EHA 2021

T ERAPIE V HEMATOLOGII

Sledujte aktuality z kongresů na www.terapie.digital.

KONGRESOVÉ ZPRAVODAJSTVÍ

ZÁŘÍ 2021

EHA 2021 Chvíle pro hlubší zamyšlení se nad CLL

Případy Sherlocka Holmese aneb vzácné příčiny trombocytopenie

Od inhibitorů JAK k novým terapeutickým cílům při myelofibróze

Daratumumab dlouhodobě zlepšil přežití u nově diagnostikovaného MM

T ERAPIE V HEMATOLOGII

1

Obsah Vážené čtenářky, vážení čtenáři,

AKUTNÍ MYELOIDNÍ LEUKEMIE 3 Měnící se tvář léčby AML při nevhodnosti k intenzivní chemoterapii

dovolte, abychom vás přivítali na stránkách kongresového speciálu, který v nakladatelství Care Comm s.r.o. připravujeme jako tematické vkládané přílohy k časopisům odborných společností ČLS JEP, jejichž vydávání zajišťujeme.

Naše edice Terapie v… již několik let zpravodajsky pokrývá nejvýznamnější tuzemské, evropské i americké kongresy v oblastech onkologie, neurologie a gastroenterologie. Nyní se tedy tematicky rozrůstá také o oblast hematologie.

Na tvorbě těchto specializovaných vkládaných příloh se vedle našich odborných redaktorů podílejí i další čeští zdravotničtí novináři a medicínští publicisté s dlouholetou praxí. Věříme, že jejich pohled na aktuální témata klinického výzkumu i praxe budou pro vás vítaným doplňkem k informacím z časopisu Transfuze a hematologie dnes i z dalších odborných publikací.

Přijměte proto naše pozvání a připomeňte si spolu s námi na následujících stránkách některá z témat letošního (stále ještě virtuálního) kongresu Evropské hematologické asociace.

Přejeme vám příjemné a inspirativní čtení

Ing. Kateřina Michnová, šéfredaktorka Care Comm s.r.o.

Foto: Care Comm s.r.o.

Jan Laitl, medicínský projektový specialista

MNOHOČETNÝ MYELOM 18 Povolávací rozkaz pro imunitní systém

20 Hlubší ponor do problematiky RRMM 5

Inovace hypometylační léčby posouvají klinickou praxi vpřed

TROMBOTICKÁ TROMBOCYTOPENICKÁ PURPURA 6 Nelze-li TTP vyloučit, je třeba ji hned léčit, jako by to TTP byla CHRONICKÁ LYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE 10 Chvíle pro hlubší zamyšlení se nad CLL

12 Dlouhodobý prospěch z venetoklaxu s obinutuzumabem po čtyřech letech sledování

25 Daratumumab dlouhodobě zlepšil přežívání pacientů s NDMM nevhodných k transplantaci MYELODYSPLASTICKÝ SYNDROM 26 Jak a čím obejít závislost na transfuzích u LR-MDS MYELOFIBRÓZA 27 Od inhibitorů Janusových kináz k novým terapeutickým cílům

TROMBOCYTOPENIE 14 Případy Sherlocka Holmese aneb vzácné, ale i ty ne až tak vzácné příčiny trombocytopenie

Late Breaking Abstracts Přinášíme přehled zásadních sdělení, která zazněla v průběhu letošního kongresu European Hematology Association (EHA) jako „late breaking“ s potenciálem měnit klinickou praxi.

MAIA: daratumumab dlouhodobě zlepšil přežívání pacientů s NDMM nevhodných k transplantaci MAIA je multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s aktivní kontrolou, do které bylo zařazeno 737 starších pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (NDMM), nevhodných pro transplantaci kostní dřeně.

Byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání daratumumabu v kombinaci se standardní léčbou lenalidomidem a dexametazonem (D-Rd), nebo ke standardní léčbě samotné (Rd), a to do progrese onemocnění nebo nepřijatelných nežádoucích účinků.

Nová data z prodlouženého sledování pacientů ze studie MAIA, která pre-

zentoval Thierry Facon, ukazují, že míra 5letého přežití bez progrese onemocnění (PFS) dosáhla 52,8 % s D-Rd vs. 28,7 % s Rd (medián PFS nedosažen vs. 34,4 měsíce; HR 0,53; p < 0,0001), což představuje snížení relativního rizika progrese onemocnění nebo smrti o 47 % ve prospěch přidání daratumumabu.

(Pozn. red.: více se o výsledcích studie MAIA dočtete uvnitř tohoto vydání kongresového zpravodajství.)

GLOW: ibrutinib s venetoklaxem v první linii léčby „unfit“ pacientů s CLL významně prodloužil PFS GLOW je studie fáze 3, do které bylo zařazeno 211 pacientů s dosud neléčenou CLL ve věku ≥ 65 let nebo mladších 65 let

Ediční řada: Terapie v hematologii | září 2021 | Vydavatel: Care Comm s.r.o., Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5 | šéfredaktorka: Ing. Kateřina Michnová, katerina.michnova@carecomm.cz | odborná redaktorka: Mgr. Lucie Simonidesová, lucie.simonidesova@carecomm.cz | specialista medicínských projektů: Jan Laitl, jan.laitl@carecomm.cz, +420 725 778 001| Jazyková redakce: Mgr. Irena Kratochvílová | Grafická úprava: Karel Zahradník | Tisk: Akontext s.r.o., Zárybničná 2048/7, 141 00 Praha 4| Distribuováno s časopisem Transfuze a hematologie dnes č. 3/2021 | Neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti | Přetisk a jakékoli šíření je povoleno pouze se souhlasem vydavatele. | Redakce nezodpovídá za jazykovou správnost inzerátů. | © Care Comm s.r.o. www.terapie.digital

www.facebook.com/terapie.digital

2

s hodnotou skóre Cumullative Illness Rating Scale (CIRS) > 6 nebo clearance kreatininu < 70 ml/min., ve výkonnostním stavu ECOG PS 0–2. Vyloučeni byli pacienti s delecí del(17p) nebo se známou mutací TP53. Účastníci byli randomizováni v poměru 1 : 1 do dvou ramen. V prvním dostávali kombinaci s fixní dobou podávání ibrutinib + venetoklax (I + V), ve druhém chemoimunoterapii chlorambucil + obinutuzumab (Cl + O). Primárním cílem studie GLOW (Arnon Kater et al.) bylo nezávisle hodnocené PFS. V mediánu doby sledování 27,7 měsíce bylo při léčbě I + V oproti Clb + O statisticky významně prodlouženo PFS (medián nedosažen vs. 21 měsíců). Relativní riziko progrese onemocnění nebo smrti bylo sníženo téměř o 78 % (HR 0,216; p < 0,0001).

ZUMA-5: axicabtagen ciloleucel významně zlepšil výsledky u pacientů s R/R FL Byly porovnány klinické výsledky 18měsíční pivotní studie geneticky modifikované autologní T buněčné imunoterapie axicabtagenem ciloleucelem (axi-cel) ZUMA-5 (Z-5) u 86 pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem (R/R FL) s výsledky externí mezinárodní kontrolní kohorty SCHOLAR-5 (S-5) u 85 pacientů na léčbě třetí a vyšší linie (3L+). Medián doby sledování byl u Z-5, resp. S-5 23,3 měsíce, resp. 26,2 měsíce.

V S-5 vs. Z-5 byla celková četnost odpovědí (ORR) u 3L+ pacientů 49,9 vs. 94,2 % (OR 16,2). Mediánu doby přežití bez progrese (PFS) ani celkového přežití (OS) v Z-5 nebylo dosaženo a v S-5 činily 12,7 a 59,8 měsíce (HR 0,42 pro PFS a HR 0,30 pro OS). V analýze podskupin bylo zlepšení doby do další léčby (TTNT) po 18 měsících zřetelnější u pacientů na léčbě čtvrté a vyšší linie: 68,3 vs. 37,7 měsíce v Z-5 vs. S-5 (při 3L+ byl TNTT v Z-5 vs.

S-5 69,7 vs. 47,2 měsíce). V porovnání se současnými možnostmi léčby pacientů s R/R FL bylo u axi-celu prokázáno znač-

EHA 2021

né a statisticky významné zlepšení ORR, PFS, TTNT a OS, které podle prezentujícího Johna Gribena svědčí o přetrvávajícím efektu léčby.

ALPINE: zabrutinib přinesl lepší odpověď než ibrutinib u pacientů s R/R CLL/SLL ALPINE je globální randomizovaná studie fáze 3 srovnávající zanubrutinib a ibrutinib u pacientů s relabující/refrakterní chronickou lymfocytární leukemií/malobuněčným lymfocytárním lymfomem (R/R CLL/SLL), do které bylo zařazeno 652 pacientů, kteří byli randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě zanubrutinibem a ibrutinibem do progrese onemocnění. Primárním výsledkem byla celková četnost odpovědí (ORR) hodnocená zkoušejícími – pro CLL podle guidelines iwCLL z roku 2008 a pro SLL podle Luganské klasifikace. Výsledky interim analýzy, předem naplánované na dobu cca 12 měsíců po zařazení prvních 415 pacientů, byly následující: při mediánu sledování 15 měsíců byla ORR u zanubrutinibu významně vyšší než u ibrutinibu (78,3 vs. 62,5 %; p = 0,0006). ORR byla při léčbě zanubrutinibem vs. ibrutinibem vyšší u pacientů s del11q (83,6 vs. 69,1 %) a del17p (83,3 vs. 53,8 %) a stejně tak byla lepší míra 12měsíčního PFS (94,9 vs. 84,0 %) a 12měsíčního OS (97,0 vs. 92,7 %). Četnost výskytu fibrilací/flutteru síní, což byl předem definovaný cíl, byla u zanubrutinibu významně nižší než u ibrutinibu (2,5 vs. 10,1 %; p = 0,0014). Četnost velkých krvácení (2,9 vs. 3,9 %), nežádoucích účinků vedoucích k přerušení léčby (7,8 vs. 13,0 %) nebo úmrtí (3,9 vs. 5,8 %) byla u zanubrutinibu také nižší, stejně jako infekce stupně ≥ 3 (12,7 vs. 17,9 %).

Tato data podle závěrů hlavního zkoušejícího studie Petera Hillmena potvrzují, že selektivnější inhibice Brutonovy kinázy (BTK) s kompletnějším a trvalejším obsazením BTK vede k lepší účinnosti a bezpečnosti léčby.

ZÁŘÍ 2021

Naratuximab s rituximabem dosáhly dobrých odpovědí u B-lymfomů Do otevřené studie fáze 2 (Moshe Yair Levy et al.) bylo zařazeno 80 pacientů s relabujícím anebo refrakterním (R/R) difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL) a 20 pacientů s dalšími formami non-Hodgkinova B-lymfomu (B-NHL).

Cílem bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost humanizované monoklonální protilátky proti CD37 naratuximab emtasinu (NARA) v kombinaci s rituximabem (RTX). Pacientům s B-NHL nevhodným k transplantaci kmenových buněk po léčbě první až šesté linie byl v první části studie podáván NARA v kombinaci s RTX. Do druhé části byli zařazeni pouze pacienti s R/R DLBCL, kteří užívali NARA a RTX 3× týdně (kohorta A) nebo 1× týdně (kohorta B). Primárním cílem byly nežádoucí účinky související s léčbou (TEAE) a celková četnost odpovědí (ORR). Bezpečnost byla vyhodnocena u všech pacientů, účinnost pouze u pacientů s DLBCL. Doba sledování byla jeden rok. TEAE stupně ≥ 3 zaznamenalo 81 % pacientů; nejčastější byla neutropenie (54 %), leukopenie (19 %), lymfopenie (17 %) a trombocytopenie (12 %). U 8 % pacientů byla léčba NARA kvůli TEAE přerušena.

Z 80 pacientů s DLBCL bylo 12,5 % primárně refrakterních, 30 % bylo refrakterních vůči poslední linii léčby, 78 % mělo stadium III/IV podle Ann Arbor klasifikace a 44 % pacientů bylo předtím léčeno nejméně dvěma systémovými protinádorovými léky. V této skupině bylo možné zhodnotit účinnost u 76 pacientů. ORR byla 44,7 % při četnosti kompletních odpovědí (CR) 31,6 % a četnosti částečných odpovědí 13,2 %. Stabilizace onemocnění byla pozorována u 11,8 % pacientů a progrese u 43,4 %. V každé z hlavních kohort (A a B) byla účinnost vyhodnocena u 30 pacientů. ORR v každé z nich byla 50 % (četnost CR: 43,3 % v kohortě A a 33,3 % v kohortě B). Medián doby trvání odpovědi nebyl u 76 pacientů s DLBCL dosažen. Medián doby sledování pacientů s odpovědí byl 15 měsíců.

Farmakokinetická data ukazují přijatelné systémové uvolňování cytotoxického DM1 a katabolitů. Léčba podle sdělení hlavního zkoušejícího studie Mosheho Yair Levyho účinně zacílila na CD37+ B buňky v periferii a vedla k depleci B buněk. NARA v kombinaci s RTX tedy lze považovat za atraktivní možnost léčby R/R DLBCL.

Redakce kongresového zpravodajství

T ERAPIE V HEMATOLOGII

3

AKUTNÍ MYELOIDNÍ LEUKEMIE

Měnící se tvář léčby AML při nevhodnosti k intenzivní chemoterapii Akutní myeloidní leukemie (AML) je agresivní onemocnění, obvykle diagnostikované u starších pacientů, s omezenými možnostmi a nedostatečnými výsledky léčby. Nové léky sice postupně zlepšovaly přežití, ale u starších nemocných zůstávala prognóza i nadále špatná.

Prof. Adriano Venditti z Università di Roma Tor Vergata, Itálie, v úvodu sympozia podpořeného společností AbbVie připomněl, že incidence AML v USA v letech 2014–2018 byla nejvyšší ve věkové skupině 65–74 let (25,8 %) následované skupinou 75–84 let (22,9 %).

Podle srovnání, které publikovali Kantarjian et al. v letošním roce v Blood Cancer Journal, přežívalo v 70. letech minulého století pět let s diagnostikovanou AML jen 13 % pacientů mladších 60 let, v roce 2010 to bylo již 55 %. Ale u šedesátníků a starších výraznějšího pokroku učiněno nebylo – pětileté přežití 8 vs. 17 %.

Rozhodování o léčbě AML u starších nemocných je složité mj. pro nedostatečný konsenzus ve věci definice pacienta nezpůsobilého k intenzivní chemoterapii. Americká hematologická společnost ve svých doporučeních léčby nově diagnostikované AML z roku 2020 uvádí, že „… panel nemohl jasně definovat populaci pacientů nezpůsobilých („unfit“) pro intenzivní chemoterapii, bez ohledu na modely, které byly vytvořeny, aby takové určení umožnily.“ Prof. Venditti zrekapituloval, že v praxi se využívají různé modely, např. konsenzuální Ferrarova kritéria Italské hematologické společnosti, Italské společnosti pro experimentální hematologii a Italské skupiny pro transplantaci kostní dřeně (SIE-SIES-GITMO). Hodnotí se v nich vyšší věk (≥ 75 let), závažné orgánové komorbidity, aktivní infekce rezistentní vůči léčbě, snížená kognice a horší výkonnostní stav (ECOG PS ≥ 3).

Jinou možností je predikce časného úmrtí po intenzivní chemoterapii podle skóre mortality související s léčbou (TRM).

Jak konstatoval prof. Venditti, Ferrarova kritéria jsou konkordantní se skóre TRM u většiny „fit“, ale nikoli ­„unfit“ pacientů.

Při úvahách o léčbě doporučil zvážit „klinickou“ a „biologickou“ způsobilost.

Tedy na jedné straně vzít v úvahu charakteristiky pacienta (věk, výkonnostní stav, komorbidity) vypovídající o rizikovém TRM, na straně druhé pak zhodno-

tit charakteristiky onemocnění (cytogenetiku, molekulární aberace, minimální reziduální nemoc), ze kterých lze vyvodit pravděpodobnost indukce setrvalé remise při použití intenzivní chemoterapie.

Rodí se nové standardy péče Prof. Christoph Röllig z Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technischen Universität Dresden, SRN, poté detailně představil čtyři molekuly, které mají ambici změnit klinickou praxi léčby AML u pacientů nezpůsobilých pro intenzivní chemoterapii, a prof. Daniel Pollyea z University of Colorado School of Medicine, USA, vzápětí ke každé doplnil i aktuální poznatky týkající se bezpečnosti.

INHIBICE BCL-2 Nadměrná exprese antiapoptotického proteinu B-cell lymphoma-2 (BCL-2) je klíčovým mechanizmem pro přežívání blastů a vznik chemorezistence. Pacienti s vysokou expresí BCL-2 mají horší přežívání. Silným selektivním inhibitorem BCL-2 je venetoklax, který svou vazbou vytěsní z domény BH3 proapoptotické proteiny a nastartuje proces programované buněčné smrti.

Dvojitě zaslepená randomizovaná studie fáze 3 VIALE-A zařadila 431 pacientů s dosud neléčenou AML nezpůsobilých k intenzivní chemoterapii. Byli randomizováni v poměru 2 : 1 k podávání venetoklaxu s azacitidinem, nebo azacitidinu samotného ve 28denních cyklech do progrese nebo přerušení léčby. Primárním cílem bylo celkové přežití a kompozitní kompletní remise (CR + CRi – kompletní remise a kompletní remise s nekompletním zotavením kostní dřeně).

Míra dosažení CR + CRi byla statisticky významně vyšší napříč všemi vyšetřovanými mutacemi ve prospěch venetoklaxu s azacitidinem oproti azacitidinu samotnému. V celé kohortě dosáhla 66,4 vs. 28,3 %, u pacientů s mutací IDH 1/2 75,4 vs. 10,7 %, s mutací FLT3 72,4 vs. 36,4 %, s mutací NPM1 66,7 vs. 23,5 % a s mutací TP53 55,3 vs. 0 %. Statisticky

významný byl i rychlý nástup odpovědi, v celé studované populaci dosahovala míra CR + CRi již před zahájením druhého cyklu 43,4 vs. 7,6 %.

Střední doba sledování dosáhla 20,5 měsíce. Došlo ke zlepšení OS 14,7 vs. 9,6 měsíce (snížení relativního rizika o 34 %; p < 0,001).

Poolovaná analýza dat ze studie ­VIALE-A a z předchozí studie fáze 1b ukázala při léčbě venetoklaxem + azacitidinem významné zlepšení oproti azacitidinu samotnému především u pacientů s mutacemi IDH 1/2 (míra dosažení CR + CRi 78,5 vs. 10,7 %, medián OS 24,5 vs. 6,2 měsíce) a s mutacemi FLT3 (CR + CRi 70 vs.

36,4 %, medián OS 13,3 vs. 8,8 měsíce).

Nežádoucími hematologickými účinky stupně ≥ 3 (u > 2 pacientů) venetoklaxu s azacitidinem oproti azacitidinu samotnému ve studii VIALE-A byly trombocytopenie (45 vs. 38 %), neutropenie (42 vs. 28 %) a febrilní neutropenie (42 vs. 19 %), z ostatních pak pneumonie (20 vs. 25 %), hypokalemie (11 vs.

10 %) a diarea (5 vs. 3 %). Pro nežádoucí účinky léčbu ukončilo 24 vs. 20 % pacientů, 30denní mortalita byla 7 vs. 6 %.

Dvojitě zaslepená randomizovaná studie fáze 3 VIALE-C zařadila 211 pacientů s dosud neléčenou AML nezpůsobilých k intenzivní chemoterapii. Byli randomizováni v poměru 2 : 1 k přidání venetoklaxu k nízkodávkovanému cytarabinu, nebo k nízkodávkovanému cytarabinu samotnému, léčba probíhala do progrese nebo přerušení.

Bez ohledu na to, že primární cíl OS nedosáhl po 12 měsících statistické významnosti, byl klinicky významný (medián 7,2 vs. 4,1 měsíce) a po dalších 6 měsících dodatečného sledování i signifikantní (medián 8,4 vs. 4,1 měsíce; p = 0,04).

Nejčastějšími nežádoucími hematologickými účinky stupně ≥ 3 (u > 20 % pacientů) ve studii VIALE-C byly pro venetoklax + nízkodávkovaný cytarabin ve srovnání s nízkodávkovaným cytarabinem samotným neutropenie (46 vs. 16 %), trombocytopenie (45 vs. 37 %) a febrilní

4

neutropenie (32 vs. 29 %), z ostatních nauzea (42 vs. 31 %), hypokalemie (28 vs.

22 %) a diarea (28 vs. 16 %). Pro nežádoucí účinky léčbu ukončilo 25 vs. 24 % pa­ cientů, 30denní mortalita byla 13 vs. 16 %.

Prof. Pollyea zdůraznil, že výskyt syndromu nádorového rozpadu byl v uvedených studiích s venetoklaxem velmi řídký – ve VIALE-A u 3 pacientů (1 %) potvrzen pouze laboratorně, u žádného klinicky, ve studii VIALE-C u 4 pacientů (3 %) laboratorně a u stejného počtu i klinicky. Riziku syndromu nádorového rozpadu předchází stupňování dávky venetoklaxu v prvním cyklu – 1. den 100 mg, 2. den 200 mg, 3. den 400 mg, 4.–28. den 400 mg při kombinaci s azacitidinem anebo 600 mg při kombinaci s nízkodávkovaným cytarabinem. Před zahájením podávání venetoklaxu, před každou změnou dávky, 6–8 hodin po každé změně dávky a 34 hodin po dosažení cílové dávky je doporučeno měřit a v případě potřeby upravit biochemické parametry krve. K dalším preventivním opatřením syndromu nádorového rozpadu patří dostatečná hydratace perorálně/intravenózně a léčba hyperurikemie.

Prof. Pollyea rovněž připomněl, že současné užívání se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A zvyšuje expozici venetoklaxu, a může tak násobit i riziko syndromu nádorového rozpadu i dalších toxicit. Pro podávání venetoklaxu s inhibitory CYP3A je třeba dodržet nižší dávkování podle SPC. Prof. ­Pollyea zdůraznil, že při redukci dávky venetoklaxu není třeba se bát o účinnost léčby – výsledky celkového přežití ve stu­diích byly podobné při užívání venetoklaxu bez inhibitorů CYP3A (medián 15,2 měsíce), se středně silnými (medián 12,3 měsíce) i silnými inhibitory C ­ YP3A (me­dián 12,2 měsíce).

INHIBICE DRÁHY HEDGEHOG Pro udržení populace leukemických kmenových buněk (LSC) je mj. vyžadována signalizace transdukční dráhy Hedgehog (Hh). Glasdegib je jejím inhibitorem prostřednictvím svého navázání se na SMO transmembránový protein.

V otevřené randomizované studii fáze 2 BRGIHT AML 1003 byl zkoušen glasdegib + nízkodávkovaný cytarabin (n = 78) oproti nízkodávkovanému cytarabinu samotnému (n = 38) u pa­ cientů s AML nezpůsobilých k intenzivní chemo­terapii. Míra dosažení kompletní remise byla obecně vyšší ve prospěch přidání glasdegibu – jak v celé kohortě pacientů (19,2 vs. 2,6 %), tak u pacientů s nově vzniklou AML (18,4 vs. 5,6 %) nebo se sekundární AML (20 vs. 0 %), s dobrým/středním cytogenetickým rizikem (22,4 vs. 0 %) i se špatným cytogenetickým rizikem (13,8 vs. 5,9 %). Medián doby

EHA 2021

trvání remise byl 302 vs. 91 měsíců. Zlepšilo se i celkové přežití (medián OS 8,3 vs. 4,3 měsíce, snížení relativního rizika o 50 %).

Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3–4 (u > 2 pacientů) byly anemie (41,7 %), febrilní neutropenie (35,7 %) a trombocytopenie (31 %). Pro nežádoucí účinky ukončilo kombinační léčbu ve srovnání se samotným nízkodávkovaným cytarabinem 35,7 vs. 46,3 % pacientů. 30denní mortalita byla 6 vs. 12,2 % a 60denní mortalita 11,9 vs. 31,7 %.

Zvláštní management ve smyslu snižování dávek při léčbě glasdegibem vyžaduje elevace kreatininkinázy (s postižením, nebo bez postižení ledvin) a prodloužení intervalu QT. INHIBICE FLT3mut Mutace FMS-podobné tyrozinkinázy 3 (FLT3) má za následek přežití a proliferaci blastů. Bývá přítomna v podobě interní tandemové duplikace (­ FLT3-ITD) u cca 25 % pacientů s AML nebo jako mutace v tyrozinkinázové doméně (­ FLT3-TKD) u dalších 5–10 % pacientů.

Gilteritinib inhibuje signalizaci a proliferaci zprostředkovanou receptorem FLT3 a AXL a navozuje apoptózu v leukemických buňkách exprimujících FLT3-ITD. Před podáváním tedy musí být u pacientů s relabující nebo refrakterní AML potvrzena validovaným testem mutace FLT3.

V randomizované klinické studii fáze 3 ADMIRAL zlepšil gilteritinib v porovnání se záchrannou chemoterapií celkové přežití pacientů s relabující/refrakterní ­FLT3mut AML (medián 9,3 vs. 5,6 měsíce; snížení relativního rizika o 36 %; p < 0,001).

Ve studii ADMIRAL byly u gilteritinibu nejčastějšími (u ≥ 10 % pacientů) nežádoucími účinky stupně ≥ 3 febrilní neutropenie (45,9 %), anemie (40,7 %) a trombocytopenie (22,8 %). Kvůli nežádoucím účinkům léčbu ukončilo 11 % pacientů. 30denní mortalita činila 2 % (v rameni se záchrannou chemoterapií 10,2 %) a 60denní mortalita 7,7 % (s chemo­terapií 19 %).

Doporučení EMA a FDA hovoří o některých nežádoucích účincích vyžadujících specifický management. Při prodloužení intervalu QT je doporučeno přerušit léčbu, snížit dávku gilteritinibu a po vyřešení problému pokračovat s nižší dávkou. Podobné doporučení platí i pro výskyt pankreatitidy.

Pokud se během léčby gilteritinibem vyskytne diferenciační syndrom, je klíčové včas rozpoznat symptomy (horečka, vyrážka, retence tekutin a edémy, leukocytóza), zahájit podávání kortikosteroidů a monitoring hemodynamiky, přerušit podávání gilteritinibu při

ZÁŘÍ 2021

těžkých projevech a příznacích trvajících > 48 hod. a pokračovat v původní dávce, jakmile nežádoucí účinek dosáhne stupně ≤ 2.

Vyskytnout se může i syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) – i zde je důležité včas rozpoznat příznaky (bolest hlavy, zmatenost, poruchy vidění či neurologické poruchy, změněný stav vědomí) a léčbu gilteritinibem ukončit.

INHIBICE IDH1mut A IDH2mut Mutované enzymy IDH1 a IDH2 vytvářejí vysoké hladiny D-2-hydroxyglutarátu ­(D-2-HG), které přispívají k růstu nádorových buněk. Předpokládá se, že blokování účinku mutovaných IDH 1/2 sníží tvorbu D-2-HG, a tím bude dosaženo vyšší míry kontroly onemocnění. Aktivitu mutovaných forem enzymu IDH1 blokuje ivosidenib, v případě mutace IDH2 enasidenib.

Ivosidenib v monoterapii ve studii fáze 1 (Roboz GJ et al., Blood 2020) s 33 pacienty s nově diagnostikovanou IDH1mut AML navodil ve 30,3 % kompletní remisi (CR) a ve 12,1 % kompletní remisi s částečným hematologickým zotavením (CR/CRh). Mediánu doby trvání odpovědi nebylo dosaženo. Medián doby celkového přežití (OS) dosáhl 12,6 měsíce.

Ivosidenib s azacitidinem ve studii s 23 pacienty s nově diagnostikovanou IDH1mut AML (DiNardo CD et al., Journal of Clinical Oncology 2021) navodil v 60,9 % CR a v 8,7 % CR/CRh. Mediánu doby trvání odpovědi nebylo dosaženo stejně jako mediánu OS. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně ≥ 3 (u > 2 pacientů) ivosidenibu v monoterapii byly trombocytopenie (60,9 %), anemie (43,5 %) a febrilní neutropenie (43,5 %). V kombinaci s azacitidinem nežádoucí účinky stupně ≥ 3 trombocytopenie (15 %), únava (12 %) a anemie (12 %). 30denní mortalita byla 0 (0 %), 60denní mortalita 1 (4 %).

Enasidenib v monoterapii ve studii fáze 1/2 (Pollyea DA et al., Leukemia 2019) s 39 pacienty s nově diagnostikovanou IDH2mut AML navodil CR v 18 % a CRi/CRp (kompletní remisi s nekompletním hematologickým zotavením a nekompletním zotavením krevních destiček) ve 3 %. Medián délky trvání odpovědi nedosažen. Medián OS s enasidenibem činil 11,3 měsíce.

Nejčastějšími nežádoucími účinky enasedinibu stupně ≥ 3 byly v monoterapii hyperbilirubinemie (13 %), anemie (13 %) a diferenciační syndrom (10 %).

30denní mortalita činila 8 %, 60denní mortalita 13 %.

Enasidenib v kombinaci s azacitidinem (n = 68) oproti azacitidinu samotnému (n = 33) ve studii fáze 1b/2 ­(DiNardo CD et al., sdělení kongresu EHA 2020) u pacientů s nově diagnostikovanou ­IDH2mut

T ERAPIE V HEMATOLOGII

5

AML navodil v 53 vs. 12 % CR a v 10 vs. 12 % CRi/CRp. Medián délky trvání odpovědi byl 24,1 vs. 12,1 měsíce a medián OS 22 vs.

22,3 měsíce (výsledek nedosáhl statistické významnosti).

Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně ≥ 3 byly trombocytopenie (37 %), neutropenie (35 %) a anemie (19 %).

60denní mortalita 5 (7 %).

Při podezření na IDH diferenciační syndrom je doporučeno pečlivě posoudit

příznaky a projevy (některé mohou být podobné těm, které jsou časté i u samotné AML – ve studiích se jednalo nejčastěji o dušnost, nevysvětlitelnou horečku, infiltráty v plicích či hypoxii).

Ivosidenib ani enasidenib nejsou v současnosti registrovány v EU. Jak se (z)mění doporučení Prof. Röllig závěrem konstatoval, že všechny zde uvedené možnosti léčby již

postupně nacházejí své místo coby standard v doporučených postupech. Existují přitom tři priority: za prvé azacitidin s venetoklaxem, za druhé hypometylační léčba nebo nízkodávkovaný cytarabin s venetoklaxem nebo nízkodávkovaný cytarabin s glasdegibem a za třetí nízkodávkovaný cytarabin v monoterapii.

Redakce kongresového zpravodajství

AKUTNÍ MYELOIDNÍ LEUKEMIE

Inovace hypometylační léčby posouvají klinickou praxi vpřed Perorální azacitidin (Oral-AZA) se svým farmakokinetickým i farmakodynamickým profilem liší od injekční formy. Perorální dávkování poskytuje rozšířenou dobu expozice během každého léčebného cyklu a prodlužuje aktivitu azacitidinu.

Jak v úvodu sympozia podpořeného společností BMS uvedla prof. Maria Teresa Vosová z Università di Roma Tor Vergata, Itálie, předpokládá se, že cytotoxický účinek azacitidinu se uplatňuje prostřednictvím řady mechanizmů, včetně inhibice DNA, RNA a proteinové syntézy, aktivace drah vedoucích k poškození

DNA a inkorporace do RNA a DNA, což má za následek deaktivaci DNA metyltransferáz a hypometylaci DNA. Právě perzistentní metylace při dosažení kompletní odpovědi byla ve studiích asociována s vyšší mírou výskytu relapsů.

O místo v udržovací léčbě AML si Oral-AZA řekl na základě výsledků rando-

mizované dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie QUAZAR AML-001.

Do studie bylo zařazeno 472 pacientů ve věku 55 let a více (medián 68 let) s AML, kteří dosáhli první kompletní remise (s kompletním hematologickým zotavením, nebo bez něj) po intenzivní chemoterapii a nebyli vhodnými kandidáty pro

Jak nové léky ovlivňují klinickou praxi léčby AML Zdroj: prezentace prof. M. T. Vosové (upraveno podle DiNardo CD, Wei AH, Blood 2020)

„Unfit“ – věk ≥ 75 let nebo komorbidity

„Fit“ pro intenzivní chemoterapii

1. linie léčby CBF

intenzivní chemoterapie + gemtuzumab ozogamicin

FLT3mut

intenzivní chemoterapie + midostaurin

tAML, sAML, AML MRC

lipozomální cytarabin + daunorubicin (CPX-351)

necílené alternativy

intenzivní chemoterapie ± gemtuzumab ozogamicin

FLT3-ITD

IDH1

mut

Udržovací léčba midostaurin Relabující/refrakterní AML perorální azacitidin (Oral-AZA)

IDH1mut

ivosidenib

IDH2mut

enasidenib

FLT3mut

gilteritinib

necílené alternativy

chemoterapie ± gemtuzumab ozogamicin

injekční azacitidin ± inhibitor FLT3

injekční azacitidin a/nebo ivosidenib

IDH2mut

injekční azacitidin a/nebo enasidenib

NPM1mut

hypometylační léčba nebo nízkodávkovaný cytarabin + venetoklax

necílené alternativy

hypometylační léčba nebo nízkodávkovaný cytarabin + venetoklax, nízkodávkovaný cytarabin + glasdegib

6

transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Byli randomizováni k podávání Oral-AZA, nebo placeba po dobu 14 dnů ve 28denních cyklech.

Oral-AZA signifikantně prodloužil celkové přežití (OS), což byl primární cíl, oproti placebu o 9,9 měsíce (24,7 vs.

14,8 měsíce), míra ročního přežití činila 72,8 vs. 55,8 % a dvouletého přežití 50,6 vs. 31,7 %. Střední délka sledování dosáhla 41,2 měsíce.

Klíčovými sekundárními cíli byla doba přežití bez relapsu (RFS), bezpečnost a snášenlivost a kvalita života. Prodloužení RFS o 5,3 měsíce bylo rovněž statisticky významné ve prospěch Oral-AZA (10,2 vs. 4,8 měsíce), míra 6měsíčního RFS dosáhla 67,4 vs. 45,2 % a ročního RFS 44,9 vs. 27,4 %. Přítomnost minimální reziduální nemoci (MRD) při vstupu do studie byla signifikantně spojena s horšími výsledky aktivní léčby oproti pa­ cientům s negativní MRD jak v ukazateli OS (HR 0,74), tak RFS (HR 0,64). Zároveň bylo užívání Oral-AZA spojeno s vyšší mírou MRD odpovědí (konverze ze vstupní MRD pozitivity do negativity) a s delším udržením doby bez MRD (medián 11 vs. 5 měsíců; HR 0,62).

Pokud jde o bezpečnost, medián trvání léčby činil dvanáct cyklů pro Oral-AZA

EHA 2021

a šest cyklů pro placebo. Závažné nežádoucí účinky související s léčbou byly reportovány u 33 % pacientů z ramene s Oral-AZA a 25 % z placebového ramene, nejčastější byly v obou ramenech infekce (17 vs. 8 %). Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem vyžadujícím přerušení léčby (20 vs. 6 %) nebo snížení dávky (6 vs. 0,4 %) byla neutropenie. V rameni s Oral-AZA došlo ve spojení s léčbou k devíti úmrtím (4 %), v placebovém rameni ke čtyřem úmrtím (2 %).

Injekční azacitidin v kombinacích U pacientů v první linii léčby AML uspěla na základě výsledků studie VIALE-A (píšeme o ní podrobně na jiném místě tohoto vydání, pozn. red.) i kombinace venetoklaxu s injekčním azacitidinem, která může eradikovat leukemické buňky z kostní dřeně cestou suprese oxidativní fosforylace (OXPHOS), a tím narušit celý metabolický buněčný cyklus.

V první linii léčby AML (a také myelodysplastického syndromu) je ve studii fáze 3 zkoušena i kombinace injekčního azacitidinu s magrolimabem, prvním experimentálním zástupcem nové třídy inhibitorů kontrolních bodů imunitní odpovědi makrofágů a CD47 signálu „don’t eat me“ na povrchu nádorových buněk.

ZÁŘÍ 2021

V celé kohortě pacientů s dosud neléčenou AML bylo dosaženo 63% ORR, z toho 42 % CR, 12 % CRi a 2 % PR. V subpopulaci AML s mutací TP53 se ve stejném pořadí jednalo o 69 %, resp. 45 %, resp. 14 %, resp. 3 %. Medián doby trvání odpovědi činí 9,6 měsíce pro celou kohortu s AML a 7,6 měsíce pro TP53mut AML. Bezpečnostní profil kombinace magrolimabu s injekčním azacitidem je obecně konzistentní s azacitidinem v monoterapii. Nebyl zaznamenán významný nárůst cytopenií, infekcí nebo imunitně podmíněných nežádoucích účinků.

Pro nežádoucí účinky byla snížena dávka magrolimabu u 4,7 % studovaných pacientů a stejné procento léčbu pro nežádoucí účinky ukončilo. 30denní mortalita ze všech příčin dosáhla 4,7 % a 60denní mortalita 7,8 %.

Podle prof. Vosové ukazují předběžné výsledky na delší OS u pacientů s AML s nemutovaným TP53 oproti těm s mutací (18,9 vs. 12,9 měsíce), bude ale třeba více pacientů a delšího sledování pro lepší definici prospěchu z léčby magrolimabem + azacitidinem.

Redakce kongresového zpravodajství

TROMBOTICKÁ TROMBOCYTOPENICKÁ PURPURA

Nelze-li TTP vyloučit, je třeba ji hned léčit, jako by to TTP byla Jedním z mála skutečně urgentních stavů v neonkologické hematologii je trombotická trombocytopenická purpura (TTP). Bez okamžité léčby je její průběh v 90 % případů fatální, zpravidla do čtyř dnů od prvních příznaků.

I po dosažení remise je potřeba pacienty dále sledovat, protože riziko rekurence je vysoké.

Jak v úvodu sympozia podpořeného společností Sanofi připomněla prof. Marie Scullyová z University College London Hospital, Velká Británie, příčinou TTP je deficit aktivity metaloproteázy ADAMTS13, která štěpí velké multimery von Willebrandova faktoru (vWF) na menší. Důsledkem je agregace trombocytů a vznik trombů v krevním řečišti s následným poškozením orgánů a stavy bezprostředně ohrožujícími život.

Deficit aktivity ADAMTS13 může být vrozený (Upshaw-Schulmanův syndrom), nebo získaný (anglicky acquired – aTTP nebo též imunitně podmíněný – iTTP),

který se týká prakticky všech dospělých pacientů s tímto onemocněním. Naprostá většina aTTP je primární na základě působení IgG protilátky, která váže ADAMST13 a inhibuje jeho aktivitu. Jen velmi vzácně se vyskytuje sekundární aTTP v důsledku některých zánětlivých či onkologických onemocnění nebo užívaných léků.

Mortalita a morbidita je u TTP největší v rozmezí 48–96 hod. od prvních příznaků, proto je klíčové zahájit co nejdříve léčbu (terapeutickou výměnnou plazmaferézu, podávání kortikosteroidů, nově také monoklonálních protilátek).

I po dosažení remise v horizontu deseti a více dnů přetrvává riziko exacerbace, infekce, imunitních reakcí včetně anafylaxe či progrese symptomů, event. objevení se nových symptomů. Po propuštění z nemocnice je možnost exacerbace (časného relapsu) a rehospitalizace i nadále vysoká. Prof. Scullyová vyčíslila riziko časného nebo pozdního relapsu na 30–50 %. Proto zdůraznila dlouhodobou nutnost pravidelných kontrol, zpočátku v měsíčních intervalech, s vyšetřováním aktivity ADAMTS13 a také sledováním nejen medicínských, ale i psychických následků (depresí, úzkostí aj.).

T ERAPIE V HEMATOLOGII

7

Diagnostika TTP – prediktivní skórování těžké deficience ADAMTS13 Zdroj: prezentace Dr. Pavenski

French score* Počet krevních destiček

PLASMIC score

< 30 × 109/l (+ 1 bod)

< 30 × 109/l (+ 1 bod)

< 2,25 mg/dl = 176,84 μmol/l (+ 1 bod)

< 2,26 mg/dl = ≤ 200 μmol/l (+ 1 bod)

Hemolýza nepřímý bilirubin > 2 mg/dl (34,2 μmol/l) nebo počet retikulocytů > 2,5 % nebo nedekovatelný haptoglobin

–

+ 1 bod

Bez aktivního karcinomu v předchozím roce

–

+ 1 bod

Bez transplantace (orgánové nebo krvetvorných buněk) v anamnéze

–

+ 1 bod

INR** < 1,5

–

+ 1 bod

MCV*** < 90 fl

–

+ 1 bod

0 bodů: 2 % 1 bod: 70 % 2 body: 94 %

0–4 body: 0–4 % 5 bodů: 5–24 % 6–7 bodů: 62–82 %

Sérový kreatinin

Predikce těžké deficience ADAMTS13 (aktivita < 10 %)

* Pro hodnocení pacientů se syndromem trombotické mikroangiopatie ** Mezinárodní normalizované rozmezí *** Střední korpuskulární objem Ref. 1. Zheng XL, et al. J Thromb Haemost. 2020;18:2486-2495. 2. Coppo P, et al. PloS One. 2010;5(4):e10208.

Rozplétání diagnostické hádanky TTP Na to, že klinická manifestace TTP je velmi heterogenní, upozornila ve svém příspěvku Dr. Katerina Pavenski ze St. Michael’s Hospital, Toronto, Kanada. Mohou být přítomny (prakticky nikdy však všechny současně) příznaky trombocytopenie (epistaxe, modřiny, petechie, krvácení dásní, hematurie, menoragie či krvácení z gastrointestinálního traktu), hemolytické anemie (únava, bledost, žloutenka či hemoglobinurie), dále příznaky neurologické (bolest hlavy, fokální neurologický deficit, epileptiformní stavy, poruchy vědomí/kóma), renální (hemoglobinurie), kardiovaskulární (bolest na hrudi, palpitace, dušnost) či gastrointestinální (bolest břicha) a ­horečka/ zvýšená teplota (> 37,5 oC).

V diferenciální diagnostice je důležitým vodítkem současná přítomnost tří stavů (tzv. MAHATT): mikroangiopatické hemolytické anemie, trombocytopenie a mikrovaskulární trombotizace.

V důsledku následné ischemie se může TTP projevit i různými orgánovými poškozeními. V případě srdce např. jako ischemie nebo infarkt myokardu či jako arytmie. Na základě literárních dat Dr. Pavenski uvedla, že u 54 % pacientů s TTP jsou elevovány hladiny kardioenzymů. V oblasti mozku je při vyšetření zobrazovacími metodami možné pozorovat mikroangiopatické změny, mikrokrvácení a infarkty. Dr. Pavenski konstatovala, že 53 % pacientů s TTP má přítomny závažné neurologické abnormality, nej-

častěji tranzientní fokální příhody, a až 48 % pacientů má akutní postižení ledvin stadia 1 a více.

Z toho vycházejí i doporučení pro diferenciální diagnostiku TTP, která Dr. Pavenski shrnula do následujících bodů: ► Potvrzení přítomnosti mikroangiopatické hemolytické anemie a trombocytopenie (MAHAT): – krevní obraz (anemie, trombocytopenie, hemoglobin), schistocyty v nátěru periferní krve, – hemolytické markery: zvýšená hladina laktátdehydrogenázy, retikulocytóza, nízký/nedetekovatelný haptoglobin, hyperbilirubinemie, hemoglobinurie. ► Vyšetření orgánových poškození: – srdce: hladiny kardioenzymů, EKG ± 2D echokardiogram, – ledviny: clearance kreatininu, urinalýza, poměr albuminu/kreatininu, – mozek: neurologické vyšetření, CT nebo MR. Na základě výsledků vyšetření je možno podle prediktivních skórovacích systémů (viz tabulku) určit míru pravděpodobnosti těžkého deficitu ADAMTS13 a provést vyšetření jeho aktivity.

Dr. Pavenski však zdůraznila, že tento laboratorní test nepatří v naprosté většině klinik po celém světě k rutinním, je třeba jej objednávat a následně čekat na výsledky, na což nemusí být u TTP coby stavu ohrožujícího život čas. Podle přednášející tedy platí následující zásada: potvrzená MAHAT (± orgánové postižení bez

jiného kauzálního vysvětlení) znamená vždy diagnózu TTP, dokud se neprokáže něco jiného. Tuto předpokládanou TTP je třeba začít okamžitě léčit výměnnou plazmaferézou a kortikosteroidy, a pokud je podezření na TTP opravdu silné, zvážit přidání kaplacizumabu nebo rituximabu.

Důležité je samozřejmě postupně vyloučit stavy, které se mohou TTP klinicky a laboratorně podobat – např. deficit vitaminu B12, endokarditidu, sepsi, Evansův syndrom, některá autoimunitní onemocnění aj.

Jak dále připomněla Dr. Pavenski, TTP je v diferenciální diagnostice třeba oddělit i od diseminované intravaskulární koagulopatie (DIC), hemolyticko-uremického syndromu (HUS), včetně HUS způsobeného infekcí Escherichia coli produkujícího Shiga toxin ­(STEC-HUS) a HUS z poruchy regulace komplementu (CM-HUS). Pokud se symptomy podobné TTP objeví u těhotných žen (zpravidla ve třetím trimestru nebo peripartálně), je třeba vyloučit syndrom HELLP a preeklampsii. Nezbytné je pomýšlet i na další sekundární mikroangiopatie např. v důsledku maligní hypertenze, pankreatitidy, infekce, malignit, orgánové transplantace či transplantace krvetvorných buněk kostní dřeně.

Závěrem Dr. Pavenski ještě jednou zdůraznila, že pokud nelze TTP na začátku jednoznačně vyloučit, pak je třeba pacienta co nejrychleji začít léčit, jako by měl TTP skutečně potvrzenou, a nečekat na test aktivity ADAMTS13.

8

Kdy, jak a čím léčit aTTP na prahu třetí dekády 21. století Uplynulých pět let přineslo skutečnou změnu v paradigmatu léčby aTTP – to potvrdila i Dr. Maria Eva Mingot-Castellanová, PhD, z Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, Španělsko. Zároveň však připomněla, že k prvnímu průlomu došlo již v 70. letech minulého století – před rokem 1975 přežívalo jen 10 % pacientů s aTTP, po roce 1975 s příchodem výměnné plazmaferézy, kortikosteroidů a posléze imunomodulancií se výsledky zlepšily na 78% přežití a více až k dnešním 90 %. Problémem však zůstává, že až 42 % pacientů je podle literárních údajů vůči plazmaferéze a imunosupresivní léčbě refrakterních. Zhoršování symptomů uvádí až 50 % nemocných s aTTP, riziko relapsu nelze predikovat a literatura uvádí 30–50% četnost.

Současná léčba se podle sdělení Dr. Mingot-Castellanové ubírá třemi směry. Prvním jsou imunomodulancia – protilátky bránící proliferaci T lymfocytů (cyklosporin A, mykofenolát, azatioprin), B lymfocytů (rituximab) a plazmatických buněk (kortikosteroidy, bortezomib a další inhibitory proteazomu).

Druhou cestou je doplňování hladiny ADAMTS13 výměnnou plazmaferézou nebo perspektivně podáváním rekombinantního ADAMTS13 (zatím v klinickém zkoušení).

Třetí směr představují inhibitory interakce mezi krevními destičkami a vWF (kaplacizumab, N-acetylcystein, aptamer).

Kaplacizumab je humanizovaná bivalentní nanočástice zacílená na doménu A1 vWF, která inhibuje jeho interakci s trombocyty. Kaplacizumab tak brání nadměrné adhezi trombocytů zprostředkované vWF, která je charakteristická pro aTTP. Ovlivňuje také celkovou dispozici vWF, tím působí přechodné snížení celkových hladin antigenů vWF a souběžné snížení hladin faktoru VIII během léčby.

Dr. Mingot-Castellanová uvedla, že kaplacizumab ve studii HERCULES ve srovnání s placebem přinesl pacientům s aTTP 65% snížení počtu dnů na JIP (3,4 vs. 9,7 dne), 31% snížení počtu dnů hospitalizace (9,9 vs. 14.4 dne), 38% snížení počtu dnů na plazmaferéze (5,8 vs.

9,4 dne) a 41% snížení objemu vyměněné plazmy (21,3 vs. 35,9 l).

U pacientů s kaplacizumabem došlo k méně exacerbacím oproti placebu během zaslepené fáze studie (3/71 vs. 28/73; tzn. 4 vs. 38 %) a statisticky významně byla snížena celková míra rekurence během trvání studie i následného otevřeného jednoramenného prodlouženého sledování (12 vs. 38 %; p < 0,001).

Integrovaná data ze studií s kaplacizumabem (n = 108) oproti placebu (n = 112)

EHA 2021

prezentovaná Dr. Mingot-Castellanovou dokazují signifikantní snížení výskytu ≥ 1 ze sledovaných událostí (úmrtí v důsledku TTP, velké tromboembolické příhody, exacerbace TTP, rekurence TTP) (13 vs.

47,3 %; p < 0,001).

Pokud jde o užití rituximabu, monoklonální protilátky proti transmembránovému antigenu CD20 na povrchu pre-B a zralých B lymfocytů, Dr. Mingot-Castellanová uvedla, že jeho přidání do trojkombinace s kortikosteroidy a kaplacizumabem prokázalo vliv na snížení míry relapsů aTTP a dosažení vyšší míry ADAMTS13 remisí (aktivita ≥ 20 %).

V recentních doporučeních (Zheng XL et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020) pro léčbu TTP se uvádí, že dokud není laboratorně stanovena aktivita ADAMTS13 (nebo pokud toto vyšetření není k dispozici), měla by být léčba založena na výměnné plazmaferéze a kortikosteroidech – kaplacizumab v této fázi není doporučen.

Pokud je test na deficit aktivity ADAMTS13 negativní (aktivita > 20 %), použití kaplacizumabu rovněž doporučeno není a je spíše vhodné uvažovat o jiné diagnóze než o TTP. Při hraničním výsledku testu (aktivita ADAMTS13 10–20 %) záleží další léčba na celkovém klinickém posouzení, event. vyloučení jiných diagnóz.

Je-li ovšem test pozitivní (aktivita ADAMTS13 < 10 %), je doporučeno k podávání kortikosteroidů zvážit přidání kaplacizumabu, u pacientů s perzistentně nízkou aktivitou ADAMTS13 také rituximab do trojkombinace pro prevenci relapsů. Aktivita ADAMTS13 by proto měla být v remisi onemocnění vyšetřována měsíčně (po dobu prvních tří měsíců), poté každé tři měsíce (po dobu prvního roku) a poté každých 6–12 měsíců, pokud onemocnění zůstává stabilní.

Jak zdůraznila Dr. Mingot-Castellanová, data z reálné klinické praxe (z francouzského a německého registru) všechna zjištění ze studií věrně kopírují. Navíc se potvrzuje, že časná léčba kaplacizumabem společně s výměnnou plazmaferézou a imunosupresí snižuje pravděpodobnost špatných výsledků léčby.

Prospěch z triplet terapie, tj. výměnná plazmaferéza s kortikosteroidy + kaplacizumab + rituximab, v podobě nižší mortality a nižší míry relapsů byl pozorován bez ohledu na závažnost onemocnění. Trojkombinace také v praxi zlepšuje a dlouho­době stabilizuje aktivitu ADAMTS13.

Redakce kongresového zpravodajství

ZÁŘÍ 2021

Definice výsledků u TTP Zdroj: prezentace Dr. Mingot-Castellanové (upraveno podle Cuker A et al., Blood 2021)

Odpověď (klinická) – setrvalý počet destiček ≥ 150 × 109/l + hladina laktátdehydrogenázy < 1,5násobek ULN + žádné nové nebo progresivní ischemické orgánové poškození.

Exacerbace (klinická) – po klinické odpovědi a před dosažením klinické remise pokles počtu destiček na < 150 × 109/l (s vyloučením jiných příčin trombocytopenie) ± klinický důkaz nového nebo progresivního ischemického orgánového poškození, to vše v rozmezí 30 dnů od ukončení terapeutické výměnné plazmaferézy nebo anti-vWF terapie.

Remise (klinická) – setrvalá klinická odpověď buď bez nutnosti terapeutické výměnné plazmaferézy či anti-vWF terapie po dobu ≥ 30 dnů, nebo s dosažením ADAMTS13 remise (částečné nebo úplné), bez ohledu na to, která ze situací nastane dříve. ► Částečná ADAMTS13 remise: aktivita od ≥ 20 % do < nejnižšího limitu normálu (LLN). ► Kompletní ADAMTS13 remise: ­aktivita ≥ LLN. Relaps (klinický) – po klinické remisi pokles počtu destiček na < 150 × 109/l (s vyloučením ­jiných příčin trombocytopenie) ± klinický důkaz nového ischemického orgánového poškození.

T ERAPIE V HEMATOLOGII

9

10

EHA 2021

ZÁŘÍ 2021

CHRONICKÁ LYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE

Chvíle pro hlubší zamyšlení se nad CLL Jak nové terapeutické možnosti ovlivňují cíle léčby CLL? Jak zapadají nové důkazy do stávajících algoritmů? A konečně jak optimálně volit sekvence léků a dostat z nich ve prospěch pacienta s CLL co nejvíce? Hledání odpovědí na tyto otázky se v průběhu kongresu EHA ujali přednášející sympozia podpořeného společností AbbVie. Předsedající prof. Michael Hallek z Universität zu Köln, SRN, v úvodu zrekapituloval aktuálně se rozšiřující možnosti první linie léčby chronické lymfocytární leukemie (CLL): Aktivní onemocnění (klasifikace C podle Bineta nebo III–IV podle Raie) s delecí del(17p) nebo mutací p53: ► „Fitness“ či mutační stav genu kódujícího variabilní část těžkého řetězce imunoglobulinu (IGHV) jsou v tomto případě irelevantní – ibrutinib/acalabrutinib nebo venetoklax + obinutuzumab nebo (pokud je ibrutinib kontraindikován) idelalisib + rituximab.

Aktivní onemocnění bez delece del(17p)/ mutace p53 – léčba se řídí podle „fitness“ a mutačního stavu IGHV: ► U pacientů v dobrém klinickém stavu bez komorbidit umožňujícím strategii „go go“ – s mutací IGHV fludarabin + cyklofosfamid + rituximab (FCR) (u pacientů starších 65 let bendamustin + rituximab (BR)) nebo ibrutinib nebo venetoklax + obinutuzumab, – bez mutace IGHV ibrutinib nebo FCR (u pacientů starších 65 let BR) nebo venetoklax + obinutuzumab. ► U pacientů s komorbiditami, u kterých je třeba opatrnější přístup „slow go“ – s mutací IGHV venetoklax + obinutuzumab nebo chlorambucil + obinutuzumab nebo ibrutinib/acalabrutinib, – bez mutace IGHV venetoklax + obinutuzumab nebo ibrutinib/acalabrutinib nebo chlorambucil + obinutuzumab.

Prof. Hallek zároveň zdůraznil, že při volbě léčby v každém z uvedených scénářů je (a do budoucna o to více bude) klíčové zvážit a prodiskutovat s pacientem volbu dlouhodobé kontinuální léčby oproti terapii s fixní délkou (6–12 měsíců), nedostatek přesvědčivých důkazů o rozdílech mezi terapeutickými možnostmi, pokud jde o celkovou dobu přežití i specifické nežádoucí účinky jednotlivých

léků. Například riziko myelosuprese, infekce a sekundárních malignit u chemoimunoterapie, riziko kardiotoxicity, krvácení a autoimunitních onemocnění u ibrutinibu, možnost syndromu nádorového rozpadu u venetoklaxu s obinutuzumabem či průjem a oportunní infekce u idelalisibu. Názor samotného pacienta a jeho preference musejí být podle prof. Halleka nedílnou součástí rozhodnutí, kudy se bude léčba ubírat a k jakému cíli bude směřovat.

Cílů přibývá, přesnost zásahů se zvyšuje Ještě na přelomu tisíciletí šlo v léčbě CLL především o mírnění symptomů – k dispozici byla data ze studií s fludarabinem oproti chlorambucilu či s fludara­binem v monoterapii oproti kombinaci s cyklofosfamidem.

Na přelomu první a druhé dekády nového století se zejména s příchodem rituximabu cíl posunul směrem k lepšímu přežití. Aktuálně je metou dosažení lepších výsledků u více pacientů při současném snížením toxicity – a výhledově, snad již v této dekádě, se bude moci (alespoň u některých nemocných) uvažovat i o možném vyléčení. Alespoň je o tom přesvědčen prof. Frances Bosch z Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, Španělsko, jenž ve své přednášce shrnul zásadní milníky léčby CLL, které všechny spadají do časového období pouhých pěti posledních let.

V první linii léčby CLL: ► Studie CLL10 – režim BR byl překonán režimem FCR v délce doby přežití bez progrese onemocnění (PFS) (medián 41,7 vs. 55,2 měsíce; HR 1,643; p = 0,003). ► Studie RESONATE-2 – ibrutinib prokázal zlepšení PFS oproti chlorambucilu (medián nedosažen vs. 15 měsíců; HR 0,146). ► Studie ECOG-1912 – kombinace ibrutinibu + rituximabu zlepšila tříleté PFS oproti FCR (89 vs. 71 %; HR 0,39; p < 0,0001). ► Studie CLL14 – venetoklax + obinutuzumab prodloužil PFS oproti obinu-

tuzumabu + chlorambucilu (medián nedosažen vs. 36,4 měsíce; HR 0,33; p < 0,0001). ► Studie ELEVATE TN – acalabrutinib ± obinutuzumab (A + O nebo A) zlepšil PFS oproti obinutuzumabu + chlorambucilu (O + Clb) (medián pro A + O ani A nedosažen vs. 22,6 měsíce; pro A + O vs. O + Clb HR 0,10; pro A vs. O + Clb HR 0,20; p < 0,0001 pro oba).

V léčbě relabující/refrakterní (R/R) CLL: ► Studie M12-175 – venetoklax v monoterapii naznačil slibné výsledky v přežití bez progrese (24měsíční PFS 59,5 %). ► Studie MURANO – venetoklax + rituximab prodloužil PFS oproti bendamustinu + rituximabu (medián 53,6 vs. 17 měsíců; HR 0,19; p < 0,001). ► Studie ASCEND – acalabrutinib prodloužil PFS oproti idelalisibu + rituximabu/bendamustinu + rituximabu (medián nedosažen vs. 16,8 měsíce; HR 0,27; p < 0,0001).

Jak zdůraznil prof. Bosch, všechny cílené terapie jsou, jak vidno, superiorní oproti chemoimunoterapii, a to jak v první linii léčby CLL, tak u R/R CLL. U všech cílených terapií bylo zároveň dosaženo hlubší odpovědi bez nárůstu toxicity.

O slovo se razantně hlásí nové strategie Dr. Mary Ann Andersonová z Royal Melbourne Hospital & Walter and Eliza Hall Institute, Austrálie, navázala představením dalších molekul a jejich kombinací, které procházejí klinickým zkoušením.

Pozornost se upírá v první řadě k nové generaci inhibitorů Brutonovy kinázy (BTKi), které by měly nabídnout dlouhodobě udržitelnou kontrolu onemocnění, překonat předchozí získanou rezistenci vůči léčbě a díky vyšší specificitě a selektivitě výrazně omezit své působení v organizmu mimo zamýšlený cíl.

V kombinaci je možno si od nich slibovat lepší účinnost, nižší toxicitu, dosažení hlubší odpovědi, a to vše při fixně dané době trvání léčby. Zkoušenými BTKi

T ERAPIE V HEMATOLOGII

nové generace jsou reverzibilní selektivní zanubrutinib i reverzibilní vysoce selektivní pirtobrutinib a experimentální molekula ARQ 531.

Zanubrutinib demonstroval ve studii fáze 1/2 AU-003 vysokou míru ORR u pacientů s CLL dosud nepředléčených – 100% míra dosažení ORR, z toho 23 % kompletních remisí/kompletních remisí s nekompletní odpovědí v kostní dřeni (CR/CRi) a 77 % částečných odpovědí/částečných odpovědí s lymfocytózou (PR/PR-L) a také u pacientů s R/R CLL (95% ORR, z toho 15 % CR/CRi a 80 % PR/PR-L). U dosud neléčených pacientů dosáhla míra 12měsíční PFS 95 % a 24měsíční PFS 95 %, u pacientů s R/R CLL se ve stejném pořadí jednalo o 97 % a 91 %.

Ve studii fáze 3 SEQUOIA v první linii léčby CLL/lymfomu z malých lymfocytů (SLL) s del(17p) činila míra dosažení ORR se zanubrutinibem 94,5 %, z toho 2,8 % CR, 0,9 % CRi, 87,5 % PR a 3,7 % P ­ R-L. Po dvanácti měsících bylo bez progrese 94,5 % a po osmnácti měsících 88,6 % léčených pacientů.

Zanubritinib se podle Dr. Andersonové jeví být dobře tolerovaný, bez nových bezpečnostních signálů, které by nebyly známy již z užívání ibrutinibu.

Ve studii SEQUOIA byly nejčastějšími nežádoucími účinky stupně ≥ 3 (u ≥ 2 pa­ cientů) neutropenie (9,2 %), pokles počtu neutrofilů (3,7 %) a pneumonie (3,7 %).

Snížení dávky pro nežádoucí účinky vyžadovalo 5,5 % pacientů a pro nežádoucí účinky léčbu zanubrutinibem ukončilo 3,7 % pacientů.

Pirtobrutinib demonstroval ve studii fáze 1/2 BRUIN protinádorovou aktivitu u CLL rezistentní na stávající inhibitory Brutonovy kinázy (ze 170 zařazených pacientů jich předchozí léčbu BTKi ukončilo 98 pro progresi onemocnění a 48 kvůli toxicitě). Dosažená míra ORR byla 63 % v celé kohortě, 67 % u pa­ cientů s předchozí rezistencí vůči BTKi, 52 % u pacientů s předchozí intolerancí BTKi, 71 % v subpopulaci s mutací BTK C481 a 66 % s BTK wild-type. Nežádoucími účinky stupně 3–4 byly jen neutropenie (5 %) a únava (1 %). Pro nežádoucí účinky ukončilo léčbu pirtobrutinibem pouze 1 % pacientů.

Druhým typem zkoušených strategií, kterým se Dr. Andersonová věnovala, jsou kombinace. Selektivní inhibitor antiapoptotického proteinu BCL-2 venetoklax s ibrutinibem ve studii CAPTIVATE dokázal v kohortě s minimální reziduální nemocí (MRD) ji eradikovat, nejlepší dosažená odpověď v periferní krvi, resp. kostní dřeni byla < 10–4 (75 %, resp. 72 %) a 10–4–10–3 (12 %, resp. 16 %).

Medián doby sledování od randomizace byl 31,3 měsíce, míra dosažení 30měsíční PFS činila 95,3 %. Nežádoucí účin-

11

ky se obecně vyskytovaly v prvních šesti měsících podávání venetoklaxu s ibrutinibem, přičemž nežádoucí účinky stupně ≥ 3 nebyly frekventní a nejčastěji šlo o neutropenie, hypertenzi a infekce.

Výsledky u R/R CLL může zlepšit i přidání anti-CD20 monoklonální protilátky ublituximabu k ibrutinibu, jak ukázala studie fáze 3 GENUINE. Kombinace oproti ibrutinibu samotnému zlepšila signifikantně míru dosažení ORR (83 vs.

65 %), zejména CR (17 vs. 3 %). Signifikantně vyšší bylo i dosažení negativní MRD (42 vs. 6 %). To se odrazilo i ve statisticky významném prodloužení PFS (medián nedosažen vs. 35,9 měsíce; HR 0,46; p = 0,016), medián doby sledování činil 41,6 měsíce. Výskyt nežádoucích účinků stupně 3–4 nebyl vysoký, nejčastěji se jednalo o neutropenii (19/59), průjem (10/59), febrilní neutropenii a fibrilaci síní (shodně 9/59).

Od dvojkombinací, které se ukazují být bezpečné, vede podle Dr. Andersonové logická cesta k úvahám o trojkombinacích a o jejich aditivním účinku. Ve studii fáze 2 byl zkoušen ibrutinib + venetoklax + obinutuzumab v první linii léčby CLL i u R/R CLL. Výsledkem je vysoká míra dosažení ORR (84 % u nepředléčených a 88 % u již léčených) i negativity MRD (56 % a 44 %). Výskyt nežádoucích účinků (neutropenie, trombocytopenie, hypertenze) byl podle očekávání v důsledku trojkombinace o něco vyšší, ale nebyly zachyceny žádné nové bezpečnostní signály.

Ve studii fáze 2 CLL2-GiVE se stejnou triple kombinací ibrutinib + venetoklax + obinutuzumab pacienti v první linii léčby CLL dosáhli v 58,5 % CR/CRi, z nich 95,8 %, resp. 87,5 % bez přítomnosti MRD v periferní krvi, resp. kostní dřeni. Pro nežádoucí účinky vyžadovalo snížení dávky 5,2 % pacientů, přerušení léčby 14 % a léčbu ukončilo 0,5 % pacientů s trojkombinací.

Ve studii fáze 2 vedl acalabrutinib + venetoklax + obinutuzumab k vysoké míře odpovědí u dosud nepředléčených pacientů s CLL. Po 16 cyklech (venetoklax byl přidán po čtvrtém cyklu) dosáhli v 44 % CR/CRi a 56 % PR/PR-L. Bez MRD v kostní dřeni bylo první den 16. cyklu 76,5 % léčených.

Zanubrutinib + venetoklax + obinutuzumab ve studii fáze 2 BOVen u dosud neléčených pacientů s CLL vedl v 54,5 % k dosažení CR/CRi a v 45,5 % PR. Míra negativní MRD v čase narůstala, nejlepší dosažená MRD byla 91,9 % v periferní krvi a 89,2 % v kostní dřeni.

Na obzoru je i využití buněčné genové terapie prostřednictvím CAR-T buněk, jak ukázala studie TRANSCEND u pa­ cientů s R/R CLL předléčených ibrutinibem. Nejlepší dosažené odpovědi

45,5 % CR/CRi a 36 % PR/nPR, negativita MRD v periferní krvi 75 % a v kostní dřeni 65 %. „Možností nové léčby je dost, možná až více než dost, což s sebou nese otázky, jak je vzájemně kombinovat a jaké správné pořadí zvolit v zájmu dosažení co nejlepších výsledků pro pacienta,“ uzavřela svůj přehled Dr. Andersonová.

Podle čeho řídit léčbu po cílené terapii Úvah o sekvencích léčby CLL se na závěr sympozia ujal Dr. Anthony Mato z Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA. „V první linii jsou důkazy o účinnosti cílené léčby CLL bez chemoterapie pro ibrutinib v monoterapii ze studie ­RESONATE-2 a pro kombinace ibrutinbu s venetoklaxem ze studie ILLUMINATE, venetoklaxu s obinutuzumabem ze studie CLL14 a acalabrutinibu s obinutuzumabem, anebo bez něj ze studie ELEVATE-TN,“ uvedl Dr. Mato a pokračoval: „Naopak zatím není jasné, zda z terapie založené na nových lécích v první linii skutečně profitují i pacienti s CLL s mutací IGHV. Neexistuje ani žádné přímé srovnání mezi ibrutinibem, venetoklaxem a acalabrutinibem. Na své vyhodnocení v současnosti také čekají některé studie s obinutuzumabem + chlorambucilem nebo s chemoimunoterapií jako komparátory.“ Předsedající prof. Hallek v této souvislosti již dříve připomněl, že poměrně zásadní otázka zní, kterým způsobem je možno hned na začátku účinněji zastavit klonální evoluci CLL – tedy zda je lepší mít jednu silnou kombinaci, která „podřízne“ celý kmen, nebo samostatné léky, které „odřezávají“ jednotlivé větve, tedy mutace. Mnohé by mohly napovědět výsledky multicentrické randomizované prospektivní otevřené studie fáze 3 CLL17, která porovná BTKi (např. ibrutinib) v monoterapii oproti kombinaci venetoklaxu + obinutuzumabu s fixní délkou terapie a oproti kombinaci BTKi (např. ibrutinibu) + venetoklaxu u pacientů s dosud neléčenou CLL. Studie CLL17 byla zahájena letos v březnu, výsledky by odhadem měly být k dispozici v březnu 2027.

Jak u CLL vybrat co nejlepší prvoli­ niový režim bez chemoterapie? „Všechna data doporučují u nepředléčených pacientů upřednostnit, pokud je to možné, BTKi nebo venetoklax před inhibitory PI3K,“ připomněl Dr. Mato. Ale čím začít, když – jak už bylo řečeno – nejsou důkazy z přímého srovnání ibrutinibu s venetoklaxem?

Pro BTKi jako první volbu (v kombinaci s anti-CD20, nebo bez) existují dlouhodobá účinnostní data v první linii i u R/R CLL a v její prospěch hovoří i pohodlí

12

při podávání (není třeba absolvovat infuze, není třeba monitorovat syndrom nádorového rozpadu). Navíc je dobře popsáno, jak po selhání BTKi pokračovat, protože existují prospektivní data pro venetoklax.

Začíná-li se léčba některým z BTKi, u všech se jedná o kontinuální terapii do progrese CLL, transformace onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Dr. Mato připomněl, že po selhání je možné zaměnit jeden BTKi za jiný (v případě intolerance), přejít na venetoklax v monoterapii nebo v kombinaci s rituximabem (ve studii MURANO udržel PFS i OS lépe než bendamustin + rituximab), nebo přejít na inhibitor PI3K.

EHA 2021

Pro venetoklax jako první volbu hovoří fixně ohraničená délka terapie, nemusejí být tedy obavy z dlouhodobé adherence k léčbě. Venetoklax nemá známá kardiovaskulární rizika ani riziko krvácení, a potenciálně tak může šetřit i náklady.

Začíná-li se léčba venetoklaxem, jedná se o časově limitovanou léčbu na dvanáct měsíců do dokončení, progrese, transformace nebo toxicity. V případě progrese po absolvování celé fixní délky léčby lze zvažovat pokračování s dalším režimem na bázi venetoklaxu (v monoterapii, s obinutuzumabem nebo rituximumabem, protože např. ze studie M ­ URANO jsou data o vyšší efektivitě oproti bendamustinu + rituximabu),

ZÁŘÍ 2021

výměnu za BTKi (z retrospektivních dat je BTKi po venetoklaxu účinnější u BTKi-naivních pacientů, zatímco u pacientů již exponovaných BTKi záleží na důvodu ukončení předchozí léčby – lepší výsledky jsou pro intoleranci, horší pro rezistenci) nebo PI3Ki (z retrospektivních studií ale vyplývá, že PI3Ki po venetoklaxu neindukuje trvalou odpověď). Popřípadě je namístě zvážit buněčnou genovou terapii.

Redakce kongresového zpravodajství

CHRONICKÁ LYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE

Dlouhodobý prospěch z venetoklaxu s obinutuzumabem po čtyřech letech sledování „CLL je považována za nevyléčitelné onemocnění a s každým dalším relapsem je léčba obtížnější, takže klíčovým cílem je udržet remisi co možná nejdéle.

Výsledky studie CLL14 ukazují, že 74 % pacientů léčených kombinací venetoklaxu s obinutuzumabem s fixní dobou podávání zůstávají v remisi, a to více než 3 roky od ukončení léčby,“ uvedl Dr. Othman Al-Sawaf, hlavní zkoušející studie CLL14 z Universität zu Köln, SRN. Na kongresu European Hematology Asso­ ciation (EHA) byly prezentovány tři analýzy studie CLL14, která srovnávala léčbu venetoklaxem a obinutuzumabem (Ven-Obi) s léčbou chlorambucilem a obinutuzumabem (Clb-Obi). Všechny tři analýzy shrnují výsledky více než 4letého sledování.

Odpověď na Ven-Obi přetrvává i po 3 letech od ukončení První analýzu ze studie CLL14 prezentoval Dr. Othman Al-Sawaf. Úvodem připomněl, že do studie CLL14 bylo zařazeno 432 starších pacientů s dosud neléčenou chronickou lymfocytární leukemií (CLL) a komorbiditami, kteří měli skóre pro hodnocení přidružených onemocnění (CIRS – cumullative illness rating scale) > 6 a clearance kreatininu < 70 ml/min. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do dvou ramen: Ven-Obi a Clb-Obi (obě terapie s fixní dobou trvání léčby 12 měsíců).

Primárním cílem bylo přežití bez progrese (PFS). Klíčovými sekundárními cíli byla celková odpověď (ORR), minimální reziduální nemoc (MRD) a celkové přežití (OS).

Medián věku zařazených pacientů v jednotlivých ramenech byl 72 vs. 71 let, podle klasifikace dle Bineta měli pacienti CLL ve stadiu A, B a C, s mutací genu kódujícího variabilní část těžkého řetězce imunoglobulinu (IGHV) i bez ní nebo s dalšími typy genetických abnormalit (mutace TP53 aj.). Medián skóre CIRS byl 9 vs. 8 a z hlediska syndromu nádorového rozpadu byli zařazeni pacienti s nízkým, středním i vysokým rizikem. Ve výskytu sekundárních malignit nebyl mezi oběma rameny významný rozdíl (42 vs.

47 případů); nejčastější byl nemelanomový karcinom kůže.

Z hlediska PFS jsou po 4 letech výsledky nadále výrazně lepší v rameni Ven-Obi, v remisi zde zůstává 74 % pacientů, zatímco v rameni Clb-Obi jen 35 %.

Rozdíl je patrný také v podskupinách podle přítomnosti, nebo absence delece/ mutace TP53 ve prospěch léčby Ven-Obi (u pacientů bez delece/mutace TP53 nebylo mediánu PFS dosaženo a u pacientů s touto delecí/mutací bylo PFS 49 měsíců). V rameni Clb-Obi jsou tyto hodnoty 39 a 21 měsíců. V podskupinách stratifi-

kovaných podle mutačního stavu IGHV jsou výsledky v režimu Ven-Obi podobné: u pacientů bez mutace opět nebylo mediánu PFS dosaženo a u pacientů s mutací IGHV to bylo 57 měsíců. Ekvivalentní hodnoty v rameni Clb-Obi jsou 54,5 a 27 měsíců.

Nevýznamný rozdíl v hodnotách PFS mezi pacienty s výše zmíněnými genetickými abnormalitami a pacienty bez nich v rameni Ven-Obi poukazuje podle Dr. Al-Sawafa na to, jak je důležité prodloužit dobu sledování ve studii i po dosažení primárního výsledku, aby bylo jasné, jak si pacienti v podskupinách vedou dál, a aby byly maximálně využity všechny dostupné informace. V současnosti se ve studii CLL14 počítá s prodloužením doby sledování až na 9 let.

V režimu Ven-Obi byla také prodloužena doba do potřeby další léčby: me­ diánu nebylo dosaženo ani v jednom rameni; kumulativní přežití po 4 letech bylo v rameni Ven-Obi vs. Clb-Obi 81 vs.

60 %. Za pozornost stojí údaj o počtu pacientů s progresí: 35 v rameni Ven-Obi a 122 v rameni Clb-Obi. Nejčastějším lé-

T ERAPIE V HEMATOLOGII

kem druhé linie byl inhibitor Brutonovy tyrozinkinázy.

Z hlediska OS nebyl mezi oběma rameny významný rozdíl: mediánu OS opět nebylo dosaženo a míra 4letého OS byla po léčbě Ven-Obi vs. Clb-Obi 85 vs. 83 %.

Za zmínku stojí také fakt, že z celkového počtu fatálních příhod v rameni Ven-Obi pouze 20,5 % souviselo s CLL; zbytek se vztahoval ke komorbiditám pacientů.

V rameni Clb-Obi souviselo s CLL 39 % fatálních příhod.

Dalším sekundárním výsledkem byla MRD měřená pomocí sekvenování nové generace (NGS – next generation sequencing) v periferní krvi. Zdá se, že při léčbě Clb-Obi většina pacientů odpověď ve formě MRD ztratila a oproti léčbě Ven-Obi došlo ke snížení podílu pacientů s nedetekovatelnou MRD, ale tato data jsou zatím nezralá, protože kvůli pandemii covid-19 nebyly některé vzorky vyhodnoceny. Když pacienti, kteří dosáhli MRD, ukončili léčbu, pak medián doby do ztráty tohoto typu odpovědi v rameni Ven-Obi vs. Clb-Obi byl 21 vs. 6 měsíců, což svědčí o tom, že MRD remise jsou v režimu Ven-Obi hlubší.

Dr. Al-Sawaf také zdůraznil, že data vztahující se k bezpečnosti ukazují na jednu z výhod režimů s fixní dobou trvání – po ukončení léčby byla toxicita téměř nulová, což je zvlášť výhodné u pacientů s komorbiditami. Po 4 letech sledování navíc nebyly zaznamenány žádné nové bezpečnostní signály.

Superiorita režimu Ven-Obi oproti Clb-Obi je nezávislá na mutačním stavu IGHV a del(17p) Dr. Eugen Tausch z Ulm Universität, SRN, shrnul analýzu, jejímž výsledkem jsou aktualizovaná data týkající se genetických parametrů. Data byla vyhodnocena po dalších 2 letech sledování, tj. celkově po 52 měsících. Definují vliv minoritních mutací (frekvence variantní alely – VAF < 10 %) na výsledek léčby a zahrnují také analýzu mutací podporujících rezistenci vůči léčbě u 113 vzorků získaných od relabujících pacientů.

Nejčastěji se vyskytovaly mutace genů NOTCH1, SF3B1, ATM a TP53. Minoritní mutace byly zjištěny u 0–5 % studijní populace a nejvíce se týkaly genů BIRC3 a NFKBIE. Frekvence výskytu minoritních mutací byla přibližně stejná jako u majoritních mutací.

Sledování po dobu dalších 2 let přineslo oproti předchozím výsledkům nový poznatek o korelaci mutačního stavu IGHV a PFS: mutace IGHV je spojena s kratším PFS, a to nejen v režimu Clb-Obi, ale i při léčbě Ven-Obi. Nadále je tu ovšem rozdíl v poměru rizik (HR – hazard ratio) mezi pacienty s IGHV mutací a bez ní, a to 2,1 vs. 3,1 v režimu Ven-

13

-Obi vs. Clb-Obi. Mutační stav IGHV je prognostickým markerem CLL. Při porovnání režimů Ven-Obi vs.

Clb-Obi v závislosti na mutačním stavu IGHV byl HR pro pacienty bez IGHV mutace 0,25 a s IHFV mutací 0,36. V režimu Ven-Obi je PFS delší, a to jak u pacientů s touto mutací, tak bez ní.

Podobné výsledky byly zaznamenány také při hodnocení korelace mezi delecí genu 17p a PFS. V režimu Ven-Obi vs. Clb-Obi byl HR pro pacienty s del(17p) a bez ní 3,2 vs. 3,1; del(17p) je tedy rovněž prognostickým markerem CLL. Také v hodnocení obou režimů v závislosti na přítomnosti či absenci del(17p) bylo delšího PFS dosaženo v režimu Ven-Obi, přičemž HR u pacientů s del17p a bez ní byl v obou režimech 0,3.

V obou režimech byly dále sledovány frakce buněk s del(17p) vstupně a při relapsu. V režimu Ven-Obi nedošlo u žádného z pacientů k nárůstu této frakce a u dvou pacientů byl zaznamenán pokles. V režimu Clb-Obi naopak došlo u tří pacientů k nárůstu frakce s del(17p), zatímco pokles nebyl zaznamenán u žádného subjektu v tomto rameni.

Stejná analýza byla provedena z hlediska delece 11q, která se ve studii CLL14 vyskytla u 20 % pacientů. I zde platilo, že nárůst frakce s del(11q) byl zaznamenán v menší míře v režimu Ven-Obi oproti Clb-Obi (u 2 vs. 6 pacientů). Pokles frakce del(11p) při relapsu byl mírně vyšší v rameni Clb-Obi oproti Ven-Obi (u 5 vs. 4 pacientů).

Dalším prognostickým faktorem ve studii CLL14 byly mutace TP53 sledované při vstupu do studie a po relapsu.

V režimu Clb-Obi zůstala většina mutací TP53 stabilní nebo došlo k jejich nárůstu, zatímco k poklesu frakce buněk s touto mutací došlo jen u velmi nízkého počtu pacientů. V režimu Ven-Obi naopak u většiny pacientů došlo k poklesu

„Režim venetoklaxu s obinutuzumabem je v naší každodenní klinické péči o pacienty s CLL snadno realizovatelný a prokazatelně efektivní.“

Dr. Othman Al-Sawaf, Universität zu Köln, SRN

frakce buněk s mutací TP53 nebo tyto frakce alespoň zůstaly stejné.

Bylo také zjištěno, že majoritní mutace TP53 bez del(17p) a minoritní mutace TP53 nemají vliv na PFS. Mutace BIRC3 se rovněž řadí mezi prognostické faktory při CLL. V režimu Clb-Obi tato mutace významně snižovala PFS (HR 3,0), zatímco v rameni Ven-Obi byl vliv této mutace na PFS nevýznamný. Rozdíl ve vlivu minoritních a majoritních mutací BIRC3 byl rovněž nevýznamný.

Dále byl vyhodnocen vliv minoritních mutací SF3B1 a NOTCH1 na PFS. V případě NOTCH1 bylo PFS při výskytu minoritních mutací sníženo (HR 2,2). U SF3B1 byly výsledky PFS u pacientů s minoritní mutací podobné jako u pacientů s majoritní mutací, nebo bez ní.

Co se týká korelace del(17p) a OS, v režimu Ven-Obi vs. Clb-Obi zkracovala OS (HR 3,52 vs. 5,67).

Mutace IGHV měly na OS také vliv, a to v režimu Clb-Obi (HR 2,83). V režimu Ven-Obi nebyl tento dopad mutace IGHV na PFS prokázán.

Byla provedena multivariační analýza, která zahrnovala faktory významné pro univariační analýzu. Podle slov Dr. Tausche „není překvapením, že léčba Ven-Obi je nezávislým příznivým faktorem pro PFS při CLL“ (HR 0,24). Naproti tomu ostatní faktory (nemutovaný IGHV, del(17p), komplexní karyotyp a vysoké riziko syndromu nádorového rozpadu) byly z hlediska PFS vyhodnoceny jako nepříznivé.

Podobně pro OS mezi nepříznivé prognostické faktory patřily del(17p), hladina β2-mikroglobulinu v séru < 3,5 a věk ≥ 75 let.

V neposlední řadě byl hodnocen počet získaných mutací při progresi na obou režimech. Dosavadní výsledky ukazují na významně vyšší výskyt nových mutací v režimu Clb-Obi oproti Ven-Obi, kde se vyskytly pouze jednotlivé případy. Z těchto dat ale ještě nelze vyvodit jednoznačný závěr, protože na Clb-Obi progredovalo podstatně víc pacientů, a počet analyzovaných subjektů tudíž nebyl v obou ramenech stejný.

Není bez zajímavosti, že u genů BCL2, BIM, BAX, BCL-XL a MCL1 nebyly detekovány žádné nově získané mutace.

Ven-Obi účinně moduluje růst buněčných klonů Třetí analýza měla za cíl zhodnotit dynamiku nárůstu MRD po ukončení léčby CLL v režimech Ven-Obi a Clb-Obi a srovnat trajektorie růstu při cílené léčbě a chemoimunoterapii.

MRD byla analyzována pomocí NGS ze vzorků periferní krve odebíraných každých 3–6 měsíců.

14

Do analýzy byly zahrnuty případy s nejméně dvěma měřitelnými časovými body. Data pod detekčním limitem byla zahrnuta metodou založenou na pravděpodobnosti. Prognostické markery byly podrobeny screeningu jako kovariáty pro vliv na klíčové parametry modelu na zásadě statistických a grafických hodnocení. Statistická inference na zdvojovací čas MRD a čas potřebný k dosažení hodnot MRD 10-2 byly odvozeny pro stratifikované podskupiny. Medián MRD na konci léčby byl významně nižší po léčbě Ven-Obi oproti Clb-Obi. V rameni Ven-Obi se hodnoty MRD na konci léčby mezi pacienty s nízkým či vysokým rizikem z hlediska mutačního sta-

EHA 2021

vu IGHV a delece/mutace TP53 nelišily.

Medián zdvojovacího času MRD byl při terapii Ven-Obi významně delší než při terapii Clb-Obi (84 vs. 67 dní). Také medián doby od ukončení léčby do zvýšení MRD na hodnoty 10-2 byl v režimu Ven-Obi vs.

Clb-Obi významně delší (1225 vs. 227 dní).

Na základě screeningu kovariátů 28 biologických a klinických charakteristik ukázal finální model významný vliv léčby Ven-Obi na dynamiku růstu MRD, vysokou míru MRD při zahájení léčby, vysoký mezinárodní prognostický index CLL, del(11q), vyšší zátěž nemocí, odpověď na léčbu a mutační stav IGHV. U pacientů s delecí/mutací TP53 byl také růst vyšší, ačkoli nebylo dosaženo

ZÁŘÍ 2021

statistické významnosti kvůli nízkému počtu pacientů. Po úpravě všech kova­ riátů v modelu zůstal vliv léčby Ven-Obi významný.

Kromě účinnější eradikace MRD v režimu Ven-Obi tyto výsledky dokazují, že MRD je efektivněji modulována léčbou cílenou na BCL-2 oproti chemoimunoterapii.

Redakce kongresového zpravodajství

TROMBOCYTOPENIE

Případy Sherlocka Holmese aneb vzácné, ale i ty ne až tak vzácné příčiny trombocytopenie Jak by se nejslavnější knižní detektiv všech dob se svou geniální dedukcí postavil k vyšetřování zapeklitých případů, na jejichž počátku stála manifestní trombocytopenie?

Diferenciální diagnostiku a následnou léčbu jako napínavou detektivku pohledem Sherlocka Holmese prezentovali – s maximální odborností, ale i s notnou dávkou hravosti a kreativity – přednášející satelitního sympozia pořádaného společností Sanofi.

Případ dvojích potíží Prof. Hanna Rosenbaumová z Center for Consultant Medicine, Clalit Services, Nazaret, Izrael, nás přivádí na první „místo činu“. V ambulanci shledáváme 34letého muže, etnickým původem aškenázského Žida, s purpurou, krvácením do sítnice, splenomegalií a hepatomegalií. Z minulosti udává únavu, epizodické bolesti v koleni a hypertenzi.

Na místě se podařilo laboratorně zajistit následující stopy: anemie (hemoglobin 13,9 g/l) a trombocytopenie (krevní destičky 18 000/mm3), leukocyty v normě. Jaterní enzymy: alaninaminotransferáza (ALT) 63 U/l (referenční rozmezí 0–45 U/l), aspartátaminotransferáza (AST) 46 U/l (ref. 0–35 U/l). Testy krevní srážlivosti v normálních hodnotách. Sérologické vyšetření na hepatitidu negativní, imunoglobuliny v normě, stejně jako protilátky proti cytoplazmě neutrofilů (ANCA) a vyšetření komplementu C3 & C4.

V bioptickém vzorku kostní dřeně Gaucherovy buňky a vyšší počet megakaryocytů a jejich atypických forem s tvarovými odchylkami. Další indicií je lehká fibróza dřeně při barvení na retikulin.

Ke Gaucherově nemoci vedou i další stopy: deficit aktivity beta-glukocerebrosidázy 2,4 nmol/h/mg a přítomnost dalších biomarkerů, zejména podle prof. Rosenbaumové typicky velmi nízké hladina HDL cholesterolu. Genotypizací zjištěna složená heterozygozita N370S a 84GG (exkluzivní u aškenázských Židů).

Sherlock Holmes tedy (spolu s prof. Rosenbaumovou) musí řešit případ „double trouble“ – na jedné straně Gaucherova choroba (trombocytopenie v souvislosti s hypersplenismem a sníženou magakaryopoezou v infiltrované kostní dřeni), na straně druhé imunitní trombocytopenie.

V prvním kroku volí krátkodobé podávání kortikosteroidů s intravenózními imunoglobuliny (IVIG). Následuje enzymatická substituční terapie Gaucherovy nemoci – výsledkem je vymizení purpury, ale stále přetrvávají nízké hladiny krevních destiček (< 30 000/mm3), navíc dochází k rekurenci retinálního a slizničního krvácení.

Další volbou jsou tedy IVIG s dexametazonem následované čtyřmi dávkami ri-

tuximabu. Počty krevních destiček jsou však i nadále nízké.

Po šesti měsících je objem sleziny i jater nižší o 80 % oproti výchozímu stavu, destičky jsou stále nízké, projevuje se ekchymóza a purpura, dávka enzymatické substituční terapie je zdvojena a jsou přidány bisfosfonáty pro avaskulární nekrózu kyčelního kloubu V této fázi přišel čas uvažovat o podávání agonistů trombopoetinového receptoru, které mimikují akci endogenního trombopoetinu, podporují růst a diferenciaci megakaryocytů a zvyšují produkci destiček. Zahájení léčby romiplostimem vedlo během tří týdnů ke zvýšení počtu destiček na 60 000/mm3, po dalších 12 týdnech se jejich počet normalizoval.

Po dvou letech terapie romiplostimem zůstává počet destiček v normálním rozmezí a po šesti letech je pacient již jen na enzymatické substituční terapii – bez rekurence imunitní trombocytopenie.

Pro Sherlocka Holmese není nikdy pozdě Ve druhém „kriminálním případu“ figuruje jako první „poškozený“ (nikoli však jediný, jak záhy uvidíme) malý chlapec – pro přehlednost v budoucích vztazích mu říkejme Sourozenec 1. Prof. Andrea Pessio z Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, Itálie, předkládá jeho

T ERAPIE V HEMATOLOGII

rodinnou anamnézu: otec s von Wilebrandovou nemocí, matka s diagnostikovanou celiakií. U tety z otcovy strany syndrom antifosfolipidových protilátek (AAS), u dědečka z otcovy strany rovněž von Wilebrandova nemoc.

Sourozenec 1 má v osobní anamnéze frakturu klíční kosti při porodu, laryngomalacii a gastroezofageální reflux.

V 8 měsících života je Sourozenec 1 vyšetřen pro rinitidu, slzení, laryngeální stridor a dýchací obtíže, je bez horečky.

Při vyšetření konstatována splenomegalie, hepatomegalie a erytém obličeje.

Laboratorní vyšetření ukázalo leukocytózu, trombocytopenii, anemii a atypické monocyty, fetální hemoglobin (HbF) 9 %. V nátěru periferní krve anizopoikilocytóza a dysmyelopoeza, blasty 3 %.

Rutinní koagulační test vykazuje abnormální výsledky: INR 1,26 (ref. < 1,2), aktivovaný parciální tromboplastinový čas 1,38 (ref. 0,82–1,25), D-dimery 10 mg/l (ref. < 0,55), fibrinogen 90 mg/dl (ref. 150–400) a von Wilebrandův faktor 1,75 UI/ml (ref. 0,70–1,50).

Co si vybere Sherlock Holmes, aby se dostal na stopu příčině aktuálního stavu? Má vyšetřit vrozený deficit srážecích faktorů, protilátky proti krevním destičkám, aspirát kostní dřeně, nebo nedělat zatím nic, čekat a sledovat, tedy zvolit přístup wait-and-watch?

Prof. Pessio a jeho kolegové z kliniky rozhodli za slavného detektiva a zvolil aspiraci kostní dřeně. Výsledkem vyšetření je hypercelulární kostní dřeň s 16 % monomorfních monocytů, známkami dysmyelopoezy a dyserytropoezy, absencí megakaryocytů, myeloidními progenitory 12 %, erytroidy 5 %, eozinofily 2 %, lymfocyty 29 % a přítomností blastů 2 %. In vitro konstatují hojný a spontánní růst granulo-makrofágových kolonií a absenci růstu erytroidních linií.

Cytogenetická analýza neprokázala aberace 7., 8. a 21. chromozomu.

Získané stopy (splenomegalie, hepatomegalie, monocytóza, blasty < 20 % v kostní dřeni i periferní krvi a vyšší HbF s ohledem na věk) vedou hned k několika možným pachatelům – akutní lymfoblastické leukemii (ALL), akutní promyelocytární leukemii (APL), juvenilní myelomonocytární leukemii (JMML), ale také k infekci. Sherlock Holmes však potřebuje důkaz – a ten mu poskytne klasifikace WHO pro diagnostiku JMML. Na základě počtu monocytů v periferní krvi, zastoupení blastů v periferní krvi a kostní dřeni, splenomegalie, počtu leukocytů, vyššího HbF vzhledem k věku a cirkulujícím myeloidním prekurzorům může detektiv ukázat prstem na nejpravděpodobnějšího viníka – diagnózu JMML. Pro Sourozence 1 tedy byla zvolena podpůrná terapie s krevními transfu-

15

zemi a antibiotickou léčbou. Po měsíci následoval blastický zvrat, leukocyty 58 × 109/l, zahájeno podávání cytarabinu s 6-merkaptopurinem, dosaženo snížení leukocytů na 28,4 × 109/l. Řešení případu se ocitá znovu na křižovatce – mělo by se pokračovat v podpůrné léčbě, nebo urychleně přistoupit k alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk, nebo zahájit podávání intravenózních globulinů, popř. chemoterapie?

Na scénu vstupuje vhodný dárce – Sourozenec 3 (ne, to není překlep v pořadí, brzy se objeví ještě jeden sourozenec, který dotyčného svým významem přeskočí…), je tedy možné provést transplantaci. Po čtyřech měsících dochází u příjemce (Sourozence 1) k relapsu, je potvrzena ztráta funkce štěpu. Následuje druhá transplantace, chronická reakce štěpu proti hostiteli je řešena perorálními glukokortikoidy, výsledkem je kompletní remise.

A nyní se začne celý případ zamotávat… Ve stejné době, kdy se u Sourozence 1 řešila první transplantace od Sourozence 3, jejich 4letý bratr (Sourozenec 2)

byl hospitalizován pro splenomegalii, petechie a podlitiny. Rodinnou anamnézu již známe, v osobní anamnéze figuruje bilaterální hypoakuzie, podkovovité ledviny, von Willebrandova nemoc a pylová alergie.

Laboratorní vyšetření odhalilo trombocytopenii a poruchu srážlivosti na podkladě von Wilebrandovy choroby. Vyšetření na protilátky proti destičkám bylo pozitivní, což tedy zatím ukazuje na autoimunitní trombocytopenii.

Sherlock Holmes se však nespokojí s prvním vysvětlením a pátrá dále. Z aspirátu je zjištěn nález hypercelulární kostní dřeně s množstvím megakaryocytů (myeloidní progenitory 62 %, erytroidy 27 %, lymfocyty 8 %, monocyty 3 %). Klonální genetická analýza neadherentní frakce mononukleárních buněk ukazuje na dobrý růst normálních monocytů a progenitorů granulocytů, selhání progenitorů pro erytroiní buňky na stimulaci erytropoetinem a nízkou proliferaci progenitorů megakaryocytů.

Další vyšetřování přináší odhalení vyššího zastoupení T lymfocytů dvojitě

16

negativních CD4–/CD8– TCR alfa/beta+ 3,1 % (ref. < 2). Dva souběžně provedené testy na apoptózu defektních lymfocytů odhalily abnormální rezistenci T buněk vůči apoptóze zprostředkované Fas. Vyšetření genetických aberací (na chromozomu 7, 8 a 21, TNFRSF6 FAS lokus 10q24.1, TNFSF6 FASL lokus 1q24, CASP8 a CASP10) negativní.

S ohledem na důkazy (chronická splenomegalie > 6 měsíců, autoimunitní trombocytopenie, normální kostní dřeň a výsledek testu apoptózy defektních lymfocytů) je v případě Sourozence 2 pravděpodobným podezřelým autoimunní lymfoproliferativní syndrom (ALPS), jak vyplývá z revidovaných diagnostických kriterií (Oliveira JM, Blood 2010).

Ani s tím by se však Sherlock Holmes nespokojil – a stejně jako prof. Pessio by se ponořil hlouběji do vyšetření členů rodiny a do její genealogie. U otce všech tří sourozenců byla kromě von Wilebrandovy nemoci diagnostikována splenomegalie a rovněž odhalen ALPS. Celá rodina poté prošla molekulárně genetickým vyšetřením s využitím sekvenování nové generace (NGS). U Sourozence 1 byla zjištěna homozygotní mutace genu CBL, který je součástí signální dráhy RAS a jehož mutace je příčinou zvýšené proliferace nádorových buněk.

Ta samá mutace, ovšem v heterozygotní formě, byla nalezena i u Sourozence 2 a u otce. „Na upřesnění správné diagnózy není nikdy pozdě, řekl by Sherlock Holmes,“ konstatoval prof. Pessio s tím, že JMML s mutací CBL je raritním subtypem onemocnění přítomným asi jen v 6–7 % případů. Dodal, že v literatuře nebyla dosud dokumentována souvislost mezi heterozygotní mutací CBL a ALPS. Pro lepší charakterizaci myeloproliferativních onemocnění v dětství bude, jak se podle prof. Pessia ukazuje, nezbytné mandatorní testování mutací v celé rodině pomocí NGS. Na studium predispozic, které jsou podkladem přibližně třetiny všech zhoubných nádorových onemocnění v dětství, by se proto mělo soustředit veškeré možné úsilí i inovativní technologie.

Jak prosté, milý Watsone – vytrvalost se vyplácí…

Prof. Maciej Machaczka z Uniwersytet Rzeszowski, Polsko, a Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, Stockholm, Švédsko, prezentoval případ 55letého Švéda kavkazské rasy, dosud zdravého, s náhlou bolestí lokalizovanou do levého horního a dolního kvadrantu břišní krajiny trvající dva dny, po níž následovala celková slabost provázená omdléváním.

V ambulanci zjištěna hypotonie, pravděpodobně v důsledku hypovolemického

EHA 2021

šoku. Po transportu do nemocnice odhalilo CT vyšetření subkapsulární rupturu sleziny s nutností provedení akutní splenektomie.

Pacient vyloučil, že by utrpěl jakýkoli úraz, který by mohl být příčinou ruptury sleziny, a Sherlock Holmes, stejně jako prof. Machaczka, ví, že bez nalezení dalších stop těžko určí, zda je na vině myeloproliferativní neoplazie, infekční mononukleóza, splenomegalie anebo ještě něco jiného.

První indicie, kterou by věhlasný detektiv jistě nenechal bez povšimnutí, ačkoli zatím nemá zdánlivě žádný význam, se objevila v podobě infekce týden po provedení splenektomie, kdy se u pacienta rozvinula bilaterální pneumonie, ačkoli jinak se zotavoval bez komplikací…

Prozatím však bylo důležitější zajistit stopy. Postoperační histologie sleziny odhalila přítomnost pěnových buněk makrofágů s obsahem glykolipidu, čímž vzrostlo podezření na Gaucherovu nemoc. Jenže enzymatická analýza prokázala dobrou aktivitu beta-glukocerebrosidázy u lymfocytů v periferní krvi a ani hodnoty dalších biomarkerů neodpovídaly diagnóze Gaucherovy nemoci, která tak mohla být vyloučena. Přítomnost pseudo-Gaucherových buněk však zároveň nenapověděla nic o své příčině – opět bylo na výběr z řady možností od talasemie přes hematologickou malignitu až k tuberkulóze. Smyčka okolo pachatele se však už začínala stahovat…

Další z provedených enzymatických analýz ukázala sníženou aktivitu sfingomyelinázy u lymfocytů v periferní krvi, a tím byl demaskován hlavní podezřelý – deficit aktivity kyselé sfingomyelinázy (ASMD). K němu ostatně směřovala už na začátku i ona zdánlivě bezvýznamná indicie v podobě pneumonie po splenek­ tomii. Diagnózu o tři roky později definitivně potvrdila opakovaná enzymatická analýza.

Jak konstatoval prof. Machaczka, ASMD je vzácné, autozomálně recesivně dědičné lyzozomální střádavé onemocnění (s prevalencí cca 1/250 000) způsobené mutacemi v genu SMPD1. Historicky byl ASMD klasifikován jako Niemann-Pickova nemoc typu A (s vážným a rychlým nástupem) a B (s méně závažným a pozdějším nástupem).

Nejčastějším projevem je hepatosplenomegalie, dále trombocytopenie (sekundární kvůli hypersplenismu), jaterní fibróza, interstinální plicní onemocnění, malý vzrůst s opožděným zráním skeletu, hyperlipidemie a oční abnormality (makulární halo a třešňově červená skvrna).

Sherlock Holmes dobře věděl, že je nutné správně odlišit ASMD od Gaucherovy nemoci, protože se obě manifestu-

ZÁŘÍ 2021

jí splenomegalií anebo trombocytopenií. Jak už za slavného detektiva vysvětlil prof. Machaczka, indikovat ASMD může přítomnost pěnových buněk odvozených z makrofágů a také tzv. histocytů mořské modři ve vzorku kostní dřeně.

Reziduální ASMD lze zjistit i vyšetřením leukocytů z periferní krve nebo dermálních fibroblastů kultivovaných z kůže. Na pomoc přichází i molekulárně genetické sekvenování na přítomnost mutace genu SMPD1.

Prof. Machaczka poté dopověděl, co se s pacientem dělo dále. Čtyři roky po splenektomii si stěžoval na chronické bolesti břicha. Vyšetření CT a MR ukázaly růst několika malých tumorů v břišní dutině. Biopsie odhalila infiltráty pěnových buněk odvozených z makrofágů bez dalšího patologického nálezu. Šest let po splenektomii byla v původním anatomickém umístění potvrzena dorostlá (přídatná) slezina téměř normální velikosti. Více než 14 let po splenektomii pacient stále žije.

Případ bílé bouře Dalšího z kriminálních scénářů, který vybočil z řady „zločinů“, jejichž společným prvkem byla trombocytopenie, se chopila opět prof. Rosenbaumová. Představila 78letou ženu s nově zjištěnou anemií, leukocytózou, monocytózou a trombocytózou. V bioptickém vzorku nález hypercelulární kostní dřeně, atypických megakaryocytů a fibrózy.

O necelý rok později přešla u pacient­ ky refrakterní anemie do závislosti na podávání transfuzí erytrocytů. U pa­ cientky byl ve stejném roce diagnostikován maligní melanom, který byl chirurgicky odstraněn.

O další rok později se vrátil Sherlock Holmes na místo činu, aby zde zajistil nové stopy. Laboratoř mu doručila následující čerstvé výsledky: hemoglobin 7,8 g/l, leukocyty 1000 mm3, destičky 450 000 m3. Normální biochemie, feritin 1800 μ/l.

Biopsie kostní dřeně ukázala hypercelularitu, dysplastické změny, atypické magakaryocyty, 4 % blastů, prstencové sideroblasty a množství CD117 a CD34 pozitivních buněk, infiltraci mononukleáry a těžkou myelofibrózu.

Cytogenetické vyšetření potvrdilo deleci dlouhého raménka chromozomu 9 a 11, molekulárně genetické testování odhalilo pozitivní mutaci JAK2 (V617F), vyšetření na fúzní gen BCR/ABL bylo negativní.

Co by udělal Sherlock Holmes? Pravděpodobně by odložil své housle a zahloubal se spolu s prof. Rosenbaumovou do Mezinárodního skórovacího systému pro myelodysplastický syndrom (MDS), aby u dané pacientky identifikoval jeho

T ERAPIE V HEMATOLOGII

střední riziko (blasty v kostní dřeni 4 %, del( 9q) a del(11q) a dvě současně přítomné cytopenie). Nepochybně by nemohl přehlédnout ani přetížení železem s ohledem na prstencové sideroblasty v kostní dřeni a již výše uvedený elevovaný sérový feritin 1800 μ/l.

A k tomu všemu se u pacientky objevila nová manifestace v podobě erytematózní vyrážky na horních a dolních končetinách. Biopsie kůže odhalila perivaskulární a intersticiální infiltráty neutrofilů a mononukleárů. Úvahy o diagnóze tak získaly nové obrysy. Prof. Rosenbaumová zrekapitulovala, že pozornost se soustředila třemi směry. Za prvé k myeloproliferativní neoplazii (MPN), k níž ukazovala mutace JAK2 a přítomnost myelofibrózy.

Za druhé k myelodysplastickému syndromu (MDS) s ohledem na refrakterní anemii s prstencovými sideroblasty, za třetí k chronické myelomonocytární leukemii (CMML), pro niž by svědčily kožní manifestace v důsledku infiltrace mononukleáry. Ty však mohou být i důsledkem vaskulitidy jako autoimunitního onemocnění či paraneopastické léze.

Navíc na pracovišti prof. Rosenbaumové v minulosti popsali případy pacientů s MDS rovněž s erytematózní vyrážkou.

Pokud by se Sherlock Holmes odebral do své rozsáhlé knihovny, jak ji známe z románů, a prostudoval dostupné publikace tak, jak to udělala i prof. Rosenbaumová, našel by nepochybně vodítko – hypercelulární kostní dřeň s dysplastickými znaky, trombocytóza, fibróza, mutace JAK2, to vše by jej navedlo k identifikaci syndromu překryvu MPN/MDS a CMML by mohl definitivně ze svých úvah vypustit.

Jakou léčbu by měla pacientka dostat? Podle prof. Rosenbaumové to může být hypometylační léčba nebo je s ohledem na věk možné užít lenalidomid, popřípadě zvolit jen podpůrnou léčbu s transfuzemi erytrocytů, podáváním rekombinantního erytropoetinu a důležitou chelatací železa. Pacientka hypometylační léčbu odmítla, léčbu lenalidomidem pro nežádoucí účinky, především únavu, ukončila a dalších několik měsíců měla jen podpůrnou léčbu.

Bohužel zemřela v důsledku transformace o ­ nemocnění do akutní myeloidní ­leukemie.

Holmes s Dr. Watsonem vědí, že povrchnost není někdy na škodu Jak víme z románů Sira Arthura Conana Doyla, Sherlock Holmes se vyhýbal případům, ve kterých byly oběťmi děti. Tvůrci satelitního sympozia mu však přesto takové případy nadělili hned dva – tento je tedy druhý a zároveň poslední v celém programu.

17

Na místo činu nás přivádí opět prof. Pes­ sion, aby nás seznámil s chlapcem narozeným v r. 2019. V rodinné anamnéze u příbuzných prvního stupně v přímé linii nenalézá žádná významná onemocnění, babička má Behcetovu nemoc.

Chlapec přišel na svět vaginálním porodem ve 41. týdnu těhotenství, s porodní hmotností 3882 g a hodnotou skóre podle Apgarové 10.

Setkáváme se s ním ve věku jednoho měsíce v ambulanci lékařské pohotovosti, kam jej rodiče dovezli pro purpurické léze. Krevní testy vycházejí normální a chlapec je odeslán domů.

Pět dní poté je hospitalizován pro zhoršení purpury spojené s horečkou (37,5 oC), středně závažnou epistaxí a přítomností krve ve stolici.

Vyšetření ukázalo celkově špatný klinický stav (horečka, ztráta chuti k jídlu), bledost, petechie a podlitiny s infiltrací kůže (na hrudníku, končetinách a na hlavě) a splenomegalii.

Laboratorní vyšetření prokázalo trombocytopenii, anemii a hypertrans­ aminasemii.

Rutinní koagulační test má abnormální výsledky: PT 1,48 (norma < 1,2), aPTT 1,6 (ref. 0,82–1,25), D-dimery 4,07 mg/l (norma < 0,55), fibrinogen 85 mg/dl (ref. 150–400) a antitrombin III v plazmě 47 % (ref. > 80).

Sherlock Holmes ví, že čas hraje proti němu, a spolu se svým věrným Dr. Watsonem se ptá: Který stav musí být u tohoto pacienta vyloučen jako první? Je to leukemie, virová infekce, Langerhansova buněčná histiocytóza (LCH) nebo snad hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH)? Jeho mozek mu napovídá jedinou správnou odpověď – vyloučit je nutno všechny najednou a přitom se mezi nimi pokusit najít motiv činu.

Vyšetření kostní dřeně je bez známek onemocnění (HLH, LCH). Vyšetření na viry (CMV, EBV, HHV6, HBV, HCV, HIV) je negativní stejně jako na parvovirus B19 a na Leishmanie. Funkční test pro screening HLH z periferní krve rovněž negativní.

Sherlock Holmes dál pátrá ve své fenomenální paměti – jaký další test má v této chvíli význam? Je to cytogenetika z aspirátu kostní dřeně, kožní biopsie, srovnávací genomová hybridizace (CGH), anebo by byla nejlepší strategie wait-and-watch? Nakonec by, stejně jako prof. Pession, zvolili poněkud povrchní přístup (v přeneseném slova smyslu, samozřejmě) – a šli na to cestou povrchové kožní biopsie. Ta přináší konečně nalezení kýžené stopy v podobě infiltrátů Langerhansových buněk a imunohistochemicky potvrzenou pozitivitu S100 a CD1a proteinu.

Prof. Pession, který na sebe převzal obě role Sherlocka Holmese i Dr. Watso-

na, zrekapituloval, že podle klinické klasifikace je LCH multisystémová, pokud se projeví ve dvou a více systémech – hematopoetickém (trombocytopenie, anemie, leukocytopenie), slezině (zvětšení) anebo játrech (zvětšení, dysfunkce nebo histopatologie).

Jaká léčba je doporučována pro pacienty s multisystémovou LSH? Podpůrná léčba, chemoterapie, intravenózní globuliny nebo transplantace krvetvorných kmenových buněk?

Prof. Pession a jeho kolegové se rozhodli pro chemoterapii, podle International Collaborative Treatment Protocol for Children and Adolescents with LCH je to metoda volby. Chlapci byl podáván interferon alfa s vinblastinem a prednisonem. Po třech týdnech léčby bylo pozorováno zlepšení kožních lézí a celkového klinického stavu, došlo ke zmenšení sleziny a snížení potřeby transfuzí.

V osmém týdnu léčby došlo k progresi onemocnění, která se projevila opětovným zvětšením sleziny a jater potvrzeným ultrazvukovým vyšetřením břicha.

Při řešení případu je však stále ještě možno využít jedné důležité stopy. LCH je způsobena klonální expanzí myeloidních prekurzorů, které diferencují do CD1a+/CD207+ buněk, a patologické buňky jsou definovány konstitutivní aktivací signální dráhy MAPK v důsledku mutace BRAF V600E. Selektivním inhibitorem MAPK je vemurafenib. V Evropě sice není v indikaci multisystémové LCH registrován, ale Evropská léková agentura mu udělila jako „orphan drug“ výjimku (v dávce 10 mg/kg dvakrát denně). U svého pacien­ta jej použili prof. Pession – po roce a půl od začátku této léčby je malý pacient v kompletní remisi a dál užívá vemurafenib bez relevantních nežádoucích účinků. „V daném případě vemurafenib rychle obnovil normální orgánovou funkci s optimální momentální kvalitou života,“ konstatoval prof. Pession a dodal: „V dané chvíli můžeme jen čekat, co bude dál. Jak dlouho bude jeho onemocnění závislé na léčbě a co to může znamenat z hlediska případných dlouhodobých účinků. To, že se jednou rozvine získaná rezistence, je nepochybné a všichni intenzivně studujeme a zkoumáme, jaké možnosti budou pro její překonání a pro další léčbu k dispozici.“

Redakce kongresového zpravodajství

18

EHA 2021

ZÁŘÍ 2021

MNOHOČETNÝ MYELOM

Povolávací rozkaz pro imunitní systém Progresivní imunitní dysfunkce a snížený imunitní dohled jsou charakteristickými znaky patogeneze mnohočetného myelomu (MM) a podílejí se na progresi onemocnění. Strategie využívající imunitní odpovědi se proto stávají základem léčby od první linie po konečné stadium onemocnění a zásadně se podílejí na dosahování lepších výsledků léčby MM. Dr. Paula Rodriguez-Oterová z Clínica Universidad de Navarra, Španělsko, v úvodu satelitního sympozia podpořeného společností BMS připomněla společná Doporučení EHA-ESMO pro první linii léčby MM. ► Pacienti, kteří jsou kandidáty autologní transplantace kmenových buněk (ASCT): – indukce, preferenčně bortezomib + lenalidomid + dexametazon (VRd) nebo daratumumab + bortezomib + talidomid + dexametazon (D-VTd), – pokud není tato první volba dostupná, pak bortezomib + talidomid + dexametazon (VTd) nebo bortezomib + cyklofosfamid + dexametazon (VCd), – poté melfalan následovaný ASCT a – lenalidomid v udržovací léčbě. ► Pacienti, kteří nejsou vhodní pro ASCT: – metodou volby jsou daratumumab + lenalidomid + dexametazon (D-Rd), daratumumab + bortezomib + melfalan + prednizon (D-VMP) nebo VRd, – pokud není tato volba dostupná, pak bortezomib + melfalan + prednizon (VMP) nebo lenalidomid + dexametazon (Rd).

Jak z přehledu vyplývá, jsou monoklonální protilátky proti CD-38, který je overexprimován na povrchu nádorových buněk a slouží jako cíl pro aktivovaci imunitní reakce buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách, novým standardem prvoliniové léčby pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (NDMM) vhodných k transplantaci.

Ve studii CASSIOPEIA bylo přidání monoklonální protilátky proti ­CD-38 daratumabu k VTd (D-VTd) superiorní oproti VTd, míra 18měsíčního přežití bez progrese onemocnění dosáhla 92,7 vs. 84,6 %; HR 0,47; p < 0,0001). Prospěch z ­D-VTd byl konzistentní napříč všemi podskupinami pacientů s výjimkou těch s vysoce rizikovou cytogenetikou a ve stadiu onemocnění podle mezinárodního skórovacího systému (ISS) III.

Ve studii GRIFFIN prodloužilo přidání daratumabu k VRd (D-VRd) PFS oproti VRd (24měsíční PFS 95,8 vs. 89,8 %), vyšší byla míra dosažení celkových léčebných odpovědí (ORR), ≥ velmi dobrých částečných odpovědí (VGPR) a ≥ kompletních remisí (CR).

Dr. Rodriguez-Oterová dále uvedla, že anti-CD38 monoklonální protilátky ukázaly velmi slibné výsledky i v první linii léčby pacientů s NDMM nevhodných k transplantaci.

Ve studii ALCYONE prodloužilo přidání daratumumabu k VMP (D-VMP) oproti VMP PFS (medián 36,4 vs. 19,3 měsíce; HR 0,42; p < 0,0001). Míra dosažení ORR byla 90,9 vs. 73,9 % (p < 0,0001), z toho ≥ CR 46 vs. 25 % a ≥ VGPR 73 vs. 50 %.

Ve studii MAIA prodloužilo přidání daratumumabu k Rd (D-Rd) oproti Rd PFS (míra 48měsíční PFS 60 vs. 38 %; HR 0,54; p < 0,0001). Míra dosažení ORR byla 93 vs. 82 % (p < 0,0001), z toho ≥ CR 51 vs. 30 % a ≥ VGPR 81 vs. 57 %. Míra dosažení negativní minimální reziduální nemoci ­(MRDneg) 28,8 vs. 9,2 %.

Double trouble, triple trouble…

Výběr léčby druhé linie po relapsu závisí jak na charakteristikách pacienta a jeho onemocnění, tak na tom, jakým lékům byl v první linii exponován a zda k nim byl senzitivní, nebo byl vůči nim refrakterní.

Pokud tedy pacient s relapsem MM nebyl dosud léčen lenalidomidem (nebo mu již byl exponován, ale nebyl vůči němu refrakterní) a zároveň nebyl dosud léčen daratumumabem (nebo mu již byl exponován, ale nebyl vůči němu refrakterní), je poté volbou režim D-Rd. Dr. Rodriguez-Oterová připomněla ze studií dosaženou 93%míru ORR v dané klinické situaci, 57% MRDneg a medián PFS 44,5 měsíce. Pokud byl takový pacient v minulosti refrakterní vůči daratumumabu, pak by měla následovat volba režimu KRd (ve studiích míra dosažení ORR 87 %, z toho CR 32 %, a mediánu PFS 26,3 měsíce).

Naopak v situaci, kdy byl pacient v minulosti refrakterní vůči lenalidomidu, ale nikoli vůči daratumumabu (nebo mu dosud nebyl exponován), se v další linii nabízejí daratumumab + bortezomib + dexametazon (D-Vd), daratumumab + karfilzomib + dexametazon (KdD), isatuximab + karfilzomib + dexametazon (Isa-Kd) nebo daratumumab + pomalidomid + dexametazon (D-Pd).

Na dokreslení Dr. Rodriguez-Oterová zrekapitulovala výsledky studií, o něž se uvedená doporučení opírají.

Ve studii CANDOR u pacientů s 1–3 předchozími liniemi léčby přidání daratumumabu ke Kd (KdD) oproti Kd signifikantně prodloužilo PFS (medián 28,6 vs. 15,2 měsíce; HR 0,59). Míra dosažení ORR 84 vs. 74 %, z toho CR 28 vs. 10 %, míra 12měsíční MRDneg (hranice 10–5) 12,5 vs. 1,3 %.

Ve studii IKEMA u pacientů s 1–3 předchozími liniemi léčby přidání isatuximabu ke Kd (Isa-KdD) oproti Kd signifikantně prodloužilo PFS (medián nedosažen vs. 19,15 měsíce; HR 0,531). Míra dosažení ORR 86,6 vs. 82,9 %, z toho však CR 39,7 vs. 27,6 %, míra MRDneg 29,6 vs. 13 %.

Ve studii APOLLO u pacientů s mediánem dvou předchozích linií léčby přidání daratumumabu k Pd (D-Pd) oproti Pd signifikantně prodloužilo PFS (medián 12,4 vs. 6,9 měsíce; HR 0,63). Míra dosažení ORR 69 vs. 46 %, z toho ≥ CR 35 vs.

4 %, míra MRDneg 9 vs. 2 %.

Konečně je tu situace, kdy byl pa­cient v minulosti refrakterní k lenalidomidu i daratumumabu, v tom případě lze užít karfilzomib + dexametazon (Kd), pomalidomid + bortezomib + dexametazon (PVd) nebo selinexor + bortezomib + dexametazon (SVd).

Ve třetí a vyšší linii se podle přehledu poskytnutého Dr. Rodriguez-Oterovou možnosti odvíjejí opět od toho, vůči kterým lékům byl pacient v předchozích liniích refrakterní.

Ve studii ICARIA-MM byli zařazeni pacienti s RRMM léčení třemi předchozí-

T ERAPIE V HEMATOLOGII

mi liniemi (medián), refrakterní vůči lenalidomidu a také double refrakterní k imunomodulačním lékům (IMiDs) a inhibitorům proteazomu (PIs). Přidání isatuximabu k Pd (Isa-Pd) oproti Pd signifikantně prodloužilo PFS (medián 11,5 vs.

6,47 měsíce; HR 0,596; p = 0,001). Míra dosažení ORR 60,4 vs. 35,3 %, z toho ≥ VGPR 31,8 vs. 8,5 %.

Ve studii ELOQUENT byli zařazeni pacienti s ≥ 2 předchozími režimy s IMiDs a PIs refrakterní vůči jednomu z nich či double refrakterní. Přidání elotuzumabu k Pd (E-Pd) oproti Pd signifikantně prodloužilo PFS (medián 10,3 vs. 4,7 měsíce; HR 0,54; p = 0,0078). Míra dosažení ORR 53 vs. 26 %, z toho ≥ VGPR 20 vs. 9 %.

Dr. Rodriguez-Oterová zdůraznila, že s tím, jak přibývá nových možností léčby po relapsu MM, přibývá i pacientů double, triple, quad i penta refrakterních. Jak ukázala studie MAMMOTH, obecně mají velmi špatnou prognózu (medián OS pacientů, kteří nebyli triple refrakterní 11,2 vs. 9,2 měsíce pro triple a quad refrakterní a 5,6 měsíce pro penta refrakterní). Tito pacienti, jak zdůraznila Dr. Rodriguez-Oterová, reprezentují zcela novou populaci nemocných s relabujícím/refrakterním MM (RRMM). Omezené možnosti léčby po relapsu u pa­ cientů exponovaných třem třídám léků poukazují na opravdu urgentní a dosud nenaplněné potřeby této populace pa­ cientů, pro které je třeba hledat nové cíle působení léčby, např. prostřednictvím selektivní inhibice XPO1 selinexorem či s využitím konjugátu monoklonální protilátky proti B cell maturation antigenu (BCMA) s cytostatikem, jako je tomu např. u belantamabu mafoditinu.

CELMoD jako nová třída léků založených na modulaci cereblonu Pro další zlepšení výsledků a potenciální vyléčení vyššího podílu pacientů s MM je zapotřebí identifikovat nové cíle a podle nich vyvíjet léky s novým mechanizmem působení. Prof. Paul G. Richardson z Dana-Farber Cancer Institute, Boston, USA, se ve své prezentaci zaměřil na mechanizmus, kterým buňky odstraňují poškozené či přebytečné proteiny. Je založen na ubikvitin-proteazomovém systému. Cílový protein určený k eliminaci je označen krátkým peptidem ubikvitinem, o specificitu jeho rozpoznání se stará enzym E3, tzv. ubikvitin ligáza. Poté je takto „označkovaný“ protein transportován do proteazomu, kde podléhá degradaci. Lenalidomid a další IMiDs se vážou na protein cereblon, který je substrátovým adaptérem ubikvitin ligázy.

Iberdomid je perorálně podávaná malá molekula, která působí jako modulátor komplexu E3 ubikvitinové ligázy obsahující cereblon (CELMoD). V kombi-

19

naci s PIs nebo anti-CD38 monoklonálními protilátkami má výrazné synergické tumoricidní a imunostimulační účinky. Iberdomid stimuluje buněčnou imunitu a je aktivní i v buněčných liniích myelomu rezistentních vůči lenalidomidu a pomalidomidu. Jak zdůraznil prof. Richardson, vývoj iberdomidu byl mimořádně rychlý, první informace byly prezentovány v průběhu kongresu ASCO 2019 – a letos během EHA již byla ze studie fáze 1/2 CC-220-MM-001 oznámena účinnostní a bezpečnostní data z aktivně léčených kohort E–G (dříve zveřejněné výsledky z kohort A–D se týkaly ověření samotného konceptu léčby a dávkování).

Pro seznámení se s nimi však musíme na chvíli opustit satelitní sympozium a nahlédnout přímo do jedné z hlavních programových sekcí kongresu EHA. Právě zde Dr. Sagar Lonial z Emory University, USA, prezentoval aktualizované výsledky ze studie fáze 1/2 CC-220-MM-001, konkrétně z kohorty E s iberdomidem + daratumumabem + dexametazonem (IberDd) a z kohorty F s iberdomidem + bortezomibem + dexametazonem (IberVd). Poprvé byla představena i data z kohorty G s iberdomidem + karfilzomibem + dexametazonem (IberKd).

Ve studii byli zařazeni pacienti s RRMM po ≥ 2 předchozích liniích (v kohortách IberDd a IberKd) a ≥ 1 předchozí linii (kohorta IberVd) obsahujících lenalidomid nebo pomalidomid a PI. Všichni progredovali ≤ 60 dní od poslední léčby MM. V kohortě IberDd dosáhla míra ORR 45,9 % (17/37 pacientů), z toho jeden pacient striktní kompletní remise (sCR), dva pacienti CR, šest pacientů VGPR a osm pacientů PR. Míra dosaženého klinického prospěchu (CBR) tak činila 54,1 % a dosažená míra kontroly onemocnění (DCR) byla 89,2 %. Mediánu doby trvání odpovědi nebylo dosaženo, odpověď stále trvala u 14/17 respondérů, medián doby do nástupu odpovědi byl 4,1 týdne.

V kohortě IberVd dosáhla ORR 56 % (14/25 pacientů, z toho jeden CR, šest VGPR a sedm PR), míra CBR byla 64 % a DCR 88 %. Medián doby trvání odpovědi 35,7 týdne, odpověď pokračovala u 7/14 respondérů.

Odpovědi v kohortách IberDd a IberVd byly pozorovány i u pacientů v minulosti refrakterních vůči daratumumabu i bortezomibu.

V kohortě IberKd dosáhla ORR 50 % (4/8 pacientů, z toho jeden sCR, dva VGPR a jeden PR), CBR 50 % a DCR 87,5 %. Medián doby trvání odpovědi nebyl dosažen, odpověď pokračovala u všech čtyř respondérů. Medián času do odpovědi 4,1 týdne.

Potud tedy nejčerstvější data ohledně iberdomidu prezentovaná v průběhu letošního kongresu EHA – a nyní zpět k sa-

telitnímu sympoziu a prof. Richardsonovi, který připomněl, že prvním C ­ ELMoD užitým ve studii humánně byla experimentální molekula CC-92480, která se jeví být díky rychlosti degradace cílových proteinů optimálně konstruovanou pro léčbu RRMM. Má výrazné synergické účinky s PI i monoklonálními protilátkami, vykazuje silný imunomodulační účinek v kombinaci s dexametazonem a ukazuje slibnou aktivitu u buněčných linií refrakterních jak vůči pomalidomidu, tak triple refrakterních, stejně jako u extramedulárního onemocnění.

Jak závěrem zdůraznil prof. Richardson, iberdomid i CC-92480 mají příznivý bezpečnostní profil i u těžce předléčených pacientů s RRMM. Další možnosti cílené imunitní stimulace u RRMM Dr. Noopur Rajeová z Harvard Medical School, USA, zmínila v průběhu sympozia další možnosti imunitního působení na RRMM. Jednu z cest nabízejí IgG podobné bispecifické protilátky.

Validovaným cílem pro léčbu MM je B cell maturation antigen (BCMA) na plazmatických buňkách, který je na myelomových buňkách overexprimován.

Má klíčovou roli při zrání a diferenciaci B buněk, při nadměrné expresi podporuje růst myelomových buněk a jejich přežití a má vliv na imunosupresi v mikroprostředí kostní dřeně. Nadměrná exprese a aktivace BCMA byla v preklinických modelech i v klinických studiích spojena s progresí MM. Zvýšená sérová koncentrace BCMA koreluje se závažností MM a s horším přežíváním pacientů.

Jak uvedla Dr. Rajeová, na bázi vazby k BCMA se zkoušejí různé konjugáty protilátky s cytostatikem, které obecně všechny vykazují účinnost v léčbě MM, např. již jmenovaný belantamab mafoditin (ORR ve studiích kolem 60 %, z toho CR kolem 14 %).

Druhým směrem výzkumu jsou bispecifické protilátky, např. CC-93269 – humanizovaná asymetrická 2 + 1 protilátka na bázi IgG, která se váže na BCMA myelomové buňky a prostřednictvím vazby k CD3 stimuluje T buňky. Na zvířecích modelech indukovala CC-93269 regresi myelomu a podpořila buněčnou smrt myelomových buněk v aspirátech z kostní dřeně. ORR až 89 %, z toho CR až 44 %.

Třetí cestou je využití CAR-T buněčné terapie. Pro autogenní produkty ide-cel a cilta-cel v současnosti činí míra ORR až 100 %, z toho CR až 75 %. Zároveň probíhají studie ALLO-715 a ALLO-647 s prvním použitím alogenní CAR-T buněčné terapie u pacientů s RRMM. Jak v závěru zdůraznil prof. Xavier Leleu z Hôpital Claude Huriez, Lille, Francie, rizikoví pacienti profitují z ­CAR-T

20

t­ erapie a není důvod jim ji nenabídnout, jakmile pro ni budou vhodnými kandidáty. T buňky získané od pacientů na počátku jejich terapeutického kontinua navíc generují účinnější produkt CAR-T než buňky od pacientů se silně předléčenou RRMM. Adekvátní výběr pacientů a použití terapie CAR-T buňkami dříve v průbě-

EHA 2021

hu onemocnění může pozitivně ovlivnit dlouhodobé výsledky u pacientů s MM. Bude však třeba ještě dalšího výzkumu pro lepší porozumění základním mechanizmům expanze, vytrvalosti a aktivace buněk CAR-T, pro lepší vyladění jejich perzistence, a tím i pro optimalizaci samotného výrobního procesu ­CAR-T.

ZÁŘÍ 2021

Všechny terapeutické přístupy u MM se budou zaměřovat především na vyšší účinnost v míře dosažení léčebných odpovědí a jejich delší udržení – a tím i na jejich správné kombinace a optimální pořadí.

Redakce kongresového zpravodajství

MNOHOČETNÝ MYELOM

Hlubší ponor do problematiky RRMM Problematika vybraných obtížně léčitelných populací s relabujícím nebo vůči léčbě refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM) a také měnící se pohled na význam dosažení stadia nedetekovatelné minimální reziduální nemoci – to byla hlavní témata satelitního sympozia společnosti Sanofi.

Prof. Kwee Yongová z University College London, Velká Británie, předznamenala, kterým subpopulacím obtížně léčitelných pacientů s RRMM je třeba věnovat zvláštní pozornost. V první řadě nemocným refrakterním vůči lenalidomidu – a v kontextu předchozí expozice tomuto léku také pacientům s renální insuficiencí, starším a křehkým nemocným a pa­cientům s vysokým cytogenetickým rizikem.

Pacienti refrakterní vůči lenalidomidu Jak připomněla prof. Yongová, většina pacientů je v časných liniích léčby dříve či později exponována lenalidomidu. Široké užívání terapeutických režimů založených na jeho bázi a podávaných do progrese onemocnění znamená i zvyšující se podíl pacientů, kteří se stanou vůči lenalidomidu refrakterními.

V retrospektivní studii (Alonso R et al., Blood Advances 2020) byl mezi 139 pa­ cienty, kteří užívali lenalidomid jako udržovací terapii v první linii léčby, medián jejího trvání 21 měsíců a 25 % užívalo lenalidomid déle než 31 měsíců.

Prof. Yongová zdůraznila, že pacienti refrakterní vůči lenalidomidu mají horší prognózu a současná medicína jim toho z hlediska další prognózy mnoho dluží. Citovala z prezentace Jhaveriho M et al. přednesené v programu kongresu EHA 2016, podle níž pacienti refrakterní vůči lenalidomidu mají po prvním relapsu obecně kratší dobu přežití bez progrese onemocnění oproti těm, kteří na léčbu lenalidomidem dále odpovídají (medián 7,5 vs. 19,4 měsíce).

Na základě recentních společných doporučení Evropské hematologické asociace a Evropské společnosti klinické onkologie (EHA/ESMO 2021) i Mezinárodní myelomové pracovní skupiny (IMGW 2021) a s podporou důkazů z klinických studií prof. Yongová zrekapitulovala, že pro pacienty po relapsu, kteří jsou refrakterní vůči lenalidomidu, jsou v další léčbě nejvhodnější režimy: ► Na bázi pomalidomidu: – PVd (pomalidomid + bortezomib + dexametazon): ve studii OPTIMISMM v subpopulaci pacientů refrakterních vůči lenalidomidu (len-refrakterních) po 1–2 předchozích liniích léčby RRMM (medián dvě linie) dosáhl medián přežití bez příznaků onemocnění (PFS) pro PVd vs. Vd 9,5 vs.

5,6 měsíce (HR 0,65), – Isa-Pd (isatuximab + pomalidomid + dexametazon): ve studii ICARIA v subpopulaci len-refrakterních pacientů po 2–11 (v rameni Isa-Pd), resp. 2–10 (v rameni Pd) předchozích liniích léčby (medián tři linie) dosáhl medián PFS (Isa-Pd vs. Pd) 11,4 vs. 5,6 měsíce (HR 0,59). ► Na bázi inhibitorů proteazomu: – Dara-Kd (daratumumab + karfilzomib + dexametazon): ve studii C ­ ANDOR v subpopulaci len-refrakterních pa­ cientů po 1–3 předchozích liniích léčby medián PFS (Dara-Kd vs. Kd) nebyl dosažen vs. 11,1 měsíce (HR 0,50), – Isa-Kd (isatuximab + karfilzomib + dexametazon): ve studii IKEMA v subpopulaci len-refrakterních pacientů po 1–4 předchozích liniích léčby (me­dián

dvě linie) střední délka PFS (Isa-Kd vs. Kd) nebyla dosažena vs. 15,7 měsíce (HR 0,60).

Pacienti s poškozením funkce ledvin Renální insuficience je častou komplikací mnohočetného myelomu (MM), již v době diagnózy bývá přítomna až u 50 % pacientů a je spojena s horším přežitím. Prof. Yongová uvedla, že podle publikace Chena X et al. v Journal of Clinical Laboratory Analysis 2020 činí medián doby celkového přežití (OS) u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (NDMM) u pacientů s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) < 40 ml/min/1,73 m2 jen 17 měsíců, zatímco při eGFR ≥ 40 ml/min/1,73 m2 51 měsíců.

Je tedy žádoucí dosáhnout při léčbě MM také renální odpovědi (ve smyslu reverze poškození funkce ledvin), která je spojena s lepšími výsledky přežití. Prof. Yongová na základě již jednou zmíněné publikace Chena X et al. uvedla, že z pacientů s NDMM s těžkým renálním selháním v čase diagnózy (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) měli ti, kteří nedosáhli renální odpovědi, horší výsledky přežití oproti pacientům s renální odpovědí (medián OS 18 vs.

27 měsíců; p = 0,03). Pro srovnání – u nemocných bez těžkého renálního selhání v čase diagnózy MM byl medián OS 51 měsíců.

Prof. Yongová na základě důkazů shrnula, že pacienti s RRMM s renální insuficiencí mohou po selhání lenalidomidu profitovat z režimů:

T ERAPIE V HEMATOLOGII

21

► Na bázi pomalidomidu: – PVd: ve studii OPTIMISMM pacienti s clearance kreatininu (CrCl) < 60 ml/min. zaznamenali první zlepšení renálních funkcí (PVd vs. Vd) v mediánu 3,1 vs. 3,6 týdne (p = 0,859). ► Na bázi monolkonálních protilátek proti CD38: – Isa-Pd: ve studii ICARIA pacienti s renální insuficiencí dosáhli (Isa-Pd vs.

Pd) mediánu doby do renální odpovědi 3,4 vs. 7,3 týdne. Kompletní renální odpovědi (zlepšení eGFR z výchozích < 50 ml/min/1,73 m2 na ≥ 60 ml/min/1,73 m2 při ≥ 1 kontrole) dosáhlo 71,9 vs. 38,1 % pacientů, trvalé renální odpovědi (trvající ≥ 60 dnů) 31,3 vs. 19 % pacientů, – Isa-Kd: ve studii IKEMA pacienti s renální insuficiencí dosáhli (Isa-Kd vs. Kd) mediánu doby do renální odpovědi 4,4 vs. 13,9 týdne. Kompletní renální odpovědi dosáhlo 52 vs. 30,8 % pacientů a trvalé renální odpovědi 32 vs. 7,7 % pacientů.

ty Index (R-MCI). Při hodnotě 0–3 („fit“) nebyl medián OS dosažen, při hodnotě 4–6 činil 5,9 roku a při hodnotě 7–9 („frail“) 0,8 roku.

Křehcí a starší pacienti mohou podle prof. Yongové profitovat z režimů obsahujících anti-CD38 monoklonální protilátky, a to i díky jejich příznivějšímu bezpečnostnímu profilu: ► Dara-Vd (daratumumab + bortezomib + dexametazon): ve studii CASTOR pacienti ≥ 75 let dosáhli mediánu PFS (Dara-Vd vs. Vd) 17,9 vs. 8,1 měsíce (HR 0,26), ► Isa-Pd: ve studii ICARIA pacienti ≥ 75 let dosáhli mediánu PFS (Isa-Pd vs. Pd) 11,4 vs. 4,5 měsíce (HR 0,48) a pacienti hodnocení jako křehcí (na základě věku, modifikovaného Charlsonova indexu komorbidit a výkonnostního stavu ECOG) mediánu PFS 9 vs. 4,5 měsíce (HR 0,81), ► Isa-Kd: ve studii IKEMA u pacientů ≥ 70 let (Isa-Kd vs. Kd) medián PFS nebyl dosažen vs. 16,2 měsíce (HR 0,36).

► Dara-Kd (daratumumab + karfilzomib + dexametazon): ve studii CANDOR u pacientů s del(17p), t(4;14) anebo t(14;16) medián PFS nebyl dosažen ani v jednom rameni (HR 0,70), ► Isa-Kd: ve studii IKEMA u pacientů s del(17p), t(4;14) anebo t(14;16) medián PFS nebyl dosažen ani v jednom rameni (HR 0,72).

U obou posledně jmenovaných režimů s isatuximabem (Isa-Pd a Isa-Kd) vyzdvihla prof. Yongová obzvláště fakt, že trvalé renální odpovědi dosáhne více než 30 % pacientů s RRMM a poškozením ledvin, což je pro jejich další prognózu mimořádně významné.

Pacienti s vysokým cytogenetickým rizikem Oproti nemocným s RRMM se standardním rizikem mají horší přežívání. Podle prof. Yongové komplikují odlišné definice vysokého rizika používané v různých studiích možnost nepřímo porovnávat jednotlivé léčebné režimy podle výsledků. Nicméně uvedla, že pacientům s RRMM s vysoce rizikovou cytogenetikou mohou být ku prospěchu triplet režimy obsahující pomalidomid, karfilzomib a anti-CD38 monoklonální protilátky: ► PVd: ve studii OPTIMISMM u pacientů s del(17p), t(4;14) anebo t(14;16) medián PFS (PVd vs. Vd) 14,7 vs. 9,9 měsíce (HR 0,39), ► Isa-Pd: ve studii ICARIA u pacientů s del(17p), t(4;14) anebo t(14;16) medián PFS (Isa-Pd vs. Pd) 7,5 vs. 3,7 měsíce (HR 0,66),

Do ještě větší hloubky – záleží u RRMM na negativní MRD? Minimální reziduální nemoc (MRD) je charakterizována nízkou hladinou maligních buněk perzistujících i po kompletní odpovědi na léčbu MM, konstatoval v úvodu druhé tematické části sympozia prof. Philippe Moreau z Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, Francie. Připomněl, že u NDMM se počet myelomových buněk pohybuje v řádu 1 × 1010, po dosažení kompletní odpovědi (CR) 1 × 107 a striktní kompletní odpovědi (sCR) 1 × 106, u minimální reziduální nemoci se jedná řádově o 1 × 105 a u nedekovatelné, resp. negativní MRD (MRD–) o 1 × 101 buněk. Prof. Moreau vyslovil domněnku, že MRD–, která není detekovatelná užívanými konvenčními metodami, může být důležitým spojovníkem mezi hloubkou odpovědi a dlouhodobými výsledky léčby.

Vedle současných technologií, jako jsou imunohistochemie, fluorescenční hybridizace in situ, elektroforéza proteinů či polymerázová řetězová reakce (PCR) vstupují do hodnocení MRD nové technologie. Prof. Moreau se zmínil alespoň o některých z nich, např. o sekvenování nové generace (NGS), které kvantifikuje a srovnává různé typy klonů v jednom vzorku, přičemž limit pro kvantifikaci je < 1 × 10–6. Dále o průtokové cytometrii nové generace (NGF), která diferencuje normální a abnormální plazmatické buňky a limit pro kvantifikaci má < 5 × 10–6. Další metodou je celotělový PET-CT/MR scan, který rozliší buněčnou tkáň od nekrotické a detekuje fokální léze o průměru ≥ 5 mm.

Starší a křehcí pacienti Predominantně MM postihuje starší osoby, jako medián věku při stanovení diagnózy je uváděno 69 let. S věkem se zvyšuje riziko orgánových dysfunkcí, přibývá komorbidit a pacienti jsou obecně křehčí. To ovlivňuje jak výběr a dostupnost léčby, tak její výsledky, protože s věkem naopak klesá míra celkového přežití, odolnost vůči toxicitě spojené s léčbou, způsobilost k některým tripletům standardní léčby, klesá celkový funkční status pacientů – a navíc nebývá starší věková skupina dostatečně zastoupena v klinických studiích a kvůli podléčenosti neprofituje dostatečně z moderních terapií.

Věk koreluje s horším přežíváním MM. V roce 2020 porovnali Jones A et al. ve svém článku v European Journal of Haematology výsledky dosažené u pacientů s NDMM podle věku (15–64 let, 65–74 let a 75–90 let). Rok přežívalo (v uvedených skupinách a v daném pořadí) 89,5 %, resp. 83 %, resp. 67,9 % pacientů. Míra pětiletého přežití činila 64,7 %, resp. 48,1 %, resp. 30,6 % a po deseti letech žilo už jen 42,2 %, resp. 24,6 %, resp. 13,1 % pacientů.

V další práci, kterou citovala prof. Yongová (Engelhardt M et al., Haematologica 2017), zase délka přežití MM korelovala s hodnocením křehkosti pacientů podle revidovaného Myeloma Comorbidi-

„Nedetekovatelná minimální reziduální nemoc má prokazatelný prognostický význam. Všichni pacienti, kteří jí v metaanalýze dosáhli, měli vždy delší přežití bez progrese onemocnění i celkové přežití.“

prof. Philippe Moreau, Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, Francie

Prof Yongová zdůraznila, že podle recentních dat se ukazuje, že pro pacienty s MM znamená špatnou prognózu také aberace gain1q21. Její nositele bylo možno najít i ve studiích ICARIA a IKEMA a prof. Yongová zrekapitulovala, co je o výsledcích léčby těchto pacientů zatím známo: ► Isa-Pd: ve studii ICARIA u pacientů s gain1q21 medián PFS (Isa-Pd vs. Pd) 11,2 vs. 4,6 měsíce (HR 0,50), ► Isa-Kd: ve studii IKEMA u pacientů s gain1q21 medián PFS (Isa-Kd vs. Kd) nebyl dosažen ani v jednom rameni (HR 0,46).

22

Mezi všemi novými technologiemi se jeví být slibnou hmotnostní spektrometrie (MS), minimálně invazivní metoda kvantifikující intaktní Ig v séru, s limitem pro detekci 0,01 g/l, což se odráží, jak uvedl prof. Moreau, i ve stanovisku vydaném IMWG (International Myeloma Working Group). Zatímco detekce MRD založená na vyšetření vzorků kostní dřeně vyžaduje invazivní přístup a dostupnost vysoce expertních laboratoří, MS má schopnost poskytnout výsledky z periferní krve.

Klinický význam MRD – Na míře senzitivity metody užité pro hodnocení MRD podle prof. Moreaua záleží.

Z publikace Munshiho NC et al. v Blood Advances 2020 vyplývá, že zlepšení PFS i OS úzce souvisí s tím, jak nízko byl práh senzitivity položen, a to statisticky významně (p < 0,001 pro všechny dále uvedené výsledky). Při hodnocení PFS měli pacienti s MRD– oproti těm s přítomnou MRD (MRD+) relativní riziko progrese onemocnění nebo smrti o 62 % nižší při citlivosti detekční metody 10–4, o 69 % nižší při 10–5 a o 78 % při 10–6. Pro OS bylo relativní riziko sníženo o 50 % při 10–4, o 61 % při 10–5 a o 74 % při 10–6.

Ze stejné publikace pochází i metaanalýza prognostické hodnoty MRD–.

Všichni pacienti, kteří jí dosáhli (bez ohledu na to, jaká metoda měření – průtotoková cytometrie, NGF, NGS či PCR – byla použita), měli vždy lepší výsledky PFS i OS. Analýza dat ze studií s autologní transplantací kmenových buněk u pacientů s NDMM léčených VRd (Perrot A et al., Blood 2018) ukázala, že pacienti s MRD– na začátku udržovací léčby (hranice senzitivity 10–6, hodnoceno pomocí NGS) měli delší dobu PFS (medián nedosažen) oproti těm s MRD+ (medián 29 měsíců). Rovněž po 12 měsících udržovací léčby měli pacienti s MRD– lepší PFS (medián nedosažen) oproti těm s MRD+ (medián 20 měsíců). Oba výsledky byly statisticky významné (p = 0,001 pro oba).

Prognostická hodnota MRD – Prognostický význam MRD– pro lepší výsledky PFS i OS byl potvrzen napříč různými stadii nemoci (Munshi NC et al., Blood Advances 2020). Relativní riziko progrese onemocnění nebo smrti bylo při dosažení MRD– sníženo o 67 %/68 % (pacienti s NDMM způsobilí/nezpůsobilí k transplantaci kmenových buněk), resp. o 66 % (pacienti s RRMM). V ukazateli OS bylo relativní riziko úmrtí ze všech příčin sníženo (ve stejném pořadí) o 50 %/60 %, resp. o 72 %.

Prof. Moreau dále zdůraznil, že status MRD je lepším indikátorem výsledků léčby než tradiční hodnocení léčebné

EHA 2021

odpovědi. V poolované analýze tří studií PETHEMA/GEM s pacienty s NDMM (Lahuerta JJ et al., Journal of Clinical Oncology 2017) překonalo dosažení MRD– (hranice senzitivity od 10–4 do 10–5) prognostickou hodnotu CR pro dosažení lepší PFS (medián 63 vs. 27 měsíců; p < 0,001) i OS (medián nedosažen vs.

59 měsíců; p < 0,001).

MRD– je klinicky relevantní také u pacientů se standardním i vysokým cytogenetickým rizikem. Ve studii PETHEMA/ GEM2012MENOS65 s VRd a transplantací kmenových buněk (Goicoechea I et al., Blood 2021) dosáhlo tříletého PFS 97 % pacientů s vysoce rizikovou cytogenetikou a MRD– (hranice senzitivity 10–6, hodnoceno NGF), 91 % se standardní cytogenetikou a MRD–, ale jen 60 % se standardní cytogenetikou a s MRD+ a 37 % s vysoce rizikovou cytogenetikou a s MRD+ (p < 0,0001). „To znamená, že dosažení nedetekovatelné MRD překonalo i obecně špatnou prognózu přežívání pacientů s vysoce rizikovou cytogenetikou,“ zdůraznil prof. Moreau.

Status MRD může být užit i jako vodítko pro rozhodování o léčbě. V retrospektivní analýze (Martinez Lopez J et al., prezentace v programu ASH 2020) rozhodnutí změnit léčbu na základě MRD (hranice senzitivity 10–5 až 10–6) u 58 z 373 pacientů (16 %) prodloužilo PFS (p = 0,006).

MRD – ve výsledcích klinických studií u RRRM… Prof. Moreau zrekapituloval, ve kterých studiích byl status MRD sledován a jak se odrazil na dosažených výsledcích: ► ICARIA (Isa-Pd vs. Pd): MRD– (hranice senzitivity 10–5, hodnoceno NGS) byla potvrzena u 5,2 % pacientů v rameni Isa-Pd a vedla k prodloužení PFS oproti MRD+ (medián nedosažen vs.

15,2 měsíce). ► APOLLO (Dara-Pd vs. Pd): MRD– (hodnoceno NGS) dosáhlo signifikantně 4,3násobně více pacientů v rameni s Dara-Pd vs. Pd (9 vs. 2 %; p = 0,0102). ► POLLUX (Dara-Rd vs. Rd): dosažení MRD– (hranice senzitivity 10–5, hodnoceno NGS) v rameni s Dara-RD prodloužilo PFS. Setrvalá MRD– byla spojena s lepším PFS oproti pacientům, kteří sice dosáhli MRD–, ale neudrželi ji dlouhodobě. ► CASTOR (Dara-Vd vs. Vd): dosažení MRD– (hranice senzitivity 10–5, hodnoceno NGS) v rameni s Dara-Vd prodloužilo PFS. Setrvalá MRD– byla spojena s lepším PFS oproti pacientům, kteří sice dosáhli MRD–, ale neudrželi ji dlouhodobě. ► IKEMA (Isa-Kd vs. Kd) – MRD– dosáhl více než dvojnásobek pacientů v rameni s Isa-Kd oproti Kd (29,6 vs. 13 %).

ZÁŘÍ 2021

V obou ramenech bylo PFS delší u pacientů, kteří dosáhli MRD–. ► CANDOR (Dara-Kd vs. Kd) – pacienti léčení Dara-Kd dosáhli po dvanácti měsících ve vyšší míře MRD– CR než s Kd. U pacientů s MRD– CR bylo dosaženo hlubší odpovědi s Dara-Kd oproti Kd. ► KarMMa (ide-cel) – u těžce předléčené populace s RRMM (medián šest předchozích linií) dosáhlo více pacientů s ide-cel MRD– (hranice senzitivity 10–5, hodnoceno NGS; 26 % ze všech 128 léčených a 79 % ze 42, kteří dosáhli CR). ► CARTITUDE-1 (cilta-cel) – u těžce předléčené populace s RRMM (medián šest předchozích linií) dosáhlo více pacientů s cilta-cel MRD– (mezi 57 hodnotitelnými pacienty celkem 93 % MRD–, 57,9 % MRD– a sCR, 86 % MRD– a ≥ VGPR, mezi všemi léčenými pacienty 54,6 % MRD–, 34 % MRD– a sCR, 50,5 % MRD– a ≥ VGPR). … a ve studiích budoucích Prof. Moreau zdůraznil, že mezi klinickými studiemi existuje značná heterogenita v použitých metodách detekce MRD a hranicích jejich senzitivity, což ztěžuje následnou interpretaci dat. Proto byl zvlášť ustanovenou výzkumnou skupinou vypracován konsenzus ohledně harmonizace způsobu, jakým bude MRD – do budoucna obligatorní parametr ve všech studiích léčby NDMM i RRMM – měřena a vykazována.

Hematologové by se tak měli u zveřejňovaných výsledků pravidelně dozvídat to, jaká metoda hodnocení MRD byla použita a jaký má práh citlivosti (povinně < 10–5, a pokud to bude možné, uvádět i výsledky získané při citlivosti 10–6). MRD bude uváděna v rámci celé populace podle léčebného záměru (intention-to-treat), a to jak samostatně bez ohledu na tradiční kategorie léčebné odpovědi, tak jako MRD– CR. Hodnocení MRD ve studiích by se mělo provádět při každém odběru kostní dřeně a poté pravidelně po dobu trvání CR. Podle prof. Moreaua by tak měly být zodpovězeny i některé dosud nevyřešené otázky. Například zda by pacienti měli být léčeni na základě symptomatického relapsu nebo relapsu MRD, zda je MRD– vhodným léčebným cílem pro všechny pacienty s RRMM a zda je použitelná i jako surogátní cíl v klinických studiích u RRMM. Jasno dosud není ani v tom, nakolik mají na MRD vliv různé fenotypy buněčných klonů či jak by měla být MRD– hodnocena po buněčné terapii CAR-T.

Redakce kongresového zpravodajství

K LÉČBĚ RELABUJÍCÍHO A REFRAKTERNÍHO MNOHOČETNÉHO MYELOMU

DOSAHUJTE LEPŠÍCH VÝSLEDKŮ U VYŠŠÍHO POČTU PACIENTŮ* Indikace Přípravek SARCLISA je v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem (MM), kteří absolvovali alespoň dvě předchozí terapie, včetně léčby lenalidomidem a inhibitorem proteazomu a u nichž došlo k progresi onemocnění během poslední terapie.

Ilustrační fota

* SARCLISA je léčivý přípravek, anti-CD38, který ve studii fáze III ICARIA-MM prokázal výrazně vyšší účinnost PFS (11,53 měsíce při použití léčivého přípravku SARCLISA + Pd v porovnání s 6,47 měsíce při použití samotného Pd). Konzistentní přínos v jednotlivých podskupinách a zlepšení ORR (60,4 % při použití léčivého přípravku SARCLISA + Pd v porovnání s 35,3 % při použití samotného Pd) byly také prokázány v široké a rozmanité populaci pacientů.1, 2 ORR=celková četnost léčebných odpovědí, Pd=pomalidomid a dexamethazon, PFS=přežití bez progrese onemocnění Reference: 1. SPC SARCLISA, datum revize textu 30. 5. 2020, www.sukl.cz 2. Attal M, Richardson PG, Rajkumar SV, et al; on behalf of the ICARIA-MM study group. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, openlabel, phase 3 study, Lancet. 2019;394(10214):2096-210

24

EHA 2021

ZÁŘÍ 2021

Zkrácená informace o přípravku Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Název přípravku: SARCLISA 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok Léčivá látka: Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje isatuximabum 20 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje isatuximabum 100 mg v 5 ml koncentrátu (100 mg/5 ml). Jedna injekční lahvička obsahuje isatuximabum 500 mg v 25 ml koncentrátu (500 mg/25 ml). Indikace: Přípravek SARCLISA je v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem (MM), kteří absolvovali alespoň dvě předchozí terapie, včetně léčby lenalidomidem a inhibitorem proteazomu a u nichž došlo k progresi onemocnění během poslední terapie. Dávkování a způsob podání: Přípravek SARCLISA musí být podáván zdravotnickým pracovníkem na pracovišti, kde je k dispozici vybavení pro resuscitaci. Před infuzí přípravku SARCLISA je nutné použít premedikaci paracetamolem, H2 antagonisty nebo inhibitory protonové pumpy, difenhydraminem nebo ekvivalentem; dexamethason se používá jak k premedikaci, tak i k léčbě myelomu (uvedeno v SPC), aby se snížilo riziko a závažnost reakcí na infuzi.

Doporučená premedikace musí být podána 15-60 minut před začátkem infuze přípravku SARCLISA. U pacientů, u kterých nedošlo k reakci na infuzi po prvních 4 podáních přípravku SARCLISA, je možné přehodnotit potřebu další premedikace. Ke zmírnění rizika neutropenie je třeba zvážit využití faktorů stimulujících kolonie (např. G-CSF).V případě neutropenie 4. stupně musí být podávání přípravku SARCLISA odloženo, dokud se počet neutrofilů nezvýší alespoň na hodnotu 1,0 x 109/l.

Doporučená dávka přípravku SARCLISA je 10 mg/kg tělesné hmotnosti, podaná formou intravenózní infuze v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (izatuximabový režim): v prvním cyklu se podává přípravek SARCLISA jednou týdně 1., 8., 15. a 22. den 28denního léčebného cyklu. V druhém a dalším cyklu se podává přípravek SARCLISA každé dva týdny 1. a 15. den. Každý léčebný cyklus se sestává z 28denního intervalu. Léčba se opakuje do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Další léčivé přípravky, které jsou podávány s přípravkem SARCLISA, jsou uvedeny v příslušném aktuálním souhrnu údajů o přípravku. Časový rozvrh podání musí být pečlivě dodržován. V případě vynechání plánované dávky přípravku SARCLISA podejte dávku co nejdříve a následně upravte plán léčby a dodržujte nový léčebný interval. Úprava dávky: Snížení dávky přípravku SARCLISA se nedoporučuje. Pokud se u pacienta vyskytne reakce na infuzi, je třeba upravit podávání přípravku, doporučené úpravy jsou uvedeny v SPC. Zvláštní populace: Starší pacienti: U starších pacientů není úprava dávkování doporučována.

Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost přípravku SARCLISA u dětí do 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje. Porucha funkce ledvin: U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky doporučována: Porucha funkce jater: U pacientů s lehkou poruchou funkce jater se úprava dávky nedoporučuje. Údaje o pacientech se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater jsou omezené, ale neexistuje žádný důkaz, který by naznačoval, že je u těchto pacientů nutná úprava dávky. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Sledovatelnost: pro zlepšení sledovatelnosti biologických léčivých přípravků, má být jasně zaznamenán název a číslo šarže podávaného přípravku. Reakce na infuzi: U pacientů léčených přípravkem SARCLISA byly pozorovány reakce na infuzi, většinou lehké nebo středně těžké (38,2 %). U všech reakcí na infuzi došlo k nástupu během první infuze přípravku SARCLISA a u 98 % infuzí odezněly v tentýž den. Mezi nejčastější příznaky reakce na infuzi patřila dušnost, kašel, zimnice a nauzea. Mezi nejčastější závažné známky a příznaky patřila hypertenze a dyspnoe. Ke snížení rizika a závažnosti reakcí na infuzi mají být pacienti před infuzí přípravku SARCLISA premedikováni (viz SPC). Během celé infuze přípravku SARCLISA mají být často monitorovány vitální funkce. V případě potřeby je třeba přerušit infuzi přípravku SARCLISA a poskytnout příslušná lékařská a podpůrná opatření. V případě, že se příznaky nezlepší po přerušení infuze přípravku SARCLISA nebo dojde k jejich recidivě po počátečním zlepšení vhodnými léčivými přípravky nebo pokud vyžadují hospitalizaci nebo jsou život ohrožující, je třeba trvale ukončit léčbu přípravkem SARCLISA a zahájit odpovídající léčbu. Neutropenie: U pacientů léčených přípravkem SARCLISA byla pozorována neutropenie 3. až 4. stupně hlášená jako laboratorní abnormalita a neutropenická komplikace. Během léčby má být pravidelně monitorován kompletní krevní obraz. U pacientů s neutropenií je třeba sledovat známky infekce. Snížení dávky přípravku SARCLISA se nedoporučuje. Ke zmírnění rizika neutropenie je třeba zvážit oddálení dávky přípravku SARCLISA a použití faktorů stimulujících kolonie (např. G-CSF). Infekce: Během léčby přípravkem SARCLISA byl pozorován zvýšený výskyt infekcí, včetně infekcí ≥ 3. stupně. U pacientů léčených přípravkem SARCLISA je třeba pečlivě sledovat známky infekce a v případě potřeby je třeba zahájit odpovídající standardní terapii. Během léčby lze zvážit antibiotickou a antimykotická a antivirovou profylaxi. Další primární malignity: Ve studii ICARIA-MM byly hlášeny případy dalších primárních malignit (second primary malignancies, SPM) u pacientů léčených přípravkem SARCLISA a u pacienta léčeného pomadidomidem a dexamethasonem, Tyto případy zahrnovaly spinocelulární karcinom kůže. Po jeho resekci pacienti pokračovali v léčbě. Celková incidence SPM u všech pacientů exponovaných přípravku SARCLISA činí 3 %. Lékaři musí pacienty před léčbou a během ní pečlivě sledovat s ohledem na rozvoj dalších primárních malignit podle doporučených postupů Mezinárodní pracovní skupiny pro mnohočetný myelom (International Myeloma Working Group, IMWG) a zahájit léčbu, jak je uvedeno. Interference se sérologickým vyšetřením (nepřímý antiglobulinový test) Izatuximab se váže na glykoprotein CD38 na erytrocytech a může vést k falešně pozitivním výsledkům nepřímého antiglobulinového testu (nepřímého Coombsova testu). Pacienti léčení přípravkem SARCLISA mají před první infuzí podstoupit krevní testy pro stanovení krevní skupiny a screeningové vyšetření pro zamezení potencionálním problémům při transfuzi erytrocytů. Interference se stanovením kompletní odpovědi: Izatuximab je IgG kappa monoklonální protilátka, kterou lze detekovat jak elektroforézou sérových proteinů (SPE), tak i imunofixačními testy (IFE) používanými ke klinickému monitorování endogenního M-proteinu. Tato interference může mít vliv na přesnost stanovení kompletní odpovědi u některých pacientů s IgG kappa myelomovým proteinem. Interakce: Izatuximab nemá žádný vliv na farmakokinetiku pomalidomidu a naopak. Interference se sérologickým vyšetřením: Protein CD38 je exprimován na povrchu erytrocytů, proto může izatuximab (tj. anti-CD38 protilátka) interferovat se sérologickými testy krevních bank s potenciálně falešně pozitivními reakcemi v nepřímých antiglobulinových testech (nepřímých Coombsových testech), při (screeningových) testech k detekci protilátek, identifikačních panelech protilátek a křížových zkouškách ke stanovení protilátek proti lidským globulinům (AHG) u pacientů léčených izatuximabem. Interference lze zmírnit ošetřením erytrocytů dithiothreitolem (DTT), který narušuje vazbu izatuximabu, nebo pomocí jiných místně validovaných metod. Na ošetření DTT je citlivý i systém krevních skupin Kell, proto by po vyloučení nebo identifikaci aloprotilátek pomocí DTT ošetřených erytrocytů měly být dodány Kell-negativní jednotky. Interference s elektroforézou sérových proteinů a imunofixačními testy: Izatuximab může být detekován elektroforézou sérových proteinů (SPE) a imunofixačními testy (IFE) použitými k monitorování M-proteinu a mohl by interferovat s přesnou klasifikací odpovědi na základě kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro mnohočetný myelom (IMWG). Fertilita, těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku mají během léčby izatuximabem a po dobu 5 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci. Údaje o podávání izatuximabu těhotným ženám nejsou k dispozici. S izatuximabem nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily reprodukční toxicitu zvířat. Je známo, že monoklonální protilátky podtřídy IgG1 procházejí placentární bariérou po prvním trimestru těhotenství. Použití izatuximabu u těhotných žen se nedoporučuje. Není známo, zda je izatuximab vylučován do lidského mateřského mléka. Je známo, že lidské IgG jsou vylučovány do mateřského mléka během prvních několika dní po narození, a brzy poté jejich koncentrace klesá na nízkou úroveň; během tohoto krátkého období těsně po narození však riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Pro toto konkrétní období je nutné učinit rozhodnutí, zda je vhodnější přerušit kojení či ukončit / odložit léčbu izatuximabem, s ohledem na přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu. Poté může být izatuximab používán i během kojení, pokud je jeho použití klinicky nezbytné. K dispozici nejsou žádné údaje, ze kterých by bylo možné stanovit účinky izatuximabu na fertilitu mužů a žen. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: SARCLISA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky: Velmi časté: neutropenie, reakce na infuzi, pneumonie, infekce horních cest dýchacích, průjem, bronchitida, dyspnoe, febrilní neutropenie, nauzea, zvracení. Časté: snížená chut´ k jídlu, fibrilace síní, snížená tělesná hmotnost, dlaždicobuněčný karcinom kůže. Předávkování: Z klinických studií nejsou k dispozici žádné zkušenosti s předávkováním. V klinických studiích byl podáván intravenozně izatuximab až do 20 mg/kg. Pro případ předávkování přípravkem SARCLISA není známo žádné specifické antidotum. Zvláštní opatření pro uchovávání: Neotevřená injekční lahvička: Uchovávejte v chladničce (2°C-8°C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po otevření: Po otevření se léčivý přípravek musí ihned naředit a použít pro infuzi. Při uchovávání v infuzním vaku není nutná žádná ochrana před světlem. Balení: 5 ml koncentrátu obsahujícího 100 mg izatuximabu v 6ml injekční lahvičce z bezbarvého skla třídy I uzavřené bromobutylovou zátkou potaženou ETFE (kopolymer ethylenu a tetrafluorethylenu). Injekční lahvičky jsou opatřeny zalisovaným hliníkovým uzávěrem s šedým odtrhovacím (flip-off) víčkem. Plnící objem byl stanoven tak, aby umožňoval odebrání objemu 5 ml (tj. 5,4 ml). Velikost balení je jedna nebo tři injekční lahvičky. 25 ml koncentrátu obsahujícího 500 mg izatuximabu v 30ml injekční lahvičce z bezbarvého skla třídy I uzavřené bromobutylovou zátkou potaženou ETFE (kopolymer ethylenu a tetrafluorethylenu). Injekční lahvičky jsou opatřeny hliníkovým uzávěrem s modrým odtrhovacím (flip-off) víčkem. Plnící objem byl stanoven tak, aby umožňoval odebrání objemu 25 ml (tj. 26 ml). Velikost balení je jedna injekční lahvička. Registrační čísla: EU/1/20/1435/001-003. Držitel rozhodnutí o registraci: sanofi-aventis groupe, 54 rue La Boétie,75008 Paris, Francie. Datum poslední revize textu: 30. 5. 2020.

Přípravek je vydáván na lékařský předpis a není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Léčivý přípravek SARCLISA není dostupný na trhu v České republice. Před použitím přípravku se seznamte s úplnou informací o přípravku. Další informace jsou k dispozici na adrese: sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/176 a, 160 00 Praha 6, tel.: 233 086 111, fax: 233 086 222, nebo na www.sanofi.cz.

MAT-CZ-2000425-1.0-09/2020 Určeno pro odbornou veřejnost

T ERAPIE V HEMATOLOGII

25

MNOHOČETNÝ MYELOM

Daratumumab dlouhodobě zlepšil přežívání pacientů s NDMM nevhodných k transplantaci „Data z praxe svědčí o tom, že více než polovině starších pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem nevhodných pro transplantaci kostní dřeně není nabídnuta žádná další léčba. Měli bychom tedy od začátku upřednostnit léčbu nejúčinnější, nikoli si ji šetřit až pro případ relapsu, kdy se již mohou projevit mutace podporující rezistenci,“ uvedl prof. Thierry Facon z Centre Hospitalier Universitaire de Lille, Francie.

V sekci late breaking abstracts letošního kongresu EHA prezentoval prof. Facon výsledky předem plánované interim analýzy celkového přežití pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (NDMM) nevhodných pro transplantaci kostní dřeně po téměř 5letém sledování ve studii MAIA. Daratumumab je monoklonální protilátka, která se váže na antigen CD38, který je overexprimován na povrchu nádorových buněk. Ty jsou tak označeny jako cíl aktivované imunitní reakce, buněčné cytotoxicity závislé na komplementu a buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách.

Ve studiích fáze 3 ALCYONE, MAIA a CASSIOPEIA byl prokázán prospěch z léčby daratumumabem v kombinaci se standardní léčbou z hlediska přežití bez progrese (PFS) u pacientů s NDMM; ve studii ALCYONE byl navíc u režimu s daratumumabem poprvé prokázán i prospěch v celkovém přežití (OS).

MAIA je multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s aktivní kontrolou, do které bylo zařazeno 737 starších pacientů s NDMM, výkonnostním stavem ECOG PS 0–2 a clearance kreatininu ≥ 30 ml/min. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání daratumumabu v kombinaci se standardní léčbou lenalidomidem a dexametazonem (D-Rd), nebo ke standardní léčbě samotné (Rd), a to do progrese onemocnění nebo nepřijatelných nežádoucích účinků. Primárním cílem bylo přežití bez progrese (PFS), mezi sekundární cíle patřilo celkové přežití (OS), PFS po delším sledování, celková míra dosažení léčebných odpovědí (ORR), poměr dosažení kompletní remise (CR), striktní kompletní remise (sCR) a minimální reziduální nemoci.

Demografické a vstupní charakteristiky byly v obou ramenech podobné, medián věku byl 73 let, resp. 74 let. Pacienti měli podle mezinárodního stagingového systému (ISS) onemocnění sta-

dia I–III. Většina pacientů měla IgG nebo IgA typ mnohočetného myelomu (MM); u menší části pacientů se vyskytly ostatní typy nebo byla nemoc detekována pouze v moči či v séru jako volné lehké řetězce imunoglobulinů. U 75 % pacientů bylo standardní riziko, zbylí pacienti měli onemocnění s vysokým rizikem. Medián doby od diagnózy MM byl v obou ramenech necelý měsíc.

Nově prezentovaná data z prodlouženého sledování pacientů ze studie MAIA ukazují, že míra 5letého PFS dosáhla 52,8 % s D-Rd vs. 28,7 % s Rd (medián PFS nedosažen vs. 34,4 měsíce; HR 0,53; p < 0,0001), což představuje snížení relativního rizika progrese onemocnění nebo smrti o 47 % ve prospěch přidání daratumumabu. Prof. Facon uvedl, že tato data definují novou hranici PFS u pacientů s NDMM, kteří nejsou vhodní pro transplantaci kostní dřeně.

Statisticky významné je i prodloužení celkového přežití s daratumumabem, míra 5letého OS dosáhla 66,3 % s D-Rd vs.

„Dlouhodobé výsledky studie MAIA definují novou hranici doby přežití bez progrese onemocnění u pacientů s NDMM, kteří nejsou vhodní pro transplantaci kostní dřeně.“

53,1 % s Rd (HR 0,68; p = 0,0013). Jak zdůraznil prof. Facon, pozoruhodné je, že takových výsledků bylo dosaženo v populaci, ve které bylo 44 % pacientů ve věku 75–90 let. Prospěchu v podobě lepšího celkového přežití bylo dosaženo ve všech podskupinách kromě pacientů s poruchou jaterních funkcí.

Z hlediska ORR indukovala léčba D-Rd oproti Rd hlubší odpovědi s výrazně vyšším počtem pacientů s CR nebo velmi dobrou částečnou odpovědí a tento benefit se udržel i v delším časovém horizontu. Při mediánu sledování 28 měsíců byla míra dosažení ORR v rameni D-Rd 93 % a v rameni Rd 81 %; po dalších 28 měsících byl podíl pacientů s ORR v režimu D-Rd stále 93 % a v režimu Rd 82 %, přičemž v rameni D-Rd se zvýšil počet pacientů s sCR z 30 na 35 % a v rameni Rd z 13 na 15 %.

Medián doby do potřeby další léčby nebyl s D-Rd dosud dosažen vs. 42,4 měsíce s Rd (HR 0,47; p < 0,0001). K další léčbě bylo z ramene D-Rd indikováno 114 pacientů a z ramene Rd 186 pacientů. Nejčastější následnou léčbou byl režim s inhibitorem proteazomu bez imunomodulace.

Daratumumab byl jako jakákoli následná terapie podán 15 % pacientů z ramene D-Rd a 46 % pacientů z ramene Rd. V průběhu pětiletého sledování nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní hrozby. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3–4 byly neutropenie (54 % s D-Rd vs. 37 % s Rd), pneumonie (19 vs. 11 %), anemie (17 vs. 22 %) a lymfopenie (16 vs. 11 %).

Podle slov prof. Facona výše uvedené výsledky výrazně podporují upřednostnění volby daratumumabu v kombinaci s lenalomidem a dexametazonem jako nového standardu léčby pacientů s NDMM, kteří nejsou vhodní k transplantaci kostní dřeně.

Prof. Thierry Facon, Centre Hospitalier Universitaire de Lille, Francie

Redakce kongresového zpravodajství

26

EHA 2021

ZÁŘÍ 2021

MYELODYSPLASTICKÝ SYNDROM

Jak a čím obejít závislost na transfuzích u LR-MDS Pacienti s myelodysplastickým syndromem s nižším rizikem (LR-MDS), tedy ti klasifikovaní podle revidovaného mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS-R) ≤ 3,5 bodů (velmi nízce rizikoví, nízce rizikoví a část i jako středně rizikoví), představují většinu, cca 77 % všech pacientů s MDS. Jak zdůraznil prof. Michael Pfeilstöcker z Hanusch-Krankenhaus Wien, Rakousko, v průběhu satelitního sympozia společnosti BMS, je největší klinickou výzvou u pacientů s LR-MDS chronická anemie. V čase diagnózy je přítomna až u 85 % pacientů s MDS (podle publikace D. P. Steensmy v Mayo Clinic Proceedings 2015 byl medián hladiny hemoglobinu v čase diagnózy 9,5 g/dl a 75 % pacientů mělo Hb < 11 g/dl).

Pacienti s MDS jsou častěji starší, s frekventním výskytem komorbidit, jako jsou kardiovaskulární či respirační onemocnění, tzn. že anemii hůře tolerují.

LR-MDS je u starších pacientů spojen s únavou, vyšším rizikem kardiovaskulárních komplikací, zvýšeným rizikem pádů a horší kvalitou života.

Většina pacientů s LR-MDS se stává závislá na podávání transfuzí erytrocytů (v registru EUMDS se jedná o 51 % sledovaných pacientů), zpravidla v průběhu šesti měsíců od diagnózy. Závislost na transfuzích je u pacientů s MDS spojena s kratším přežíváním.

Doba celkového přežití (OS) pacientů s MDS závislých na transfuzích, s refrakterní cytopenií s dysplazií ve více řadách (RCMD) a s RCMD s přítomností přes 15 % prstenčitých sideroblastů ­(RCMD-RS) je závislá na přetížení železem, které je nejvyšší u MDS-RS. Snaha vyhnout se transfuzím prostřednictvím podávání látek stimulujících erytropoetin (ESA) v první linii přinesla jen omezený prospěch (Park S et al. Journal of Clinical Oncology 2017 a Leukemia Research 2020).

Během cca 3 měsíců léčby ESA dosáhlo odpovědi 30–62 % pacientů. Až třetina respondérů ztratila odpověď a většina z nich relabovala. Celková míra odpovědí na podávání ESA byla 61,5 %, míra primárních selhání ESA 34 % a sekundárních selhání 29 %.

Luspatercept ukázal cestu k nezávislosti…

Novou cestu, kterou by bylo možno obejít závislost na transfuzích, by mohlo

představovat podávání rekombinantního fúzního proteinu, který váže vybrané ligandy superrodiny transformujícího růstového faktoru β (TGF-β) – luspaterceptu.

Prof. Matteo Giovanni Della Porta z Humanitas Research Hospital, Milán, Itálie, prezentoval výsledky randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III MEDALIST. Zařadila 229 pacientů s MDS-RS podle klasifikace WHO (≥ 15 % prstenčitých sideroblastů nebo ≥ 5 % s mutací SF3B1) s < 5 % blastů v kostní dřeni a bez del(5q), s velmi nízkým, nízkým nebo středním rizikem podle IPSS-R. Zařazení pacienti dosud nebyli léčeni ESA nebo jejich odpověď na předchozí léčbu ESA byla hodnocena jako refrakterní nebo intolerantní. Všichni byli bez předchozí léčby modifikující chorobu (imunomodulátory nebo hypometylačními léky). Průměrně potřeba činila ≥ 2 transfuzí/8 týdnů. Účastníci studie byli randomizováni v poměru 2 : 1 k luspaterceptu 1 mg/kg s.c. každé 3 týdny, nebo k placebu. Hodnocení jejich nemoci a léčebné odpovědi proběhla ve 25. týdnu a poté každých 6 měsíců, léčba probíhala do nedostatečného klinického prospěchu nebo do progrese, přestup mezi rameny nebyl povolen. Pacienti byli sledováni po dobu dalších ≥ 3 let od poslední dávky, sledovala se progrese do akutní m ­ yeloidní leukemie (AML), další léčba MDS a OS. Studie MEDALIST dosáhla svého primárního cíle, kterým byla nezávislost na transfuzích erytrocytů (RBC-TI) ≥ 8 týdnů mezi 1. a 24. týdnem léčby. Dosáhlo jí 38 % s luspaterceptem vs. 13 % v placebovém rameni (p < 0,001). Medián trvání RBC-TI byl ve stejném pořadí 30,6 vs. 13,6 týdne.

Za celou dobu léčby během prodlouženého sledování dosáhlo RBC-TI 47,7 vs.

15,8 % (p < 0,0001). Medián trvání RBC-TI dosáhl 79,9 vs. 21 týdnů. Léčba byla obecně dobře snášena, nejčastějšími (u ≥ 10 % pacientů) nežádoucími účinky byly úna-

va (27 vs. 13 %), diarea (22 vs. 9 %), astenie (20 vs. 12 %) a nauzea (20 vs. 8 %). … snížil celkovou transfuzní zátěž…

Prof. Della Porta poté představil výsledky dvou zcela nových subanalýz ze studie MEDALIST. Podle té první snížil luspatercept potřebu transfuzí u pacientů s LR-MDS nezávisle na výchozí potřebě transfuzí při vstupu do studie.

Pacientů s nízkou výchozí potřebou < 6 transfuzí/8 týdnů bylo ve studii MEDALIST 56,9 % v rameni s luspaterceptem a 56,6 % v rameni s placebem, pro pacienty s vysokou potřebou ≥ 6 transfuzí/8 týdnů byl poměr mezi rameny ve stejném pořadí 43,1 a 43,4 %.

Bez ohledu na výchozí transfuzní zátěž měli pacienti léčení luspaterceptem nižší medián kumulativního počtu podaných transfuzí po 24 týdnech oproti placebu (s výchozí nízkou potřebou 6,8 vs. 13,2, s výchozí vysokou potřebou 17,2 vs. 24,2).

V dlouhodobém sledování byl pozorován další aditivní prospěch z léčby luspaterceptem. Respondéři vyžadovali kumulativně výrazně méně transfuzí oproti non-respondérům ve 24. 48. i 144. týdnu, a to jak s výchozí nízkou potřebou (ve 24. týdnu 2,7 vs. 13, v 48. týdnu 4,7 vs. 22,8 a ve 144. týdnu 15,2 vs. 57,1), tak s výchozí vysokou potřebou transfuzí (ve stejném pořadí 3,7 vs. 18,9; 9,3 vs. 34,7 a 26,1 vs. 85,6). … a profitovali i ti, kteří zprvu neodpověděli Druhá subanalýza se zaměřila na klinický benefit pokračující léčby od 24. týdne dále u non-respondérů, kteří nedosáhli nezávislosti na transfuzích na ≥ 8 týdnů. Takových bylo ze 153 pacientů zařazených v aktivním rameni 68. Celkem 36 z nich dosáhlo mezi 24. a 48. týdnem střední změny oproti výchozí hodnotě –1,3 transfuze a 16,2 % dosáhlo ve stejném časovém období nezávislosti na transfuzích na ≥ 8 týdnů. Pokles sérového feritinu oproti výchozí hodnotě zaznamenalo 44,1 % pacientů a 17,9 % se

T ERAPIE V HEMATOLOGII

přesunulo z výchozí hladiny sérového feritinu ≥ 1000 μg/l do < 1000 μg/l.

Celkově mezi 1. a 48. týdnem dosáhlo ≥ 50% redukce potřeby transfuzí na ≥ 8 týdnů oproti výchozí hodnotě 60,3 % pa­cientů s luspaterceptem a odpovědi v podobě hematologického zlepšení-erytroid ­(HI-E) 47,1 %.

Během celé doby léčby dosáhlo ≥ 50% redukce potřeby transfuzí na ≥ 8 týdnů

27

oproti výchozí hodnotě 60,3 % osob, nezávislosti na transfuzích na ≥ 8 týdnů 22,1 % a odpovědi v podobě hematologického zlepšení-erytroid (HI-E) 48,5 %.

Prof. Della Porta tedy mohl závěrem konstatovat, že značná část pacientů s LR-MDS, kteří ve studii MEDALIST nedosáhli primárního cíle, ale pokračovali v léčbě luspaterceptem i po 24. týdnu, zaznamenala klinické zlepšení v širo-

kém spektru ukazatelů včetně snížení transfuzní zátěže, snížení hladiny sérového feritinu a dosažení nezávislosti na transfuzích.

Redakce kongresového zpravodajství

MYELOFIBRÓZA

Od inhibitorů Janusových kináz k novým terapeutickým cílům Myelofibróza (MF) je myeloproliferativní onemocnění s vazivovou přeměnou kostní dřeně, myeloidní metaplazií a extramedulární hematopoezou. Klinický obraz není specifický, prolínají se v něm anemie, symptomatická splenomegalie a konstituční symptomy, k tomu pak celá další škála příznaků, např. pruritus, bolest kostí, infekce, krvácení či trombóza. Průběh je chronický, medián přežití kolem pěti let, terminálně může dojít k blastickému zvratu a akutní leukemii.

To jsou základní fakta, která v úvodu sympozia společnosti BMS připomněl prof. Francisco Cervantes z Hospital Clínic de Barcelona, Španělsko.

U MF byla popsána abnormální regulace signálních drah zprostředkovaných Janusovými kinázami JAK1 a JAK2, které jsou zapojeny do signalizace mnoha cytokinů a růstových faktorů s významnou úlohou při hematopoeze a imunitních funkcích. Předpokládá se, že příčinou poruchy regulace jsou vysoké hladiny cirkulujících cytokinů, které aktivují signální dráhu JAK-STAT, dále mutace zvyšující funkci enzymů, jako je JAK2V617F, a potlačení negativních regulačních mechanizmů. U pacientů s MF byla změna regulace zprostředkované JAK popsána bez ohledu na přítomnost mutace JAK2V617F. Do léčby MF tak již významně zasáhl ruxolitinib, selektivní inhibitor JAK1 a JAK2. Ze studie COMFORT-II jsou k dispozici jeho pětileté výsledky oproti nejlepší dostupné léčbě (BAT), ze kterých vyplývá, že 97 % pacientů s MF léčených ruxolitinibem zaznamenalo větší či menší redukci objemu sleziny a 53,4 % léčených pacientů dosáhlo ≥ 35% redukce kdykoli během léčby (Harrison C et al., Leukemia 2016).

Prof. Cervantes však zdůraznil, že většina problémů na poli léčby MF zůstává nevyřešena. V první řadě v klinické praxi chybějí léky použitelné ve chvíli, kdy se vyvine rezistence vůči ruxolitinibu nebo intolerance k němu. Dále je potřeba léků s novým mechanizmem účinku, které by skutečně modifikovaly chorobu, resp. by byly použitelné pro terapii s kurativním záměrem, který je zatím dosažitelný pouze u pacientů způsobilých pro transplantaci krvetvorných buněk. V neposlední řadě prof. Cervantes připomněl, že nezbytné jsou i nové léky pro lepší management anemie.

Po ruxolitinibu nastupuje fedratinib Dr. John Mascarenhas z Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA, připomněl doporučení European Leukemia Net (ELN) pro léčbu MF z roku 2018: ► Pro pacienty s rizikem intermediate-1 (INT-1), kteří nejsou symptomatičtí, observace. ► Pro pacienty se symptomatickou splenomegalií hydroxyurea, s vysoce symp­tomatickou ruxolitinib. Zvážit alogenní transplantaci krvetvorných buněk u pacientů s refrakterní anemií závislou na transfuzích, s blasty v periferní krvi, nepříznivou cytoge-

netikou nebo s přítomností vysoce rizikových mutací. ► Pro pacienty s rizikem intermediate-2 nebo vysoce rizikové (INT-2/HR) alogenní transplantace krvetvorných buněk. Pokud nejsou vhodnými kandidáty transplantace, pak ruxolitinib.

Stejně jako prof. Cervantes i Dr. Mascarenhas zdůraznil klíčový problém léčby po „selhání“ ruxolitinibu – záměrně dal slovo selhání ve své prezentaci do uvozovek, protože v každé ze studií bylo definováno trochu jinak, zpravidla jako absence odpovědi po 28 dnech, nezmenšující se slezina po dobu více než 6 měsíců či po 12 týdnech od zhoršení splenomegalie, ale i jinak.

Připomněl retrospektivní analýzu klonální evoluce a výsledků po vysazení ruxolitinibu, ve které dosáhl me­ dián OS 14 měsíců. Lepší výsledky přežití měli pacienti s výchozím počtem destiček ≥ 260 × 109/l a také ti, kteří měli během dalšího sledování jejich počet ≥ 100 × 109/l. Celkem 35 % pacientů vyvinulo během léčby ruxolitinibem novou mutaci, nejčastěji ASXL1.

Fedratinib je selektivní inhibitor JAK2 s vyšší inhibiční aktivitou pro JAK2 oproti členům rodin JAK1, JAK3 a TYK2.

28

V doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN) pro léčbu pacientů s MF v první linii je fedratinib uveden: ► jako iniciální léčba vysoce rizikových pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty transplantace a s počtem destiček ≥ 50 × 109/l (s úrovní důkazů a silou doporučení 2B), ► po ruxolitinibu, pokud na něj nebyla pozorována odpověď nebo došlo ke ztrátě odpovědi (2A).

Doporučení se opírají o výsledky klinických studií JAKARTA a JAKARTA2.

Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze 3 JAKARTA zařadila pacienty dosud neléčené inhibitory JAK s primární MF i s MF po esenciální trombocytopenii (post-ET) nebo po pravé polycytemii (post-PV), s rizikem INT-2/HR a krevními destičkami ≥ 50 × 109/l. Byli randomizováni k fedratinibu 400 mg/den, nebo 500 mg/den, nebo placebu. Na konci šestého cyklu (nebo při progresi onemocnění i dříve) mohli pacienti z placebového ramene přestoupit k fedratinibu.

Jednoramenná studie JAKARTA2 s fedratinibem 400 mg/den zařadila pacienty s primární, post-ET i post-PV MF, s rizikem INT-1 (symptomatičtí pacienti) nebo INT-2/HR, s destičkami ≥ 50 × 109/l.

Pacienti byli rezistentní nebo intolerantní vůči předchozí léčbě ruxolitinibem.

Léčba fedratinibem probíhala v obou studiích do progrese nebo neakceptovatelné toxicity.

Dr. Mascarenhas připomněl některé výsledky z uvedených studií. V JAKARTA fedratinib 400 mg/den po 6 cyklech (24 týdnech) oproti výchozímu stavu ve srovnání s placebem signifikantně redukoval objem sleziny (o 37 vs. 1 %; p < 0,0001) i symptomy MF (o 40 vs. 9 %; p < 0,0001). Ve studii JAKARTA2 zmenšil objem sleziny o 31 % a symptomy o 27 % oproti výchozímu stavu. Poté Dr. Mascarenhas odkázal k hlavnímu programu letošního kongresu EHA, ve kterém klíčová účinnostní a bezpečnostní data prezentovala prof. Claire Harrisonová z Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust, Londýn, Velká Británie.

Proto i my uděláme krátký odskok ze satelitního sympozia a uvedeme, co bylo možno vyslechnout si z úst prof. Harrisonové: ► Ve studii JAKARTA byla s fedratinibem signifikantně prodloužena doba přežití bez progrese onemocnění (PFS) oproti placebu (medián 23,2 vs.

17,5 měsíce; HR 0,42; p = 0,004). Míra ročního PFS dosáhla 83 vs. 67 %. Mediánu OS nebylo dosaženo, míra ročního přežití činila 92 vs. 86 % a 18měsíčního přežití 87 vs. 80 %. Účinek

EHA 2021

fedratinibu byl podobný napříč podskupinami pacientů stratifikovaných podle počtu krevních destiček až do hodnoty < 100 × 109/l. ► Ve studii JAKARTA2 dosáhl s fedratinibem po selhání ruxolitinibu medián PFS 13,3 měsíce, míra roční PFS činila 59 %. Mediánu OS nebylo dosaženo, míra ročního, resp. 18měsíčního OS činila 84 %, resp. 67 %. Nejčastější nežádoucí účinky fedratinibu u pacientů předléčených ruxolitinibem byly gastrointestinální (diarea, nauzea, zvracení a zácpa).

Dr. Mascarenhas nakonec zdůraznil, že podle dostupných dat nezhoršují registrované inhibitory JAK u pacientů s MF anemii a výsledky léčby ruxolitinibem nejsou anemií ani ovlivněny. Nicméně možnosti přímé léčby anemie jsou dosud omezené. A jak již bylo jednou řečeno, jedinou kurativní terapií MF stále zůstává transplantace krvetvorných kmenových buněk.

Budoucnost léčby MF začíná již dnes Prof. Andreas Reiter z Universitätsmedizin Mannheim, SRN, dal v závěru sympozia nahlédnout do klinických studií, ve kterých se zkoušejí nové přístupy k léčbě MF. Pacritinib – inhibitor JAK, který je oproti ostatním méně myelosupresivní.

Ve studii PERSIST-1 prokázal signifikantní a udržitelné zmenšení objemu sleziny a redukci symptomů, zejména u pacientů s těžkou vstupní cytopenií. Ve studii PERSIST-2 u pacientů s MF a trombocytopenií byl pacritinib účinnější než nejlepší dostupná léčba včetně ruxolitinibu.

Probíhá studie fáze 3 PACIFICA s pacriti-

„Podle dostupných dat nezhoršují registrované inhibitory JAK u pacientů s myelofibrózou anemii a výsledky léčby ruxolitinibem nejsou anemií ani ovlivněny.

Nicméně možnosti přímé léčby anemie jsou dosud omezené.“

ZÁŘÍ 2021

nibem vs. léčbou podle volby zkoušejícího lékaře u MF s destičkami < 50 × 109/l.

Navitoclax – inhibitor Bcl-XL podávaný v kombinaci s ruxolitinibem nebo hypometylační léčbou. Ve studii fáze 2 po přidání k ruxolitinibu došlo k 30% redukci objemu sleziny, 35 % pacientů dosáhlo snížení celkového skóre symptomů o 50 % a více (TSS50), 60 % konvertovalo do onemocnění nezávislého na transfuzích a 25 % zaznamenalo zlepšení fibrózy kostní dřeně o ≥ 1 stupeň.

Probíhají studie fáze 3 TRANSFORM-1 (přidání navitoclaxu k ruxolitinibu) a TRANSFORM-2 (kombinace s ruxolitinibem vs. nejlepší dostupná léčba u pacientů s relabující/refrakterní MF).

Imetelstat – inhibitor telomeráz.

Ve studii fáze 2 u pacientů relabující/ refrakterní MF přineslo přidání imetelstatu k ruxolitinibu zlepšení přežívání v závislosti na dávce. Probíhá studie fáze 3 IMpactMF (imetelstat vs. nejlepší dostupná léčba u pacientů s IN-2/HR refrakterní MF, primárním cílem je OS).

Momelotinib – inhibitor JAK1 a JAK2.

Ve studii SIMPLIFY-1 prokázal ve srovnání s ruxolitinibem non-inferioritu v redukci objemu sleziny, ale nikoli ve snížení symptomatické zátěže. Ve studii SIMPLIFY-2 nebyla prokázána superiorita momelotinibu oproti nejlepší dostupné léčbě v redukci objemu sleziny min. o 35 %. Probíhá studie fáze 3 MOMENTUM (momelotinib vs. danazol).

Luspatercept/sotatercept – antianemika působící na maturaci erytroidních buněk. Sotatercept dosáhl erytroidní odpovědi u 35 % pacientů (v monoterapii) a u 23 % pacientů (v kombinaci s ruxolitinibem). Luspatercept je zkoušen v řadě studií fáze 2 a 3, z toho např. v ACE-536MF-001 dosáhlo 25 % pacientů závislých na transfuzi více než jedné ≥ 12týdenní epizody bez potřeby transfuze erytrocytů. Probíhá studie INDEPENDENCE s přidáním luspatarceptu k ruxolitinibu.

Na klinické zkoušky čekají inhibitory bromodomén podporující myeloidní diferenciaci.

Prof. Reiter závěrem zdůraznil, že nová léčba MF a její budoucí paradigmata musejí lépe reagovat na heterogenitu onemocnění, určit, čím léčbu začínat, v jakém pořadí dále postupovat a jak kombinovat nové léky s inhibitory JAK. Pro účely klinických studií bude nezbytné lépe definovat léčebnou odpověď, rezistenci i progresi MF a najít nové smysluplné cíle. Pozornost se musí i nadále soustředit na lepší management cytopenií.

Dr. John Mascarenhas, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA

Redakce kongresového zpravodajství

IMBRUVICA FIRST AND EASY1,2 CLL dlouhodobě pod kontrolou jednoduše a z bezpečí domova1

VÝHODY

Plně perorální léčba z bezpečí a pohodlí domova

Minimum návštěv nemocnice

Dlouhodobá data ověřená klinickou praxí v ČR

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU IMBRUVICA NÁZEV: IMBRUVICA 140 mg tvrdé tobolky, IMBRUVICA 140 mg potahované tablety, IMBRUVICA 280 mg potahované tablety, IMBRUVICA 420 mg potahované tablety, IMBRUVICA 560 mg potahované tablety. ÚČINNÁ LÁTKA: ibrutinibum.

TERAPEUTICKÉ INDIKACE:* v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk (mantle cell lymphoma, MCL); v monoterapii nebo v kombinaci s rituximabem nebo obinutuzumabem indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčenou chronickou lymfocytární leukemií (CLL); v monoterapii nebo v kominaci s bendamustinem a rituximabem (BR) indikován k léčbě dospělých pacientů s CLL, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí terapii; v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s Waldenströmovou makroglobulinemií (WM), kteří již podstoupili alespoň jednu předchozí terapii, nebo v první linii u pacientů, u nichž není vhodná chemoimunoterapie.

Přípravek IMBRUVICA v kombinaci s rituximabem je indikován k léčbě dospělých pacientů s WM. DÁVKOVÁNÍ: Doporučená dávka pro léčbu MCL je 560 mg denně. Doporučená dávka k léčbě CLL a WM, buď v monoterapii nebo v kombinaci, je 420 mg jednou denně. Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění nebo dokud nepřestane být pacientem tolerována.

V kombinaci s anti-CD20 terapií se doporučuje podat přípravek IMBRUVICA před anti-CD20 terapií, pokud se podávají ve stejný den. Blíže: viz úplná informace o přípravku (SPC). ÚPRAVY DÁVKOVÁNÍ: Dávku je nutné omezit na 280 mg 1x denně v případě, že je přípravek užíván společně se středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. erytromycin, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, krizotinib, diltiazem, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodaron, dronedaron).

Dávku přípravku je nutné omezit na 140 mg 1x denně nebo vysadit až na 7 dní v případě, že je užíván společně se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, klaritromycin, telitromycin, itrakonazol, nefazodon, kobicistat, vorikonazol a posakonazol). Nesmí se užívat s grapefruitovou šťávou nebo plody pomerančovníku hořkého (inhibice CYP3A4). Léčbu je třeba přerušit při každém novém výskytu nebo zhoršení nehematologické toxicity na stupeň ≥ 3, neutropenie s infekcí nebo horečkou na stupeň 3 nebo vyšší nebo hematologických toxicit stupně 4. Jakmile projevy toxicity ustoupí na 1. stupeň nebo k výchozímu stavu (uzdravení), může být léčba přípravkem obnovena v počáteční dávce. Blíže: viz úplná informace o přípravku (SPC). ZVLÁŠTNÍ POPULACE: Porucha funkce ledvin: Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min) lze podávat přípravek pouze tehdy, pokud přínos léčby převýší její rizika, a u pacienta jsou pečlivě sledovány známky toxicity. Porucha funkce jater: U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) je doporučená dávka 280 mg denně. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (ChildPugh B) je doporučená dávka 140 mg denně. Podávání přípravku pacientům s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) se nedoporučuje. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ:* Příhody související s krvácením: U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA byly hlášeny krvácivé příhody s trombocytopenií i bez trombocytopenie. Mezi tyto příhody patří drobné krvácivé příhody, jako jsou kontuze, epistaxe a petechie; a velké krvácivé příhody, některé fatální, včetně gastrointestinálního krvácení, intrakraniálního krvácení a hematurie. Warfarin a další antagonisté vitaminu K se nemají podávat současně s přípravkem IMBRUVICA. Souběžné užívání přípravku IMBRUVICA spolu s antikoagulancii nebo s léčivými přípravky, které inhibují funkci tromobocytů (antiagregancia), zvyšuje riziko závážného krvácení. Sledujte známky a příznaky krvácení. Je třeba vyhnout se některým doplňkům stravy, jako jsou rybí olej a přípravky obsahující vitamin E. Podávání přípravku IMBRUVICA je třeba přerušit na dobu alespoň 3-7 dnů před operací a po operaci v závislosti na druhu chirurgického zákroku a riziku krvácení.

Leukostáza: U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA byly hlášeny případy leukostázy. Vysoký počet cirkulujících lymfocytů (> 400 000/μl) může vést ke zvýšení rizika. Zvažte dočasné přerušení léčby přípravkem. Pacienty je třeba pečlivě sledovat.

Zajistěte podpůrnou péči, včetně hydratace a/nebo cytoredukce, pokud je indikována. Ruptura sleziny: Po vysazení léčby přípravkem IMBRUVICA byly hlášeny případy ruptury sleziny. Při přerušení nebo ukončení léčby přípravkem IMBRUVICA je nutno pečlivě sledovat stav onemocnění a velikost sleziny (např. klinickým vyšetřením, ultrazvukem). Pacienti, u kterých se vyvinou bolesti v levé horní části břicha nebo v ramenu, musí být vyšetřeni, přičemž je nutno uvažovat o diagnóze ruptury sleziny. Infekce: U pacientů má být sledován výskyt horečky, neutropenie a infekce, a dle indikace má být zahájena odpovídající protiinfekční terapie. U pacientů se zvýšeným rizikem oportunních infekcí zvažte profylaxi podle standardů péče. Lékaři by měli uvažovat o progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML) při diferenciální diagnóze u pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními známkami nebo příznaky. Cytopenie: U pacientů léčených přípravkem byly hlášeny cytopenie stupně 3 nebo 4 vzniklé při léčbě (neutropenie, trombocytopenie a anemie). 1x měsíčně kontrolujte krevní obraz. Srdeční arytmie: U pacientů léčených přípravkem byly hlášeny případy fibrilace síní, flutteru síní, a to zejména u pacientů s kardiálními rizikovými faktory, hypertenzí, akutní infekcí a fibrilací síní v anamnéze. Byly hlášeny také případy ventrikulární tachyarytmie a srdečního selhání. Pacienty je třeba pravidelně klinicky sledovat kvůli přítomnosti známek srdeční arytmie a srdečního selhání. U pacientů s fibrilací síní v anamnéze,kteří vyžadují antikoagulační léčbu, je nutné zvážit možnost alternativní léčby k přípravku IMBRUVICA. U pacientů, u nichž došlo k rozvoji

fibrilace síní na základě léčby přípravkem IMBRUVICA, je třeba provést pečlivé zhodnocení rizika tromboembolického onemocnění. U pacientů s vysokým rizikem, a u nichž není možné použít alternativní léčbu, je nutné zvážit přísně kontrolovanou léčbu antikoagulancii. V případě ventrikulární tachyarytmie musí být podávání přípravku IMBRUVICA dočasně přerušeno a před možným novým zahájením terapie musí být provedeno důkladné zhodnocení poměru rizik a přínosů. Cévní mozkové příhody: U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA byly hlášeny případy cévních mozkových příhod, tranzitorních ischemických atak a ischemických cévních mozkových příhod včetně fatálních případů, a to souběžně s fibrilací síní a/nebo hypertenzí nebo bez nich. To poukazuje na nutnost pravidelného monitorování pacientů. Blíže: viz úplná informace o přípravku (SPC). Syndrom nádorového rozpadu: V souvislosti s léčbou přípravkem IMBRUVICA byl hlášen syndrom nádorového rozpadu. Riziko vzniku syndromu nádorového rozpadu se vyskytuje u pacientů, kteří mají velkou masu nádoru před léčbou. Pacienty je třeba pečlivě sledovat a přijmout náležitá preventivní opatření. Nemelanomový karcinom kůže: U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA byly častěji hlášeny nemelanomové karcinomy kůže ve srovnání s pacienty léčenými srovnávacím přípravkem ve sdružených, randomizovaných, srovnávacích klinických studiích fáze 3. U pacientů je třeba sledovat výskyt nemelanomového karcinomu kůže. Intersticiální plicní onemocnění (ILD): U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA byly hlášeny případy ILD. U pacientů je třeba sledovat rozvoj plicních příznaků svědčících o ILD. Pokud se příznaky rozvinou, je třeba přerušit léčbu přípravkem IMBRUVICA a odpovídajícím způsobem léčit ILD. Virová reaktivace: U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B. Stav viru hepatitidy B (HBV) musí být zjištěn před zahájením terapie přípravkem IMBRUVICA. U pacientů s pozitivním výsledkem testů na infekci HBV je doporučena konzultace s lékařem se zkušenostmi s léčbou HBV. Jestliže má pacient pozitivní serologii hepatitidy B, musí být před zahájením léčby přípravkem IMBRUVICA konzultován hepatolog a pacient musí být sledován a léčen v souladu s místními léčebnými postupy pro prevenci reaktivace hepatitidy B. Hypertenze: U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA pravidelně sledujte krevní tlak a v průběhu léčby přípravkem IMBRUVICA podle potřeby zahajte antihypertenzní léčbu nebo ji upravte. Hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH): U pacientů léčených přípravkem IMBRUVICA byly hlášeny případy HLH (včetně fatálních), tj. patologické imunitní aktivace, vyznačující se klinickými známkami extrémního systémového zánětu, horečkou, hepatosplenomegalií, hypertriglyceridemií, vysokými hladinami feritinu v séru a cytopeniemi. Pacienty je nutné o příznacích HLH informovat a v případě časných projevů patologické imunitní aktivace je třeba je ihned vyšetřit a zvážit diagnózu HLH. LÉKOVÉ INTERAKCE: je třeba vyhnout se současnému užívání přípravku IMBRUVICA se silnými inhibitory CYP3A4 a silnými nebo středně silnými induktory CYP3A4. Současné podání lze zvážit pouze v případě, že prospěch z léčby zcela převáží možná rizika. V případě, že je nezbytné použít středně silný nebo silný inhibitor CYP3A4, je nutné u pacientů pečlivě sledovat příznaky toxicity přípravku IMBRUVICA. Jestliže je nutné použít induktor CYP3A4, je třeba u pacientů pečlivě sledovat příznaky nedostatečné účinnosti. Pro zamezení potenciálním interakcím v GI traktu je třeba užívat substráty P-gp s úzkým terapeutickým rozmezím, jako například digoxin, nejméně 6 hodin před podáním nebo 6 hodin po podání přípravku IMBRUVICA. KONTRAINDIKACE: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.

Použití přípravků s obsahem třezalky tečkované (Hypericum perforatum). FERTILITA, TĚHOTENSTVÍ, KOJENÍ: Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem IMBRUVICA používat vysoce účinnou metodu antikoncepce. Přípravek IMBRUVICA se nemá používat během těhotenství. Kojení má být během léčby přípravkem IMBRUVICA přerušeno.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY:* Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky (≥ 20 %) byly průjem, neutropenie, muskuloskeletální bolest, vyrážka, krvácení (např. tvorba modřin), trombocytopenie, nauzea, pyrexie, artralgie a infekce horních cest dýchacích. Nejčastější nežádoucí účinky stupně 3/4 (≥ 5 %) byly neutropenie, lymfocytóza, trombocytopenie, pneumonie a hypertenze. Blíže: viz úplná informace o přípravku (SPC). PŘEDÁVKOVÁNÍ: Neexistuje žádné specifické antidotum.

Pacienty, kteří užijí větší množství přípravku, než je doporučená dávka, je třeba pečlivě sledovat a poskytovat jim vhodnou podpůrnou léčbu. BALENÍ: Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Existují následující balení: Krabička s jednou lahvičkou obsahující buď 90 nebo 120 tvrdých tobolek. Krabička s 2 pouzdry (28 potahovaných tablet). Krabička s 3 pouzdry (30 potahovaných tablet). SKLADOVÁNÍ: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Janssen-Cilag International N.V., Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgie. REGISTRAČNÍ ČÍSLA: EU/1/14/945/001, EU/1/14/945/002, EU/1/14/945/007, EU/1/14/945/008, EU/1/14/945/009, EU/1/14/945/010, EU/1/14/945/011, EU/1/14/945/005, EU/1/14/945/012, EU/1/14/945/006. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU:* 28/08/2020.

VÝDEJ A ÚHRADA LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU: Léčivý přípravek je vázán na lékařský předpis a hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Podrobné informace najdete v Souhrnu údajů o přípravku, v písemné informaci pro uživatele nebo na adrese: JANSSEN-CILAG s.r.o., Walterovo náměstí 329/1, 158 00 Praha 5 - Jinonice, Česká republika. *Prosím, všimněte si změny ve zkrácené informaci o přípravku.

Reference:

2. EMA registrace https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/imbruvica

1.

Souhrn údajů o přípravku IMBRUVICA®. Janssen-Cilag International NV. 8/2020

Janssen-Cilag s.r.o.

Walterovo náměstí 329/1 158 00 Praha 5 - Jinonice Česká republika

Tel.: +420 227 012 227 Fax: +420 227 012 333 www.janssen.com/czech

Přípravek IMBRUVICA byl vyvinut společně se společností.

Pharmacyclics. Janssen-Cilag International NV je držitelem rozhodnutí o registraci a Janssen-Cilag s.r.o. je zodpovědným editorem tohoto materiálu.

Datum schválení: 7. 6. 2021

CP-236804

VÍCE ZRALÝCH ERYTROCYTŮ PRO VAŠE PACIENTY S MDS Reblozyl® (luspatercept) - první a jediný lék podporující zrání erytrocytů - Vám pomůže u pacientů snížit nebo dokonce odstranit transfúzní zátěž.1-4

Více informací naleznete na Reblozyl.eu MDS = myelodysplastický syndrom.

Reference: 1. Reblozyl - souhrn údajů o přípravku (SmPC) v platném znění. 2. Suragani RN, Cadena SM, Cawley SM, et al. Transforming growth factor-β superfamily ligand trap ACE-536 corrects anemia by promoting late-stage erythropoiesis. Nat Med. 2014;20(4):408-414. 3. Attie KM, Allison MJ, McClure T, et al. A phase 1 study of ACE-536, a regulator of erythroid differentiation, in healthy volunteers. Am J Hematol. 2014;89(7):766-770. 4. Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, et al. Non-transfusion-dependent thalassemias. Hematologica. 2013;98(6):833-844.

Název léku: Reblozyl 25 mg nebo 75 mg prášek pro injekční roztok.

Složení: Jedna injekční lahvička obsahuje 25 mg nebo 75 mg luspaterceptu. Indikace: Reblozyl je indikován k léčbě dospělých pacientů s anemií závislou na transfuzích v důsledku myelodysplastického syndromu (MDS) velmi nízkého, nízkého a středního rizika s prstenčitými sideroblasty, kteří měli nedostatečnou odpověď na léčbu na bázi erytropoetinu nebo pro ni nejsou způsobilí. Reblozyl je indikován k léčbě dospělých pacientů s anemií závislou na transfuzích související s beta-talasemií. Dávkování a způsob podání: MDS – počáteční dávka je 1 mg/kg 1x za 3 týdny. Pacientům nezávislým na transfuzi RBC po nejméně 2 po sobě následujících počátečních dávkách se má dávka zvýšit na 1,33 mg/kg. Paicentům nezávislým na transfuzi RBC po alespoň 2 po sobe následujících dávkách 1,33 mg/kg se má dávka zvýšit na 1,75 mg/kg. Dávka se nemá zvyšovat častěji než po 6 týdnech (2 podání) a nemá překročit maximální dávku 1,75 mg/kg každé 3 týdny. Dávka se nemá snižovat bezprostředně po odložení dávky.

U pacientů s hladinou Hb > 9 g/dl před dávkou, kteří dosud nedosáhli nezávislosti na transfuzi, může být zapotřebí vyšší dávka. Beta-talasemie - počáteční dávka je 1 mg/kg 1x za 3 týdny. U pacientů bez odpovědi definované jako snížení transfuzní zátěže RBC alespoň o třetinu po ≥ 2 po sobě následujících dávkách (6 týdnů), při počáteční dávce 1 mg/kg se má dávka zvýšit na 1,25 mg/kg. Dávka se nemá zvyšovat nad maximální dávku 1,25 mg/kg každé 3 týdny. Snížení a odložení dávky u obou indikací – V případě zvýšení hladiny Hb > 2 g/dl během 3 týdnů léčby luspaterceptem bez transfuze se má dávka snížit o jednu úroveň dávky. Pokud hladina Hb bez transfuzí zůstává ≥ 11,5 g/dl po dobu alespoň 3 týdnů, má se dávka odložit, dokud nebude hladina Hb ≤ 11 g/dl. Pokud současně dojde k rychlému zvýšení hladiny Hb (> 2 g/dl během 3 týdnů bez transfuze), po odložení dávky je třeba zvážit snížení dávky o jeden stupeň dolů (min. 0,8 mg/kg). Pokud se u pacientů objeví přetrvávající nežádoucí reakce 3. nebo vyššího stupně související s léčbou, má se léčba odložit, dokud se toxicita nezlepší nebo nevrátí na výchozí hodnotu. Po odložení dávky má být léčba znovu zahájena přechozí dávkou nebo sníženou dávkou podle pokynů pro snížení dávky. Pokud pacienti ztratí odpověď na léčbu, mají se posoudit příčinné faktory (např. krvácení). Léčba se má vysadit, pokud se u pacientů po 9 týdnech léčby (3 dávky) při maximální dávce neprojeví snížení transfuzní zátěže, pokud není nalezeno vysvětlení pro selhání odpovědi nebo se objeví toxicita.

Přípravek je pro subkutánní podání a doporučený maximální objem na jedno injekční místo je 1,2 ml. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Těhotenství. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: U pacientů s beta-talasemií byly hlášeny trombembolické příhody u 3,6 % pacientů. Tyto příhody zahrnovaly hlubokou žilní trombózu, trombózu portální žíly, plicní embolii a ischemickou cévní mozkovou příhodu; jejich výskyt nesouvisel se zvýšenými hladinami Hb. Je nutno sledovat krevní tlak vzhledem k výskytu zvýšeného krevního tlaku o 5 mmHg u pacientů s MDS a beta-talasemií. Interakce s jinými léčivými přípravky: Studie interakcí nebyly provedeny. Fertilita, těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem a ještě nejméně 3 měsíce po podání poslední dávky používat účinnou antikoncepci. U těhotných žen nesmí být léčba zahájena. Není známo, zda se luspatercept nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Nežádoucí účinky: MDS – nejčastější nežádoucí účinky byly únava, průjem, astenie, nauzea, závrať, bolest zad a hlavy. Nejčastější účinky 3. nebo vyššího stupně zahrnovaly synkopu/presynkopu, únavu, hypertenzi a astenii. Nejčastější závažné účinky byly infekce močových cest, bolest zad a synkopa. Beta-talasemie - nejčastější nežádoucí účinky byly bolest hlavy, kostí a kloubů. Nejčastější účinek 3. nebo vyššího stupně byla hyperurikemie. Nejčastější závažné účinky byly tromboembolické příhody (hluboká žilní trombóza, ischemická cévní mozková příhoda, trombóza portální žíly a plicní embolie). Pro další informace viz Souhrn údajů o přípravku. Podmínky uchovávání: V chladničce při teplotě 2 – 8 °C. Velikost balení: 3ml skleněná injekční lahvička. Držitel rozhodnutí o registraci: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Dublin Irsko. Registrační čísla: EU/1/20/1452/001-002. Poslední revize textu: 4. 2. 2021.

Před předepsáním si přečtěte úplný souhrn údajů o přípravku (SPC). Výdej léku je vázán na lékařský předpis. Podrobné informace jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMA) http://ema.europa.eu nebo jsou dostupné u zástupce držitele rozhodnutí o registraci v ČR: Celgene s r.o., Novodvorská 994/138, 142 00 Praha 4. *Všimněte si, prosím, změn v Souhrnu údajů o přípravku.

Kontakty pro nahlášení závažných nežádoucích účinků spojených s léčbou: www.celgene.eu/czech_republic.aspx

2007CZ2101343-01 schváleno dne 15. 2. 2021

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky