11. ¿Cómo debemos de realizar la investigación futura en apnea del sueño?

PRESENTE Y FUTURO DE LA APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO

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1. INTRODUCCIÓN

Como en toda investigación biomédica, la investigación en apnea obstructiva de sueño (AOS) debe hacerse: 1) enunciando una pregunta que responda a una necesidad de conocimiento sobre la fisiopatología y la historia natural de una determinada entidad clínica, en este caso la AOS; y 2) estableciendo una hipótesis y objetivos concretos. El estado actual de conocimientos sobre la AOS, y sobre los trastornos de sueño en general, es todavía deficiente, y desde la generalización del tratamiento con presión positiva sobre la vía aérea (CPAP) y la poligrafía respiratoria, pocos avances radicalmente sustanciales se han producido en los últimos 25-30 años. En la tabla I se resume la clasificación de los tipos de investigación clínica y su aplicación a la apnea obstructiva del sueño. El otro “cómo” debemos realizar de forma práctica y efectiva la investigación en AOS, se refiere a la metodología, la estructura y los medios. La respuesta también es obvia: a. Mediante estudios clínicos unicéntricos, que suelen intentar responder a problemas asistenciales locales o mecanísticos concretos. Por ejemplo, en una unidad específica de trastornos respiratorios de sueño (TRS): ¿Cuál es el rendimiento de manejar a los nuevos pacientes con sospecha de TRS mediante un nuevo equipo de poligrafía domiciliaria versus el procedimiento estándar de polisomnografía vigilada? O bien, ¿Cuál es la relación entre el nivel de gravedad de un TRS y la presencia de microalbuminuria en orina? b. Mediante estudios multicéntricos que suelen plantear problemas de validación tecnológica, estudios randomizados o de cohortes observacionales para conocer mejor la historia natural de la enfermedad, su tratamiento y sus complicaciones. c. Mediante estudios colaborativos (inter-laboratorios) que plantean estudios “ómicos” de conocimiento sobre endotipos-fenotipos de la enfermedad. Por ejemplo, en una cohorte observacional multicéntrica de pacientes con TRS, ¿Cuál es la relación entre los niveles basales pre-tratamiento de un biomarcador y los resultados de salud a largo plazo? Nuestro país es reconocido internacionalmente por su modelo de “cómo” ha abordado la investigación en AOS. Lo ha hecho mediante una propuesta integradora y multidisciplinar promovida por la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) y que se ha dado en llamar “Spanish Sleep Network”¹. Esta estructura debe reforzarse para alcanzar nuevas metas en la investigación de los TRS. En este capítulo se enuncian

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algunas de las necesidades de conocimiento e investigación que me parecen prioritarias y que se resumen en investigación sobre los endotipos que conducen a padecer OSA, sus fenotipos y la personalización del tratamiento.

2. DEL GENOTIPO AL TRATAMIENTO PERSONALIZADO

En la figura 1 se presenta un esquema estándar del concepto actual de medicina personalizada (MP) aplicada a la AOS y los principales retos de investigación futura en este campo. Estudios genómicos. La secuenciación del genoma humano está permitiendo entender por qué aparecen muchas enfermedades y valorar su pronóstico. Las nuevas técnicas de secuenciación de ADN y los microarrays de ADN han permitido identificar un gran número de genes asociados a enfermedades específicas. Los microarrays evalúan fragmentos de ADN o ARN y miden el grado de expresión de cada gen. También permiten determinar las variaciones en las secuencias de los nucleótidos (SNP) y, por tanto, determinar los polimorfismos de cada gen de una enfermedad específica en individuos o poblaciones. Pocas enfermedades dependen de un solo gen (por ej., la fibrosis quística), mientras que la mayoría tienen una base genética (genotipo) compleja o desconocida (por ej., la diabetes). En AOS se han realizado pocos estudios al respecto y con resultados irregulares² En España no disponemos de esta información, y sería de interés conocer qué variaciones genéticas se asocian con los diferentes fenotipos de AOS (por ej., sujetos sin o con hipersomnia diurna) y respuesta al tratamiento (por ej., pacientes con/sin reducción de las cifras de presión arterial por efecto de la CPAP). Este tipo de investigación debería basarse en la “constitución” de una cohorte multicéntrica abierta (no-intervención) de base clínica y contar con la colaboración de laboratorios de genética. Estudios de proteómica. La proteómica ofrece información complementaria de la genómica. Dado que las funciones biológicas las realizan las proteínas, la proteómica clínica tiene por objetivo definir patrones de proteínas que indiquen susceptibilidad a una enfermedad y/o tengan valor diagnóstico y pronóstico. Algunos de estos perfiles son definidos como “biomarcadores”. Este es un campo de extraordinarias oportunidades de investigación en la AOS³. Nuestros grupos de investigación promovidos por SEPAR en los PII tienen aquí una gran oportunidad. Endotipos. Son los mecanismos intermedios (desde el genoma/proteoma hasta el fenotipo) que inducen cambios metabólicos, fisiológicos o biológicos en los sistemas u órganos afectados en una determinada enfermedad. En el caso de la AOS, un buen ejemplo es determinar los factores anatómicos y/o fisiológicos implicados en la colapsabilidad de la vía aérea superior o de la estabilidad del centro respiratorio4. Se deben

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realizar más estudios sobre el efecto de los tratamientos disponibles en AOS para estabilizar la vía aérea y su papel en AOS, tales como CPAP, oxígeno, avances mandibulares, fármacos, estimuladores locales, etc. (Figura 1). Fenotipos. Este término denota una combinación de características de una enfermedad que se manifiestan en un subgrupo de sujetos (síntomas, respuesta al tratamiento, resultados de salud) y que la diferencian de otra categoría de pacientes con la misma enfermedad, en este caso, de AOS5. La AOS es una entidad de presentación clínica heterogénea, por lo que un análisis de clusters en una gran cohorte observacional como la arriba propuesta sería el método adecuado para su estudio. Una investigación de este tipo, prospectiva, abierta, sin intervención predeterminada y de larga duración (por ej., más de 10 años), sería un estudio que pocos países son capaces de desarrollar como el nuestro. El resultado del estudio vendría dado por diferentes biomarcadores de pronóstico, resultados sobre la sintomatología, respuesta terapéutica, comorbilidades desarrolladas y, en definitiva, la supervivencia de los potenciales diferentes fenotipos de AOS. Ejemplos de análisis de clusters que han definido algunos fenotipos de AOS son el estudio europeo European Sleep Apnoea Database6 y la cohorte del US Veterans 7 . Los fenotipos encontrados en estos estudios han sido muy dispares y deben validarse en nuevas cohortes. Rasgos tratables. He tenido la oportunidad de ser espectador de la evolución del manejo de la AOS desde los años 80 del siglo pasado. Al principio, los neumólogos contemplábamos con “frustración” cómo muchos pacientes con AOS eran sometidos a cirugías ineficaces de la vía aérea superior sin claras indicaciones. Posteriormente, de la colaboración con otras especialidades (especialmente ORL) aprendimos todos como “fenotipar” mejor el perfil de paciente que mejor podría beneficiarse de estas cirugías y elaboramos guías terapéuticas para “ordenar” un poco la inmensidad de la carga asistencial que supone la AOS8. Con la simplificación del diagnóstico (por ej., poligrafías domiciliarias), la demanda desbordada, y con la prescripción masiva de los sistemas de autoCPAP, hemos vuelto al manejo “uniforme” y a la estrategia del “onesize-fits-all” de los pacientes con AOS. La consecuencia es que cada vez se ven más fallos diagnósticos, más indicaciones terapéuticas inapropiadas y, en definitiva, menos personalización de la medicina en esta área. De alguna manera, hemos vuelto a los años 1980. Precisamente, el estudio de endotipos-fenotipos tiene por objeto ofrecer a cada paciente su tratamiento apropiado. La investigación de “rasgos tratables” sigue siendo un tema pendiente, y su principal enemigo es la homogeneidad actual creciente descrita arriba en el manejo de la AOS. En AOS, el objetivo primario de la investigación en endotipos-fenotipos es aplicar un tratamiento con respuesta favorable. Se trata, no ya de reducir el índice apnea-hipopnea (IAH), sino de predecir qué tratamiento mostrará la mejor respuesta sintomática y

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pronóstica. Por tanto, la investigación en los próximos años debe centrase en identificar “rasgos” de sueño más allá del IAH, biomarcadores, clusters de síntomas y “defectos anatómicos, biológicos, fisiopatológicos” fáciles de identificar que permitan personalizar el tratamiento.

3. FUTUROS ESTUDIOS

En la figura 1 se sugieren algunas líneas de investigación a desarrollar en futuros estudios evitando enumerar una larga lista de temas concretos. Se han razonado futuras líneas de trabajo urgentes sobre conocimiento en AOS9-10. SEPAR y su PII de sueño tienen la experiencia, el “know-how”, y sobre todo el componente humano para seguir liderando investigación en AOS de primer nivel. La estructura del PII de sueño es el marco adecuado para plantear estudios unicéntricos, multicéntricos y colaborativos con otras especialidades. La búsqueda de financiación para estudios de investigación en sueño puede iniciarse tras la presentación/discusión/aceptación en el PII. El propio PII dispone de algunos fondos para iniciar las primeras fases del proyecto como palanca para obtener una financiación suficiente en las convocatorias competitivas públicas o procedentes de la iniciativa privada. En definitiva, la investigación es para SEPAR nada más y nada menos que la razón de su existencia como sociedad científica comprometida con proporcionar excelencia asistencial a los pacientes con enfermedades respiratorias.

PUNTOS CLAVE

1. La investigación en apnea obstructiva del sueño (AOS) muestra una cierta desaceleración en los últimos años. 2. SEPAR, a través de su PII de sueño, es el marco adecuado para desarrollar proyectos unicéntricos, multicéntricos y colaborativos interdisciplinares en AOS. 3. Estamos pendientes de conocimiento sobre múltiples aspectos de investigación en AOS, desde la genómica hasta los rasgos tratables. 4. La complejidad, la sofisticación tecnológica y los costos de la investigación biomédica (también en AOS) solo puede desarrollarse de forma efectiva en un marco colaborativo.

BIBLIOGRAFÍA

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TABLAS Y FIGURAS

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Tabla 1. Clasificación y definición de un biomarcador según su utilidad clínica

NOMBRE Prevención OBJETIVOS Busca formas de prevenir la aparición o la reincidencia de enfermedades · Cambios de estilo de vida para evitar la AOS · Medicaciones que aumenten el tono muscular de la faringe y eviten su colapso · Medicaciones que estabilicen elcentro respiratorio

Genética

Detección Identificar genes que determinan la aparición de enfermedades

Encontrar la forma de detectar un trastorno a nivel poblacional · Difusión en medios de masas del problema de la AOS, su clínica y sus consecuencias · Formación en AOS de todos los profesionales sanitarios

Diagnóstico Mejor forma de identificar un trastorno

Estudios epidemiológicos Identificar pautas, causas y control de trastornos en subgrupos de sujetos

Tratamiento (ensayo clínico) Implica intervención · Ensayar nuevas moléculas que aumenten el tono muscular de la faringe · Ensayar dispositivos estimuladores del tono muscular de la faringe más baratos · Idem. de avance mandibular · Mejorar por telemedicina la adherencia y la eficiencia de la CPAP

Otros estudios Diseño de estrategias de evaluación de la gravedad del trastorno · Ajustar los algoritmos de manejo de la AOS al riesgo de desarrollar eventos de salud

EJEMPLOS EN AOS

· Estudios genéticos que expliquen la colapsabilidad de la faringe y/o el depósito de grasa local

· Nuevos dispositivos de diagnós tico de AOS más eficientes, menos invasivos y más baratos · Largos estudios observacionales desde la infancia hasta la edad adulta de hijos de pacientes con AOS, incluyendo estudios genó micos y epigenéticos

Figura 1. Medicina personalizada y ejemplos de su aplicación en la apnea obstructiva del sueño

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PRESENTE Y FUTURO DE LA APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO

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