MEDIZIN
Forschung für bessere Immuntherapie
Blutgefässe versperren den Weg
In den letzten Jahren haben Immuntherapien gegen Krebs grosse Hoffnungen geweckt. Diese neuartigen Therapien rekrutieren das körpereigene Immunsystem zur Zerstörung des Krebsgewebes. Einen vielversprechenden Effekt in vorklinischen Studien zeigte ein Antikörper, der den CD40-Rezeptor auf der Oberfläche von Immunzellen aktiviert und so die Produktion von natürlichen T-Killerzellen ankurbelt. Doch in den darauffolgenden klinischen Studien blieb der Erfolg des CD40-Antikörpers weit hinter den Erwartungen zurück – weniger als 20 Prozent der Patienten sprachen darauf an. Die Forschungsgruppe «Cancer Immunology» der Universität Basel zeigte jetzt im Tiermodell, dass sich die Wirkung des Anti-CD40Antikörpers durch die Kombination mit zwei weiteren Antikörpern, die an den Blutgefässen des Tumors ansetzen, erheblich erhöhen lässt.
Den Weg ins Innere des Tumors öffnen Ausgangspunkt für die Studie war die Beobachtung, dass die Gabe von AntiCD40-Antikörpern zwar, wie vorgesehen, zu einer Vermehrung von T-Killerzellen führt – doch diese lassen sich dann nur in den Randbereichen und nicht im Inneren des Tumors nachweisen. Die Forschenden vermuteten, dass der Grund dafür in der Beschaffenheit der Blutgefässe des Tumors liegt. «Normalerweise sind die Blutgefässe eines Tumors nicht dicht oder sie sind verkümmert. Deshalb gibt es für die T-Killerzellen keinen guten Weg ins Innere», sagt Studienleiter Dr. Abhishek Kashyap. «Unsere Hypothese war: Nur wenn es genug gesunde Blutgefässe gibt, können die T-Killer7–8/2020
zellen in den Tumor eindringen und ihn zerstören.» Deshalb kombinierten sie den Anti-CD40-Antikörper mit zwei weiteren, sogenannten anti-angiogenetischen Antikörpern, welche die Blutgefässe von Tumoren stabilisieren können. Einer der verwendeten anti-angiogenetischen Antikörper ist unter dem Namen Avastin schon für die Krebs-Therapie zugelassen, der andere befindet sich noch in der klinischen Entwicklung. Alle Antikörper wurden von der Firma Roche zur Verfügung gestellt. Diese neue Kombination von Antikörpern testeten die Forschenden dann in mehreren Tiermodellen für verschiedene Krebsarten wie Darm-, Brust- oder Hautkrebs. Wie erwartet sorgte die Kombination der drei Antikörper bei allen Krebsarten für eine signifikante Verbesserung bei der Zerstörung des Tumorgewebes. Eine genauere Analyse zeigte zudem, dass dieser Erfolg auf dem vorhergesagten Mechanismus beruhte: Durch die Zugabe der beiden anti-angiogenetischen Antikörper verfügten die Tumoren über mehr intakte Blutgefässe. Überraschenderweise zeigten die Untersuchungen aber auch, dass die Antikörper-Kombination das Immunsystem auf vielfältige Weise sehr effektiv stärkt – etwa durch die Aktivierung von Genen, die Produktion von Zytokinen, eine bessere Durchdringung des Tumors mit Killerzellen und durch die Förderung einer tumorfeindlichen Entzündungsreaktion in der Umgebung des Tumors. «Unser Ergebnis zeigt, wie wichtig es ist, die Biologie von Tumoren zu verstehen», sagt Kashyap. Er glaubt, dass vor allem Patientinnen und Patienten mit «kalten» Tumoren – also Tumoren, die nicht gut auf eine Immuntherapie ansprechen – von
Bild: gemeinfrei
Der gleichzeitige Einsatz von Antikörpern, die auf zwei verschiedenen Wirkungsmechanismen beruhen, führt zu einer effektiveren Zerstörung von Tumoren. Dies zeigt eine im Fachjournal «Pnas» veröffentlichte Studie von Onkologen und Wissenschaftlern der Universität Basel an Tiermodellen. Davon profitieren könnten vor allem Patientinnen und Patienten mit Tumoren, die nicht auf die bereits verfügbaren Immuntherapie-Behandlungen ansprechen.
Für die Immuntherapie gegen Krebs wird das CD40-Protein (Bild) aktiviert, das sich auf der Oberfläche von Immunzellen befindet. Forscher berichten, dass der positive Effekt der Therapie zunimmt, wenn gleichzeitig die Blutgefässe des Tumors stabilisiert werden.
dieser neuen Kombination profitieren könnten. «Durch die anti-angiogenetischen Antikörper können wir die ‹kalten› Tumoren möglicherweise ‹heiss› machen, so dass die Immuntherapie besser funktioniert.» Mittlerweile gibt es auch schon einige frühe klinische Studien, die vergleichbare Therapien beim Menschen testen. Nach Ansicht von Kashyap besteht die Stärke der Studie nicht nur in den grossen gemessenen Effekten, sondern auch in der Tatsache, dass mehrere verschiedene Labors die gleichen Ergebnisse erzielten: Die Experimente wurden am Universitätsspital Basel, an der EPFL und im Roche Innovation Center Zürich durchgeführt. Dies bestätigt auch Prof. Alfred Zippelius, Professor für Translationale Onkologie an der Universität Basel und Letztautor der Studie: «Das Innovations- und Umsetzungspotenzial dieser Arbeit ist das Ergebnis einer engen und exzellenten Zusammenarbeit zwischen angewandter und Grundlagenforschung, zwischen Universität Basel und der EPFL und schliesslich zwischen Wissenschaft und Industrie.» Medienmitteilung Universität Basel www.unibas.ch 19
