Archivos Argentinos de Dermatología 63 (5) 2013 by Archivos Argentinos de Dermatología

ARCHIVOS Argentinos de Dermatología Septiembre / Octubre 2013 - Volumen 63 - Nº 5

Ź 3VRULDVLV HQ SODFDV PRGHUDGD D VHYHUD FDUJD GH HQIHUPHGDG \ WHUDSpXWLFD Ź 0HWiVWDVLV FXWiQHDV Ź (VFOHUHGHPD GH %XVFKNH DVRFLDGR D PLHORPD P~OWLSOH Ź )LEUR[DQWRPD DWtSLFR Ź /LTXHQ QtWLGXV JHQHUDOL]DGR Ź 3RU¿ULD FXWiQHD WDUGD Ź 9LDMDQGR SRU HO PXQGR GH OD *HQpWLFD Síndrome de Brooke-Spiegler asociado a quistes de millium Ź +DJD VX GLDJQyVWLFR Lesiones exofíticas en miembro inferior

Metástasis cutánea esclerodermoide de cáncer de pulmón. Esclerosis leve e infiltración dérmica por carcinoma TTF1 +, CK 7 +, Muc +. Metástasis cutánea nodular de adenocarcinoma gástrico. Infiltración dérmica por células epiteliales atípicas, con núcleo hipercromático excéntrico y citoplasma vacuolado tipo en anillo de sello.

www.archivosdermato.org.ar ISSN 0066-6750 ISSN (en línea) 2314-3355

Ź )RUXP GH UHVLGHQWHV Lupus cutáneo crónico

FUNDERMA Fundación para la educación, la investigación y el desarrollo de la dermatología

Sumario ► Trabajos originales

|173

Carga de enfermedad y terapéutica elegida en pacientes con psoriasis en placas moderada a severa en tres centros urbanos de salud

Septiembre / Octubre 2013 | Volumen 63 | Número 5

|193 Fibroxantoma atípico. Comunicación de un caso y revisión bibliográfica

|204 Síndrome de BrookeSpiegler asociado a quistes de milium

Harvey Esteban Pazmiño Villacreses, Iliana Stella Garay, Enrique Valente, María Kurpis y Alejandro Ruiz Lascano

María Virginia Campoy, María de los Ángeles Michelena, Melisa Andrea Ferrer, María Victoria Garritano, Evangelina Matamoros, Roxana Maradeo, Gabriela Arena y Ana María Chiavassa

Julio César Presedo, Federico Zazzetti, Joseph Punzalan, Brad Schenke y Leandro Mariano Aldunate

|197 Liquen nítidus generalizado. Presentación de un caso

|180

Ariel Pergolezi, Myriam Dahbar, Lucila Donatti, Margarita Rey Campero, Miguel A. Allevato y Mario A. Marini

Metástasis cutáneas: a propósito de 6 casos

Vilma Chiesura, Guadalupe Caballero, Iliana Garay, María Kurpis y Alejandro Ruiz Lascano

|187

Escleredema de Buschke asociado a mieloma múltiple

Lucía Capelli, Romina A. Garuti, Alejandro Sanz, M. Renata Oborski, Ana Lucía Montardit, Lucía E. Carmona Cuello, Silvana A. León, Graciela Carabajal y Miguel A. Mazzini

|200 Porfiria cutánea tarda. Comunicación de un caso Ana Lucía Montardit, Lucía E. Carmona Cuello, Lucía Capelli, Alejandro Sanz, M. Renata Oborski, M. Laura Castellanos Posse, Graciela Carabajal y Miguel Angel Mazzini

► Viajando por el mundo de la genética

Summary ►

Original articles

|173

Burden of disease and therapeutic choices in patients with moderate to severe plaque psoriasis in three urban healthcare centers

Julio César Presedo, Federico Zazzetti,Joseph Punzalan, Brad Schenke and Leandro Mariano Aldunate

|180

Cutaneous metastases: a six-case report

|209

Lesiones exofíticas en miembro inferior

Andrea Wulf A., Andrea De Cunto E., Mª Eugenia Mazzei W. y Javiera Pérez A.

Forum de residentes

►

|211

Lupus cutáneo crónico

Vanina Lombardi, Itatí Minvielle y María Marta Rossi

September / October 2013 | Volume 63 | Number 5

|193

|204 Brooke-Spiegler syndrome associated with milium cysts

Harvey Esteban Pazmiño Villacreses, Iliana Stella Garay, Enrique Valente, María Kurpis and Alejandro Ruiz Lascano

María Virginia Campoy, María de los Ángeles Michelena, Melisa Andrea Ferrer, María Victoria Garritano, Evangelina Matamoros, Roxana Maradeo, Gabriela Arena and Ana María Chiavassa

Atypical fibroxanthoma. Case report and literature review

|197

Generalized lichen nitidus. A case report

Ariel Pergolezi, Myriam Dahbar, Lucila Donatti, Margarita Rey Campero, Miguel A. Allevato and Mario A. Marini

Vilma Chiesura, Guadalupe Caballero, Iliana Garay, María Kurpis and Alejandro Ruiz Lascano

|200 Porphyria cutanea tarda. Case report

|187 Scleredema of Buschke associated with multiple myeloma

Ana Lucía Montardit, Lucía E. Carmona Cuello, Lucía Capelli, Alejandro Sanz, M. Renata Oborski, M. Laura Castellanos Posse, Graciela Carabajal and Miguel Angel Mazzini

Lucía Capelli, Romina A. Garuti, Alejandro Sanz, M. Renata Oborski, Ana Lucía Montardit, Lucía E. Carmona Cuello, Silvana A. León, Graciela Carabajal and Miguel A. Mazzini

► Mire…Piense y Haga su diagnóstico

► Travelling through the genetic world

► What´s your diagnosis?

|209

Exophytic lesions in lower limb

Andrea Wulf A., Andrea De Cunto E., Mª Eugenia Mazzei W. y Javiera Pérez A.

►

Residents’ Forum

|211 Chronic Cutaneous Lupus Vanina Lombardi, Itatí Minvielle y María Marta Rossi

Editor Andrés Politi Editor asociado Patricia Della Giovanna Editores asistentes José Sebastián Fagre Paola Stefano Ana Tettamanti Secretario de redacción Gilberto González Rescigno Asociación Civil (Resol. 313/82) Presidente Dr. Adrián M. Pierini Secretario Dr. Norberto Grinspan Bozza Vocales titulares Gilberto González Rescigno Comisión revisora de cuentas Dr. Augusto M. Casalá Dr. Sergio G. Stringa Socios activos Prof. Dr. Hugo N. Cabrera Dr. Ignacio Calb Dr. León Jaimovich Dr. Andrés Politi

Consejo editor Alejandra Abeldaño (Buenos Aires) Javier Anaya (Buenos Aires) Marcelo Biagini (Salta) María del Carmen Boente (S.M. de Tucumán) José E. Brusco (Mar del Plata) Alejandro Campos Carlés (Paraná) Alicia B. Cannavó (Buenos Aires) Graciela Casim (Rosario) Carlos Consigli (h) (Córdoba) Roxana del Aguila (Buenos Aires) Ramón Fernández Bussy (Rosario) Sandra García (Buenos Aires) Manuel F. Giménez (Resistencia) María Luisa Gómez (Buenos Aires) Silvina C. González (Buenos Aires) Lucía Iturre de Aguirre (S.M. de Tucumán) Jorge A. Laffargue (Buenos Aires) Alba Lopes dos Reis (Buenos Aires) Luis H. Pedemonte (La Plata) María José Pelli (Buenos Aires) Graciela Pizzariello (Buenos Aires) Nélida Pizzi de Parra (Mendoza) Nélida A. Raimondo (Buenos Aires) María Ranalletta (La Plata) Liliana Rodríguez Lupo (Neuquén) María Susana Romano (S.M. de Tucumán) Alejandro Ruiz Lascano (Córdoba) Esteban Saraceno (Buenos Aires) Hugo Sarmiento Villa (Salta) Roberto G. Schroh (Buenos Aires) Luis D. Sevinsky (Buenos Aires) Jabier Ubogui (Buenos Aires) Jorge C. Ulnik (Buenos Aires María Teresa Vendramini (Salta)

Av. de Mayo 1190. 2º Piso | (1085) Buenos Aires | Tel. 011-4115-8697 o 011-4115-8681 Horario: Lunes a viernes de 12 a 19 horas Con el apoyo de FUNDERMA Fundación para la educación, la investigación y el desarrollo de la dermatología info@archivosdermato.org.ar www.archivosdermato.org.ar Registro de la Propiedad Intelectual Nº 29571 AG ISSN 0066-6750

Reglamento de publicaciones Archivos Argentinos de DermatologĂa publica artĂculos sobre clĂnica, investigaciĂłn, terapĂŠutica e historia dermatolĂłgica, en castellano, de autores argentinos o extranjeros, desde 1951. Sus capĂtulos habituales comprenden: r BSUĂ&#x17D;DVMPT PSJHJOBMFT de extensiĂłn variable. r OPUBT DMĂ&#x17D;OJDBT mĂĄs breves que las anteriores, donde se refieran experiencias clĂnico-terapĂŠuticas de los autores. r BDUVBMJ[BDJPOFT Z NPOPHSBGĂ&#x17D;BT de extensiĂłn variable. r 4FDDJPOFT FTQFDJBMFT a. CirugĂa dermatolĂłgica b. InmunodermatologĂa c. OncologĂa dermatolĂłgica d. TerapĂŠutica e. DermatologĂa pediĂĄtrica f. Haga su diagnĂłstico g. Forum de residentes r DPNFOUBSJPT EF MJCSPT o tesis enviados por sus autores o editores a la Biblioteca. r DBSUBT EF MFDUPSFT referentes a artĂculos aparecidos recientemente en Archivos o enunciando opiniones personales o experiencias que no justifiquen una publicaciĂłn extensa. Los trabajos serĂĄn aceptados para su publicaciĂłn con la condiciĂłn de que su contenido, en todo o en parte, no haya sido publicado previamente ni lo sea con posterioridad en otra revista, excepto si lo fue como resumen o con la expresa aprobaciĂłn del Editor. Todos los trabajos sometidos a publicaciĂłn serĂĄn enviados al Editor, Av. de Mayo 1190, Piso 2, Ofic. 021 (1085) Buenos Aires, y una vez aceptados pasan a ser propiedad de Archivos Argentinos

de DermatologĂa. La RedacciĂłn se reserva el derecho de rechazar o sugerir modificaciones en los artĂculos antes de su aprobaciĂłn final. Los artĂculos que aparecen en los Archivos Argentinos de DermatologĂa estĂĄn protegidos por el Registro de Propiedad Intelectual NÂş 144388, y son extractados en el Bulletin del C.N.R.S. (Francia) y en el Index Medicus Latino Americano (IMLA) editado por la Biblioteca Regional de Medicina (BIREME).

&OWĂ&#x17D;P EFM USBCBKP Los trabajos deberĂĄn enviarse por vĂa electrĂłnica, mediante mail a info@archivosdermato.org. ar. El texto deberĂĄ ir en Word y las ilustraciones en JPG, en un archivo aparte. El trabajo deberĂĄ ir acompaĂąado de una carta explicativa y de los permisos necesarios para reproducir material ya publicado o para usar ilustraciones en las que se pueda identificar a alguna persona. &O MB QSJNFSB IPKB DPOTUBSĂ&#x192; UĂ&#x17D;UVMP EFM USBCBKP TVCUĂ&#x17D;UVMP (si lo tuviere); apellido y nombres DPNQMFUPT EF MPT BVUPSFT OPNCSF EFM *OTUJUVUP $Ă&#x192;UFESB 4FSWJDJP )PTQJUBMBSJP P $FOUSP EPOEF TF SFBMJ[Ă&#x201C; FM USBCBKP direcciĂłn completa del autor principal. En la segunda pĂĄgina se incluirĂĄ un resumen, en castellano e inglĂŠs, que no deberĂĄ exceder las 200 palabras. En ĂŠl se indicarĂĄn los propĂłsitos del estudio o investigaciĂłn; los procedimientos bĂĄsicos (la selecciĂłn de los sujetos de estudio o los animales de laboratorio, los mĂŠtodos de observaciĂłn y analĂticos); los resultados mĂĄs importantes (proporciĂłnense datos especĂficos y, de ser posible, su significaciĂłn estadĂstica); y las conclusiones principales. HĂĄgase hincapiĂŠ en

Reglamento de publicaciones los aspectos nuevos e importantes del estudio o las observaciones. AgrĂŠguese a continuaciĂłn las QBMBCSBT DMBWFT RVF BZVEFO B DMBTJĂ DBS FM BSUĂ&#x17D;DVMP Los artĂculos originales deberĂĄn, en lo posible, seguir el siguiente ordenamiento: introducciĂłn y objetivos, material y mĂŠtodos, resultados, discusiĂłn, agradecimientos bibliografĂa, cuadros y grĂĄficos, y texto de las ilustraciones. -PT BSUĂ&#x17D;DVMPT QBSB MB 4FDDJĂ&#x201C;O i.JSF 1JFOTF Z )BHB TV EJBHOĂ&#x201C;TUJDPu deberĂĄn contener la descripciĂłn del caso clĂnico y luego el Comentario, haciendo hincapiĂŠ en los diagnĂłsticos diferenciales. No podrĂĄn incluir mĂĄs de tres fotografĂas. DeberĂĄn figurar sĂłlo los autores que hayan participado directamente en el estudio del caso. Las referencias no deben superar el nĂşmero de 10. *MVTUSBDJPOFT el nĂşmero de ellas se limitarĂĄ a las estrictamente necesarias a la Ăndole del trabajo, evitĂĄndose aquellas que no sean de autĂŠntico interĂŠs. Las que superen el nĂşmero de 6 correrĂĄn por cuenta de los autores. Se enumerarĂĄn correlativamente. DeberĂĄn enviarse en formato JPG o Illustrator. No deben estar incluidas dentro del texto en Word, sino en archivos separados. Las tablas se numerarĂĄn con nĂşmeros romanos, evitĂĄndose datos innecesarios. "CSFWJBUVSBT Z TĂ&#x17D;NCPMPT utilizar sĂłlo las de empleo comĂşn. Las unidades de medida se expresarĂĄn siguiendo el Sistema MĂŠtrico Decimal. Si se emplean abreviaturas no comunes, al usarlas por primera vez se las explicarĂĄ. No deben utilizarse abreviaturas en el resumen. 3FGFSFODJBT CJCMJPHSĂ&#x192;Ă DBT se limitarĂĄn a las especialmente relacionadas con el tema del trabajo. Se numerarĂĄn consecutivamente siguiendo el orden en que se mencionan por primera vez en el texto. Las referencias se detallarĂĄn en hoja aparte, indicando los nombres de todos los autores, el tĂtulo del trabajo completo en su idioma original, la abreviatura adoptada por la revista citada segĂşn el Index Medicus, y la primera y Ăşltima pĂĄgina del trabajo mencionado. La abreviatura adoptada por Archivos Argentinos de DermatologĂa es Arch. Argent. Dermatol. &KFNQMPT a. artĂculos de revistas: Jones, H.E.; Reinhardt, J.H.; Rinaldi, M.G.: Acquired immunity to dermatophytes. Arch. Dermatol.1975; 109: 840-848. b. libros: Moschella, S.L.; Pillsbury, D.M.; Hurley, H.J. jr: Dermatology. Philadelphia. W.B. Saunders, 1975, pĂĄg. 229. c. capĂtulos de libros: Hjorth, N.; Fregert, S.: Contact Dermatitis, en Rook, A.; Wilkinson, D.S.; Ebling, F.J.: Textbook of Dermatology, 2nd Edit. Oxford. Blackwells Sc. Publ., 1972, pĂĄg. 305. Debe evitarse el empleo de notas al pie de las pĂĄginas. Las notas clĂnicas tendrĂĄn hasta cinco citas bibliogrĂĄficas seleccionadas.

BIBLIOTECA DE ARCHIVOS ARGENTINOS DE DERMATOLOGÍA “Prof. Dr. Dagoberto O. Pierini”

Facilitar y difundir el conocimiento de la literatura dermatológica

Trabajos originales

173

Carga de enfermedad y terapéutica elegida en pacientes con psoriasis en placas moderada a severa en tres centros urbanos de salud Julio Cesar Presedo1, Federico Zazzetti2, Joseph Punzalan3, Brad Schenkel4 y Leandro Mariano Aldunate5

RESUMEN Antecedentes: Actualmente se dispone de diversas opciones para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada a severa en Argentina. Objetivo: El objetivo del presente estudio es revisar las características de la enfermedad y determinar el tratamiento elegido en pacientes con psoriasis en placas moderada a severa en tres centros urbanos de salud. Métodos: Se llevó a cabo una encuesta entre dermatólogos (n=35), mediante entrevistas presenciales. Asimismo, se recogieron datos mediante la revisión de historias clínicas (n=350) y un grupo de pacientes completaron auto-cuestionarios (n=75) entregados por los dermatólogos. Resultados: Aproximadamente 70% de los pacientes presentaban un diagnóstico de psoriasis en placas. La enfermedad fue clasificada como leve (48%), moderada (37%) y severa (15%) según el score cutáneo. La satisfacción global con el tratamiento fue moderada y el mayor grado de satisfacción se observó con el uso de agentes biológicos (el 75% de los pacientes estuvieron extremadamente satisfechos con la terapia con agentes biológicos). El 74% de los pacientes con psoriasis moderada a severa recibió tratamientos tópicos y 32% recibió terapias sistémicas convencionales por vía oral. Sólo un 6,33% (5% vinculado a las entrevistas médicas, 6% a las historias clínicas y 8% a los auto-cuestionarios) de los pacientes recibió tratamiento con agentes biológicos, aún cuando los dermatólogos consideraban que más de 20% de los pacientes con enfermedad moderada a severa podían recibir terapia biológica. Conclusiones: En Argentina, aproximadamente la mitad de los pacientes con psoriasis en placas tienen una enfermedad moderada a severa. El uso actual de terapia sistémica y agentes biológicos en estos pacientes es bajo. Palabras clave: psoriasis, carga de enfermedad, tratamiento, biológicos

ABSTRACT Burden of disease and therapeutic choices in patients with moderate to severe plaque psoriasis in three urban healthcare centers Background: Several treatment options are currently available for patients with moderate to severe plaque psoriasis in Argentina. Objectives: The aim of this research is to review the characteristics of the disease and treatment options in patients with moderate to severe plaque psoriasis. Methods: A survey was performed among dermatologists in three urban healthcare centers, where face to face interviews (n=35) were conducted. Additionally, each dermatologist completed 10 patient record forms (n=350), and a group of patients filled self-completed questionnaires (n=75) delivered by the dermatologists. Results: According to the survey, approximately 70% of psoriasis patients received a diagnosis of plaque psoriasis. Severity was graded as mild (48%), moderate (37%) and severe (15%), respectively. Overall treatment satisfaction was moderate and

Médico Dermatólogo, Miembro SOLAPSO. Médico Reumatólogo, Servicio de Reumatología, Hospital Británico de Buenos Aires. 3 Senior Study Director, Ipsos Healthcare. 4 Scientific Affairs, Laboratorio Janssen. 5 Médico Cardiólogo, Asesor Médico en Inmunología, Laboratorio Janssen Latinoamérica Sur. 2

Recibido: 24-5-2013. Aceptado para publicación: 29-7-2013.

Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (5): 173-179

174

Trabajos originales

Ź Carga de enfermedad y terapéutica elegida en pacientes con psoriasis

the use of biologics was associated with higher satisfaction rates (75% of the patients were extremely satisfied with biologic therapy). Topical treatment was used in 74% of moderate to severe patients, and 32% of patients received conventional oral systemic therapy. Only 6,33% (5% related to the interviews, 6% related to the record forms and 8% to patients self-completed questionnaires) of moderate to severe plaque psoriasis patients were treated with biologics, although more than 20% of patients were considered suitable for biologic therapy. Conclusion: In Argentina, approximately half of plaque psoriasis patients have moderate to severe disease. Current use of systemic therapy and biologic agents is low in this population. Key words: psoriasis, disease burden, treatment, biologics.

Ź INTRODUCCIÓN La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica mediada por mecanismos inmunológicos, cuyas principales manifestaciones clínicas se observan en la piel y las articulaciones1-4. La psoriasis en placas es la forma clínica más común, afecta del 1% al 4% de la población general de países desarrollados3,4. Se caracteriza por la presencia de placas eritemato-escamosas que se localizan principalmente en cuero cabelludo, codos, rodillas, región periumbilical, glúteos y genitales; aunque pueden encontrarse en cualquier área del cuerpo. El espectro clínico es variado y, además de la psoriasis en placas, se reconocen diferentes variantes clínicas, como la psoriasis inversa, eritrodérmica, guttata y pustulosa5,6. Aproximadamente, 40% de los pacientes con psoriasis en placas tienen un cuadro moderado a severo y presentan un curso crónico recidivante. El compromiso sistémico de la psoriasis se observa predominantemente bajo la forma de artritis psoriásica (APs), la que puede afectar de 10% a 30% de los pacientes con psoriasis7-9. Actualmente, la psoriasis es considerada una enfermedad inflamatoria sistémica mediada por mecanismos inmunológicos10-12. Su patogenia no es del todo conocida, pero en general se acepta que se debe a una compleja alteración autoinmune mediada por linfocitos T. La psoriasis tiene un fuerte impacto negativo sobre la calidad de vida13-18. Ha sido asociada con dificultades en las relaciones personales, trastornos emocionales, depresión, ansiedad, pérdida de productividad y estigma social19. El deterioro del bienestar padecido por los pacientes con psoriasis, es comparable al de otros pacientes con enfermedades crónicas como cardiopatías, diabetes y depresión; lo que justifica el uso de intervenciones más eficaces para mejorar la calidad de vida y evitar las potenciales secuelas psicológicas y emocionales19, 20. Aunque los casos leves a menudo responden adecuadamente a los tratamientos tópicos convencionales, los pacientes con gran extensión de la enfermedad (más de 10% de la superficie corporal), compromiso palmoplantar o evidente compromiso sistémico (APs), requieren tratamientos sistémicos para lograr una remisión sostenida7,9,21,22. En los últimos años, el desarrollo de los agentes biológicos ha generado nuevas posibilidades para el trata-

miento de la psoriasis en placas moderada a severa13,15,23. Los agentes biológicos han sido diseñados para actuar específicamente sobre componentes del sistema inmunitario y representan un importante avance sobre los inmunosupresores tradicionales o convencionales23-25. Algunos de los agentes biológicos aprobados para el tratamiento de la psoriasis inhiben la activación de los linfocitos T (alefacept); mientras que otros inhiben citoquinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral Į (etanercept, infliximab y adalimumab)10,14,23, 25. Recientemente se han desarrollado los antagonistas de IL-12 e IL-23, una nueva clase de agentes biológicos que han demostrado eficacia en el tratamiento de la psoriasis en placas moderada a severa13-15,23,25. A pesar de la eficacia de la terapia biológica en la psoriasis en placas moderada a severa, su uso no es uniforme en todos los países2,8, 9, 26-28.

Ź OBJETIVOS El objetivo global del estudio fue investigar la carga de enfermedad y la terapéutica elegida en pacientes con psoriasis moderada a severa en Argentina. Se buscó determinar la severidad y las características de la enfermedad, y conocer las características demográficas de los pacientes. Asimismo, se procuró conocer los tratamientos previos junto con el grado de satisfacción y cumplimiento alcanzados, conocer los tratamientos actuales de los pacientes, tener información sobre la percepción y uso de agentes biológicos, y conocer el impacto de la psoriasis sobre la calidad de vida de los pacientes.

Ź MATERIALES Y MÉTODO A fin de conocer la carga de enfermedad vinculada a psoriasis moderada a severa se obtuvieron datos de tres fuentes distintas. Se realizaron entrevistas personales con dermatólogos (n=35), se obtuvieron datos mediante la revisión de historias clínicas (n=350) y se interrogó directamente a pacientes con psoriasis en placas moderada a severa mediante cuestionarios auto-administrados entregados por los dermatólogos (n=75). Las entrevistas a los dermatólogos fueron presenciales, respaldadas por cuestionarios cuantitativos, y tuvieron una duración de 60 minutos. Posteriormente los especialistas enrolados autocompletaron planillas de registros clínicos de los siguientes 10 pacientes con psoriasis en

Julio Cesar Presedo y colaboradores placas moderada a severa que acudieran a la consulta, fuente de donde se obtuvieron 350 historias clínicas para su revisión. En los criterios de inclusión se requería que los dermatólogos atendieran un mínimo de 10 pacientes con psoriasis en placas moderada a severa en un mes típico de trabajo, debían tener experiencia en la prescripción de fármacos sistémicos, ya fueran convencionales o biológicos, y debían haber estado practicando la dermatología durante un mínimo de 3 años y un máximo de 30 años. Los especialistas no debían haber participado en ningún estudio similar en los últimos tres meses y no podían ser empleados de una compañía farmacéutica. Los pacientes fueron evaluados usando area de Superficie Corporal Afectada (SCA), Psoriasis Area and Severity Index (PASI), Physician’s global assessment (PGA) y Dermatology Life Quality Index (DLQI) y clasificados en psoriasis leve (ASC ≤ 3, PASI < 7 PGA 0-3 o DLQI < 5), moderada (ASC 3-7, PASI 7-10, PGA 4-5 o DLQI 5-10) o grave (ASC > 10, PASI > 10, PGA 6 o DLQI > 10). Los pacientes encuestados completaron cuestionarios auto-administrados. Se requirió que los pacientes tuvieran más de 18 años de edad, debían haber recibido un diagnóstico de psoriasis en placas, y debían tener un área de superficie corporal afectada superior al 5%. Los pacientes encuestados debían haber participado en ningún estudio similar en los últimos tres meses y no podían ser empleados de una compañía farmacéutica. Los participantes, tanto médicos como pacientes, fueron enrolados a fin de que la muestra fuera representativa de las tres áreas urbanas más grandes de Argentina, con diferentes situaciones sanitarias y distintas características socioeconómicas. Se incluyeron entonces, las ciudades de Buenos Aires, Córdoba y Rosario. Se entrevistaron 18, 10 y 7 dermatólogos en dichas ciudades (n =35), se revisaron 180, 100 y 70 historias clínicas (n=350) y fueron encuestados 45, 20 y 10 pacientes, respectivamente (n=75).

Ź RESULTADOS En general, las entrevistas con dermatólogos, la revisión de las historias clínicas y las encuestas a los pacientes mostraron resultados similares con una variabilidad dentro de lo esperable, por lo que se informan de manera conjunta. En casos de diferencias importantes o por alguna otra causa que lo justifique se presentan los resultados desglosados señalando la fuente en particular (dermatólogos, historias clínicas o pacientes encuestados). Se encontró que 1 de cada 10 pacientes atendido por un dermatólogo en las últimas 4 semanas había recibido un diagnóstico de psoriasis. En las últimas 4 semanas los dermatólogos habían atendido un promedio de 310 pacientes, de los cuales 30 tenían psoriasis. Sobre estos 30 pacientes con psoriasis, 22 (72%) tenían psoriasis en placas y 8 (28%) tenían otros tipos de psoriasis como eritrodérmica (3%), pustulosa palmoplantar (7%), guttata (14%) y otras (4%). Además, independientemente del tipo de psoriasis, en promedio 3 (10%) pacientes tenían APs.

Características de la enfermedad: En cuanto a la severidad de la enfermedad, se determinó que sobre 22 casos de psoriasis en placas, 11 (48%) eran casos leves, 8 (37%) moderados y 3 (15%) severos, por lo que alrededor de la mitad de los pacientes recibieron un diagnóstico de enfermedad moderada a severa (Gráfico I). Al determinar las áreas corporales afectadas se observó que las áreas comprometidas más frecuentemente fueron los brazos, las piernas y el cuero cabelludo (Gráfico II). Al desglosar las áreas corporales afectadas según la severidad de la enfermedad se observó que las regiones afectadas más frecuentemente en los cuadros severos fueron los brazos (94%), las piernas (87%) y las rodillas (81%), mientras que en los cuadros moderados predominó el compromiso de los brazos (63%), las piernas (66%) y el cuero cabelludo (57%). Cuando una sola región del cuerpo era afectada, lo que se observó en 15% del total de los casos, la localización más frecuente de las lesiones era en el cuero cabelludo (42% de los casos con una sola área afectada).

Gráfico I. Clasificación de la severidad de la enfermedad en pacientes con psoriasis en placas de Argentina. Promedio estimado a partir de todos los pacientes con psoriasis en placas atendidos en las últimas 4 semanas por los dermatólogos encuestados (n=35).

Gráfico II. Principales áreas del cuerpo afectadas por la psoriasis en pacientes de Argentina (n=350).

175

176

Trabajos originales

Ź Carga de enfermedad y terapéutica elegida en pacientes con psoriasis

Características de los pacientes: La edad de los pacientes con psoriasis en placas moderada a severa presentó un rango de 26 a 65 años y la proporción de varones y mujeres fue similar. La distribución de los pacientes según el Indice de Masa Corporal (IMC) mostró que 40% de los pacientes tenían sobrepeso (IMC 25 a < 30) y 19% presentaban obesidad mórbida (IMC ≥ 30). Se encontró que 37% de los pacientes tenían al menos una comorbilidad y 32% tenían 2 o más comorbilidades. Las patologías comórbidas más frecuentes fueron hipertensión arterial (25%), ansiedad (21%) y obesidad (15%) (Gráfico III). La suma de los trastornos por ansiedad (21%) y depresión (10%) muestra que alrededor de un tercio de los pacientes con psoriasis en placas moderada a severa padecen problemas psicológicos o emocionales. El porcentaje de superficie corporal afectada (SCA) fue el método preferido por los dermatólogos para medir la severidad de la psoriasis (43%), seguido por el score PASI (17%) y el PGA (14%). Otros métodos empleados para evaluar la severidad o impacto del trastorno fueron el DLQI, la localización de las lesiones, los tratamientos realizados previamente y la calificación del mismo paciente respecto a la severidad de su enfermedad. Antecedentes terapéuticos: Al recabar los antecedentes terapéuticos se determinó que 18% de los pacientes eran atendidos por primera vez por psoriasis en placas y 40% de los pacientes habían recibido el diagnóstico hacía ya más de 3 años. Se observó que el uso de tratamientos sistémicos y agentes biológicos en el pasado había sido limitado. Aproximadamente la mitad de los pacientes con psoriasis en placas moderada a severa habían recibido alguna vez fototerapia o agentes sistémicos convencionales, principalmente metotrexate. En promedio, los pacientes con psoriasis en placas moderada a severa habían recibido 2 a 4 tratamientos antes de la terapia actual y el número de tratamientos se incrementaba con la severidad de la enfermedad.

Se determinó asimismo que los pacientes con psoriasis en placas moderada a severa habían experimentado 2 a 3 episodios de exacerbaciones (flare-ups) en promedio en los últimos 12 meses. Tratamiento actual: El grado de satisfacción con el tratamiento actual fue variable pero la mayoría de los pacientes expresaron estar satisfechos o muy satisfechos con el tratamiento. Entre los sujetos bajo terapia con agentes biológicos, 3 de cada 4 pacientes manifestaron estar “extremadamente satisfechos” con su tratamiento. En forma global, los dermatólogos señalaron estar moderadamente satisfechos con los tratamientos actuales para la psoriasis en placas moderada a severa. El 69% de los especialistas encuestados manifestó una satisfacción moderada con los tratamientos actuales; mientras que 29% de los dermatólogos expresaron un alto grado de satisfacción. Los dermatólogos con experiencia en el uso de biológicos manifestaron mayores niveles de satisfacción que los especialistas que utilizaban agentes convencionales. La eficacia fue señalada como el principal factor asociado a un alto grado de satisfacción, lo que se observó especialmente relacionado con los tratamientos biológicos. La falta de eficacia y el costo de los tratamientos fueron citados como los principales obstáculos para la satisfacción con los tratamientos actualmente disponibles. Aproximadamente la mitad de los pacientes refirieron adherir en forma completa al tratamiento y el grado de cumplimiento fue mayor en los casos de enfermedad más severa. Al analizar entre los dermatólogos encuestados (n= 35) el tipo de tratamiento según la clase farmacológica indicada en las últimas 4 semanas, se encontró que 74% de los pacientes con psoriasis en placas moderada a severa recibían tratamiento tópico. El 32% de los pacientes recibían terapia sistémica convencional por vía oral y solamente 5% de los pacientes eran tratados con agentes biológicos (Gráfico IV).

Gráfico III. Principales comorbilidades en pacientes con psoriasis en placas moderada a severa en Argentina (n = 350).

Gráfico IV. Tipo de tratamiento desglosado por clases farmacológicas en pacientes con psoriasis en placas moderada a severa en Argentina (n = 35).

Julio Cesar Presedo y colaboradores Los porcentajes de terapias utilizadas fueron similares en el relevamiento de las historias clínicas y en las encuestas completadas por los pacientes. En las evaluaciones de las historias clínicas (n = 350) se encontró que, en las últimas 4 semanas, 72% de los pacientes con psoriasis en placas moderada a severa habían recibido terapia tópica, 39% terapia sistémica convencional, principalmente metotrexate, y 5% habían sido tratados con agentes biológicos. En las encuestas auto-administradas de los pacientes (n=75), al preguntarse por el tipo de tratamiento recibido al momento de la evaluación, 79% de los pacientes informaron estar recibiendo agentes tópicos, 29% terapia sistémica convencional oral y 6% agentes biológicos. Percepción y uso de biológicos: El conocimiento de los agentes biológicos entre los dermatólogos es elevado. El 97% de los especialistas refirieron que conocían el uso de biológicos en la psoriasis y 54% informaron haber utilizado biológicos alguna vez. Los agentes biológicos fueron indicados principalmente para el tratamiento de pacientes con psoriasis severa. Otras indicaciones para el uso de biológicos fueron psoriasis moderada, artropatía, eritrodermia psoriásica y casos refractarios. El costo de la medicación fue mencionado como el primer obstáculo para un mayor uso de agentes biológicos en la psoriasis, seguido de preocupaciones por problemas de seguridad o tolerabilidad. Al evaluarse la percepción y uso de biológicos, los especialistas consideraron que 59% de los pacientes con psoriasis en placas moderada a severa podían recibir tratamiento sistémico y 54% de los pacientes recibían actualmente o habían recibido alguna vez dicho tratamiento. El 22% de los pacientes fueron considerados aptos para recibir terapia biológica, pero solamente 8% de los pacientes recibían actualmente o habían recibido alguna vez dicha terapia (Gráfico V).

Se observó que los dermatólogos consideran a los pacientes con psoriasis en placas moderada a severa, adecuados para la terapia biológica luego del fracaso de una media de 2,7 tratamientos previos. El paciente típico que recibía una indicación para uso de biológicos era un paciente con enfermedad severa y en quien 3 abordajes terapéuticos previos habían fracasado. El cumplimiento con la terapia biológica (retención) osciló entre el 91% al 100%. En promedio entre todos los pacientes bajo terapia biológica, 54% de los pacientes refirieron un cumplimiento absoluto y 37% manifestaron un cumplimiento variable del tratamiento. Los dermatólogos señalaron que la patología tiene un fuerte impacto sobre la calidad de vida de sus pacientes, especialmente en lo que se refiere a las interacciones sociales. El 69% de los especialistas encuestados refirió que la psoriasis en placas moderada a severa afecta la vida social y las actividades cotidianas, mientras que 40% refirieron consecuencias emocionales o psicológicas y 29% mencionaron que la enfermedad afecta la capacidad laboral de los pacientes. En las encuestas a los pacientes, un tercio de los mismos, se encontraba en edad laboral con psoriasis en placas moderada a severa, y afirmaban haber perdido días de trabajo a causa de su enfermedad. Además, el 25% de los pacientes refirieron que sentían vergüenza por su enfermedad o que padecían el estigma social de la psoriasis. La mejoría de la calidad de vida fue considerado el atributo más importante al momento de decidir el tratamiento a utilizar en la psoriasis en placas moderada a severa. Otros atributos considerados importantes fueron la efectividad del tratamiento cuando el paciente padece una exacerbación, la eficacia sostenida a largo plazo, la comodidad de la administración, y un buen perfil de tolerabilidad y seguridad.

Ź COMENTARIOS

Gráfico V. Percepción y uso de terapias sistémicas y agentes biológicos para el tratamiento de la psoriasis en placas severa en Argentina. Aproximadamente 3 de cada 5 pacientes con psoriasis en placas son considerados aptos para el uso de terapias sistémicas y un porcentaje casi igual de pacientes ha recibido o está recibiendo dicha terapia. Por otra parte, uno de cada 5 pacientes es percibido como adecuado para el uso de terapia biológica pero solamente la tercera parte de dichos pacientes ha recibido o está recibiendo tratamiento con agentes biológicos.

Según los resultados de esta encuesta, 1 de cada 10 pacientes atendidos en consultorios de dermatología de las tres áreas urbanas evaluadas consultan por psoriasis; y en aproximadamente el 70% de los pacientes con psoriasis, el diagnóstico es psoriasis en placas. Los porcentajes de psoriasis en placas moderada a severa referidos en otros países han sido similares1,3 4,8. El 10% de los pacientes con psoriasis presentaban APs. En otros estudios, se ha observado artritis en hasta 30% de los pacientes con psoriasis7 y varias investigaciones han señalado la relación de la APs con otras enfermedades mediadas por mecanismos inmunológicos6,7,10,15, lo que respalda el concepto de la psoriasis como una enfermedad autoinmune sistémica2,10-12. En este estudio, aproximadamente dos tercios de los pacientes presentaban comorbilidades, fundamentalmente hipertensión arterial, obesidad, ansiedad y depresión. La asociación de la psoriasis con obesidad, incremento del riesgo cardiovascular y alteraciones psicológicas y emocionales ha sido descripta en trabajos previos6,11,12,17,18.

177

178

Trabajos originales

Ź Carga de enfermedad y terapéutica elegida en pacientes con psoriasis

El método utilizado más frecuentemente para clasificar la severidad de la enfermedad fue el área de SCA. La enfermedad fue clasificada como leve, moderada o severa en 48%, en 37% y 15% de los pacientes respectivamente; por lo que más de la mitad de los presentaban la forma moderada a severa. Un trabajo reciente de Herrier et al refiere que en Estados Unidos, más de un tercio de los pacientes con psoriasis en placas tienen un cuadro moderado a severo23; mientras que Palota et al informaron en un estudio europeo que 37% de los pacientes de su muestra tenían psoriasis severa (score PASI > 10 y DLQI > 10)29. La eficacia terapéutica fue señalada como el principal atributo para la satisfacción de los pacientes con el tratamiento. En otros estudios, se han señalado también la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia a largo plazo como propiedades importantes para la satisfacción con el tratamiento26, 27, 29. En esta encuesta, la satisfacción global con el tratamiento, fue moderada; y el mayor grado de satisfacción se observó con el uso de agentes biológicos, lo que concuerda con lo informado en otros estudios2, 24, 29. El uso de agentes biológicos para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada a severa muestra una clara tendencia creciente en los últimos años4, 25-29. En España, un estudio de Moreno-Ramírez et al, refiere el uso de terapia biológica en 22,9% de los pacientes con psoriasis severa26; mientras que un trabajo más reciente del mismo país, muestra que 31% de los pacientes con psoriasis en placas moderada a severa son tratados con biológicos en la actualidad27. Asimismo, una encuesta europea señala que los dermatólogos de nueve países consideran que alrededor de 30% de los pacientes con psoriasis en placas moderada a severa pueden ser tratados con agentes biológicos29. En los Estados Unidos, una encuesta llevada a cabo entre 90 dermatólogos en el año 2008 mostró que 41% de los pacientes con psoriasis en placas severa (ASC >10%) estaban recibiendo terapia biológica28. Más recientemente, otra encuesta llevada a cabo en los Estados Unidos por Grozdev et al., señaló que 66% de los pacientes con psoriasis en placas severa habían recibido agentes biológicos en el curso del último año30. En el presente estudio, el 74% de los pacientes con psoriasis moderada a severa recibió tratamientos tópicos y 35% recibió terapias sistémicas convencionales por vía oral. Solo el 5% de los pacientes con psoriasis en placas moderada a severa evaluados recibió tratamiento con agentes biológicos, aun cuando los dermatólogos consideraban que más del 20% de los pacientes con psoriasis moderada a severa eran adecuados para recibir terapia biológica. A grandes rasgos, estos datos indican que solo 1 de cada 5 pacientes considerados aptos para la terapia biológica recibe dicho tratamiento en nuestro medio. Las causas de este fenómeno en nuestro país podrían ser múltiples, incluyendo barreras en la accesibilidad de los biológicos, falta de conocimiento y entrenamiento por parte de los dermatólogos que tratan pacientes con psoriasis, preocupación por la seguridad a largo plazo de las terapias

biológicas, percepción de menor riesgo con las terapias sistémicas ya conocidas y desconocimiento por parte del médico de las preferencias de los pacientes.

Ź CONCLUSIÓN El presente estudio muestra que en las tres áreas urbanas evaluadas, cerca de la mitad de los pacientes con psoriasis en placas tienen una enfermedad moderada a severa. El uso actual de terapia sistémica en estos pacientes es bajo y el tratamiento con biológicos se encuentra habitualmente reservado para los pacientes con patología más severa. La evaluación de severidad de la enfermedad se basó habitualmente en la SCA y el juicio del médico a cargo. Se encontró asociación entre la psoriasis moderada a severa y algunas comorbilidades como hipertensión, obesidad y trastornos psiquiátricos como ansiedad y depresión. Los datos recabados en la presente encuesta indican que el uso de agentes biológicos es bajo en el medio evaluado, y oscila de 5% a 8%. Aún cuando el 20% de los pacientes con psoriasis en placas moderada a severa fuera tratado con agentes biológicos, tal como los dermatólogos consideran que sería apropiado, este porcentaje continuaría siendo bajo en comparación con otros países donde el uso de la terapia biológica varía de 31% a 66%. A pesar de que la eficacia y la satisfacción con el tratamiento son considerablemente superiores con las terapias biológicas, solamente 1 de cada 5 pacientes con psoriasis moderada a severa considerados aptos para el tratamiento con agentes biológicos reciben dicho tratamiento. El bajo uso de esta opción terapéutica obedecería a múltiples factores en nuestro medio. Conflictos de Interés: Los autores FZ, BS y LMA son empleados de Laboratorio Janssen-Cilag, una compañía subsidiaria de Johnson & Johnson. Todos los autores han revisado y aprobado el contenido del manuscrito antes de su presentación.

Ź BIBLIOGRAFÍA 1. 2.

3. 4.

5. 6. 7. 8.

Langley, R.G.; Krueger, G.G.; Griffiths, C.E.: Psoriasis: epidemiology, clinical features, and quality of life. Ann Rheum Dis 2005; 64 Suppl 2: ii18-23. Mrowietz, U.; Kragballe, K.; Reich, K.; Spuls, P.; Griffiths, CE.; Nast, A.; Franke, J.; Antoniou, C.; Arenberger, P.; Balieva, F.; Bylaite, M.; Correia, O.; Daudén, E.; Gisondi, P.; Iversen, L.; Kemény, L.; Lahfa, M.; Nijsten, T.; Rantanen, T.; Reich, A.; Rosenbach, T.; Segaert, S.; Smith, C.; Talme, T.; Volc-Platzer, B.; Yawalkar, N.: Definition of treatment goals for moderate to severe psoriasis: a European consensus. Arch Dermatol Res 2011; 303: 1-10. Luba, K.M.; Stulberg, D.L.: Chronic plaque psoriasis. Am Fam Physician 2006; 73: 636-44. Icen, M.; Crowson, C.S.; McEvoy, M.T.; Dann, F.J.; Gabriel, S.E.; Maradit Kremers, H.: Trends in incidence of adult-onset psoriasis over three decades: a population-based study. J Am Acad Dermatol 2009; 60: 394-401. Naldi, L.; Gambini, D.: The clinical spectrum of psoriasis. Clin Dermatol 2007; 25: 510-8. Meier, M.; Sheth, P.B.: Clinical spectrum and severity of psoriasis. Curr Probl Dermatol 2009; 38: 1-20. Mease, P.: Psoriatic arthritis update. Bull NYU Hosp Jt Dis 2006; 64: 25-31. Pathirana, D.; Ormerod, A.D.; Saiag, P.; Smith, C.; Spuls, P.I.; Nast,

Julio Cesar Presedo y colaboradores

10.

11.

12. 13. 14.

15.

16.

17.

18.

A.; Barker, J.; Bos, J.D.; Burmester, G.R.; Chimenti, S.; Dubertret, L.; Eberlein, B.; Erdmann, R.; Ferguson, J.; Girolomoni, G.; Gisondi, P.; Giunta, A.; Griffiths, C.; Hönigsmann, H.; Hussain, M.; Jobling, R.; Karvonen, SL.; Kemeny, L.; Kopp, I.; Leonardi, C.; Maccarone, M.; Menter, A.; Mrowietz, U.; Naldi, L.; Nijsten, T.; Ortonne, J.P.; Orzechowski, H.D.; Rantanen, T.; Reich, K.; Reytan, N.; Richards, H.; Thio, H.B.; van de Kerkhof, P.; Rzany, B.: European S3-guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23 Suppl2: 1-70. Menter, A.; Korman, N.J.; Elmets, ..; Feldman, S.R.; Gelfand, J.M.; Gordon, K.B.; Gottlieb, A.B.; Koo, J.Y.; Lebwohl, M.; Lim, H.W.; Van Voorhees, A.S.; Beutner, K.R.; Bhushan, R.: Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: section 4. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with traditional systemic agents. J Am Acad Dermatol 2009; 61: 451-485. Davidovici, B.B.; Sattar, N.; Prinz, J.C.; Puig, L.; Emery, P.; Barker, J.N.; van de Kerkhof, P.; Ståhle, M.; Nestle, F.O.; Girolomoni, G.; Krueger, J.G.: Psoriasis and systemic inflammatory diseases: potential mechanistic links between skin disease and co-morbid conditions. J Invest Dermatol 2010; 130: 1785-1796. Bachelez, H.: Immunopathogenesis of psoriasis: recent insights on the role of adaptive and innate immunity. J Autoimmun 2005; 25 Suppl: 69-73. Kourosh, A.S.; Miner, A.; Menter, A.: Psoriasis as the marker of underlying systemic disease. Skin Therapy Lett 2008; 13: 1-5. Di Meglio P.; Nestle, F.O.: The role of IL-23 in the immunopathogenesis of psoriasis. F1000 Biol Rep 2010; 2: pii40. Mak, R.K.; Hundhausen, C.; Nestle, F.O.: Progress in understanding the immunopathogenesis of psoriasis. Actas Dermosifiliogr 2009; 100 Suppl2: 2-13. Koutruba, N.; Emer, J.; Lebwohl, M.: Review of ustekinumab, an interleukin-12 and interleukin-23 inhibitor used for the treatment of plaque psoriasis. Ther Clin Risk Manag 2010; 6: 123-141. Lee, Y.W.; Park, E.J.; Kwon, I.H.; Kim, K.H.; Kim, K.J.: Impact of Psoriasis on Quality of Life: Relationship between Clinical Response to Therapy and Change in Health-related Quality of Life. Ann Dermatol 2010; 22: 389-396. Bhosle, M.J.; Kulkarni, A.; Feldman, S.R.; Balkrishnan, R.: Quality of life in patients with psoriasis. Health Qual Life Outcomes 2006; 4: 35. Warren, R.B.; Kleyn, C.E.; Gulliver, W.P.: Cumulative life course impairment in psoriasis: patient perception of disease-related impairment throughout the life course. Br J Dermatol 2011; 164 Suppl 1: 1-14.

19. Vardy, D.; Besser, A.; Amir, M.; Gesthalter, B.; Biton, A.; Buskila, D.: Experiences of stigmatization play a role in mediating the impact of disease severity on quality of life in psoriasis patients. Br J Dermatol 2002; 147: 736-742. 20. Choi, J.; Koo, J.Y.: Quality of life issues in psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003; 49 Suppl 2: S57-61. 21. Naldi, L. ; Griffiths, C.E. : Traditional therapies in the management of moderate to severe chronic plaque psoriasis: an assessment of the benefits and risks. Br J Dermatol 2005; 152: 597-615. 22. Jensen, P.; Skov, L.; Zachariae, C.: Systemic combination treatment for psoriasis: a review. Acta Derm Venereol 2010; 90: 341-349. 23. Herrier, R.N.: Advances in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis. Am J Health Syst Pharm 2011; 68: 795-806. 24. Raval, K.; Lofland, J.H.; Waters, H.; Piech, C.T.: Disease and treatment burden of psoriasis: examining the impact of biologics. J Drugs Dermatol 2011; 10: 189-196. 25. Menter, A.: The status of biologic therapies in the treatment of moderate to severe psoriasis. Cutis 2009; 84 Suppl 4: 14-24. 26. Moreno-Ramírez, D.; Fonseca, E.; Herranz, P.; Ara, M.: Realidad terapéutica de la psoriasis moderada-grave en Espana. Encuesta de opinión. Actas Dermosifiliogr 2010; 101: 858-865. 27. Ara, M.; Pérez, A.; Ferrando, J.: Encuesta a dermatólogos sobre terapia biológica en pacientes con psoriasis moderada-grave en España. Actas Dermosifiliogr 2011; 102: 706-716. 28. Patel, V.; Horn, E.J.; Lobosco, S.J.; Fox, K.M.; Stevens, S.R.; Lebwohl, M.: Psoriasis treatment patterns: results of a cross-sectional survey of dermatologists. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 964-969. 29. Palota, T.; Szepietowski, J.C.; Pec, J.; Arenberger, P.; Giurcaneanu, C.; Gyulai, R.; Miljkovic, J.; Pärna, E.; Mikazans, I.; Grusauskas, N.; Hodik, M.: A survey of disease severity, quality of life, and treatment patterns of biologically naive patients with psoriasis in central and eastern Europe. Acta Dermatovenerol Croat 2010; 18: 151-161. 30. Grozdev, I.; Cao, L.; Kavlick, K.; Brodell, R.T.; Mostow, E.N.; Korman, N.J.: Psoriasis treatment patterns of dermatologists in Northeast Ohio. J Cutan Med Surg 2011; 15: 157-161.

L. Aldunate Av. Rivadavia 5170 6° “A”, , Buenos Aires 1406- Ciudad Autónoma De Bs As Argentina laldunat@its.jnj.com.

179

Trabajos originales

180

Metástasis cutáneas: a propósito de 6 casos Vilma Chiesura1, Guadalupe Caballero1, Iliana Garay2, María Kurpis3 y Alejandro Ruiz Lascano4

RESUMEN Las metástasis cutáneas (MC) representan una patología poco frecuente en la práctica diaria, cuyo reconocimiento por parte del médico dermatólogo es de suma importancia al momento de estadificar al paciente a los fines de instaurar un tratamiento adecuado. Se caracteriza por tener diversas formas de presentación clínica con histopatología variable de acuerdo al tumor primario. Su diagnóstico es de mal pronóstico con un media de supervivencia de 6.5 meses. Presentamos 6 casos y una revisión de la literatura. Palabras clave: metástasis cutáneas, melanoma, cáncer de pulmón, leucemia linfática, cáncer de mama, adenocarcinoma.

ABSTRACT Cutaneous metastases: a six-case report Cutaneous metastases (MC) represent a rare pathology in daily practice. Recognition by the dermatologist is very important when staging patient for the purpose to establishing an appropriate treatment. It is characterized by several clinical presentations with variable histopathology according to the primary tumor. Prognosis is poor with a media survival of 6.5 months. We present 6 cases and a review of the literature. Key words: cutaneous metastases, melanoma, lung cancer, lymphatic leukemia, breast cancer, adenocarcinoma.

Ź INTRODUCCIÓN Las metástasis cutáneas (MC) son manifestaciones de neoplasias internas o propias de la piel, que permiten objetivar la extensión o diseminación de un proceso maligno. Ya sea para identificar el tumor primario o para re-estadificar al paciente, la importancia de que el médico dermatólogo conozca las diversas formas de presentación clínica de las MC radica en la posibilidad de hacer un diagnóstico que permita instaurar un tratamiento adecuado1. Las metástasis cutáneas (MC) se definen como el crecimiento de células cancerígenas en la dermis y/o el tejido

celular subcutáneo, originadas de una neoplasia interna con la cual no tienen solución de continuidad; por lo que la propagación por contigüidad de una neoplasia subyacente no se considera un verdadera metástasis1-3. En la mayoría de los casos, se desarrollan después del diagnóstico de la neoplasia maligna primaria (por ejemplo: cáncer de pulmón o mama) y tarde en el curso de la enfermedad. Algunas veces pueden ocurrir en forma sincrónica o antes del diagnóstico del tumor primario, colaborando con el descubrimiento de la patología3. Presentamos 6 casos de MC y realizamos una revisión de la literatura.

Médica Residente 2º Año Médica de Planta 3 Médica de Planta del Servicio de Anatomía Patológica 4 Jefe del Servicio. Director de la Carrera de Postgrado en Dermatología de la UCC Servicio de Dematología. Hospital Privado de Córdoba, República Argentina. Carrera de Postgrado en Dermatología Universidad Católica de Córdoba. 1 2

Recibido: 24-5-2013. Aceptado para publicación: 29-7-2013.

Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (5): 180-186

Vilma Chiesura y colaboradores

Fig. 1: A. MC nodular de melanoma. B. Histopatología: (40 X-20X) Infiltración dérmica por melanoma maligno VIM positivo, S-100 positivo, Melan A positivo y Ki 67 del 60 %.

Ź CASOS CLÍNICOS Caso 1: Mujer de 70 años de edad, con antecedentes de melanoma maligno ulcerado en piel de la región plantar izquierda, diagnosticado en junio del 2011. La histopatología informó un Breslow de 5.4 mm, mitosis aisladas, con márgenes laterales y profundos comprometidos. Se realizó TAC tóraco-abdominal dentro de parámetros normales y el ganglio centinela fue negativo. La amputación de la porción distal del pie izquierdo evidenció presencia de melanoma nodular residual, con Breslow de 4 mm (condicionado a la ulceración), mitosis frecuentes y márgenes de resección óseos y de tejidos blando libres de enfermedad. Consulta, un año después, por lesión tumoral indurada, rosada, localizada en región anterior de muslo izquierdo cercano a ingle, de 10 días de evolución (Fig. 1A). Se realizó la extirpación de la lesión por losange y la histopatología informó infiltración dérmica por melanoma maligno VIM positivo, S-100 positivo, Melan A positivo y Ki 67 del 60 % (Fig. 1B). Se realizó Tac toracoabdominal que evidenció la presencia de adenopatías inguinales izquierdas (la mayor de 3 cm), lesión en el lobúlo pulmonar superior derecho, de 3.5 cm, y múltiples nódulos milimétricos bilaterales. Actualmente está en tratamiento con quimioterapia sistémica con dacarbazine (6° ciclo). Caso 2: Hombre de 76 años de edad con antecedentes de HIV y leucemia linfática crónica, con diagnóstico de melanoma extensivo superficial en cuero cabelludo, Breslow 0.76 mm, Clark II, sin ulceración, Estadio T1A (2009). Múltiples histopatologías posteriores informaron melanoma de células epitelioides versus nevus atípicos activados. En 2012 recibió betaterapia con estroncio-90. Consultó en nuestro servicio por lesión tumoral pigmentada de gran tamaño que abarca zonas parietales y temporal derecha, con múltiples nódulos pequeños en región frontal media

Fig. 2: MC de melanoma en región frontoparietal derecha con centro amelanótico.

compatibles con metástasis de melanoma. Evolucionó con lesión tumoral amelanótica en región parietal derecha (Fig. 2). Realizó tratamiento con dacarbazine, pero en una biopsia de nódulo pulmonar se evidenció metástasis de melanoma. Actualmente se valora la posibilidad de iniciar tratamiento con temozolamida. Caso 3: Hombre de 52 años de edad, con antecedentes de cáncer de pulmón adenoescamoso diagnosticado en enero del 2011, en estadio IV con metástasis cerebrales y hepáticas, por lo que realizó tratamiento con radioterapia. Consulta por una placa eritematoviolácea de 12 cm aproximadamente, esclerodermoide, de aspecto estrellado, con bordes difusos, con algunos nódulos al tacto, localizada en hombro derecho y región infraclavicular, de 4

181

182

Trabajos originales

Ź Metástasis cutáneas: a propósito de 6 casos

meses de evolución (Fig. 3A). Otra placa de características similares, de 2 cm de diámetro localizada en región infraclavicular izquierda. Se palpa infiltración de la piel de la región posterior del cuello. Ante la sospecha diagnóstica de infiltración metastásica se solicitó biopsia de la lesión en hombro derecho. La histopatología informó esclerosis leve e infiltración dérmica por carcinoma TTF1 +, CK 7 +, Muc +, compatible con origen primario pulmonar (Fig. 3B). El paciente falleció a los 2 meses del diagnóstico. Caso 4: Hombre de 72 años con antecedentes de adenocarcinoma gástrico hace 15 años, por lo que fue gastrectomizado. Dos años después presentó metástasis pulmonar por lo que recibió tratamiento con poliquimioterapia. Consulta por lesión tumoral, eritematosa, con erosión central y exudado sanguinolento, de 3 x 2 cm, localizada en muñeca izquierda. Lesiones satélites similares, sin erosión, en su periferia (Fig. 4A). La histopatología informó infiltración dérmica por células epiteliales atípicas, con núcleo hipercromático excéntrico y citoplasma vacuolado tipo en anillo de sello compatible con adenocarcinoma gástrico (Fig. 4B). El paciente falleció al mes del diagnóstico. Caso 5: Mujer de 84 años de edad, internada por insuficiencia cardíaca descompensada, fibrilación auricular y

derrame pleural derecho. Se interconsulta al servicio de nuestro hospital por una placa preesternal con extensión a mama derecha, pigmentada, indurada, fibrosa, de varios cm de diámetro y bordes eritematosos. Presentaba retracción del pezón derecho y lesión nodular indurada de 3 cm, en cuadrante superior interno de mama derecha (Fig. 5A). La histopatología informó: dermis infiltrada por proliferación de células atípicas de núcleos hipercromáticos, que se disponen en nidos, cordones en “fila india” y estructuras ductales, con infiltración vascular y fibrosis (Fig. 5B). De esta manera se confirmó la presencia de metástasis de cáncer de mama “en coraza”. Caso 6: Mujer de 68 años de edad con antecedentes de adenocarcinoma ductual infiltrante de mama izquierda en 1996 (con receptores estrogénicos + 40 %). Fue tratada con tumorectomía, vaciamiento axilar y posterior radioterapia. Dos años después presentó una recidiva por lo que se realizó una mastectomía. Evolucionó con metástasis óseas. Se interconsultó a nuestro servicio por las presencia de tres nódulos, pétreos al tacto, levemente eritematosos cercanos a cicatriz de mastectomía (Fig. 6). La histopatología informó metástasis de carcinoma compatible con primario de origen mamario.

Ź DISCUSIÓN Las metástasis cutáneas (MC) se definen como el crecimiento de células cancerígenas en la dermis y/o el tejido celular subcutáneo originadas de una neoplasia interna, con la cual no tienen solución de continuidad 1-3. La incidencia de MC varía entre 0.8 y 10 % en pacientes con un tumor maligno primario2,3. La prevalencia es del 4.6 %4. La edad de ocurrencia oscila entre los 50 y los 70 años, siendo más frecuentes en la mujer que en el hombre1,2. Es probable que esto se deba a que el adenocarci-

Fig. 3: A. MC esclerodermoide de cáncer de pulmón. B. Histopatología: (40 X) Esclerosis leve e infiltración dérmica por carcinoma TTF1 +, CK 7 +, Muc +, compatible con origen primario pulmonar.

Vilma Chiesura y colaboradores noma de mama tiene una alta incidencia en el sexo femenino y es la neoplasia de órganos internos con el mayor riesgo para generar MC4. Las neoplasias de pulmón, mama, melanoma, cavidad oral, colon, riñón, ovario y estómago representan del 80 al 90 % de las MC en adultos5. Si bien el cáncer de mama es el origen más frecuente de MC en el ser humano, la neoplasia con mayor potencial metastático a piel es el melanoma. En investigaciones basadas en registros médicos se ha observado que aproximadamente del 10 al 13% de los pacientes desarrolla MC locorregionales o distantes, y que al menos el 8% de los individuos con enfermedad localizada puede manifestar metástasis en tránsito o satelitosis5 (casos 1 y 2). Las MC ocurren cuando las células cancerosas se desprenden del tumor primario y alcanzan la circulación general o el sistema linfático4. Esto se relaciona con propiedades biológicas de las células neoplásicas, como movimientos ameboidales y menor adhesividad celular, que condicionan la invasión local y facilitan la diseminación1,6. La localización de las metástasis depende del mecanismo fisiopatogénico involucrado en su desarrollo. Las neoplasias cuya diseminación se debe a la invasión de linfáticos, como el cáncer de mama y el melanoma, comúnmente generan MC locorregionales. En cambio, el cáncer de pulmón, el cáncer de colon-recto y el cáncer de riñón, que siguen una vía metastásica hematógena hacia la piel, suelen presentar MC a distancia4. En hombres menores de 40 años las metástasis cutáneas se originan más frecuentemente de melanoma, cáncer de pulmón y cáncer colo-rectal. Por encima de los 40 años el orden de frecuencia se altera, siendo el cáncer de pulmón la principal causa de metástasis cutáneas (24 %), seguido por cáncer de colon, carcinomas de la cavidad oral, melanoma y carcinoma renal. En la Argentina se ha observado que en hombres el cáncer gástrico también es causa relativamente frecuente de MC4.

En mujeres el cáncer de mama representa la principal causa de metástasis a cualquier edad (69 -70.7 %). Le siguen en frecuencia el cáncer de colon, melanoma y ovario1,2-5, 7. En lo que respecta a la distribución de las MC, un tercio de las mismas asientan en el tórax, que constituye la localización más habitual, seguida por el abdomen1,2,4,5. El cáncer de mama es el origen más común de las MC en esta región. Las MC de cáncer de pulmón también son frecuentes en el tórax. Cuando las MC asientan en el abdomen, los orígenes más probables son el cáncer de mama, el cáncer de pulmón, el cáncer de colon y el cáncer de ovario. Las MC pueden asentarse en cualquier sitio anatómico: las MC en cuero cabelludo se deben en mujeres al cáncer de mama, y en hombres al cáncer de pulmón y cáncer de riñón; en rostro son mayormente producidas por el carcinoma de la cavidad oral, el cáncer de riñón, el cáncer de mama y el cáncer de pulmón. El cáncer de mama y el melanoma son los principales responsables de las MC en nariz, párpados y miembros4,7. La paciente del caso 1 presentó metástasis de melanoma en la región anterior del muslo izquierdo, coincidiendo con la literatura.

Fig. 4: A.MC nodular de adenocarcinoma gástrico. B. Histopatología: (4X-20X) Infiltración dérmica por células epiteliales atípicas, con núcleo hipercromático excéntrico y citoplasma vacuolado tipo en anillo de sello.

183

184

Trabajos originales

Ź Metástasis cutáneas: a propósito de 6 casos

Las MC pueden ser clasificadas de acuerdo con el tiempo que pasa entre su diagnóstico y el de la neoplasia que les dio origen. Se denomina sincrónicas a aquellas metástasis que se diagnostican en simultáneo con el tumor primario, y metacrónicas cuando se desarrollan meses u años luego de la aparición del mismo. Finalmente, se llama tardías a las metástasis que ocurren después de 10 a 30 años del diagnóstico del tumor original4. La mayoría de las MC son metacrónicas, ya que este tipo de relación temporal es la que se observa generalmente en el cáncer de mama, el melanoma y otros. Aproximadamente en el 0,5% de los casos, las MC son el primer signo de la enfermedad neoplásica maligna4. Las MC pueden ser únicas o múltiples. Se habla de metástasis múltiples cuando las lesiones se encuentran en distintos sitios anatómicos. Los datos consultados indican mayor incidencia en las lesiones múltiples, ya que no tienen en cuenta el concepto antes descripto, y consideran que cuando hay más de una lesión se trata de metástasis múltiple2. Las formas de presentación clásicas de MC se dividen en: tempranas, variantes erisipelatoide o inflamatoria y telangiectásica; y tardías, nodular y coraza. Dentro de las variantes clínicas atípicas se incluyen las variantes ampollar, esclerodermiforme, cicatrizal, umbilical, símil pápula dismetabólica, pseudomixedematosa, zosteriforme y alopécica2,4. Las metástasis nodulares representan la forma clínica más frecuente. Suele presentarse como un nódulo no doloroso, redondo u ovalado, firme al tacto, con variaciones en tamaño y color. Puede ser del color de la piel, eritematoso o, en el caso del melanoma, azul o negro1,3,4,7(caso 1). Las MC erisipeloides se presentan como placas eritematoedematosas, inflamatorias, semejante a la erisipela, debida a la diseminación rápida de un tumor primario que bloquea los vasos linfáticos en la piel adyacente. Menos frecuentemente, la piel afectada puede adoptar aspecto

de “piel de naranja” o pueden originarse nódulos inflamatorios que semejen abscesos. Se observa generalmente en el cáncer de mama pero también ha sido descripto en el cáncer de pulmón, el melanoma, el cáncer colorrectal, etc. 1,3,4. La MC esclerodermiforme y/o en coraza se presentan como placas fibrosas, induradas, símil cicatriz, debidas a la infiltración del colágeno de la piel por células malignas1,3,4. Las formas esclerodermiformes propiamente dichas se observan a nivel del cuero cabelludo en cáncer de mama, pulmón, mesotelioma e hipernefroma1,8. Han sido descriptos solo algunos casos en la literatura de metástasis esclerodermoides de cáncer de pulmón localizadas en tórax, tal es el caso de nuestro paciente (caso 3)9. La forma “en coraza” se debe a la impregnación paulatina de los espacios linfáticos subdérmicos. Se caracteriza por “piel de naranja”, numerosos nódulos firmes o leñosos sobre un área cutánea eritematoedematosa, que suele presentarse en la región anterior del tórax en pacientes con cáncer de mama. También se observa en otros tumores malignos como el cáncer de pulmón, el cáncer de riñón y en cáncer de origen gastrointestinal. En la histología se

Fig. 5: A.Carcinoma de mama “en coraza” B. Histopatología: (4X-20X) Dermis infiltrada por proliferación de células atípicas de núcleos hipercromáticos, que se disponen en nidos, cordones en “fila india” y estructuras ductales, con infiltración vascular y fibrosis.

Vilma Chiesura y colaboradores

Fig. 6: MC nodulares de cáncer de mama sobre cicatriz de mastectomía.

observan cordones o hileras de células tumorales atípicas en “fila india” entre las fibras de colágeno de la dermis, que exhibe además marcada fibrosis y disminución de la vasculatura4. Esta forma de presentación aunque típica, es infrecuente y coincide desde la clínica e histopatología con nuestra paciente (caso 5) Si bien algunos autores consideran que la forma en coraza puede formar placas esclerodermiformes, otros autores plantean que el carcinoma esclerodermiforme y el carcinoma en coraza son formas clínicas de presentación diferentes1-4. La MC telangiectásica se caracteriza por una placa eritematosa con numerosos vasos sanguíneos (telangiectasias) o vasos linfáticos (linfangioma like)3. También puede presentar pápulovesiculas violáceas y adquirir un aspecto contusiforme4. Con frecuencia asientan sobre la cicatriz operatoria de un cáncer de mama1. En el estudio histológico se evidencia dilatación de los vasos sanguíneos superficiales con infiltración tumoral de los mismos1,3,4. La MC alopécica se localiza con preferencia sobre el cuero cabelludo, donde adopta la forma de una o más placas alopécicas redondeadas eritematosas, de aspecto cicatrizal. Comúnmente se la confunde con la alopecia areata. La superficie suele ser lisa, pero con el tiempo pueden agregarse lesiones nodulares. En la histología se observa la pérdida de las unidades pilosebáceas y la presencia de células tumorales atípicas inmersas en un estroma fibroso. El cáncer de mama es la causa más frecuente1,3,4. La MC zosteriforme se caracteriza por lesiones papuloides o nodulares con distribución metamérica. Es infrecuente y se describen en el cáncer de mama principalmente4. También en ovario, pulmón, riñon, próstata y vejiga1 En algunas comunicaciones se ha descripto la aparición previa de un verdadero herpes-zoster en el mismo sitio donde luego se desarrollaron las metástasis. Sin embargo, se desconoce el modo en que se relacionan estos dos procesos1,3,4. Los nódulos umbilicales (nódulo de la hermana María José) aparecen por igual en ambos sexos, a una edad promedio de 60 años. En el 15% constituyen la presentación

inicial de la neoplasia interna. Se exteriorizan por un nódulo o placa indurada, firme, con apariencia inflamatoria. La mayoría se trata de adenocarcinomas que corresponden a primitivos de estómago, aunque también de páncreas, colon, ovario y endometrio1. Puede ser producto de la diseminación hematógena mediante anastomosis vasculares entre la piel umbilical y el tracto digestivo, de la diseminación linfática o de la extensión tumoral directa producida a través de la chorda venae umbilicalis1,3,4. La MC pseudomixedematosa se caracteriza por áreas de piel redundante con alopecia asociada. El cáncer gástrico mucosecretor es el origen más común4. El estudio histológico de las lesiones permite orientar el diagnóstico del tumor primario: el adenocarcinoma se relaciona con neoplasias de mama, pulmón, tubo digestivo y ovario. El carcinoma epidermoide se asocia con tumores de pulmón, esófago y cavidad oral. Si el cáncer es indiferenciado o anaplásico, orienta a pensar en pulmón o mama. Las técnicas de inmunohistoquímica confirman la presunción diagnóstica3. Frente a MC de origen desconocido, suele ser útil realizar marcaciones para citoqueratina 7 (CK7), citoqueratina 20 (CK20), factor de transcripción antitiroideo 1(TTF-1), proteína S100 (S100), receptor de estrógeno (ER) y receptor de progesterona (PR)4. El tiempo transcurrido entre el diagnóstico del tumor primario y la detección de la metástasis oscila entre 2 y 5 años. De allí el interés del caso 3 que presentó MC 15 años después del diagnóstico del tumor primario. La sobrevida es menor a 2 años luego del diagnóstico de la metástasis. Algunos estudios sugieren que la mitad de los pacientes con metástasis cutáneas fallecen dentro de los primeros 6 meses del diagnóstico. Aquellos casos debidos a carcinoma de pulmón tienen el peor pronóstico10. Tal es el caso de nuestro paciente que falleció a los pocos meses del descubrimiento de las lesiones metastásicas (caso 4). La media de supervivencia varía de acuerdo a la neoplasia primaria: 13. 8 meses para cáncer de mama, 13.5 meses para melanoma, 2.9 meses para carcinoma de pulmón, 1.2 meses para cáncer de estómago10. La concomitancia con metástasis en otras localizaciones determina el tratamiento quirúrgico asociado o no a quimioterapia5. Dado lo infrecuente de esta patología en la práctica diaria, y su mal pronóstico, es de suma importancia que el médico dermatólogo reconozca las distintas formas de presentación clínica de las MC, a los fines de realizar el diagnóstico y tratamiento adecuado.

Ź BIBLIOGRAFÍA 1. 2.

3. 4.

Centeno, A.; Ruíz Lascano, A.: Metástasis Cutáneas. Exp Médica 2005; 23: 11-14. Azcune, R.; Spelta, M.G.; Moya, J.; Lado Jurjo, M.L.; Fontana, M.I.; Barbarulo, A.M.; Gavazza, S.; Barrera, M.; Ortega, S.M.; Martínez, S.; Vanzulli, S.; Zeitlin, E.: Metástasis cutáneas de carcinomas internos, nuestra experiencia a propósito de 94 casos. Dermatol Argent 2009; 15:117-124. Ngan, V.: Cutaneous Metastases. http://dermnetnz.org/lesions/ metastasis.html Staiger, H.; Brau, G.F.: Metástasis cutáneas. Dermatol Argent 2013, 19: 15-25.

185

186

Trabajos originales 5. 6. 7. 8. 9.

Ź Metástasis cutáneas: a propósito de 6 casos

Mollet, T.W.; Garcia, C.A.; Koester, G.: Skin metastasis from lung cancer. Dermatol Online J 2009; 15 (5): 1. Sehtman, A.; Pagano, P.; Abbruzzese, M.: Mecanismos de metástasis cutáneas. Dermatol Argent 1996; 2: 105-117. Martinez Casimiro, L.; Vilata Corell, L.L.: Metástasis cutáneas de neoplasias internas. Med Cutan Iber Lat Am 2009; 37: 117-129. Brownstein, M.H.; Helwig E.B.: Spread of tumors to the skin. Arch Dermatol 1973; 107: 80-86. Lee, B.J.; Koh, J.S.; Kim, C.H.; Lee, J.C.: Sclerodermoid type of skin metastasis from lung cancer. Inter Med 2010; 49: 2365-2366.

10. Schoenlaub, P.; Sarraux, A.; Grosshans, E.; Heid, E.; Cribier, B.: Survie apres metastases cutanees: etude de 200 cas. Ann Dermatol Venearol 2001; 128: 1310-1315. Dra. V.C. Chiesura Naciones Unidas 346 X5016KEH-Córdoba Argentina vilmachiesura@gmail.com

Trabajos originales

187

Escleredema de Buschke asociado a mieloma múltiple Lucía Capelli1, Romina A. Garuti2, Alejandro Sanz1, M. Renata Oborski3, Ana Lucía Montardit1, Lucía E. Carmona Cuello4, Silvana A. León5, Graciela Carabajal6 y Miguel A. Mazzini7

RESUMEN El escleredema de Buschke es un desorden del tejido conectivo de etiología desconocida que pertenece al grupo de las mucinosis cutáneas difusas. Clínicamente, se caracteriza por induración cutánea difusa del cuello, los hombros, el dorso, el tórax, la cara y la región proximal de los miembros superiores. El compromiso del abdomen y los muslos es raro y, clásicamente, las manos y los pies están respetados. Graff describió tres tipos de escleredema: el tipo 1, precedido por infecciones de la vía aérea superior; el tipo 2, asociado a paraproteinemias y, el tipo 3, relacionado con diabetes mellitus mal controlada. El diagnóstico es clínico y anátomo-patológico. Se debe realizar una biopsia incisional profunda que abarque el tejido celular subcutáneo. El pronóstico es variable y depende de la enfermedad asociada. Se han evaluado múltiples esquemas terapéuticos pero, desafortunadamente, son anecdóticos y han demostrado poco éxito. En nuestro trabajo analizamos las características clínicas e histológicas del escleredema de Buschke, así como las enfermedades asociadas y los tratamientos propuestos. Presentamos el caso de un paciente evaluado en el servicio de dermatología del Hospital Churruca con diagnóstico clínico e histopatológico de escleredema de Buschke, que presentó una de las tres variantes descriptas en la literatura. Palabras clave: escleredema de Buschke, escleredema adultorum, mieloma múltiple

ABSTRACT Scleredema of Buschke associated with multiple myeloma Scleredema of Buschke is a connective tissue disorder of unknown etiology that belongs to the group of diffuse cutaneous mucinosis. Clinically, it is characterized by diffuse induration of the neck, shoulders, back, chest, face and the proximal region of the upper extremities. Abdomen and thighs are rarely affected and, classically, hands and feet are respected. Graff described three types of scleredema: type 1, preceded by infection of the upper airway; type 2, associated with paraproteinemia and, type 3, associated with poorly controlled diabetes mellitus. Diagnosis is clinical and pathological. It should be deep incisional biopsy covering the subcutaneous tissue. Prognosis is variable and depends on the associated disease. Multiple treatment regimens has been evaluated, but unfortunately are anecdotal and have shown little success. Clinical and histological features of scleredema of Buschke, associated diseases and proposed treatments are analyzed in this paper. We report a patient with clinical and histopathologic diagnosis of scleredema of Buschke, evaluated in the Dermatology Department at Hospital Churruca,who presented one of the three variants described in the literature. Key words: scleredema of Buschke, scleredema adultorum, multiple myeloma

Ź INTRODUCCIÓN La primera descripción de esta condición, conocida previamente como escleredema adultorum de Buschke, fue

atribuida a Curzio en 1752 por Touraine y colaboradores en una revisión que realizaron sobre la enfermedad en 1936. En 1902, Abraham Buschke describió el caso de un paciente de 46 años de edad que desarrolló un cuadro

Médico residente de Dermatología. Ex-Jefa de residentes de Dermatología. 3 Carrera de especialista en Dermatología SAD. 4 Jefa de residentes de Dermatología. 5 Médico de planta. 6 Médica de planta Anatomía Patológica. 7 Jefe de Servicio. Servicio de Dermatología. Hospital Churruca, Buenos Aires, Argentina 1 2

Recibido: 4-2-2013. Aceptado para publicación: 22-8-2013.

Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (5): 187-192

188

Trabajos originales

Ź Escleredema de Buschke asociado a mieloma múltiple

de induración cutánea, que comenzó en el cuello y luego avanzó comprometiendo el resto del cuerpo, excepto la región distal de los miembros, palmas y plantas. El término escleredema adultorum de Buschke le hace honor a Abraham Buschke, quién realizó la primera descripción clásica de esta enfermedad1. La nomenclatura varía entre “adultorum” y “Buschke” para el escleredema de cualquier causa, pero “escleredema diabeticorum” sólo se refiere a la entidad que se relaciona con diabetes mellitus2. Debido a que por lo menos el 50% de los casos se presenta en niños, el término “adultorum” ha caído en desuso3. Existen varias hipótesis en cuanto a la etiología, pero aún no han sido dilucidadas4. A continuación se describe el caso de un paciente con diagnóstico clínico-patológico de escleredema de Buschke asociado a mieloma múltiple que fue evaluado en el servicio de dermatología del Hospital Churruca.

Ź CASO CLÍNICO Paciente de sexo masculino, de 63 años de edad. Antecedentes personales: hipertensión arterial en tratamiento con amlodipina. Motivo de consulta: induración cutánea y restricción de los movimientos de la cintura escapular y cuello. Enfermedad actual y examen físico: concurre al servicio de dermatología por presentar una dermatosis de un mes de evolución. Al examen físico evidenciamos una induración difusa, simétrica y asintomática de la piel de la cara, cuello, hombros y región superior del tronco. La piel tenía un aspecto céreo y consistencia leñosa, lo que causaba dificultad en el plegamiento. Estas características le provocaban pérdida de la expresión facial (Figs. 1 y 2). La apertura ocular y bucal estaba limitada, por lo que el paciente tenía epífora, alteración de la fonación y disfagia a los sólidos. La induración cutánea le producía una restricción de los movimientos del cuello y de la cintura escapular, que le impedía realizar las tareas de la vida cotidiana. La región distal de los brazos, los miembros inferiores, el abdomen, las palmas y las plantas estaban respetados. Al interrogatorio dirigido, el paciente refería que había perdido seis kilogramos de peso en el último mes. Estudios complementarios: el laboratorio de rutina mostró como datos positivos: hematocrito de 33%, hemoglobina de 11grs%, eritrosedimentación globular acelerada de 122 mm/h, colesterol total de 75 mg/dl, triglicéridos de 20 mg/dl y albúmina 1,8 g/dl. El colagenograma se encontraba dentro de parámetros normales y las serologías virales para VHB, VHC, VIH fueron no reactivas. Biopsia de piel: epidermis conservada y engrosamiento de la dermis y de los haces de colágeno. Estos últimos estaban separados por espacios claros (Fig. 3). Con técnica de Azul Alcian se identificó depósito escaso de mucina (Fig. 4). Con la correlación clínico-patológica, realizamos el diagnóstico de escleredema de Buschke. Solicitamos otros exámenes complementarios para un

Fig. 1: induración difusa de la piel de la cara.

Fig. 2: piel de consistencia leñosa que dificulta la realización de pliegues.

estudio más exhaustivo y evidenciamos elevación de las proteínas totales (10 g/l), aumento importante de la IgA (6183 mg/dl), hipercalcemia leve (10,7 mg/dl), en la inmunofijación un componente monoclonal IgA kappa en beta y proteinuria de Bence-Jones positiva.

Lucía Capelli y colaboradores Evolución: El paciente tuvo una buena respuesta del cuadro cutáneo pero continúa con dificultad en la apertura bucal, por lo que requirió la colocación de una sonda nasogástrica para soporte nutricional y luego la realización de una gastrostomía. La piel presenta una consistencia más blanda que permite la realización de pliegues (Fig. 5). Actualmente el paciente se encuentra en plan de trasplante autólogo de médula ósea.

Ź COMENTARIOS

Fig. 3: (H&E 10X) epidermis conservada y engrosamiento de la dermis y de los haces de colágeno. Estos últimos están separados por espacios claros.

El escleredema de Buschke es un desorden raro del tejido conectivo que pertenece al grupo de las mucinosis cutáneas difusas5. La etiología continúa siendo poco clara. Se han planteado diversas hipótesis, tales como hipersensibilidad al estreptococo beta-hemolítico grupo A y mecanismos autoinmunes. La primera se basa en que esta enfermedad puede ser precedida por infecciones estreptocóccicas de la vía aérea superior. Por otro lado, la autoinmunidad es una gran candidata debido a la asociación del escleredema con otras enfermedades como diabetes mellitus y gammapatías monoclonales4. Ciertos estudios concluyeron que fibroblastos activados biosintéticamente estarían involucrados en los cambios cutáneos de esta entidad. Además, la síntesis de colágeno y procolágeno está aumentada en los cultivos de fibroblastos de la piel afectada5-7.

Fig. 4: técnica de Azul Alcian. Depósito escaso de mucina.

Realizamos interconsulta con el servicio de hematología, quien realizó biopsia de médula ósea donde se observó proliferación clonal de tipo mielomatoso. De esta manera, arribamos al diagnóstico de escleredema de Buschke tipo II asociado a mieloma múltiple. En la fibrolaringoscopía se evidenciaron microaspiraciones y en la videodeglución, dificultad en la apertura bucal, alteración de los movimientos linguales y aspiración de líquidos. El centellograma óseo corporal total fue normal y la beta-2-microglobulina estaba aumentada (4,2 mg%). Tratamiento: junto con el servicio de hematología, decidimos iniciar tratamiento quimioterápico con bortezomib 4 mg endovenoso, talidomida 100 mg/día vía oral y dexametasona en pulsos endovenosos 40 mg/ día durante tres días, mensualmente por seis meses, asociado a fisioterapia.

Fig. 5: piel de consistencia más blanda que permite la realización de pliegues.

189

190

Trabajos originales

Ź Escleredema de Buschke asociado a mieloma múltiple

Otras hipótesis en cuanto a la etiología son: injuria de los vasos linfáticos, alteración de las funciones de la glándula pituitaria y anormalidades de los nervios periféricos; pero ninguna de ellas ha sido confirmada8. También se han considerado otras causas atípicas como el estrés mecánico y ciertos medicamentos como el infliximab2. Graff describió tres tipos de escleredema (Tabla 1): El tipo I es el clásico que describió Buschke en 1902. Corresponde al 55% de los casos y predomina en niños. Inicia en forma abrupta y está precedido por una infección estreptocóccica del tracto respiratorio superior. A veces puede aparecer luego de un episodio gripal secundario al virus Influenza. Generalmente tiene muy buen pronóstico y resuelve en forma completa en un período comprendido entre los seis meses y los dos años1,4,9,10. El tipo II corresponde al 25% de los pacientes y predomina en adultos. No está precedido por una enfermedad infecciosa, tiene un inicio progresivo y un curso más prolongado. Suele asociarse a paraproteinemias (incluídas las gammapatías monoclonales, el mieloma múltiple y la macroglobulinemia de Waldenström)2,11, síndrome de Sjögren, artritis reumatoidea e hiperparatiroidismo1,4,9. En el caso de las gammapatías monoclonales, las inmunoglobulinas séricas generalmente son del tipo IgG, aunque también se han reportado casos con IgM e IgA y las cadenas pueden ser tanto kappa como lambda9,12,13. La hipergammaglobulinemia generalmente aparece algunos años después de las manifestaciones cutáneas del escleredema y la progresión subsiguiente a mieloma múltiple es frecuente4. La etiología de la relación entre gammapatía monoclonal y escleredema es incierta pero, debido a su fuerte asociación, se recomienda que a todos los pacientes con escleredema se les solicite un proteinograma electroforético para excluir la presencia de una gammapatía monoclonal coexistente, es-

pecialmente el mieloma múltiple5. Se han reportado más de veinte casos de escleredema asociado a esta entidad 4,5,9. El tipo III, según Angeli-Besson y col,14 corresponde al 20% de los casos, predomina en adultos y se asocia a diabetes mellitus de larga data mal controlada. Los pacientes más frecuentemente afectados son aquellos de sexo masculino, mayores a 40 años de edad, obesos y con complicaciones vasculares severas de la diabetes1,4,5,9,15. Se estima que de un 2,5 a un 14% de los pacientes diabéticos tienen escleredema, pero están subdiagnosticados2. Este subgrupo de escleredema tiene un curso lentamente progresivo y no resuelve con ningún tratamiento1,4,5,9. No se ha observado predilección racial ni étnica en el escleredema de Buschke. A pesar de que la prevalencia exacta no se conozca, hay 175 casos descriptos en la literatura inglesa desde 1966 hasta la fecha2. El tipo I suele observarse durante la infancia y los tipos II y III en la edad adulta. La relación femenino-masculino es de 2:1 en el escleredema tipo I y II, mientras que en el tipo III predomina en los hombres1,14. Generalmente los pacientes con escleredema se presentan con induración difusa de la piel que suele comenzar en la cara posterior del cuello y luego se extiende a la región anterior del mismo, cara, tórax, hombros y dorso. El compromiso del abdomen y los muslos es raro y, clásicamente, las manos y los pies están respetados. La piel afectada tiene consistencia leñosa y edema sin fóvea con la consecuente imposibilidad de realizar pliegues. Generalmente es de color normal, pero a veces puede presentar eritema o cambios en la pigmentación3-6,16,17. En casos más severos, la cara adquiere un aspecto céreo y pierde la expresión. Esto puede estar acompañado de infiltración de la lengua y la faringe, lo que produce una dificultad en el habla y la deglución4.

Tabla I: Subgrupos de escleredema (adaptado de Leung y Chong) 4 Grupo I

Grupo II

Grupo III

Edad de inicio

Todos los grupos etarios. Generalmente niños

Mayores de 15 años

Mayores de 40 años

Asociaciones

Generalmente precedido por infecciones estreptocóccicas

Paraproteinemias, mieloma múltiple, hiperparatiroidismo, AR, SJ

Precedido por diabetes mellitus mal controlada

Forma de inicio

Algunos días a tres meses luego de la infección bacteriana

Insidioso

Curso

Usualmente menor a 2 años

Lento, progresivo

Progresivo, incesante

Compromiso visceral

No infrecuente: carditis, miositis, falla cardíaca

No infrecuente

Raro

AR: artritis reumatoidea; SJ: síndrome de Sjögren

Lucía Capelli y colaboradores Algunos pacientes refieren una limitación en los movimientos del cuello y en la región proximal de los miembros superiores, lo que determina una alteración considerable de la calidad de vida, ya que imposibilita la realización de las tareas de la vida cotidiana3,4. Se han descripto manifestaciones extracutáneas como engrosamiento lingual, relajación inapropiada del esfínter esofágico superior, miocarditis, alteración del sistema nervioso periférico, derrame pleural, miocárdico y peritoneal, afectación ósea, hepato-esplenomegalia y compromiso oftalmológico como exoftalmos, induración de la conjuntiva, distrofia corneal y restricción de los movimientos oculares1,3,4,18. Los estudios de laboratorio incluyen6: t Hisopado de fauces para examen directo y cultivo del estreptococo beta-hemolítico grupo A. t Anticuerpos antiestreptolisina. t Glucemia y hemoglobina glicosilada. t Proteinograma electroforético y beta-2 microglobulina.

diabetes mellitus. La morbi-mortalidad en este grupo está correlacionada con los factores de riesgo tales como, obesidad, eventos cardíacos e insuficiencia renal5. Se han evaluado múltiples esquemas tarapéuticos tales como glucocorticoides sistémicos e intralesionales, inmunosupresores (metotrexato), penicilina a altas dosis, hormonas tiroideas, prostaglandina E, extracto de glándula pituitaria, antifibróticos, hialuronidasa y fisioterapia5,16. Usualmente el tratamiento está dirigido a paliar las complicaciones de la enfermedad, incluyendo a los antibióticos para las infecciones estreptocóccicas22, fisioterapia para las limitaciones en la movilidad, mantenimiento de una nutrición adecuada y controles cardiológicos para los pacientes con compromiso cardíaco5. Varios autores se han referido a nuevos tratamientos potenciales como ciclosporina, terapia con baño de electrones, fotoforesis extracorpórea y PUVA14, 23-27. Desafortunadamente estas terapias son anecdóticas y han tenido resultados escasos5,8,16.

Histología: para arribar a un diagnóstico correcto, debe realizarse una biopsia incisional profunda que abarque el tejido celular subcutáneo6,19,20. En la anatomía patológica se puede evidenciar una epidermis normal, engrosamiento de la dermis y de los haces de colágeno, estos últimos están separados por espacios claros correspondientes al depósito de mucina que puede evidenciarse con técnicas de tinción especiales. El tejido celular subcutáneo también puede estar comprometido, donde los adipocitos son reemplazados por fibras de colágeno gruesas1,4,5,9. Los diagnósticos diferenciales del escleredema incluyen: estadios tempranos edematosos de esclerosis sistémica, escleromixedema, mixedema localizado, dermatomiositis, triquinosis, amiloidosis, linfedema, celulitis y fiebre reumática en aquellos casos con carditis. En los recién nacidos, los diagnósticos diferenciales más importantes son necrosis grasa y escleredema neonatorum3-6, 9. Es importante que el dermatólogo esté capacitado para diferenciar estas entidades ya que muchas de ellas tienen complicaciones sistémicas con alta morbi-mortalidad. La realización de un diagnóstico temprano es vital para el manejo adecuado5. Las complicaciones del escleredema son: limitación en la movilidad, evolución a una enfermedad pulmonar restrictiva, disartria, disfagia, infecciones cutáneas, retardo en la cicatrización, compromiso cardíaco y muerte3,6. El pronóstico de esta entidad depende ampliamente de la enfermedad de base. El escleredema asociado a infección del tracto respiratorio superior es el de curso más favorable. Generalmente tiene resolución espontánea entre los seis meses y los dos años luego del diagnóstico5,9. Los casos asociados a gammapatías monoclonales tienden a tener un curso crónico y progresivo. Si estos pacientes además desarrollan un mieloma múltiple, el pronóstico es aún peor y la sobrevida media es de tres años5,21. Los pacientes con escleredema tipo III tienen un peor pronóstico y esto está directamente relacionado con el control de la glucemia y con las complicaciones vasculares de la

Ź CONCLUSIÓN El escleredema es un trastorno poco frecuente de ver en la práctica dermatológica diaria pero representa un desafío diagnóstico y terapéutico. Su similitud clínica con otras enfermedades del tejido conectivo hace que nos basemos en herramientas de diagnóstico fuertes para poder diferenciarlas. Si bien el grupo asociado a episodios infecciosos es el más frecuente, se recomienda solicitar estudios complementarios que descarten una gammapatía monoclonal y diabetes mellitus, ya que los grupos asociados a estas entidades tienen peor pronóstico. Desafortunadamente todos los esquemas terapéuticos descriptos en la literatura han demostrado resultados escasos y los reportes son anecdóticos. Cabe destacar que es de suma importancia controlar los factores de riesgo e instaurar un tratamiento de la enfermedad de base, así como también hacer énfasis en el manejo interdisciplinario. En nuestro trabajo describimos las características clínicas e histopatológicas del escleredema, las enfermedades asociadas y los tratamientos propuestos. Presentamos un caso de escleredema asociado a mieloma múltiple que, al igual que lo reportado en la literatura, las manifestaciones cutáneas precedieron a la gammapatía y en contraste a lo descripto por la mayoría de los autores, tuvo buena respuesta al tratamiento.

Ź BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4.

Beers, W.H.; Ince, A.; Moore, T.L.: Scleredema adultorum of Buschke: a case report and review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2006; 35: 355-359. Boin, F.; Hummers, L.K.: Scleroderma-like fibrosing disorders. Rheum Dis Clin North Am 2008; 34: 199-220. Roccatagliata, G.; Chaves, S.M.; Alba, J.; Laterza, A.: Escleredema adultorum de Buschke y carditis. Arch Argent Pediatr 2000; 98: 116-119. Leung, C.S.; Chong, L.Y.: Scleredema in Chinese patients: a local

191

192

Trabajos originales

5. 6. 7.

8. 9. 10. 11.

12.

13.

14.

15.

16.

Ź Escleredema de Buschke asociado a mieloma múltiple

retrospective study and general review. Hong Kong Med J 1998; 4: 31-35. Jackson, E.M.; English, J.C.: Diffuse cutaneous mucinoses. Dermatol Clin 2002; 20: 493-501. Turchin, I.; Adams, S.P.; Enta, T.: Dermacase. Scleredema adultorum, or Bushke disease. Canad Fam Phys 2003; 49: 1089-1093. Varga, J.; Gotta, S.; Li, L.; Sollberg, S.; Di, Leonardo, M.: Scleredema adultorum: case report and demonstration of abnormal expression of extracellular matrix genes in skin fibroblasts in vivo and in vitro. Br J Dermatol 1995; 132: 992-999. Dogra, S.; Handa, S.; Kanwar, AJ. Dexamethasone pulse therapy for scleredema. Pediatr Dermatol 2004; 21: 280-281. Chang, H.K.; Kim, Y.C.; Kwon, B.S.: Widespread scleredema accompanied with a monoclonal gammapathy. J Korean Med Sci 2004; 19: 481-483. Cron, R.Q.; Swetter, S.M.: Scleredema revisited. A poststreptococcal complication. Clin Pediatr (Phila) 1994; 33: 606- 610. Ratip, S.; Akin, H.; Ozdemirli, M.; Yücelten, D.; Ku#, S.; Ekenel, M.; Bayik, M.: Scleredema of Buschke associated with Waldenström’s magroglobulinaemia. Br J Dermatol 2000; 143: 450-452. Schmidt, KT.; Gattuso, P.; Messmore, H.; Shrit, MA.; Massa, M.; Welykyj, S.: Scleredema and smoldering myeloma. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 319- 321. Basarab, T.; Burrows, NP.; Munn, SE.; Russell, Jones, R.: Systemic involvement of scleredema of Buschke associated with IgG-kappa paraproteinaemia. Br J Dermatol 1997; 136: 939– 942. Angeli-Besson, C.; Koeppel, MC.; Jacquet, P.; Andrac, L.; Sayag, J.: Electron-beam therapy in scleredemaadultorum with associated monoclonal hypergamma-globulinemia. Br J Dermatol 1994; 130: 394-397. Bannai, C.; Satoh, E.; Kawakami, Y.; Okuda, Y.; Takuwa, Y.; Matsushima, T.; Kawai, K.; Yamashita.; K.:Diabetic scleredema: clinical and histological studies in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus. J Japan Diabet Soc 1991; 34: 895-900. Parmar, R.C.; Bavdekar, S.B.; Bansal, S.; Doraiswamy, A.; Khambadkone, S.: Scleredema adultorum. J Postgrad Med 2000; 46: 91-93.

17. Farrell, A.M.; Branfoot, A.C.; Moss, J.; Papadaki, L.; Woodrow, D.F.; Bunker, C.B.: Scleredema diabeticorum of Buschke confined to the thighs. Br J Dermatol 1996; 134:1113-1115. 18. Yu, J.I.; Park, W.; Lee, K.K.; Park, W.: ScleredemaAdultorum of Buschke associated with carcinoid tumor. Int J Dermatol 2009; 48: 784-786. 19. Sansom, J.E.; Sheehan, A.L.; Kennedy, C.T.; Delaney, T.J.: A fatal case of scleredema of Buschke. Br J Dermatol 1994; 130: 669670. 20. Cole, H.G.; Winkelmann, R.K.: Acid mucopolysaccharide staining in scleredema. J Cutan Pathol 1990; 17: 211- 213. 21. Grudeva-Popova, J.; Dobrev, H.: Biomechanical measurement of skin distensibility in scleredema of Buschke associated with multiple mieloma. Clin Exp Dermatol 2000; 25: 247-249. 22. Krasagakis, K.; Hettmannsperger, U.; Trautmann, C.; Tebbe, B.; Garbe, C.: Persistent scleredema of Buschke in a diabetic: improvement with high-dose penicillin. Br J Dermatol 1996; 134: 597–598. 23. Lee, M.W.; Choi, J.H.; Sung, K.J.; Moon, K.C.; Koh, J.K.: Electronbeam therapy in patients with scleredema. Acta Derm Venereol 2000; 80: 307–308. 24. Yuan, X.: Clinical analysis of 60 cases of scleredema. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 1989; 11: 107-111. 25. Mattheou-Vakali, G.; Ioannides, D.; Thomas, T.; Lazaridou, E.; Tsogas, P.; Minas, A.: Cyclosporine in scleredema. J Am Acad Dermatol 1996; 35: 990-991. 26. Pujol, J.A.; Bueno, M.; Fuertes, M.A.; Gimenez, H.; Carapeto, F.J.: Improvement of scleredema associated with IgA multiple myeloma after chemotherapy. Clin Exp Dermatol 1995; 20: 149-152. 27. Hager, C.M.; Sobhi, H.A.; Hunzelmann, N.; Wickenhauser, C.; Scharenberg, R.; Krieg, T.; Scharffetter-Kochanek, K.: Bath- PUVA therapy in three patients with scleredema adultorum. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 240-242.

L. Capelli Lulicapelli83@hotmail.com

Trabajos originales

193

Fibroxantoma atípico Comunicación de un caso y revisión bibliográfica Harvey Esteban Pazmiño Villacreses1, Iliana Stella Garay2, Enrique Valente2, María Kurpis3 y Alejandro Ruiz Lascano4

RESUMEN El fibroxantoma atípico es un raro tumor mesenquimatoso de malignidad intermedia. Se lo considera en la actualidad una variante superficial del sarcoma pleomórfico indiferenciado. Afecta en su mayoría a pacientes de edades avanzadas y con historia de fotodaño. El pronóstico es favorable con la extirpación completa de la lesión. Presenta índices bajos de metástasis. Presentamos el caso de un paciente con clínica, histología e inmunomarcación compatibles con fibroxantoma atípico. Palabras clave: fibroxantoma, atípico, histiocitoma fibroso

ABSTRACT Atypical fibroxanthoma. Case report and literature review Atypical fibroxanthoma is a rare mesenchymal tumor of intermediate malignant potential. Currently it is considered a superficial variant of undifferentiated pleomorphic sarcoma. Mostly affects elderly patients with history of photodamage. Prognosis is favorable with complete removal of the lesion and metastasis rates are low. We present a case with clinic, histologic and immunohistochemistry features suggestive of atypical fibroxanthoma. Key words: atypical fibroxanthoma, fibrous histiocytoma

Ź INTRODUCCIÓN El fibroxantoma atípico (FA), es una tumoración fibrohistiocítica superficial rara de malignidad intermedia. Fue descrita en 1961 por Helwig como una tumoración de células fusiformes atípicas de bajo grado. De presentación clínica inespecífica, se presenta en ancianos varones con fotodaño previo en zonas como cabeza y cuello, y que, a diferencia del sarcoma pleomórfico indiferenciado (SPI, llamado antiguamente histiocitoma fibroso maligno), presenta menor tendencia a comprometer miembros y estructuras profundas de tejidos blandos como fascia y músculo. Por su similitud histopatológica e inmunohistoquímica se lo considera como una variante superfificial del histiocitoma fibroso maligno, con un pronóstico favorable en comparación al SPI.

Presentamos a continuación un caso de FA, con una revisión bibliográfica sobre dicha patología.

Ź CASO CLÍNICO Paciente de 83 años, con antecedentes patológicos personales de hipertensión arterial primaria, diabetes mellitus tipo 2 e infarto agudo de miocardio diagnosticado en el año 2009, en tratamiento con enalapril, carvedilol, valsartán, hidroclorotiazida, glimepiride y metformina, acudió al Servicio de Dermatología por presentar lesión tumoral eritematosa ulcerada asintomática de 3 meses de evolución en región parietooccipital izquierda, que tiende a sangrar espontáneamente. Dicha lesión medía 2 cm de diámetro, de consistencia blanda, fija, cubierta en algunos sectores

Residente tercer año de dermatología Médico dermatólogo 3 Médica de planta del Servicio de Patología 4 Jefe del Servicio. Director de la Carrera de Postgrado en Dermatología de la UCC Servicio de Dermatología. Hospital Privado de Córdoba, República Argentina. Carrera de Postgrado en Dermatología Universidad Católica de Córdoba. 1 2

Recibido: 23-8-2012. Aceptado para publicación: 3-5-2013.

Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (5): 193-196

194

Trabajos originales

Ź Fibroxantoma atípico

Fig. 1: Lesion tumoral de 2 cm de diámetero en región de vértex.

Fig. 3: Inmunomarcación fuertemente positiva para vimentina (100 x).

Fig. 2: Proliferación en dermis de células predominantemente fusadas con núcleos hipercromáticos, macrocarióticos y vesiculos (Hematoxilina-Eosina 100x).

Fig. 4: Inmunomarcación positiva focal para CD 68 (100x).

por costras hemáticas (Fig. 1). Además al examen físico se observaron múltiples queratosis actínicas en cuero cabelludo, rostro, y alopecia androgenética grado VII. No se observaron adenopatías cervicales ni retroauriculares. La lesión fue inespecífica a la dermatoscopía. Ante dichos hallazgos se decidió realizar una biopsia incisional en la que se observó una proliferación de células fusiformes con citoplasma basófilo, núcleos hipercromáticos con macrocariosis y nucléolos prominentes, además de frecuentes mitosis, con márgenes profundos focalmente comprometidos (Fig. 2). La inmunohistoquímica resultó positiva para vimentina (Fig. 3), CD 68 (Fig. 4), CD99, y negativos S-100, ASMA, CD-10, melan-A y AE1/AE3. El factor de proliferación fue del 50%. Con dichos hallazgos se llegó al diagnóstico de fibroxantoma atípico Se decide realizar interconsulta con el servicio de Oncología en la que sugieren realizar controles evolutivos, dada la avanzada edad del paciente y sus múltiples co-

morbilidades. Tres meses posteriores a la extirpación no se observan signos clínicos de recurrencia de la lesión.

Ź DISCUSIÓN El fibroxantoma atípico (FA) es un raro tumor mesenquimatoso de malignidad intermedia. Dada su similitud histopatológica con el sarcoma pleomórfico indiferenciado (SPI), anteriormente llamado histiocitoma fibroso maligno pleomórfico, se lo considera actualmente una variante superficial de esta última entidad, con un grado menor de agresividad, recurrencia y metástasis. Su fisiopatogenia continúa siendo controversial. Se ha debatido su origen en células histiocíticas y fibroblásticas por diversos hallazgos inmunohistoquímicos y de microscopía electrónica1. Incluso, Zelger y Soyer sugirieron que dicho tumor es un tipo de carcinoma de células escamosas2.

Harvey Esteban Pazmiño Villacreses y colaboradores Por su localización preferencial en zonas fotoexpuestas, se cree que la radiación ultravioleta ejerce un rol fundamental en su patogénesis1. En relación con esto, se han encontrado mutaciones en el gen p53 en pacientes con FA, además de niveles elevados de dímeros de ciclobutanopirimidina, reforzando dicha hipótesis3. Otros factores de riesgo establecidos son radiaciones previas por rayos X, pacientes transplantados, pacientes con xeroderma pigmentoso y, en menor grado, quienes hayan sufrido lesiones previas importantes en el sitio afectado. Nuestro paciente tenía un fotodaño marcado por multiples queratosis actínicas en regiones fotoexpuestas. En la actualidad no existen datos exactos sobre su incidencia, sin embargo, se estima su prevalencia en un 0,24% según un análisis retrospectivo realizado por Anderson y col.4. Es más frecuente en pacientes varones entre la 7º y 8º década de vida, con piel fotodañada, como es el caso de nuestro paciente. Clínicamente el FA no presenta signos específicos. Por lo general, se presenta como una lesión tumoral solitaria asintomática, de color rojo o rosado, firme y menor a 2 cm de diámetro, la cual puede ulcerarse y ocasionar sangrados esporádicos y crecer progresivamente durante meses. Habitualmente se localiza en regiones como en cabeza y cuello (cuero cabelludo en el 80% de los casos), y, en menor frecuencia, a nivel de tronco y extremidades sobre todo en pacientes jóvenes. Cabe recalcar que en estas dos últimas regiones, los bordes de la lesión tumoral son más irregulares y con crecimiento más lento5. Los diagnósticos diferenciales incluyen al carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, carcinoma de células de Merkel, granuloma piógeno y tumores anexiales. En el caso de nuestro paciente, se pensó como diagnóstico las dos primeras enfermedades enunciadas como diagnóstico diferencial. El diagnóstico histopatológico del FA es un diagnóstico de exclusión. Se caracteriza por un infiltrado de células fusadas atípicas y/o células epiteloides con pleomorfismo vesicular o con núcleos hipercromáticos. Usualmente se observan células gigantes multinucleadas atípicas además de mitosis. Las variantes morfológicas descriptas son diversas. El patrón histológico más frecuente es el dominado por una mezcla entre células fusadas y células epiteloides, como se observó en nuestro caso. En cuanto a los patrones histopatológicos de agresividad (compatibles con sarcoma pleomórfico indiferenciado) figuran el compromiso de tejido subcutáneo, fascia y músculo, invasión perineural y vascular, además de la presencia de necrosis. Salvo el compromiso en márgenes profundos, no se observaron otros datos histopatológicos de severidad en la muestra histopatológica de nuestro paciente. Los otros dos diagnósticos diferenciales histopatológicos importantes a descartar son el carcinoma espinocelular de células fusiformes y el melanoma desmoplásico, los cuales deben ser diferenciados mediante pruebas inmunohistoquímicas5. La inmunomarcación es positiva para vimentina, CD 68, CD 99, alfa1 antitripsina, alfa1 antiquimiotripsina, CD 10 y procolágeno 1; y son negativos para citoqueratinas,

S-100, Melan-A, HMB 45, actina y desmina. El mejor método en busca del diagnóstico de FA es la selección de un panel inmunohistoquímico el cual incluya a S-100, citoqueratinas, Melan-A, y CD 10 o procolágeno 1. El estudio inmunohistoquímico de la muestra estudiada fue compatible con FA en la mayoría de las tinciones anteriormente descritas. Últimamente se ha investigado la utilidad de LN-2 (proteína de 35 kDa expresada en linfocitos B) para distinguir entre FA y SPI (esta última con marcación fuertemente positiva) el cual mostró resultados interesantes6. La cirugía es la terapia de elección. La escisión local amplia (ELA) con márgenes mayores a 1 cm, o 2 cm si la topografía lo permite, suelen ser necesarios5. En cualquier caso, la cirugía micrográfica de Mohs (CMM) es recomendada7. La radioterapia con dosis de 60-65 Gy es reservada para tumores inoperables. No existe una terapéutica recomendada en caso de metástasis. En casos individuales la quimioterapia con adriamicina e ifosfamida han sido exitosas8. Cabe recalcar que a pesar de dejar márgenes de seguridad de 1 cm, se observaron márgenes profundos focalmente comprometidos. Ante dichos hallazgos se decidió interconsultar al servicio de oncología quienes sugirieron realizar controles evolutivos de la lesión. Ante una eventual recurrencia se consideraría CMM y/o radioterapia. Los tumores superficiales tienen un curso clínico benigno7, con tasas de supervivencia del 98,8% y 97,6% en el primer y segundo año respectivamente. Existe una recurrencia local del 7% (0-16%) de los casos, las cuales ocurren en su mayoría en lesiones con infiltración de tejidos profundos2. Van a variar de acuerdo a la técnica quirúrgica empleada (8,7% con ELA vs ninguna en CMM)9. Las recurrencias se observan en especial durante 1-2 años de la extirpación. El pronóstico es favorable con la extirpación completa de la lesión. El índice de metástasis se sitúa entre el 0,5 al 10%, las cuales van a comprometer órganos como ganglios linfáticos, hígado, pulmones y tejido subcutáneo5. El tiempo promedio en la que aparecen las metástasis es a los 24 meses. La induración, la ulceración, la pobre curación de la herida o la combinación de éstas, son indicadores de enfermedad recurrente, por lo que se aconseja realizar CMM además de radioterapia coadyuvante. A los 3 meses de control, no se observaron indicios de recurrencia en nuestro paciente. En conclusión, el FA es un tumor raro pero con un potencial intermedio de malignidad, que en general tiene un excelente pronóstico. Sin embargo se han reportado complicaciones, las cuales pueden ser subestimadas. Se recomienda examinar a dichos pacientes cada 6 meses debido al riesgo de recurrencia, metástasis y desarrollo de tumores de piel adicionales.

Ź BIBLIOGRAFÍA 1. 2.

Iorizzo, L.J. 3rd; Brown M.D.: Atypical fibroxanthoma: a review of the literatura. Dermatol Surg 2011; 37: 146-157 Zelger, B.; Soyer, H.P.: Between Scylla and Charybdis: mythology in dermatopathology. Dermatopathol Pract Concept 2000; 6: 348-355.

195

196

Trabajos originales 3.

4. 5. 6. 7.

Ź Fibroxantoma atípico

Sakamoto, A.; Oda, Y.; Itakura, E.; Oshiro, Y.; Nikaido, O.; Iwamoto, Y.; Tsuneyoshi, M.: Immunoexpression of ultraviolet photoproducts and p53 mutation analysis in a typical fibroxanthoma and superficial malignant fibrohistiocytoma. Mod Pathol 2001; 14: 581-588. Anderson H.L.; Joseph, A.K.: A pilot feasibility study of a care skin tumor database. Dermatol Surg 2007; 33: 693-696. Ziemer, M.: Atypical fibroxanthoma. J Dtsch Dermatol Ges 2012; 10: 537-550. Cordero, M.; Sorgentini, C.; Allevato, M.; Cabrera, H.; Juarez, M.A.: Fibroxantoma atípico. Act Terap Dermatol 2007; 30: 110-113 Wollina, U.; Schönlebe, J.; Koch, A.; Haroske, G.: Atypical fibroxanthoma: a series of 25 cases. J Eur Acad Dermatol Venerol

2010; 24: 943-946. Miller, K.; Goodland, J.R.; Brenn, T.: Pleomorphic dermal sarcoma: adverse histologic features predict aggressive behavior and allow distinction from atypical fibroxanthoma. Am J SurgPathol 2012; 36: 317-326. Ang, G.C.; Roenigk, R.K.; Otley, C.C.; Kim Phillips, P.; Weaver, A.L.: More than 2 decades of treating atypical fibroxanthoma at Mayo Clinic: what have we learned from 91 patients? Dermatol Surg 2009; 35: 765-772.

Dr. H.E. Pazmiño harveyestebanp@hotmail.com

Trabajos originales

197

Liquen nítidus generalizado Presentación de un caso Ariel Pergolezi1, Myriam Dahbar2, Lucila Donatti2, Margarita Rey Campero3, Miguel A. Allevato4 y Mario A. Marini5

RESUMEN El liquen nítidus es una dermatosis inflamatoria, infrecuente, de curso crónico, con buen pronóstico. Su etiología es desconocida. Afecta preferentemente niños y adultos jóvenes. Se presenta con pequeñas pápulas de superficie brillante. Predomina en genitales, antebrazos, abdomen y tórax, generalmente asintomática. La variante generalizada es poco frecuente. La histología es característica. Se presenta una niña de 5 años con liquen nítidus generalizado, con buena respuesta al tratamiento corticoideo. Palabras clave: liquen nítidus generalizado, prurito, tratamiento, meprednisona

ABSTRACT Generalized lichen nitidus. A case report Lichen nitidus is an inflammatory, uncommon, chronic dermatosis with good prognosis. Its etiology is unknown and it affects mainly children and young adults. It is characterized by small shiny surface papules, usually asymptomatic, located on genitals, forearms, abdomen and chest. Generalized variant of this disease is rare. Histology is characteristic. A 5-year-old girl with generalized lichen nitidus with good response to corticosteroid treatment is presented. Key words: generalized lichen nitidus, pruritus, treatment, meprednisone

Ź INTRODUCCIÓN El liquen nítidus (LN) es una dermatosis inflamatoria, de etiología desconocida y baja prevalencia. Se caracteriza por pápulas color piel, blanquecino, amarillento o rosado, de superficie plana lisa y brillante, de 1-2 mm de diámetro, numerosas, que se disponen en grupos, generalmente asintomática. Predominan en genitales, antebrazos, abdomen y tórax. El tiempo de evolución es variable, con tendencia a la resolución espontánea en meses o años1. La variante generalizada es poco común1.

Ź CASO CLÍNICO Niña de 5 años de edad.

Motivo de consulta: dermatosis generalizada, pruriginosa, de 3 años de evolución. Sin antecedentes personales ni familiares de relevancia. Realizó tratamiento con antihistamínicos y emolientes, sin respuesta. Exámen dermatológico: se observaban múltiples pápulas redondeadas de 1 a 2 mm de diámetro, de color rosado, superficie plana, lisa y brillante, generalizadas (Figs. 1 y 2). Examenes complementarios: Histopatología: paraqueratosis focal, adelgazamiento focal de la epidermis, hiperplasia de crestas interpapilares, infiltrado linfohistiocitario circunscripto a la dermis papilar, el cual producía ensanchamiento de la papila (Fig. 3). Se pudo apreciar como las crestas interpapilares “abrazaban” el infiltrado inflamatorio dando la imagen característica “en tenaza” (Fig. 4).

Médico. Carrera de médicos especialistas en Dermatología. UBA. Médica de planta. 3 Médica instructora de residentes. 4 Profesor Adjunto de Dermatología, Facultad de Medicina. UBA. Jefe División Dermatología. 5 Profesor Titular Consulto de Dermatología, Facultad de Medicina. UBA. Cátedra y División Dermatología. Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Av. Córdoba 2351. Ciudad de Buenos Aires. 1 2

Recibido: 6-5-2013. Aceptado para publicación: 20-8-2013.

Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (5): 197-199

198

Trabajos originales

Ź Liquen nítidus generalizado

Figs. 1 y 2: Múltiples pápulas redondeadas de superficie plana, lisa y brillante.

Fig. 3: (HE) Paraqueratosis focal, adelgazamiento focal de la epidermis, hiperplasia de crestas interpapilares, infiltrado linfohistiocitario circunscripto a la dermis papilar, con ensanchamiento de la papila.

Con los hallazgos clínicos e histopatológicos se arribó al diagnóstico de liquen nítidus generalizado. Se inició tratamiento con meprednisona 0,5 mg/kg/día (gotas) en 2 tomas por 2 semanas, disminuyendo a 0,25 mg por otras 2 semanas y a 0,125 mg por las 2 semanas siguientes hasta suspender. Se observó resolución completa de las lesiones y desaparición del prurito.

Fig. 4: (HE) Crestas interpapilares dando la imagen característica “en tenaza”.

Ź DISCUSIÓN El LN (del latín nítidus, “reluciente” o “brillante”) fue descripto por Pinkus en 19011. Es una erupción cutánea infrecuente y generalmente asintomática. Afecta a niños y adultos jóvenes. Su etiología permanece sin ser dilucidada.

Ariel Pergolezi y colaboradores Un alérgeno determinaría que las células presentadoras de antígenos epidérmicas y dérmicas (por ejemplo, células de Langerhans) desencadenan una respuesta mediada por células con acumulación de linfocitos y formación de pápulas inflamatorias separadas. La presencia de una importante cantidad de células de Langerhans sustenta esta hipótesis2. Clínicamente se caracteriza por pápulas brillantes que afectan diferentes áreas corporales, la más frecuente es la región genital. Aunque en raros casos pueden generalizarse3, como es el caso de nuestra paciente. Ocasionalmente produce hiperqueratosis palmo plantar. Puede observarse fenómeno de Köebner4. Se vió una afectación de las uñas hasta en el 10 % de los pacientes5. Las variantes raras del LN son: vesiculoso, hemorrágico, folicular, espinuloso, lineal, generalizado y actínico5. Es una dermatosis que evoluciona de manera variable, siendo lo más frecuente la resolución espontánea en meses o años. En casos raros puede generalizarse, y en éstos la clínica suele ser similar a la descripta previamente, pero se relata en algún paciente la presencia de pápulas aplanadas y en sitios de flexión6. El LN generalizado, sin embargo, presenta un curso clínico mucho más impredecible, se asocia con más frecuencia a prurito7 y suele requerir tratamiento. Nuestra paciente tenía prurito y una larga evolución a pesar de los tratamientos instaurados. La anatomía patológica muestra un infiltrado bien circunscripto, compuesto por linfocitos, células epitelioides y, a veces, células gigantes de Langerhans. Está típicamente “agarrado” por las crestas interpapilares hiperplásicas que lo rodean, en una configuración de “bola y garfio”. En la mayoría de las lesiones, el infiltrado está limitado a una anchura de 2 o 3 papilas dérmicas. La epidermis de la capa superior suele estar atrófica y mostrar un “tapón” paraqueratósico en la parte central. Se aprecia ausencia o adelgazamiento de la capa granular superpuesta y una degeneración licuefactiva de la capa basal5. Los diagnósticos diferenciales clínicos son: queratosis pilar, liquen plano y verrugas planas1. La queratosis pilar es una afección bastante común que asienta, por lo general, en cara posterior de brazos y muslos y no es pruriginosa1. El liquen plano se manifiesta con pápulas poligonales eritemato-violáceas, que en su superficie pueden tener estrías de Wickham1. A diferencia del liquen nítidus es intensamente pruriginoso y afecta mucosas. En la anatomía patológica se aprecia hiperqueratosis, disqueratosis e infiltrado linfocitario en banda que se extiende a través de varias crestas interpapilares. No se observan histiocitos y, menos aún, células gigantes1. Las verrugas planas son en general de mayor tamaño, asintomáticas y raramente afectan más de una región. El LN suele ser asintomático, localizado y autoinvolutivo, por lo que habitualmente no requiere tratamiento8.

Éste sí es necesario cuando existe prurito. El tratamiento de las formas localizadas puede realizarse con corticoides tópicos de mediana potencia, mientras que en las variantes extendidas puede optarse por corticoides vía oral. También puede considerarse en este último caso, tratamiento con PUVA o UVB de banda angosta9,10. Los efectos moduladores de la radiación ultravioleta B en la respuesta inflamatoria cutánea se deben principalmente a la inducción de apoptosis6; sin embargo, el mecanismo no se conoce con certeza. En la piel, la radiación UVB de banda angosta es absorbida por ADN y ácido urocánico, lo cual altera la actividad de las células presentadoras de antígenos11. La terapéutica con retinoides (acitretin) es muy efectiva para reducir la hiperqueratosis palmoplantar, ya que modifica la respuesta inflamatoria del queratinocito mediada por la actividad inmunitaria del linfocito12. En nuestro caso optamos por los corticoides por vía oral, para procurar una resolución rápida dada la larga evolución del proceso.

Ź BIBLIOGRAFÍA 1.

Pittelkov, M.; Daoud, M.: Liquen nítido. En: Fitzpatrick T.B., Wolf K., Goldsmith L., Katz S. Dermatología en medicina general. 7° Edic. Editorial Médica Panamericana, Buenos Aires, 2010, págs.: 255-258. 2. Wright, A.L.; McVittie, E.; Hunter, J.A.: An immunophenotypic study of lichen nitidus. Clin Exp Dermatol 1990; 15: 273-276. 3. Arizaga, A.T; Gaughan, M.D.; Bang, R.H.: Generalized lichen nitidus. Clin Exp Dermatol 2002; 27:115-117. 4. Urueta Pérez, G.: Liquen nitidus generalizado. Rev Soc Colomb Dermatol 1993; 2: 183-184. 5. Shiohara, T.; Kano, Y.: Liquen plano y dermatosis liquenoides. En: Bolognia, J.L.; Jorizzo, J.L., Rapini, R.P. Dermatología. 1º Edic. Elsevier España, Madrid, 2004, págs.: 175-198. 6. Medina Castillo, D.; Ramos-Garibay A.: Liquen nitidus diseminado. Comunicación de dos casos. Rev Cent Dermatol Pascua 2002; 11: 11-13. 7. Aboín-González, S.; Fernández-Guarino, M.; González-García, C.; Gárate-Ayastuy, M.T: Liquen nitidus: respuesta favorable a fototerapia UVB de banda estrecha. Presentación de dos casos. Actas Dermosifiliogr 2010; 101: 179-180. 8. Al-Mutairi, N.; Hassanein, A.; Nour-Eldin, O.; Arun, J.: Generalized lichen nitidus. Pediatr Dermatol 2005; 22: 158-160. 9. Aufiero, B.; Talwar, H.; Young, C.; Krishnan, M., Hatfield, J.S.; Lee, H.K.; Wong, H.K.; Hamzavi, I.; Murakawa, G.J.: Narrow-band UVB induces apoptosis in human keratinocytes. J Photochem Photobiol B 2006; 82: 132-139. 10. Celasco, A.; Lequio, M.; Santamarina, M.; Hernández, M., Soliani, A.; Abeldaño, A.; Chouela, E.N.: Liquen nitidus. Presentación de dos casos, uno de ellos generalizado. Arch Argent Pediatr 2012; 110: e13-e16. 11. Sánchez, P.; Bosch, R.; Alcalá, F.; Herrera, E.: Liquen nitidus: a propósito de cuatro casos. Actas dermosifiliogr 1991; 82: 56-59. 12. Lucker, G.P.; Koopman, R.J.; Steijlen, P.M.; van der Valk, P.G.: Treatment of palmoplantar lichen nitidus with acitretin. Br J Dermatol 1994; 130: 791-793. A. Pergolezi Corrientes 2164, piso 16 dpto C 1045-Ciudad Autónoma de Buenos Aires arielpergolezi@hotmail.com

199

Trabajos originales

200

Porfiria cutánea tarda Comunicación de un caso Ana Lucía Montardit1, Lucía E. Carmona Cuello2, Lucía Capelli1, Alejandro Sanz1, M. Renata Oborski1, M. Laura Castellanos Posse3, Graciela Carabajal4 y Miguel Angel Mazzini5

RESUMEN La porfiria cutánea tarda (PCT), variedad más frecuente de las porfirias, es causada por el déficit de la enzima uroporfirinógeno decarboxilasa hepática. Existen formas familiares y adquiridas. Se presenta en individuos susceptibles ante la exposición a factores desencadenantes, generalmente hepatotóxicos. Se comunica el caso de un paciente de sexo masculino, de 68 años de edad, con diagnóstico de PCT asociada a diabetes mellitus (DBT) que tuvo buena respuesta al tratamiento con flebotomías e hidroxicloroquina. Palabras clave: porfiria cutánea tarda, porfirias cutaneas, fotosensibilidad, diabetes

ABSTRACT Porphyria cutanea tarda. Case report Porphyria cutanea tarda (PCT), the most common form of porphyria, is caused by the deficiency of the hepatic enzyme uroporphyrinogen decarboxylase. There are familial and acquired forms. Susceptible individuals exposed to triggers, usually hepatotoxic, are mainly affected. A 68-year-old male patient with PCT associated to diabetes mellitus (DBT), responding to treatment with phlebotomy and hydroxychloroquine, is presented. Key words: porphyria cutanea tarda, cutaneous porphyrias, photosensitivity, diabetes

Ź INTRODUCCIÓN Las porfirias son un grupo de enfermedades metabólicas, hereditarias o adquiridas, resultado de una deficiencia enzimática en el camino biosintético del hemo. De los distintos tipos descriptos, la porfiria cutánea tarda (PCT) es la forma más frecuente. Afecta principalmente a adultos de sexo masculino. Clínicamente se caracteriza por presentar ampollas, fragilidad cutánea, hiperpigmentación e hipertricosis en áreas fotoexpuestas, como el dorso de las manos y la cara.

Ź CASO CLÍNICO Paciente de sexo masculino, de 68 años de edad, con an-

tecedentes de diabetes mellitus (DBT) insulino requiriente, esteatosis hepática e hipertensión arterial, que consultó a nuestro servicio por una dermatosis de dos años de evolución. Al examen físico presentaba eritema facial, erosiones cubiertas por costras serohemáticas, pequeñas ampollas tensas, cicatrices hipopigmentadas y quistes de milium, localizados en antebrazos, dorso de manos y cuero cabelludo (Figs. 1 y 2). El resto del examen físico era normal. Con diagnóstico presuntivo de PCT se solicitaron estudios de laboratorio, determinación de porfirinas en orina de 24 hs y biopsia de piel. El laboratorio evidenció alteración del hepatograma (TGP 80 UI/l, TGO 42 UI/l) y aumento de la ferritina sérica (1531.9 ng/ml). El dosaje de porfirinas en orina de 24 hs fue 3.562 ug/24 hs y el índice de porfirinas plasmáticas 4.64.

Residente de Dermatología Jefa de residentes 3 Médica de planta 4 Médica de planta del Servicio de Anatomía Patológica 5 Jefe del Servicio de Dermatología Servicio de Dermatología. Hospital Churruca. Buenos Aires, Argentina 1 2

Recibido: 28-2-2013. Aceptado para publicación: 5-6-2013.

Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (5): 200-203

Ana Lucía Montardit y colaboradores El estudio anatomopatológico evidenció una ampolla subepidérmica y engrosamiento leve de la membrana basal de los capilares, cuadro histológico compatible con PCT (Fig. 3).

Fig. 3. Ampolla subepidérmica y engrosamiento leve de la membrana basal de los capilares (H-E 10X).

Fig. 1. Eritema facial por fotosensibilidad.

Se realizó tratamiento con flebotomías, hidroxicloroquina 200 mg tres veces por semana y medidas de fotoprotección, con buena respuesta. Las ampollas fueron las primeras en desaparecer, luego disminuyó la fragilidad cutánea, con persistencia de las cicatrices hipopigmentadas y los quistes de milium (Figs. 4 y 5). El laboratorio control evidenció disminución de los valores de porfirinas en orina de 24 hs (279 ug/24hs) y de la ferritina sérica (479 ng/ml) luego de seis meses de tratamiento.

Ź DISCUSIÓN

Fig. 2. Erosiones cubiertas por costras sero-hemáticas y cicatrices en superficie dorsal de ambas manos.

La PCT es la forma más frecuente de las porfirias, con una incidencia estimada de 1/70.0001. Es causada por una deficiente actividad de la enzima uroporfirinógeno decarboxilasa hepática (URO-D) 2, quinta enzima de la vía metabólica del hemo, cuya función habitual es catalizar el paso de uroporfirinógeno a coproporfirinógeno. El gen que codifica dicha enzima se encuentra mapeado en el cromosoma 1p34. La disminución de la actividad enzimática produce una estimulación compensatoria de la enzima regulable, ALA sintetasa, y conduce a la acumulación de porfirinas de 8 y 7 carboxilos y, en menor proporción, de 6 a 4 carboxilos, que son excretadas en forma excesiva por orina3. Se describen tres formas de presentación, la Tipo I (esporádica o adquirida) es la más frecuente (85% de los casos). El déficit enzimático se encuentra restringido al hígado y afecta a varones entre 40 y 60 años. Las Tipo II y III corresponden a las formas familiar o hereditaria. La Tipo II se hereda en forma autosómica dominante y la actividad enzimática está reducida aproximadamente un 50% en todos los tejidos. La expresión clínica de la enfermedad depende de la predisposición genética y de factores desencadenantes. En la Tipo III el déficit enzimático se localizaría solamente en el hígado pero existe una historia familiar y suele estar implicado otro gen (Tabla 1) 4.

201

202

Trabajos originales

Ź Porfiria cutánea tarda

Fig. 4. Quistes de milium y cicatrices eritematosas en dorso de manos.

Fig. 5. Cicatrices hipopigmentadas en antebrazos.

Las manifestaciones clínicas generalmente se asocian con la exposición a factores desencadenantes, dentro de los cuales se encuentran un elevado consumo de alcohol, hormonas estrogénicas, sobrecarga de hierro (hemocromatosis), exposición a químicos como el hexacloroben-

ceno, tetraclorodibenzo-p-dioxina y otros hidrocarburos aromáticos halogenados, infecciones virales como el virus de la hepatitis B (HVB), hepatitis C (HVC) y HIV5. Se cree que la mayoría de estos factores altera la función hepática de la URO-D a través de un mecanismo dependiente del hierro, lo que explica la presencia de parámetros de sobrecarga de hierro en pacientes con PCT6. Según Muñoz Santos y col. las alteraciones en el metabolismo de la glucosa son muy frecuentes en estos pacientes y suelen manifestarse tiempo despúes del diagnóstico de PCT. La hiperferritinemia persistente parece ser un marcador biológico de riesgo para desarrollar alteraciones en el metabolismo de la glucosa, probablemente debido a la sobrecarga crónica de hierro y a la inflamación hepática. Sería aconsejable, por lo antes mencionado, una estricta vigilancia a largo plazo del metabolismo de la glucosa y la ferritina sérica en pacientes con diagnóstico de PCT6. La sintomatología es netamente cutánea y se debe a la acumulación en los tejidos de las porfirinas producidas en exceso. Se caracteriza por fotosensibilidad y fragilidad cutánea. Las lesiones ocurren en áreas fotoexpuestas y en sitios sometidos a traumas repetidos como cara, antebrazos, dorso de manos, cara anterior de piernas y dorso de pies. Se presenta con ampollas de contenido seroso, que luego originan erosiones que posteriormente se cubren de costras, de lenta curación. La cicatrización origina áreas hipo o hiperpigmentadas, cicatrices atróficas y quistes de milium5. También puede haber hipertricosis, signo más evidente en las mujeres, con predominio en región malar y periorbitaria. En casos de larga evolución y no tratados pueden producirse cambios esclerodermiformes en la piel de la cabeza y parte superior del tronco7. El examen histopatológico de las lesiones de piel evidencia ampollas subepidérmicas, por despegamiento en bloque. En el piso de las mismas las papilas dérmicas adoptan una forma ondulante como en “base festoneada”. A nivel de dermis superior puede observarse un escaso infiltrado inflamatorio y, con la técnica de PAS, se puede evidenciar un leve engrosamiento de las paredes vasculares a nivel de dermis superior5. Las placas esclerodermiformes se diferencian de las lesiones de esclerodermia por la presencia de un mayor número de mastocitos8. Los niveles de porfirinas en la PCT se encuentran elevados en orina, heces y plasma, presentan un patrón típico de eliminación en orina caracterizado por excreción urinaria aumentada de porfirinas netamente carboxiladas y aumento de la eliminación fecal de isocopro. Los niveles de porfirinas plasmáticas se encuentran aumentados siguiendo el mismo patrón. Debido a que estos pacientes también presentan disfunción hepática y aumento de los depósitos corporales de hierro, debe realizarse dosaje de niveles séricos de hierro, ferritina y hepatograma5. En el tratamiento de la PCT es tan importante la terapia farmacológica como las medidas generales, evitar

Ana Lucía Montardit y colaboradores

TABLA 1. Tipos de PCT (modificado de Buonsante Feighelstein, ME)5 PCT tipo I

PCT tipo II

PCT tipo III

Déficit enzimático de la URO-D

Déficit del 50% solo a nivel hepático

Déficit del 50% a nivel hepático y eritrocitario

Déficit a nivel hepático

Antecedentes heredofamiliares

Sí (AD)

Sí

Mutaciones del gen URO-D

Sí

Factores desencadenantes

Sí Suelen ser múltiples

PCT: Porfiria cutánea tarda; URO-D: Uroporfirinógeno decarboxilasa; AD: Autosómico dominante.

factores desencadenantes y la exposición solar directa. También deben tratarse patologías concomitantes tales como HVC, HVB y HIV. Las terapias más utilizadas son las flebotomías y los antipalúdicos o la combinación de ambos. Las flebotomías actúan provocando depleción de los depósitos hepáticos de hierro. Se realizan extracciones de 400-500 ml de sangre, aproximadamente cada 15 días, hasta que la ferritina alcance valores normales. Se debe controlar que la hemoglobina no descienda más allá de 10 g/dl5. Están contraindicadas en pacientes con enfermedades cardiovasculares y pulmonares9. También pueden utilizarse antipalúdicos, como la cloroquina en dosis de 125 mg 2 veces por semana o hidroxicloroquina 200 mg 2 o 3 veces por semana. Estudios comparativos entre ambos tratamientos han demostrado que la hidroxicloroquina, en dosis, puede ser tan eficaz como las flebotomías en serie, para inducir remisiones en aproximadamente el mismo periodo de tiempo10.

Ź CONCLUSIÓN La PCT es una patología de baja frecuencia, pero con la que cualquier dermatólogo puede encontrarse en la práctica. Es por eso que creemos importante conocer sus manifestaciones clínicas, así como sus posibles factores desencadenantes y asociaciones. A su vez destacamos la excelente respuesta obtenida con el tratamiento combinado de flebotomías y antipalúdicos.

Ź BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6.

7. 8.

9. 10.

Murphy, G.M.: Porfiria. En: Bologna, J.L.; Jorizzo, J.L.; Rapini, R.P.: Dermatología. Elsevier España SA, Madrid, 2004, págs.: 679689. Ortega, S.M.; Lado Jurjo, M.L.; Martinez, A.S.; Spelta, M.G, Azcune, R.: Porfiria cutánea tarda y osteítis luética en paciente HIV+. Dermatol Argent 2010; 16: 37-40. Bleased, N.R.; Varigos, G.A.: Porphyria cutanea tarda. Australas J Dermatol 2000; 41: 197-206. Salazar, P.; Cesaroni, E.; Allevato, M.; Marini, M.: Porfiria cutánea tarda: su asociación con HIV. Presentación de 4 pacientes. Dermatol Argent 2012; 18: 30-35. Buonsante Feighelstein, M.E.: Porfiria cutánea tarda. Dermatol Argent 2008; 14: 22-34. Muñoz-Santos, C.; Guilabert, A.; Moreno, N.; Gimenez, M.; Darwich, E.; To-Figueras, J.; Herrero, C.: The association between porphyria cutanea tarda and diabetes mellitus: analysis of a long-term follow-up cohort. Br J Dermatol 2011; 165:486-491. Muñoz Santos, C.; Herrero Mateu, C.: Porfirias cutáneas. Med Cutan Iber Lat Am 2005; 33:193-210. Bickers, D.R.; Pathak, M.A.; Lim, H.W.: Las porfirias. En: Freedberg, I.M.; Eisen A.Z.; Wolff, K; Austen, K.F., Goldsmith, L.A.; Katz, S.I.; Fitzpatrick, T. Fitzpatrick Dermatología en medicina general. 5º Edic., Editorial Médica Panamericana, Bs As, 2001, págs.:18651906. Battle, A.; Magnin, P.: Porfirias y porfirinas. Aspectos clínicos y bioquímicos. Actualizaciones médico bioquímicas. Acta Bioquim Clín Lat 1988; Supl. 2: 1-19. Poh-Fitzpatrick, M.B.: Porphyria cutanea tarda: treatment options revisited. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 1410-1411.

A. L. Montardit Uspallata 3400 1437- Ciudad Autónoma de Buenos Aires Argentina analucia_montar@hotmail.com

203

Viajando por el mundo de la Genética

204

Síndrome de Brooke-Spiegler asociado a quistes de milium María Virginia Campoy1, María de los Ángeles Michelena2, Melisa Andrea Ferrer3, María Victoria Garritano2, Evangelina Matamoros1, Roxana Maradeo2, Gabriela Arena2 y Ana María Chiavassa4

RESUMEN El síndrome de Brooke-Spiegler es una genodermatosis infrecuente, de transmisión autosómica dominante, que predispone a la aparición de múltiples tumores anexiales, más comúnmente cilindromas y tricoepiteliomas. Estos se presentan con mayor frecuencia en mujeres, entre la segunda y la tercera década de vida. La transformación maligna de estas lesiones es excepcional. Presentamos el caso de un paciente de sexo masculino de 46 años de edad afectado por este síndrome. Palabras clave: Síndrome de Brooke-Spiegler, cilindroma, tricoepitelioma

ABSTRACT Brooke-Spiegler syndrome associated with milium cysts Brooke-Spiegler syndrome is an uncommon autosomal dominant genodermatosis, which predisposes to multiple adnexal tumors, most commonly cylindroma and trichoepithelioma, occurring more frequently in women, between the second and third decades of life. Malignant transformation of these lesions is exceptional. A 46-year-old male affected with this syndrome is presented. Key words: Cylindroma, Brooke-Spiegler syndrome, Trichoepithelioma

Ź INTRODUCCIÓN El síndrome de Brooke-Spiegler es una entidad poco frecuente, que se hereda de forma autosómica dominante, de penetrancia y expresividad variable. La diversidad fenotípica de este síndrome se debe a la mutación en el gen CYLD (gen supresor de tumor ubicado en cromosoma 16q12-q13). Este síndrome se caracteriza por la aparición de múltiples tumores de los anexos. Los más frecuentes son cilindromas y tricoepiteliomas, pero también se pueden encontrar espiroadenomas, quistes de milium, epiteliomas basocelulares, quistes foliculares y nevo organoide, los cuales pueden sufrir transformación maligna, aunque esto último es poco común.

Los cilindromas se encuentran generalmente a nivel de frente y cuero cabelludo, a diferencia de los tricoepiteliomas que se localizan en región centrofacial. Las lesiones aparecen en la pubertad y a partir de ese momento aumentan en número y tamaño a lo largo de la vida del paciente. Es excepcional la coexistencia de varios tumores en una misma lesión, encontrándose más frecuentemente en distintas lesiones en un mismo individuo.

Ź CASO CLÍNICO Paciente de sexo masculino de 46 años de edad que consulta a nuestro servicio por presentar desde los 18 años lesiones asintomáticas de aparición progresiva en rostro y

Médica Concurrente 3°año Médica de Planta 3 Ex Jefa de Residentes 4 Jefa de Servicio Servicio de Dermatología. Hospital Interzonal General de Agudos “General San Martín”, La Plata, Provincia de Buenos Aires República Argentina. 1 2

Recibido: 21-8-2012. Aceptado para publicación: 4-9-2013.

Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (5): 204-208

María Virginia Campoy y colaboradores cuero cabelludo. El paciente tenía como antecedente personal hipotiroidismo sin tratamiento. Antecedentes heredo-familiares: padre, hermana e hijo presentaban lesiones cutáneas similares. Al examen dermatológico se observaron múltiples tumoraciones eritematosas surcadas por telangiectasias de consistencia duro pétrea en cuero cabelludo y rostro (Fig. 1), pápulas de color y consistencia igual al resto de la piel, de pocos milímetros, redondeadas, en frente y surco nasogeniano, y lesiones quísticas blanco-amarillentas en frente, compatibles con quistes de milium (Fig. 2). Rutina de laboratorio, radiografía de tórax (frente y perfil), ecografía renal y ecografía de parótida: sin alteraciones. Se toman muestras para biopsia de dos lesiones clínicamente distintas, una localizada en cuero cabelludo y otra en mejilla derecha. El estudio histopatológico de la lesión ubicada en cuero cabelludo informó: en dermis, islotes celulares bien definidos con patrón en rompecabezas o mosaico con indemnidad epidérmica. A mayor aumentó se distinguían células pequeñas, periféricas, de aspecto basaloide con escaso citoplasma y núcleo redondeado hipercrómico, células centrales con citoplasma amplio con núcleos ovalados (Fig. 3). Los islotes se encontraban rodeados por membrana hialina, PAS positiva. Con las características anteriormente descriptas se llegó al diagnóstico de cilindroma (Fig. 4).

Fig. 1: Tumoraciones eritematosas surcadas por telangiectasias en cuero cabelludo y mejilla derecha.

Fig. 2: Pápulas de color piel, de pocos milímetros, redondeadas agrupas en frente y surco nasogeniano y lesiones quísticas blanco amarillentas en frente.

El estudio histopatológico de lesión en rostro informó: tumor en dermis constituido por nidos epiteliales de células basaloides con distribución en empalizada periférica, rodeado por estroma fibroso, que se invagina en el interior de los islotes remedando papilas foliculares, con tendencia a queratinización, llegando al diagnóstico de tricoepitelioma (Fig. 5). Los diagnósticos diferenciales que nos planteamos fueron: Síndrome de Brooke-Spiegler, formado por cilindromas y tricoepiteliomas; Síndrome de Rombo,, compuesto por tricoepiteliomas, milias, carcinoma basocelular, atrofodermia vermiculada, hipertricosis y vasodilatación periférica; y Síndrome de Bazex, caracterizado por tricoepiteliomas, milias, carcinoma basocelular, hipotricosis, hiperpigmentación facial, atrofodermia folicular, hipohidrosis localizada y distrofia de vaina pilosa. Teniendo en cuenta los antecedentes familiares y la clínica del paciente, más los estudios histopatológicos realizados, llegamos al diagnóstico de Síndrome de Brooke Spiegler asociado a quistes de milium. La conducta terapéutica sugerida fue escisión quirúrgica de lesiones más grandes y se pauta seguimiento clínico e histopatológico cada seis meses. El servicio de cirugía plástica de nuestro hospital realizó la extirpación de alrededor de las siete lesiones de mayor tamaño con excelente respuesta, decidiendo continuar con el tratamiento quirúrgico hasta la fecha (Fig. 6).

205

206

Viajando por el mundo de la Genética

Ź Síndrome de Brooke-Spiegler asociado a quistes de milium

Fig. 3: Cilindroma. Células pequeñas periféricas, aspecto basaloide escaso citoplasma y núcleo redondeado, células centrales con citoplasma amplio y núcleos ovalados. (Hematoxicilina-eosina 10x).

Fig. 6: Posterior a cirugía.

Ź DISCUSIÓN

Fig. 4: Cilindroma. Membrana hialina PAS positiva.

Fig. 5: Tricoepitelioma. Tumor dérmico formado por nidos epiteliales de células basaloides con distribución en empalizada periférica. Rodeado por estroma fibroso, que se invagina en el interior de los islotes remedando papilas foliculares.

El Síndrome de Brooke Spiegler (SBS) es una genodermatosis infrecuente de herencia autosómica dominante, de penetrancia y expresividad variable, caracterizada por el desarrollo de tumores benignos de anexo cutáneos, principalmente tricoepiteliomas y cilindromas y, ocasionalmente, espiroadenomas1-10. Las lesiones aparecen entre la segunda y la tercera década, al igual que en nuestro paciente, pero se describe una mayor incidencia en el sexo femenino.1,7, 9-12 La presencia simultánea de cilindromas y tricoepiteliomas familiares fue descripta por Adamson en 1914, y en 1974 Gottschalk y col. registraron la coexistencia de cilindroma, espiroadenoma y tricoepiteliomas en diferentes lesiones presentes en padre e hija. Paralelamente, Magnin, Duhm y Casas estudiaron tres miembros de una familia con múltiples espiroadenomas, tricoepiteliomas y cilindromas, destacando la multiplicidad de lesiones y la transmisión dominante del cuadro. La asociación de cilindromas y/o tricoepiteliomas con quistes de milium es considerada por Rasmussen como expresión fenotípica del mismo genotipo o defecto genético2,8,13. Los pacientes con este síndrome presentan varias mutaciones en el gen CYLD, un supresor tumoral denominado gen de la cilindromatosis, localizado en el cromosoma 16q12-q134-12, 14-16. Este gen codifica a una enzima que inhibe al factor nuclear kappa B y las vías c-Jun N-terminal quinasas. Se encuentran publicadas 81 mutaciones germinales del gen CYLD en pacientes con SBS, cilindromatosis familiar y tricoepiteliomas múltiples familiares. Grossmann y col. realizaron un análisis de 67 pacientes de 48 familias con SBS o tricoepiteliomas múltiples familiares y encontraron que la mutación germinal se encontraba en 51 pacientes17. Existe una gran variabilidad fenotípica intrafamiliar, de manera que miembros de una misma familia, con idénticas mutaciones, pueden presentar de manera aislada o simultánea tricoepiteliomas, cilindromas o, menos fre-

María Virginia Campoy y colaboradores cuentemente, espiroadenomas. Diferentes mutaciones en este gen pueden dar lugar a distintas expresiones clínicas e histopatológicas, como cilindromas, espiroadenomas, tricoepiteliomas, cilindromatosis familiar o tricoepiteliomas múltiples6, 7, 11, 14. Fueron identificadas asociaciones de este síndrome con nevo sebáceo, carcinoma basocelular, quistes de milium, xeroderma pigmentoso, hipo e hipercromías, adenoma y carcinoma de parótida, carcinoma de glándulas salivares menores, quistes en pulmón, riñón y mama. Existen descripciones de transformación maligna de cilindromas pudiendo ocasionar agresión local, hasta metástasis en tiroides, hígado, pulmón y huesos. La transformación maligna del tricoepitelioma es muy rara, sin embargo existen casos publicados de carcinomas basocelulares sobre un tricoepitelioma1, 5-12, 14,18-21. También se describieron la coexistencia de espiroadenoma y tricoepitelioma, cilindroma y tricoepitelioma, espiroadenoma y cilindroma, e incluso la presencia de estos tres tumores anexiales en una misma lesión1,2,7, 9,13 . En el caso clínico descripto anteriormente solo se encontraron asociados quistes de milium. Los tricoepiteliomas aparecen como pequeños nódulos o pápulas translúcidas o de color piel que miden pocos milímetros de diámetro. Pueden confluir y formar placas. Predominan en región centrofacial, especialmente en nariz. Más raramente afectan tronco, cuello, cuero cabelludo, región proximal de las extremidades, región retroauricular y orejas. Son lesiones asintomáticas1-3, 7, 10, 15, 20, 21. Histológicamente se caracteriza por presentar islas de células basaloides uniformes, rodeadas de un estroma fibrocítico que ocasionalmente puede invaginarse en los islotes celulares semejando papilas foliculares rudimentarias. Se encuentran también numerosos quistes córneos y con frecuencia focos de calcificación. El estroma es marcado y libremente organizado. Las agregaciones de fibroblastos, que representan intentos fallidos de formación de mesénquima papilar, son características del tricoepitelioma1-3, 8, 21. Clínicamente los cilindromas se presentan como nódulos rosados múltiples de superficie lisa, surcadas de telangiectasias y de consistencia firme. El tamaño varía desde pocos milímetros hasta varios centímetros. Pueden llegar a coalescer y dar como resultado un aspecto de tumor en turbante. El comportamiento local agresivo y la transformación maligna son poco frecuentes y generalmente se presentan en tumores de larga evolución en cuero cabelludo1,7,10 ,11,19, 21. Histológicamente está formado por un nódulo dérmico bien delimitado, sin conexión epidérmica, constituido por agregado de células basaloides densamente agregadas en rompecabezas y rodeadas por una membrana eosinófila PAS positiva, resistente a la digestión por diastasa. El material PAS positivo se puede ver en el interior de los lobulillos celulares. Los islotes celulares están formados por dos tipos de células: periféricas, con núcleos que se tiñen de oscuro con tendencia a formar empalizadas, y células de mayor tamaño, más clara, con un núcleo vesicular localizado más centralmente1,2,8,18, 21. Las características clínicas e histopatológicas de los tricoepiteliomas y los cilindromas observados en nuestro

paciente coincidían con la descripción de la bibliografía consultada. Los tricoepiteliomas y los cilindromas tienen tendencia a aumentar de tamaño y número a lo largo de los años, pudiendo causar alteraciones estéticas con repercusiones sociales, psicológicas y profesionales. Es importante brindar una adecuada información de la enfermedad, incluyendo consejo genético. En caso de ser necesario buscar ayuda psicológica1,6,7,8,11,15. Está indicado el tratamiento precoz para disminuir secuelas postquirúrgicas y aumentar la satisfacción del paciente. El abordaje terapéutico es de carácter paliativo. Se han descripto distintas opciones como electrocoagulación, crioterapia, dermoabrasión, ácido tricloroacético, ácido retinoico, láser Co2, láser argón, láser erbium Yag Co2, radioterapia y extirpación quirúrgica1, 2,7,9-11. La utilización de ácido salicílico y de prostaglandinas A1 podría tener utilidad en la prevención y el tratamiento de los cilindromas, debido a que restablece el control del crecimiento al inhibir la actividad de NF-kappaȕ que está alterada en estos pacientes. También se ha propuesto el injerto de piel total para los cilindromas múltiples7, 9-12. Dentro de las opciones terapéuticas que ofrecía nuestro hospital, decidimos realizar la exéresis éresis quirúrgica de los tumores de mayor tamaño por el Servicio de Cirugía Plástica.

ŹCONCLUSIÓN El Síndrome de Brooke-Spiegler es una patología infrecuente que ocasiona un fuerte impacto psicosocial en el paciente debido al severo compromiso estético que genera, es por esto que destacamos la importancia del enfoque multidisciplinario. En el paciente que presentamos el tratamiento instaurado mejoró las lesiones cutáneas y por lo tanto su calidad de vida. Es importante destacar el control clínico y dermatológico de estos pacientes debido a la posibilidad de transformación maligna de los tumores y la asociación a otras neoplasias que se presentan, especialmente las originadas en las glándulas salivares. Debido al carácter hereditario de esta enfermedad es recomendable también el consejo genético.

Ź BIBLIOGRAFÍA 1. 2.

3. 4.

Parente, J.N.; Schettini, A.P.; Massone, C.; Parente, R.; Schettini, R.A.: Você conhece esta Síndrome? Síndrome de Brooke-Spiegler. An Bras Dermatol 2009; 84: 547-549. Borrego Hernando, L.; Pinedo Moraleda, F.; Rivera Díaz, R.; Dominguez Franjo, P.; López Estebaranz, J.L.: Tricoepitelioma múltiple familiar asociado a cilindroma y espiroadenoma. Síndrome de Brooke-Spiegler. Actas Dermosifiliogr 2002; 93: 254-258. Bizzanelli, M.G.; Corsi, M.J.; Massone, C.; Bourren, P.; Rodríguez, E.: Tricoepitelioma múltiple. Revisión de la literatura. Arch Argent Dermatol 2010; 60: 7-15. Sima, R.; Vanecek, T.; Kacerovska, D.; Trubac, P.; Cribier, B.; Rutten, A.; Vazmitel, M.; Spagnolo, D. V.; Litvik, R.; Vantuchova, Y.; Weyers, W.; Pearce, R.L.; Pearn, J.; Michal, M.; Kazakov, D.V.: Brooke-Spiegler syndrome: report of 10 patients from 8 families with novel germline mutations: evidence of diverse somatic mutations in the same patient regardless of tumor type. Diagn Mol Pathol 2010; 19: 83-91.

207

208

Viajando por el mundo de la Genética 5.

6. 7.

9. 10.

11.

12.

13.

14.

Ź Síndrome de Brooke-Spiegler asociado a quistes de milium

Kazakov, D.V.; Schaller, J.; Vanecek, T.; Kacerovska, D.; Michal, M.: Brooke- Spiegler syndrome: report of a case with a novel mutation in the CYLD gene and different types of somatic mutations in benign and malignant tumors. J Cutan Pathol 2010; 37: 886890. Lee, D.A.; Grossman, M.E.; Schneiderman, P.; Celebi, J.T.: Genetics of skin appendage neoplasms and related syndromes. J Med Genet 2005; 42: 811-819. Mataix, J.; Bañuls, J.; Botella, R.; Laredo, C.; Lucas, A.: Síndrome de Brooke-Spiegler: una entidad heterogénea. Actas Dermosifiliogr 2006; 97: 669-672. Velazquez, M.D.; Sehtman, A.; Dahbar, M.; Casas, G.; Allevato, M.A.; Cabrera H.N.: Síndrome de Brooke-Spiegler. Presentación de un caso que combina tricoepitelioma, espiroadenoma y cilindroma en una misma lesión. Arch Argent Dermatol 2007; 57: 191-195. Kim, C.; Kovich, O.I.; Dosik J.: Brooke-Spiegler syndrome. Dermatol Online J 2007; 13(1): 10. Sojo, M.M.: Síndromes asociados a tumores. En: Larralde, M.; Abad, E.; Luna, P. Dermatología pediátrica. 2º edición, Buenos Aires, Ediciones Journal, 2010, págs.: 117-121. Sicinska, J.; Rakowska, A.; Czuwara-Ladykowska, J.; Mroz, A.; Lipinski, M.; Nasierowska-Guttmejer, A.; Sikorska, J.; Sklinda, K.; Slowinska, M.; Kowalska-Oledzka, E.; Walecka; I.; Walecki, J.; Rudnicka, L.: Cylindroma transforming into basal cell carcinoma in a patient with Brooke-Spiegler syndrome, J Dermatol Case Rep 2007; 1: 4-9. Kakagia, D.; Alexiadis, G.; Kiziridou, A.; Lambropoulou, M.: Brooke-Spiegler syndrome with parotid gland involvement. Eur J Dermatol 2004. 14: 139-141. Mowsowicz, M.; De Anda, G.: Cilindromas, tricoepiteliomas y espiroadenomas: un nuevo caso de coexistencia. Rev Argent Dermatol 1985; 66: 100-105. Amaro, C.; Freitas, I.; Lamarao, P.; Afonso, A.; Skrzypczak, M.; Heinritz, W.: Multiple trichoepitheliomas – a novel mutation in the

CYLD gene. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010. 24: 844-846. 15. López, L.; Hernández Pérez, M.; Ramos-Garibay, A.: Tricoepiteliomas múltiple. Presentación de un caso. Rev Cent Dermatol Pascua 2007; 16: 24-26. 16. Kazakov, D.V.; Vanecek, T.; Zelger, B.; Carlson, J.A.; Spagnolo, D.V.; Schaller, J.; Nemcova, J.; Kacerovska, D.; Vazmitel, M.; Sangüeza, M.; Emberger, M.; Belousova, I.; Fernandez-Figueraz, M.T.; Kempf, W.; Meyer, D.R.; Rütten, A.; Baltaci, M.; Michal, M.: Multiple (familial) Trichoepitheliomas: a clinicopathological and molecular biological study, including CYLD and PTCH gene analysis, of a series of 16 patients. Am J Dermatopathol 2011; 33: 251-265. 17. Grossmann, P.; Vanecek, T.; Steiner, P.; Kacerovska, D.; Spagnolo, D.V.; Cribier, B.; Rose, C.; Vazmitel, M.; Carlson, J.A.; Emberger, M.; Martinek, P.; Pearce, R.L.; Pearn, J.; Michal, M.; Kazakov, D.V.: Novel and recurrent germline and somatic mutations in a cohort of 67 patients from 48 families with Brooke-Spiegler syndrome including the phenotypic variant of multiple familial trichoepitheliomas and correlation with the histopathologic findings in 379 biopsy specimens. Am J Dermatopathol. 2013; 35: 34-44. 18. Kuklani, R.M.; Glavin, F.L.; Bhattacharyya, I.: Malignant cylindroma of the scalp arising in a setting of multiple cylindromatosis: a case report. Head Neck Pathol 2009; 3: 315-319. 19. Mercadillo Pérez, P.; Solís Ledesma, G.; Peniche Rosado, J.: Cilindroma cutáneo. Reporte de un caso y revisión del tema. Dermatología Rev Mex 2005; 49: 33-36. 20. Diambra, M.I.; Molezzi, A.; Brea, P.; Abeldaño, A.; Kien, M.C.; Pellerano, G.: Tricoepiteliomas y carcinomas basocelulares. Dermatol Argent 2005; 11: 107-111. 21. Weedon, D; Strutton, G.: Tumores de los anejos cutáneos. En: Weedon, D.; Strutton, G. Piel Patología, edición original, España, Marbán, 2002, 33: págs.:713-758. Dirección: calle 50 n° 1181 departamento 2 “b”. La Plata, Provincia Buenos Aires. Argentina. vircampoy@hotmail.com

Mire… Piense… y Haga Su Diagnóstico

209

Lesiones exofíticas en miembro inferior Andrea Wulf A.1, Andrea De Cunto E.1, Mª Eugenia Mazzei W.2 y Javiera Pérez A.3

Ź CASO CLINICO Paciente de sexo femenino de 87 años de edad, sin antecedentes personales a destacar, que consulta por varias lesiones exofíticas en miembro inferior izquierdo de 2 años de evolución (Fig. 1). Clínicamente se observan múltiples lesiones tumorales ulceradas, que esbozaban cierto trayecto linfangítico, de bordes bien delimitados, eritematosos e indurados, con un fondo fibrinoso, exudativo y sangrante. En la periferia se observan nódulos eritematosos, indurados, no adheridos a planos profundos y dolorosos a la palpación. Antecedentes de la enfermedad actual: fue tratada durante ese periodo como úlcera por insuficiencia venosa crónica. En últimos 6 meses agregó lesiones tumorales vegetantes, intenso dolor y sangrado. Estudio micológico y micobacteriológico negativo y bacteriológico polimicrobiano. Se realiza biopsia por punch de lesión exofítica para estudio histopatológico. Estudio histopatológico: a nivel dérmico y ocupando todo el espesor de la muestra se evidencia una proliferación tumoral conformada por fascículos entrelazados de células fusiformes, con citoplasma eosinófilo y nucleolos elongados de bordes romos. Presencia de un marcado pleomorfismo celular y nuclear, asi como de mitosis atípicas. No se contaba con tejido subcutáneo para evaluación. (Figs. 2 y 3), Se solicita técnica de inmunohistoquímica. Inmunohistoquímica fue positivo para: Anti-músculo liso, Vimentina, Antiquimiotripsina y Antitripsina. Su diagnóstico es…

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Postgrado de Dermatología, Cátedra de Dermatología Asistente Cátedra de Dermatología, Departamento de Dermatopatología, 3 Asistente Cátedra de Dermatología Hospital de Clínicas, Montevideo, Uruguay 1 2

Recibido: 5-7-2013. Aceptado para publicación: 3-9-2013.

Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (5): 209-210

210

Mireâ&#x20AC;Ś Pienseâ&#x20AC;Ś y Haga Su DiagnĂłstico

Ĺš Lesiones exofĂticas en miembro inferior

Ĺš DIAGNĂ&#x201C;STICO Leiomiosarcoma cutĂĄneo Estudio de extensiĂłn lesional: TAC de tĂłrax-abdomenpelvis muestra varios nĂłdulos pulmonares distribuidos en forma difusa en ambos campos pulmonares, de lĂmites bien definidos, el mayor de 7 mm. Resto del estudio sin elementos a destacar. Conducta: fue realizada amputaciĂłn supracondĂlea izquierda como conducta paliativa. EvoluciĂłn: Desconocemos la evoluciĂłn, ya que la paciente no volviĂł a control.

Ĺš DISCUSIĂ&#x201C;N El presente caso correspondiĂł a un leiomiosarcoma superficial o cutĂĄneo que es una entidad poco frecuente, constituyendo solo el 3% de todos los sarcomas de tejidos blandos y presentando una incidencia global del 0,04%1. Se presenta con mĂĄs frecuencia en el hombre, entre la quinta y sĂŠptima dĂŠcada de la vida, pudiendo desarrollarse a cualquier edad2. Se desconoce la causa, pero se han asociado historia de traumatismos, radiaciĂłn localizada, picaduras de insectos, quemaduras y estasis venosa3. En nuestro caso no se pudo determinar este antecedente, quizĂĄs por la localizaciĂłn podemos pensar que existieron traumatismos a repeticiĂłn y/o estasis venosa. Existe una clasificaciĂłn, basada en la localizaciĂłn en la piel y en el posible lugar de origen: t-FJPNJPTBSDPNB EĂŠrmico: se localiza a nivel de la dermis y se manifiesta como un nĂłdulo pequeĂąo, frecuentemente Ăşnico (pudiendo existir formas multifocales), eritematoso y en ocasiones ulcerado. Se localiza de preferencia en los miembros y deriva del mĂşsculo erector de pelo o del mĂşsculo dartos2,4,5. Se describen recurrencias locales, pero las metĂĄstasis son extremadamente raras1. t-FJPNJPTBSDPNB IJQPEĂ?SNJDP asienta en el tejido subcutĂĄneo, pudiendo extenderse por sobre la dermis y se presenta como una tumoraciĂłn, en general de tamaĂąo mayor de 6 cm, recubierta por una piel ligeramente eritematosa o roja violĂĄcea y de consistencia firme a la palpaciĂłn. Se localiza de preferencia en miembros y deriva del mĂşsculo liso de paredes vasculares2,4,5. El riesgo de recurrencia local es de 50-70% y las metĂĄstasis ocurren en 30-60% de los casos1. No se realizĂł estudio de anatomĂa patolĂłgica del miembro extraĂdo, pero por la gran extensiĂłn de la lesiĂłn y la presencia de metĂĄstasis pulmonares, creemos se tratĂł de un leiomiosarcoma subcutĂĄneo. Las localizaciones mĂĄs frecuentes descritas en la literatura son: cabeza, cuello y extremidades (extremidades inferiores tienen mayor incidencia que en superiores), observĂĄndose en un bajo porcentaje lesiones a nivel del tronco o genitales6. En relaciĂłn a la sintomatologĂa, se describen el dolor en un 80-95%, prurito, sensaciĂłn de quemadura y sangra-

do como los mĂĄs frecuentes7. El diagnĂłstico estĂĄ dado por la histopatologĂa, con confirmaciĂłn de la inmunohistoquĂmica4. La histopatologĂa muestra una proliferaciĂłn dĂŠrmica que consiste en fascĂculos entrelazados con cĂŠlulas fusiformes y mĂşltiples nĂşcleos con figuras mitĂłticas. El leiomiosarcoma expresa como marcadores inmunohistoquĂmicos la vimentina y anti-mĂşsculo liso en el 100% de los casos, siendo la desmina positiva sĂłlo en un 60% de los pacientes8. En nuestro caso tuvimos la positividad de anti-mĂşsculo liso y vimentina, con negatividad de desmina. Los diagnĂłsticos diferenciales desde el punto de vista clĂnico deben ser con: carcinoma espinocelular, sarcomas de tejidos blandos, melanoma amelanĂłtico y neurofibromas9. El tratamiento es esencialmente quirĂşrgico, teniendo la cirugĂa convencional por un lado, con mĂĄrgenes de 3-5 cm incluido el tejido celular subcutaneo y la fascia adyacente, y por otro lado la cirugĂa microgrĂĄfica de Mohs2. En el caso de nuestra paciente, se le realizĂł una amputaciĂłn supracondĂlea izquierda, bĂĄsicamente como conducta paliativa, dado la sintomatologĂa que presentaba y el mal pronĂłstico del tumor por la apariciĂłn de metĂĄstasis. Es importante destacar que la paciente se hubiera beneficiado con un diagnĂłstico y tratamiento oportuno, evitĂĄndose la progresiĂłn hacia un compromiso sistĂŠmico. Destacamos la importancia de sospechar patologĂa maligna, especĂficamente tumoral, frente a una lesiĂłn ulcerosa que no mejora con los tratamientos instaurados.

Ĺš BIBLIOGRAFĂ?A 1. 2. 3. 4. 5. 6.

7. 8. 9.

Fauth, C.T.; Bruecks, A.K.; Temple, W.; Arlette, J.P.; Di Francesco, L.M.: Superficial leiomyosarcoma: a clinicopathologic review and update. J Cutan Pathol 2010: 37: 269-276. Castro E.; Asato, C.: Leiomiosarcoma superficial recurrente y metastĂĄsico: reporte de caso y revisiĂłn de literatura. Folia Dermatol Peru 2005; 16: 140-144. Holst, V.A.; Junkins-Hopkins, J.M.; Elenitsas, R.: Cutaneous smooth muscle neoplasms: clinical features, histologic findings and treatment options. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 477-490. Kuflik, J.H.; Schwartz, R.A.; Rothenberg, J.: Dermal leiomyosarcoma. J Am Acad Dermatol 2003; 48: S51-S53. Vignon-Pennamen, M.-D.; Verola, O.; Lebbe, C.: Sarcomes cutanĂŠs. EMC (Elsevier Masson SAS, ParĂs), Dermatologie, 98-650A-10, 2009. Massi, D.; Franchi, A.; Alos, L.; Cook, M.; Di, Palma, S.; Enguita, AB.; Ferrara, G.; Kazakov, D.V.; Mentzel, T.; Michal, M.; Panelos, J.; Rodriguez-Peralto, J.L.; Santucci, M.; Tragni, G.; Zioga, A.; Dei Tos, A.P.: Primary cutaneous leiomyosarcoma: clinicopathological analysis of 36 cases. Histopathology 2010; 56: 251-262. Liao, W.C.; Lin J.T., Ma, H.; Chen, W.Y.K.; Yeh, F.L.: Primary cutaneous leiomyosarcoma. JPRAS, 2006. Annest, N.M.; Grekin, S.J.; Stone, M.S.; Messingham, M.J.: Cutaneous leiomyosarcoma: a tumor of the head and neck. Dermatol Surg 2007; 33: 628â&#x20AC;&#x201C;633. Brown, M.D.: Recognition and management of unusual cutaneous tumors. Dermatol Clin 2000; 18: 543-552.

Dra A. Wulf Awad CĂĄtedra de DermatologĂa, Hospital de Clinicas Avenida Italia s/n, 1Âş piso Montevideo, Uruguay. andrea.wulf.a@gmail.com

Forum de residentes

211

Coordinadora invitada: Dra. Daniela Hermida

Lupus cutáneo crónico Vanina Lombardi, Itatí Minvielle y María Marta Rossi 1. Con respecto al lupus cutáneo (LC) marque verdadero (V) o falso (F): a. El lupus cutáneo crónico (LCC) es la variedad de lupus eritematoso que con mayor frecuencia se asocia a lupus eritematoso sistémico (LES) b. El lupus eritematoso discoide (LED) se presenta en un 5% de los pacientes con LCC. c. El LED prevalece en mujeres de 20 a 40 años. d. El lupus túmido (LT) se asocia a fotosensibilidad en un 70% de los pacientes. e. El lupus profundo o paniculitis lúpica (LP) es más frecuente en mayores de 50 años. 2. En relación a las manifestaciones clínicas del LCC, marque la opción incorrecta: a. Hasta un 10% del LED se manifiesta con lesiones en cuero cabelludo exclusivamente. b. El signo de Grinspan se puede observar en el LED. c. Tanto el LED como el LT pueden dejar lesiones cicatrizales. d. En el lupus cutáneo hipertrófico hay placas eritemato-violáceas hiperqueratósicas que progresan por la periferia y pueden ulcerarse. e. Las lesiones del LP predominan en rostro, nuca, tórax y región proximal de miembros. 3. Con respecto a la fisiopatología en el LCC, marque la opción incorrecta: a. El daño tisular es generado por anticuerpos contra antígenos específicos del tejido cutáneo. b. El LED se asocia con la presencia de haplotipos del MHC A1, B8, DR3, B7 y DR2. c. Las mutaciones en el gen TREX1 se relaciona con el lupus pernio familiar. d. El interferón alfa tendría un rol relevante en la fisiopatogenia de las lesiones cutáneas. e. Los traumatismos y el tabaquismo pueden actuar como factores desencadenantes. 4. Con respecto al diagnóstico del LCC, marque la correcta: a. El estudio histológico de la piel permite diferenciar LES de LCC. b. Según los hallazgos histológicos del LCC, pertenece al grupo de las lesiones cutáneas inespecíficas del lupus. c. Los anticuerpos antinucleares (ANA) pueden ser positivos hasta ente un 5- 30% del LED. d. En el LP hay cambios epidérmicos con un marcado infiltrado en la unión dermo-epidérmica (UDE) e. La inmunofluorescencia directa (IFD) es esencial para confirmar el diagnóstico.

5. Con respecto a la evolución y los diagnósticos diferenciales, marque verdadero (V), o falso (F): a. Un 50% de LED generalizado progresa a LES. b. La histopatología, en la mayoría de los casos, permite diferencia el LCC de otras entidades. c. A partir de una lesión cicatrizal del lupus cutáneo hipertrófico se puede desarrollar un carcinoma basocelular. d. La infiltración linfocítica de Jessner, sarcoidosis y el granuloma facial son diagnósticos diferenciales del LT. e. Las lesiones en cuero cabelludo del LED pueden simular clínicamente un liquen plano pilar. 6. En relación al tratamiento del LC, marque V o F: a. Los protectores solares deben ser de amplio espectro incluyendo protección contra UVA y UVB. b. El cigarrillo potencia el efecto de los antimaláricos. c. Los corticoides tópicos de baja potencia son de elección para pacientes con LED. d. Los inhibidores de la calcineurina demostraron ser más eficaces que los corticoides tópicos. e. Los corticoides se utilizan en pulsos o de forma intermitente para evitar la atrofia cutánea.

Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (5): 211-218

212

Forum de residentes

Ź Lupus cutáneo crónico

7. Con respecto al tratamiento sistémico del LCC, indique la respuesta incorrecta: a. Los antimaláricos son el tratamiento sistémico de primera elección. b. El comienzo de acción de la hidroxicloroquina es a los 7 días de iniciado el tratamiento. c. El riesgo de retinopatía aumenta en pacientes obesos, con alteraciones hepáticas o renales, mayores de 60 años y en tratamiento prologado con antimaláricos. d. En el LP el tratamiento de elección son los antimaláricos junto con corticoides sistémicos de inicio. e. El efecto adverso más severo de la quinacrina es la aplasia medular. 8. En relación al tratamiento sistémico de segunda línea indique la respuesta correcta: a. El metotrexato (MTX) sólo se utiliza en LT y LP. b. La dapsona sólo se utiliza en pacientes con LP. c. El mofetil micofenolato (MMF) se utiliza a dosis de 5 a 8 gr/día en pacientes con lupus pernio, LP y LED. d. La talidomida inhibe la apoptosis de los queratinocitos, inducida por la radiación UV. e. Los biológicos anti TNF alfa son el tratamiento de elección en pacientes con lupus cutáneo refractario.

Vanina Lombardi y colaboradores

Ź RESPUESTAS 1. Respuesta correcta: a) F, b) F, c) V, d) V, e) V. El lupus eritematoso (LE) es una enfermedad autoinmune, de etiología desconocida. Presenta un amplio espectro clínico, pudiendo abarcar desde lesiones cutáneas exclusivamente, hasta la forma clínica de lupus eritematoso sistémico (LES), el cual presenta compromiso de órganos internos con gran morbi-mortalidad. El compromiso cutáneo puede preceder, aparecer durante el curso de LES o bien presentarse de forma aislada sin LES. La prevalencia del LES es de 17 a 48 casos por 100.000 habitantes, con una relación hombre/mujer de 1:10 entre los 20 y 40 años. Tiende a ser más frecuente en africanos, hispánicos y asiáticos. Hasta la actualidad no existen datos exactos acerca de la prevalencia/incidencia del lupus cutáneo (LC) no asociado a LES. Se estima que el lupus cutáneo es 3 veces más frecuente que el LES aunque un estudio retrospectivo del 2009 realizado por Durasoro y col. demostró que la incidencia de LC es similar a la del LES (3,08 vs 2,78 por 100.000). Según las características clínicas, evolución y hallazgos de laboratorio, las lesiones cutáneas del lupus se clasifican en lupus cutáneo crónico (LCC), lupus cutáneo subagudo (LECSA), y el lupus cutáneo agudo (LECA). La asociación con LES es del 72% en el LECA, del 58% en el LECSA y entre un 6% a un 20% en el LCC. Todos ellos se caracterizan por presentar fotosensibilidad. El LCC a su vez, se subdivide en lupus eritematoso discoide (LED), cutáneo hipertrófico verrugoso o "herpes cretacio de Dervergie", lupus túmido (LT), lupus pernio o sabañón y lupus profundo o paniculitis lúpica (LP). El LED es la forma más frecuente de LCC (50% a 85% de los casos de LCC). Predomina en el sexo femenino, entre los 20 a 40 años con una relación hombre/mujer 1:3, con mayor incidencia en afroamericanas. El lupus cutáneo hipertrófico, es infrecuente, muchos lo consideran una variante del LED. El Lupus túmido (LT) también es infrecuente. El 70% se asocia con fotosensibilidad por lo que junto con el LECSA son los LC más fotosensibles. Lupus pernio o sabañón es desencadenado por el el frío, por lo que es considerado como un fenómeno de Koebner. Lupus profundo o paniculitis lúpica (LP), variedad muy infrecuente, predomina en mujeres mayores de 50 años. Se denomina enfermedad de Irgang-Kaposi al cuadro en el cual el LP no se acompaña de lesiones de LED. 2. Respuesta correcta: c. Con respecto a las manifestaciones clínicas el LED puede comprometer piel, mucosas y faneras. Se clasifica según su extensión en localizado y generalizado. La forma localizada corresponde a la forma más frecuente de presentación con lesiones en áreas fotoexpuestas de la región cefálica (rostro y cuero cabelludo), mientras que en la forma generalizada las lesiones cutáneas pueden asentar en cabeza, cuello, tronco, miembros superiores e inferiores. Se manifiesta con placas eritematosas con

escamas adherentes en su superficie de localización más frecuente en rostro, pabellones auriculares y cuero cabelludo. La extracción de las escamas es dolorosa y tiene el aspecto típico en clavo de tapicero. Evolucionan con crecimiento centrífugo dejando áreas de atrofia cicatrizales con despigmentación central. En el 60% de los casos hay afectación del cuero cabelludo siendo en un 10% la única manifestación, pudiendo dejar alopecía cicatrizal. En uñas, sobre todo de las manos, genera hiperqueratosis subungueal, onicodistrofia y onicólisis. Las mucosas se afectan en un 25% de los casos. Si bien lo más frecuente es la afectación de la mucosa oral cualquier mucosa puede estar comprometida. A nivel del labio es característico el signo de Grinspan, con afectación de mucosa, semimucosa y piel adyacente con aspecto blanco argéntico del borde del bermellón, que posteriormente se atrofia y puede también ulcerarse y generar dolor. A nivel del resto de las mucosas puede generar perforación del tabique nasal, queratitis corneana, ectropión y afectación de mucosa genital. La afectación palmoplantar es rara con erosiones dolorosas e inhabilitantes. Muchos autores adjudican la aparición de lesiones en áreas no fotoexpuestas a la reproducción de las lesiones secundarias a un fenómeno de Koebner. El lupus cutáneo hipertrófico presenta múltiples pápulas eritemato-violáceas o marrones que confluyen formando placas hiperqueratósicas con un centro más claro, que progresan por la periferia y pueden ulcerarse. La evolución es insidiosa y dejan cicatrices atróficas o hipertróficas. La mayoría se localizan en cabeza y cuello y menos frecuentemente en superficies extensoras de brazos. El LT se manifiesta con placas eritemato-violáceas de aspecto urticariforme, poco extensas. Se localiza en sitos fotoexpuestos del rostro, cuello, superfices extensoras de brazos y tronco. Las lesiones pueden persistir por semanas o meses, resuelven sin dejar cicatriz ni cambios pigmentarios. Tienden a recidivar en los mismos sitios. El lupus sabañón presenta placas eritemato-purpúricas pruriginosas, pueden fisurarse, ulcerarse y generar dolor. En ocasiones evolucionan a placas atróficas con cicatrices y telangiectaisas o menos frecuentemente a placas hiperqueratósicas. Aparecen en forma aguda tras la exposición al frío y suelen durar mientras persista el estímulo térmico. Se localizan en zonas acrales como orejas, nariz, codos, nudillos, pulpejos de dedos y 1/3 inferior de miembros. El 50% se asocia a LED. El LP se caracteriza por presentar nódulos o lesiones tumorales profundas eritemato-violáceas o de color piel normal, induradas, de 1 a 3 cm de diámetro, de límites netos, dolorosos y persistentes. Hasta un 30% se ulceran. Se localizan de manera asimétrica en rostro, nuca, tórax, región proximal de miembros, glúteos y rodillas. También se han descripto casos de compromiso en región mamaria (mastitis lúpica) y sobre la glándula parótida. Evolucionan con lipodistrofia dejando áreas deprimidas. A nivel de las mamas pueden dejar depósitos cálcicos y lesiones nodulares. Un 70% se acompaña con lesiones de LED, las

213

214

Forum de residentes

Ź Lupus cutáneo crónico

cuales pueden estar en la piel suprayacente o en zonas alejadas de las comprometidas por LP. 3. Respuesta correcta: a. El lupus es una enfermedad autoinmune de causa multifactorial, en la que intervienen factores genéticos, inmunológicos y ambientales. Se caracteriza por presentar una mayor inmunoreactividad, pérdida de la tolerancia inmunológica e incapacidad del tejido afectado para controlar la respuesta inmunitaria. Al igual que en el LES, los mediadores más relevantes son los linfocitos T, B, anticuerpos (Acs) y células dendríticas. Aunque los Acs generados no son específicos del tejido cutáneo, se cree que la injuria tisular se generaría a través del depósito de inmunocomplejo (IC) y la deficiencia del complemento para eliminar a los mismos. Si bien el mecanismo fisiopatogénico no está del todo dilucidado, varios estudios demostraron que los genes involucrados en el desarrollo de LC son aquellos que codifican para IL1, IL10, ICAM-1, E-selectina, diferentes componentes del complemento, receptor gamma FCRII, receptor del linfocito T (TCR), interferón (IFN), aquellos implicados en la apoptosis vía Fas-Fas L y genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). En el LED se observó una mayor asociación con los haplotipos del MHC A1, B8, DR3, B7 y DR2 y con la deficiencia de C1q, C2 y C4b, mientras que el LP se relacionó con la deficiencia de C4. Por otra parte en los pacientes con lupus pernio familiar se ha encontrado mutaciones sin sentido en el gen TREX1, el cual codifica para una ADNasa que juega un rol importante en la eliminación del ADN dañado. En el lupus pernio esporádico se desconoce el mecanismo que predispone a la vasoconstricción y/o injuria microvascular desencadenada por el frío. Por otro lado, los factores ambientales pueden exacerbar o precipitar la enfermedad. Dentro de estos el más conocido es la radiación de luz ultravioleta (UV). Otros factores descriptos son los traumatismos, frío, presión que actuarían mediante un fenómeno de Koebner. También el tabaquismo (TBQ) y ciertas infecciones virales mediante el mimetismo molecular. Las hormonas sexuales femeninas contribuyen mediante un mecanismo aún desconocido, que determina la mayor prevalencia en mujeres y el agravamiento durante el embarazo. El cromosoma X podría contribuir de forma independiente debido a que presenta el gen CD40, el cual se ha vinculado con la patogénesis del lupus. Si bien su asociación con el uso de drogas no es tan evidente como en el LES, hay reportes de casos de LC asociados al uso de antiTNF alfa como etanercept e infliximab y de agentes quimioterápicos como el fluorouracilo. Existe evidencia acerca de la asociación de la luz UV y las manifestaciones cutáneas del lupus. Los diferentes estudios demuestran que la luz UV induce apoptosis de los queratinocitos con liberación de TNF alfa, IL-1 y IL-6, entre otros. Éstos, al no poder ser eliminados, evolucionan hacia la necrosis y exponen antígenos nucleares, lo

que favorece la producción de autoanticuerpos y formación de IC. Éstos estimulan a las células dendríticas de la piel a través de la unión con sus receptores FC gamma RIIA de membrana y receptores toll like intracelulares (TLR 3, 7 y 9). A partir de acá se genera la activación de una cascada de señales (vías MyD88 y TRIF) que culmina con la transcripción de genes del IFN alfa. Este último al unirse con su receptor IFNalfa/beta estimula de manera autócrina la transcripción de genes de IFN inducibles, mediante el cual se estimula la producción de diferentes citocinas y el aumento de quimoquinas en la membrana de los queratinocitos basales de la epidermis (CXCL9 y CXCL10), generando el reclutamiento de los linfocitos T a través de su unión con el receptor CXCR3+ y la liberación de IL-17. Estos mecanismos conducen al reclutamiento de células inflamatorias polimorfonucleares (PMN) y linfocitos citotóxicos en la zona de la unión dermo-epidérmica (UDE) con el consecuente daño citotóxico en el tejido cutáneo. Si bien se ha descripto la participación del factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) y su receptor 1 (TNFR1) en las lesiones cutáneas, su relevancia en la fisiopatogenia de LC no es tan definida como la del IFN alfa. Diferentes estudios en ratones demostraron que la IL17 producida por los linfocitos T jugaría un rol en la inflamación cutánea observada en los pacientes con lupus. 4. Respuesta correcta: c. Debido a que el LCC y el LES no pueden ser diferenciados mediante el estudio histopatológico, se requiere de un examen físico completo y estudios de laboratorio para determinar si se trata de un LCC aislado o si pertenece a una manifestación cutánea en el contexto de un LES. En este caso se debe solicitar análisis de sangre con hemograma, función renal, hepática, coagulograma, eritrosedimentación (VSG), proteína C reactiva, orina completa, VDRL cuantitativa, factor reumatoideo (FR), proteinograma electroforético, y colagenograma con anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antiADNds, anticuerpo antiADNsm, anticuerpo antiRo/La, C3, C4. A pesar de que el LCC se caracteriza por no tener afectación de órganos internos, en un 10% a 30% del LED y LET puede evidenciarse ANA y un 5% del LT tiene Acs anti-Ro positivos. Si bien sólo un bajo porcentaje de pacientes con LED evolucionan a LES, se deberá realizar la evaluación clínica y de laboratorio en forma periódica, a fin de detectar aquellos pacientes que evolucionan a formas sistémicas. No está bien establecido cada cuanto tiempo solicitar los estudios, pero parecería ser prudente una evaluación anual. Los parámetros clínicos y de laboratorio que deberán hacer sospechar de este viraje son la presencia de artralgias, fiebre, astenia, positividad para ANA, VDRL, FR, acs antiADNds, hipergammaglobulinemia, hipocomplementemia y leucopenia. Basándose en los hallazgos histopatológicos (HP), Gillia y Sontheimer clasifican a las lesiones cutáneas en específicas e inespecíficas. Las lesiones específicas se

Vanina Lombardi y colaboradores caracterizan por presentar una dermatitis de interfase, dentro de éstas se encuentran el LCC, LECSA y LECA. Por otro lado las lesiones inespecíficas son reflejo de la enfermedad vascular y se asocian frecuentemente al LES. A este último grupo corresponden el fenómeno de Raynaud, lívedo reticularis, vasculitis leucocitoclástica, entre otros. A pesar de que el estudio HP es esencial para hacer el diagnóstico, la mayoría de las veces no permite diferenciar entre los distintos tipos de lesiones cutáneas específicas, que muestran una dermatitis de interfase en grados variables. Por lo que es definitorio para el diagnóstico los hallazgos clínicos. En la mayoría de los casos las tinciones de rutina con hematoxilina-eosina (H-E) son suficientes para hacer el diagnóstico del lupus cutáneo. Los hallazgos comunes más frecuentes son un infiltrado linfohistiocitario en dermis a predominio de la unión dermo-epidérmica (UDE), perivascular y perifolicular; degeneración hidrópica de la membrana basal, depósito de mucina en dermis reticular (Alcian Blue+) y engrosamiento de la membrana basal (PAS+). Además se puede evidenciar atrofia epidérmica con pérdida del patrón normal de las crestas interpapilares, hiperqueratosis y dilatación infundibular con taponamiento córneo. El LED además se caracteriza por presentar un denso infiltrado inflamatorio con un importante engrosamiento de la zona de la membrana basal, y cuando compromete zonas con abundante densidad de folículos pilosos, por ejemplo el cuero cabelludo, puede generar un marcado taponamiento folicular y eventual pérdida completa del aparato pilosebáceo con reemplazo del mismo por una banda de colágeno vertical. En las lesiones hipertróficas el rasgo distintivo es la marcada hiperqueratosis mientras que en el lupus túmido es la acumulación excesiva de mucina en la dermis reticular, con un infiltrado linfohistiocitario que predomina en la dermis profunda y escaso compromiso de la epidermis. El LP se caracteriza por una paniculitis lobulillar en parches e infiltrado linfocitario a predominio de dermis profunda y en las lesiones más evolucionadas esclerosis del tejido adiposo. En el lupus pernio el infiltrado linfohistiocitario perivascular superficial y profundo está acompañado de edema y cantidades variables de depósitos de mucina. La inmunofluorescencia directa (IFD) no suele ser necesaria. Se reserva para aquellos casos de difícil diagnóstico diferencial o es utilizada con fines académicos. Cabe destacar que la biopsia deberá ser tomada de la piel clínicamente lesionada ya que aumenta la sensibilidad de la técnica. Esto lo diferencia del LES, donde el rédito es similar tanto en piel afectada como en aquella clínicamente sana expuesta al sol (sensibilidad entre 50% a 70%). Los hallazgos más característico de la IFD en el lupus cutáneo son los depósitos granulares de anticuerpos en la UDE y en torno a los folículos pilosos, constituido principalmente por IgG y/o IgM, y a veces IgA con o sin

proteínas del complemento (banda lúpica). Si bien la IFD ayuda a diferenciar LC de otras enfermedades no autoinmunes, un resultado negativo no lo descarta. En el LED la IFD de piel clínicamente comprometida es positiva en un 70%, con evidencia de depósitos granulares característicos, siendo prominente alrededor de los folículos pilosos. En el resto de los subtipos no está tan bien establecida la frecuencia en la cual la inmunomarcación es positiva. Los estudios describen que en el LP la positividad predomina en las paredes vasculares de la dermis y del tejido celular subcutáneo más que en la UDE y en el LT esta técnica suele ser negativa. 5. Respuesta correcta: a) F b) V c) F d) V e) V. Con respecto a la evolución de las diferentes formas de LCC cabe destacar, un 5% del LED localizado y un 20% del LED generalizado evoluciona a LES. Mientras un 20% de LT, un 15% de lupus pernio y sólo un 2% de LP progresan a LES. A partir de las lesiones cicatrizales de larga data tanto del LED como del lupus cutáneo hipertrófico se puede desarrollar un carcinoma espinocelular. Debido a la gran variedad clínica que presentan las lesiones cutáneas del LCC existen múltiples enfermedades que pueden simularla. Afortunadamente, la mayoría de las veces, la histología permite diferenciarlas fácilmente. Como diagnóstico diferencial de LCC podemos mencionar la infiltración linfocítica de Jessner, la erupción polimorfa solar, granuloma facial, sarcoidosis, hiperplasia linfoide, linfoma cutáneo, rosácea granulomatosa que se deberá diferenciar principalmente con LT, LED (sobre todo en estadios tempranos). Cuando el compromiso es del cuero cabelludo, el LED se deberá diferenciar del liquen plano pilar. Otros diagnósticos diferenciales a tener en cuenta con el LP son: morfea profunda, nódulos reumatoides, fascitis eosinofílica, y con el lupus cutáneo hipertrófico, el carcinoma espinocelular y el queratoacantoma entre otros. Una forma de evaluar la actividad y severidad del lupus cutáneo es mediante el índice de área y severidad del lupus cutáneo (CLASI). El mismo fue desarrollado en el 2005 para valorar objetivamente la actividad y el daño de las lesiones. Es utilizado principalmente en los trabajos de investigación para valorar la respuesta al tratamiento. Toma en cuenta el grado de eritema, hiperqueratosis, compromiso mucoso y alopecía no cicatrizal para valorar la actividad y el grado de despigmentación, cicatrices y alopecia cicatrizal para valorar el grado de daño tisular. 6. Respuesta correcta: a) V, b) F, c) F, d) F, e) V. La elección del tratamiento del LCC se basa en el subtipo y en la actividad del mismo y consiste en la combinación de tratamientos tópicos y sistémicos. La afectación cutánea del lupus puede generar gran impacto en la calidad de vida del paciente, por lo que los objetivos terapéuticos también están dirigidos a mejorar la apariencia estética de las lesiones.

215

216

Forum de residentes

Ź Lupus cutáneo crónico

Un punto clave en el tratamiento del LC es la fotoeducación. La radiaciones ultravioletas tanto UVA como UVB, no sólo pueden inducir lesiones cutáneas, sino también pueden exacerbar lesiones pre-existentes. Existe evidencia clínica que los pacientes que no presentan exposición solar o usan protectores de forma correcta, tienen menor compromiso renal y requieren menos tratamiento inmunosupresor. Los protectores solares deben aplicarse en cantidades suficientes (aproximadamente 2 mg/cm2), por lo menos 20 a 30 minutos antes de la exposición solar, y deben contener un factor alto de protección solar (FPS 50). Se recomiendan protectores solares que incluyan agentes químicos orgánicos e inorgánicos (físicos) con filtro UVB y UVA. Los protectores que contienen octocrlyne protegen principalmente contra UVB y el óxido de titanio, mexoryl XL, mexoryl y parsol principalmente contra UVA. Se ha demostrado que estos pacientes presentan niveles bajos de 25-hidroxivitamina D, por lo que debería indicarse vitamina D3 (colecalciferol) 400 UI/día a todo paciente que no esté expuesto o use protector solar adecuadamente. El cigarrillo se ha asociado a mayor riesgo de presentar lesiones cutáneas y disminuye el efecto de los antimaláricos. La nicotina es secuestrada en los lisosomas e inhibe la acumulación de los antimaláricos dentro de los mismos, por otro lado aumenta su eliminación al estimular el citocromo P450. Los corticoides tópicos se utilizan para la mayoría de los subtipos de LCC. Son de elección los corticoides de mediana y de alta potencia como acetonida de triamcinolona 0.1%, dipropionato de betametasona 0.05% y propionato de clobetasol al 0.05%. Debido a los efectos adversos, principalmente la atrofia, se recomienda su utilización en pulsos o de forma intermitente, por períodos de 2 semanas y con una frecuencia de 2 veces por día. La aplicación de forma oclusiva aumenta la penetración y eficacia de los mismos. La eficacia también aumenta, especialmente en el LED (lupus hipertrófico, alopecia cicatrizal) con corticoides intralesionales. Se utiliza acetato de triamcinolona en concentraciones de de 2,5 a 5 mg / ml en rostro, mientras que hasta 10 mg / ml se puede utilizar para otros sitios como cuero cabelludo. Debe colocarse en la dermis y no debe ser repetido antes de los 4 a 6 semanas con el fin de evitar la atrofia subcutánea. Si bien no está del todo establecido el rol de los inhibidores de la calcineurina en las lesiones de LC, varios estudios han demostrado la eficacia del tacrolimus y pimecrolimus en estos pacientes. El tacrolimus es un antibiótico macrólido inmunomodulador, que actúa inhibiendo la calcineurina y de esta forma la expresión de genes de diversas citoquinas involucradas en activación de los linfocitos T. Algunos estudios han demostrado que presentan la misma eficacia de los corticoides y menos efectos adversos, principalmente la atrofia. Por lo tanto si bien se recomiendan los inhibidores de la calcineurina para pacientes con lupus agudo o subagudo en áreas propensas a atrofia como el rostro, no existe

consenso en cuanto a las lesiones del LCC, considerando que este subtipo presenta mayor afectación cutánea y que las lesiones cutáneas dejan cicatriz. Los retinoides tópicos también pueden ser utilizados en estos pacientes. El uso de tretinoína 0.025 % se ha utilizado para pacientes con lupus hipertrófico, con una mejoría de las lesiones cutáneas. Sin embargo, esta variante suele ser la más resistente a los tratamientos. 7. Respuesta correcta: b. El tratamiento sistémico debe considerarse cuando las lesiones son generalizadas, desfigurantes, lesiones que dejen cicatriz o resistentes a los tratamientos tópicos. También es indicación cuando los pacientes presentan manifestaciones extracutáneas. El tratamiento sistémico debe combinarse con el tratamiento tópico. Los antimaláricos son el tratamiento de elección. Actúan a través de la estabilización de las membranas; son lipofilicos, por lo que penetran en la membrana y suprimen la presentación antigénica al complejo mayor de histocompatibilidad. Esto resulta en la inhibición de la formación de anticuerpos, la inhibición de células NK y la liberación de IL1, 2 y TNF alfa. Sin embargo, no modifica la respuesta inmune a antígenos de alta afinidad como las bacterias, por lo que producen inmunomodulación sin inmunosupresión. Por otro lado inhiben la activación de los receptores toll like 3, 7 y 9. La hidroxicloroquina (HCQ) se utiliza en dosis de 6 a 6.5 mg/kg/día y la dosis equivalente de cloroquina es 3.5 a 4 mg/kg/día. Es controvertido cúal de estos dos antimaláricos es más eficaz. Comienzan a actuar entre la 4º-8º semana, por lo que, en casos severos y según la extensión de las lesiones, se debe considerar el uso de corticoides sistémicos desde el inicio. Sin embargo esta discutido en el LED, porque si bien se describe una mejoría significativa con dosis altas (mayores a 1 mg/kg/ día), existe un porcentaje alto de rebote al comenzar el descenso gradual del mismo. En el LP se recomienda comenzar con corticoides de inicio, junto con antipalúdicos para prevenir la lipodistrofia. Si a los 2-3 meses se obtiene respuesta con los antimaláricos, se debe continuar con el mismo tratamiento pero a dosis menores. No existe consenso en relación en cuanto al tiempo que deben administrarse estas drogas; algunos autores consideran que deben mantenerse por 1-2 años para suprimir la actividad del lupus cutáneo. Tanto la HCQ como la cloroquina son las más utilizadas y reemplazaron a la quinacrina por sus efectos adversos. Sin embargo en los últimos años se la ha utilizado a dosis menores para casos refractarios en forma conjunta con HCQ o cloroquina, por lo que se recomienda agregar quinacrina 100 mg/día (dosis equivalentes de HCQ y cloroquina) si no se obtuvo respuesta con el resto de los antimaláricos. La quinacrina, actualmente, no se comercializa en el país. Los efectos adversos incluyen diarrea, náusea y vómitos, afectación del SNC como cefalea, mareos, insomnio y psicosis. Pueden producir decoloración del pelo por in-

Vanina Lombardi y colaboradores hibición de la feomelanina, prurito, y existe un caso descripto en la literatura de NET. Son menos frecuentes la hemólisis, la neuromiopatía, y las arritmias. Estos efectos se describieron en el pasado con dosis altas. La toxicidad ocular es el efecto adverso más conocido, principalmente la retinopatía irreversible, debido a que estos fármacos se acumulan en la retina. En general el riesgo es bajo si se utilizan en las dosis bajas, ajustadas al peso. Un estudio de 1207 pacientes demostró que con dosis de HCQ a 6.5 mg/kg/día el riesgo de toxicidad en la retina fue del 0.08%. El riesgo de retinopatía aumenta si se combina la HCQ y la cloroquina, con dosis HCQ mayores de 6.5 mg/ kg, cloroquina mayor a 3 mg/kg, pacientes obesos, alteraciones renales o hepáticas, pacientes mayores de 60 años y tratamiento de más de 5 años de duración. La quinacrina no produce retinopatía, y dentro de los efectos adversos descriptos se encuentran los síntomas gastrointestinales y coloración amarillenta en piel, mucosas y faneras que son reversibles con la suspensión del mismo. El más severo es la aplasia medular que se describió con dosis de 200 mg/día. El riesgo de aplasia medular con dosis de 100 mg/día es 1:500000. Antes de comenzar el tratamiento se debe realizar un laboratorio que incluya hemograma completo, función renal y hepatograma, y debe repetirse cada 3-4 meses. Se debe solicitar un examen oftalmológico (que incluya fondo de ojo, campimetría, colorimetría). Se debe repetir en forma anual y, si el paciente tiene factores de riesgo, cada 6 meses. 8. Respuesta correcta: d. Dentro de los tratamientos de segunda línea se incluyen el metotrexate (MTX), los retinoides, la dapsona, la talidomida y el mofetil micofenolato (MMF). El MTX es un potente antiinflamatorio, actúa sobre la síntesis de purina y de esta forma sobre diferentes células blanco. Produce la inhibición de los neutrófilos, inhibición de la secreción de citocinas proinflamatorias como TNF alfa, IFN gamma e IL-1 e inducen la apoptosis de los linfocitos CD4. Se utiliza para casos de LECSA refractario y LED, principalmente LED localizado. Las dosis utilizadas son de 10 a 25 mg semanales por períodos de entre 5 a 24 meses. Otros agentes son los retinoides, como la isotretinoina y el acitretin. Se utilizan, principalmente, en lesiones hiperqueratósicas del LED. Las dosis recomendadas son 0.2 a 1 mg/kg/día para acitretin y 0.5-1 mg/kg día para isotretinoina. Los efectos adversos son teratogenicidad, sequedad de piel y mucosas, hipertrigliceridemia y alteración en las enzimas hepáticas dentro de los más frecuentes. La dapsona actúa a través de la inhibición del ácido dihidrofólico, protege a las células de los mecanismos oxidativos de los neutrófilos, al convertir la mieloperoxidasa en un componente inactivo, y también bloquea la quimiotaxis de los mismos. Se utiliza en lupus subagudo, LP, urticaria vasculitis, úlceras orales y lupus ampollar. Se puede utilizar sola o combinado con HCQ a una dosis de 25 a 75 mg/día. Se sugiere comenzar con

bajas dosis y realizar un aumento gradual según la tolerancia. Dentro de los efectos adversos dosis dependientes se encuentran la hemólisis y la metahemoglobinemia. Durante el primer mes se debe solicitar hemograma completo y hepatograma cada 15 días, luego mensual por 3 meses. El dosaje de metahemoglobinemia debe ser monitoreado en caso de anemia severa y síntomas clínicos como disnea y cianosis. Un efecto adverso idiosincrático es la agranulocitosis que es mayor en los 3 primeros meses de tratamiento. Otro efecto adverso descripto es el síndrome de hipersensibilidad que ocurre entre la semana 1 a 6 luego de comenzar el tratamiento. Otro fármaco inmunosupresor, no aprobado en la actualidad para el tratamiento de LE, es el MMF. Es un inhibidor reversible de la inosina monofosfato deshidrogenasa, una enzima clave de la síntesis de nucleótidos de guanosina. Más allá de la inhibición de la proliferación de linfocitos, induce directamente la apoptosis de los linfocitos T activados y altera la producción de anticuerpos por las células B activadas. La dosis de MMF es de 1 a 3 gr por día. Hanjani y col. reportaron el tratamiento en pacientes con lupus pernio, LP, LT y LED. Todos los pacientes obtuvieron una remisión completa a los 3 meses de comenzar con MMF. Los efectos adversos son en su mayoría gastrointestinales. A las dosis utilizadas los efectos adversos hematológicos son infrecuentes y menos frecuentes que la azatioprina. La talidomida inhibe la síntesis de TNF-alfa, y se ha demostrado que inhibe la apoptosis de los queratinocitos inducida por la luz ultravioleta (UV). Existe un gran número de casos reportados de la terapia exitosa con talidomida en pacientes con LED y paniculitis, como resultado de su acción inmunomoduladora y antiinflamatoria. Generalmente se comienza con 400 mg por día y luego se disminuye a 50 o 100 mg por día. El porcentaje de respuesta es del 80%; sin embargo, pueden presentar recaída luego de la suspensión. Los efectos adversos descriptos son constipación, polineuropatía periférica irreversible (20-27%), teratogenicidad y amenorrea. No está bien establecido si estos efectos son dosis dependientes. Por lo tanto, la talidomida sólo se debe utilizar para el tratamiento de LC refractario, y se recomienda la dosis más baja posible, considerando el riesgo-beneficio de cada paciente. La clofazimina es un antibiótico con actividad, antiinflamatorio, y actividad inmunosupresora. Se ha indicado en el LED a una dosis de 200 mg/dia. En 2005, un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado, demostró que la clofazimina es igualmente efectiva que la cloroquina en el control de las lesiones cutáneas en los pacientes con LES. Otros tratamientos descriptos son ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina, IG endovenosa, interferón alfa sistémico o local; sin embargo, se deben realizar más estudios ya que los resultados son contradictorios. Los agentes biológicos anti TNF alfa no se utilizan en esta patología, ya que existen varios reportes que demostraron la inducción de lesiones cutáneas como efecto adverso en pacientes bajo este tratamiento.

217

218

Forum de residentes

Ź Lupus cutáneo crónico

CONCLUSIONES r Dentro de las variantes del LCC se encuentran: LED, lupus hipertrófico, LT, LP, lupus pernio. r El LED es la forma más frecuente de presentación y, entre un 5% y 20%, puede evolucionar a LES. r El LED presenta placas eritematosas con escamas adherentes, atrofia y cicatriz en zonas fotoexpuestas. En el LT se observa pápulas eritematovioláceas de aspecto urticariforme. El LP presenta nódulos indurados, dolorosos y persistentes. r En la HP se evidencia una dermatitis de interfase con engrosamiento de la membrana basal. El LP presenta paniculitis lobulillar con infiltrado linfocitario, y el LT, abundante cantidad de mucina en dermis. En el LED, la IFD es positiva en un 70% de piel afectada. r El tratamiento consiste en la combinación de fotoeducación, corticoides tópicos de alta potencia y, según la extensión, tratamiento sistémico. Dentro de estos últimos, los antimaláricos son de elección.

Ź BIBLIOGRAFÍA 8. 1. 2. 3. 4. 5.

6. 7.

Kuhn, A.; Ruland, V.; Bonsmann, G.: Photosensitivity, phototesting, and photoprotection in cutaneous lupus erythematosus. Lupus 2010; 19: 1036–1046. Kuhn, A.; Ruland, V.; Bonsmann, G.: Cutaneous lupus erythematosus: update of therapeutic options part I. J Am Acad Dermatol 2011; 65: e171-e193. Kuhn, A.; Ruland, V.; Bonsmann, G.: Cutaneous lupus erythematosus: update of therapeutic options part II. J Am Acad Dermatol 2011; 65: e195-e213. Chong, B. F.; Song, J.; Olsen, N. J.: Determining risk factors for developing systemic lupus erythematosus in patients with discoid lupus erythematosus. Br J Dermatol 2012; 166: 29-35. Jolly, M.; Kazmi, N.; Mikolaitis, R. A.; Sequeira, W.; Block, J.A.: Validation of the Cutaneous Lupus Disease Area and Severity Index (CLASI) using physician- and patient-assessed health outcome measures. J Am Acad Dermatol 2013; 68: 618-623. Tsokos, G.C.: Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2011; 365: 2110-2121. Obermoser, G.; Sontheimer, R.D.; Zelger, B.: Overview of common,

10.

11.

12.

13. 14.

rare and atypical manifestations of cutaneous lupus erythematosus and histopathological correlates. Lupus 2010; 19: 1050–1070. Böckle, B.C.; Stanarevic, G.; Sepp, N.T.: Detection of Ro/SS-A antibodies in lupus erythematosus: What does it mean for the dermatologist? J Am Acad Dermatol 2013; 68: 385-394. Wahie, S.; McColl, E.; Reynolds, N.J.; Meggitt, S.J.: Measuring disease activity and damage in discoid lupus erythematosus. Br J Dermatol 2010; 162: 1030–1037. Bielsa, I.; Herrero, C.; Ercilla, G.; Collado, A.; Font, J.; Ingelmo, M.; Mascaro, J.M.: Immunogenetic findings in cutaneous lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol 1991; 25: 251-257. Wenzel, J.; Tüting, T.: Identification of type I interferon-associated inflammation in the pathogenesis of cutaneous lupus erythematosus opens up options for novel therapeutic approaches. Exp Dermatol 2007; 16: 454-463. Wenzel, J.; Zahn, S.; Tüting, T.: Pathogenesis of cutaneous lupus erythematosus: common and different features in distinct subsets. Lupus 2010; 19: 1020–1028. Klein, R. S.; Morganroth, P.A.; Werth, V.P.: Cutaneous lupus and the CLASI instrument. Rheum Dis Clin North Am 2010; 36: 33-51. Kaminsky, A.; Díaz, M.; Prada, M.; Dancziger, E.: Lupus eritematoso. Dermatol Argent 2003; 9: 78-92.

La Biblioteca de Archivos Argentinos de Dermatología, fundada en 1951, tiene por objeto facilitar y difundir el conocimiento de la literatura dermatológica, tanto nacional como internacional. PubMed: La Biblioteca presta el servicio de búsqueda bibliográfica a través de PubMed, sustentado en la base de datos de la Biblioteca Nacional de Medicina de los E.E.U.U. Mediante dicho sistema se puede acceder al instante a la casi totalidad de la literatura médica mundial, incluyendo la referencia bibliográfica, resumen y otros datos de interés de cada publicación, contando con la posibilidad de acceder a artículos completos de aquellas revistas que permitan el ingreso sin cargo. Bibliografía no comprendida en PubMed: Para aquella bibliografía no comprendida en PubMed, fundamentalmente la de habla hispana, la Biblioteca cuenta con una base de datos propia que incluye toda la literatura argentina desde el año 1951 y la bibliografía iberolatinoamericana desde el año 1989, de aquellas publicaciones existentes en nuestra biblioteca. A la fecha cuenta con más de 27.000 referencias. Búsquedas: Las búsquedas pueden solicitarse por teléfono o por correo electrónico, o bien personalmente dentro de los horarios de biblioteca. El resultado de la búsqueda puede ser enviado también por correo electrónico. Artículos completos: La biblioteca puede suministrar copias de los artículos completos de las revistas mencionadas más abajo. Dichos artículos pueden ser enviados por correo electrónico, en el caso de que estén disponibles on-line, o bien mediante fotocopias. Los costos de los artículos, incluyendo los gastos de envío, pueden ser abonados mediante tarjeta de crédito (VISA o Mastercard). Principales revistas dermatológicas que se reciben en la Biblioteca de Archivos Argentinos de Dermatología: Acta Dermato-Venereológica Actas Dermosifiliográficas Actualizaciones Terapéuticas Dermatológicas American Journal of Clinical Dermatology American Journal of Dermatopathology Anais Brasileiros de Dermatología Annales de Dermatologie et Venereologie Annali Italiani di Dermatologia Clinica e Sperimentale Archives of Dermatology Archivos Argentinos de Dermatología British Journal of Dermatology Contact Dermatitis Dermatología Argentina Dermatología Pediátrica Latinoamericana Dermatologic Surgery European Journal of Dermatology Folia Dermatológica de Perú

Giornale Italiano di Dermatologia e Venereologia International Journal of Dermatology International Journal of STD & AIDS Journal of Applied Cosmetology Journal of Dermatology (Tokyo) Journal of Investigative Dermatology Journal of the American Academy of Dermatology Medicina Cutánea ILA Monografías de Dermatología Pediatric Dermatology Revista Argentina de Dermatología Revista de la Asociación Colombiana de Dermatología y Cirugía Dermatológica Revista Chilena de Dermatología Revista Iberoamericana de Micología Seminars in Cutaneous Medicine & Surgery

Av. de Mayo 1190. Piso 2. Ofic. 021 - 1085 - Buenos Aires Tel/Fax: 4115-8697/8681 E-mail: info@archivosdermato.org.ar Horario de atención: lunes a viernes de 12 a 19 horas.