Měnící se tvář léčby AML při nevhodnosti k intenzivní chemoterapii

AKUTNÍ MYELOIDNÍ LEUKEMIE

Akutní myeloidní leukemie (AML) je agresivní onemocnění, obvykle diagnostikované u starších pacientů, s omezenými možnostmi a nedostatečnými výsledky léčby. Nové léky sice postupně zlepšovaly přežití, ale u starších nemocných zůstávala prognóza i nadále špatná.

Prof. Adriano Venditti z Università di Roma Tor Vergata, Itálie, v úvodu sympozia podpořeného společností AbbVie připomněl, že incidence AML v USA v letech 2014–2018 byla nejvyšší ve věkové skupině 65–74 let (25,8 %) následované skupinou 75–84 let (22,9 %).

Podle srovnání, které publikovali Kantarjian et al. v letošním roce v Blood Cancer Journal, přežívalo v 70. letech minulého století pět let s diagnostikovanou AML jen 13 % pacientů mladších 60 let, v roce 2010 to bylo již 55 %. Ale u šedesátníků a starších výraznějšího pokroku učiněno nebylo – pětileté přežití 8 vs. 17 %.

Rozhodování o léčbě AML u starších nemocných je složité mj. pro nedostatečný konsenzus ve věci definice pacienta nezpůsobilého k intenzivní chemoterapii. Americká hematologická společnost ve svých doporučeních léčby nově diagnostikované AML z roku 2020 uvádí, že „… panel nemohl jasně definovat populaci pacientů nezpůsobilých („unfit“) pro intenzivní chemoterapii, bez ohledu na modely, které byly vytvořeny, aby takové určení umožnily.“

Prof. Venditti zrekapituloval, že v praxi se využívají různé modely, např. konsenzuální Ferrarova kritéria Italské hematologické společnosti, Italské společnosti pro experimentální hematologii a Italské skupiny pro transplantaci kostní dřeně (SIE-SIES-GITMO). Hodnotí se v nich vyšší věk (≥ 75 let), závažné orgánové komorbidity, aktivní infekce rezistentní vůči léčbě, snížená kognice a horší výkonnostní stav (ECOG PS ≥ 3).

Jinou možností je predikce časného úmrtí po intenzivní chemoterapii podle skóre mortality související s léčbou (TRM). Jak konstatoval prof. Venditti, Ferrarova kritéria jsou konkordantní se skóre TRM u většiny „fit“, ale nikoli „unfit“ pacientů.

Při úvahách o léčbě doporučil zvážit „klinickou“ a „biologickou“ způsobilost. Tedy na jedné straně vzít v úvahu charakteristiky pacienta (věk, výkonnostní stav, komorbidity) vypovídající o rizikovém TRM, na straně druhé pak zhodnotit charakteristiky onemocnění (cytogenetiku, molekulární aberace, minimální reziduální nemoc), ze kterých lze vyvodit pravděpodobnost indukce setrvalé remise při použití intenzivní chemoterapie.

Rodí se nové standardy péče

Prof. Christoph Röllig z Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technischen Universität Dresden, SRN, poté detailně představil čtyři molekuly, které mají ambici změnit klinickou praxi léčby AML u pacientů nezpůsobilých pro intenzivní chemoterapii, a prof. Daniel Pollyea z University of Colorado School of Medicine, USA, vzápětí ke každé doplnil i aktuální poznatky týkající se bezpečnosti.

INHIBICE BCL-2

Nadměrná exprese antiapoptotického proteinu B-cell lymphoma-2 (BCL-2) je klíčovým mechanizmem pro přežívání blastů a vznik chemorezistence. Pacienti s vysokou expresí BCL-2 mají horší přežívání. Silným selektivním inhibitorem BCL-2 je venetoklax, který svou vazbou vytěsní z domény BH3 proapoptotické proteiny a nastartuje proces programované buněčné smrti.

Dvojitě zaslepená randomizovaná studie fáze 3 VIALE-A zařadila 431 pacientů s dosud neléčenou AML nezpůsobilých k intenzivní chemoterapii. Byli randomizováni v poměru 2 : 1 k podávání venetoklaxu s azacitidinem, nebo azacitidinu samotného ve 28denních cyklech do progrese nebo přerušení léčby. Primárním cílem bylo celkové přežití a kompozitní kompletní remise (CR + CRi – kompletní remise a kompletní remise s nekompletním zotavením kostní dřeně).

Míra dosažení CR + CRi byla statisticky významně vyšší napříč všemi vyšetřovanými mutacemi ve prospěch venetoklaxu s azacitidinem oproti azacitidinu samotnému. V celé kohortě dosáhla 66,4 vs. 28,3 %, u pacientů s mutací IDH 1/2 75,4 vs. 10,7 %, s mutací FLT3 72,4 vs. 36,4 %, s mutací NPM1 66,7 vs. 23,5 % a s mutací TP53 55,3 vs. 0 %. Statisticky významný byl i rychlý nástup odpovědi, v celé studované populaci dosahovala míra CR + CRi již před zahájením druhého cyklu 43,4 vs. 7,6 %.

Střední doba sledování dosáhla 20,5 měsíce. Došlo ke zlepšení OS 14,7 vs. 9,6 měsíce (snížení relativního rizika o 34 %; p < 0,001).

Poolovaná analýza dat ze studie VIALE-A a z předchozí studie fáze 1b ukázala při léčbě venetoklaxem + azacitidinem významné zlepšení oproti azacitidinu samotnému především u pacientů s mutacemi IDH 1/2 (míra dosažení CR + CRi 78,5 vs. 10,7 %, medián OS 24,5 vs. 6,2 měsíce) a s mutacemi FLT3 (CR + CRi 70 vs. 36,4 %, medián OS 13,3 vs. 8,8 měsíce).

Nežádoucími hematologickými účinky stupně ≥ 3 (u > 2 pacientů) venetoklaxu s azacitidinem oproti azacitidinu samotnému ve studii VIALE-A byly trombocytopenie (45 vs. 38 %), neutropenie (42 vs. 28 %) a febrilní neutropenie (42 vs. 19 %), z ostatních pak pneumonie (20 vs. 25 %), hypokalemie (11 vs. 10 %) a diarea (5 vs. 3 %). Pro nežádoucí účinky léčbu ukončilo 24 vs. 20 % pacientů, 30denní mortalita byla 7 vs. 6 %.

Dvojitě zaslepená randomizovaná studie fáze 3 VIALE-C zařadila 211 pacientů s dosud neléčenou AML nezpůsobilých k intenzivní chemoterapii. Byli randomizováni v poměru 2 : 1 k přidání venetoklaxu k nízkodávkovanému cytarabinu, nebo k nízkodávkovanému cytarabinu samotnému, léčba probíhala do progrese nebo přerušení.

Bez ohledu na to, že primární cíl OS nedosáhl po 12 měsících statistické významnosti, byl klinicky významný (medián 7,2 vs. 4,1 měsíce) a po dalších 6 měsících dodatečného sledování i signifikantní (medián 8,4 vs. 4,1 měsíce; p = 0,04).

Nejčastějšími nežádoucími hematologickými účinky stupně ≥ 3 (u > 20 % pacientů) ve studii VIALE-C byly pro venetoklax + nízkodávkovaný cytarabin ve srovnání s nízkodávkovaným cytarabinem samotným neutropenie (46 vs. 16 %), trombocytopenie (45 vs. 37 %) a febrilní

neutropenie (32 vs. 29 %), z ostatních nauzea (42 vs. 31 %), hypokalemie (28 vs. 22 %) a diarea (28 vs. 16 %). Pro nežádoucí účinky léčbu ukončilo 25 vs. 24 % pacientů, 30denní mortalita byla 13 vs. 16 %.

Prof. Pollyea zdůraznil, že výskyt syndromu nádorového rozpadu byl v uvedených studiích s venetoklaxem velmi řídký – ve VIALE-A u 3 pacientů (1 %) potvrzen pouze laboratorně, u žádného klinicky, ve studii VIALE-C u 4 pacientů (3 %) laboratorně a u stejného počtu i klinicky. Riziku syndromu nádorového rozpadu předchází stupňování dávky venetoklaxu v prvním cyklu – 1. den 100 mg, 2. den 200 mg, 3. den 400 mg, 4.–28. den 400 mg při kombinaci s azacitidinem anebo 600 mg při kombinaci s nízkodávkovaným cytarabinem. Před zahájením podávání venetoklaxu, před každou změnou dávky, 6–8 hodin po každé změně dávky a 34 hodin po dosažení cílové dávky je doporučeno měřit a v případě potřeby upravit biochemické parametry krve. K dalším preventivním opatřením syndromu nádorového rozpadu patří dostatečná hydratace perorálně/intravenózně a léčba hyperurikemie.

Prof. Pollyea rovněž připomněl, že současné užívání se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A zvyšuje expozici venetoklaxu, a může tak násobit i riziko syndromu nádorového rozpadu i dalších toxicit. Pro podávání venetoklaxu s inhibitory CYP3A je třeba dodržet nižší dávkování podle SPC. Prof. Pollyea zdůraznil, že při redukci dávky venetoklaxu není třeba se bát o účinnost léčby – výsledky celkového přežití ve studiích byly podobné při užívání venetoklaxu bez inhibitorů CYP3A (medián 15,2 měsíce), se středně silnými (medián 12,3 měsíce) i silnými inhibitory CYP3A (medián 12,2 měsíce).

INHIBICE DRÁHY HEDGEHOG

Pro udržení populace leukemických kmenových buněk (LSC) je mj. vyžadována signalizace transdukční dráhy Hedgehog (Hh). Glasdegib je jejím inhibitorem prostřednictvím svého navázání se na SMO transmembránový protein.

V otevřené randomizované studii fáze 2 BRGIHT AML 1003 byl zkoušen glasdegib + nízkodávkovaný cytarabin (n = 78) oproti nízkodávkovanému cytarabinu samotnému (n = 38) u pacientů s AML nezpůsobilých k intenzivní chemoterapii. Míra dosažení kompletní remise byla obecně vyšší ve prospěch přidání glasdegibu – jak v celé kohortě pacientů (19,2 vs. 2,6 %), tak u pacientů s nově vzniklou AML (18,4 vs. 5,6 %) nebo se sekundární AML (20 vs. 0 %), s dobrým/středním cytogenetickým rizikem (22,4 vs. 0 %) i se špatným cytogenetickým rizikem (13,8 vs. 5,9 %). Medián doby trvání remise byl 302 vs. 91 měsíců. Zlepšilo se i celkové přežití (medián OS 8,3 vs. 4,3 měsíce, snížení relativního rizika o 50 %).

Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3–4 (u > 2 pacientů) byly anemie (41,7 %), febrilní neutropenie (35,7 %) a trombocytopenie (31 %). Pro nežádoucí účinky ukončilo kombinační léčbu ve srovnání se samotným nízkodávkovaným cytarabinem 35,7 vs. 46,3 % pacientů. 30denní mortalita byla 6 vs. 12,2 % a 60denní mortalita 11,9 vs. 31,7 %.

Zvláštní management ve smyslu snižování dávek při léčbě glasdegibem vyžaduje elevace kreatininkinázy (s postižením, nebo bez postižení ledvin) a prodloužení intervalu QT.

INHIBICE FLT3mut

Mutace FMS-podobné tyrozinkinázy 3 (FLT3) má za následek přežití a proliferaci blastů. Bývá přítomna v podobě interní tandemové duplikace (FLT3-ITD) u cca 25 % pacientů s AML nebo jako mutace v tyrozinkinázové doméně (FLT3-TKD) u dalších 5–10 % pacientů.

Gilteritinib inhibuje signalizaci a proliferaci zprostředkovanou receptorem FLT3 a AXL a navozuje apoptózu v leukemických buňkách exprimujících FLT3-ITD. Před podáváním tedy musí být u pacientů s relabující nebo refrakterní AML potvrzena validovaným testem mutace FLT3.

V randomizované klinické studii fáze 3 ADMIRAL zlepšil gilteritinib v porovnání se záchrannou chemoterapií celkové přežití pacientů s relabující/refrakterní FLT3mut AML (medián 9,3 vs. 5,6 měsíce; snížení relativního rizika o 36 %; p < 0,001).

Ve studii ADMIRAL byly u gilteritinibu nejčastějšími (u ≥ 10 % pacientů) nežádoucími účinky stupně ≥ 3 febrilní neutropenie (45,9 %), anemie (40,7 %) a trombocytopenie (22,8 %). Kvůli nežádoucím účinkům léčbu ukončilo 11 % pacientů. 30denní mortalita činila 2 % (v rameni se záchrannou chemoterapií 10,2 %) a 60denní mortalita 7,7 % (s chemoterapií 19 %).

Doporučení EMA a FDA hovoří o některých nežádoucích účincích vyžadujících specifický management. Při prodloužení intervalu QT je doporučeno přerušit léčbu, snížit dávku gilteritinibu a po vyřešení problému pokračovat s nižší dávkou. Podobné doporučení platí i pro výskyt pankreatitidy.

Pokud se během léčby gilteritinibem vyskytne diferenciační syndrom, je klíčové včas rozpoznat symptomy (horečka, vyrážka, retence tekutin a edémy, leukocytóza), zahájit podávání kortikosteroidů a monitoring hemodynamiky, přerušit podávání gilteritinibu při těžkých projevech a příznacích trvajících > 48 hod. a pokračovat v původní dávce, jakmile nežádoucí účinek dosáhne stupně ≤ 2.

Vyskytnout se může i syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) – i zde je důležité včas rozpoznat příznaky (bolest hlavy, zmatenost, poruchy vidění či neurologické poruchy, změněný stav vědomí) a léčbu gilteritinibem ukončit.

INHIBICE IDH1mut A IDH2mut

Mutované enzymy IDH1 a IDH2 vytvářejí vysoké hladiny D-2-hydroxyglutarátu (D-2-HG), které přispívají k růstu nádorových buněk. Předpokládá se, že blokování účinku mutovaných IDH 1/2 sníží tvorbu D-2-HG, a tím bude dosaženo vyšší míry kontroly onemocnění. Aktivitu mutovaných forem enzymu IDH1 blokuje ivosidenib, v případě mutace IDH2 enasidenib.

Ivosidenib v monoterapii ve studii fáze 1 (Roboz GJ et al., Blood 2020) s 33 pacienty s nově diagnostikovanou IDH1mut AML navodil ve 30,3 % kompletní remisi (CR) a ve 12,1 % kompletní remisi s částečným hematologickým zotavením (CR/CRh). Mediánu doby trvání odpovědi nebylo dosaženo. Medián doby celkového přežití (OS) dosáhl 12,6 měsíce.

Ivosidenib s azacitidinem ve studii s 23 pacienty s nově diagnostikovanou IDH1mut AML (DiNardo CD et al., Journal of Clinical Oncology 2021) navodil v 60,9 % CR a v 8,7 % CR/CRh. Mediánu doby trvání odpovědi nebylo dosaženo stejně jako mediánu OS.

Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně ≥ 3 (u > 2 pacientů) ivosidenibu v monoterapii byly trombocytopenie (60,9 %), anemie (43,5 %) a febrilní neutropenie (43,5 %). V kombinaci s azacitidinem nežádoucí účinky stupně ≥ 3 trombocytopenie (15 %), únava (12 %) a anemie (12 %). 30denní mortalita byla 0 (0 %), 60denní mortalita 1 (4 %).

Enasidenib v monoterapii ve studii fáze 1/2 (Pollyea DA et al., Leukemia 2019) s 39 pacienty s nově diagnostikovanou IDH2mut AML navodil CR v 18 % a CRi/CRp (kompletní remisi s nekompletním hematologickým zotavením a nekompletním zotavením krevních destiček) ve 3 %. Medián délky trvání odpovědi nedosažen. Medián OS s enasidenibem činil 11,3 měsíce.

Nejčastějšími nežádoucími účinky enasedinibu stupně ≥ 3 byly v monoterapii hyperbilirubinemie (13 %), anemie (13 %) a diferenciační syndrom (10 %). 30denní mortalita činila 8 %, 60denní mortalita 13 %.

Enasidenib v kombinaci s azacitidinem (n = 68) oproti azacitidinu samotnému (n = 33) ve studii fáze 1b/2 (DiNardo CD et al., sdělení kongresu EHA 2020) u pacientů s nově diagnostikovanou IDH2mut