Archivos Argentinos de Dermatología 65 (2) 2015 by Archivos Argentinos de Dermatología

ARCHIVOS Argentinos de Dermatología Marzo / Abril 2015 - Volumen 65 - Nº 2

► Homenaje Maestros de la Dermatología: “Prof. Dr. Adrián M. Pierini” ► Dermatosis IgA lineal asociada a fármacos ► Porfiria eritropeyética congénita ► Paracoccidioidomicosis genital ► Cutis marmorata telangiectásico congénito ► Viajando por el mundo de la Genética Síndrome de Brooke Spiegler ► Haga su diagnóstico Lesiones tumorales pruriginosas en hemicuerpo superior Lesión nodular asintomática ulcerada en una adolescente ► Forum de residentes Síndrome de Gorlin-Goltz Tricoepiteliomas multiples. Células germinativas foliculares en empalizada con estroma fibroso periférico. Espiroadenomas frontales. Cilindroma: células basaloides “en rompecabezas”. Estroma conectivo con diferenciación ósea

www.archivosdermato.org.ar ISSN 0066-6750 ISSN (en línea) 2314-3355

FUNDERMA Fundación para la educación, la investigación y el desarrollo de la dermatología

Sumario ► Homenaje

|41 Homenaje Maestros de la Dermatología: ‘‘Prof. Dr. Adrián M. Pierini’’ A.B. Cervini

► Trabajos originales

|45 Dermatosis IgA lineal asociada a fármacos: a propósito de un caso

M. Tula, M. Pazos, P. Friedman, E.N. Cohen Sabban, H. Cabo y L. Paz

|50 Porfiria eritropoyética congénita. Reporte de un caso M.M. Nuñez Naranjo

Marzo / Abril 2015 | Volumen 65 | Número 2

|54 Paracoccidioidomicosis genital: localización infrecuente

M. Vignolles, V.L. Melo, B.A. Paniagua, M.F. Giménez y L. Piccoli

|57 Cutis marmorata telangiectásico congénito. A propósito de un caso sin asociaciones mórbidas

M.C. Remes Lenicov, I. Sorokin, V. Pereira, R. Raffaeli, G. Nave, G. Pereyra Ramos, L. Vazzano Masson y S. Martínez Etchevest

► Viajando por el mundo de la Genética

|60 Síndrome de Brooke

Spiegler. Reporte de un caso y revisión de la literatura

► Mire…Piense y Haga su diagnóstico

|65 Lesiones tumorales

pruriginosas en hemicuerpo superior

E. Matamoros, M.A. Michelena, M.V. Campoy, E. Alves, R. Maradeo, M.V. Garritano y A.M. Chiavassa

|69 Lesión nodular asintomática ulcerada en una adolescente

M.J. Martínez, M.S. Meneses, A.A. Samper y P. Valdemoros

► Forum de residentes

|73 Síndrome de Gorlin-Goltz A.I. Minvielle, M.M. Rossi y M. Weil

V. Arretche, M.M. Vola, C. Bazzano y C. Agorio

Summary

March / April 2015 | Volume 65 | Number 2

► In Tribute

|41 Tribute Masters of Dermatology: "Prof. Dr. Adrián M. Pierini " A.B. Cervini

► Original articles

|45 Linear IgA dermatosis associated with drugs: a case report M. Tula, M. Pazos, P. Friedman, E.N. Cohen Sabban, H. Cabo and L. Paz

|50 Congenital erythropoietic porphyria. Case report M.M. Nuñez Naranjo

|54 Genital paracoccidioidomycosis: an unusual location M. Vignolles, V.L. Melo, B.A. Paniagua, M.F. Giménez and L. Piccoli

|57 Cutis marmorata telangiectatica congenita. A case report without morbid associations

M.C. Remes Lenicov, I. Sorokin, V. Pereira, R. Raffaeli, G. Nave, G. Pereyra Ramos, L. Vazzano Masson and S. Martínez Etchevest

► Travelling the world of genetics

|60 Brooke-Spiegler

syndrome. Case report and literature review

V. Arretche, M.M. Vola, C. Bazzano and C. Agorio

► What´s your diagnosis?

|65 Itchy tumor lesions on upper body

E. Matamoros, M.A. Michelena, M.V. Campoy, E. Alves, R. Maradeo, M.V. Garritano and A.M. Chiavassa

|69 Asymptomatic ulcerated nodular lesion in a teenage female M.J. Martínez, M.S. Meneses, A.A. Samper and P. Valdemoros

► Residents’ Forum

|73 Gorlin-Goltz syndrome A.I. Minvielle, M.M. Rossi y M. Weil

Reglamento de publicaciones Archivos Argentinos de Dermatología publica artículos sobre clínica, investigación, terapéutica e historia dermatológica, en castellano, de autores argentinos o extranjeros, desde 1951. Sus capítulos habituales comprenden: • artículos originales, de extensión variable. • notas clínicas, más breves que las anteriores, donde se refieran experiencias clínico-terapéuticas de los autores. • actualizaciones y monografías, de extensión variable. • Secciones especiales: a. Cirugía dermatológica b. Inmunodermatología c. Oncología dermatológica d. Terapéutica e. Dermatología pediátrica f. Haga su diagnóstico g. Forum de residentes • comentarios de libros o tesis enviados por sus autores o editores a la Biblioteca. • cartas de lectores, referentes a artículos aparecidos recientemente en Archivos o enunciando opiniones personales o experiencias que no justifiquen una publicación extensa. Los trabajos serán aceptados para su publicación con la condición de que su contenido, en todo o en parte, no haya sido publicado previamente ni lo sea con posterioridad en otra revista, excepto si lo fue como resumen o con la expresa aprobación del Editor. Todos los trabajos sometidos a publicación serán enviados al Editor, Av. de Mayo 1190, Piso 2, Ofic. 021 (1085) Buenos Aires, y una vez aceptados pasan a ser propiedad de Archivos Argentinos

de Dermatología. La Redacción se reserva el derecho de rechazar o sugerir modificaciones en los artículos antes de su aprobación final. Los artículos que aparecen en los Archivos Argentinos de Dermatología están protegidos por el Registro de Propiedad Intelectual Nº 144388, y son extractados en el Bulletin del C.N.R.S. (Francia) y en el Index Medicus Latino Americano (IMLA) editado por la Biblioteca Regional de Medicina (BIREME).

Envío del trabajo: Los trabajos deberán enviarse por vía electrónica, mediante mail a info@archivosdermato.org. ar. El texto deberá ir en Word y las ilustraciones en JPG, en un archivo aparte. El trabajo deberá ir acompañado de una carta explicativa y de los permisos necesarios para reproducir material ya publicado o para usar ilustraciones en las que se pueda identificar a alguna persona. En la primera hoja constará título del trabajo; subtítulo (si lo tuviere); apellido y nombres completos de los autores; nombre del Instituto, Cátedra, Servicio Hospitalario o Centro donde se realizó el trabajo; dirección completa del autor principal. En la segunda página se incluirá un resumen, en castellano e inglés, que no deberá exceder las 200 palabras. En él se indicarán los propósitos del estudio o investigación; los procedimientos básicos (la selección de los sujetos de estudio o los animales de laboratorio, los métodos de observación y analíticos); los resultados más importantes (proporciónense datos específicos y, de ser posible, su significación estadística); y las conclusiones principales. Hágase hincapié en

Reglamento de publicaciones los aspectos nuevos e importantes del estudio o las observaciones. Agréguese a continuación las palabras claves que ayuden a clasificar el artículo. Los artículos originales deberán, en lo posible, seguir el siguiente ordenamiento: introducción y objetivos, material y métodos, resultados, discusión, agradecimientos bibliografía, cuadros y gráficos, y texto de las ilustraciones. Los artículos para la Sección “Mire... Piense... y Haga su diagnóstico” deberán contener la descripción del caso clínico y luego el Comentario, haciendo hincapié en los diagnósticos diferenciales. No podrán incluir más de tres fotografías. Deberán figurar sólo los autores que hayan participado directamente en el estudio del caso. Las referencias no deben superar el número de 10. Ilustraciones: el número de ellas se limitará a las estrictamente necesarias a la índole del trabajo, evitándose aquellas que no sean de auténtico interés. Las que superen el número de 6 correrán por cuenta de los autores. Se enumerarán correlativamente. Deberán enviarse en formato JPG o Illustrator. No deben estar incluidas dentro del texto en Word, sino en archivos separados. Las tablas se numerarán con números romanos, evitándose datos innecesarios. Abreviaturas y símbolos: utilizar sólo las de empleo común. Las unidades de medida se expresarán siguiendo el Sistema Métrico Decimal. Si se emplean abreviaturas no comunes, al usarlas por primera vez se las explicará. No deben utilizarse abreviaturas en el resumen. Referencias bibliográficas: se limitarán a las especialmente relacionadas con el tema del trabajo. Se numerarán consecutivamente siguiendo el orden en que se mencionan por primera vez en el texto. Las referencias se detallarán en hoja aparte, indicando los nombres de todos los autores, el título del trabajo completo en su idioma original, la abreviatura adoptada por la revista citada según el Index Medicus, y la primera y última página del trabajo mencionado. La abreviatura adoptada por Archivos Argentinos de Dermatología es Arch. Argent. Dermatol. Ejemplos: a. artículos de revistas: Jones, H.E.; Reinhardt, J.H.; Rinaldi, M.G.: Acquired immunity to dermatophytes. Arch. Dermatol.1975; 109: 840-848. b. libros: Moschella, S.L.; Pillsbury, D.M.; Hurley, H.J. jr: Dermatology. Philadelphia. W.B. Saunders, 1975, pág. 229. c. capítulos de libros: Hjorth, N.; Fregert, S.: Contact Dermatitis, en Rook, A.; Wilkinson, D.S.; Ebling, F.J.: Textbook of Dermatology, 2nd Edit. Oxford. Blackwells Sc. Publ., 1972, pág. 305. Debe evitarse el empleo de notas al pie de las páginas. Las notas clínicas tendrán hasta cinco citas bibliográficas seleccionadas.

Editor Andrés Politi Editor asociado Patricia Della Giovanna Editores asistentes José Sebastián Fagre Paola Stefano Ana Tettamanti Secretario de redacción Gilberto González Rescigno Asociación Civil (Resol. 313/82) Presidente Dr. Adrián M. Pierini Secretario Dr. Norberto Grinspan Bozza Vocales titulares Gilberto González Rescigno Comisión revisora de cuentas Dr. Augusto M. Casalá Dr. Sergio G. Stringa Socios activos Prof. Dr. Hugo N. Cabrera Dr. Ignacio Calb Dr. León Jaimovich Dr. Andrés Politi

Consejo editor Alejandra Abeldaño (Buenos Aires) Javier Anaya (Buenos Aires) Marcelo Biagini (Salta) María del Carmen Boente (S.M. de Tucumán) José E. Brusco (Mar del Plata) Alejandro Campos Carlés (Paraná) Alicia B. Cannavó (Buenos Aires) Graciela Casim (Rosario) Carlos Consigli (h) (Córdoba) Roxana del Aguila (Buenos Aires) Ramón Fernández Bussy (Rosario) Sandra García (Buenos Aires) Manuel F. Giménez (Resistencia) María Luisa Gómez (Buenos Aires) Silvina C. González (Buenos Aires) Lucía Iturre de Aguirre (S.M. de Tucumán) Jorge A. Laffargue (Buenos Aires) Alba Lopes dos Reis (Buenos Aires) Luis H. Pedemonte (La Plata) María José Pelli (Buenos Aires) Graciela Pizzariello (Buenos Aires) Nélida Pizzi de Parra (Mendoza) Nélida A. Raimondo (Buenos Aires) María Ranalletta (La Plata) Liliana Rodríguez Lupo (Neuquén) María Susana Romano (S.M. de Tucumán) Alejandro Ruiz Lascano (Córdoba) Esteban Saraceno (Buenos Aires) Hugo Sarmiento Villa (Salta) Roberto G. Schroh (Buenos Aires) Luis D. Sevinsky (Buenos Aires) Jabier Ubogui (Buenos Aires) Jorge C. Ulnik (Buenos Aires María Teresa Vendramini (Salta)

Av. de Mayo 1190. 2º Piso | (1085) Buenos Aires | Tel. 011-4115-8697 o 011-4115-8681 Horario: Lunes a viernes de 12 a 19 horas Con el apoyo de FUNDERMA Fundación para la educación, la investigación y el desarrollo de la dermatología info@archivosdermato.org.ar www.archivosdermato.org.ar Registro de la Propiedad Intelectual Nº 29571 AG ISSN 0066-6750

BIBLIOTECA DE ARCHIVOS ARGENTINOS DE DERMATOLOGÍA “Prof. Dr. Dagoberto O. Pierini”

Facilitar y difundir el conocimiento de la literatura dermatológica

Homenaje

Con el fallecimiento del Prof. Dr. Adrián Pierini se cierra una época en Archivos Argentinos de Dermatología. Una etapa marcada por su indiscutido liderazgo, por su impronta profunda en todo el quehacer de la revista, la biblioteca y la sociedad civil Archivos Argentinos de Dermatología. Adrián fue el heredero natural de los valores que fue cultivando pacientemente la dermatología de nuestro país a lo largo de décadas y generaciones de hombres y mujeres. Esos valores están reflejados en el espíritu plural y en el rigor de las publicaciones que es característico de AAD. Su partida es un duro golpe personal para todos los que tuvimos el privilegio de conocerlo y compartir tareas con él. En lo institucional representa un desafío para poder repensar AAD sin su conductor natural, manteniendo con fidelidad las líneas que marcan su propia identidad. Tendremos que adaptarnos a las nuevas dificultades propias del momento: estrechez presupuestaria, menor número de aporte de trabajos de calidad para su publicación, inserción en el mundo digital, etc. Confiamos en poder mantener viva la llama que nos es legada y a su momento pasarla a otras manos que la hagan perdurar. Será la mejor forma de recordar y homenajear a Adrián y a quienes lo precedieron en AAD. Andrés Politi Editor

Homenaje Maestros de la Dermatología: “Prof. Dr. Adrián M. Pierini”* Andrea Bettina Cervini1

Es un orgullo y honor para mí poder realizar esta semblanza del Dr. Pierini, quien en el día de hoy será distinguido como Maestro de la Dermatología. Es el segundo hijo de 10 hermanos, hijo del Prof. Dr. Dagoberto Pierini, de quien heredó su pasión por la dermatología, y de Ruth María Rocca Carthy. Creció en la ciudad de Buenos Aires, cerca de Plaza Irlanda, en una casa de la calle Neuquén junto al resto de su familia, en la cual era costumbre de su padre recibir continuamente a numerosos médicos dermatólogos en formación (Fig. 1).

1 *

Cursó sus estudios primarios y secundarios, al igual que el resto de sus hermanos varones, en el Colegio San José, del cual egresó con el título de bachiller con orientación biológica, e ingresó a la Facultad de Medicina de la UBA en el año 1966, recibiéndose de médico el día 19 de noviembre de 1971 con diploma de honor. Empezó su actividad profesional como médico residente de Clínica Médica en el Hospital Guillermo Rawson en la ciudad de Buenos Aires. Fue en el año 1975 donde comienza su actividad dentro del ámbito de la dermatología como médico

Jefa del Servicio de Dermatología Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan Transcripción de la semblanza realizada con motivo de la entrega del título de Maestro de la Dermatología Argentina el 11 de abril de 2015

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 41-44

Homenaje

► Homenaje Maestros de la Dermatología: “Prof. Dr. Adrián M. Pierini”

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 41-44

concurrente honorario en la Unidad de Dermatología Pediátrica del Hospital Pedro de Elizalde junto a su padre, el Dr. Dagoberto Pierini, siendo luego médico de planta y jefe de sección, permaneciendo en el mismo hasta el año 1987 (Fig. 2), cuando asume como Jefe de Servicio del reciente inaugurado Hospital de Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan”. Fue jefe del mismo durante 27 años, siendo responsable de la formación de numerosos dermatólogos pediatras con una labor y capacidad docente incansable hasta el día de hoy. Actualmente se desempeña como Médico Consultor honorario del mismo (Fig. 3). Su paso por Lyon, Francia, como residente extranjero durante los años 1979-80 junto con el Prof. Dr. J. Thivolet le dejó, además de una rica experiencia profesional, algunos amigos entrañables hasta el día de hoy, entre ellos los Dres. Ricardo Bustamante y Ramón Fernández Bussy con quienes compartió esos años (Fig. 4). Es un trabajador incansable, con una energía pocas veces vista, con una memoria les diría prodigiosa, que se ve reflejado en su prolífera vida profesional. Ha recibido 24 premios nacionales e internacionales, entre ellos los premios Kaminsky, Vilanova, Cordero y Pierini. Es miembro titular y/u honorario de numerosas sociedades científicas nacionales e internacionales de dermatología y de pediatría. Cabe destacar: Sociedad Francesa de Dermatología y Venereología, American Academy of Pediatrics y Dermatology, International Society of Dermatology, International Society of Pediatric Dermatology, European Academy of Dermatology and Venereology y miembro de l’Association des Dermatologistes Francophones. Fue socio Fundador de la Sociedad Argentina de Dermatología Pediátrica (actualmente denominada ASADEPE). Fue reconocido como Experto en Dermatología Pediátrica por la International Pediatric Association, miembro del directorio de la International Society of Pediatric Dermatology y de la Liga Internacional de Sociedades Dermatológicas. Es un ferviente impulsor del desarrollo de las actividades científicas de la especialidad dentro y fuera de la Argentina. Ha sido unos de los impulsores del reconocimiento internacional de la dermatología pediátrica argentina, la cual fue iniciada por su padre, el Prof. Dr. Dagoberto Pierini. Fue el presidente del 7° Congreso Internacional de Dermatología Pediátrica en 1994, realizado en la ciudad de Buenos Aires, y el Secretario General del 21° Congreso Mundial de Dermatología, realizado también en Buenos Aires en el año 2007 (Fig. 5). Los colegas que hemos tenido el honor de trabajar con él sabemos de su invalorable capacidad docente, no sólo por los conocimientos que brinda de forma desinteresada, sino por la forma en que lo hace: estimulando al colega, permitiendo el libre pensamiento, fomentando la capacidad crítica del conocimiento; todo eso desde un marco de respeto, cariño y, por qué no decir también, desde una forma muy paternalista hacia sus discípulos. Prueba de esto es la invalorable producción de aportes científicos en revista médicas con más de 200 trabajos científicos publicados, colaborador de 42 capítulos de

A. Bettina Cervini

Fig. 4

Fig. 5

libros, presentación de más de 400 trabajos en distintos congresos y jornadas y realización de 21 trabajos de investigación en distintos tópicos de la especialidad. Además de su continua actitud docente a través del dictado de clases tanto de pregrado como postgrado, no sólo en el ámbito nacional, sino internacional. Asimismo el Dr. Pierini actualmente es Profesor Adjunto de Dermatología de la Facultad de Medicina de la UBA, Director de la Unidad Académica Garrahan de la Carrera de especialista de Dermatología Pediátrica de la UBA y Coordinador de la Residencia de Dermatología Pediátrica del Hospital Garrahan. Dictó en forma continua numerosos cursos completos para estudiantes y graduados dentro y fuera de la Argentina. Pero existe uno en particular que para el Dr. Pierini es especial, que es el que inició su padre en el año 1964 con el nombre de “Temas de Dermatología Pediátrica” en el Hospital Elizalde y que él acompañó durante muchos

años. A partir de 1985 este curso se llamó Curso de Dermatología Pediátrica “Prof. Dr. Dagoberto O. Pierini”. Se dicta actualmente en el Hospital de Pediatría Garrahan (XXXV edición), siendo él su director, habiéndose transformado en un clásico de la especialidad, siendo el curso más antiguo que se realiza. Ha sido miembro del comité editorial y científico de prestigiosas revistas de la especialidad, pero un capítulo especial es su relación con Archivos Argentinos de Dermatología, institución con la cual ha estado siempre relacionado y que más allá de las distintas funciones que ha desempeñado en ella (como Editor, Director, y Presidente del Consejo de Administración) uno de los objetivos primarios que SIEMPRE tuvo fue el desarrollo y mantenimiento de la misma. A pesar de la intensa actividad profesional y académica, el Dr. Pierini NUNCA dejó de atender a sus pacientes. En el ámbito hospitalario como en el ejercicio privado de su profesión, tiene una relación para con sus pacientes de profundo respeto y contenido ético, a los que trata con intensa paciencia y dedicación. Muchos de ellos concurren sólo para obtener una palabra de alivio, de comprensión y optimismo. El Dr. Pierini a lo largo de su vida, además de desarrollar una carrera profesional con incalculables aportes a la misma, ha sabido cultivar sus amistades. Tiene amigos entrañables de su infancia, de su etapa de estudiante, de la universidad, de su profesión y de la vida en general. Así también son clásicas las reuniones de fin de año en su casa y las cenas y/o charlas de café con su servicio durante los congresos. Prueba de esa forma paternalista que ha tenido a lo largo de sus años con sus alumnos y colegas, es la gran convocatoria que tiene cada vez que se realiza alguna reunión y/o evento de la especialidad o social en su nombre; siempre es recibido con gran afecto y tiene una amplia concurrencia por parte de sus discípulos (Fig. 6). Otro aspecto de su vida que no todos conocen, pero que es parte importante, son sus hobbies o “pasiones”, como él las llama. Entre sus primeras pasiones se encuentran algunos deportes. En su juventud fue el rugby, integrando el equipo del Colegio San José junto a sus hermanos varones. Actualmente es el golf, que practica habitualmente junto a varios de sus amigos. El Club Independiente, “el rojo”, es otra de sus pasiones. También otro de sus hobbies es la guitarra y la música folklórica, que ha retomado estos últimos años (Fig. 7). Le gusta mucho viajar, ya sea como parte de su actividad profesional como por placer. Hasta este momento hemos recorrido algunos aspectos de la vida del Dr. Pierini y sus aportes profesionales hacia la dermatología y, en particular, hacia la dermatología pediátrica. Probablemente queden muchas cosas, situaciones y momentos de la vida del Dr. Pierini sin nombrar, pero quisiera hacer una reflexión final con respecto a lo que es SER UN MAESTRO, no sólo en la Dermatología, que de eso no hay ninguna duda (como ya les dije viene desde la cuna), Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 41-44

Homenaje

► Homenaje Maestros de la Dermatología: “Prof. Dr. Adrián M. Pierini”

Fig. 7

Fig. 6

sino de lo que es SER UN MAESTRO en un término más amplio y profundo. Si uno busca una definición de Maestro en el diccionario nos dice que maestro “es una persona que enseña un arte, una ciencia o un oficio”. Pero Maestro es mucho más que todo eso: No es aquel que simplemente enseña algo sino aquel que INSPIRA al alumno a dar lo mejor de sí, que tiene FE en su alumno, que les enseña NO LO QUE DEBEN PENSAR, SINO A PENSAR. El Buen Maestro se da a manos llenas sin esperar retribución alguna, sin esperar nada a cambio. Un buen maestro no solamente enseña sino que también sir-

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 41-44

ve de apoyo en el camino, sirve de guía, de inspiración. Un buen maestro hace historia, forja amistades, trasmite conocimientos con sabiduría, sencillez y desinterés, forma discípulos y por sobre todo trabaja y vive con pasión y alegría. Y usted, Dr. Pierini, ha hecho todo esto y mucho más. Por eso, en nombre de todos sus colegas, amigos, su familia, alumnos y discípulos, le queremos decir: ¡MUCHAS GRACIAS, MAESTRO!!!!

Trabajos originales

Dermatosis IgA lineal asociada a fármacos: a propósito de un caso Mariana Tula1, Mónica Pazos2, Paula Friedman2, Emilia N. Cohen Sabban3, Horacio Cabo4 y Leonardo Paz5

RESUMEN La dermatosis lineal de tipo IgA del adulto (DLA) se encuentra dentro del grupo de las enfermedades ampollares autoinmunes adquiridas. Se trata de una patología infrecuente, que suele presentarse en la sexta década de la vida. Clínicamente presenta manifestaciones heterogéneas que pueden confundirse con otras enfermedades ampollares, resultando difícil su diagnóstico diferencial. En la histopatología se observan ampollas en la zona de la membrana basal (ZMB) e infiltrado dérmico superficial a predominio de neutrófilos. La inmunofluorescencia directa (IFD) es el estudio diagnóstico gold standard y demuestra el depósito lineal de anticuerpos IgA a lo largo de la membrana basal. Si bien la etiología de la DLA en la mayoría de los casos es idiopática, se la ha asociado con el uso de algunos medicamentos, principalmente antibióticos y AINES, siendo la vancomicina el principal fármaco involucrado. Se describe un caso de DLA asociada a fármacos y se realiza revisión de la literatura. Palabras clave: dermatosis por IgA lineal, vancomicina

ABSTRACT Linear IgA dermatosis associated with drugs: a case report Linear IgA dermatosis of adult (DLA) is within the group of acquired autoimmune bullous diseases. It is an uncommon condition that usually occurs in the sixth decade of life. Clinical heterogeneous manifestations can be confused with other bullous diseases, making differential diagnosis difficult. Histopathology shows blisters observed in the basement membrane zone (BMZ) and superficial dermal infiltrate with a predominance of neutrophils. Direct immunofluorescence (DIF) is the gold standard diagnostic study and demonstrates linear IgA antibodies along the basement membrane. While the etiology of the DLA in most cases is idiopathic, it has been associated with the use of some drugs, mainly antibiotics and AINES, being vancomycin the main drug involved. A case of DLA associated with drugs is described and review of the literature is performed. Key words: linear IgA dermatosis, vancomicyn

► CASO CLÍNICO Paciente de sexo masculino de 59 años de edad, con insuficiencia renal crónica de etiología desconocida y trasplante renal en 1986. Otros antecedentes de relevancia: la anemia de procesos crónicos, hipertensión arterial, hepatitis B y C, rechazo crónico de injerto, en tratamiento inmunosupresor con meprednisona y ciclosporina.

En febrero del corriente año ingresa a nuestro hospital por celulitis en miembro superior derecho y deterioro grave de la función renal. Se le indica tratamiento empírico con vancomicina y ceftriaxona endovenoso. Hemocultivos de sangre periférica sin rescate bacteriológico. Por persistencia de registros febriles se realiza tomografía de tórax sin contraste, donde se evidencia neumonía intrahospitalaria, por lo que se rota a vancomicina e imipenem endovenoso

Médica Dermatóloga Médica de Planta del Servicio de Dermatología 3 Subjefa del Servicio de Dermatología 4 Jefe del Servicio de Dermatología 5 Médico de Planta del Servicio de Patología Servicio de Dermatología. Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari. Ciudad de Buenos Aires, Argentina. Los autores declaran no tener conflictos de interés Correo electrónico: marianatula@hotmail.com 1 2

Recibido: 22-1-2015. Aceptado para publicación: 26-5-2015.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 45-49

Trabajos originales

► Dermatosis IgA lineal asociada a fármacos: a propósito de un caso

ajustados a su función renal. Se realiza dosaje de vancocinemia y se corrobora que era superior al necesario para la afección clínica en curso. En este contexto, al día 15 de la internación, comienza con ampollas de contenido serohemático que asientan sobre piel eritematosa, dolorosas y pruriginosas. Las mismas se encuentran inicialmente en mucosa yugal (Fig. 1), para luego extenderse a miembros superiores a predominio de zonas flexoras (Fig. 2), raíz de muslos y abdomen inferior (Fig. 3). Se realiza una biopsia de piel (Nº inclusión: 58.260 Dr. Paz L.) en la cual se evidencia una dermatosis ampollar subepidérmica con un infiltrado inflamatorio a predominio de polimorfonucleares neutrófilos en dermis superficial (Figs. 4, 5 y 6). La IFD de piel sana perilesional reveló positividad para el depósito lineal subepidérmico de tipo IgA, y negatividad para IgG (Fig. 7). Dado el deterioro grave de su función renal e insuficiencia cardíaca por sobrecarga hídrica y ante la sospecha de enfermedad ampollar inducida por fármacos, se suspende el tratamiento con vancomicina y se inicia tratamiento con prednisona y hemodiálisis. El paciente evoluciona favorablemente, presentando una rápida mejoría al tercer día de tratamiento, sin el desarrollo de nuevas lesiones mucocutáneas.

► DISCUSIÓN La dermatosis lineal por IgA fue descripta por primera vez entre los años 1901- 1905, considerándola como una manifestación de dermatitis herpetiforme. En 1979 se la diferencia de otras dermatosis ampollares y adquiere entidad propia. Es una enfermedad autoinmune adquirida, rara, que se caracteriza por el depósito lineal de anticuerpos IgA en la membrana basal dirigidos contra diversas proteínas de la unión dermoepidérmica. Se postula que en el mecanismo fisiopatogénico que desencadena la respuesta autoinmune, estaría involucrada tanto la respuesta humoral como la celular. Los linfocitos T Cd4 Th1 y Th2 serían los responsables de activar citoquinas como la IL-4 y 5 que, junto con el complemento, estimularían el reclutamiento de células inflamatorias (neutrófilos y eosinófilos) con la consecuente liberación de enzimas proteolíticas. Además, la IL-5 también intervendría en la estimulación de linfocitos B con la consecuente producción y liberación de anticuerpos IgA1. Según la edad de aparición se han descripto dos entidades: la enfermedad ampollar crónica benigna de la infancia (DACBI) y la dermatosis por depósito lineal de IgA del adulto (DLA). La primera es más frecuente, afecta a niños entre 4 y 6 años y se localiza característicamente en la zona infraabdominal y perineal. La presentación clínica difiere entre estas dos entidades, pero comparten la misma histopatología e inmunofluorescencia. Se cree que ambas son espectros de una misma enfermedad. La causa que determina la aparición de una u otra en diferentes momentos de la vida estaría asociada a la expresión de ciertos genes del complejo mayor de histocompatibilidad, como el HLA B8, Dr3 y Cw7.2 La DLA se presenta a partir de la cuarta década de la vida con un pico de mayor incidencia a los 60 años. Si bien Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 45-49

Fig. 1: Ampollas con contenido hemorrágico a nivel de mucosa yugal.

Fig. 2: Ampollas tensas de contenido seroso que asientan sobre piel sana de miembros superiores.

Mariana Tula y colaboradores

Fig. 3: Vesicoampollas de contenido seroso que asientan sobre piel eritematosa del abdomen.

Fig. 6: H/E 40x. Se observa la base de la ampolla con un infiltrado predominantemente neutrófilo.

Fig. 7: IFD que demuestra la presencia de depósitos lineales de IgA a lo largo de la membrana basal.

Fig. 4 y 5: H/E 4x. Vista panorámica de lesión ampollar por despegamiento subepidérmico. H/E 40x. Se observa el techo de la ampolla incluyendo la totalidad de la epidermis.

afecta a ambos sexos, algunos autores han descripto un ligero predominio en mujeres. Los factores etiológicos capaces de desencadenar el mecanismo autoinmune de la enfermedad aún no se conocen; sin embargo, es reconocida su asociación a drogas. La vancomicina es la más frecuentemente involucrada, seguida por amiodarona, AINES, captopril y ceftriaxona. No siempre resulta sencillo identificar el agente causal porque generalmente son pacientes tratados con múltiples drogas. El algoritmo de Naranjo y col. es un método internacionalmente aceptado para evaluar la relación de causalidad entre cierta droga y una posible reacción adversa a la misma3, 4 (Cuadro I). Se ha descripto la asociación de DLA con insuficiencia renal crónica5 (como el caso de nuestro paciente), enfermedades autoinmunes (Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa)6, y en forma aislada a neoplasias, principalmente las de origen hematológico y, dentro de ellas, con el Linfoma Hodgkin7. Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 45-49

Trabajos originales

► Dermatosis IgA lineal asociada a fármacos: a propósito de un caso

Cuadro I: Score de Naranjo3 SI

NO SABE

¿Existen notificaciones concluyentes sobre esta reacción?

¿Se produjo la reacción adversa (RA) después de administrar el fármaco sospechoso?

-1

¿Mejoró la RA después de suspender el fármaco o tras administrar un antagonista específico?

¿Reapareció la RA tras la readministración del fármaco?

-1

¿Existen causas alternativas que podrían haber causado la reacción por sí mismas?

-1

¿Reapareció la RA tras administrar un placebo?

-1

¿Se detectó el fármaco en sangre (o en otros fluidos) en concentraciones tóxicas?

¿Fue la reacción más severa al aumentar la dosis o menos severa al disminuirla?

¿Tuvo el paciente alguna reacción similar causada por el mismo fármaco u otro semejante en cualquier exposición anterior?

10.

¿Se confirmó el acontecimiento adverso por cualquier tipo de evidencia objetiva?

El score total determina la categoría de probabilidad: definitivo: mayor o igual a 9, probable: 8-5, posible: 4-1, dudoso: 0.

La forma clínica de presentación de la DLA es muy heterogénea. Puede manifestarse como pápulas eritematosas, placas urticarianas, vesicoampollas o ampollas de mayor tamaño, agrupadas generalmente con una configuración anular. Por lo general se observan vesicoampollas y/o pápulas eritematosas, agrupadas en zonas extensoras, con prurito variable, confundiéndose con la dermatitis herpetiforme. En otras ocasiones el cuadro puede iniciarse con lesiones ampollares, de contenido seroso o hemorrágico, que asientan sobre piel sana o sobre una base eritematosa o urticariforme (a veces formando estas últimas verdaderas placas), localizadas preferentemente en zonas flexoras, semejando un penfigoide ampollar. Cuando las lesiones asientan en la periferia de la placa se describe una imagen anular típica llamada “en roseta”, la cual es característica pero no patognomónica de la enfermedad8. La DLA compromete con preferencia tronco y miembros (más frecuentemente los inferiores) aunque puede observarse afección de zonas acrales como manos, pies y cara, o incluso ser generalizadas. Las mucosas están afectadas hasta en un 80 % de los casos, con predominio oral y/o conjuntival, como las observadas en el penfigoide cicatrizal9. Por la diversidad de sus manifestaciones clínicas es importante su diagnóstico diferencial con otras enfermedades como la dermatitis herpetiforme, el penfigoide Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 45-49

ampollar o el penfigoide cicatrizal, eritema multiforme, Stevens Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, o más infrecuentemente, con el eritema anular centrífugo10,11. En el estudio histopatológico se observan ampollas subepidérmicas y un infiltrado dérmico superficial, a predominio neutrofílico, que tiende a ser más disperso a lo largo de la ZMB, y variable infiltrado eosinofílico y/o mononuclear acompañante. Con menor frecuencia se observan microabscesos de neutrófilos en las papilas dérmicas, a veces indistinguible de la dermatitis herpetiforme. La inmunofluorescencia indirecta es positiva en un 30% a títulos bajos. La técnica del salt split aumenta su sensibilidad para la detección de anticuerpos circulantes. En la mayoría de los casos revela el depósito de IgA a nivel epidérmico (lo característico), pero debido a la heterogeneidad de antígenos involucrados, en algunas ocasiones se observa el impacto antigénico de ambos lados (epidérmico y dérmico) de la membrana basal y, de manera infrecuente, en forma exclusiva del lado dérmico12. La inmunofluorescencia directa (IFD) es la clave diagnóstica para la DLA. Pone en evidencia el depósito lineal de anticuerpos IgA a nivel de la ZMB, lo cual permite el diagnóstico diferencial con otras enfermedades ampollares. Se han descripto casos con depósitos de IgA e IgG asociados a laminina 332 demostrada por inmnublot. Con esta misma técnica, también se reportaron otros antígenos además de laminina, cuya expresión se debe a

Mariana Tula y colaboradores

Cuadro II. Antígenos involucrados en la DLA y su localización 120 kDa (LAD-1) 97 kDa

lámina lúcida

BP 230 kDa,

lámina lúcida

145 y 165 kDa de la subunidad alfa 3 de la laminina 332

lámina lúcida

290 kDa del colágeno VII

sublámina densa

285 kDa

sublámina densa

un fenómeno de epitope spreading, dejando en exposición antígenos propios (endógenos) “ocultos”. Esto podría explicar tanto la diversidad en la expresión clínica, como su similitud con otras enfermedades ampollares13-15. Dentro de los principales antígenos identificados están la proteína 120 kDa LAD-1 -correspondiente al ectodominio soluble de BP180 kDa (colágeno XVII)- y la proteína de 97 kDa (resultado de la proteólisis de LAD- 1) localizadas a nivel de la lámina lúcida16, 17. También se demostró la presencia de BP 230 kDa, 290 kDa del colágeno VII, 285 kDa14 y las proteínas 145 y 165 kDa de la subunidad alfa 3 de la laminina 332 (anteriormente llamada epiligrina)18 (Cuadro II). El tratamiento de la DLA debe ser considerado según la extensión y severidad de las lesiones. En casos leves o moderados se demostró el control de la dermatosis con el uso de antibióticos orales (tetraciclinas, macrólidos) o su combinación con corticoides tópicos. El tratamiento de primera línea para la DLA más extendida y severa son la dapsona o sulfonamidas, como monoterapia o asociadas a corticoesteroides sistémicos. En casos de DLA inducida por fármacos, la dermatosis podrá involucionar con la suspensión de la droga, incluso sin tratamiento sistémico. En pacientes resistentes a los tratamientos anteriores se debe recurrir a esquemas más agresivos, entre los que podemos mencionar a los corticoides sistémicos asociados a otros inmunosupresores, como el micofenolato de mofetil, colchicina, ciclofosfamida o ciclosporina, obteniéndose la remisión de las lesiones. Otra alternativa propuesta es la gamaglobulina endovenosa1, 19.

► CONCLUSIÓN La DLA es una enfermedad autoinmune adquirida e infrecuente. Debido a la heterogeneidad clínica con que se presenta y su posible asociación con drogas, una correcta anamnesis es un paso fundamental en el diagnóstico. La vancomicina es la principal droga involucrada, aunque existen numerosos otros fármacos reportados. La IFD es la clave diagnóstica y permite diferenciarla de otras dermatosis ampollares. La diversidad de antígenos descriptos

contra los cuales están dirigidos los anticuerpos, son el resultado de un fenómeno de epitope spreading y podrían explicar la diversidad clínica de la DLA.

► BIBLIOGRAFÍA 1.

Fortuna, G.; Marinkovich, M.P.: Linear immunoglobulin A bullous dermatosis. Clin Dermatol 2012; 30: 38-50. 2. Collier, P.M.; Wojnarowsha, F.; Welsh, K.; McGuire, W.; Black, M.M.: Adult linear IgA disease and chronic bullous disease of childhood: the association with human lymphocyte antigens Cw7, B8, DR3 and tumor necrosis factor influences disease expression. Br J Dermatol 1999; 141: 867-875. 3. Fortuna, G.; Salas-Alanis, J.C.; Guidetti, E.; Marinkovich, M.P.: A critical reappraisal of the current data on drug-induced linear immunoglobulin A bullous dermatosis: A real and separate nosological entity? J Am Acad Dermatol 2012; 66: 988-994. 4. Chanal, J.; Ingen-Housz-Oro, S.; Ortonne, N.; Duong, T.A.; Thomas, M.; Valeyrie-Allanore, L.; Lebrun-Vignes, B.; André, C.; Roujeau, J.C.; Chosidow, O.; Wolkenstein, P.: Linear igA bullous dermatosis: comparison between the drug-induced and spontaneous forms. Br J Dermatol 2013; 169: 1041-1048. 5. Klein, P.A.; Callen, J.P.: Drug-induced linear IgA bullous dermatosis vancomycin discontinuance in a patient with renal insufficiency. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 316-322. 6. Birnie, A.J.; Perkins, W.: A case of linear IgA disease occurring in a patient with colonic Crohn`s disease. Br J Dermatol 2005; 153: 1050-1052. 7. McEvoy, M.T.; Connolly, S.M.: Linear IgA dermatosis: association with malignancy. J Am Acad Dermatol 1990; 22: 59-63. 8. Egan, C.A.; Zone, J.J.: Linear IgA bullous dermatosis. Int J Dermatol 1999; 38: 818-827. 9. Cauza, K.; Hinterhuber, G.; Sterniczky, B.; Brugger, K.; Pieczkowski, F.; Karlhofer, F.; Wolff, K.; Foedinger, D.: Unusual clinical manifestation of linear IgA dermatosis: a report of two cases. J Am Acad Dermatol 2004; 51:112-117. 10. Argenyi, Z.B.; Bergfeld, W.F.; Valenzuela, R.; McMahon, J.T.; Tomecki, K.J.: Linear IgA bullous dermatosis mimicking erythema multiforme in adult. Int J Dermatol 1987; 27:513-517. 11. Dippel, E.; Orfanos, C.E.; Zouboulis, C.: Linear IgA dermatosis presenting with erythema annulare centrifugum lesions: report of three cases in adults. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001; 15:167-170. 12. Guide S.V.; Marinkovich, M.P.: Linear IgA bullous dermatosis. Clin Dermatol 2001; 19: 719-727. 13. Sakaguchi, M; Bito, T.; Oda, Y.; Kikusawa, A.; Nishigori, C.; Munetsugu, T.; Yokozeki, H.; Itotani, Y.; Niguma, T.; Tsuruta, D.; Tateishi, C.; Ishii, N.; Koga, H.; Hashimoto, T.: Three cases of linear IgA/IgG bullous dermatosis showing IgA and IgG reactivity with multiple antigens, particularly laminina-332. JAMA Dermatol 2013; 149: 1308-1313. 14. Allen, J.; Wojnarowska, F.: Linear IgA disease: the IgA and IgG response to the epidermal antigens demonstrates that intermolecular epitope spreading is associates with IgA rather tan IgG antibodies, and is more common in adults. Br J Dermatol 2003; 149: 977985. 15. Chan, L.S.; Vanderlugt, C.J.; Hashimoto, T.; Nishikawa, T.; Zone, J.J.; Black, M.M.; Wojnarowska, F.; Stevens, S.R.; Chen, M.; Fairley, J.A.; Woodley, D.T.; Miller, S.D.; Gordon, K.B.: Epitope spreading: lessons from autoimmune skin diseases. J Invest Dermatol 1998; 110: 103-109. 16. Ghohestani, R.F.; Nicolas, J.F.; Kanitakis, J.; Claudy, A.: Linear IgA bullous dermatosis with IgA antibodies exclusively directed against the 180- or 230- kDa epidermal antigens. J Invest Dermatol 1997; 108: 854-858. 17. Marinkovich, M.P.; Taylor, T.B., Keene, D.R.; Burgeson, R.E.; Zone, J.J.: LAD-1 the linear IgA bullous dermatosis autoantigen, is a novel 120-kDa anchoring filament protein synthesized by epidermal cells. J Invest Dermatol 1996; 106: 734-8. 18. Zenke, Y.; Nakano, T.; Eto, H.; Koga, H.; Hashimoto, T.: A case of vancomycin-associated linear IgA bullous dermatosis and IgA antibodies to the α-3 subunit of laminin-332. Br J Dermatol 2013; 170: 965-969. 19. Ng, S.Y.; Venning, V.: Management of linear disease. Dermatol Clin 2011; 29: 629-30.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 45-49

Trabajos originales

Porfiria eritropoyética congénita Reporte de un caso Magally M. Núñez Naranjo

RESUMEN Las porfirias constituyen un grupo de trastornos causados por defectos en la vía de síntesis del grupo hemo. En la porfiria eritropoyética congénita existe deficiencia de la uroporfirinógeno sintetasa, lo que a su vez provoca acumulación de grandes cantidades de uroporfirina I en todos los tejidos; dando lugar a fotosensibilidad con lesiones mutilantes de la piel, eritrodoncia, anemia hemolítica, esplenomegalia, y fragilidad ósea. El diagnóstico definitivo se fundamenta en la demostración de la actividad deficiente de la uroporfirinógeno sintetasa, o la determinación de mutaciones específicas en el gen respectivo. El rasgo histopatológico característico muestra una ampolla subepidérmica y su tratamiento requiere colaboración multidisciplinaria. En el presente artículo se describe un caso de porfiria eritropoyética congénita con la presentación clínica dermatológica clásica. Palabras clave: porfirinas; síntesis grupo hemo; porfiria; uroporfirinógeno -III sintetasa

ABSTRACT Congenital erythropoietic porphyria. Case report Porphyrias are a group of disorders caused by defects in the synthesis pathway of heme. Congenital erythropoietic porphyria is characterized by uroporphyrinogen synthase deficiency, which causes accumulation of large amounts of uroporphyrin I in all tissues; resulting in photosensitivity with mutilating skin lesions, erythrodontia, hemolytic anemia, splenomegaly, and bone fragility. Definitive diagnosis is based on demonstrating poor uroporphyrinogen synthase activity, or determination of specific mutations in the respective gene. Characteristic histopathological feature shows a subepidermal blister and treatment requires multidisciplinary collaboration. A case of congenital erythropoietic porphyria with classical dermatological clinical presentation is reported. Key words: porphyrins; heme biosynthesis; porphyria; uroporphyrinogen-III synthase

► INTRODUCCIÓN Las porfirias son un grupo de enfermedades metabólicas causadas por deficiencias en las enzimas de la vía de síntesis del grupo hemo. En función de la enzima alterada, se acumulan los distintos sustratos (precursores y porfirinas) que desencadenan las manifestaciones clínicas propias de cada porfiria. Se han descrito mutaciones en 7 genes: aminolevulinato deshidratasa (ALAD), porfobilinógeno desaminasa (PBGD), uroporfirinógeno sintetasa (UROS), uroporfirinógeno decarboxilasa (UROD), coproporfirinóge-

no oxidasa (CPOX), protoporfirinógeno oxidasa (PPOX) y ferroquelatasa (FECH), responsables de los 7 tipos de porfiria reconocidos. Sin embargo, en los últimos años se ha demostrado la participación de otros genes que codifican para proteínas, que no forzosamente forman parte de la vía de biosíntesis del grupo hemo como causantes de formas concretas de porfiria1. La porfiria eritropoyética congénita (PEC), o enfermedad de Günther1, es una enfermedad autosómica recesiva rara del metabolismo de la porfirina2, en la cual el defecto genético es la deficiencia pero no ausencia3 de la

Médica Dermatóloga Hospital Dr. Gustavo Dominguez Zambrano. Av. Las Delicias y Av. Quito Km 1. Santo Domingo de los Tsáchilas, Ecuador Los autores declaran no tener conflictos de interés Correo electrónico: magycarpooh40@hotmail.com Recibido: 25-2-2015. Aceptado para publicación: 21-5-2015.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 50-53

Magally M. Núñez Naranjo enzima UROSIII, codificada por el gen UROS localizado en el cromosoma 10q25.3→q26.31. La mutación C73R causa la más severa deficiencia de la enzima UROS4. Esta enfermedad se manifiesta generalmente en la lactancia o la primera infancia, aunque puede ser diagnosticada más tadíamente2. Su clínica, aunque heterogénea5, responde a la acumulación de uroporfirina I y coproporfirina I3 en la piel, eritrocitos, médula ósea, dientes, huesos y otros órganos6. Se caracteriza por fotosensibilidad cutánea grave, con formación de ampollas6 que llevan a la mutilación de los tejidos con pérdida de los rasgos faciales; además se acompaña de hipertricosis y alopecia3, 7. Los depósitos de porfirinas en la córnea y en los dientes en formación pueden producir defectos visuales y eritrodoncia respectivamente. La presencia de anemia hemolítica es muy frecuente, sólo en raras ocasiones puede estar ausente6. Los pacientes suelen mostrar anisocitosis, poiquilocitosis, reticulocitosis, ausencia de haptoglobina, hiperbilirrubinemia y aumento del urobilinógeno fecal. El hiperesplenismo secundario, que se produce por eritropoyesis ineficaz, contribuye a la anemia y puede producir leucopenia y trombocitopenia adicionalmente1. También se distingue porfirinuria masiva, evidenciada por orina de color rojo6, anormalidades esqueléticas como acroosteólisis con mutilaciones, osteodistrofia y osteoporosis por aumento de recambio5.

► CASO CLÍNICO Paciente de 7 años de edad, único hijo de padres no consanguíneos, con antecedentes personales de anemia desde el nacimiento y madre con diabetes mellitus tipo 2.

Consulta en el servicio de Dermatología por presentar desde su nacimiento ampollas recurrentes en áreas de piel fotoexpuestas, que llevan a la formación de cicatrices y eventual pérdida de uñas; asociada a la eliminación de orina color rojo y anemia persistente. Al examen físico presenta dermatosis localizada en áreas de piel fotoexpuesta, caracterizada por la presencia de vesículas, placas costradas, cicatrices atróficas deformantes; en cara y extremidades se observa hipertricosis (Fig. 1). Además deformidad y limitación del movimiento en articulaciones interfalángicas de manos (Fig. 2), eritrodoncia (Fig. 3) y orina color rojo oscuro (Fig. 4). La exploración abdominal y neurológica fue normal. Las investigaciones de laboratorio incluyeron pruebas de función tiroidea, hepática y renal, las cuales se encontraron dentro de límites normales, excepto Hb 11.4 g / dl,MCV 74.9 fL, MCH 23.3 pg. El examen elemental de orina indica bilirrubinas (++/+++) y urobilinógeno 12mg/dl. La radiografía de manos y pies muestra signos de retraso en el crecimiento óseo en relación a la edad cronológica del paciente e hipoplasia falángica distal bilateral; la de tórax exhibe cardiomegalia GII (expensas de cavidades izquierdas). La ecografía abdominal fue normal. Se realiza biopsia de piel, la cual exhibe vesícula subepidérmica con escaso infiltrado linfocitario perivascular superficial (Fig. 5). Sobre la base de los hallazgos clínicos y de laboratorio realizamos el diagnóstico de porfiria eritropoyética congénita. El paciente fue manejado interdisciplinariamente, con estricta evitación de la luz solar, prescripción de fotoprotector solar tópico y betacaroteno oral. Com-

Fig. 1: vesícula, costras, cicatrices atróficas e hipertricosis en piel fotoexpuesta. Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 50-53

Trabajos originales

► Porfiria eritropoyética congénita

Fig. 2: acrogrifosis en articulaciones interfalángicas de manos.

Fig. 4: orina rojo oscuro.

Fig. 3: eritrodoncia.

plementariamente se indicó evaluación oftalmológica, la cual no señala patología asociada; pediatría determinó desnutrición GII y anemia microcítica hipocrómica. Finalmente fue referido al servicio de Genética, Hematología y Odontología en un hospital de mayor complejidad, con la finalidad de realizar demás estudios de laboratorio, ya que en el nuestro no fueron posibles por falta de infraestructura.

► DISCUSIÓN La porfiria eritropoyética congénita (PEC) tiene una frecuencia estimada de 1 en cada 2 a 3 millones de personas. A partir de 1997 se habían registrado unos 130-150 casos1, 8 . Debe sospecharse de PEC ante un recién nacido que presente orina de color rojo oscuro que mancha el pañal3 Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 50-53

Fig. 5: (HE 4x) vesícula subepidérmica.

y posteriormente muestre eritrodoncia, siendo esta última prácticamente patognomónica de PEC6. La presencia de niveles altos de uroporfirinas I en orina y eritrocitos son diagnósticos de PEC5. El diagnóstico se confirma mediante la demostración de la actividad marcadamente deficiente de la UROS, o la identificación de mutaciones específicas en el gen UROS, situación que en nuestro paciente no fue posible debido a la falta de instalaciones de laboratorio. La enfermedad también se puede detectar intraútero mediante la medición de porfirinas en el líquido amniótico y la actividad UROS en las células

Magally M. Núñez Naranjo amnióticas o vellosidades coriónicas cultivadas, o por la detección de mutaciones de la UROS específica de la familia3. El diagnóstico diferencial de esta entidad debe realizarse con otras fotodermatosis congénitas de la infancia, como el xeroderma pigmentoso, hidroa vacciniforme, epidermólisis ampollosas hereditarias y con el penfigoide ampolloso infantil 5. Histopatológicamente el rasgo característico es una ampolla subepidérmica con un leve infiltrado linfocitario perivascular superficial9. El manejo terapéutico se basa en tres pilares básicos: evitar la fotoexposición, el cuidado meticuloso de las heridas cutáneas y transfusiones sanguíneas, junto a otras medidas de soporte hematológico1. La evitación absoluta de la exposición al sol es crucial10, por lo tanto se recomienda el uso de protección solar tópica6, ropa protectora, gafas solares, películas protectoras en las ventanas, bombillas incandescentes de color rojizo y pantallas de filtrado para luces fluorescentes11. Las infecciones bacterianas cutáneas requieren un tratamiento oportuno para evitar cicatrices y mutilaciones. También es importante proteger la piel de probables traumatismos5. La lubricación tópica de los ojos mejora los síntomas de ojo seco y puede estabilizar la función visual 10. Las medidas orales que se han utilizado incluyen betacaroteno, carbón activado y colestiramina para interrumpir y prevenir la reabsorción de porfirinas, pero las grandes dosis requeridas de estos agentes a menudo hacen su uso poco práctico12-15. Se recomienda el uso de alfa-tocoferol oral y ácido ascórbico para reducir el efecto de los radicales de oxígeno reactivo sobre elementos de la piel y eritrocitos circulantes sensibilizados11. La esplenectomía disminuye la anemia hemolítica por el aumento de la esperanza de vida de los eritrocitos; sin embargo, los beneficios son de corta duración. En los casos más graves (pacientes transfusión-dependientes) el trasplante hematopoyético es el tratamiento de elección1, pero los resultados a largo plazo son desconocidos y las complicaciones infecciosas potencialmente mortales limitan la aplicabilidad de este enfoque terapéutico 12-15. La depilación láser se puede utilizar para tratar la hipertricosis facial, mientras que la intervención quirúrgica está indicada en caso de mutilación grave (reparación de microstomía, corrección del ectropión, reconstrucción de la nariz)13. Pese a que aún no se dispone de una terapia génica para la curación de esta patología, existen logros relevantes con el uso de lentivectores terapéuticos que parecen augurar una herramienta esperanzadora e interesante en el manejo de los pacientes afectados16.

► CONCLUSIÓN El objetivo de este artículo es compartir nuestra experiencia con un tipo raro de porfiria cutánea, la cual exhibe una

sintomatología dermatológica florida, que no muchos han podido observar durante toda su vida profesional. Lamentablemente, en este caso en particular, no se pudo contar con la demostración de la actividad deficiente de la uroporfirinógeno sintetasa, ni la ubicación de mutaciones específicas en el gen comprometido que, según la literatura, son consideradas valiosas para el diagnóstico. Además poner una vez más en evidencia que la adecuada anamnesis y exploración del paciente es esencial en el ejercicio médico habitual.

► BIBLIOGRAFÍA 1.

Darwich, E.; Herrero, C.: Novedades en las porfirias eritropoyéticas. Actas Dermosifiliogr 2013; 104: 212-219. 2. Baran, M.; Eliaçık, K.; Kurt, I.; Kanık, A.; Zengin, N.; Bakiler, A.R.: Bullous skin lesions in a jaundiced infant after phototherapy: a case of erythropoietic porphyria. Turk J Pediatr. 2013; 55: 218-221. 3. Balwani, M.; Desnick, R.J.: The porphyrias: advances in diagnosis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012; 2012:19-27. 4. Berry, A.A.; Desnick, R.J.; Astrin, K.H.; Shabbeer, J.; Lucky, A.W.; Lim, H.W.: Two brothers with mild congenital erythropoietic porphyria due to a novel genotype. Arch Dermatol 2005; 141:1575-1579. 5. Muñoz, C.; Herrero Mateu, C.: Porfirias cutáneas. Med Cutan Iber Lat Am 2005; 33:193-210. 6. De, A.K.; Das, K.; Sil, A.; Joardar, S.A.: Case of Congenital Erythropoietic Porphyria without Hemolysis. Indian J Dermatol 2013; 58:407. 7. Melito, V.A.; Rossetti, M.V.; Parera, V.E.; Batlle, A.: Porfirias poco frecuentes. Casos detectados en la población argentina. Rev Argent Dermatol 2006; 87: 248-263. 8. Gucev, Z.; Slavevska, N.; Tasic, V.; Laban, N.; Pop-Jordanova, N.; Danilovski, D.; Woolf, J.; Cole, D.: Congenital erythropoietic porphyria with two mutations of the uroporphyrinogen III synthase gene (Cys73Arg, Thr228Met). Indian J Hum Genet 2011; 17: 104-107. 9. Egbert, B.M.; LeBoit, P.E.; McCalmont, T.; Hu, C.H.; Austin, C.: Caterpillar bodies: distinctive, basement membrane-containing structures in blisters of porphyria. Am J Dermatopathol 1993; 15: 199-202. 10. Mir, M.A.: Porphyria overview. emedicineSpecialities>Dermat ology> Diseases.emedicine from webmed; by Medscape [updated 2014 Mar 18; cited 2014 Nov 26]. Disponible en: http:// emedicine.medscape.com/article/1389981-overview#a11. 11. Katugampola, R.P.; Anstey, A.V.; Finlay, A.Y.; Whatley, S.; Woolf, J.; Mason, N.; Deybach, J.C.; Puy, H.; Ged. C.; de Verneuil, H.; Hanneken, S.; Minder, E.; Schneider-Yin, X.; Badminton, M.N.: A management algorithm for congenital erythropoietic porphyria derived from a study of 29 cases. Br J Dermatol 2012; 167: 888-900. 12. Desnick, R.J.; Astrin, K.H.: Congenital erythropoietic porphyria: advances in pathogenesis and treatment. Br J Haematol 2002; 117: 779-795. 13. Kauffman, L.; Evans, D.I.; Stevens, R.F.; Weinkove, C.: Bonemarrow transplantation for congenital erythropoietic porphyria. Lancet 1991; 337: 1510-1511. 14. Tezcan, I.; Xu, W.; Gurgey, A.; Tuncer, M.; Cetin, M.; Oner, C.; Yetgin, S.; Ersoy, F.; Aizencang, G.; Astrin, K.H.; Desnick R.J.: Congenital erythropoietic porphyria successfully treated by allogeneic bone marrow transplantation. Blood 1998; 92: 40534058. 15. Harada, F.A.; Shwayder, T.A.; Desnick, R.J.; Lim, H.W.: Treatment of severe congenital erythropoietic porphyria by bone marrow transplantation. J Am Acad Dermatol 2001; 45: 279-282. 16. Robert, E.; Lalanne, M.; Lamrissi, I.; Guyonnet, V.; Richard, E.; Pitard, V.; Mazurier, F.; Moreau-Gaudry, F.; Ged, C.; de Verneuil, H.: Modeling of congenital erythropoietic porphyria by RNA interference: a new tool for preclinical gene therapy evaluation. J Gene Med 2010; 12: 637-646.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 50-53

Trabajos originales

Paracoccidioidomicosis genital: localización infrecuente Melani Vignolles1, Vanesa L. Melo2, Baltazar A. Paniagua3, Manuel F. Giménez4 y Laura I. Piccoli5

RESUMEN Se presenta el caso de un paciente de 74 años, agricultor, oriundo de Paraguay, quien consultó por ulceraciones genitales de 2 meses de evolución, asintomáticas. Se realizaron exámenes microbiológicos (directo y cultivo) y biopsia de una de las lesiones, hallándose Paracoccidioides sp. Se inicia tratamiento con itraconazol 200 mg/día con buena respuesta. Existen escasas publicaciones acerca de esta forma de presentación. Planteamos la necesidad de considerarla en el diagnóstico diferencial de las patologías genitales en áreas endémicas. Palabras clave: úlceras genitales, paracoccidoidomicosis

ABSTRACT Genital paracoccidioidomycosis: an unusual location A 74-year-old male farmer, born in Paraguay, who consulted for asymptomatic genital ulcers of two months of evolution is reported. Paracoccidioides spp. was found after microbiological examinations (culture and direct tests) and biopsy of one lesion. Treatment was initiated with itraconazole 200 mg / day with a good response. There is little information about this mycosis when located on genital areas. Our suggestion is that must be considered in the differential diagnosis of genital pathologies in endemic regions. Key words: genital ulcers, paracoccidoidomycosis

► CASO CLÍNICO Paciente masculino de 74 años, agricultor, oriundo de la República del Paraguay. Concurre a la consulta por presentar lesiones genitales asintomáticas, de dos meses de evolución. Al examen físico se observan dos ulceraciones genitales: una en glande y otra en prepucio (cara epidérmica), de bordes irregulares, fondo granulomatoso y secreción purulenta (Fig. 1). También se pudo constatar desnutrición y ausencia completa de piezas dentarias desde la adolescencia, según refiere el paciente.

Exámenes complementarios: hemograma, glucemia, función renal y hepática, coagulograma y orina normales; VSG 3mm/1°hr; VDRL: no reactiva. Serologías HIV, HVB y HVC: no reactivas. Radiografía de tórax: infiltrado intersticial bilateral y difuso de aspecto reticular a predominio parahiliar (Fig. 2). Examen bacteriológico directo y cultivo de lesión: negativo. Examen por campo oscuro: negativo. Serología para micosis profundas: paracoccidioidina 1/8 dil. Examen micológico directo y cultivo: elementos levaduriformes con brotes compatibles con Paracoccidioides (Fig. 3).

Médica residente Dermatología 3er año y Adscripta al área Dermatología. Jefa de residentes y Adscripta al área Dermatología. 3 Instructor y Jefe de trabajos prácticos del área Dermatología. 4 Director de la residencia de Dermatología en Centro Dermatológico “Dr. M. M. Giménez” y Profesor titular del área Dermatología de Medicina I Facultad de Medicina (UNNE). 1

Profesora adjunta Microbiología General del Servicio de Microbiología Clínica del Hospital “Julio C. Perrando”. Resistencia, Chaco, Argentina Los autores declaran no tener conflictos de interés Correo electrónico: mela1706@gmail.com 5

Recibido: 10-12-2014. Aceptado para publicación: 23-2-2015.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 54-56

Melani Vignolles y colaboradores Estudio histopatológico: hallazgos histopatológicos vinculables a paracoccidioidomicosis (Fig. 4). Diagnóstico definitivo: paracoccidioidomicosis crónica multifocal. Se decide realizar tratamiento con itraconazol 200 mg/día por seis meses, continuando luego con 100 mg/día hasta completar doce meses. El paciente presentó buena evolución clínica observada en los controles (Fig. 5).

► COMENTARIOS La paracoccidioidomicosis (PCM) es una micosis profunda sistémica, producida por un hongo dimórfico del género Paracoccidioides y fue descripta inicialmente en 1908 por Adolfo Lutz en Brasil1-3. Es frecuente en zonas húmedas tropicales y subtropicales de Latinoamérica. La extensión geográfica en nuestro país comprende a las provincias de Misiones, Corrientes, Entre Ríos, Santa Fe, Chaco, Formosa y Salta4. La micosis afecta principalmente a trabajadores rurales del sexo masculino entre los 30 y 50 años. El contagio ocurre a través de la inhalación de conidias y la mayoría de los infectados no desarrollan la enfermedad, la cual permanece en un estado latente con focos quiescentes que contienen hongos viables5. El P. brasiliensis, al diseminarse por vía linfática y sanguínea, puede afectar piel, mucosa buco-nasofaríngea, ganglios linfáticos, bazo, glándulas suprarrenales e incluso, en menor frecuencia, se ha descripto afectación osteoarticular, sistema nervioso central, esófago, estómago, hígado, epidídimo y testículos.

Fig. 1: Lesión ulcerada en glande.

En lo que respecta a las lesiones cutáneas, se ha comprobado que el proceso inflamatorio generado por un traumatismo puede favorecer la adhesión del hongo cuando éste se halla en la circulación general1,4. En tanto que otros autores no descartan la posibilidad de contagio a través del contacto exógeno directo del agente etiológico con puerta de entrada cutáneomucosa1. El espectro clínico está dado por determinadas características de la relación hongo-huésped. Se las puede agrupar en formas agudassubagudas y crónicas. Las primeras afectan a pacientes jóvenes y clínicamente se manifiestan por adenomegalias y hepatoesplenomegalia. La forma crónica es típica de los adultos y se caracteriza por el compromiso pulmonar, pudiendo ser uni o multifocal (90% de los casos), dependiendo de la cantidad de órganos afectados5. Existe otra forma clínica residual, la cual se manifiesta por los signos y síntomas relacionados con las secuelas cicatrizales de los órganos primariamente afectados1. El diagnóstico se realiza por examen directo y cultivo. El examen histopatológico con frecuencia permite reconocer la presencia del hongo, debiendo examinarse las muestras teñidas con hematoxilina-eosina, PAS y Grocot. Los métodos indirectos ponen en evidencia la respuesta inmune específica. Más del 90% de los pacientes con PCM evolutiva presenta anticuerpos específicos contra antígenos de P. brasiliensis, demostrables por pruebas de inmunodifusión, contrainmunoelectroforesis, fijación de complemento o ELISA. Las dos primeras son las reacciones serológicas más comúnmente empleadas debido a su

Fig. 2: Radiografía de tórax. Infiltrado parahiliar intersticial y fibrosis. Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 54-56

Trabajos originales

► Paracoccidioidomicosis genital: localización infrecuente

Fig. 3: Examen directo: levaduras multibrotadas compatibles con Paracoccidioides sp.

Fig. 5: Evolución 40 días post-tratamiento con itraconazol 200 mg/día.

Clásicamente, el compromiso del tacto genitourinario ocurre en pacientes con la forma crónica del adulto, el cual es raramente reportado5. Nuestra hipótesis e interés en presentar este caso, que involucra genitales externos masculinos, es postular que el fenómeno traumático generaría un proceso inflamatorio que actuaría de “filtro” en un paciente con funguemia, determinando la localización de la lesión.

► BIBLIOGRAFÍA Fig. 4: Biopsia de lesión de prepucio (H/E 100x): Presencia de células gigantes multinucleadas con elementos birrefringentes en su interior, compatibles con Paracoccidioides.

1. 2. 3.

sensibilidad y excelente especificidad. La prueba cutánea con paracoccidioidina da resultados positivos en personas infectadas sin enfermedad evolutiva, por lo que su valor diagnóstico es nulo6. El tratamiento de elección es itraconazol 200 mg/día durante 3 a 6 meses, pudiendo continuarse con itraconazol 100mg/día hasta aproximadamente un año, de acuerdo a la evolución clínica, radiológica y serológica; para pasar luego al período de vigilancia epidemiológica que será de por vida1,7.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 54-56

4. 5.

6. 7.

Giménez, M.F.: Paracoccidiodomicosis. Act Terap Dermatol 1998; 21: 182-190. Alencar Marques, S.: Paracoccidioidomicose. En: Zaitz, C.: Compêndio de Micologia Médica. Guanabara Koogan; Rio de Janeiro; 2010; págs.: 294-312. Teixeira, M. M.; Theodoro, R.C.; Oliveira, F.F.; Machado, G.C.; Hahn, R.C.; Bagagli, E.; San-Blas, G.; Soares Felipe, M.S.: Paracoccidioides lutzii sp. nov.: biological and clinical implications. Med Mycol 2014; 52: 19-28. Morón Guglielmino, C.; Ivanov, M.L.; Verea, M.A.; Pecotche, D.: Paracoccidioidomicosis. Presentación de la casuística de diez años y revisión de la literatura. Arch Argent Dermatol 2012; 62: 92-97. Alencar Marques, S.; Kanawa Tangoda, L.; Pires de Camargo, R.; Ometto Stolf, H.; Alencar Marques, M.E.: Paracoccidioidomicose de localizaçâo genital externa: relato de seis novos caos e revisâo da literatura. An Bras Dermatol 2012; 87: 235-240. Negroni, R.: Paracoccidioidomycosis (South American blastomicosis, Lutz´s mycosis). Int J Dermatol 1993; 32: 847-859. Shikanai-Yasuda, M.A.; Queiroz Telles, F.; Mendes, R.P.; Lopes Colombo, A.; Moretti, M.L.: Consenso em Paracoccidioidomicose. Rev Soc Bras Med Trop 2006; 39: 297-310.

Trabajos originales

Cutis marmorata telangiectásico congénito A propósito de un caso sin asociaciones mórbidas M. Cecilia Remes Lenicov1, Irene Sorokin1, Valeria Pereira2, Rocío Raffaeli2, Guillermina Nave3, Guadalupe Pereyra Ramos1, Lorena Vazzano Masson2 y Sandra Martinez Etchevest4

RESUMEN El cutis marmorata telangiectásico congénito (CMTC) es una infrecuente malformación vascular de bajo flujo que compromete vasos capilares y venosos, caracterizada por la presencia de un patrón localizado o generalizado asimétrico de máculas reticuladas eritemato-violáceas presentes desde el nacimiento o poco después de éste. El diagnóstico es clínico y el pronóstico bueno, aunque depende de la presencia de anomalías congénitas asociadas. Se presenta un paciente de 7 días de edad, de sexo femenino, con lesión eritematosa violácea reticulada con telangiectasias periféricas, localizada en cara anterointerna de muslo derecho extendida a rodilla derecha, compatible con diagnóstico de CMTC localizado sin anomalías congénitas asociadas. Palabras clave: cutis marmorata telangiectásica congénita, malformación vascular, dermatología

ABSTRACT Cutis marmorata telangiectatica congenita. A case report without morbid associations Cutis marmorata telangiectatica congenita (CMTC) is a rare low-flow vascular malformation affecting capillary and venous vessels, characterized by the presence of an asymmetric localized or generalized reticulated pattern of purplish erythematous macules present at birth or shortly thereafter. Diagnosis is clinical with good prognosis, depending on the presence of associated congenital anomalies. A 7-days-old female patient with purple reticulate erythematous lesion with peripheral telangiectasia, located on inner-front side of right thigh extended to right knee is reported. Diagnosis was compatible with localized CMTC without associated congenital anomalies. Key words: cutis marmorata telangiectatica congenita, vascular malformation

► CASO CLÍNICO Paciente de 7 días de edad, sexo femenino, internada en Unidad de Cuidados Intensivos por presentar ictericia en tratamiento con luminoterapia, nacida a término de madre primípara de 36 años de edad, sin antecedentes de enfermedad y controles de embarazo suficientes.

Al examen físico dermatológico presentó máculas eritematosas violáceas con patrón reticulado, telangiectasias periféricas que abarcaban región antero-interna de muslo y dorso de rodilla derecha, que se intensificaba con el llanto y el frío, se aclaraba a la vitropresión y no desaparecía con el calor. Sin atrofia del miembro afectado ni ulceración (Fig. 1). Concomitantemente presentaba mácula

Médica Concurrente Médica de planta. 3 Médica de la Carrera de Especialistas Universitarios en Dermatología. Universidad Nacional de La Plata. 4 Médica Jefe de la Unidad de internación Unidad de internación de Dermatología. Hospital Zonal General de Agudos “San Roque”. Gonnet, La Plata, Buenos Aires, Argentina Correo electrónico: ceciliaremes@gmail.com Conflictos de interés: no declarados 1 2

Recibido: 16-3-2015. Aceptado para publicación: 10-6-2015.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 57-59

Trabajos originales

► Cutis marmorata telangiectásico congénito

verde azulada tenue en región lumbosacra compatible con mancha mongólica. Se solicitó ecografía doppler de miembros inferiores, radiografía de huesos largos, parrilla costal y columna vertebral, ecografía renal y cerebral y examen oftalmológico, para descartar anomalías extracutáneas. Los estudios resultaron normales, arribándose al diagnóstico de CMTC sin anomalías congénitas asociadas. Se realizó control al mes de vida evidenciándose atenuación de la coloración y sin modificaciones con el llanto ni el frío (Fig. 2). Continúa con controles semestrales.

► DISCUSIÓN El cutis marmorata telangiectásico congénito (CMTC) es una malformación vascular cutánea de bajo flujo que compromete vasos capilares y venosos, descripta por Van Lohuizen en 1922. La presencia de un eritema reticular es patognomónica de CMTC1. Dicho eritema puede ser generalizado o localizado a un área específica o miembro. Las formas localizadas se hallan en piernas y tronco, y las formas generalizadas en tronco, miembros, rostro o cuero cabelludo, con respeto de palmas, plantas y mucosas2. El color de la lesión varía desde el violeta hasta el rojizo. Pue-

Fig. 1: máculas eritematosas violáceas con patrón reticulado, telangiectasias periféricas en región antero-interna de muslo y dorso de rodilla derecha.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 57-59

de aparecer al nacimiento pero también hacerlo entre los tres meses y dos años de vida1,3. En la literatura se reporta aparición de la lesión al nacimiento en un 93 a 94% de los casos2,4,5. No presenta predilección por sexo, aunque hay quienes aseguran una mínima predominancia en el sexo femenino3. Tiene una incidencia estimada de 1/ 3000 recién nacidos3. Su causa es desconocida, aunque se han sugerido como posible origen un mosaicismo de algún gen letal6. A favor de ello se encontrarían factores como el predominio de los casos esporádicos, la afectación de ambos sexos, la distribución de las lesiones con patrón en “damero de ajedrez” o segmentario, encontrándose a menudo un límite neto en la línea media, y la ausencia de afectación difusa completa de la piel1,2. Los hallazgos dermatológicos incluyen venas prominentes, telangiectasias, atrofia cutánea, hiperqueratosis y ulceración, con mayor frecuencia en regiones como codos o rodillas, y pueden acompañarse de sangrado. El diagnóstico es fundamentalmente clínico. El estudio histopatológico suele ser inespecífico1-5, lo que sugiere que puede tratarse de una alteración más funcional que anatómica. Los criterios diagnósticos del CMTC aún no han sido definidos en forma precisa. Kienast y Hoeger sugirieron en el año 2009, sobre la base de casos publicados y de sus propias series de casos, que con tres de los criterios mayores (eritema reticulado o marmóreo congénito, ausencia de flebectasia y falta de respuesta ante la exposición al calor) y dos de los cinco criterios menores (atenuación en el color de la lesión transcurridos los dos años desde la aparición, telangiectasias, nevo flammeus fuera del área de asiento de CMTC, ulceración y atrofia) es suficiente para el diagnóstico de CMTC2. Un alto porcentaje de casos (20-80%)6,7 se asocia a otras anomalías congénitas. No existen datos que relacionen tamaño de la lesión con severidad en cuanto a las

Fig. 2: Atenuación de la coloración al control del mes de vida.

M. Cecilia Remes Lenicov y colaboradores probabilidades de compromiso extracutáneo1,6. La asimetría de miembros es la anormalidad sistémica más comúnmente vista. El estudio minucioso musculoesquelético es necesario para descartar anormalidades en dicho sistema: fisura palatina, micrognatia, dientes distróficos, sindactilia, displasia de cadera, escoliosis, asimetría en el cráneo, hidrocefalia, frente amplia, laxitud articular. La macrocefalia ha sido reportada en frecuente asociación con CMTC, por lo que a partir de 1997 se las ha llamado macrocefalia- CMTC8, para luego ser cambiada la nomenclatura a macrocefalia- malformación capilar, por ser los hallazgos cutáneos más contundentes compatibles con esta última entidad. Nuestra paciente no poseía compromiso en el diámetro del miembro comprometido. Las radiografías de huesos largos, cráneo, columna vertebral y el perímetro cefálico fueron normales para la edad. El glaucoma ocular congénito es la anomalía ocular asociada descrita con mayor frecuencia. En la evaluación oftalmológica de nuestra paciente se descartó el compromiso ocular. Las anomalías cutáneas asociadas con mayor frecuencia son nevus flammeus, aplasia cutis congénita, hemangiomas, manchas café con leche, nevus sebáceo y melanocitosis dérmica congénita o mancha mongólica. Nuestra paciente presentaba melanocitosis dérmica congénita única en región lumbosacra. Los diagnósticos diferenciales incluyen: cutis marmorata fisiológica, que se manifiesta ante cambios de temperatura corporal con aparición ante el frío y desaparición frente al calor; síndrome de Bockenheimerov (flebectasia difusa), que se caracteriza por una flebectasia de gran tamaño y dolorosa, localizada normalmente en los miembros, que aparece en la infancia no al nacer; síndrome de Klippel- Trenaunay (de mayor frecuencia que CMTC), que presenta malformación vascular e hipertrofia de tejidos blandos, la ausencia de la malformación venosa en la región afectada hasta el año de edad es un signo de gran importancia para diferenciar esta entidad del CMTC; síndrome de Sturge Weber, que presenta anomalía vascular capilar de preferencia en rostro (mancha en vino de oporto), epilepsia, retraso mental, déficits neurológicos y glaucoma; nevus flammeus que, aunque está presente desde el nacimiento, no se evidencia hasta el primer año de vida, no tiene resolución espontánea, contrario a eso intensifica su color y aspecto clínico; lupus neonatal y otras vasculitis deben también ser consideradas entre los diagnósticos diferenciales de telangiectasias reticulares con atrofia, pero

en el caso del lupus es simétrico y bilateral con mayor frecuencia de lesiones faciales. En nuestro caso clínico los anticuerpos antinucleares y antiRo/ SSA fueron negativos en la madre y la niña. El pronóstico es generalmente bueno, las lesiones se atenúan con el correr del tiempo quizá por espesamiento de la epidermis y dermis, aunque depende de la asociación de anomalías congénitas; de existir asimetría de miembros, la lesión del CMTC tiende a persistir1,6. También persisten en niños con síndrome de Down, síndrome de Lange, homocistinuria y síndrome de Divry-van Bogaert6. No existe un tratamiento específico. Las lesiones cutáneas persistentes podrían tratarse con láser colorante pulsado, aunque la respuesta es variable y no hay estudios de seguimiento a largo plazo. En caso de ulceración de las lesiones, deberá tratarse mediante curas locales9. El CMTC representa un desafío para el profesional, ya que el diagnóstico adecuado y oportuno permitirá orientar el estudio para descartar anomalías extracutáneas asociadas y asesorar a los padres acerca del pronóstico de la enfermedad.

► BIBLIOGRAFÍA 1. 2.

4. 5. 6. 7.

8. 9.

Ponnurangam, V.N.; Paramasivam, V.: Cutis marmorata telangiectatica congenita. Indian Dermatol Online J 2014; 5: 80-82. Matic, A.; Pricic, S.; Matic, M.; Velisavljev, Filipovic, G.; Ristivojevic, A.: Cutis marmorata telangiectatica congenita in a preterm newborn. Case report and literatura review. Iranian Red Crescent Med J 2012; 14: 578-583. Lezcano, L.; Ibañez, M.E.; Gonzalez-Burgos, L.; Di Martino-Ortiz, B.; Flores de Lacarrubba, L.; Rodríguez Masi, M.; Knopfelmacher, O.; Bolla de Lezcano, L.: Cutis marmorata telangiectásico congénito o síndrome de Van Lohuizen. Descripción de un caso. Dermatol Perú 2012; 22: 34-37. del Boz González, J.; Serrano Martín, M.M.; Vera Casaño, A.: Cutis marmorata telangiectásica congénita. Revisión de 33 casos. An Pediatr (Barc) 2008; 69: 557-564. Krämer H., D.; Alfaro C., P.; Muñoz M., P.: Cutis marmorata telangiectásico congénito: a propósito de cuatro casos. Rev Chil Pediatr 2010; 81: 241-245. Garzón, M.C.; Schweiger, E.: Cutis Marmorata telangiectatica congenita. Semin Cutan Med Surg 2004; 23: 99-106. Kienast, A.K.; Hoeger, P.H.: Cutis marmorata telangiectásica congenita: A Prospective study of 27 cases and review of the literatura with proposal of diagnosis criteria. Clin Exp Dermatol 2009; 34: 319-23. Gonzalez, M.E.; Burk, C.G.; Barbouth, D.S.; Connelly, E.A.: Macrocephaly-capillary malformation: a report of three cases and review of literature. Pediatr Dermatol 2009; 26: 342-346. Bormann, G.; Wohlrab, J.; Fischer, M.; Marsch, W.C.: Cutis marmorata telangiectatica congenita: laser doppler fluxmetry evidence for a functional nervous defect. Pediatr Dermatol 2001; 18: 110-113.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 57-59

Viajando por el mundo de la Genética

Síndrome de Brooke Spiegler Reporte de un caso y revisión de la literatura Valeria Arretche1, María Magdalena Vola2, Carlos Bazzano3 y Caroline Agorio4

RESUMEN El síndrome de Brooke-Spiegler es una genodermatosis poco frecuente, de transmisión autosómica dominante, que predispone a múltiples tumores anexiales, más comúnmente cilindromas, tricoepiteliomas, espiradenomas. Pacientes con el síndrome de Brooke-Spiegler, cilindromatosis familiar y tricoepitelioma múltiple familiar presentan mutaciones en el gen supresor tumoral CYLD. Actualmente a estas tres entidades se las engloba en el denominado síndrome cutáneo CYLD, ya que representan variaciones fenotípicas de una misma entidad. Presentamos un caso clínico de un hombre de 48 años de edad afectado por el síndrome de Brooke-Spiegler. Palabras clave: Síndrome de Broke-Spiegler, cilindroma, tricoepitelioma, espiradenoma

ABSTRACT Brooke-Spiegler syndrome. Case report and literature review Brooke-Spiegler syndrome is an uncommon autosomal dominant genetic disorder predisposing to multiple adnexal tumors, most commonly cylindromas, trichoepitheliomas, spiradenomas. Mutations in the tumor suppressor gene CYLD are present in patients with Brooke-Spiegler syndrome, familial cylindromatosis and familial multiple trichoepithelioma. Currently these three entities are encompassed in the so-called CYLD cutaneous syndrome, as they represent phenotypic variations of the same entity. A case of a 48-year-old male affected by Brooke-Spiegler syndrome is reported. Key words: Broke-Spiegler syndrome, cylindroma, trichoepithelioma, spiradenoma

► INTRODUCCIÓN El síndrome de Brooke-Spiegler (SBS) es una genodermatosis infrecuente, de herencia autosómica dominante, con penetrancia y expresividad variable. Las diferentes expresiones fenotípicas de este síndrome ocurren por mutaciones en el gen CYLD1-2. Se caracteriza por una predisposición a la formación de múltiples neoplasias benignas de los anexos. Clínicamente se manifiesta por la presencia simultánea y progresiva de tricoepiteliomas, cilindromas, espiradenomas,

pero también se ha visto la presencia de espiradenocilindromas, tricoblastomas, quistes foliculares, y nevo organoide1. Los tumores se localizan preferentemente en cara y cuero cabelludo y tienen un inicio en la pubertad, para luego aumentar en número y tamaño a lo largo de la vida1-3.

► CASO CLÍNICO Paciente de sexo masculino de 48 años de edad que consultó en el Servicio de Dermatología por una lesión tumoral topografiada en cuero cabelludo de años de evolución,

Residente de Dermatología, Cátedra de Dermatología, Hospital de Clínicas Asistente Cátedra de Dermatología, Hospital de Clínicas 3 Profesor Agregado Cátedra de Dermatología, Hospital de Clínicas 4 Profesora Adjunta Cátedra de Dermatología, Hospital de Clínicas Cátedra de Dermatología Médico Quirúrgico. Hospital de Clínicas “Dr Manuel Quintela”. Universidad de la Republica. Avenida Italia s/n, Montevideo, Uruguay Conflictos de interés: no declarados Correo electrónico: valeriaarretche@gmail.com 1 2

Recibido: 10-2-2015. Aceptado para publicación: 20-4-2015.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 60-64

Valeria Arretche y colaboradores asintomática, con un crecimiento progresivo. En el examen clínico presentaba una lesión tumoral topografiada en cuero cabelludo, localizada en región frontal de 1,5 cm de diámetro mayor, color piel, superficie lisa y de consistencia firme (Fig. 1). En el resto del examen clínico se destaca la presencia a nivel centro facial, frente y retroauricular múltiples pápulas de pocos milímetros, color piel, agrupadas, no infiltradas a la palpación. Dichas lesiones eran asintomáticas, con un comienzo progresivo desde la adolescencia habiendo aumentado en número y tamaño (Figs. 2, 3 y 4). Como antecedente personal el paciente había sido intervenido quirúrgicamente por otorrinonaringólogo por una lesión en el conducto auditivo externo, el cual correspondió histopatológicamente a un espiradenoma. Antecedentes heredo-familiares: padre y hermanos presentaban lesiones cutáneas de similares características. Se realizó biopsia para estudio histopatológico con hematoxilina-eosina de las distintas lesiones cutáneas descriptas. El estudio histopatológico de la lesión en cuero cabelludo informó: una proliferación tumoral dérmica, bien circunscripta, simétrica, constituida por múltiples islotes epiteliales de células basaloides que se disponen con un patrón en rompecabezas. En el estroma se observa tejido con diferenciación ósea. Por las características descriptas se llega al diagnóstico de cilindroma. (Fig. 5) El informe histopatológico de la lesión en nariz informó: tumor localizado en dermis, bien delimitado, simétrico, constituido por nidos epiteliales de células basaloides con distribución en empalizada periférica, presencia de quistes infundibulares. Rodea el tumor un estroma fibroso que se invagina en el interior de los islotes. Por dichas características se realiza el diagnóstico de tricoepitelioma (Fig. 6). El estudio histopatológico de una de las lesiones retroauriculares y otra frontal informó: nódulo redondeado de células basaloides, localizado en dermis, simétrico. A mayor aumento se pue-

Fig. 1: Foto clínica de cilindroma en cuero cabelludo.

de observar la presencia de linfocitos y restos de membrana eosinófila. Por lo que concluye que corresponde a espiradenoma (Figs. 7 y 8).

► DISCUSIÓN Presentamos el caso clínico de un paciente portador de múltiples y diversos tumores benignos del tipo de tricoepiteliomas, cilindromas y espiradenomas al que, sumado a su historia familiar, hicimos diagnóstico de síndrome de Brooke-Spiegler (SBS). Los pacientes con el SBS presentan mutaciones en el gen supresor tumoral CYLD, también denominado gen de la cilindromatosis4-5, localizado en el cromosoma 16q12q134. Este gen tiene la función de regular la proliferación correcta de los anexos cutáneos5, a través de la síntesis de la proteína CYLD, enzima que regula de forma negativa el factor de transcripción NF-kappaβ4. Las alteraciones en este gen causan defectos en la diferenciación de la unidad pilo-sebacea apocrina, dando lugar a la formación de diferentes tumores anexiales4. Mutaciones en el gen CYLD han sido identificadas no sólo en pacientes con SBS, sino también en la cilindromatosis familiar (CF) y en pacientes con tricoepitelioma múltiple familiar (TMF), por lo que estos tres síndromes comparten la misma mutación genética6-7. Rajan y cols. proponen englobar a estas tres entidades en el denominado síndrome cutáneo CYLD, haciendo referencia a la enfermedad autosómica dominante causada por la mutación en el gen de la cilindromatosis, caracterizada clínicamente por el desarrollo de múltiples neoplasias originadas de los anexos cutáneos6-7. La presencia de la mutación en el gen CYLD confirma el diagnóstico, pero no predice la expresión fenotípica, ya que clínicamente se observa la presencia de tricoepiteliomas en TMF, cilindromas en CF y, por último, en el SBS

Fig. 2: Tricoepiteliomas múltiples: pápulas de color piel, de pocos milímetros, agrupadas, que predominan en nariz y surco nasogeniano. Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 60-64

Viajando por el mundo de la Genética

► Síndrome de Brooke Spiegler

Fig. 5: Cilindroma, tinción con H&E a 4x: se observan islotes de células basaloides, los cuales adquieren la disposición en patrón de rompecabezas, rodeados por membrana basal. En el estroma se destaca la presencia de áreas con tejido de diferenciación ósea.

Fig. 6 : Tricoepitelioma, tinción con H&E a 4x. Se observa islotes de células germinativas foliculares con una disposición en empalizada de las células de la periferia, presencia de quistes infundibulares y rodeando al tumor se encuentra un estroma fibroso.

Figs. 3 y 4: Múltiples pápulas color piel, localizada en la frente. B. Pápulas color piel agrupadas en región retroauricular.

la presencia de ambos tumores más espiradenomas6-7. Esta variabilidad de fenotipos se puede observar en miembros de una misma familia que presentan igual mutación, encontrando fenotipo de SBS, CF y TMF, lo que nos demuestra que no existe una clara relación entre el genotipo y fenotipo6-7. Los tricoepiteliomas tienen como origen las células germinativas foliculares8. Se presentan como múltiples pápulas o nódulos que pueden variar en unos milímetros Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 60-64

de diámetro, de color piel o traslúcido, y pueden presentar telangiectasias. Se localizan predominatemente a nivel centrofacial8, como es el caso de nuestro paciente. Los cilindromas aparecen de forma solitaria o múltiples; estos últimos tienen la particularidad que se localizan en cuero cabelludo conformando el denominado “tumor en turbante”9. El cilindroma que presentaba nuestro paciente en cuero cabelludo tuvo la particularidad que en la histopatología se observaban grandes áreas de osificación en el estroma, característica poco común que se ha visto en cilindromas múltiples familiares10. Los espiradenomas clínicamente son nódulos o pápulas solitarios, aunque a veces pueden ser múltiples, y en

Valeria Arretche y colaboradores

Figs. 7 y 8: Espiradenoma, tinción H&E 2x Nódulo de células basaloides redondeado, simétrico, localizado en dermis.

algunos casos se describe un patrón linear zosteriforme. Se localizan con mayor frecuencia en cabeza, cuello, aunque pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo11. Nuestro caso clínico presentaba múltiples espiradenomas en región frontal y a nivel retroauricular. El origen histogenético de los cilindromas como los espiradenomas sigue siendo discutido hasta el día de hoy, ya que se superponen hallazgos histológicos e inmunohistoquímicos de diferenciación ecrina y/o apocrina9-11. La coexistencia en una misma lesión con características histopatológicas de dos o incluso de los tres tumores apoya la teoría del origen embriológico que tienen en común1, por lo que se piensa que el SBS es el resultado de la pérdida de regulación de la unidad folículo-sebáceo-apocrino1-5-12. Los pacientes con SBS tienen más riesgo de desarrollar tumores malignos de las glándulas salivares. Aunque la asociación es muy baja, se ha visto mayor incidencia en pacientes con SBS de adenocarcinomas y adenomas de las glándulas parotideas y, en menor medida, de las glándulas submaxilares13-14. El abordaje terapéutico de las lesiones es de carácter paliativo. Se han descripto diversas opciones, entre ellas la cirugía como una de las opciones más efectivas. En caso de cilindromas aislados se ha planteado la exé�� resis quirú�� rgica, mientras que en lesiones múltiples se ha propuesto injertos de piel. La electrocoagulación y criocirugía son tratamientos simples y económicos. Otra opción con muy buenos resultados estéticos es el laser Co2, aunque hay que tener en cuenta los costos económicos y las tasa de recidiva; por último, la radioterapia podría ser una opción en lesiones extensas15. Los tratamientos que hemos mencionado no impiden la aparición de nuevos tumores. Se plantea como una opción terapéutica a los inhibidores del NF-kappaβ como el ácido salicílico y prostaglandina A1. Existen reportes de casos donde se vio que podrían ser útiles tanto en la prevención como en el tratamiento de los tumores anexiales16-17.

► CONCLUSIÓN El SBS es una patología poco frecuente, con una gran variabilidad clínica e histopatológica, incluso en individuos de una misma familia. Actualmente se lo incluye dentro del síndrome cutáneo CYLD junto con la CF y TMF. El paciente que presentamos tenía una característica histopatológica relevante como fue el tejido de diferenciación ósea en el cilindroma de cuero cabelludo. Aunque el riesgo de transformación maligna de los tumores y la asociación con neoplasias (en particular tumores de las glándulas salivares) es bajo, son pacientes que deberán tener control con un dermatólogo periódicamente. Es importante tener en cuenta la afectación de la calidad de vida que genera en estos pacientes por el gran compromiso estético, por lo tanto aconsejamos el manejo multidisciplinario.

► BIBLIOGRAFÍA 1.

2. 3. 4.

Kasakov, D.V.; Soukup, R.; Mukensnabal, P.; Boudova, L.; Michal, M .: Brooke Spiegler syndrome: report of a case with combined lesions containing cylindromatous, spiradenomatous, trichoblastomatous and sebaceous diferentiation. Am J Dermatopathol 2005; 27: 27-33. Mataix, J.; Bañuls, J.; Botella, R.; Laredo, C.; Lucas, A.: Síndrome de Brooke Spiegler: una entidad heterogénea. Actas Dermosifilogr 2006; 97: 669-672. Gerretsen, A.; Beemer, F.; Deenstra, W.; Hennekam, F.A.; van Vloten, W.A.: Familial cutaneous cylindromas: investigations in five generations of a family. J Am Acad Dermatol 1995; 33: 199-206. Blake, P.W.; Toro, J.R.: Update of cylindromatosis gene (CYLD) mutations in Brooke-Spiegler syndrome: novel insights into the role of deubiquitination in cell signaling. Hum Mutat 2009; 30: 1025-1036. Bowen, S.; Gill, M.; Lee, D.A.; Fisher, G.; Geronemus, R.G.; Vazquez, M.E.; Celebi, JT.: Mutations in the CYLD gene in BrookeSpiegler syndrome, familial cylindromatosis, and multiple familial trichoepithelioma: lack of genotype-phenotype correlation. J Invest Dermatol 2005; 124: 919-920. Rajan, N.; Langtry, J.A.; Ashworth, A.; Roberts, C.; Chapman, P.; Burn, J.; Trainer, A.H.: Tumor mapping in 2 large multigenerational families with CYLD mutations: implications for disease management and tumor induction. Arch Dermatol 2009; 145: 1277-1284.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 60-64

Viajando por el mundo de la Genética 7.

► Síndrome de Brooke Spiegler

Kurimoto, T.; Oiso, N.; Miyake, M.; Kawada, A.: CYLD Cutaneous Syndrome: Familial Cylindromatosis, Brooke-Spiegler Syndrome and Multiple Familial Trichoepithelioma. En: Oiso, N.: Current Genetics in Dermatology. InTech; 2013; Capítulo 14; págs.: 155-158. 8. Bizzanelli, M.G.; Corsi, M.J.; Massone, C.; Bourren, P.; Rodríguez, E.: Tricoepitelioma múltiple. Revisión de la literatura. Arch Argent Dermatol 2010; 60: 7-15. 9. Singh, D.D.; Naujoks, C.; Depprich, R.; Schulte, K.W.; Jankowiak, F.; Kübler, N.R.; Handschel, J.: Cylindroma of head and neck: review of the literature and report of two rare cases. J Craniomaxillofac Surg 2013; 4: 516-521. 10. Kanitakis, J.; Disant, F.: Ossified cylindroma in familial cylindromatosis (Brooke-Spiegler syndrome). J Cutan Pathol 2001; 28: 439-440. 11. Angulo, J.; González-Guerra, E.; Vargas-Machuca, I.; Fariña, M.C.; Martín, L.; Requena, L.: Espiradenomas múltiples con distribución lineal. Actas Dermosifiliogr 2006; 97: 31-34. 12. Velázquez, M.D.; Sehtman, A.; Dahbar, M.; Casas, G.; Allevato, M.A.; Cabrera, H.N.: Síndrome de Brooke-Spiegler. Presentación de un caso que combina tricoepitelioma, espiroadenoma y cilin-

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 60-64

droma en una misma lesión. Arch Argent Dermatol 2007; 57: 191-195. 13. Kakagia, D.; Alexiadis, G.; Kiziridou, A.; Lambropoulou, M.: Brooke-Spiegler syndrome with parotid gland involvement. Eur J Dermatol. 2004; 14: 139-141. 14. Campoy, M.V.; Michelena, M.A.; Ferrer, M.A.; Garritano, M.V.; Matamoros, E.; Maradeo, R.; Arena, G.; Chiavassa, A.M.: Síndrome de Brooke-Spiegler asociado a quistes de milium. Arch Argent Dermatol 2013; 63: 204-208. 15. Garcia Ruiz, R.; Esteve Martinez, A.; Agusti Mejias, A.; Vilata Corell, J.; Alegre de Miquel, V. Old syndromes, new perspectives: BrookeSpiegler syndrome. J Am Acad Dermatol 2011; 64: AB86. 16. Oosterkamp, H.M.; Neering, H.; Nijman, S.M.; Dirac, A.M.; Mooi, W.J.; Bernards, R.; Brummelkamp, T.R.: An evaluation of the efficacy of topical application of salicylic acid for the treatment of familial cylindromatosis. Br J Dermatol. 2006; 155: 182-185. 17. Brummelkamp, T.R.; Nijman, S.M.; Dirac, A.M.; Bernards, R.: Loss of the cylindromatosis tumour suppressor inhibits apoptosis by activating NF-kappaB. Nature 2003; 424: 797-801.

La Biblioteca de Archivos Argentinos de Dermatología, fundada en 1951, tiene por objeto facilitar y difundir el conocimiento de la literatura dermatológica, tanto nacional como internacional. PubMed: La Biblioteca presta el servicio de búsqueda bibliográfica a través de PubMed, sustentado en la base de datos de la Biblioteca Nacional de Medicina de los E.E.U.U. Mediante dicho sistema se puede acceder al instante a la casi totalidad de la literatura médica mundial, incluyendo la referencia bibliográfica, resumen y otros datos de interés de cada publicación, contando con la posibilidad de acceder a artículos completos de aquellas revistas que permitan el ingreso sin cargo. Bibliografía no comprendida en PubMed: Para aquella bibliografía no comprendida en PubMed, fundamentalmente la de habla hispana, la Biblioteca cuenta con una base de datos propia que incluye toda la literatura argentina desde el año 1951 y la bibliografía iberolatinoamericana desde el año 1989, de aquellas publicaciones existentes en nuestra biblioteca. A la fecha cuenta con más de 27.000 referencias. Búsquedas: Las búsquedas pueden solicitarse por teléfono o por correo electrónico, o bien personalmente dentro de los horarios de biblioteca. El resultado de la búsqueda puede ser enviado también por correo electrónico. Artículos completos: La biblioteca puede suministrar copias de los artículos completos de las revistas mencionadas más abajo. Dichos artículos pueden ser enviados por correo electrónico, en el caso de que estén disponibles on-line, o bien mediante fotocopias. Los costos de los artículos, incluyendo los gastos de envío, pueden ser abonados mediante tarjeta de crédito (VISA o Mastercard). Principales revistas dermatológicas que se reciben en la Biblioteca de Archivos Argentinos de Dermatología: Acta Dermato-Venereológica Actas Dermosifiliográficas Actualizaciones Terapéuticas Dermatológicas American Journal of Clinical Dermatology American Journal of Dermatopathology Anais Brasileiros de Dermatología Annales de Dermatologie et Venereologie Annali Italiani di Dermatologia Clinica e Sperimentale Archives of Dermatology Archivos Argentinos de Dermatología British Journal of Dermatology Contact Dermatitis Dermatología Argentina Dermatología Pediátrica Latinoamericana Dermatologic Surgery European Journal of Dermatology Folia Dermatológica de Perú

Giornale Italiano di Dermatologia e Venereologia International Journal of Dermatology International Journal of STD & AIDS Journal of Applied Cosmetology Journal of Dermatology (Tokyo) Journal of Investigative Dermatology Journal of the American Academy of Dermatology Medicina Cutánea ILA Monografías de Dermatología Pediatric Dermatology Revista Argentina de Dermatología Revista de la Asociación Colombiana de Dermatología y Cirugía Dermatológica Revista Chilena de Dermatología Revista Iberoamericana de Micología Seminars in Cutaneous Medicine & Surgery

Av. de Mayo 1190. Piso 2. Ofic. 021 - 1085 - Buenos Aires Tel/Fax: 4115-8697/8681 E-mail: info@archivosdermato.org.ar Horario de atención: lunes a viernes de 12 a 19 horas.

Mire… Piense… y Haga Su Diagnóstico

Lesiones tumorales pruriginosas en hemicuerpo superior Evangelina Matamoros1, María de los Ángeles Michelena2, María Virginia Campoy1, Eleonora Alves1, Roxana Maradeo2, María Victoria Garritano2 y Ana María Chiavassa3

► CASO CLÍNICO Paciente de género femenino, 58 años de edad, paraguaya, que consultó al Servicio de Dermatología de nuestro hospital tras presentar lesiones cutáneas pruriginosas en mama derecha, hemitórax izquierdo y brazo homolateral. Como antecedentes personales refería un Adenocarcinoma de mama izquierda en el año 2006, por lo que se le realizó cuadrantectomía inferointerna con vaciamiento ganglionar axilar ipsilateral, quimioterapia y radioterapia. Al examen físico presentaba una lesión tumoral en la mama derecha, eritematoviolácea, de morfología lineal y configuración arciforme, que se extendía desde el cuadrante superoexterno al inferointerno rodeando una zona hipocrómica e indurada al tacto. Dicha lesión tumoral era de consistencia dura y, según refería la paciente, había comenzado 10 años atrás en el cuadrante superoexterno midiendo 2-3 cm de diámetro, sin presentar síntomas, adquiriendo en el último año las características actuales y tornándose pruriginosa (Fig. 1). A la palpación de la mama derecha evidenciamos, en el cuadrante inferoexterno, la presencia de un nódulo de 2 x 1,5cm, duro elástico, asintomático, no advertido por la paciente hasta el momento de la consulta. En la mama izquierda se observaba la retracción del pezón secundaria a la cuadrantectomía inferointerna realizada en el año 2006, y en el brazo ipsilateral, sobre la cicatriz de la vacuna BCG, una lesión tumoral eritematoviolácea, de 3cm de diámetro aproximadamente, dura, pruriginosa, de 1 año de evolución (Fig.1). En el hemitórax izquierdo, presentaba una lesión tumoral de similares características y tiempo de evolución, localizada entre las líneas axilares media y posterior, coincidiendo con el sitio de drenaje post-vaciamiento ganglionar (Fig. 2). Exámenes complementarios: laboratorio de rutina (VSG acelerada, resto s/p); Estudio inmunológico, Rx tórax, Ecografías abdominal y ginecológica (s/p). La paciente traía una mamografía bilateral previa de 2 años atrás (tejido mamario fibroglandular con abundante transformación adiposa, sin nódulos ni calcificaciones atípicas). En nuestro servicio realizamos la toma de 4 muestras cutáneas (2 de mama derecha, incluyendo lesión tumoral y área hipocrómica, 1 de brazo izquierdo y 1 de hemitórax homolateral) para su estudio histopatológico (Figs. 3 y 4). Realizamos interconsulta con el Servicio de Ginecología para el estudio pertinente del nódulo mamario hallado al examen físico. Su diagnóstico es…

Médicos concurrentes Médicos de planta 3 Jefa de Servicio Servicio de Dermatología, HIGA San Martín. La Plata, Buenos Aires, Argentina Conflictos de interés: no declarados Correo electrónico: evimatamoros@hotmail.com 1 2

Recibido: 10-2-2015. Aceptado para publicación: 24-2-2015.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 65-68

Mire… Piense… y Haga Su Diagnóstico

► Lesiones tumorales pruriginosas en hemicuerpo superior

Fig. 1: Lesiones tumorales eritematovioláceas de aspecto queloideo en mama derecha y brazo izquierdo. Retracción de pezón izquierdo post-cuadrantectomía.

Fig. 3: Vista panorámica: epidermis sin alteraciones significativas, proceso fibrótico que se extiende desde la dermis papilar hacia la dermis subyacente.

Fig. 2: Lesión tumoral en hemitórax izquierdo, coincidiendo con el sitio de drenaje del vaciamiento axilar.

Fig. 4: A mayor aumento: Vasos sanguíneos dérmicos elongados, ligero infiltrado mononuclear perivascular, abundantes fibroblastos paralelos a la superficie cutánea y depósitos de colágeno.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 65-68

Evangelina Matamoros y colaboradores

► DIAGNÓSTICO Queloides eruptivos paraneoplásicos

► EVOLUCIÓN El Servicio de Ginecología realizó una mamografía bilateral en la que se evidenció una formación nodular localizada en la mama derecha (BiRads 4), cuyo estudio se amplió con incidencias mamográficas especiales, ecografía mamaria, y punción-biopsia, arribándose al diagnóstico de adenocarcinoma ductal. La paciente continuó en contacto con dicho servicio para estadificación y tratamiento. Nuestra conducta fue indicar clobetasol 0.05% ungüento 2 veces por día sobre las lesiones cutáneas, lográndose el alivio del prurito.

► COMENTARIOS La cicatrización es un proceso dinámico, continuo y complejo en el que interactúan diferentes células, la matriz extracelular y mediadores químicos locales y sistémicos. Su objetivo es recuperar la integridad, la función de barrera y la tensión de la piel y se lleva a cabo en tres pasos secuenciales que incluyen la fase inflamatoria y de hemostasia, con la liberación del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y otros factores quimiotácticos, la fase proliferativa y por último la de maduración y remodelación de la cicatriz1. El queloide es una cicatriz anormal, constituye un desorden fibroproliferativo dérmico que se presenta sólo en humanos y que ocurre meses o años después de una cirugía, quemadura, inflamación o cualquier otro tipo de trauma2. Se ha descripto la aparición de queloides espontáneos pero generalmente existen factores de riesgo asociados (antecedentes familiares, tatuajes, perforaciones estéticas, vacunas, antecedente de acné, foliculitis o varicela, Síndrome de Rubinstein-Taybi, síndrome de Goeminne, infecciones, cuerpos extraños)1. Su fisiopatogenia no es clara y se han propuesto varias teorías: 1. Fase inflamatoria prolongada (teoría más aceptada): llevaría a un aumento significativo en la síntesis de colágeno por parte de los fibroblastos y a una ausencia de control de estas células por parte de los queratinocitos. 2. Incremento de factores de crecimiento y disminución de citocinas antifibróticas: se han demostrado títulos elevados de factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), el cual, a su vez, aumenta la síntesis de colágeno, ácido hialurónico y fibronectina, incremento de los niveles de PDGF y de factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-I) que aumenta la expresión de procolágeno I y III, y aumento de las interleucinas 6, 13 y 15. La producción de citocinas antifibróticas como los factores de necrosis tumoral alfa, gamma y beta (TNF-α, λ y β) se encuentra disminuida. 3. Niveles elevados de ácido hialurónico, que es angiogénico y estimula la síntesis de colágeno.

4. Reacción inmunitaria al sebo: se cree que el desarrollo de queloides es proporcional al daño de estructuras pilosebáceas, lo que explicaría el hecho de que los queloides espontáneos se localicen principalmente en áreas seborreicas y ocurran con mayor frecuencia en pacientes adolescentes. 5. Neoplasia mesenquimatosa: se ha demostrado que los fibroblastos de los queloides expresan el oncogén gli-1, el cual no se expresa en los fibroblastos de cicatrices normales. Este hallazgo es sustentado por la respuesta terapéutica de los queloides a la rapamicina y el tacrolimus1. La incidencia de la cicatriz queloide oscila entre 4.5 y 16 % en la población negra e hispana, siendo menos frecuente entre individuos caucásicos3. Su prevalencia es similar en ambos sexos y se desarrolla con mayor frecuencia entre los 10 y los 30 años de edad, siendo extremadamente rara en ancianos4,5. Clínicamente se caracteriza por ser una lesión tumoral, color rojo rosado o púrpura, a veces hiperpigmentada, cuyos contornos bien demarcados e irregulares sobrepasan los márgenes iniciales de la herida. El epitelio que la recubre es delgado y puede presentar áreas focales de ulceración. Generalmente es asintomático, pero algunos pacientes refieren prurito y/o dolor. La localización más frecuente es en orejas, hombros y región preesternal, respetando párpados y mucosas. Raramente involuciona en forma espontánea y la recidiva es muy frecuente luego de la resección quirúrgica2. El diagnóstico es clínico y entre sus diagnósticos diferenciales se deben tener en cuenta al dermatofibrosarcoma protuberans, los xantomas diseminados en su forma esclerótica, la lobomicosis, la morfea queloidea y el carcinoma en coraza secundario a cáncer de mama metastásico6,7. El estudio histopatológico de la cicatriz queloide evidencia la presencia de fibras de colágeno tipo I y III desorganizadas, con poca celularidad y sin nódulos ni fibroblastos en exceso. Este aumento de colágeno estaría dado por un incremento en la síntesis y una disminución en la degradación de proteínas de la matriz, con un número normal de fibroblastos2. Entre las alternativas terapéuticas se incluyen los corticoides intralesionales (acetónido de triamcinolona), láser, radioterapia, crioterapia, 5-Fluorouracilo, imiquimod 5%, interferón, ácido retinoico y vitamina E, todos ellos con diferentes grados de éxito y recurrencia2. Se han reportado casos de queloides eruptivos paraneoplásicos asociados a cáncer de mama y de endometrio, en los que los autores coinciden en que la expresión anormal de factores de crecimiento es el punto en común entre ambos procesos8,9. En ambas neoplasias se ha demostrado que existe un incremento en la expresión de Factor de Crecimiento Transformante B (TGF-β), Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF) y Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGF), los cuales están involucrados en la fisiopatogenia de los queloides. Esto explicaría la formación de estas lesiones cutáneas en pacientes con cáncer de mama o endometrio, principalmente si presentan además Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 65-68

Mire… Piense… y Haga Su Diagnóstico

► Lesiones tumorales pruriginosas en hemicuerpo superior

otros factores de riesgo, como raza negra o antecedentes personales o familiares de queloides8,9. El TGF-β pertenece a una familia de proteínas que regulan el crecimiento y la diferenciación celular, y sus niveles elevados en las neoplasias aumentan el riesgo de metástasis a distancia. Este factor de crecimiento con acción profibrótica juega un rol fundamental en el inicio de la formación de los queloides, regulando la expresión de genes que codifican la síntesis de colágeno I y VI, y favoreciendo la angiogénesis mediante el incremento de la producción de VEGF. La sobreexpresión de PDGF en diversos tumores se asocia a procesos fibróticos y de proliferación vascular, con mayor riesgo de metástasis y de formación de queloides8.

► CONCLUSIÓN

► BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Presentamos un caso clínico que consideramos de interés dada la infrecuencia de los queloides eruptivos paraneoplásicos y la escasa bibliografía existente al respecto.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 65-68

Hernández, C.A; Toro, A.M.: Enfoque y manejo de cicatrices hipertróficas y queloides. Rev Asoc Colomb Dermatol 2011; 19: 218-228. Arosamena, S.; A.; Arosamena, S.; R.: Actualización sobre el queloide y la cicatriz hipertrófica. Act Terap Dermatol 2007; 30: 238244. Cosman, B.; Crikeleair, G.F.; Ju, M.; Gaulin, J.; Lattes, R.: The surgical treatment of keloids. Plast Reconstr Surg 1961; 27: 335345. Dasgeb, B; Phillips, T.: What are scars? En: Arndt, K.A.: Scar revision. 1º edición; Philadelphia; Saunders; 2006; págs.: 1-16. Kirsner, R.S.: Wound healing. En: Bolognia, J.L.; Jorizzo, J.L.; Rapini, R.P. Dermatology. 2º edition; Elsevier; 2008; págs.: 21472158. Burton, C.S; Escaravage, V.: Dermal hypertrophies. En: Bolognia, J.L.; Jorizzo, J.L.; Rapini, R.P. Dermatology. 2º edition; Elsevier; 2008; págs.: 1497-1504. Barzilai, A.; Lyakhovitsky, A.; Horowitz, A.; Trau, H.: Keloid-like scleroderma. Am J Dermatopathol 2003; 25: 327-330. He, Y.; Merin, M.R.; Sharon, V.R.; Maverakis, E.: Eruptive keloids associated with breast cancer: a paraneoplastic phenomenon? Acta Derm Venereol 2011; 91: 480-481. Coppa, L.M.; Alam, M.; Longley, B.J.; Stiller, M.J.: Eruptive paraneoplastic keloids. Cutis 1999; 64: 243-244.

Mire… Piense… y Haga Su Diagnóstico

Lesión nodular asintomática ulcerada en una adolescente Mariana J. Martínez1, Marina S. Meneses2, Ariel A. Samper3 y Paula Valdemoros4

► CASO CLÍNICO Mujer 16 años de edad, sin antecedentes patológicos de relevancia, consultó por presentar lesión nodular localizada en el tercio superior del brazo izquierdo, de coloración eritematoviolácea, de 7 meses de evolución que asentaba sobre piel sana, sin antecedentes de traumatismo. Examen físico: lesión nodular asintomática de coloración eritematoviolácea, de dos centímetros de diámetro, firme a la presión, friable, de bordes definidos. En su superficie presentaba ulceración excéntrica cubierta parcialmente por una costra hemática con eritema periférico, localizado en el tercio superior del brazo izquierdo (Fig. 1). Exámenes complementarios: el estudio dermatoscópico reveló una lesión no melanocítica, con fondo de coloración eritematoparduzco difuso, áreas francas de hemorragia, cubierta parcialmente por costra, zonas desestructuradas de color marrón, líneas blancas brillantes que irradian desde el centro de la lesión hacia la periferia, áreas sin estructuras hipopigmentadas, sin evidenciarse estructuras vasculares (Fig. 2). Los hallazgos histopatológicos mostraron células fusiformes dispuestos en fascículos cortos que adoptaban un patrón estoriforme y que disecaban los haces de colágeno, penetrando también hacia el tejido celular subcutáneo El estudio inmunohistoquímico fue positivo para CD34 (Fig. 3). Su diagnóstico es…

Médica residente Médica Jefa de residentes 3 Médico asociado del Servicio de Dermatología 4 Médica asociada del Servicio de Anatomía Patológica Servicio de Dermatología. Hospital Central de Mendoza. Mendoza, Argentina Conflictos de interés: no declarados Correo electrónico: dermatologia.hcmza@gmail.com 1 2

Recibido: 16-3-2015. Aceptado para publicación: 13-4-2015.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 69-72

Mire… Piense… y Haga Su Diagnóstico

► Lesión nodular asintomática ulcerada en una adolescente

Fig. 1: Lesión nodular eritematoviolácea, firme a la presión, con ulceración excéntrica en su superficie, localizada en tercio superior de brazo izquierdo.

Fig. 2: Imagen dermatoscópica: lesión no melanocítica, con fondo de coloración eritematoparduzco difuso, áreas francas de hemorragia cubierta parcialmente por costra, sin evidenciarse estructuras vasculares, zonas desestructuradas de color marrón, líneas blancas brillantes que irradian desde el centro de la lesión hacia la periferia y áreas sin estructuras hipopigmentadas

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 69-72

Fig. 3: 1. H/E 4x: Epidermis con ligera paraqueratosis, con costra serohemática en su superficie, con acantopapilomatosis irregular. 2. H/E 4x En dermis papilar y reticular proliferación tumoral de células fusiformes monomorfas con un patrón estoriforme. Figuras de mitosis aisladas. 3. H/E 4x Infiltración de tejido celular subcutáneo por células tumorales. 4. 10x: Técnica de inmunohistoquímica positiva para CD34.

Mariana J. Martínez y colaboradores

► DIAGNÓSTICO Dermatofibrosarcoma protuberans Evolución: se realizó extirpación sin evidenciar hasta el momento recidiva de la lesión.

► COMENTARIOS El dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) es una neoplasia de origen cutáneo poco frecuente y con comportamiento biológico de malignidad intermedia. Representa el 1% de todos los sarcomas de partes blandas y el 0.1% de todos los canceres1. De incidencia levemente mayor en el sexo femenino, la edad de aparición se sitúa entre los 30 y 40 años, pero puede hacerlo en edades pediátricas en el 20% de los casos2. La incidencia de DFSP en la raza negra es de aproximadamente el doble que en la raza blanca. Los antecedentes de traumatismo como posible factor etiológico son motivo de discusión. En un 10% a un 20% de los casos refieren historia previa de traumatismo. Asimismo se han descripto casos de DFSP asentando en cicatrices quirúrgicas, postraumáticas, quemaduras, puntos de inyección de vacunas y vías centrales. La localización de las lesiones siguen habitualmente el siguiente orden: tórax y hombros entre un 40-50%, parte proximal de las extremidades (con mayor predominio en las superiores) entre un 30-40%, y en un 10-15% de los casos se sitúa en cabeza y cuello1. Clínicamente se presenta como una lesión de crecimiento lento, asintomático, suele iniciarse como una placa única rosada a violácea, adherida a la piel pero no a planos profundos, puede permanecer estable un tiempo variable o puede, por el contrario, desarrollar una fase de crecimiento rápido, con la presencia de múltiples nódulos. Histológicamente el tumor se localiza inicialmente en la dermis y está compuesto por una proliferación de células dispuestas en haces o fascículos que, a modo de patrón estoriforme, entrecruzan sus ejes mayores en distintas angulaciones. Las mitosis son escasas, pero más raras las atipias de las mismas. El DFSP infiltra la grasa en un 30% de los casos, siguiendo un patrón en panal de abeja, mientras que en un 70% de los casos lo hace en un patrón multicapa, con bandas fusocelulares, orientadas paralelamente a la superficie cutánea3. La dermatoscopía puede ser de gran utilidad teniendo en cuenta un estudio de Bernard et al., Siendo seis los criterios a tener en cuenta para este tumor: una delicada red de pigmento, vasos arboriformes, áreas desestructuradas de color marrón claro, líneas blancas brillantes, fondo de coloración rosada y áreas desestructuradas hipo o despigmentadas. De acuerdo a éste estudio, el DFSP presenta en promedio cuatro de las características mencionadas5. La inmunohistoquímica del DFSP es el prototipo para el CD34, pudiendo mostrar del 50% al 100% de

positividad difusa e intensa. Su positividad resulta fundamental para diferenciarlo del dermatofibroma; pero no es patognomónico, ya que a veces el dermatofibroma, el miofibrosarcoma, el angiosarcoma, el fibroma de la nuca, el fibroma esclerótico y algunos tumores neurales, pueden expresarlo también. El CD68, marcador de histiocitos, al no presentarse en el DFSP, permite diferenciarlo de otros tumores con células fusiformes como el histiocitoma fibroso maligno y el fibroxantoma atípico. Otros de los marcadores que orientan a otras patologías diferentes al DFSP es la estreptomelisina, una metaloproteinasa que se expresa en forma constante en los dermatofibromas9. Con respecto a la citogenética de este tumor, se ha demostrado que muestran de forma característica una traslocación t (17; 22), siendo el resultado la elaboración de una proteína de fusión COL1A1-PDGFB, que es responsable de la inducción de la actividad de la tirosinaquinasa de los receptores del PDGFB (plateled derivated growth factor beta) que desencadena una cascada de señalización celular sobre procesos celulares, como la proliferación, quimiotaxis o apoptosis. La sobreexpresión de este factor de crecimiento contribuye a la proliferación tumoral y es de gran utilidad en el momento del diagnóstico, aunque no se han asociado a una peor evolución del mismo. El diagnóstico diferencial clínico del DFSP, cuando está en forma de placa, debe incluir morfea, atrofodermia idiopática, cicatrices atróficas, aplasia cutánea y malformaciones vasculares. En estadío tumoral se debe diferenciar de una cicatriz hipertrófica, queloide, dermatofibroma, fibrosarcomas y leiomiomas2. El diagnóstico diferencial histológico debe hacerse con otros tumores fibrohistiocíticos como el fibrosarcoma, el dermatofibroma, el histiocitoma fibroso maligno y el fibroxantoma atípico. El fibrosarcoma se diferencia del DFSP porque es de localización más profunda, mientras que el dermatofibroma es una lesión bien delimitada, con menor extensión tumoral en profundidad. Tanto el fibrosarcoma, el histiocitoma fibroso maligno y el fibroxantoma atípico presentan gran pleomorfismo celular y mayor recuento mitótico en relación al DFSP9. De acuerdo a un estudio reciente de Kurlander et al.4, se considera que el hecho de poseer un DFSP incrementa la posibilidad de padecer otra patología oncológica de forma significativa, en su mayoría atribuible a otros cánceres cutáneos, como el melanoma, y otras no epiteliales, como sarcomas de células gigantes, histiocitoma fibroso maligno, leiomiosarcoma y rabdomiosarcoma. Asimismo en dicho estudio se lo vinculó a patología maligna de localización extracutánea como el cáncer de colon, mama o el tumor maligno de la vaina nerviosa periférica4-7. La incidencia de metástasis es de un 1-3% con un intervalo medio desde la primera escisión de 6 años1. El tratamiento de elección es el quirúrgico, ya sea mediante cirugía convencional con margen amplio o mediante cirugía micrográfica de Mohs, la cual se plantea como el tratamiento de elección ya que induce menor tasa de recurrencia8. Los nuevos tratamientos planteados Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 69-72

Mire… Piense… y Haga Su Diagnóstico

► Lesión nodular asintomática ulcerada en una adolescente

para este tumor hacen referencia a la existencia del gen de fusión. El empleo de mesilato de imatinib ha demostrado eficacia al inhibir la tirosina-quinasa. Se ha empleado en casos de DFSP metastásico y en casos de DFSP localmente avanzado6,8,9.

5. 6.

► BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4.

Sanmartín, O.; Llombart, B.; López-Guerrero, J.A.; Serra, C.; Requena, C.; Guillén, C.: Dermatofibrosarcoma protuberans. Actas Dermosifiliogr 2007; 98: 77-87. Llombart, B.; Sanmartín, O.; López-Guerrero, J.: Dermatofibrosarcoma protuberante en la infancia. Piel 2006; 21: 435-441. Kamino, H.; Jacobson, M.: Dermatofibroma extending into the subcutaneous tissue. Differential diagnosis from dermatofibrosarcoma protuberans. Am J Surg Pathol 1990; 14: 1156-1164. Kurlander, D.E.; Martires, K.J.; Chen, Y.; Barnholtz-Sloan, J.S.; Bordeaux, J.S.: Risk of subsequent primary malignancies after

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 69-72

7. 8. 9.

dermatofibrosarcoma protuberans diagnosis: A national study. J Am Acad Dermatol 2013; 68: 790-796. Bernard, J.; Poulalhon, N.; Argenziano, G.; Debarbieux, S.; Dalle, S.; Thomas, L.: Dermatoscopy of dermatofibrosarcoma protuberans: a study of 15 cases. Br J Dermatol 2013; 169: 85-90. Ugurel, S.; Mentzel, T.; Utikal, J.; Helmbold, P.; Mohr, P.; Pföhler, C.; Schiller, M.; Hauschild, A.; Hein, R.; Kämpgen, E.; Kellner, I.; Leverkus, M.; Becker, J.C.; Ströbel, P.; Schadendorf, D.: Neoadjuvant Imatinib in advanced primary or locally recurrent dermatofibrosarcoma protuberans: a multicenter phase II De COG trial with long-term follow-up. Clin Cancer Res 2014; 20: 499-510. Driban, N.E.; Galdeano, F.; Poljak, M.L.: En: Manifestaciones cutáneas de neoplasias malignas internas. Elsevier, España, 2014; págs.: 116-119. Goldsmith, L.A.; Katz, S.I.; Gilchrest, B.A.; Paller, A.S.; Wolff, K.: En: Fitzpatrick. Dermatología en medicina general. Editorial Panamericana; España; 2012; págs.: 1446-1449. Noguera, M.; Sauro de Carvalho, M.V.; Lombardi, V.: Forum de residentes. Dermatofibrosarcoma protuberans. Arch Argent Dermatol 2012; 62: 121-126.

Forum de residentes

Coordinador invitado: Dr. Luis Daniel Mazzuoccolo

Síndrome de Gorlin-Goltz Ana Itatí Minvielle, María Marta Rossi y Maia Weil 1. Con respecto al Síndrome de Gorlin-Goltz (SGG) marque VERDADERO (V) o FALSO (F) según corresponda: a. Es una genodermatosis poco frecuente que se caracteriza por desarrollar carcinomas basocelulares (CBCs) desde edades más tempranas que la población general. b. Es un trastorno hereditario con rasgo autosómico recesivo. c. Se asocia a mutaciones del gen PTCH1. d. La tríada que caracteriza al SGG la componen los CBCs, tumores queratoquísticos odontogénicos y las costillas bífidas. e. Dentro de las manifestaciones asociadas al síndrome se encuentran alteraciones neurológicas, oftalmológicas y renales, entre otras. 2. En relación a la epidemiología y a las manifestaciones clínicas cutáneas del SGG, marque la opción INCORRECTA: a. La prevalencia varía según el país, desde 1 en 30.000 habitantes hasta 1 en 14 millones. b. Se presenta en todas las etnias. c. Dentro de las manifestaciones clínicas, algunas son congénitas y otras adquiridas. d. Cada hijo de un paciente con SGG tiene 50% de posibilidades de tener la enfermedad. e. Los CBCs de estos pacientes son más agresivos, siendo más frecuente la aparición de metástasis. 3. Con respeto a otras manifestaciones clínicas del SGG, marque la opción CORRECTA: a. Los tumores queratoquísticos odontogénicos (TQO) se observan en aproximadamente el 80 % de los pacientes con SGG. b. Los TQO son lesiones benignas y no dan origen a otros tumores malignos. c. Puede existir compromiso cardíaco y pulmonar. d. No existe compromiso del sistema nervioso central en los pacientes con SGG. e. En los niños el diagnóstico es sencillo, dado que los signos más característicos están presentes desde el momento del nacimiento. 4. Con respecto a la fisiopatología del SGG, marque la opción CORRECTA: a. El SGG está causado por mutaciones en la vía de señalización del Sonic Hedgehog (SHH), fundamental para la morfogénesis de diversos tejidos. b. En los adultos la vía del SHH persiste activada en ciertos tejidos, como por ejemplo la piel. c. Existe una mutación específica en la vía del SHH responsable del desarrollo del síndrome. d. Se necesita heredar los dos alelos mutados para el desarrollo del SGG. e. No existen mutaciones de la vía del SHH en los CBC esporádicos. 5. Con respecto al diagnóstico del SGG, marque la opción INCORRECTA: a. El diagnóstico del SGG es, en general, clínico. b. Dentro de los criterios mayores se incluyen presencia de costillas fusionadas y pits palmoplantares. c. Dentro de los criterios menores se encuentran la deformidad de Sprengel y los meduloblastomas. d. La detección de la mutación del gen PTCH1 en tejido normal no forma parte de los criterios diagnósticos. e. El diagnóstico temprano del SGG permite reducir la severidad y la morbilidad de las complicaciones asociadas con los tumores presentes en este síndrome.

Médicos residentes. Servicio de Dermatología CEMIC (Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas)

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 73-80

Forum de residentes

► Síndrome de Gorlin-Goltz

6. Dentro de los exámenes complementarios y diagnósticos diferenciales del SGG, marque la opción CORRECTA: a. La resonancia magnética nuclear (RMN) de cerebro se debe realizar sólo si el paciente presenta signos o síntomas neurológicos. b. El ecocardiograma no se realiza de rutina. c. Existen hallazgos histológicos específicos dentro de los CBC hallados en pacientes con SGG. d. Es necesario una valoración del desarrollo madurativo y cognitivo, examen oftalmológico, de la audición y del lenguaje, evaluación psicológica y asesoramiento genético en todos los pacientes con SGG. e. Los diagnósticos diferenciales con los síndromes de Bazex-Dupré-Christol, de Muir Torre y de Rombo se realizan fácilmente por la ausencia de compromiso cutáneo en estas patologías. 7. Con respecto al manejo terapéutico en los pacientes con SGG, marque la opción INCORRECTA: a. Dada la multiplicidad de CBCs observados en el SGG, se tiende a ofrecer tratamientos más conservadores y a realizar terapias combinadas. b. Es importante indicar una protección solar adecuada desde niños. c. La cirugía convencional muestra una baja tasa de curación con altas tasas de recaída, tanto del CBC primario como del recurrente. d. La criocirugía suele utilizarse combinada con el curetaje y/o el uso tópico de 5-fluorouracilo (5FU) o el imiquimod. e. El láser de CO2 y el Erbium-Yag están descriptos como alternativas terapéuticas. 8. Con respecto a la terapia fotodinámica (TFD) y otros tratamientos de los CBCs en pacientes con SGG, marque la opción CORRECTA: a. Existen estudios randomizados que comprueban la eficacia del imiquimod 5% en estos pacientes. b. Si bien se utiliza el 5-FU, no cuenta con la aprobación de la FDA para el tratamiento del CBC. c. La TFD está descripta como un tratamiento eficaz y seguro en el CBC superficial y nodular fino. d. En los pacientes con SGG, el efecto adverso más frecuente de la TFD es la hipopigmentación residual. e. La radioterapia se encuentra dentro de las opciones de tratamiento del CBC asociado al SGG. 9. Con respecto al tratamiento con vismodegib, marque V o F según corresponda: a. Actúa mediante la inhibición de la proteína endosómica SMO de la vía de señalización Hedgehog. b. La dosis recomendad por la FDA es de 300 mg por día, por vía subcutánea. c. No hay estudios realizados hasta la fecha en pacientes con SGG. d. Los efectos adversos se presentan en menos del 20% de los pacientes. e. No se recomienda la concepción hasta 7 meses después de finalizado el tratamiento.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 73-80

Ana Itatí Minvielle y colaboradores

► RESPUESTAS 1. Respuestas correctas: a) V, b) F, c) V, d) V, e) F. El síndrome de Gorlin-Goltz (SGG), síndrome del nevo basocelular o síndrome del carcinoma basocelular nevoide, es una genodermatosis rara que se caracteriza por presentar carcinomas basocelulares (CBCs) de aparición en edades tempranas, mayor riesgo de presentar otras neoplasias, alteraciones óseas, cutáneas, oftalmológicas y neurológicas. Se trata de un trastorno hereditario, con rasgo autosómico dominante, que se asocia a la mutación del gen PTCH1. Tiene penetrancia completa y expresión variable. Hallazgos arqueológicos demuestran que este síndrome existe desde, por lo menos, el 1000 a. C., tras el hallazgo de momias egipcias con rasgos físicos característicos de esta enfermedad. Sin embargo, el reporte del primer caso fue en 1894 y, más tarde, en 1960 los Dres. Robert Gorlin y Robert Goltz detallaron los aspectos clínicos más característicos del síndrome. Describieron una tríada diagnóstica y otras alteraciones asociadas. La triada la componen los carcinomas basocelulares múltiples, tumores queratoquísticos odontogénicos en la mandíbula y la presencia de costillas bífidas. Otras manifestaciones del síndrome son: calcificación de la hoz del cerebro, pits (hoyuelos) o depresiones epidérmicas en palmas y plantas, anomalías costales y vertebrales, macrocefalia relativa, milium faciales, frente prominente, hipertelorismo, sinofridia y malformaciones oculares -que determinan la facies característica-, meduloblastoma, malformaciones alveolo-palatinas y otras alteraciones del desarrollo1,2. 2. Respuesta correcta: e. La prevalencia global ronda 1 caso en 50000 individuos, pero varía geográficamente desde 1 en 31.000 habitantes en Reino Unido3, 1 en 256.000 en Italia4 hasta ser extremadamente rara en Corea del Sur con 1 caso en13.9 millones5. Se presenta en todas las etnias, y afecta a hombres y mujeres en igual proporción6. Dentro de las manifestaciones clínicas, algunas son congénitas y otras adquiridas. En función de la frecuencia de presentación de las mismas se realizaron los criterios diagnósticos del síndrome7. Por ser una enfermedad autosómica dominante, cada hijo de pacientes con SGG tiene un 50% de posibilidades de heredar la enfermedad. Dentro de las manifestaciones cutáneas más frecuentes se observan los CBCs múltiples y los pits palmoplantares. Los CBCs representan los tumores asociados con mayor frecuencia. Los pacientes suelen manifestar las primeras lesiones entre la pubertad y los 35 años de edad, con una edad media de presentación de 20 años. La incidencia de CBC a los 20 años es de 12% en mujeres y un 13.7% en hombres. A los 40 años, la incidencia es de 76.5% y 80%, respectivamente8. La raza y la pigmentación cutánea juegan un rol importante en el desarrollo de CBCs. El 80 a 90% de los pacientes de origen caucásico

desarrollan CBCs, mientras que los pacientes de origen africano-americano lo hacen en un 40% a los 40 años de edad7. El número de lesiones oscila entre unas pocas y miles, con una media de 8 CBCs en caucásicos y 2 en afro-americanos. Los CBCs se desarrollan con mayor frecuencia en sitios fotoexpuestos: cuero cabelludo, rostro, cuello, escote y dorso superior6; sin variabilidad en función del sexo o la edad. A su vez, el compromiso de zonas no fotoexpuestas es mucho más alta que en individuos sin el síndrome. Se cree que la exposición a la RUV juega un rol en la anticipación de las lesiones, al comportarse como un gatillo en la proliferación de CBCs, aunque los daños típicos de la RUV en el ADN no pudieron ser demostrados en pacientes con SGG. Suelen ser más frecuentes los CBCs no pigmentados. Los pigmentados se distribuyen con mayor frecuencia en áreas fotoexpuestas, desconociéndose hasta la fecha el mecanismo implicado. Histológicamente, el CBC nodular es el subtipo más frecuente9. Los pacientes con CBCs en contexto del SGG desarrollan lesiones en áreas de difícil acceso desde el punto de vista quirúrgico, razón que los lleva a tener un comportamiento agresivo y una mayor tasa de complicaciones asociadas con el tratamiento6,10. El comportamiento biológico en sí mismo es similar a los casos esporádicos de CBC, siendo infrecuente la presencia de metástasis8. La radioterapia aumenta exponencialmente la velocidad de aparición de las lesiones en la zona irradiada11. Hasta la fecha no se ha logrado establecer una relación entre el número de CBC o la edad de inicio de aparición de los mismos y el tipo de mutación en el gen PTCH1. Tampoco se ha logrado correlacionar la presencia de otras alteraciones clínicas que comprenden al síndrome con un tipo de mutación en particular8,9. O sea, no hay correlación genotipo-fenotipo. Más aún, no hay diferencias fenotípicas entre los pacientes que tienen mutaciones identificadas en el gen PTCH1 vs. aquellos sin mutaciones identificadas. Los pits palmoplantares se observan en el 87% de los pacientes. Están presentes desde edades tempranas, siendo una herramienta diagnóstica clave en pacientes pediátricos. Se evidencian como depresiones poco profundas en la superficie de palmas y plantas. Se producen por la ausencia parcial o completa de estrato córneo. Se objetivan con mayor frecuencia en palmas y talones, aunque pueden estar presentes en los laterales y el dorso de los dedos y empeines7. 3. Respuesta correcta: a. Los TQO representan una de las manifestaciones típicas y características. Surgen de los remanentes de la lámina dental que persisten en los huesos maxilares después de completarse la odontogénesis12. Si bien son infrecuentes en la población general, se encuentran en el 65% al 100% de los pacientes con SGG12,13. Suelen diagnosticarse como hallazgo, en los controles odontológicos en la primera infancia, tras la realización de una radiografía panorámica dental, o clínicamente, ya que pueden producir perdidas dentarias o generar deformidades faciales. La edad de aparición de las lesiones oscila entre los 4 y los Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 73-80

Forum de residentes

► Síndrome de Gorlin-Goltz

67 años, con una edad media de presentación de 10 años (siendo infrecuente su presentación luego de los 20 años de edad). Si bien en la población general se presentan como lesiones solitarias12, en los pacientes con SGG el número de lesiones oscila entre 1 y 28, con una media de 57. Se caracterizan por ser lesiones de crecimiento agresivo y recurren luego de su exéresis quirúrgica en un 6 a 60% de los casos. La mandíbula suele estar comprometida con mayor frecuencia que el maxilar superior14,15. Se han descrito casos de ameloblastomas, mixomas odontogénicos, fibrosarcomas y carcinomas espinocelulares que surgieron de estas lesiones6. Las malformaciones cráneo-faciales son frecuentes. Los pacientes afectados por el SGG se caracterizan por la presencia de facies tosca (en un 54% de los casos), macrocefalia (en un 50%), frente prominente (27%), cejas fusionadas (sinofridia), puente nasal ancho, hipertelorismo (definida como una distancia interpupilar mayor a 2 desvíos estándar de la media, en un 42% de los casos), prognatismo y malformaciones alveolo-palatinas16. Las alteraciones oftalmológicas están presentes en un 10 a 15% de los casos reportados e incluyen: estrabismo, cataratas, glaucoma, microftalmia, coloboma del iris, de la coroides y del nervio óptico6. Las manifestaciones esqueléticas asociadas incluyen talla alta, anomalías costales y vertebrales. La anomalía de Sprengel está presente en un 10 a un 40% de los casos y consiste en la elevación congénita de una o ambas escápulas. Dentro de las malformaciones vertebrales se incluyen la presencia de hemivértebras (15%) y fusiones vertebrales (10%), entre otras. Las deformidades de la caja torácica de observan en un 13% de los casos. El 38% de los pacientes presentan compromiso costal, principalmente costillas bífidas, malformaciones de la porción anterior y fusiones de las mismas. La escoliosis no es más frecuente que en el resto de la población, pero sí se ve una mayor severidad de ésta7. Se puede objetivar la presencia de imágenes radiolúcidas en llama en las radiografías de manos y pies. El compromiso del sistema nervioso central incluye la calcificación de la hoz del cerebro, de la tienda del cerebelo y del diafragma de la silla turca, quistes coroideos, síndrome de la silla turca vacía, agenesia del cuerpo calloso, hidrocefalia, meningiomas, craneofaringiomas, astrocitomas y meduloblastomas (con una edad media de presentación 2.3 años)16-18. La calcificación de la hoz del cerebro está presente en un 70 a 85% de los casos en pacientes mayores de 20 años7. Otras alteraciones asociadas son los fibromas cardíacos y ováricos. Estos últimos se presentaron en un 17% de las pacientes estudiadas mediante ecografía doppler color 2D, siendo la edad media de presentación 30 años. Los niños suelen ser el mayor desafío a la hora de establecer el diagnóstico del SGG, dado que muchos de los signos más característicos se producen a lo largo de los años. La presencia de pits palmoplantares y las malformaciones costales suelen ser indicadores suficientes Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 73-80

para realizar estudios complementarios que diagnostiquen precozmente el síndrome y ayuden a prevenir eventuales complicaciones. 4. Respuesta correcta: a. La vía de señalización del Sonic Hedgehog (SHH) es crítica para el desarrollo embrionario temprano y participa en la formación del tubo neural, del sistema músculo-esquelético, hematopoyético, los dientes y la piel19. En la piel, la vía de SHH es responsable de mantener el número de células madre y del control del desarrollo de los folículos pilosos y de las glándulas sebáceas19. En adultos (al contrario de lo que sucede a nivel embriológico) la vía del SHH se encuentra suprimida, produciéndose el desarrollo de meduloblastomas, rabdomiosarcomas, meningiomas, carcinomas basocelulares (CBC) y de otras neoplasias, frente a su activación aberrante19. El SGG está causado por mutaciones en la vía del SHH, siendo las mutaciones más comunes las que afectan al gen de supresión tumoral llamado PTCH1, localizado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q22.3)20,21. El gen PTCH1 codifica una proteína de transmembrana y tiene 3 ligandos conocidos, de los cuales el Sonic es el más importante. En ausencia de ligandos, PTCH1 suprime la activación de la proteína smoothened (SMO), y de esta manera actúa como un regulador negativo del ciclo celular inhibiendo la expresión de los genes relacionados con el crecimiento y la división celular9. Cuando sonic se une a PTCH1, libera la supresión de PTCH1 en SMO. Una vez activado, SMO promueve la activación de factores de transcripción de la familia de los oncogenes asociados al glioma (GLI), en particular GLI1. Otros genes inducidos incluyen al factor transformante de crecimiento beta, el protooncogen anti-apoptótico Bcl-2 (células B leucemia linfocítica crónica/linfoma 2), β catenina 1, el protooncogen N-myc (MYCN) y la proteína morfogénica de hueso, todos ellos implicados en la proliferación celular19. En el SGG, la proteína PTCH1 mutada no puede suprimir el SMO, por lo que se produce una estimulación no regulada del SHH responsable de la proliferación anormal de los tejidos y de la carcinogénesis20. Se han identificado mutaciones puntuales, deleciones, inserciones, modificaciones en el sitio de empalme, pérdidas completas de alelo y corrimiento del marco de lectura con stops prematuros (frameshift). Al contrario de otras enfermedades no existe un sitio más frecuente de mutaciones en el gen que sea responsable de la mayoría de los casos, existiendo más de 200 mutaciones diferentes identificadas8. Se han encontrado también mutaciones supresoras de PTCH1 (entre 30 y 40%) y de SMO (entre 6 y 13%) en CBC esporádicos19. Generalmente, para inactivar a un gen supresor de tumores se requieren dos episodios distintos de daño en el ADN. El primer daño implica una mutación en un alelo, heredada si está presente en una célula germinal, que no tiene ningún efecto fenotípico. El segundo daño implica pérdida del otro alelo (por ejemplo, secundaria a la exposición a un agente mutágeno como la luz ultravioleta o la

Ana Itatí Minvielle y colaboradores radiación ionizante8) Esto se conoce como la pérdida de heterocigosidad. Cuando ambos alelos son inactivados, se pierde el control de la vía y consiguiente proliferación celular no controlada15. Esta teoría de los “dos golpes” de Knudson para genes supresores de tumores explicaría el desarrollo de neoplasias en el SGG8. 5. Respuesta correcta: d. El diagnóstico del SGG se realiza a partir de las manifestaciones clínicas y estudios complementarios (biopsias, radiografías, etc.). Se utilizan en la actualidad los criterios modificados de Kimonis et al7,22:

Criterios Mayores

Criterios Menores

+ de 2 CBC o 1 CBC en < 20 años de edad.

Macrocefalia (ajustada por altura)

TQO (confirmados por histología).

Malformaciones faciales congénitas: labio leporino o paladar hendido, abombamiento frontal, hipertelorismo moderado o severo, “cara tosca”.

≥ 3 depresiones (pits) palmares o plantares

Anormalidades esqueléticas: deformidad de Sprengel, deformidad torácica o sindactilia de los dedos de las manos.

En menores de 20 años de edad, calcificación bilaminar de la hoz del cerebro

Anormalidades radiológicas: silla turca tabicada, alteraciones costales (como costillas bífidas o separadas), alteraciones vertebrales (como hemivértebras, fusión o alargamiento de los cuerpos vertebrales), defectos de las manos y los pies o imágenes radiolúcidas en llamarada en las manos y pies.

Costilla fusionadas, bífidas o marcadamente separadas

Fibroma de ovario

Familiar de primer grado con SGG

Meduloblastoma

Mutación del gen PTCH1 en tejido normal.

Se necesitan 2 criterios mayores o uno mayor y dos menores para establecer el diagnóstico22. Es importante remarcar que el diagnóstico temprano del SGG permite disminuir el tamaño, la severidad y la morbilidad de las complicaciones asociadas con los tumores del SNC, los quistes odontogénicos de mandíbula y los CBCs10.

6. Respuesta correcta: d. Dada la diversidad de manifestaciones clínicas, es común recurrir a estudios complementarios para la confirmación del diagnóstico y para el seguimiento de estos pacientes. Se debe realizar: a) una resonancia magnética nuclear (RMN) del cerebro con contraste endovenoso al momento del diagnóstico y anualmente hasta los 8 años de vida del paciente (luego se pueden discontinuar si el paciente está asintomático), b) Ecocardiograma inicial (luego repetir sólo si hay síntomas cardiovasculares), c) Radiografía panorámica de mandíbula (anualmente hasta la aparición del primer TQO, luego cada 6 meses hasta que no aparezcan nuevas lesiones por 2 años o hasta los 21 años de vida), d) Radiografía de columna al año de vida o al diagnóstico (repetir sólo si existen síntomas), e) Ecografía de pelvis (en mujeres en el momento de la menarca o a los 18 años, repetir sólo si existen síntomas)22. En cuanto a la evaluación clínica es necesario una valoración del desarrollo madurativo y cognitivo, examen oftalmológico, de la audición y del lenguaje, evaluación psicológica y genética. Se debe recordar también minimizar la exposición a radiación ionizante por lo expuesto previamente22. Con respecto al examen dermatológico, se recomienda realizarlo anualmente hasta la aparición del primer CBC y luego cada 6 meses o antes, según la necesidad. Como estudio complementario, la dermatoscopía se utiliza tanto para el diagnóstico de CBC como para observar los pits palmo-plantares22. La histología de los CBC es similar a la observada en los casos de CBC esporádicos8. Dentro de los diagnósticos diferenciales del SGG se encuentran22:

Síndrome de Bazex-DupréChristol

CBC + atrofodermia folicular + hipohidrosis + hipotricosis

Síndrome de Muir Torre

Adenomas sebáceos múltiples + queratoacantomas múltiples + neoplasias viscerales (sobre todo en tracto gastrointestinal)

Síndrome de Rombo

Atrofodermia vermiculada + hipotricosis + cianosis + tricoepiteliomas

Hamartoma folicular basaloide

Quistes de milium + pits palmoplantares + hipotricosis + hamartomas basaloides foliculares

Tricoepiteliomas papulosos múltiples Xeroderma pigmentoso Exposición a arsénico Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 73-80

Forum de residentes

► Síndrome de Gorlin-Goltz

7. Respuesta correcta: c. Si bien el tratamiento de elección en el CBC no avanzado en la población general es la resección quirúrgica, debido a la multiplicidad de las lesiones y al inicio en edades tempranas, en pacientes con SGG se tiende a realizar tratamientos más conservadores, combinando las distintas modalidades terapéuticas y analizando a cada paciente de forma individual para evitar cicatrices desfigurantes y secuelas funcionales23. Se recomienda realizar protección solar a partir de edades tempranas para disminuir el riesgo de producir otras mutaciones en el ADN. Además, si bien los diferentes estudios no han demostrado diferencias en el comportamiento biológico con los CBCs de presentación esporádica, en el SGG el manejo terapéutico suele ser un desafío debido a que dichos tumores se presentan a edades tempranas y en gran número. Por otro lado, el manejo terapéutico de los CBCs se basa principalmente en estudios de tumores de presentación esporádica. Los realizados en pacientes con SGG son de bajo nivel de evidencia, siendo la mayoría serie de casos o ensayos clínicos de pocos pacientes. Las alternativas terapéuticas son múltiples, tanto quirúrgicas como no quirúrgicas. Entre éstos se encuentran: la exéresis quirúrgica, la quimioterapia tópica con 5 fluorouracilo o imiquimod, la terapia fotodinámica (TFD), la ablación con láser, el curetaje, la criocirugía y la electrocoagulación. No hay una guía consensuada de terapéutica en estos pacientes, por lo que el médico tratante deberá considerar cual es el mejor tratamiento para cada individuo. Con respecto al tratamiento quirúrgico, la cirugía convencional muestra una tasa de curación del 98%, con una tasa de recaída a los 5 años del 10% para el CBC primario y del 17% para el recurrente. La cirugía micrográfica de Mohs provee la mayor tasa de curación y menores tasas de recurrencias comparadas con otros tratamientos (recurrencia a los 5 años de 1 a 3% para los CBCs primarios). Esta técnica se reserva principalmente para tumores localizados en el rostro y de alto riesgo de recidiva (infiltrantes o con un patrón de crecimiento micronodular). Es especialmente útil en pacientes con SGG por la mayor conservación del tejido sano24,25. La criocirugía con nitrógeno líquido es una modalidad de tratamiento usada principalmente para el CBC superficial y el nodular fino. Las tasas de recurrencias varían entre un 8% y 18%. Suele dejar hipopigmentación y/o cicatriz residual. Es frecuente que se use combinada con el curetaje y/o el uso tópico de 5FU o el imiquimod. Otra modalidad terapéutica para los CBC de bajo grado es el curetaje seguido de electrocoagulación que también logra un alto porcentaje de curación. Con respecto al uso de láseres ablativos para el tratamiento de los CBCs de pacientes con SGG, se han utilizado el láser de CO2 y el Erbium-Yag. Si bien muestran resultados favorables, estos estudios tienen un bajo nivel de evidencia científica siendo la mayoría reportes de casos. Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 73-80

8. Respuesta correcta: c. El imiquimod es un agonista de los receptores toll-like 7 y 8 que aumenta la inmunidad celular con perfil Th1. Está aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento tópico del CBC superficial con un grado de evidencia I26. Los estudios controlados, randomizados y doble ciego, que evaluaron la eficacia del imiquimod al 5% en crema 5 veces por semana durante 12 a 16 semanas evidenciaron altas tasas de curaciones en los CBCs superficiales y nodulares finos esporádicos (81% a 100% y 50 a 76% respectivamente)20,27,28. No hay estudios bien diseñados que evalúen recurrencias a largo plazo y son escasos y de bajo grado de evidencia los estudios realizados en pacientes con SGG. Con respecto a los efectos adversos se incluyen la irritación local, erosiones, prurito, quemazón, edema. Todos son transitorios y revierten tras la suspensión del tratamiento. El 5- fluorouracilo (5FU) es un antimetabolito que inhibe la síntesis de ADN y la proliferación celular. La FDA ha aprobado su uso para el tratamiento del CBC superficial con un grado de evidencia II26. En una serie de 31 CBC superficiales esporádicos que recibieron 5FU 5% crema dos veces por día por 12 semanas mostraron una tasa de curación histológica del 90%29. La TFD tópica con ácido metilaminolevulinato (MAL) ha demostrado ser un tratamiento efectivo y seguro para el CBC esporádico. Si bien la tasa de curación es inferior a la cirugía convencional30, ofrece la ventaja de ser un procedimiento no invasivo, que puede realizarse en pacientes que no son buenos candidatos para la cirugía, como sucede en el SGG por la multiplicidad de las lesiones, con buenos resultados cosméticos31. La desventaja es el alto costo del procedimiento. Los estudios que evalúan la eficacia y seguridad de la TFD en CBC de pacientes con SGG son escasos y corresponden a reportes de casos y series de pocos pacientes. Basset-Seguin et al32., en mayo de 2014 publicaron una revisión de 9 estudios con un total de 59 pacientes con SGG donde evaluaron el tratamiento del CBC en estos pacientes, con tasas de respuesta que van desde un 56% hasta un 100% según la serie. Ellos recomiendan a la TFD como un tratamiento seguro y eficaz para el CBC superficial y nodular fino de los pacientes con SGG. La TFD podría tener beneficios en la prevención de nuevas lesiones tumorales y en el tratamiento de la enfermedad de campo. Oseroff et al.33 reportaron dos pacientes que no desarrollaron nuevos CBCs a los 5 y 6 años de seguimiento luego de un total de 4 tratamientos con TFD. Como efecto adverso más frecuente de la TFD se encuentra el dolor durante el tratamiento que puede disminuirse con el uso de anestésicos tópicos. A pesar de que la radioterapia se puede utilizar para tratamiento de algunos CBCs de presentación esporádica, en los CBCs asociados al SGG su uso está contraindicado34,35. En estos pacientes la radioterapia induce la formación de nuevos CBCs y tumores intracraneales. En caso de que se requiera realizar radioterapia, por ejemplo, para el tratamiento del meduloblastoma, se deberá usar

Ana Itatí Minvielle y colaboradores una técnica especial que cubra la mayor parte de la piel expuesta. También se tendrá precaución no sólo con estos tratamientos, sino también con los estudios por imágenes que utilizan radiaciones ionizantes que deberán ser solicitados por el médico de forma cautelosa teniendo en cuenta estos efectos. 9. Respuestas correctas: a) V, b) F, c) F, d) F, e) V. Para el tratamiento del CBC localmente avanzado y/o con metástasis la FDA ha aprobado en el año 2012 una droga llamada vismodegib (GDC-0449)20,36. Este descubrimiento fue una revolución científica ya que no existía un tratamiento específico para los CBCs localmente invasores. Gracias al descubrimiento de la fisiopatología del SGG, se comenzó a estudiar la posibilidad de realizar un tratamiento dirigido a modificar la vía de señalización del SHH. El blanco terapéutico es la proteína SMO. El vismodegib es la primera droga aprobada dentro del grupo de los inhibidores de SMO para el tratamiento de CBCs localmente avanzados, metastásicos, inoperables o para el SGG. La dosis recomendad por la FDA es de 150 mg/ día por vía oral. El estudio ERIVANCE37, multicéntrico, fase II, no randomizado, enroló a 104 pacientes con CBC localmente avanzado o con metástasis tratados con vismodegib 150 mg/día vía oral hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. En los pacientes con CBC metastásico se evidenció una respuesta parcial en el 30% de los pacientes, mientras que en aquellos con una enfermedad localmente avanzada el 43% presentó una respuesta parcial y el 21% consiguió una respuesta completa. La duración media de la respuesta fue de 7,6 meses para ambos grupos. Por otro lado, Tang et al.38, en un estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, fase II, estudiaron el efecto del tratamiento con vismodegib 150 mg/día en 41 pacientes con SGG y CBC avanzado. Los resultados fueron estadísticamente significativos con disminución de nuevos CBCs candidatos a cirugía por año y reducción del tamaño de los CBCs preexistentes.

Se ha propuesto además el uso de vismodegib como tratamiento neoadyuvante en el SGG con CBCs localmente avanzado o candidatos a tratamiento quirúrgico39. Si bien esto permitiría generar menor cantidad de cicatrices desfigurantes y menor morbilidad, son necesarios más estudios para confirmar esta utilidad. No hay estudios que evalúen el uso de vismodegib en pacientes pediátricos por lo que se desconoce la eficacia y seguridad en esta población. Con respecto a los efectos adversos10,35,36, son frecuentes y considerables. En los dos estudios mencionados, el 50% de los pacientes tuvo que suspender el tratamiento por ellos. Los más frecuentes fueron calambres musculares, alopecia no cicatrizal, disgeusia, pérdida de peso y fatiga. Otros menos frecuentes son trastorno del ritmo evacuatorio, artralgias, náuseas, vómitos, trastornos hidroelectrolíticos. Si bien en el estudio ERIVANCE hubo 7 eventos fatales, no se pudo demostrar una relación directa con el vismodegib. En relación a embarazo, el vismodegib se lo considera como droga de categoría D. En estudios con animales presentó teratogenicidad en un 20%. Estos hallazgos incluyen anormalidad cráneofaciales, retraso en el crecimiento, ausencia o fusión de los dedos y alteraciones en el periné. Por lo tanto está contraindicada durante el embarazo y la FDA recomienda obtener un test de embarazo negativo 7 días antes de iniciar el tratamiento y mantener la contracepción al menos durante 7 meses posteriores a la suspensión del mismo. En los varones también se recomienda uso de condones con espermicida hasta dos meses luego de suspender el tratamiento debido al potencial riesgo mutagénico. Para aquellos pacientes con CBCs localmente avanzados o metastásicos, el tratamiento con vismodegib impresiona una alternativa alentadora. La droga aún no se comercializa en la Argentina. En todos los casos será importante realizar un manejo multidisciplinario, un seguimiento estrecho, fotoeducación y asesoramiento genético.

CONCLUSIONES • El síndrome de Gorlin-Goltz (SGG) es una genodermatosis rara que se caracteriza por presentar carcinomas basocelulares de aparición en edades tempranas, mayor riesgo de presentar otras neoplasias, alteraciones óseas, cutáneas, oftalmológicas y neurológicas. • Por ser una enfermedad autosómica dominante, cada hijo de pacientes con SGG tiene un 50% de posibilidades de heredar la enfermedad. • Está causado por mutaciones en el gen de supresión tumoral llamado PTCH1, responsable de la proliferación anormal de los tejidos y de la carcinogénesis. • El diagnóstico es, en general, clínico. • Si bien las alternativas terapéuticas son múltiples, tanto quirúrgicas como no quirúrgicas, se tiende a ofrecer tratamientos más conservadores y realizar terapias combinadas. • El vismodegib es la primera droga aprobada para el tratamiento de CBCs en el SGG. • Es importante realizar un manejo multidisciplinario, un seguimiento estrecho, fotoeducación y asesoramiento genético. Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 73-80

Forum de residentes

► Síndrome de Gorlin-Goltz

► BIBLIOGRAFÍA 1.

Yamamoto, K.; Yoshihashi, H.; Furuya, N.; Adachi, M.; Ito, S.; Tanka, Y.; Masuno, M.; Chiyo, H.; Kurosawa, K.: Further delineation of 9q22 deletion síndrome associated with basal cell nevus (Gorlin) syndrome: report of two cases an review of the literature. Congenit Anom (Kyoto) 2009; 49: 8-14. 2. Cohen, M.M. Jr.: Nevoid basal cell carcinoma syndrome: molecular biology and new hypotheses. Int J Oral Maxillofac Surg 1999 ; 28: 216-23. 3. Evans, D.G.; Howard, E.; Giblin, C.; Clancy, T.; Spencer, H.; Huson, S.M.; Lalloo, F.: Birth incidence and prevalence of tumor-prone syndromes: estimates from a UK family genetic register service. Am J Med Genet A 2010; 152A(2): 327-332. 4. Lo Muzio, L.; Pastorino, L.; Levanat, S.; Musani, V.; Situm, M.; Scarra, G.B. : Clinical utility gene card for: Gorlin syndrome. Eur J Hum Genet 2011;19(8). doi: 10.1038/ejhg.2011.9. 5. Ahn, S.G.; Lim, Y.S.; Kim, D.K.; Kim, S.G.; Lee, S.H.; Yoon, JH.:�� Nevoid basal cell carcinoma syndrome: a retrospective analysis of 33 affected Korean individuals. Int J Oral Maxillofac Surg 2004; 33: 458-462. 6. Ortega García de Amezaga, A. ; García Arregui, O.; Zepeda Nuño, S. ; Acha Sagredo, A. ; Aguirre Urizar, J.M.: Gorlin-Goltz syndrome: clinicopathologic aspects. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2008;13: 338-343. 7. Kimonis, V.E.; Goldstein, A.M.; Pastakia, B.; Yang, M.L.; Kase, R.; DiGiovanna, J.J.; Bale, A.E.; Bale, S.J.: Clinical manifestation in 106 persons with nevoid basal cell carcinoma syndrome. Am J Med Genet 1997; 69: 299-308. 8. Jones, E.A.; Sajid, M.I.; Shenton, A.; Evans, D.G.: Basal cell carcinomas in gorlin syndrome: a review of 202 patients. J Skin Cancer 2011; 2011: 217378. 9. Tom, W.L.;Huley, M.Y.;Oliver, D.S.;Shah, M.R.;Bree, A.F.: Features of basal cell carcinoma in basal cell nevus syndrome. Am J Med Genet A 2011; 155A: 2098-2104. 10. Gorlin, R.J.: Nevoid basal-cell carcinoma syndrome. Medicine (Baltimore) 1987; 66: 98-113. 11. Gorlin, R.J.: Nevoid basal cell carcinoma (Gorlin) syndrome. Genet Med 2004; 6: 530-539. 12. Sharif, F.; Oliver, R.; Sweet, C.; Sharif, M.: Intervenciones para el tratamiento de los tumores queratoquísticos odontogénicos (TQQO, queratoquistes odontogénicos [QQO]) (Revision Cochrane traducida). Cochrane Database of Systematic Reviews 2010 Issue 9. Art. No.: CD008464. DOI: 10.1002/14651858.CD008464 13. Sun, L.S.; Li, X.F.; Li, T.J.: PTCH1 and SMO gene alterations in keratocystic odontogenic tumors. J Dent Res 2008; 87: 575-579. 14. González-Alva, P.; Tanka, A.; Oku, Y.; Yoshizawa, D.; Itho, S.; Sakashita, H.; Ide, F.; Tajima, Y.; Kusama, K.: Keratocystic odontogenic tumor: a retrospective study 183 cases. J Oral Sci 2008; 50: 205-212. 15. Casaroto, A.R.; Loures, D.C.; Moreschi, E.; Veltrini, V.C.; Trento, C.L.; Gottardo, V.D.; Lara, V.S.: Eary diagnosis of Gorlin-Goltz syndrome: case report. Head Face Med 2011; 7: 2. 16. Carbia, S.G.; Marrero, M.; Glorio, R.; Etchart, C.; La Forgia, M.: Sindrome del carcinoma basocellar nevoide ( Sindrome de Gorlin). Dermatol Argent 2009; 15: 209-212. 17. Farndon, P.A.: The Gorlin (Nevoid Basal Cell Carcinoma) Syndrome. En: Orange, A.; Prose, N.; Harper, J.: Textbook of Pediatric Dermatology. 2º edic.; Oxford; Blackwell Science; 2006; Capítulo 19 ; págs.: 1514-1529. 18. Evans, D.G.; Farndon, P.A.; Burnell, L.D.; Gattamaneni, H.R.; Birch, J.M.: The incidence of Gorlin syndrome in 173 consecutive cases of medulloblastoma. Br J Cancer 1991; 64: 959-961. 19. Iwasaki, J.K.; Srivastava, D.; Moy, R.L.; Lin, H.J.; Kouba, D.J.: The molecular genetics underlying basal cell carcinoma pathogenesis and links to targeted therapeutics. J Am Acad Dermatol 2012; 66: e167-178. 20. Lam, C.; Ou, J.C.; Billingsley, E.M.: “PTCH”-ing it together: a basal cell nevus syndrome review. Dermatol Surg 2013; 39:1557-1572. 21. Nowakowska, B.; Kutkowska-Kazmierczak, A.; Stankiewicz, P.; Bocian, E.; Obersztyn, E.; Ou, Z.; Cheung, S.W.; Cai, W.W.: A girl with deletion 9q22.1–q22.32 including the PTCH and ROR2 genes identified by genome-wide array-CGH. Am J Med Genet A 2007; 143A: 1885–1889.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (2): 73-80

22. Samela, P.C.; Tosi, V.; Cervini, A.B.; Bocian, M.; Buján, M.M.; Pierini, AM.: Síndrome del nevo basocelular: experiencia en un hospital pediátrico. Actas Dermosifiliogr 2013; 104: 426-433. 23. Van der Geer, S.; Ostertag, J.U.; Krekels, G.A.M.: Treatment of basal cell carcinomas in patients with nevoid basal cell carcinoma syndrome. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23: 308313. 24. Rowe, D.E.; Carroll, R.J.; Day, C.L. Jr.: Mohs surgery is the treatment of choice for recurrent basal cell carcinoma. J Dermatol Surg Oncol 1989;15: 424-431. 25. Rowe, D.E.; Carroll, R.J.; Day, C.L. Jr.: Long-term recurrence rates in previously untreated basal cell carcinoma: implications for patient follow-up. J Dermatol Surg Oncol 1989; 15: 315-328. 26. Micali, G.; Lacarrubba, F.; Nasca, M.R.; Schwartz, R.A.: Topical pharmacotherapy for skin cancer. Part I. Pharmacology. J Am Acad Dermatol. 2014; 70: 965. e1-12. 27. Geisse, J.; Caro, I.; Lindholm, J.; Golitz, L.; Stampone, P.; Owens, M.: Imiquimod 5% cream for the treatment of superficial basal cell carcinoma: results from two phase III, randomized, vehicle-controlled studies. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 722-733. 28. Bath-Hextall, F.J.; Perkins, W.; Bong, J.; Williams, H.C.: Interventions for basal cell carcinoma of the skin. Cochrane Database Syst Rev 2007;1 CD003412. 29. Gross, K.; Kircik, L.; Kricorian, G.: 5% 5-Fluorouracil cream for the treatment of small superficial basa cell carcinoma: efficacy, tolerability, cosmetic autcome, and patient satisfaction. Dermatol Surg 2007; 33: 433-439. 30. Szeimies, RM.; Ibbotson, S.; Murrell, DF.; Rubel, D.; Frambach, Y.; de, Berker, D.; Dummer, R.; Kerrouche, N.; Villemagne, H.: A clinical study comparing methyl aminolevulinate photodynamic therapy and surgery in small superficial basal cell carcinoma, with a 12 month follow-up. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008; 22:1302-1311. 31. Girard, C.; Debu, A.; Bessis, D.; Blatière, V.; Dereure, O.; Guillot, B.: Treatment of Gorlin syndrome with methylaminolevulinate photodynamic therapy in seven patients, including two children: interest of tumescent anesthesia for pain control in children. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 27:171-175. 32. Basset-Seguin, N.; Bissonnette, R.; Girard, C.; Haedersdal, M.; Lear, J.T.; Paul, C.; Piaserico, S.: Consensus recommendations for the treatment of basal cell carcinomas in Gorlin syndrome with topical methylaminolaevulinate-photodynamic therapy. J Eur Acad Dermato Venereol 2014; 28: 626-632. 33. Oseroff, A.R.; Blumenson, L.R.; Wilson, B.D.; Mang, T.S.; Bellnier, D.A.; Parsons, J.C.; Frawley, N.; Cooper, M.; Zeitouni, N.; Dougherty, T.J.: A dose ranging study of photodynamic therapy with porfimer sodium for treatment of basal cell carcinoma. Lasers Surg Med 2006; 38: 417-426. 34. Mancuso, M.; Pazzaglia, S.; Tanori, M.; Hahn, H.; Merola, P.; Rebessi, S.; Atkinson, M.J.; Di, Majo, V.; Covelli, V.; Saran, A.: Basal cell carcinoma and its development: insights from radiationinduced tumors in Ptch1-deficient mice. Cancer Res 2004; 64: 934-941. 35. Choudry, Q.; Patel, H.C.; Gurusinghe, N.T.; Evans, D.G.: Radiation-induced brain tumours in nevoid basal cell carcinoma syndrome: implications for treatment and surveillance. Childs Nerv Syst 2007; 23: 133-136. 36. Xie, J.; Bartels, C.M.; Barton, S.W.; Gu, D.: Targeting hedgehog signaling in cancer: research and clinical developments. Onco Targets Ther 2013; 6: 1425-1435. 37. Sekulic, A.; Migden, M.R.; Oro, A.E.; Dirix, L.; Lewis, K.D.; Hainsworth, J.D.; Solomon, J.A.; Yoo, S.; Arron, S.T.; Friedlander, P.A.; Marmur, E.; Rudin, C.M.; Chang, A.L.; Low, J.A.; Mackey, H.M.; Yauch, R.L.; Graham, R.A.; Reddy, J.C.; Hauschild, A.: Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. N Engl J Med 2012; 366: 2171-2179. 38. Tang, J.Y.; Mackay-Wiggan, J.M.; Aszterbaum, M.; Yauch, R.L.; Lindgren, J.; Chang, K.; Coppola, C.; Chanana, A.M.; Marji, J.; Bickers, D.R.; Epstein, E.H. Jr.: Inhibiting the hedgehog pathway in patients with the basal-cell nevus syndrome. N Engl J Med 2012; 366: 2180-2188. 39. Chang, A.L.; Atwood, S.X.; Tartar, D.M.; Oro, A.E.: Surgical excision after neoadjuvant therapy with Vismodegib for a locally advanced basal cell carcinoma and resistant basal carcinomas in Gorlin Syndrome. JAMA Dermatol 2013; 149: 639-641.