Guselkumab – ein selektiver Interleukin-23-Hemmer zur Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis

Die Psoriasis-Arthritis (PsA) manifestiert sich häufig in Form einer peripheren Arthritis, Spondylitis, Daktylitis und Enthesitis sowie Plaque-Psoriasis und Nagelveränderungen. Viele Patienten leiden zudem an Fatigue, reduzierter körperlicher Funktionsfähigkeit, Schlafstörungen sowie Einschränkungen der Arbeitsfähigkeit sowie in ihrem Sozialleben [1, 2]. Eine maßgebliche Rolle in der Pathogenese der PsA kommt dem Schlüsselzytokin Interleukin(IL)-23 zu [3, 4]. Guselkumab (Tremfya®) ist der erste zugelassene Antikörper, der selektiv IL-23 hemmt. Er ist seit November 2020 in der BiologikaErstlinien-Therapie allein oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) für die Behandlung der aktiven PsA bei erwachsenen Patienten indiziert, wenn das Ansprechen auf eine vorherige nicht biologische krankheitsmodifizierende antirheumatische (DMARD-)Therapie unzureichend gewesen ist oder diese nicht vertragen wurde [5]. Darüber hinaus kann Guselkumab bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer PlaquePsoriasis verabreicht werden, die für eine systemische Therapie infrage kommen [5].

* Guselkumab (Tremfya®) ist als Monotherapie oder in Kombination mit MTX für die Behandlung der aktiven PsA bei erwachsenen Patienten indiziert, die auf eine vorangegangene krankheitsmodifizierende antirheumatische (disease-modifying antirheumatic drug, DMARD-)

Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben [5].

Wirkmechanismus von Guselkumab

Guselkumab ist ein voll humaner, monoklonaler IgG1λ-Antikörper, der selektiv gegen die p19-Untereinheit von IL-23 gerichtet ist. Guselkumab verhindert, dass IL-23 an dessen Rezeptor bindet und blockiert so den IL-23-Signalweg. In der Folge können sich die TH17Zellen nicht weiter teilen und ihre Anzahl reduziert sich. Damit greift Guselkumab sehr früh in die Pathogenese der PsA ein. Indem Guselkumab die Produktion verschiedener nachgelagerter proinflammatorischer Zytokine hemmt, reguliert es die überschießende Immunantwort [4, 5].

Daten zur Wirksamkeit in den Zulassungsstudien

Die Wirksamkeit von Guselkumab wurde in den randomisierten, doppelblinden, dreiarmigen und placebokontrollierten Phase-III-Studien DISCOVER-1 und DISCOVER-2 bei Studienteilnehmern untersucht, die eine aktive PsA trotz Standardtherapien aufwiesen (Einzelheiten zum Studiendesign in Tab. 1) [6, 7]. Während für DISCOVER-1 (n = 381) etwa 30 % der Studienteilnehmer mit einem oder zwei Tumornekrosefaktor-alpha-Inhibitoren vorbehandelt waren, wurden in DISCOVER-2 (n = 739) ausschließlich Biologika-naive Patienten eingeschlossen. In beiden Studien wurden die Studienteilnehmer im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und bis Woche 24 mit Guselkumab (100 mg s.c. in Woche 0 und 4, gefolgt von einer Erhaltungsdosis alle 4 Wochen

Interleukin-23 als Angriffspunkt der PsA-Therapie

IL-23 kommt die Rolle eines regulatorischen Schlüsselzytokins zu, das früh in der Entzündungskaskade Weichen stellt. Es wird vor allem von dendritischen Zellen und Makrophagen produziert. Indem es an den IL-23-Rezeptor der TH17-Zellen bindet, stimuliert es deren Überleben und Proliferation. Die TH17-Zellen sezernieren daraufhin weitere proinflammatorische Zytokine wie IL-12, IL-17, IL-22 und TNF-α. Bei PsA-Patienten infiltrieren aktivierte T-Zellen und Makrophagen das Synovium von Gelenken und sezernieren proinflammatorische Zytokine [3, 4].

Studie

Patienten DISCOVER-1 [6, 8] • 381 Patienten mit aktiver PsA, definiert als mindestens jeweils 3 geschwollene und druckschmerzhafte Gelenke sowie als erhöhter Wert des C-reaktiven Proteins (CRP) ≥0,3 mg/dl zu

Studieneinschluss, die unzureichend auf Standardtherapien (konventionelle DMARDs, Apremilast, nicht-steroidale Antirheumatika [NSAR]) angesprochen oder diese nicht vertragen haben. • Rund 30 % waren zuvor mit 1 oder 2 TNF-a-

Inbitoren behandelt worden.

Medikation Die Patienten erhielten 1:1:1 randomisiert: • Guselkumab q4w (n = 128): 100 mg s.c. alle 4 Wochen bis Woche 52 oder • Guselkumab q8w (n = 127): 100 mg s.c. in den Wochen 0, 4 und anschließend alle 8 Wochen bis Woche 52 oder • Placebo (n = 126) bis Woche 24, danach Crossover in den Guselkumab q4w-Arm Die Patienten erhielten 1:1:1 randomisiert: • Guselkumab q4w (n = 246): 100 mg s.c. alle 4 Wochen bis Woche 52 oder • Guselkumab q8w (n = 248): 100 mg s.c. in den

Wochen 0, 4 und anschließend alle 8 Wochen bis Woche 52 oder • Placebo (n = 247) bis Woche 24, danach Crossover in den Guselkumab q4w-Arm

Tabelle 1: Design der Zulassungsstudien DISCOVER-1 und DISCOVER-2 [8, 9]. DISCOVER-2 [7, 9] • 739 Biologika-naive Patientienten mit aktiver

PsA, definiert als mindestens jeweils 5 geschwollene und druckschmerzhafte Gelenke sowie als erhöhter CRP-Wert ≥0,6 mg/ dl zu Studieneinschluss, die unzureichend auf

Standardtherapien (konventionelle DMARDs,

Apremilast, NSAR) angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

[q4w] oder alle 8 Wochen [q8w]) oder Placebo behandelt. Nach Woche 24 wechselten alle Patienten der Placebogruppe in den Guselkumab q4w-Arm [6, 7]. Die Daten der anschließenden aktiven Behandlungsperiode bis Woche 52 wurden in beiden Studien deskriptiv ausgewertet [8, 9]. Der primäre Endpunkt, ein mindestens 20%iges Ansprechen nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR20) wurde in beiden Studien erreicht [6, 7]: In DISCOVER-1 wiesen signifikant mehr Patienten unter Guselkumab q8w (52 %) ein ACR20-Ansprechen zu Woche 24 auf als unter Placebo (22 %); in DISCOVER-2 waren es 64 % versus 33 % (jeweils p<0,0001; Non-Responder-Imputation [NRI]). Das ACR20-Ansprechen konnte in beiden Studien unter Guselkumab q8w-Gabe über ein Jahr aufrechterhalten werden. In DISCOVER-1 nahm der Anteil der Patienten mit einem ACR20-Ansprechen zu Woche 52 numerisch auf 59,8 % zu, in DISCOVER-2 auf 74,6 % (Abb. 1) [8, 9]. Zu den wesentlichen sekundären Endpunkten zählte in DISCOVER-1 und -2 u. a. ein ACR50/70Ansprechen zu Woche 24 [6, 7]. In DISCOVER-1 erreichten signifikant mehr Patienten unter Guselkumab q8w (30 %) ein ACR50Ansprechen zu Woche 24 als unter Placebo (9 %; p<0,0001, NRI). Ein ACR70-Ansprechen wiesen 12 % der Patienten unter Guselkumab q8w bzw. 6 % unter Placebo auf [6]. Aufgrund des hierarchischen Testverfahrens ließen sich hierzu keine Aussagen zur statistischen Signifikanz treffen, was ebenso auf die entsprechenden Ergebnisse zum ACR50/70-Ansprechen in Woche 24 in DISCOVER-2 zutraf. In DISCOVER-2 ergaben sich Hinweise auf ein nominell besseres ACR50/70-Ansprechen unter Guselkumab q8w: 32 % der Patienten im Guselkumab-Arm erreichten ein ACR50- sowie 18 % ein ACR70Ansprechen zu Woche 24. Bei den Patienten im Placeboarm lagen diese Ansprechraten bei 14 % bzw. 4 % [7]. In den deskriptiven Auswertungen zu Woche 52 konnte in beiden Studien eine Fortsetzung

80

Patienten (%) 60

40

20

64%

Primärer Endpunkt p<0,0001 vs. Placebo (33%)

74,6%

ACR20

0

0 4 8 12 16 20 24 28 36 44 52 Woche

Abbildung 1: DISCOVER-2: ACR20-Ansprechen unter Guselkumab 100 mg q8w (n = 248; NRI) [7, 9].