Actualité d’Actemra Thierry Schaeverbeke CHU de Bordeaux Université Bordeaux 2 CHU de BORDEAUX
3 parties • Les actualités d’Actemra dans la PR • Les actualités d’Actemra en pédiatrie • Actemra en pratique : l’expérience bordelaise
Actualités dans la PR
Efficacité et tolérance du tocilizumab dans la PR chez les patients ayant réponse inadéquate aux DMARDs conventionnels et/ou aux anti-TNF Etude en condition de pratique clinique courante
Etude ACT-SURE – Résultats préliminaires Vivian P. Bykerk, Jose Álvaro-Gracia, Jose Andres Roman Ivorra, Michael T. Nurmohamed, Karel Pavelka, Corrado Bernasconi, Andrea Stancati, Jean Sibilia, Andrew Östör, and the ACT-SURE Study Group
| Bykerk VP et the ACT-SURE study group, Abstract 1840, ACR 2010
Objectifs et méthodologie •Objectif
– Evaluer l’efficacité et la tolérance du tocilizumab dans des conditions proches de la pratique clinique courante – Evaluer la possibilité d’un switch anti-TNF -> tocilizumab avec ou sans washout
•Méthodologie
– Etude de phase IIIb, en ouvert, internationale, pendant 24 semaines
• 1 681 patients ayant une PR modérée à sévère et active ayant une réponse inadéquate aux DMARD ou aux anti-TNF, • Traitement par tocilizumab 8 mg/kg en monothérapie ou en association aux DMARDs ou aux anti-TNF,
– Analyse stratifiée en fonction du traitement :
• Patients naïfs d’anti-TNF (DMARD-IR) : 58% • Patients ayant reçu un traitement antérieur par anti-TNF (Anti-TNF-IR) – arrêté depuis > 2 mois : 18% – arrêté depuis ≤ 2 mois (pas de période de washout) : 24%
Bykerk VP et the ACT-SURE study group, Abstract 1840, ACR 2010
Etude ACT-SURE - RoACTEMRA® (tocilizumab) Taux de rémission en fonction du traitement antérieur Des taux de rémission DAS28 sous tocilizumab rapidement élevés (S12) et renforcés à S24 Rémission DAS28*
Patients (%)
80
Semaine 12
Semaine 24
62
60 40
50
49
46 31
50
33
20 0 DMARD-IR
Anti-TNF-IR (Arrêt > 2 mois)
Anti-TNF-IR (Arrêt ≤ 2 mois)
Tocilizumab monothérapie
* DAS28 <2,6 14% de patients en monothérapie 12,8% de patients sortis d’étude prématurément (dont 4,8% pour événement indésirable)
Bykerk VP et the ACT-SURE study group, Abstract 1840, ACR 2010
Etude ACT-SURE - RoACTEMRA® (tocilizumab) Données de tolérance
– Profil de tolérance similaire chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par anti-TNF avec arrêt >2 mois ou ≤2 mois (pas de wash-out).
DMARD-IR (n=976)
Anti-TNF-IR (Arrêt >2 mois) (n=298)
Anti-TNF-IR (Arrêt ≤2 mois) (n=407)
EI
551,1
654,4
652,6
EI graves
18,6
28,7
18,0
Infections sévères
4,2
7,6
6,0
Critères de tolérance (/ 100 PA)
* EI : effets indésirables PA : patient-années
Bykerk VP et the ACT-SURE study group, Abstract 1840, ACR 2010
Etude ACT-SURE - RoACTEMRA® (tocilizumab) Conclusions –Une rémission clinique rapide et un taux de rémission qui augmente avec le temps –L’efficacité en monothérapie ou en association aux DMARDs –L’efficacité en 1ère ligne de biothérapie (patients DMARD-IR) et en switch d’un anti-TNF (patients anti-TNF-IR) après un délai >2 mois ou ≤2 mois (pas de wash-out). –Le profil de tolérance, similaire chez les patients anti-TNF-IR ayant arrêté l’anti-TNF après un délai >2 mois ou ≤2 mois (pas de wash-out)
Bykerk VP et the ACT-SURE study group, Abstract 1840, ACR 2010
Actualité tolérance
ACTEMRA® (tocilizumab) : quel recul aujourd’hui ?
20..
•Inclusion •des 1ers patients •dans phases III
2008
1ère AMM (Japon)
16 janv. 2009
Décembre 2009
Novembre 2010 (ACR 2010)
AMM EMEA Publication des fiches du CRI tocilizumab
Publication phases d’extension à 3 ans
De nouvelles données publiées depuis les fiches CRI tocilizumab (1)
√ √ √ √ √ √ √
Pham T et al. Joint Bone Spine 2010;77(Suppl. 1):S3-100.
ACTEMRA® (tocilizumab) tolérance au long cours dans les phases d’extension des essais cliniques (3 ans) • Objectif – Evaluer la tolérance à long terme du TCZ chez les patients traités pour une PR
• Méthodes – Analyse poolée des patients (N = 4 009) ayant reçu ≥ 1 dose de TCZ au cours des études contrôlées* ou des études d’extension** depuis la date d’exposition initiale jusqu’au 28 Août 2009 : • Durée médiane (moyenne) de traitement : 3,1 (2,7) ans, • Durée d’exposition totale : 10 994 patient-années (PA).
Genovese MC et al. Abstract 411; ACR 2011
* LITHE, RADIATE, OPTION, TOWARD et AMBITION. ** GROWTH95 et GROWTH96
ACTEMRA® (tocilizumab) et tolérance au long cours (3 ans) •Populations incluses dans ce suivi au long cours Etudes cliniques a (population randomisée)
Etudes d’extension à long terme
OPTION TCZ 4 ou 8 mg/kg, 24 semaines, N = 623
GROWTH95 OPTION
Tous les patients de l’étude OPTION (ayant ou non participé à GROWTH95) qui ont reçu ≥ 1 dose de TCZ, n = 597
GROWTH96 AMBITION RADIATE TOWARD étude pharmacoclinique
Tous les patients des études AMBITION, RADIATE, TOWARD, (ayant ou non participé à GROWTH96) et de l’étude pharmacologique, qui ont reçu ≥ 1 dose de TCZ, AMBITION, n = 618 RADIATE, n = 464 TOWARD, n = 1158 étude pharmacoclinique, n = 23
LITHE Phase d’extension
Tous les patients de l’étude LITHE qui ont reçu ≥ 1 dose de TCZ, n = 1149
AMBITION TCZ 8 mg/kg, 24 semaines, N = 673 RADIATE TCZ 4 ou 8 mg/kg, 24 semaines, N = 499 TOWARD TCZ 8 mg/kg, 24 semaines, N = 1220 Etude pharmacoclinique TCZ 10 mg/kg, N = 23 LITHE TCZ 4 ou 8 mg/kg, 2 ans, analyses à 24 et 52 semaines, N = 1196
Population totale exposée b N = 4009
Inclus tous les patients du groupe comparateur de l’étude Tous les patients ayant reçu ≥ 1 dose de TCZ dans la phase contrôlée ou dans les études d’extension
a
b
Genovese MC et al. ACR 2011; Abstract 411.
RoACTEMRA® (tocilizumab) et tolérance au long cours (3 ans) • Tolérance du TCZ stable au cours de l’exposition à long terme Exposition Expositiontotale totale==10994 10994PA PA Valeurs Valeursmoyennes moyennes/ /100 100PA PA Taux d’évènements / 100 PA
14,6 14,6
4,5 4,5 1,1 1,1 0,3 0,3 0,2 0,2 (3471 PA)
(3019 PA)
(2652PA)
(1852PA)
Profil de tolérance à long terme du TCZ comparable à celui observé dans les études de phase III Evènement indésirable (PA) : 0-12 mois : 321.1; 13-24 mois : 416,6; 25-36 mois; 271,7; 37-48 mois : 250,7. EI : évènement indésirable; PA : patient-années
Genovese MC et al. ACR 2011; Abstract 411.
* Hors cancer de la peau non mélanomes.
MEASURE: étude randomisée, versus placebo, évaluant les effets de tocilizumab sur les paramètres lipidiques et inflammation Iain B. McInnes, Janet S. Lee, Wen Wu, Jon T. Giles, Joan M. Bathon, Jane E. Salmon, Andre D. Beaulieu, Christine E. Codding, Christian Delles, Naveed Sattar | Abstract 1441 | Tuesday 9 November, 16:45 | Sidney J. Marcus Auditorium
Rappel sur les lipides
Analyse des sous-classes de lipoprotéines par Résonance Magnétique Nucléaire (RMN)
Densité (g/mL)
0.95
Chylomicrons
VLDL
1.006
IDL Chylomicron Remnants
1.02 LDL 1.06
Large HDL
1.10
Small HDL
1.20 5
10
20
Lp(a)
40
60
Diamètre (nm) Adapted from Segrest JP. Adv Protein Chem. 1994;45:303-369.
80
1000
Effet athérogène des différentes classes et sous-classes de lipoprotéines Effet athérogène
Effet anti-athérogène
VLDL de grande taille/Chylomicrons
-
-
VLDL de petite taille/Chylomicrons
+
-
VLDL Triglycerides
+
-
IDL
+
-
LDL de grande taille
+
-
LDL de petite taille
++
-
LDL oxydé
++
HDL de grande taille (HDL associé à la SAA)
+
-
HDL de petite taille (mmol/L)
-
++
Rapport ApoB/ApoA1
+
-
Classes de lipoprotéines
http://www.nsfa.asso.fr Kontush A et al. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2006;3:144-153. Rohrer L et al. Curr Opin Lipidol. 2004;15:269-278
Transformation du cholestérol-HDL ANTI-ATHEROGENE en cholestérol-HDL PRO-ATHEROGENE au cours de l’inflammation Avec inflammation : C-HDL = pro-athérogène (via association aux molécules de la phase inflammatoire aiguë)
Sans inflammation : C-HDL = anti-athérogène sPLA2
P PLT
SAA
SAA
A-II
CE TP
HDL
sPL A2
N1 PO
LCAT
A-I
PLTP CETP
PON1
AII
I A-
LCAT
A-I
A-II
SAA
A-II I A-
PAF-AH
PAF-AH
A-I
N1 PO
SAA
A-I
HDL
A-I
sPL A2
CE TP
TP PL
A-I
J SA A
J
sPLA2
A-I PAF-AH LCAT
A-I = apolipoprotein A-I; CETP = cholesteryl ester transfer protein; LCAT = lecithin: cholesterol acyltransferase; PAF-AH = platelet activating factor acethyhydrolase; PLTP= phospholipid transfer protein; PON = paraoxonase; SAA = Serum Amyloid A protein. Adapted from Rohrer L et al. Curr Opin Lipidol. 2004;15:269-278.
Rôle de l’IL-6 dans l’inflammation, le métabolisme lipidique et l’athérogénèse Synovite CRP
Thrombose
↑ Rétention tissulaire du LDL & VLDL VLDL
Fibrinogène↑
IL-6
Dépôts lipidiques HDL athéroprotecteur HDL proinflammatoire
↑ Récepteurs LDL
Noyau
sPLA2-IIA↑
SAA↑ sPLA2-IIA↑
LDL
↑
Modifications LDL
↑ Récepteurs LDL
Composition HDL Endothélium vasculaire 1. Libby P. Am J Med. 2008; 121: S21–S31. 2. Goldstein JL et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29;431-8 3. Hegde S et al. Immunology 2010;130:471-83. 4. Hashizume M et al. Ann Rheum Dis 2010;69:741-6.
Cellule spumeuse
Macrophage
SAA = serum amyloid A; sPLA2-IIA = secretory phospholipase A2.
Objectif et méthodes •Objectif – Étude clinique randomisée, conduite en double aveugle versus placebo de l’impact du tocilizumab sur les particules lipidiques et les marqueurs du risque cardiovasculaire : résultats initiaux
•Méthodes – Patients avec PR active et réponse inadéquate au MTX – Mesure des sous-classes de particules lipidiques sériques – Comparaison des modifications à 12 semaines par rapport à l’inclusion entre les groupes de traitement TCZ 8 mg/kg + MTX (N=69) et PBO+MTX (N=63) Abstract 1441
TCZ induit des modifications qualitatives des lipoprotéines qui pourraient être en faveur d’une amélioration du risque cardiovasculaire TCZ 8mg/kg + MTX
PBO+MTX
n=69
n=63
p
Médiane à l’inclusion
Médiane Diif S12 / Incl
Médiane à l’inclusion
Médiane Diif S12 / Incl
Triglycérides VLDL (mg/dl [n])
56.0 (63)
39.0 (55)
63.0 (59)
2.5 (56)
< 0.0001
Grands VLDL/chylomicrons (nmol/l [n])
1.3 (63)
1.1 (55)
1.1 (59)
0.0 (56)
0.0026
Petites particules LDL (nmol/l [n])
693 (63)
-14 (55)
843 (59)
29.5 (56)
>0.1
Petits HDL (μmol/l [n])
17.4 (63)
3.9 (55)
19.9 (59)
0.6 (56)
0.0001
Hs-CRP (mg/dl [n])
0.9 (69)
-0.8 (60)
0.9 (63)
0.1 (61)
<0.0001
HDL SAA (mg/l [n])
9.3 (60)
-6.0 (53)
6.7 (57)
0.6 (54)
<0.0001
Paraoxonase (U/l [n])
27.4 (64)
3.3 (56)
14.3 (58)
0.0 (55)
<0.0001
D-dimères (ng/ml [n])
1032 (68)
-639 (62)
806 (63)
-60.0 (60)
<0.0001
sPLA2-IIA (ng/ml [n])
6.7 (66)
-4.3 (58)
6.9 (62)
0.1 (59)
<0.0001
* Paraoxonase : hydrolase prévenant l’oxydation des LDL, anti-athéromateux ** sPLA2-IIA : secretory phospholipase A(2)-type II A 2 (enzyme du métabolisme du LDL, prédictif de coronaropathie) Médiane Diif S12 / Incl = médiane de la différence de S12 par rapport à l’inclusion
Abstract 1441
Conclusions – Les petites particules LDL, considérées comme proathérogènes, n’ont pas augmenté sous TCZ – Les grandes particules de VLDL et les petites particules de HDL ont augmenté significativement sous TCZ – Les modifications des paramètres lipidiques constatées sous TCZ, couplées avec la réduction de nombreux paramètres inflammatoires démontrent le lien intrinsèque entre inflammation et régulation métabolique dans la PR – Les réductions de la SAA associées au HDL et du sPLA2-IIA ainsi que les augmentations de la paraaxonase reflètent les modifications qualitatives qui pourraient être en faveur d’une amélioration du risque cardiovasculaire Abstract 1441
RoACTEMRA® (tocilizumab) et tolérance gastro-intestinale
Effets gastro-intestinaux des différentes classes thérapeutiques et associations dans la PR • Perforations gastrointestinales : des événements rares, dont le risque augmente avec l’âge, les antécédent de diverticulites/diverticuloses et d’exposition aux corticoïdes et AINS Patient-années observées (1)
Perforations gastrointestinales (Taux pour 1000 patientannées) (IC 95%) (1)
Biologiques + corticothérapie
38 600
1,87 (1,46-2,35)
Biologiques
68 357
1,02 (0,80-1,29)
Méthotrexate et corticothérapie
43 245
2,24 (1,82-2,74)
Méthotrexate
72 014
1,08 (0,86-1,35)
DMARDs et corticothérapie
19 589
3,27 (2,52-4,17)
DMARDS
35 537
1,72 (1,31-2,20)
Corticothérapie
30 162
2,72 (2,16-3,37)
Biologiques, corticothérapie
102 083
1,68 (1,44-1,96)
Curtis JR et al. ACR 2010.
Perforations gastro-intestinales : des facteurs de risque identifiés Risque relatif ajusté de perforation gastro-intestinale en fonction des FDR significatifs (p<0,5)
Odd Ratio (CI,95%) Age 40-64 ans
2,60 (1,21-5,58)
Age ≥65 ans
3,55 (1,21-5,58)
Exposition aux corticoïdes
2,23 (1,45-3,45)
Exposition au MTX vs non exp.MTX
0,75 (0,57-0,99)
Diverticulose sans diverticulite
4,26 (1,73-10,45)
Diverticulite
15,47 (8,57-27,93)
Curtis JR et al. ACR 2010.
Perforations digestives observées sous ACTEMRA : profil des patients Variable, n (%)* Age moyen (années – intervalle) Femmes Temps moyen entre l’évènement et début du TCZ, mois
Tous patients (n=26) 58.5 (19–82) 17 (65.4) 17.7 (11.2)
Facteurs de risque de perforation digestive: ATCD d’ulcère peptique ATCD de diverticulite ATCD d’endoscopie
2 (7.69) 1 (3.8) 2 (7.69)
Traitements concomitants: AINS Corticoïdes AINS & Corticoïdes Ni AINS, ni Corticoïdes
18 (69.2) 15 (57.7) 12 (46.2) 1 (3.8)
* Sauf si précisé autrement
Ronald van Vollenhoven et al. ACR 2009
ACTEMRA® (tocilizumab) et tolérance gastrointestinale : nouvelles données • Taux de perforations gastro-intestinales sous TCZ : 2,6 /1000 PA Population exposée N = 4009 Localisation des perforations gastrointestinales
Evénement (n)
Taux pour 1000 patient-années (IC 95%)
Oesophage
1
0,1 (0,0-0,5)
Estomac et duodénum
1
0,1 (0,0-0,5)
Jéjunum et iléon
5
0,5 (0,2-1,1)
Appendice
3
0,3 (0,1-0,8)
Colon - diverticulaire - non diiverticulaire
19 2 17
1,7 (1,0-2,7) 0,2 (0,0-0,7) 1,6 (0,9-2,5)
Total
29
2,6 (1,8-3,8)
Genovese MC et al. ACR 2010; Abstract 411.
Perforations GI : quelles conclusions ? • Les perforations GI sous ACTEMRA sont essentiellement localisées au côlon et associées à la présence de diverticules • Le risque de perforation GI chez les patients traités pour une PR, est corrélé à l’âge, aux traitements (++ AINS, corticoïdes…) • De tels FDR sont également observés chez les patients ayant présenté une perforation GI sous ACTEMRA • => vigilance chez les patients ayant un antécédent de diverticulose et traités par corticoïdes et / ou AINS concomitants.
Curtis JR et al. ACR 2010.
Actualités dans l’arthrite juvénile idiopathique
TENDER: A 12-week Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel Group, 2-arm Study (Part I) with a 5-year Single Arm Openlabel Extension (Parts II and III)
Study Design
Screening & Randomization
Double-Blind Period (Part I) 75 pts
Tocilizumab 8 or 12 mg/kg x 6
37 pts
Placebo x 6
0
2 Day 3
4
6
8
Open-Label Period (Parts II - III) Tocilizumab 8 or 12 mg/kg for 4 y, 9 mos
10
Escape with rescue therapy
12
Week
TENDER: Demographic and Baseline Characteristics Age (y), mean (SD)
Placebo (N=37) 9.1 (4.4)
TCZ (N=75) 10.0 (4.6)
Disease duration, mean (SD)
5.1 (4.4)
5.2 (4.0)
No. of previous DMARDs mean (SD)
1.4 (1.4)
1.3 (1.1)
Previous IL-1 inhibitor, n (%)
13 (35)
41 (55)
Previous anti-TNF, n (%)
26 (70)
55 (73)
Physician VAS, mean (SD)
61.4 (21.1)
69.6 (15.7)
Parent/patient VAS, mean (SD)
56.3 (21.2)
60.3 (23.8)
No. of active joints, mean (SD)
16.9 (12.9)
21.3 (15.9)
No. of joints with LOM, mean (SD)
17.9 (15.9)
20.7 (15.9)
ESR, mean (SD), mm/hour
54.1 (35.4)
57.6 (31.2)
1.7 (0.8)
1.7 (0.8)
Fever (last 7 days), n (%)
20 (54)
32 (43)
MTX use, n (%)
26 (70)
52 (69)
0.27 (0.17)
0.29 (0.18)
CHAQ, mean (SD)
Corticosteroid dose, (mg/kg/day PDN eq), mean (SD)
36
TENDER: Analyses • Primary endpoint:
– proportion of subjects with JIA ACR30 response plus absence of fever at Week 12 – JIA ACR30 response • 3 of the 6 core components improving by ≥30% • no more than 1 of the remaining components worsening by >30%
– Absence of fever
• No temperature ≥37.5ºC in the preceding 7 days
• Secondary – – – – – –
JIA ACR30/50/70/90 responses Active joints Fever Rash Anemia Thrombocytosis
TENDER: Tocilizumab Dosing Regimen Tocilizumab administered i.v. every 2 weeks, dosed by baseline body weight – 12 mg/kg for children body weight <30 kg every 2 weeks – 8 mg/kg for children body weight ≥30 kg every 2 weeks
• •
Based on PK modeling of data from 56 children with sJIA TENDER PK/PD analyses: superimposable profiles for the two TCZ doses1
Mean (± SD) TCZ PK profile by treatment group
Tocilizumab Serum Concentration (µg/ml)
•
400
300
200
100
0
8 mg/kg (n=37) 12 mg/kg (n=38)
0
2
4
6
8
10
12
Time (weeks) Zhang et al. Presented at 17th Pediatric Rheumatology European Society Congress; September 9–12, 2010; Valencia, Spain.38 1
14
TENDER: Withdrawals and Escape at Week 12 (Safety Population) Patients N=112 Placebo n=37 Completed 17 (46%)
TCZ n=75
Withdrew 1 (3%)*
Escaped 20 (54%)*
Completed 72 (96%)
Withdrew 2 (3%)
Escaped 1 (1%)
AE 1 (3%)
Fever 10 (27%)
AE 1 (1%)
Fever 0
Refused Tx 0
ACR30 Flare 9 (24%)
Refused Tx 1 (1%)
ACR30 Flare 0
Other 1 (3%) * Patient 1005 escaped then withdrew
Other 1 (1%)
TENDER: Primary Endpoint JIA ACR30 + Absence of Fever at Week 12 (ITT Population)
61.5% (95% CI: 44.9–78.1)* p<0.0001*
n=9
n=64
* Weighted difference; Cochran-Mantel-Haenszel analysis adjusted for randomization stratification factors applied at baseline
TENDER: Secondary Endpoints JIA ACR responses at Week 12 (ITT Population)
*p<0.0001 Cochran-Mantel-Haenszel analysis adjusted for randomization stratification factors applied at baseline
TENDER: Safety at Week 12 • •
112 patients enrolled, 75 in TCZ group and 37 in placebo group Rescue therapy: 20 (54%) placebo patients and 1 (1%) TCZ patients
Exposure to trial treatment (patient-weeks) AEs/100 patient-weeks Patients with a least one AE, n (%) SAEs Patients with at least one SAE, n (%) Infections, n Patients with at least one infection, n (%) Serious infections, n Patients with at least one serious infection, n (%)
Placebo n=37
TCZ n=75
278.29
897.00
17.2
16.4
23 (62)
66 (88)
0
4
0 (0)
3 (4)
14
55
11 (30)
41 (55)
0
2
0 (0)
2 (3)
43
TENDER: Safety at Week 12 Serious Adverse Events (Safety Population)
Placebo (N=37) n (%)
TCZ 8 mg/kg (N=37) n (%)
TCZ 12 mg/kg (N=38) n (%)
All TCZ (N=75) n (%)
Angioedema
0
0
1* (3)
1 (1)
Urticaria
0
0
1* (3)
1 (1)
Bacterial Arthritis
0
1 (3)
0
1 (1)
Varicella
0
0
1 (3)
1 (1)
* 1 patient (Pt 1664) had 2 SAEs
43
TENDER: Safety at Week 12 Laboratory Parameters • Neutrophils
– 10 TCZ patients Grade 2 (<1.5 – 1.0 × 109/L) neutropenia – 5 TCZ patients Grade 3 (<1.0 × 109/L) neutropenia
• Liver enzyme elevations (ALT)
– 5 TCZ patients Grade 2 (2.5 – 5 × ULN) – 1 TCZ patient Grade 3 (>5 × ULN)
• Total cholesterol ≥ 240 mg/dL
– Single occurrence in 1 placebo patient and 4 TCZ patients – Sustained* consecutive occurrence in 2 TCZ patients
*Two or more consecutive elevations up to the point of the data cut
Conclusions • PK/PD analysis show superimposable profiles for the two TCZ doses • TCZ is highly effective in the short-term (12-week) treatment of patients with sJIA and improves associated systemic and laboratory features • No evident difference in response to TCZ by baseline patient and disease characteristics • AE profile of TCZ is as expected for patient population • No new TCZ safety signals after 12 weeks of treatment
18 avril 2011 La FDA homologue Actemra dans le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique
En pratique Une efficacité inégalée sur les manifestations systémiques des AJI
Actemra : actualité et expérience bordelaise
La population traitée à Bordeaux • 42 patients hors essais cliniques depuis janvier 2010 (commercialisation en France fin 2009) • 17 patients dans des essais cliniques : – Échec métho : 4 – Échec anti-TNF : 13
Description de la population • Sexe : 31 F (73.8%) / 11 H (26.2%) • Age : 58.7 ± 15 ans (22-79) • Ancienneté de la PR : 13.2 ± 10 ans (1-37) • FR/ACPA+ : 32/42 (76.2%) • Érosions radiologiques : 13/42 (30.9%) • Biothérapie préalable : 38/42 (90%)
– Nb de biothérapies préalables : 2.6 ± 1.7 (0-6) – Nb après mabthera : 15/42 (35.7%)
• Monothérapie : 26/42 (62%) • Association DMARD : – MTX : 15/42 (36%) – Leflunomide : 1/42
Réponse clinique • DAS28 à l’intro du toci : 5.1 ± 1.6 (0.48 – 8.89) • Nb de répondeurs (réponse EULAR) : – à 3 mois 27/35 (77%)
• Nb de rémissions : – à 6 mois : 9/24 (37.5%) – à 12 mois : 6/11 (54.5%)
• Nb de LDAS : – à 6 mois 14/24 (58.3%) – à 12 mois 7/11 (63.6%)
Réponse clinique • Les échecs : – Inefficacité primaire : 2/42 (4,8%) – Échappement : 3/42 (7,1%)
Tolérance • Intolérance immédiate lors de la perfusion : 0 • Infections sévères : 5 patients – – – – –
Pyélonéphrite Méningite à listeria Abcès cutané membre inf Abcès sigmoïdien Érysipèle compliqué d’une phlébite
• Infections non sévères : – Fréquents épisodes infectieux bronchiques ou ORL mineurs, nécessitant une interruption d’une perfusion
Tolérance • Autres :
– Neutropénie : n=2 – – – – – –
• (réversible à la diminution de posologie à 4 mg/kg)
Xérophtalmie : n=3 Aphtose : n=6 Asthénie persistante (au moins 2 perfusions) : n=8 Diarrhées et douleurs abdominales : n=5 Rectorragie : n=1 Réaction paradoxale : n=1 (violentes douleurs articulaires au décours de la perfusion) – Cytolise hépatique transitoire (< 3N) : n=1
Les patients issus des essais cliniques • Signification différente car : – Malades sélectionnés – Période « aveugle » où le traitement est incertain
• Les mêmes problème de tolérance : – Infections respiratoires – Quelques infections urinaires
Impression générale • Rapidité d’action :
– Perceptible dès les premières semaines
• Une réponse qui s’amplifie dans le temps • Produit très efficace, y compris en échec d’autres biothérapies • Stabilité de la réponse clinique : – Rémission prolongée lors des interruption de traitement
• Une tolérance correcte avec 2 points particuliers : – Les infections notamment respiratoires – Les symptômes abdominaux
Conclusion : • Un traitement très efficace : – Dans la PR – Dans les formes systémiques d’AJI
• Utilisable en monothérapie ou en association au méthotrexate • Profil de tolérance satisfaisant