Případy Sherlocka Holmese aneb vzácné, ale i ty ne až tak vzácné příčiny trombocytopenie

Do analýzy byly zahrnuty případy s nejméně dvěma měřitelnými časovými body. Data pod detekčním limitem byla zahrnuta metodou založenou na pravděpodobnosti. Prognostické markery byly podrobeny screeningu jako kovariáty pro vliv na klíčové parametry modelu na zásadě statistických a grafických hodnocení. Statistická inference na zdvojovací čas MRD a čas potřebný k dosažení hodnot MRD 10-2 byly odvozeny pro stratifikované podskupiny. Medián MRD na konci léčby byl významně nižší po léčbě Ven-Obi oproti Clb-Obi.

V rameni Ven-Obi se hodnoty MRD na konci léčby mezi pacienty s nízkým či vysokým rizikem z hlediska mutačního stavu IGHV a delece/mutace TP53 nelišily. Medián zdvojovacího času MRD byl při terapii Ven-Obi významně delší než při terapii Clb-Obi (84 vs. 67 dní). Také medián doby od ukončení léčby do zvýšení MRD na hodnoty 10-2 byl v režimu Ven-Obi vs. Clb-Obi významně delší (1225 vs. 227 dní). Na základě screeningu kovariátů 28 biologických a klinických charakteristik ukázal finální model významný vliv léčby Ven-Obi na dynamiku růstu MRD, vysokou míru MRD při zahájení léčby, vysoký mezinárodní prognostický index CLL, del(11q), vyšší zátěž nemocí, odpověď na léčbu a mutační stav IGHV. U pacientů s delecí/mutací TP53 byl také růst vyšší, ačkoli nebylo dosaženo statistické významnosti kvůli nízkému počtu pacientů. Po úpravě všech kovariátů v modelu zůstal vliv léčby Ven-Obi významný.

Kromě účinnější eradikace MRD v režimu Ven-Obi tyto výsledky dokazují, že MRD je efektivněji modulována léčbou cílenou na BCL-2 oproti chemoimunoterapii.

Redakce kongresového zpravodajství

TROMBOCYTOPENIE

Jak by se nejslavnější knižní detektiv všech dob se svou geniální dedukcí postavil k vyšetřování zapeklitých případů, na jejichž počátku stála manifestní trombocytopenie?

Diferenciální diagnostiku a následnou léčbu jako napínavou detektivku pohledem Sherlocka Holmese prezentovali – s maximální odborností, ale i s notnou dávkou hravosti a kreativity – přednášející satelitního sympozia pořádaného společností Sanofi.

Případ dvojích potíží

Prof. Hanna Rosenbaumová z Center for Consultant Medicine, Clalit Services, Nazaret, Izrael, nás přivádí na první „místo činu“. V ambulanci shledáváme 34letého muže, etnickým původem aškenázského Žida, s purpurou, krvácením do sítnice, splenomegalií a hepatomegalií. Z minulosti udává únavu, epizodické bolesti v koleni a hypertenzi.

Na místě se podařilo laboratorně zajistit následující stopy: anemie (hemoglobin 13,9 g/l) a trombocytopenie (krevní destičky 18 000/mm3), leukocyty v normě. Jaterní enzymy: alaninaminotransferáza (ALT) 63 U/l (referenční rozmezí 0–45 U/l), aspartátaminotransferáza (AST) 46 U/l (ref. 0–35 U/l). Testy krevní srážlivosti v normálních hodnotách. Sérologické vyšetření na hepatitidu negativní, imunoglobuliny v normě, stejně jako protilátky proti cytoplazmě neutrofilů (ANCA) a vyšetření komplementu C3 & C4.

V bioptickém vzorku kostní dřeně Gaucherovy buňky a vyšší počet megakaryocytů a jejich atypických forem s tvarovými odchylkami. Další indicií je lehká fibróza dřeně při barvení na retikulin.

Ke Gaucherově nemoci vedou i další stopy: deficit aktivity beta-glukocerebrosidázy 2,4 nmol/h/mg a přítomnost dalších biomarkerů, zejména podle prof. Rosenbaumové typicky velmi nízké hladina HDL cholesterolu. Genotypizací zjištěna složená heterozygozita N370S a 84GG (exkluzivní u aškenázských Židů).

Sherlock Holmes tedy (spolu s prof. Rosenbaumovou) musí řešit případ „double trouble“ – na jedné straně Gaucherova choroba (trombocytopenie v souvislosti s hypersplenismem a sníženou magakaryopoezou v infiltrované kostní dřeni), na straně druhé imunitní trombocytopenie.

V prvním kroku volí krátkodobé podávání kortikosteroidů s intravenózními imunoglobuliny (IVIG). Následuje enzymatická substituční terapie Gaucherovy nemoci – výsledkem je vymizení purpury, ale stále přetrvávají nízké hladiny krevních destiček (< 30 000/mm3), navíc dochází k rekurenci retinálního a slizničního krvácení.

Další volbou jsou tedy IVIG s dexametazonem následované čtyřmi dávkami rituximabu. Počty krevních destiček jsou však i nadále nízké.

Po šesti měsících je objem sleziny i jater nižší o 80 % oproti výchozímu stavu, destičky jsou stále nízké, projevuje se ekchymóza a purpura, dávka enzymatické substituční terapie je zdvojena a jsou přidány bisfosfonáty pro avaskulární nekrózu kyčelního kloubu

V této fázi přišel čas uvažovat o podávání agonistů trombopoetinového receptoru, které mimikují akci endogenního trombopoetinu, podporují růst a diferenciaci megakaryocytů a zvyšují produkci destiček. Zahájení léčby romiplostimem vedlo během tří týdnů ke zvýšení počtu destiček na 60 000/mm3, po dalších 12 týdnech se jejich počet normalizoval. Po dvou letech terapie romiplostimem zůstává počet destiček v normálním rozmezí a po šesti letech je pacient již jen na enzymatické substituční terapii – bez rekurence imunitní trombocytopenie.

Pro Sherlocka Holmese není nikdy pozdě Ve druhém „kriminálním případu“ figuruje jako první „poškozený“ (nikoli však jediný, jak záhy uvidíme) malý chlapec – pro přehlednost v budoucích vztazích mu říkejme Sourozenec 1. Prof. Andrea Pessio z Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, Itálie, předkládá jeho

rodinnou anamnézu: otec s von Wilebrandovou nemocí, matka s diagnostikovanou celiakií. U tety z otcovy strany syndrom antifosfolipidových protilátek (AAS), u dědečka z otcovy strany rovněž von Wilebrandova nemoc.

Sourozenec 1 má v osobní anamnéze frakturu klíční kosti při porodu, laryngomalacii a gastroezofageální refl ux. V 8 měsících života je Sourozenec 1 vyšetřen pro rinitidu, slzení, laryngeální stridor a dýchací obtíže, je bez horečky. Při vyšetření konstatována splenomegalie, hepatomegalie a erytém obličeje. Laboratorní vyšetření ukázalo leukocytózu, trombocytopenii, anemii a atypické monocyty, fetální hemoglobin (HbF) 9 %. V nátěru periferní krve anizopoikilocytóza a dysmyelopoeza, blasty 3 %.

Rutinní koagulační test vykazuje abnormální výsledky: INR 1,26 (ref. < 1,2), aktivovaný parciální tromboplastinový čas 1,38 (ref. 0,82–1,25), D-dimery 10 mg/l (ref. < 0,55), fi brinogen 90 mg/dl (ref. 150–400) a von Wilebrandův faktor 1,75 UI/ml (ref. 0,70–1,50).

Co si vybere Sherlock Holmes, aby se dostal na stopu příčině aktuálního stavu? Má vyšetřit vrozený defi cit srážecích faktorů, protilátky proti krevním destičkám, aspirát kostní dřeně, nebo nedělat zatím nic, čekat a sledovat, tedy zvolit přístup wait-and-watch?

Prof. Pessio a jeho kolegové z kliniky rozhodli za slavného detektiva a zvolil aspiraci kostní dřeně. Výsledkem vyšetření je hypercelulární kostní dřeň s 16 % monomorfních monocytů, známkami dysmyelopoezy a dyserytropoezy, absencí megakaryocytů, myeloidními progenitory 12 %, erytroidy 5 %, eozinofi ly 2 %, lymfocyty 29 % a přítomností blastů 2 %. In vitro konstatují hojný a spontánní růst granulo-makrofágových kolonií a absenci růstu erytroidních linií. Cytogenetická analýza neprokázala aberace 7., 8. a 21. chromozomu.

Získané stopy (splenomegalie, hepatomegalie, monocytóza, blasty < 20 % v kostní dřeni i periferní krvi a vyšší HbF s ohledem na věk) vedou hned k několika možným pachatelům – akutní lymfoblastické leukemii (ALL), akutní promyelocytární leukemii (APL), juvenilní myelomonocytární leukemii (JMML), ale také k infekci. Sherlock Holmes však potřebuje důkaz – a ten mu poskytne klasifi kace WHO pro diagnostiku JMML. Na základě počtu monocytů v periferní krvi, zastoupení blastů v periferní krvi a kostní dřeni, splenomegalie, počtu leukocytů, vyššího HbF vzhledem k věku a cirkulujícím myeloidním prekurzorům může detektiv ukázat prstem na nejpravděpodobnějšího viníka – diagnózu JMML.

Pro Sourozence 1 tedy byla zvolena podpůrná terapie s krevními transfuzemi a antibiotickou léčbou. Po měsíci následoval blastický zvrat, leukocyty 58 × 109/l, zahájeno podávání cytarabinu s 6-merkaptopurinem, dosaženo snížení leukocytů na 28,4 × 109/l.

Řešení případu se ocitá znovu na křižovatce – mělo by se pokračovat v podpůrné léčbě, nebo urychleně přistoupit k alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk, nebo zahájit podávání intravenózních globulinů, popř. chemo terapie?

Na scénu vstupuje vhodný dárce – Sourozenec 3 (ne, to není překlep v pořadí, brzy se objeví ještě jeden sourozenec, který dotyčného svým významem přeskočí…), je tedy možné provést transplantaci. Po čtyřech měsících dochází u příjemce (Sourozence 1) k relapsu, je potvrzena ztráta funkce štěpu. Následuje druhá transplantace, chronická reakce štěpu proti hostiteli je řešena perorálními glukokortikoidy, výsledkem je kompletní remise.

A nyní se začne celý případ zamotávat… Ve stejné době, kdy se u Sourozence 1 řešila první transplantace od Sourozence 3, jejich 4letý bratr (Sourozenec 2) byl hospitalizován pro splenomegalii, petechie a podlitiny. Rodinnou anamnézu již známe, v osobní anamnéze fi guruje bilaterální hypoakuzie, podkovovité ledviny, von Willebrandova nemoc a pylová alergie.

Laboratorní vyšetření odhalilo trombocytopenii a poruchu srážlivosti na podkladě von Wilebrandovy choroby. Vyšetření na protilátky proti destičkám bylo pozitivní, což tedy zatím ukazuje na autoimunitní trombocytopenii.

Sherlock Holmes se však nespokojí s prvním vysvětlením a pátrá dále. Z aspirátu je zjištěn nález hypercelulární kostní dřeně s množstvím megakaryocytů (myeloidní progenitory 62 %, erytroidy 27 %, lymfocyty 8 %, monocyty 3 %). Klonální genetická analýza neadherentní frakce mononukleárních buněk ukazuje na dobrý růst normálních monocytů a progenitorů granulocytů, selhání progenitorů pro erytroiní buňky na stimulaci erytro poetinem a nízkou proliferaci progenitorů megakaryocytů.

Další vyšetřování přináší odhalení vyššího zastoupení T lymfocytů dvojitě

negativních CD4–/CD8– TCR alfa/beta+ 3,1 % (ref. < 2). Dva souběžně provedené testy na apoptózu defektních lymfocytů odhalily abnormální rezistenci T buněk vůči apoptóze zprostředkované Fas.

Vyšetření genetických aberací (na chromozomu 7, 8 a 21, TNFRSF6 FAS lokus 10q24.1, TNFSF6 FASL lokus 1q24, CASP8 a CASP10) negativní.

S ohledem na důkazy (chronická splenomegalie > 6 měsíců, autoimunitní trombocytopenie, normální kostní dřeň a výsledek testu apoptózy defektních lymfocytů) je v případě Sourozence 2 pravděpodobným podezřelým autoimunní lymfoproliferativní syndrom (ALPS), jak vyplývá z revidovaných diagnostických kriterií (Oliveira JM, Blood 2010).

Ani s tím by se však Sherlock Holmes nespokojil – a stejně jako prof. Pessio by se ponořil hlouběji do vyšetření členů rodiny a do její genealogie. U otce všech tří sourozenců byla kromě von Wilebrandovy nemoci diagnostikována splenomegalie a rovněž odhalen ALPS. Celá rodina poté prošla molekulárně genetickým vyšetřením s využitím sekvenování nové generace (NGS). U Sourozence 1 byla zjištěna homozygotní mutace genu CBL, který je součástí signální dráhy RAS a jehož mutace je příčinou zvýšené proliferace nádorových buněk.

Ta samá mutace, ovšem v heterozygotní formě, byla nalezena i u Sourozence 2 a u otce. „Na upřesnění správné diagnózy není nikdy pozdě, řekl by Sherlock Holmes,“ konstatoval prof. Pessio s tím, že JMML s mutací CBL je raritním subtypem onemocnění přítomným asi jen v 6–7 % případů. Dodal, že v literatuře nebyla dosud dokumentována souvislost mezi heterozygotní mutací CBL a ALPS.

Pro lepší charakterizaci myeloproliferativních onemocnění v dětství bude, jak se podle prof. Pessia ukazuje, nezbytné mandatorní testování mutací v celé rodině pomocí NGS. Na studium predispozic, které jsou podkladem přibližně třetiny všech zhoubných nádorových onemocnění v dětství, by se proto mělo soustředit veškeré možné úsilí i inovativní technologie.

Jak prosté, milý Watsone – vytrvalost se vyplácí…

Prof. Maciej Machaczka z Uniwersytet Rzeszowski, Polsko, a Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, Stockholm, Švédsko, prezentoval případ 55letého Švéda kavkazské rasy, dosud zdravého, s náhlou bolestí lokalizovanou do levého horního a dolního kvadrantu břišní krajiny trvající dva dny, po níž následovala celková slabost provázená omdléváním.

V ambulanci zjištěna hypotonie, pravděpodobně v důsledku hypovolemického šoku. Po transportu do nemocnice odhalilo CT vyšetření subkapsulární rupturu sleziny s nutností provedení akutní splenektomie.

Pacient vyloučil, že by utrpěl jakýkoli úraz, který by mohl být příčinou ruptury sleziny, a Sherlock Holmes, stejně jako prof. Machaczka, ví, že bez nalezení dalších stop těžko určí, zda je na vině myeloproliferativní neoplazie, infekční mononukleóza, splenomegalie anebo ještě něco jiného.

První indicie, kterou by věhlasný detektiv jistě nenechal bez povšimnutí, ačkoli zatím nemá zdánlivě žádný význam, se objevila v podobě infekce týden po provedení splenektomie, kdy se u pacienta rozvinula bilaterální pneumonie, ačkoli jinak se zotavoval bez komplikací…

Prozatím však bylo důležitější zajistit stopy. Postoperační histologie sleziny odhalila přítomnost pěnových buněk makrofágů s obsahem glykolipidu, čímž vzrostlo podezření na Gaucherovu nemoc. Jenže enzymatická analýza prokázala dobrou aktivitu beta-glukocerebrosidázy u lymfocytů v periferní krvi a ani hodnoty dalších biomarkerů neodpovídaly diagnóze Gaucherovy nemoci, která tak mohla být vyloučena. Přítomnost pseudo-Gaucherových buněk však zároveň nenapověděla nic o své příčině – opět bylo na výběr z řady možností od talasemie přes hematologickou malignitu až k tuberkulóze. Smyčka okolo pachatele se však už začínala stahovat…

Další z provedených enzymatických analýz ukázala sníženou aktivitu sfingomyelinázy u lymfocytů v periferní krvi, a tím byl demaskován hlavní podezřelý – deficit aktivity kyselé sfingomyelinázy (ASMD). K němu ostatně směřovala už na začátku i ona zdánlivě bezvýznamná indicie v podobě pneumonie po splenektomii. Diagnózu o tři roky později definitivně potvrdila opakovaná enzymatická analýza.

Jak konstatoval prof. Machaczka, ASMD je vzácné, autozomálně recesivně dědičné lyzozomální střádavé onemocnění (s prevalencí cca 1/250 000) způsobené mutacemi v genu SMPD1. Historicky byl ASMD klasifikován jako Niemann-Pickova nemoc typu A (s vážným a rychlým nástupem) a B (s méně závažným a pozdějším nástupem).

Nejčastějším projevem je hepatosplenomegalie, dále trombocytopenie (sekundární kvůli hypersplenismu), jaterní fibróza, interstinální plicní onemocnění, malý vzrůst s opožděným zráním skeletu, hyperlipidemie a oční abnormality (makulární halo a třešňově červená skvrna).

Sherlock Holmes dobře věděl, že je nutné správně odlišit ASMD od Gaucherovy nemoci, protože se obě manifestují splenomegalií anebo trombocytopenií. Jak už za slavného detektiva vysvětlil prof. Machaczka, indikovat ASMD může přítomnost pěnových buněk odvozených z makrofágů a také tzv. histocytů mořské modři ve vzorku kostní dřeně.

Reziduální ASMD lze zjistit i vyšetřením leukocytů z periferní krve nebo dermálních fibroblastů kultivovaných z kůže. Na pomoc přichází i molekulárně genetické sekvenování na přítomnost mutace genu SMPD1.

Prof. Machaczka poté dopověděl, co se s pacientem dělo dále. Čtyři roky po splenektomii si stěžoval na chronické bolesti břicha. Vyšetření CT a MR ukázaly růst několika malých tumorů v břišní dutině. Biopsie odhalila infiltráty pěnových buněk odvozených z makrofágů bez dalšího patologického nálezu.

Šest let po splenektomii byla v původním anatomickém umístění potvrzena dorostlá (přídatná) slezina téměř normální velikosti. Více než 14 let po splenektomii pacient stále žije.

Případ bílé bouře

Dalšího z kriminálních scénářů, který vybočil z řady „zločinů“, jejichž společným prvkem byla trombocytopenie, se chopila opět prof. Rosenbaumová. Představila 78letou ženu s nově zjištěnou anemií, leukocytózou, monocytózou a trombocytózou. V bioptickém vzorku nález hypercelulární kostní dřeně, atypických megakaryocytů a fibrózy.

O necelý rok později přešla u pacientky refrakterní anemie do závislosti na podávání transfuzí erytrocytů. U pacientky byl ve stejném roce diagnostikován maligní melanom, který byl chirurgicky odstraněn.

O další rok později se vrátil Sherlock Holmes na místo činu, aby zde zajistil nové stopy. Laboratoř mu doručila následující čerstvé výsledky: hemoglobin 7,8 g/l, leukocyty 1000 mm3, destičky 450 000 m3. Normální biochemie, feritin 1800 μ/l.

Biopsie kostní dřeně ukázala hypercelularitu, dysplastické změny, atypické magakaryocyty, 4 % blastů, prstencové sideroblasty a množství CD117 a CD34 pozitivních buněk, infiltraci mononukleáry a těžkou myelofibrózu.

Cytogenetické vyšetření potvrdilo deleci dlouhého raménka chromozomu 9 a 11, molekulárně genetické testování odhalilo pozitivní mutaci JAK2 (V617F), vyšetření na fúzní gen BCR/ABL bylo negativní.

Co by udělal Sherlock Holmes? Pravděpodobně by odložil své housle a zahloubal se spolu s prof. Rosenbaumovou do Mezinárodního skórovacího systému pro myelodysplastický syndrom (MDS), aby u dané pacientky identifikoval jeho

střední riziko (blasty v kostní dřeni 4 %, del( 9q) a del(11q) a dvě současně přítomné cytopenie). Nepochybně by nemohl přehlédnout ani přetížení železem s ohledem na prstencové sideroblasty v kostní dřeni a již výše uvedený elevovaný sérový feritin 1800 μ/l.

A k tomu všemu se u pacientky objevila nová manifestace v podobě erytematózní vyrážky na horních a dolních končetinách. Biopsie kůže odhalila perivaskulární a intersticiální infiltráty neutrofilů a mononukleárů.

Úvahy o diagnóze tak získaly nové obrysy. Prof. Rosenbaumová zrekapitulovala, že pozornost se soustředila třemi směry. Za prvé k myeloproliferativní neoplazii (MPN), k níž ukazovala mutace JAK2 a přítomnost myelofibrózy. Za druhé k myelodysplastickému syndromu (MDS) s ohledem na refrakterní anemii s prstencovými sideroblasty, za třetí k chronické myelomonocytární leukemii (CMML), pro niž by svědčily kožní manifestace v důsledku infiltrace mononukleáry. Ty však mohou být i důsledkem vaskulitidy jako autoimunitního onemocnění či paraneopastické léze. Navíc na pracovišti prof. Rosenbaumové v minulosti popsali případy pacientů s MDS rovněž s erytematózní vyrážkou.

Pokud by se Sherlock Holmes odebral do své rozsáhlé knihovny, jak ji známe z románů, a prostudoval dostupné publikace tak, jak to udělala i prof. Rosenbaumová, našel by nepochybně vodítko – hypercelulární kostní dřeň s dysplastickými znaky, trombocytóza, fibróza, mutace JAK2, to vše by jej navedlo k identifikaci syndromu překryvu MPN/MDS a CMML by mohl definitivně ze svých úvah vypustit.

Jakou léčbu by měla pacientka dostat? Podle prof. Rosenbaumové to může být hypometylační léčba nebo je s ohledem na věk možné užít lenalidomid, popřípadě zvolit jen podpůrnou léčbu s transfuzemi erytrocytů, podáváním rekombinantního erytropoetinu a důležitou chelatací železa. Pacientka hypometylační léčbu odmítla, léčbu lenalidomidem pro nežádoucí účinky, především únavu, ukončila a dalších několik měsíců měla jen podpůrnou léčbu. Bohužel zemřela v důsledku transformace onemocnění do akutní myeloidní leukemie.

Holmes s Dr. Watsonem vědí, že povrchnost není někdy na škodu

Jak víme z románů Sira Arthura Conana Doyla, Sherlock Holmes se vyhýbal případům, ve kterých byly oběťmi děti. Tvůrci satelitního sympozia mu však přesto takové případy nadělili hned dva – tento je tedy druhý a zároveň poslední v celém programu.

Na místo činu nás přivádí opět prof. Pession, aby nás seznámil s chlapcem narozeným v r. 2019. V rodinné anamnéze u příbuzných prvního stupně v přímé linii nenalézá žádná významná onemocnění, babička má Behcetovu nemoc. Chlapec přišel na svět vaginálním porodem ve 41. týdnu těhotenství, s porodní hmotností 3882 g a hodnotou skóre podle Apgarové 10.

Setkáváme se s ním ve věku jednoho měsíce v ambulanci lékařské pohotovosti, kam jej rodiče dovezli pro purpurické léze. Krevní testy vycházejí normální a chlapec je odeslán domů.

Pět dní poté je hospitalizován pro zhoršení purpury spojené s horečkou (37,5 oC), středně závažnou epistaxí a přítomností krve ve stolici.

Vyšetření ukázalo celkově špatný klinický stav (horečka, ztráta chuti k jídlu), bledost, petechie a podlitiny s infiltrací kůže (na hrudníku, končetinách a na hlavě) a splenomegalii.

Laboratorní vyšetření prokázalo trombocytopenii, anemii a hypertransaminasemii.

Rutinní koagulační test má abnormální výsledky: PT 1,48 (norma < 1,2), aPTT 1,6 (ref. 0,82–1,25), D-dimery 4,07 mg/l (norma < 0,55), fibrinogen 85 mg/dl (ref. 150–400) a antitrombin III v plazmě 47 % (ref. > 80).

Sherlock Holmes ví, že čas hraje proti němu, a spolu se svým věrným Dr. Watsonem se ptá: Který stav musí být u tohoto pacienta vyloučen jako první? Je to leukemie, virová infekce, Langerhansova buněčná histiocytóza (LCH) nebo snad hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH)? Jeho mozek mu napovídá jedinou správnou odpověď – vyloučit je nutno všechny najednou a přitom se mezi nimi pokusit najít motiv činu.

Vyšetření kostní dřeně je bez známek onemocnění (HLH, LCH). Vyšetření na viry (CMV, EBV, HHV6, HBV, HCV, HIV) je negativní stejně jako na parvovirus B19 a na Leishmanie. Funkční test pro screening HLH z periferní krve rovněž negativní.

Sherlock Holmes dál pátrá ve své fenomenální paměti – jaký další test má v této chvíli význam? Je to cytogenetika z aspirátu kostní dřeně, kožní biopsie, srovnávací genomová hybridizace (CGH), anebo by byla nejlepší strategie wait-and-watch? Nakonec by, stejně jako prof. Pession, zvolili poněkud povrchní přístup (v přeneseném slova smyslu, samozřejmě) – a šli na to cestou povrchové kožní biopsie. Ta přináší konečně nalezení kýžené stopy v podobě infiltrátů Langerhansových buněk a imunohistochemicky potvrzenou pozitivitu S100 a CD1a proteinu.

Prof. Pession, který na sebe převzal obě role Sherlocka Holmese i Dr. Watsona, zrekapituloval, že podle klinické klasifikace je LCH multisystémová, pokud se projeví ve dvou a více systémech – hematopoetickém (trombocytopenie, anemie, leukocytopenie), slezině (zvětšení) anebo játrech (zvětšení, dysfunkce nebo histopatologie).

Jaká léčba je doporučována pro pacienty s multisystémovou LSH? Podpůrná léčba, chemoterapie, intravenózní globuliny nebo transplantace krvetvorných kmenových buněk?

Prof. Pession a jeho kolegové se rozhodli pro chemoterapii, podle International Collaborative Treatment Protocol for Children and Adolescents with LCH je to metoda volby. Chlapci byl podáván interferon alfa s vinblastinem a prednisonem. Po třech týdnech léčby bylo pozorováno zlepšení kožních lézí a celkového klinického stavu, došlo ke zmenšení sleziny a snížení potřeby transfuzí.

V osmém týdnu léčby došlo k progresi onemocnění, která se projevila opětovným zvětšením sleziny a jater potvrzeným ultrazvukovým vyšetřením břicha. Při řešení případu je však stále ještě možno využít jedné důležité stopy. LCH je způsobena klonální expanzí myeloidních prekurzorů, které diferencují do CD1a+/CD207+ buněk, a patologické buňky jsou definovány konstitutivní aktivací signální dráhy MAPK v důsledku mutace BRAF V600E.

Selektivním inhibitorem MAPK je vemurafenib. V Evropě sice není v indikaci multisystémové LCH registrován, ale Evropská léková agentura mu udělila jako „orphan drug“ výjimku (v dávce 10 mg/kg dvakrát denně). U svého pacienta jej použili prof. Pession – po roce a půl od začátku této léčby je malý pacient v kompletní remisi a dál užívá vemurafenib bez relevantních nežádoucích účinků. „V daném případě vemurafenib rychle obnovil normální orgánovou funkci s optimální momentální kvalitou života,“ konstatoval prof. Pession a dodal: „V dané chvíli můžeme jen čekat, co bude dál. Jak dlouho bude jeho onemocnění závislé na léčbě a co to může znamenat z hlediska případných dlouhodobých účinků. To, že se jednou rozvine získaná rezistence, je nepochybné a všichni intenzivně studujeme a zkoumáme, jaké možnosti budou pro její překonání a pro další léčbu k dispozici.“