Desvendando a relação entre Gene-Nutriente nas Doenças: Obesidade e Síndrome Metabólica, Câncer e Doenças Cardiovasculares
Ângela Cristine Bersch Ferreira São Paulo, 26 de abril de 2014
“O estudo da genômica nutricional parece fornecer ferramentas para que especialistas estabeleçam intervenções nutricionais personalizadas, o que pode reduzir o risco de doenças”
(Ricardo Zanuto, CH OnLine, 2013)
QUANTAS PESSOAS MORREM EM UM ANO? Em 2011, por exemplo, 55 milhões de pessoas morream no mundo todo. (população da Inglaterra)
O QUE MATA MAIS, DOENÇA INFECCIOSA OU DCNT? 2/3 (36 milhões) das mortes são causadas por DCNT. As principais DCNT são: doenças cardiovasculares, câncer, diabetes e doenças pulmonares. Mas, a doença cardiovascular é a principal causa de morte no mundo, 17 milhões de pessoas morrem por causa cardiovascular. 3 a cada 10 mortes são recorrentes de doenças cardiovasculares.
Fonte: WHO, acesso em abril/2014 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/index2.html
WHO TOP 10 CAUES OF DEATHS Dados atualizados pela OMS em julho de 2013
Fonte: WHO acesso em abril/2014 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/
20 Leading Causes of Death World 2015
Rank GHE code Cause
1 2 3
113
4
118
5 6 7
11
8 9 10 11 12 13 14 15
80
114
2030 Deaths (000s)
% deaths Deaths per 100,000 Rank GHE code Cause population
Ischaemic heart disease Stroke
7594
11,7
92
1 2
113
6700
Lower respiratory infections Chronic obstructive pulmonary disease Diarrhoeal diseases HIV/AIDS Trachea, bronchus, lung cancers Diabetes mellitus Road injury Hypertensive heart disease Preterm birth complications Cirrhosis of the liver Tuberculosis Kidney diseases
3223
5,6
44
3
118
3217
5,6
44
3,2
25
1667
2,9
23
4 5 6
39
1808
1636
2,9
23
153
1556
2,7
21
1423
2,5
20
1137 1133
2,0
16
2,0
16
1028
1,8
14
887
1,5
12
871
1,5
12
7 8 9 10 11 12 13 14
Self-harm Liver cancer Stomach cancer Birth asphyxia and birth trauma Colon and rectum cancers Falls
836
1,5
12
65
825
1,4
11
797
1,4
11
15 16 17
768
1,3
11
751
1,3
10
714
1,2
10
13,2
105
114
39
10 68
153 112 50 123 3 127
80 68
10 11 112 123 66 127 64
Deaths (000s)
% deaths Deaths per 100,000 population
Ischaemic heart disease Stroke Chronic obstructive pulmonary disease
9245
13,2
112
8578
12,2
104
4568
6,5
55
Lower respiratory infections Diabetes mellitus Trachea, bronchus, lung cancers
3535
5,0
43
2464
3,5
30
2413
3,4
29
Road injury HIV/AIDS Diarrhoeal diseases Hypertensive heart disease Cirrhosis of the liver Liver cancer Kidney diseases Stomach cancer
1854
2,6
22
1793
2,6
22
1617
2,3
20
1457
2,1
18
1201
1,7
14
1186
1,7
14
1152
1,6
14
1143
1,6
14
Colon and rectum cancers Self-harm Falls Alzheimer's disease and other dementias Preterm birth complications Breast cancer
1075
1,5
13
161
16 17 18
66
19 20
65
64 51
155
18 19 20
161 155
95 50 70
1007
1,4
12
976
1,4
12
966
1,4
12
917
1,3
11
805
1,1
10
Situação brasileira
Schmidt et al, 2011
Situação em São Paulo
Obesidade ALGUNS FATOS: status da obesidade
No mundo todo, a obesidade duplicou desde 1980 (em apenas 30 anos) Em 2008, mais de 1,4 bilhões de adultos (>20 anos) estavam acima do peso (46%). Destes, 200 milhões de homens e 300 milhões de mulheres eram obesos. 65% da população mundial vive em países onde o excesso de peso e obesidade matam mais que o baixo peso. More than 30 million overweight children are living in developing countries and 10 million in developed countries. Fonte: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/
Obesidade ALGUNS FATOS: mortalidade
Pelo menos 2,8 milhões de adultos morrem anualmente por causa do excesso de peso. 44% da causa do diabetes, 23% da causa de DCV e até 41% das causas de câncer são atribuídos ao excesso de peso
Fonte: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/
E o mais impressionante? É possĂvel prevenir a obesidade!!
Mas, por que não estamos conseguindo diminuir a incidência e prevalência da obesidade? Estamos fazendo algo errado? Será que a elaboração de um cardápio personalizado, baseado no genótipo, é a solução dos nossos problemas?
Síndrome metabólica A obesidade raramente “vem” sozinha. Na maioria das vezes, está acompanhada de outras comorbidades COMBO: SÍNDROME METABÓLICA
Sociedade Brasileira de Cardiologia, 2013
Comorbidades: obesidade, diabetes, hipertensão
Doenças: cardiovasculares, câncer
Herdabilidade = é a proporção da variação fenotípica explicada pela carga genética individual
Family and twin studies indicate that Estudos de adoção revelam que o peso do filho adotado é mais semelhante ao dos pais biológicos do que dos pais adotivos [Stunkard et al., 1986]
Fatores genéticos também contribuem para cerca de 50% do risco DM2 parentes de primeiro grau de indivíduos com DM2 apresentam aproximadamente 3 vezes mais chances de desenvolver a doença do que indivíduos sem história familiar positiva [Florez et al, 2003.; Gloyn et al, 2003]
Assim, fica claro que as diferenças genéticas entre os indivíduos também desempenha papel importante no risco do desenvolvimento de doenças tais como obesidade, síndrome metabólica. É indiscutível o papel da nutrição e atividade física como fatores de risco ambiental para doenças. Entretanto, hoje já é estudado o quanto este fator de risco potencializa, interage com fatores genéticos e promove a progressão e patogenicidade de doenças.
Figura extraída de: Aula Augusto Schneider – Faculdade de Nutrição da UFPel
Figura extraída de: Aula Augusto Schneider – Faculdade de Nutrição da UFPel
Exemplos de SNP associados à obesidade e síndrome metabólica IL-6 PPAr Receptor beta adrenérgico Proteínas desacopladoras Receptor de leptina Receptor de melanocortina Adiponectina FTO
INTERLEUCINA-6 Citocina pró-inflamatória Sintetizada e liberada por leucócitos, células endoteliais, tecido o d muscular e adiposo a
ç n e (Möhlig M et al., 2004; Goyenechea et al., s e r 2007; Stephens JW et al., 2007) ! p a a c i f SNP -174 G>C rs1800795so, é n a e c b e s é s P e Melhora no N N S peso, ALELO C sensibilidad e a insulina
DIETA HIPOCALÓR ICA (10 semanas)
SEM O ALELO C
PPAR-gama Fator de transcrição: receptor ativado por proliferadores de peroxissoma, expresso no tecido adiposo Regulação de genes associados ao metabolismo de lipídeos e glicose (Stumvoll et al., 2002; Mori H et al., 2001)
http://youtu.be/Wqwlx0LrsVA SNP Pro12Ala rs1801282
Indivíduos com o SNP, na exposição a uma dieta rica em SAT e Trans, maior prevalência de DM2 Indivíduos com o SNP, na exposição de uma dieta correta para DM, maior proteção para DM2 (Lindi et al., 2002; Ylönen SK et al., 2008)
Receptor beta adrenérgico expressos no tecido adiposo branco Participação na lipólise Existem três genes da família do ADRBs: ADRB1, ADRB2 e ADRB3 SNP Gln27Glu rs1042714
Dieta rica em CHO
(Large V et al., 1997)
Presença do SNP RR 2,56 Ausência do SNP
Proteínas desacopladoras (UCPs) representam um mecanismo de regulação que evita a saturação da cadeia respiratória - termogênese
RELEMBRANDO...OU VENDO PELA PRIMEIRA VEZ Quando os prótons retornam à matriz mitocondrial sem passar pela ATPsintase, a energia potencial armazenada é perdida sob a forma de calor. Estima-se que este vazamento de prótons possa atingir até 40% da energia potencial armazenada
Proteínas desacopladoras (UCPs) UCP1 •Tecido adiposo marrom •Termogênese •Acelera o retorno de prótons para a matriz mitocondrial, fazendo com que a maior parte da energia proveniente do ciclo de Krebs e, por conseguinte, da oxidação dos substratos energéticos, seja perdida na forma de calor
UCP2,3,4 •Músculo •Termogênese •ativação da noraepinefrina
Proteínas desacopladoras (UCPs) SNP -55 C>T SNP 64 T>A Sem nenhum alelo mutante 224 indivíduos com sobrepeso ou obesidade e SM
Dieta hipocalórica (12 semanas)
Com alelo mutante (Kim et al., 2004)
Proteinas desacopladoras (UCPs) SNP -55 C>T Int -143 G>C 5234 T/C Int -47G>A Int -498 C>T Tyr2010Tyr
214 mulheres com sobrepeso
Dieta hipocalórica (4 semanas)
haplótipo [CGTACC]
Com haplótipo
SEM HAPLÓTIP O (Cha et al., 2006 )
Receptor de leptina indivíduos obesos parecem apresentar resistência a leptina (Heo et al., 2001 ) Lys656Asn
67 obesos
Dieta hipocalórica + atividade física (12 semanas)
sem alelo mutante
Com alelo mtante (Roman et l., 2006)
Receptor de melanocortina (MCR) O gene do MCR tem pelo menos cinco isoformas, sendo que duas delas foram descritas como tendo envolvimento na regulação do peso: MCR3 Localizado no SNC. Ratas “knockout” desenvolvem SM O mecanismo pelo qual o MCR3 atua na homeostasia energética ainda não está esclarecido 17C>A 241 G>A
184 crianças (transversal)
Dieta para redução do poeso
Presença dos SNPs
(Santoro N et al., 2007)
Adiponectina Regulação da síntese e secreção da Insulina
Lipólise Translocação do GLUT 4
Gliconeogenese lipogênese glicólise
BERG; COMBS; SCHERER, 2002; HOFFSTEDT et al., 2004 Kadowaki et al., 2005
adiponectina
• Adiponectina • Sensibilidade insulina
DM2 - SÍNDROME METABÓLICA
Arita, et al. Biochem Biophys Res Commun, 1999; Duncan et al. Diabetes, 2004
adiponectina
[ADIPONECTINA]
Comuzzie et al. J Clin Endocrinol Metabol, 2001 RisĂŠrus, Willett, Hu. Prog Lipid Res, 2009
Grupo 1: rico em saturada Após 6 meses de dieta Grupo 2: rico em monoinsaturada 260 indivíduos
SNP 276 G/T SNP -10066 G/A
Grupo 3: pobre em gorduras
Grupo 1 com
Grupo 2
Grupo 3
MONO NA PRESENÇA DOcom sem COMER com sem
sem
SNP...NÃO!!!! (=)
(=)
(=)
(=)
(=)
(+)276 G/T
(=)
(=)
(=)
(-)10066 G/A
(=)
(=)
Reduziu(2,6%)
aumentou (3,8%)
p=0,006
Adiponectina Melhora na sensibilidad e à insulina
11377 C>G
59 indivíduos (randomizado cruzado)
SAT X MONO X CHO (1 MÊS)
SEM ALELO MUTANTE
-11391 G>A
180 indivíduos obesos
Dieta hipocalórica (8 semanas)
SEM ALELO MUTANTE
MONO OU CHO (Pérez-Martínez P et al. 2008)
Menor risco para SM
com ALELO MUTANTE (Goyenechea et al., 2009)
FTO
1,67 vezes mais chances de apresentar obesidade, emcom relação Recentemente foi descoberto um novo gene associado a obesidade, o Fat Mass and Obesity Associated (FTO). aos indivíduos que não apresentam o SNP rs9939609 A/T
RR (1,67) para obesidade aumenta na presença do alelo selvagem
Em japoneses, o RR=1,38
IMC tem associação positiva com a presença do alelo A
RR(1,23) para SM aumenta na presença do alelo A
(Frayling TM et al., 2007)
(Hunt et al., 2008)
(Hota et al., 2008)
(Al-Attar et al., 2008)
FTO
rs9939609 A/T
APETITE
(Wardle J et al., 2008; Timpson NJ et al., 2008 )
Exemplos de snps associados à doença cardiovascular
Interleucinas Adiponectina Lipase lipoproteica Apoproteinas TNF-alfa TLR-4 PCR
Lipase hepática Hidrolisa triacilglicerois do HDL, permitindo que os ésteres de colesterol sejam libertados para o fígado, conduzindo novamente à formação de HDL. As concentrações plasmáticas de HDL variam inversamente com as concentrações de TG e diretamente com a atividade da lipoproteína lipase. SNP MAIS estudado/comum -514C>T
2170 indivíduos asiáticos (coorte)
hipertrigliceridemia
TT + dieta >30% lip
(Tai ES et al., 2003)
Lipase hepĂĄtica
2130 indivĂduos caucasianos (coorte)
780 homens com DM2 (coorte)
T dieta >30% lip
HDL (Ordovas JM et al., 2002)
T + SAT + obesidade
HDL
(Zhang C et al., 2005)
Lipase hepรกtica Se dieta rica em gordura aumenta o risco, serรก que uma dieta pobre em gordura e rica em fibras e antioxidantes teria o efeito inverso?
Lipase hepática
549 mulheres europeias obesas (coorte)
T + fibra
Proteção na redução do HDL (RR=0,50)
(Santos JL., 2006)
ApoA1 Gene APOA1
apoA-I
-75 GG
x -75 G/A -75 A/A
Figura extraída de: Aula Marcelo Rogero – FSP-USP
-75 GG
Ingest達o de AGPI
B HDL-colesterol
HDL-colesterol
A
-75 G/A -75 A/A
Ingest達o de AGPI
Efeito observado apenas em mulheres Am. J. Clin. Nutr., 75:38-46, 2002
Adiponectina SNP +276 G>T (rs1501299): [adiponectina] (espanhóis, europeus, coeanos e japoneses) Gonzalez-Sanchez et al., 2005; Mackevics et al., 2006; Jang et al., 2005; Hara et al., 2002
Intolerância à glicose (espanhóis) Gonzalez-Sanchez et al., 2005
Alelo G
Resistência à insulina (coreanos, italianos, japoneses) Jang et al., 2005; Menzaghi et al., 2002; Hara et al., 2002
[Triacilglicerol] (coreanos) Jang et al., 2005
IMC (italianos) Menzaghi et al., 2002
Adiponectina SNP +276 G>T (rs1501299)
Alelo G
Prevalência da DCV (japonenses com DM tipo 2) (OR=1,49 para TG e OR=1,66 para GG) Katakami et al., 2012
Alelo T
Risco para DCV (45%) (Americanos com DM tipo 2 – Nurses’Health Study) Qi et al., 2006
Adiponectina SNP +276 G>T (rs1501299) Presença do alelo G
Circunferência da cintura (p=0,026) Dieta hipocalórica por 2 meses
Tsuzaki et al., 2009
Homozigotos GG Resistência à insulina (p<0,001) Dieta hipocalórica por 3 meses
[adiponectina] (p<0,01) Schin et al., 2006
Adiponectina SNP +45 T>G (rs2241766): Alelo T
[adiponectina] (brasileiros) Oliveira et al., 2012
homozigotos para o alelo T
22% [adiponectina] após 1 ano de intervenção com 1,8g/d (p=0,008) Alsaleh et al., 2013
TNF-α -308 G/A (rs1800629)
AA ou AG = melhor resposta clínica
GG = sem resposta clínica (Grimble, 2002)
IL-1β 6054 G < A
GG ou AG = maior risco para SM
AA = menor risco para SM AA, AG, GG =
(Shen, 2007)
Estudos câncer
Em 1981 são estabelecidos que fatores dietéticos podem ser um importante fator de risco para câncer Foi determinado que a dieta pode influenciar em 30% o risco de desenvolvimento de câncer Em indivíduos adultos (<65 anos) o estilo de vida parece ser o principal determinante para a prevenção do cancer (Doll et al., 1981)
Variation in cancer incidence among and within populations with similar dietary patterns suggests that an individualâ&#x20AC;&#x2122;s response may reflect interactions with genetic factors, which may have ramifications in gene, protein and metabolite expression patterns
(Aleksandrova K et al., 2002)
European prospective investigation into cancer and nutrition
9x106 amostras de sangue Coleta de dados: Antropometria, dieta, atividade física, álcool (estilo de vida)
• Iniciado em 1992 • 22 centros: Dinamarca, França, Alemanha, Grécia, Itália, Holanda, Noruega, Espanha, Suécia e Reino Unido. • 520 mil pessoas • O maior estudo sobre dieta e saúde já realizado. • O maior biorepositório do mundo, disponíveis para dados genéticos, bioquímicos e metabólicos.
O Genótipo deve ser componente para entender o risco individual Um entendimento de associação e nao de causalidade (Aleksandrova K et al., 2002)
Dificuldades que ainda enfrentamos na prática clínica, ainda sem levar consideração do genótipo Quais são os compostos bioativos que comprovadamente atuam na prevenção de determinado CA? Qual a quantidade necessária e comprovada para se conseguir tal benefício? Como avaliar o efeito protetor? Existem marcadores validados para compreender o efeito dos nutrientes?
Cancer colon Amina heterocíclica = aumenta risco para cancer de colon
Amina heterocíclica
Glutationa-S-transferase (GST) : GSTA, GSTP, GSTM, GSTT.
A presença de SNP Aumenta o risco de CA
Aumento a atividade da GST
Isotiocianatos 4 x na semana
[Seow et al., 2012)
Cancer de colon A interação gene x nutriente na fisiopatologia do câncer mais estudada: polimorfismo no gene da metiltetrahidrofolato redutase (MTHFR) x ingestão de ácido fólico e câncer de cólon SNP 677 C>T necessidade aumentada de folato. Homozigoto TT em dieta rica em folato tem redução no risco para câncer de cólon
[Baylei et al., 1999; van den Donk M et al., 2005)
Cancer de mama SNP: substituição de uma valina por uma alanina no gene da superóxido dismutase Interação do SNP com dieta pobre em vegetais (<700g/dia), vitamina C (<155 mg/d) e vitamina E (<7,5mg/d) Aumenta o risco para câncer de mama
[Ambrosone et al., 1999)
Epigenética Estudos pré-clínicos e clínicos sugerem que parte dos efeitos dos vários componentes bioativos na prevenção estão associados com padrões de metilação do DNA. Nutrientes doadores do grupo metil são: folato , vitamina B12 , vitamina B6 , metionina e colina . A histona tem carga positiva , se for acetilada (positivo) há repulsão das moléculas, expondo o DNA para expressão. A enzima histona deacetilaze é dependente de metila (negativa) tem função contrária, de inibir (desligar) a expressão. deficiência dietética do grupo metil está associada com o aumento do risco para cancer. Como os eventos epigenéticos são reversíveis , a dieta , pode influenciar os processos e fenótipos biológicos.
[Daves et al., 2004; Daves et al., 2007)
PARA PENSAR… AVALIAMOS SOMENTE NUTRIENTE/COMPOSTOS ATIVOS, SERÁ QUE NÃO DEVERÍAMOS AVALIAR ALIMENTOS OU PADRÕES ALIMENTARES? AVALIAMOS SÓ UM SNP, SERÁ QUE TEMOS SÓ UM SNP? DIETA PERSONALIZADA É A SAÍDA PARA TODOS OS PROBLEMAS DO NUTRICIONISTA?
OBJETIVO
MÉTODO • Foram estudados pacientes com dificuldade de perda de peso; • 50 pacientes com auxílio da nutrigenética (24 SNP em genes de proteínas que participam do metabolismo energético) • 48 pacientes com dieta (baixo índice glicêmico, Med, ativ física) • 300 dias de acompanhamento • Desfecho: IMC e glicemia
metiltetrahidrofolato redutase
Glutationa transferase
Superoxido dismutase Receptor da vitamina D
Citocinas inflamat贸rias
Lipase e apolipoproteinas
PPAR
QUESTÕES ÉTICAS O QUE A WHO ACHA… "Even when the principles of functional nutrigenetics and nutrigenomics come to fruition, with the ideal diet provided for every individual, only the motivation to eat right combined with vigorous exercise can assure that human beings have a future that promises a long and healthy lifespan”
Fonte: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/
QUESTÕES ÉTICAS COMO SOLICITAR O TESTE COMO ORIENTAR A DIETA ESTIGMATIZAÇÃO ESTUDOS EM POPULAÇÃO LEIGA