Fortschritte in der Therapie des Prostatakarzinoms

Das Prostatakarzinom gilt heute als eine der wichtigsten Erkrankungen des männlichen Geschlechts. Bei den tödlich verlaufenden Tumorerkrankungen bei Männern steht es hierzulande an zweiter Stelle – im Jahr 2014 verstarben ca. 13.700 Patienten an seinen Folgen [1]. Etwa 3 von 4 Tumoren werden in einem frühen Stadium (T1 oder T2) diagnostiziert. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate für Prostatakrebs liegt bei 91 % [1]. Die Stadieneinteilung basiert auf der UICC-Klassifikation (Union Internationale Contre le Cancer) bzw. TNM-Klassifikation (T=Tumor, N=Nodes bzw. Lymphknoten, M=Metastasen). In den Stadien T1-2 N0 M0 ist das Prostatakarzinom lokal begrenzt. Hier erfolgt eine weitere Unterteilung in Abhängigkeit vom Rezidivrisiko in Tumoren mit niedrigem, intermediärem und hohem Risiko. Das lokal fortgeschrittene Prostatakarzinom umfasst die Stadien T3-4 N0 M0. Die Stadien N1 und/oder M1 werden als fortgeschrittenes bzw. metastasiertes Prostatakarzinom bezeichnet (Abb. 1) [2]. Die Stadien des Prostatakarzinoms und ihre Therapieoptionen Lokal begrenztes Prostatakarzinom Beim lokal begrenzten Prostatakarzinom (T1-2 N0 M0), das sehr günstig, aber auch sehr aggressiv verlaufen kann, empfiehlt die aktuelle S3-Leitlinie der Deutschen Stadien des Prostatakarzinoms

Gesellschaft für Urologie (DGU) für die Patienten, die für eine kurativ intendierte Behandlung in Frage kommen, die radikale Prostatektomie, die perkutane Strahlentherapie und – je nach Risikoprofil – die LDR- oder HDRBrachytherapie. In Abhängigkeit vom Risikoprofil kann ergänzend zur perkutanen Strahlentherapie eine antihormonelle (hormonablative) Therapie erfolgen, da das Wachstum des Tumors durch Androgene gefördert wird. Diese Androgendeprivationstherapie besteht aus der Gabe eines LHRHAgonisten bzw. -Antagonisten oder einer Orchiektomie, also einer medikamentösen oder chirurgischen Kastration [2]. Eine weitere Option, über die der Patient laut DGU informiert werden sollte, ist die Strategie der C UROLOGIE Charité

Lokal begrenztes oder lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom Neu diagnostiziertes mHSPC

Primär progredientes mHSPC

Biochemisches Rezidiv mCRPC 1st Nicht metastasiert

Metastasiert

Erstdiagnose Prostatakarzinom

mCRPC 2nd

M0CRPC

ADT Tod

Active Surveillance. Dabei sollen die unerwünschten Wirkungen und Therapiefolgen einer sofortigen lokalen Therapie gegen das Risiko einer nicht rechtzeitigen Behandlung abgewogen und die aktive Behandlung bis zu einem Zeitpunkt aufgeschoben werden, an dem sich Hinweise auf eine Progression ergeben oder der Patient die Therapie wünscht. Voraussetzungen für eine Active Surveillance sind ein PSA-Wert ≤10ng/ml, ein Gleason-Score ≤6, die Kategorie cT1 bzw. cT2a und Tumornachweis in der Biopsie in höchstens 2 Stanzen bei leitliniengerechter Entnahme von 10–12 Stanzen sowie höchstens 50% Tumor pro Stanze. Zudem sollten bei der Indikationsstellung Alter und Komorbidität berücksichtigt werden [2].

Lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom

Beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom (T3-4 N0 M0) und geplanter lokaler Therapie sollte der Patient gemäß S3-Leitlinie über Vor- und Nachteile sowohl einer radikalen Prostatektomie mit Lymphadenektomie als auch einer perkutanen Strahlentherapie mit ggf. zusätzlicher antihormoneller Therapie über 2, besser 3 Jahre aufgeklärt werden. Bei Patienten, die eine mutmaßliche Lebenserwartung unter 10 Jahren haben, empfiehlt die S3-Leitlinie, anstelle der kurativen Behandlung ein Watchful Waiting in Erwägung zu ziehen, wobei erst bei einer symptomatischen Progression eine palliative Intervention erfolgt. Eine weitere Option, die in dieser Situation besprochen werden sollte, ist die sofortige Androgendeprivationstherapie [2].

Nicht metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (M0CRPC)

nelle Therapie. Lange Jahre wurde die ADT beim hormonnaiven oder hormonsensitiven metastasierten

Wenn unter der Androgendeprivationstherapie (ADT) trotz eines Serum-Testosteronspiegels auf

Kastrationsniveau (<50ng/dl) ein

biochemisches Rezidiv auftritt, sich aber noch keine Fernmetastasen nachweisen lassen, liegt ein nicht metastasiertes kastrati

onsresistentes Prostatakarzinom (M0CRPC) vor. Nach mehreren übereinstimmenden Studien zum natürlichen Verlauf des M0CRPC

haben die Betroffenen ein besonders hohes Risiko, einen Progress zu erleiden oder zu versterben, wenn ihr PSA-Wert schnell steigt,

d.h. wenn ihre PSA-Verdopplungszeit bei 10 Monaten oder darunter liegt [3]. In der deutschen S3-Leitlinie wur

de bei Patienten mit M0CRPC über

viele Jahre hinweg ein abwartendes Vorgehen unter Beibehaltung der klassischen ADT empfohlen

[2]. Demnach mussten sich die Be

troffenen und ihre Ärzte lange Zeit damit abfinden, bis zum Nachweis von Metastasen nur regelmäßig zu

Kontrolluntersuchungen zu gehen,

ohne effektiv in das Krankheitsgeschehen eingreifen zu können. Dies hat sich erst in jüngster Zeit geändert, nachdem neue Wirkstof

fe für die Therapie des HochrisikoM0CRPC, wie z.B. Apalutamid (Erleada ®

), verfügbar wurden (s.u.) [4, 5, 6].

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC)

Auch beim metastasierten Prostatakarzinom, bei dem lokale Maßnahmen nicht mehr angezeigt sind, erfolgt eine palliative antihormo

Prostatakarzinom (mHNPC, mHSPC) zunächst allein eingesetzt. Seit 2016 wird basierend auf damals neuen Daten für viele Patienten

in dieser Situation in nationalen und internationalen Leitlinien eine Kombination aus ADT und Chemotherapie mit Docetaxel empfoh

len, die allerdings außerhalb der Zulassung von Docetaxel erfolgen muss [6]. Seit der entsprechenden Indikationserweiterung 2017 ba

sierend auf der LATITUDE-Studie

[7] stellt für Patienten mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-mHSPC Abirateronacetat (Zytiga ®

) plus

Prednison/Prednisolon in Kombination mit einer ADT eine Alternative dar, die in den aktuellen Leitlinien ebenfalls empfohlen wird (s.u.) [2].

Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC)

Auf die alleinige ADT spricht das Prostatakarzinom in den meisten Fällen (80–90%) zwar zunächst an, bemerkbar an einem Rückgang der Beschwerden, einer Verkleinerung des Primärtumors bzw. der Metastasen, einem Abfall des Serum-Testosteronspiegels (auf Kastrationsniveau <20–50ng/dl) und einem Rückgang des PSAWertes. Nach einigen Monaten bis mehreren Jahren schreitet die Erkrankung jedoch in der Regel trotz weiterer ADT fort, was sich am Wiederanstieg des PSA-Werts, einer radiologischen Progression und/oder an Symptomen wie Schmerzen infolge von Knochenmetastasen zeigt [6]. Nach ADT-Versagen war zunächst nur Docetaxel als einzige Erstli-

nientherapie zugelassen, mittlerweile stehen auch antihormonelle (Abirateronacetat, Enzalutamid), andere zytostatische (Cabazitaxel) und weitere Therapiestrategien (Radium-223) zur Verfügung [2, 4, 5, 6]. symptomatische mCRPC [9]. Beide Medikamente zeigten in ihren Zulassungsstudien eine signifikante Überlegenheit gegenüber dem jeweiligen Vergleichsarm [7, 10, 11, 12].

Apalutamid und Abirateron als wichtige Säulen der modernen Prostatakarzinomtherapie

Sowohl der selektive Androgenrezeptor-Inhibitor Apalutamid (Erleada ®

) als auch der Androgenbiosynthese-Inhibitor Abirateron (Zytiga ®

) spielen heute eine zentrale Rolle bei der Behandlung

des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms. Erleada ®

ist indiziert zur Therapie des nicht metastasierten kastrationsresistenten M0CRPCStadiums [8], Zytiga ®

ist in Verbindung mit Prednison/Prednisolon unter anderem zugelassen für das neu diagnostizierte Hochrisiko

mHSPC und das nicht oder mild

Effektive Therapie des Hochrisiko-M0CRPC mit Apalutamid

Die Zulassung von Apalutamid basierte auf Ergebnissen der ersten Interimsanalyse der Phase-IIIStudie SPARTAN, in der der moderne Androgenrezeptor-Inhibitor in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) bei M0CRPC-Patienten mit einer PSA-Verdopplungszeit von ≤10 Monaten im Vergleich zu Placebo plus ADT eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit erzielte [10]. Das metastasenfreie Überleben (primärer Endpunkt) lag unter Apalutamid bei fast 3,5 Jahren, sodass Patienten aus der VerumGruppe im Vergleich zur PlaceboGruppe (je plus ADT) mehr als 2 zusätzliche Jahre metastasenfrei lebten (41 Monate vs. 16 Monate; HR: 0,30; p<0,0001) (Abb. 2). Außerdem war – neben anderen sekundären Endpunkten (Tab. 1) – die mediane Zeit bis zum symptomatischen Progress unter Apalutamid signifikant verlängert (HR: 0,45; p<0,0001). Dies ist für die Patienten von besonderer Bedeutung, weil die Symptomverschlechterung einen erheblichen Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten hat [10].

PFS2 weist auf den Erhalt der Wirksamkeit von Folgetherapien hin

Aufgrund der Fortschritte der letzten Jahre und der damit einhergehenden Verfügbarkeit verschiedener Behandlungsoptionen erhalten Männer mit CRPC heute moderne antihormonelle

Patienten unter Risiko Apalutamid + ADT 806 727 671 531 412 293 189 105 39 18 3 0 Placebo + ADT 401 299 229 160 104 62 36 15 7 1 0 0

HR (95%-KI) Mediane Zeit bis zur symptomatischen Progression 0,45 (0,32–0,63) Progressionsfreies Überleben (PFS) 0,30 (0,25–0,36) Mediane Zeit bis zur Metastasierung (TTM) 0,28 (0,23–0,34) Gesamtüberleben (OS) 0,70 (0,47–1,04)

p-Wert

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0742

Tabelle 1: Sekundäre Endpunkte der SPARTAN-Studie: Apalutamid schnitt bei allen sekundären Endpunkten besser ab als Placebo [10].

Therapien meist nacheinander. Dabei kann die Wahl der richtigen Sequenz für die Dauer und den Erfolg der gesamten Therapie ausschlaggebend sein. Damit Patienten möglichst lange profitieren, sollte demnach neben der Wirksamkeit und Verträglichkeit einer anfänglichen Therapie auch die Wirksamkeit von Folgetherapien betrachtet werden. Das progressionsfreie Überleben in der zweiten Therapielinie (PFS2) ist ein neuer Endpunkt in klinischen Studien zum fortgeschrittenen Prostatakarzinom, der Hinweise auf die Wirksamkeit einer Systemtherapie über 2 Therapielinien gibt. Es ist definiert als die Zeit zwischen Randomisierung und Krankheitsprogression oder Tod in der ersten Folgetherapie, die unter anderem mit Abirateron plus Prednison/Prednisolon erfolgte. Anfang 2019 wurde ein Jahr nach der zulassungsrelevanten Interimsanalyse, welche bereits die Überlegenheit von Apalutamid plus ADT bezüglich des PFS2 (explorativer Endpunkt) gezeigt hatte, eine aktualisierte Auswertung präsentiert. Hierbei bestätigte sich die signifikante Verlängerung des PFS2 unter Apalutamid plus ADT gegenüber Placebo plus ADT (Median nicht erreicht vs. 39,3 Monate; HR: 0,5; p<0,0001; Abb. 3) [13]. Die positiven PFS2-Ergebnisse werden durch die im Zuge der SPARTANStudie erhobenen Resistenzdaten ergänzt. So war unter Apalutamid im Vergleich zu Placebo (jeweils plus ADT) die Rate von Androgenrezeptor-Anomalien nicht erhöht, die die Wirksamkeit späterer Therapielinien einschränken können [14].

Patienten unter Risiko Apalutamid + ADT 806 779 760 730 693 637 525 398 289 191 117 44 13 0 Placebo + ADT 401 386 362 331 285 243 182 124 75 45 26 9 1 0

Abirateron/P hat sich im Versorgungsalltag bewährt

7.32 Evidenzbasierte Empfehlung

Im Verlauf einer Androgendeprivationstherapie entwickeln die meisten Patienten mit der Zeit eine Kastrationsresistenz. Die nachlas

sende Wirksamkeit der konventionellen antihormonellen Therapie ist auf unterschiedliche Resistenzmechanismen zurückzuführen,

von denen viele die Signalkaskade des Androgenrezeptors betreffen. Zu ihnen gehört unter anderem die Überexpression des Androgenre

zeptors. Dies hat zum Beispiel zur Folge, dass der Androgenrezeptor sensitiver auf Androgene reagiert, zudem erlangen die Tumorzellen

oft selbst die Fähigkeit, Androge

ne zu produzieren [15]. Außerdem unterdrückt die ADT nur die Androgenproduktion in den Hoden,

nicht jedoch in Nebennieren und

Tumorzellen [15]. Mit Abirateronacetat (Zytiga ® ) steht für die betroffenen mCRPC

Patienten eine antihormonelle Therapie zur Verfügung, die in diesem Stadium noch wirken kann. Denn Abirateron, der aktive Metabolit von Abirateronacetat, hemmt die CYP17-Enzyme und unterdrückt

Empfehlungsgrad B

Patienten mit metastasierter, kastrationsresistenter, asymptomatischer oder gering symptomatischer und progredienter Erkrankung sollte (alphabetische Reihenfolge)  Abirateron (in Kombination mit Prednison / Prednisolon) oder  Enzalutamid als Erstlinientherapie angeboten werden.

7.33 Evidenzbasierte Empfehlung

Empfehlungsgrad 0

Patienten mit metastasierter, kastrationsresistenter, asymptomatischer oder gering symptomatischer und progredienter Erkrankung kann Docetaxel als Erstlinientherapie angeboten werden.

Abbildung 4: Empfehlungen der S3-Leitlinie für die Erstlinientherapie des nicht/mild symptomatischen mCRPC [2].

U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N Mod. nach S3-Leitlinie Prostatakarzinom, Version 5.1 – Mai 2019, AWMF-Registernummer: 043/022OL: www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/prostatakarzinom/; letzter Abruf: 2.9.19. mCRPC, metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom.

auf diese Weise – im Sinne einer Androgeneliminationstherapie – die Androgen-Biosynthese nicht nur in den Hoden, sondern auch in den Nebennieren und im Tumorgewebe [9]. Seit einer Zulassungserweiterung im Jahr 2012 kann der orale Androgenbiosynthese-Inhibitor in Kombination mit Prednison/Prednisolon in der Erstlinientherapie bei nicht oder mild symptomatischen mCRPCPatienten nach ADT-Versagen eingesetzt werden, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist (Abb. 4). Seitdem hat sich Abirateron/P in der Praxis bewährt und es liegen neben den zulassungsrelevanten klinischen Studiendaten zunehmend Versorgungsdaten vor, die seine Wirksamkeit und Verträglichkeit auch unter Alltagsbedingungen untersucht haben [16, 17].

Wirksamkeit von Abirateron/P in der Sequenz

Für die Therapie des nicht oder mild symptomatischen mCRPC nach Versagen einer vorherigen

Abirateron/P → Enzalutamid Enzalutamid → Abirateron/P p-Wert Primäre Endpunkte Kombiniertes PSA-PFS über beide Therapielinien Median (Monate) 13,6 11,9 0,106 PSA-Ansprechrate unter 2. Therapielinie 31 % 4% <0,001 Sekundäre Endpunkte Kombiniertes PFS über beide Therapielinien Median (Monate) 13,6 10,0 0,220 PFS unter 2. Therapielinie (seit Cross-over) Median (Monate) 2,7 1,6 <0,001 PSA-PFS unter 2. Therapielinie (seit Cross-over) Median (Monate) 2,7 1,3 <0,001 Gesamtüberleben seit Beginn Erstlinientherapie Median (Monate) n.e. 24,3 0,378

Tabelle 2: Ergebnisse der prospektiven Phase-II-Studie zur Therapiesequenz bei Chemotherapie-naiven Patienten mit mCRPC, die in der Erstlinie randomisiert Abirateron plus Prednison/Prednisolon (Abirateron/P) oder Enzalutamid erhalten hatten und bei PSA-Progress oder inakzeptabler Toxizität auf die jeweils andere Therapie umgestellt worden waren [18]. PSA = prostataspezifisches Antigen, PFS = progressionsfreies Überleben, n.e. = nicht erreicht.

ADT wird von der aktuellen S3- Leitlinie neben Abirateron/P auch Enzalutamid bevorzugt empfohlen (Docetaxel hat nur eine „Kann“- Empfehlung; Abb. 4) [2]. In die Therapieentscheidung sollte hier ebenfalls die Wirksamkeit der Folgetherapie einfließen. Wie eine aktuelle prospektive Phase-II-Studie [18] zeigt, lässt sich durch die Therapiefolge Abirateron/P → Enzalutamid im Vergleich zur Sequenz Enzalutamid → Abirateron/P ein signifikant besseres PSA50-Ansprechen in der zweiten Therapielinie erreichen (31 % vs. 4%; p<0,001). Auch das PSA-progressionsfreie Überleben (PSAPFS) in der zweiten Therapielinie war signifikant länger bei Therapiestart mit Abirateron/P (median 2,7 vs. 1,3 Monate; p<0,001) (Tab. 2). In die Studie waren Chemotherapienaive Männer mit mCRPC eingeschlossen worden, die in der Erstlinie randomisiert Abirateron/P oder Enzalutamid erhielten (je n=101) und bei PSA-Progress oder inakzeptabler Toxizität auf die jeweils andere Therapie umgestellt wurden (n=65 bzw. 71) [18].

Fazit für die Praxis

Mit Apalutamid und Abirateron/P stehen CRPC-Patienten im Rahmen der jeweiligen Indikation 2 wirksame und verträgliche Substanzen zur Verfügung, die zudem die Wirksamkeit von entsprechend untersuchten Folgetherapien nicht einzuschränken scheinen. Seit der Zulassung von Apalutamid im Januar 2019 wird die CRPC-Sequenztherapie daher um eine weitere Option erweitert, von der viele Patienten profitieren können.

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur

1 Robert Koch-Institut, Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. (Hrsg.). Krebs in Deutschland 2013/2014. 11. Ausgabe, Berlin, 2017 2 S3-Leitlinie zum Prostatakarzinoms. Version 5.1, Mai 2019. AWMF-Registernummer: 043/022OL. Im Internet: www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/ prostatakarzinom 3 Saad F et al. J Urol 2018;199:e229 & PD10-04 4 AUA Guideline 2018: Castration-Resistant Prostate Cancer. Im Internet: http:// www.auanet.org/guidelines/castration-resistant-prostate-cancer-(2013-amended-2018) 5 NCCN Guidelines Prostate Cancer. Version 2.2019 – April 17, 2019. Im Internet: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf 6 EAU Guidelines Prostate Cancer 2019. Im Internet: uroweb.org/guideline/prostate-cancer 7 Fizazi K et al. N Engl J Med 2017;377: 352-360 8 Fachinformation Erleada ®

; Stand: Januar 2019 9 Fachinformation Zytiga ®

500 mg Filmtabletten; Stand: November 2017 10Smith MR et al. N Engl J Med 2018; 378:1408-1418 11 Rathkopf DE et al. Eur Urol 2014; 66:815-825 12Ryan CJ et al. Lancet Oncol 2015; 16:152-160 13 Small EJ et al. J Clin Oncol 2019; 37(Suppl 7S): abstr 144 & Poster, GU ASCO 2019 14Smith MR et al. Androgen receptor anomalies and efficacy of apalutamide in patients with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer from the phase 3 SPARTAN study. AACR Annual Meeting 2018 (abstr 2605 & Poster) 15 Merseburger AS et al. Oncologist 2013;18: 558-567 16Boegemann M et al. BMC Cancer 2019; 19: 60 17Suttmann H et al. Prospektive, clusterrandomisierte Real-World Studie zum Einfluss von Adhärenzmaßnahmen auf die Therapie von Abirateron Acetat plus Prednisolon bei Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC). 71. Kongress der DGU 2019 (Vortrag) 18 Khalaf D et al. J Clin Oncol 2018;36(15, Suppl); abstr 5015 & Poster, ASCO Annual Meeting 2018

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