Archivos Argentinos de Dermatología 63 (1) 2013

ARCHIVOS Argentinos de Dermatología Enero / Febrero 2013 - Volumen 63 - Nº 1

Ź ,QIHFFLRQHV SRU Staphylococcus aureus PHWLFLOLQR UHVLVWHQWH DGTXLULGR HQ OD FRPXQLGDG 6$05 $&

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Ź 6LULQJRPHWDSODVLD HVFDPRVD HFULQD Ź 9LDMDQGR SRU HO PXQGR GH OD *HQpWLFD Enfermedad de Darier y acroqueratosis verruciforme de Hopf

Ź +DJD VX GLDJQyVWLFR Nódulo pigmentado en rostro

Ź )RUXP GH UHVLGHQWHV Hemangiomas infantiles Siringometaplasia escamosa ecrina: máculas escamosas con salida de líquido seroso. Ducto ecrino con metaplasia.

www.archivosdermato.org.ar ISSN 0066-6750

FUNDERMA Fundación para la educación, la investigación y el desarrollo de la dermatología

Sumario

Enero / Febrero 2013 | Volumen 63 Número 1

► Editorial

|1

V. Lombardi, F. Pedrini, G. Casas, D. Riveros y F.M. Stengel

► Trabajos originales

|2

Infecciones por Staphylococcus aureus meticilino resistente adquirido en la comunidad (SAMR-AC) en afecciones dermatológicas habituales I.Glikin, E. Favaloro, J. Sanjurjo, I. Ronchetti, L.M. Longo, A.Irurzun y G. Fernández Blanco

|7

|17

A.R. Reizner, M. García Simón, Y.B. Amicarelli, J.G. Casas y D. Petrina

Criofibrinogenemia esencial. A propósito de un caso

|23

Hiperpigmentación cutáneo-mucosa y ungular secundaria a tenofovir L. Capelli, R.A. Garutti, L.E. Carmona Cuello, A. Sanz, M.R. Oborski, S.A. León, G. Carabajal y M.A. Mazzini

|27

Siringometaplasia escamosa ecrina J. Bernal Barcia, J. Martínez del Sel, M.A. Juárez, L.B. Donatti, M.A. Allevato y

Sarcoma mieloide: presentación cutánea de novo.

Comunicación de un caso y

Summary

review

|1

V. Lombardi, F. Pedrini, G. Casas, D. Riveros and F.M. Stengel

A. Politi

► Original articles Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus (CA-MRSA) infections in dermatology daily practice I.Glikin, E. Favaloro, J. Sanjurjo, I. Ronchetti, L.M. Longo, A.Irurzun and G. Fernández Blanco

|7

|17

|23

Aleukemic leukemia and cutis: case report literature review

Myeloid sarcoma: de novo cutaneous presentation. Case report and literature

Essential cryofibrinogenemia.

A case report M.F. Rico, J.E. Brusco, P. Martínez Chabbert, N. Rearte, M. Scasso, M.F. Guillamondegui and C. Zanardi

Mucocutaneous and ungual hyperpigmentation secondary to tenofovir L. Capelli, R.A. Garutti, L.E. Carmona Cuello, A. Sanz, M.R. Oborski, S.A. León, G. Carabajal and M.A. Mazzini

A.R. Reizner, M. García Simón, Y.B. Amicarelli, J.G. Casas and D. Petrina

|13

|30

|27

Enfermedad de Darier y acroqueratosis verruciforme de Hopf S.G. Molina, G.A. Norry, A. Nógalo, M.S. Romano y A. M. Lorenz

►

Mire…Piense y Haga su diagnóstico

|33

Nódulo pigmentado en rostro M.F. Lauro, S. Rodríguez Saá, R.M. Ciancio, R. Villa y O. Peláez

►

Forum de residentes

|36

Hemangiomas infantiles M. Noguera, V. Lombardi y M.M. Rossi

January / Febrary 2013 | Volume 63 Number 1

► Editorial

|2

► Viajando por el mundo de la Genética

M.F. Rico, J.E. Brusco, P. Martínez Chabbert, N. Rearte, M. Scasso, M.F. Guillamondegui y C. Zanardi

Leucemia cutis aleucémica.

Presentación de un caso clínico y revisión de la bibliografía

|13

M.A. Marini

revisión de la literatura

A. Politi

Eccrine squamous syringometaplasia J. Bernal Barcia, J. Martínez del Sel, M.A. Juárez, L.B.

Donatti, M.A. Allevato and M.A. Marini

► Travelling through the genetic world

|30

Darier disease and acrokeratosis verruciformis of Hopf S.G. Molina, G.A. Norry, A. Nógalo, M.S. Romano and A. M. Lorenz

► What´s your diagnosis?

|33

Pigmented nodule on the face M.F. Lauro, S. Rodríguez Saá, R.M. Ciancio, R. Villa and O. Peláez

►

|36

Residents’ Forum Infantile hemangiomas Mónica Noguera, Vanina Lombardi and María Marta Rossi

Editor Andrés Politi Editor asociado Patricia Della Giovanna Editores asistentes José Sebastián Fagre Paola Stefano Ana Tettamanti Secretario de redacción Gilberto González Rescigno Asociación Civil (Resol. 313/82) Presidente Dr. Adrián M. Pierini Secretario Dr. Norberto Grinspan Bozza Vocales titulares Gilberto González Rescigno Comisión revisora de cuentas Dr. Augusto M. Casalá Dr. Sergio G. Stringa Socios activos Prof. Dr. Hugo N. Cabrera Dr. Ignacio Calb Dr. León Jaimovich Dr. Andrés Politi

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Los trabajos serĂĄn aceptados para su publicaciĂłn con la condiciĂłn de que su contenido, en todo o en parte, no haya sido publicado previamente ni lo sea con posterioridad en otra revista, excepto si lo fue como resumen o con la expresa aprobaciĂłn del Editor.

Todos los trabajos sometidos a publicaciĂłn serĂĄn enviados al Editor, Av. de Mayo 1190, Piso 2, Ofic.

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En la segunda pĂĄgina se incluirĂĄ un resumen, en castellano e inglĂŠs, que no deberĂĄ exceder las 200 palabras. En ĂŠl se indicarĂĄn los propĂłsitos del estudio o investigaciĂłn; los procedimientos bĂĄsicos (la selecciĂłn de los sujetos de estudio o los animales de laboratorio, los mĂŠtodos de observaciĂłn y analĂ­ticos); los resultados mĂĄs importantes (proporciĂłnense datos especĂ­ficos y, de ser posible, su significaciĂłn estadĂ­stica); y las conclusiones principales. HĂĄgase hincapiĂŠ en

Reglamento de publicaciones los aspectos nuevos e importantes del estudio o las observaciones. AgrĂŠguese a continuaciĂłn las QBMBCSBT DMBWFT RVF BZVEFO B DMBTJĂ DBS FM BSUĂŽDVMP Los artĂ­culos originales deberĂĄn, en lo posible, seguir el siguiente ordenamiento: introducciĂłn y objetivos, material y mĂŠtodos, resultados, discusiĂłn, agradecimientos bibliografĂ­a, cuadros y grĂĄficos, y texto de las ilustraciones.

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"CSFWJBUVSBT Z TĂŽNCPMPT utilizar sĂłlo las de empleo comĂşn. Las unidades de medida se expresarĂĄn siguiendo el Sistema MĂŠtrico Decimal. Si se emplean abreviaturas no comunes, al usarlas por primera vez se las explicarĂĄ. No deben utilizarse abreviaturas en el resumen.

3FGFSFODJBT CJCMJPHSĂƒĂ DBT se limitarĂĄn a las especialmente relacionadas con el tema del trabajo.

Se numerarĂĄn consecutivamente siguiendo el orden en que se mencionan por primera vez en el texto. Las referencias se detallarĂĄn en hoja aparte, indicando los nombres de todos los autores, el tĂ­tulo del trabajo completo en su idioma original, la abreviatura adoptada por la revista citada segĂşn el Index Medicus, y la primera y Ăşltima pĂĄgina del trabajo mencionado.

La abreviatura adoptada por Archivos Argentinos de DermatologĂ­a es Arch. Argent. Dermatol. &KFNQMPT a. artĂ­culos de revistas: Jones, H.E.; Reinhardt, J.H.; Rinaldi, M.G.: Acquired immunity to dermatophytes. Arch. Dermatol.1975; 109: 840-848. b. libros: Moschella, S.L.; Pillsbury, D.M.; Hurley, H.J. jr: Dermatology. Philadelphia. W.B. Saunders, 1975, pĂĄg. 229. c. capĂ­tulos de libros: Hjorth, N.; Fregert, S.: Contact Dermatitis, en Rook, A.; Wilkinson, D.S.; Ebling, F.J.: Textbook of Dermatology, 2nd Edit. Oxford. Blackwells Sc. Publ., 1972, pĂĄg. 305.

Debe evitarse el empleo de notas al pie de las pĂĄginas.

Las notas clĂ­nicas tendrĂĄn hasta cinco citas bibliogrĂĄficas seleccionadas.

BIBLIOTECA DE ARCHIVOS ARGENTINOS DE DERMATOLOGÍA “Prof. Dr. Dagoberto O. Pierini”

Facilitar y difundir el conocimiento de la literatura dermatológica

Editorial

1

ARCHIVOS Argentinos de Dermatología A partir de 2013 la publicación de Archivos Argentinos de Dermatología estará disponible exclusivamente en el formato digital (http://www.archivosdermato.org.ar/).

Esta forma de comunicación con la comunidad médica dermatológica que ha establecido Archivos Argentinos de Dermatología desde hace unos años en forma mixta (ediciones impresa y digital simultáneas) se profundiza ahora siguiendo una tendencia adoptada por diversas publicaciones dentro y fuera del ámbito médico para posicionarse frente a los cambios que imponen los tiempos.

Hemos comenzado a modificar la página web para hacerla más ágil y para que sea la base de nuevas formas de interacción con los lectores.

Encontrarán en la nueva versión digital de Archivos Argentinos de Dermatología la totalidad de los números de 2012 (1 al 6) con todos los artículos y secciones habituales. De esta forma mantenemos nuestra continuidad editorial cumpliendo con el compromiso asumido ante los lectores y autores.

Archivos Argentinos de Dermatología mantendrá el objetivo de ser vía de comunicación y amplio intercambio entre colegas. Mantendremos su rica historia y tomaremos las herramientas modernas para mejorar el contenido y llegar a todos los dermatólogos de la Argentina.

Andrés Politi Editor científico

Arch. Argent. Dermatol. 63: 1, 2013

Trabajos originales

2

Infecciones por Staphylococcus aureus meticilino resistente adquirido en la comunidad (SAMR-AC) en afecciones dermatológicas habituales Irene Glikin1, Evangelina Favaloro2, Jessica Sanjurjo3, Inés Ronchetti4, Liliana M. Longo5, Alejandra Irurzun6 y Graciela Fernández Blanco7

RESUMEN Introducción: El aumento mundial en las últimas décadas de la tasa de infecciones por SAMR-AC (Staphylococcus aureus meticilino resistente adquirido en la comunidad) lo convierte en uno de los principales patógenos emergentes. Debido al aumento progresivo en la atención de pacientes con infecciones de piel, primarias y/o secundarias, y muchas de ellas recurrentes; consideramos de interés realizar un estudio con el objetivo de establecer las características de la población afectada, las formas clínicas más frecuentes y el perfil de sensibilidad de la población que acudió a nuestro servicio.

Material y métodos: Estudio descriptivo donde se incluyeron pacientes mayores de 4 años que consultaron en el Servicio de Dermatología del Hospital Tornú en el período de un año con infecciones de piel comunes.

Resultados: Se incluyeron un total de 50 pacientes. El 40% de las muestras cultivadas fue SAMR-AC positivo. El rango etario más afectado: 26 a 45 años. La lesión más frecuente fue el forúnculo (75%).

Conclusiones: El SAMR-AC es hoy en día el agente etiológico identificable más frecuente en infecciones de piel y tejidos blandos.

En nuestro país la prevalencia es de 62%. Se sugiere la necesidad de reconsiderar las opciones terapéuticas antimicrobianas empíricas en zonas donde es común el SAMR-AC. Palabras clave: Staphylococcus aureus; SAMR-AC; infecciones

ABSTRACT Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus (CA-MRSA) infections in dermatology daily practice Background: Global rise data of CA-MRSA (community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus) has become in one of the major pathogens. Due to the progressive increase in outpatient care patients with skin infections, both primary and secondary, we considered of interest to conduct a study in order to establish the characteristics of the affected population, the most common clinical forms and the sensitivity profile of the people who came to our service.

Methods: Descriptive study which included patients with common skin infections over 4 years seen at the Dermatology Department of Hospital Tornú in the period of one year.

1

Médica de Planta del servicio de Dermatología Médica Cursista de la carrera de Especialista en Dermatología (UBA) 4 Médica Dermatóloga 5 Bacteriología, Laboratorio Hospital Tornú 6 Cátedra de Epidemiología ISALUD 7 Médica Jefa del Servicio de Dermatología Unidad de Dermatología, Hospital Enrique Tornú Combatientes de Malvinas 3002 Ciudad Autónoma de Buenos Aires 2-3

Recibido: 25-2-2012.

Aceptado para publicación: 29-11-2012.

Arch. Argent. Dermatol. 63: 2-6, 2013

Irene Glikin y colaboradores Results: A total of 50 patients were treated and included in the study. 40% of the samples were positive for CA-MRSA. Patients between the ages of 26 and 45 were the most affected age range. The most frequent clinical finding was furuncle (75%).

Conclusion: CA-MRSA is now the most common identifiable etiologic agent in skin and soft tissue infections. In Argentina the prevalence is 62%. We suggest the need to reconsider empirical antimicrobial treatment options in areas where CA-MRSA is a common affection.

Key words: Staphylococcus aureus; CA-MRSA; infections

Ź INTRODUCCIÓN El Staphylococcus aureus es una bacteria que hasta la década del 50 era sensible a la penicilina. A partir de ese momento se comienzan a registrar casos de resistencia a la misma, hasta la fecha que ya no es considerado un antibiótico de elección para el tratamiento de este microorganismo.

En 1961 aparecieron las primeras cepas meticilinoresistentes en pacientes hospitalizados. Más tarde surgieron cepas resistentes en pacientes sin antecedentes de hospitalización, o portadores de enfermedades que requirieran atención frecuente en centros de salud, como hemodiálisis 1.

A finales de la década de los 90 se aislaron las primeras cepas de Staphylococcus aureus adquiridas en la comunidad resistentes a las penicilinas semisintéticas (SAMRAC), que hasta el momento estaban confinadas al ámbito nosocomial. Estas cepas asociadas a la comunidad causan infecciones en la piel y tejidos blandos, así como neumonía necrotizante, en una población extensa que abarca niños entre los 2 y 5 años más frecuentemente y adultos jóvenes sanos2-3-4.

La mayoría de las cepas causantes de infecciones contienen genes que codifican para la leucocidina Panton-Valentine, responsable de las lesiones necrotizantes, y genes responsables de la resistencia a los antibióticos, denominados mecA, los cuales son portados en cassetes cromosómicos (SCCmec), siendo el tipo IV el que se encuentra presente en el SAMR-AC y le otorga resistencia únicamente a la meticilina5.

El aumento mundial en las últimas décadas de la tasa de infecciones por SAMR-AC, lo convierte en uno de los principales patógenos emergentes1-2-6.

La población de mayor riesgo para adquirir infecciones por SAMR-AC son: atletas, personal militar, presos, drogadictos endovenosos, personas en situación de calle, niños en guarderías, hombres que tienen sexo con hombres, embarazadas y puérperas; así como personas en contacto con hospitalizados y personal de salud, y todos aquellos que presentan disrupción de la barrera cutánea1-2-5-7-8-9.

El espectro de lesiones cutáneas que genera el SAMRAC es amplio. Se pueden mencionar forúnculos, abscesos (Figs. 1 y 2) y lesiones necrotizantes como entidades más frecuentes; así como también: piodermitis superficiales (Fig. 3), celulitis, fascitis necrotizante, ántrax, entre otros. Todas ellas son adquiridas por contagio directo y, en la mayoría de los casos, presentan un curso benigno y buen pronóstico, una vez instaurado el tratamiento adecuado3-10.

Fig. 1: Forúnculo en cara posterior de muslo.

Fig. 2: Absceso en pliegue mamario.

Fig. 3: Pústula.

3

4

Trabajos originales

Ź Infecciones por Staphylococcus aureus meticilino resistente adquirido en la comunidad

Debido al aumento progresivo en la atención de pacientes con infecciones de la piel, primarias y/o secundarias, y muchas de ellas recurrentes, consideramos de interés realizar un estudio con el objetivo de establecer las características de la población afectada, las formas clínicas más frecuentes y el perfil de sensibilidad del microorganismo en la población que acudió a nuestro servicio en el período de un año.

Ź MATERIALES Y MÉTODOS Población de estudio: Se realizó un estudio descriptivo donde se incluyeron a pacientes mayores de 4 años que asistieron a consultorios externos del servicio de Dermatología del Hospital Tornú, entre el 01/08/08 y el 31/07/09, con infecciones de piel comunes. Se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de hospitalización mayor de 48 horas de duración en el último año, diálisis, cirugía, colocación de dispositivos médicos como catéteres o residencia en instituciones de cuidados crónicos (infección intrahospitalaria)17, o con antibióticoterapia menor a 72 hs.

Se tomaron muestras para cultivo y antibiograma.

Diseño del estudio: En la primera consulta se efectuó el examen clínico y el interrogatorio, en base a los cuales se llenó la planilla correspondiente para cada paciente, donde se registraron datos filiatorios , edad, sexo, lugar de residencia, tipo de vivienda, nivel educativo, enfermedades predisponentes, cantidad de episodios similares al que motivó la consulta durante el último año, antecedentes de internaciones previas y tratamientos antibióticos realizados durante el último año por cualquier evento relacionado con la salud. También se incluyó el tipo de lesión presentada: impétigo, forúnculo, absceso, foliculitis, ántrax, erisipela, celulitis y otros, y localización de la misma.

Las condiciones predisponentes consideradas fueron: diabetes, neoplasias, HIV, SIDA, medicación inmunosupresora sistémica, dermatitis atópica, ectoparasitosis, enfermedades autoinmunes, inmunocompromiso, tratamiento tópico con imnunosupresores/moduladores y medicación psiquiátrica.

Se tomó a continuación la muestra para cultivo y antibiograma del sitio de la infección y se instauró tratamiento antibiótico empírico en todos los casos y drenaje en los que así lo requerían. La toma de la muestra se efectuó por punción-aspiración a través de piel sana.

Las mismas se sembraron en agar-sangre. En los casos positivos para Staphylococcus aureus, la sensibilidad a antibióticos se detectó mediante difusión en agar con disco de cefoxitina (comparable a oxacilina para la predicción de resistencia a la misma mediada por el gen mec-A).

Se consideró sensible a cefoxitina (30µg) a todo halo mayor o igual a 20mm. En algunos casos aislados se efectuó la detección automática por el medio de Micro-scan (identificación y sensibilidad).

En la siguiente consulta, ya con el resultado del antibiograma, se mantuvo o se ajustó el esquema antibiótico según sensibilidad. El procesamiento de datos se realizo en Epi-Info.

Ź RESULTADOS Se incluyeron en el estudio un total de 50 pacientes. Del total de las muestras cultivadas el 40% fue SAMR-AC positivo. El rango etario más afectado fue el de los 26 años hasta los 45 años.

En los 50 pacientes bajo estudio, se halló un leve predominio masculino (60%), al igual que entre el grupo con resultados positivos (60%).

Es importante remarcar que de las comorbilidades presentadas, la diabetes se registró en sólo 4 (8%) pacientes, de los cuales 2 tuvieron cultivo positivo para SAMR-AC. Del total de la población estudiada, el 73.5% presentó estudio secundario incompleto o nivel inferior de educación. Entre los que presentaron cultivos positivos para SAMR-AC, este porcentaje asciende al 85%.

En relación al total de la población bajo estudio, el 63% residía en la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Entre quienes presentaron resultados positivos, la distribución de residencia reveló la mitad para Ciudad Autónoma de Buenos Aires y la otra mitad para el conurbano bonaerense.

De los 50 pacientes, 55% habían recibido tratamiento antibiótico previo a las 72 hs de realizado el cultivo, en su mayoría cefalosporinas de primera generación.

El 65% de los pacientes SAMR-AC positivo refirieron haber tenido episodios similares.

En el espectro de lesiones cutáneas halladas la lesión más frecuente fue el forúnculo (75%), foliculitis (20%) y abscesos (5%), (Fig. 4) (Tabla I). El mayor número de lesiones se observó en miembros superiores e inferiores (40%), tórax (26,7%) y cintura pélvica (20%); seguido por cuello (6,7%) y cuero cabelludo (6,7%) (Gráfico I).

Ź DISCUSIÓN En la actualidad el SAMR-AC es el agente etiológico identificable más frecuente de infecciones de piel y tejidos blandos, considerando infecciones no complicadas al impétigo, forúnculo, absceso simple (< 5 cm) y celulitis; y complicadas, en pacientes menores de 6 meses, presencia de

Fig. 4: Absceso parpado superior.

Irene Glikin y colaboradores

Tabla I: Tipo de lesión según localización.

Tipo de Lesión

Total

Forúnculo

Absceso

Foliculitis

Cara

0

0

1

1

Cuero cabelludo

1

0

0

1

Cuello

1

0

0

1

Torax

4

1

1

6

Pelvis

3

0

1

4

Miembros sup/inf

6

0

1

7

Total

15

1

4

20

Localización

Gráfico I. Tipo de Lesión forúnculo según localización

enfermedad de base, absceso (>5 cm), piomiositis, infección necrotizante e infección profunda de tejidos blandos que requiere cirugía extensa. Esta bacteria puede ser también la causa de infecciones menos frecuentes como son la artritis y osteomielitis, que suelen acompañarse de abscesos subperiósticos, múltiples focos y trombosis venosa séptica asociados; por lo que se recomienda realizar hemocultivos al ingreso de la internación y a las 48-72 horas, si es positivo. El estudio por imágenes de elección para detectar el compromiso óseo precoz y de partes blandas es la resonancia magnética nuclear11.

El compromiso pulmonar, neumonía necrotizante bilateral o cavitada y el empiema, junto con el compromiso del sistema nervioso central, son otras formas de presentación grave asociadas a esta bacteria 11-12.

En nuestro país la prevalencia de SAMR-AC, según Paganini y col. en un estudio realizado en el año 2007 en pacientes pediátricos, es de 62%4. Aunque día a día se dan a conocer nuevos reportes de hospitales de referencia que sugieren un aumento en las tasa de infección por este germen. En nuestro estudio observamos que el 40% de

los pacientes con infecciones de la piel tuvieron cultivos positivos para SAMR-AC, más de la mitad de las muestras habían presentado previamente algún episodio igual o similar, y la lesión predominante fue el forúnculo, similar a lo reportado en otros estudios 4-5-13-14.

Para adoptar decisiones terapéuticas criteriosas es necesario considerar el sitio de infección, las comorbilidades y el estado general del paciente, así como la resistencia a los antibióticos. El SAMR-AC presenta diferencias con el antibiograma del Staphylococcus aureus intrahospitalario (SAMR-IH) porque contiene genes mecA portados en cassetes cromosómicos SCCmec tipo IV, que le confieren resistencia a la meticilina; mientras que el SAMR-IH posee SCCmec tipo I, II y III, que le otorgan resistencia a otros antibióticos 12-15-18.

Las cepas de SAMR-AC son sensibles a trimetroprima-sulfametoxazol y vancomicina. Otros antibióticos útiles son clindamicina, rifampicina, linezolid, tetraciclinas y gentamicina 11.

La incisión y el drenaje quirúrgico de las colecciones supuradas, junto al tratamiento antibiótico, son pilares fundamentales para el manejo de estas infecciones; por lo que se sugiere la necesidad de reconsiderar las opciones terapéuticas antimicrobianas empíricas en zonas donde es común el SAMR-AC 1.

En junio de 2011 la Sociedad Argentina de Infectología (SADI) publicó un cambio en las recomendaciones para el tratamiento de las infecciones de piel y partes blandas producidas por Staphylococcus aureus, basados en trabajos presentados en el Congreso de SADI 2011. Los trabajos presentados incluyeron aproximadamente 500 pacientes con infecciones causadas por Staphylococcus aureus, que arrojó una prevalencia que osciló entre el 70% y 87% del SAMR-AC. Las últimas recomendaciones de tratamiento antibiótico oral para lesiones de piel sin compromiso sistémico, particularmente forúnculos, abscesos y celulitis en pacientes adultos, incluyen: trimetroprima-sulfametoxazol

5

6

Trabajos originales

Ź Infecciones por Staphylococcus aureus meticilino resistente adquirido en la comunidad

(recordar la escasa cobertura frente a Streptococcus pyogenes), doxiciclina o minociclina (también poco activa frente a Streptococcus pyogenes y no recomendada en niños menores de 8 años y en embarazadas) y clindamicina.

En los pacientes graves, con evidencia de compromiso del estado general, y que requieran tratamiento endovenoso, las drogas de elección son vancomicina, linezolid, tigeciclina o daptomicina16.

Los hallazgos de nuestro trabajo nos permiten concluir y coincidir, que a pesar de que clásicamente el tratamiento de las infecciones de la piel y partes blandas estuvo basado en el uso de antibióticos betalactámicos, cefalosporinas de primera generación, hoy es prioritario replantear la elección del esquema terapéutico empírico. Para lo cual obtener material para cultivo resulta valioso, teniendo en cuenta los cambios epidemiológicos y las modificaciones en cuanto a su perfil de sensibilidad del SAMR-AC que fueron apareciendo en los últimos años.

Agradecimientos: Servicio de Dermatología del Hospital E. Tornú. Laboratorio del Hospital E. Tornú. Dr. Saúl Rossi, Epidemiólogo. Dr. Daniel Pryluka, Infectólogo.

Ź BIBLIOGRAFÍA 1.

2.

3.

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Trabajos originales

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Leucemia cutis aleucémica Presentación de un caso clínico y revisión de la bibliografía Adolfo Rubén Reizner1, Marcela García Simón2, Yamila B. Amicarelli3, José G. Casas4 y Diego Petrina5

RESUMEN Se define como leucemia cutis (LC) a la infiltración de células leucémicas a nivel de la piel. Generalmente ocurre durante el curso de una leucemia ya diagnosticada y sugiere una recaída o resistencia al tratamiento. Sin embargo, la piel puede ser la primera manifestación de la neoplasia o presentarse sólo el compromiso cutáneo sin manifestación en sangre o médula ósea, denominándose a este cuadro leucemia cutis aleucémica (LCA).

Presentamos un paciente de sexo masculino de 66 años, con diagnóstico de leucemia cutis aleucémica, el cual recibe tratamiento con citarabina, corticoides, y radioterapia superficial, presentando una sobrevida superior a tres años con dicha patología.

Palabras clave: lecucemia cutis; leucemia cutis aleucemica

ABSTRACT Aleukemic leukemia cutis: case report and literature review Leukemia cutis (LC) is defined as the infiltration of the skin by leucemic cells. Generally occurs during the course of an already diagnosed leukemia and suggests a relapse or refractory to treatment. However, the skin may be the first manifestation of the neoplasm, or presenting without a cutaneous manifestation in blood or bone marrow, denominating this entity as aleukemic leukemia cutis (ALC).

We describe a 66 year-old male, with diagnosis of ALC, treated with citarabin, steroids, and radioterapy, showing a survival exceeding three years with this disease.

Key words: leukemia cutis; aleukemic leukemia cutis

Ź INTRODUCCIÓN La leucemia es una neoplasia maligna que afecta al sistema hematopoyético. Las manifestaciones de la enfermedad aparecen paulatinamente y se deben a la disminución de las células sanguíneas normales de las tres series, y a la infiltración de los órganos por células atípicas. Las manifestaciones dermatológicas se clasifican en inespecíficas (basadas en la anormal hematopoyesis o desórdenes paraneoplásicos cutáneos) y especificas1,2. Estas últimas incluyen a todas las lesiones caracterizadas por infiltrados de células leucémicas en la piel, denominándose así a la Leucemia Cutis (LC) como una entidad distinguida y se-

parada de otros desórdenes dermatológicos manifestados en el curso de una leucemia3.

Ź CASO CLÍNICO Paciente de 66 años, sexo masculino.

Antecedentes personales: Hipertensión arterial, depresión, enfermedad de Parkinson.

Examen físico: Pápulas, placas y nódulos eritematovioláceos, redondos y ovalados, de 0,5 a 3 cm de diámetro, indurados de límites netos, con bordes definidos, en cara, dorso y tronco de dos meses de evolución, asintomáticos (Figs.1 y 2). Sin adenopatías ni visceromegalias.

Médico Dermatólogo de Corporación Médica de General San Martín Médica de planta de dermatología del Hospital Tornú. Dermatóloga de la Corporación Médica de San Martín 3 Médica cursista de la Carrera de especialista Hospital Tornú 4 Sub-Jefe Servicio de Anatomía patológica Hospital Alemán 5 Médico Dermatólogo de Corporación Médica de General San Martín 1 2

Recibido: 5-6-2012.

Aceptado para publicación: 6-9-2012.

Arch. Argent. Dermatol. 63: 7-12, 2013

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Trabajos originales

Ź Leucemia cutis aleucémica

Fig. 1: Pápulas eritematosas, en tórax y miembros.

Fig. 2: Pápulas eritematosas, algunas confluyen formando placas en el dorso.

Exámenes complementarios: Biopsia cutánea: Infiltración dérmica difusa por células mononucleares de aparente estirpe linfohistiocitaria (Figs.

3, 4 y 5).

Inmunomarcación: t CD68 claramente + y en menor medida CD4 (Figs. 6 y 7). t CD 45, CD 1ª, CD3, CD 7, CD8, CD 20, CD 79a, CD 30 negativos.

Figs. 3, 4 y 5: Tinción con hematoxilina-eosina: se observa piel con infiltración dérmica difusa por células mononucleares de aparente estirpe linfohistiocitaria.

Adolfo Rubén Reizner y colaboradores

Fig. 6: Inmunomarcación positiva para CD 68.

Laboratorio: t Hematocrito (HTO) 49 % t Hemoglobina (Hb) 16,4 g/dl t Glóbulos blancos (GB) 8700 por mm3 t Plaquetas: 240.000 t Eritrosedimentación: 10 mm t Neutrófilos: 61%, linfocitos: 31%, eosinófilos: 2%, monocitos: 6 %.

Tomografía axial computada de abdomen y pelvis: sin evidencia de visceromegalias ni adenopatías Punción Aspiración de médula ósea: Los caracteres morfológicos y el perfil inmunológico corresponden a una médula ósea activa normocelular con discreta hiperplasia de la serie eritroide. No se observa patología a nivel de la serie mielomonocítica. Por lo que es considerada una punción aspiración de médula ósea con resultado negativo.

Con dichos hallazgos se arriba al diagnóstico de leucemia cutis aleucémica. Luego de evaluación y consenso por los servicios de dermatología y hematología, inicia tratamiento quimioterápico con citarabina y corticoides, presentando remisión de las lesiones cutáneas a los 12 meses aproximadamente, luego de los cuales presenta nuevas lesiones cutáneas (Fig. 8). Se realiza biopsia de piel y médula ósea, interpretándose cuadro de recaída de leucemia cutis por lo cual realiza tratamiento conjunto con quimioterapia, durante 3 meses, y radioterapia que consistió en la irradiación corporal total con un equipo de acelerador lineal con bajas energías de electrones (6 MeV), remitiendo las lesiones en un período aproximado de 18 meses. El paciente presenta un nuevo episodio de brote de lesiones nodulares cutáneas, acompañado de episodio de neutropenia febril, por lo que es internado e inicia tratamiento antibiótico, evolucionando desfavorablemente y falleciendo a las 48hs de internación.

Ź COMENTARIOS Se define como leucemia cutis (LC) a la infiltración de células leucémicas a nivel de la piel2,4. Generalmente ocurre durante el curso de una leucemia ya diagnosticada y sugiere

Fig. 7: Algunas células positivas para mieloperoxidasa, se observa además positividad para CD4.

Fig. 8: Placas y nódulos eritematovioláceos en cara, tronco y miembros superiores.

una recaída o resistencia al tratamiento. Sin embargo, la piel puede ser la primera manifestación de la neoplasia o presentarse sólo el compromiso cutáneo sin manifestación en sangre o médula ósea, denominándose a este cuadro leucemia cutis aleucémica (LCA).

Existen otras denominaciones en la literatura que tienen relación con el tipo histológico del infiltrado. En los casos en los que el infiltrado es a predominio de precursores granulocíticos se denomina sarcoma mieloide, sarcoma granulocítico o leucemia primaria extramedular. Para aquellos en los que el infiltrado está compuesto por pre-

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Ź Leucemia cutis aleucémica

cursores monocíticos neoplásicos se denomina sarcoma monoblástico5,6.

La LC está frecuentemente relacionada con enfermedad diseminada y en ocasiones puede ser marcadora de recidiva, por lo tanto se considera un signo de mal pronóstico.

La LC se observa con mayor frecuencia en las leucemias monoblásticas agudas (LA M5) o mielomonoblásticas (LA M4).

La incidencia y prevalencia de LC es baja, entre el 2 y el 10% de todas las leucemias, y varía según el tipo de leucemia: la LA M5 en primer lugar (25-31% de los casos) y la LA M4 (10-20%)7.

Afecta a adultos en su mayoría y no se observan diferencias significativas entre ambos sexos5,8.

La relación descripta entre las manifestaciones hematológicas y cutáneas de la leucemia es la siguiente: 55% presenta manifestaciones hematológicas y dentro del año manifestaciones cutáneas; 38% presentan diagnóstico simultáneo; y 7% presentan sólo manifestaciones cutáneas al inicio7. Si bien los mecanismos patogénicos de esta enfermedad son desconocidos, está ampliamente aceptado su pronóstico grave. En la mayoría de los casos publicados se describe la expresión completa del proceso hematológico (con mayor frecuencia leucemias agudas monocíticas ó granulocíticas) en los 10 a 14 meses posteriores al inicio del cuadro cutáneo, así como una supervivencia media de unos 22 meses8.

Si bien su etiopatogenia es desconocida, se han observado anomalías numéricas a nivel del cromosoma 8 en pacientes con leucemia mieloide y LC. En la LA M5 por técnicas de inmunofluorescencia e hibridización, podemos observar trisomía del cromosoma 8 y en menor frecuencia se describieron tetrasomías y pentasomías9.

Uno de los fenómenos moleculares que explicaría la invasión de las células leucémicas a la piel es el siguiente: las células T de memoria presentan en su superficie el antígeno (S) cutáneo del linfocito (CLA) con un receptor específico de quimioquina (CCR4), los cuales se unen a las selectinas de las vénulas postcapilares de la dermis iniciando la migración y anclaje de las células leucémicas.

Esta unión a receptores específicos junto con selectinas, moléculas de adhesión (ICAM 1), quimioquinas y el antígeno asociado a linfocito funcionante 1 (TARC), permitirían la migración y anclaje de las células leucémicas en la dermis9.

El mecanismo del secuestro de los linfocitos B en la piel no está definido9. Podría explicarse en parte por la expresión del CLA circulante en inmunoglobulinas secretadas por las células B. Las manifestaciones dermatológicas de la leucemia son variables y se dividen en inespecíficas y específicas.

Las manifestaciones inespecíficas o leucemides se presentan en el 25-40% de los pacientes con leucemia, siendo el resultado de alteraciones hematológicas (equimosis, petequias), inmunosupresión (infecciones) y también como síndromes paraneoplásicos (síndrome de Sweet, pioderma gangrenoso, eritema multiforme, eritema nodoso)10.

Las manifestaciones específicas afectan más frecuentemente a la piel que a las mucosas y anexos cutáneos. Se presentan en el 60 % de los casos como pápulas, nódulos o placas 5,2,6,11. Estas lesiones pueden ser únicas o múltiples, eritematosas, purpúricas o pardas. Se presentan con mayor frecuencia en tronco, extremidades y cara.1,2,7 Las lesiones, cuando responden al tratamiento, resuelven sin dejar cicatriz1. Pueden afectar un área circunscripta o manifestarse como un rash exantemático. Generalmente son asintomáticas, aunque en algunos casos los pacientes refieren prurito y dolor. Las diferentes velocidades de crecimiento de las formas cutáneas pueden servir para orientarnos en el diagnóstico de los distintos tipos de leucemia. La velocidad de crecimiento rápida está asociada a leucemia aguda, mientras que la lenta a leucemia crónica3.

Existe cierta relación entre la topografía de las lesiones y el tipo de leucemia implicado. En cara y extremidades, las más frecuentes son las leucemias agudas y leucemias linfáticas crónicas. En tronco, la leucemia mieloide crónica; y cuando la afección es difusa, la leucemia monocítica2.

Otras formas menos frecuentes son las ulceradas, ampollares, eritrodérmicas, eritema figurado y paroniquia10.

Las úlceras frecuentemente se presentan como formas únicas, en sitios como escroto o articulaciones, de tamaño variable y fondo purulento o hemorrágico. Las formas ampollares se ubican en dedos, manos y brazos. Presentan contenido variable (purulento, hemorrágico o claro), y son simétricas5,12.

En la cara la transición del eritema a nódulo o placa infiltrada da una apariencia grotesca que se ha denominado facies leonina3. En la mucosa oral frecuentemente se observa hiperplasia gingival, la cual presenta tendencia al sangrado y a necrosar fácilmente1,13.

Una forma especial de LC es el cloroma, el cual es un tumor nodular que afecta a dermis y ganglios linfáticos del sistema gastrointestinal, de color verdoso-amarillento y tamaño variable3,14. Algunos autores lo consideran una manifestación exclusiva de la leucemia mieloide aguda, pero se ha descripto asociado a otros síndromes linfoproliferativos.

En los infantes la presentación clínica de LC difiere de los adultos. En los pacientes pediátricos la mayor frecuencia de estas lesiones se presenta asociada a leucemias congénitas2.

El diagnóstico de LC se basa en la histopatología (patrón de infiltrado en la piel), cambios citológicos y en el inmunofenotipo de las células tumorales, siendo éste el más específico.

La mayoría de los tipos de leucemia presentan características histopatológicas comunes, éstas son15: t Infiltrados de células blásticas en dermis e hipodermis con predominio perianexial y perivascular t La epidermis suele no estar comprometida t En el límite dermo-epidérmico es característica la aparición de una banda de dermis papilar respetada3,13.

De acuerdo a la estirpe celular podemos observar distintos cambios histopatológicos: t Sarcoma mieloide (granulocítico): infiltrado nodular

Adolfo RubĂŠn Reizner y colaboradores con distribuciĂłn perianexial o perivascular, o intersticial y difuso. Las cĂŠlulas neoplĂĄsicas son grandes, con citoplasma eosinĂłfilo, pueden observarse figuras mitĂłticas. t 4BSDPNB NJFMPJEF NPOPCMĂ&#x2C6;TUJDP el infiltrado puede ser nodular, con distribuciĂłn perianexial e intersticial difusa. Afecta frecuentemente al tejido subcutĂĄneo. t -FVDFNJB MJOGPNB MJOGPCMĂ&#x2C6;TUJDP BHVEP QSFDVSTPS EF cĂŠlulas B o T: el infiltrado es profundo, con epidermotropismo negativo. Las cĂŠlulas son monomorfas y en todo el contorno nuclear se observa cromatina, son frecuentes las mitosis. t -FVDFNJB MJOGĂ&#x2C6;UJDB DSĂ&#x2DC;OJDB MFVDFNJB MJOGPDĂ&#x201C;UJDB EF DĂ?lulas pequeĂąas: se caracteriza por linfocitos pequeĂąos y monĂłtonos distribuidos en tres patrones: - Perivascular y perianexial - Nodular y difuso - Tipo banda t &OGFSNFEBEFT MJOGPQSPMJGFSBUJWBT EF DĂ?MVMBT 5 infiltrado heterogĂŠneo con linfocitos T pleomĂłrficos.

En el estudio de inmunofenotipo podemos observar los siguientes marcadores: t .JFMPQFSPYJEBTB Z MJTP[JNB son marcadores de granulocitos, monocitos y macrĂłfagos. En las neoplasias mieloides son positivas y en las neoplasias linfoides negativas. t $% es una molĂŠcula de adhesiĂłn de las cĂŠlulas neurales expresado en las cĂŠlulas natural killer, linfocitos T y monocitos. Es positiva para este marcador la leucemia mieloide aguda con diferenciaciĂłn monocĂ­tica. La expresiĂłn de CD 56 no ha sido asociado a la presencia de leucemia cutis en pacientes con leucemia mieloide aguda. t $% ,1 es positivo en pacientes con leucemia mieloide aguda. t$% es positivo tambiĂŠn en pacientes con leucemia mieloide aguda incluyendo las formas mieloblĂĄsticas. t $% $% $% $% Â se observan en leucemia/linfoma de cĂŠlulas T del adulto. t $% B $% $% 5E5 se expresan en leucemia/linfomas precursoras de cĂŠlulas T. Si los cambios cutĂĄneos preceden a la enfermedad sistĂŠmica debe realizarse mediciones en sangre perifĂŠrica, biopsia de mĂŠdula Ăłsea, y los estudios complementarios necesarios para descartar enfermedad hematolĂłgica de base4.

Los pacientes con LC presentan compromiso menĂ­ngeo en el 40% de los casos por lo que se recomienda el estudio de lĂ­quido cefalorraquĂ­deo.10 Los diagnĂłsticos diferenciales de acuerdo al tipo y distribuciĂłn pueden simular distintas afecciones dermatolĂłgicas: t PĂĄpulas y nĂłdulos solitarios: semejan a metĂĄstasis cutĂĄneas de otras neoplasias, por ejemplo el cĂĄncer de mama.7 t Hemorragias, nĂłdulos o placas en miembros inferiores y tronco: pueden simular vasculitis alĂŠrgicas, Sarcoma de Kaposi. t NĂłdulos con eritema: pueden parecer eritema nodoso, micosis fungoide o distintos cuadros de paniculitis. t Lesiones exantemĂĄticas diseminadas o lesiones nodulares mĂşltiples: debe descartarse exantemas virales, erup-

ciĂłn papular por drogas, pitiriasis rosada, sarcoidosis y sĂ­filis. t Eritema circunscripto en la cara: pueden simular dermatitis seborreica, lupus eritematoso sistĂŠmico (LES) 12. t En cavidad oral: debe diferenciarse la hiperplasia gingival leucĂŠmica, de la hiperplasia gingival producida por ciertos medicamentos (ciclosporina, fenitoina, nifedipina) 3,5.

La LC es una manifestaciĂłn de una enfermedad sistĂŠmica, por lo tanto el tratamiento debe ser realizado de acuerdo a la enfermedad de base del paciente.

El uso de quimioterapia sistĂŠmica estĂĄ claramente indicado en aquellos pacientes que tienen diagnĂłstico de leucemia humoral o por punciĂłn de mĂŠdula Ăłsea. En pacientes con LCA su uso es controversial. Existen estudios que demuestran una mayor supervivencia y menor tasa de desarrollo de leucemia en pacientes tratados desde el inicio del cuadro dermatolĂłgico. Por lo tanto se debe evaluar el riesgo/beneficio para cada paciente, incluyendo la toxicidad quimioterĂĄpica antes de iniciar cualquier tratamiento.8, 16 La quimioterapia sistĂŠmica sola no ha demostrado remisiĂłn del cuadro cutĂĄneo. Por esta razĂłn debe utilizarse en conjunto la radioterapia con baĂąo de electrones (electrĂłn beam)10,11, que sĂ­ logra la remisiĂłn del cuadro dermatolĂłgico. De no ser tratada puede considerarse a la piel como un reservorio y ser origen de una recaĂ­da posterior.

En general la apariciĂłn de LC es un signo de mal pronĂłstico. La presencia de LC estĂĄ asociada en la literatura a una sobrevida de 1 aĂąo.

Ĺš CONCLUSIĂ&#x201C;N La LC es una entidad poco frecuente, puede presentarse como primera manifestaciĂłn de una patologĂ­a hematolĂłgica o como un marcador de recidiva.

La LC presenta diferentes formas clĂ­nicas, especĂ­ficas e inespecĂ­ficas, muchas veces difĂ­cil de diferenciar de un proceso benigno, por lo tanto todas las manifestaciones cutĂĄneas de evoluciĂłn no habitual deben ser estudiadas para diferenciarlas de un proceso maligno.

La mayorĂ­a de los estudios concluyen que la presencia de LC asociado a LMA o LMC, significa una conducta mĂĄs agresiva y sobreviva mĂĄs corta.

El pronĂłstico en pacientes con diagnĂłstico de LC es desalentador, alrededor del 88% de los pacientes mueren en el primer aĂąo luego de realizado el diagnĂłstico.

El tratamiento de la LC debe ser realizado por un equipo multidisciplinario (dermatologĂ­a/hematologĂ­a) y estar enfocado a la enfermedad hematolĂłgica de base, como asĂ­ tambiĂŠn a las manifestaciones cutĂĄneas, evaluando a cada paciente en particular.

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Dr. A. Reizner Directorio 2334. Piso 8 Dto â&#x20AC;&#x153;Bâ&#x20AC;?

1406-CABA dr.reizner@fibertel.com.ar

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Sarcoma mieloide: presentación cutánea de novo Comunicación de un caso y revisión de la literatura Vanina Lombardi, Florencia Pedrini , Gabriel Casas, Dardo Riveros y Fernando M. Stengel

RESUMEN El sarcoma mieloide (SM), también llamado leucemia mieloide aguda extramedular, tumor extramedular mieloide, sarcoma granulocítico o cloroma, es una neoplasia poco frecuente de células mieloides inmaduras. Compromete con mayor frecuencia piel, tejidos blandos, hueso, periostio y ganglios linfáticos. Puede ser la primera manifestación de la leucemia mieloide aguda (LMA), presentarse simultáneamente o constituir una forma de recaída. El diagnóstico se basa en los hallazgos histopatológicos, en la inmunohistoquímica y el inmunofenotipo, que permiten clasificar diferentes tipos de sarcomas mieloides con diferentes pronósticos. Por lo general el tratamiento y el pronóstico no difieren de la LMA. Palabras clave: sarcoma mieloide; leucemia mieloide aguda; tumor extramedular mieloide; sarcoma granulocítico; cloroma

ABSTRACT Myeloid sarcoma: de novo cutaneous presentation. Case report and literature review Myeloid sarcoma (MS), also called extramedullary acute myeloid leukemia, extramedullary myeloid tumor, granulocytic sarcoma or chloroma, is a rare malignancy of immature myeloid cells. Most often involves skin, soft tissue, bone, periosteum, and lymph nodes. It may be the first manifestation of acute myeloid leukemia (AML), with simultaneous presentation or be part of a relapsing form. Diagnosis is based on histopathological findings, immunohistochemistry and immunophenotyping, allowing classify different types of myeloid sarcomas with different prognoses. Usually treatment options and prognoses don´t differ from AML. Key words: Myeloid sarcoma, acute myeloid leukemia, extramedullary myeloid tumor, granulocytic sarcoma, chloroma

Ź CASO CLÍNICO Paciente mujer de 62 años de edad con antecedentes de hipotiroidismo, consultó por presentar una lesión tumoral en el cuello de rápido crecimiento, de 2 meses de evolución.

Al examen físico presentaba en la cara lateral izquierda del cuello una lesión tumoral, sobreelevada, de 1 cm de diámetro, color pardo-grisácea, duro-elástica e indolora (Figs. 1 y 2).

Se realizó extirpación de la misma. En la histología se observó infiltración de todo el espesor de la dermis y la hipodermis por una proliferación de células neoplásicas con

núcleos claros, polilobulados, con elevado índice mitótico (Fig. 3). Se realizaron determinaciones inmunohistoquímicas siendo las células descriptas positivas con vimentina, en forma débil con CD 45 (Fig. 4) y CD 43, con positividad citoplasmática difusa para mieloperoxidasa (Fig. 5). El CD 68 mostró positividad focal. Con CD 34 se observaron ocasionales células blásticas positivas (Fig. 6). Resultando negativo: CD 20, CD 3, CD 99, citoqueratina 7 y 20, CD 56, Melan A, HMB 45, cromogranina, sinaptofisna, CD 117 y CD 10. Se diagnosticó proliferación blástica con fenotipo mieloide.

Se realizó interconsulta con el servicio de hematología.

Al momento del diagnóstico presentaba hemograma nor-

Servicio de Dermatología Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas (CEMIC) Recibido: 11-6-2012.

Aceptado para publicación: 29-9-2012.

Arch. Argent. Dermatol. 63: 13-16, 2013

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Trabajos originales

Ź Sarcoma mieloide: presentación cutánea de novo

Fig. 1: Lesión tumoral, sobreelevada, 1 cm de diámetro, color pardo-grisácea, duro-elástica e indolora en región cervical lateral izquierda.

Fig. 4: Marcación positiva débil para CD 45.

Fig. 2: Lesión tumoral a mayor aumento por dermatoscopía.

Fig. 5: Positividad citoplasmáticas para mieloperoxidasa.

Fig. 3: Infiltración de todo el espesor de la dermis y la hipodermis por una proliferación de células neoplásicas con núcleos claros, polilobulados, con elevado índice mitótico

Fig. 6: Aisladas células blásticas positivas CD 34.

Vanina Lombardi y colaboradores mal con hematocrito 40%, hemoglobina 13 mg/dl, leucocitos 5100/mm3 y plaquetas de 240.000/ mm3. En la tomografía de tórax, abdomen y pelvis y resonancia de cerebro, no presentaba alteraciones. Se realizó punción biopsia de médula ósea sin hallazgos compatibles con leucemia y con cariotipo normal. Se interpretó como leucemia mieloide aguda extramedular o sarcoma mieloide.

En plan de comenzar con quimioterapia, a los 5 meses de la primer consulta, evolucionó con múltiples pápulas de 0.3 cm, eritemato- violáceas en zona del escote, región mamaria y submamaria (Fig. 7). Se realizó biopsia de las lesiones. Comenzó quimioterapia con daunorrubicina y citarabina (esquema 7/3). La anatomía patológica mostró nuevamente proliferación blástica.

Actualmente se encuentra en plan de realizar fase de consolidación.

Fig. 7: Recaída. Múltiples pápulas 0.3 cm, eritemato-violáceas en tronco anterior

Ź COMENTARIOS El sarcoma mieloide fue descripto en 1811 y luego denominado cloroma por King en 1853, por el color verde que presenta debido a la producción de mieloperoxidasa1-3. El término de sarcoma granulocítico fue introducido por Rappaport para describir los tumores de origen granulocítico; sin embargo, el término actualmente se aplica a cualquier tumor relacionado con LMA o síndrome mielodisplásico (SMD)4. Se denomina SM a una proliferación inmadura de granulocitos, monocitos o ambos, de localización extramedular5. La mayoría de los desórdenes mieloides representan una LMA. Con menor frecuencia, pueden representar una leucemia mieloide crónica o un SMD. La frecuencia de sarcoma mieloide en pacientes adultos con LMA varía de 2.5 a 9.1%. Afecta por igual a ambos sexos y a pacientes mayores, con una edad media de 57 años4.

El SM puede ocurrir en forma concomitante, posterior o anteceder al diagnóstico de LMA. En 1977 Long fue el primero que describió la presentación de SM cutáneo sin

compromiso hematológico al momento del diagnóstico. El intervalo de tiempo promedio entre la biopsia cutánea y el compromiso hematológico y de médula ósea fue de 4 meses6,7.

El SM aislado, definido así por la ausencia de compromiso de médula ósea o de historia de leucemia o SMD, fue descripto en pocos reportes de casos7. Se han detectado genes de fusión específicos de LMA con RT-PCR en medula ósea en pacientes con SM aislado, lo que sugiere que el compromiso de medula ósea podría existir en estos pacientes a nivel molecular8.

Clínicamente se manifiesta como múltiples pápulas o placas rojizas o violáceas confluentes, o como nódulos violáceos no ulcerados de consistencia blanda. Menos común es la presentación de una lesión solitaria9,10. Generalmente se localizan en tronco, también puede comprometer cabeza, cuello y extremidades3,6,9.

La histopatología es fundamental para establecer el diagnóstico. El SM consiste en la infiltración difusa de células mieloides. Las células neoplásicas son típicamente alargadas y con citoplasma abundante y un núcleo grande. La inmunohistoquímica es el principal método para el diagnóstico4.

Los marcadores más sensibles para células neoplásicas son CD 43 y lisozima, sin embargo no son especificas3. MPO y CD 117 son los más sensibles para la línea mieloide, mientras que los precursores monocíticos son fuertemente positivos para CD 68 y CD 1635. Múltiples estudios concuerdan que el panel inmunológico debería incluir CD 43, lisozima, MPO, CD 117, CD 68 (o CD 163), CD 3 Y CD 20 ante la sospecha de SM3,5.

En ausencia de historia clínica de LMA el diagnóstico puede ser dificultoso. Muchas veces ocurre que es subdiagnosticado y, en el 46% de los casos, confundido con linfoma no Hodgkin7,11. El diagnóstico diferencial se debe establecer con linfomas T o B, melanoma, sarcoma de Ewing y plasmocitoma de células dendríticas4.

El SM se ha relacionado con una gran variedad de alteraciones cromosómicas. La traslocación 8;21 es la más comúnmente reportada en pacientes con EM. La Inv (16) es más frecuente en el sarcoma granulocítico y la traslocación11q23 en el sarcoma monoblástico. Existen algunas asociaciones entre anormalidades citogenéticas y sitios de SM involucrados. La Inv (16) parecería estar involucrada en casos de sarcoma mieloide cutáneo con trisomía 8; sin embargo, existen pocos estudios, y el significado de estos hallazgos son inciertos3,5.

En el trabajo publicado por Borislav, todos los pacientes con SM de novo presentaron cariotipo normal, diferenciación monoblástica y la ausencia de CD 34. El 50% de los pacientes con cariotipo normal presentan la mutación del gen nucleophosmin (NPM1)12.

No existe suficiente información acerca del pronóstico del SM. La presencia de SM está asociada con un pronóstico pobre y una sobrevida corta. La supervivencia a los 5 años es del 20- 30%, similiar a la LMA. El pronóstico en relación a las alteraciones genéticas no está del todo dilucidado4.

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Trabajos originales

Ź Sarcoma mieloide: presentación cutánea de novo

Aunque el mejor momento para iniciar el tratamiento en los casos de SM aislados no está del todo claro, la demora o inadecuación terapéutica, se relaciona con la progresión a LMA. Se recomienda iniciar esquemas quimioterápicos de inducción similares a los utilizados en LMA, seguidos de consolidación con radioterapia. En las recaídas, que habitualmente son sistémicas, el tratamiento de rescate consistiría en la reinducción quimioterápica, seguida del trasplante alogénico de médula ósea, en aquellos enfermos elegibles para este procedimiento7,13.

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Dra. V. Lombardi lombardivanina@yahoo.com.ar

Trabajos originales

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Criofibrinogenemia esencial A propósito de un caso María Florencia Rico, José E. Brusco, Patricio Martínez Chabbert, Noemí Rearte, Mariana Scasso, M. Fernanda Guillamondegui y Conrado Zanardi

RESUMEN La criofibrinogenemia (CF) es un trastorno poco frecuente caracterizado por la formación de crioprecipitados en el plasma con potencial patogénico mediante la generación de lesiones trombóticas en distintos órganos. Puede ser primaria (esencial) o secundaria. La piel es el principal órgano comprometido. Las manifestaciones cutáneas se deben a la oclusión trombótica de los vasos dérmicos de tamaño pequeño y mediano y la isquemia resultante. El tratamiento incluye anticoagulantes, fibrinolíticos, corticoides asociados o no a inmunosupresores y plasmaféresis. Se presenta un caso de criofibrinogenemia esencial.

Palabras clave: criofibrinogenemia; criofibrinógeno

ABSTRACT Essential cryofibrinogenemia. A case report Cryofibrinogenemia (CF) is a rare disorder caracterized by the formation of cryoprecipitate in plasma with pathogenic potential through the generation of thrombotic lesions in different organs. CF can be primary (essential) or secondary. Skin is the main organ involved. Cutaneous manifestations are due to thrombotic occlusion from the small and medium dermal vessels and the resulting ischemia. Treatment options includes anticoagulants, fibrinolytics agents, corticosteroids associated or not to immunosuppressive drugs and plasmapheresis. We report a case of essential cryofibrinogenemia.

Key words: cryofibrinogenemia; cryofibrinogen.

Ź INTRODUCIÓN La criofibrinogenemia es un trastorno poco frecuente caracterizado por la formación de crioprecipitados en el plasma, con potencial patogénico mediante la generación de lesiones trombóticas en distintos órganos, entre ellos la piel.

Ź CASO CLÍNICO Paciente mujer de 77 años de edad quien consultó al servicio de dermatología por necrosis digital de ambas manos de 15 días de evolución (Fig. 1). Entre los antecedentes patológicos se destacaban hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular de un año de evolución, por lo cual se encontraba medicada con acenocumarol (SintromR).

Fig. 1: Necrosis digital de ambas manos.

Servicio de Dermatología y Anatomía Patológica Hospital Privado de Comunidad Mar del Plata – Argentina Recibido: 24-4-2012.

Aceptado para publicación: 11-10-2012.

Arch. Argent. Dermatol. 63: 17-22, 2013

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Trabajos originales

Ź Criofibrinogenemia esencial

Al examen físico presentaba necrosis distal de los dedos de ambas manos, sin antecedentes de fenómeno de Reynaud ni asociación temporal entre el inicio de la lesiones y la exposición al frio. La mano derecha se encontraba más comprometida, con afectación del dedo anular con necrosis de las dos falanges distales rodeadas de un área eritematoviolácea (Fig. 2). La mano izquierda presentaba lesiones necróticas puntiformes en las falanges distales símil “mordeduras de rata” (Fig. 3).

Se solicitó recuento sanguíneo completo, perfil bioquímico y análisis de orina que no mostraron particularidades.

La eritrosedimentación se encontraba aumentada al igual que la proteína C reactiva. Los resultados de los siguientes exámenes de laboratorio fueron negativos o normales: factor reumatoide, anticuerpos antinucleares, anticuerpo anti DNA, antígenos extraíbles del núcleo (ENA: SS-A, SS-B, Sm, RNP), anticuerpo anticentrómero, anticuerpo anti SCL-

70, ANCA, crioglobulinas, complemento C3 y C4 y serologías para hepatitis B y C. Si bien las pruebas de coagulación se encontraban alteradas, eran valores esperados para una paciente anticoagulada. El proteinograma electroforético mostró aumento de Į2.. La radiografía de tórax y el ecocardiograma fueron normales y la Eco doppler color de las arterias de los miembros superiores mostró ausencia de flujo a nivel del arco palmar e interdigitales derechas.

La biopsia cutánea realizada en el área eritematoviolácea del dedo anular derecho mostró compromiso de la dermis e hipodermis con necrosis del tejido y presencia de trombos intravasculares, en los vasos de pequeño y mediano calibre, sin signos de vasculitis (Figs. 4 y 5). Dichos depósitos intravasculares densos y eosinofílicos con técnicas de hematoxilina-eosina, se observaron de color rojo-púrpura con técnicas de PAS. Con estos hallazgos se solicitaron nuevos exámenes complementarios, entre ellos: tomografía computada de tórax, abdomen y pelvis, anticuerpos anticardiolipina IgG e IgM e inhibidores lúpicos que no mostraron particularidades. El criofibrinógeno fue positivo con un criocrito del 2%, confirmándose el diagnóstico de criofibrinogenemia esencial.

Se decidió iniciar tratamiento con esteroides anabólicos pero debido a la imposibilidad de conseguir estanozolol via oral en nuestro medio, se utilizó danazol a razón de 100 mg c/12 hs, el cual fue suspendido rápidamente

Fig. 2: Necrosis digital en mano derecha. Obsérvese mayor compromiso de dedo anular rodeado por halo eritematovioláceo.

Fig. 3: Lesiones necróticas puntiformes.

Fig. 4: Imagen microscópica (H&E 4x): Compromiso dérmico e hipodérmico con necrosis del tejido y presencia de trombos intravasculares.

María Florencia Rico y colaboradores

Ź DISCUSIÓN

Fig. 5: Imagen microscópica (H&E 20x): Depósitos intravasculares densos y eosinófilos.

debido a un cuadro de hemorragia digestiva baja que fue atribuido al uso concomitante de danazol y acenocumarol.

Se inició entonces tratamiento con meprednisona 60 mg/ día asociado a azatioprina 100 mg/día evolucionando con una lenta mejoría, con delimitación de las lesiones cutáneas y autoamputación de las falanges necróticas.

Cuatro meses después la paciente falleció por una intercurrencia infecciosa respiratoria.

La criofibrinogenemia (CF) es un trastorno poco frecuente que se caracteriza por la precipitación en plasma de un complejo proteico constituido por fibrinógeno, fibrina y productos de degradación de la fibrina con albumina, fibronectina (globulina insoluble en frio), factor VIII, inmunoglobulinas y otras proteínas plasmáticas1,2. En 1955 Khorst y Kratochvil describieron por primera vez la formación de criofibrinógenos en un paciente con cáncer de pulmón y tromboflebitis migratoria3.

La CF puede ser clasificada en una forma primaria o esencial, sin etiología ni asociación patológica conocida, y una forma secundaria. Esta última puede presentarse en pacientes con neoplasias malignas, infecciones, procesos inflamatorios como colagenopatías o trastornos tromboembólicos y, a menudo, en pacientes con criglobulinemia (CG) asociada1,4 (Tabla I).

Epidemiología: Se ha reportado una prevalencia de CF secundaria del 13% en un estudio realizado entre 665 pacientes hospitalizados. Para la CF esencial se ha reportado una prevalencia del 3%5. Estos datos epidemiológicos son antiguos y se desconoce si son representativos de los pacientes hospitalizados en la actualidad. Estudios más recientes encontraron una prevalencia de CF del 2.8% en sujetos sanos y del 27.3% en pacientes con síntomas

Tabla I. Criofibrinogenemia secundaria: asociaciones4,7,8,18 Colagenopatías y otras enfermedades inflamatorias: r Lupus eritematoso sistémico r Esclerodermia r Síndrome de Sjogren r Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos r Enfermedad de Behcet r Arteritis de células gigantes r Poliarteritis nodosa r Púrpura de Henoch-Schonlein r Nefropatías por IgA r Enfermedad inflamatoria intestinal r Cirrosis biliar primaria r Tiroiditis de Hashimoto r Enfermedad de Graves r Osteitis r Psoriasis r Fiebre mediterránea familiar

Neoplasias y otros procesos malignos: r Adenocarcinoma r Cáncer de pulmón r Mieloma múltiple r Síndrome mielodisplásico r Hepatoma r Cáncer de vesícula biliar r Cáncer de próstata r Cáncer de cabeza y cuello r Mixoma auricular r Linfoma r Leucemia linfocítica crónica r Síndrome mieloproliferativo r Cáncer de ovario r Carcinoma de células renales r Fibrosarcoma r Carcinoma pancreático r Carcinoma broncogénico

Infecciones: r Mycoplasma pneumonia r Chlamydia r Klebsiella r Citomegalovirus r Hepatitis C r Virus varicela zoster r Giardia lamblia r Streptococcus r Herpes Virus r Mycobacterium tuberculosis

Trastornos trombo-embólicos: r Accidente cerebrovascular r Infarto agudo de miocardio Drogas relacionadas: r Anticonceptivos orales Misceláneas: r Diabetes de inicio en el adulto r Enfermedad pulmonar crónica r Embarazo r Homocistinuria

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Trabajos originales

Ź Criofibrinogenemia esencial

atribuidos a crioproteinemias (16.8% CF aislada y 10.5 CF asociada con CG)2. Raras formas familiares de CF han sido descriptas4.

Fisiopatología: Los productos del criofibrinógeno coagulan con la trombina y precipitan de forma reversible en el plasma con el enfriamiento a 4ºC. El precipitado se disuelve fácilmente con el recalentamiento del plasma a 37ºC. El suero es el fluido remanente del plasma una vez que se han consumido los factores hemostáticos por la coagulación. Muchos componentes del criofibrinógeno son consumidos durante el proceso de coagulación y por lo tanto, a diferencia de las crioglobulinas, no precipitan en suero enfriado1.

La patogenia de la CF es desconocida. La hipótesis más aceptada se basa en niveles plasmáticos elevados de Į1 antritripsina y Į2 macroglobulina. Estas proteasas inhiben la plasmina, el principal agente fibrinolitico del plasma. Esto conduce a la acumulación de criofibrinógeno, el cual coagula con la trombina resultando en la oclusión trombótica de arterias de pequeño y mediano calibre6.

Posteriormente inmunoglobulinas y complemento podrían depositarse en los vasos trombóticos7. Una oclusión vascular adicional puede ser causada por el desarrollo de vasoespasmo reflejo, estasis vascular e hiperviscosidad.

Cuando este proceso ocurre en arterias terminales puede desarrollarse isquemia tisular y gangrena8. Tanto Į1 antritripsina como Į2 macroglobulina pueden ser identificadas fácilmente mediante proteinograma electroforético.

Manifestaciones clínicas: Si bien se han descripto casos asintomáticos de CF4, la piel es el principal órgano comprometido (80%)8. Las manifestaciones cutáneas se deben a la oclusión trombótica de los vasos dérmicos de tamaño pequeño y mediano y la isquemia resultante. Se ha informado asociación temporal entre la exposición al frio y el comienzo de los síntomas6. Los pacientes pueden presentarse con púrpura, livedo reticularis, fenómeno de Reynaud, equimosis, ulceraciones, necrosis isquémica y, menos frecuentemente gangrena6-10. También puede simular clínicamente calcifilaxis y presentarse en un paciente con insuficiencia renal en estadio terminal1.

Aunque cualquier área del cuerpo puede estar afectada, los sitios más comprometidos son aquellos que mantienen una temperatura más fría, como las manos, pies, orejas, nariz y nalgas1. Pueden observarse síntomas constitucionales como malestar y fiebre, y se deben a la liberación de citoquinas asociadas a la isquemia y necrosis tisular6.

La presencia de CF secundaria se asocia con mortalidad más elevada; sin embargo, la muerte no es atribuida directamente a la CF8, sino a infecciones secundarias y sepsis8,11.

Los eventos trombóticos no cutáneos se presentan en alrededor del 25% de los pacientes con enfermedad grave, independientemente del nivel de criofibrinógeno1.

Estos incluyen accidentes cerebrovasculares, infarto de miocardio, tromboflebitis, obstrucción de la arteria aorta, ilíaca o femoral, embolia pulmonar, trombosis de la arteria mesentérica o arterias retinianas. Por el contrario, similar

a la coagulacion intravascular diseminada, pueden ocurrir sangrados espontáneos debido a la depleción de factores de la coagulación. Estas hemorragias se relacionan directamente con el nivel de criofribrinógeno circulante. La combinación de trombosis y sangrados se han observado sólo en el 5% de los pacientes con altas concentraciones de fibrinógeno8.

Se han comunicado pacientes con CF que presentaron complicaciones luego de ser sometidos a procedimientos que incluían enfriamiento, como criocirugía o el enfriamiento corporal generalizado que ocurre durante cirugias prolongadas6.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial: El diagnóstico de criofibrinogenemia debe ser considerado en pacientes previamente sanos que se presentan de manera inexplicable con áreas de isquemia tisular y gangrena. Los diagnósticos diferenciales se incluyen en la Tabla II. Los criterios diagnósticos de CF pueden dividirse en criterios principales y criterios de apoyo (Tabla III). Para arribar al diagnóstico de CF esencial todos los criterios principales deben estar presentes. Los criterios de apoyo no son específicos ni obligatorios para el diagnóstico, pero cuando están presentes mejoran la precisión diagnóstica8.

Los criterios diagnósticos para CF secundaria son los mismos, excepto que la exclusión de causas de CF secundaria es removida de los criterios principales8.

No es infrecuante el diagnóstico falso negativo relacionado con la toma incorrecta de muestra sanguinea5,12 .

Cuando se sospecha criofibrinogenemia, la muestra de sangre debe ser recogida en tubos que contengan oxalato, citrato o ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA) como anticoagulante. No debe utilizarse tubos que contengan heparina debido al riesgo de producir precipitados falsos

Tabla II. Diagnóstico diferencial r Crioglobulinemia r Enfermedad vascular periferica r Púrpura trombótica trombocitopenica r Coagulación intravascular diseminada r Necrosis cumarínica r Estados de hipercoagulabilidad hereditarios r Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos r Embolias de cristales de colesterol r Vasculitis r Calcifilaxis r Púrpura fulminante

María Florencia Rico y colaboradores

Tabla III. Diagnóstico de Criofibrinogenemia esencial Criterios principales: r Presentación clínica apropiada: inicio súbito de cambios cutáneos y síntomas constitucionales, asociados o no a trombosis, sangrado o exposición al frio.

r Presencia de criofibrinógeno en plasma r Ausencia de crioglobulinas r Exclusión de causas de CF secundaria Criterios de apoyo: r Angiografía: oclusión de arterias de pequeño y mediano calibre r Hallazgos histológicos característicos en biopsias cutáneas: oclusión de los vasos de la dermis superficial y/o profunda por un material globular y eosinófilo rodeado por un infiltrado linfocitico variable.13 r Niveles séricos elevados de Į1 antritripsina y Į2 macroglobulina.

positivos (fracción precipitable con heparina) a través de la formación de complejos crioprecipitables heparina-fibronectina9, lo cual puede aumentar más por la presencia de fibrinógeno1. Si la muestra no es centrifugada inmediatamente, debe ser almacenada a 37°C para evitar resultados falsos negativos, debido a la precipitación del criofibrinógeno con la fracción de eritrocitos13. Después de la centrifugación el plasma se coloca en un tubo de Wintrobe y es refrigerado a 4°C durante 72 horas, momento en el que se cuantifica el criocrito. Un resultado positivo se expresa en porcentaje de criocrito (medido en un tubo de Wintrobe graduado). La cuantificación y/o identificación de los componentes individuales del criofibrinógeno puede realizarse mediante diferentes técnicas, como cromatografía, inmunodifusión y/o electroforesis4. Siempre se debe extraer también una muestra de sangre en un tubo sin anticoagulante para descartar la presencia de crioglobulinas, las cuales precipitan tanto en suero como en plasma enfriado.

Las concentraciones plasmáticas de criofibrinógeno pueden variar entre 0,05 g/l y >1 g/l1,8. En pacientes con CF aislada y aquellos con CG coexistente, las concentraciones plasmáticas de criofibrinógeno pueden estar elevadas1,2.

Las características histopatológicas de la CF son similares tanto en las lesiones cutáneas como en otras localizaciones anatómicas, con oclusión de los vasos de pequeño y mediano calibre por precipitados de CF que se observan como depósitos intravasculares denso, y eosinófilos con un grado variable de inflamación periférica13,14.

Con la técnica de PAS estos depósitos intravasculares se observan de color rojo-púrpura6,13.

La oclusión de los vasos de la dermis superficial y profunda por trombos de fibrina, sin signos de vasculitis o inflamación importante, puede observarse en distintas enfermedades: púrpura trombótica trombocitopénica, coagulación intravascular diseminada (púrpura fulminante), necrosis cumarínica, déficit de proteína C, crioglobulinemia monoclonal y síndrome de anticuerpos antifosfolípidos12.

Tratamiento: El nivel de evidencia sobre el que se basan las decisiones terapéuticas se limita a casos reportados y pequeñas series de casos. Ningún tratamiento se ha mostrado siempre eficaz. En general, el tratamiento de la

CF esencial es menos satisfactorio que el de la CF secundaria. En casos muy leves de CF esencial, el tratamiento es puramente sintomático, basado en evitar la exposición al frio, el tabaco y agentes simpaticomiméticos4. En casos más severos, como aquellos que se presentan con úlceras y/o necrosis cutánea, se han aplicado tratamientos específicos que incluyen: anticoagulantes, fibrinolíticos, corticoides asociados o no a inmunosupresores, y plasmaféresis.

Las drogas más utilizadas son el estanozolol, estreptoquinasa y corticoides. La estreptoquinasa oral (agente fibrinolítico) fue el primer tratamiento exitoso informado, con dosis de 50.000 a 80.000 unidades/día VO6. En nuestro país solo se dispone la forma intravenosa, limitando su utilidad a largo plazo. Sin embargo, en casos críticos de isquemia aguda se sugiere estreptoquinasa IV a dosis de 25.000 a 200.000 unidades4. El estanozolol constituye un derivado sintético de la testosterona con propiedades fibrinolíticas. Su mecanismo de acción no es bien conocido, pero se cree que altera la producción hepática de proteínas fibrinolíticas13. Se administra a dosis de 2 a 4 mg/ día7,11. Sin embargo se requieren varios días de tratamiento paran obtener respuesta, lo que limita su uso en situaciones agudas4. Entre los efectos adversos se describen cambios androgénicos (acné, hirsutismo), elevación de enzimas hepáticas, adenomas y carcinomas hepatocelulares, retención de sodio, hipertensión, hiperlipemia, cierre prematuro de epífisis y disturbios psicológicos. La mayoría de estas reacciones adversas son reversibles; no obstante el paciente debe ser monitoreado de cerca, principalmente por las complicaciones hepáticas5. Los corticoides sistémicos presentan un beneficio limitado como monoterapia, pero pueden ser apropiados en combinación con otras terapias inmunosupresoras, por ejemplo: prednisona (60mg/d) asociado con azatioprina (150 mg/d)6,12 y prednisona (10mg/d) con clorambucilo (4mg/d) han demostrado ser efectivos15. La monoterapia con azatioprina6 o ciclofosfamida11 también ha mostrado remisión de los síntomas.

El mecanismo por el cual la CF responde al tratamiento inmunomodulador no está claro, pero podría reflejar un proceso inmunomediado en la fisiopatología de la CF11. La plasmaféresis1,11, la aféresis con criofiltración1,6, y la warfarina1,6,11,16, muestran tasas de éxito variable. La pasmafére-

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Trabajos originales

Ź Criofibrinogenemia esencial

sis podría ser considerada en casos con altos niveles de criofibrinógeno y asociados con proteínas monoclonales (mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom), hiperviscosidad o trombosis clínicamente significativa4. El uso de heparina no está avalado en la literatura6. Se ha comunicado un caso con curación de úlceras debidas a CF luego del tratamiento con colchicina y altas dosis de pentoxifilina17. No se han observado beneficios con aspirina ni amlodipina en pacientes con CF6.

La recurrencia de los síntomas se observa en más del 40% de los casos, por lo que se recomienda un monitoreo prolongado de los pacientes, especialmente al suspender el tratamiento8.

El tratamiento de la CF secundaria debe estar dirigido a la enfermedad subyacente o al trastorno asociado1.

Ź CONCLUSIÓN

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

La CF es un trastorno muy poco frecuente que debe ser considerado en el espectro de las lesiones inducidas por el frío, trastornos trombo-embólicos y/o vasculopatías.

La presentación de las manifestaciones clínicas secundarias a la oclusión trombótica de los vasos dérmicos en una paciente previamente anticoagulada con acenocumarol, y la falta de asociación temporal entre el inicio de las lesiones y la exposición al frío, distingue a nuestra paciente.

Destacar además la importancia de descartar una enfermedad asociada, debido a que el tratamiento de la CF secundaria debe estar dirigido a la enfermedad subyacente.

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Dra. M.F. Rico San Luis 4490 7600- Mar del Plata mflorenciarico@gmail.com

Trabajos originales

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Hiperpigmentación cutáneo-mucosa y ungular secundaria a tenofovir Lucia Capelli1, Romina A. Garuti2, Lucia E. Carmona Cuello1, Alejandro Sanz1, M. Renata Oborski3, Silvana A. León4, Graciela Carabajal5 y Miguel A. Mazzini6

RESUMEN La hiperpigmentación secundaria a antirretrovirales es un efecto adverso poco frecuente. La mayoría de los casos descriptos se deben al tratamiento con zidovudina (AZT). Existe sólo un reporte en la literatura acerca de hiperpigmentación muco-cutánea secundaria a tenofovir (TDF).

La manifestación clínica más frecuente es la melanoniquia estriada que puede estar asociada o no a hiperpigmentación difusa de piel y mucosas. El diagnóstico es clínico y se confirma con la histopatología. Es un fenómeno reversible y el tratamiento se basa en la suspensión del fármaco responsable.

Palabras clave: melanoniquia estriada, hiperpigmentación, tenofovir.

ABSTRACT Mucocutaneous and ungual hyperpigmentation secondary to tenofovir Hyperpigmentation secondary to antiretrovirals is an uncommon side effect. Most cases described are due to zidovudine. There is only one report in the literature about mucocutaneous hyperpigmentation secondary to tenofovir. Most common manifestation is the striated melanonychia, associated or not with diffuse hyperpigmentation of skin and mucous membranes. Diagnosis is clinical and confirmed by histopathology. It is a reversible phenomenon and treatment is based on the discontinuation of the offending drug.

Key words: striated melanonychia, hyperpigmentation, tenofovir.

Ź INTRODUCCIÓN Existen pocos estudios acerca de hiperpigmentación secundaria a la terapia antirretroviral y sólo un reporte asociado al uso de tenofovir (TDF)1,2.

El cuadro clínico se caracteriza por la presencia de hiperpigmentación cutánea (a predominio palmo-plantar) y mucosas, asociada a melanoniquia estriada3, 4, 5, 6.

Es más frecuente en pacientes de raza negra. Se observa en el 14% de las personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y revierte con la suspensión del fármaco responsable3, 4, 5.

Presentamos el caso de una paciente que comenzó con un cuadro de hiperpigmentación cutáneo-mucosa y ungular, 6 meses después de iniciar el tratamiento con TDF.

Ź CASO CLÍNICO Paciente de sexo femenino, de 35 años de edad, fototipo IV de Fitzpatrick, que consultó al Servicio de Dermatología por una dermatosis de 2 años de evolución.

Tenía antecedentes personales de verrugas genitales por el virus del papiloma humano (HPV), infección por el vi-

Residente de Dermatología.

Jefa de residentes de Dermatología.

3 Carrera de especialista en Dermatología SAD. 4 Médico de planta.

5 Médica de planta Anatomía Patológica.

6 Jefe de Servicio.

Hospital Churruca, Buenos Aires, Argentina 1 2

Recibido: 3-5-2012.

Aceptado para publicación: 3-9-2012.

Arch. Argent. Dermatol. 63: 23-26, 2013

24

Trabajos originales

Ź Hiperpigmentación cutáneo-mucosa y ungular secundaria a tenofovir

rus de la hepatitis C (HCV) y VIH en tratamiento con zidovudina (AZT), lamivudina (3TC) y efavirenz (EFV) desde el 2005.

En el año 2009, el Servicio de Infectología cambió el AZT por TDF debido a resistencia viral a la primera droga.

Luego de 6 meses del cambio de tratamiento, la paciente comenzó a presentar las lesiones por las cuales consultó posteriormente a nuestro Servicio.

Al examen físico se evidenciaron máculas color grisnegruzcas, de bordes difusos, asintomáticas, localizadas en mucosa labial inferior y yugal, región gingival y dorso de la lengua (Figs. 1, 2 y 3). Además presentaba hiperpigmentación difusa leve en ambas palmas y una banda pardusca longitudinal en las uñas de los dedos índice y mayor de la mano derecha, compatible con melanoniquia estriada (Fig. 4).

Con el diagnóstico presuntivo de hiperpigmentación cutáneo-mucosa y ungular secundaria a TDF, se realizó una biopsia de la mucosa labial inferior, que confirmó el diagnóstico. A nivel de la epidermis, se evidenció pigmentación irregular de la capa basal, sin hiperplasia melanocítica ni componente inflamatorio, salvo melanófagos dispersos (Fig. 5).

Consultamos al Servicio de Infectología para un eventual cambio en la medicación, y se decidió rotar el TDF a abacavir (ABC). La paciente comenzó el nuevo tratamiento hace dos meses sin complicaciones. Evidenciamos que las lesiones no siguieron progresando y que las de la mucosa labial inferior comenzaron a aclararse.

Ź DISCUSIÓN El uso de terapia antirretroviral ha mejorado ostensiblemente la calidad de vida y la tasa de mortalidad de los pacientes con VIH/SIDA7. Sin embargo, la experiencia obtenida con el uso de combinaciones de agentes antirretrovirales ha conducido al reconocimiento de los efectos adversos de los mismos, como: toxicidad mitocondrial, anormalidades metabólicas, alteraciones hematológicas y reacciones alérgicas6. Los efectos secundarios sobre la piel, mucosas y faneras incluyen desde reacciones leves como eccema, xerosis, acné, urticaria, hiperpigmentación cutáneo-mucosa, melanoniquia, paroniquia, sequedad labial y alopecia; hasta entidades más graves como Síndrome de Steven-Johnson y Necrólisis Epidérmica Tóxica1, 3, 4, 5, 6, 8.

Se han reportado muy pocos estudios acerca de hiperpigmentación secundaria a la terapia antirretroviral y la mayoría son relacionadas al AZT1. Este último es uno de los análogos de nucleósidos más utilizados desde su introducción en 1987. Pese a ello, las comunicaciones acerca de la hiperpigmentación atribuida al mismo son escasas.

En la literatura consultada en nuestro medio, la última referencia a esta entidad se remonta a 1990. Los primeros casos descriptos los registraron Furth y Kazakis en 19875.

Dentro de los efectos adversos dermatológicos de los antirretrovirales, la melanoniquia estriada es el más observado. Se manifiesta en forma de estrías longitudinales y puede asociarse a pigmentación de piel y mucosas. Esto estaría relacionado a un aumento en la producción de me-

Figs. 1, 2 y 3: Máculas color gris-negruzcas de bordes difusos.

Lucia Capelli y colaboradores

Fig. 5: Pigmentación irregular de la capa basal, sin hiperplasia melanocítica ni componente inflamatorio.

Fig. 4: Banda pardusca longitudinal en uñas: melanoniquia estriada.

Tabla I. Fármacos que se asocian con hiperpigmentación cutáneo-mucosa y ungular.

(Modificada de Bolognia y col, 2004) 9 FARMACOS QUE SE ASOCIAN CON HIPERPIGMENTACION 2- 6, 8,9 Fármaco Antirretrovirales Zidovudina Emtricitabina Indinavir Tenofovir Agentes quimioterápicos y antineoplásicos BCNU (tópico) Bleomicina Ciclofosfamida Dactinomicina Daunorrubicina Doxorrubicina 5-Fluorouracilo Hidroxiurea Mecloretamina (mostaza nitrogenada) Metotrexato Antipalúdicos Aninoquinolonas (cloroquina, hidroxicloroquina, amodiaquina)

Hormonas Anticonceptivos orales Otros compuestos Amiodarona Hidroquinona Minociclina Psoralenos

Características clínicas

Hiperpigmentación cutáneo-mucosa y melanoniquia estriada.

Pigmentación asintomática de palmas y plantas.

Oscurecimiento de la piel, pelo y uñas.

Hiperpigmentación difusa de piel y mucosa oral.

Hiperpigmentación en el lugar de aplicación.

Bandas lineales flageladas secundarias a mínimos traumatismos, que pueden asociarse o no a compromiso ungular.

Hiperpigmentación difusa cutáneo-mucosa y melanoniquia estriada.

Hiperpigmentación generalizada, mas acentuada en la cara.

Hiperpigmentación en áreas fotoexpuestas y melanoniquia estriada.

Pigmentación palmo-plantar, ungular y de la mucosa oro- lingual.

Pigmentación de áreas fotoexpuestas y sobre la piel que recubre las venas utilizadas para infusión.

Hiperpigmentación reversible de puntos sometidos a presión.

Pueden afectarse las uñas.

El uso tópico para el tratamiento del linfoma cutáneo puede producir hiperpigmentación generalizada, mas intensa en la piel lesional.

Hiperpigmentación uniforme en áreas fotoexpuestas.

Pigmentación marrón-amarillenta o negro-azulada, mas frecuente en región pretibial. También puede afectarse la cara, paladar duro y áreas subungulares.

Melasma, aumento de pigmentación de pezones y nevos.

Pigmentación gris pizarra a violácea en áreas fotoexpuestas.

Hiperpigmentación en áreas de aplicación debido a ocronosis exógena.

Pigmentación negro-azulada en áreas de inflamación. Puede afectar uñas, mucosa oral, dientes, huesos y eclerótica.

Aumento de la pigmentación luego de la exposición a la luz UVA (PUVA).

25

26

Trabajos originales

Ź Hiperpigmentación cutáneo-mucosa y ungular secundaria a tenofovir

lanina en el epitelio, asociado a una mayor liberación de hormona melanocito estimulante (MSH). Se observa en el 14% de las personas infectadas por VIH y una de las causas se debe al tratamiento antirretroviral, principalmente al AZT. 4,5 Al parecer, la pigmentación secundaria a los antirretrovirales sucede de manera preferente en pacientes de raza negra, siendo inusual en caucásicos3, 4, 5. Ocurre en los primeros 3 a 6 meses de iniciado el tratamiento y es reversible con la discontinuación del mismo4,5. Si bien no es un efecto adverso grave como las complicaciones sistémicas, no deja de tener importancia ya que altera la calidad de vida de los pacientes y favorece la falta de adherencia al tratamiento8.

Se han descripto casos de hiperpigmentación de la piel, pelo y uñas secundaria al tratamiento con indinavir (IDV) 3. Se ha observado también que la emtricitabina (FTC) puede causar hiperpigmentación asintomática de palmas y plantas.6 Además de los antirretrovirales 2- 6, 8, existen múltiples drogas que se asocian a pigmentación cutáneo- mucosa y ungular. 9 (Tabla I) Hasta la fecha sólo se ha reportado un caso de hiperpigmentación secundaria a TDF 2, por lo que destacamos el interés de publicar nuestra experiencia como aporte a la literatura médica.

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Dra. L. Capelli Laprida 1654 3° 13 (CP 1425) CABA Argentina lulicapelli83@hotmail.com

Trabajos originales

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Siringometaplasia escamosa ecrina Jira Bernal Barcia1, Juliana Martínez del Sel2, María de los Ángeles Juárez3, Lucila B. Donatti4, Miguel A. Allevato5 y Mario A. Marini6

RESUMEN La siringometaplasia escamosa ecrina (SEE) es un cuadro cutáneo definido por un patrón histológico consistente en la transformación del epitelio glandular del acino, o de la porción excretora de la glándula sudorípara ecrina, en células escamosas similares a las del estrato espinoso de la epidermis. En base a su etiología, la SEE se clasifica en dos grupos: la asociada a quimioterapia en el 82,7% (más frecuente) y la no asociada en el 6,3% (más rara). Se presenta una paciente con SEE no asociada a quimioterapia, en quien el traumatismo crónico y persistente podría ser el factor desencadenante.

Palabras clave: siringometaplasia, quimioterapia, traumatismo crónico.

ABSTRACT Eccrine squamous syringometaplasia Eccrine squamous syringometaplasia (ESS) is a cutaneous reaction defined by a histological pattern of transformation of the acinar cells, or excretory portion of eccrine sweat gland, in squamous cells similar to stratum spinosum of the epidermis. Based on its etiology, ESS is classified into two groups: chemotherapy-induced in 82,7% (more frequent) and not induced in 6,3% (more rare). We report a not chemotherapy-induced case. Chronic and persistent trauma could have been the trigger in this case.

Key words: syringometaplasia, chemotherapy, chronic trauma.

Ź INTRODUCCIÓN La siringometaplasia escamosa ecrina (SEE), descrita por King y Barr en 1979, es un cuadro cutáneo definido por un patrón histológico consistente en la transformación del epitelio glandular del acino, o de la porción excretora de la glándula sudorípara ecrina, en células escamosas similares a las del estrato espinoso de la epidermis, con o sin queratinización intraductal1.

Ź CASO CLÍNICO Mujer de 66 años, argentina.

Motivo de consulta: dermatosis en ambos talones, asintomática, de 6 años de evolución. La paciente relaciona su

inicio con el uso de plantillas de silicona, indicadas por su traumatólogo.

Examen físico: máculas eritemato-violáceas en ambos talones, de contornos nítidos, con salida de líquido seroso en el talón izquierdo (Figs. 1 y 2).

Estudios complementarios: rutina de laboratorio dentro de parámetros normales; serología para HIV, VHB y VHC, no reactivas.

Estudio histopatológico (lesión de talón izquierdo): epidermis con paraqueratosis focal; en dermis: siringometaplasia e infiltrado linfocitario (Figs. 3, 4 y 5).

Diagnóstico histológico: siringometaplasia.

Tratamiento y evolución: se propone el cambio de las plantillas de silicona por otras de plastazote, con mejoría de las lesiones.

Médica Becaria de 2do. Año Médica de Planta 3 Médica Patóloga 4 Médica de Planta 5 Jefe de División 6 Médico Consultor (UBA) Hospital de Clínicas “José de San Martín”. División Dermatología.

1 2

Recibido: 2-3-2012.

Aceptado para publicación: 4-10-2012.

Arch. Argent. Dermatol. 63: 27-29, 2013

28

Trabajos originales

Ź Siringometaplasia escamosa ecrina

Fig. 4. 400X. Luz del ducto ecrino con presencia de metaplasia.

Fig. 1. Máculas eritematosas en ambos talones.

Fig. 5. 150X. Inmunohistoquímica: CEA que muestra el origen ecrino del ducto.

Fig. 2. Mácula eritematosa en talón izquierdo, con salida de líquido seroso.

Fig. 3. 100X. Metaplasia escamosa en el trayecto del ducto ecrino.

Ź COMENTARIOS En base a su etiología, la SEE se clasifica en dos grupos: la asociada a quimioterapia (más frecuente, 82,7%) y la no asociada (más rara, 6,3%)1-3 (Tabla I).

La SEE asociada a quimioterapia (SEEQT) se observa en el contexto de tratamiento quimioterápico con agentes citotóxicos, entre ellos ciclofosfamida, busulfán y doxorrubicina, o como fenómeno de evocación o recall (dermatosis inducida por fármacos que se produce sobre una zona de piel previamente tratada con radioterapia). Se postula que la SEE sería producida por un efecto tóxico directo sobre la célula sudorípara, por la eliminación activa de los fármacos, en el caso de la quimioterapia; o por afectación de una célula previamente dañada por la radioterapia, en el caso del fenómeno de evocación. Clínicamente, la SEEQT se presenta como una erupción eritemato-papulosa, eritemato-vesiculosa o como placas eritematosas, localizada principalmente en axilas, ingles, palmas y plantas, zonas éstas de mayor concentración de glándulas sudoríparas ecrinas. Desde el punto de vista histológico, la SEEQT se

Jira Bernal Barcia y colaboradores

Tabla I. Siringometaplasia escamosa ecrina SEE ASOCIADA A QMT r

Acondicionamiento pretrasplante

r

Drogas: ciclofosfamida, busulfán, doxorubicina, bleomicina, metotrexate, ciclosporina, etopósido, carmustina, melfalán, citarabina, carboplatino, vinblastina.

r

Posterior a radioterapia

SEE NO ASOCIADA A QMT

se postula que la metaplasia ocurre como un fenómeno de regeneración o como un efecto secundario a la isquemia, a la necrosis o a la apoptosis del epitelio glandular5-7.

Los diagnósticos diferenciales histológicos de la SEE incluyen el carcinoma epidermoide, la hiperplasia pseudoepiteliomatosa y la hidradenitis neutrofílica ecrina (cuadro éste con el que puede coexistir en un mismo paciente)1,3,7.

Dado que la SEEQT suele cursar con resolución espontánea, puede mantenerse una conducta expectante. En la SEEnoQT se realiza el tratamiento del proceso de base.

Ź CONCLUSIÓN

r

Lesiones erosivas, ulceradas o cicatrices

r

Carcinoma epidermoide

r

Hiperplasia pseudoepiteliomatosa

La SEE es una entidad clínico-patológica poco frecuente, más comúnmente vinculada a quimioterapia. Presentamos una paciente con SEE no asociada a quimioterapia y proponemos que en nuestra paciente el traumatismo crónico podría ser el factor desencadenante.

r

Queratoacantoma

Ź BIBLIOGRAFÍA

r

Procesos inflamatorios o infecciosos

1.

2.

acompaña de una dermatitis vacuolar de interfase en la mayoría de los casos2.

La SEE no asociada a quimioterapia (SEEnoQT) se produce en relación a una serie de procesos tumorales (carcinoma espinocelular, hiperplasia pseudoepiteliomatosa, queratoacantoma) o inflamatorios (pioderma gangrenoso, paniculitis, granuloma anular elastolítico, fototoxicidad, quemaduras, dermatitis artefacta)3,4. Se manifiesta con la clínica del proceso de base, sobre la que puede sobrevenir erosión o ulceración. La mayoría de las lesiones se ubican en las extremidades. Desde el punto de vista histológico, la siringometaplasia es focal, asociada a un infiltrado inflamatorio intenso en dermis y en tejido subcutáneo compuesto por neutrófilos, linfocitos o macrófagos. Por su relación morfológica directa con una patología previa local

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Dr. M.A. Allevato Dirección: Córdoba 2351. 4to. Piso.

Ciudad de Buenos Aires. República Argentina. CP: 1120. drajirabernal@yahoo.es

29

Viajando por el mundo de la Genética

30

Enfermedad de Darier y acroqueratosis verruciforme de Hopf Silvia G. Molina1, Gabriel A. Norry2, Adriana Nógalo3, María Susana Romano4 y Ana María Lorenz5

RESUMEN La enfermedad de Darier y la acroqueratosis verruciforme de Hopf son disqueratosis cutáneas asociadas, debido a una mutación del gen ATP2A2. Se presenta un paciente con ambas patologías y sus opciones de tratamiento.

Palabras clave: Darier, Hopf, ATP2A2

ABSTRACT Darier disease and acrokeratosis verruciformis of Hopf Darier disease and acrokeratosis verruciformis of Hopf are associated cutaneous dyskeratosis because ATP2A2 gene mutation.

We report a patient with both disorders and their treatment options.

Key words: Darier, Hopf, ATP2A2

Ź INTRODUCCIÓN La enfermedad de Darier-White (EDW) y la acroqueratosis de Hopf (AVH) son enfermedades disqueratósicas que comparten características comunes como la presencia de lesiones verrucosas, alteraciones ungueales y queratodermia palmoplantar, así como su herencia autosómica dominante. Ambas patologías son debidas a una mutación del gen ATP2A2. En algunos casos se las considera variantes de una misma enfermedad 1-3.

Ź CASO CLÍNICO Paciente de sexo masculino de 22 años de edad, procedente de Las Cejas (Tucumán), profesión criador de cer-

dos, consulta en Servicio de Dermatología por la presencia de pápulas amarillo-parduzcas de base eritematosa, algunas confluentes, levemente descamativas y pruriginosas, localizadas en rostro, pecho y espalda (Fig. 1) acompañada de hiperqueratosis plantar. A su vez presenta sobre dorso de manos (Fig. 2), cara posterior de antebrazo y dorso de pies pápulas hiperqueratósicas eritematoparduzcas, otras de color piel, tendientes a formar placas. Tiempo de evolución: 6 años. No presenta lesiones ungueales ni en mucosas. Signos acompañantes: conjuntivitis con leve fotofobia. Antecedentes de enfermedad actual: no refiere.

Desconoce antecedentes familiares.

Con el diagnóstico presuntivo de enfermedad de Darier y acroqueratosis de Hopf se realiza toma de biopsia y estudio histopatológico (dorso y dorso de mano).

1

Médica Dermatóloga. Docente. Jefa de Servicio Médico Dermatólogo 3 Médica Dermatóloga. Docente. Servicio de Dermatología 4 Médica Dermopatóloga 5 Profesora Titular y Directora de la Carrera de Especialización en Dermatología.

Cátedra de Dermatología – Facultad de Medicina - Universidad Nacional de Tucumán y Servicio de Dermatología de Hospital de Clínicas N. Avellaneda de Tucumán 2

Recibido: 5-6-2012.

Aceptado para publicación: 3-9-2012.

Arch. Argent. Dermatol. 63: 30-32, 2013

Silvia G. Molina y colaboradores

Fig. 1: Pápulas eritemato-parduzcas descamativas en dorso.

Fig. 3: Histopatología (H-E, 100x ampliada). Se observa acantólisis suprabasal, lagunas, vellosidades y cuerpos redondos.

Fig. 2: Pápulas color piel símil verrugas en cara dorsal de manos.

Estudio Histopatológico. Dorso: En epidermis se observa hiperqueratosis, acantolisis suprabasal con formación de hendiduras y lagunas algunas cubiertas por una única capa de células basales (vellosidades), presencia de cuerpos redondos y granos. En dermis: infiltrado inflamatorio crónico (Fig. 3). Manos: hiperqueratosis compacta, hipergranulosis, acantopapilomatosis, con proyecciones marcadas de epidermis formando estructuras onduladas en “campanarios de iglesia” (Fig. 4).

Diagnóstico Histopatológico: enfermedad de Darier y acroqueratosis de Hopf.

Fig. 4: Histopatología (H-E, 40x). Se observa hiperqueratosis y papilomatosis con disposición en “campanarios de iglesia”.

Se indica isotretinoína 20 mg/día por vía oral más cremas emolientes y consejo genético. El paciente no concurrió a control por lo que no se pudo evaluar la respuesta al tratamiento.

Ź COMENTARIOS La EDW y la AVH son enfermedades asociadas. La EDW fue descubierta en el año 1889 por Darier y White mientras

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Viajando por el mundo de la Genética

Ź Enfermedad de Darier y acroqueratosis verruciforme de Hopf

que la AVH fue descripta por primera vez en el año 1931 por Hopf 1.

La EDW conocida también como queratosis folicular, es una rara patología caracterizada por alteración de la queratinización de la epidermis, uñas y membranas mucosas. La presentación clínica típica incluye numerosas pápulas y placas verrugosas que afectan cara, frente, cuero cabelludo, pecho y espalda, queratosis punctata palmoplantar y distrofia ungueal. Eventualmente afecta córnea y glándulas submaxilares. Suele aparecer en la primera o segunda décadas de la vida1,2,4.

La AVH es una infrecuente genodermatosis que se caracteriza por presentar numerosas pápulas planas, queratósicas, de color similar a la piel o marrón claro, localizadas preferentemente en el dorso de manos y pies, aunque también puede afectar a otras localizaciones, como el tronco, cara, brazos y piernas. Se inicia generalmente en la infancia o de forma tardía en la edad adulta4,5.

Ambas patologías se caracterizan por ser de carácter autosómico dominante y son debidas a diversas mutaciones de la isoforma 2 del gen de la Ca++ ATPasa (SERCA), la cual codifica la bomba de calcio del retículo-sarcoendoplásmico que juega un rol importante en la biología de la epidermis, alterando la adhesión y diferenciación de queratinocitos epidérmicos1,3,6.

Algunos autores coinciden en que AVH y EDW son entidades distintas en base a las diferencias tanto clínicas como histológicas. En un estudio se comparó las características histopatológicas superpuestas con EDW en 2 de 3 casos de AVH y sugirieron que ambas enfermedades son trastornos alélicos con variantes de expresión de la misma enfermedad 7.

Desde el punto de vista histológico la EDW muestra: 1) disqueratosis con formación de granos y cuerpos redondos, 2) acantolisis suprabasal que forma hendiduras y lagunas y 3) proliferaciones irregulares de papilas ascendentes, tapizadas con una sola capa de células basales llamadas vellosidades en el interior de las lagunas. Los cuerpos redondos son estructuras de gran tamaño localizadas entre la capa córnea y la granulosa; presentan un núcleo excéntrico e irregular, a veces picnótico, rodeado de un halo claro dentro de restos citoplasmáticos basófilos y eosinófilos. Los granos están ubicados en la capa córnea y son células pequeñas, de núcleo alargado y citoplasma con abundantes gránulos de queratohialina. En las lesiones típicas y evolucionadas se observa papilomatosis, hiperqueratosis y paraqueratosis1-8.

La AVH presenta un patrón distintivo con hiperqueratosis, hipergranulosis y acantosis con papilomatosis. Estos cambios están asociados con elevaciones circunscritas de la epidermis que asemejan a “cúpulas o campanarios de iglesias”. No se observa la acantólisis típica de la EDW1,8.

El tratamiento de ambas enfermedades es estético.

Las modalidades usadas son tratamientos médicos y qui-

rúrgicos. Los principios básicos son una buena higiene personal, evitar factores agravantes, como la exposición solar y la transpiración excesiva; uso de protectores solares, emolientes y vestimenta de algodón. En los casos de severidad moderada se trata la enfermedad con retinoides tópicos (tazarotene, ácido retinoico, adapalene), urea 10%, crioterapia, 5-fluoruracilo, calcipotriol y fototerapia, con resultados variables y transitorios. Para los casos con hiperqueratosis marcada se han visto buenos resultados con crioterapia, dermoabrasión, láser de CO2 o Nd-YAG y escisión local e injerto. En casos severos de la enfermedad se puede usar etretinato, isotretinoína o ciclosporina. Todos los pacientes deben recibir consejo genético1, 4, 9-11.

Ź CONCLUSIÓN Como se puede ver en el caso que se presenta, la EDW y AVH son enfermedades producidas por un mismo gen con variables alélicas que modifican su expresión tanto clínica como histológicamente. Es de interés mostrar un paciente con patologías de baja frecuencia y, más infrecuente todavía, la presencia de la expresión clínica en conjunto de las dos enfermedades. Esto nos ayudaría a confirmar la hipótesis de que se trata de una misma patología.

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Mire… Piense… y Haga Su Diagnóstico

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Nódulo pigmentado en rostro María Florencia Lauro1, Sonia Rodríguez Saá2, Rosa María Ciancio3, Raúl Villa4 y Otilia Peláez2

Ź CASO CLINICO Paciente de sexo femenino de 54 años de edad, sin antecedentes patológicos de relevancia, que consultó a nuestro servicio por presentar una lesión nodular en rostro de aproximadamente 1 año y medio de evolución, asintomática y de crecimiento lento.

Al examen físico se observó un nódulo ligeramente azulado con el centro negruzco, de alrededor de 1 cm de diámetro, en región nasoorbitaria derecha. El mismo era de consistencia duro-elástica e indoloro.

La dermatoscopía mostró una lesión azulada difusa, con algunos vasos ramificados fuera de foco en la periferia, y una estructura redondeada azul oscura homogénea en el centro. También se observaron bajo luz polarizada, múltiples líneas blanquecinas paralelas entre sí (crisálidas).

Se realizó extirpación quirúrgica de la lesión y estudio histopatológico que informó la presencia de un tumor dérmico no encapsulado, compuesto por lóbulos de células grandes y claras en el centro, y pequeñas y más oscuras en la periferia.

Su diagnóstico es…

Figura 1

Figura 2

Figura 3 Médica Residente Médicas Dermatólogas de Planta 3 Ex-Jefa de Servicio 4 Jefe de Servicio Servicio de Dermatología. Hospital Nuestra Señora del Carmen -OSEP- . Mendoza.

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Recibido: 22-10-2012.

Aceptado para publicación: 18-2-2013.

Arch. Argent. Dermatol. 63: 33-35, 2013

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Mire… Piense… y Haga Su Diagnóstico

Ź Nódulo pigmentado en rostro

Ź DIAGNÓSTICO Cilindroma

Ź COMENTARIOS El cilindroma cutáneo es un tumor anexial de origen histogenético aún controversial. Existe una superposición entre los hallazgos histopatológicos e inmunohistoquímicos de los tumores anexiales apocrinos y ecrinos1. Algunos autores, debido a la frecuente asociación de cilindromas con espiradenomas y tricoepiteliomas, postulan su origen en la llamada unidad folículo-sebáceo-apocrina 2.

Este tumor anexial fue descripto por primera vez en el año 1842 por Ancell. No existe predilección étnica ni racial, pero sí se conoce su predominio en el sexo femenino.

Puede presentarse de forma solitaria, como en el caso de nuestra paciente, como un nódulo firme de crecimiento lento, de color rosado, rojo o de tonalidad azulada.

Es generalmente asintomático, aunque se han descripto casos con dolor. Se ven más frecuentemente en adultos mayores.

La forma múltiple se presenta con varios cilindromas distribuidos principalmente en cabeza y cuello. Se conoce como “tumor en turbante” a la presencia de cilindromas múltiples y confluentes en cuero cabelludo que le dan dicho aspecto. La presentación en general es postpuberal con una continua aparición de lesiones a través de los años. Se conocen diversos síndromes genéticos que asocian cilindromas múltiples, entre ellos: la cilindromatosis familiar, los tricoepiteliomas múltiples familiares y el síndrome de Brooke-Spiegler. Estos trastornos comparten características clínicas y genéticas, por lo cual se sugirió que representan el espectro de una misma entidad2. Se han descripto mutaciones en el gen CYLD ubicado en el brazo largo del cromosoma 16. Dicho gen es considerado un supresor tumoral. Su pérdida confiere resistencia a la apoptosis a través de la activación de NF-KB, un factor de transcripción involucrado en procesos inflamatorios e inmunológicos, además de brindar protección contra la apoptosis2,3. Estos hallazgos han abierto nuevos horizontes terapéuticos.

Con respecto a la dermatoscopía, existen sólo tres reportes en la literatura donde describen las características principales del cilindroma4-6. Entre ellas se destacan la presencia de un fondo rosado homogéneo y los vasos arborizantes borrosos, principalmente en la periferia de la lesión. Jarrett y col. y Cabo y col., describieron además una pigmentación azulada en forma de puntos y glóbulos.

En nuestra paciente dicha pigmentación se encontraba presente en gran cantidad, pero de manera más difusa.

Agregamos a las descripciones previas, la presencia de estriaciones blanquecinas paralelas entre sí llamadas crisálidas. Las mismas han sido descriptas principalmente en dermatofibromas, cicatrices, melanomas y carcinomas basocelulares.

La histopatología es el estudio obligatorio a la hora de realizar el diagnóstico definitivo. Podremos observar una

tumoración dérmica, compuesta por numerosos islotes separados entre sí por una membrana hialina PAS positiva, dispuestos como “piezas de rompecabezas” o “patrón en mosaico”. Cada islote se constituye por células periféricas de núcleos pequeños y oscuros en empalizada, y células centrales con núcleos claros y grandes. Suelen hallarse luces tubulares. El espiradenoma, es generalmente encapsulado, suele tener pocos lóbulos y no se disponen en mosaico. Además, presenta abundantes linfocitos dispersos dentro de los nódulos tumorales. Frecuentemente, existe superposición entre cilindroma y espiradenoma. Tales casos se describen como espiradenocilindroma, que son “lesiones híbridas”.

Si bien la transformación maligna es rara, debemos considerarla ante la presencia de: crecimiento rápido de la lesión, ulceración, ón, cambios de color o sangrado, principalmente en las formas múltiples. Se han reportado metástasis en ganglios linfáticos, estómago, tiroides, hígado y hueso. La inmunohistoquímica demuestra una fuerte reactividad para antiqueratina 8 y antiKi 67, marcador de proliferación celular 7,8.

Los diagnósticos diferenciales son múltiples, y sólo el estudio histopatológico confirmará nuestra presunción.

Entre ellos mencionamos: quiste epidérmico y triquilémico, carcinoma basocelular, neurofibroma, otros tumores anexiales y nevos. A nivel dermatoscópico, su principal diagnóstico diferencial es el carcinoma basocelular.

El abordaje terapéutico dependerá principalmente del número y tamaño de las lesiones. La extirpación quirúrgica es de elección. Otras opciones reportadas han sido: láser de CO2, Nd: YAG láser y técnicas combinadas9. Es prometedor el uso tópico de ácido salicílico para el tratamiento de los cilindromas múltiples. Este compuesto evitaría la activación del NF-KB causado por la pérdida del gen CYLD10.

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Dra. M.F. Lauro Malargue 711 5501-Godoy Cruz, Mendoza Mail: florlauro@hotmail.com

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Forum de residentes

Coordinadores: Dras. Mariana Guzmán y Viviana Kizlansky

Hemangiomas infantiles Mónica Noguera, Vanina Lombardi y María Marta Rossi 1. Con respecto a los hemangiomas infantiles (HI), marque Verdadero (V) o Falso (F): a. Los HI son alteraciones estructurales de los vasos sanguíneos. b. Se caracterizan por presentar una rápida proliferación endotelial postnatal. c. Nunca están presentes en el nacimiento. d. La mayoría de los afectados presentan más de un HI. e. Un recién nacido pretérmino, con APGAR 6 y peso al nacer de 1,400 g tiene mayor probabilidad de presentar HI. 2. Marque el enunciado incorrecto acerca de los HI: a. Una mácula pálida o rojiza con telangiectasias o una úlcera a nivel periorificial pueden preceder a la aparición de un HI. b. Pueden crecer hasta los 6 a 12 meses de vida, en especial los HI profundos. c. Los hemangiomas con mínimo crecimiento (HIMC) suelen afectar el hemicuerpo inferior. d. La regresión tumoral es siempre completa y ocurre entre los 7 a 10 años de edad sin dejar cicatriz. e. Más del 50% de los HI superficiales afectan la cabeza y cuello.

3. Con respecto a las complicaciones asociadas a los HI, marque la opción correcta: a. Las más frecuentes son las hemorragias. b. Los HI segmentarios y los de localización periorificial en la etapa de crecimiento tumoral son los que más frecuentemente sufren ulceración. c. Los HI periorbitarios no provocan alteraciones oftalmológicas. d. La tos, el estridor y la cianosis acompañan a la mayoría de los HI segmentarios faciales. e. Ninguna es correcta.

4. En relación a los síndromes asociados, marque la correcta: a. El síndrome PHACES se caracteriza por hemangioma segmentario facial y malformaciones cerebrales principalmente. b. La presencia de hemangiomas perineales en ausencia de otras anomalías congénitas orienta al sindrome PELVIS. c. EL acrónimo SACRAL incluye, entre otros, a hemangiomas lumbosacros y alteraciones hepáticas. d. La hemangiomatosis benigna puede presentar síntomas de compromiso visceral. e. La hemangiomatosis diseminada neonatal, aún sin tratamiento, se asocia a buen pronóstico.

5. Con respecto a la fisiopatogenia de los HI, marque la respuesta correcta: a. En la etapa proliferativa existe un aumento de selectina -E, ICAM- 3, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factor de crecimiento fibroblástico (bFGF). b. Durante la fase de involución las células endoteliales expresan caspasas, hay aumento de ICAM -1 y de linfocitos CD 8 + citotóxicos. c. La células madre expresan el factor inducido por hipoxia (HIF- 1a) que promueve la producción local de VEGF. d. En condiciones de hipoxia, el aumento de GLUT -1 permite un aumento de energía necesaria para la neovascularización. e. Todas son correctas.

Arch. Argent. Dermatol. 63: 36-44, 2013

Mónica Noguera y colaboradores 6. En relación al diagnóstico de HI, marque la opción incorrecta: a. El diagnóstico de los HI superficiales y mixtos es principalmente clínico. b. En la fase proliferativa, se observa una masa celular bien definida con vasos en su interior con positividad para la proteína GLUT- 1. c. En la fase involutiva, el método más sensible es la tomografía computada. d. La ecografía doppler es un método útil para diferenciar los HI de otros tumores vasculares. e. La RMN de cerebro está indicada en pacientes con hemangiomas faciales de gran tamaño.

7. Con respecto a los diagnósticos diferenciales de los HI, indique V o F: a. Las malformaciones vasculares persisten de por vida. b. Los hemangiomas congénitos siempre involucionan espontáneamente. c. Las malformaciones vasculares son más frecuentes en el sexo femenino. d. Los HI presentan GLUT -1 positivo, al igual que los hemangiomas congénitos. Mientras que en las malformaciones, el GLUT-1 es negativo. e. Los hemangiomas congénitos se presentan como tumores eritemato-violáceos con telangiectasias en su superficie y un borde pálido.

8. En relación al tratamiento de los HI, marque la correcta: a. La mayoría de los casos requiere tratamiento activo. b. Dosis elevadas de corticoides (2-3 mg/kg/día) se asocian a mayor respuesta terapéutica y a mayor tasa de eventos adversos. c. Más del 90% de los HI responden a la terapia con corticoides sistémicos. d. Los corticoides endovenosos son más efectivos que los administrados por vía oral e. La triamcinolona intralesional está indicada en los HI periorbitarios.

9. Marque la correcta en relación al uso de Beta bloqueantes en HI: a. El propranolol tiene menor efecto antitumoral y genera más efectos adversos que los corticoides sistémicos. b. El propranolol antagoniza solamente a los receptores B1 adrenérgicos del endotelio capilar. c. El propranolol tiene acción antiangiogénica y proapoptótica. d. El timolol 0.1% y al 0.5% son útiles en los HI mixtos y de gran extensión. e. Todas son correctas.

10. En relación a otros tratamientos, marque V o F: a. El imiquimod es antiangiogénico y favorece la regresión tumoral de los HI superficiales b. Los HI ulcerados sangrantes, los pediculados y los localizados en nariz son pasibles de tratamiento quirúrgico. c. El láser decolorante pulsado es el ideal para tratar HI profundos. d. El láser KTP de 532 nm se caracteriza por una baja absorción por parte de la hemoglobina, pero una mayor penetración que el láser decolorante pulsado. e. El láser puede generar púrpura, discromías y cicatrices.

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Forum de residentes

Ź Hemangiomas infantiles

Ź RESPUESTAS 1. Correctas: a. F, b. V, c. F, d. F, e. V. Inicialmente el término “hemangioma” incluía una gran cantidad de anomalías vasculares independientemente de su origen embriológico, presentación clínica y evolución.

Mulliken y Glowacki establecieron en 1982 la primera clasificación biológica de las lesiones vasculares, que luego fue modificada en 1996 por la Sociedad Internacional para el estudio de las Anomalías Vasculares (ISSVA). Ésta dividió a las anomalías vasculares en dos grandes grupos: 1) Malformaciones vasculares: anomalías estructurales de los vasos que aumentan de tamaño en forma proporcional al crecimiento del niño y en las que el ciclo celular del endotelio es normal; 2) Tumores vasculares: se desarrollan por proliferación endotelial. A este último grupo pertenecen los HI, caracterizados por una rápida proliferación endotelial postnatal, con involución posterior entre los 5-10 años de edad, y otros como los hemangiomas congénitos, el hemangioma en penacho (tufted haemangioma), el granuloma piógeno, al hemangioendotelioma kaposiforme y el hemangiopericitoma Los hemangiomas de la infancia son los tumores benignos más frecuentes en la edad pediátrica. La mayoría están ausentes en el nacimiento (70%), siendo esta particularidad lo que los caracteriza y se hacen clínicamente evidentes durante el primer mes de vida. Se presentan en el 1 al 3 % de los neonatos, aunque pueden afectar entre el 10-12 % de los niños al año de vida. En el 80% de los casos son únicos o se presentan en número escaso.

Suelen ser esporádicos, aunque hay comunicaciones de casos familiares, y afectan con mayor frecuencia a mujeres (relación 2-5:1), de raza blanca, prematuros, con bajo peso al nacer (<1500 gr), de madres multíparas, a aquellos con sufrimiento fetal, con historia familiar de HI y a quienes se haya realizado métodos diagnósticos invasivos, como punción de vellosidades coriónicas.

2. Respuesta: d.

La historia natural de los HI implica 4 etapas clínicas: la primera, se caracteriza por lesiones precursoras como máculas anémicas o eritematosas o aisladas telangiectasias; la segunda, caracterizada por proliferación celular con rápido crecimiento tumoral durante los primeros meses de vida. Puede alcanzar hasta el doble de su tamaño inicial en el 80% de los casos y, en menos del 5%, alcanza dimensiones capaces de generar alteraciones estéticas y funcionales importantes. Suele durar hasta los 6-8 meses de vida en los HI superficiales y puede prolongarse hasta el primer año de edad en los profundos. En los denominados HI con mínimo crecimiento (HIMC), la fase proliferativa es muy corta y se localizan principalmente en el hemicuerpo inferior. Son lesiones más rojas, aplanadas y con telangiectasias. La tercera etapa de estabilización de duración variable carece de cambios clínicos significativos. La última etapa de involución ocurre durante los 2 a 6 años posteriores. El primer signo clínico de involución es el cambio de coloración de rojo intenso a púrpura-gris y se

acompaña de un aplanamiento en su superficie, fragmentación y disminución de su consistencia. Aquellos presentes en labios, glándula parótida y punta nasal tienen mayor probabilidad de persistir o involucionar en forma parcial.

Cerca del 70% de los HI sufren una regresión completa a los 7 años de edad, y hasta el 40% presentan cambios residuales como trastornos en la pigmentación, telangiectasias, lesiones fibroadiposas, piel redundante, cicatrices y atrofia.

Los HI comprometen la piel y a veces afectan mucosas y órganos internos (los más frecuentes son el hígado, el aparato gastrointestinal, los pulmones y el SNC). Los de localización cutánea suelen tener una consistencia firmeelástica y un leve aumento de temperatura en relación al resto de la piel. Generalmente son indoloros, no pulsátiles y la mayoría mide menos de 3 cm de diámetro, aunque existen también formas gigantes.

Los HI se pueden clasificar de acuerdo a la profundidad en: superficiales (60%), profundos (15%) y mixtos (25%).

Los hemangiomas superficiales (HI en frutilla) afectan la dermis papilar. Hasta en el 50% de los casos son precedidos por un área pálida o por una mácula rojiza similar a una mancha salmón o vino oporto. A veces, la lesión precursora es una úlcera en labios o periné. Luego se manifiestan como nódulos de superficie lisa o lobulada de coloración rojo brillantes. La mayoría de los casos afecta a la cabeza y cuello (40% en rostro y 20% en cuello). Otras áreas comprometidas en orden de frecuencia son tronco, miembros inferiores y miembros superiores, mucosas oral y genital.

Los hemangiomas profundos se localizan en dermis profunda y/o tejido celular subcutáneo. Se presentan como masas prominentes redondeadas azules, de consistencia blanda que pueden aumentar de tamaño u oscurecerse ante el llanto y/o esfuerzos. La mayoría son asintomáticos, aunque pueden presentar hiperhidrosis y episodios de tromboflebitis recurrentes sobre la lesión o en el área circundante a la misma.

Los hemangiomas mixtos surgen de la combinación de los dos previamente nombrados. Se manifiestan como una placa vascular superficial bien definida que se asocia posteriormente a una extensión en profundidad, con límites menos netos.

Según su distribución corporal se los divide en: ALocalizados (70%) la mayoría en región centrofacial.

B- Segmentarios, a nivel facial suelen seguir 4 patrones descriptos por Haggstrom y cols. (S1 o segmento fronto-temporal; S2 o segmento maxilar; S3 o segmento mandibular; S4 o segmento nasal-frontal). C-Indeterminados.

D- Multifocales, que a su vez suelen ser superficiales y múltiples.

3. Respuesta correcta: b.

La complicación más frecuente es la ulceración. Se observa en un 15%, sobre todo durante la fase proliferativa. Es más común en los HI segmentarios y en aquellos de localización periorificial (perioral, perianal). Los primeros signos

Mónica Noguera y colaboradores que deben alertar son la aparición de puntos negros sobre la superficie del HI, y obligan a un tratamiento precoz. Además es muy dolorosa y puede secundariamente complicarse con infecciones y/o sangrados, así como también dejar una cicatriz.

El crecimiento masivo puede producir alteraciones estéticas o funcionales graves. El mayor tamaño tumoral se asocia a un mayor riesgo de deformaciones residuales en los tejidos comprometidos.

Otras complicaciones son las distintas secuelas funcionales que pueden provocar en función a su localización. Los HI perioculares pueden causar ambliopía por oclusión del campo visual, estrabismo por compromiso de la musculatura orbitaria, astigmatismo por deformación de la córnea secundaria a compresión, atrofia ocular por compresión del nervio óptico. Los HI que comprometen el labio, en general HI superficiales o mixtos, se ulceran con mayor frecuencia y pueden interferir con la succión, con el desarrollo del maxilar y las estructuras dentales. Aquellos con compromiso laríngeo o subglótico (presentes hasta en un tercio de los HI segmentarios) pueden manifestarse con tos persistente, estridor, distress respiratorio y cianosis entre las primeras 6 a 12 semanas de vida. El HI nasal puede comprometer las estructuras nasales subyacentes en caso de necrosis o de crecimiento excesivo. El HI a nivel del oído externo puede ulcerarse e infectarse, generar cicatrices y deformidades; además, si obstruye al conducto auditivo externo, puede generar hipoacusia de conducción. Los HI mamarios pueden generar un desarrollo alterado de la glándula mamaria mientras que los HI anogenitales además de presentar ulceración e infecciones, pueden provocar dificultad miccional y defecatoria.

4. Respuesta: a.

Los HI cutáneos se asocian en forma infrecuente con otras anormalidades congénitas. Entre éstas, se incluyen los síndromes PHACES, PELVIS, SACRAL y LUMBAR. El síndrome PHACES corresponde al acrónimo de malformaciones encefálicas de la fosa posterior; hemangiomas múltiples (en especial HI segmentarios faciales); anomalías arteriales intra y extracraneales; defectos cardíacos y aórticos (como la coartación de la aorta); anomalías oculares como microftalmia, hipoplasia del nervio óptico y estrabismo; agenesia esternal y del rafe supraumbilical. Su patogenia es desconocida aunque se cree que se debería a un defecto en el desarrollo en una etapa temprana de la gestación. Afecta con mayor frecuencia a las niñas (7:1) y su presentación clínica es en general incompleta. El criterio diagnóstico es un hemangioma facial segmentario característico o hemangioma facial o de cuero cabelludo de más de 5 cm y una de las manifestaciones extracutáneas.

El acrónimo PELVIS incluye las siguientes anomalías: hemangiomas perineales, malformaciones de los genitales externos, lipomielomeingocele, anomalías del tracto urinario (vesical y renal), ano imperforado y alteraciones cutáneas. El acrónimo SACRAL tiene en cuenta al disrafismo espinal, anomalías anogenitales, anormalidades cutáneas,

anormalidades renales y urológicas, angiomas lumbosacros. El acrónimo LUMBAR fue recientemente introducido e incluye a HI del hemicuerpo inferior y anomalías regionales congénitas.

Otra entidad relacionada en la que coexisten múltiples hemangiomas es la hemangiomatosis. Existen dos subtipos: la hemangiomatosis neonatal benigna, donde hay HI cutáneos múltiples sin compromiso visceral sintomático, y la hemangiomatosis diseminada neonatal, en donde coexisten HI cutáneos en general multifocales o segmentarios cervicofaciales y hemagiomas viscerales. Este último se asocia a un peor pronóstico con una alta tasa de mortalidad (entre 30 al 80% según el tratamiento instaurado). Los órganos más frecuentemente afectados son el hígado, aparato gastrointestinal, pulmones y sistema nervioso central, y puede complicarse con hemorragias de hemangiomas en tracto respiratorio o gastrointestinal, coagulopatía por consumo, hidrocefalia obstructiva, insuficiencia cardiaca de alto flujo, hipotiroidismo (por aumento de la enzima yodotironina deodinasa que desactiva a la hormona tiroidea); siendo estas últimas dos más frecuentes cuando hay compromiso hepático. A diferencia del síndrome de PHACES, no suele asociarse con anomalías congénitas.

5. Respuesta correcta: e.

Los mecanismos fisiopatológicos de los HI no se conocen con exactitud. La clínica, la histopatología y los marcadores inmunohistoquímicos permiten caracterizar los distintos estadios de los HI. En la fase proliferativa, se observa un aumento de la celularidad endotelial con formación de una masa sincicial con una arquitectura vascular no muy definida, formada por células madres pluripotenciales (CD 133 +), células dendríticas, pericitos, células mesenquimales, mastocitos, células mieloides y un gran porcentaje de células endoteliales inmaduras (CD 31 +). Estas últimas expresan indoleamina 2,3 dioxigenasa (IDO), LYVE-1, CD 15, CCR6, antígeno FC RyII, merosina, transportador de glucosa (GLUT -1) y antígenos de Lewis Y. Los últimos tres son antígenos vasculares placentarios y están presentes en todas las fases de los HI. El concepto de células de hemangiomas inmaduras y con diferenciación incompleta, ayudaría a explicar su rápido crecimiento seguido de su autodestrucción por un mecanismo de apoptosis. En la etapa de proliferación celular, hay niveles altos de mediadores angiogénicos, como la proteína 1 quimiotáctica de los monocitos y moléculas de adhesión selectina- E e ICAM- 3; también de proteínas que remodelan la matriz extracelular como la enzima colagenasa IV, urocinasa, fibronectina, laminina y vitronectina. Además la epidermis adyacente elabora factores angiogénicos, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento fibroblástico (bFGF).

Durante la etapa de involución las células endoteliales expresan caspasas, responsables del mecanismo de apoptosis, y predomina un infiltrado rico en linfocitos CD 8 citotóxicos con expresión de granzima B y hay diferenciación de células mesenquimales en adipocitos.

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Ź Hemangiomas infantiles

Actualmente se discute el origen de la célula madre que participa en la formación de los HI. Se ha planteado que estas células madres tienen una similitud con el fenotipo de células del tubo neural. Esta célula madre pluripotencial explicaría el origen de todos los linajes de células detectadas durante la proliferación e involución de los HI. Algunos autores sugieren que los hemangiomas representan una expansión clonal de células endoteliales, tras sufrir una mutación somática en uno o varios genes que desempeñan un papel importante en el crecimiento tumoral (en particular del cromosoma 5q).

Si bien diferentes estudios demostraron aumento o disminución de diferentes marcadores en cada etapa, se plantean tres hipótesis en cuanto a la formación de los HI: 1. Factores de crecimiento e inhibición de la angiogénesis: la expresión de receptores de crecimiento endotelial VEGFR 1 está disminuido en las células endoteliales de hemangiomas. El aumento de VEGF y la disminución de VEGFR 1 llevan a la activación del VEGFR 2 estimulando la vía de señalización de la angiogénesis. La células madres, inducidas por hipoxia, expresan el factor inducido por hipoxia (HIF- 1a) que a su vez promueve la producción local de VEGF. 2. Hipoxia tisular: es el inductor más potente de la angiogénesis. En condiciones de hipoxia, la proteína GLUT-1 aumenta tanto en la placenta como en el tejido proliferativo, a través del estímulo de las proteínas de señalización HIF-1a. El aumento de GLUT-1 le proporciona energía al tumor para la neovascularizacion a través de la glicólisis.

La preponderancia femenina de la IH se atribuye a un efecto sinérgico entre los estrógenos y la hipoxia sobre la proliferación de células endoteliales, que se ha demostrado en estudios in vitro.

3. Embolización de células endoteliales placentarias: esta hipótesis aún no confirmada se relaciona con el hallazgo de marcadores que comparten células del hemangioma y la microvasculatura placentaria.

6. Respuesta correcta: c El diagnóstico de los HI superficiales y mixtos es principalmente clínico. La biopsia está indicada en casos de HI atípicos. Los HI pueden comprometer desde la dermis superficial a TCS y en algunos casos invadir tejido adyacente. Los hallazgos encontrados no varían en los HI superficiales y profundos. En la fase proliferativa, puede observarse una masa celular bien definida con predominio de células endoteliales y pericitos. En su interior, luces vasculares evidentes con reticulina o PAS que tiñe la membrana basal de los canales endoteliales. En las etapas más avanzadas la masa se encuentra dividida por septos fibrosos con vasos en su interior y se evidencian cuerpos apoptóticos. Finalmente, la fase involutiva se caracteriza por la disminución del tamaño de las células endoteliales y del número de mitosis y son reemplazados por adipocitos y tejido fibroso.

La inmunohistoquímica es útil para confirmar el diagnóstico. La proteína GLUT-1 es positiva en todas las fases.

Los estudios complementarios más utilizados son la ecografía, la tomografía computada y la resonancia magnética, principalmente para los hemangiomas mixtos o profundos, hemangiomas múltiples, y en algunas localizaciones especiales. La ecografía doppler es un método útil para diferenciar los HI de otros tumores vasculares.

En el estadío proliferativo, se observa en RMN T1 y T2, una masa lobulada en partes blandas iso o hipointensa en relación al músculo que realza con contraste.

En la ecografía doppler la masa de partes blandas contiene vasos de flujo rápido. Y en la TAC se ve una masa de intensidad uniforme con vasos dilatados. En la fase involutiva, en la RMN la grasa se puede ver como señal de alta intensidad que no realza tras la administración de contraste y sin vasos de alto flujo en su interior. En la ecografía aparece como una masa de partes blandas ecogénica y avascular y en la TAC la grasa no se identifica.

La ecografía está indicada en caso de HI viscerales, HI subcutáneos, para evaluar anormalidades de las arterias cervicales en el síndrome PHACES. Se debe realizar un ecocardiograma doppler ante la sospecha de este síndrome con el fin de descartar coartación de aorta.

La TAC/RMN se utiliza para evaluar el compromiso de órganos internos en grandes HI (tumores cervicofaciales), para el diagnóstico de hemangiomas viscerales, anomalías estructurales en el síndrome de PHACES, SACRAL y PELVIS. En pacientes con hemangiomas múltiples, se debe realizar un estudio completo para descartar hemangiomatosis visceral. Se debe realizar una ecografía abdominal- hepática y ecografía doppler y frente al hallazgo de hemangiomas hepáticos de gran tamaño o múltiples y hemagiomas con flujo elevado, se sugiere complementar el estudio con TAC o RMN. La ecografía prenatal es capaz de confirmar el diagnóstico de hemangiomas cutáneos y hepáticos en la semana 32. A estos pacientes se les debe solicitar TSH y T3. En los pacientes con hemangiomatosis visceral también se sugiere realizar ecografía cerebral transfontanelar.

Los hemangiomas faciales segmentarios requieren seguimiento por neurología, oftalmología y estudios complementarios como RMN de cerebro a fin de descartar el síndrome PHACES. Los HI de hemicara inferior requieren evaluación otorrinolaringológica por el riesgo de hemangiomatosis laríngea.

7. Respuesta correcta: a-V, b-F, c-F, d-F, e-V. Como mencionamos previamente las lesiones vasculares se diferencian en dos grandes grupos: los tumores vasculares que incluyen el HI, hemangioma congénito, angioma en penacho o tufted, granuloma piógeno, hemangioendotelioma kaposiforme, hemangioendotelioma de células fusiformes, y las malformaciones vasculares (malformaciones capilares, venosas, linfáticas y arteriovenosas).

Mónica Noguera y colaboradores

Tumores vasculares Malformaciones vasculares

Hemangiomas infantiles

Hemangiomas congénitos

Desde el nacimiento Persisten de por vida

Ausentes o lesiones precursoras al nacimiento.

Proliferación rápida postnatal al mes Involución espontánea lenta

Desarrollados por completo al nacimiento No proliferan en la vida posnatal HCRI*: proliferación intrauterina. Involución espontánea rápida en el 1er año de vida HNCI**: crecimiento proporcionado. No involuciona espontáneamente

Capilares (mancha en vino Oporto): sobreelevadas, rojorosadas.Cabeza Venosas: sobreelevadas o planas. Azul. Desaparece a la palpación . Cabeza y cuello Linfática: quistes superficiales o profundos. Cuello, axila.

Hemangioma superficial:lesión en frutilla Hemangioma profundo: masa bajo piel normal o azulada

Tumoración violácea con telangiectaseas borde pálido

EPIDEMIOLOGÍA

No predilección por sexo Hereditarios o esporádicos

Más Frecuente Sexo femenino Prematuros

HCRI: más frecuente sexo femenino HNCI: más frecuente sexo masculino

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Capilares: presentan capilares dilatados Venosas: canales ectásicos con paredes delgada similares a las venas MAV: fístulas entre art y venas GLUT-1, ag Lewis Y , merosina, FcyRII negativo

Masas con células endoteliales, formación de lóbulos, vascularización Sustitución por tejido fibroadiposo

Lóbulos capilares dentro del estroma fibrótico denso, con depósitos de hemosiderina, trombosis lobular focal y esclerosis

GLUT-1, antígeno Y Lewis, merosina y FcRII positivo

GLUT-1 negativo

CLÍNICA

*Hemangioma congénito rápidamente involutivo (HCRI). **Hemangioma congénito no involutivo (HNCI).

Dentro de otros diagnósticos diferenciales se encuentran el angioma en penacho y el hemangioendotelioma kaposiforme. El primero es un tumor vascular benigno, aparece en la primera infancia y, a diferencia del HI, puede ser doloroso y la histología presenta penacho de capilares agrupados. El hemangioendotelioma kaposiforme es un tumor poco frecuente, puede presentarse desde el nacimiento o en la primera infancia. Se presenta como una mácula pardo-rojiza que evoluciona a una placa púrpura similar al angioma en penacho. La histología se caracteriza por células fusiformes con mínima atipia. Estos dos tumores pueden asociarse al fenómeno de Kasabach-Merritt. Éste ocurre en las primeras semanas de vida y se trata de una variante de la coagulación intravascular diseminada, en la que plaquetas, el fibrinógeno y distintos factores de coagulación, son consumidos dentro de un hemangioma gigante y que aumenta de tamaño.

El granuloma piógeno, también conocido como hemangioma capilar lobular, es uno de los tumores vascu-

lares más comunes en la infancia. Tiene un rápido crecimiento, sangrado fácil y se localiza en general en la región malar y la frente. No involuciona espontáneamente pero suele curar con el curetaje y electrocoagulación.

8. Respuesta correcta: b.

Debido a que los HI presentan un rápido crecimiento y posterior involución, el manejo de los mismos muchas veces representa un desafío terapéutico, ya que se deberá tener en cuenta los riesgos y beneficios que éste conlleva. El tratamiento puede basarse en medidas conservadoras en la mayoría de los casos (“watch and see”, con controles evolutivos) o agresivas en general durante la fase proliferativa tumoral, para prevenir o revertir defectos funcionales o complicaciones que puedan comprometer la vida. Alrededor del 10% de todos los HI requieren tratamiento activo. Las situaciones en las cuales deberá considerarse la terapia son aquellos que conlleven riesgo de vida, como los que comprometen vías aé-

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Ź Hemangiomas infantiles

reas, los HI hepáticos de gran tamaño, los multifocales, los de SNC y del tracto gastrointestinal. También los que generen dolor (ulcerados), los que puedan generar defectos funcionales (HI de la órbita, nasal, auricular y perineal) o los que, por su localización, puedan generar problemas estéticos y en consecuencia gran impacto psicológico (los segmentarios faciales, o localizados en nariz, labios, párpados o mamas).

La evidencia acerca de la eficacia de las distintas posibilidades terapéuticas en HI es limitada, ya que la mayoría de los resultados provienen de estudios pequeños.

Los tratamientos más utilizados en la actualidad incluyen: corticoides (tópicos, intralesionales, o sistémicos), beta bloqueantes tópicos o sistémicos, inhibidores de la enzima convertidora (IECA) (captopril) el láser (Pulsed Dye, argón, Nd:YAG, erbium, etc), el imiquimod tópico, la extirpación quirúrgica y la criocirugía. Entre otras medidas terapéuticas propuestas para aquellos HI que no respondieron al tratamiento con corticoides, figuran la bleomicina intralesional, la embolización y la vincristina endovenosa usados en general en los hemangioendoteliomas kaposiformes con fenómeno de Kasabach-Merritt y, por otro lado, la asociación de bajas dosis de ciclofosfamida e interferón (IFN) Į2A, estas últimas en casos de HI orbitarios.

Los corticoides sistémicos han sido por años el tratamiento de elección de los HI. Estos son de utilidad durante la fase de crecimiento rápido de estos tumores, ya que favorecen la estabilización o regresión de la lesión. La respuesta terapéutica depende de la dosis utilizada (en general entre 2-3 mg/kg/día) y una mayor dosis se acompaña de mayor efectividad pero también de un consecuente aumento de los efectos adversos. Resultados de estudios previos muestran que la eficacia con el uso de altas dosis de prednisona por vía oral es variable (entre el 30 y 85%) y que más de un tercio de los tratados presentaron complicaciones asociadas a esta medicación. El uso de corticoides por vía oral fue más efectivo en reducir el tamaño tumoral en relación al uso de éstos por vía endovenosa con similar tasa de efectos adversos. Entre los efectos adversos se incluyen a la irritabilidad, ansiedad, aspecto cushingoide, alteraciones gastrointestinales, hirsutismo, osteoporosis, insuficiencia suprarrenal e hipertensión arterial, y otros más severos como retardo del crecimiento, disfunción del sistema inmune y miocardiopatía hipertrófica.

Los corticoides intralesionales se prefieren en aquellos HI de rápido crecimiento, localizados en rostro (labios principalmente). Se utiliza la triamcinolona intralesional o una mezcla en partes iguales de triamcinolona (40 mg/ml) y betametasona (6mg/ml) a una dosis de 3-5 mg/kg cada 4 a 6 semanas. Su uso en los HI periorbitarios está contraindicado por el riesgo de provocar oclusión embólica de la arteria retiniana, parálisis del nervio oculomotor y necrosis del párpado. Por otro lado, el uso de los corticoides tópicos de alta potencia podría mejorar parcialmente aquellos HI que tengan un componente superficial.

9. Respuesta correcta: c.

En 2008 Léauté-Labrèze descubrió en forma fortuita la eficacia del propranolol en el tratamiento de los HI. Un niño que recibió esta medicación debido a una cardiomiopatía hipertrófica secundaria al uso de corticoides sistémicos a altas dosis, presentó una importante disminución en el tamaño tumoral del HI dentro de las 48 hs de iniciada la administración del beta bloqueante. Desde entonces, múltiples comunicaciones fueron publicadas en la literatura confirmando su efecto beneficioso sobre los HI. Un estudio reciente retrospectivo que incluyó a 110 pacientes mostró una alta eficacia del propranolol para el tratamiento de HI. Observaron que el 81% de los pacientes tratados con propranolol, el 89% de los tratados con propranolol y esteroides sistémicos concomitantes y el 29% de los tratados con esteroides presentaron una reducción tumoral mayor al 75%. Además de que fue más efectivo en relación a los corticoides sistémicos, requirió con menor frecuencia de una intervención quirúrgica posterior, fue mejor tolerada, presentó menos efectos adversos y resultó ser más costo efectivo que el grupo tratado sólo con esteroides. En algunos casos se ha observado recrecimiento tumoral tras la suspensión del propranolol, por lo que se plantea prolongar el tratamiento hasta el año de edad.

El propranolol es un beta-bloqueante no selectivo, que antagoniza a los receptores adrenérgicos B1 y B2.

Estos últimos se expresan en las células endoteliales capilares, presentes también en los HI, y producen vasodilatación por medio de la liberación de óxido nítrico.

El efecto del propranolol sobre los HI, se basaría entonces en la vasoconstricción (que se traduce en la clínica como un cambio de coloración de rojo intenso a púrpura y menor consistencia de la lesión en las primeras 24 hs), y en una menor expresión de la actividad del VEGF, bFGF y metaloproteinasas de la matriz (todas proangiogénicas), mediante la regulación de la proteín-quinasa activada de mitogénesis (RAF), y la provocación de la apoptosis de las células endoteliales. Por sendos efectos antiproliferativo y proapoptótico sería de utilidad tanto en la etapa de crecimiento tumoral como en el período involutivo. Si bien está discutido su uso como droga de primera elección, en la práctica es una de las drogas más utilizadas, quedando en desuso el resto de los tratamientos de primera línea. La dosis utilizada es de 2 a 4 mg/kg/día. Los efectos adversos observados en niños con patologías cardíacas son la bradicardia, hipotensión, hipoglucemia, broncoespasmo, insuficiencia cardíaca, náuseas, vómitos, trastornos en el sueño e hiperkalemia. La hipoglucemia es uno de los más frecuentemente comunicados entre los tratados por HI, es por esto recomendable evitar su administración en días en los que los niños presentan una baja ingesta oral.

El timolol es otro beta bloqueante no selectivo tópico que es ampliamente utilizado en oftalmología desde hace más de 30 años. Estudios recientes mostraron que el timolol en gel al 0.1% y al 0.5% resultaron efectivos para el tratamiento de HI superficiales, pequeños y localizados en cara. En forma similar al propranolol, los primeros signos de respuesta son el cambio de coloración (de rojo brillante

Mónica Noguera y colaboradores a gris o color piel normal, con o sin telangiectasias) y el cambio de consistencia (de mayor a menor tensión). En el estudio llevado a cabo por Moehrle y cols, el uso de timolol tópico 0,5% oclusivo 1 vez por día logró en más del 80% una resolución casi completa del HI dentro de las 8 a 30 semanas de tratamiento. En otra serie de casos en la que utilizaron timolol 0.1% 5 veces por día durante 6 meses, el cambio promedio de tamaño tumoral fue del 85%. Para su mayor eficacia, se recomienda que el inicio del tratamiento sea precoz, ya que se observaron mejores resultados en aquellos tratados en la fase proliferativa en relación a la fase involutiva, y continuar el tratamiento durante 4 a 6 meses o hasta la resolución completa del cuadro. Hasta el momento no se han descripto efectos adversos sistémicos asociados al uso de timolol tópico en HI. Sin embargo los datos acerca de su perfil de seguridad son insuficientes, por lo que se recomienda el monitoreo de los niños tratados.

10. Respuesta correcta: a. V, b. V, c. F, d. F, e. V. Estudios recientes señalan el uso de inhibidores de la enzima convertidora para el tratamiento de los HI. Tan S. y cols. realizaron un estudio observacional ,en el cual 8 niños tratados con captopril vía oral por 14 meses presentaron una aceleración en la involución de los HI con mínimos efectos adversos. Esta observación apoyaría el modelo propuesto por Itinteang en el cual el sistema renina angiotensina aldosterona actuaría como mediador y regulador en la proliferación de los HI. La radioterapia, actualmente sin vigencia, ha sido utilizada décadas atrás en el tratamiento de hemangiomas complicados sin respuesta a los esteroides. Los HI son radiosensibles, especialmente en etapas tempranas de la vida, pero esto se acompañaba de efectos adversos como retardo en el crecimiento y cáncer de piel entre otros.

Otras opciones terapéuticas son el interferón-alfa y la vincristina, menos utilizados por sus efectos adversos más severos y su alta toxicidad. El interferón Į 2a y el Į 2b han sido utilizados en casos de fracaso al tratamiento con esteroides o ante complicaciones de HI con riesgo de vida.

La dosis recomendada es de 1 a 3 millones unidades/m2.

Los efectos secundarios más graves descriptos con éstas han sido los neurotóxicos como convulsiones, paraplejia espástica, agitación e irritabilidad. Además puede causar neutropenia, elevación de transaminasas, neutropenia y sindrome seudogripal.

El imiquimod, un inmunomodulador tópico cuyo uso es habitual en el tratamiento de verrugas genitales y cáncer de piel, ha sido utilizado recientemente para los HI no complicados, en especial los superficiales, con el objetivo de inhibir el crecimiento vascular y acelerar la regresión de los mismos. Esta acción se basa en que produce un aumento de la producción de IFN Į, TNF Į, IFN Ȗ y del factor tisular antiangiogénico inhibidor de las metaloproteinasas de la matriz. Pequeñas series de casos mostraron un cambio promedio en el tamaño tumoral del 60% con el uso de imiquimod trisemanal durante 4 meses. Como efectos ad-

versos se describen la presencia de inflamación, eritema, costras.

La resolución quirúrgica puede ser una buena opción terapéutica, especialmente en ciertos tipos de hemangiomas localizados y de fácil acceso quirúrgico como los de nariz, tipo Cyrano, o aquellos muy pediculados, o con piel redundante posterior a la involución natural del HI. También en aquellos ulcerados con excesivo sangrado y a los que por su localización interfieran con el desarrollo normal del niño (como los HI orbitarios, de oreja, laringe). El momento óptimo para la cirugía es un tema que está en discusión. Para varios autores, éste sería previo al inicio de la escolaridad debido al impacto psicológico asociado a los mismos. Otras opciones para los HI ulcerados son las compresas usadas para debridamiento de úlceras en combinación con antibióticos tópicos, geles a base de becaplermina (factor de crecimiento recombinante derivado de las plaquetas), el laser pulse dye y el propranolol.

El uso del láser para el tratamiento de HI es controvertido, ya que sólo beneficiaría a los HI superficiales en la etapa involutiva y aquellos ulcerados, sin modificar a los que tengan un componente más profundo. También se utiliza para las telangiectasias residuales de pequeño calibre posteriores a la involución.

El láser decolorante pulsado ha sido utilizado en pulsos cortos con longitudes de onda entre 585 a 595 nm, fluencias entre 5 a 7.5 J/cm2, durante la etapa proliferativa con intervalos de 2 a 3 semanas y de 4 a 6 semanas durante la etapa de estabilización o involución en HI finos, superficiales, ulcerados y para el eritema y las telangiectasias residuales. Por su escasa penetración (hasta 1.2 mm) no es recomendable para tratar HI mixtos o profundos. No existe evidencia que muestre que el uso de este laser en HI no complicados sea más efectivo que la conducta expectante. Además puede provocar efectos no deseados como cicatrización atrófica y ulceración de las lesiones tratadas.

Como el laser Nd:YAG produce una injuria térmica en la profundidad, es de utilidad en el tratamiento de los HI con componente profundo, aunque al mismo tiempo puede provocar cicatrices, ampollas, costras, discromías y alteraciones en la textura de la piel.

Una variante del laser Nd: Yag de 1064 nm, es el laser KTP de 532 nm, con alta absorción por parte de la hemoglobina, pero limitada penetración por su longitud de onda. Cuando es usado con una fibra óptica intralesional, una gran cantidad de energía es entregada directamente al componente profundo del hemangioma. Esto permite una mejor penetración que el laser decolorante y conlleva un menor riesgo asociado de dejar cicatrices que el Nd: YAG. El mecanismo por el cual esta técnica actúa no es del todo claro, aunque se cree que produciría trombosis intrahemangioma.

El uso del láser puede requerir el uso de sedación o anestesia general, y como efectos adversos puede ocurrir lesiones purpúricas que duran 10 a 14 días, costras, ardor, dolor, eritema, alteraciones en la pigmentación y cicatrices.

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Ź Hemangiomas infantiles

Puntos claves: HEMANGIOMAS INFANTILES r

Los HI son los tumores benignos más frecuentes en la edad pediátrica

r Se caracterizan por lesiones precursoras maculosas o telangiectasias, seguidas de un rápido crecimiento tumoral y posterior estabilización e involución entre los 2 a 6 años. r

La ulceración es la complicación más frecuente

r

Pueden asociarse a anormalidades congénitas constituyendo los síndromes PHACES, PELVIS, SACRAL y LUMBAR.

r

VEGF, la hipoxia tisular y la embolia de células endoteliales placentarias se relacionan con la formación de los HI

r

El diagnóstico de los HI es clínico. Los estudios de imágenes son útiles en los mixtos, profundos, múltiples o de localizaciones especiales.

r

Debe diferenciarse de las malformaciones vasculares y de otros tumores vasculares

r

El tratamiento suele ser conservador, con controles evolutivos.

r

Los corticoides sistémicos, intralesionales y tópicos favorecen su estabilización o regresión.

r

El propranolol, beta-bloqueante no selectivo, es muy efectivo en el tratamiento de los HI por su efecto antiproliferativo y proapoptótico

r

Otras opciones terapéuticas son: IECA; imiquimod, láser y cirugía, entre otros.

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