 und 13 Punkte in Kohorte 2 zu verzeichnen. Es gab keine schweren unerwünschten Wirkungen und die Kohorte 3 sei gerade abgeschlossen. Eventuell handelt es sich hier um ein neues Therapieprinzip, welches (endlich) auf die Hautsklerose wirkt.

und welche einzelnen Kombinationen oder zeitlichen Abfolgen eventuell besonders günstig oder ungünstig sind. Zusätzlich wird der Einsatz der antiinflammatorischen Komponente in der ILD-Therapie bei den Kollagenosen noch dadurch erschwert, dass es sich hierbei – auch in den Nintedanib-Zulassungsstudien – um nicht zugelassene Substanzen (insbesondere MMF) handelt. Wenn man eine Off-Label-Therapie bei diesen Patienten beantragt, wird man nun wahrscheinlich (und nach der Rechtslage auch korrekterweise) dazu aufgefordert, erstmal alle zugelassenen Therapien auszuschöpfen. Man muss also befürchten, dass damit den AID-ILD-Patienten die auch nach den Nintedanib-Studien nicht unwichtige antiinflammatorische Komponente der Behandlung vorenthalten wird.

Fazit zu Nintedanib bei ILD bei entzündlichrheumatischen Erkrankungen Eine ILD gehört zu den prognostisch wichtigsten, da hinsichtlich Morbidität und Mortalität ungünstigsten Organmanifestationen entzündlich-rheumatischer Erkrankungen. Insbesondere bei der RA, der SSc und der Dermato-/Polymyositis (bzw. den Anti-Synthetase-Syndromen) kommt eine ILD relativ häufig vor. Bei der MCTD handelt es sich phänotypisch auch meist um eine SSc, wenn eine ILD vorliegt. Bei den anderen Kollagenosen (insbesondere SLE und Sjögren-Syndrom) kommt eine (relevante) ILD indes kaum vor. Die Rate einer ILD hängt aber auch bei den hierfür typischen Krankheitsbildern stark von dem Aufwand ab, mit dem danach gefahndet wird. Zusätzlich ist Ausmaß und Progressionstendenz einer ILD höchst unterschiedlich. Hier gab es in den letzten Jahren schon einige Erkenntnisse zum klinischen Bild (diffuse vs. limitierte SSc), bestimmten Auto-Antikörpern (z. B. gegen Scl-70 vs. gegen Zentromere) oder bestimmten radiologischen Mustern im HRCT der Lunge (NSIP vs. UIP). Hierzu liefern auch die obigen Studien zu Nintedanib weitere Erkenntnisse. Wir haben mit der Zulassung erstmalig eine speziell für die ILD bei unseren Krankheitsbildern zugelassene Substanz in Händen. Man darf aber nicht die noch offenen Fragen (s.o.) außer Acht lassen. Insbesondere scheint auch die antifibrotische Therapie (Nintedanib) nicht der einzige Mechanismus zu sein, mit denen man den Progress einer ILD reduzieren kann. Auch die antiinflammatorische Therapie hat hierfür eine (große) Bedeutung. Wir wissen nur noch nicht genau, wann welches dieser Therapieprinzipien seinen besten Effekt hat

Systemischer Lupus erythematodes Es zeichnen sich zwar neue Therapien für den systemischen Lupus erythematodes (SLE) ab, ein echter Durchbruch ist aber leider immer noch nicht zu verzeichnen und zu den vielversprechenden Substanzen, zu denen wir auf den letzten Kongressen hörten (siehe auch den Kongressbericht zum letzten ACRMeeting in Rheuma Management), Anifrolumab (Anti-IFNα), Obinutuzumab (Anti-CD20), Dapirolizumab (Anti-CD40L), Atacicept und Telitacicept (beide Anti-APRIL) gab es auf dem EULAR entweder keine oder keine neuen Daten. Gleiches gilt für den neuen Calcineurin-Inhibitor Voclosporin bei Lupusnephritis (LN), für den aber – wie für Anifrolumab bei SLE – eine Zulassung gerade beantragt wurde.

Anti-Plasmazelltherapie Die Wirkung verschiedener Therapien auf langlebige Plasmazellen (PCs) bestimmte Intensität und Dauer eines Therapieansprechens beim SLE. Hierfür sei u. a. die Stammzelltransplantation als ultima ratio in der SLE-Therapie genannt. Proteasomeninhibitoren sind in der Therapie des multiplen Myeloms etabliert und richten sich gegen (langlebige) Plasmazellen. Bortezomib hatte sich in kleineren Fallserien beim

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hochaktiven SLE als wirksam erwiesen. (11) Eine SLE-Studie (LN) zu Ixazomib musste aufgrund schlechter Rekrutierung abgebrochen werden. Nun ist mit KZR-616 ein erster „selektiver Immunproteasom-Inhibitor“ verfügbar, der in einem SLEMausmodell hoch wirksam war. In einer Phase-I-Studie bei Gesunden war KZR-616 s.c. mit 30 und 45 mg wöchentlich sicher und gut verträglich. Die MISSION-Studie (Phase I/II) prüft KZR-616 bei aktiven SLE-Patienten. Auf dem EULAR wurden hierzu erste Daten der Teilstudie Phase-Ib vorgestellt. (12) KZR-616 wurde wöchentlich s.c. in einer Dosis von 45 mg (Kohorte 1), 60 mg (Kohorte 2) oder 30 mg mit Eskalation auf 60 mg (Kohorte 2a) bis Woche 13 insgesamt 33 SLE-Patienten mit einem SLEDAI von im Mittel 10 Punkten trotz stabiler Immunsuppression, Antimalariamitteln und/oder GK (≤20 mg/ Tag Prednison) verabreicht. In jeder Kohorte haben 3 Patienten die Studie vorzeitig abgebrochen. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren leicht (85,8 %) bis mittelschwer (12,8 %). Es kam nicht zu den von Bortezomib bekannten peripheren Neuropathien oder klinisch bedeutenden Blutbildveränderungen. Unter der direkten Gabe von 60 mg kam es bei allen (!) Patienten innerhalb von ca. 8-24 h nach der ersten Dosis zu Erbrechen, was bei der Aufdosierung von 30 auf 60 mg (Kohorte 2a) nicht eintrat. Hinsichtlich der Wirksamkeitsparameter war eine Verbesserung aller Zeichen der Krankheitsaktivität zu Woche 13 mit Erhalt in der Nachbeobachtungsphase von weiteren 12 Wochen zu erkennen. 12/16 behandelten Patienten wiesen eine SLEDAI-Verbesserung auf, 6/16 von mindestens 4 Punkten. 4/9 Patienten mit niedrigem Komplement zeigten eine Normalisierung. Ein Patient mit aktiver proliferativer LN zeigte einen signifikanten Rückgang der Proteinurie. Der zweite Teil der Studie (Phase-II) mit KZR-616 in Dosierungen von 30 und 45 mg bei Patienten mit aktiver LN läuft gerade an. Daratumumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen CD38, welches auf PCs hoch exprimiert wird (allerdings auch auf aktivierten T-Zellen und den meisten myeloischen Zellen) und auch schon für die Behandlung des multiplen Myeloms zugelassen ist. An der Charité wurden 2 hochaktive SLE-Patientinnen innerhalb von 3–6 Monaten in Vollremission mit dieser Therapie gebracht – ohne relevante Sicherheitsprobleme.

BLISS-LN: Belimumab zum Remissionserhalt bei Lupusnephritis In den beiden großen BLISS-Studien, welche zur Zulassung von Belimumab (BEL) beim SLE führten, war eine aktive LN ein Ausschlusskriterium und in der Induktionstherapie der LN ist BEL auch nach wie vor keine Option. Inwieweit BEL aber in der Erhaltungstherapie der LN eine Bedeutung haben könnte, hat die BLISS-LN Phase-III-Studie geprüft, deren Ergebnisse auf dem EULAR erstmals vorgestellt wurden. (13) Nach einer (nur) 2-monatigen Induktionstherapie einer proliferativen LN (Klasse III und IV±V) mit MMF oder i.v. CYC erfolgte die Randomisierung von 448 SLE-Patienten für die zusätzliche

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Gabe von Belimumab (monatlich 10 mg BEL/kg i.v.) oder Placebo über 24 Monate doppelblind und danach noch mal für 6 Monate als offene Zusatzbehandlung mit BEL für alle Patienten, also auch diejenigen, welche vorher Placebo erhielten. Der primäre Endpunkt war der Erhalt der Nierenfunktion mit einer eGFR von mindestens 60 ml/min. bzw. von mindestens 80 % der Ausgangsfunktion und eine Proteinurie von nur noch maximal 0,7 in der Urin-Protein-Kreatinin-Ratio (uPCR) nach 24 Monaten. Der sekundäre Endpunkt war eine noch bessere Nierenfunktion und eine noch geringere Proteinurie. Unter Belimumab (+SoC) wurde der primäre Endpunkt mit 43 % der Fälle signifikant häufiger erreicht als unter Placebo (+SoC) mit 32 % (OR 1,44; 95% KI 1,04–2,32; p=0,03). Nach Induktionsbehandlung einer proliferativen LN mit MMF oder i.v. CYC führt die zusätzliche Gabe von Belimumab zur StandardErhaltungstherapie mit Azathioprin oder MMF (24 Monate) somit zu einem besseren Langzeitoutcome. Eine Zulassungserweiterung von Belimumab für diese Indikation (Erhaltungstherapie der LN) ist beantragt und dürfte auch erteilt werden. Offen ist aber die „Effektstärke“ der zusätzlichen BelimumabTherapie. Da die Studie noch nicht als Full-paper veröffentlicht ist, wissen wir z. B. noch nicht, mit welchen renalen Parametern die Patienten nach der Induktionstherapie in die Randomisierung gegangen sind. Fraglich ist auch, ob Belimumab in dieser Indikation auch für die subkutane Applikation zugelassen werden wird, die ungleich einfacher ist, als eine monatliche Infusion unter Überwachungsbedingungen. m Prof. Dr. med. Christof Specker Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie Evangelisches Krankenhaus, Pattbergstraße 1-3, 45239 Essen E-Mail: specker@rheumanet.org

Literatur: 1 Tashkin DP et al., N Engl J Med 2006; 354(25):2655-2666 2 Volkmann ER et al., Arthritis Rheumatol 2017; 69(7): 1451-1460 3 Tashkin DP et al., Lancet Respir Med 2016; 4(9): 708-719 4 Distler O et al., N Engl J Med 2019; 380(26): 2518-2528 5 Flaherty KR et al., N Engl J Med 2019; 381(18): 1718-1727 6 Matteson E et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 76 (Abstr. OP0115) 7 Aringer M et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 309 (Poster THU0189) 8 Riemekasten G et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 409 (Poster THU0363) 9 Khanna D et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 390 (Poster THU0328) 10 Lafyatis R et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 390 (Poster THU0329) 11 Alexander T et al., Ann Rheum Dis 2015; 74(7): 1474-1478 12 Furie R et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 1482 (Abstr. AB0373) 13 Furie R et al., Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 103 (Abstr. OP0164)

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PRIMÄRES SJÖGREN-SYNDROM

Ermutigende Ergebnisse zu Ianalumab Das in Bezug auf das primäre Sjögren-Syndrom (PSS) wohl interessanteste Abstract vom EULAR 2020 stellte Thomas Dörner, Berlin, stellvertretend für eine internationale Studiengruppe vor. Bei Ianalumab handelt es sich um einen gegen den BAFF-Rezeptor gerichteten vollhumanen monoklonalen Antikörper, der sich zugleich durch eine B-Zell-Depletion auszeichnet und somit einen dualen, zielgerichteten Ansatz bietet. Die ersten Ergebnisse einer Phase-IIb-Dosisfindungsstudie, die bereits auf dem ACR 2019 als Late-breaker präsentiert wurden, sind durchaus vielversprechend.

In die noch andauernde Studie wurden 190 Patienten mit PSS gemäß den AECGKriterien eingeschlossen, die alle AntiRo/SSA-positiv sein und einen ESSDAIScore ≥6 (in 7/12 Domänen: glandulär, artikulär, lymphadenopathisch, konstitutionell, kutan, hämatologisch, biologisch) sowie ESSPRI-Score ≥5 aufweisen mussten. Nach einer Prämedikation mit i.v. 250 mg Methylprednisolon wurden die Teilnehmer im Verhältnis 1:1:1:1 auf 1x monatlich s.c. Placebo oder 5 mg, 50 mg oder 300 mg Ianalumab randomisiert. Primärer Endpunkt war die Krankheitsaktivität gemäß ESSDAI über 24 Wochen (mit sekundärer Analyse zu einer Verbesserung um ≥3 Punkte). Sekundä-

re Endpunkte waren das Patientenurteil (ESSPRI), Fatigue (FACIT-F), globales Arzturteil (PhGA), der SF-36, stimulierte Speichelfluss und der Schirmer-Test. Der primäre Endpunkt wurde mit einer signifikanten Dosis-Wirkungs-Beziehung im ESSDAI nach 24 Wochen mit der stärksten Reduktion im ESSDAI um 1,92 Punkte unter der 300 mg-Dosierung signifikant erreicht. Für diese (nicht aber 5 oder 50 mg) zeigte sich auch eine gegenüber Placebo signifikant höhere ESSDAI-Ansprechrate (89,4 vs. 61,2 %; p=0,0019), gleiches galt für den PhGA (p=0,022). Numerische Vorteile wurden in Woche 24 beim stimulierten Speichelfluss (p=0,092), nicht aber im ESSPRI

oder FACIT-F verzeichnet (bei jeweils hohem Ansprechen auf Placebo). Bei guter Verträglichkeit – in allen Armen meist nur milde bis mäßige (dosisabhängige) Nebenwirkungen – zeigte sich somit für Ianalumab 300 mg eine klare Reduktion der Krankheitsaktivität, die sich aber nicht in den patientenbezogenen Parametern widerspiegelte. Genauere Aussagen zum potenziellen Stellenwert von Ianalumab bei aktivem PSS werden erst die vollständigen 52-Wochen-Daten erlauben. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 187 (Abstr. OP0302)

Vorteilhafte Langzeiteffekte von Abatacept Kürzlich waren in Lancet Rheumatology von niederländische Rheumatologen um Hendrika Bootsma, Groningen, die letztlich eher enttäuschenden 24-Wochen-Daten einer Studienarzt-initiierten monozentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie ASAP-III zum Einsatz von Abatacept bei Patienten mit frühem, aktiven PSS veröffentlicht worden. Deutlich bessere Effekte zeigten sich nun in einer Open-label-Extension nach 48 Wochen.

In die Studie waren 80 Patienten ≥18 Jahre mit PSS, die die AECG-Kriterien erfüllten, mit positiver SpeicheldrüsenBiospie, einer Zeit ab Diagnosestellung <7 Jahre und ESSDAI-Score ≥5 im Verhältnis 1:1 für 24 Wochen auf s.c. Abatacept 125 mg/Woche oder Placebo randomisiert worden – stratifiziert nach vorherigem DMARD-Gebrauch (dies war bei 45 % in der Abatacept- und 40 % in der Placebo-Gruppe der Fall). Nach 24 Wochen war der primäre Endpunkt (ΔESSDAI-Score) verfehlt worden bei gutem Ansprechen in beiden Armen. Im ESSPRI-Score zeigten sich im Trend

Vorteile für Abatacept versus Placebo. Im Anschluss erhielten die AbataceptPatienten dieses weiter bis Woche 48, die Patienten im Placebo-Arm wurden neu darauf eingestellt. Sowohl der ESSDAI- als auch ESSPRIScore zeigten sich von Woche 0-48 bei den durchgehend mit Abatacept behandelten Patienten weiter verbessert mit einer zusätzlichen Effektivität ab Woche 24, die zunächst mit Placebo behandelten Teilnehmer erreichten ein ähnliches Level. Ab Woche 24 zeigte sich in beiden Gruppen eine Verbesserung in der Serologie (IgG, RF). In puncto Ocular Staining

Score (OSS) profitierten signifikant nur die bis Woche 48 mit Abatacept behandelten Patienten, im Trend galt dies auch für den unstimulierten Speichelfluss. Somit zeigte sich bei längerer Anwendung von Abatacept doch eine klinisch relevante Verbesserung von ESSDAI und ESSPRI sowie der Speichelfunktion und Reduktion der biologischen Aktivität, die Verträglichkeit war auch im weiteren Verlauf gut. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 102 (Abstr. OP0162)

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SYSTEMISCHE SKLEROSE

Neue Therapiestudien zu Romilkimab und Tofacitinib Nachdem die letzten beiden Jahre im Hinblick auf die systemische Sklerose (SSc) primär von Nintedanib als inzwischen neu zugelassener Therapieoption bei mit SSc-assozierten interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) geprägt waren, richtet sich nun der Blick jenseits des selektiven Cannabinoid-Rezeptor Typ 2-Agonisten Lenabasum vor allem auf den Anti-Interleukin (IL)-4 und -13-Antikörper Romilkimab sowie neuerdings auch auf den JAK-Inhibitor Tofacitinib. Trotz einer gescheiterten Phase-III-Studie ist auch im Fall des IL-6-Rezeptorinhibitors Tocilizumab von einer guten Wirksamkeit auch jenseits positiver Effekte auf den Erhalt der Lungenfunktion auszugehen.

Positive Phase-II-Daten zu IL-4/13-Inhibitor Im primären Endpunkt zeigte sich nach 24 Wochen eine absolute Veränderung im mRSS von -2,45 und -4,76 unter Placebo und Romilkimab (Δ-2,31 zugunsten von Romilkimab; p=0,029) (Abb.). Eine Subgruppenanalyse mit oder ohne immunsuppressive Basistherapie zeigte eine robuste Wirksamkeit von Romilkimab nach Abzug des Placeboeffekts (Δ-2,69 bzw. Δ-2,38) in der Verbesserung des mRSS, was zugleich eine Wirkung on top der Basistherapie anzeigt. Bei den sekundären Endpunkten waren keine signifikanten Unterschiede zwischen Romilkimab und Placebo erkennbar (so im HAQ-DI), jedoch numerische Vorteile im Hinblick auf die FVC (-10 vs. -80 ml, Δ70 ml; p=0,06) und DLco. Exploratorische Endpunkte lassen auf mögliche Effekte von Romilkimab auf Schmerzen, Raynaud-Phänomen, digitale Ulzera und die Lebensqualität (EQ-5D-5L) schließen. Eine Post-hoc-Analyse ergab signifikante Vorteile von Romilkimab (Hazard ratio, HR 0,47; p=0,04) in Bezug auf die Zeit bis zur Progression (erstes Ereignis definiert als Tod, ≥10 % relative FVC-Abnahme, ≥15 % relative DLco-Abnahme, ≥20 % Anstieg oder +5 Punkte im mRSS, oder kardiale Ereignisse, renale Krise, pulmonale Hypertonie). Bezüglich (auch schwerer)

unerwünschter Ereignisse zeigten sich keine relevanten Unterschiede (83,3 vs. 83,7 %). Somit zeigte sich für Romilkimab eine signifikante Verbesserung der Haufibrose im mRSS sowie der Zeit bis zur Progression – für genauere Aussagen müssen weitere Daten abgewartet werden. (1)

Gute Ergebnisse aus Pilotstudie zu Tofacitinib Den Einsatz des JAK-Inhibitors Tofacitinib im Vergleich zu Methotrexat (MTX) als Therapie der frühen SSc mit Hautund muskuloskelettaler Beteiligung untersuchte eine bulgarisch-italienische Gruppe um Zguro Balatov, Plovdiv, in einer Studienarzt-initiierten open-label-Pilotstudie. Eingeschlossen wurden 66 Patienten, die für 52 Wochen auf niedrig-dosiertes Methotrexat (MTX) (7,5-10 mg/Woche) oder Tofacitinib (2x 5 mg/Tag) randomisiert wurden. Primärer Endpunkt war der mRSS in Woche 26 sowie die Hautverdickung im Ultraschall (US). Effekte auf Gelenke und Sehnen wurden ebenfalls mittels Ultraschall (US10SSc-Score) erfasst. Im Ergebnis zeigte sich nach 26 Wochen unter Tofacitinib eine erhebliche Reduktion im medianen mRSS von 24 auf 12 Punkte →

1 ∆mRSS von Baseline bis Woche 24

Zunächst soll an dieser Stelle auf eine von Yannick Allanore, Paris (Frankreich), vorgestellte 24-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Proof-of-Concept PhaseIIa-Studie zu dem bispezifischen IL-4/13-Inhibitor Romilkimab eingegangen werden. Sowohl IL-4 als auch IL-13 sind aufgrund ihrer Rolle in der Pathogenese und Fibrosierung interessante Targets bei SSc. In der Studie wurden 97 Patienten mit diffuskutaner SSc (dcSSc: 80 % Frauen, mittleres Alter 50 Jahre, Krankheitsdauer 20 Monate, mRSS 20,5) mit oder ohne immunsuppressive Basistherapie (Romilkimab 59,2 % vs. Placebo 51,2 %) im Verhältnis 1:1 für 24 Wochen auf s.c. Romilkimab 200 mg oder Placebo randomisiert (stratifiziert nach SSc-ILD in Anamnese). Primärer Endpunkt war die Veränderung im modifizierten Rodnan Skin-Score (mRSS) in Woche 24, sekundäre Endpunkte die Vital- bzw.- Diffusionskapazität (FVC/DLco) und der HAQ-DI. 8,3 vs. 12,2 % der Patienten unter Romilkimab bzw. Placebo brachen die Studie vorzeitig ab.

Zeit (Wochen) 12

-1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 -8

Placebo Romilkimab 200 mg

Abb.: Phase-II-Studie: Signifikante Wirksamkeit von Romilkimab vs. Placebo im mRRS nach 24 Wochen

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

um 50 % gegenüber einer Abnahme von 23 auf 21 Punkte unter MTX um 8,7 % (p< 0,001). Parallel dazu wurde bestätigend eine Reduktion der medianen Hautverdickung im US um 12,9 vs. 4,7 % festgestellt (p=0,040). Ein signifikanter Vorteil von Tofacitinib versus MTX war auch im medianen US10SSc-Score auszumachen mit einer Abnahme um 56,3 (von 16 auf 7) vs. 12,5 % (von 16 auf 14) (p<0,001). Unerwünschte Ereignisse waren ähnlich verteilt, es gab keine Herpes zoster- oder VTE-Fälle im Tofacitinib-Arm. Auch wenn die Ergebnisse angesichts der geringen Patientenzahlen nicht überbewertet werden sollten, wären weitere Studien zu Tofacitinib in dieser Indikation wünschenswert, zumal viele Substanzen in Phase-II/III-Studien gerade am Endpunkt mRSS scheiterten. (2)

Update zu Phase-III-Studie focuSSced mit Tocilizumab Bereits auf dem ACR 2018 hatte Dinesh Khanna, Ann Arbor (USA), über die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie focuSSced zu Tocilizumab berichtet, in der 212 SSc-Patienten für 48 Wochen im Verhältnis 1:1 auf To-

cilizumab s.c. 162 mg wöchentlich oder Placebo randomisiert wurden. Der primäre Endpunkt (mRSS-Veränderung in Woche 48) zeigte sich unter Tocilizumab versus Placebo nur numerisch verbessert (-6,14 vs. -4,41; p=0,098), jedoch zeigte sich im Hinblick auf die ΔFVC bis Woche 48 mit -0,6 vs. -3,9 ein nominal signifikanter Unterschied zugunsten von Tocilizumab (p=0,0015) mit gutem Erhalt der Lungenfunktion im zeitlichen Verlauf. Die trotz des verpassten primären Endpunkts gute Wirksamkeit des IL-6-Rezeptorinhinitors bestätigte sich jetzt in einer Open-label-Extension von focuSSed bis Woche 96, in der alle verbleibenden Teilnehmer (ca. 80 %) Tocilizumab erhielten. Es zeigte sich eine weitere numerische Verbesserung im mRSS und Erhalt der FVC unter Tocilizumab (ähnlich jener in der doppelblinden Phase). Auch erst ab Woche 48 auf Tocilizumab eingestellte Patienten profitierten, primär bezüglich des FVC-Erhalts. (3) m Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 157 (Abstr. OP0250) 2 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 697 (Poster FRI0228) 3 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 390 (Poster THU0328)

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Neue Analysen zu den Phase-III-Studien mit Anifrolumab Im Hinblick auf den systemischen Lupus erythematodes (SLE) gab es, abgesehen von den positiven Phase-III-Studien zu Belimumab und Voclosporin bei Lupusnephritis (LN), eher wenig Neues zu berichten. Die Ergebnisse der Phase-III-Studie zu dem JAK-Inhibitor Baricitinib steht noch aus, jene zum IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab wurde vorzeitig abgebrochen, sodass weitere Analysen zu den Phase-III-Studien TULIP-1 und -2 zum Interferon (IFN) Typ-1-Rezeptorinhibitor Anifrolumab im Vordergrund standen, für den mit einiger Sicherheit von einer Zulassung ausgegangen werden kann (trotz der formal gescheiterten Phase-IIIStudie TULIP-1 mit folgendem Wechsel des primären Endpunkts in TULIP-2). Ein weiterer Therapiekandidat ist der gegen BDCA2 gerichtete Antikörper BIIB059, der in der Phase-II-Studie LILAC bei kutanem SLE gute Ergebnisse lieferte.

Zunächst zu Anifrolumab: In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie TULIP-1 waren 457 Patienten mit mäßigem bis schwerem aktiven SLE auf der Basis einer stabilen Standardtherapie im Verhältnis 2:1:2 für 48 Wochen auf i.v. Anifrolumab 300 oder Anifrolumab 150 mg oder Placebo alle 4 Wochen (Q4W) randomisiert worden. Während der primäre Endpunkt SRI-4-Ansprechen in Woche 52 verfehlt wurde, zeigte sich im BICLA-Ansprechen ein signifikanter Vorteil für die 300 mg-Dosis in Woche 52 (46,1 vs. 29,6 %). In der daraufhin adaptierten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten TULIP-2-Studie waren 362 Patienten mit mäßigem bis schwerem SLE im Verhältnis 1:1 auf i.v. Anifrolumab 300 mg oder Placebo Q4W für 52 Wochen randomisiert worden. Im neu gewählten primären Endpunkt BICLA-Ansprechen zeigte sich hier ein signifikanter Vorteil für Anifrolumab (47,8 vs. 31,5 %; p=0,001).

TULIP-1 und -2: BICLA-Ansprechen im Fokus Auf dem EULAR 2020 stellte nun Eric F. Morand, Melbourne (Australien), neue Erkenntnisse zum BICLA-Ansprechen in TULIP-1 und -2 vor. Er betonte nochmals die in beiden Studien – je 180 Patienten auf Anifrolumab 300 mg und 182 bzw. 184 im Placeboarm – mit 16,3 % (als primärer Endpunkt) und 16,4 % (als sekundärer Endpunkt) fast identische Therapiedifferenz versus Placebo. Eine solche zeigte sich für das BICLA-Ansprechen in Woche 52 auch in diversen Subgruppen, so bei einem Baseline SLEDAI-2K <10 (Δ15,3 % in TULIP-2 und Δ16,9 % in TULIP-1) versus ≥10 (Δ16,7 % in TULIP-2 und Δ17,1 % in TULIP-1) und einer Baseline Prednison-Dosis <10 mg/Tag (Δ20,1 % in TULIP-2 und Δ16,2 % in TULIP-1) versus ≥10 mg/Tag (Δ12,0 % in TULIP-2 und Δ17,7 % in TULIP-1). Zwischen Anifrolumab und Pla-

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cebo numerisch unterschiedliche BICLA-Effektgrößen waren in beiden Studien in Bezug auf die Baseline IFN-Gensignatur zu finden (hoch: Δ17,3 % in TULIP-2 und 19,1 % in TULIP-1 versus niedrig: Δ11,2 % in TULIP-2 und Δ7,5 % in TULIP-1). Keine Differenzen waren in anderen Subgruppen (Alter, Geschlecht, Ethnizität, Anti-Drug-Antikörper-Status) zu sehen. (1) Eine weitere Analyse beschäftigte sich mit der Zeitabhängigkeit des BICLA-Ansprechens. So waren in TULIP-2 bereits nach 4, 8 und 12 Wochen numerische Vorteile versus Placebo (26,8 vs. 21,3 %, 35,3 vs. 21,6 % bzw. 42,9 vs. 31,8 %) erkennbar. Ein vergleichbarer Trend zeigte sich in TULIP-1 (23,3 vs. 18,3 %, 34,2 vs. 23,2 % bzw. 36,5 vs. 27,5 %). Bezüglich eines vom Beginn bis Woche 52 aufrechterhaltenen BICLA-Ansprechens zeigten sich sowohl in TULIP-2 (47,8 vs. 31,3 %, Hazard ratio, HR 1,55) als auch TULIP-1 (47,2 vs. 29,9 %, HR 1,93) konsistent Vorteile zugunsten von Anifrolumab. (2)

Gute Phase-II-Ergebnisse für neues Wirkprinzip Auch wenn für einige der bekannten SLE-Medikamente (z. B. Belimumab) eine recht gute Wirksamkeit auf kutane Manifestationen belegt ist, gibt es noch keine spezifisch zugelassene Therapie für den aktiven kutanen LE. BIIB059, ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an den BDCA2-Rezeptor auf plasmazytoiden dendritischen Zellen (PDCs) bindet und die Produktion pro-inflammatorischer Mediatoren einschließlich IFN-1 inhibiert, wurde jetzt mit gutem Erfolg von einer internationalen Studiengruppe um Victoria Werth, Philadelphia (USA), geprüft. In Teil B der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie LILAC (Teil A schloss SLE-Patienten ein) waren 132 Patienten mit aktivem kutanen LE (CLE), subakutem und/oder chronischem kutanen LE (SCLE bzw. CCLE) und einem CLASI-A-Score zu Baseline von

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≥8 auf Placebo (n=33) oder BIIB059 in Dosierungen von 50 mg (n=26), 150 mg (n=25) oder 450 mg (n=48) alle 4 Wochen (q4w) für 16 Wochen randomisiert worden. Primärer Endpunkt war das dosisabhängige Ansprechen auf BIIB059 in Bezug auf die prozentuale Veränderung im CLASI-A-Score von Baseline bis Woche 16, sekundäre Endpunkte waren unter anderem das CLASI 50-Ansprechen und eine Reduktion im CLASI-A um ≥7 Punkte bis Woche 16. Der primäre Endpunkt wurde signifikant erreicht mit dem Nachweis eines dosisabhängigen Ansprechens (p=0,0005) und einer statistisch signifikanten Differenz bei der Abnahme des CLASI-A-Scores bis Woche 16 mit im Durchschnitt -40,8 (p=0,008), -47,9 und -43,5 ( jeweils p=0,001) unter 50, 150 und 450 mg BIIB059 gegenüber Placebo mit -14,5. Ein CLASI 50-Ansprechen in Woche 16 erreichten 38,5, 44,0 und 46,5 gegenüber 21,9 % der Teilnehmer, unter der höchsten Dosis war die Therapiedifferenz signifikant (p=0,024). Eine CLASIA-Reduktion um ≥7 Punkte erreichten 34,6, 48,0 und 41,8 gegenüber 21,9 % der Patienten im Placeboarm, für die 450 mgDosierung (der größte Studienarm) war dies erneut signifikant (p=0,048). Es zeigten sich keine relevanten Sicherheitssignale im Vergleich zu Placebo. (3) Als Fazit bleibt somit festzuhalten, dass BIIB059, das auch im SLE-Part der LILAC-Studie den primären Endpunkt (hier das Gelenkansprechen) erreichte, bei Patienten mit kutanem LE bei akzeptabler Sicherheit zu einer signifikanten Reduktion der Krankheitsaktivität führte, sodass eine weitere Evaluation in größeren (Phase-II bzw. III-) Studien sinnvoll erscheint. m Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 32 (Abstr. OP0049) 2 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 2 (Abstr. OP0003) 3 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 120 (Abstr. OP0193)

eular EUROPEAN CONGRESS OF RHEUMATOLOGY 2.-5. Juni 2021 in Paris

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LUPUSNEPHRITIS

BLISS-LN: Positive Phase-III-Ergebnisse zu Belimumab Kaum sind die EULAR-Empfehlungen zum Management der Lupusnephritis (LN) publiziert, bedürfen sie eigentlich schon wieder einer Aktualisierung. Tatsächlich zählten zwei Phase-III-Studien zu den größten Highlights des EULAR 2020. Im Fokus stand hierbei vor allem die BLISS-LN-Studie zu dem in der Therapie des systemischen Lupus erythematodes (SLE) etablierten BLySspezifischen Inhibitor Belimumab (die AURORA-Studie zu Voclosporin wurde schon zuvor online veröffentlicht). Die von Richard Furie, New York (USA), stellvertretend präsentierte internationale BLISS LN-Studie, die bislang größte bei LN überhaupt, erreichte den primären und alle wichtigen sekundären Endpunkte. Von einer Zulassungserweiterung ist daher auszugehen.

Positive Effekte von Belimumab in Bezug auf renale Parameter waren bereits in Post-hoc-Analysen zu den Phase-III-Studien bei SLE verzeichnet worden, nicht überraschend, da es BAFF inhibiert, dass seinerseits die renale Entzündung fördert. Auf dieser Basis wurden in die randomisierte, doppelblinde, placebontrollierte, 104-wöchige Phase-III BLISS-LN-Studie 448 erwachsene SLE-Patienten mit aktiver LN eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 auf i.v. Belimumab 10 mg/kg in Kombination mit einer Standardtherapie (ST: Induktion mit hoch dosierten Glukokortikoiden [GK] plus Cyclophosphamid [CYC], danach Erhaltung mit niedrig dosierten GK plus Azathioprin, oder Induktion mit Hochdosis-GK und Mycophenolat Mofetil [MMF] und Erhaltung mit Niedrigdosis-GK plus MMF; Steroide ab Woche 24 ≤10 mg/Tag) oder Placebo plus ST randomisiert. Eine aktive LN wurde bioptisch (ISN/RPS-Kriterien: Klasse III, IV, V oder III plus V oder IV plus V) und klinisch (Albumin/KreatininQuotient, uPCR ≥1 bei Screening) gesichert. Im Mittel waren die Patienten ca. 33 Jahre alt, 88 % waren Frauen, die Krankheitsdauer betrug 0,2 Jahre, 58 % hatten eine LN Klasse III oder IV, die eGFR betrug 98,5 ml/min/1,73 m2, das uPCR 2,55.

p=0,03

Ansprechrate in Woche 104 (%)

43,0

Placebo Belimumab 10 mg/kg i.v.

40 32,3

p=0,02 30,0

30 19,7

Primäre effektive renale Response (PERR)

Komplette renale Response (CRR)

Abb.: BLISS-LN: Signifikante Überlegenheit von Belimumab vs. Placebo im primären (PERR) und sekundären Endpunkt (CRR) in Woche 104

Primärer Studienendpunkt war eine primäre effektive renale Response (PERR) in Woche 104, definiert als eGFR ≥60 ml/ min/1,73 m2 oder kein Anstieg der eGFR um (relativ zum Wert vor dem Schub) >20 % und uPCR ≤0,7 und kein Therapieversagen. Sekundäre hierarchische Endpunkte waren ein komplettes renales Ansprechen (CRR) in Woche 104, definiert als eGFR nicht ≥10 % (relativ zum Wert vor dem Schub) oder im Normbereich und uPCR <0,5 und kein Therapieversagen, eine PERR in Woche 52, die Zeit bis zum Tod oder einem renalen Ereignis, letzteres war definiert als terminale Niereninsuffizienz, Verdopplung des Serum-Kreatinin, renale Verschlechterung (Anstieg der Proteinurie bzw. eingeschränkte Nierenfunktion) oder renal-bedingtes Therapieversagen. Zuletzt wurde noch eine ordinale renale Response (ORR) in Woche 104 erfasst, definiert als ein komplettes, partielles oder kein Ansprechen (partielle ORR = keine eGFR-Verschlechterung >10 % oder normale eGFR, ≥50 % Abnahme des uPCR oder uPCR <3,0, kein Therapieversagen, keine CRR). Im primären Endpunkt PERR zeigte sich über zwei Jahre ein signifikanter Vorteil von Belimumab (43,0 vs. 32,3 %, Odds ratio, OR 1,55; p=0,0311). Gleiches gilt für die sekundären Endpunkte CRR in Woche 104 (30,0 vs. 19,7 %; OR 1,74; p=0,0167) (Abb.), PERR in Woche 52 (46,6 vs. 35,4 %; OR 1,59; p=0,0245), Zeit bis zum Tod oder einem renalen Ereignis (15,7 vs. 28,3 %; Hazard ratio, HR 0,51; p=0,0014) und ORR in Woche 104 (p=0,01). Einen SLEDAI-2K-Score <4 erreichten 27,8 vs. 18,4 % der Teilnehmer unter Belimumab plus ST gegenüber der alleinigen ST (OR 1,76; p=0,0164). Es bestätigte sich das gute Sicherheitsprofil von Belimumab, alle und schwere unerwünschte Ereignisse waren in beiden Gruppen auf ähnlichem Niveau, auch bezüglich Depression oder Suizidalität gab es keine Signale. Mit Belimumab zeichnet sich somit bei Patienten mit aktiver LN und unzureichendem Ansprechen auf bisherige Standardtherapien eine potenzielle neue Behandlungsmöglichkeit zur Erhaltungstherapie ab, die eine signifikante Verbesserung des renalen Ansprechens bei guter Sicherheit verspricht. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 103 (Abstr. OP164)

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LUPUSNEPHRITIS

AURORA: Voclosporin erfolgreich in Phase-IIIStudie geprüft Nachdem positive Daten der Phase-II-Studie AURA-LV bereits angedeutet hatten, dass der neuartige, hochpotente CalcineurinInhibitor Voclosporin, der ein vorteilhaftes metabolisches Profil aufweist und eine konsistente Dosis-Wirkungs-Beziehung zeigt, bei aktiver Lupus nephritis (LN) gut wirksam ist, waren auf dem 12. European Lupus Meeting die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie AURORA zur Effektivität und Sicherheit von Voclosporin kombiniert mit Mycophenolat Mofetil (MMF, 2 g/Tag) gegenüber Placebo plus MMF bei raschem Tapering oraler Steroide bereits als Abstract vorgestellt worden. Einen zweiten Blick auf die Daten gewährte auf dem EULAR 2020 stellvertretend für die Studiengruppe Christina Arriens, Oklahoma City (USA).

Den primären Endpunkt eines RR in Woche 52 erreichten in der Intention-to-treat-Analyse 40,8 % der Patienten unter der Zusatztherapie mit Voclosporin gegenüber 22,5 % in der Placebogruppe (Odds ratio, OR 2,65; p<0,001) (Abb.). Signifikant häufiger erreichten die mit Voclosporin behandelten LN-Patienten auch die hierarchischen sekundären Endpunkte wie eine RR in Woche 24 (32,4 vs. 19,7 %, OR 2,23; p=0,002), ein partielles renales Ansprechen (PRR) in Woche 24 (70,4 vs. 50,0 %, OR 2,43; p<0,001) und Woche 52 (69,8 vs. 51,7 %, OR 2,26; p<0,001), bezüglich der Zeit bis zum Erreichen eines uPCR ≤0,5 mg/mg (Hazard ratio, HR 2,02; p<0,001) und der Zeit bis zur Reduktion des uPCR um 50 % (HR 2,05; p<0,001). Der Wirksamkeitsvorteil von Voclosporin im RR erstreckte sich auch über prä-spezifizierten Biopsie-Subgruppen, so für die reine Klasse V LN (OR 2,74) und Klasse III/IV allein oder in Kombination mit Klasse V-Patienten (OR 2,63). Selbiges galt auch für alle präspezifizierten Subgruppenanalysen (z. B. Alter, Geschlecht, Ethnizität, vorherige MMF-Einnahme). 33 % der Teilnehmer waren hispanischer Abstammung, was oft mit einer schlechteren Prognose der LN verbunden ist. Im Ergebnis

schnitten diese Patienten bezüglich des RR (38,6 vs. 18,6 %) aber ebenso gut ab wie das nicht-hispanische Kollektiv (41,8 vs. 24,6 %). Auch das Sicherheitsprofil war insgesamt positiv: Die Inzidenz schwerer unerwünschter Ereignisse war mit 20,8 vs. 21,3 % vergleichbar, am häufigsten waren Infektionen (10,1 vs. 11,2 %). Die Gesamtmortalität war gering mit einem Fall unter Voclosporin und fünf Fällen im Placeboarm. Dies war von besonderem Interesse, da in der Phase-II-Studie noch eine erhöhte Sterblichkeit gesehen wurde. Unter Voclosporin kam es zu keiner signifikanten Abnahme der eGFR oder einem Anstieg von Blutdruck, Lipiden oder Glukose bis Woche 52. Die Zusatztherapie mit Voclosporin bot somit eine überlegene Wirksamkeit gegenüber der Standardtherapie mit MMF und Steroiden bei Patienten mit aktiver LN. Der Weg zur Zulassung scheint gebahnt, die Vollpublikation und die 104-Wochen-Daten werden ein klareres Bild liefern. m Quelle: Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 172 (Abstr. OP0277)

p<0,001; OR 2,65

50 Renales Ansprechen nach 52 Wochen (%)

Strukturell ist Voclosporin mit Azathioprin verwandt, weist jedoch durch die Eingliederung eines C-Atoms mit Doppelbindung eine gegenüber diesem 4-fach höhere Potenz auf. In der AURORA-Studie waren 357 erwachsene Patienten (88 % Frauen, mittleres Alter 31 Jahre) mit aktiver LN eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 für 52 Wochen auf Voclosporin 2x 23,7 mg/ Tag oder Placebo ( jeweils plus Therapie mit MMF 2 g/Tag plus Steroiden) randomisiert worden. Die Einschlusskriterien waren eine bioptisch gesicherte LN (Klasse III, IV, V) sowie eine Proteinurie von >1,5 mg/mg oder >2 mg/mg für Klasse V-Patienten. Primärer Endpunkt war ein renales Ansprechen (RR) in Woche 52, definiert als Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Urin (uPCR) von ≤0,5 mg/mg, eGFR ≥60 ml/min. oder keine bestätigte eGFR-Abnahme >20 % ab Baseline, eine stabile Einnahme niedrig-dosierter Steroide (≤10 mg Prednison/Tag von Woche 44 bis 52) und keine Gabe einer Rescue-Medikation. Gefordert war zudem ein rasches Steroidtapering von 20-25 mg/Tag in Woche 1 auf 2,5 mg/Tag in Woche 16.

40,8

30 22,5 20

Placebo

Voclosporin 2x 23,7 mg/Tag

Abb.: AURORA: Signifikante Überlegenheit von Voclosporin vs. Placebo im renalen Ansprechen (primärer Endpunkt) nach 52 Wochen

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ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN

Avacopan als neues Wirkprinzip überzeugt in Phase-III-Studie ADVOCATE Mit viel Spannung war in Bezug auf die ANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV) auf die Ergebnisse der ADVOCATE-Studie gewartet worden. Das Ziel der internationalen, randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie war der Nachweis, dass bei einer mindestens gleichwertigen Effektivität in der Remissionsinduktion der orale, hochselektive Komplement C5a-Rezeptorinhibitor Avacopan die Steroidtherapie ersetzen oder zumindest reduzieren kann. Dies ist überzeugend gelungen, die Anträge auf die Zulassung dieser innovativen Therapie, die die mit Glukokortikoiden (GK) verbundene Toxizität vermeiden könnte, sollen noch in diesem Jahr gestellt werden. Ein weiteres Highlight war die von Rona Smith, Cambridge (Großbritannien), dargestellte internationale, offene, randomisiert-kontrollierte RITAZAREM-Studie, in der es im Anschluss nach einer Remissionsinduktion unter Rituximab und GK unter Rituximab gegenüber Azathioprin seltener zu Rezidiven kam, was frühere Befunde der MAINRITSAN-Studie nach vorheriger Cyclophosphamid-Induktion bestätigt.

Bereits zuvor hatten zwei Phase-II-Studien angedeutet, das Avacopan das Potenzial haben könnte, die mit dem hohen GKEinsatz bei AAV verbundenen Risiken zu limitieren. In die auf dem EULAR 2020 nun von Peter A. Merkel, Philadelphia (USA), vorgestellte Phase-III-Studie ADVOCATE waren im Verhältnis 1:1 330 Patienten mit mäßig bis hoch aktiver, akuter de-novo oder rezidivierender AAV (Granulomatose mit Polyangiitis/ mikroskopische Polyangiitis, PR3- oder MPO-ANCA-positiv) eingeschlossen und für 52 Wochen (zur Remissionsinduktion bzw.- erhaltung) in Kombination mit entweder Cyclophosphamid (13 Wochen oral oder i.v.), gefolgt von Azathioprin, oder Rituximab (vier i.v.-Infusionen in 4 Wochen) auf Avacopan 2x 30 mg/Tag oder Prednison 60 mg/Tag mit Tapering auf null binnen 20 Wochen randomisiert worden. Primäre Endpunkte waren einerseits eine Remission in Woche 26 und andererseits eine anhaltende Remission in Woche 52 gemäß einem Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) =0 und keine GKTherapie für mindestens die vorherigen 4 Wochen. Ca. 91 % der Teilnehmer schlossen die Studie ab, vorzeitige Therapieabbrü-

Remission in Woche 26 und 52 (%)

80 70

72,3

Avacopan Prednison

71,0 65,7

54,9

50 40 30 20 10 0

Woche 26

Woche 52

Abb.: ADVOCATE: Primäre Endpunkte Remission nach 26 Wochen und anhaltende Remission unter Avacopan versus Prednison in Woche 52 (1)

che waren relativ gleich verteilt, unter dem Prednison-Regime kam es häufiger zu Todesfällen (2,4 vs. 1,2 %).

Die wichtigsten Ergebnisse der ADVOCATE-Studie Den primären Endpunkt einer Remission in Woche 26 erreichten 72,3 vs. 71,0 % der AAV-Patienten unter Avacopan versus Prednison (Δ3,4 %, p<0,0001 für Nicht-Unterlegenheit; p=0,2387 für Überlegenheit). Den zweiten primären Endpunkt, eine anhaltende Remission in Woche 52, erreichten 65,7 gegenüber 54,9 % der Patienten unter Avacopan und Prednison (Δ12,5 %, p<0,0001 für Nicht-Unterlegenheit; p=0,0066 für Überlegenheit) (Abb.), das gute BVAS-Ansprechen ohne GK blieb also vor allem unter Avacopan erhalten. Darüber hinaus konnten auch signifikante Vorteile in den sekundären Endpunkten in puncto Nierenfunktion und Therapietoxizität demonstriert werden. So erfuhren Patienten unter Avacopan eine signifikante Verbesserung der eGFR ab Baseline bis Woche 26 von 5,8 und bis Woche 52 um 7,3 ml/min/1,73 m2 im Vergleich zu 2,8 bzw. 4,0 ml/min/1,73 m2 zu diesen Zeitpunkten mit der GK-Therapie (p=0,046 bzw. p=0,029). Im GK-Toxizitäts-Index (GK waren im Avacopan-Arm nicht völlig ausgeschlossen) hatte Avacopan in Woche 26 im Hinblick auf eine kumulative Verschlechterung (p=0,0002) ebenso signifikante Vorteile wie in Bezug auf eine aggregierte Verbesserung (p=0,0082). Auch in puncto krankheitsspezifischer Lebensqualität im EuroQoL (EQ)-5D-5L schnitt Avacopan signifikant besser ab. Das Sicherheitsprofil von Avacopan bei AAV war insgesamt gut, mit 42,2 vs. 45,1 % bzw. 13,3 vs. 15,2 % kam es etwas seltener zu schweren unerwünschten Ereignissen (UE) bzw. schweren Infektionen, ausgeprägter war diese Differenz bei GK-assoziierten UE (66,3 vs. 80,5 %). Für die AAV-Therapie könnte Avacopan somit – angesichts einer Überlegenheit in puncto anhaltender Remission bei geringerer GK-Toxizität – einen Paradigmenwechsel weg von der Remissionsinduktion mit Steroiden einleiten.

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Rituximab schlägt Azathioprin in Rezidivprophylaxe Bei AAV bleiben die nach erfolgreicher Remissionsinduktion hohen Rezidivraten vor allem bei Patienten mit früherem Rezidiv ein großes Problem. In RITAZAREM erhielten 170 AAV-Patienten mit Rezidiv (61 % schweres Rezidiv, im Mittel 59 Jahre, Krankheitsdauer 5,3 Jahre, 72 % PR3- und 28 % MPO-ANCA), die nach 4 Monaten unter einer Induktion mit Rituximab und GK eine Remission erreicht hatten, im Verhältnis 1:1 randomisiert eine Erhaltungstherapie mit Rituximab 1.000 mg alle 4 Monate für 5 Dosen oder Azathioprin 2 mg/kg/Tag mit einem Follow-up über ≥36 Monate. Nach bislang 20 Monaten zeigte sich in der Rezidivprophylaxe Rituximab im Vergleich zu Azathioprin signifikant überlegen (Hazard ratio, HR gesamt 0,36 bzw. unter Therapie HR 0,30; je p<0,001). Nach Adjustierung beeinflussten weder der ANCATyp, die Intensität der GK-Induktion noch die Schwere des Re-

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zidivs das Rezidiv-freie Überleben. Bis Monat 24 (20 Monate nach Randomisierung) kam es bei 13 vs. 38 % der Patienten unter Rituximab oder Azazathioprin zu einem Rezidiv. Auch schwere Rezidive traten unter Rituximab seltener auf (18 vs. 38 %). Bei 22 vs. 36 % der Patienten kam es zu mindestens einem schweren unerwünschten Ereignis. Eine Hypogammaglobulinämie mit IgG <5 g/l (29 vs. 21 %) und nicht-schwerwiegende Infektionen (49 vs. 48 %) waren ähnlich verteilt. Auch wenn noch weitere Daten der RITAZAREM-Studie abzuwarten sind, zeigt sich bislang eine klare Überlegenheit von Rituximab in der Remissionserhaltung bei Patienten mit Rituximab- und GK-Induktionstherapie und einer Vorgeschichte von Rezidiven. m

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 8 (Abstr. OP0011) 2 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 19 (Abstr. OP0026)

GICHTARTHRITIS

Anakinra gut wirksam in der Akuttherapie Zur Behandlung der akuten Gicht und Hyperurikämie gab es auf dem Online-EULAR diverse neue Daten, die aber für die nähere Zukunft noch kaum eine Rolle spielen werden. Anders ist dies potenziell bei dem Interleukin (IL)-1-Rezeptorantagonisten Anakinra, der bei Patienten mit schwer behandelbarer akuter Gichtarthritis in der randomisierten, doppelblinden Phase-II-Studie anaGO gegen Triamcinolon getestet wurde. Nachdem Canakinumab aufgrund hoher Therapiekosten in dieser Indikation trotz hoher Wirksamkeit eher ein Schattendasein führt, könnten die von Kenneth Saag, Birmingham (USA), vorgestellten Ergebnisse der IL1-Inhibition mit Anakinra – falls es hierzu eine Phase-III-Studie geben sollte – zum Durchbruch verhelfen.

Nachdem sich Anakinra in unkontrollierten Studien bei schwerer Gicht zwar effektiv in der Schmerzreduktion und Kontrolle akuter Schübe gezeigt hatte, prospektive Daten aber fehlten, prüfte die US-amerikanische Studiengruppe nun im Verhältnis 1:1:1 Anakinra (100 oder 200 mg/Tag s.c. für 5 Tage) gegen Triamcinolon (1x 40 mg i.m.) bei 165 Patienten (im Mittel 55 Jahre, 87 % Männer, Krankheitsdauer 8,7 Jahre, 4,5 Schübe/Jahr) mit akuter Gicht und Ineffektivität, Intoleranz oder Kontraindikation von NSAR und Colchicin (stratifiziert nach Gebrauch einer harnsäuresenkenden Therapie und einem BMI <30 oder ≥30). Primärer Endpunkt war die Abnahme der Schmerzintensität in den schwer betroffenen Gelenken ab Baseline bis nach 24-72 Stunden (Durchschnitt nach 24, 48 und 72 h) auf einer VAS (0100). Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zum Wirkeintritt/ Ansprechen, zur Schmerzfreiheit, Rescue-Medikation sowie globales Arzt- und Patientenurteil (PhGA, PtGA), die klinische Symptomatik, Entzündungsmarker und die Sicherheit. Die durchschnittliche Schmerzabnahme des Index-Schubs unter Triamcinolon und Anakinra nach 24-72 Stunden war mit -39,4 vs. -41,2 vergleichbar (Δ-1,8; p=0,688), die Anakinra 200 mg-Dosis brachte gegenüber der 100 mg-Dosis (-41,8 vs. -40,7)

keinen Vorteil im primären Endpunkt. Bei den meisten sekundären Endpunkten zeigte sich ein numerischer, oftmals auch signifikanter Vorteil von Anakinra, so z. B. bei der klinischen Symptomatik nach 72 h und im PhGA an Tag 8. (1) In der Extensionsphase der anaGO-Studie wurde auch bei einem subsequent auftretenden zweiten Schub ein Vorteil in der Schmerzreduktion für Anakinra gesehen (Δ-2,8; -33,9 vs. -31,1), nicht jedoch beim dritten (Δ19,4; -31,8 vs. -51,2), was ein Zufallsbefund sein dürfte (sehr kleine Triamcinolon-Gruppe). In den anderen Endpunkten (z. B. Gelenkansprechen, PhGA/PtGA) schnitt erneut Anakinra besser ab. (2) Beide Therapien waren sicher, unter Anakinra entwickelten 3,7 % der Patienten neutralisierende Antikörper. Der IL-1-Inhibitor wäre in der Akuttherapie der Gichtarthritis somit eine gute Alternative, wenn NSAR oder Colchicin nicht in Frage kommen. m

Quellen: 1 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 438 (Poster THU0409) 2 Ann Rheum Dis 2020; 79(Suppl1): 452 (Poster THU0439)

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

INDUSTRIE-BERICHT

AKTIVE PSORIASIS-ARTHRITIS

SUSTAIN-Studie: Gute Verträglichkeit von Ustekinumab Auf dem EULAR-Kongress 2020 wurde eine aktuelle Interimsanalyse der SUSTAIN-Studie zum Sicherheitsprofil von Ustekinumab bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA) vorgestellt. Die Daten zur Verträglichkeit des Interleukin (IL)-12/23-Inhibitors zu Woche 112 sind konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil in dieser Indikation.

Die neuen Daten der noch fortlaufenden, nicht-interventionellen SUSTAIN-Studie ergänzen die Evidenz vorheriger Studienergebnisse hinsichtlich der Verträglichkeit von Ustekinumab (Stelara®) unter Real-World-Bedingungen. In der Studie werden 336 Patienten (57 % Frauen) in 75 Zentren eingeschlossen. Sie untersucht die Langzeitwirksamkeit und -verträglichkeit sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität und weitere patientenrelevante Behandlungsergebnisse im klinischen Alltag in Deutschland bei Patienten mit aktiver PsA unter Ustekinumab über insgesamt 160 Wochen. Mittels Patient’s und Physician’s Global Assessment (PGA)-Fragebogen wurde die Therapiezufriedenheit unter Ustekinumab in Hinblick auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit erfasst. Zu Woche

112 stuften sowohl 100 % der behandelnden Ärzte (n=102) als auch der Patienten (n=99) ihre Erfahrung zur Verträglichkeit mit dem IL-12/23-Inhibitor als „gut“ oder „sehr gut“ ein. Bereits in Woche 16 hatten die Behandler und Patienten ( jeweils n=305) die Verträglichkeit zu 96 % bzw. 93,3 % als „sehr gut“ oder „gut“ bewertet. Bis Woche 112 kam es unter Ustekinumab zu 88 schweren unerwünschten Ereignissen (SUE; 9,0 % aller berichteten Ereignisse), die vor allem den Bewegungsapparat und das Bindegewebe (n=21; 6,3 % aller gemeldeten UE) sowie Infektionen bzw. Infestationen (n=9; 2,7 % aller gemeldeten UE) betrafen. Nur 14 (1,4 % aller gemeldeten UE) der 88 SUE waren auf Ustekinumab zurückzuführen. 119 bzw. 11 Patienten brachen die Therapie aufgrund von UE bzw. SUE

ab. Die häufigsten zu einem Therapieabbruch führenden unerwünschten Ereignisse waren unzureichende Wirksamkeit (n=84) und psoriatrische Arthropathie (n=4). Insgesamt erweist sich das Sicherheitsprofil von Ustekinumab zu Woche 112 als gut und ist konsistent mit demjenigen aus bereits abgeschlossenen Studien zur aktiven PsA. m

Quelle: Pressemitteilung Janssen-Cilag GmbH, 16. Juli 2020

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

Weltweit einziges Infliximab in zwei Darreichungsformen Nach dem Launch der weltweit ersten Infliximab-Formulierung für die subkutane Injektion übernimmt Celltrion Healthcare ab dem 1. Juli 2020 nun auch die Vermarktung der intravenösen Darreichungsform vom Remsima®. Damit ist Celltrion das einzige Unternehmen, das beide Darreichungsformen in seinem Portfolio hat.

Anfang des Jahres 2020 gab Celltrion Healthcare die Zulassung und die deutsche Markteinführung der weltweit ersten Formulierung von Infliximab für die subkutane Injektion (SC) bekannt: Nun integriert Celltrion Healthcare auch Remsima® 100 mg – Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Remsima IV) in sein Portfolio für Deutschland. Weltweit ist Celltrion Healthcare damit das einzige Pharmaunternehmen, dessen Angebot sowohl die intravenöse als auch die subkutane Darreichungsform von Infliximab umfasst.

Die Zulassung von i.v. zu verabreichendem Infliximab umfasst neben der Behandlung von erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, ankylosierender Spondylitis, Psoriasis-Arthritis oder Plaque-Psoriasis auch die Behandlung von Kindern ab 6 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen bei Morbus Crohn sowie bei Colitis ulcerosa. Zusätzlich ist i.v. Infliximab als einziger TNFα-Inhibitor zugelassen zur Therapie von erwachsenen Morbus Crohn Patienten bei Fistelbildung. Remsima IV wird üblicherweise mit einer Dosierung von 3 mg/kg Kör-

pergewicht bei RA und von 5 mg/kg Körpergewicht in den weiteren Indikationen verabreicht. Die Infusion erfolgt über zwei Stunden. Derart behandelte Patienten werden sowohl während als auch über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Stunden nach der Infusion auf mögliche Infusionsreaktionen beobachtet. m

Quelle: Pressemitteilung Celltrion Healthcare Deutschland, 1. Juli 2020

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Upadacitinib erfolgreich in zweiter Head-to-head-Studie Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) besteht das Therapieziel im Erreichen einer Remission, die in der Praxis noch zu selten erreicht wird, vor allem wenn strengere Kriterien wie der CDAI oder SDAI angelegt werden. Große Hoffnungen verbinden sich hier mit JAK-Inhibitoren. Welche Vorteile für diese gegenüber etablierten bDMARDs in direkten Head-to-head-Studien gezeigt wurden, beleuchtete anlässlich des Online-EULAR Prof. Dr. Andrea Rubbert-Roth, St. Gallen (Schweiz). Der JAK-1-Inhibitor Upadacitinib demonstrierte sowohl gegenüber Adalimumab als jetzt auch Abatacept signifikante Vorteile.

Zugelassen sind bei RA mit Tofacitinib, Baricitinib und Upadacitinib (Rinvoq®) drei JAK-Inhibitoren, in Bälde wird noch Filgotinib hinzukommen. Tofacitinib (Monotherapie 2x 5 mg, oder kombiniert mit Methotrexat, MTX) wurde nach MTX-Versagen in ORAL Strategy gegen Adalimumab plus MTX geprüft, Baricitinib (4 mg) plus MTX in RA-BEAM gleichfalls nach MTX-Versagen gegen Adalimumab plus MTX, Upadacitinib (15 mg plus MTX) in SELECT-COMPARE im gleichen Setting wiederum gegen Adalimumab plus MTX ebenso wie zuletzt Filgotinib (100 oder 200 mg plus MTX) in der FINCH-1-Studie. Laut Rubbert-Roth wurde für Tofacitinib und Filgotinib (im ACR50 bzw. DAS28-CRP ≤3,2) eine Nicht-Unterlegenheit versus Adalimumab demonstriert, während für Baricitinib und Upadacitinib in Woche 12 eine signifikante Überlegenheit ver-

sus Adalimumab im ACR20-Ansprechen und DAS28-CRP bzw. ACR50-Ansprechen und Verbesserung von Schmerzen und HAQ-DI nachgewiesen wurde. Als einen besonderen Pluspunkt für Upadacitinib hob Rubbert-Roth hervor, dass es konsistent und auch langfristig signifikant höhere Remissionsraten nicht nur im DAS28-CRP, sondern auch ACR/ EULAR Boolean, CDAI oder SDAI bot. Zweiter Pluspunkt: Upadacitinib ist nunmehr auch der erste JAK-Inhibitor, für den eine überlegene Wirksamkeit auch gegenüber einem zweiten bDMARD belegt wurde. So erfolgte in der Phase-IIIStudie SELECT-CHOICE bei 612 Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA und unzureichendem Ansprechen auf oder Intoleranz von ≥1 bDMARD jeweils kombiniert mit einer stabilen csDMARDHintergrundtherapie ein Vergleich mit

Abatacept i.v. Primärer Endpunkt war der ΔDAS28-CRP bis Woche 12 (Nicht-Unterlegenheit), sekundär wurde dieser (sowie eine DAS28-CRP-Remission <2,6) auf Überlegenheit getestet. Tatsächlich erwies sich Upadacitinib im primären Endpunkt signifikant Abatacept überlegen (Δ-0,52 im DAS28-CRP; p<0,001), selbiges galt für das Erreichen einer DAS28-CRP-Remission in Woche 12 (30 vs. 13 %; p<0,001). Auch bei den strengeren Remissionskriterien (CDAI ≤2,8, SDAI ≤3,3, Boolean) war Upadacitinib in Woche 12 signifikant besser, in Woche 24 hatten 48 vs. 31 % (DAS28-CRP), 21 vs. 14 (CDAI) und 21 vs. 12 % (SDAI) eine Remission erreicht. Das gute Sicherheitsprofil von Upadacitinib wurde auch in dieser Phase-III-Studie bestätigt. m Quelle: EULAR Meet-the-ExpertSession, AbbVie, 5. Juni 2020

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

Neues Etanercept-Biosimilar zugelassen Die Unternehmen Mylan und Lupin gaben bekannt, dass die Europäische Kommission die Zulassung von Nepexto® erteilt hat, einem Biosimilar von Enbrel® (Etanercept). Sie gilt für alle Indikationen des Referenzprodukts, einschließlich rheumatoider Arthritis (RA), juveniler idiopathischer Arthritis, Psoriasis-Arthritis, axialer Spondyloarthritis (inklusive ankylosierender Spondylitis und nicht-radiografischer axialer Spondyloarthritis), Plaque-Psoriasis und pädiatrischer Plaque-Psoriasis.

Die Entscheidung folgt einer vorherigen positiven Stellungnahme des CHMP. Diese basierte ihrerseits auf einer Biosimilaritätsbewertung, die präklinische und klinische Studien zum Nachweis der Bioäquivalenz zum Referenzprodukt einbezogen hat. Darüber hinaus bestätigte eine 52-wöchige klinische Phase-III-Studie mit 528

Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver RA in Kombination mit Methotrexat die Gleichwertigkeit von Nepexto mit dem Referenzprodukt hinsichtlich Wirksamkeit, Sicherheitsprofil und Immunogenität. So erreichten unter Nepexto und dem Referenzprodukt 83,3 bzw. 88,5 % (Δ-5,1, p=n.s.) der Patienten ein ACR20Ansprechen in Woche 24, was als primärer Endpunkt festgelegt worden war.

Keine relevanten Unterschiede waren auch bezüglich der Rate therapieassoziierter unerwünschter Ereignisse auszumachen, im Hinblick auf die Entwicklung von Anti-Drug-Antikörpern bis Woche 24 war sogar ein Vorteil von Nepexto erkennbar (0,8 vs. 8,3 %). m Quelle: Pressemitteilung Mylan N.V., Lupin Limited, 4. Juni 2020

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Früher Einsatz von Belimumab zahlt sich aus Der bereits seit 2011 zugelassene zielgerichtet wirksame BLyS-spezifische Inhibitor Belimumab eröffnet für Patienten mit aktivem systemischem Lupus erythematodes (SLE) die Chance einer langfristig stabilisierenden Erhaltungstherapie verbunden mit dem Potenzial, akkumulierende Organschäden zu verzögern oder zu verhindern. Bei klinisch und serologisch aktiven SLE-Patienten bietet das bislang einzige für den SLE zugelassene Biologikum die Möglichkeit, eine Remission bei zugleich möglichst geringer Therapietoxizität zu erreichen. Gemäß den EULAR-Empfehlungen zum SLE besteht explizit die Option, Belimumab frühzeitig nach erfolgloser Standardtherapie mit Antimalariamittel und Steroid einzusetzen. Dass diese rasche Intervention sinnvoll sein kann, unterstreichen aktuelle Daten der großen „Real-life“-Studie BeRLiSS.

Im Rahmen des e-EULAR-Kongresses 2020 erläuterte Prof. Dr. George Bertsias, Heraklion (Griechenland), die kurz- und langfristigen Therapieziele bei SLE. So muss das primäre Ziel im Einklang mit den Treat-to-target (T2T)-Empfehlungen (1) und der EULAR-Leitlinie (2) das frühe Erreichen einer Remission oder zumindest niedrigen Krankheitsaktivität (LDA) unter möglichst geringer Steroiddosis sein, was mit weniger Schüben, weniger akkumulierenden Organschäden auch in Bezug auf eine renale Beteiligung, besseren gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) und potenziell geringerem Risiko für Komorbiditäten verbunden ist. Bei 40-60 % der SLE-Patienten kommt es nur fünf Jahre nach Diagnosestellung zu ersten irreversiblen Organschäden (Damage), rief Bertsias in Erinnerung. Die Verhinderung von im SLICC Damage Score (SDI) erfassten Organschäden ist essenziell, da diese im Verlauf mit akkumulierenden Organschäden und einer erhöhten Mortalität verknüpft sind. So steigert ein SDI ≥1 nach fünf Jahren ganz erheblich die SLE-assoziierte Sterblichkeit nach 10-15 Jahren Krankheitsdauer. Eine rasche Krankheitskontrolle oder besser noch das Erreichen einer Remission zur Vermeidung von Schüben und renalen Komplikationen ist daher unerlässlich.

p<0,0001

p<0,001

p=0,0006 61,4

Gute Anhaltspunkte für ein zielgerichtetes Vorgehen bieten die aktuellen Empfehlungen der EULAR zum Management von SLE-Patienten. (1) Wichtigster Baustein und Eckpfeiler der Therapie ist Hydroxychloroquin (HCQ), da es in erheblichem Maße die Prognose verbessert. Zweiter Baustein sind Glukokortikoide (GK), die eine rasche Krankheitskontrolle gerade im Schub erlauben, aber langfristig vor allem in Dosen ≥7,5 mg/ Tag das Infektionsrisiko in die Höhe treiben und Organschäden begünstigen. Letzteres ist sogar bei Patienten ohne klinische oder serologische Krankheitsaktivität nachweisbar, so Bertsias. Daher sollten dabei Steroide nur in niedriger Dosierung eingesetzt oder früh wieder ausgeschlichen werden. Führen HCQ und Steroide nicht ans Ziel, sollten frühzeitig Immunsuppressiva (IS, z. B. Methotrexat oder Azathioprin) zur Steroideinsparung und besseren Krankheitskontrolle eingesetzt werden. Deutlich besser ist jedoch die Evidenz für Belimumab (Benlysta®), das in der EULAR-Leitlinie bei unzureichender Krankheitskontrolle unter einer Standardtherapie (ST) mit HCQ plus Steroid oder nicht möglicher Reduktion der Steroiddosis auf ≤7,5 mg/Tag empfohlen wird. Belimumab kann früh eingesetzt werden, eine Vortherapie mit IS ist nicht erforderlich. Besonders effektiv ist es bei SLE-Patienten mit hoher Krankheitsaktivität (SLEDAI ≥10), hohen Steroiddosen (≥7,5 mg/Tag) und serologischer Aktivität (niedriges C3/C4, hoher Anti-dsDNA-Titer).

Geringere Krankheitsaktivität, weniger schwere Schübe

BLISS-52/76 BLISS HDASubgruppe7 gepoolt7

BLISS-SC5

n=53

∆9,2

n=39

∆12,6

n=108

∆19,8

n=305

∆11,8

n=563

43,6

31,7

30 20

52,8

48,8

38,8

n=287

51,5

50,6

n=248

Placebo + ST Belimumab (i.v. 10 mg/kg; s.c. 200 mg) + ST

n=562

SRI-4-Ansprechen in Woche 52 (%)

EULAR-Empfehlungen: Frühe Krankheitskontrolle essenziell

PLUTO6

Abb. 1: Höheres SRI-4-Ansprechen in Woche 52 unter Belimumab (i.v. 10 mg/kg oder s.c. 200 mg) plus ST vs. Placebo plus ST in BLISS-52/76- (gepoolt bzw. Subgruppe mit hoher Krankheitsaktivität, HDA), BLISS-SC- und PLUTO-Studie (5-7)

Belimumab besticht durch eine überzeugende Evidenz zur Senkung der Krankheitsaktivität und Schubreduktion aus den klinischen Phase-III-Studien BLISS-52/76 (i.v. 10 mg/kg) (3, 4), BLISS-SC (s.c. 200 mg) (5) und PLUTO (i.v.) (6) bei juvenilem SLE ab dem 5. Lebensjahr, betonte Prof. Dr. Andreas Schwarting, Mainz/Bad Kreuznach. In einer gepoolten Analyse der Phase-III-Studien BLISS-52/76 erreichten unter Belimumab i.v. 10 mg/kg plus ST gegenüber Placebo plus SoC 50,6 vs. 38,8 % der Teilnehmer den primären Endpunkt eines SLE Responder

INDUSTRIE-BERICHT

Auch weitere wichtige Therapieziele lassen sich mit Belimumab erreichen: So zeigte eine Langzeitextension (LTE) der BLISS-52/76-Studien über acht Jahre hinweg eine nur geringe Rate akkumulierender Organschäden. Bei 84,6 % der mit Belimumab behandelten SLE-Patienten war keine Verschlechterung im SDI-Score nachweisbar. (9) Gestützt wird dieser Befund durch eine Propensity-Score gematchte Analyse, in der diese BLISS-LTE-Kohorte mit (als Kontrollarm) Patienten der mit ST, aber nicht Belimumab behandelten Toronto Lupus Kohorte verglichen wurde. Nach fünf Jahren wurde unter Belimumab (plus ST) ein signifikant geringerer Anstieg des SDIScores ausgemacht, die jährliche Wahrscheinlichkeit für den Progress zu einem höheren SDI-Score war um 61 % geringer (0,3 vs. 0,7; p<0,001) und der Anteil von Patienten mit einem SDI-Anstieg um ≥2 Punkte war ohne Belimumab 5-fach erhöht (6,1 vs. 30,6 %; p=0,006). (9) Zu beachten ist, dass Belimumab in einer Phase-II-LTE im zeitlichen Verlauf die Spiegel von Autoantikörpern wie auch Anti-dsDNA reduzierte, die ihrerseits prädiktiv für die Entwicklung einer Lupusnephritis (LN) ist, mit der bei bis zu 60 % der erwachsenen SLE-Patienten zu rechnen ist. Bei Nierenbeteiligung ist Belimumab keineswegs kontraindiziert (Warnhinweis nur bei schwerer aktiver LN), selbst bei einer ausgeprägten Nierenfunktionsstörung ist laut Schwarting keine Dosisanpassung erforderlich. Post-hoc-Analysen zu BLISS-52/76 und BLISS-SC ergaben im Gegenteil eine Verbesserung der renalen Domäne des SELENA-SLEDAI-Scores, Reduktion renaler Schübe und sogar signifikante Reduktion der Proteinurie nach 52 Wochen. Belimumab kann somit bei renaler Beteiligung als langfristige Erhaltungstherapie eingesetzt werden und erhöht die Chance, einen renalen Progress zu unterbinden. (10, 11)

Dass sich vor allem bei frühzeitigem Einsatz auch in der Praxisrealität mit Belimumab sehr gute Therapieergebnisse erzielen lassen, verdeutlichte Prof. Dr. Andrea Doria, Padua (Italien), anhand der retrospektiven Real-life-Studie BERLiSS, in der 466 SLEPatienten (im Mittel SLEDAI-Score 9,3, SDI=1) eingeschlossen worden waren, die nach Versagen auf HCQ und Steroide (mit oder ohne IS) auf i.v. Belimumab 10 mg/kg eingestellt wurden. Ein SRI‐4-Ansprechen, eine Remission (cSLEDAI-2K =0, Prednison ≤5 mg/Tag) und LDA (cSLEDAI-2K ≤2) in Monat 12 erreichten 61,3, 41,1 und 71,7 % der Teilnehmer, in Monat 48 waren es sogar 66,7, 58,8 und 75,8 % (Abb. 2). Patienten, die für ≥25 % des Follow‐up in Remission waren (42,9 %) oder für ≥50 % eine LDA hatten (66,0 %), zeigten eine signifikant geringere Akkumulation von Krankheitsschäden (p=0,046 und p=0,007). Je geringer der Baseline-Damage war, desto höher war die Chance für eine Remission: Mit einem SDI ≥3 als Referenzwert betrug die Wahrscheinlichkeit (Odds ratio) für eine Remission für ≥25 % des Follow-up bei einem Baseline-SDI 0, 1 bzw. 2 von 12,64 (p<0,001), 5,72 (p=0,006) bzw. 3,98 (p=0,046). (12) Im Praxisalltag war somit der frühe Einsatz von Belimumab bei Patienten mit aktivem SLE und (noch) wenig Damage prädiktiv für ein besseres Outcome und lieferte weitere Argumente für diese Therapiestrategie. m Quelle: Satellitensymposium GlaxoSmithKline, e-EULARKongress, 4. Juni 2020 Report mit freundlicher Unterstützung der GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

100

SRI-4

55,6

78,9

69,7

75,8

69,6

66,7

61,3

58,8

49,2

LDA

75,2

71,7

Remission

49,4

49,4 41,1

14,4

24,9

24 Monate

Abb. 2: BeRLiSS-Studie: Frühe und langfristige Reduktion der Krankheitsaktivität (SRI-4) und Erreichen von niedriger Krankheitsaktivität (LDA; cSLEDAI-2K ≤2) und Remission (cSLEDAI2K = 0 und Prednison ≤5 mg/Tag) über bis zu 48 Monate (12)

Literatur: 1 van Vollenhoven RF et al. Ann Rheum Dis 2014; 73(6): 958-967 | 2 Fanouriakis A et al., Ann Rheum Dis 2019; 78(6): 736-745 | 3 Navarra SV et al., Lancet 2011; 377(9767): 721–731 | 4 Furie R et al., Arthritis Rheum 2011; 63(12): 3918–3930 | 5 Stohl W et al., Arthritis Rheumatol 2017; 69(5): 1016-1027 | 6 Ruperto N et al., EULAR-Kongress 2019; Poster FRI0181 | 7 van Vollenhoven RF et al., Ann Rheum Dis 2012; 71(8): 1343–1349 | 8 van Vollenhoven RF et al., Rheumatology 2020; 59(2): 281-291 | 9 Urowitz MB et al., Ann Rheum Dis 2019; 78(3): 372-379 | 10 Dooley MA et al., Lupus 2013; 22(1): 63-72 | 11 GlaxoSmithKline BEL 112341Clinical Study Report 2016 | 12 Gatto M et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(8): 1314-1324

PM-DE-BEL-ADVR-200003; 07/2020

Weniger Organschäden, Prävention renaler Komplikationen

Überzeugende Daten aus klinischem Alltag

Patienten (%)

Index (SRI)-4-Ansprechens (p<0,001) (7). Noch deutlich größer war die Differenz bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität (HDA; 51,5 vs. 31,7 %; p<0,001) (7) Ein klarer Vorteil von Belimumab im SRI-4-Ansprechen war in der BLISS-SC-Studie auch bei s.c.-Applikation evident (61,4 vs. 48,8 %; p=0,0006) (5), ebenso mit 52,8 vs. 43,6 % in der PLUTO-Studie bei juvenilem SLE (6) (Abb. 1). Zugleich wurden schwere Schübe unter Belimumab plus ST im Vergleich zur alleinigen ST in BLISS-52/76 (15,6 vs. 23,7 %; p<0,001), der BLISS-52/76-Subgruppe mit HDA (19,0 vs. 29,6 %; p=0,004) (7), in BLISS-SC (10,6 vs. 18,2 %; p=0,0004) (5) sowie PLUTO (22,6 vs. 42,5 %) (6) deutlich reduziert. Sowohl in BLISS-52/76 (12,3 vs. 17,9 %), der BLISS-52/76Subgruppe mit HDA (12,1 vs. 18,5 %) und BLISS-SC (11,9 vs. 18,2 %) war im Trend ein steroidsparender Effekt ersichtlich (5-7), führte Schwarting weiter aus.

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS UND PSORIASIS-ARTHRITIS

Secukinumab überzeugt in weiteren Studien Kürzlich war der IL-17A-Inhibitor Secukinumab auf Basis der Phase-III-Studie PREVENT zusätzlich für die aktive nicht-röntgenologische axiale Spondylarthritis (nr-axSpA) zugelassen worden. Auf dem Online-EULAR wurden überdies weitere Daten der MAXIMISE-Studie zu Patienten mit axialer Psoriasis-Arthritis (PsA) vorgestellt. Die Head-to-head-Studie EXCEED bestätigt Vorteile des IL-17A-Inhibitors gegenüber Adalimumab bei PsA in Bezug auf die Psoriasis bei ebenso gutem Gelenkansprechen.

Zunächst ging Prof. Dr. Martin Rudwaleit, Bielefeld, auf die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie PREVENT – der mit 555 Anti-TNF-naiven nr-axSpA-Patienten bislang größten in dieser Indikation – ein, in der die Effektivität von Secukinumab (Cosentyx®) 150 mg geprüft wurde. Den primären Endpunkt ASAS40-Ansprechen in Woche 16 erreichten unter Secukinumab 150 mg 41,5 % versus 29,2 % der mit Placebo behandelten Patienten (p=0,0197). Der Vorteil im ASAS40 blieb auch in Woche 52 bestehen (39,8 vs. 19,9 %; p<0,0001). Über 52 Wochen hinweg wurde bei guter Verträglichkeit zudem eine Überlegenheit von Secukinumab im Hinblick auf das BASDAI50Ansprechen, das Erreichen einer inaktiven Erkrankung (ASDAS-CRP) und eine signifikante Reduktion der Sakroi-

liakalgelenks (SIG)-Ödeme im BerlinMRT-Score beobachtet. In der MAXIMISE-Studie, so Rudwaleit weiter, wurde Secukinumab 300 und 150 mg gegen Placebo bei PsA-Patienten mit axialer Manifestation und NSAR-Versagen untersucht. Nach 12 Wochen zeigte sich im primären Endpunkt ASAS20 ein signifikant besseres Ansprechen auf Secukinumab (63,4 bzw. 66,9 % vs. 32 %), selbiges galt für den ASAS40 (44,1 bzw. 39,7 % unter Secukinumab). Nach Woche 12 erhielten dann alle Teilnehmer den IL-17A-Inhibitor: Sowohl die durchgängig mit Secukinumab behandelten als auch von Placebo darauf umgestellten Patienten erreichten in Woche 52 ein ASAS20-Ansprechen von 75-80 %. Bereits im Woche 12 war unter Secukinumab eine signifikante Reduktion im Berlin-MRT-Score für die Gesamtwirbel-

säule und SIG nachgewiesen worden. Somit ist es auch in einem solchen Kollektiv eine gute Wahl. In der EXCEED-Studie wurde bei TNFnaiven Patienten mit aktiver PsA im Vergleich mit Adalimumab nur knapp der Nachweis einer Überlegenheit von Secukinumab 300 mg im ACR20-Ansprechen in Woche 52 verpasst (67,4 vs. 61,5 %; p=0,0719). Deutlich besser schnitt Secukinumab im PASI 90-Ansprechen (65,4 vs. 43,2 %; p<0,0001). Dessen gute Effektivität und Sicherheit unterstreichend, brachen weniger Patienten unter Secukinumab die Therapie ab (14 vs. 24 %), betonte Rudwaleit. m Quelle: Virtuelles Post-EULARPressegespräch, Novartis Pharma GmbH, 9. Juni 2020

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Baricitinib: Neuigkeiten vom EULAR 2020 Auf dem virtuellen EULAR-Kongress wurden eine Reihe von Abstracts und Postern zu dem JAK-1/2-Inhibitor Baricitinib präsentiert, die dessen starke Wirksamkeit und zugleich gute Sicherheit und Verträglichkeit in der Langzeitanwendung bestätigen.

Eine Auswertung der RA-BEYONDLangzeitextension, in die auf Methotrexat (MTX) versagende Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) eingingen, die zuvor in der RA-BEAM-Studie Baricitinib (Olumiant®) 4 mg/Tag, Adalimumab oder Placebo erhalten hatten, ergab – nachdem in Woche 52 alle Teilnehmer auf Baricitinib wechselten – eine anhaltend gute Wirksamkeit des JAK-1/2-Inhibitors. Nach drei Jahren erreichten zwei Drittel der Patienten eine niedrige Krankheitsaktivität im SDAI und ca. ein Viertel eine SDAI-Remission ( je nach Vortherapie

23-28 %). Die niedrige Abbruchrate spricht zudem für eine gute langfristige Verträglichkeit. Letzteres bestätigt eine gepoolte Sicherheitsanalyse von PhaseI/II/III-Studien über bis zu 8,4 Jahre (im Mittel 4,3 Jahre). Sowohl die Inzidenz schwerer Infektionen (2,7-3,5/100 Patientenjahre, PJ) als auch jene von venösen Thromboembolien (0,3-0,5/100 PJ) blieb langfristig auf stabil niedrigem Niveau. Auch im Praxisalltag weiß Baricitinib zu überzeugen. Im Schweizer SCQM-RARegister fanden sich unabhängig von der Begleitmedikation Hinweise auf eine

gegenüber TNFα-Inhibitoren signifikant höhere Therapiepersistenz nach ca. 1,5 Jahren (p=0,02). Bestätigt wird dies in einer prospektiven Beobachtungsstudie über drei Jahre. Nach 12 Monaten lag die Therapiepersistenz bei 82 %. 92 % der Patienten erreichten eine niedrige Krankheitsaktivität im DAS28, 50 % eine DAS28- sowie 20 % eine Boolean-Remission. Zudem zeigte sich eine klare Verbesserung von Schmerz und Fatigue. m Quelle: Guided EULAR Poster-Tour, Lilly Deutschland GmbH, 30. Juni 2020

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Update zu Sarilumab vom EULAR-Kongress Mit dem monoklonalen humanen IL-6-Rezeptor (IL-6R)-Inhibitor Sarilumab steht eine effektive Therapie für erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoiden Arthritis (RA) nach csDMARD-Ineffektivität oder -Unverträglichkeit zur Verfügung, die sowohl in Kombination mit Methotrexat (MTX) punktet, vor allem aber auch in der Monotherapie überzeugt. Auch nach Versagen eines ersten bDMARDs oder tsDMARDs ist es eine wirksame Option. Besondere Vorteile weist Sarilumab überdies im Hinblick auf eine Reihe mit RA assoziierter Komorbiditäten auf, betonte.

Der gute, schnell einsetzende Wirksamkeit und langfristige Verträglichkeit von Sarilumab (Kevzara®) wurde laut Prof. Dr. Christof Specker, Essen, im großen Phase-III SARIL-RA-Studienprogramm etabliert, das ca. 2.900 Patienten mit aktiver mittelschwerer bis schwerer RA einschloss, die auf MTX (MOBILITY) oder TNFα-Blocker (TARGET) versagt hatten, oder auch als Monotherapie (MONARCH) nach MTX-Versagen, wo es sich im direkten Vergleich mit Adalimumab überlegen gezeigt hatte. Inzwischen belegen beispielhaft 5-Jahres-Daten aus der Langzeit-Extensionsstudie (LTE) EXTEND, in der RA-Patienten aus MOBILITY in Kombination mit MTX weiterverfolgt wurden, anhaltend hohe DAS28-CRP-Remissionraten im Bereich von 63 bis 70 %. Auch positive

Wirkungen auf PROs wie Schmerz, Fatigue, depressive Verstimmungen bzw. Anhedonie und Lebensqualität sind gut belegt. Jenseits der direkten übt die IL6-Inhibition auch indirekte Effekte aus, die viele mit der RA-assoziierte Komorbiditäten positiv beeinflussen. So senkte Sarilumab in Kombination mit csDMARDs gegenüber diesen alleine signifikant den HbA1c-Spiegel sowohl bei Patienten mit als auch ohne Typ-2-Diabetes. Diese Effekte waren unabhängig von der gleichzeitigen Anwendung von Glukokortikoiden oder der Krankheitsaktivität. Erneut bestätigt wurden überdies positive Effekte von Sarilumab auf eine begleitende Anämie. So kam es etwa in MOBILITY und TARGET zu einem versus MTX bzw. csDMARDs signifikanten Anstieg des Hb-Spiegels. Auch bei kardiovaskulären (CV)-Erkrankungen spielt IL-6 eine

Rolle, so ist bei mit KHK hospitalisierten Patienten ein hoher Serum-IL-6-Spiegel mit der Gesamt- und CV-Mortalität assoziiert oder bei RA-Patienten mit einem höheren Koronarkalk (CAC)-Score. Interessant ist hier eine Subanalyse der MONARCH-Studie, die eine signifikant größere Reduktion des kardiovaskulären Risikofaktors Lipoprotein (Lp)a durch Sarilumab gegenüber Adalimumab gezeigt hatte. Zu guter Letzt ging Specker auf die COVID-19-Pandemie ein. Da gerade bei kritisch erkrankten COVIDPatienten mit akutem Lungenversagen (ARDS) hohe IL-6-Spiegel vorliegen, laufen zu Sarilumab derzeit zwei Phase-IIIStudien bei COVID-19-Patienten in den USA und Europa. m Quelle: EULAR-Webkonferenz von Sanofi Genzyme, 4. Juni 2020

JAK-Inhibitoren bieten neue Perspektiven Trotz großer Fortschritte in den letzten Jahren besteht bei der rheumatoiden Arthritis (RA) nach wie vor ein bislang nicht gedeckter therapeutischer Optimierungsbedarf. Die Einführung von Januskinase (JAK)-Inhibitoren eröffnete weitere Perspektiven für das häufigere Erreichen von Remission und niedriger Krankheitsaktivität.

Obwohl aktuelle Daten aus der Kerndokumentation in den letzten 20 Jahren eine deutliche Verringerung der mittleren DAS28-Werte aufzeigen, wird das Therapieziel Remission zu häufig noch verfehlt. Laut Prof. Dr. Rieke Alten, Berlin, beeinflusst dies negativ die langfristige Prognose und schlägt sich auch im Vergleich zu einer erreichten niedrigen Krankheitsaktivität in schlechteren Werten bei Patient-Reported Outcomes (PROs) wie HAQ und SF-36 nieder. Auch mit den verfügbaren bDMARDs bleibt bei etwa einem Drittel der Patienten ein ausrei-

chender Behandlungserfolg aus, zudem werden sie immer noch eher zu spät im Krankheitsverlauf eingesetzt. Überdies müsste die Krankheitsaktivität konsequenter mit neueren Scores wie dem CDAI statt dem DAS28, der (zu) viele geschwollene Gelenke zulässt, erfasst und entsprechend die Therapie modifiziert werden. Eine gute Handlungsanweisung gibt die deutsche S2-Leitlinie zur RA, die bei ungünstigen Prognosefaktoren wie persistierender Krankheitsaktivität trotz csDMARD-Therapie, hohem CRP, vielen geschwollenen Gelenken oder Seroposi-

tivität eine entschlossene Eskalation auf ein bDMARD oder einen JAK-Inhibitor empfiehlt. Letztere markieren laut Alten mit ihrem interzellulären Wirkungsansatz einen Paradigmenwechsel in der RA-Therapie. Bereits jetzt deutet sich an, dass mit diesen, von Betroffenen oft präferierten oralen Therapien mehr RAPatienten nach dem Versagen von csDMARDs potenziell häufiger eine Remission realisierbar erscheint. m Quelle: Digitales Meet-the-Expert, Gilead Sciences GmbH, 12. Juni 2020

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Real-World-Daten unterstreichen Vorteile der JAK-Inhibition mit Tofacitinib im Praxisalltag Für Therapieentscheidungen, insbesondere die Nutzen-Risiko-Bewertung, kommt der Evidenz aus dem Behandlungsalltag zunehmend Bedeutung zu. Dies gilt auch für Januskinase-Inhibitoren (JAKi) wie Tofacitinib. Diese Real-World-Daten bestätigen die in randomisierten, kontrollierten Studien belegte, mit Biologika vergleichbare Wirksamkeit bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) und zeigen zudem eine signifikant höhere Persistenz von Tofacitinib versus TNFi.

Daten aus randomisierten kontrollierten Studien (RCT) sind Voraussetzung für die Zulassung von Medikamenten und erlauben verlässliche Aussagen zur Wirksamkeit und Sicherheit in einem klar definierten Patientenkollektiv. Für eine praxisrelevante Einschätzung der langfristigen Wirksamkeit, Verträglichkeit und Persistenz einer Therapie wird Real-World-Daten (RWD) zunehmend Bedeutung beigemessen, wie PD Dr. Anja Strangfeld, Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin, im Rahmen eines EULAR-Satellitensymposiums darlegte. RWD geben die Situation in einer nicht-selektierten, heterogenen Patientenpopulation wieder und erlauben aufgrund der längerfristigen Beobachtungszeit der Patienten – ergänzend zu den Daten aus RCTs – detailliertere Aussagen unter anderem zum relativen Nutzen-Risiko-Profil eines Arzneimittels und zur Persistenz, ergänzte Prof. Dr. Dr. Axel Finckh, Genf (Schweiz).

Bedeutung von Real-World-Daten Als RWD werden laut Definition der europäischen Arzneimittelagentur EMA routinemäßig erhobene Daten zum Gesundheitsstatus eines Patienten oder seiner medizinischen Versorgung aus anderen Quellen als aus RCT bezeichnet. Die aus der Analyse von RWD abgeleiteten Erkenntnisse werden als Real

Tofacitinib bDMARDs

Patienten mit CDAI-Remission (%)

40 35 30 25 20 15 10 5 0

6 9 12 Zeit seit Indexdatum (Monate)

Abb.: Wirksamkeit von Tofacitinib und bDMARDs: Unter RealWorld-Bedingungen ergaben sich für RA-Patienten über das 18-monatige Follow-up hinweg ähnliche CDAI-Remissionsraten unter Tofacitinib und bDMARDs (6)

World Evidence (RWE) bezeichnet. (1) Mit RWE kann daher laut Finckh evaluiert werden, ob sich Ergebnisse aus klinischen Studien auch unter Praxisbedingungen wiederfinden. (2) Prospektive RWD zur Therapie der RA stammen üblicherweise aus nationalen und internationalen Registern, wie dem deutschen RABBIT-Register, dem Schweizer SCQM-Register, der europäischen JAKPOT-Studie oder dem US-amerikanischen CORRONA-Register, retrospektive aus medizinischen Datenbanken. Die RWE hat die Behandlung von RA-Patienten inzwischen nachhaltig beeinflusst. Beispielsweise wurde erst anhand von RWD deutlich, dass RA-Patienten mit hoher Krankheitsaktivität ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und Lymphome aufweisen, was den Stellenwert der Treat-to-Target-Strategie unterstreicht. (3, 4)

Hohe Remissionsraten unter Tofacitinib Auch zum Einsatz von JAK- versus Tumornekrosefaktor (TNF)Inhibitoren bei Patienten mit RA gibt es inzwischen aussagekräftige RWD. Für Tofacitinib (Xeljanz®), das bereits seit 2012 in den USA verfügbar ist, liegen die umfangreichsten Daten zur Wirksamkeit und Persistenz unter Real-World-Bedingungen vor. RCTs haben die mit TNF-Inhibitoren (TNFi) ebenbürtige Wirksamkeit von JAKi belegt; für Tofacitinib wurde dies in der Head-to-head-Studie ORAL Strategy gegenüber Adalimumab gezeigt. (5) Wie Prof. Dr. Paul Bird, Sydney (Australien) anhand der RWD aus dem australischen Register OPAL-QUMI darlegte, findet sich auch unter Praxisbedingungen eine Ebenbürtigkeit beider Therapieansätze. (6) Die aktuelle Analyse umfasst RA-Patienten, die mit Tofacitinib (n=650) bzw. mit einem biologischen (b)DMARD (n=1.300), jeweils plus bzw. ohne ein konventionelles synthetisches (cs)DMARD, behandelt worden waren und für die Follow-up-Daten über ≥12 Monate vorlagen. Der Anteil der Patienten mit Monotherapie war unter Tofacitinib bereits zu Beginn höher als unter bDMARD-Therapie (43,4 vs. 33,4 %). In beiden Gruppen nahm der Anteil mit Monotherapie im Verlauf des Follow-up zu, war aber unter Tofacitinib weiterhin höher; am Ende der Auswertung betrug er 49,1 vs. 39 %. Im Laufe des 18-monatigen Follow-up erreichten die RA-Patienten unter beiden Therapieregimen vergleichbare Remissionsraten, gemessen mit dem DAS28-ESR und dem CDAI (Abb.).

Tofacitinib mit vergleichsweise hoher Persistenz Bird berichtete zudem von einer Analyse zu RWD des Schweizer SCQM-Registers. Sie verglich die Persistenz unter Tofacitinib (n=793), TNFi (n=1.847) und bDMARDs mit anderem Wirkmechanismus (OMA: Abatacept oder Anti-IL-6-Wirkstoffe, n=1.338), jeweils plus bzw. ohne csDMARD-Ko-Medikation. (7) Nach drei Jahren war die Persistenz unter TNFi signifikant niedriger als unter Tofacitinib (HR 1,29; 95% KI 1,14-1,47). Während es unter Tofacitinib und OMA unerheblich war, ob eine Ko-Medikation mit einem csDMARD erfolgte, war die Persistenz unter TNFi in der Monotherapie niedriger als bei Ko-Medikation mit einem csDMARD. Als Grund für die Therapieunterbrechung gaben Patienten unter TNFi im Vergleich zu Tofacitinib häufiger mangelnde Wirksamkeit an, während ein Therapieabbruch unter Tofacitinib häufiger aufgrund unerwünschter Ereignisse erfolgte als unter TNFi und OMA. (7)

Sicherheit der JAK-Inhibitoren im Praxisalltag Auch zur Frage, ob RWD die in klinischen Studien erhobenen Sicherheitsdaten zu JAKi bestätigen, gibt es inzwischen Daten, die einen Vergleich der Erfahrungen, insbesondere zu unerwünschten Ereignissen von besonderem Interesse, ermöglichen. Prof. Dr. Joel Kremer, Albany (USA), präsentierte hierzu zunächst eine integrierte Analyse der Sicherheitsdaten aus den mit Tofacitinib durchgeführten und abgeschlossenen PhaseI-, -II- und -III-Studien und deren Langzeitextensionen (LTE). Die Inzidenzrate schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE), schwerwiegender Infektionen (SIE) sowie von Malignomen (außer NMSC [nicht-melanozytärer Hautkrebs]) lag unter Tofacitinib im selben Bereich wie für bDMARDs berichtet. Dies galt auch für die Mortalität. Die Rate an Herpes-zoster-Infektionen war unter Tofacitinib erhöht. (8) Die Auswertung von Propensity-gematchten Daten aus dem US-amerikanischen CORRONA-Register bestätigte diese Befunde: Die unter Tofacitinib (n=1.117) beobachteten Inzidenzraten für MACE (0,66 vs. 1,14 pro 100 Patientenjahre (PJ), SIE (3,45 vs. 3,43/100 PJ) und Malignome (gesamt außer NMSC) waren denen unter bDMARDs (n=5.542), jeweils plus bzw. ohne csDMARD, vergleichbar. Die Rate an Herpes-zoster-Infektionen war wie in den RCTs erhöht (1,59 vs. 0,69/100 PJ). (9) Die Inzidenzrate für Mortalität war der unter bDMARDs vergleichbar. (10) Neben der Auswertung des CORRONA-Registers bestätigen auch RWD von drei US-amerikanischen medizinischen Datenbanken (MarketScan, Medicare, Optum Clinformatics) die Ergebnisse aus RCTs zur Sicherheit von JAKi, in diesem Fall

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Fazit für die Praxis Real-World-Daten (RWD) zu Tofacitinib bestätigen die aus RCT bekannte und mit bDMARD vergleichbare Wirksamkeit einer Therapie mit dem JAKi. Das Risiko für schwere unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse war mit Ausnahme von Herpes-zoster-Infektionen auch unter Praxisbedingungen nicht erhöht. Für die Persistenz mit der Therapie fand sich in RWD ein Vorteil für JAKi versus bDMARD. Auch die Sicherheitsdaten waren mit denen aus RCT vergleichbar.

zur Inzidenzrate von SIE, die eine Hospitalisierung erforderlich machten. (11) Der Frage der Inzidenzraten von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) unter Tofacitinib, Adalimumab und Methotrexat (MTX) ging eine Dosis-Vergleichskohorte anhand von abgeschlossenen Tofacitinib-RCTs von bis zu 24 Monaten Dauer nach. Unter Tofacitinib wurde kein erhöhtes TVT- oder LERisiko im Vergleich zu den beiden anderen Therapien gefunden (TVT: 0,10/100 PJ vs. 0,00/100 PJ unter Adalimumab vs. 0,7/100 PJ unter MTX; LE 0,10/100 PJ vs. 0,00/100 PJ, vs. 0,00/100PJ). (12) Ein erhöhtes Risiko für LE und Mortalität wurde dagegen in der noch laufenden, von der US-amerikanischen FDA geforderten ORAL Surveillance-Studie beobachtet, in welcher RAPatienten allerdings in einem der Studienarme mit der in der EU nicht zugelassen Dosierung von 2x 10 mg täglich behandelt wurden. Zudem bestand das Studienkollektiv aus Patienten ≥50 Jahre mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor. Wegen des erhöhten LE- und Mortalitätsrisikos unter der Dosierung von 2x 10 mg täglich wurden alle Patienten aus ORAL Surveillance auf die in der EU zugelassene Dosis von 2x 5 mg täglich umgestellt. (13-15) In die Fachinformation von Xeljanz® wurden Warnhinweise für Patienten mit erhöhtem Thromboserisiko und Patienten >65 Jahre aufgrund eines erhöhten Infektionsrisikos aufgenommen. (16) (wk) m Quelle: Pfizer Satellitensymposium „JAK-Inhibitors for the Treatment of Patients with Rheumatoid Arthritis (RA): Learnings from Real-World Experience“, virtueller EULAR-Kongress, 4. Juni 2020 Report mit freundlicher Unterstützung der Pfizer Pharma GmbH

Literatur: 1 Cave A et al., Clin Pharmacol Ther 2019; 106(1): 36-39 | 2 Nikiphorou E et al., Nat Rev Rheumatol 2017; 13(8): 503-510 | 3 Solomon DH et al,. Arthritis Rheumatol 2015; 67(6): 1449-1455 | 4 Baecklund E et al., BMJ 1998; 317(7152): 180-181 | 5 Fleischmann R et al,. Lancet 2017; 390(10093): 457-468 | 6 Bird P et al., Clin Rheumatol 2020; doi: 10.1007/s10067-020-05021-7 | 7 Finckh A et al., RMD Open 2020; 6: e001174 | 8 Cohen S et al., ACR-Kongress 2018, Abstr. 963 | 9 Kremer JM, EULAR-Kongress 2019, Abstr. OP0028 | 10 Kremer JM et al., Arthritis Rheumatol 2019; 71(Suppl 10): Abstr. 2874 | 11 Pawar A, et al., Lancet Rheumatol 2020; 2(2): e84-e98 | 12 Mease P et al., EULARKongress 2018, Poster SAT0243 | 13 XELJANZ [Summary of Product Characteristics]. Kent, UK: Pfizer Ltd; März 2020 | 14 ClinicalTrials.gov. NCT02092467 (Zugriff 6. Mai 2020) | 15 Pfizer. Pfizer announces modification to ongoing tofacitinib FDA post-marketing requirement study in patients with rheumatoid arthritis. 2019. https://investors. pfizer.com/investor-news/press-release-details/2019/Pfizer-Announces-Modification-to-Ongoing-Tofacitnib-FDA-Post-Marketing-Requirement-Study-in-Patients-withRheumatoid-Arthritis/default.aspx (Zugriff 6. Mai 2020) | 16 Fachinformation Xeljanz, Stand Januar 2020

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Basisinformation – Fachkreise Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. XELJANZ® 5 mg Filmtabletten, XELJANZ® 10 mg Filmtabletten, XELJANZ® 11 mg Retardtabletten Wirkstoff: Filmtbl.: 1 Filmtbl. enth. 5 mg/ 10 mg Tofacitinib. Retardtbl.: 1 Retardtbl. enth. 11 mg Tofacitinib. Sonst. Bestandteile: Filmtbl.: Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat (Ph.Eur.). Filmüberzug: Hypromellose 6cP (E 464), Titandioxid (E 171), Lactose-Monohydrat, Macrogol 3350, Triacetin (E 1518), Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132) (nur 10-mg-Stärke), Brillantblau-FCF-Aluminiumsalz (E 133) (nur 10-mg-Stärke). Retardtbl.: Tablettenkern: Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420), Hyetellose, Copovidon, Magnesiumstearat (Ph.Eur.). Filmüberzug: Celluloseacetat, Hyprolose (E 463), Hypromellose (E 464), Titandioxid (E 171), Triacetin (E 1518), Eisen(III)-oxid (E 172). Drucktinte: Schellack (E 904), Ammoniumhydroxid (E 527), Propylenglycol (E 1520), Eisen(II,III)-oxid (E 172). Anwendungsgebiete: Filmtbl.: Rheumatoide Arthritis (RA): In Komb. m. Methotrexat (MTX) zur Behandl. d. mittelschweren bis schweren aktiven RA b. erw. Pat., d. auf e. od. mehrere krankheitsmodifiz. Antirheumatika unzureichend angespr. od. diese nicht vertragen haben. Anw. als Monotherapie, wenn MTX nicht vertragen wird od. wenn e. Behandl. m. MTX ungeeignet ist. Psoriasis-Arthritis (PsA): In Komb. m. MTX zur Behandl. d. aktiven PsA b. erw. Pat., d. auf e. vorangeg. krankheitsmodifiz. antirheumat. (DMARD-) Ther. unzureichend angespr. od. diese nicht vertragen haben. Colitis ulcerosa (CU): Behandl. erw. Pat. mit mittelschwerer bis schwerer aktiver CU, d. auf e. konvention. Ther. od. e. Biologikum unzureichend angespr. haben, nicht mehr darauf anspr. od. diese nicht vertragen haben. Retardtbl.: RA: In Komb. m. MTX zur Behandl. d. mittelschweren bis schweren aktiven RA b. erw. Pat., d. auf e. od. mehrere krankheitsmodifiz. Antirheumatika unzureichend angespr. od. diese nicht vertragen haben. Anw. als Monotherapie, wenn MTX nicht vertragen wird od. wenn e. Behandl. m. MTX ungeeignet ist. Gegenanzeigen: Überempfindlichk. gg. d. Wirkstoff od. e. d. sonst. Bestandt. Aktive Tuberkulose (TB), schwere Infekt. w. z. B. Sepsis od. opportunist. Infekt., schwere Leberfunkt.-stör., Schwangersch. u. Stillzeit. Nebenwirkungen: Häufig: Pneumonie, Influenza, Herpes Zoster, Harnwegsinfekt., Sinusitis, Bronchitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis; Anämie; Kopfschmerzen; Hypertonie; Husten; Bauchschmerzen, Erbr., Diarrhö, Übelk., Gastritis, Dyspepsie; Ausschlag; Arthralgie; Pyrexie, peripheres Ödem, Fatigue; erhöhte Kreatinphosphokinase i. Blut. Gelegentlich: Tuberkulose, Divertikulitis, Pyelonephritis, Zellulitis, Herpes simplex, virale Gastroenteritis, Virusinfekt.; nicht-melanozytärer Hautkrebs; Leukopenie, Lymphopenie, Neutropenie; Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Dehydrier.; Insomnie; Parästhesie; Venöse thromboembol. Ereignisse (LE u. TVT); Dyspnoe, verstopfte Nebenhöhlen; Lebersteatose, erhöhte Leberenzymwerte, Erhöh. d. Transaminasen, anomaler Leberfunkt.-test, erhöhter Gamma-Glutamyltransferasewert; Erythem, Pruritus; Skelettmuskelschmerzen, Gelenkschwell., Tendinitis; erhöhter Blut-Kreatininspiegel, erhöhter Blutcholesterinspiegel, erhöhter Lipoprotein-Cholesterinwert niedriger Dichte, Gewichtszunahme; Bänderdehn., Muskelzerr. Selten: Sepsis, Urosepsis, disseminierte Tuberkulose, nekrotisier. Fasziitis, Bakteriämie, Staphylokokken-Bakteriämie, Pneumocystis jirovecii-Pnexumonie, Pneumokokken-Pneumonie, bakt. Pneumonie, Enzephalitis, atyp. mykobakterielle Infekt., Zytomegalovirus-Infekt., bakt. Arthritis. Sehr selten: Tuberkulose d. ZNS, Kryptokokken-Meningitis, Mycobakterium-avium-Komplex-Infekt. Häuf. nicht bekannt: Arzneim.-Überempfindlichk., Angioödem, Urtikaria. Folgende schwere Infekt. können ebenf. auftr.: Appendizitis, Infekt. m. Cryptococcus, Histoplasmose, ösophageale Candidose, Cytomegalievirus, BK-Virus-Infekt., Listeriose und Coccidioidomykose. Erhöhung der Lipidparameter enth. Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyceride. Außerdem bei Filmtbl. bei CU-Pat.: Verschlecht. d. CU. Warnhinweise: Filmtbl.: Enth. Lactose. Packungsbeilage beachten Retardtbl.: Enth. Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420). Packungsbeilage beachten. Weitere Informationen s. Fach- u. Gebrauchsinformation. Abgabestatus: Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Brüssel, Belgien. Repräsentant in Deutschland: PFIZER PHARMA GmbH, Linkstr. 10, 10785 Berlin. Stand: Januar 2020 – b-9v1xj-0-0

Lantarel® 2,5 mg/7,5 mg/10 mg; Tabletten; Lantarel® FS 7,5 mg/10 mg/15 mg/20 mg/25 mg; Fertigspritze; Injektionslösung i.m./i.v./s.c. Wirkstoff: Methotrexat-Dinatrium Zusammensetzung: Wirkstoff: Tbl.: 1 Tbl. enth. 2,74 mg/8,22 mg/10,96 mg Methotrexat-Dinatrium (entspr. 2,5 mg/7,5 mg/10 mg Methotrexat). Inj.-lsg.: 1 Fertigspritze m. 0,3 ml/0,4 ml/0,6 ml/0,8 ml/1ml Inj.-lsg. enth. 8,22 mg/10,96 mg/16,44 mg/21,92 mg/27,41 mg Methotrexat-Dinatrium (entspr. 7,5 mg/10 mg/15 mg/20 mg/25 mg Methotrexat). Sonst. Bestandteile: Tbl.: Lactose-Monohydrat, vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat. Inj-lsg.: Natriumchlorid, Natriumhydroxid (z. pH-Wert-Einstell.), Wasser f. Inj.-zwecke. Anwendungsgebiete: Schw. Formen d. akt. rheumatoiden Arthritis (RA) (chron. Polyarthritis), wenn Ther. mit and. Basistherapeutika od. NSAIDs nicht ausr. wirksam ist od. nicht vertragen wird, b. primär bes. aggr. verlaufenden („malignen“) Formen d. RA. Polyarthritische Formen der schw. akt. juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) ab dem 3. Lebensj. b. mangelndem Anspr. auf NSAIDs. Schw. Formen d. Psoriasis vulgaris, insb. vom Plaque-Typ, u. d. Psoriasis arthropathica, d. m. einer konv. Ther. nicht ausr. behandelbar sind. Gegenanzeigen: Überempfindlichk. gegen d. Wirkstoff od. e. d. sonst. Bestandt. Schw. u./ od. best. aktiv. Infekt. Stomatiden, Ulzera d. Magen-Darm-Trakts. Schw. Nierenfunkt.-stör. (KrCl <30 ml/min). Ausgeprägte Leberfunkt.-einschränk. Vorbestehende Erkrank. des blutbild. Systems. Immundefizienz. Erhöhter Alkoholkonsum, alkoholbed. Lebererkrank. od. a. chron. Lebererkrank. Schwangerschaft, Stillzeit kontraindiziert. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Thrombopenie, Leukopenie; Kopfschm, Schwindel; Husten; Appetitlosigk., Diarrhö, Bauchschm., Übelk., Erbr., Entzünd. u. Ulzerat. d. Mund- u. Rachenschleimh.; Anstieg d. Leberenzyme (ALAT, ASAT, AP) u. Bilirubins; Alopezie; erniedrigte KrCl; Asthenie, Erschöpf. u. Unwohlsein. Häufig: Herpes Zoster; Anämie, Panzytopenie, Knochenmarkdepress., Agranulozytose; Benommenh., Parästhesie; Konjunktivitis; Lungenkomplikat., interstit. Alveolitis/ Pneumonitis (auch Todesfälle); Exantheme, Erytheme, Juckreiz, Photosensibilität, Hautulzerat. Gelegentl.: opportunist. Infekt., d. tödl. verlaufen können; maligne Lymphome; allerg. Reakt. b. z. anaphylakt. Schock, Immunsuppress.; Diabetes mellitus; Depress.; Hemiparese, Verwirrth., Krampfanfälle, Leukenzephalopathie/ Enzephalopathie; Vaskulitis, allerg. Vaskulitis; Lungenfibrose, Pleuraerguss; gastrointest. Ulzerat. u. Blut., Pankreatitis; Hepatotox., hepat. Steatose, chron. Leberfibrose u. Leberzirrhose, Abfall d. Serumalbumins; als schw. tox. Erschein.: herpetiforme Hauterupt., SJS, TEN; Urtikaria, verstärkte Pigmenti. d. Haut, Nodulosis, schmerzh. Erosionen v. psoriat. Plaques, Wundheilungsstör.; Arthralgie, Myalgie, Osteoporose; Nephropathie, Nierenversagen, Zystitis m. Ulzerat. (evtl. m. Hämaturie), Blasenentleerungsstör., Dysurie, Oligurie, Anurie; fetale Missbild.; vaginale Ulzerat. u. Entzünd.; Pyrexie; Selten: Sepsis (einschl. tödl. verlauf.); megaloblast. Anämie; Stimmungsschwank., vorübergehende Wahrnehmungsstör.; Parese, Sprachstör. einschl. Dysarthrie u. Aphasie; Sehstör., z. T. schwerwieg., Retina-Venenthrombose; Hypotonie, thromboembolische Ereign. (einschl. arter. Thrombose, zerebr. Thrombose, Thrombophlebitis, tiefer Venenthrombose); Pharyngitis, Atemstillstand, Lungenembolie; Enteritis, Gingivitis, Meläna; akute Hepatitis; Akne, Petechien, Ekchymosen, Erythema multiforme; erythematöse Hautausschläge, verstärkte Pigmentier. d. Nägel, Onycholyse; Belast.-fraktur; Hyperurikämie, erhöhte Harnstoff- u. Kreatinin-Konz. i. Serum, Azotämie; Abort; vorübergeh. Oligospermie, vorübergeh. Menstruationsstör. Sehr selten: HSV-Hepatitis, Kryptokokkose, Histoplasmose, ZMV-Infekt. (einschl. Pneumonie), disseminierter HSV, Nokardiose, PjP; aplast. Anämie, Eosinophilie, Neutropenie, Lymphadenopathie (z. T. reversibel), lymphoproliferative Erkrank.; Hypogammaglobulinämie; Muskelschwäche u. Schm. i. d. Extremit., Dysgeusie (metall. Geschmack), akute asept. Meningitis, Meningismus (Lähm., Erbr.), Hirnnervensyndr.; periorbitale Ödeme, Blepharitis, Epiphora, Photophobie, vorüberg. Erblind., Sehverlust; Perikarditis, Perikardtamponade, Perikarderguss; chron. interstit. Lungenerkrank., Asthma bronchiale-ähnl. Reakt. m. Husten, Dyspnoe, patholog. Befund i. Lungenfunkt.-test; Hämatemesis; akut. Lebernekrose, akut. Leberzerfall, Leberversagen; Furunkulose, Teleangiektasie, akut. Paronychie; Hämaturie, Proteinurie; fetaler Tod; gestörte Oogenese/ Spermatogenese, Unfruchtbark., Zyklusstör., Libidoverlust, Impotenz, Scheidenausfluss, Gynäkomastie. Häufigkeit nicht bekannt: Pneumonie, Reaktivier. e. Hepatitis-B-Infekt., Verschlechter. e. Hepatitis-C-Infekt.; Hautkrebs; Krampfanfälle, Neurotoxizität, Arachnoiditis, Paraplegie, Stupor, Ataxie, Demenz, Druckerhöh. d. Liquor cerebrospinalis, Leukenzephalopathie/ Enzephalopathie; Retinopathie; Hypoxie, pulmonale alveoläre Blut.; nichtinfekt. Peritonitis, tox. Megakolon, Darmperforat., Glossitis; DRESS-Syndrom, Dermatitis; Osteonekrose, Osteonekrose d. Kiefers (sek. zu lymphoproliferativen Erkrank.); urogenitale Dysfunkt.; Brustschm., Schüttelfrost, Nekrose an d. Injektionsstelle. i.m.: gelegentl. lokale NW an d. Inj.-stelle (brennendes Gefühl) od. Gewebeschäden (Bild. steriler Abszesse, Untergang v. Fettgewebe), s.c.: mild ausgeprägte lokale Hautreakt. Warnhinweise: V. a. b. ält. Pat. wurden nach versehentl. tgl. Anw. d. Wo.-dos. Todesfälle gemeldet. Pat. ausdrücklich darauf hinw.: nur 1-mal wöchentl. an festgel. Wochentagen u. b. Auftreten v. Vergift.-erschein. unmittelbar d. Arzt aufsuchen. Lantarel FS: Enth. Natrium < 1 mmol (23 mg) pro FS. Lantarel Tbl.: Enth. Lactose. Weitere Informationen s. Fach- u. Gebrauchsinformation. Abgabestatus: Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: PFIZER PHARMA PFE GmbH, Linkstr. 10, 10785 Berlin. Stand: November 2019 – b-0v7la-0-0

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Ixekizumab gut wirksam in beiden Krankheitsstadien Seit Anfang Juni ist der IL-17A-Inhibitor Ixekizumab nach NSAR-Versagen für die Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver axialer Spondyloarthritis im nicht-röntgenologischen und auch röntgenologischen Krankheitsstadium (nr-/r-axSpA) zugelassen. Im Phase-III-Programm COAST mit einem ASAS40-Ansprechen als primären Endpunkt konnte bei nr- und r-axSpA-Patienten eine schnelle und anhaltende Wirksamkeit über 52 Wochen nachgewiesen werden.

In den Zulassungsstudien wurde erstmals in einer r-axSpA-Population nach Biologika-naiven und TNF-Inhibitor-vorbehandelten Patienten getrennt. Mit dem ASAS40-Ansprechen in Woche 16 als primärem Endpunkt wurde die Messlatte bewusst hoch gelegt. In der Studie mit Biologika-naiven r-axSpA-Patienten wurde, so PD Dr. Xenofon Baraliakos, Herne, darüber hinaus als Novum in einem Referenzarm Adalimumab untersucht. In allen drei Studien demonstrierte Ixekizumab (Taltz®) mit Erfolg eine starke, schnelle und anhaltende Wirksamkeit hinsichtlich der primären und sekundären Studienendpunkte nach 16 sowie 52 Wochen. In COAST-X bei Biologika-naiven nr-axSpA-Patienten erreichten ca.

ein Drittel mit Ixekizumab (80 mg Q4W) ein ASAS40-Ansprechen (30,2 vs. 13,3 %; p<0,01) sowie eine mittlere Verbesserung des BASDAI vom Ausgangswert (-2,9 vs. -1,8; p≤0,001) in Woche 52. Laut Prof. Dr. Denis Poddubnyy, Berlin, profitierten r-axSpA-Patienten gleichermaßen von Ixekizumab: In COAST-V bei Biologika-naiven Patienten erreichte nahezu die Hälfte ein ASAS40-Ansprechen bereits in Woche 16 (48,1 vs. 18,4 %; p≤0,001) und auch in Woche 52 (53,1 %). Im Adalimumab-Arm erreichten in Woche 16 35,6 % der Patienten den primären Endpunkt. Im BASDAI zeigte sich in Woche 16 unter Ixekizumab eine Verbesserung um -2,9 vs. -1,4 (p≤0,001), die sich bis Woche 52 sogar auf -3,3 erhöhte. In

COAST-W erreichten nach Vortherapie mit 1-2 TNF-Inhibitoren 25,4 vs. 12,5 % (p<0,05) in Woche 16 ein ASAS40-Ansprechen und 34,2 % in Woche 52. Der BASDAI verbesserte sich bis Woche 16 um -2,2 vs. -0,9 (p≤0,001) und blieb bis Woche 52 mit einer Verbesserung um2,4 vs. Baseline auf diesem Niveau. In allen drei COAST-Studien waren objektive Entzündungszeichen (CRP, SPARCCScore im MRT) signifikant reduziert, gleiches gilt für Rückenschmerz, Fatigue und Morgensteifigkeit, die Verbesserung der körperlichen Funktion und Lebensqualität. Erneut bestätigte sich die gute Verträglichkeit des IL-17A-Inhibitors. m Quelle: Launch-Pressekonferenz Lilly Deutschland GmbH, 26. Juni 2020

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

Zulassungserweiterung für s.c. Infliximab-Biosimilar Die Europäische Kommission hat die Zulassung der s.c. Formulierung des Infliximab-Biosimilars Remsima® 120 mg um fünf Indikationen erweitert: für erwachsene Patienten mit ankylosierender Spondylitis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Psoriasis-Arthritis und Plaque-Psoriasis. Diese Indikationserweiterung basiert auf den Ergebnissen einer Phase-I-Studie, in der Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit von Remsima SC im Vergleich zur i.v. Formulierung von Remsima bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa untersucht wurden.

In der offenen, randomisierten Phase-IStudie im Parallelgruppendesign wurde die Wirksamkeit von s.c. Infliximab bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn und aktiver Colitis ulcerosa untersucht. Teil 1 der Studie diente zur Bestimmung der optimalen Dosis von s.c. Infliximab, Teil 2 zum Nachweis der Nicht-Unterlegenheit hinsichtlich der Pharmakokinetik von s.c. Infliximab im Vergleich zu i.v. Infliximab. In Teil 2 wurden nach zwei InfliximabInfusionen (5 mg/kg, im Abstand von 2 Wochen) 131 Patienten randomisiert und

erhielten ab Woche 6 s.c. Remsima alle 2 Wochen bis Woche 54 oder weiter 5 mg/ kg i.v. Remsima in den Wochen 6, 14 und 22 und ab Woche 30 s.c. Remsima alle 2 Wochen bis Woche 54. In Bezug auf Sicherheit und klinisches Ansprechen waren die s.c. und i.v. Formulierung vergleichbar. Allerdings waren die Infliximab-Serumkonzentrationen durchgehend höher im s.c. Studienarm sowie die Anzahl neutralisierender Antikörper nominell geringer.

Auf Basis dieser Ergebnisse wird unabhängig vom Körpergewicht des Patienten eine festgelegte Dosis von 120 mg Infliximab (Remsima SC) empfohlen, sowohl in der bestehenden – s.c. Infliximab war bereits seit November 2019 zur Behandlung erwachsener Patienten mit rheumatoider Arthritis zugelassen – als auch in den neuen Indikationen. m

Quelle: Pressemitteilung Celltrion Healthcare Deutschland, 27. Juli 2020

INDUSTRIE-BERICHT

Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

PROGREDIENT-FIBROSIERENDE INTERSTITIELLE LUNGENERKRANKUNGEN

Nintedanib erhält weitere europäische Zulassung Die Europäische Kommission hat Nintedanib zur Behandlung von Erwachsenen mit anderen chronischen progredient-fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen (chronischen PF-ILDs) abseits der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) genehmigt. Basis der Zulassung war die Phase-III-Studie INBUILD, in der Nintedanib die jährliche Abnahme der Lungenfunktion bei Patienten mit chronischen PF-ILDs signifikant um mehr als die Hälfte (57 %) reduzieren konnte.

Nach IPF und mit systemischer Sklerose assoziierter ILD (SSc-ILD) ist die Zulassung bei chronischen PF-ILDs der dritte Durchbruch für Nintedanib (Ofev®) in der Behandlung von Lungenfibrosen. Die INBUILD-Studie war die erste Phase-IIIStudie zu ILDs, bei der Patienten anhand des klinischen Verlaufs und nicht gemäß der primären klinischen Diagnose eingruppiert wurden. Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppen-Studie untersuchte die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Nintedanib in einem breiten Spektrum von chronischen PF-ILDs (u. a. bei Patienten mit rheumatoider Arthritis). Primärer Endpunkt war die jährli-

che Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC), die über 52 Wochen ermittelt wurde. Die adjustierte jährliche FVC-Abnahme betrug in der gesamten Studienpopulation unter Nintedanib 81 ml/Jahr im Vergleich zu 188 ml/Jahr mit Placebo. Nintedanib konnte die jährliche Abnahme der Lungenfunktion somit signifikant um 57 % reduzieren. Die Abnahme war, unabhängig vom fibrotischen Muster in der HRCT, konsistent. Der Effekt war zudem vergleichbar mit den Ergebnissen in den Phase-IIIStudien bei IPF (INPULSIS-1 und -2) und bei SSc-ILD (SENSCIS). In der INBUILD-Studie verringerte Nintedanib

im Vergleich zu Placebo darüber hinaus numerisch das Risiko einer akuten Exazerbation oder Tod. Die Behandlung wirkte sich auch positiv auf die Lebensqualität aus: So berichteten Patienten unter Nintedanib signifikant seltener von Verschlechterungen bezogen auf die Endpunkte Atemnot und Husten. Zudem war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Nintedanib bei chronischen PF-ILDs vergleichbar mit dem bei IPF und SSc-ILD bekannten. m

Quelle: Pressemitteilung Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, 17. Juli 2020

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

EULAR 2020: Neue Langzeitdaten zu Upadacitinib Im Rahmen des EULAR-Kongresses wurden neue Langzeitergebnisse der SELECT-COMPARE-Studie veröffentlicht, die zeigen, dass der präferenzielle Januskinase (JAK)-1-Inhibitor Upadacitinib (15 mg in Kombination mit Methotrexat, MTX) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) die Symptomatik langfristig weiter verbessert und wirksam in der Hemmung der radiologischen Progression ist. Die Studie floss auch in die positive Nutzenbewertung des G-BA ein.

Die 72-Wochen-Ergebnisse der SELECTCOMPARE-Studie zeigen, dass Upadacitinib (Rinvoq®) plus MTX ein höheres klinisches Ansprechen versus Adalimumab plus MTX zeigt – einschließlich im Erreichen einer DAS28-CRP-Remission <2,6 (41 vs. 26 %). Das Sicherheitsprofil von Upadacitinib in Kombination mit MTX entsprach dem, das in der zuvor veröffentlichten integrierten Phase-III-Sicherheitsanalyse bei RA beobachtet wurde. Es traten 12,7 schwere unerwünschte Ereignisse pro 100 Patientenjahre (PJ) unter Upadacitinib plus MTX auf, verglichen mit 15,9 Ereignissen/100 PJ unter Adalimumab plus MTX. Die Rate schwe-

rer Infektionen betrug 3,7/100 PJ unter Upadacitinib plus MTX vs. 4,3/100 PJ unter Adalimumab plus MTX. Es gab acht Todesfälle unter Upadacitinib und sechs unter Adalimumab (0,6 vs. 1,2/100 PJ), einschließlich nicht therapieassoziierter Todesfälle. Im Verlauf der Studie gab es acht schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (MACE), fünf unter Upadacitinib und drei unter Adalimumab (0,4 vs. 0,6/100 PJ). Bei vier Upadacitinib- und fünf Adalimumab-Patienten kam es zu venösen thromboembolischen Ereignissen (0,3 vs. 1,0/100 PJ). Nach 96 Wochen wurde bei Patienten aus SELECT-COMPARE, die mit erosiven Gelenkschäden

und/oder Seropositivität zu Baseline ein hohes Risiko für progressive strukturelle Schäden hatten, überdies in Kombination mit MTX eine effektive Hemmung der radiologischen Progression festgestellt. Den hohen Stellenwert von Upadacitinib unterstreicht auch der G-BA: Als bis dato einitzem JAK-Inhibitor wird ein beträchtlicher Zusatznutzen bei RA-Patienten anerkannt, für die eine erste bDMARD- oder tsDMARD-Therapie angezeigt ist. m Quelle: Pressemitteilungen AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, 18. Juni & 20. Juli 2020

DGRh-Kongress 2019 Dresden im Blickpunkt

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Rheuma MANAGEMENT | Juli/Aug 2020

AXIALE SPONDYLOARTHRITIS

Neues zu Certolizumab Pegol vom EULAR 2020 Die Ergebnisse der auf dem EULAR-Kongress neu vorgestellten Daten der C-OPTIMISE-Studie zu Certolizumab Pegol bieten für die Aufrechterhaltung einer Remission bei axialer Spondyloarthritis (axSpA) neue therapierelevante Aspekte. Die 4-Jahres-Daten der RAPID-axSpA-Studie unterstreichen zudem die Bedeutung einer frühzeitigen, wirksamen und langfristigen Behandlung von Entzündungen.

Bei C-OPTIMISE handelt es sich um die erste randomisierte, placebokontrollierte Phase-IIIb-Studie zum Vergleich der vollen Erhaltungssdosis von Certolizumab Pegol (Cimzia®) mit der Dosisreduktion bei axSpA-Patienten, die nach 48 Wochen darunter eine anhaltende klinische Remission erreicht hatten. Hauptstudienziel war, während der Erhaltungsphase frei von Rezidiven zu bleiben, was bei 83,7 % der Patienten mit voller Erhaltungsdosis (83,9 % radiografische [r]axSpA und 83,3 % nicht-radiografische [nr]-axSpA und 79 % der Patienten mit reduzierter Erhaltungsdosis (82,1 % raxSpA und 75,5 % nr-axSpA) gelang. Nur 20,2 % der Patienten, die mit Pla-

cebo behandelt wurden, blieben frei von Rückfällen (17,9 % r-axSpA und 22,9 % nr-axSpA). Somit sollte die Therapie mit dem TNFα-Inhibitor vorzugsweise über das Erreichen einer anhaltenden Remission hinaus fortgesetzt werden, wobei eine reduzierte Erhaltungsdosis, unabhängig von der Subpopulation (r-/nr-axSpA, Geschlecht oder Alter) ausreichen kann. Die C-OPTIMISE-Ergebnisse können eine alternative Strategie zum Erhalt der axSpA-Remission mit Certolizumab Pegol ermöglichen. Von großem Interesse waren überdies die 4-Jahres-Ergebnisse der RAPIDaxSpA-Studie mit Certolizumab Pegol:

Es zeigte sich, dass die Reduktion der Entzündung bis Woche 12 mit Certolizumab Pegol das Risiko der Entwicklung von Fettläsionen über vier Jahre hinweg minderte, während die Entzündung, die auch nach Beginn der TNFα-Hemmung persistierte, mit einer erhöhten Prävalenz von Fettläsionen in diesem Zeitraum assoziiert war. Eine effektive, frühe und langfristige Behandlung von Entzündungen bei axialer SpA ist daher essenziell. m

Quelle: Pressemitteilung UCB GmbH, 21. Juli 2020

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Positive CHMP-Empfehlung für Filgotinib Die beiden Kooperationspartner Gilead Sciences und Galapagos gaben am 24. Juli bekannt, dass der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) eine positive Stellungnahme für die Zulassung von Filgotinib 200 mg- und 100 mg-Tabletten abgegeben hat.

Bei Filgotinib, das nach seiner Zulassung als Jyseleca® vermarktet wird, handelt es sich um einen einmal täglich oral einzunehmenden selektiven Januskinase (JAK)-1-Inhibitor für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis (RA), die unzureichend auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Mit der Zulassung von Filgotinib durch die EUKommission ist somit im dritten Quartal zu rechnen.

und Phase-II DARWIN-Programms, das 4.544 RA-Patientenjahre unter Filgotinib beinhaltet. Alle drei FINCH-Studien erreichten ihre primären Endpunkte. Mit Filgotinib wurde konsistent ein gutes Ansprechen gemäß den ACR20/50/70Kriterien und anderen Behandlungszielen wie z. B. einer Remission gemäß DAS28(CRP) <2,6 erzielt. Zusätzlich konnte gegenüber Placebo eine Hemmung der Progression struktureller Gelenkschädigungen im modifizierten Total Sharp-Score (mTSS) nachgewiesen werden.

Die positive Opinion des CHMP stützt sich auf Daten des Phase-III FINCH-

Sowohl in den FINCH- als auch in den vorherigen DARWIN-Studien zeigte ein-

mal täglich eingenommenes Filgotinib als Monotherapie oder Kombination mit Methotrexat (MTX) ein konsistentes klinisches Sicherheitsprofil. Die Raten schwerer Infektionen und von Herpes zoster waren vergleichbar mit jenen unter Adalimumab und MTX, schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und venöse Thromboembolien (VTE) wurden nur selten verzeichnet. m

Quelle: Pressemitteilung Gilead Sciences Inc. und Galapagos NV, 24. Juli 2020

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