Hlubší ponor do problematiky RRMM

terapie a není důvod jim ji nenabídnout, jakmile pro ni budou vhodnými kandidáty. T buňky získané od pacientů na počátku jejich terapeutického kontinua navíc generují účinnější produkt CAR-T než buňky od pacientů se silně předléčenou RRMM.

Adekvátní výběr pacientů a použití terapie CAR-T buňkami dříve v průběhu onemocnění může pozitivně ovlivnit dlouhodobé výsledky u pacientů s MM.

Bude však třeba ještě dalšího výzkumu pro lepší porozumění základním mechanizmům expanze, vytrvalosti a aktivace buněk CAR-T, pro lepší vyladění jejich perzistence, a tím i pro optimalizaci samotného výrobního procesu CAR-T.

Všechny terapeutické přístupy u MM se budou zaměřovat především na vyšší účinnost v míře dosažení léčebných odpovědí a jejich delší udržení – a tím i na jejich správné kombinace a optimální pořadí.

Redakce kongresového zpravodajství

MNOHOČETNÝ MYELOM

Problematika vybraných obtížně léčitelných populací s relabujícím nebo vůči léčbě refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM) a také měnící se pohled na význam dosažení stadia nedetekovatelné minimální reziduální nemoci – to byla hlavní témata satelitního sympozia společnosti Sanofi.

Prof. Kwee Yongová z University College London, Velká Británie, předznamenala, kterým subpopulacím obtížně léčitelných pacientů s RRMM je třeba věnovat zvláštní pozornost. V první řadě nemocným refrakterním vůči lenalidomidu – a v kontextu předchozí expozice tomuto léku také pacientům s renální insuficiencí, starším a křehkým nemocným a pacientům s vysokým cytogenetickým rizikem.

Pacienti refrakterní vůči lenalidomidu

Jak připomněla prof. Yongová, většina pacientů je v časných liniích léčby dříve či později exponována lenalidomidu. Široké užívání terapeutických režimů založených na jeho bázi a podávaných do progrese onemocnění znamená i zvyšující se podíl pacientů, kteří se stanou vůči lenalidomidu refrakterními.

V retrospektivní studii (Alonso R et al., Blood Advances 2020) byl mezi 139 pacienty, kteří užívali lenalidomid jako udržovací terapii v první linii léčby, medián jejího trvání 21 měsíců a 25 % užívalo lenalidomid déle než 31 měsíců.

Prof. Yongová zdůraznila, že pacienti refrakterní vůči lenalidomidu mají horší prognózu a současná medicína jim toho z hlediska další prognózy mnoho dluží. Citovala z prezentace Jhaveriho M et al. přednesené v programu kongresu EHA 2016, podle níž pacienti refrakterní vůči lenalidomidu mají po prvním relapsu obecně kratší dobu přežití bez progrese onemocnění oproti těm, kteří na léčbu lenalidomidem dále odpovídají (medián 7,5 vs. 19,4 měsíce).

Na základě recentních společných doporučení Evropské hematologické asociace a Evropské společnosti klinické onkologie (EHA/ESMO 2021) i Mezinárodní myelomové pracovní skupiny (IMGW 2021) a s podporou důkazů z klinických studií prof. Yongová zrekapitulovala, že pro pacienty po relapsu, kteří jsou refrakterní vůči lenalidomidu, jsou v další léčbě nejvhodnější režimy: ► Na bázi pomalidomidu: – PVd (pomalidomid + bortezomib + dexametazon): ve studii OPTIMISMM v subpopulaci pacientů refrakterních vůči lenalidomidu (len-refrakterních) po 1–2 předchozích liniích léčby RRMM (medián dvě linie) dosáhl medián přežití bez příznaků onemocnění (PFS) pro PVd vs. Vd 9,5 vs. 5,6 měsíce (HR 0,65), – Isa-Pd (isatuximab + pomalidomid + dexametazon): ve studii ICARIA v subpopulaci len-refrakterních pacientů po 2–11 (v rameni Isa-Pd), resp. 2–10 (v rameni Pd) předchozích liniích léčby (medián tři linie) dosáhl medián

PFS (Isa-Pd vs. Pd) 11,4 vs. 5,6 měsíce (HR 0,59). ► Na bázi inhibitorů proteazomu: – Dara-Kd (daratumumab + karfilzomib + dexametazon): ve studii CANDOR v subpopulaci len-refrakterních pacientů po 1–3 předchozích liniích léčby medián PFS (Dara-Kd vs. Kd) nebyl dosažen vs. 11,1 měsíce (HR 0,50), – Isa-Kd (isatuximab + karfilzomib + dexametazon): ve studii IKEMA v subpopulaci len-refrakterních pacientů po 1–4 předchozích liniích léčby (medián dvě linie) střední délka PFS (Isa-Kd vs. Kd) nebyla dosažena vs. 15,7 měsíce (HR 0,60).

Pacienti s poškozením funkce ledvin

Renální insuficience je častou komplikací mnohočetného myelomu (MM), již v době diagnózy bývá přítomna až u 50 % pacientů a je spojena s horším přežitím. Prof. Yongová uvedla, že podle publikace Chena X et al. v Journal of Clinical Laboratory Analysis 2020 činí medián doby celkového přežití (OS) u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (NDMM) u pacientů s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) < 40 ml/min/1,73 m2 jen 17 měsíců, zatímco při eGFR ≥ 40 ml/min/1,73 m2 51 měsíců.

Je tedy žádoucí dosáhnout při léčbě MM také renální odpovědi (ve smyslu reverze poškození funkce ledvin), která je spojena s lepšími výsledky přežití. Prof. Yongová na základě již jednou zmíněné publikace Chena X et al. uvedla, že z pacientů s NDMM s těžkým renálním selháním v čase diagnózy (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) měli ti, kteří nedosáhli renální odpovědi, horší výsledky přežití oproti pacientům s renální odpovědí (medián OS 18 vs. 27 měsíců; p = 0,03). Pro srovnání – u nemocných bez těžkého renálního selhání v čase diagnózy MM byl medián OS 51 měsíců.

Prof. Yongová na základě důkazů shrnula, že pacienti s RRMM s renální insuficiencí mohou po selhání lenalidomidu profitovat z režimů:

► Na bázi pomalidomidu: – PVd: ve studii OPTIMISMM pacienti s clearance kreatininu (CrCl) < 60 ml/min. zaznamenali první zlepšení renálních funkcí (PVd vs. Vd) v mediánu 3,1 vs. 3,6 týdne (p = 0,859). ► Na bázi monolkonálních protilátek proti CD38: – Isa-Pd: ve studii ICARIA pacienti s renální insufi ciencí dosáhli (Isa-Pd vs.

Pd) mediánu doby do renální odpovědi 3,4 vs. 7,3 týdne. Kompletní renální odpovědi (zlepšení eGFR z výchozích < 50 ml/min/1,73 m2 na ≥ 60 ml/min/1,73 m2 při ≥ 1 kontrole) dosáhlo 71,9 vs. 38,1 % pacientů, trvalé renální odpovědi (trvající ≥ 60 dnů) 31,3 vs. 19 % pacientů, – Isa-Kd: ve studii IKEMA pacienti s renální insufi ciencí dosáhli (Isa-Kd vs. Kd) mediánu doby do renální odpovědi 4,4 vs. 13,9 týdne. Kompletní renální odpovědi dosáhlo 52 vs. 30,8 % pacientů a trvalé renální odpovědi 32 vs. 7,7 % pacientů.

U obou posledně jmenovaných režimů s isatuximabem (Isa-Pd a Isa-Kd) vyzdvihla prof. Yongová obzvláště fakt, že trvalé renální odpovědi dosáhne více než 30 % pacientů s RRMM a poškozením ledvin, což je pro jejich další prognózu mimořádně významné.

Starší a křehcí pacienti

Predominantně MM postihuje starší osoby, jako medián věku při stanovení diagnózy je uváděno 69 let. S věkem se zvyšuje riziko orgánových dysfunkcí, přibývá komorbidit a pacienti jsou obecně křehčí. To ovlivňuje jak výběr a dostupnost léčby, tak její výsledky, protože s věkem naopak klesá míra celkového přežití, odolnost vůči toxicitě spojené s léčbou, způsobilost k některým tripletům standardní léčby, klesá celkový funkční status pacientů – a navíc nebývá starší věková skupina dostatečně zastoupena v klinických studiích a kvůli podléčenosti neprofi tuje dostatečně z moderních terapií.

Věk koreluje s horším přežíváním MM. V roce 2020 porovnali Jones A et al. ve svém článku v European Journal of Haematology výsledky dosažené u pacientů s NDMM podle věku (15–64 let, 65–74 let a 75–90 let). Rok přežívalo (v uvedených skupinách a v daném pořadí) 89,5 %, resp. 83 %, resp. 67,9 % pacientů. Míra pětiletého přežití činila 64,7 %, resp. 48,1 %, resp. 30,6 % a po deseti letech žilo už jen 42,2 %, resp. 24,6 %, resp. 13,1 % pacientů.

V další práci, kterou citovala prof. Yongová (Engelhardt M et al., Haematologica 2017), zase délka přežití MM korelovala s hodnocením křehkosti pacientů podle revidovaného Myeloma Comorbidity Index (R-MCI). Při hodnotě 0–3 („fi t“) nebyl medián OS dosažen, při hodnotě 4–6 činil 5,9 roku a při hodnotě 7–9 („frail“) 0,8 roku.

Křehcí a starší pacienti mohou podle prof. Yongové profi tovat z režimů obsahujících anti-CD38 monoklonální protilátky, a to i díky jejich příznivějšímu bezpečnostnímu profi lu: ► Dara-Vd (daratumumab + bortezomib + dexametazon): ve studii CASTOR pacienti ≥ 75 let dosáhli mediánu PFS (Dara-Vd vs. Vd) 17,9 vs. 8,1 měsíce (HR 0,26), ► Isa-Pd: ve studii ICARIA pacienti ≥ 75 let dosáhli mediánu PFS (Isa-Pd vs. Pd) 11,4 vs. 4,5 měsíce (HR 0,48) a pacienti hodnocení jako křehcí (na základě věku, modifi kovaného Charlsonova indexu komorbidit a výkonnostního stavu ECOG) mediánu PFS 9 vs. 4,5 měsíce (HR 0,81), ► Isa-Kd: ve studii IKEMA u pacientů ≥ 70 let (Isa-Kd vs. Kd) medián PFS nebyl dosažen vs. 16,2 měsíce (HR 0,36).

Pacienti s vysokým cytogenetickým rizikem

Oproti nemocným s RRMM se standardním rizikem mají horší přežívání. Podle prof. Yongové komplikují odlišné defi nice vysokého rizika používané v různých studiích možnost nepřímo porovnávat jednotlivé léčebné režimy podle výsledků. Nicméně uvedla, že pacientům s RRMM s vysoce rizikovou cytogenetikou mohou být ku prospěchu triplet režimy obsahující pomalidomid, karfi lzomib a anti-CD38 monoklonální protilátky: ► PVd: ve studii OPTIMISMM u pacien tů s del(17p), t(4;14) anebo t(14;16) medián

PFS (PVd vs. Vd) 14,7 vs. 9,9 měsíce (HR 0,39), ► Isa-Pd: ve studii ICARIA u pacientů s del(17p), t(4;14) anebo t(14;16) medián PFS (Isa-Pd vs. Pd) 7,5 vs. 3,7 měsíce (HR 0,66),

„Nedetekovatelná minimální reziduální nemoc má prokazatelný prognostický význam. Všichni pacienti, kteří jí v metaanalýze dosáhli, měli vždy delší přežití bez progrese onemocnění i celkové přežití.“

► Dara-Kd (daratumumab + karfi lzomib + dexametazon): ve studii CANDOR u pacientů s del(17p), t(4;14) anebo t(14;16) medián PFS nebyl dosažen ani v jednom rameni (HR 0,70), ► Isa-Kd: ve studii IKEMA u pacientů s del(17p), t(4;14) anebo t(14;16) medián

PFS nebyl dosažen ani v jednom rameni (HR 0,72).

Prof Yongová zdůraznila, že podle recentních dat se ukazuje, že pro pacienty s MM znamená špatnou prognózu také aberace gain1q21. Její nositele bylo možno najít i ve studiích ICARIA a IKEMA a prof. Yongová zrekapitulovala, co je o výsledcích léčby těchto pacientů zatím známo: ► Isa-Pd: ve studii ICARIA u pacientů s gain1q21 medián PFS (Isa-Pd vs. Pd) 11,2 vs. 4,6 měsíce (HR 0,50), ► Isa-Kd: ve studii IKEMA u pacientů s gain1q21 medián PFS (Isa-Kd vs. Kd) nebyl dosažen ani v jednom rameni (HR 0,46).

Do ještě větší hloubky – záleží u RRMM na negativní MRD?

Minimální reziduální nemoc (MRD) je charakterizována nízkou hladinou maligních buněk perzistujících i po kompletní odpovědi na léčbu MM, konstatoval v úvodu druhé tematické části sympozia prof. Philippe Moreau z Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, Francie. Připomněl, že u NDMM se počet myelomových buněk pohybuje v řádu 1 × 1010, po dosažení kompletní odpovědi (CR) 1 × 107 a striktní kompletní odpovědi (sCR) 1 × 106, u minimální reziduální nemoci se jedná řádově o 1 × 105 a u nedekovatelné, resp. negativní MRD (MRD–) o 1 × 101 buněk. Prof. Moreau vyslovil domněnku, že MRD–, která není detekovatelná užívanými konvenčními metodami, může být důležitým spojovníkem mezi hloubkou odpovědi a dlouhodobými výsledky léčby.

Vedle současných technologií, jako jsou imunohistochemie, fl uorescenční hybridizace in situ, elektroforéza proteinů či polymerázová řetězová reakce (PCR) vstupují do hodnocení MRD nové technologie. Prof. Moreau se zmínil alespoň o některých z nich, např. o sekvenování nové generace (NGS), které kvantifi kuje a srovnává různé typy klonů v jednom vzorku, přičemž limit pro kvantifi kaci je < 1 × 10–6. Dále o průtokové cytometrii nové generace (NGF), která diferencuje normální a abnormální plazmatické buňky a limit pro kvantifi kaci má < 5 × 10–6. Další metodou je celotělový PET-CT/MR scan, který rozliší buněčnou tkáň od nekrotické a detekuje fokální léze o průměru ≥ 5 mm.

Mezi všemi novými technologiemi se jeví být slibnou hmotnostní spektrometrie (MS), minimálně invazivní metoda kvantifi kující intaktní Ig v séru, s limitem pro detekci 0,01 g/l, což se odráží, jak uvedl prof. Moreau, i ve stanovisku vydaném IMWG (International Myeloma Working Group). Zatímco detekce MRD založená na vyšetření vzorků kostní dřeně vyžaduje invazivní přístup a dostupnost vysoce expertních laboratoří, MS má schopnost poskytnout výsledky z periferní krve.

Klinický význam MRD–

Na míře senzitivity metody užité pro hodnocení MRD podle prof. Moreaua záleží. Z publikace Munshiho NC et al. v Blood Advances 2020 vyplývá, že zlepšení PFS i OS úzce souvisí s tím, jak nízko byl práh senzitivity položen, a to statisticky významně (p < 0,001 pro všechny dále uvedené výsledky). Při hodnocení PFS měli pacienti s MRD– oproti těm s přítomnou MRD (MRD+) relativní riziko progrese onemocnění nebo smrti o 62 % nižší při citlivosti detekční metody 10–4 , o 69 % nižší při 10–5 a o 78 % při 10–6. Pro OS bylo relativní riziko sníženo o 50 % při 10–4, o 61 % při 10–5 a o 74 % při 10–6 .

Ze stejné publikace pochází i metaanalýza prognostické hodnoty MRD–. Všichni pacienti, kteří jí dosáhli (bez ohledu na to, jaká metoda měření – průtotoková cytometrie, NGF, NGS či PCR – byla použita), měli vždy lepší výsledky PFS i OS.

Analýza dat ze studií s autologní transplantací kmenových buněk u pacientů s NDMM léčených VRd (Perrot A et al., Blood 2018) ukázala, že pacienti s MRD– na začátku udržovací léčby (hranice senzitivity 10–6, hodnoceno pomocí NGS) měli delší dobu PFS (medián nedosažen) oproti těm s MRD+ (medián 29 měsíců). Rovněž po 12 měsících udržovací léčby měli pacienti s MRD– lepší PFS (medián nedosažen) oproti těm s MRD+ (medián 20 měsíců). Oba výsledky byly statisticky významné (p = 0,001 pro oba).

Prognostická hodnota MRD–

Prognostický význam MRD– pro lepší výsledky PFS i OS byl potvrzen napříč různými stadii nemoci (Munshi NC et al., Blood Advances 2020). Relativní riziko progrese onemocnění nebo smrti bylo při dosažení MRD– sníženo o 67 %/68 % (pacienti s NDMM způsobilí/nezpůsobilí k transplantaci kmenových buněk), resp. o 66 % (pacienti s RRMM). V ukazateli OS bylo relativní riziko úmrtí ze všech příčin sníženo (ve stejném pořadí) o 50 %/60 %, resp. o 72 %.

Prof. Moreau dále zdůraznil, že status MRD je lepším indikátorem výsledků léčby než tradiční hodnocení léčebné odpovědi. V poolované analýze tří studií PETHEMA/GEM s pacienty s NDMM (Lahuerta JJ et al., Journal of Clinical Oncology 2017) překonalo dosažení MRD– (hranice senzitivity od 10–4 do 10–5) prognostickou hodnotu CR pro dosažení lepší PFS (medián 63 vs. 27 měsíců; p < 0,001) i OS (medián nedosažen vs. 59 měsíců; p < 0,001).

MRD– je klinicky relevantní také u pacientů se standardním i vysokým cytogenetickým rizikem. Ve studii PETHEMA/ GEM2012MENOS65 s VRd a transplantací kmenových buněk (Goicoechea I et al., Blood 2021) dosáhlo tříletého PFS 97 % pacientů s vysoce rizikovou cytogenetikou a MRD– (hranice senzitivity 10–6 , hodnoceno NGF), 91 % se standardní cytogenetikou a MRD–, ale jen 60 % se standardní cytogenetikou a s MRD+ a 37 % s vysoce rizikovou cytogenetikou a s MRD+ (p < 0,0001). „To znamená, že dosažení nedetekovatelné MRD překonalo i obecně špatnou prognózu přežívání pacientů s vysoce rizikovou cytogenetikou,“ zdůraznil prof. Moreau.

Status MRD může být užit i jako vodítko pro rozhodování o léčbě. V retrospektivní analýze (Martinez Lopez J et al., prezentace v programu ASH 2020) rozhodnutí změnit léčbu na základě MRD (hranice senzitivity 10–5 až 10–6) u 58 z 373 pacientů (16 %) prodloužilo PFS (p = 0,006).

MRD– ve výsledcích klinických studií u RRRM…

Prof. Moreau zrekapituloval, ve kterých studiích byl status MRD sledován a jak se odrazil na dosažených výsledcích: ► ICARIA (Isa-Pd vs. Pd): MRD– (hranice senzitivity 10–5, hodnoceno NGS) byla potvrzena u 5,2 % pacientů v rameni Isa-Pd a vedla k prodloužení PFS oproti MRD+ (medián nedosažen vs. 15,2 měsíce). ► APOLLO (Dara-Pd vs. Pd): MRD– (hodnoceno NGS) dosáhlo signifi kantně 4,3násobně více pacientů v rameni s Dara-Pd vs. Pd (9 vs. 2 %; p = 0,0102). ► POLLUX (Dara-Rd vs. Rd): dosažení

MRD– (hranice senzitivity 10–5, hodnoceno NGS) v rameni s Dara-RD prodloužilo PFS. Setrvalá MRD– byla spojena s lepším PFS oproti pacientům, kteří sice dosáhli MRD–, ale neudrželi ji dlouhodobě. ► CASTOR (Dara-Vd vs. Vd): dosažení

MRD– (hranice senzitivity 10–5, hodnoceno NGS) v rameni s Dara-Vd prodloužilo PFS. Setrvalá MRD– byla spojena s lepším PFS oproti pacientům, kteří sice dosáhli MRD–, ale neudrželi ji dlouhodobě. ► IKEMA (Isa-Kd vs. Kd) – MRD– dosáhl více než dvojnásobek pacientů v rameni s Isa-Kd oproti Kd (29,6 vs. 13 %).

V obou ramenech bylo PFS delší u pacientů, kteří dosáhli MRD–. ► CANDOR (Dara-Kd vs. Kd) – pacienti léčení Dara-Kd dosáhli po dvanácti měsících ve vyšší míře MRD– CR než s Kd. U pacientů s MRD– CR bylo dosaženo hlubší odpovědi s Dara-Kd oproti Kd. ► KarMMa (ide-cel) – u těžce předléčené populace s RRMM (medián šest předchozích linií) dosáhlo více pacientů s ide-cel MRD– (hranice senzitivity 10–5 , hodnoceno NGS; 26 % ze všech 128 léčených a 79 % ze 42, kteří dosáhli CR). ► CARTITUDE-1 (cilta-cel) – u těžce předléčené populace s RRMM (medián šest předchozích linií) dosáhlo více pacientů s cilta-cel MRD– (mezi 57 hodnotitelnými pacienty celkem 93 %

MRD–, 57,9 % MRD– a sCR, 86 % MRD–a ≥ VGPR, mezi všemi léčenými pacienty 54,6 % MRD–, 34 % MRD– a sCR, 50,5 % MRD– a ≥ VGPR).

… a ve studiích budoucích

Prof. Moreau zdůraznil, že mezi klinickými studiemi existuje značná heterogenita v použitých metodách detekce MRD a hranicích jejich senzitivity, což ztěžuje následnou interpretaci dat. Proto byl zvlášť ustanovenou výzkumnou skupinou vypracován konsenzus ohledně harmonizace způsobu, jakým bude MRD – do budoucna obligatorní parametr ve všech studiích léčby NDMM i RRMM – měřena a vykazována.

Hematologové by se tak měli u zveřejňovaných výsledků pravidelně dozvídat to, jaká metoda hodnocení MRD byla použita a jaký má práh citlivosti (povinně < 10–5, a pokud to bude možné, uvádět i výsledky získané při citlivosti 10–6). MRD bude uváděna v rámci celé populace podle léčebného záměru (intention-to-treat), a to jak samostatně bez ohledu na tradiční kategorie léčebné odpovědi, tak jako MRD– CR. Hodnocení MRD ve studiích by se mělo provádět při každém odběru kostní dřeně a poté pravidelně po dobu trvání CR.

Podle prof. Moreaua by tak měly být zodpovězeny i některé dosud nevyřešené otázky. Například zda by pacienti měli být léčeni na základě symptomatického relapsu nebo relapsu MRD, zda je MRD–vhodným léčebným cílem pro všechny pacienty s RRMM a zda je použitelná i jako surogátní cíl v klinických studiích u RRMM. Jasno dosud není ani v tom, nakolik mají na MRD vliv různé fenotypy buněčných klonů či jak by měla být MRD–hodnocena po buněčné terapii CAR-T.

K LÉČBĚ RELABUJÍCÍHO A REFRAKTERNÍHO MNOHOČETNÉHO MYELOMU DOSAHUJTE LEPŠÍCH VÝSLEDKŮ U VYŠŠÍHO POČTU PACIENTŮ*

Indikace

Přípravek SARCLISA je v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem (MM), kteří absolvovali alespoň dvě předchozí terapie, včetně léčby lenalidomidem a inhibitorem proteazomu a u nichž došlo k progresi onemocnění během poslední terapie.

Ilustrační fota

* SARCLISA je léčivý přípravek, anti-CD38, který ve studii fáze III ICARIA-MM prokázal výrazně vyšší účinnost PFS (11,53 měsíce při použití léčivého přípravku SARCLISA + Pd v porovnání s 6,47 měsíce při použití samotného Pd). Konzistentní přínos v jednotlivých podskupinách a zlepšení ORR (60,4 % při použití léčivého přípravku SARCLISA + Pd v porovnání s 35,3 % při použití samotného Pd) byly také prokázány v široké a rozmanité populaci pacientů.1, 2

Zkrácená informace o přípravku Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Název přípravku: SARCLISA 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok Léčivá látka: Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje isatuximabum 20 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje isatuximabum 100 mg v 5 ml koncentrátu (100 mg/5 ml). Jedna injekční lahvička obsahuje isatuximabum 500 mg v 25 ml koncentrátu (500 mg/25 ml). Indikace: Přípravek SARCLISA je v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem (MM), kteří absolvovali alespoň dvě předchozí terapie, včetně léčby lenalidomidem a inhibitorem proteazomu a u nichž došlo k progresi onemocnění během poslední terapie. Dávkování a způsob podání: Přípravek SARCLISA musí být podáván zdravotnickým pracovníkem na pracovišti, kde je k dispozici vybavení pro resuscitaci. Před infuzí přípravku SARCLISA je nutné použít premedikaci paracetamolem, H2 antagonisty nebo inhibitory protonové pumpy, difenhydraminem nebo ekvivalentem; dexamethason se používá jak k premedikaci, tak i k léčbě myelomu (uvedeno v SPC), aby se snížilo riziko a závažnost reakcí na infuzi. Doporučená premedikace musí být podána 15-60 minut před začátkem infuze přípravku SARCLISA. U pacientů, u kterých nedošlo k reakci na infuzi po prvních 4 podáních přípravku SARCLISA, je možné přehodnotit potřebu další premedikace. Ke zmírnění rizika neutropenie je třeba zvážit využití faktorů stimulujících kolonie (např. G-CSF).V případě neutropenie 4. stupně musí být podávání přípravku SARCLISA odloženo, dokud se počet neutrofilů nezvýší alespoň na hodnotu 1,0 x 109/l. Doporučená dávka přípravku SARCLISA je 10 mg/kg tělesné hmotnosti, podaná formou intravenózní infuze v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (izatuximabový režim): v prvním cyklu se podává přípravek SARCLISA jednou týdně 1., 8., 15. a 22. den 28denního léčebného cyklu. V druhém a dalším cyklu se podává přípravek SARCLISA každé dva týdny 1. a 15. den. Každý léčebný cyklus se sestává z 28denního intervalu. Léčba se opakuje do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Další léčivé přípravky, které jsou podávány s přípravkem SARCLISA, jsou uvedeny v příslušném aktuálním souhrnu údajů o přípravku. Časový rozvrh podání musí být pečlivě dodržován. V případě vynechání plánované dávky přípravku SARCLISA podejte dávku co nejdříve a následně upravte plán léčby a dodržujte nový léčebný interval. Úprava dávky: Snížení dávky přípravku SARCLISA se nedoporučuje. Pokud se u pacienta vyskytne reakce na infuzi, je třeba upravit podávání přípravku, doporučené úpravy jsou uvedeny v SPC. Zvláštní populace: Starší pacienti: U starších pacientů není úprava dávkování doporučována. Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost přípravku SARCLISA u dětí do 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje. Porucha funkce ledvin: U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky doporučována: Porucha funkce jater: U pacientů s lehkou poruchou funkce jater se úprava dávky nedoporučuje. Údaje o pacientech se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater jsou omezené, ale neexistuje žádný důkaz, který by naznačoval, že je u těchto pacientů nutná úprava dávky. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Sledovatelnost: pro zlepšení sledovatelnosti biologických léčivých přípravků, má být jasně zaznamenán název a číslo šarže podávaného přípravku. Reakce na infuzi: U pacientů léčených přípravkem SARCLISA byly pozorovány reakce na infuzi, většinou lehké nebo středně těžké (38,2 %). U všech reakcí na infuzi došlo k nástupu během první infuze přípravku SARCLISA a u 98 % infuzí odezněly v tentýž den. Mezi nejčastější příznaky reakce na infuzi patřila dušnost, kašel, zimnice a nauzea. Mezi nejčastější závažné známky a příznaky patřila hypertenze a dyspnoe. Ke snížení rizika a závažnosti reakcí na infuzi mají být pacienti před infuzí přípravku SARCLISA premedikováni (viz SPC). Během celé infuze přípravku SARCLISA mají být často monitorovány vitální funkce. V případě potřeby je třeba přerušit infuzi přípravku SARCLISA a poskytnout příslušná lékařská a podpůrná opatření. V případě, že se příznaky nezlepší po přerušení infuze přípravku SARCLISA nebo dojde k jejich recidivě po počátečním zlepšení vhodnými léčivými přípravky nebo pokud vyžadují hospitalizaci nebo jsou život ohrožující, je třeba trvale ukončit léčbu přípravkem SARCLISA a zahájit odpovídající léčbu. Neutropenie: U pacientů léčených přípravkem SARCLISA byla pozorována neutropenie 3. až 4. stupně hlášená jako laboratorní abnormalita a neutropenická komplikace. Během léčby má být pravidelně monitorován kompletní krevní obraz. U pacientů s neutropenií je třeba sledovat známky infekce. Snížení dávky přípravku SARCLISA se nedoporučuje. Ke zmírnění rizika neutropenie je třeba zvážit oddálení dávky přípravku SARCLISA a použití faktorů stimulujících kolonie (např. G-CSF). Infekce: Během léčby přípravkem SARCLISA byl pozorován zvýšený výskyt infekcí, včetně infekcí ≥ 3. stupně. U pacientů léčených přípravkem SARCLISA je třeba pečlivě sledovat známky infekce a v případě potřeby je třeba zahájit odpovídající standardní terapii. Během léčby lze zvážit antibiotickou a antimykotická a antivirovou profylaxi. Další primární malignity: Ve studii ICARIA-MM byly hlášeny případy dalších primárních malignit (second primary malignancies, SPM) u pacientů léčených přípravkem SARCLISA a u pacienta léčeného pomadidomidem a dexamethasonem, Tyto případy zahrnovaly spinocelulární karcinom kůže. Po jeho resekci pacienti pokračovali v léčbě. Celková incidence SPM u všech pacientů exponovaných přípravku SARCLISA činí 3 %. Lékaři musí pacienty před léčbou a během ní pečlivě sledovat s ohledem na rozvoj dalších primárních malignit podle doporučených postupů Mezinárodní pracovní skupiny pro mnohočetný myelom (International Myeloma Working Group, IMWG) a zahájit léčbu, jak je uvedeno. Interference se sérologickým vyšetřením (nepřímý antiglobulinový test) Izatuximab se váže na glykoprotein CD38 na erytrocytech a může vést k falešně pozitivním výsledkům nepřímého antiglobulinového testu (nepřímého Coombsova testu). Pacienti léčení přípravkem SARCLISA mají před první infuzí podstoupit krevní testy pro stanovení krevní skupiny a screeningové vyšetření pro zamezení potencionálním problémům při transfuzi erytrocytů. Interference se stanovením kompletní odpovědi: Izatuximab je IgG kappa monoklonální protilátka, kterou lze detekovat jak elektroforézou sérových proteinů (SPE), tak i imunofixačními testy (IFE) používanými ke klinickému monitorování endogenního M-proteinu. Tato interference může mít vliv na přesnost stanovení kompletní odpovědi u některých pacientů s IgG kappa myelomovým proteinem. Interakce: Izatuximab nemá žádný vliv na farmakokinetiku pomalidomidu a naopak. Interference se sérologickým vyšetřením: Protein CD38 je exprimován na povrchu erytrocytů, proto může izatuximab (tj. anti-CD38 protilátka) interferovat se sérologickými testy krevních bank s potenciálně falešně pozitivními reakcemi v nepřímých antiglobulinových testech (nepřímých Coombsových testech), při (screeningových) testech k detekci protilátek, identifikačních panelech protilátek a křížových zkouškách ke stanovení protilátek proti lidským globulinům (AHG) u pacientů léčených izatuximabem. Interference lze zmírnit ošetřením erytrocytů dithiothreitolem (DTT), který narušuje vazbu izatuximabu, nebo pomocí jiných místně validovaných metod. Na ošetření DTT je citlivý i systém krevních skupin Kell, proto by po vyloučení nebo identifikaci aloprotilátek pomocí DTT ošetřených erytrocytů měly být dodány Kell-negativní jednotky. Interference s elektroforézou sérových proteinů a imunofixačními testy: Izatuximab může být detekován elektroforézou sérových proteinů (SPE) a imunofixačními testy (IFE) použitými k monitorování M-proteinu a mohl by interferovat s přesnou klasifikací odpovědi na základě kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro mnohočetný myelom (IMWG). Fertilita, těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku mají během léčby izatuximabem a po dobu 5 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci. Údaje o podávání izatuximabu těhotným ženám nejsou k dispozici. S izatuximabem nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily reprodukční toxicitu zvířat. Je známo, že monoklonální protilátky podtřídy IgG1 procházejí placentární bariérou po prvním trimestru těhotenství. Použití izatuximabu u těhotných žen se nedoporučuje. Není známo, zda je izatuximab vylučován do lidského mateřského mléka. Je známo, že lidské IgG jsou vylučovány do mateřského mléka během prvních několika dní po narození, a brzy poté jejich koncentrace klesá na nízkou úroveň; během tohoto krátkého období těsně po narození však riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Pro toto konkrétní období je nutné učinit rozhodnutí, zda je vhodnější přerušit kojení či ukončit / odložit léčbu izatuximabem, s ohledem na přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu. Poté může být izatuximab používán i během kojení, pokud je jeho použití klinicky nezbytné. K dispozici nejsou žádné údaje, ze kterých by bylo možné stanovit účinky izatuximabu na fertilitu mužů a žen. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: SARCLISA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky: Velmi časté: neutropenie, reakce na infuzi, pneumonie, infekce horních cest dýchacích, průjem, bronchitida, dyspnoe, febrilní neutropenie, nauzea, zvracení. Časté: snížená chut´ k jídlu, fibrilace síní, snížená tělesná hmotnost, dlaždicobuněčný karcinom kůže. Předávkování: Z klinických studií nejsou k dispozici žádné zkušenosti s předávkováním. V klinických studiích byl podáván intravenozně izatuximab až do 20 mg/kg. Pro případ předávkování přípravkem SARCLISA není známo žádné specifické antidotum. Zvláštní opatření pro uchovávání: Neotevřená injekční lahvička: Uchovávejte v chladničce (2°C-8°C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po otevření: Po otevření se léčivý přípravek musí ihned naředit a použít pro infuzi. Při uchovávání v infuzním vaku není nutná žádná ochrana před světlem. Balení: 5 ml koncentrátu obsahujícího 100 mg izatuximabu v 6ml injekční lahvičce z bezbarvého skla třídy I uzavřené bromobutylovou zátkou potaženou ETFE (kopolymer ethylenu a tetrafluorethylenu). Injekční lahvičky jsou opatřeny zalisovaným hliníkovým uzávěrem s šedým odtrhovacím (flip-off) víčkem. Plnící objem byl stanoven tak, aby umožňoval odebrání objemu 5 ml (tj. 5,4 ml). Velikost balení je jedna nebo tři injekční lahvičky. 25 ml koncentrátu obsahujícího 500 mg izatuximabu v 30ml injekční lahvičce z bezbarvého skla třídy I uzavřené bromobutylovou zátkou potaženou ETFE (kopolymer ethylenu a tetrafluorethylenu). Injekční lahvičky jsou opatřeny hliníkovým uzávěrem s modrým odtrhovacím (flip-off) víčkem. Plnící objem byl stanoven tak, aby umožňoval odebrání objemu 25 ml (tj. 26 ml). Velikost balení je jedna injekční lahvička. Registrační čísla: EU/1/20/1435/001-003. Držitel rozhodnutí o registraci: sanofi-aventis groupe, 54 rue La Boétie,75008 Paris, Francie. Datum poslední revize textu: 30. 5. 2020. Přípravek je vydáván na lékařský předpis a není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Léčivý přípravek SARCLISA není dostupný na trhu v České republice. Před použitím přípravku se seznamte s úplnou informací o přípravku. Další informace jsou k dispozici na adrese: sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/176 a, 160 00 Praha 6, tel.: 233 086 111, fax: 233 086 222, nebo na www.sanofi.cz.