Povolávací rozkaz pro imunitní systém

MNOHOČETNÝ MYELOM

Progresivní imunitní dysfunkce a snížený imunitní dohled jsou charakteristickými znaky patogeneze mnohočetného myelomu (MM) a podílejí se na progresi onemocnění. Strategie využívající imunitní odpovědi se proto stávají základem léčby od první linie po konečné stadium onemocnění a zásadně se podílejí na dosahování lepších výsledků léčby MM.

Dr. Paula Rodriguez-Oterová z Clínica Universidad de Navarra, Španělsko, v úvodu satelitního sympozia podpořeného společností BMS připomněla společná Doporučení EHA-ESMO pro první linii léčby MM. ► Pacienti, kteří jsou kandidáty autologní transplantace kmenových buněk (ASCT): – indukce, preferenčně bortezomib + lenalidomid + dexametazon (VRd) nebo daratumumab + bortezomib + talidomid + dexametazon (D-VTd), – pokud není tato první volba dostupná, pak bortezomib + talidomid + dexametazon (VTd) nebo bortezomib + cyklofosfamid + dexametazon (VCd), – poté melfalan následovaný ASCT a – lenalidomid v udržovací léčbě. ► Pacienti, kteří nejsou vhodní pro ASCT: – metodou volby jsou daratumumab + lenalidomid + dexametazon (D-Rd), daratumumab + bortezomib + melfalan + prednizon (D-VMP) nebo VRd, – pokud není tato volba dostupná, pak bortezomib + melfalan + prednizon (VMP) nebo lenalidomid + dexametazon (Rd).

Jak z přehledu vyplývá, jsou monoklonální protilátky proti CD-38, který je overexprimován na povrchu nádorových buněk a slouží jako cíl pro aktivovaci imunitní reakce buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách, novým standardem prvoliniové léčby pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (NDMM) vhodných k transplantaci.

Ve studii CASSIOPEIA bylo přidání monoklonální protilátky proti CD-38 daratumabu k VTd (D-VTd) superiorní oproti VTd, míra 18měsíčního přežití bez progrese onemocnění dosáhla 92,7 vs. 84,6 %; HR 0,47; p < 0,0001). Prospěch z D-VTd byl konzistentní napříč všemi podskupinami pacientů s výjimkou těch s vysoce rizikovou cytogenetikou a ve stadiu onemocnění podle mezinárodního skórovacího systému (ISS) III.

Ve studii GRIFFIN prodloužilo přidání daratumabu k VRd (D-VRd) PFS oproti VRd (24měsíční PFS 95,8 vs. 89,8 %), vyšší byla míra dosažení celkových léčebných odpovědí (ORR), ≥ velmi dobrých částečných odpovědí (VGPR) a ≥ kompletních remisí (CR).

Dr. Rodriguez-Oterová dále uvedla, že anti-CD38 monoklonální protilátky ukázaly velmi slibné výsledky i v první linii léčby pacientů s NDMM nevhodných k transplantaci.

Ve studii ALCYONE prodloužilo přidání daratumumabu k VMP (D-VMP) oproti VMP PFS (medián 36,4 vs. 19,3 měsíce; HR 0,42; p < 0,0001). Míra dosažení ORR byla 90,9 vs. 73,9 % (p < 0,0001), z toho ≥ CR 46 vs. 25 % a ≥ VGPR 73 vs. 50 %.

Ve studii MAIA prodloužilo přidání daratumumabu k Rd (D-Rd) oproti Rd PFS (míra 48měsíční PFS 60 vs. 38 %; HR 0,54; p < 0,0001). Míra dosažení ORR byla 93 vs. 82 % (p < 0,0001), z toho ≥ CR 51 vs. 30 % a ≥ VGPR 81 vs. 57 %. Míra dosažení negativní minimální reziduální nemoci (MRDneg) 28,8 vs. 9,2 %.

Double trouble, triple trouble…

Výběr léčby druhé linie po relapsu závisí jak na charakteristikách pacienta a jeho onemocnění, tak na tom, jakým lékům byl v první linii exponován a zda k nim byl senzitivní, nebo byl vůči nim refrakterní.

Pokud tedy pacient s relapsem MM nebyl dosud léčen lenalidomidem (nebo mu již byl exponován, ale nebyl vůči němu refrakterní) a zároveň nebyl dosud léčen daratumumabem (nebo mu již byl exponován, ale nebyl vůči němu refrakterní), je poté volbou režim D-Rd. Dr. Rodriguez-Oterová připomněla ze studií dosaženou 93%míru ORR v dané klinické situaci, 57% MRDneg a medián PFS 44,5 měsíce. Pokud byl takový pacient v minulosti refrakterní vůči daratumumabu, pak by měla následovat volba režimu KRd (ve studiích míra dosažení ORR 87 %, z toho CR 32 %, a mediánu PFS 26,3 měsíce).

Naopak v situaci, kdy byl pacient v minulosti refrakterní vůči lenalidomidu, ale nikoli vůči daratumumabu (nebo mu dosud nebyl exponován), se v další linii nabízejí daratumumab + bortezomib + dexametazon (D-Vd), daratumumab + karfilzomib + dexametazon (KdD), isatuximab + karfilzomib + dexametazon (Isa-Kd) nebo daratumumab + pomalidomid + dexametazon (D-Pd).

Na dokreslení Dr. Rodriguez-Oterová zrekapitulovala výsledky studií, o něž se uvedená doporučení opírají.

Ve studii CANDOR u pacientů s 1–3 předchozími liniemi léčby přidání daratumumabu ke Kd (KdD) oproti Kd signifikantně prodloužilo PFS (medián 28,6 vs. 15,2 měsíce; HR 0,59). Míra dosažení ORR 84 vs. 74 %, z toho CR 28 vs. 10 %, míra 12měsíční MRDneg (hranice 10–5) 12,5 vs. 1,3 %.

Ve studii IKEMA u pacientů s 1–3 předchozími liniemi léčby přidání isatuximabu ke Kd (Isa-KdD) oproti Kd signifikantně prodloužilo PFS (medián nedosažen vs. 19,15 měsíce; HR 0,531). Míra dosažení ORR 86,6 vs. 82,9 %, z toho však CR 39,7 vs. 27,6 %, míra MRDneg 29,6 vs. 13 %.

Ve studii APOLLO u pacientů s mediánem dvou předchozích linií léčby přidání daratumumabu k Pd (D-Pd) oproti Pd signifikantně prodloužilo PFS (medián 12,4 vs. 6,9 měsíce; HR 0,63). Míra dosažení ORR 69 vs. 46 %, z toho ≥ CR 35 vs. 4 %, míra MRDneg 9 vs. 2 %.

Konečně je tu situace, kdy byl pacient v minulosti refrakterní k lenalidomidu i daratumumabu, v tom případě lze užít karfilzomib + dexametazon (Kd), pomalidomid + bortezomib + dexametazon (PVd) nebo selinexor + bortezomib + dexametazon (SVd).

Ve třetí a vyšší linii se podle přehledu poskytnutého Dr. Rodriguez-Oterovou možnosti odvíjejí opět od toho, vůči kterým lékům byl pacient v předchozích liniích refrakterní.

Ve studii ICARIA-MM byli zařazeni pacienti s RRMM léčení třemi předchozí-

mi liniemi (medián), refrakterní vůči lenalidomidu a také double refrakterní k imunomodulačním lékům (IMiDs) a inhibitorům proteazomu (PIs). Přidání isatuximabu k Pd (Isa-Pd) oproti Pd signifikantně prodloužilo PFS (medián 11,5 vs. 6,47 měsíce; HR 0,596; p = 0,001). Míra dosažení ORR 60,4 vs. 35,3 %, z toho ≥ VGPR 31,8 vs. 8,5 %.

Ve studii ELOQUENT byli zařazeni pacienti s ≥ 2 předchozími režimy s IMiDs a PIs refrakterní vůči jednomu z nich či double refrakterní. Přidání elotuzumabu k Pd (E-Pd) oproti Pd signifikantně prodloužilo PFS (medián 10,3 vs. 4,7 měsíce; HR 0,54; p = 0,0078). Míra dosažení ORR 53 vs. 26 %, z toho ≥ VGPR 20 vs. 9 %.

Dr. Rodriguez-Oterová zdůraznila, že s tím, jak přibývá nových možností léčby po relapsu MM, přibývá i pacientů double, triple, quad i penta refrakterních. Jak ukázala studie MAMMOTH, obecně mají velmi špatnou prognózu (medián OS pacientů, kteří nebyli triple refrakterní 11,2 vs. 9,2 měsíce pro triple a quad refrakterní a 5,6 měsíce pro penta refrakterní). Tito pacienti, jak zdůraznila Dr. Rodriguez-Oterová, reprezentují zcela novou populaci nemocných s relabujícím/refrakterním MM (RRMM). Omezené možnosti léčby po relapsu u pacientů exponovaných třem třídám léků poukazují na opravdu urgentní a dosud nenaplněné potřeby této populace pacientů, pro které je třeba hledat nové cíle působení léčby, např. prostřednictvím selektivní inhibice XPO1 selinexorem či s využitím konjugátu monoklonální protilátky proti B cell maturation antigenu (BCMA) s cytostatikem, jako je tomu např. u belantamabu mafoditinu.

CELMoD jako nová třída léků založených na modulaci cereblonu

Pro další zlepšení výsledků a potenciální vyléčení vyššího podílu pacientů s MM je zapotřebí identifikovat nové cíle a podle nich vyvíjet léky s novým mechanizmem působení. Prof. Paul G. Richardson z Dana-Farber Cancer Institute, Boston, USA, se ve své prezentaci zaměřil na mechanizmus, kterým buňky odstraňují poškozené či přebytečné proteiny. Je založen na ubikvitin-proteazomovém systému. Cílový protein určený k eliminaci je označen krátkým peptidem ubikvitinem, o specificitu jeho rozpoznání se stará enzym E3, tzv. ubikvitin ligáza. Poté je takto „označkovaný“ protein transportován do proteazomu, kde podléhá degradaci. Lenalidomid a další IMiDs se vážou na protein cereblon, který je substrátovým adaptérem ubikvitin ligázy.

Iberdomid je perorálně podávaná malá molekula, která působí jako modulátor komplexu E3 ubikvitinové ligázy obsahující cereblon (CELMoD). V kombinaci s PIs nebo anti-CD38 monoklonálními protilátkami má výrazné synergické tumoricidní a imunostimulační účinky. Iberdomid stimuluje buněčnou imunitu a je aktivní i v buněčných liniích myelomu rezistentních vůči lenalidomidu a pomalidomidu. Jak zdůraznil prof. Richardson, vývoj iberdomidu byl mimořádně rychlý, první informace byly prezentovány v průběhu kongresu ASCO 2019 – a letos během EHA již byla ze studie fáze 1/2 CC-220-MM-001 oznámena účinnostní a bezpečnostní data z aktivně léčených kohort E–G (dříve zveřejněné výsledky z kohort A–D se týkaly ověření samotného konceptu léčby a dávkování).

Pro seznámení se s nimi však musíme na chvíli opustit satelitní sympozium a nahlédnout přímo do jedné z hlavních programových sekcí kongresu EHA. Právě zde Dr. Sagar Lonial z Emory University, USA, prezentoval aktualizované výsledky ze studie fáze 1/2 CC-220-MM-001, konkrétně z kohorty E s iberdomidem + daratumumabem + dexametazonem (IberDd) a z kohorty F s iberdomidem + bortezomibem + dexametazonem (IberVd). Poprvé byla představena i data z kohorty G s iberdomidem + karfilzomibem + dexametazonem (IberKd).

Ve studii byli zařazeni pacienti s RRMM po ≥ 2 předchozích liniích (v kohortách IberDd a IberKd) a ≥ 1 předchozí linii (kohorta IberVd) obsahujících lenalidomid nebo pomalidomid a PI. Všichni progredovali ≤ 60 dní od poslední léčby MM.

V kohortě IberDd dosáhla míra ORR 45,9 % (17/37 pacientů), z toho jeden pacient striktní kompletní remise (sCR), dva pacienti CR, šest pacientů VGPR a osm pacientů PR. Míra dosaženého klinického prospěchu (CBR) tak činila 54,1 % a dosažená míra kontroly onemocnění (DCR) byla 89,2 %. Mediánu doby trvání odpovědi nebylo dosaženo, odpověď stále trvala u 14/17 respondérů, medián doby do nástupu odpovědi byl 4,1 týdne.

V kohortě IberVd dosáhla ORR 56 % (14/25 pacientů, z toho jeden CR, šest VGPR a sedm PR), míra CBR byla 64 % a DCR 88 %. Medián doby trvání odpovědi 35,7 týdne, odpověď pokračovala u 7/14 respondérů.

Odpovědi v kohortách IberDd a IberVd byly pozorovány i u pacientů v minulosti refrakterních vůči daratumumabu i bortezomibu.

V kohortě IberKd dosáhla ORR 50 % (4/8 pacientů, z toho jeden sCR, dva VGPR a jeden PR), CBR 50 % a DCR 87,5 %. Medián doby trvání odpovědi nebyl dosažen, odpověď pokračovala u všech čtyř respondérů. Medián času do odpovědi 4,1 týdne.

Potud tedy nejčerstvější data ohledně iberdomidu prezentovaná v průběhu letošního kongresu EHA – a nyní zpět k satelitnímu sympoziu a prof. Richardsonovi, který připomněl, že prvním CELMoD užitým ve studii humánně byla experimentální molekula CC-92480, která se jeví být díky rychlosti degradace cílových proteinů optimálně konstruovanou pro léčbu RRMM. Má výrazné synergické účinky s PI i monoklonálními protilátkami, vykazuje silný imunomodulační účinek v kombinaci s dexametazonem a ukazuje slibnou aktivitu u buněčných linií refrakterních jak vůči pomalidomidu, tak triple refrakterních, stejně jako u extramedulárního onemocnění.

Jak závěrem zdůraznil prof. Richardson, iberdomid i CC-92480 mají příznivý bezpečnostní profil i u těžce předléčených pacientů s RRMM.

Další možnosti cílené imunitní stimulace u RRMM

Dr. Noopur Rajeová z Harvard Medical School, USA, zmínila v průběhu sympozia další možnosti imunitního působení na RRMM. Jednu z cest nabízejí IgG podobné bispecifické protilátky.

Validovaným cílem pro léčbu MM je B cell maturation antigen (BCMA) na plazmatických buňkách, který je na myelomových buňkách overexprimován. Má klíčovou roli při zrání a diferenciaci B buněk, při nadměrné expresi podporuje růst myelomových buněk a jejich přežití a má vliv na imunosupresi v mikroprostředí kostní dřeně. Nadměrná exprese a aktivace BCMA byla v preklinických modelech i v klinických studiích spojena s progresí MM. Zvýšená sérová koncentrace BCMA koreluje se závažností MM a s horším přežíváním pacientů.

Jak uvedla Dr. Rajeová, na bázi vazby k BCMA se zkoušejí různé konjugáty protilátky s cytostatikem, které obecně všechny vykazují účinnost v léčbě MM, např. již jmenovaný belantamab mafoditin (ORR ve studiích kolem 60 %, z toho CR kolem 14 %).

Druhým směrem výzkumu jsou bispecifické protilátky, např. CC-93269 – humanizovaná asymetrická 2 + 1 protilátka na bázi IgG, která se váže na BCMA myelomové buňky a prostřednictvím vazby k CD3 stimuluje T buňky. Na zvířecích modelech indukovala CC-93269 regresi myelomu a podpořila buněčnou smrt myelomových buněk v aspirátech z kostní dřeně. ORR až 89 %, z toho CR až 44 %.

Třetí cestou je využití CAR-T buněčné terapie. Pro autogenní produkty ide-cel a cilta-cel v současnosti činí míra ORR až 100 %, z toho CR až 75 %. Zároveň probíhají studie ALLO-715 a ALLO-647 s prvním použitím alogenní CAR-T buněčné terapie u pacientů s RRMM.

Jak v závěru zdůraznil prof. Xavier Leleu z Hôpital Claude Huriez, Lille, Francie, rizikoví pacienti profitují z CAR-T