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Neurogene Detrusorüberaktivität jetzt unabhängig von der Grunderkrankung mit intravesikalem Oxybutynin therapieren
Die neurogene Detrusorüberaktivität (NDO) ist eine chronische Funktionsstörung der Harnblase, bei der es zu unwillkürlichen Detrusorkontraktionen in der Füllungsphase kommt. Die Erkrankung geht mit einer erhöhten Miktionsfrequenz und/oder Dranginkontinenz einher [1]. Verursacht werden kann die NDO durch eine Rückenmarksverletzung oder eine Spina bifida sowie unterschiedliche Grunderkrankungen (z.B. Schlaganfall, Morbus Parkinson, Multiple Sklerose), die das Nervensystem betreffen, wobei die Intensität von der Schädigung des zentralen oder peripheren Nervensystems abhängt [2].
Leitlinie empfiehlt intravesikales Oxybutynin
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Als Erstlinientherapie bei neurogener Überaktivität des Detrusors hat sich die orale Gabe von Anticholinergika wie Oxybutynin, Propiverin oder Trospium etabliert. Treten unter dieser Medikation nicht tolerable unerwünschte Nebenwirkungen auf oder werden damit die Therapieziele nicht erreicht, sollten die Patienten laut der aktuellen S2k-Leitlinie [3] als Zweitlinientherapie intravesikales Oxybutynin (Vesoxx®) erhalten, bevor minimalinvasive und operative Verfahren eingesetzt werden. Vesoxx® (1mg/ml OxybutyninHCl) ist seit 2020 zugelassen zur Unterdrückung einer NDO aufgrund einer Rückenmarksverletzung oder Meningomyelozele (Spina bifida) bei Kindern ab 6 Jahren und bei Erwachsenen, die ihre Blase mittels sauberer intermittierender Katheterisierung entleeren und nicht adäquat mit oralen Anticholinergika eingestellt werden können [4]. Die Zulassung wurde kürzlich von der Europäischen Kommission erweitert: Seit 22. September 2022 kann Vesoxx® bei allen Patienten mit NDO unab-
hängig von der Grunderkrankung eingesetzt werden [5], also auch bei Patienten mit Multipler Sklerose, die besonders häufig von einer NDO betroffen sind.
Intravesikales Oxybutynin
0,1 % Oxybutynin-HCl (Vesoxx®) wird angewendet zur Unterdrückung einer neurogenen Detrusorüberaktivität bei Kindern ab 6 Jahren und bei Erwachsenen, die ihre Blase mittels sauberer intermittierender Katheterisierung entleeren und nicht adäquat mit oralen Anticholinergika eingestellt werden können. Das Medikament senkt aufgrund seines Wirkmechanismus den Detrusordruck und schützt dadurch langfristig die Nieren. Die Tagesdosis von Vesoxx® und damit das pro Katheterisierung erforderliche Instillationsvolumen werden nach urodynamischen Parametern patientenindividuell festgelegt. Die direkten Wirkungen von Vesoxx® in der Blase und die Umgehung des First-Pass-Effekts durch die Installation über einen Katheter lassen weniger Nebenwirkungen im Vergleich zur oralen Therapie mit Anticholinergika erwarten. Vesoxx® ist in Deutschland in einer 10-ml-Fertigspritze verfügbar. Für die Instillation in die Blase wird ein separater Stufenkegeladapter verwendet, der auf die Spritze geschraubt wird. Die Spritze wird mithilfe des Adapters auf den Katheter zur Instillation aufgesetzt. Aufgrund seiner Form als Stufenkegel ist das Verbindungsstück mit herkömmlichen ISK-Kathetern kompatibel [5].
Vor allem MS-Patienten können profitieren
Bei Menschen, die an Multipler Sklerose erkrankt sind, können Blasendysfunktionen bereits als MS-Erstmanifestation auftreten [6]. Analyseergebnissen von Umfragen und urodynamischen Untersuchungen zufolge leiden etwa 65 – 80 % der MS-Patienten an einer neurogenen Dysfunktion des unteren Harntrakts (neurogenic lower urinary tract dysfunction, NLUTD) [7]. Einige Studien sprechen sogar von einer Prävalenz von über 90 % 10 Jahre nach der Erstdiagnose und bezeichnen die Entwicklung von Blasenfunktionsstörungen im Verlauf der MS als „nahezu unvermeidlich“ [6, 8]. Die NDO und eine DetrusorSphinkter-Dyssynergie treten bei MS-Patienten mit NLUTD mit mehr als 80 % zusammen am häufigsten auf [1, 9]. Die Folgen der Blasenfunktionsstörung sind u.a. Inkontinenz, Harnwegsinfektionen und Nierenkomplikationen, die zum einen die Lebensqualität der Betroffenen erheblich beeinflussen können und zum anderen das Risiko für Hospitalisierungen signifikant erhöhen, wie eine Analyse von 46.271 NLUTDPatienten (davon 9.315 mit MS) belegt [10]. Laut dem aktuellen Report des deutschen MS-Registers erhalten jedoch über 47 % der MS-Patienten keine entsprechende Behandlung ihrer neurogenen Blasenfunktionsstörung [11]. Bei Betroffenen ohne urologische Symptome wird die Uroflowmetrie als Basisscreening empfohlen, um das Vorliegen einer NLUTD wie etwa der NDO zu diagnostizieren [1, 12]. Kritisch sind vor allem die hohen Druckwerte in der Speicherphase. Ziel der Therapie muss daher immer sein, den Druck in der
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Abbildung 1: Multimodaler Wirkmechanismus von intravesikalem Oxybutynin: Der Wirkstoff blockiert die Muskarinrezeptoren (1) und verringert dabei auch die präsynaptische Ausschüttung von Acetylcholin, was zu einer Entspannung der glatten Blasenmuskulatur führt. Außerdem wirkt Oxybutynin durch seinen kalziumantagonistischen Effekt spasmolytisch am Detrusormuskel (2). Indem es afferente C-Fasern inhibiert, entfaltet es auch eine lokalanästhetische Wirkung (3) (mod. nach [13]).
Harnblase zu senken und somit die Harnblasen- und insbesondere die Nierenfunktion zu schützen. Auch sollte die Entleerung der Harnblase druckarm und möglichst restharnfrei erfolgen. Bei der Therapie gilt es zu beachten, dass die zur Drucksenkung der Harnblase eingesetzten oralen Anticholinergika – neben anderen Nebenwirkungen – auch zentralnervöse Erscheinungen hervorrufen und insbesondere die kognitive Leistungsfähigkeit beeinflussen können. Dies kann bei der Multiplen Sklerose kritisch sein. Daher ist bei diesen Patienten das Spektrum der Behandlungsmöglichkeiten, zumindest was die orale medikamentöse Therapie betrifft, deutlich eingeschränkt. Vor diesem Hintergrund ermöglicht die Zulassungserweiterung für das intravesikal applizierbare Oxybutynin besonders den MS-Patienten eine sichere und wirksame Therapiealternative in der Zweitlinientherapie der NDO.
Multimodale Wirkung
Die Instillationslösung mit Vesoxx® verfügt über eine hohe Bioverfügbarkeit und zeichnet sich durch einen multimodalen Wirkmechanismus aus (Abb. 1): Oxybutynin blockiert die Muskarinrezeptoren und verringert dabei auch die präsynaptische Ausschüttung von Acetylcholin, was zu einer Entspannung der glatten Blasenmuskulatur führt. Außerdem wirkt Oxybutynin durch seinen kalziumantagonistischen Effekt spasmolytisch am Detrusormuskel, sodass sich die Anzahl der Kontraktionen und damit der Detrusordruck signifikant verringern. Auf diese Weise überführt Vesoxx® ein Hochdrucksystem in ein Niederdrucksystem, wodurch es die Nieren langfristig schützt. Da der Wirkstoff am Urothel afferente C-Fasern inhibiert, hat er auch eine lokalanästhetische Wirkung [5].
Effizient, sicher und gut verträglich
Die Anfang 2022 veröffentlichte S2k-Leitlinie schätzt die Wirksamkeit und Sicherheit der intravesikalen Gabe von Oxybutynin als erwiesenermaßen effizient, sicher und gut tolerabel ein. Die Autoren der Leitlinie weisen in ihrem Report auf folgende Vorteile der intravesikalen im Vergleich zur oralen Gabe von Oxybutynin hin [3]: • Im Vergleich zur oralen Gabe zeigte sich unter der intravesikalen Applikation sich eine signifikant höhere Bioverfügbarkeit (294%; 90%-KI: 211–408) bei geringerer Nebenwirkungsrate [14]. • Die höhere Bioverfügbarkeit des aktiveren Oxybutynin-R-
Enantiomers kann zu einer höheren Wirksamkeit führen [15]. • Die Vorteile der intravesikalen
Applikation sind durch die Umgehung des First-Pass-Effektes in der Leber und nachfolgend durch die geringere Konzentration des aktiven Metaboliten N-Desethyloxybutynin (NDEO) im Serumplasma zu erklären, das hauptsächlich für Nebenwirkungen verantwortlich gemacht wird [16]. Brigitte Söllner, Erlangen
Literatur
1 Hemmer B et al. Diagnose und Therapie der Multiplen Sklerose, Neuromyelitisoptica-Spektrum-Erkrankungen und
MOG-IgG-assoziierten Erkrankungen,
S2k-Leitlinie, 2021, in: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.), Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie 2 Haensch CA et al. Diagnostik und Therapie von neurogenen Blasenstörungen, S1-
Leitlinie, 2020, in: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.), Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie.
Online: https://dgn.org/leitlinien/ 3 Kutzenberger J et al. Medikamentöse
Therapie der neurogenen Dysfunktion des unteren Harntraktes (NLUTD) Entwicklungsstufe: S2k, DGU 2022.
AWMF-Register-Nr. 043–053 4 Fachinformation Vesoxx®; Stand: 07/2020 5 Fachinformation Vesoxx®; Stand: 08/2022 6 Tornic J et al. The management of lower urinary tract dysfunction in multiple sclerosis. Curr Neurosci Rep 2018;18:54 7 Mahajan ST et al. Under treatment of overactive bladder symptoms in patients with multiple sclerosis: an ancillary analysis of the NARCOMS Patient Registry J
Urol 2010;183:1432-1437 8 De Sèze M et al. The neurogenic bladder in multiple sclerosis: review of the literature and proposal of management guidelines. Mult Scler 2007; 13:915-928 9 Feneberg W et al. Value of urodynamics in multiple sclerosis. J Neurol 2000; 247(Suppl 3):III/171 10 Manack A et al. Epidemiology and healthcare utilization of neurogenic bladder patients in a US claims database.
Neurourol Urodyn 2011;30:395-401 11 Flachenecker P et al. Multiple Sklerose in
Deutschland: aktualisierte Auswertungen des MS Registers der DMSG 2014–2018.
Fortschr Neurol Psychiatr 2020;88:436450 12 Domurath B et al. Aktuelles zu neurogenen Dysfunktionen des unteren Harntraktes bei Multipler Sklerose. Nervenarzt 2021; 92, 349-358 13 Reitz A et al. Intravesical therapy options for neurogenic detrusor overactivity. Spinal Cord 2004;42:267-272 14 Krause P et al. Pharmacokinetics of intravesical versus oral oxybutynin in healthy adults: results of an open label, randomized, prospective clinical study J Urol 2013;190:1791-1797 15 Kretschmar M et al. A population pharmacokinetic model of (R)- and (S-) oxybutynin and its active metabolites after oral and intravesical administration to healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2021;61:961-971 16 Buyse G et al. Intravesical oxybutynin for neurogenic bladder dysfunction: less systemic side effects due to reduced first pass metabolism. J Urol 1998;160:892-896
Brustkrebs: Bessere OPErgebnisse durch moderne Ultraschall-Methode
Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung bei Frauen. Zunehmend werden brusterhaltende Operationen ermöglicht. Allerdings muss bei mindestens jeder 6. Operation ein weiterer Eingriff erfolgen, da der Tumor nicht vollständig entfernt wurde. Neben dem dadurch erhöhten Rezidivrisiko ist das Leid der Betroffenen groß. Eine aktuelle Meta-Analyse zeigt nun, dass mithilfe der intraoperativen Sonografie (IOUS) der Tumor besser lokalisiert und entfernt werden kann als mit herkömmlichen Methoden. Für diese Arbeit erhielt PD Dr. Maggie Banys-Paluchowski, Leiterin des Brustzentrums und des Zentrums für Familiären Brust- und Eierstockkrebs am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, vom Arbeitskreis Mammasonografie der Deutschen Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin (DEGUM) den Förderpreis 2022.
IOUS statt Drahtlokalisation
IOUS kann mithilfe von Schallwellen anatomische und pathologische Strukturen während der Operation bildgebend darstellen. Die Methode ist seit vielen Jahren bekannt, wird jedoch international noch selten bei der Lokalisation von Mammakarzinomen verwendet. In den nationalen wie internationalen Leitlinien zur Behandlung von Brustkrebs, ist seit den 1970er Jahren die Drahtlokalisation Goldstandard bei der Lokalisation des Tumors im Brustgewebe. Hierbei wird kurz vor dem operativen Eingriff unter lokaler Betäubung und mithilfe von außen eingeführten Drähten eine Markierung des erkrankten Gewebes vorgenommen, um gesundes Brustgewebe zu schonen.
„Die Drahtlokalisation kann für die Frauen unangenehm sein. Wir konnten in unserem Review zudem zeigen, dass diese Technik gegenüber IOUS auch weniger präzise ist und dadurch deutlich mehr Folgeoperationen notwendig macht“, gibt Banys-Paluchowski zu bedenken. „Die R0-Resektionsrate – also die vollständige Entfernung des Tumors mit allen seinen Ausläufern – ist mit IOUS höher. Das heißt: Tastbares, aber auch nicht tastbares Tumorgewebe wird durch Ultraschall besser erkannt und kann während der OP meist vollständig abgetragen werden. Gleichzeitig verhindert die Ultraschall-Methode, dass zu viel gesundes Brustgewebe entnommen wird.“ Bei der intraoperativen Sonografie wird der Tumor in Echtzeit visualisiert, wodurch dem Operateur kontinuierlich eine genaue Orientierung möglich ist. „Das ist ein großer Gewinn gegenüber der Drahtlokalisation, wo das drahtmarkierte Gewebe entfernt wird, aber der Tumor während der Entfernung nicht dargestellt werden kann“, betont Banys-Paluchowski. Folgeeingriffe und Rezidive sind dadurch seltener als bei der Drahtlokalisation. An seine Grenzen stößt IOUS hingegen bei kleineren Karzinomen und Brustkrebsvorstufen, weshalb hier weiterhin auf die Drahtlokalisation zurückgegriffen werden müsse. „Zudem ist IOUS und die damit notwendige Expertise bei Operateuren leider noch nicht flächendeckend verfügbar. Diese Methode kann daher nur in gut ausgestatteten Kliniken und Brustzentren herangezogen werden“, ergänzt die DEGUM-Expertin.
E. W.
Quelle: Banys-Paluchowski M.
Seit Oktober 2022 ist der PARPInhibitor (PARP: Poly-[ADPRibose-] Polymerase) Niraparib (Zejula®) auch als Filmtablette verfügbar. Niraparib ist damit für eine Übergangsfrist bis voraussichtlich Ende des Jahres sowohl als Filmtablette als auch als Hartkapsel erhältlich für die Monotherapie erwachsener Patientinnen mit fortgeschrittenem epithelialem (FIGO-Stadien III und IV) highgrade Karzinom der Ovarien, der Tuben oder mit primärem Peritonealkarzinom, die nach einer Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie ein Ansprechen (komplett oder partiell) haben, sowie für die Monotherapie erwachsener Patientinnen mit Rezidiv eines Platin-sensiblen, high-grade serösen epithelialen Karzinoms der Ovarien, der Tuben oder mit primärem Peritonealkarzinom, die sich nach einer Platin-basierten Chemotherapie in Remission (komplett oder partiell) befinden. Die neue Tablettenformulierung ist bioäquivalent mit der bisher verfügbaren Hartkapsel und enthält die gleiche Wirkstoffmenge; Behandlungsschema, Wirksamkeit und Sicherheitsprofil sind unverändert. Der Vorteil: Die Niraparib Filmtablette ist kleiner als die Hartkapsel, ist also leichter zu schlucken, beinhaltet keine Gelatine, weniger Laktose und keinen Farbstoff E 102. Außerdem erfordert die Tablettenformulierung keine besonderen Lagerungsbedingungen, während die Hartkapsel nicht über 30°C gelagert werden darf. Die Tablettenformulierung wird die Hartkapsel ab 2023 als Darreichungsform ablösen.
Weiterhin individualisierte Anwendung möglich
Die Niraparib Filmtablette – wie auch die Hartkapsel – enthält 100mg Niraparib, sodass das Dosierungsschema unverändert bleibt. Die empfohlene Startdosierung für die Erhaltungstherapie im Rezidiv beträgt 300mg/d, bei Patientinnen mit einem Körpergewicht <58kg kann eine Anfangsdosis von 200mg erwogen werden. In der Erstlinien-Erhaltungstherapie erfolgt die Startdosierung von Niraparib nach Körpergewicht und Thrombozytenzahl zu Therapiebeginn: Patientinnen mit einem Basiskörpergewicht von <77kg und/ oder einer Basisthrombozytenzahl <150.000/μl wird eine Startdosierung von 200mg empfohlen. Die Tagesdosis von Niraparib wird einmal täglich oral eingenommen – unabhängig von Mahlzeiten und Tageszeit – wobei die Einnahme immer zur gleichen Tageszeit erfolgen sollte. Laut einer explorativen Subgruppenanalyse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie PRIMA* kann mit der individualisierten Startdosierung das Risiko für hämatologische Toxizitäten gegenüber der fixen Startdosierung (300mg/d für alle Patientinnen) ohne Beeinträchtigung der Wirksamkeit reduziert werden: So waren die Häufigkeiten von Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie vom Grad ≥3 bei Patientinnen mit individueller Startdosierung geringer als bei Patientinnen mit fixer Startdosierung (21% vs. 48%, 23% vs. 36% und 15% vs. 24%), bei vergleichbarer Wirksamkeit.
S. M.
* Gonzàlez-Martin A et al. N Engl J Med 2019;381:2391-2402
