Nelze-li TTP vyloučit, je třeba ji hned léčit, jako by to TTP byla

transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Byli randomizováni k podávání Oral-AZA, nebo placeba po dobu 14 dnů ve 28denních cyklech.

Oral-AZA signifikantně prodloužil celkové přežití (OS), což byl primární cíl, oproti placebu o 9,9 měsíce (24,7 vs. 14,8 měsíce), míra ročního přežití činila 72,8 vs. 55,8 % a dvouletého přežití 50,6 vs. 31,7 %. Střední délka sledování dosáhla 41,2 měsíce.

Klíčovými sekundárními cíli byla doba přežití bez relapsu (RFS), bezpečnost a snášenlivost a kvalita života. Prodloužení RFS o 5,3 měsíce bylo rovněž statisticky významné ve prospěch Oral-AZA (10,2 vs. 4,8 měsíce), míra 6měsíčního RFS dosáhla 67,4 vs. 45,2 % a ročního RFS 44,9 vs. 27,4 %. Přítomnost minimální reziduální nemoci (MRD) při vstupu do studie byla signifikantně spojena s horšími výsledky aktivní léčby oproti pacientům s negativní MRD jak v ukazateli OS (HR 0,74), tak RFS (HR 0,64). Zároveň bylo užívání Oral-AZA spojeno s vyšší mírou MRD odpovědí (konverze ze vstupní MRD pozitivity do negativity) a s delším udržením doby bez MRD (medián 11 vs. 5 měsíců; HR 0,62).

Pokud jde o bezpečnost, medián trvání léčby činil dvanáct cyklů pro Oral-AZA a šest cyklů pro placebo. Závažné nežádoucí účinky související s léčbou byly reportovány u 33 % pacientů z ramene s Oral-AZA a 25 % z placebového ramene, nejčastější byly v obou ramenech infekce (17 vs. 8 %). Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem vyžadujícím přerušení léčby (20 vs. 6 %) nebo snížení dávky (6 vs. 0,4 %) byla neutropenie. V rameni s Oral-AZA došlo ve spojení s léčbou k devíti úmrtím (4 %), v placebovém rameni ke čtyřem úmrtím (2 %).

Injekční azacitidin v kombinacích

U pacientů v první linii léčby AML uspěla na základě výsledků studie VIALE-A (píšeme o ní podrobně na jiném místě tohoto vydání, pozn. red.) i kombinace venetoklaxu s injekčním azacitidinem, která může eradikovat leukemické buňky z kostní dřeně cestou suprese oxidativní fosforylace (OXPHOS), a tím narušit celý metabolický buněčný cyklus.

V první linii léčby AML (a také myelodysplastického syndromu) je ve studii fáze 3 zkoušena i kombinace injekčního azacitidinu s magrolimabem, prvním experimentálním zástupcem nové třídy inhibitorů kontrolních bodů imunitní odpovědi makrofágů a CD47 signálu „don’t eat me“ na povrchu nádorových buněk. V celé kohortě pacientů s dosud neléčenou AML bylo dosaženo 63% ORR, z toho 42 % CR, 12 % CRi a 2 % PR. V subpopulaci AML s mutací TP53 se ve stejném pořadí jednalo o 69 %, resp. 45 %, resp. 14 %, resp. 3 %. Medián doby trvání odpovědi činí 9,6 měsíce pro celou kohortu s AML a 7,6 měsíce pro TP53mut AML.

Bezpečnostní profil kombinace magrolimabu s injekčním azacitidem je obecně konzistentní s azacitidinem v monoterapii. Nebyl zaznamenán významný nárůst cytopenií, infekcí nebo imunitně podmíněných nežádoucích účinků.

Pro nežádoucí účinky byla snížena dávka magrolimabu u 4,7 % studovaných pacientů a stejné procento léčbu pro nežádoucí účinky ukončilo. 30denní mortalita ze všech příčin dosáhla 4,7 % a 60denní mortalita 7,8 %.

Podle prof. Vosové ukazují předběžné výsledky na delší OS u pacientů s AML s nemutovaným TP53 oproti těm s mutací (18,9 vs. 12,9 měsíce), bude ale třeba více pacientů a delšího sledování pro lepší definici prospěchu z léčby magrolimabem + azacitidinem.

Redakce kongresového zpravodajství

TROMBOTICKÁ TROMBOCYTOPENICKÁ PURPURA

Jedním z mála skutečně urgentních stavů v neonkologické hematologii je trombotická trombocytopenická purpura (TTP). Bez okamžité léčby je její průběh v 90 % případů fatální, zpravidla do čtyř dnů od prvních příznaků. I po dosažení remise je potřeba pacienty dále sledovat, protože riziko rekurence je vysoké.

Jak v úvodu sympozia podpořeného společností Sanofi připomněla prof. Marie Scullyová z University College London Hospital, Velká Británie, příčinou TTP je deficit aktivity metaloproteázy ADAMTS13, která štěpí velké multimery von Willebrandova faktoru (vWF) na menší. Důsledkem je agregace trombocytů a vznik trombů v krevním řečišti s následným poškozením orgánů a stavy bezprostředně ohrožujícími život.

Deficit aktivity ADAMTS13 může být vrozený (Upshaw-Schulmanův syndrom), nebo získaný (anglicky acquired – aTTP nebo též imunitně podmíněný – iTTP), který se týká prakticky všech dospělých pacientů s tímto onemocněním. Naprostá většina aTTP je primární na základě působení IgG protilátky, která váže ADAMST13 a inhibuje jeho aktivitu. Jen velmi vzácně se vyskytuje sekundární aTTP v důsledku některých zánětlivých či onkologických onemocnění nebo užívaných léků.

Mortalita a morbidita je u TTP největší v rozmezí 48–96 hod. od prvních příznaků, proto je klíčové zahájit co nejdříve léčbu (terapeutickou výměnnou plazmaferézu, podávání kortikosteroidů, nově také monoklonálních protilátek). I po dosažení remise v horizontu deseti a více dnů přetrvává riziko exacerbace, infekce, imunitních reakcí včetně anafylaxe či progrese symptomů, event. objevení se nových symptomů. Po propuštění z nemocnice je možnost exacerbace (časného relapsu) a rehospitalizace i nadále vysoká. Prof. Scullyová vyčíslila riziko časného nebo pozdního relapsu na 30–50 %. Proto zdůraznila dlouhodobou nutnost pravidelných kontrol, zpočátku v měsíčních intervalech, s vyšetřováním aktivity ADAMTS13 a také sledováním nejen medicínských, ale i psychických následků (depresí, úzkostí aj.).

Diagnostika TTP – prediktivní skórování těžké deficience ADAMTS13

Zdroj: prezentace Dr. Pavenski

Počet krevních destiček Sérový kreatinin Hemolýza

nepřímý bilirubin > 2 mg/dl (34,2 μmol/l) nebo počet retikulocytů > 2,5 % nebo nedekovatelný haptoglobin

Bez aktivního karcinomu v předchozím roce Bez transplantace (orgánové nebo krvetvorných buněk) v anamnéze INR** < 1,5 MCV*** < 90 fl Predikce těžké deficience ADAMTS13

(aktivita < 10 %)

French score* PLASMIC score

< 30 × 109/l (+ 1 bod)

< 30 × 109/l (+ 1 bod) < 2,25 mg/dl = 176,84 μmol/l (+ 1 bod) < 2,26 mg/dl = ≤ 200 μmol/l (+ 1 bod)

– + 1 bod

0 bodů: 2 % 1 bod: 70 % 2 body: 94 % + 1 bod

+ 1 bod

+ 1 bod + 1 bod 0–4 body: 0–4 % 5 bodů: 5–24 % 6–7 bodů: 62–82 %

* Pro hodnocení pacientů se syndromem trombotické mikroangiopatie ** Mezinárodní normalizované rozmezí *** Střední korpuskulární objem Ref. 1. Zheng XL, et al. J Thromb Haemost. 2020;18:2486-2495. 2. Coppo P, et al. PloS One. 2010;5(4):e10208.

Rozplétání diagnostické hádanky TTP

Na to, že klinická manifestace TTP je velmi heterogenní, upozornila ve svém příspěvku Dr. Katerina Pavenski ze St. Michael’s Hospital, Toronto, Kanada. Mohou být přítomny (prakticky nikdy však všechny současně) příznaky trombocytopenie (epistaxe, modřiny, petechie, krvácení dásní, hematurie, menoragie či krvácení z gastrointestinálního traktu), hemolytické anemie (únava, bledost, žloutenka či hemoglobinurie), dále příznaky neurologické (bolest hlavy, fokální neurologický deficit, epileptiformní stavy, poruchy vědomí/kóma), renální (hemoglobinurie), kardiovaskulární (bolest na hrudi, palpitace, dušnost) či gastrointestinální (bolest břicha) a horečka/ zvýšená teplota (> 37,5 oC).

V diferenciální diagnostice je důležitým vodítkem současná přítomnost tří stavů (tzv. MAHATT): mikroangiopatické hemolytické anemie, trombocytopenie a mikrovaskulární trombotizace.

V důsledku následné ischemie se může TTP projevit i různými orgánovými poškozeními. V případě srdce např. jako ischemie nebo infarkt myokardu či jako arytmie. Na základě literárních dat Dr. Pavenski uvedla, že u 54 % pacientů s TTP jsou elevovány hladiny kardioenzymů. V oblasti mozku je při vyšetření zobrazovacími metodami možné pozorovat mikroangiopatické změny, mikrokrvácení a infarkty. Dr. Pavenski konstatovala, že 53 % pacientů s TTP má přítomny závažné neurologické abnormality, nejčastěji tranzientní fokální příhody, a až 48 % pacientů má akutní postižení ledvin stadia 1 a více.

Z toho vycházejí i doporučení pro diferenciální diagnostiku TTP, která Dr. Pavenski shrnula do následujících bodů: ► Potvrzení přítomnosti mikroangiopatické hemolytické anemie a trombocytopenie (MAHAT): – krevní obraz (anemie, trombocytopenie, hemoglobin), schistocyty v nátěru periferní krve, – hemolytické markery: zvýšená hladina laktátdehydrogenázy, retikulocytóza, nízký/nedetekovatelný haptoglobin, hyperbilirubinemie, hemoglobinurie. ► Vyšetření orgánových poškození: – srdce: hladiny kardioenzymů, EKG ± 2D echokardiogram, – ledviny: clearance kreatininu, urinalýza, poměr albuminu/kreatininu, – mozek: neurologické vyšetření, CT nebo MR.

Na základě výsledků vyšetření je možno podle prediktivních skórovacích systémů (viz tabulku) určit míru pravděpodobnosti těžkého deficitu ADAMTS13 a provést vyšetření jeho aktivity.

Dr. Pavenski však zdůraznila, že tento laboratorní test nepatří v naprosté většině klinik po celém světě k rutinním, je třeba jej objednávat a následně čekat na výsledky, na což nemusí být u TTP coby stavu ohrožujícího život čas. Podle přednášející tedy platí následující zásada: potvrzená MAHAT (± orgánové postižení bez jiného kauzálního vysvětlení) znamená vždy diagnózu TTP, dokud se neprokáže něco jiného. Tuto předpokládanou TTP je třeba začít okamžitě léčit výměnnou plazmaferézou a kortikosteroidy, a pokud je podezření na TTP opravdu silné, zvážit přidání kaplacizumabu nebo rituximabu.

Důležité je samozřejmě postupně vyloučit stavy, které se mohou TTP klinicky a laboratorně podobat – např. deficit vitaminu B12, endokarditidu, sepsi, Evansův syndrom, některá autoimunitní onemocnění aj.

Jak dále připomněla Dr. Pavenski, TTP je v diferenciální diagnostice třeba oddělit i od diseminované intravaskulární koagulopatie (DIC), hemolyticko-uremického syndromu (HUS), včetně HUS způsobeného infekcí Escherichia coli produkujícího Shiga toxin (STEC-HUS) a HUS z poruchy regulace komplementu (CM-HUS). Pokud se symptomy podobné TTP objeví u těhotných žen (zpravidla ve třetím trimestru nebo peripartálně), je třeba vyloučit syndrom HELLP a preeklampsii. Nezbytné je pomýšlet i na další sekundární mikroangiopatie např. v důsledku maligní hypertenze, pankreatitidy, infekce, malignit, orgánové transplantace či transplantace krvetvorných buněk kostní dřeně.

Závěrem Dr. Pavenski ještě jednou zdůraznila, že pokud nelze TTP na začátku jednoznačně vyloučit, pak je třeba pacienta co nejrychleji začít léčit, jako by měl TTP skutečně potvrzenou, a nečekat na test aktivity ADAMTS13.

Kdy, jak a čím léčit aTTP na prahu třetí dekády 21. století

Uplynulých pět let přineslo skutečnou změnu v paradigmatu léčby aTTP – to potvrdila i Dr. Maria Eva Mingot-Castellanová, PhD, z Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, Španělsko. Zároveň však připomněla, že k prvnímu průlomu došlo již v 70. letech minulého století – před rokem 1975 přežívalo jen 10 % pacientů s aTTP, po roce 1975 s příchodem výměnné plazmaferézy, kortikosteroidů a posléze imunomodulancií se výsledky zlepšily na 78% přežití a více až k dnešním 90 %. Problémem však zůstává, že až 42 % pacientů je podle literárních údajů vůči plazmaferéze a imunosupresivní léčbě refrakterních. Zhoršování symptomů uvádí až 50 % nemocných s aTTP, riziko relapsu nelze predikovat a literatura uvádí 30–50% četnost.

Současná léčba se podle sdělení Dr. Mingot-Castellanové ubírá třemi směry. Prvním jsou imunomodulancia – protilátky bránící proliferaci T lymfocytů (cyklosporin A, mykofenolát, azatioprin), B lymfocytů (rituximab) a plazmatických buněk (kortikosteroidy, bortezomib a další inhibitory proteazomu).

Druhou cestou je doplňování hladiny ADAMTS13 výměnnou plazmaferézou nebo perspektivně podáváním rekombinantního ADAMTS13 (zatím v klinickém zkoušení).

Třetí směr představují inhibitory interakce mezi krevními destičkami a vWF (kaplacizumab, N-acetylcystein, aptamer).

Kaplacizumab je humanizovaná bivalentní nanočástice zacílená na doménu A1 vWF, která inhibuje jeho interakci s trombocyty. Kaplacizumab tak brání nadměrné adhezi trombocytů zprostředkované vWF, která je charakteristická pro aTTP. Ovlivňuje také celkovou dispozici vWF, tím působí přechodné snížení celkových hladin antigenů vWF a souběžné snížení hladin faktoru VIII během léčby.

Dr. Mingot-Castellanová uvedla, že kaplacizumab ve studii HERCULES ve srovnání s placebem přinesl pacientům s aTTP 65% snížení počtu dnů na JIP (3,4 vs. 9,7 dne), 31% snížení počtu dnů hospitalizace (9,9 vs. 14.4 dne), 38% snížení počtu dnů na plazmaferéze (5,8 vs. 9,4 dne) a 41% snížení objemu vyměněné plazmy (21,3 vs. 35,9 l).

U pacientů s kaplacizumabem došlo k méně exacerbacím oproti placebu během zaslepené fáze studie (3/71 vs. 28/73; tzn. 4 vs. 38 %) a statisticky významně byla snížena celková míra rekurence během trvání studie i následného otevřeného jednoramenného prodlouženého sledování (12 vs. 38 %; p < 0,001).

Integrovaná data ze studií s kaplacizumabem (n = 108) oproti placebu (n = 112) prezentovaná Dr. Mingot-Castellanovou dokazují signifikantní snížení výskytu ≥ 1 ze sledovaných událostí (úmrtí v důsledku TTP, velké tromboembolické příhody, exacerbace TTP, rekurence TTP) (13 vs. 47,3 %; p < 0,001).

Pokud jde o užití rituximabu, monoklonální protilátky proti transmembránovému antigenu CD20 na povrchu pre-B a zralých B lymfocytů, Dr. Mingot-Castellanová uvedla, že jeho přidání do trojkombinace s kortikosteroidy a kaplacizumabem prokázalo vliv na snížení míry relapsů aTTP a dosažení vyšší míry ADAMTS13 remisí (aktivita ≥ 20 %).

V recentních doporučeních (Zheng XL et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020) pro léčbu TTP se uvádí, že dokud není laboratorně stanovena aktivita ADAMTS13 (nebo pokud toto vyšetření není k dispozici), měla by být léčba založena na výměnné plazmaferéze a kortikosteroidech – kaplacizumab v této fázi není doporučen.

Pokud je test na deficit aktivity ADAMTS13 negativní (aktivita > 20 %), použití kaplacizumabu rovněž doporučeno není a je spíše vhodné uvažovat o jiné diagnóze než o TTP.

Při hraničním výsledku testu (aktivita ADAMTS13 10–20 %) záleží další léčba na celkovém klinickém posouzení, event. vyloučení jiných diagnóz.

Je-li ovšem test pozitivní (aktivita ADAMTS13 < 10 %), je doporučeno k podávání kortikosteroidů zvážit přidání kaplacizumabu, u pacientů s perzistentně nízkou aktivitou ADAMTS13 také rituximab do trojkombinace pro prevenci relapsů. Aktivita ADAMTS13 by proto měla být v remisi onemocnění vyšetřována měsíčně (po dobu prvních tří měsíců), poté každé tři měsíce (po dobu prvního roku) a poté každých 6–12 měsíců, pokud onemocnění zůstává stabilní.

Jak zdůraznila Dr. Mingot-Castellanová, data z reálné klinické praxe (z francouzského a německého registru) všechna zjištění ze studií věrně kopírují. Navíc se potvrzuje, že časná léčba kaplacizumabem společně s výměnnou plazmaferézou a imunosupresí snižuje pravděpodobnost špatných výsledků léčby. Prospěch z triplet terapie, tj. výměnná plazmaferéza s kortikosteroidy + kaplacizumab + rituximab, v podobě nižší mortality a nižší míry relapsů byl pozorován bez ohledu na závažnost onemocnění. Trojkombinace také v praxi zlepšuje a dlouhodobě stabilizuje aktivitu ADAMTS13.

Definice výsledků u TTP

Zdroj: prezentace Dr. Mingot-Castellanové (upraveno podle Cuker A et al., Blood 2021)

Odpověď (klinická) – setrvalý počet destiček ≥ 150 × 109/l + hladina laktátdehydrogenázy < 1,5násobek ULN + žádné nové nebo progresivní ischemické orgánové poškození.

Exacerbace (klinická) – po klinické odpovědi a před dosažením klinické remise pokles počtu destiček na < 150 × 109/l (s vyloučením jiných příčin trombocytopenie) ± klinický důkaz nového nebo progresivního ischemického orgánového poškození, to vše v rozmezí 30 dnů od ukončení terapeutické výměnné plazmaferézy nebo anti-vWF terapie.

Remise (klinická) – setrvalá klinická odpověď buď bez nutnosti terapeutické výměnné plazmaferézy či anti-vWF terapie po dobu ≥ 30 dnů, nebo s dosažením ADAMTS13 remise (částečné nebo úplné), bez ohledu na to, která ze situací nastane dříve. ► Částečná ADAMTS13 remise: aktivita od ≥ 20 % do < nejnižšího limitu normálu (LLN). ► Kompletní ADAMTS13 remise: aktivita ≥ LLN.

Relaps (klinický) – po klinické remisi pokles počtu destiček na < 150 × 109/l (s vyloučením jiných příčin trombocytopenie) ± klinický důkaz nového ischemického orgánového poškození.