Fortgeschrittenes Leberzellkarzinom: Für die Zweit linientherapie ist jetzt auch Ramucirumab zugelassen

Überlebensverlängerung bei HCC-Patienten mit erhöhtem Alpha-Fetoprotein

In der Phase-III-Studie REACH [4] wurde geprüft, ob Patienten mit einem fortgeschrittenen HCC nach Sorafenib-Versagen in der Zweitlinie von Ramucirumab plus beste supportive Behandlung (Best Supportive Care, BSC) profitieren können. In der Studie erhielten insgesamt 560 Patienten mit HCC 1 :1 randomisiert Ramucirumab plus BSC oder Placebo plus BSC. Das primäre Studienziel, die Verlängerung des Gesamtüberlebens unter Ramucirumab, wurde nicht erreicht. In einer präspezifizierten Subgruppenanalyse fiel jedoch eine Patientengruppe besonders auf: Die Studienteilnehmer mit einem Alpha-Fetoprotein (AFP)- Spiegel von ≥400ng/ml wiesen eine Überlebensverlängerung von median 4,2 auf 7,8 Monate auf (HR: 0,67; 95%-KI: 0,51 –0,89; p=0,0059). Für Patienten mit einem AFP-Wert <400ng/ml wurde dagegen kein Unterschied zwischen den Behandlungsarmen gefunden (Ramucirumab 10,1 vs. Placebo 11,8 Monate; HR: 1,09; 95%-KI: 0,84–1,44; p=0,5059). Dieses Ergebnis wurde in der Folgestudie REACH-2 [5] näher untersucht. Dafür wurden nur HCC-Patienten mit einem AFP ≥400ng/ml eingeschlossen, deren Erkrankung nach oder während einer Erstlinientherapie mit Sorafenib fortgeschritten war. Die 292 Teilnehmer erhielten 2:1 randomisiert in einem zweiwöchigen Zyklus entweder eine Therapie mit Ramucirumab plus BSC oder Placebo plus BSC. Unter Ramucirumab wurde im Vergleich zum Kontrollarm eine signifikante Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens (8,51 vs. 7,29 Monate;

1,0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 197 172 121 87 56 37 26 14 4 0 Anzahl unter Risiko: Cyramza ® + BSC Cyramza ® + BSC Placebo + BSC Wahrscheinlichkeit für das Gesamtüberleben Zeit seit Randomisierung (Monate) HR = 0,710 95%-KI: 0,531 – 0,949 p = 0,0199 0,8 0,6 0,4 0,2 0

Placebo + BSC 95 76 50 36 19 12 4 1 0 0

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens für Ramucirumab (Cyramza ®

) versus Placebo in der REACH-2-Studie [5].

HR: 0,71; 95%-KI: 0,53–0,95; p=0,0199; Abb. 1) und eine signifikante Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (2,83 vs. 1,61 Monate; HR: 0,45; 95%-KI: 0,34–0,60; p<0,0001) erzielt. Die Krankheitskontrollrate (komplette und partielle Remissionen sowie stabile Erkrankung) war im Ramucirumab-Arm mit 59,9% versus 38,9% signifikant höher als im Placebo-Arm (p=0,0006) [5]. In einer Metaanalyse [6] wurden die Patienten beider REACH-Studien mit AFP ≥400ng/ml gemeinsam ausgewertet. Es zeigte sich eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens um mehr als 3 Monate unter Ramucirumab im Vergleich zum Placebo-Arm. Das Mortalitätsrisiko wurde um 31 % gesenkt. 5,4% der Patienten sprachen auf die Therapie mit Ramucirumab an gegenüber 0,9% unter Placebo und 50,9% (versus 36,3%) der Patienten zeigten zudem eine Stabilisierung der Erkrankung [6]. Ramucirumab zeigte auch in den beiden REACH-Studien bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC die bereits bekannte, gute Verträg

lichkeit. Diese wichtigen Ergebnisse führten zur vierten in der EU zugelassenen Tumorindikation für Ramucirumab. Wobei hervorzuheben ist, dass sich die Zulassung beim HCC erstmals auf einen prädiktiven Biomarker (AFP ≥400ng/ ml) stützt, der durch die REACHStudien für die Therapie mit Ramucirumab etabliert wurde.

Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur

1 Alison MR Stem Cell Rev 2005;1:253- 260 2 Robert Koch-Institut. Krebs in Deutschland für 2013/2014. Publikation 2017 3 Fachinformation Cyramza ®

; Stand: August 2019 4 Zhu AX et al. Lancet Oncol 2015;16:859- 870 5 Zhu AX et al. J Clin Oncol 2018;36:Abstr. 4003 6 Zhu AX et al. J Clin Oncol 2019;20:282- 296

Das Besondere, Einzigartige, Ungewöhnliche erleben: magische Momente im alpinen Lifestyle Hideaway Hotel Goldener Berg in Oberlech am Arlberg

Ein Winter voller Golden Moments

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Die gesunde Mischung macht‘s

Auch die eigene Gesundheit findet im himmlischen Oberlech Beachtung. „Gezielte Bewegung, gesunde Ernährung und ausreichend Schlaf sind im Urlaub die drei wichtigsten Stützen, um die leeren Batterien wieder aufzuladen“, bringt es Gastgeberin Daniela Pfefferkorn auf den Punkt. Und das funktioniert hier oben auf 1750 Metern Höhe, weit weg von Erdstrahlung, Elektrosmog und Stress besonders gut. Für Bewegung und frische Luft sorgen die einzigartige Bergwelt und die Piste direkt vorm Haus. Danach darf in einem der vier Gourmetrestaurants geschmaust werden. Das Küchenteam setzt auf Regionalität und bringt täglich kreative und biologische Gerichte auf den Tisch. Auch vegetarische und vegane Speisen werden angeboten. „Wir wollen unseren Gästen ein neues Lebensgefühl bieten“, so Daniela Pfefferkorn. Dazu zählt auch die Ernährung, bei der das sogenannte Glyx-Prinzip ein Baustein im Angebot ist. Das Credo: eine Lebensweise schaffen, die gesund ist, schmeckt, glücklich macht – und zwar ein Leben lang, ohne den gefürchteten Jojo-Effekt. Dieses Konzept hat die Küche des Hotels aufgenommen und überlässt den speisenden Gästen die Wahl.

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Follikuläres Lymphom: Kombination aus Lenalidomid und Rituximab in der EU zugelassen

Die Europäische Kommission (EC) hat Lenalidomid (Revlimid ® ) in einer neuen Indikation zugelas

sen: Zur Behandlung erwachsener Patienten mit vorbehandeltem follikulärem Lymphom (FL) des Schweregrads 1 –3a steht Lenalidomid nun in Kombination mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab zur Verfügung. Die als R² bezeichnete Kombination ist das erste chemotherapiefreie Kombinationsregime, das von der EC für Patienten mit FL zugelassen wurde.

Komplementärer Wirkmechanismus

Das follikuläre Lymphom ist ein Subtyp des indolenten Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL), bei dem die Funktion des Immunsystems beeinträchtigt ist. Infolge dieser Dysfunktion kann das Immunsystem Krebszellen nicht erkennen oder nicht angreifen. Standardbehandlung ist die Chemotherapie. Dennoch kommt es bei den meisten Patienten im Krankheitsverlauf zu einem Rezidiv oder sie werden refraktär. Da es sich beim FL um eine unheilbare Erkrankung handelt, besteht ein hoher Bedarf an Medikamenten, die auf Basis eines neuen Wirkmechanismus und eines verträglicheren Sicherheitsprofils dazu beitragen können, das progressionsfreie Überleben zu verbessern. Mit der Kombination aus Lenalidomid und Rituximab ist nun das

erste Regime verfügbar, das keine Chemotherapie enthält. Die Wirkweise der R 2

-Therapie beruht auf

komplementären Mechanismen, die das Immunsystem des Patienten bei der Erkennung und Bekämpfung der Krebszellen unterstützen: • Der monoklonale Antikörper Rituximab richtet sich gegen das CD20-Antigen auf der Oberfläche von pre-B- und reifen B-Lymphozyten. Bei seiner Bindung an CD20 löst Rituximab die B-Zell-Lyse aus. • Lenalidomid ist eine immunmodulierende Substanz, die die Anzahl und Aktivierung von TZellen und natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) fördert, was wiederum zur Lyse der Tumorzellen führt. Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), definiert als Zeitraum von der Randomisierung bis

zur ersten Beobachtung der Krankheitsprogression oder bis zum Tod (alle Ursachen). Die mit R 2

behandelten Patienten

zeigten ein signifikant längeres PFS als die Patienten der Placebogruppe (HR: 0,46; 95%-KI: 0,34–0,62; p<001): Das PSF betrug unter der R 2

-Therapie im Mittel 39,4 Monate und im Kontrollarm 14,1 Monate.

B. S.

Urtikaria-Patienten weiterhin unterversorgt:

Leitlinie empfiehlt bei nicht ausreichender Kontrolle Omalizumab

Wegweisende Ergebnisse der AUGMENT-Studie

Die Zulassungsempfehlung für R 2

basiert primär auf den Ergebnissen der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie AUGMENT*, in der die Wirksamkeit und Sicherheit der R²-Kombinationstherapie im Vergleich zu Rituximab plus Placebo bei 295 Patienten mit vorbehandeltem FL Grad 1, 2 oder 3a untersucht wurden. Die Patienten hatten zuvor bereits mindestens eine systemische Therapie und 2 Zyklen Rituximab erhalten und mussten nach der systemischen Therapie rezidiviert, refraktär oder progredient sein, waren jedoch nicht Rituximab-refraktär. Primärer Endpunkt der AUGMENT

* Leonard JP, Trneny M, Izutsu K et al. AUGMENT: a phase III study of lenalidomide plus rituximab versus placebo plus rituximab in relapsed or refractory indolent lymphoma. J Clin Oncol 2019; 10;37:1188-1199 Ob Ernährung, Freizeit, Sozialleben oder Kinderwunsch – Urtikaria schränkt Betroffene in nahezu jedem Lebensbereich ein. Dennoch befinden sich fast 2 Drittel der Patienten (60,3%) nicht in ärztlicher Versorgung – so das Ergebnis der DERMLINE-Umfrage mit 1.037 Urtikaria-Patienten, die auf dem EADV-Kongress in Madrid präsentiert wurde**. Jeder zweite Patient (52%) ist mit seiner derzeitigen Therapie unzufrieden – der am häufigsten genannte Grund: Die Therapie hilft nicht. Jeder Fünfte gibt sogar an, er erhalte aus Kostengründen nicht die bestmögliche Therapie. Viele Patienten wünschen sich außerdem mehr Zeit für das Arzt-Patienten-Gespräch. Bei einem Großteil der Patienten besteht also das Potenzial, die Versorgung deutlich zu verbessern. Damit hat sich die Situation der

Patienten in den letzten 5 Jahren kaum verändert – in der Vorgängerstudie ATTENTUS waren fast ebenso viele Urtikaria-Patienten nicht ärztlich versorgt oder unzufrieden mit ihrer Behandlung.

Fehlende Kontrolle, belastende Symptome, Einschränkungen im Alltag

Die DERMLINE-Umfrage zeigte, dass die Urtikaria bei 80% der Betroffenen gemäß Urtikariakontrolltest (UCT) weiterhin aktiv war: 9 von 10 Patienten litten unter Jucken (91 %), fast ebenso viele unter Hautnesseln (86%), 43% der Patienten klagten über entstellende und schmerzhafte Ödeme. Betroffen waren alle Körperregionen, bei einem Großteil der Patienten auch gut sichtbare Bereiche wie Gesicht und Hände, 15% bzw. 12% der Betroffenen berichteten von besonders schmerzhaften und belastenden Hautnesseln bzw. Ödemen im Genitalbereich. Bei etwa einem Viertel (28%) traten die Beschwerden spontan auf, 43% gaben an, dass die Symptome sowohl spontan auftraten als auch durch bestimmte Auslöser induziert wurden – darunter auch Stress in Alltag und Beruf.

Jede fünfte Betroffene verschiebt sogar einen Kinderwunsch

Die schwerwiegenden und oftmals unberechenbar auftretenden Symptome beeinträchtigen das Leben der Betroffenen in nahezu allen Bereichen: 52% meiden stressige Situationen, 42% ändern ihre Ernährung, jeder Dritte (33%) reduziert sportliche Aktivitäten oder

Omalizumab

Omalizumab (Xolair ® ) ist seit 2014 zur Behandlung der therapierefraktären chronischen spontanen Urtikaria zugelassen, seit Dezember 2018 zur Selbstapplikation. Der humanisierte monoklonale Antikörper bindet an das Urtikaria-treibende IgE und reduziert die Menge an freiem IgE sowie die dadurch bedingten Effekte auf die zellulären Aktivierungsmechanismen. Damit unterdrückt es die durch Histamin induzierten Hautreaktionen und tieferen Schwellungen.

verzichtet auf Partys und Feiern (29%), etwa ein Viertel (26%) versucht die entstellenden Hautveränderungen unter langer Kleidung zu verbergen – auch bei Sonne oder Hitze. Jeder Fünfte meidet den körperlichen Kontakt zu Freunden oder trifft sich seltener mit ihnen. Besonders bedauerlich ist, dass fast jede fünfte betroffene Frau (18%) wegen der Urtikaria sogar ihren Kinderwunsch verschiebt. Es erstaunt daher nicht, dass sich mehr als 2 Drittel (68%) der Befragten aufgrund der Erkrankung niedergeschlagen fühlen. Fast ebenso viele (56%) gaben an, weniger Freude an eigentlich spaßigen Unternehmungen zu haben. Einzig positiv: 9 von 10 Betroffenen gaben an, dass ihr Partner sie und ihre Erkrankung verstehe.

Therapie rechtzeitig intensivieren, leitliniengerecht behandeln

Um eine jahrelange Leidenszeit zu verkürzen und den Patienten Frust und Resignation zu ersparen, sollte die Therapie rechtzeitig intensiviert und als Behandlungsziel die Beschwerdefreiheit angestrebt werden. Für die Behandlung der chronischen spontanen Urtikaria sieht die aktuelle Leitlinie* ein 4-Stufen-Schema vor: 1. Therapie der ersten Wahl sind H 1 -Antihistaminika der zweiten Generation.

2 Führt die kontinuierliche Einnahme über 2–4 Wochen zu keiner ausreichenden Kontrolle der Beschwerden, empfiehlt die

Leitlinie eine Höherdosierung bis auf das Vierfache der Standarddosierung. 3. Bei nicht ausreichender Kont

rolle nach 2–4 Wochen durch

hochdosierte Antihistaminika ist eine zusätzliche Therapie mit Omalizumab anzuraten. Omalizumab (Xolair ®

) ist ein

rekombinanter humanisierter Anti-IgE-Antikörper, der in der empfohlenen Dosis von 300mg alle 4 Wochen als subkutane Injektion verabreicht wird. Die meisten Patienten sprechen bereits vor der zweiten Behandlung und meist vollständig auf diese Therapie an. In einer Meta-Analyse mit mehr als 60 Studien erreichten 72,2% der mit Omalizumab behandelten Patienten Symptomfreiheit. 4. Tritt nach einer 6-monatigen Omalizumab-Therapie kein Therapieerfolg eintritt, wird eine Off-Label-Behandlung mit Ciclosporin empfohlen.

F. S.

* Zuberbier T et al. Allergy 2018;73:1393- 1414