Alessandra Coelho - Cursos

Desvendando a relação entre Gene-Nutriente nas Doenças: Obesidade e Síndrome Metabólica, Câncer e Doenças Cardiovasculares

Ângela Cristine Bersch Ferreira São Paulo, 26 de abril de 2014

“O estudo da genômica nutricional parece fornecer ferramentas para que especialistas estabeleçam intervenções nutricionais personalizadas, o que pode reduzir o risco de doenças”

(Ricardo Zanuto, CH OnLine, 2013)

QUANTAS PESSOAS MORREM EM UM ANO? Em 2011, por exemplo, 55 milhões de pessoas morream no mundo todo. (população da Inglaterra)

O QUE MATA MAIS, DOENÇA INFECCIOSA OU DCNT? 2/3 (36 milhões) das mortes são causadas por DCNT. As principais DCNT são: doenças cardiovasculares, câncer, diabetes e doenças pulmonares.

Mas, a doença cardiovascular é a principal causa de morte no mundo, 17 milhões de pessoas morrem por causa cardiovascular. 3 a cada 10 mortes são recorrentes de doenças cardiovasculares.

Fonte: WHO, acesso em abril/2014 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/index2.html

WHO TOP 10 CAUES OF DEATHS Dados atualizados pela OMS em julho de 2013

Fonte: WHO acesso em abril/2014 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/

20 Leading Causes of Death World 2015

Rank GHE code Cause

1 2 3

113

4

118

5 6 7

11

8 9 10 11 12 13 14 15

80

114

2030 Deaths (000s)

% deaths Deaths per 100,000 Rank GHE code Cause population

Ischaemic heart disease Stroke

7594

11,7

92

1 2

113

6700

Lower respiratory infections Chronic obstructive pulmonary disease Diarrhoeal diseases HIV/AIDS Trachea, bronchus, lung cancers Diabetes mellitus Road injury Hypertensive heart disease Preterm birth complications Cirrhosis of the liver Tuberculosis Kidney diseases

3223

5,6

44

3

118

3217

5,6

44

3,2

25

1667

2,9

23

4 5 6

39

1808

1636

2,9

23

153

1556

2,7

21

1423

2,5

20

1137 1133

2,0

16

2,0

16

1028

1,8

14

887

1,5

12

871

1,5

12

7 8 9 10 11 12 13 14

Self-harm Liver cancer Stomach cancer Birth asphyxia and birth trauma Colon and rectum cancers Falls

836

1,5

12

65

825

1,4

11

797

1,4

11

15 16 17

768

1,3

11

751

1,3

10

714

1,2

10

13,2

105

114

39

10 68

153 112 50 123 3 127

80 68

10 11 112 123 66 127 64

Deaths (000s)

% deaths Deaths per 100,000 population

Ischaemic heart disease Stroke Chronic obstructive pulmonary disease

9245

13,2

112

8578

12,2

104

4568

6,5

55

Lower respiratory infections Diabetes mellitus Trachea, bronchus, lung cancers

3535

5,0

43

2464

3,5

30

2413

3,4

29

Road injury HIV/AIDS Diarrhoeal diseases Hypertensive heart disease Cirrhosis of the liver Liver cancer Kidney diseases Stomach cancer

1854

2,6

22

1793

2,6

22

1617

2,3

20

1457

2,1

18

1201

1,7

14

1186

1,7

14

1152

1,6

14

1143

1,6

14

Colon and rectum cancers Self-harm Falls Alzheimer's disease and other dementias Preterm birth complications Breast cancer

1075

1,5

13

161

16 17 18

66

19 20

65

64 51

155

18 19 20

161 155

95 50 70

1007

1,4

12

976

1,4

12

966

1,4

12

917

1,3

11

805

1,1

10

Situação brasileira

Schmidt et al, 2011

Situação em São Paulo

Obesidade ALGUNS FATOS: status da obesidade

No mundo todo, a obesidade duplicou desde 1980 (em apenas 30 anos) Em 2008, mais de 1,4 bilhões de adultos (>20 anos) estavam acima do peso (46%). Destes, 200 milhões de homens e 300 milhões de mulheres eram obesos.

65% da população mundial vive em países onde o excesso de peso e obesidade matam mais que o baixo peso.

More than 30 million overweight children are living in developing countries and 10 million in developed countries.

Fonte: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/

Obesidade ALGUNS FATOS: mortalidade

Pelo menos 2,8 milhões de adultos morrem anualmente por causa do excesso de peso.

44% da causa do diabetes, 23% da causa de DCV e até 41% das causas de câncer são atribuídos ao excesso de peso

Fonte: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/

E o mais impressionante? É possível prevenir a obesidade!!

Mas, por que não estamos conseguindo diminuir a incidência e prevalência da obesidade?

Estamos fazendo algo errado?

Será que a elaboração de um cardápio personalizado, baseado no genótipo, é a solução dos nossos problemas?

Síndrome metabólica A obesidade raramente “vem” sozinha. Na maioria das vezes, está acompanhada de outras comorbidades COMBO: SÍNDROME METABÓLICA

Sociedade Brasileira de Cardiologia, 2013

Comorbidades: obesidade, diabetes, hipertensão

Doenças: cardiovasculares, câncer

Herdabilidade = é a proporção da variação fenotípica explicada pela carga genética individual

Family and twin studies indicate that Estudos de adoção revelam que o peso do filho adotado é mais semelhante ao dos pais biológicos do que dos pais adotivos [Stunkard et al., 1986]

Fatores genéticos também contribuem para cerca de 50% do risco DM2 parentes de primeiro grau de indivíduos com DM2 apresentam aproximadamente 3 vezes mais chances de desenvolver a doença do que indivíduos sem história familiar positiva [Florez et al, 2003.; Gloyn et al, 2003]

Assim, fica claro que as diferenças genéticas entre os indivíduos também desempenha papel importante no risco do desenvolvimento de doenças tais como obesidade, síndrome metabólica. É indiscutível o papel da nutrição e atividade física como fatores de risco ambiental para doenças. Entretanto, hoje já é estudado o quanto este fator de risco potencializa, interage com fatores genéticos e promove a progressão e patogenicidade de doenças.

Figura extraída de: Aula Augusto Schneider – Faculdade de Nutrição da UFPel

Figura extraída de: Aula Augusto Schneider – Faculdade de Nutrição da UFPel

Exemplos de SNP associados à obesidade e síndrome metabólica IL-6 PPAr Receptor beta adrenérgico Proteínas desacopladoras Receptor de leptina Receptor de melanocortina Adiponectina FTO

INTERLEUCINA-6 Citocina pró-inflamatória Sintetizada e liberada por leucócitos, células endoteliais, tecido o d muscular e adiposo a

ç n e (Möhlig M et al., 2004; Goyenechea et al., s e r 2007; Stephens JW et al., 2007) ! p a a c i f SNP -174 G>C rs1800795so, é n a e c b e s é s P e Melhora no N N S peso, ALELO C sensibilidad e a insulina

DIETA HIPOCALÓR ICA (10 semanas)

SEM O ALELO C

PPAR-gama Fator de transcrição: receptor ativado por proliferadores de peroxissoma, expresso no tecido adiposo Regulação de genes associados ao metabolismo de lipídeos e glicose (Stumvoll et al., 2002; Mori H et al., 2001)

http://youtu.be/Wqwlx0LrsVA SNP Pro12Ala rs1801282

Indivíduos com o SNP, na exposição a uma dieta rica em SAT e Trans, maior prevalência de DM2 Indivíduos com o SNP, na exposição de uma dieta correta para DM, maior proteção para DM2 (Lindi et al., 2002; Ylönen SK et al., 2008)

Receptor beta adrenérgico expressos no tecido adiposo branco Participação na lipólise Existem três genes da família do ADRBs: ADRB1, ADRB2 e ADRB3 SNP Gln27Glu rs1042714

Dieta rica em CHO

(Large V et al., 1997)

Presença do SNP RR 2,56 Ausência do SNP

Proteínas desacopladoras (UCPs) representam um mecanismo de regulação que evita a saturação da cadeia respiratória - termogênese

RELEMBRANDO...OU VENDO PELA PRIMEIRA VEZ Quando os prótons retornam à matriz mitocondrial sem passar pela ATPsintase, a energia potencial armazenada é perdida sob a forma de calor. Estima-se que este vazamento de prótons possa atingir até 40% da energia potencial armazenada

Proteínas desacopladoras (UCPs) UCP1 •Tecido adiposo marrom •Termogênese •Acelera o retorno de prótons para a matriz mitocondrial, fazendo com que a maior parte da energia proveniente do ciclo de Krebs e, por conseguinte, da oxidação dos substratos energéticos, seja perdida na forma de calor

UCP2,3,4 •Músculo •Termogênese •ativação da noraepinefrina

Proteínas desacopladoras (UCPs) SNP -55 C>T SNP 64 T>A Sem nenhum alelo mutante 224 indivíduos com sobrepeso ou obesidade e SM

Dieta hipocalórica (12 semanas)

Com alelo mutante (Kim et al., 2004)

Proteinas desacopladoras (UCPs) SNP -55 C>T Int -143 G>C 5234 T/C Int -47G>A Int -498 C>T Tyr2010Tyr

214 mulheres com sobrepeso

Dieta hipocalórica (4 semanas)

haplótipo [CGTACC]

Com haplótipo

SEM HAPLÓTIP O (Cha et al., 2006 )

Receptor de leptina indivíduos obesos parecem apresentar resistência a leptina (Heo et al., 2001 ) Lys656Asn

67 obesos

Dieta hipocalórica + atividade física (12 semanas)

sem alelo mutante

Com alelo mtante (Roman et l., 2006)

Receptor de melanocortina (MCR) O gene do MCR tem pelo menos cinco isoformas, sendo que duas delas foram descritas como tendo envolvimento na regulação do peso: MCR3 Localizado no SNC. Ratas “knockout” desenvolvem SM O mecanismo pelo qual o MCR3 atua na homeostasia energética ainda não está esclarecido 17C>A 241 G>A

184 crianças (transversal)

Dieta para redução do poeso

Presença dos SNPs

(Santoro N et al., 2007)

Adiponectina Regulação da síntese e secreção da Insulina

Lipólise Translocação do GLUT 4

Gliconeogenese lipogênese glicólise

BERG; COMBS; SCHERER, 2002; HOFFSTEDT et al., 2004 Kadowaki et al., 2005

adiponectina

• Adiponectina • Sensibilidade insulina

DM2 - SÍNDROME METABÓLICA

Arita, et al. Biochem Biophys Res Commun, 1999; Duncan et al. Diabetes, 2004

adiponectina

[ADIPONECTINA]

Comuzzie et al. J Clin Endocrinol Metabol, 2001 RisĂŠrus, Willett, Hu. Prog Lipid Res, 2009

Grupo 1: rico em saturada Após 6 meses de dieta Grupo 2: rico em monoinsaturada 260 indivíduos

SNP 276 G/T SNP -10066 G/A

Grupo 3: pobre em gorduras

Grupo 1 com

Grupo 2

Grupo 3

MONO NA PRESENÇA DOcom sem COMER com sem

sem

SNP...NÃO!!!! (=)

(=)

(=)

(=)

(=)

(+)276 G/T

(=)

(=)

(=)

(-)10066 G/A

(=)

(=)

Reduziu(2,6%)

aumentou (3,8%)

p=0,006

Adiponectina Melhora na sensibilidad e à insulina

11377 C>G

59 indivíduos (randomizado cruzado)

SAT X MONO X CHO (1 MÊS)

SEM ALELO MUTANTE

-11391 G>A

180 indivíduos obesos

Dieta hipocalórica (8 semanas)

SEM ALELO MUTANTE

MONO OU CHO (Pérez-Martínez P et al.

2008)

Menor risco para SM

com ALELO MUTANTE (Goyenechea et al., 2009)

FTO

1,67 vezes mais chances de apresentar obesidade, emcom relação Recentemente foi descoberto um novo gene associado a obesidade, o Fat Mass and Obesity Associated (FTO). aos indivíduos que não apresentam o SNP rs9939609 A/T

RR (1,67) para obesidade aumenta na presença do alelo selvagem

Em japoneses, o RR=1,38

IMC tem associação positiva com a presença do alelo A

RR(1,23) para SM aumenta na presença do alelo A

(Frayling TM et al., 2007)

(Hunt et al., 2008)

(Hota et al., 2008)

(Al-Attar et al., 2008)

FTO

rs9939609 A/T

APETITE

(Wardle J et al., 2008; Timpson NJ et al., 2008 )

Exemplos de snps associados à doença cardiovascular

Interleucinas Adiponectina Lipase lipoproteica Apoproteinas TNF-alfa TLR-4 PCR

Lipase hepática Hidrolisa triacilglicerois do HDL, permitindo que os ésteres de colesterol sejam libertados para o fígado, conduzindo novamente à formação de HDL. As concentrações plasmáticas de HDL variam inversamente com as concentrações de TG e diretamente com a atividade da lipoproteína lipase.

SNP MAIS estudado/comum -514C>T

2170 indivíduos asiáticos (coorte)

hipertrigliceridemia

TT + dieta >30% lip

(Tai ES et al., 2003)

Lipase hepĂĄtica

2130 indivĂ­duos caucasianos (coorte)

780 homens com DM2 (coorte)

T dieta >30% lip

HDL (Ordovas JM et al., 2002)

T + SAT + obesidade

HDL

(Zhang C et al., 2005)

Lipase hepรกtica Se dieta rica em gordura aumenta o risco, serรก que uma dieta pobre em gordura e rica em fibras e antioxidantes teria o efeito inverso?

Lipase hepática

549 mulheres europeias obesas (coorte)

T + fibra

Proteção na redução do HDL (RR=0,50)

(Santos JL., 2006)

ApoA1 Gene APOA1

apoA-I

-75 GG

x -75 G/A -75 A/A

Figura extraída de: Aula Marcelo Rogero – FSP-USP

-75 GG

Ingest達o de AGPI

B HDL-colesterol

HDL-colesterol

A

-75 G/A -75 A/A

Ingest達o de AGPI

Efeito observado apenas em mulheres Am. J. Clin. Nutr., 75:38-46, 2002

Adiponectina SNP +276 G>T (rs1501299): [adiponectina] (espanhóis, europeus, coeanos e japoneses) Gonzalez-Sanchez et al., 2005; Mackevics et al., 2006; Jang et al., 2005; Hara et al., 2002

Intolerância à glicose (espanhóis) Gonzalez-Sanchez et al., 2005

Alelo G

Resistência à insulina (coreanos, italianos, japoneses) Jang et al., 2005; Menzaghi et al., 2002; Hara et al., 2002

[Triacilglicerol] (coreanos) Jang et al., 2005

IMC (italianos) Menzaghi et al., 2002

Adiponectina SNP +276 G>T (rs1501299)

Alelo G

Prevalência da DCV (japonenses com DM tipo 2) (OR=1,49 para TG e OR=1,66 para GG) Katakami et al., 2012

Alelo T

Risco para DCV (45%) (Americanos com DM tipo 2 – Nurses’Health Study) Qi et al., 2006

Adiponectina SNP +276 G>T (rs1501299) Presença do alelo G

Circunferência da cintura (p=0,026) Dieta hipocalórica por 2 meses

Tsuzaki et al., 2009

Homozigotos GG Resistência à insulina (p<0,001) Dieta hipocalórica por 3 meses

[adiponectina] (p<0,01) Schin et al., 2006

Adiponectina SNP +45 T>G (rs2241766): Alelo T

[adiponectina] (brasileiros) Oliveira et al., 2012

homozigotos para o alelo T

22% [adiponectina] após 1 ano de intervenção com 1,8g/d (p=0,008) Alsaleh et al., 2013

TNF-α -308 G/A (rs1800629)

AA ou AG = melhor resposta clínica

GG = sem resposta clínica (Grimble, 2002)

IL-1β 6054 G < A

GG ou AG = maior risco para SM

AA = menor risco para SM AA, AG, GG =

(Shen, 2007)

Estudos câncer

Em 1981 são estabelecidos que fatores dietéticos podem ser um importante fator de risco para câncer Foi determinado que a dieta pode influenciar em 30% o risco de desenvolvimento de câncer Em indivíduos adultos (<65 anos) o estilo de vida parece ser o principal determinante para a prevenção do cancer (Doll et al., 1981)

Variation in cancer incidence among and within populations with similar dietary patterns suggests that an individualâ&#x20AC;&#x2122;s response may reflect interactions with genetic factors, which may have ramifications in gene, protein and metabolite expression patterns

(Aleksandrova K et al., 2002)

European prospective investigation into cancer and nutrition

9x106 amostras de sangue Coleta de dados: Antropometria, dieta, atividade física, álcool (estilo de vida)

• Iniciado em 1992 • 22 centros: Dinamarca, França, Alemanha, Grécia, Itália, Holanda, Noruega, Espanha, Suécia e Reino Unido.

• 520 mil pessoas • O maior estudo sobre dieta e saúde já realizado.

• O maior biorepositório do mundo, disponíveis para dados genéticos, bioquímicos e metabólicos.

O Genótipo deve ser componente para entender o risco individual Um entendimento de associação e nao de causalidade (Aleksandrova K et al., 2002)

Dificuldades que ainda enfrentamos na prática clínica, ainda sem levar consideração do genótipo Quais são os compostos bioativos que comprovadamente atuam na prevenção de determinado CA? Qual a quantidade necessária e comprovada para se conseguir tal benefício?

Como avaliar o efeito protetor? Existem marcadores validados para compreender o efeito dos nutrientes?

Cancer colon Amina heterocíclica = aumenta risco para cancer de colon

Amina heterocíclica

Glutationa-S-transferase (GST) : GSTA, GSTP, GSTM, GSTT.

A presença de SNP Aumenta o risco de CA

Aumento a atividade da GST

Isotiocianatos 4 x na semana

[Seow et al., 2012)

Cancer de colon A interação gene x nutriente na fisiopatologia do câncer mais estudada: polimorfismo no gene da metiltetrahidrofolato redutase (MTHFR) x ingestão de ácido fólico e câncer de cólon SNP 677 C>T necessidade aumentada de folato.

Homozigoto TT em dieta rica em folato tem redução no risco para câncer de cólon

[Baylei et al., 1999; van den Donk M et al., 2005)

Cancer de mama SNP: substituição de uma valina por uma alanina no gene da superóxido dismutase Interação do SNP com dieta pobre em vegetais (<700g/dia), vitamina C (<155 mg/d) e vitamina E (<7,5mg/d) Aumenta o risco para câncer de mama

[Ambrosone et al., 1999)

Epigenética Estudos pré-clínicos e clínicos sugerem que parte dos efeitos dos vários componentes bioativos na prevenção estão associados com padrões de metilação do DNA. Nutrientes doadores do grupo metil são: folato , vitamina B12 , vitamina B6 , metionina e colina .

A histona tem carga positiva , se for acetilada (positivo) há repulsão das moléculas, expondo o DNA para expressão.

A enzima histona deacetilaze é dependente de metila (negativa) tem função contrária, de inibir (desligar) a expressão. deficiência dietética do grupo metil está associada com o aumento do risco para cancer.

Como os eventos epigenéticos são reversíveis , a dieta , pode influenciar os processos e fenótipos biológicos.

[Daves et al., 2004; Daves et al., 2007)

PARA PENSAR… AVALIAMOS SOMENTE NUTRIENTE/COMPOSTOS ATIVOS, SERÁ QUE NÃO DEVERÍAMOS AVALIAR ALIMENTOS OU PADRÕES ALIMENTARES? AVALIAMOS SÓ UM SNP, SERÁ QUE TEMOS SÓ UM SNP? DIETA PERSONALIZADA É A SAÍDA PARA TODOS OS PROBLEMAS DO NUTRICIONISTA?

OBJETIVO

MÉTODO • Foram estudados pacientes com dificuldade de perda de peso; • 50 pacientes com auxílio da nutrigenética (24 SNP em genes de proteínas que participam do metabolismo energético) • 48 pacientes com dieta (baixo índice glicêmico, Med, ativ física) • 300 dias de acompanhamento • Desfecho: IMC e glicemia

metiltetrahidrofolato redutase

Glutationa transferase

Superoxido dismutase Receptor da vitamina D

Citocinas inflamat贸rias

Lipase e apolipoproteinas

PPAR

QUESTÕES ÉTICAS O QUE A WHO ACHA… "Even when the principles of functional nutrigenetics and nutrigenomics come to fruition, with the ideal diet provided for every individual, only the motivation to eat right combined with vigorous exercise can assure that human beings have a future that promises a long and healthy lifespan”

Fonte: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/

QUESTÕES ÉTICAS COMO SOLICITAR O TESTE COMO ORIENTAR A DIETA ESTIGMATIZAÇÃO ESTUDOS EM POPULAÇÃO LEIGA