9. Biomarcadores y medicina de medición en apnea del sueño

PRESENTE Y FUTURO DE LA APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO

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1. APNEA DEL SUEÑO. DEFINICIÓN Y FISIOPATOLOGÍA

El sueño es una función biológica esencial con una implicación importante para la bioenergética celular y del organismo, en particular para la recuperación, la conservación y la supervivencia. Una calidad y una cantidad de sueño adecuadas son esenciales para mantener una buena salud y una buena calidad de vida. Sin embargo, millones de personas no duermen lo suficiente y están expuestas a una pérdida crónica del sueño. La pérdida de cantidad y calidad de nuestro sueño es una característica dominante en el estilo de vida de la sociedad actual, una sociedad que todavía resta importancia a los efectos adversos asociados a la habitual insuficiencia de sueño. La duración promedio del sueño ha caído por debajo de las 7 horas por noche, lo que refleja una disminución de unas 2 horas de la duración del sueño durante el último siglo, que parece debida principalmente a cambios ambientales (p. ej., exposición a la luz artificial) y sociales. La duración del sueño no es solo un hábito que las personas adoptan por voluntad propia, sino que también puede verse influida por situaciones físicas, mentales, laborales y otras muchas condiciones sociales. Los efectos nocivos que la pérdida crónica del sueño supone para la salud se han reconocido de manera amplia y concluyente en numerosos estudios epidemiológicos¹.

Además de tendencias actuales que limitan la cantidad y la calidad de nuestro sueño, también resulta evidente que algunas personas padecen una variedad de trastornos del sueño. Dichos trastornos afectan la vida laboral y aumentan el riesgo de desarrollar obesidad y de padecer mortalidad prematura. Entre todos los trastornos del sueño, una de las condiciones más recurrentes que ponen en peligro la calidad y la duración del sueño es el desarrollo de trastornos respiratorios durante el sueño, siendo la apnea obstructiva del sueño (AOS) la patología más prevalente. La AOS es un trastorno respiratorio caracterizado por la oclusión total o parcial de la vía aérea durante el sueño y que ocurre en todas las edades². Se trata de una patología crónica, frecuente y multifactorial que afecta al 10-20% de la población adulta, siendo más prevalente entre la población masculina y de mayor edad3. La AOS acarrea importantes consecuencias fisiopatológicas que conducen a deterioro de la calidad de vida, aumento de los accidentes de tráfico y laborales, depresión, deterioro cognitivo, enfermedades cardiovasculares y metabólicas y, más recientemente, también cáncer4-5. Las manifestaciones clínicas de la AOS son marcadamente heterogéneas, de modo que dos pacientes con la misma gravedad de la enfermedad definida por sus estudios de sueño no necesariamente manifestarán síntomas o consecuencias similares. La fisiopatología de la AOS incluye la reducción de las dimensiones de la vía aérea superior como re-

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sultado de alteraciones anatómicas y/o funcionales (obesidad o cambios estructurales maxilofaciales). La AOS se caracteriza clínicamente por ronquido intermitente, sueño no reparador y somnolencia diurna. Los eventos asociados con el colapso de la vía aérea superior dan lugar a microdespertares encefalográficos (también denominados arousals) que generan fragmentación del sueño, cambios de la presión intratorácica y episodios de hipoxia-reoxigenación. Los eventos provocados por cada episodio de apnea ocurren repetidamente durante el sueño e inducen la activación de mecanismos intermedios que se relacionan con las consecuencias fisiopatológicas asociadas a la AOS, tales como activación simpática, disfunción endotelial, hipercoagulabilidad, estrés oxidativo, inflamación y desregulación metabólica3 . La apnea del sueño es una enfermedad compleja y multifactorial causada por la interacción de la expresión de distintos genes y factores ambientales a los que está expuesto el individuo. De los factores de riesgo que predisponen al desarrollo de la AOS, la obesidad es el más determinante. La obesidad es, en sí misma, una patología compleja que se manifiesta por la interacción gen-ambiente. Además de la obesidad, el consumo de alcohol en horas previas al sueño y el consumo de fármacos sedantes son factores de riesgo para el desarrollo de la AOS. Además de los factores externos, numerosos estudios que han explorado la contribución genética a la manifestación de esta patología han proporcionado evidencia del posible vínculo entre la AOS y los factores genéticos. Así, se estima que un porcentaje del 35-40% de su varianza se puede atribuir a factores genéticos6 (Figura 2).

2. MEDICINA DE PRECISIÓN PARA EL MANEJO DE LAS ENFERMEDADES COMPLEJAS

La medicina de precisión es una realidad en la práctica clínica asistencial que ha comenzado a cambiar los paradigmas de la medicina e incluso a modificar la forma de clasificación de las enfermedades complejas. La medicina de precisión tiene como objetivo principal identificar tratamientos específicos y personalizados dirigidos a las necesidades individuales de cada paciente en base a las características genéticas, biomarcadores, características fenotípicas o psicológicas que distinguen a un paciente de otro con rasgos similares. Inherente a esta definición está el objetivo de mejorar los resultados de salud de cada paciente de manera individual minimizando a la vez los efectos adversos no deseados7 . La aplicación de la medicina de precisión proporciona una nueva dimensión en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades complejas. Por un lado, implica nuevas y más detalladas clasificaciones diagnósticas basadas en los factores anteriormente indicados que diferencian subgrupos de pacientes dentro de una enfermedad específica. Por el otro, implica el desarrollo de nuevos tratamientos personalizados, solo aplicables

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a grupos específicos de pacientes entre los que padecen la enfermedad. Estos tratamientos serían más específicos, más efectivos y menos nocivos. Por lo tanto, se evitaría indicaciones de tratamientos en pacientes no respondedores, lo que generaría una reducción significativa de los costes del sistema sanitario y una mejora de los resultados del paciente. La medicina de precisión contempla la aproximación de la medicina 4P, una medicina basada en el uso de herramientas Predictivas, Preventivas, Personalizadas y Participativas. La medicina de precisión potencia la efectividad y la eficiencia, pues permite emplear las estrategias terapéuticas más apropiadas en función de las características de cada paciente. Además, favorece la aplicación del esquema terapéutico más oportuno en los pacientes, ya que toma en consideración la variabilidad genética, junto a factores ambientales que también inciden en su manifestación. Así, evita aplicar a los pacientes tratamientos que no sean útiles para ellos, reduce los efectos adversos derivados de aplicar tratamientos en pacientes sin posibilidades de respuesta, disminuye las complicaciones secundarias derivadas de tratar a los pacientes con tratamientos ineficaces y evita la pérdida de oportunidad que ello supone. Finalmente, desde un punto de vista económico y de coste-eficacia, la medicina de precisión se presenta como una oportunidad para desarrollar un sector industrial de alto valor estratégico, sanitario, científico y económico. Además, contribuye a racionalizar el gasto y a mejorar la sostenibilidad del sistema sanitario.

3. UTILIDAD DE LOS BIOMARCADORES PARA LA APLICACIÓN DE MEDICINA DE PRECISIÓN

La biología de sistemas, junto con la revolución digital y tecnológica, ha permitido desarrollar la medicina de sistemas, cuyo objetivo es cuantificar la salud y centrarse en el paciente, no en la enfermedad, con una asistencia sanitaria 4P8. Las enfermedades pueden conceptualizarse como fenotipos, destacando una interacción gen-ambiente, o pueden verse como un estado del sistema, con patrones de estabilidad y resiliencia en que las transiciones de estado sano a enfermo estén guiadas por alteraciones homeostáticas. Los biomarcadores establecen un vínculo entre estas dos concepciones, lo que facilita la transición de “molécula y célula” a “individuo y población”. Los biomarcadores pueden definirse como características susceptibles de ser evaluadas y medidas como indicadores de procesos biológicos normales, patogénesis o de respuesta a una determinada intervención terapéutica. Los biomarcadores son, pues, características biológicas medibles, sólidas, indicativas de procesos biológicos asociados con el estado clínico de un paciente. Aunque los biomarcadores han sido parte de la atención clínica estándar desde que se desarrollaron las primeras prácticas médicas, el avance tecnológico ha acelerado su utilidad y aplicabilidad haciendo que, de simples

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pruebas fisicoquímicas, pasen a ser marcos complejos que allanan el camino para la transformación de la atención médica personalizada y basada en el valor. En el siglo XVIII, Matthew Dobson ya indicaba la utilidad del dulzor de la orina como biomarcador de presencia de glucosa, que también podía medirse en la sangre del paciente9. Hoy en día, la diabetes es uno de los trastornos más ampliamente estudiados y ha dispuesto de alguno de los sistemas tecnológicamente más avanzados que nacen de la combinación de la medida de biomarcador y acción terapéutica, como es el caso de los sistemas de administración de insulina sensibles a la glucosa, que miden y monitorean con precisión los niveles de azúcar. La utilidad de los biomarcadores no solo reside en su utilización como factor medible de un estado fisiológico alterado, sino como signo de evolución clínica (pronóstico) y/o de respuesta en intervención terapéutica (predicción). Tal y como se detalla en la tabla I, los biomarcadores pueden clasificarse según su utilidad clínica.

Actualmente, el porcentaje de biomarcadores que termina validando y demostrando su utilidad clínica y recibe la aprobación por parte de las distintas agencias reguladoras para su explotación es muy bajo. A modo de ejemplo, solo un 3% de los biomarcadores reportados en la bibliografía se utilizan en la práctica clínica habitual. Un informe publicado en 2010 informó que solo 24 biomarcadores para cáncer de 1.261 proteínas citadas en la literatura y con potencial utilidad habían recibido la aprobación para su explotación por parte de la agencia reguladora de la FDA (USA Food and Drug Administration)10 . Así pues, a pesar de que a menudo se indican nuevos biomarcadores con potencial clínico, resulta necesario comprender el largo periodo que transcurre actualmente hasta su implantación en la práctica clínica, fruto de la necesidad de validar y contrastar dicho potencial. La investigación de biomarcadores se ha visto revolucionada por el desarrollo de tecnologías de alto rendimiento (mayoritariamente “ómicas”: genómica, proteómica, metabolómica, lipidómica, transcriptómica, etc.) y métodos de inteligencia artificial, lo que ha dado lugar a una prolífica fase de descubrimiento de biomarcadores. Ahora se necesitan esfuerzos adicionales a fin de desarrollar la infraestructura analítica necesaria para generar, integrar y analizar datos multiómicos de manera efectiva. El éxito en este esfuerzo depende de lograr mayores niveles de armonización entre los diferentes tipos de datos e integración multiómica eficiente de los resultados de estudios individuales.

4. MEDICINA DE PRECISIÓN EN EL MANEJO DE LA APNEA DEL SUEÑO

En patologías crónicas, frecuentes y complejas como la AOS, la medicina de precisión aporta un destacable valor para la mejora de su manejo integral11-12. El escenario presente y futuro ya reporta una sobrecarga en la gestión de ciertas patologías crónicas

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como la AOS, íntimamente relacionadas con el envejecimiento progresivo de la población de nuestro entorno y el aumento de casos de obesidad. En este contexto de sistemas de atención de salud con limitaciones de gasto y aumento del número de casos, resulta imperativo implementar sistemas de mejora integral del manejo del paciente basados en herramientas de medicina de precisión. Así, la mejora en el manejo de estas patologías contempla la necesidad de incorporar nuevas herramientas rentables de diagnóstico, tratamiento y seguimiento, junto con nuevos escenarios clínicos que permitan un manejo certero y preciso de los pacientes con enfermedades crónicas y prevalentes, reservando la asignación de servicios muy especializados a los pacientes más complejos que son difíciles de manejar o tienen mayor riesgo de morbilidad y mortalidad. En el manejo integral de la AOS, es necesario incluir acciones específicas orientadas a la mejora del diagnóstico de la enfermedad y la estratificación del riesgo. Además, resulta necesario implementar nuevas herramientas que ayuden a mejorar la toma de decisiones en la elección del tratamiento, especialmente en el perfil de paciente en que sea posible predecir una respuesta positiva al tratamiento de la AOS. Asimismo, la bibliografía disponible describe ampliamente la necesidad de una adecuada adherencia al tratamiento con presión positiva continua en la vía aérea (CPAP, del inglés continuos positive airway pressure), que es el tratamiento gold-standard para la AOS, igual o superior a 4 horas por noche, para obtener un beneficio de dicho tratamiento, en especial para prevención primaria cardiovascular. Así, es necesario desarrollar sistemas personalizados que mejoren la adherencia al tratamiento y los sistemas predictivos de mala adherencia. Finalmente, para una gestión integral de la enfermedad mediante herramientas de medicina de precisión es fundamental disponer de biomarcadores pronósticos de buena o mala evolución clínica y predictivos de respuesta adecuada al tratamiento de la AOS.

5. BIOMARCADORES PARA MEDICINA DE PRECISIÓN EN LA APNEA DEL SUEÑO

Hoy en día, la AOS sigue siendo una enfermedad infradiagnosticada. Se estima que hasta un 90% de los pacientes no están diagnosticados. En la actualidad se dispone de sistemas simplificados para el diagnóstico de la AOS, principalmente los basados en sistemas de poligrafía respiratoria, que han demostrado su precisión y capacidad diagnóstica, especialmente en los pacientes con varios factores de riesgo y alta probabilidad pretest de sufrir AOS13. No obstante, es necesario desarrollar un sistema de cribado o screening que permita mejorar la identificación de los pacientes que puedan sufrir esta enfermedad. Durante los últimos años, se ha explorado un gran número de moléculas con potencial diagnóstico. No obstante, pocos casos han demostrado ser más coste-efectivos que los sistemas habituales simplificados.

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Durante los últimos años, se ha reportado la validación independiente y la utilidad para el cribado de AOS en hombres del análisis combinado de varios biomarcadores, que incluyen la proteína C reactiva (CRP), la hemoglobina glicada (HbA1c) y la eritropoyetina (EPO)14. El análisis combinado de estos biomarcadores aportó un área bajo la curva (AUC, del inglés, area under de curve) de 0,78 (superior a la escala de somnolencia de Epworth (AUC; 0,53) o al cuestionario de STOP-bang (AUC; 0,70).

Otros estudios han explorado una amplia batería de marcadores proteicos. Concretamente, de un análisis que incluía 1.300 proteínas se reportó la existencia de 65 proteínas asociadas con AOS. Entre ellas, destacaba la laminina, aminoacilasa-1, receptor de la hormona del crecimiento e interleucina 8 (IL-8) y la proteína activadora tisular del plasminógeno (tPA). Estas proteínas se encontraron correlacionadas positivamente con el índice de apnea-hipopnea (AH), principal variable que define la gravedad de la AOS. Por el contrario, los niveles en suero de las proteínas anhidrasa carbónica I, UNC5H4 -un receptor de la familia UNC5D- y factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP-1) estaban disminuidos en pacientes con AOS15. Otros trabajos que tenían como objetivo realizar una revisión sistemática de la evidencia disponible en biomarcadores para el diagnóstico de la AOS reportó interleucina 6 (IL-6) e interleucina 10 (IL-10), detectadas en muestras de sangre periférica, como los biomarcadores candidatos más fiables16 . Recientemente, un estudio metabolómico y lipidómico en pacientes que acuden a la unidad de sueño por sospecha de AOS ha reportado que aquellos con el diagnóstico de la enfermedad confirmado por polisomnografía presentaban un perfil metabolómico específico. Concretamente, mostraron un perfil compuesto por 33 metabolitos (principalmente glicerofosfolópidos y ácidos biliares)17. Estos biomarcadores se correlacionaban con variables específicas de la polisomnografía relacionadas con la gravedad de la AOS, concretamente con variables de fragmentación de sueño e hipoxemia. Un proceso basado en machine learning identificó que el análisis de 4 de estos biomarcadores reportaba un AUC de 0,98. Cabe destacar que se trata de un estudio piloto cuya utilidad aún debe demostrarse mediante la validación de estos biomarcadores en otras poblaciones independientes. Además de la utilidad de estos estudios para identificar potenciales biomarcadores, resulta destacable también su utilidad para identificar, mediante técnicas de análisis masivo no sesgado, nuevos biomarcadores que señalen rutas específicas que contribuyan al conocimiento de la enfermedad y de sus consecuencias fisiopatológicas.

Además de los biomarcadores proteicos, los microRNAs (miRNAs) han surgido recientemente como candidatos potenciales para el diagnóstico de la AOS18-19. Los miRNAs son ácidos ribonucleicos pequeños no codificantes con una longitud de entre 19 y 25 nucleótidos que regulan la expresión de genes diana. Así, se han reportado distintos estudios que han señalado la utilidad potencial de estas moléculas como biomarcadores para el screening de AOS19. Recientemente, un estudio realizado en una población

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de hombres con sospecha de AOS identificó un conjunto de miRNAs (miR-181a, miR199b, miR-345, miR-133a, miR-340 and miR-486-3p) con utilidad para la identificación AOS con una AUC de 0,81. Este estudio demostró que incluir otras variables clínicas y antropométricas accesibles en la práctica clínica, tales como el índice de masa corporal, la circunferencia del cuello, la edad y el sexo, junto con los niveles de estos miRNAs, mejoran este modelo con una AUC que se ve incrementada hasta 0,86. Resulta necesario, una vez más, destacar el carácter exploratorio de este estudio. Así, la utilidad y la solidez de estos resultados como biomarcadores para el screening de la AOS debe confirmarse independientemente. Cabe destacar la necesidad de explorar una firma molecular basada en estos biomarcadores en la población de mujeres. Estudios previos han demostrado un claro efecto del sexo en el perfil de expresión de los miRNAs20. Esta investigación debe abordarse de manera prioritaria para dilucidar la utilidad potencial de estos biomarcadores para el screening de la AOS en la población de mujeres. Además de sugerir la posible utilidad de los miRNAs en el screening y diagnóstico de AOS, estos biomarcadores también han señalado su posible utilidad como predictores de respuesta al tratamiento con CPAP en pacientes con hipertensión resistente21. No obstante, estos estudios seminales aún deben ser explorados y confirmados en otras cohortes de pacientes más amplias e independientes. Además de los esfuerzos realizados en la población adulta, numerosos estudios también han evaluado el potencial diagnóstico de una larga batería de biomarcadores para el diagnóstico de la AOS en la población infantil. A diferencia de los estudios realizados en adultos, con un perfil clínico en muchos casos de mayor comorbilidad y complejidad que el que presentan los niños, los resultados obtenidos en estos últimos han sido más sólidos. Entre los biomarcadores explorados, la combinación de urocortina-3, orosomucoide-1, calicreína-1 y uromodulina evaluadas en muestras de orina demostró una magnífica precisión diagnóstica con una sensibilidad del 100% y una especificidad del 97%22. También se ha reportando en niños la potencial utilidad del análisis de neurotransmisores en orina para el diagnóstico de la AOS con una sensibilidad de 82% y una especificidad del 90%23 . Además de los biomarcadores para el cribado y el diagnóstico de la AOS, resultan de gran interés los que mejoren la clasificación de los pacientes y puedan ayudar a mejorar la estratificación de la gravedad de la patología. El diagnóstico y la gravedad de la AOS se basan en medidas convencionales, como son el IAH y/o el índice de desaturación de oxígeno, un método excesivamente simplista que no aborda la complejidad de la manifestación de esta patología. Así, el diagnóstico basado exclusivamente en estas medidas resulta muy limitado, y numerosos estudios han reportado que estas variables no se correlacionan con la manifestación clínica de la enfermedad24. Asimismo, el IAH tampoco ha demostrado de manera uniforme su utilidad pronóstica de evolución clínica25-26. Resulta necesario identificar nuevas métricas para el diagnóstico y la estrati-

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ficación de la gravedad de la AOS. En este sentido, nuevos biomarcadores basados en señales obtenibles de los estudios de sueño, tales como la carga hipóxica, han demostrado su utilidad para el pronóstico de las complicaciones cardiovasculares asociadas a la AOS26. Así, estudios recientes demostraron que los pacientes con mayor carga hipóxica presentaban una mayor incidencia de eventos cardiovasculares, por lo que los pacientes de este grupo serían los más susceptibles a los efectos deletéreos de la AOS27. Debido a la creciente generación de evidencia en la contribución para el manejo personalizado de la AOS en base a la medida de este biomarcador, la incorporación de este en el sistema de clasificación de los pacientes con AOS comienza a ser una prioridad. Así, la incorporación de la carga hipóxica y de otros biomarcadores, como los basados en la frecuencia cardíaca (delta heartrate)28 o la medida de la amplitud de onda de pulso29, pueden mejorar la clasificación de pacientes, la estratificación de riesgo, el pronóstico de la enfermedad y la predicción de respuesta al tratamiento. Además de la demostrada utilidad de distintos y novedosos biomarcadores para el diagnóstico y la estratificación del riesgo de la enfermedad, también se han descrito otros cuya contribución se busca para otra de las facetas claves de la medicina de precisión en la AOS, como es el pronóstico y la predicción de respuesta al tratamiento del paciente tratado. Los biomarcadores pueden desempeñar una función pronóstica con especial relevancia en su función predictiva del desarrollo de eventos adversos. La AOS es una patología prevalente en pacientes con patología cardiovascular. Así, la evidencia disponible apoya una asociación causal de la AOS con la incidencia y la morbilidad de la hipertensión, enfermedad coronaria, arritmia, insuficiencia cardíaca y accidente cerebrovascular. Estudios recientes han señalado la utilidad de explorar el patrón circadiano de presión arterial en pacientes con AOS, siendo la presencia de un patrón nondipper un biomarcador de mala evolución clínica. Este patrón, caracterizado por un descenso insuficiente de los niveles de presión arterial durante la noche, se relaciona con un elevado riesgo de desarrollo futuro de una complicación cardiovascular grave. Recientemente, se ha reportado que este patrón anómalo es frecuente en pacientes con AOS y que el tratamiento efectivo con CPAP disminuye los niveles de presión arterial nocturna. Así, actualmente resultaría prioritario evaluar el patrón circadiano de presión arterial en pacientes con AOS, dado que el paciente con un patrón anómalo non-dipper se beneficiaría del tratamiento con CPAP para el control de su presión arterial30-31 . En el proceso de identificación de biomarcadores candidatos para el manejo personalizado de la AOS, resulta de interés el análisis sesgado que explora aquellos biomarcadores previamente descritos e íntimamente ligados a losmecanismos fisiopatológicos de la AOS. Esta estrategia de búsqueda tiene como objetivo identificar en el paciente niveles alterados de biomarcadores relacionados con los principales mecanismos intermedios desencadenados por las consecuencias de la AOS y que contribuyen, entre

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otros, al desarrollo de complicaciones cardiovasculares32. La identificación y monitorización de la expresión de biomarcadores específicos de dichos mecanismos intermedios podría contribuir a estratificar adecuadamente el riesgo del paciente con AOS y ayudaría a mejorar el manejo individualizado y personalizado del paciente11-12. Así, en pacientes con AOS se han estudiado un amplio número de biomarcadores relacionados con activación simpática, disfunción endotelial, hipercoagulabilidad, estrés oxidativo, inflamación y desregulación metabólica, siendo estos algunos de los principales mecanismos que relacionan la AOS con la enfermedad cardiovascular (Figura 1). Además de la relación ampliamente descrita entre la AOS y las enfermedades cardiovasculares y la hipertensión, también se reconoce como un factor de riesgo de demencia y se asocia con posibles mecanismos que podrían conducir a la neurodegeneración. Así, se han explorado biomarcadores que permitan identificar trastornos cognitivos y neurodegenerativos en pacientes con AOS. Distintos estudios han reportado un aumento de angiopoietina-1, inhibidor 1 del activador del plasminógeno, insulina e interleuquina 1ꞵ33. También se han explorado biomarcadores de demencia en apnea del sueño. El ꞵ-amiloide, las proteínas Tau, la homocisteína, marcadores de estrés oxidativo y la clusterina serían biomarcadores candidatos clave para predecir y comprender el desarrollo de la neurodegeneración en pacientes con apnea obstructiva del sueño34 . Finalmente, también se ha sugerido el papel de la AOS en procesos tumorogénicos y en cáncer. Algunos estudios de carácter observacional han sugerido que la AOS se asocia con una mayor prevalencia, incidencia y mortalidad del cáncer35-36. Estudios seminales que han tratado de explorar biomarcadores que señalan la relación entre ambas enfermedades han mostrado que, en pacientes con melanoma cutáneo, la AOS se asocia con niveles circulantes elevados de VCAM-1 que podrían indicar la contribución de la AOS a la tumorogénesis a través de la adhesión basada en integrinas37. También se ha reportado recientemente el papel del PD-L1 soluble como potencial biomarcador de agresividad y metástasis en pacientes con melanoma cutáneo y AOS.

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PUNTOS CLAVE

1. El sueño es una función biológica esencial con una implicación importante para la bioenergética celular y del organismo, en particular la recuperación, la conservación y la supervivencia. Una calidad y una cantidad de sueño adecuadas son esenciales para mantener una buena salud y una buena calidad de vida. Los efectos nocivos para la salud de la pérdida crónica del sueño se han reconocido de manera amplia y concluyente en numerosos estudios epidemiológicos. Entre todos los trastornos del sueño, una de las condiciones más prevalentes que limitan la calidad y la duración del sueño es el desarrollo de trastornos respiratorios durante el sueño, siendo la apnea obstructiva del sueño (AOS) la patología más prevalente. 2. La AOS es un trastorno respiratorio caracterizado por la oclusión total o parcial de la vía aérea durante el sueño y que ocurre en todas las edades. Se trata de una patología crónica, frecuente y multifactorial que afecta al 10-20% de la población adulta siendo más prevalente en la población masculina y de mayor edad. La apnea del sueño es una enfermedad compleja multifactorial causada por la interacción de la expresión de distintos genes y factores ambientales a los que está expuesto el individuo. La AOS impone importantes consecuencias fisiopatológicas que conducen a deterioro de la calidad de vida, aumento de los accidentes de tráfico y laborales, depresión, deterioro cognitivo, enfermedades cardiovasculares y metabólicas y, más recientemente, también cáncer. 3. La medicina de precisión tiene como principal objetivo identificar tratamientos específicos y personalizados dirigidos a las necesidades individuales de cada paciente en base a las características genéticas, biomarcadores, características fenotípicas o psicológicas, que distinguen a un paciente de otro con rasgos similares. Inherente a esta definición está el objetivo de mejorar los resultados de salud de cada paciente de manera individual minimizando a la vez los efectos adversos no deseados.

4. La aplicación de la medicina de precisión proporciona una nueva dimensión en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades complejas. Por un lado, implica nuevas y más detalladas clasificaciones diagnósticas basadas en los factores anteriormente indicados que diferencian subgrupos de pacientes dentro de una enfermedad específica. Por el otro, implica el desarrollo de nuevos tratamientos personalizados, solo aplicables a grupos específicos de pacientes entre los que padecen la enfermedad. Estos tratamientos serían más específicos, más efectivos y menos nocivos. Por lo tanto, se evitaría indicaciones de tratamientos en pacientes no respondedores, lo que generaría una reducción significativa de los costes del sistema sanitario y una mejora de los resultados del paciente. La medicina de precisión contempla la aproximación de la medicina 4P, una medicina basada en el uso de herramientas Predictivas, Preventivas, Personalizadas y Participativas.

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PUNTOS CLAVE

5. Los biomarcadores pueden definirse como características susceptibles de ser evaluadas y medidas como indicadores de procesos biológicos normales, patogénesis o de respuesta a una determinada intervención terapéutica. Los biomarcadores son, pues, características biológicas medibles, sólidas, indicativas de procesos biológicos asociados con el estado clínico de un paciente. 6. En patologías crónicas, frecuentes y complejas como la AOS, la medicina de precisión aporta un destacable valor para la mejora del manejo integral de esta enfermedad. En el manejo integral de la AOS es necesario incluir acciones específicas orientadas a mejorar el diagnóstico de la enfermedad y la estratificación del riesgo. Además, resulta necesario implementar nuevas herramientas que ayuden mejorar la toma de decisiones en la elección del tratamiento, especialmente en el perfil de paciente en que sea posible predecir una respuesta positiva al tratamiento de la AOS.

7. El diagnóstico de la AOS basado exclusivamente en medidas como el IAH y el índice de desaturación de oxígeno resulta muy limitado. Es necesario identificar nuevas métricas para el diagnóstico y la estratificación de la gravedad de la AOS. En este sentido, nuevos biomarcadores basados en señales obtenibles de los estudios de sueño, tales como la carga hipóxica, y otros biomarcadores, como los basados en la frecuencia cardíaca (delta heartrate) o la medida de la amplitud de onda de pulso, pueden contribuir a mejorar la clasificación de pacientes, estratificación de riesgo, pronóstico de la enfermedad y predicción de respuesta al tratamiento. Además, la caracterización del patrón circadiano de presión arterial en pacientes con AOS contribuye al manejo personalizado de esta patología. Así, el paciente con un patrón anómalo non-dipper se beneficiaría del tratamiento con CPAP para el control de su presión arterial.

8. La AOS sigue siendo hoy día una enfermedad infradiagnosticada. Se estima que hasta un 90% de los pacientes no están diagnosticados. Durante los últimos años, se ha reportado la validación independiente y la utilidad para el cribado de AOS en hombres del análisis combinado de varios biomarcadores, que incluyen la proteína C reactiva (CRP), la hemoglobina glicada (HbA1c) y la eritropoyetina (EPO). Recientemente, se ha reportado un perfil metabolómico específico asociado con AOS. Concretamente, mostraron un perfil compuesto por 33 metabolitos (principalmente glicerofosfolópidos y ácidos biliares). Estos biomarcadores se correlacionaban con variables específicas de la polisomnografía relacionadas con la gravedad de la AOS.

9. En el proceso de identificación de biomarcadores candidatos para el manejo personalizado de la AOS, resulta de interés el análisis sesgado que explora aquellos biomarcadores previamente descritos e íntimamente ligados a los mecanismos fiosiopatológicos de la AOS. Esta estrategia de búsqueda tiene como objetivo identificar en el paciente niveles alterados de biomarcadores relacionados con los principales mecanismos intermedios desencadenados por las consecuencias de la AOS y que contribuyen, entre otros, al desarrollo de complicaciones cardiovasculares. Así, en pacientes con AOS, se han estudiado un amplio número de biomarcadores relacionados con activación simpática, disfunción endotelial, hipercoagulabilidad, estrés oxidativo, inflamación y desregulación metabólica, siendo estos algunos de los principales mecanismos que relacionan la AOS con la enfermedad cardiovascular. También se han descrito biomarcadores asociados con AOS en pacientes con procesos neurodegenerativos o cáncer. La determinación de dichos biomarcadores contribuiría a caracterizar el estado del paciente y relacionar la manifestación de estas patologías con la presencia de AOS.

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