Dlouhodobý prospěch z venetoklaxu s obinutuzumabem po čtyřech letech sledování

při podávání (není třeba absolvovat infuze, není třeba monitorovat syndrom nádorového rozpadu). Navíc je dobře popsáno, jak po selhání BTKi pokračovat, protože existují prospektivní data pro venetoklax.

Začíná-li se léčba některým z BTKi, u všech se jedná o kontinuální terapii do progrese CLL, transformace onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Dr. Mato připomněl, že po selhání je možné zaměnit jeden BTKi za jiný (v případě intolerance), přejít na venetoklax v monoterapii nebo v kombinaci s rituximabem (ve studii MURANO udržel PFS i OS lépe než bendamustin + rituximab), nebo přejít na inhibitor PI3K.

Pro venetoklax jako první volbu hovoří fixně ohraničená délka terapie, nemusejí být tedy obavy z dlouhodobé adherence k léčbě. Venetoklax nemá známá kardiovaskulární rizika ani riziko krvácení, a potenciálně tak může šetřit i náklady. Začíná-li se léčba venetoklaxem, jedná se o časově limitovanou léčbu na dvanáct měsíců do dokončení, progrese, transformace nebo toxicity. V případě progrese po absolvování celé fixní délky léčby lze zvažovat pokračování s dalším režimem na bázi venetoklaxu (v monoterapii, s obinutuzumabem nebo rituximumabem, protože např. ze studie MURANO jsou data o vyšší efektivitě oproti bendamustinu + rituximabu), výměnu za BTKi (z retrospektivních dat je BTKi po venetoklaxu účinnější u BTKi-naivních pacientů, zatímco u pacientů již exponovaných BTKi záleží na důvodu ukončení předchozí léčby – lepší výsledky jsou pro intoleranci, horší pro rezistenci) nebo PI3Ki (z retrospektivních studií ale vyplývá, že PI3Ki po venetoklaxu neindukuje trvalou odpověď). Popřípadě je namístě zvážit buněčnou genovou terapii.

Redakce kongresového zpravodajství

CHRONICKÁ LYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE

„CLL je považována za nevyléčitelné onemocnění a s každým dalším relapsem je léčba obtížnější, takže klíčovým cílem je udržet remisi co možná nejdéle. Výsledky studie CLL14 ukazují, že 74 % pacientů léčených kombinací venetoklaxu s obinutuzumabem s fixní dobou podávání zůstávají v remisi, a to více než 3 roky od ukončení léčby,“ uvedl Dr. Othman Al-Sawaf, hlavní zkoušející studie CLL14 z Universität zu Köln, SRN.

Na kongresu European Hematology Association (EHA) byly prezentovány tři analýzy studie CLL14, která srovnávala léčbu venetoklaxem a obinutuzumabem (Ven-Obi) s léčbou chlorambucilem a obinutuzumabem (Clb-Obi). Všechny tři analýzy shrnují výsledky více než 4letého sledování.

Odpověď na Ven-Obi přetrvává i po 3 letech od ukončení

První analýzu ze studie CLL14 prezentoval Dr. Othman Al-Sawaf. Úvodem připomněl, že do studie CLL14 bylo zařazeno 432 starších pacientů s dosud neléčenou chronickou lymfocytární leukemií (CLL) a komorbiditami, kteří měli skóre pro hodnocení přidružených onemocnění (CIRS – cumullative illness rating scale) > 6 a clearance kreatininu < 70 ml/min. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do dvou ramen: Ven-Obi a Clb-Obi (obě terapie s fixní dobou trvání léčby 12 měsíců).

Primárním cílem bylo přežití bez progrese (PFS). Klíčovými sekundárními cíli byla celková odpověď (ORR), minimální reziduální nemoc (MRD) a celkové přežití (OS).

Medián věku zařazených pacientů v jednotlivých ramenech byl 72 vs. 71 let, podle klasifikace dle Bineta měli pacienti CLL ve stadiu A, B a C, s mutací genu kódujícího variabilní část těžkého řetězce imunoglobulinu (IGHV) i bez ní nebo s dalšími typy genetických abnormalit (mutace TP53 aj.). Medián skóre CIRS byl 9 vs. 8 a z hlediska syndromu nádorového rozpadu byli zařazeni pacienti s nízkým, středním i vysokým rizikem. Ve výskytu sekundárních malignit nebyl mezi oběma rameny významný rozdíl (42 vs. 47 případů); nejčastější byl nemelanomový karcinom kůže.

Z hlediska PFS jsou po 4 letech výsledky nadále výrazně lepší v rameni Ven-Obi, v remisi zde zůstává 74 % pacientů, zatímco v rameni Clb-Obi jen 35 %.

Rozdíl je patrný také v podskupinách podle přítomnosti, nebo absence delece/ mutace TP53 ve prospěch léčby Ven-Obi (u pacientů bez delece/mutace TP53 nebylo mediánu PFS dosaženo a u pacientů s touto delecí/mutací bylo PFS 49 měsíců). V rameni Clb-Obi jsou tyto hodnoty 39 a 21 měsíců. V podskupinách stratifikovaných podle mutačního stavu IGHV jsou výsledky v režimu Ven-Obi podobné: u pacientů bez mutace opět nebylo mediánu PFS dosaženo a u pacientů s mutací IGHV to bylo 57 měsíců. Ekvivalentní hodnoty v rameni Clb-Obi jsou 54,5 a 27 měsíců.

Nevýznamný rozdíl v hodnotách PFS mezi pacienty s výše zmíněnými genetickými abnormalitami a pacienty bez nich v rameni Ven-Obi poukazuje podle Dr. Al-Sawafa na to, jak je důležité prodloužit dobu sledování ve studii i po dosažení primárního výsledku, aby bylo jasné, jak si pacienti v podskupinách vedou dál, a aby byly maximálně využity všechny dostupné informace. V současnosti se ve studii CLL14 počítá s prodloužením doby sledování až na 9 let.

V režimu Ven-Obi byla také prodloužena doba do potřeby další léčby: mediánu nebylo dosaženo ani v jednom rameni; kumulativní přežití po 4 letech bylo v rameni Ven-Obi vs. Clb-Obi 81 vs. 60 %. Za pozornost stojí údaj o počtu pacientů s progresí: 35 v rameni Ven-Obi a 122 v rameni Clb-Obi. Nejčastějším lé-

kem druhé linie byl inhibitor Brutonovy tyrozinkinázy.

Z hlediska OS nebyl mezi oběma rameny významný rozdíl: mediánu OS opět nebylo dosaženo a míra 4letého OS byla po léčbě Ven-Obi vs. Clb-Obi 85 vs. 83 %. Za zmínku stojí také fakt, že z celkového počtu fatálních příhod v rameni Ven-Obi pouze 20,5 % souviselo s CLL; zbytek se vztahoval ke komorbiditám pacientů. V rameni Clb-Obi souviselo s CLL 39 % fatálních příhod.

Dalším sekundárním výsledkem byla MRD měřená pomocí sekvenování nové generace (NGS – next generation sequencing) v periferní krvi. Zdá se, že při léčbě Clb-Obi většina pacientů odpověď ve formě MRD ztratila a oproti léčbě Ven-Obi došlo ke snížení podílu pacientů s nedetekovatelnou MRD, ale tato data jsou zatím nezralá, protože kvůli pandemii covid-19 nebyly některé vzorky vyhodnoceny. Když pacienti, kteří dosáhli MRD, ukončili léčbu, pak medián doby do ztráty tohoto typu odpovědi v rameni Ven-Obi vs. Clb-Obi byl 21 vs. 6 měsíců, což svědčí o tom, že MRD remise jsou v režimu Ven-Obi hlubší.

Dr. Al-Sawaf také zdůraznil, že data vztahující se k bezpečnosti ukazují na jednu z výhod režimů s fi xní dobou trvání – po ukončení léčby byla toxicita téměř nulová, což je zvlášť výhodné u pacientů s komorbiditami. Po 4 letech sledování navíc nebyly zaznamenány žádné nové bezpečnostní signály.

Superiorita režimu Ven-Obi oproti Clb-Obi je nezávislá na mutačním stavu IGHV a del(17p)

Dr. Eugen Tausch z Ulm Universität, SRN, shrnul analýzu, jejímž výsledkem jsou aktualizovaná data týkající se genetických parametrů. Data byla vyhodnocena po dalších 2 letech sledování, tj. celkově po 52 měsících. Defi nují vliv minoritních mutací (frekvence variantní alely – VAF < 10 %) na výsledek léčby a zahrnují také analýzu mutací podporujících rezistenci vůči léčbě u 113 vzorků získaných od relabujících pacientů.

Nejčastěji se vyskytovaly mutace genů NOTCH1, SF3B1, ATM a TP53. Minoritní mutace byly zjištěny u 0–5 % studijní populace a nejvíce se týkaly genů BIRC3 a NFKBIE. Frekvence výskytu minoritních mutací byla přibližně stejná jako u majoritních mutací.

Sledování po dobu dalších 2 let přineslo oproti předchozím výsledkům nový poznatek o korelaci mutačního stavu IGHV a PFS: mutace IGHV je spojena s kratším PFS, a to nejen v režimu Clb-Obi, ale i při léčbě Ven-Obi. Nadále je tu ovšem rozdíl v poměru rizik (HR – hazard ratio) mezi pacienty s IGHV mutací a bez ní, a to 2,1 vs. 3,1 v režimu Ven-Obi vs. Clb-Obi. Mutační stav IGHV je prognostickým markerem CLL.

Při porovnání režimů Ven-Obi vs. Clb-Obi v závislosti na mutačním stavu IGHV byl HR pro pacienty bez IGHV mutace 0,25 a s IHFV mutací 0,36. V režimu Ven-Obi je PFS delší, a to jak u pacientů s touto mutací, tak bez ní.

Podobné výsledky byly zaznamenány také při hodnocení korelace mezi delecí genu 17p a PFS. V režimu Ven-Obi vs. Clb-Obi byl HR pro pacienty s del(17p) a bez ní 3,2 vs. 3,1; del(17p) je tedy rovněž prognostickým markerem CLL.

Také v hodnocení obou režimů v závislosti na přítomnosti či absenci del(17p) bylo delšího PFS dosaženo v režimu Ven-Obi, přičemž HR u pacientů s del17p a bez ní byl v obou režimech 0,3.

V obou režimech byly dále sledovány frakce buněk s del(17p) vstupně a při relapsu. V režimu Ven-Obi nedošlo u žádného z pacientů k nárůstu této frakce a u dvou pacientů byl zaznamenán pokles. V režimu Clb-Obi naopak došlo u tří pacientů k nárůstu frakce s del(17p), zatímco pokles nebyl zaznamenán u žádného subjektu v tomto rameni.

Stejná analýza byla provedena z hlediska delece 11q, která se ve studii CLL14 vyskytla u 20 % pacientů. I zde platilo, že nárůst frakce s del(11q) byl zaznamenán v menší míře v režimu Ven-Obi oproti Clb-Obi (u 2 vs. 6 pacientů). Pokles frakce del(11p) při relapsu byl mírně vyšší v rameni Clb-Obi oproti Ven-Obi (u 5 vs. 4 pacientů).

Dalším prognostickým faktorem ve studii CLL14 byly mutace TP53 sledované při vstupu do studie a po relapsu. V režimu Clb-Obi zůstala většina mutací TP53 stabilní nebo došlo k jejich nárůstu, zatímco k poklesu frakce buněk s touto mutací došlo jen u velmi nízkého počtu pacientů. V režimu Ven-Obi naopak u většiny pacientů došlo k poklesu

„Režim venetoklaxu s obinutuzumabem je v naší každodenní klinické péči o pacienty s CLL snadno realizovatelný a prokazatelně efektivní.“

frakce buněk s mutací TP53 nebo tyto frakce alespoň zůstaly stejné.

Bylo také zjištěno, že majoritní mutace TP53 bez del(17p) a minoritní mutace TP53 nemají vliv na PFS.

Mutace BIRC3 se rovněž řadí mezi prognostické faktory při CLL. V režimu Clb-Obi tato mutace významně snižovala PFS (HR 3,0), zatímco v rameni Ven-Obi byl vliv této mutace na PFS nevýznamný. Rozdíl ve vlivu minoritních a majoritních mutací BIRC3 byl rovněž nevýznamný.

Dále byl vyhodnocen vliv minoritních mutací SF3B1 a NOTCH1 na PFS. V případě NOTCH1 bylo PFS při výskytu minoritních mutací sníženo (HR 2,2). U SF3B1 byly výsledky PFS u pacientů s minoritní mutací podobné jako u pacientů s majoritní mutací, nebo bez ní.

Co se týká korelace del(17p) a OS, v režimu Ven-Obi vs. Clb-Obi zkracovala OS (HR 3,52 vs. 5,67).

Mutace IGHV měly na OS také vliv, a to v režimu Clb-Obi (HR 2,83). V režimu Ven-Obi nebyl tento dopad mutace IGHV na PFS prokázán.

Byla provedena multivariační analýza, která zahrnovala faktory významné pro univariační analýzu. Podle slov Dr. Tausche „není překvapením, že léčba Ven-Obi je nezávislým příznivým faktorem pro PFS při CLL“ (HR 0,24). Naproti tomu ostatní faktory (nemutovaný IGHV, del(17p), komplexní karyotyp a vysoké riziko syndromu nádorového rozpadu) byly z hlediska PFS vyhodnoceny jako nepříznivé.

Podobně pro OS mezi nepříznivé prognostické faktory patřily del(17p), hladina β2-mikroglobulinu v séru < 3,5 a věk ≥ 75 let.

V neposlední řadě byl hodnocen počet získaných mutací při progresi na obou režimech. Dosavadní výsledky ukazují na významně vyšší výskyt nových mutací v režimu Clb-Obi oproti Ven-Obi, kde se vyskytly pouze jednotlivé případy. Z těchto dat ale ještě nelze vyvodit jednoznačný závěr, protože na Clb-Obi progredovalo podstatně víc pacientů, a počet analyzovaných subjektů tudíž nebyl v obou ramenech stejný.

Není bez zajímavosti, že u genů BCL2, BIM, BAX, BCL-XL a MCL1 nebyly detekovány žádné nově získané mutace.

Ven-Obi účinně moduluje růst buněčných klonů

Třetí analýza měla za cíl zhodnotit dynamiku nárůstu MRD po ukončení léčby CLL v režimech Ven-Obi a Clb-Obi a srovnat trajektorie růstu při cílené léčbě a chemoimunoterapii.

MRD byla analyzována pomocí NGS ze vzorků periferní krve odebíraných každých 3–6 měsíců.