Archivos Argentinos de Dermatología 63 (4) 2013

ARCHIVOS Argentinos de Dermatología Julio / Agosto 2013 - Volumen 63 - Nº 4

Ź 6tQGURPH GH KLSHU ,J(

Ź /HVLRQHV SLJPHQWDGDV GH OD YXOYD

Ź 3DQLFXOLWLV QHXWURItOLFD HQ SDFLHQWH FRQ OHXFHPLD ELIHQRWtSLFD

Ź 0XFLQRVLV IROLFXODU

Ź $QJLRVDUFRPD FXWiQHR GH FDEH]D \ FXHOOR Ź 9LDMDQGR SRU HO PXQGR GH OD *HQpWLFD Acroqueratoelastoidosis de Costa Esclerosis Tuberosa

Ź +DJD VX GLDJQyVWLFR Lesiones eritematosas en cara, cuello y escote Ź )RUXP GH UHVLGHQWHV Linfomas NK

Angiofibromas, calcificaciones sub-ependimarias y hamartomas retinianos en Esclerosis tuberosa.

www.archivosdermato.org.ar ISSN 0066-6750 ISSN (en línea) 2314-3355

FUNDERMA Fundación para la educación, la investigación y el desarrollo de la dermatología

Sumario ► Trabajos originales

|125

Síndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutáneas.

Revisión casuística y bibliográfica

Amada Noriega

|137

Lesiones pigmentadas de la vulva. Presentación de cuatro casos. Revisión

María Fátima Nellar, María Cecilia Curmona, Iliana Stella Garay, María Kurpis y Alejandro Ruiz Lascano

|143

Paniculitis neutrofílica en paciente con leucemia bifenotípica

Lucía Criach, Otilia Peláez, Guillermina Alaniz, Luciana Pedrozo y Raúl Villa

|147

Mucinosis folicular: reporte de un caso

Julio / Agosto 2013 | Volumen 63 | Número 4

María Cecilia Curmona, Magdalena Hernández, Iliana Stella Garay, María Kurpis y Alejandro Ruiz Lascano

|150 Angiosarcoma cutáneo de cabeza y cuello Alejandro Sanz, Lucía E. Carmona Cuello, Lucía Capelli, María Renata Oborski, Ana Lucía Montardit, María Laura Castellanos Posse, Graciela Carabajal y Miguel Angel Mazzini

► Viajando por el mundo de la genética

|153

Original articles

|125

Hyper IgE syndrome: cutaneous features. Cases and literature review

Amada Noriega

|137

Pigmented lesions of the vulva. A four-case report and review

María Fátima Nellar, María Cecilia Curmona, Iliana Stella Garay, María Kurpis and Alejandro Ruiz Lascano

|143

Neutrophilic panniculitis in a patient with biphenotypic leukemia Lucía Criach, Otilia Peláez, Guillermina Alaniz, Luciana Pedrozo and Raúl Villa

|147

Follicular mucinosis: a case report María Cecilia Curmona,Magdalena Hernández, Iliana Stella Garay, María Kurpis and Alejandro Ruiz Lascano

► Mire…Piense y Haga su diagnóstico

|162

Lesiones eritematoescamosas en cara, cuello y escote

Evangelina Matamoros, María de los Ángeles Michelena, María Virginia Campoy, Mariana Virginia Teberobsky y Ana María Chiavassa

Acroqueratoelastoidosis de Costa

►

Catalina Turchetto, Patricia Della Giovanna, Hugo N. Cabrera, Inés Poledore, Sandra García y Helena Ferrari

V. Lombardi, M. Noguera y M.M. Rossi

|153

Forum de residentes

|165

Linfomas NK

Esclerosis Tuberosa

Summary ►

Presentación de un caso M. Renata Oborski, Romina A. Garuti, Lucía E. Carmona Cuello, Lucía Capelli, Alejandro Sanz; Nadia G. Cañadas, Graciela Carabajal y Miguel A. Mazzini

July / August 2013 | Volume 63 | Number 4

|150

Cutaneous angiosarcoma of the scalp

Alejandro Sanz, Lucía E. Carmona Cuello, Lucía Capelli, María Renata Oborski, Ana Lucía Montardit, María Laura Castellanos Posse, Graciela Carabajal and Miguel Angel Mazzini

► Travelling through the genetic world

► What´s your diagnosis?

|162

Erythematous scaly lesions on face, neck and chest

Evangelina Matamoros, María de los Ángeles Michelena, María Virginia Campoy, Mariana Virginia Teberobsky and Ana María Chiavassa

|153

►

Residents’ Forum

|165

NK lymphomas

Catalina Turchetto, Patricia Della Giovanna, Hugo N. Cabrera, Inés Poledore, Sandra García and Helena Ferrari

V. Lombardi, M. Noguera y M.M. Rossi

Acrokeratoelastoidosis of Costa

|153 Tuberous sclerosis. A case report M. Renata Oborski, Romina A. Garuti, Lucía E. Carmona Cuello, Lucía Capelli, Alejandro Sanz; Nadia G. Cañadas, Graciela Carabajal and Miguel A. Mazzini

Editor Andrés Politi Editor asociado Patricia Della Giovanna Editores asistentes José Sebastián Fagre Paola Stefano Ana Tettamanti Secretario de redacción Gilberto González Rescigno Asociación Civil (Resol. 313/82) Presidente Dr. Adrián M. Pierini Secretario Dr. Norberto Grinspan Bozza Vocales titulares Gilberto González Rescigno Comisión revisora de cuentas Dr. Augusto M. Casalá Dr. Sergio G. Stringa Socios activos Prof. Dr. Hugo N. Cabrera Dr. Ignacio Calb Dr. León Jaimovich Dr. Andrés Politi

Consejo editor Alejandra Abeldaño (Buenos Aires) Javier Anaya (Buenos Aires) Marcelo Biagini (Salta) María del Carmen Boente (S.M. de Tucumán) José E. Brusco (Mar del Plata) Alejandro Campos Carlés (Paraná) Alicia B. Cannavó (Buenos Aires) Graciela Casim (Rosario) Carlos Consigli (h) (Córdoba) Roxana del Aguila (Buenos Aires) Ramón Fernández Bussy (Rosario) Sandra García (Buenos Aires) Manuel F. Giménez (Resistencia) María Luisa Gómez (Buenos Aires) Silvina C. González (Buenos Aires) Lucía Iturre de Aguirre (S.M. de Tucumán) Jorge A. Laffargue (Buenos Aires) Alba Lopes dos Reis (Buenos Aires) Luis H. Pedemonte (La Plata) María José Pelli (Buenos Aires) Graciela Pizzariello (Buenos Aires) Nélida Pizzi de Parra (Mendoza) Nélida A. Raimondo (Buenos Aires) María Ranalletta (La Plata) Liliana Rodríguez Lupo (Neuquén) María Susana Romano (S.M. de Tucumán) Alejandro Ruiz Lascano (Córdoba) Esteban Saraceno (Buenos Aires) Hugo Sarmiento Villa (Salta) Roberto G. Schroh (Buenos Aires) Luis D. Sevinsky (Buenos Aires) Jabier Ubogui (Buenos Aires) Jorge C. Ulnik (Buenos Aires María Teresa Vendramini (Salta)

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Los trabajos serĂĄn aceptados para su publicaciĂłn con la condiciĂłn de que su contenido, en todo o en parte, no haya sido publicado previamente ni lo sea con posterioridad en otra revista, excepto si lo fue como resumen o con la expresa aprobaciĂłn del Editor.

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En la segunda pĂĄgina se incluirĂĄ un resumen, en castellano e inglĂŠs, que no deberĂĄ exceder las 200 palabras. En ĂŠl se indicarĂĄn los propĂłsitos del estudio o investigaciĂłn; los procedimientos bĂĄsicos (la selecciĂłn de los sujetos de estudio o los animales de laboratorio, los mĂŠtodos de observaciĂłn y analĂ­ticos); los resultados mĂĄs importantes (proporciĂłnense datos especĂ­ficos y, de ser posible, su significaciĂłn estadĂ­stica); y las conclusiones principales. HĂĄgase hincapiĂŠ en

Reglamento de publicaciones los aspectos nuevos e importantes del estudio o las observaciones. AgrĂŠguese a continuaciĂłn las QBMBCSBT DMBWFT RVF BZVEFO B DMBTJĂ DBS FM BSUĂŽDVMP Los artĂ­culos originales deberĂĄn, en lo posible, seguir el siguiente ordenamiento: introducciĂłn y objetivos, material y mĂŠtodos, resultados, discusiĂłn, agradecimientos bibliografĂ­a, cuadros y grĂĄficos, y texto de las ilustraciones.

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"CSFWJBUVSBT Z TĂŽNCPMPT utilizar sĂłlo las de empleo comĂşn. Las unidades de medida se expresarĂĄn siguiendo el Sistema MĂŠtrico Decimal. Si se emplean abreviaturas no comunes, al usarlas por primera vez se las explicarĂĄ. No deben utilizarse abreviaturas en el resumen.

3FGFSFODJBT CJCMJPHSĂƒĂ DBT se limitarĂĄn a las especialmente relacionadas con el tema del trabajo.

Se numerarĂĄn consecutivamente siguiendo el orden en que se mencionan por primera vez en el texto. Las referencias se detallarĂĄn en hoja aparte, indicando los nombres de todos los autores, el tĂ­tulo del trabajo completo en su idioma original, la abreviatura adoptada por la revista citada segĂşn el Index Medicus, y la primera y Ăşltima pĂĄgina del trabajo mencionado.

La abreviatura adoptada por Archivos Argentinos de DermatologĂ­a es Arch. Argent. Dermatol. &KFNQMPT a. artĂ­culos de revistas: Jones, H.E.; Reinhardt, J.H.; Rinaldi, M.G.: Acquired immunity to dermatophytes. Arch. Dermatol.1975; 109: 840-848. b. libros: Moschella, S.L.; Pillsbury, D.M.; Hurley, H.J. jr: Dermatology. Philadelphia. W.B. Saunders, 1975, pĂĄg. 229. c. capĂ­tulos de libros: Hjorth, N.; Fregert, S.: Contact Dermatitis, en Rook, A.; Wilkinson, D.S.; Ebling, F.J.: Textbook of Dermatology, 2nd Edit. Oxford. Blackwells Sc. Publ., 1972, pĂĄg. 305.

Debe evitarse el empleo de notas al pie de las pĂĄginas.

Las notas clĂ­nicas tendrĂĄn hasta cinco citas bibliogrĂĄficas seleccionadas.

BIBLIOTECA DE ARCHIVOS ARGENTINOS DE DERMATOLOGÍA “Prof. Dr. Dagoberto O. Pierini”

Facilitar y difundir el conocimiento de la literatura dermatológica

Trabajos originales

125

Síndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutáneas Revisión casuística y bibliográfica Amada Noriega

RESUMEN El síndrome de Hiper IgE (SHIE) es una inmunodeficiencia primaria infrecuente de etiología desconocida, con afectación multisistémica, caracterizada por infecciones cutáneas recidivantes, neumonías con formación de neumatoceles y niveles elevados de inmunoglobulina E (IgE). Este trabajo presenta en forma retrospectiva las características clínicas y de laboratorio, la evolución, complicaciones, y tratamiento de diez pacientes con Síndrome de Hiper IgE evaluados en el Hospital Nacional de Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan” desde Agosto de 1988 a Agosto de 2005, comparándolos con los datos de la literatura.

Palabras clave: síndrome de Hiper Ig E; inmunodeciencia primaria; infecciones cutáneas; neumonía; inmunoglobulina E; Job

ABSTRACT Hyper IgE syndrome: cutaneous features. Cases and literature review Hyper IgE syndrome (SHIE) is a rare primary immunodeficiency of unknown etiology and multisystemic involvement, characterized by recurrent skin infections, pneumonia with formation of pneumatoceles and elevated immunoglobulin E (IgE). We present a retrospective study describing clinical and laboratory features, evolution, complications, and treatment of ten patients with hyper IgE syndrome evaluated at the Hospital Nacional de Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan” from August 1988 to August 2005, comparing with data obtained from the literature review.

Key words: hyper IgE syndrome; primary immunodeficiency; cutaneous infections; pneumonia; immunoglobulin E; Job

Ź INTRODUCCIÓN El síndrome de Hiper Ig E (SHIE) es una inmunodeficiencia primaria infrecuente, de etiología desconocida, con afectación multisistémica, caracterizada por una triada clínica1: 1. Niveles elevados de inmunoglobulina E (IgE) 2. Infecciones cutáneas recidivantes 3. Neumonías con formación de neumatoceles.

El SHIE o sus sinonimias (Síndrome de Job y/o Síndrome de Buckley) fue descrito por primera vez en 1966, por Davis, Schaller y Wedgwood2 en dos niñas que presentaban infecciones pulmonares frecuentes, eccemas severos y abscesos fríos. Lo denominaron “Síndrome de Job” haciendo alusión al personaje bíblico del Antiguo Testamen-

to que sufría de lesiones cutáneas recurrentes (Job 2:7).

En 1972, Buckley, Wray y Belmaker3 relataron dos casos masculinos, con similares características clínicas, pero con niveles muy elevados de IgE, eosinofília, facies tosca y retardo de crecimiento. En 1983, Donabedian y Gallin4 definen la tríada clínica característica y lo denominan Síndrome de Hiperinmunoglobulinemia E, como se lo conoce en la actualidad.

La incidencia de SHIE es muy baja y no existen diferencias respecto a la raza o al sexo1, 4. Aunque la mayoría de los casos observados son esporádicos, se ha podido comprobar la existencia de dos patrones de herencia: autosómica dominante1 (AD-SHIE) y autosómica recesiva5 (AR-SHIE), esta última prevalente en familias consanguíneas.

Servicio de Dermatología Hospital Nacional de Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan” Recibido: 7-5-2013.

Aceptado para publicación: 5-6-2013.

Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (4): 125-136

126

Trabajos originales

Ź Síndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutáneas

La forma dominante presenta mutaciones hipomórficas en el transductor de señal y en el activador de transcripción 3 (STAT 3). La forma recesiva presenta una mutación nula en la tirosina quinasa 2 (TYK2) o bien una mutación homocigota en el gen de la citogénesis DOCK 8 6.

El gen responsable de la forma autosómica dominante ha sido identificado en el cromosoma 17q21 (OMIM 147060)7.

Las manifestaciones clínicas son similares en ambas formas de transmisión genética. Sin embargo, algunas ca-

racterísticas particulares difieren según el patrón de herencia. Grimbacher y cols.7, en 1999 diseñaron un score con parámetros clínicos y de laboratorio que permite evaluar a los individuos afectados (Tabla 1).

Forma dominante: Se caracteriza por erupción neonatal, eccema crónico, abscesos cutáneos, candidiasis mucocutánea; neumonías recurrentes con formación de neumatoceles; fenotipo con facies peculiar; alteraciones esqueléticas, como hiperextensibilidad de articulaciones, fracturas patológicas repetidas con o sin osteoporosis, y escoliosis; retención de dientes primarios y alteraciones

Tabla 1: Score de Grimbacher y col.3 Puntaje ĺ Niveles altos de IgE (UI/ml)

0

1

<200

200 a 500

Abscesos cutáneos

Ninguno

Episodios de neumonías

Ninguno

Anomalías del parénquima pulmonar

Ausentes

Retención dientes primarios

Ninguno

Escoliosis (máxima curvatura)

< 10º

Fracturas ante menor trauma Valor más alto de eosinófilos (mayor a 2 DS)

1

1

2

3

4

8

10

501 a 1,000

1,001 a 2,00

>2,000

1-2

3-4

>4

1

2

>20º

1-2

>2

700-800

>800

Ausente

Rash neonatal

Ausente

Eccema (peor estadío)

Ausente

Leve

Moderado

Severo

1a2

3

4-6

>6

Candidiasis

Ninguna

Oral

Uñas

Sistémica

Otras infecciones severas

Ninguna

Severas

Infecciones fatales

Ausente

Presentes

Hiperextensibilidad articular

Ausente

Presente

Linfomas

Ausente

Presentes

Aumento del diámetro nasal

< 1 DS

< 20 puntos: Diagnóstico poco probable 20-40 puntos: Diagnóstico Dudoso > 40 puntos: Diagnóstico Probable

Neumatoceles

15-20º

Anomalías de la línea media

Ausente

>3

10-14º

Ausente

>5 años

3 Bronquiec tasias

>3

< 700

Edad de corrección

7

3

Ninguna

Paladar ojival

6

2

Facies característica

Infecciones VAS (por año)

5

Leve

Presente Presente Presente

1-2 DS

>2 DS Presentes 2-5 a

1-2 a

≤1 a

Amada Noriega oftalmológicas, entre otras. También se han registrado algunos casos de neoplasias linfoproliferativas y adenocarcinomas pulmonares1, 4, 8.

Forma recesiva: Presenta eosinofília extrema, infecciones virales (moluscos contagiosos diseminados, aftas recurrentes por Herpes simplex y Herpes zoster recurrente), complicaciones neurológicas, como parálisis facial, accidente vascular cerebral y hemiplejía, vasculitis eosinofílica e infecciones del sistema nervioso central. Por lo general no se observan alteraciones esqueléticas ni dentarias5 (Tabla 2).

Si bien la etiología es aún desconocida, algunas alteraciones genético-cromosómicas han sido descritas en pacientes seleccionados8, 9.

Por otro lado, distintos defectos funcionales de la inmunoregulación han sido descritos entre estos pacientes.

Claassen y cols.10, demostraron una respuesta paradójicamente refractaria a la estimulación con IL-4 en las células B de los pacientes con SHIE in vitro. Este hallazgo sugiere una excesiva producción de IL-4 endógena; siendo esto de difícil corroboración in vivo ya que esta interleuquina tiene una vida media muy corta.

También se han podido señalar anormalidades en la producción de otras citoquinas como interferón gamma (IFNȖ) y factor de necrosis tumoral alfa (TNFĮ) con nive-

les plasmáticos muy inferiores al resto de la población11-14.

Chehimi y cols.15 describieron niveles más elevados de IL-12 y disminuidos de ENA-78, MCP-3 y eotaxina en 9 pacientes.

Gudmundsson y cols.16 estudian la función de IL-4 e IL13 y encuentran un aumento de células CD4+ que expresan la IL-13, atribuyéndole, al menos en parte, los niveles elevados de IgE. Sin embargo, estas características no explicarían la susceptibilidad de los pacientes con SHIE a padecer infecciones cutáneas y pulmonares recidivantes y severas, ya que similares hallazgos fueron demostrados en pacientes con dermatitis atópica9, 17

Ź MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó una revisión retrospectiva de los registros clínicos de los pacientes con SHIE que fueron atendidos en el Hospital de Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan” desde Agosto de 1988 hasta Agosto de 2005.

Las variables analizadas fueron: edad, sexo, presencia de los criterios diagnósticos, antecedentes familiares, patrón de herencia, fenotipo, eosinofília, características dermatológicas, manifestaciones asociadas, complicaciones y tratamiento.

Tabla 2: Características clínicas del SHIE según forma de herencia

CARACTERISTICAS

AUTOSOMICA DOMINANTE AD-SHIE

AUTOSOMICA RECESIVA AR-SHIE

Niveles de IgE

Elevados

Elevados

Eccema

Presente

Presente

Rash neonatal

Presente

Presente/Ausente

Celulitis, Forúnculos, Abscesos

Presente

Presente

Neumonías

Presente

Presente

Bullas y Neumatoceles

Bronquiectasias, Fístulas B-P

Alteraciones esqueléticas

Presente

Ausente

Retención de dientes primarios

Presente

Ausente

Escoliosis

Presente

Ausente

Fracturas patológicas

Presente

Ausente

Alteraciones del parénquima pulmonar

Eosinofília

Presente

Extrema

Presente (completo después de los 16 años)

Ausente

Alteraciones de la línea media

Presente

Poco comunes

Infecciones recidivantes del tracto respiratorio superior

Presentes

Poco comunes

Características faciales

Candidiasis

Presente

Presente

Infecciones virales recidivantes

Ausentes

Presentes y severas

Complicaciones del SNC

Ausentes

Presentes

Poco frecuentes

Ausentes

Neoplasias

127

128

Trabajos originales

Ź Síndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutáneas

Ź RESULTADOS Se diagnosticaron 10 pacientes con SHIE de una población total de 100,000 pacientes de consulta dermatológica en el período mencionado.

La edad al diagnóstico fue en promedio 3 años y 3 meses, con un rango de 15 días a 8 años. La distribución fue igual en ambos sexos (cinco varones y cinco mujeres).

El tiempo de seguimiento y evaluación de los pacientes fue de un promedio de 6 años, con un rango de 1 año a 16 años. Antecedentes familiares: 3/10 tenían antecedentes familiares relevantes como infecciones pulmonares recurrentes, doble hilera de dientes, fracturas patológicas y abortos espontáneos. El patrón de herencia: basándonos en los hallazgos clínicos y familiares que caracterizan a cada forma de herencia, 5 de nuestros pacientes pertenecerían a la forma dominante (AD-SHIE) y los otros 5 a la forma recesiva (AR-SHIE).

antes del mes de vida. En un solo paciente se realizó, en otra institución, una biopsia cutánea que fue informada como foliculitis eosinofílica. Todos los pacientes desarrollaron eccema crónico generalizado a predominio de cara, región retroauricular y superficie extensora de miembros, con prurito variable (Figs. 1- 3). Las manifestaciones infecciosas bacterianas (10/10) fueron secundarias a la sobreinfección del eccema en el total de los pacientes (Figs.

4 y 5): t Impétigo: 10/10 t Abscesos fríos: 10/10 t Foliculitis: 9/10 t Forúnculos: 3/10 t Celulitis: 3/10 t Blefarochalazion: 2/10

Criterios diagnósticos: La totalidad de los pacientes cumplían con los tres criterios descritos por Donabedian y Gallin4. La Elevación de la IgE estuvo presente en los 10 pacientes, 6 de ellos tenían valores que superaban ampliamente las 2,000 UI/l y los 4 restantes, valores menores, pero más elevados que el normal para su edad. Abscesos cutáneos recurrentes: 10/10 de los pacientes. Neumonías con alteración del parénquima pulmonar: 10/10 pacientes.

Manifestaciones dermatológicas (10/10) (Tabla 3): El rash neonatal se encontró en 6/10 de los pacientes con erupción papulopustular o vesicular en cabeza y tronco

Fig. 1: Eccema crónico en cara y cicatrices varioliformes.

Tabla 3: Manifestaciones dermatológicas en nuestros pacientes PACIENTE

1

Rash neonatal

2

3

+

+

4

5

6

7

8

9

10

TOTAL

+

+

+

+

6

Eccema crónico

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

10

Abscesos fríos

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

10

Impétigo

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

10

Foliculitis

+

+

+

+

+

+

+

+

+

9

Forúnculos

+

Celulitis

+

Blefarochalazión Candidiasis oral

+

Moniliasis del área del pañal

+

+

+

+

+

+

+

3

+

+

3 2

+

+

+

+

Onicomicosis

+

Aftas herpéticas Varicela Verrugas vulgares

+

+

+

+

+

7 5 1

+

+

2

+

+

2 1

Amada Noriega

Fig. 4: Piodermitis de cuero cabelludo.

Fig. 2: Eccema generalizado.

Fig. 5: Intertrigo auricular.

Las manifestaciones infecciosas virales se encontrararon en 3/10 de los casos (Fig. 7): t Varicela Zoster: 2/10 t Aftas herpéticas: 2/10 t Verrugas vulgares: 1/10 t Moluscos contagiosos: 1/10

Fig. 3: Eccema en superficies extensoras de miembros inferiores.

Las manifestaciones infecciosas micóticas estuvieron presentes en 7/10 de los pacientes (Fig. 6): t Candidiasis oral: 7/10 t Dermatitis moniliásica del área del pañal: 5/10 t Onicomicosis: 1/10

Manifestaciones Respiratorias (10/10) (Figs. 8-10): t Neumonías: 10/10 t Bullas y Neumatoceles: 5/10 t Abscesos pulmonares: 4/10 t Otitis media supurada: 3/10 t Bronquiectasias: 3/10 t Candidiasis laríngea: 1/10 t Sinusitis: 1/10 Manifestaciones esqueléticas (7/10) (Figs. 11-13): t Hiperlaxitud ligamentaria: 3/10 t Fracturas patológicas: 3/10 t Osteopenia: 4/10

129

130

Trabajos originales

Ź Síndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutáneas

Fig. 6: Candidiasis Oral.

Fig. 9: Rx. Neumonía de lóbulo superior derecho.

Fig. 10: Rx. Bronquiectasias.

Fig. 7: Estomatitis herpética y Moluscos contagiosos.

Fig. 8: TAC. Bulla pulmonar.

Fig. 11: Fractura patológica de muñeca.

Amada Noriega

Fig. 12: Doble hilera de dientes por retención de los dientes primarios.

izquierda y una hemiparesia facio-braquio-crural-derecha como secuela (1/10). Un paciente fue afectado por parálisis facial (1/10).

Otros (1/10): Absceso hepático que requirió drenaje quirúrgico.

Eosinofília (10/10): El recuento de eosinófílos fue mayor a 700/mm3 de valor absoluto en todos los pacientes, cuatro de ellos con valores extremos que superaban los 2,000 eosinófílos /mm3.

Gérmenes hallados (10/10): t Staphylococcus aureus t Candida albicans t Streptococcus pneumoniae t Virus Herpes t Haemophilus influenzae

Tratamiento (10/10): Antibióticos: se realizó profilaxis con trimetoprima-sulfametoxazol en todos los pacientes.

Inmunológico: tres pacientes recibieron gammaglobulina endovenosa mensual por deficiente respuesta inmune y 3 pacientes recibieron interferón gamma subcutáneo trisemanal profiláctico. Quirúrgico: lobectomías (2/10) y decorticación pleural (1/10).

Fig. 13: Centellograma óseo: escoliosis.

t t t t

Genu valgo: Pectus excavatum: Doble hilera de dientes: Escoliosis:

Fenotipo (4/10) (Fig. 14): t Facies tosca:

10/10 8/10 4/10 4/10 2/10

2/10 1/10 1/10 1/10

4/10

Manifestaciones neurológicas (2/10): Un paciente presentó un ACV isquémico por infarto de la arteria silviana

Evolución: agosto de 1988 a agosto de 2005: t En seguimiento 5/10 pacientes t Una de las pacientes (1/10) falleció. t Seguimiento en lugar de origen con controles periódicos en nuestro hospital: 4/10 t Los pacientes que necesitaron y recibieron gammaglobulina endovenosa supletoria presentaron resultados clínicos parcialmente satisfactorios. t No se pudo evidenciar cambios clínicos significativos en los pacientes que recibieron interferón gamma profiláctico.

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Trabajos originales

Ź Síndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutáneas

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Fig. 14: Facies tosca.

Ź DISCUSIÓN 1) Manifestaciones cutáneas: En nuestra revisión de la literatura sobre el SHIE, destacamos las manifestaciones cutáneas por su importancia en el diagnóstico temprano del síndrome: t Rash neonatal: Es una erupción papulopustulosa, constituida por pápulas eritematosas con pequeñas pústulas en su interior, distribuidas fundamentalmente en cuero cabelludo y cara y menos frecuentemente tronco superior y área del pañal 18, 19.

Se instala precozmente, entre la 2° semana y el mes de vida. Muchos de los pacientes que presentaron esta erupción fueron erróneamente diagnosticados como acné neonatal, eritema tóxico y/o foliculitis eosinofílica.

Chamlin mostró que la histopatología del rash neonatal se caracteriza por espongiosis epidérmica y un infiltrado perifolicular y perivascular en dermis e hipodermis constituido por eosinófilos. t Eccema: Es de aparición temprana (durante el primer mes de vida), crónico y recidivante, sin relación con factores ambientales, de contacto y/o emocionales y de difícil resolución. Las lesiones eccematosas se manifiestan como placas eritematosas, papulovesiculosas y costrosas distribuidas esencialmente en zonas de extensión, cuero cabelludo y nuca. El roce y el rascado producen liquenificación de las áreas afectadas dando el aspecto de placas mal delimitadas en las que los surcos, groseramente acentuados, separan áreas romboidales elongadas de piel engrosada, hiperpigmentada e inflamada.

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El prurito es variable, en algunos pacientes imperceptible y en otros, en cambio, invalidante.

Las lesiones eccematosas precoces sugieren el diagnóstico de dermatitis atópica, más aún cuando en la mayoría de los casos, no existen antecedentes familiares de SHIE. Forúnculos: Son infecciones foliculares y del tejido conectivo perifolicular producidas por el Staphylococcus aureus, frecuentes y recidivantes en los pacientes con SHIE en ambos patrones de herencia.

Clínicamente se evidencian como nódulos eritematosos de varios centímetros de diámetro, indoloros, con localización preferencial en zonas pilosas como la región occipital, cuero cabelludo, axilas y región perineal; suelen drenar espontáneamente y cicatrizan dejando máculas hipo o hipercrómicas.

Celulitis: Es una hipodermitis aguda y supurativa de origen bacteriano, que suele ocurrir como complicación del eccema. La etiología es variada, el germen más frecuente es el Staphylococcus aureus. Se caracteriza por una placa eritematosa infiltrada de límites mal definidos sin localización preferencial.

En estos pacientes es una infección frecuente y recurrente pero, a diferencia de los niños inmunocompetentes, no se asocia a manifestaciones sistémicas como fiebre o malestar.

Abscesos: Son también frecuentes y recidivantes, ubicados en cabeza, cuello y áreas intertriginosas.

Se observan como grandes masas fluctuantes, que pueden ser frías al tacto, sin eritema o dolor y sin síntomas sistémicos. Del cultivo del material purulento se obtiene habitualmente Staphylococcus aureus y, con menos frecuencia, Streptococcus pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa.

Fasceítis necrotizante: es una infección severa del tejido celular subcutáneo, con desarrollo de gangrena gaseosa y necrosis del tejido, acompañada por síntomas sistémicos 20.

Micosis: La afectación ungueal es común, con uñas despulidas, de coloración amarillenta, hiperqueratósicas y de aspecto apolillado. Asimismo la candidiasis mucocutánea y esofágica es frecuente, las placas blanquecinas están adheridas a encía, lengua, paladar y tubo digestivo superior. Suele haber erupción pápulo-pustulosa con collarete descamativo en pliegues, tronco, y región perianal, con dispar respuesta a los tratamientos antifúngicos tópicos y sistémicos que deben instaurarse por lapsos prolongados 21.

2) Manifestaciones pulmonares: Los pacientes con ADSHIE presentan neumonías frecuentes y recidivantes con gran alteración del parénquima pulmonar y aparición de bullas, neumatoceles, abscesos, empiemas y neumotórax.

Los gérmenes causales de las neumonías son habitualmente Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. En cambio, las bullas y neumato-

Amada Noriega celes se sobreinfectan con Pseudomonas aeruginosa y Aspergillus sp. Estas últimas generalmente no responden a los esquemas antibióticos y requieren resolución quirúrgica1.

Si bien los pacientes con AR-SHIE presentan también infecciones pulmonares, las alteraciones del parénquima pulmonar son menos frecuentes y agresivas1, 5.

La instauración de inmunoprofilaxis, esquemas antibióticos precoces y prolongados, y la búsqueda etiológica exhaustiva de gérmenes poco comunes, micobacterias y hongos, es fundamental en estos niños.

Con menor frecuencia puede observarse compromiso del tracto respiratorio superior con otitis media aguda, supurada y recurrente, sinusitis y mastoiditis.

3) Manifestaciones inmunológicas: Las alteraciones inmunológicas son muy variadas, no habiendo ninguna que sea típica o patognomónica de este síndrome 8, 22, 23. Entre las mismas se han descrito: t Desregulación en la respuesta Th1/Th2 con incremento en la producción de IL4 y disminución de la producción de IFN gamma 13. t Deficiente respuesta proliferativa frente a haloantígenos de un familiar relacionado en cultivo mixto linfocitario. t Defecto en la quimiotaxis de los neutrófilos (aproximadamente en el 50 % de los pacientes) t Alteración de la respuesta celular frente a antígenos específicos como Candida albicans o toxoide tetánico. t Respuesta defectuosa a los anticuerpos polisacáridos. t Subpoblaciones de linfocitos T CD8 disminuida Los dosajes de IgM, IgA e IgG pueden ser normales, bajos o altos.

Los valores de complemento, la fagocitosis y la prueba de Dihidrorodamina (estallido respiratorio) son normales.

4) Manifestaciones esqueléticas: Las manifestaciones óseas están claramente relacionadas al patrón de herencia. Predominan en las formas dominantes1, 5, 7, 24: t Alteraciones de la línea media: Son poco frecuentes e incluyen paladar ojival y fisura labio-palatina t Craneosinostosis t Anormalidades dentarias: retención de los dientes primarios con erupción de los dientes definitivos que pueden llegar a constituir una doble hilera de dientes 25. Ausencia y/o erupción retardada de los dientes definitivos. t Hiperextensibilidad de articulaciones: principalmente de los dedos, muñecas, hombros, mandíbula y rodillas; algunos pacientes desarrollan genu valgum. t Escoliosis: con curvatura mayor a 10º. t Osteoporosis: disminución de la mineralización ósea. t Fracturas patológicas: ante traumas menores y repetidas. Usualmente se producen en los huesos largos, pelvis y costillas.

5) Fenotipo: Los pacientes con SHIE – AD se caracterizan por un fenotipo especial.

Facies tosca: t Facies asimétrica t Frente olímpica t Hipertelorismo t Puente nasal ancho y punta prominente t Prognatismo leve t Piel áspera con poros dilatados y cicatrices varioliformes Esta característica fenotípica se completa recién alrededor de los 16 años de edad26.

6) Manifestaciones Neurológicas: Se han descrito diversas complicaciones del SNC, por lo general sólo en los pacientes con AR-SHIE 5: t Vasculitis eosinofílica de arterias de mediano y gran calibre responsable de las alteraciones vasculares que llevan al desarrollo de aneurismas o ACV t Accidente cerebro vascular (ACV) por ruptura de aneurismas de la arteria carótida t ACV trombóticos t Encefalitis necrotizante t Hemiplejía t Parálisis facial t Oclusión de la arteria central de la retina 7) Manifestaciones neoplásicas: Se han informado casos de linfomas de Hogdkin y no Hodgkin, de Burkitt, de células T y otras neoplasias como carcinoma de células escamosas y adenocarcinomas de pulmón27-33.

8) Manifestaciones infecciosas: Además de las infecciones pulmonares y cutáneas mencionadas, no están libres de otras infecciones oportunistas, como las infecciones por Candida sp. (vaginal y/o sistémica), Pneumocystis jiroveci, Cryptococcus neoformans e Histoplasma capsulatum34.

9) Otras manifestaciones: Se han publicado casos de necrosis de colon35, y aneurismas coronarios36, y se postulan mecanismos de autoinmunidad como responsables de algunas de estas manifestaciones, en especial en la forma recesiva5.

10) Exámenes complementarios: t Dosaje de Inmunoglobulina E elevado, es uno de los tres criterios diagnósticos. Los niveles plasmáticos son fluctuantes, tienden a ascender con el paso del tiempo y no son correlativos con la clínica del paciente. Si bien los valores de IgE superan las 2,000 U/ml en la mayoría de los afectados, se pueden observar valores menores, superando o no el rango de normalidad en la infancia. t Dosaje de Inmunoglobulinas G, M, D, A: normales, aumentados o bajos. t Recuento leucocitario: es normal; la leucocitosis es habitual durante los procesos infecciosos. La

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Ź Síndrome de Hiper IgE: sus manifestaciones cutáneas

eosinofilia (aumento de 2 desvíos estándar del número de eosinófilos) es una constante y no existe correlación con los niveles de IgE ni con las complicaciones infecciosas. En los pacientes con patrón AR-SHIE la eosinofília es extrema y persistente.

Velocidad de eritrosedimentación: elevada durante las infecciones.

11) Diagnóstico diferencial: t Dermatitis atópica: Se inicia en la mayoría de los casos en el 1° año de vida, especialmente después del 1° trimestre. Clínicamente se caracteriza por eritema, vesículas y pápulas pruriginosas, distribuidas inicialmente en cara y zonas extensoras y posteriormente en pliegues. Es crónica, evoluciona por brotes casi siempre asociados a cambios climáticos, ambientales o emocionales. Se acompaña de otros estigmas clínicos como la xerosis, la queratosis pilar, la hiperlinearidad palmo plantar, el pliegue infraorbitario de Dennie Morgan, el oscurecimiento orbitario, la palidez centro facial, entre otros. Si bien es frecuente la impetiginización por el rascado, responden favorablemente al tratamiento antibiótico tópico u oral. Algunos pacientes presentan hiper eosinofilia y aumento de la IgE. t Enfermedad granulomatosa crónica: Es una inmunodeficiencia con patrón de herencia ligado al X o recesivo. Clínicamente se caracteriza por infecciones recidivantes bacterianas y fúngicas que pueden afectar la piel (dermatitis periorificial, piodermitis, abscesos); ganglios, pulmón, huesos e hígado entre otros órganos y sistemas. Esta predisposición a las infecciones depende de la imposibilidad de los fagocitos de generar peróxido de hidrógeno por la vía del NADPH oxidasa, evento conocido como “estallido respiratorio”. El test de dihidrorodamina (DHR) o de nitroblue tetrazolium (NBT) orienta el diagnóstico. t Candidiasis mucocutánea crónica: Se caracteriza por presentar infecciones por Candida albicans en las mucosas, piel y anexos, comprometiendo especialmente cuero cabelludo, boca, manos, pies, uñas y pliegues periungueales. Presentan una deficiente respuesta de las células T frente a la Candida. Estos cuadros clínicos pueden asociarse a endocrinopatía y displasia ectodérmica, como en el “Síndrome APECED” (autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal dysplasia). t Síndrome de Wiskott-Aldrich: Es una rara inmunodeficiencia de herencia ligada al X. Los pacientes presentan una deficiencia progresiva en la inmunidad, con susceptibilidad a infecciones por gérmenes capsulados y Herpes virus, plaquetopenia con microplaquetosis marcada y eccemas de inicio temprano, rebeldes al tratamiento.

El compromiso hematológico es importante y puede ser la manifestación inicial, con sangrado umbilical, enterorragia, petequias y hematomas.

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Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA): Es un severo déficit en la inmunidad celular secundario a la infección por el virus HIV, con el consiguiente aumento de la susceptibilidad a infecciones por gérmenes habituales y oportunistas. La afectación cutánea se manifiesta como el exantema agudo por HIV, infecciones bacterianas (impétigo, celulitis, abscesos), infecciones micóticas, por micobacterias y por diversos virus. Los pacientes suelen presentar eccema atópico, dermatitis seborreica, prurigos recidivantes y psoriasis, con escasa respuesta a los tratamientos. El diagnóstico se realiza por las manifestaciones clínicas, la sospecha de infección vertical y/o adquirida, confirmación serológica o virológica con Antígeno p-24, PCR o cultivo viral en sangre periférica.

12) Tratamiento: Si bien no existe un tratamiento curativo para el SHIE, el conocimiento de la amplia gama de manifestaciones precoces y evolutivas permite un manejo oportuno de las complicaciones y por lo tanto una mejor calidad de vida de los pacientes37.

Los cuidados de la piel incluyen la humectación, los corticoides tópicos en los eccemas, los antihistamínicos de primera y segunda generación para aliviar el prurito tratando de evitar el rascado y la sobreinfección bacteriana.

En pacientes con eccema severo se ha recurrido a la ciclosporina38.

Los abscesos fríos deben ser drenados quirúrgicamente, y el cultivo del material y antibiograma son imprescindibles para instaurar la terapéutica correcta. La vía de administración de los antibióticos, enteral o parenteral, dependerá del compromiso clínico. Los tratamientos en estos pacientes suelen ser más prolongados que en individuos inmunocompetentes. Frente a una infección cutánea en la que no fuera posible el aislamiento del germen causal, el tratamiento antibiótico debe cubrir los gérmenes más prevalentes en estas intercurrencias, entre los que se encuentra el Staphylococcus aureus.

Las infecciones micóticas como la onicomicosis, las candidiasis mucocutáneas y/o orofaríngeas deben ser tratadas con antifúngicos sistémicos por tiempo prolongado21.

El diagnóstico precoz de las infecciones pulmonares, una terapéutica adecuada y la utilización de profilaxis puede prevenir eficazmente la instalación de lesiones pulmonares irreversibles.

La profilaxis antibiótica se realiza con trimetroprimasulfametoxazol a la dosis de 5 mg/kg/día vía oral. Su real eficacia no ha sido confirmada en ensayos clínicos aleatorizados. En algunos casos la penicilina también ha demostrado ser eficaz39.

Distintos centros también están utilizando profilaxis antifúngica con itraconazol, especialmente en aquellos pacientes con bullas pulmonares y riesgo elevado de colonización con Aspergillus sp.

La gammaglobulina endovenosa supletoria mensual se utiliza en aquellos pacientes con deficiencia de función de

Amada Noriega anticuerpos. El tratamiento adyuvante con interferón gamma subcutáneo40 se ha utilizado en algunos pacientes, aunque sin evidencia de respuesta clínica favorable.

Las lobectomías o toracotomías están indicadas en casos de complicaciones mecánicas o infecciosas que no respondan a los esquemas terapéuticos clínicos.

La evaluación traumatológica permite detectar las fracturas patológicas ante un trauma menor, y el reconocimiento y tratamiento de la escoliosis.

La remoción de los dientes primarios retenidos evita la formación de la doble hilera de dientes y las subsecuentes complicaciones odontológicas.

Ź CONCLUSIÓN El Síndrome de Hiper IgE es una enfermedad de afectación multisistémica siendo la piel el órgano inicialmente comprometido. Las características clínicas, evolutivas y de tratamiento presentes en nuestra casuística no difieren de los datos publicados en la literatura internacional1, 5, 8, 9, 18.

Ningún síntoma o signo es patognomónico, por lo que creemos que la utilización sistemática del score desarrollado por Grimbacher y cols.6 permite evaluar a pacientes con sospecha de SHIE. Queremos resaltar la importancia de la sospecha y el reconocimiento temprano de esta patología ya que el diagnostico precoz facilita la indicación de esquemas de inmunoprofilaxis, disminuyendo la incidencia de complicaciones y brindando una mejor calidad de vida a los pacientes afectados24.

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Agradecimientos: a la Dra. Marcela Bocián, Dra. Paola Stefano, Dr. Adrián M. Pierini (Servicio de Dermatología), Dr. Matías Oleastro y Dr. Sergio Rosenzweig (Servicio de Inmunología), por su colaboración en la realización de este trabajo.

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A. Noriega anoriegasalazar@yahoo.com.ar

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Lesiones pigmentadas de la vulva Presentación de cuatro casos. Revisión María Fátima Nellar1, María Cecilia Curmona2, Iliana Stella Garay3, María Kurpis4 y Alejandro Ruiz Lascano5

RESUMEN Presentamos cuatro casos de lesiones pigmentadas de la vulva. Estas son: melanosis, hiperpigmentación por drogas, carcinoma basocelular pigmentado y melanoma. En cada uno es importante la sospecha clínica y el estudio histopatológico oportuno para un diagnóstico certero.

Palabras clave: lesiones pigmentadas de la vulva; melanosis; hiperpigmentación por drogas; carcinoma basocelular pigmentado; melanoma

ABSTRACT Pigmented lesions of the vulva. A four-case report and review We report four cases of pigmented lesions of the vulva. These are: melanosis, drug-induced hyperpigmentation, pigmented basal cell carcinoma and melanoma. In each one, is important the clinical suspicion and the appropriate histopathological study for an accurate diagnosis.

Key words: pigmented lesions of the vulva; melanosis; drug-induced hyperpigmentation; pigmented basal cell carcinoma; melanoma

Ź INTRODUCCIÓN Las lesiones pigmentadas de la vulva son frecuentes en la población en general. Aproximadamente 1 de cada 10 mujeres tendrá una lesión pigmentada vulvar en su vida1, 2.

En contraste con las lesiones melanocíticas de la piel completamente queratinizada, las lesiones pigmentadas en la vulva pueden tener una apariencia diferente, tanto macroscópica como histológicamente.

Los diagnósticos diferenciales incluyen las lesiones que contienen melanina como la melanosis, melanoma maligno, pigmentación inducida por drogas, nevos, entre otros3. Así como lesiones que parecen pigmentadas, pero no contienen melanina, como lesiones vasculares, comedones y queratosis seborreicas4 (Cuadro 1).

Aunque la gran mayoría de estas lesiones son benignas, aquellas que no pueden ser diagnosticadas definitivamente por la clínica, deben ser biopsiadas.

A continuación presentamos cuatro casos de lesiones pigmentadas de la vulva con diferentes diagnósticos, conductas terapéuticas y pronósticos.

Caso N° 1 Paciente de sexo femenino de 47 años de edad, con antecedentes personales patológicos de hipotiroidismo y enfermedad celíaca, es derivada por su ginecólogo por presentar lesiones pigmentadas en la vulva.

Al examen físico se observan máculas pigmentadas de bordes irregulares de diferentes tonalidades de color marrón, en la mucosa del labio menor derecho y periné (Fig.

Médica Cirujana. Universidad Nacional de Córdoba Residente de 2do año de Dermatología 3 Médica Dermatóloga. Servicio de Dermatología. Hospital Privado de Córdoba. Docente de la carrera de Postgrado de Dermatología.

Universidad Católica de Córdoba 4 Médica de planta del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Privado de Córdoba 5 Jefe del Servicio de Dermatología. Director de la carrera de Postgrado de Dermatología. Universidad Católica de Córdoba Servicio de Dermatología del Hospital Privado de Córdoba 1 2

Recibido: 17-9-2012.

Aceptado para publicación: 3-5-2013.

Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (4): 137-142

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Trabajos originales

Ź Lesiones pigmentadas de la vulva

Cuadro 1. Diagnósticos diferenciales de lesiones pigmentadas en la vulva Lesiones Benignas

Lesiones Malignas

Hiperpigmentación fisiológica

Melanoma

Hiperpigmentación postinflamatoria

Neoplasia intraepitelial vulvar

Hiperpigmentación por drogas

Carcinoma de células escamosas

Acantosis nigricans

Carcinoma basocelular pigmentado

Queratosis seborreica

Sarcoma de Kaposi

Comedón Nevo melanocítico Verruga viral pigmentada Melanosis Angioqueratoma Púrpura

1). No presentaba lesiones en otras mucosas ni en uñas.

Resto del examen sin particularidades.

Se realiza biopsia (protocolo 4428/11), en la cual se observa epitelio escamoso con leve hiperqueratosis, paraqueratosis focal e hiperpigmentación lentiginosa de la basal, sin hiperplasia de melanocitos. No se visualizan células névicas. El corión subyacente exhibe capilares ectásicos, algunos congestivos, rodeados por moderado infiltrado inflamatorio predominantemente mononuclear con exocitosis focal (Fig. 2).

Con la clínica y el estudio histopatológico se llega al diagnóstico de melanosis vulvar.

Se decide tratamiento conservador con seguimiento clínico.

Fig. 2: H/E (40x). Epitelio escamoso con leve hiperqueratosis, paraqueratosis focal e hiperpigmentación lentiginosa de la basal, sin hiperplasia de melanocitos. No se visualizan células névicas. En corión subyacente, capilares ectásicos, algunos congestivos, rodeados por moderado infiltrado inflamatorio predominantemente mononuclear con exocitosis focal.

Fig. 1: Máculas pigmentadas de bordes irregulares con diferentes tonalidades de color marrón en periné.

Caso N° 2 Paciente de sexo femenino de 75 años de edad, con antecedentes personales patológicos de diabetes tipo II, hipertensión arterial e hipotiroidismo, medicada con insulina NPH, losartan, atenolol, diltiazem, aspirina y levotiroxina.

Consulta por presentar lesiones pigmentadas en región vulvar y perianal de años de evolución, asintomáticas.

Al examen se observan máculas amarronadas de diferentes tamaños, con bordes irregulares, en labios menores, región perineal y perianal (Fig. 3).

Impresión diagnóstica: pigmentación por droga vs melanosis

María Fátima Nellar y colaboradores

Fig. 3: Máculas amarronadas de diferentes tamaños, con bordes irregulares, en labios menores y región perineal.

Fig. 4: Lesión pigmentada irregular de 2 x 1cm de diámetro, pardo amarronada en sectores de aspecto purpúrico, parcialmente nodular con superficie mamelonada de límites mal definidos, en región izquierda del monte de Venus.

Se realiza biopsia (protocolo 2665/07), que presenta a nivel de la capa basal hiperpigmentación de queratinocitos con leve acantosis irregular. La dermis presenta edema e incontinencia de pigmento; vinculable a pigmentación por drogas. Se decide tratamiento conservador con seguimiento clínico.

Caso N° 3 Paciente de sexo femenino de 57 años de edad, sin antecedentes personales patológicos de importancia, que consulta por una lesión pigmentada en la vulva de varios años de evolución, refiriendo un episodio de sangrado de la misma.

Al examen se observa lesión pigmentada irregular de 2cm x 1cm de diámetro, pardo-amarronada, en sectores de aspecto purpúrico, parcialmente nodular con superficie mamelonada de límites mal definidos, en región izquierda del monte de Venus hacia la horquilla vulvar anterior (Fig. 4). No se palpan adenopatías.

Se realiza biopsia de la lesión (protocolo 3842/08), que informa carcinoma basocelular sólido pigmentado con diferenciación adenoide focal (Fig. 5).

Como tratamiento se realiza la escisión total de la lesión con márgenes libres. La paciente continúa en control clínico sin presentar recidiva de la enfermedad ni nuevas lesiones.

Caso N° 4 Paciente de sexo femenino de 66 años de edad, con antecedentes personales patológicos de hipotoridismo e hipertensión arterial. Es derivada por el servicio de ginecología al hallar, durante el control de rutina, una lesión pigmentada en la vulva, totalmente asintomática.

Al examen se observa una lesión pigmentada en labio menor derecho de bordes indefinidos, comprometiendo mucosa hacia introito vaginal (Fig. 6). La lesión no estaba infiltrada ni se palpaban adenopatías inguinales.

Fig. 5: H/E (40x). Carcinoma basocelular sólido pigmentado con diferenciación adenoide focal.

Fig. 6: Lesión pigmentada en labio menor derecho de bordes indefinidos, comprometiendo mucosa hacia introito vaginal.

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Trabajos originales

Ź Lesiones pigmentadas de la vulva

Fig. 7: H/E (40x). Melanoma maligno en fase de crecimiento predominantemente radial, tipo celular predominante nevoide epiteloide, Breslow 0,60 mm.

Se realiza biopsia (protocolo 7873/05), que informa melanoma maligno.

Se solicita laboratorio completo, ecografía abdominopélvica y Rx de tórax, hallándose todos los estudios complementarios dentro de parámetros normales.

Se decide realizar hemivulvectomía derecha con linfadenectomia inguinal derecha. El estudio histopatológico (protocolo 8268/05) informa melanoma maligno en fase de crecimiento predominantemente radial, tipo celular predominante nevoide epiteloide, Breslow 0,60 mm (Fig. 7).

Márgenes de resección libres. Nueve ganglios en cortes seriados libres de tumor.

Seis años después, durante uno de los controles correspondientes, se sospecha presencia de la lesión en uretra; se realiza uretroscopía con toma biopsia (protocolo 3384/11), informando el estudio histopatológico infiltración por melanoma.

Como conducta terapéutica se realiza utretectomía con vulvectomía más linfadenectomía ilíaca bilateral y drenaje vesical suprapúbico. La paciente continúa en control clínico.

Ź COMENTARIOS Las lesiones pigmentadas benignas de vulva, tales como las queratosis seborreicas, los nevos, verrugas pigmentadas, la melanosis, si bien son relativamente frecuentes, obligan a establecer diagnósticos diferenciales con patologías malignas menos frecuentes en ese sitio anatómico.

El primer caso que presentamos corresponde a melanosis vulvar. La melanosis es el término dado para las lesiones en las cuales el pigmento melánico está confinado a la capa basal del epitelio escamoso. En la inspección visual puede tener una apariencia similar a la del melanoma maligno.

La melanosis mucosa, que se puede ver comúnmente en el tracto gastrointestinal, es un hallazgo raro en el tracto genital femenino1.

Puede ocurrir a lo largo de la vulva incluyendo labios menores, región medial de los labios mayores, introito y el perineo.

Se presenta como múltiples máculas asintomáticas, asimétricas que tienen las siguientes características: color canela a negro, bordes irregulares, variación de color dentro de una misma lesión y son de tamaño variable. Su naturaleza macular sin textura es un factor distintivo importante de otras lesiones vulvares1.

Una vez que el diagnóstico de melanosis está hecho, es apropiado un manejo conservador, con exámenes periódicos, documentando estabilidad del tamaño, forma y color de la lesión.

También la melanosis vulvar puede ocurrir como una hiperpigmentación postinflamatoria, tal como en pacientes con liquen escleroso5. Si bien las pacientes con melanosis vulvar parecen no tener ningún aumento de riesgo de melanoma ni carcinoma de células escamosas, como se ha reportado una posible asociación entre el liquen escleroso y el melanoma, un enfoque razonable sería seguir estas pacientes en un intervalo regular4.

La paciente del segundo caso es un ejemplo de hiperpigmentación por drogas. La pigmentación inducida por droga representa del 10 al 20% de todos los casos de hiperpigmentación adquirida6-8.

La pigmentación es variable, oscilando en color desde el amarillo brillante, rojo o naranja, al marrón oscuro, gris o negro y puede comprometer las uñas, el cabello, las mucosas o la piel. Además, la hiperpigmentación puede ser localizada o difusa, pudiendo clínicamente imitar enfermedades graves como melanoma, hemocromatosis, o la enfermedad de Addison9.

La patogénesis es variable de acuerdo a la medicación responsable, y puede involucrar la acumulación de melanina, a veces seguida de inflamación cutánea no específica y a veces empeoramiento por la exposición solar, una acumulación de la droga por sí misma, una síntesis de un pigmento especial por la influencia de la droga o depósito de hierro seguido del daño de los vasos de la dermis6.

Las principales drogas implicadas son los antiinflamatorios no esteroideos, antimaláricos, amiodarona, drogas citotóxicas, tetraciclinas, metales pesados y psicotrópicos.

Las características clínicas son variables con un amplio espectro de patrones y formas al igual que la histopatología, pero en ésta la mayoría de las veces las partículas pigmentadas están concentradas en los macrófagos de la dermis10.

El tratamiento se basa en la interrupción de la droga o en evitar la exposición solar. Estas medidas mejoran las lesiones, pero a veces la pigmentación puede durar un tiempo largo o incluso ser permanente.

Otro diagnóstico a tener en cuenta, entre las lesiones pigmentadas de la vulva, es el carcinoma basocelular pigmentado, como es el caso de nuestra paciente de 57

María Fátima Nellar y colaboradores años de edad.

El carcinoma basocelular (CBC) es el carcinoma más frecuente, con un muy raro potencial metastásico. Este tumor generalmente es de color rosado, con un brillo nacarado, translúcido; sin embargo, ocasionalmente es pigmentado, a veces exhibiendo diversas tonalidades de marrones o negros4.

Los CBC son poco frecuentes en la piel no expuesta, como la región genital y perianal. En estos sitios representan menos del 1% del total de CBC11 y aproximadamente el 3% de todas las malignidades vulvares12, 13.

El sitio de predilección es labio mayor. También se ha descrito en labios menores, clítoris y área periuretral14.

Puede aparecer como nódulos, pólipos, úlceras, o zonas planas de hiperpigmentación o hipopigmentación, éstos con el tiempo se agrandan y ulceran en última instancia15.

La edad media de presentación es 57 años16.

La radiación UV no tiene un papel directo en el desarrollo del CBC vulvar, aunque se postula que la vigilancia inmune puede disminuir por la exposición a la radiación UV en sitios a distancia, lo que contribuiría en la patogénesis del CBC de zonas no expuestas al sol17.

Los síntomas son inespecíficos, incluyendo prurito, molestias, sangrado y dolor13. La duración de los síntomas va desde 6 semanas a 4 años antes del diagnóstico clínico.

El diagnóstico del CBC vulvar es a menudo retrasado.

La reticencia a buscar ayuda médica fue citada por las pacientes como la principal razón por la cual el diagnóstico se demora18. Los CBC de los genitales por lo general requieren del estudio histopatológico para su diagnóstico13.

La enfermedad metastásica es rara, con una incidencia de 0.0028-0.1%19.

La escisión quirúrgica es el tratamiento de elección, con el objetivo de obtener márgenes libres histológicos.

Cuando ésta está contraindicada, la radioterapia es una alternativa. La cirugía micrográfica de Mohs ha sido recomendada para CBC grandes o agresivos20.

En el último caso que presentamos se llega al diagnóstico de melanoma. El melanoma es un tumor maligno de los melanocitos. Sólo alrededor del 3% de todos los melanomas involucran el tracto genital21, 22. Sin embargo, el 8% a 10% de los cánceres genitales son melanomas23. Es el segundo cáncer de la vulva más común detrás del carcinoma de células escamosas24. Las pacientes con tipos de piel más clara tienen mayor riesgo.

Los factores genéticos, como la historia familiar de melanoma o nevo displásico, el síndrome de Down, la enfermedad inflamatoria crónica, las infecciones virales, entre ellas el virus del papiloma humano, y los agentes irritantes, parecen ser más importantes que la exposición UV en el desarrollo de melanomas vulvares4, 25.

La localización más común es en labio mayor en mujeres de 50 años o más, pero también puede afectar labio menor, clítoris y periclítoris; en el 20% de los casos puede desarrollarse como una neoplasia multifocal26.

Debido a que el melanoma vulvar suele presentarse en un estadio más avanzado que el melanoma en superficies

más visibles, las pacientes son a menudo sintomáticas con una masa palpable, presencia de dolor, prurito, disuria y sangrado27. Raspagliesi y cols.24 reportó que el intervalo promedio desde el inicio de los síntomas hasta la consulta médica fue de 4 meses.

Los melanomas de la mucosa vulvar parecen surgir de novo en lugar de estar asociados a nevo previo, como es a menudo observado en los melanomas cutáneos no genitales28.

Ante la sospecha clínica es ideal realizar una biopsia por escisión con 1 a 2 mm de márgenes.

Histológicamente, el melanoma muestra un aumento significativo en el número de melanocitos atípicos en todos los niveles epidérmicos, dispuestos como unidades solitarias y en nidos, con notables dendritas y algunos melanocitos en mitosis29.

La mayoría de los melanomas vulvares son del subtipo lentiginoso mucoso, pero también pueden ser extensivo superficial o nodular, especialmente en las superficies queratinizadas25, 27, 28.

Una vez diagnosticado, el melanoma es estadificado con el espesor de Breslow que es el predictor más importante de la supervivencia30, 31.

El tratamiento es principalmente quirúrgico. La escisión local con 1 a 2 cm de márgenes tiene supervivencia similar al de una vulvectomía radical con linfadenectomía inguinal23, 32-34.

La biopsia del ganglio centinela para los tumores de más de 1 mm de espesor, puede ser útil para decidir a qué pacientes se debe realizar la disección radical de los ganglios linfáticos35.

El pronóstico del melanoma vulvar es muy pobre cuando se compara con el del melanoma cutáneo debido a que tiene una alta tendencia a la metástasis, sobre todo por su diagnóstico retrasado24.

La tasa de supervivencia relativa a 5 años del melanoma vulvar y del melanoma cutáneo es de 47% y 81%, respectivamente36. Las mujeres más jóvenes y con menos ganglios linfáticos positivos tienen la mejor tasa de sobrevida37.

La radioterapia y la quimioterapia son a menudo paliativas.

El examen de rutina de la piel debe ser realizado como seguimiento en pacientes con antecedentes de melanoma.

Ź CONCLUSIÓN Nos pareció interesante presentar esta serie de casos de lesiones pigmentadas de la vulva, ya que en el momento de la consulta, estas lesiones deben ser tenidas en cuenta entre los diagnósticos diferenciales, por su conducta y pronóstico diferentes, en especial en el caso de melanoma y la importancia de su diagnóstico temprano.

Debido a que las lesiones pigmentadas en la piel de los genitales son menos típicas morfológicamente que en la piel extragenital, la biopsia cutánea es indicada para determinar la necesidad de terapia versus observación.

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Trabajos originales

Ź Lesiones pigmentadas de la vulva

Siempre que sea posible se debe lograr la preservación de la piel, pero esto debe equilibrarse con el riesgo potencial de lesiones invasoras, que ponen en riesgo la vida de la persona.

Un examen físico completo cutáneo y mucocutáneo debe ser realizado en forma regular para un diagnóstico temprano y tratamiento oportuno.

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Trabajos originales

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Paniculitis neutrofílica en paciente con leucemia bifenotípica Lucía Criach1, Otilia Peláez2, Guillermina Alaniz3, Luciana Pedrozo4 y Raúl Villa5

RESUMEN Se comunica el caso de una paciente de 18 años que presenta Paniculitis Neutrofílica asociada a Leucemia Bifenotípica en tratamiento con quimioterapia. La Paniculitis Neutrofílica es una patología poco frecuente, caracterizada clínicamente por nódulos o placas infiltradas, eritematosas, dolorosas y de tamaño variable, localizadas en miembros inferiores, superiores y tronco, siempre asociadas a síntomas generales. En la bibliografía figura su asociación a varias patologías, especialmente leucemia, así como su respuesta terapéutica a los corticoides. En la anatomía patológica se evidencia a nivel del tejido celular subcutáneo un denso infiltrado lobular constituido por neutrófilos sin vasculitis.

Palabras clave: paniculitis, paniculitis neutrofílica, leucemia bifenotípica, dermatosis neutrofílicas

ABSTRACT Neutrophilic panniculitis in a patient with biphenotypic leukemia A 18-year-old female patient with neutrophilic panniculitis associated with biphenotype leukemia under treatment with chemotherapy is reported. Neutrophilic panniculitis is an uncommon condition, characterized clinically by nodules or infiltrated plaques, erythematous, painful of variable size, located in lower limbs and thorax, always associated with general symptoms.

Literature include its association with several diseases specially leukemia and its therapeutic response to corticosteroids.

Histopathology reveals lobular neutrophilic infiltration without vasculitis in the subcutaneous tissue.

Key words: panniculitis, neutrophilic panniculitis, biphenotype leukemia, neutrophlilic dermatosis

Ź INTRODUCCIÓN La paniculitis neutrofílica (PN) es una entidad incluida dentro del grupo de las dermatosis neutrofílicas (DN) 1.

Clínicamente se manifiesta como nódulos o placas dolorosas, generalmente en miembros inferiores, y menos frecuentemente en tronco y extremidades superiores.

Siempre se acompaña de síntomas generales como fiebre1-3.

Se ha descripto su asociación a varias enfermedades; las más frecuentes son: síndrome mielodisplásico, leucemia aguda, mieloma múltiple y cáncer de mama3.

En la histología se evidencia un infiltrado de polimorfonucleares a nivel lobular sin vasculitis1.

El tratamiento de elección son los corticoides sistémicos1,2.

Ź CASO CLÍNICO Paciente de sexo femenino de 18 años de edad, con antecedente de leucemia bifenotípica (en ésta existe una sola población blástica que expresa simultáneamente marcadores antigénicos mieloides y linfoides) en remisión luego de ciclo de quimioterapia con citarabina, vincristi-

Residente de 2° año de Dermatología.

Médica de planta Servicio de Dermatología, Docente de la cátedra de Dermatología de la Universidad Nacional de Cuyo.

3 Jefa de Residentes de Dermatología.

4 Residente de 3° año de Dermatología.

5 Jefe de Servicio de Dermatología, Docente de la cátedra de Dermatología de la Universidad del Aconcagua.

Servicio de Dermatología, Hospital Del Carmen, Obra Social de Empleados Públicos (OSEP), Joaquín V. González 245, Godoy Cruz, Mendoza.

1 2

Recibido: 28-1-2013.

Aceptado para publicación: 3-4-2013.

Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (4): 143-146

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Trabajos originales

Ź Paniculitis neutrofílica en paciente con leucemia bifenotípica

na, l-asparginasa y meprednisona, que ingresa al Servicio de Clínica Médica por presentar a nivel de miembros inferiores, superiores y dorso, numerosos nódulos y placas eritemato-violáceas, algunas de hasta 10 cm de diámetro, de características contusiformes, induradas y dolorosas a la palpación, de 3 días de evolución. Este cuadro se acompañaba de fiebre, artralgias y mialgias.

Los estudios de laboratorio al ingreso informaban Hematocrito 20,5 %, hemoglobina 7 g/dL, leucocitos 2.000 / uL (neutrófilos 1.300 /uL), plaquetas 10.000 /uL, VSG 144, TP 71 %, TTPK 43.

Se realizan hemocultivos y urocultivo, con resultados negativos; ecografía de partes blandas que evidencia mar-

cado incremento del espesor y ecogenicidad del TCS, con pérdida de la arquitectura habitual e incremento de la señal doppler.

Con diagnóstico clínico de paniculitis se realiza toma de biopsia enviando una muestra a cultivo, cuyo resultado fue negativo, y otra para histología en donde se observa epidermis y dermis conservadas y, a nivel del tejido celular subcutáneo, un denso infiltrado inflamatorio de polimorfonucleares, principalmente de distribución lobular, sin

Fig. 3: Nódulos eritemato-violáceo en brazo.

Fig. 1: Placa eritemato-violácea en dorso.

Fig. 4: Epidermis y dermis conservadas, en TCS denso infiltrado neutrofílico.

Fig. 2: Nódulos y placas de características contusiformes en miembros inferiores.

Fig. 5: En TCS denso infiltrado lobular de polimorfonucleares maduros.

Lucía Criach y colaboradores hallazgos a nivel septal y sin evidencia de vasculitis. Estos resultados llevan al diagnóstico de paniculitis neutrofílica.

La paciente estaba medicada con 20 mg de meprednisona para control de la leucemia y las lesiones desaparecieron en 5-6 días de modificar la dosis a 40 mg/ día.

Ź DISCUSIÓN La PN fue descripta por primera vez en 1982 por Leibowitz y cols. quienes la llamaron enfermedad de Sweet con extensión del infiltrado inflamatorio al TCS, y fueron Cuilty y cols. quienes en 1991 usaron por primera vez el término de paniculitis neutrofílica aguda febril o paniculitis de Sweet. El término paniculitis neutrofílica aparece en el artículo de Matsumura y cols. en 19972, 7. Éste refleja los hallazgos histopatológicos de esta entidad, que puede ser atribuida a diferentes causas. Esta dermatosis se encuentra dentro del espectro de las DN, las cuales se clasifican de acuerdo a la localización del infiltrado1-3,6 (Tabla I).

La histología de la PN se presenta con un infiltrado de polimorfonucleares a predominio lobular en el TCS, característicamente sin vasculitis1-4. Es esencial para el diagnóstico que el infiltrado muestre neutrófilos maduros2, 3.

Los hallazgos clínicos están constituidos por nódulos o placas eritematosas, de 2 a 3 cm de diámetro, localizadas principalmente en extremidades inferiores, aunque pueden presentarse en extremidades superiores, tronco y cabeza. Generalmente aparecen y desaparecen en pocos días, dejando hiperpigmentación o cicatrices atróficas. Están acompañadas o precedidas por síntomas sistémicos.3 Muchos autores coinciden en considerar criterios positivos y negativos para su diagnóstico1, 3. Los positivos estarían dados por lesiones elementales constituidas por nódulos o placas; presencia de síntomas generales como fiebre, artralgias y malestar general; infiltrado predominantemente lobular; asociación a síndromes mielodisplásicos; y alta respuesta a corticoides sistémicos1, 3. Los criterios negativos requieren que el infiltrado no predomine en los septos, que no exista vasculitis asociada y la exclusión de otras causas de paniculitis1, 3.

En la mayoría de los trabajos publicados se destaca la asociación a síndromes mielodisplásicos1-7. No se conoce exactamente el mecanismo de dicha asociación,

Tabla I: Clasificación de Dermatosis Neutrofílicas Localización del infiltrado

Patología

Epidermis

Pustulosis subcórnea de SneddonWilkinson

Dermis superficial

Síndrome de Sweet

Vasos dérmicos

Eritema elevatum diutinum

Glándulas ecrinas

Hidradenitis neutrofílica ecrina

Dermis e Hipodermis

Pioderma Gangrenoso

Hipodermis

Paniculitis Neutrofílica

pero se cree que una posibilidad sea que la actividad quimiotáctica neutrofílica alterada pueda llevar a la liberación descontrolada de mediadores proinflamatorios1. Otra teoría es que la asociación sea consecuencia del uso de factores estimulantes de colonias como parte del tratamiento en estos pacientes. Es importante destacar que, en la mayoría de los casos, la PN aparece en la fase de recuperación de la aplasia, como sucedió con nuestra paciente2.

Los diagnósticos diferenciales deben hacerse desde el punto de vista clínico e histológico con otras hipodermitis y con otros tipos de dermatosis neutrofílicas1.

Clínicamente debe diferenciarse del eritema nodoso, de la paniculitis lobular idiopática de Weber Christian, de la paniculitis por déficit de alfa 1 antitripsina y de la paniculitis infecciosa, entre otras3.

Histológicamente hay que tener en cuenta el síndrome de Sweet; pero en éste, el infiltrado afecta principalmente la dermis (Tabla II). Dentro de las paniculitis lobulares hay que considerar: el eritema nodoso en su fase inicial; la paniculitis por déficit de alfa 1 antitripsina, en la que también se observan extensas áreas de necrosis; y la paniculitis de causa pancreática3.

La terapia de elección en la PN son los corticoides sistémicos. Como terapias alternativas se pueden citar: yoduro de potasio, dapsona, indometacina y colchicina, con respuesta clínica variable1, 2. Cuando se asocia a procesos oncohematológicos, el tratamiento es el correspondiente a éstos1.

Tabla II: Resumen de diferencias entre Paniculitis Neutrofílica y Síndrome de Sweet Paniculitis Neutrofílica

Síndrome de Sweet

Enfermedades asociadas

Mielodisplasia

Leucemia, infección de vías aéreas superiores, enfermedad inflamatoria intestinal

Clínica

Nódulos dolorosos, eritematosos en miembros.

Fiebre

Pápulas o nódulos rojo-púrpura, dolorosos, asimétricos. Ampollas y úlceras

Histopatología

Infiltrado de neutrófilos en TCS (lobular).

Sin vasculitis

Infiltrado neutrofílico en dermis superior, células endoteliales tumefactas, cariorrexis

Tratamiento

Corticoides

Corticoides

145

146

Trabajos originales

Ź Paniculitis neutrofílica en paciente con leucemia bifenotípica

Consideramos importante describir esta patología ya que, a pesar que en nuestro caso ya conocíamos el diagnóstico de leucemia, muchas veces la PN puede preceder la aparición de síndromes mielodisplásicos.

5.

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Ź BIBLIOGRAFÍA 1.

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L. Criach Martín Zapata 248 dpto 3 5500 Ciudad, Mendoza.

E-mail: lulucriach@hotmail.com

Trabajos originales

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Mucinosis folicular: reporte de un caso María Cecilia Curmona1, Magdalena Hernández2, Iliana Stella Garay3, María Kurpis4 y Alejandro Ruiz Lascano5

RESUMEN La mucinosis folicular representa un patrón de reacción tisular frente a diferentes estímulos. Se presenta el caso de un paciente varón de 61 años de edad, que consulta por presentar lesiones papulares y pequeñas placas, situadas en extremidad cefálica y tronco, levemente pruriginosas, de un año de evolución. Con los estudios realizados, se arriba al diagnóstico de mucinosis folicular, sin malignidad asociada hasta el momento. Sin embargo, se resalta la necesidad del seguimiento posterior del paciente por la eventual asociación de esta entidad con malignidades (en especial, con micosis fungoides).

Palabras clave: mucinosis folicular; alopecia mucinosa

ABSTRACT Follicular mucinosis: a case report Follicular mucinosis is a tissue reaction pattern against different stimuli. A 61-year-old male consulting with one year history of papular lesions and small plates, located in cephalic extremity and trunk, slightly itchy, is presented. With the studies made, we arrive at the diagnosis of follicular mucinosis without malignancy associated so far. Nevertheless, it is important to follow up these patients for any possible association of this entity with malignancies (specially with mycosis fungoides).

Key words: follicular mucinosis; alopecia mucinosa

Ź CASO CLÍNICO Se trata de un hombre de 61 años de edad, sin antecedentes personales patológicos, con antecedente de consumo de complejo vitamínico como única medicación.

Motivo de consulta: consulta por lesiones de un año de evolución, levemente pruriginosas.

Antecedentes de la enfermedad actual: al examen se constatan pápulas y pequeñas placas eritemato-edematosas, localizadas en cabeza (región mandibular) y tronco (Figs. 1 y 2), de 30 días de evolución y mejoría parcial en forma espontánea, con brotes recurrentes de la enferme-

dad. Como diagnósticos diferenciales se plantearon: foliculitis, farmacodermia, sarcoidosis y mucinosis folicular.

Laboratorio de rutina: dentro de los parámetros normales.

Estudios microbiológicos (bacteriológico y micológico): negativos.

Histopatología: con la técnica de H/E se observa un infiltrado inflamatorio mononuclear a predominio linfocítico, que rodea y avanza sobre el epitelio folicular y rodea los vasos y una imagen sugestiva de la presencia de material de depósito (Fig. 3). A un mayor aumento, se observa que el infiltrado estaba formado por linfocitos reactivos pero no

Servicio de Dermatología, Hospital Privado de Córdoba.

1 Residente de 2do año de Dermatología 2 Residente de 3er año de Dermatología 3 Médica Dermatóloga. Servicio de Dermatología. Hospital Privado de Córdoba. Docente de la carrera de Postgrado de Dermatología.

Universidad Católica de Córdoba 4 Médica de planta del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Privado de Córdoba 5 Jefe del Servicio de Dermatología. Director de la carrera de Postgrado de Dermatología. Universidad Católica de Córdoba Recibido: 15-10-2012.

Aceptado para publicación: 8-4-2013.

Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (4): 147-149

148

Trabajos originales

Ź Mucinosis folicular: reporte de un caso

atípicos. Con la técnica de Alcian Blue se comprueba que el material de depósito, intrafolicular, se corresponde con mucina (Fig. 4).

Inmunohistoquímica: se demuestra un inmunofenotipo predominante T, con CD3 (+), CD8 (+/-), CD20 (-/+) y un Ki67 bajo (menor al 10%) (Fig. 5).

Con los hallazgos de la clínica y los estudios complementarios se arribó al diagnóstico de mucinosis folicular.

Conducta: seguimiento estrecho del paciente.

Fig. 3: Técnica de H/E (20x). Infiltrado inflamatorio mononuclear a predominio linfocítico, que rodea y avanza sobre el epitelio folicular y rodea los vasos e imagen sugestiva de la presencia de material de depósito.

Fig. 1: pápulas y pequeñas placas eritematoedematosas, localizadas en cabeza (región mandibular).

Fig. 4: Técnica de Alcian Blue (40x). Material de depósito, intrafolicular, correspondiente a mucina.

Fig. 2: pápulas y pequeñas placas eritematoedematosas, localizadas en tronco.

Fig. 5: IHQ (20x) con inmunofenotipo predominante T, CD3 (+).

María Cecilia Curmona y colaboradores

Tabla I: Formas clínicas de mucinosis folicular Formas clínicas

r Primarias o Idiopáticas

r Secundarias

Asociaciones

Características

Histopatología

Sin enfermedad asociada (sin embargo, se han documentado casos con progresión a LCCT)

En general, en niños y adultos jóvenes, más común lesiones solitarias

Acompañan o preceden a un grupo de procesos linfoproliferativos (más micosis fungoide)

Más frecuente en adultos mayores y con presencia de lesiones múltiples

Cúmulo de mucina en los folículos pilosos y glándulas sebáceas, con degeneración de la vaina externa y presencia de un infiltrado inflamatorio perifolicular y perivascular a predominio linfocítico. El único criterio para distinguir entre formas malignas y benignas es la coexistencia en la misma biopsia de la MF con hallazgos típicos de la malignidad asociada (ej, epidermotropismo y atipias nucleares)

Ź COMENTARIOS La mucinosis folicular (MF) representa un patrón de reacción tisular frente a diferentes estímulos, caracterizado por el cúmulo de mucina en los folículos pilosos y glándulas sebáceas, con degeneración de la vaina externa y presencia de un infiltrado inflamatorio perifolicular y perivascular, preferentemente linfocitario1.

Se la divide en dos formas principales: primarias o idiopáticas, sin enfermedad asociada; y secundarias, aquellas en las que la MF aparece acompañando o precediendo a un grupo de procesos linfoproliferativos, más frecuentemente micosis fungoide2 y sus variantes (la incidencia varía entre los estudios con una asociación promedio del 15%)3, y en menor medida con linfoma cutáneo de células B, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide y enfermedad de Hodgkin4 (Tabla I).

En general, las formas primarias o idiopáticas se presentan en niños y adultos jóvenes, mientras que las formas secundarias de MF se presentan con mayor frecuencia en adultos mayores. Sin embargo, se ha documentado en varios casos la progresión de formas idiopáticas de MF a linfoma cutáneo de células T5.

En el estudio de Cerroni y cols., las lesiones de presentación solitaria fueron comunes en los pacientes con la forma idiopática y poco común en aquellos pacientes con MF asociada a linfoma, por lo que la presencia de lesiones solitarias en contraposición con lesiones múltiples, podría ser una característica distintiva entre ambos grupos5.

El único criterio histológico para distinguir entre formas malignas y benignas es la coexistencia en la misma

biopsia de la mucinosis folicular con hallazgos típicos del linfoma asociado, tales como epidermotropismo y atipias nucleares1.

La importancia radica en diferenciar una MF primaria de aquella asociada a un proceso linfoproliferativo o que progresará hacia él 6.

Debe tenerse siempre en cuenta la posibilidad de que una forma primaria pueda encubrir un futuro linfoma, lo que exige un seguimiento estrecho del paciente 1.

Ź BIBLIOGRAFÍA 1.

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M.C. Curmona Independencia 445 6º “H” 5000. Córdoba E-mail: ceciliacurmona@gmail.com

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Trabajos originales

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Angiosarcoma cutáneo de cabeza y cuello Alejandro Sanz1, Lucía E. Carmona Cuello2, Lucía Capelli1, María Renata Oborski1, Ana Lucía Montardit1, María Laura Castellanos Posse3, Graciela Carabajal4 y Miguel Angel Mazzini5

RESUMEN El angiosarcoma cutáneo es un tumor maligno vascular raro y extremadamente agresivo. Se han descripto diversas variantes clínicas, siendo el cutáneo idiopático de cabeza y cuello la forma más frecuente. Comunicamos el caso de una paciente de sexo femenino de 61 años de edad, que presentó hallazgos clínicos e histológicos compatibles con angiosarcoma cutáneo de cabeza y cuello.

Palabras clave: angiosarcoma; maligno; tumor; doxorrubicina; cabeza y cuello

ABSTRACT Cutaneous angiosarcoma of the scalp Cutaneous angiosarcoma is a rare, malignant and extremely aggressive vascular tumor. Multiple clinical variants have been described, being idiopathic angiosarcoma of the scalp the most frequent form. A 61-year-old female patient featuring clinical and histological findings of angiosarcoma of the scalp is presented.

Key words: angiosarcoma; malignant; tumor; doxorubicin; scalp

Ź INTRODUCCIÓN El angiosarcoma cutáneo es una neoplasia maligna poco frecuente, que se origina en el endotelio vascular. Se han descripto diversas variantes clínicas, siendo el cutáneo idiopático de cabeza y cuello la forma más frecuente. Se presenta clínicamente como máculas, placas o tumores rojo-violáceos que comprometen generalmente la cabeza de varones añosos. Tiende a crecer y recidivar localmente, y posee un importante potencial metastatizante.

Ź CASO CLÍNICO Se presenta el caso de una paciente de sexo femenino, de 61 años con antecedentes de depresión en tratamiento con quetiapina, lorazepam y venlafaxina. Como ante-

cedentes familiares presenta una hija con diagnóstico de neurofibromatosis tipo 1.

Concurrió a la consulta derivada de guardia médica por presentar una placa eritematoviolácea de bordes netos, infiltrada, que abarcaba la totalidad de la hemicara derecha.

Sobre la misma a nivel temporal presentaba una úlcera de bordes anfractuosos, fondo cubierto de fibrina con secreción purulenta, asintomática, de 45x20 mm de 3 meses de evolución (Fig. 1).

Se tomaron muestras para directo y cultivo de gérmenes comunes, micobacterias y hongos que resultaron negativas. Laboratorio de rutina: sin alteraciones.

Se solicitó una tomografía axial computada de macizo craneofacial en la que se observó leve engrosamiento inespecífico de tejidos blandos a nivel malar derecho.

El estudio histopatológico de la lesión informó epider-

Residente de Dermatología – Hospital Churruca Jefa de residentes de Dermatología – Hospital Churruca 3 Médica de planta del Servicio de Dermatología – Hospital Churruca 4 Médica de planta del Servicio de Anatomía Patológica – Hospital Churruca 5 Jefe del Servicio de Dermatología – Hospital Churruca 1 2

Recibido: 26-2-2013.

Aceptado para publicación: 9-5-2013.

Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (4): 150-152

Alejandro Sanz y colaboradores mis atrófica y una proliferación de células pleomorfas, con núcleos grandes e hipercromáticos y citoplasmas evidentes de tamaño variable, que comprometían la totalidad de la dermis e hipodermis. Estos elementos revestían algunas luces, especialmente en dermis superficial y disecaban el colágeno dérmico (Fig. 2). Se observó positividad para CD 31 y Melan A (expresión aberrante), mientras que el AE1,

AE3, CD30, CD20, CD45, CD34 y HMB45 fueron negativos. Los hallazgos fueron compatibles con angiosarcoma no asociado a linfedema.

En conjunto con el servicio de oncología se decidió comenzar tratamiento con doxorrubicina liposomal 40mg/m2 cada 21 días asociado a radioterapia.

Actualmente se encuentra realizando el octavo ciclo quimioterápico, con disminución del tamaño tumoral, y sin signos de enfermedad diseminada, en seguimiento conjunto con el servicio de oncología.

Ź COMENTARIOS

Fig. 1: Placa eritematoviolácea de bordes netos, infiltrada, que abarcaba la totalidad de la hemicara derecha.

Fig. 2: Epidermis atrófica y una proliferación de células pleomorfas, con núcleos grandes e hipercromáticos y citoplasmas evidentes de tamaño variable, que comprometían la totalidad de la dermis e hipodermis. CD 31 y Melan A positivos.

El angiosarcoma es un tumor maligno originado en las células endoteliales, tanto vasculares como linfáticas1.

Constituye menos del 2% de todos los sarcomas y menos del 1% de todos los cánceres. El 50-95% de los casos se localizan en cabeza y cuello. Se han descripto 4 variantes clínicas: angiosarcoma asociado a linfedema crónico (Síndrome de Stewart-Treves), angiosarcoma post-radioterapia, angiosarcoma primario de mama y angiosarcoma cutáneo idiopático de cara y cuero cabelludo, siendo esta última variedad la más frecuente2. Su etiopatogenia es desconocida. Como probables factores de riesgo se postulan la radiación solar, el linfedema crónico, la radioterapia, el nevus telangiectásico y las infecciones por herpes zoster2,3. El angiosarcoma de cara y cuero cabelludo tiene una incidencia discretamente mayor en el sexo masculino y suele presentarse entre la sexta y séptima década de la vida1,3,4.

Clínicamente se presenta como una mácula o una placa violácea infiltrada, de bordes eritematosos difusos, con posterior crecimiento y formación de nódulos que tienden a ulcerarse. Las lesiones pueden ser únicas o múltiples, con diferentes grados de coloración rojo-violácea, y pueden infiltrar en forma difusa dermis y tejido subcutáneo1.

Se localiza generalmente en la zona centrofacial o frente en hombres y cuero cabelludo en mujeres3. Las metástasis son comunes y pueden diseminarse por via linfática o hemática. Las localizaciones más frecuentes son pulmón, pudiendo también comprometer hígado, bazo, riñón, hueso y miocardio3. La sobrevida media tras la detección de metástasis es de 4 meses5.

Histológicamente, se describen tres patrones de diferenciación que pueden aparecer combinados en el mismo tumor. Un patrón angiomatoso bien diferenciado, con canales vasculares dilatados y células endoteliales atípicas prominentes. Los vasos neoplásicos invaden el colágeno dérmico, con tendencia a comunicarse entre sí y formar una red anastomótica. Un patrón de células fusiformes moderadamente diferenciado donde las células endoteliales atípicas aumentan en tamaño y número, se incrementa la actividad mitótica y se pueden observar las proyecciones papilares características de este tipo de lesiones. Un patrón sarcomatoso indiferenciado donde existen proliferaciones sólidas de células endoteliales atípicas, pleomorfas, poligonales o ahusadas, con importante actividad mitótica y espacios vasculares poco definidos1,3.

151

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Trabajos originales

Ź Angiosarcoma cutáneo de cabeza y cuello

La inmunohistoquímica posee un gran valor diagnóstico, en especial cuando exhibe un patrón histológico mal diferenciado. Generalmente son positivos para CD34 (antígeno de la célula progenitora hematopoyética humana), CD31 (molécula de adhesión endotelial), factor VIII (factor de von Willebrand), vimentina y UEA-1 (Ulex europaeus agglutinin). Diversos estudios han indicado que el anticuerpo CD31 es el marcador más fiable1,7,8.

El pronóstico es malo debido a la alta tasa de recurrencia y metástasis. La sobrevida a los 5 años oscila entre el 10% y el 35 %. Uno de los factores pronósticos más importantes es el tamaño de la lesión al momento del diagnóstico; las lesiones menores a 5 cm de diámetro presentan mejor sobrevida, de ahí la importancia del diagnóstico precoz.

No existe un protocolo terapéutico estandarizado en la actualidad1,2,5 . En general, siempre que sea factible, se procederá a la resección amplia de la tumoración y a la radioterapia de la cadena linfática regional correspondiente, exceptuando los desarrollados sobre un área previamente irradiada. La quimioterapia con paclitaxel, docetaxel o doxorrubicina se usa cuando el tumor es irresecable como tratamiento paliativo.1,2 Dada la complejidad del manejo terapéutico, se requiere un abordaje multidisciplinario e individualizado2.

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A. Sanz Uspallata 3400 1437. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina asanz7@hotmail.com

Viajando por el mundo de la Genética

153

Acroqueratoelastoidosis de Costa Catalina Turchetto, Patricia Della Giovanna, Hugo N. Cabrera, Inés Poledore, Sandra García y Helena Ferrari

RESUMEN La acroqueratoelastoidosis se incluye dentro de las queratodermias marginales. Es una rara genodermatosis de herencia autosómica dominante con expresividad variable. Se caracteriza por la presencia de múltiples pápulas poligonales hiperqueratósicas en el margen de palmas y/o plantas en la infancia y juventud, de curso crónico, en general asintomáticas. Desde el punto de vista histológico la presencia de elastorrexis permite realizar en diagnóstico diferencial con otras entidades.

Se reporta un caso en una mujer de 71 años de edad sin antecedentes familiares para la enfermedad, de inicio tardío.

Palabras clave: queratodermias marginales, acroqueratoelasoidosis, elastorrexis

ABSTRACT Acrokeratoelastoidosis of Costa Acrokeratoelastoidosis is included within the marginal keratodermas. It is a rare autosomal dominant genodermatosis with variable expressivity. It is characterized by the presence of multiple hyperkeratotic polygonal papules on the palms or soles margin in childhood and youth with chronic course and usually asymptomatic. Histologically is characterized by presence of elastorrhexis which allows differential diagnosis with other entities.

A 71-year-old woman with no family history for the disease and late onset is reported.

Key words: marginal keratoderma, acrokeratoelastoidosis, elastorrhexis

Ź INTRODUCCIÓN La acroqueratoelastoidosis es una genodermatosis descripta por Osvaldo Costa en 19531. Es una enfermedad de herencia autosómica dominante de aparición espontánea o familiar2.

Se caracteriza por la presencia de múltiples pápulas pequeñas, redondas o poligonales, traslúcidas, de color piel normal o blanco amarillentas, localizadas en el borde marginal de ambas manos y/o pies que pueden caolescer para formar placas de disposición lineal con aspecto en empedrado3.

El hallazgo histológico más característico es la fragmentación y disminución del número de fibras elásticas en la dermis reticular, denominado elastorrexis4.

Ź CASO CLÍNICO Paciente se sexo femenino de 71 años de edad con antecedentes de diabetes tipo 2, que no refiere historia de

exposición exagerada al sol ni traumatismos, sin antecedentes familiares para la enfermedad. Consulta por una dermatosis de varios años de evolución localizada en el borde radial entre el dedo índice y el dedo pulgar de ambas manos. Se caracteriza por la presencia de múltiples pápulas pequeñas, traslúcidas, de color blanco amarillentas que coalescen formando placas de trayecto lineal dando un aspecto en empedrado. La paciente refiere prurito (Figs. 1 y 2). No presenta otras lesiones en el tegumento.

El estudio histopatológico de la piel afectada reveló hiperqueratosis y acantosis leve. En la dermis reticular se observó fragmentación de fibras elásticas (Figs. 3 y 4).

Estos hallazgos son compatibles con la acroqueratoelastoidosis de Costa.

Ź DISCUSIÓN La acroqueratoelastoidosis pertenece al grupo de las acroqueratodermias marginales, que incluyen varias entidades de características similares y de difícil ubicación nosoló-

Servicio Dermatología. Hospital Nacional Alejandro Posadas Recibido: 18-12-2012.

Aceptado para publicación: 7-3-2013.

Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (4): 153-156

154

Viajando por el mundo de la Genética

Ź Acroqueratoelastoidosis de Costa gica5. Para sistematizar el estudio de las queratodermias marginales, Rongioletti y cols.7 propusieron clasificarlas en hereditarias (con o sin elastorrexis) y adquiridas (Tabla I).

Se trata de una rara dermatosis, con una incidencia real desconocida dado el carácter asintomático con leve repercusión estética6.

La edad de presentación es en general entre la segunda y tercera décadas, aunque se han descrito casos de inicio en edades avanzadas2. No tiene predilección racial con mayor predominio en el sexo femenino.

Figs. 1 y 2: múltiples pápulas formando placas de trayecto lineal, dando un aspecto en empedrado.

Figs. 3 y 4: hiperqueratosis y acantosis leve. En dermis reticular fragmentación de fibras elásticas.

Catalina Turchetto y colaboradores Se admite su carácter de genodermatosis, de herencia autosómico dominante e incluso recesivo que se vincula al cromosoma 2, aunque en algunos casos descriptos no existe afectación familiar.

El hallazgo de alteraciones ultraestructurales en los fibroblastos y las fibras elásticas ha sugerido una alteración en la secreción del material elástico9.

Para Abulafia y Vignale3 la hiperqueratosis puede deberse a una producción elevada de filagrina.

También se han descrito casos asociados a esclerodermia sistémica, cuya causa podría relacionarse a anomalías en el tejido conectivo.

En cuanto a las manifestaciones clínicas, presenta expresabilidad variable. Se localiza en las manos, a nivel del borde radial del pulgar y el dedo índice, pudiendo o no extenderse sobre las eminencia tenar e hipotenar. En los pies, las localizaciones más frecuente son los bordes internos y externos, los talones, los maleólos y la cara anterior de la articulación tibio-tarsiana. Se caracteriza por la

presencia de pápulas pequeñas, traslúcidas, de color piel normal o blanco amarillentas, redondas o poligonales, lisas, separadas por pequeños pliegues mostrando tendencia al agrupamiento con disposición lineal. Se han descrito formas atípicas, localizadas o unilaterales.

En general es asintomática, aunque el prurito puede estar presente en algunos casos. La hiperhidrosis es un hallazgo frecuente pero no característico4.

En el estudio histopatológico, la epidermis muestra acantosis con hiperqueratosis de tipo ortoqueratósico. En la dermis se evidencia disminución y fragmentación de fibras elásticas (elastorrexis).

Los principales diagnósticos diferenciales se establecen con la hiperqueratosis focal acral y las placas de colágeno degenerativas de la manos8 (Tabla II).

No hay un tratamiento específico. Se ha descrito el uso de ácido salicílico, nítrogeno líquido, corticoides, retinoides, ninguno de ellos lleva a la curación, ya que las lesiones suelen reaparecer al finalizar el tratamiento8.

Tabla I. Clasificación de las queratodermias marginales ACROQUERATODERMIAS PAPULOSAS MARGINALES HEREDITARIAS

ADQUIRIDAS

-Con elastorrexis: r Acroqueratoelastoidosis

r Placas colágenas degenarativas de las manos

-Sin elastorrexis: r Acroqueratoelastoidosis sin elastorrexis r Hiperqueratosis focal acral r Acroqueratodermia papulotraslúcida

r Queratoelastoidosis marginal r Calcinosis papulosa digital r Queratosis acral lenticular de las lavanderas

Tabla II. Diagnósticos diferenciales ETIOLOGIA

EDAD

CLINICA

LOCALIZACION

HISTOLOGIA

Acroqueratoelastoidosis

Autosómica dominante o esporádica.

Adolescentes o mayores.

Pápulas pequeñas, firmes, blanco amarillentas, asintomáticas.

Confluyen formando placas de trayecto lineal.

Borde marginal de manos y pies.

Puede afectar eminencia tenar e hipotenar.

Hiperqueratosis y acantosis.

Fragmentación y disminución en número de fibras elásticas dermicas.

Hiperqueratosis focal acral

Autosómica dominante o esporádica.

Niños o adolescentes.

Pequeñas papulas firmes.

Algunas crateriformes.

Borde marginal de manos y pies.

Puede afectar eminencia tenar e hipotenar.

Hiperqueratosis y acantosis.

Dermis normal.

Placas de colágeno degenerativas de las manos.

Adquirida.

Historia de exposición crónica a sol.

Mayores

Pápulas crateriformes que confuyen formando placas en banda.

Bordes marginales de manos. Menos frecuente en pies.

Degeneración de fibras colágenas y elásticas.

Importante daño actínico.

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Viajando por el mundo de la Genética

Ź Acroqueratoelastoidosis de Costa

Ź CONCLUSIÓN Se presenta el caso de una entidad infrecuente. Si bien la forma de presentación de las manifestaciones cutáneas, la edad de la paciente y la ausencia de antecedentes familiares no son características; debido a la expresividad variable, a la posibilidad de casos espontáneos y a los hallazgos en el estudio patológico, es posible arribar al diagnóstico de acroqueratoelastoidosis.

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4.

C. Turchetto Avenida Monroe 1949 PB 3 1428-CABA catalinaturchetto@hotmail.com

Viajando por el mundo de la Genética

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Esclerosis Tuberosa Presentación de un caso M. Renata Oborski1, Romina A. Garuti2, Lucía E. Carmona Cuello3, Lucía Capelli3, Alejandro Sanz3; Nadia G. Cañadas4, Graciela Carabajal5 y Miguel A. Mazzini6

RESUMEN La Esclerosis tuberosa (ET) es un síndrome neurocutáneo autosómico dominante que se caracteriza por el desarrollo de múltiples hamartomas en distintas localizaciones. Todos los órganos pueden estar comprometidos a excepción de músculo esquelético, médula ósea y nervios periféricos. La incidencia es de 1/10.000, aunque se propone que la misma sería mayor debido a que existen casos no diagnosticados a causa de su escaso compromiso clínico. Se comunica el caso de un paciente de sexo masculino de 18 años de edad con diagnóstico de ET en la infancia con manifestaciones cutáneas floridas de esta genodermatosis.

Palabras clave: esclerosistuberosa; angiofibroma; rapamicina

ABSTRACT Tuberous sclerosis. A case report Tuberous sclerosis (TS) is an autosomal dominant neurocutaneous syndrome characterized by the development of multiple hamartomas in different locations. All organs may be involved with the exception of skeletal muscle, bone marrow and peripheral nerves. The incidence is 1/10,000, although this may be an underestimation due to subclinical disease. We report a case of an 18-year-old male patient with TS with florid cutaneous manifestations of this genetic disease.

Key words: tuberous sclerosis; angiofibroma; rapamycin

Ź CASO CLÍNICO Paciente de sexo masculino, de 18 años de edad, con antecedentes de retraso madurativo, convulsiones en tratamiento con vigabatrin y risperidona, y diagnóstico de esclerosis tuberosa (ET) en la infancia sin seguimiento, que consultó a nuestro servicio en agosto de 2011 por presentar pequeñas pápulas eritemato parduzcas de superficie lisa distribuidas en forma simétrica en mejillas y alas nasales compatibles con angiofibromas (Fig. 1). También se observaron acrocordones en espalda, cara lateral y posterior del cuello. En el examen estomatológico se encontraron como datos positivos: pits

dentales en incisivos centrales de la arcada dentaria superior e hiperplasia gingival. Además se apreciaron cuatro máculas hipopigmentadas lanceoladas de 3 a 4 centímetros de diámetro localizadas en abdomen y región supramamilar izquierda (Fig. 2). Presentaba también placas eritemato-parduzcas de aspecto rugoso en región lumbosacra y región superior de la espalda compatibles con piel de zapa (Fig. 3). En el dedo medio de la mano derecha y hállux de pie izquierdo se observaron tumores de Köenen (Fig. 4).

Se realizaron biopsias de una de las pápulas de la cara y de una placa de la región lumbosacra. En la primera, con hematoxilina y eosina, se observaron en la dermis nume-

Carrera de especialista en Dermatología SAD. Jefa de residentes de Dermatología.

3 Residente de Dermatología.

4 Médico de planta 5 Médica de planta Anatomía Patológica.

6 Jefe de Servicio Hospital Churruca, Buenos Aires, Argentina 1

2

Recibido: 7-5-2012.

Aceptado para publicación: 3-5-2013.

Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (4): 157-161

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Viajando por el mundo de la Genética

Ź Esclerosis Tuberosa

Fig. 1: Angiofibromas en mejillas y alas de la nariz.

Fig. 3: Nevos conectivos en región lumbosacra y región superior de espalda.

Fig. 2: Máculas albinóticas lanceoladas de 3 a 4 centímetros de diámetro localizadas en abdomen y región supramamilar izquierda.

rosos capilares rodeados por tejido conectivo denso compatible con angiofibroma, y en la lesión de la espalda se observó una epidermis sin alteraciones, visualizándose en la dermis tejido conectivo denso sin anexos pilo-sebáceos y con técnica para fibras elásticas (Azul Victoria), se observó dilución de la mismas por abundante colágeno, compatibles con nevo de tejido conectivo.

Se solicitaron estudios de laboratorio, ecocardiograma transtorácico y ecografía renal que se encontraron dentro de parámetros normales.

Se realizaron estudios genéticos del grupo familiar para la mutación, siendo negativos en ambos padres, intepretándose que se trataba de una mutación de novo.

Fue evaluado por el servicio de neurología donde se le solicitó una tomografía de encéfalo que informó calcificaciones subependimarias en ambos hemisferios y en región

Fig. 4: Tumor de Köenen en hállux de pie izquierdo.

ganglio basal derecha e hipodensidades en la sustancia blanca subcortical y profunda de ambos hemisferios cerebrales (Fig. 5).

También fue evaluado por el servicio de oftalmología donde le realizaron un fondo de ojo y una retinofluorescei-

M. Renata Oborski y colaboradores nografía encontrando en ambos ojos imágenes compatibles con hamartomas retinianos (Fig. 6).

Nuestro paciente presentaba 6 criterios mayores (angiofibromas faciales, fibromas ungulares, máculas hipomelanóticas, nevos de tejido conectivo, hamartomas retinianos y nódulos subependimarios) y 1 criterio menor (pits dentales) para el diagnóstico de ET. Algunos angiofibromas de la cara y acrocordones fueron electrocoagulados y se planteó la posibilidad de comenzar tratamiento con rapamicina tópica o asociada a tacrolimus. Se advirtió al paciente la posibilidad de recidiva de los mismos. Este tratamiento no pudo realizarse debido a la dificultad de formular rapamicina en forma tópica.

Actualmente se encuentra en seguimiento y plan de tratamiento por los servicios de neurología y oftalmología de nuestro hospital, quienes debido a la estabilidad clinica del paciente decidieron mantener una conducta expectante en cuanto a la administración oral de este inmunosupresor.

Fig. 5: TAC de cerebro sin contraste: calcificaciones subependimarias en ambos hemisferios y en región ganglio basal derecha.

Fig. 6: Fondo de ojo se observan hamartomas retinianos que brillan con la administración de fluoresceína.

Ź DISCUSIÓN La esclerosis tuberosa ET o epiloia (EPI: epilepsia, LOW: baja, I: inteligencia y A: adenomas) fue descripta por Bourneville (1880-1900) 1. Es una enfermedad multisistémica de herencia autosómica dominante, de alta penetrancia y variabilidad, con manifestaciones neurocutáneas caracterizadas por tener fenotipos variables y distribución de múltiples hamartomas en distintos órganos. La prevalencia es de 1/6000 en la población general2. La tríada clásica, convulsiones, retardo mental y angiofibromas, se observa solo en el 30 % de los pacientes. Las 2/3 partes de los casos son causados por mutaciones de novo o son efecto de mosaicismos. Las manifestaciones clínicas surgen de mutaciones en dos genes supresores de tumores: TSC1 (localizado en 9q34) y TSC2 (localizado en 16p13). Existen aproximadamente 400 mutaciones diferentes para ambos genes. Estos codifican dos proteínas: hamartina y tuberina, respectivamente, y forman un heterodímero que en su estado basal actúa como un activador de GTPasa sobre la proteína Rheb, homóloga de la proteína Ras, que al estar unida a GTP activa al complejo mTOR. La activación del complejo hamartina- tuberina inactiva a la proteína Rheb, disminuyendo los niveles del mTOR (target de rapamicina).

En la ET las mutaciones del complejo hamartina-tuberina disminuyen la actividad GTPasa, produciendo aumento de la concentración del mTOR y estimulando la proliferación celular3-5. En los casos de ET que son transmitidos genéticamente no hay diferencia en la localización de la mutación, mientras que en los casos que se desarrollan por una mutación de novo, son cuatro veces más frecuentes las mutaciones a nivel del gen TSC2 que a nivel de TSC1.

También hay evidencia que sostiene que las mutaciones a nivel de TSC2 tienden a generar fenotipos más severos de la enfermedad5.

El diagnóstico es fundamentalmente clínico y generalmente surge a partir de las manifestaciones cutáneas.

Existen criterios mayores y menores que asociados determinan el diagnóstico definitivo, probable o posible de esclerosis tuberosa (Tabla I).

Dentro de los criterios mayores se encuentran los angiofibromas faciales, que generalmente aparecen en la infancia y aumentan en número y tamaño al llegar a la pubertad; los fibromas ungulares o periungulares (tumores de Köenen) se observan predominantemente en pies y aparecen en la pubertad en el 20 al 50% de los casos; las máculas albinóticas tienen una forma lanceolada, son uno de los signos de aparición más temprana y frecuente; los nevos de tejido conectivo (piel de zapa) se comunican con una frecuencia del 25 a 85% y se localizan principalmente en área lumbosacra. Los hamartomas retinianos afectan un 30 a 50 % de los pacientes. Dentro de las manifestaciones neurológicas, los tubérculos corticales, los nódulos y el astrocitoma de células gigantes subependimario, se encuentran en un 40 a 70 % de los pacientes. Las convulsiones son uno de los signos más prevalentes y desafiantes dentro de la esclerosis tuberosa, siendo manifestación clínica de los anteriores. Ocurren en forma muy frecuente.

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Viajando por el mundo de la Genética

Ź Esclerosis Tuberosa

Tabla I: Criterios diagnósticos de esclerosis tuberosa6.

CRITERIOS MAYORES

CRITERIOS MENORES

1- Angiofibromas faciales o placa fibrosa de la frente

1- Pólipos rectales hamartomatosos

2- Fibromas ungulares o periungulares no traumáticos

2- Quistes óseos

3- Máculas albinóticas (3 o más)

3- Líneas migratorias radiales en la sustancia blanca

4- Piel de Zapa (nevo de tejido conectivo)

4- Fibromas gingivales

5- Múltiples hamartomas nodulares retinianos

5- Hamartomas no renales

6- Tubérculos corticales

6- Parche acrómico retiniano

7- Nódulos subependimarios

7- Lesiones cutáneas “ en confetti ”

8- Astrocitoma de células gigantes subependimario

8- Quistes renales múltiples

9- Rabdomioma cardíaco

9- Pits en esmalte dental

10- Linfangiomiomatosis 11- Angiomiolipoma renal

Habitualmente son refractarias al tratamiento médico, incluso a la politerapia con anticonvulsivantes, por lo que en algunos casos requieren tratamiento quirúrgico. Cuando aparecen a edad temprana se asocian a retraso madurativo en un 20 a 30% de los pacientes. El tratamiento con vigabatrin, inhibidor irreversible del ácido g-aminobutírico (GABA) transaminasa, parece ser beneficioso en estos casos2-6.

Dentro de los tratamientos descriptos para los angiofibromas, se han empleado diversas opciones, incluyendo la escisión simple, criocirugía, curetaje, dermoabrasión, láser de CO2 y terapia fotodinámica. Ningún tratamiento ha demostrado ser efectivo para controlar su aparición y/o evitar las recidivas.

La rapamicina es un fármaco inmunosupresor que se utiliza principalmente en pacientes con transplantes renales. Éste interfiere en la vía de la proteína mTOR, responsable de la proliferación celular y de la inhibición de la apoptosis en los pacientes con ET. Se ha sugerido que las vías por las que la rapamicina disminuye el número y el tamaño de los tumores en ET serían la inhibición de la angiogénesis y de factores de crecimiento aberrantes, aunque estos fenómenos sólo se han comprobado en lesiones hamartomatosas extracutáneas (cerebro, riñón y pulmón) 7.

Recientemente algunos estudios sugirieron que el tratamiento con rapamicina es efectivo para neoplasias asociadas a ET. La administración oral demostró reducir el volumen de los angiomiolipomas renales, y con esto el tamaño y número de los angiofibromas faciales, por lo que se planteó su uso tópico en estos casos en forma de un-

güento al 1%. Se inició con una frecuencia de dos aplicaciones diarias, observándose luego de una semana disminución del eritema y luego de seis, reducción del número y tamaño de angiofibromas. Dentro del perfil de efectos adversos de esta droga se describen aumento de infecciones oportunistas, aumento en los niveles de colesterol, alteración de la función renal y úlceras orales, aunque no se observaron con la administración tópica8. También se describió su uso por vía oral para las manifestaciones pulmonares y cerebrales9. Existen nuevas terapias que asocian rapamicina 0,2% con tacrolimus 0,03% en ungüento para el tratamiento de angiofibromas, observándose resultados prometedores con su utilización y un perfil bajo de efectos adversos10.

Ź CONCLUSIÓN La ET es un trastorno multisistémico con gran variedad de manifestaciones dermatológicas, aunque es el compromiso extracutáneo el que marca el pronóstico de esta entidad. Por este motivo un enfoque interdisciplinario es esencial para que el diagnóstico sea preciso y precoz.

Los conocimientos de la genética de esta enfermedad han permitido grandes avances en la terapéutica. Tal es el caso de la rapamicina y sus análogos, nuevas drogas que han demostrado ser útiles en el manejo de las manifestaciones sistémicas de esta entidad. Finalmente es mandatorio remarcar la importancia del consejo genético para la planificación familiar ante el diagnóstico de un paciente con ET.

M. Renata Oborski y colaboradores

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M. Renata Oborski Av. Santa Fe 5323 4to G reoborski@hotmail.com

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Mire… Piense… y Haga Su Diagnóstico

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Lesiones eritematoescamosas en cara, cuello y escote Evangelina Matamoros1, María de los Ángeles Michelena2, María Virginia Campoy3, Mariana Virginia Teberobsky4 y Ana María Chiavassa5

Ź CASO CLINICO Paciente de sexo masculino, de 42 años de edad, argentino, que consultó por lesiones cutáneas en cuello y escote, de 7 años de evolución. Como antecedentes refería infección por HIV diagnosticada 10 años atrás, hepatitis por HVC y toxoplasmosis cerebral con hemiparesia braquiocrural derecha secuelar. Al momento de la consulta se encontraba en tratamiento con 3TC Complex, Efavirenz y Fenitoína.

Al examen físico se observaron pápulas y placas aplanadas, eritematosas, algunas de superficie atrófica, ligeramente descamativas, asintomáticas, localizadas en cara, cuello y V del escote (Figs. 1 y 2). Fenómeno de Koebner+.

Se solicitan laboratorio completo con serologías, recuento de CD4, carga viral y biopsia cutánea (Figs. 3 y 4).

Su diagnóstico es…

Figura 3

Figura 1

Figura 2

Figura 4

Médico concurrente, Servicio de Dermatología, HIGA San Martín, La Plata, Buenos Aires, Argentina.

Médico de planta, Servicio de Dermatología, HIGA San Martín, La Plata, Buenos Aires, Argentina.

3 Médico concurrente, Servicio de Dermatología, HIGA San Martín, La Plata, Buenos Aires, Argentina.

4 Médico de planta, Servicio de Dermatología, HIGA San Martín, La Plata, Buenos Aires, Argentina.

5 Jefe del Servicio de Dermatología, HIGA San Martín, La Plata, Buenos Aires, Argentina.

1

2

Recibido: 28-5-2013.

Aceptado para publicación: 23-7-2013.

Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (4): 162-164

Evangelina Matamoros y colaboradores

Ź DIAGNÓSTICO Epidermodisplasia verruciforme adquirida asociada a HIV.

Ź EVOLUCIÓN Métodos complementarios solicitados: tLaboratorio completo: valores dentro de parámetros normales. tSerologías para HVB y VDRL: negativas. tRecuento de CD4: > 500 células/mm3. tCarga viral: indetectable. tBiopsia cutánea: acantosis con queratinocitos tumefactos, espongiosis y paraqueratosis focal. Homogeneización del colágeno dérmico superficial e infiltrado inflamatorio mononuclear perivascular. Cuadro histológico vinculable al diagnóstico clínico de epidermodisplasia verruciforme. tPCR (tipificación viral): HPV 39.

Se indicó tratamiento con Imiquimod 5% 3 veces/ semana y fotoprotección.

Lamentablemente no se pudo seguir la evolución del paciente ya que no regresó a la consulta.

Ź COMENTARIOS La epidermodisplasia verruciforme (EDV) clásica es una genodermatosis infrecuente caracterizada por defectos en la inmunidad celular que predisponen a la infección crónica por el virus del papiloma humano (HPV), principalmente los genotipos 5 y 8. Esta predisposición no se extiende a otros virus 1,2.

La mayor parte de los casos son esporádicos, aunque en algunos pacientes existen antecedentes familiares y/o de consanguinidad 2,3. Se han descripto mutaciones en los genes EVER1 y EVER2 presentes en el brazo largo del cromosoma 17, que codifican para proteínas transmembrana involucradas en la presentación antigénica del HPV por moléculas de clase MHC I. Alelos del HLA II, como DR-DQ-DQB-0301, tienen mayor prevalencia en estos individuos, en quienes existe una disminución de Linfocitos T helper y en algunos casos una quimiotaxis de neutrófilos deficiente1.

Las lesiones características de la EDV aparecen generalmente en la niñez o pubertad, y son similares a las verrugas planas y a la pitiriasis versicolor1-4. Las primeras consisten en pápulas aplanadas, de color marrón-rojizo, de 2 a 6 mm de diámetro y asientan en áreas fotoexpuestas. Las lesiones similares a pitiriasis versicolor asientan en tronco en forma de placas hipocrómicas con bordes hiperpigmentados, irregulares y policíclicas. Otras lesiones cutáneas benignas y frecuentes incluyen atrofia epidérmica, máculas hiper e hipopigmentadas, pits palmoplantares y poiquilodermia 2-4. Respetan cuero cabelludo y mucosas, presentan evolución persistente y progresiva, y tienen un riesgo del 30 al 70% de transformación maligna, principalmente a Carcinoma espinocelular 1-3. Dicho riesgo se incrementa luego de la cuarta década de la vida, así como

en áreas fotoexpuestas y traumatizadas1. Es menos frecuente la aparición posterior de Enfermedad de Bowen o Carcinoma Basocelular2.

Las características histopatológicas de las lesiones cutáneas benignas consisten en la presencia de grandes células claras, displásicas, con núcleos vacuolizados y citoplasma con prominentes gránulos de queratohialina (efecto citopático viral) en las capas superiores del epitelio 3,5.

Entre los diagnósticos diferenciales de la EDV se encuentran las verrugas virales, la pitiriasis versicolor, la dermatitis seborreica, la acroqueratosis verruciforme de Hopf, la enfermedad de Darier, el liquen plano y la EDV-like2.

Se han descripto patologías asociadas a esta entidad, tales como displasia epifisaria, cataratas juveniles, estrabismo, cretinismo, enfermedad quística pulmonar, vitíligo, alopecía, molusco contagioso diseminado, queratodermia palmoplantar congénita y neoplasias 1.

No existe un tratamiento definido para la enfermedad, por lo que se recomiendan la vigilancia estrecha de estos pacientes, el consejo genético y la fotoprotección 1,2. Las opciones terapéuticas disponibles para las lesiones cutáneas benignas de la EDV incluyen tratamientos tópicos o destructivos (5-FU, retinoides, ácido salicílico 11-40%, calcitriol, Imiquimod 3.75% y 5%, curetaje y TCA 35%, crioterapia, electrocoagulación, láser ablasivo), con escasa respuesta dada la progresión y extensión de la enfermedad. El tratamiento de elección en las lesiones malignas es la extirpación quirúrgica 1,2.

Recientemente se han descripto lesiones similares a las de la EDV clásica desde el punto de vista clínico e histopatológico en pacientes con inmunodeficiencias como HIV, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de injerto versus huésped y transplantes renales. Estos cuadros se han denominado EDV-like o EDV adquirida 6-9. Algunos autores sostienen que existe una predisposición genética para padecer esta enfermedad que se pone de manifiesto en los estados de inmunosupresión 1. Los pacientes con esta entidad carecen de antecedentes familiares o de consanguinidad, y en ellos la edad de presentación del cuadro suele ser mayor a la de la EDV clásica7. En pacientes con infección por HIV la forma más frecuente de presentación es similar a la pitiriasis versicolor, por lo que la mayoría de ellos recibe múltiples tratamientos antifúngicos sin mostrar mejoría clínica antes de arribarse al diagnóstico correcto10.

Diversos estudios han demostrado que la terapia HAART no modifica las lesiones cutáneas de la EDV en pacientes con HIV, ya que estas no se relacionan con la carga viral ni con el recuento de CD4 1,9. El riesgo de transformación maligna en las lesiones cutáneas de la EDV-adquirida es menor que en la forma clásica, pero se recomiendan de todos modos el seguimiento estrecho de los pacientes y la fotoprotección10.

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Dra. E. Matamoros evimatamoros@hotmail.com

Forum de residentes

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Coordinador invitado: Dr. Matías Maskin

Linfomas NK Vanina Lombardi, Mónica Noguera y María Marta Rossi 1. Con respecto a las neoplasias malignas de las células natural Killer (NK), marque la respuesta incorrecta: a. Los linfomas de células T/NK constituyen una variante agresiva dentro de los linfomas primarios cutáneos. b. Son neoplasias de baja prevalencia que predominan en países asiáticos. c. El linfoma extranodal NK/T (LENKT) se asocia frecuentemente a infecciones por el virus del Epstein Barr (VEB). d. La forma más frecuente de presentación es la leucemia/linfoma de células NK agresiva (LANK). e. El LENKT, tipo nasal predomina en varones de mediana edad.

2. Con respecto a las manifestaciones clínicas marque la opción incorrecta: a. El LENKT, tipo nasal se manifiesta como placas eritematoedematosas en rostro que tienden a ulcerarse. b. En el LENKT tipo nasal el compromiso ganglionar se observa en la mayoría de los casos. c. El LENKT, no nasal puede comprometer piel, tracto gastrointestinal y músculo estriado. d. La LANK presenta compromiso de médula ósea desde el inicio. e. El linfoma símil-hidro vacciniforme suele presentarse en niños con pápulas eritematosas, ampollas y cicatrices varioliformes.

3. En relación a la fisiopatología de los LENKT, indique la respuesta correcta: a. Las células NK no requieren presentación antigénica para reconocer y eliminar células tumorales. b. Las células NK derivan de células T originadas en el timo. c. A mayor expresión de CD56 las células adquieren mayor capacidad citotóxica. d. El IFN Gamma es fundamental para permitir la subsistencia de los tumores en pacientes con LENKT. e. No se evidencia ARN del VEB en pacientes con linfoma NK en estadios avanzados.

4. En cuanto al diagnóstico de linfoma NK, marque verdadero (V) o falso (F): a. El hallazgo de citopenia en el laboratorio descarta LENKT. b. En los LENKT puede observarse epidermotropismo y densos infiltrados linfoides angiocéntricos con necrosis extensa secundaria. c. El perfil inmunohistoquímico de la célula NK está dado por la expresión de CD2+, CD56+, CD3 citoplasmático. d. La hibridización in situ de EBER es una de las técnicas más sensibles y específicas para la detección de VEB en el tejido afectado. e. En la LANK la inmunomarcación es positiva para CD2, CD3 en superficie y negativa para CD56.

5. Con respecto a los diagnósticos diferenciales, V o F: a. La leishmaniasis mucocutánea, paracoccidiomicosis y la mucormicosis pueden generar úlceras necróticas en región centrofacial. b. Las metástasis de tumores sólidos son un diagnóstico frecuente a descartar. c. Los linfomas cutáneos primarios de células B suelen tener un curso crónico y son menos agresivos. d. El linfoma subcutáneo de linfocitos T tipo paniculitis tiene un pronóstico similar al de los linfoma de células NK. e. En un paciente de mediana edad con astenia, fiebre, úlcera en cavidad nasal, insuficiencia renal aguda se deberá descartar granulomatosis de Wegener.

6. Con respecto a la estadificación y al pronóstico de los linfomas NK, indique la respuesta incorrecta: a. La estadificación de Ann Arbor no tiene en cuenta el tamaño tumoral. b. El pronóstico de los E III/IV de los LENKT es similar al de la LANK.

Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (4): 165-172

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c. Edad mayor a 60 años, síntomas B, el compromiso ganglionar y el linfoma extranasal indican mal pronóstico. d. Niveles elevados de LDH contribuyen al diagnóstico pero no modifican el pronóstico. e. La carga viral del VEB baja al inicio de la enfermedad es un factor de buen pronóstico.

7. Acerca del tratamiento de los linfomas NK nasal en estadios tempranos (I/II), marque V o F: a. La radioterapia (RT) en dosis altas se asocia con una tasa de recurrencia menor al 10% b. Las antraciclinas presentan una baja tasa de éxito debido en parte a la expresión de altos niveles de glicoproteína P en las células tumorales que la hacen resistente a las mismas. c. La quimioradioterapia es la terapia inicial de preferencia en casos de pacientes en buen estado general con LENKT en estadios I y II. d. La radioquimioterapia con DeVIC (dexametasona, etopósido, ifosfamida y carboplatino) se asocia a mayor frecuencia de efectos adversos (grado 4). e. Es esquema CHOP es el esquema de poliquimioterapia con mayor sobrevida global asociada en el tratamiento de este tipo de linfomas.

8. En relación a otros tratamientos en el LENKT y en otros linfomas NK, marque la opción correcta: a. En estadios avanzados de LENKT, tipo nasal (III/IV) y en aquellos LENKT no nasal en cualquier estadio, la única opción de tratamiento efectiva es la quimioterapia. b. El esquema SMILE (dexametasona, metotrexate, ifosfamida, L-asparaginasa y etopósido) se asocia a una elevada tasa de respuesta completa al año en linfomas NK estadio IV, refractarios, recaídos o LENKT tipo nasal. c. El esquema SMILE no se asocia a efectos adversos hematológicos severos. d. La L-asparaginasa seguida de trasplante alogénico de médula ósea (TALO) representa una eficaz opción terapéutica para aquellos pacientes con LANK. e. El trasplante de médula ósea sería beneficioso en pacientes con LENKT, tipo nasal estadio I/II en remisión completa ya que mejoraría su sobrevida global.

Vanina Lombardi y colaboradores

Ź RESPUESTAS 1. Respuesta correcta: d.

Los linfomas/leucemias de células NK representan un grupo de enfermedades linfoproliferativas poco frecuentes que pertenecen al grupo de linfomas cutáneos primarios agresivos. Tiene una incidencia baja con predominio en Asia, seguido de América Central y del Sur. En la clasificación del 2005 de la World Health Organization (WHO)/European Organization for Research and treatment of Cancer (EORTC) se divide a las neoplasias de células NK en LENKT y en LANK. Además en la última revisión del 2008 se incorporaron el desorden linfoproliferativo crónico de células NK (DCLP-NK) y la leucemia/linfoma linfoblástica de células NK, entidades menos frecuentes que las mencionadas previamente.

Los linfomas NK/T se caracterizan por presentar en la histología un infiltrado de células neoplásica con importante angioinvasión y angiodestrucción. Están asociados, en un alto porcentaje, a la infección por el VEB por lo que se cree que el VEB tiene un rol significativo en la fisiopatología de estas neoplasias.

El LENKT tipo nasal es el más frecuente dentro de los cuatro subtipos. Anteriormente conocido como granuloma letal de la línea media o linfoma angiocéntrico, fue incorporado en los últimos años al grupo de los linfomas no Hodgkin. Se origina de una proliferación clonal de células NK a nivel extranodal y se caracteriza por producir gran destrucción local. Afecta principalmente a varones de 50 a 60 años de edad.

La LANK compromete de inicio diferentes órganos en forma simultánea. No muestra predilección por sexo, y la edad de presentación es a los 30 años. El DCLP-NK, es una enfermedad de curso crónico que se caracteriza por presentar en sangre periférica aumento del recuento de células NK a expensas de la proliferación clonal de una célula NK madura, mientras que la leucemia linfoblástica de células NK se genera a partir de la proliferación clonal de una célula NK inmadura. Estas dos últimas entidades ocurren en mayores de 60 años y no se las ha relacionado con la infección por el VEB. 2. Respuesta correcta: b.

En el LENKT las manifestaciones clínicas iniciales más frecuentes son lesiones tumorales o placas eritematoedematosas con aumento de la temperatura en dorso de nariz y/o región malar simulando una celulitis. Posteriormente se ulceran, con necrosis extensas e invasión de los tejidos adyacentes y pueden producir epistaxis, obstrucciones nasales, sinusitis crónicas, perforación del paladar duro, además es frecuente la sobreinfección de los tejidos comprometidos. Estos pacientes pueden presentar fiebre, astenia, adinamia y pérdida de peso, aunque esto suele ser más común en estadios avanzados. Los sitios afectados más frecuentemente son la cavidad nasal (85% de los casos), nasofaringe, senos paranasales, órbitas, amígdalas, hipofaringe y laringe. Menos del 10% presenta compromiso ganglionar e infiltración de médula ósea (MO).

Dentro de éste grupo de linfomas, clínicamente se diferencia un subgrupo que no compromete a la cavidad nasal ni nasofaringe por lo que se denomina LENKT no nasal.

En éste último la piel es el órgano más frecuentemente afectado, aunque también puede comprometer tracto gastrointestinal, glándulas salivales, bazo, testículos, y menos frecuente músculo estriado y uterino. Las metástasis distantes suelen ser más tempranas que en los LENKT tipo nasal, lo que los hace más agresivos y con un peor pronóstico.

El compromiso cutáneo en LENKT puede ser primario o secundario. En este último caso, la piel se compromete en menos del 10% de los casos. Se manifiesta con múltiples nódulos o placas eritematovioláceas mal delimitadas infiltradas, indoloras que con frecuencia se ulceran en tronco y en extremidades.

La LANK es una enfermedad diseminada desde su inicio, en la cual el paciente se presenta con mal estado general, ictericia, pérdida de peso, fiebre, linfadenopatías generalizadas y hepatoesplenomegalia. El compromiso cutáneo es infrecuente. La infiltración ganglionar y de la MO es inicial con presencia de pancitopenias y células neoplásicas en sangre periférica. Tiene un curso fulminante con una sobrevida media de dos meses.

Para diferenciar entre LENKT tipo nasal diseminado en fase leucémica (con compromiso de médula ósea) y la LANK se deberá tener en cuenta que ésta última se presenta en un paciente sin antecedentes previos, a edades más tempranas, con compromiso del estado general y presencia de células neoplásicas en sangre periférica desde el inicio de la presentación. Su curso es más agresivo.

El DCLP-NK y la leucemia linfoblástica de células NK son enfermedades muy infrecuentes y el compromiso cutáneo es excepcional.

Otra entidad clínica descripta recientemente es el linfoma símil hidroa-vacciniforme. Es una variante rara de linfoma asociado a la infección por el VEB, se origina de las células NK o linfocitos T. Es más frecuente en niños y adolescentes de Asia y América del Sur. Se presenta con edema centrofacial y lesiones papulovesiculosas eritematosas agrupados que evolucionan con necrosis dejando cicatrices de tipo varioliforme, con una distribución simétrica en zonas fotoexpuestas con predominio de miembros superiores y rostro. Algunos presentan concomitantemente evidencia de enfermedad extracutánea que se manifiesta como linfadenopatías regionales y/o hepatoesplenomegalia. Su evolución natural es hacia la diseminación a otros órganos como médula ósea, ganglios linfáticos, hígado, bazo, incluso sistema nervioso central. Se caracterizan por tener hipersensibilidad cutánea a picaduras de mosquitos y otros insectos que se manifiestan como pápulas eritematoedematosas y ampollas, que progresan a lesiones necróticas con repercusión del estado general.

Características clinicopatológicas de los subtipos más frecuentes de las neoplasias de células NK:

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Ź Linfomas NK

CARACTERÍSTICAS

LENKT tipo nasal

LENKT, no nasal

LANK

SEXO

Masculino > femenino

Masculino > femenino

Masculino = Femenino

EDAD MEDIA

50-60 años

50-60 años

30-40 años

SITIOS ANATÓMICOS COMPROMETIDOS

Cavidad nasal, senos paranasales, órbita

Piel, tracto gastrointestinal, glándulas salivales, testículos, etc

Sangre, médula ósea, hígado, bazo, ganglios linfáticos

PRESENTACIÓN CLÍNICA

Epistaxis, obstrucción nasal, perforación del paladar duro

Lesiones tumorales, úlceras

Fiebre, ictericia, linfadenopatías, hepatoesplenomegalia

SOBREVIDA MEDIA

Menor de 12 meses

Menor de 4 meses

Menor de 2 meses

3. Respuesta correcta: a Las células NK cumplen importantes funciones en la inmunidad innata y adquirida. Tienen la capacidad única de reconocer y lisar células tumorales infectadas sin requerir una presentación antigénica, esto se produce a través de la lisis celular por mecanismos directos de citotoxicidad y mediada por anticuerpos. También promueven la diferenciación y maduración de células dendríticas, las células B y T. Las células NK derivan a partir de células progenitoras hematopoyéticas CD 34 + en médula ósea. En los tejidos linfáticos secundarios la célula proNK se diferencia a célula preNK y finalmente, en sangre periférica, a NK madura.

En las últimas etapas existirían 2 estadios diferenciados: 1-CD56 + fuerte y CD 16 neg con baja capacidad citotóxica y alta producción de citocinas y 2- CD 56 + débil y CD 16 positivo, principalmente citotóxico. La maduración del las células NK se asocia con la expresión de gránulos citotóxicos (es decir, perforina y granzima B) y la capacidad de secretar IFN-'. En estas etapas intervienen múltiples citocinas, siendo las principales la IL15 y la IL2.

Recientemente se han estudiado en modelos murinos diferentes factores de transcripción y vías de señalización que están involucradas en la maduración de estas células.

La expresión de los gránulos de perforina está regulada por la IL 15, a través de la vía STAT 5 y por MEF, un miembro de la familia Ets de factores de transcripción. La familia T-box de factores de transcripción, específicamente T-bet (Tbx21) y Eomesodermin (Eomes), también influyen en maduración funcional de las células. Se cree que T-bet desencadena la maduración funcional de las células NK mediante la regulación de la expresión de perforina y granzima B y a través de la secreción de IFN gamma.

Los microARN, ARN cortos no codificadores de moléculas que se unen al ARNm objetivo que puede causar represión de la transcripción, demostraron ser indispensable para la homeostasis de las células NK. Los pacientes con LENKT tienen niveles séricos elevados de IL-15 en comparación con los controles sanos.

Este aumento de la IL-15 permitiría la supervivencia del tumor, probablemente a través de la fosforilación de AKT,

una serina/treonina quinasa con actividad antiapoptótica.

También se ha sugerido que la sobre expresión de T-bet puede ser un evento de transformación en el desarrollo de LENKT. Recientemente se han descubierto otros factores de transcripción asociados con el desarrollo de estas células incluyendo Eomes, MEF y Ets1, que se expresan en estos linfomas.

Los mecanismos que subyacen al desarrollo de los LENKT son poco conocidos, sin embargo su fuerte asociación con el VEB sugiere que éste podría tener un rol importante en su patogénesis. El VEB presenta propiedades oncogénicas que están implicadas en la malignidad de células linfoides B, T y NK. El hallazgo de este virus no sólo está implicado en la patogénesis inicial del linfoma NK, sino también se ha aislado en pacientes con progresión tumoral. Por otro lado, la infección crónica activa por el VEB es infrecuente y suele ocurrir en niños y adolescentes de Japón, Corea y China.

Se presentan con fiebre, linfadenopatías, hepatoesplenomegalia y citopenias durante meses y posteriormente pueden desarrollar linfomas/leucemia NK o linfomas de células T. Si bien estos mecanismos no están del todo dilucidados, permitirían nuevas estrategias terapéuticas.

4. Respuesta correcta: a-F, b-V,c-V, d-V, e-F. El diagnóstico de linfoma de células NK comienza con una historia clínica detallada y un examen físico completo a fin de descartar principalmente, compromiso ganglionar y hepatoesplénico. Este paso inicial es fundamental porque ayuda a diferenciar LENKT nasal vs extra nasal, y de la LANK ya que la histopatología no permite diferenciarlos.

Los síntomas generales como fiebre y disminución de peso no sólo nos permiten sospechar de una LANK sino también son signos de mal pronóstico en los LENKT. En todos los pacientes se debe solicitar un laboratorio que incluya hemograma completo, hepatograma y coagulograma. Los pacientes con LANK presentan bicitopenias por infiltación medular, alteración hepáticas por infiltración y coagulopatía. Los pacientes con LENKT presentan

Vanina Lombardi y colaboradores citopenias en el 10 al 15 % de los casos, producida por la activación del sistema reticuloendotelial y no necesariamente por infiltración de médula ósea. Para detectar compromiso medular, algunos autores consideran que siempre debería realizarse hibridización in situ de VEB, de EBER (ARN nuclear no codificante), debido a que en la fase latente se produce gran cantidad de EBER. Los resultados positivos indican mal pronóstico.

La anatomía patología confirma el diagnóstico de neoplasia NK y es importante hacer la biopsia lo antes posible para evitar encontrar zonas de necrosis en la muestra.

Parte de la biopsia se debe enviar en fresco para realizar citometría de flujo para identificar el antígeno de superficie CD3 y así diferenciar las células T de las células NK. De no ser posible enviarla en fresco, se pueden realizar estudios de rearreglos de genes del TCR, rearreglos clonales que indican fenotipo T. En el estudio histopatológico se observa un infiltrado inflamatorio denso que compromete la dermis y la hipodermis, el epidermotropismo puede estar presente.

Presenta importante angiocentrismo y angiodestrucción, razón por la cual se acompaña de necrosis extensa. Pueden observarse linfocitos T pequeños, medianos y grandes, con núcleos ovalados, con la cromatina moderadamente densa y citoplasma pálido. En la mayoría de los LENKT se cree que realmente las células de origen son NK por la positividad de CD2, CD56, CD3 citoplasmático y ausencia de marcadores de superficie como CD 3 y CD5.

La notación NK/T es para abarcar aquellos linfomas T citotóxicos CD 3 + y CD 56 + que se presenta en la región nasal y que son clínicamente indistinguibles de los NK. Por otro lado los análisis inmunohistoquímicos con anticuerpos policlonales anti CD3 realizados en cortes histológicos en parafina no diferencian entre T y NK, ambos aparentan CD 3 positivos. En muestran congeladas con anticuerpos monoclonales se puede diferenciar CD 3 de superficie positivo en células T y negativo en las células NK. En estas neoplasias NK, no existe evidencia de reordenamientos clonales del gen TCR. Una característica común de todos los casos es la expresión de proteínas de gránulos citotóxicos, como granzima B, TIA-1 y perforina.

La detección del VEB ayuda al diagnóstico de estos tumores. Está presente en más del 75% de los LENKT, particularmente en pacientes de Extremo Oriente, América Central o del Sur. El hecho de que en este tipo de procesos linfoproliferativos se detecte infección viral y se observe la expresión de la proteína viral latente de membrana (PLM) en algunas células neoplásicas sugiere que el VEB puede tener un papel patogénico precoz.

La detección del VEB en laboratorio puede abordarse desde distintos enfoques, pero los avances más importantes en los últimos años se debieron al análisis molecular de los ácidos nucleicos. En tejidos las hibridación in situ (ADN o ARN- EBER) se considera la técnica de referencia por su alta especificidad y sensibilidad para determinar si las lesiones histopatológicas contienen el virus.

La inmunohistoquímica de las proteínas de expresión viral PLM y EBNA es otra de las técnicas que se utiliza de rutina

para detectar la infección latente por VEB en los tejidos afectados.

La cuantificación de VEB ADN por PCR en sangre periférica o plasma, se debe a la liberación del ADN viral por la apoptosis de las células tumorales. La carga viral de VEB en sangre se considera actualmente una técnica de gran valor para la evaluación clínica de los pacientes con riesgo de adquisición de una neoplasia asociada a este virus.En el momento de la presentación, se correlaciona con la estadificación clínica y el nivel de LDH, lo que implica que se trata de un biomarcador tumoral útil en la evaluación inicial de tumores malignos de las células NK. La cuantificación seriada en plasma de VEB ADN se correlaciona con el estado de la enfermedad.

El perfil inmunológico de LANK es muy similar, con marcadores CD2 +, CD3 citoplasmático +, CD 56 +, moléculas citotóxicas +, CD16 y expresión de FAS ligando.

En sangre periférica se observan desde linfocitos de gran tamaño a blastos. La infiltración de medula ósea es parcheada y la histología es similar al LENKT. Dentro de la evaluación inicial de los linfomas NK se deben realizar estudios por imágenes como TAC, RMN o PET. Debido a que los sitios de metástasis de los LENKT tipo nasales, son los mismos comprometidos en el LENKT extranasal, en estos últimos, se debería realizar estudios como rinoscopia para buscar un tumor nasal oculto.

5. Respuesta correcta: a) V b) F c) V d) F e) V El diagnóstico diferencial se deberá realizar principalmente con otras patologías que también afectan a la línea media facial. Dentro de las patologías de causa infecciosa se encuentra la leishmaniasis mucocutánea crónica, ésta puede generar lesiones tumorales o placas eritematosas infiltradas que luego se ulceran en paladar y producen cicatrización con deformidades en cavidad nasal. La paracoccidiomicosis se diferencia por presentar un cuadro de estomatitis moriforme y labios trombiformes. El lupus vulgar, forma crónica de afectación facial de la tuberculosis cutánea, suele presentar máculas o pápulas solitarias amarronadas, de superficie lisa o hiperqueratósica que evoluciona a placas con o sin ulceración y posterior cicatrización. La afectación del cartílago nasal o auricular puede producir destrucción con desfiguración. Suele haber escasa o ausencia de BAAR en el tejido comprometido, y una alta positividad de la prueba a la tuberculina (PPD). Los gomas sifilíticos se presentan como nódulos indoloros, de color rosado a rojo oscuro, o placas de consistencia gomosa que se ulceran. Pueden generar destrucción de tejidos adyacentes, especialmente en cráneo, frente y tabique nasal.

Dentro de las infecciones oportunistas, la mucormicosis presenta úlceras necróticas en mucosa oral y/o nasal.

En la histoplasmosis diseminada hay compromiso mucocutáneo en el 80% de los casos, con lesiones papulosas, acneiformes, moluscoides o papulonecróticas y nódulos cutáneo profundos que se ulceran, y a nivel de mucosas puede generar úlceras de bordes bien definidos de fondo granulomatoso o lesiones úlcerovegetantes. La aspergi-

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Ź Linfomas NK

losis cutánea puede ser secundaria a la diseminación de una sinusitis invasora y puede manifestarse con nódulos subcutáneos abscedados o úlceras necróticas.

Dentro de las patologías tumorales se encuentran los carcinomas epidermoides y con una frecuencia de menos del 1% las metástasis de tumores sólidos en nasofaringe. En caso de haber compromiso cutáneo extenso o extranasal se deberá tener en cuenta al linfoma cutáneo primario de células B, el cual representa el 20% de los linfomas cutáneo primarios. Se manifiesta con pápulas o nódulos eritematosos, violáceos o de color de piel normal o más raramente como placas infiltradas o lesiones anulares con nódulos en la periferia. Éstos predominan en tronco, miembros y región cefálica. A diferencia de los linfomas NK, suelen tener una evolución crónica con una sobrevida excelente. El linfoma subcutáneo de linfocitos T de tipo paniculitis es un linfoma de linfocitos T citotóxicos que presenta nódulos y/o placas eritematosas dolorosas a predominio de miembros inferiores, con una sobrevida a los 5 años del 82%.

Por último, dentro de las patologías de etiología autoinmunitaria, se destaca la granulomatosis de Wegener que es una vasculitis granulomatosa necrotizante de pequeños vasos. Se manifiesta con ulceración y perforación del tabique nasal, más compromiso renal y pulmonar.

6. Respuesta correcta: d.

El sistema de estadificación de Ann Arbor fue desarrollado originalmente para la enfermedad de Hodgkin, por lo que se basa en la diseminación linfática. Es por eso que esta clasificación es menos precisa en los linfomas no Hodgkin, incluyendo el LENKT. Se divide en 4 estadios: estadio I: afectación de una única región ganglionar (I) o de un único sitio u órgano extraganglionar (I-E), estadio II: afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (II) o afectación localizada de un sitio extraganglionar u órgano (II-E) y una o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma, estadio III: afectación de regiones linfáticas ganglionares a ambos lados del diafragma (III), que pueden estar acompañadas por afectación localizada de un sitio u órgano extraganglionar (III-E) o esplénica (IIIS) o de ambas (III-ES) y estadio IV: afectación difusa o diseminada de uno o más órganos extraganglionares distantes, con o sin afectación asociada de los ganglios linfáticos. A: sin síntomas B y B: presencia de fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso superior al 10% del peso corporal en seis meses previos.

Esta estadificación no tiene en cuenta el tamaño del tumor, un determinante importante en los LENKT. Por lo tanto un linfoma NK que presente compromiso nasal con extensión a cavidad nasal, senos paranasales y nasofaringe sería considerado como Estadio IE. Muchos autores sugieren diferentes esquemas terapéuticos en base a esta clasificación.

Por otro lado, la WHO/EORTC desarrolló la clasificación TNM para linfomas cutáneos no Sindrome de Sézary/ MF en la cual el estadio T1: presenta compromiso cutáneo

solitario, T2: compromiso cutáneo regional: múltiples lesiones limitadas a una región corporal o a 2 regiones continuas y T3: compromiso generalizado.

El índice de pronostico internacional (IPI) tiene en cuenta la edad del paciente, el estadio, el estado general del paciente, afectación extraganglionar y los niveles de LDH sérica.

Un sistema de estadificación que combine el tamaño tumoral, la clasificación de Ann Arbor y el IPI sería más apropiado para estadificar los linfomas NK. Como se mencionó previamente el LENKT, tipo nasal se encuentra dentro de los linfomas cutáneos de curso agresivo en la clasificación de la WHO. Presenta una supervivencia mediana menor de 12 meses para el linfoma NK tipo nasal, menor de 4 meses para el linfoma extranasal y menor de 2 meses para la leucemia agresiva de células NK. Sin embargo el pronóstico de los estadios III y IV de los LENKT es similar a la leucemia agresiva. En un estudio reciente la remisión completa de LENK nasal fue del 73 % en estadio III y del 15% del estadio IV similar al del la leucemia que fue del 18%.

Dentro de IPI los factores que indican mal pronóstico son: edad mayor a 60 años, LDH elevada, estadio III y IV, estado general mayor a 2 y el número de sitio extranodales involucrados >a 2.

Cada factor pronóstico adverso se le asigna un punto. Las personas sin un factor pronóstico adverso tendrían una puntuación de 0, mientras que aquellas con todos los factores pronósticos adversos tendrían una puntuación de cinco. El índice divide a las personas con linfomas en cuatro grupos de riesgo: bajo (0 o un factor pronóstico adverso), bajo intermedio (dos factores pronósticos adversos), alto intermedio (tres factores pronósticos adversos) y alto (cuatro o cinco factores pronósticos adversos).

Como se menciono anteriormente, la cuantificación del VEB ADN es un factor pronóstico relevante. Un análisis multivariado de 23 pacientes con LENKT, incluyeron la carga viral, edad, niveles de LDH y el estadio, mostraron que el único factor significativo pronóstico fue el número de copias > 6.1 x 107 copias/ml con un impacto negativo en la sobrevida libre de enfermedad.

Dado la infrecuencia de esta patología, aún no es definitiva su clasificación ni tampoco la relación exacta entre todas las variables pronosticas.

7. Respuesta: a. F, b. V, c. V, d. F, e. F En la actualidad se desconoce cuál es la mejor estrategia para el tratamiento de esta patología agresiva y de mal pronóstico. La RT, la quimioterapia o combinación de ambas y el trasplante de médula ósea han sido hasta el momento las más utilizadas. Como ha sido aclarado previamente, la mayoría de los LENKT nasal se presentan en estadios tempranos (I/II).

El uso de radioterapia en dosis altas, se asocia, en estos casos, a una tasa de respuesta global entre el 60 al 80% según las series, con una remisión completa entre el 40 al 80% y una sobrevida global a 5 años que varía entre el 40 y 60%. Cerca del 30% de los pacientes en estos

Vanina Lombardi y colaboradores estadios presentan recurrencias, que ocurren principalmente dentro de los dos primeros años. Las recurrencias locales suelen observarse en pacientes que reciben dosis insuficiente de radioterapia (en general con menos de 45 Gy) o en los que no existe una precisa determinación del blanco a tratar (no guiado por imágenes). Debido a la dificultad ya comentada para la estadificación de estos tumores se plantea que las recurrencias sistémicas podrían ocurrir en pacientes estadificados erróneamente como estadios tempranos y tratados con radioterapia como monoterapia.

Otro de los tratamientos primarios propuesto para los estadios tempranos localizados es la quimioterapia. Los esquemas que se han utilizado en linfomas NK se basan en drogas antraciclinas y no antraciclinas. Los resultados de los mismos no son muy promisorios ya que se asocian a una tasa de respuesta completa del 40 al 60%. De éstos, cerca del 40% recaen, con lo que la tasa de fracaso de la quimioterapia en estos casos se aproxima al 70%.

Uno de los mecanismos que podría explicar esta baja tasa de éxito, es la presencia de altos niveles de glicoproteína-P en células del LENKT nasal, producto de la expresión de un gen de resistencia a múltiples drogas (MDR).

Esta proteína parece ser la responsable de una disminución en los niveles de fármaco (incluyendo antraciclinas) en el interior de las células tumorales mediante un mecanismo de transporte dependiente de ATP. Debido al alto riesgo de recaída que existe tras el tratamiento con RT como monoterapia y a la mala respuesta tras el uso de quimioterapia, se plantea el uso combinado de radioquimioterapia en pacientes con buen estado general con linfomas NK nasal estadio I y II. Un estudio reciente en fase I/II que incluyó a 33 pacientes con diagnóstico reciente de LENKT nasal localizado, combinó el uso de RT (50 Gy) y quimioterapia (3 ciclos de DeVIC: dexametasona, etopósido, ifosfamida y carboplatino). En éste, Yamaguchi y cols. demostraron una tasa de respuesta global del 81% con un seguimiento medio de 32 meses y una mejor sobrevida global a 5 años (70%) comparado con el uso de la RT en forma aislada. Desde entonces la quimioradioterapia es considerada como terapia inicial en este tipo de pacientes. Entre los efectos adversos se destacaron en el 33% de los casos los oftalmológicos y en menor medida los ginecológicos, todos grado 1 a 3.

Otro estudio coreano utilizó quimioradioterapia en forma concurrente (RT en dosis de 40 a 52.8 Gy y cisplatino semanal) seguido de 3 ciclos de VIPD (etopósido, ifosfamida, cisplatino y dexametasona). Este esquema de VIPD tenía como objetivo prevenir las recaídas sistémicas y se utilizó como consolidación. Presentó una tasa de respuesta completa del 80% y se asoció a menores tasas de recurrencias locales y sistémicas menores de 3.3% y 10% respectivamente- que con otros esquemas de poliquimioterapia en un seguimiento menor a 3 años. Como efecto adverso, se observaron infecciones severas en algunos pacientes.

Es difícil determinar la eficacia del CHOP en el trata-

miento de los LENKT tipo nasal localizados debido, en parte, a que los protocolos de tratamiento difieren en los diferentes estudios retrospectivos. Estos muestran una sobrevida global a 5 años luego de un esquema de quimioterapia menor al 50 % independientemente del uso concurrente de RT, por lo cual no es un esquema quimioterápico de elección en esta patología.

8. Respuesta correcta: a.

En estadios avanzados de LENKT, tipo nasal (III/IV) y en aquellos LENKT, tipo no nasal en cualquier estadio, la única opción de tratamiento es la quimioterapia. La tasa de respuesta completa en estos pacientes a esquemas de quimioterapia basados en CHOP o similares fueron menores al 15%.

Un estudio reciente en fase II evaluó la tasa de respuesta global y la tasa de respuesta completa de 38 pacientes con LENKT nasal en estadio IV, LENKT nasal recaído o refractario y LENKT nasal que recibieron dos ciclos del esquema SMILE (dexametasona, metotrexate, ifosfamida, L-asparaginasa y etopósido) con un período de seguimiento medio de 2 años. Los resultados mostraron una tasa de respuesta global del 79% y una tasa de respuesta completa al año del 45%. Estos resultados más prometedores podrían explicarse a que este régimen no basado en antraciclinas, evade el mecanismo de resistencia a drogas explicado previamente. Cabe destacar la alta frecuencia de efectos adversos hematológicos severos (neutropenia grado 4) y no hematológicos (infecciones grado 3 o 4) entre los pacientes tratados.

En los casos de LANK, se han utilizado esquemas de quimioterapia basados en antraciclinas, o en L-asparaginasa seguidos de trasplante alogénico de médula ósea (TALO), pero ninguno presentó una respuesta significativa.

En el contexto de la mala respuesta a los tratamientos analizados previamente se plantea la utilidad del trasplante de médula ósea para aquellos casos en estadio avanzados, o recaídos o refractarios. Debido a la infrecuencia de la enfermedad, aún no disponemos de estudios prospectivos que determinen la eficacia y seguridad de este tipo de procedimientos en linfomas NK. Las indicaciones potenciales del trasplante autólogo de médula ósea (TAMO) son amplias ya que la mayoría de estos tumores no comprometen la médula ósea. Entre ellas, pacientes en estadios I/II con remisión completa, o con enfermedad recaída o refractaria pero sin compromiso de médula ósea.

Sin embargo, el uso del trasplante para aquellos con LENKT nasal estadio I/II que han alcanzado remisión completa está discutido, ya que el mismo podría ser potencialmente curado con quimioradioterapia, y en ese caso, el trasplante no aportaría una diferencia significativa en relación a su sobrevida global. Por esto hasta el momento no está recomendado como terapia inicial en estos pacientes.

Por otro lado, aquellos con enfermedad recaída o refractaria que fueron tratados con TAMO se asociaron con un pobre pronóstico. Esto se relacionó en la mayoría de los casos a un inadecuado acondicionamiento, con progre-

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Forum de residentes

Ź Linfomas NK

sión de la enfermedad en los sitios involucrados previos al trasplante.

Los estudios que implican al TALO en el tratamiento de los linfomas NK son escasos, y al mismo tiempo, sus resultados, difíciles de interpretar debido a las diferencias entre el tipo de donante, el régimen de acondicionamiento y el estado de la enfermedad –en remisión, recaída o refractaria- al momento del TALO. La sobrevida global a 2 años en un estudio retrospectivo en 28 pacientes tratados fue del 40%. La mortalidad asociada ya sea por complica-

ciones relacionadas al trasplante o por la progresión de la enfermedad es elevada.

Por lo comentado anteriormente, la combinación radioterapia/quimioterapia es el tratamiento inicial recomendado en casos de LENKT nasal en estadios localizados, mientras que la quimioterapia lo es para el resto de linfomas NK. Aún se requieren más estudios para determinar la eficacia y seguridad de otras estrategias ya existentes y también para el desarrollo de posibles nuevas terapias de estos raros linfomas.

CONCLUSIONES r Los linfomas/leucemias NK son enfermedades linfoproliferativas poco frecuentes y muy agresivas. r La clasificación de la WHO/EORTC (2005) las divide en dos tipos: linfoma extranodal NK/T (LENKT) y leucemia NK agresiva (LANK). r Un alto porcentaje está asociado a la infección por el VEB. r La forma de presentación más frecuente es el LENKT tipo nasal, que se manifiesta con lesiones tumorales o placas eritematoedematosas y calientes, en región centrofacial. r La histología evidencia un denso infiltrado inflamatorio, células neoplásicas con marcación positiva para CD3 citoplasmático, CD2, CD56 en dermis e hipodermis con importante angicentrismo y angioinvasión. r El tratamiento recomendado es radioterapia más quimioterapia en LENKT tipo nasal en estadio localizado y quimioterapia para el resto de los linfomas/leucemias NK.

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