8. Hipersomnia residual en apnea del sueño. Importancia y manejo

PRESENTE Y FUTURO DE LA APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO

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INTRODUCCIÓN

Además de otros aspectos, la presencia de hipersomnia o somnolencia es uno de los síntomas clave a la hora de sospechar el diagnóstico de un síndrome de apnea obstructiva del sueño (AOS). Su presencia no solo define la gravedad de esta enfermedad, sino que marca también la priorización en la derivación a las Unidades de Sueño para su diagnóstico, el inicio de un tratamiento precoz y la respuesta del mismo. Es, sin duda, uno de los síntomas más invalidantes, de modo que incluso se ha descrito un fenotipo especial de paciente con hipersomnia más asociado a complicaciones de la esfera neurocognitiva y cardiovascular, una mayor probabilidad de sufrir accidentes de tránsito o laborales y, por lo tanto, un mayor coste sanitario¹. A pesar de todo ello, dado que es un síntoma subjetivo, su medición dista mucho de ser la adecuada, debido a múltiples factores: por un lado, la vivencia es diferente según la edad o el sexo, es un síntoma enormemente inespecífico, por lo que puede aparecer por múltiples causas independientes de una AOS; por el contrario, un porcentaje importante de AOS, incluso casos graves según su valor en el índice de apneas-hipopneas (IAH) o del índice de desaturación (ID), no presentan hipersomnia, su impacto en la calidad de vida de los individuos que la padecen es muy diferente, su presencia presenta una elevada variabilidad entre los distintos individuos y los instrumentos de medición de la hipersomnia, tanto objetiva como subjetiva, en la mayoría de casos no están validados para su utilización en todos los grupos de edad o sexo, además de que presentan poca correlación entre los mismos1-2 . Si la hipersomnia que padece un individuo es debida al impacto del exceso de trastornos respiratorios durante el sueño (TRS) que padece, sería esperable que desapareciera (al menos que sus medidas se normalizaran) tras el tratamiento efectivo de la AOS. Sin embargo en ocasiones no es así, lo que lleva a que la calidad de vida del individuo (y probablemente su pronóstico) se vean mermados y a la necesidad del tratamiento de la misma3. Dado que en el presente curso ya existe un capítulo dedicado a la hipersomnia y su medición, en este capítulo nos centraremos en la epidemiología, diagnóstico y manejo de este grupo de pacientes con AOS que permanece con hipersomnia a pesar del tratamiento.

TERMINOLOGÍA

En el contexto de un paciente con AOS en el que después del tratamiento sigue observándose un incremento del valor registrado mediante los test de medición de la hipersomnia, hay que diferenciar tres situaciones fundamentales, que exponemos a continuación4 .

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• Hipersomnia persistente. Se define como la hipersomnia que persiste a pesar del correcto tratamiento de la AOS y tras haber comprobado que el número de TRS se ha normalizado. Esta hipersomnia no es debida a la AOS, por lo que deben buscarse otras causas que la provoquen. Las causas más frecuentes son la inactividad en ancianos, la falta de sueño, los trastornos neurocognitivos o de la conducta, como la depresión, la toma de fármacos u otras menos frecuentes, como la narcolepsia o la hipersomnia idiopática (Tabla I). En estos casos, son fundamentales una anamnesis completa y correcta y una batería de pruebas complementarias necesarias según la sospecha clínica. • Pseudohipersomnia o falsa hipersomnia. El paciente presenta un valor anómalo en el test de Epworth que no se corresponde con la vuelta a la normalidad de los valores en los test objetivos de hipersomnia. El test de Epworth es una herramienta cuya principal ventaja es su sencillez, si bien no está validada para mujeres, ancianos o individuos con comorbilidades, por lo que en ocasiones puede presentar valores anómalos, lo cual no indica una verdadera hipersomnia. Por ello, en pacientes con persistencia de hipersomnia tras tratamiento con CPAP, esta debe ser corroborada mediante la realización de medidas objetivas. • Hipersomnia residual. Es la hipersomnia (comprobada) que se presenta a pesar del tratamiento de la AOS y como consecuencia del mismo. Puede coexistir con una hipersomnia persistente. En la mayoría de los casos, la hipersomnia residual es debida a una falta de adherencia al tratamiento (habitualmente la CPAP), una presión subterapéutica, cambios en el peso u otras condiciones a lo largo del tiempo que implican que el tratamiento deba ser modificado, o una falta de ajuste de presión de CPAP (o tratamientos alternativos). El presente capítulo se dedicará fundamentalmente a este tipo de hipersomnia y su manejo.

EPIDEMIOLOGÍA DE LA HIPERSOMNIA RESIDUAL EN AOS

No existen en la literatura estudios que muestren claramente la prevalencia de hipersomnia residual diferenciándola de la hipersomnia persistente. Se estima que entre un 12 y un 55% de los pacientes con AOS tratados pueden presentarla, si bien puede disminuir hasta el 6% tras la exclusión correcta de otras causas conocidas de hipersomnia-5-7 .

FACTORES DE RIESGO DE HIPERSOMNIA RESIDUAL EN AOS

Teniendo siempre en mente que la mayoría de estudios no distingue entre hipersomnia persistente y residual, algunos autores han intentado valorar cuáles son los factores de riesgo “a priori” o tras tratamiento que se relacionen con persistencia de medidas anó-

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malas de hipersomnia. De ellos, probablemente la gravedad de la hipersomnia inicial es el más importante5-7 . También se ha asociado con menor número de TRS o menor desaturación de oxígeno inicial. La presencia de antecedentes de diabetes o enfermedades cardiovasculares como factor de riesgo de hipersomnia residual ha presentado resultados dispares. Otros factores asociados en diferentes estudios han sido: edad más joven, poca adherencia a la CPAP (en uso de horas diarias), mayor número de efectos adversos a la CPAP, disminución de la latencia del sueño, reducción de ondas lentas, mayor número de movimientos anómalos de las piernas, mayor duración sueño diurno y menor latencia del sueño diurna8 .

¿CÓMO DIAGNOSTICAR LA PRESENCIA DE HIPERSOMNIA RESIDUAL O PERSISTENTE? Probablemente, las tres medidas fundamentales a tener en cuenta son8: 1. Asegurar el diagnóstico de AOS. Comprobar que el estudio realizado sea técnicamente correcto. Si es necesario, realizar un estudio vigilado mediante PSG completa. 2. Descartar enfermedades concomitantes relacionadas con hipersomnia. Estas enfermedades pueden estar asociadas o no a la AOS. Hay que realizar una anamnesis completa del paciente, evaluación de toma de fármacos, test o pruebas complementarias necesarios, utilización de un diario del sueño y actigrafía, PSG para valorar diagnósticos alternativos o concomitantes a la AOS, analítica general y metabolismo del hierro, así como estudio de HLA (según sospecha clínica). 3. Valorar la cumplimentación y la eficacia de la CPAP (o tratamiento alternativo para la AOS). En estos casos, es necesario asegurar una buena cumplimentación (que en el caso de algunos pacientes puede ser superior a las 4 horas por noche, cifra que marca, de forma arbitraria, una buena cumplimentación), asegurar un correcto uso y elección de interfaces y valorar una titulación correcta de la presión de CPAP durante varias noches asegurando que el número de TRS en todas las posiciones al dormir se normaliza. Puede ser necesario realizar una titulación vigilada mediante PSG o utilizar una autoCPAP.

¿QUÉ HACER ANTE UNA HIPERSOMNIA PERSISTENTE O RESIDUAL?

Una vez comprobado el diagnóstico de AOS, es evidente que la presencia de enfermedades o tratamientos concomitantes susceptibles de provocar hipersomnia deben deser corregidos. Por otro lado, también deben realizarse todos los esfuerzos necesarios para conseguir una adecuada utilización de la CPAP a una presión correcta y monitorizar los

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cambios clínicos. Si, a pesar de todo ello, no se consigue controlar estos factores o bien, a pesar de ser controlados, persiste la hipersomnia, existe la posibilidad del tratamiento farmacológico de la hipersomnia (que se trata en el apartado siguiente).

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA HIPERSOMNIA RESIDUAL

1. Primeros fármacos – Modafinil. Es un inhibidor de la recaptación de dopamina con una dosis habitual de 200 mg/día. En los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) realizados hasta la fecha (habitualmente son los más antiguos), produce una reducción del valor de Epworth de entre 1,8 y 4,5 puntos comparado con placebo. Entre las reacciones adversas más frecuentes (y ocasionalmente graves) están las reacciones cutáneas. La Agencia Europea del Medicamento (AEM) retiró su autorización para el tratamiento de la hipersomnia residual en 2011. En un metanálisis de los ECA realizados entre 2011 y 2007 con una duración de entre 1 y 12 meses, la OR para conseguir la normalización del valor del Epworth (menos de 10 puntos) respecto a placebo fue del 1,95 (IC95%: 1,48-2,56).

Produce una interacción frecuente con otros fármacos por su metabolismo por citocromos hepáticos. Este mismo metanálisis observó un incremento de efectos adversos (casi 4 veces más que en el grupo placebo; 3,84 [1,08-13,9]9-10 . – Armodafinil. Con un mecanismo de acción semejante al modafinil. Un metanálisis de los ECA realizados entre 2001 y 2007 con una duración de entre 1 y 12 meses observó una disminución de 2,24 (IC95%: 3,15-1,32) puntos en el Epworth respecto a placebo. También presenta una interacción frecuente con otros fármacos por metabolismo por citocromos hepáticos. Este mismo metanálisis no observó un incremento en los efectos adversos, por lo que aparecía como un fármaco más seguro que el modafinil9-10 . – Derivados anfetamínicos. Relacionados con una inhibición de la recaptación de dopamina, noradrenalina y serotonina. Produce una disminución del valor del Epworth de entre 1,5 y 2,7 puntos. Sin embargo, su riesgo cardiovascular y la posibilidad de abuso del fármaco provocaron que actualmente su uso no esté autorizado8 . – Metilfenidato. Es un estimulante directo del sistema nervioso central. Produce una reducción de entre 2,3 y 4,4 puntos en el Epworth. Asimismo, produce un aumento del riesgo cardiovascular y psiquiátrico, así como de abuso del fármaco. Tampoco aprobado para su uso en hipersomnia residual en pacientes con AOS8 .

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– Oxibato de sodio. Activador del GABA a una dosis de 6-9 g/día. Reduce el valor del Epworth entre 1,5 y 4,5 puntos. Entre los efectos adversos, destaca la alteración de los electrolitos y la posibilidad de abuso del fármaco. No aprobado por las agencias reguladoras para esta indicación8 .

2. Pitolisant

Fármaco recientemente aprobado por la EMA para su uso en hipersomnia residual relacionada con la AOS. Su principal mecanismo es actuar como un antagonista histaminérgico. Se utiliza a dosis crecientes de 4,5 a 18 mg/d y ha probado disminuciones del valor del test de Epworth de entre 1,5 y 4,0 puntos. Entre sus efectos adversos, está una posible prolongación del intervalo QT, así como interacciones con otros fármacos. En el contexto de pacientes con AOS, actualmente existen dos estudios fundamentales en forma de ECA (programa HAROSA) que marcan su efectividad tanto en pacientes que rechazan el tratamiento con CPAP como en aquellos que presentan buena adherencia al mismo pero hipersomnia persistente. En el primer ECA se aleatorizaron 20 mg/d de pitolisant (n=200) versus placebo (n=68) durante 12 semanas en un análisis por intención de tratar en pacientes con OSA (IAH >15) y un Epworth inicial superior a 12 puntos que rechazaron el tratamiento con CPAP. El principal resultado fueron los cambios del valor del Epworth. Entre los resultados principales destacó un descenso significativo del valor del Epworth respecto a placebo de 2,8 puntos (95%CI:1,5-4) sin diferencias en cuanto a efectos adversos11. El segundo de los ECA presentó características muy similares en cuanto a duración, diagnóstico de OSA e hipersomnia y número de pacientes, pero en este caso en pacientes que a pesar de llevar la CPAP una media de 4,2 horas por noche persistían con un valor de Epworth >12. Se observó un descenso de 2,6 puntos (95%CI:1,4- 3,9), si bien en el grupo pitolisant se observó más frecuencia de insomnio y cefalea. En general, las mejorías de los parámetros subjetivos de hipersomnia (Epworth) fueron paralelas a las mejorías en las mediciones objetivas de hipersomnia12 . En un reciente metanálisis de datos individuales en el que se incluyó a 384 pacientes tratados con pitolisant (20 mg) y 128 con placebo, se observó una reducción respecto a placebo de 3,1 (IC95%:2,1-4.1) sin aumento en la incidencia de efectos adversos 13 .

3. Solriamfetol

Otro fármaco de reciente comercialización. Su principal mecanismo de acción es la inhibición de la recaptación de dopamina y serotonina en el sistema nervioso central. La dosis habitual es desde 37,5 mg hasta 150 mg al día, que se va incrementando de forma progresiva hasta alcanzar la mejoría clínica. En estos momentos es el fármaco

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que más estudios presenta con resultados positivos. Como efectos adversos, destaca un posible aumento de las cifras de tensión arterial y la interacción con fármacos inhibidores de la monoaminooxidasa 14. Como indicación para la hipersomnia secundaria a AOS, ha sido aprobado tanto por la EMA como por la FDA (Agencia Americana del Medicamento). En cuanto a los estudios (en forma de ECA o derivados de los mismos) realizados, destaca el programa TONES. • Estudio de eficacia y dosis. En el estudio TONES 3 fueron incluidos 476 pacientes con AOS en tratamiento con CPAP (o tratamiento alternativo), pero con un valor del Epworth de al menos 10 puntos. La duración del estudio fue de 4 semanas y se establecieron 4 grupos: 37,5 mg (n=56); 75 mg (n=58); 150 mg (n=116); 300 mg (n=115) de solriamfetol comparados con un grupo placebo (n=114). Como muestra la figura, pudo comprobarse que los mayores descensos del valor de Epworth se produjeron con las dosis de 150 mg (-7,7 puntos) y 300 mg (-7,9 puntos), mientras que con placebo se produjo un descenso de -3,3 puntos. Sin embargo en los grupos con dosis intermedias (37,5 y 75 mg) se produjeron descensos de entre 5 y 5,1 puntos15. Es interesante observar que en el propio grupo placebo los descensos del valor de Epworth fueron clínicamente significativos (la diferencia mínima clínicamente significativa del valor del Epworth se estima entre 2-3 puntos)16-18. Por lo tanto, con respecto a placebo los grupos de menor dosis hicieron disminuir el valor de Epworth en 2,3-2,4 puntos, mientras que en el grupo de 150-300 mg lo hicieron disminuir entre 4,4 y 4,6 puntos. En concreto, en el grupo de 300 mg -4,6 (IC95%: -3,5, -7,9). No hubo diferencia de respuesta entre el grupo de 150 mg y 300 mg, mientras que los efectos adversos fueron dosis-dependientes, por lo que se concluyó una dosis de 150 mg como la ideal para el manejo de la hipersomnia residual en este sentido. En la mayoría de los casos, los efectos adversos fueron leves. • Estudio de retirada del fármaco. En el estudio TONES 4, 112 pacientes con AOS en tratamiento con CPAP o tratamiento alternativo pero con un Epworth al menos de 10 puntos fueron tratados en su totalidad con solriamfetol durante 4 semanas, con lo que se consiguió una reducción aproximada de 10 puntos en el test de Epworth (si bien estos pacientes partían de un Epworth inicial superior a 15 puntos de media). En una segunda fase del estudio, 60 pacientes mantuvieron el tratamiento con solriamfetol durante 2 semanas más sin cambios en el valor del Epworth (6.4 vs 6.4), mientras que a 62 pacientes se les proporcionó placebo con aumento significativo de la hipersomnia desde 5,9 a 10,8 puntos en el valor del Epworth19 .

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• Estudio de efecto a largo plazo. En el estudio TONES 5, dos series de pacientes (n=333 y n=84) con AOS fueron seguidos durante 40 y 52 semanas respectivamente. Se observó un descenso inicial en las dos primeras semanas de tratamiento del valor de Epworth desde valores de alrededor de 15 puntos a valores de alrededor de 6-7 puntos que se mantuvieron hasta que finalizaron los estudios20 . • Estudio según adherencia a la CPAP. Se compararon 225 pacientes con AOS bien adheridos al tratamiento con CPAP con 78 con mala adherencia, todos ellos con un valor de Epworth de al menos 10 puntos, seguidos durante 40 semanas. Se observó que, independientemente de la adherencia a la CPAP, el descenso del valor del Epworth desde 15-16 puntos hasta 6,5-6,8 puntos fue muy semejante en ambos grupos hasta finalizar el estudio. Este hecho parece indicar que este fármaco actúa sobre la hipersomnia como tal más allá de la relacionada con la AOS. De hecho, algunos estudios con solriamfetol también han sido realizados con éxito en pacientes con narcolepsia sin AOS21 . Finalmente, en un reciente metanálisis de los estudios anteriormente descritos, se observó que el solriamfetol hizo descender la hipersomnia de forma clínicamente y estadísticamente significativa en 4,4 puntos (95%CI: 3,8- 5,5) frente a placebo. En general, las mejorías de los parámetros subjetivos de hipersomnia fueron paralelas a las mejorías de las mediciones objetivas de hipersomnia. Por último, los efectos adversos son leves y dosis dependientes. Así, no se observó un mayor riesgo de efectos adversos con dosis bajas, pero sí con dosis de 150 mg-300 mg (OR1,56, IC95%: 1,31-1,87 para 150 mg). La mayoría de estos efectos son leves y reversibles, relacionados con cefalea, faringitis, insomnio, nauseas, boca seca o ansiedad. En la figura 1 se muestran los descensos del valor del test de Epworth según los resultados de los diferentes metanálisis realizados.

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PUNTOS CLAVE

1. La hipersomnia es un síntoma clave que marca la gravedad clínica de la apnea obstructiva del sueño (AOS), su preferencia de derivación, diagnóstico y tratamiento, así como probablemente su pronóstico. 2. Se denomina hipersomnia residual a la que sigue apareciendo a pesar del tratamiento de la AOS (sea correcto o no), mientras que se denomina hipersomnia persistente aquella que por causas ajenas a la AOS persiste tras el correcto tratamiento de la misma. 3. El diagnóstico de ambos tipos de hipersomnia precisa una anamnesis (buscar causas alternativas a la AOS en el caso de hipersomnia persistente) y pruebas complementarias correctas. 4. En el caso de la hipersomnia residual de la AOS, es necesario asegurar un diagnóstico correcto, una buena adherencia al tratamiento y una normalización de la cantidad de trastornos respiratorios durante el sueño. 5. En el caso de que persista la hipersomnia residual como consecuencia de la imposibilidad de aplicar un tratamiento de la AOS correcto o eficaz, existen alternativas farmacológicas, de las cuales el pitolisant y el solriamfetol son las más actuales.

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TABLAS Y FIGURAS

Tabla 1. Principal diagnóstico diferencial de la hipersomnia

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