T ERAPIE V HEMATOLOGII
3
AKUTNÍ MYELOIDNÍ LEUKEMIE
Měnící se tvář léčby AML při nevhodnosti k intenzivní chemoterapii Akutní myeloidní leukemie (AML) je agresivní onemocnění, obvykle diagnostikované u starších pacientů, s omezenými možnostmi a nedostatečnými výsledky léčby. Nové léky sice postupně zlepšovaly přežití, ale u starších nemocných zůstávala prognóza i nadále špatná. Prof. Adriano Venditti z Università di Roma Tor Vergata, Itálie, v úvodu sympozia podpořeného společností AbbVie připomněl, že incidence AML v USA v letech 2014–2018 byla nejvyšší ve věkové skupině 65–74 let (25,8 %) následované skupinou 75–84 let (22,9 %). Podle srovnání, které publikovali Kantarjian et al. v letošním roce v Blood Cancer Journal, přežívalo v 70. letech minulého století pět let s diagnostikovanou AML jen 13 % pacientů mladších 60 let, v roce 2010 to bylo již 55 %. Ale u šedesátníků a starších výraznějšího pokroku učiněno nebylo – pětileté přežití 8 vs. 17 %. Rozhodování o léčbě AML u starších nemocných je složité mj. pro nedostatečný konsenzus ve věci definice pacienta nezpůsobilého k intenzivní chemoterapii. Americká hematologická společnost ve svých doporučeních léčby nově diagnostikované AML z roku 2020 uvádí, že „… panel nemohl jasně definovat populaci pacientů nezpůsobilých („unfit“) pro intenzivní chemoterapii, bez ohledu na modely, které byly vytvořeny, aby takové určení umožnily.“ Prof. Venditti zrekapituloval, že v praxi se využívají různé modely, např. konsenzuální Ferrarova kritéria Italské hematologické společnosti, Italské společnosti pro experimentální hematologii a Italské skupiny pro transplantaci kostní dřeně (SIE-SIES-GITMO). Hodnotí se v nich vyšší věk (≥ 75 let), závažné orgánové komorbidity, aktivní infekce rezistentní vůči léčbě, snížená kognice a horší výkonnostní stav (ECOG PS ≥ 3). Jinou možností je predikce časného úmrtí po intenzivní chemoterapii podle skóre mortality související s léčbou (TRM). Jak konstatoval prof. Venditti, Ferrarova kritéria jsou konkordantní se skóre TRM u většiny „fit“, ale nikoli „unfit“ pacientů. Při úvahách o léčbě doporučil zvážit „klinickou“ a „biologickou“ způsobilost. Tedy na jedné straně vzít v úvahu charakteristiky pacienta (věk, výkonnostní stav, komorbidity) vypovídající o rizikovém TRM, na straně druhé pak zhodno-
tit charakteristiky onemocnění (cytogenetiku, molekulární aberace, minimální reziduální nemoc), ze kterých lze vyvodit pravděpodobnost indukce setrvalé remise při použití intenzivní chemoterapie. Rodí se nové standardy péče Prof. Christoph Röllig z Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technischen Universität Dresden, SRN, poté detailně představil čtyři molekuly, které mají ambici změnit klinickou praxi léčby AML u pacientů nezpůsobilých pro intenzivní chemoterapii, a prof. Daniel Pollyea z University of Colorado School of Medicine, USA, vzápětí ke každé doplnil i aktuální poznatky týkající se bezpečnosti. INHIBICE BCL-2 Nadměrná exprese antiapoptotického proteinu B-cell lymphoma-2 (BCL-2) je klíčovým mechanizmem pro přežívání blastů a vznik chemorezistence. Pacienti s vysokou expresí BCL-2 mají horší přežívání. Silným selektivním inhibitorem BCL-2 je venetoklax, který svou vazbou vytěsní z domény BH3 proapoptotické proteiny a nastartuje proces programované buněčné smrti. Dvojitě zaslepená randomizovaná studie fáze 3 VIALE-A zařadila 431 pacientů s dosud neléčenou AML nezpůsobilých k intenzivní chemoterapii. Byli randomizováni v poměru 2 : 1 k podávání venetoklaxu s azacitidinem, nebo azacitidinu samotného ve 28denních cyklech do progrese nebo přerušení léčby. Primárním cílem bylo celkové přežití a kompozitní kompletní remise (CR + CRi – kompletní remise a kompletní remise s nekompletním zotavením kostní dřeně). Míra dosažení CR + CRi byla statisticky významně vyšší napříč všemi vyšetřovanými mutacemi ve prospěch venetoklaxu s azacitidinem oproti azacitidinu samotnému. V celé kohortě dosáhla 66,4 vs. 28,3 %, u pacientů s mutací IDH 1/2 75,4 vs. 10,7 %, s mutací FLT3 72,4 vs. 36,4 %, s mutací NPM1 66,7 vs. 23,5 % a s mutací TP53 55,3 vs. 0 %. Statisticky
významný byl i rychlý nástup odpovědi, v celé studované populaci dosahovala míra CR + CRi již před zahájením druhého cyklu 43,4 vs. 7,6 %. Střední doba sledování dosáhla 20,5 měsíce. Došlo ke zlepšení OS 14,7 vs. 9,6 měsíce (snížení relativního rizika o 34 %; p < 0,001). Poolovaná analýza dat ze studie VIALE-A a z předchozí studie fáze 1b ukázala při léčbě venetoklaxem + azacitidinem významné zlepšení oproti azacitidinu samotnému především u pacientů s mutacemi IDH 1/2 (míra dosažení CR + CRi 78,5 vs. 10,7 %, medián OS 24,5 vs. 6,2 měsíce) a s mutacemi FLT3 (CR + CRi 70 vs. 36,4 %, medián OS 13,3 vs. 8,8 měsíce). Nežádoucími hematologickými účinky stupně ≥ 3 (u > 2 pacientů) venetoklaxu s azacitidinem oproti azacitidinu samotnému ve studii VIALE-A byly trombocytopenie (45 vs. 38 %), neutropenie (42 vs. 28 %) a febrilní neutropenie (42 vs. 19 %), z ostatních pak pneumonie (20 vs. 25 %), hypokalemie (11 vs. 10 %) a diarea (5 vs. 3 %). Pro nežádoucí účinky léčbu ukončilo 24 vs. 20 % pacientů, 30denní mortalita byla 7 vs. 6 %. Dvojitě zaslepená randomizovaná studie fáze 3 VIALE-C zařadila 211 pacientů s dosud neléčenou AML nezpůsobilých k intenzivní chemoterapii. Byli randomizováni v poměru 2 : 1 k přidání venetoklaxu k nízkodávkovanému cytarabinu, nebo k nízkodávkovanému cytarabinu samotnému, léčba probíhala do progrese nebo přerušení. Bez ohledu na to, že primární cíl OS nedosáhl po 12 měsících statistické významnosti, byl klinicky významný (medián 7,2 vs. 4,1 měsíce) a po dalších 6 měsících dodatečného sledování i signifikantní (medián 8,4 vs. 4,1 měsíce; p = 0,04). Nejčastějšími nežádoucími hematologickými účinky stupně ≥ 3 (u > 20 % pacientů) ve studii VIALE-C byly pro venetoklax + nízkodávkovaný cytarabin ve srovnání s nízkodávkovaným cytarabinem samotným neutropenie (46 vs. 16 %), trombocytopenie (45 vs. 37 %) a febrilní
