RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neuigkeiten vom ACR-Kongress 2022: Relevantes für die Praxis

Endlich konnte der ACR-Kongress in Philadelphia wieder als Präsenzveranstaltung (mit zusätzlichem virtuellem Angebot) durchgeführt werden. Das Angebot an Beiträgen hat im Vergleich zum Vorjahr zugenommen, lag aber immer noch niedriger als in den früheren Präsenz-Kongressen, etwas mehr als 2.300 Programmpunkte weist der Supplement-Band von Arthritis & Rheumatology aus, in dem alljährlich die Abstracts in gedruckter Form zusammengefasst sind. Im Fokus stehen hier wichtige, für die tägliche Praxis relevante Arbeiten zur rheumatoiden Arthritis (RA).

Allgemeines zur rheumatoiden Arthritis

Dem Thema „Prä-RA“, also dem Stadium vor gesicherter Diag nose einer RA, widmete sich die Great Debate. Es ging um die Frage, ob im Stadium von Warnhinweisen für beginnende RA (z. B. ACPA-Positivität) bereits eine protektive DMARD-Thera pie eingeleitet werden sollte. Im Rahmen der sehr niveauvollen Debatte wurde klargestellt, dass die Daten für den Nutzen ei nes solchen Vorgehens noch extrem dünn sind, überdies völlig unklar ist, wann und vor allem mit welchen Substanzen eine solche Therapie begonnen werden sollte. Wichtigstes prakti sches Argument: Beim derzeitigen Stand des Wissens wer den nur wenige (potenzielle) Patienten dazu bereit sein, sich ohne entsprechende Beschwerden aufwändigen Therapien zu unterziehen. Dies ist aus eigenen Erfahrungen zu bestätigen.

ACPA-Positivität gilt als wichtiger Prädiktor für RA, allerdings können niedrige Titer auch wieder verschwinden, ohne dass es je zur Erkrankung kommt. Eine spannende US-amerikanische Untersuchung konnte jetzt nachweisen, dass bei ACPApositiven Individuen die Wahrscheinlichkeit für beginnende RA beträchtlich erhöht wird, wenn sich Anti-CCP-Antikörper und Rheumafaktor im Sputum finden lassen, die Hazard Ratio (HR) steigt in diesem Fall auf 3,4 mit einer Sensitivität von 67 % und Spezifität von 80 % für beginnende RA. (1) Im Jahr vor Manifestation der RA lässt sich nach einer schottischen Untersuchung bereits eine deutlich erhöhte Rate bakterieller Infektionen nachweisen, die allmählich ansteigt und nach Diagnosestellung dann in den ersten zwei Krankheitsjahren auf dem gleichen erhöhten Niveau verbleibt. (2)

Einen erfreulichen Rückgang der krankheitsbedingten Übersterblichkeit bei RA-Patienten belegt eine dänische bevölkerungsbasierte Kohortenstudie: Bei Vergleich der Zeiträume 1996-2000 und 2011-2015 verringerte sich die kumulative Inzidenz für 60-jährige RA-Patienten von 8,2 und 3,1 %, in der Normalbevölkerung im gleichen Zeitraum von 4,9 auf 2,1 %.

(3) Der Abstand zwischen RA und Bevölkerung hat sich also deutlich verringert. Weniger gute Ergebnisse für RA-Patienten lieferte eine Langzeituntersuchung der Kohorte der Mayo-Klinik zur Häufigkeit von Depression und Angststörungen. (4) Bei Vergleich der drei Dekaden 1984-1994, 1995-2004 und 20052014 erwies sich, dass die Häufigkeit der Depression auf gleich hohem Niveau verblieb. Überraschend zeigten Angststörungen einen dramatischen Anstieg auf das Dreifache im Vergleich der 3.zur 1. Dekade. Die Ursache ist unklar, die Autoren spekulieren über veränderte Umweltbedingungen und mehr Awareness. Sicher ist, dass die bessere Therapie der RA sich nicht positiv auf diese Komorbiditäten ausgewirkt hat.

Einen interessanten Parameter für bessere Warnung vor schweren kardialen Ereignissen stellte eine französische Arbeitsgruppe mit dem DAS28-Gamma-GT vor. (5) Dabei wird im DAS28 die BSG durch Gamma-GT ersetzt und die Formel zur Berechnung adaptiert. In einer Untersuchung mit 720 RA-Patienten erwies sich dieser Parameter mit einer HR von 2,36 als zweitstärkster Prädiktor für schwere kardiale Ereignisse nach Typ-2-Diabetes (HR 4,06), noch deutlich vor Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie.

Konventionelle DMARDs (csDMARDs) und Biologika (bDMARDs)

Mit Ausnahme von Methotrexat (MTX) sind heutzutage csDMARD bei ACR-Kongressen nur noch in wenigen Beiträgen repräsentiert. Der Frage, ob MTX als Kombipartner von bDMARD und tsDMARD problemlos abgebaut werden kann, wenn eine anhaltende Remission erreicht ist, ging ein systematischer Review mit Auswertung von zehn Studien nach. (6) →

Letztlich zeigten diese Studien nur eine Wahrscheinlichkeit von 10 % für einen Verlust der Remission. Andererseits zeigte eine südkoreanische Studie mit 1.487 Patienten unter JanuskinaseInhibitor (JAKi)-Therapie, dass ein Tapering des JAKi besser gelingt, wenn eine Kombination mit MTX läuft. (7) Die Wahrscheinlichkeit für den Erhalt der Remission oder eine niedrige Krankheitsaktivität (LDA) war ohne MTX um 30-40 % geringer.

Bei früherer, unter einer Schutztherapie mit Isoniazid aufgetretenen Hepatotoxizität ist die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass eine solche auch unter späterer DMARD-Therapie erneut auftritt. (8) Dies ist die wichtigste Erkenntnis aus einer spanischen Untersuchung, unter MTX fand sich dies in 41,2 %, unter Sulfasalazin in 30 % und unter Tocilizumab und JAKi in je 25 %. Unter Tocilizumab kam eine heftige Entgleisung (Transaminasenanstieg über das Vierfache der Norm) am häufigsten vor. Eine Dresdner Arbeitsgruppe stellte 11 Fälle mit schwerer Toxizität bei über 70-jährigen Patienten unter MTX vor. (9) Am häufigsten trat dabei eine Mukositis (alle 11 Fälle), Niereninsuffizienz (n=10) und Panzytopenie (n=8) auf, glücklicherweise nur 1x mit Todesfolge. Als Ursache wurde fast immer (in 9 von 11 Fällen) eine Verschlechterung der Nierenfunktion, immerhin viermal auch eine akzidentielle Überdosierung identifiziert. Fünf der elf Patienten standen unter Diuretika-Therapie.

Auch zu den TNFα-Inhibitoren (TNFi) und Nicht-TNF-Biologika gab es deutlich weniger Beiträge als bei früheren ACRKongressen. Ein kontrolliertes Switching wurde zwischen dem Adalimumab-Original und Biosimilar PF-06410293 untersucht.

(10) Im Rahmen der Studie wurde zweimal zwischen Originator und Biosimilar gewechselt (damit der bisher häufigste Mehrfach-Switch in der Rheumatologie), alle gemessenen Parameter (Plasmakonzentration, AUC und Cmax) blieben im Gesamtverlauf gleich. Weiter fehlen aber Untersuchungen zum mehrfachen Switch zwischen unterschiedlichen Biosimilars, was im Hinblick auf den geplanten Austausch von bDMARDs in Apotheken je nach aktueller Preislage wichtig wäre.

Die Effektivität von Golimumab bei RA, Psoriasis-Arthritis (PsA) und ankylosierender Spondylitis (AS) bei vorheriger mangelhafter Response auf andere TNFi wurde in einer gepoolten Analyse aus sechs Beobachtungsstudien mit 712 Patienten ermittelt. (11) Unter allerdings offenen Bedingungen zeigte Golimumab in dieser Population gute Ansprechraten, so in 58,3 % das Erreichen einer LDA bei RA, 45,5 % einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA) bei PsA und 45,4 % einer ASDAS LDA bei AS. Die Auswirkungen von Frailty (Gebrechlichkeit) auf das Infektionsrisiko unter laufender bDMARD- und tsDMARD-Therapie wurden in einer auf Versicherungsdaten basierenden Untersuchung mit 3.928 Patienten mit und 58.318 Patienten ohne Frailty ermittelt. (12) Das Risiko für schwere Infektionen (SIE) wurde durch Frailty mehr als verdoppelt (HR 2,37), neben multiplen Komorbiditäten war dies der wichtigste risikosteigernde Faktor. Gebrechlichkeit - bei älteren Patienten durchaus häufig – sollte somit Anlass zu besonderer Wachsamkeit bezüglich des Infektionsrisiko sein.

Neuigkeiten zu den JAK-Inhibitoren (JAKi)

Im Unterschied zu bDMARDs waren die JAKi eines der meistdiskutierten Themen, nicht zuletzt wegen der offenen Fragen zur Sicherheit dieser Therapie, aber auch mit weiteren sonstigen Erkenntnissen. Unter den allgemeinen JAKi-Beiträgen sticht eine japanische Studie aus dem FIRST-Register hervor, in der nach den besten Therapieoptionen nach unzureichendem Ansprechen auf den ersten JAKi gesucht wurde – mit einem eindeutigen Ergebnis (13): 39,3 % der Patienten mit Wechsel auf einen zweiten JAKi erreichten eine Remission, aber kein einziger Patient mit Wechsel auf TNFi und nur 3,9 % mit Wechsel auf andere bDMARDs. Ist eine anhaltende Remission nach Absetzen von Tofacitinib (im Status einer bereits länger anhaltenden Remission) eine realistische Option? Dieser Frage ging die XANADU-Studie nach (14), hier hatten 48 von 113 Patienten nach 52 Wochen eine anhaltende Remission erreicht. Nach Absetzen von Tofacitinib blieben 29,2 % in Remission, nach Absetzen von MTX hingegen 50 %. Immerhin 71,4 % der Patienten mit Relapse nach Absetzen kamen aber nach Wiederaufnahme der Tofacitinib-Therapie wieder in Remission. Dennoch scheint auch unter JAKi ein Therapieabbau mittels Tapering die deutlich bessere Option als ein komplettes Absetzen zu sein.

Zwei wichtige Beiträge beschäftigten sich mit dem Thema Herpes Zoster. In einer südkoreanischen Untersuchung trat unter 3.947 JAKi-behandelten Patienten in 15,4 % eine Zoster-Reaktivierung auf. (15) 83,9 % setzten die Therapie nach Abklingen fort, nur 16,1 % brachen sie ab. 42 % erlitten im weiteren Verlauf ein neuerliches leichtes Rezidiv, jedoch war der Anteil bei den Weiterbehandelten nicht höher als bei denen mit JAKi-Abbruch, ersteres erhöhte also das Risiko nicht. Impfung spielte in dieser Untersuchung noch keine Rolle. Der Frage, ob eine laufende DMARD-Therapie die Impfantwort nach Zoster-Totvakzin-Impfung beeinträchtigt, ging eine Studie aus New York nach. (16) RA-Patienten haben generell gegenüber Normalpersonen eine reduzierte Impfantwort, erreichen aber in über 90 % protektive Titer. Eine laufende DMARD-Therapie, gleich ob mit MTX, boder ts-DMARDs änderte daran ebenso nichts wie eine laufende Glukokortikoid (GK)-Therapie. Schutz gegen Zoster wird für RA-Patienten also durch die Impfung unabhängig von der laufenden Therapie erreicht (außer Rituximab, welches bei der Untersuchung nicht eingeschlossen war).

Eine Gewichtszunahme unter JAKi ist in der Vergangenheit schon einige Male thematisiert worden. Jetzt wurde dieses Phänomen in einer retrospektiven Kohortenstudie auch für Tofacitinib gezeigt. (17) Bei 68 % der Patienten nahm das Gewicht zu, bei 25 % ab (bei 7 % keine Änderung). Im Schnitt lag die Gewichtszunahme für RA-Patienten bei 1,52 kg, bei AS-Patienten mit 2,57 kg etwas höher. Erstmals wurde über einen positiven Effekt der JAKi bei RA-assoziierter interstitieller Lungenerkrankung (RA-ILD) berichtet. (18) In einer Datenbankanalyse mit 28.559 RA-Patienten lag die ILD-Inzidenz unter Tofacitinib etwas niedriger als unter Abatacept und Rituximab und deutlich unter den TNFi. Prospektive Untersuchungen zu diesem möglichen protektiven Effekt gibt es allerdings bisher nicht.

Eine Vielzahl von Untersuchungen beschäftigten sich als Konsequenz aus der ORAL Surveillance-Studie mit Risiken unter JAKi. Zwei unmittelbare Nachuntersuchungen aus dieser Studie ermittelten besondere Konstellationen für erhöhte Risiken. In einer der Analyse (19) fand sich in Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität ein erhöhtes Risiko für schwere kardiale Ereignisse (MACE), venöse Thromboembolien (VTE) und Infektionen. Eine solche Abhängigkeit wurde für Malignome, Herpes Zoster und SIE nicht gefunden. In einer zweiten Untersuchung (20) wurde für schwere kardiale Ereignisse eine deutlich erhöhte Rate bei Anamnese einer KHK gefunden. Diese ist offenbar ähnlich wie Herzinfarkt oder Schlaganfall in der Anamnese als besonderer Risikofaktor bei Anwendung von JAKi zu sehen.

Eine Reihe von Nachuntersuchungen wurde in Philadelphia aus den Studienprogrammen für die jüngeren JAKi präsentiert. Eine Post-hoc-Analyse aus sämtlichen mit Upadacitinib durchgeführten Phase-III-Studien (21) ermittelte für Malignome eine über die Zeit sehr niedrige Rate, die sich nicht von Kontrollgruppen (MTX, Adalimumab) unterschied. Einzige Ausnahme war eine leicht erhöhte Rate an Non-Melanom-Hautkarzinomen (bei aber sehr geringer Fallzahl). In einer weiteren Auswertung mit der gleichen Studienselektion (22) – erfasst wurden 4.298 Patienten mit 11.271,5 Patientenjahren (PJ) – fand sich auch eine sehr niedrige Rate an MACE und VTE, die der vom generellen Krankengut der RA entsprach. Eine weitere Sicherheitsanalyse betraf das Studienprogramm von Filgotinib und zielte auf den Risikofaktor Alter ab. (23) Bei Vergleich der RA-Patienten <65 vs. ≥65 Jahre ergaben sich bei älteren Patienten etwas erhöhte Komplikationsraten z. B. für SIE oder Herpes Zoster in dem Ausmaß, wie man es als reinen Alterseffekt erwarten würde, aber keine darüber hinausgehenden substanzbezogenen Effekte.

Neben den Resultaten aus RCT-Studienprogrammen, die keinerlei erhöhte Raten an Komplikationen der JAKi zeigten (abgesehen vom Herpes Zoster-Risiko), wurden auch zahlreiche Real-Life-Daten präsentiert, die ebenfalls keine negativen Signale boten. Als Beispiel wurden in einer Untersuchung aus dem spanischen BIOBADASER-Register 362 Patienten mit positiver Malignom-Anamnese ermittelt, von denen bei 32 im Followup ein Rezidiv-Malignom zu registrieren war. (24) Die Rate war generell sehr gering (27,1/1.000 PJ), es zeigte sich keine Abhän- gigkeit von der laufenden DMARD-Therapie. Auch JAKi boten keine höhere Rate, zwischen den bDMARDs fanden sich keine signifikanten Unterschiede. In einer Zwischenauswertung aus der in Deutschland mit Tofacitinib durchgeführten nicht-interventionellen Studie ESCALATE-RA (25) (1.521 Patienten mit Follow-up über 24 Monate) zeigte sich unter Real-Life-Bedingungen generell eine gute Verträglichkeit, Malignome, MACE und VTE traten nur in Einzelfällen auf. Die zusätzliche Auswertung einer Hochrisikopopulation (die ORAL Surveillance-Kriterien erfüllend) zeigte, dass diese Risiken erwartungsgemäß etwas häufiger als in der Gesamtpopulation auftraten (bei weiterhin sehr geringer Fallzahl), dies galt in erster Linie für die Altersgruppe ≥65 Jahre.

RA und Schwangerschaft

Zwei wichtige Untersuchungen hatten das Thema Schwangerschaft und medikamentöse Therapie zum Inhalt. In einer retrospektiven kanadischen Kohortenstudie wurden 1.708 Neugeborene, die in den letzten 12 Schwangerschaftswochen TNFi-exponiert waren, über ein Jahr bezüglich schwerer infektiöser Ereignisse verfolgt. (26) 77,6 % der Behandlungen waren mit TNFi mit hoher Placentagängigkeit (z. B. Adalimumab) durchgeführt worden, 22,4 % mit solchen mit niedriger (Certolizumab, Etanercept). SIE waren glücklicherweise sehr selten, sie traten bei den beiden TNFi-Varianten nicht relevant unterschiedlich auf (2,1 vs. 1,6 %). Dieses vermeintliche Problem kann also offenbar vernachlässigt werden.

In einer französischen Untersuchung mit 167 schwangeren RA-Patientinnen wurde nach Faktoren für einen ungünstigen Verlauf der Schwangerschaft gesucht. (27) In 90,2 % der Fälle kam es zu Lebendgeburten, in 56,5 % zu komplikationslosen Outcomes. Unter den unerwünschten Ereignissen waren Frühgeburten (16,9 %) und SGA (small for gestational age; 20,5 %) die häufigsten Störungen. Signifikante Einlussfaktoren waren Nulliparität (adjustierte Odds ratio, OR 6,16), höheres Alter (adj. OR 1,14 pro Jahr) und GK-Exposition in der Schwangerschaft (adj. OR 3,22). m

Facharzt

Praxiszentrum St. Bonifatius

St.-Bonifatius-Str. 5, 81541 München

Literatur: 1 Wilson T et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0533 | 2 Porter D et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0535 | 3 Soussi B et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0711 | 4 Giblon R et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0886 | 5 Dupont A et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0894 | 6 Meng C et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0916 | 7 Park JW et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0934 | 8 MartínezLopez D et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0816 | 9 Aringer M et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0929 | 10 Fleischmann R et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 1589 | 11 Govoni M et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0129 | 12 Singh N et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 2218 | 13 Miyazaki Y et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0296 | 14 Kubo S et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 1586 | 15 Kim YE et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 2220 | 16 Kifayat A et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0800 | 17 Prabu N et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0291 | 18 Baker M et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 2251 | 19 Karpouzas GA et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 1401 | 20 Buch MH et al., ACR Convergence 2022; Late-breaking Abstr. L06 | 21 Rubbert-Roth A et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0292 | 22 Charles-Schoeman C et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0510 | 23 Buch MH et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0281 | 24 Molina J et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0267 | 25 Krüger K et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0301 | 26 Flatman LK et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 2192 | 27 Hamroun S et al., Arthritis Rheumatol 2022; 74 (Suppl 9): Abstr. 0955