Chvíle pro hlubší zamyšlení se nad CLL

CHRONICKÁ LYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE

Jak nové terapeutické možnosti ovlivňují cíle léčby CLL? Jak zapadají nové důkazy do stávajících algoritmů? A konečně jak optimálně volit sekvence léků a dostat z nich ve prospěch pacienta s CLL co nejvíce? Hledání odpovědí na tyto otázky se v průběhu kongresu EHA ujali přednášející sympozia podpořeného společností AbbVie.

Předsedající prof. Michael Hallek z Universität zu Köln, SRN, v úvodu zrekapituloval aktuálně se rozšiřující možnosti první linie léčby chronické lymfocytární leukemie (CLL):

Aktivní onemocnění (klasifikace C podle Bineta nebo III–IV podle Raie) s delecí del(17p) nebo mutací p53: ► „Fitness“ či mutační stav genu kódujícího variabilní část těžkého řetězce imunoglobulinu (IGHV) jsou v tomto případě irelevantní – ibrutinib/acalabrutinib nebo venetoklax + obinutuzumab nebo (pokud je ibrutinib kontraindikován) idelalisib + rituximab.

Aktivní onemocnění bez delece del(17p)/ mutace p53 – léčba se řídí podle „fitness“ a mutačního stavu IGHV: ► U pacientů v dobrém klinickém stavu bez komorbidit umožňujícím strategii „go go“ – s mutací IGHV fludarabin + cyklofosfamid + rituximab (FCR) (u pacientů starších 65 let bendamustin + rituximab (BR)) nebo ibrutinib nebo venetoklax + obinutuzumab, – bez mutace IGHV ibrutinib nebo FCR (u pacientů starších 65 let BR) nebo venetoklax + obinutuzumab. ► U pacientů s komorbiditami, u kterých je třeba opatrnější přístup „slow go“ – s mutací IGHV venetoklax + obinutuzumab nebo chlorambucil + obinutuzumab nebo ibrutinib/acalabrutinib, – bez mutace IGHV venetoklax + obinutuzumab nebo ibrutinib/acalabrutinib nebo chlorambucil + obinutuzumab.

Prof. Hallek zároveň zdůraznil, že při volbě léčby v každém z uvedených scénářů je (a do budoucna o to více bude) klíčové zvážit a prodiskutovat s pacientem volbu dlouhodobé kontinuální léčby oproti terapii s fixní délkou (6–12 měsíců), nedostatek přesvědčivých důkazů o rozdílech mezi terapeutickými možnostmi, pokud jde o celkovou dobu přežití i specifické nežádoucí účinky jednotlivých léků. Například riziko myelosuprese, infekce a sekundárních malignit u chemoimunoterapie, riziko kardiotoxicity, krvácení a autoimunitních onemocnění u ibrutinibu, možnost syndromu nádorového rozpadu u venetoklaxu s obinutuzumabem či průjem a oportunní infekce u idelalisibu. Názor samotného pacienta a jeho preference musejí být podle prof. Halleka nedílnou součástí rozhodnutí, kudy se bude léčba ubírat a k jakému cíli bude směřovat.

Cílů přibývá, přesnost zásahů se zvyšuje

Ještě na přelomu tisíciletí šlo v léčbě CLL především o mírnění symptomů – k dispozici byla data ze studií s fludarabinem oproti chlorambucilu či s fludarabinem v monoterapii oproti kombinaci s cyklofosfamidem.

Na přelomu první a druhé dekády nového století se zejména s příchodem rituximabu cíl posunul směrem k lepšímu přežití. Aktuálně je metou dosažení lepších výsledků u více pacientů při současném snížením toxicity – a výhledově, snad již v této dekádě, se bude moci (alespoň u některých nemocných) uvažovat i o možném vyléčení. Alespoň je o tom přesvědčen prof. Frances Bosch z Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, Španělsko, jenž ve své přednášce shrnul zásadní milníky léčby CLL, které všechny spadají do časového období pouhých pěti posledních let.

V první linii léčby CLL: ► Studie CLL10 – režim BR byl překonán režimem FCR v délce doby přežití bez progrese onemocnění (PFS) (medián 41,7 vs. 55,2 měsíce; HR 1,643; p = 0,003). ► Studie RESONATE-2 – ibrutinib prokázal zlepšení PFS oproti chlorambucilu (medián nedosažen vs. 15 měsíců; HR 0,146). ► Studie ECOG-1912 – kombinace ibrutinibu + rituximabu zlepšila tříleté

PFS oproti FCR (89 vs. 71 %; HR 0,39; p < 0,0001). ► Studie CLL14 – venetoklax + obinutuzumab prodloužil PFS oproti obinu-

tuzumabu + chlorambucilu (medián nedosažen vs. 36,4 měsíce; HR 0,33; p < 0,0001). ► Studie ELEVATE TN – acalabrutinib ± obinutuzumab (A + O nebo A) zlepšil

PFS oproti obinutuzumabu + chlorambucilu (O + Clb) (medián pro A + O ani

A nedosažen vs. 22,6 měsíce; pro A + O vs. O + Clb HR 0,10; pro A vs. O + Clb HR 0,20; p < 0,0001 pro oba).

V léčbě relabující/refrakterní (R/R) CLL: ► Studie M12-175 – venetoklax v monoterapii naznačil slibné výsledky v přežití bez progrese (24měsíční PFS 59,5 %). ► Studie MURANO – venetoklax + rituximab prodloužil PFS oproti bendamustinu + rituximabu (medián 53,6 vs. 17 měsíců; HR 0,19; p < 0,001). ► Studie ASCEND – acalabrutinib prodloužil PFS oproti idelalisibu + rituximabu/bendamustinu + rituximabu (medián nedosažen vs. 16,8 měsíce;

HR 0,27; p < 0,0001).

Jak zdůraznil prof. Bosch, všechny cílené terapie jsou, jak vidno, superiorní oproti chemoimunoterapii, a to jak v první linii léčby CLL, tak u R/R CLL. U všech cílených terapií bylo zároveň dosaženo hlubší odpovědi bez nárůstu toxicity.

O slovo se razantně hlásí nové strategie Dr. Mary Ann Andersonová z Royal Melbourne Hospital & Walter and Eliza Hall Institute, Austrálie, navázala představením dalších molekul a jejich kombinací, které procházejí klinickým zkoušením.

Pozornost se upírá v první řadě k nové generaci inhibitorů Brutonovy kinázy (BTKi), které by měly nabídnout dlouhodobě udržitelnou kontrolu onemocnění, překonat předchozí získanou rezistenci vůči léčbě a díky vyšší specificitě a selektivitě výrazně omezit své působení v organizmu mimo zamýšlený cíl. V kombinaci je možno si od nich slibovat lepší účinnost, nižší toxicitu, dosažení hlubší odpovědi, a to vše při fixně dané době trvání léčby. Zkoušenými BTKi

nové generace jsou reverzibilní selektivní zanubrutinib i reverzibilní vysoce selektivní pirtobrutinib a experimentální molekula ARQ 531.

Zanubrutinib demonstroval ve studii fáze 1/2 AU-003 vysokou míru ORR u pacientů s CLL dosud nepředléčených – 100% míra dosažení ORR, z toho 23 % kompletních remisí/kompletních remisí s nekompletní odpovědí v kostní dřeni (CR/CRi) a 77 % částečných odpovědí/částečných odpovědí s lymfocytózou (PR/PR-L) a také u pacientů s R/R CLL (95% ORR, z toho 15 % CR/CRi a 80 % PR/PR-L). U dosud neléčených pacientů dosáhla míra 12měsíční PFS 95 % a 24měsíční PFS 95 %, u pacientů s R/R CLL se ve stejném pořadí jednalo o 97 % a 91 %.

Ve studii fáze 3 SEQUOIA v první linii léčby CLL/lymfomu z malých lymfocytů (SLL) s del(17p) činila míra dosažení ORR se zanubrutinibem 94,5 %, z toho 2,8 % CR, 0,9 % CRi, 87,5 % PR a 3,7 % PR-L. Po dvanácti měsících bylo bez progrese 94,5 % a po osmnácti měsících 88,6 % léčených pacientů.

Zanubritinib se podle Dr. Andersonové jeví být dobře tolerovaný, bez nových bezpečnostních signálů, které by nebyly známy již z užívání ibrutinibu. Ve studii SEQUOIA byly nejčastějšími nežádoucími účinky stupně ≥ 3 (u ≥ 2 pacientů) neutropenie (9,2 %), pokles počtu neutrofilů (3,7 %) a pneumonie (3,7 %). Snížení dávky pro nežádoucí účinky vyžadovalo 5,5 % pacientů a pro nežádoucí účinky léčbu zanubrutinibem ukončilo 3,7 % pacientů.

Pirtobrutinib demonstroval ve studii fáze 1/2 BRUIN protinádorovou aktivitu u CLL rezistentní na stávající inhibitory Brutonovy kinázy (ze 170 zařazených pacientů jich předchozí léčbu BTKi ukončilo 98 pro progresi onemocnění a 48 kvůli toxicitě). Dosažená míra ORR byla 63 % v celé kohortě, 67 % u pacientů s předchozí rezistencí vůči BTKi, 52 % u pacientů s předchozí intolerancí BTKi, 71 % v subpopulaci s mutací BTK C481 a 66 % s BTK wild-type. Nežádoucími účinky stupně 3–4 byly jen neutropenie (5 %) a únava (1 %). Pro nežádoucí účinky ukončilo léčbu pirtobrutinibem pouze 1 % pacientů.

Druhým typem zkoušených strategií, kterým se Dr. Andersonová věnovala, jsou kombinace. Selektivní inhibitor antiapoptotického proteinu BCL-2 venetoklax s ibrutinibem ve studii CAPTIVATE dokázal v kohortě s minimální reziduální nemocí (MRD) ji eradikovat, nejlepší dosažená odpověď v periferní krvi, resp. kostní dřeni byla < 10–4 (75 %, resp. 72 %) a 10–4–10–3 (12 %, resp. 16 %). Medián doby sledování od randomizace byl 31,3 měsíce, míra dosažení 30měsíční PFS činila 95,3 %. Nežádoucí účinky se obecně vyskytovaly v prvních šesti měsících podávání venetoklaxu s ibrutinibem, přičemž nežádoucí účinky stupně ≥ 3 nebyly frekventní a nejčastěji šlo o neutropenie, hypertenzi a infekce.

Výsledky u R/R CLL může zlepšit i přidání anti-CD20 monoklonální protilátky ublituximabu k ibrutinibu, jak ukázala studie fáze 3 GENUINE. Kombinace oproti ibrutinibu samotnému zlepšila signifikantně míru dosažení ORR (83 vs. 65 %), zejména CR (17 vs. 3 %). Signifikantně vyšší bylo i dosažení negativní MRD (42 vs. 6 %). To se odrazilo i ve statisticky významném prodloužení PFS (medián nedosažen vs. 35,9 měsíce; HR 0,46; p = 0,016), medián doby sledování činil 41,6 měsíce. Výskyt nežádoucích účinků stupně 3–4 nebyl vysoký, nejčastěji se jednalo o neutropenii (19/59), průjem (10/59), febrilní neutropenii a fibrilaci síní (shodně 9/59).

Od dvojkombinací, které se ukazují být bezpečné, vede podle Dr. Andersonové logická cesta k úvahám o trojkombinacích a o jejich aditivním účinku. Ve studii fáze 2 byl zkoušen ibrutinib + venetoklax + obinutuzumab v první linii léčby CLL i u R/R CLL. Výsledkem je vysoká míra dosažení ORR (84 % u nepředléčených a 88 % u již léčených) i negativity MRD (56 % a 44 %). Výskyt nežádoucích účinků (neutropenie, trombocytopenie, hypertenze) byl podle očekávání v důsledku trojkombinace o něco vyšší, ale nebyly zachyceny žádné nové bezpečnostní signály.

Ve studii fáze 2 CLL2-GiVE se stejnou triple kombinací ibrutinib + venetoklax + obinutuzumab pacienti v první linii léčby CLL dosáhli v 58,5 % CR/CRi, z nich 95,8 %, resp. 87,5 % bez přítomnosti MRD v periferní krvi, resp. kostní dřeni. Pro nežádoucí účinky vyžadovalo snížení dávky 5,2 % pacientů, přerušení léčby 14 % a léčbu ukončilo 0,5 % pacientů s trojkombinací.

Ve studii fáze 2 vedl acalabrutinib + venetoklax + obinutuzumab k vysoké míře odpovědí u dosud nepředléčených pacientů s CLL. Po 16 cyklech (venetoklax byl přidán po čtvrtém cyklu) dosáhli v 44 % CR/CRi a 56 % PR/PR-L. Bez MRD v kostní dřeni bylo první den 16. cyklu 76,5 % léčených.

Zanubrutinib + venetoklax + obinutuzumab ve studii fáze 2 BOVen u dosud neléčených pacientů s CLL vedl v 54,5 % k dosažení CR/CRi a v 45,5 % PR. Míra negativní MRD v čase narůstala, nejlepší dosažená MRD byla 91,9 % v periferní krvi a 89,2 % v kostní dřeni.

Na obzoru je i využití buněčné genové terapie prostřednictvím CAR-T buněk, jak ukázala studie TRANSCEND u pacientů s R/R CLL předléčených ibrutinibem. Nejlepší dosažené odpovědi 45,5 % CR/CRi a 36 % PR/nPR, negativita MRD v periferní krvi 75 % a v kostní dřeni 65 %. „Možností nové léčby je dost, možná až více než dost, což s sebou nese otázky, jak je vzájemně kombinovat a jaké správné pořadí zvolit v zájmu dosažení co nejlepších výsledků pro pacienta,“ uzavřela svůj přehled Dr. Andersonová.

Podle čeho řídit léčbu po cílené terapii

Úvah o sekvencích léčby CLL se na závěr sympozia ujal Dr. Anthony Mato z Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA. „V první linii jsou důkazy o účinnosti cílené léčby CLL bez chemoterapie pro ibrutinib v monoterapii ze studie RESONATE-2 a pro kombinace ibrutinbu s venetoklaxem ze studie ILLUMINATE, venetoklaxu s obinutuzumabem ze studie CLL14 a acalabrutinibu s obinutuzumabem, anebo bez něj ze studie ELEVATE-TN,“ uvedl Dr. Mato a pokračoval: „Naopak zatím není jasné, zda z terapie založené na nových lécích v první linii skutečně profitují i pacienti s CLL s mutací IGHV. Neexistuje ani žádné přímé srovnání mezi ibrutinibem, venetoklaxem a acalabrutinibem. Na své vyhodnocení v současnosti také čekají některé studie s obinutuzumabem + chlorambucilem nebo s chemoimunoterapií jako komparátory.“

Předsedající prof. Hallek v této souvislosti již dříve připomněl, že poměrně zásadní otázka zní, kterým způsobem je možno hned na začátku účinněji zastavit klonální evoluci CLL – tedy zda je lepší mít jednu silnou kombinaci, která „podřízne“ celý kmen, nebo samostatné léky, které „odřezávají“ jednotlivé větve, tedy mutace. Mnohé by mohly napovědět výsledky multicentrické randomizované prospektivní otevřené studie fáze 3 CLL17, která porovná BTKi (např. ibrutinib) v monoterapii oproti kombinaci venetoklaxu + obinutuzumabu s fixní délkou terapie a oproti kombinaci BTKi (např. ibrutinibu) + venetoklaxu u pacientů s dosud neléčenou CLL. Studie CLL17 byla zahájena letos v březnu, výsledky by odhadem měly být k dispozici v březnu 2027.

Jak u CLL vybrat co nejlepší prvoliniový režim bez chemoterapie? „Všechna data doporučují u nepředléčených pacientů upřednostnit, pokud je to možné, BTKi nebo venetoklax před inhibitory PI3K,“ připomněl Dr. Mato. Ale čím začít, když – jak už bylo řečeno – nejsou důkazy z přímého srovnání ibrutinibu s venetoklaxem?

Pro BTKi jako první volbu (v kombinaci s anti-CD20, nebo bez) existují dlouhodobá účinnostní data v první linii i u R/R CLL a v její prospěch hovoří i pohodlí