Immuntherapie beim fortgeschrittenen NSCLC – breite Wirksamkeit der Erstlinientherapie mit Cemiplimab

Das Lungenkarzinom ist einer der häufigsten bösartigen Tumoren mit einem hohen „medical need“ und einer sehr ungünstigen Prognose im fortgeschrittenen Erkrankungsstadium [1]. Eine standardmäßig als Erstlinientherapie eingesetzte Option für Patienten mit fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) ist die Immuntherapie [2, 3, 4]. Sie hat die Ansprechrate und die mediane Überlebenszeit von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und ohne therapierbare Treibermutation deutlich verbessert und wird bei PD-L1-Positivität als Monotherapie und unabhängig vom PD-L1Status auch als Kombinationstherapie gegeben [5]. Mit der Zulassung des PD(programmed-cell-death)-1-Inhibitors Cemiplimab (Libtayo®) als Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen NSCLC mit PD-L1Expression auf ≥50% der Tumorzellen und ohne therapierbare Treibermutation (EGFR-, ALK-, oder ROS1-Aberration) steht jetzt ein Checkpoint-Inhibitor mit hoher Wirksamkeit bei einem breiten Patientenkollektiv zur Verfügung [6].

Signifikante Verbesserung der Überlebensdaten

Das Besondere an der Zulassung von Cemiplimab ist, dass sie neben den metastasierten Patienten (Stadium IV) auch jene mit lokal fortgeschrittenem NSCLC (Stadium IIIB/C) umfasst, die für eine definitive Radiochemotherapie nicht infrage kommen [6]. Für dieses Kollektiv ist Cemiplimab der einzige zugelassene PD-1-Inhibitor. In der Zulassungsstudie EMPOWER-Lung 1 senkte Cemiplimab das relative Sterberisiko bei Patienten mit PD-L1 ≥50% gegenüber der Platin-basierten Chemotherapie (Kontrollarm) um 43% (HR: 0,57; p=0,0002) [7]. Die mediane Überlebenszeit war zum Auswertungszeitpunkt im Cemiplimab-Arm jeweils noch nicht erreicht und betrug im Chemotherapie-Arm 14,2 Monate, die 24-Monate-OS-Rate war mit 50,4% vs. 27,1% deutlich höher (Abb. 1a) [7]. Auch das mediane progressionsfreie Überleben war mit 8,2 Monaten unter Cemiplimab gegenüber 5,7 Monaten unter der Chemotherapie signifikant länger (HR: 0,54; p<0,0001) (Abb. 1b). Bemerkenswert ist, dass sich die signifikanten Überlebensvorteile trotz der hohen Cross-over-Rate von 74% (der Wechsel von der Chemotherapie zu Cemiplimab

Cemiplimab

Cemiplimab (Libtayo®) ist ein monoklonaler humaner IgG4-Antikörper, der an den programmed cell death-1-(PD-1)-Rezeptor auf T-Zellen bindet und dadurch verhindert, dass die Liganden PD-L1 und PD-L2, die auf antigenpräsentierenden Zellen und auch auf Tumorzellen und/oder anderen Zellen in der Tumor-Mikroumgebung exprimiert werden, an PD-1 andocken. Die Bindung zwischen PD-1 und den Liganden PD-L1 und PD-L2 führt zu einer Unterbindung der T-Zell-Funktionen wie z.B. Proliferation, Zytokinausschüttung und zytotoxische Aktivität. Die Blockade dieser Bindung durch Cemiplimab verstärkt die T-Zell-Antwort einschließlich der Anti-Tumor-Antwort [6]. Cemiplimab ist indiziert als Monotherapie für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), das PD-L1 in ≥50 % der Tumorzellen exprimiert und keine EGFR-, ALK- oder ROS1-Aberrationen aufweist. Die Behandlung ist angezeigt für Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC, die keine Kandidaten für eine definitive Radiochemotherapie sind, oder Patienten mit metastasiertem NSCLC. Die empfohlene Dosis beträgt 350 mg Cemiplimab alle 3 Wochen und soll als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden. Die Behandlung kann bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht mehr akzeptablen Toxizität fortgesetzt werden [6].

Gesamtüberleben

a

Progressionsfreies Überleben

b

Abbildung 1: Ergebnisse der open-label Phase-III-Studie EMPOWER-Lung 1: Cemiplimab (Libtayo®) als Monotherapie führte bei den NSCLC-Patienten mit einer PD-L1-Expression auf ≥50% der Tumorzellen und ohne therapierbare Treibermutation (EGFR-, ALK-, oder ROS1Aberration) zu einer signifikanten Verbesserung sowohl des medianen Gesamtüberlebens (a) als auch des progressionsfreien Überlebens (b) [7].

war nach Krankheitsprogression erlaubt) auch in der Gesamtpopulation zeigten. Eine explorative Post-hoc-Analyse für die Subgruppe der Patienten im Stadium IIIB/C ergab eine Reduktion des Sterberisikos um 52 % (HR: 0,48; p=0,09) [8].

Chemotherapie-freie Behandlungsoption mit besserem Sicherheitsprofil

Trotz längerer Therapiedauer (27,3 vs. 17,7 Wochen) war die Rate schwerer therapiebedingter Nebenwirkungen (Grad 3–5) unter Cemiplimab mit 14,1% deutlich niedriger als unter der Chemotherapie mit 39,2%. Die Häufigkeit schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen (Grad 3–5) war unter der Immuntherapie mit 3,7% gegenüber 0,3% im Kontrollarm gering [7].