Archivos Argentinos de Dermatología 65 (3) 2015

ARCHIVOS Argentinos de Dermatología Mayo / Junio 2015 - Volumen 65 - Nº 3

► Dermatitis por contacto a trementina

► Linfoma B primitivo cutáneo difuso de células grandes tipo pierna en antebrazo

► Leucemia cutis

► Papilomatosis confluente y reticulada de Gougerot y Carteaud ► Viajando por el mundo de la Genética Síndrome de Gorlin-Goltz Complejo Esclerosis Tuberosa: diagnóstico en la edad adulta

► Haga su diagnóstico Máculas hiperpigmentadas generalizadas Nódulo doloroso en antebrazo Papilomatosis de Gougerot Carteaud: máculas y pápulas hiperpigmentadas, confluyentes con patrón reticulado periférico. Acanto- papilomatosis con hiperqueratosis ortoqueratótica.

www.archivosdermato.org.ar ISSN 0066-6750 ISSN (en línea) 2314-3355

► Forum de residentes Fiebre Chikungunya

FUNDERMA Fundación para la educación, la investigación y el desarrollo de la dermatología

Sumario ► Trabajos originales

|81 Dermatitis por contacto a trementina

Mayo / June 2015 | Volumen 65 | Número 3

|94 Papilomatosis confluente y reticulada de Gougerot y Carteaud. A propósito de un caso S. Castagno, M.L. Galimberti, M. Mortera y A. Merli

J.P. Russo

|86 Linfoma B primitivo cutáneo difuso de células grandes de la pierna localizado en antebrazo M.V. Campoy, E. Matamoros, M.A. Michelena, M.V. Garritano, R. Maradeo, G. Arena, S. Gómez Sierra y A.M. Chiavassa

|90 Leucemia cutis: presentación de 2 casos S. Halac, R.S. Ferreyra, M. Kurpis, E. Valente y A. Ruiz Lascano

Viajando por el mundo de ► la Genética

|81

Contact dermatitis from turpentine J.P. Russo

|86

Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type, located on forearm M.V. Campoy, E. Matamoros, M.A. Michelena, M.V. Garritano, R. Maradeo, G. Arena, S. Gómez Sierra and A.M. Chiavassa

|90

Leukemia cutis: two case report S. Halac, R.S. Ferreyra, M. Kurpis, E. Valente and A. Ruiz Lascano

|110

Máculas hiperpigmentadas generalizadas M.B. Bidabehere, A. Ruffini, M.P. Boldrini, M.L. Gubiani y B. Pinardi

|99 Síndrome de Gorlin-Goltz: reporte de un caso

|113

Y. Moyano, A.Ruffini, M.L. Gubiani, M.P. Boldrini y B.A. Pinardi

R. Usandivaras, M.S. Romano y L.P. Rey

|104

Complejo Esclerosis Tuberosa: diagnóstico en la edad adulta I. Sorokin, M.C. Remes Lenicov, V. Pereira, R. Raffaeli, G. Nave, G. Pereyra Ramos, L. Vazzano Masson, S. Martínez Etechevest, M.E. Benetti y F. Torchiari

Summary ► Original articles

► Mire…Piense y Haga su diagnóstico

Nódulo doloroso en antebrazo

► Forum de residentes

|115

Fiebre Chikungunya

M.M. Rossi, A.I. Minvielle y M. Weil

May / June 2015 | Volume 65 | Number 3

|94 Confluent and reticulated papillomatosis of GougerotCarteaud. Case report S. Castagno, M.L. Galimberti, M. Mortera and A. Merli

► Travelling the world of genetics

|60 Gorlin-Goltz syndrome: a case report

► What´s your diagnosis?

|110

Hyperpigmented disseminated macules M.B. Bidabehere, A. Ruffini, M.P. Boldrini, M.L. Gubiani and B. Pinardi

|113 Painful nodule on forearm

Y. Moyano, A.Ruffini, M.L. Gubiani, M.P. Boldrini and B.A. Pinardi

R. Usandivaras, M.S. Romano and L.P. Rey

|104 Tuberous sclerosis

► Residents’ Forum

complex diagnosed during adulthood I. Sorokin, M.C. Remes Lenicov, V. Pereira, R. Raffaeli, G. Nave, G. Pereyra Ramos, L. Vazzano Masson, S. Martínez Etechevest, M.E. Benetti and F. Torchiari

|115

Chikungunya fever

A.I. Minvielle, M.M. Rossi and M. Weil

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Ejemplos: a. artículos de revistas: Jones, H.E.; Reinhardt, J.H.; Rinaldi, M.G.: Acquired immunity to dermatophytes. Arch. Dermatol.1975; 109: 840-848. b. libros: Moschella, S.L.; Pillsbury, D.M.; Hurley, H.J. jr: Dermatology. Philadelphia. W.B. Saunders, 1975, pág. 229. c. capítulos de libros: Hjorth, N.; Fregert, S.: Contact Dermatitis, en Rook, A.; Wilkinson, D.S.; Ebling, F.J.: Textbook of Dermatology, 2nd Edit. Oxford. Blackwells Sc. Publ., 1972, pág. 305.

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BIBLIOTECA DE ARCHIVOS ARGENTINOS DE DERMATOLOGÍA “Prof. Dr. Dagoberto O. Pierini”

Facilitar y difundir el conocimiento de la literatura dermatológica

Trabajos originales

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Dermatitis por contacto a trementina Juan Pedro Russo1

RESUMEN La trementina es una oleorresina extraída de varias especies de pinos y se utiliza principalmente como disolvente de pinturas, lacas y barnices. En la actualidad la dermatitis por contacto a esta sustancia es infrecuente por su reemplazo con otros productos menos sensibilizantes. A pesar de ello se observan algunos casos aislados de tipo laboral y extra-laboral. Se describe un caso de eccema por contacto ocupacional a la trementina, observando mejoría absoluta al evitar contacto con dicha sustancia y sus derivados.

Palabras claves: dermatitis por contacto alérgica; trementina; prueba de parche

ABSTRACT Contact dermatitis from turpentine Turpentine is an oleoresin obtained from several pine species and it is mainly used as dissolvent for paint, lacquer and varnish. Currently, contact dermatitis to this substance is uncommon because their replacement with less sensitizing products.

However, some isolated work-related and non-work-related cases are still observed. A case of occupational contact dermatitis from turpentine is reported. Absolute improvement by avoiding contact with the substance and its derivatives was observed.

Key words: allergic contact dermatitis; turpentine; patch test

► INTRODUCCIÓN La trementina es una resina líquida, incolora y de olor característico, obtenida por destilación con vapor de diversas especies de pinos. La fracción no volátil extraída de estos árboles terebintáceos es otra resina conocida como colofonia, alérgeno frecuente en las dermatitis por contacto1.

Su principal componente sensibilizante es hidroperóxido de δ-3-careno, y se observa en mayor concentración en pinos provenientes de países nórdicos como Suecia y Finlandia, donde se ha descripto en la década de 1970 una alta prevalencia de estos casos. En los últimos años fue reemplazado en Europa por trementina ob-

tenida de coníferas provenientes de Portugal y España, que presentan menos capacidad alergénica debido a su distinta composición. Además, por el mismo motivo, se ha reemplazado a la trementina en la industria por otras sustancias como limoneno/dipenteno, aceites esenciales de cítricos, etc2.

Actualmente, los casos de dermatitis por contacto a trementina son raros, debiendo recurrir a testificaciones epicutáneas para un diagnóstico y tratamiento adecuado.

► CASO CLÍNICO Paciente masculino de 43 años, sin antecedentes relevantes, que trabaja en el armado de invernáculos para cultivo

Médico de Planta Permanente, Servicio de Dermatología, Hospital San Martín de La Plata. Ayudante Diplomado Rentado, Cátedra de Dermatología, UNLP. La Plata, Buenos Aires, Argentina Conflictos de interés: no declarados Correo electrónico: juanpedrorusso@hotmail.com

1

Recibido: 5-3-2015.

Aceptado para publicación: 19-7-2015.

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Trabajos originales

► Dermatitis por contacto a trementina

agropecuario y consulta por presentar brote facial pruriginoso de tres días de evolución.

Al examen físico se observa lesiones eritematodescamativas, vesículas y edema en párpados, mejillas, cuello, región pre-esternal, dorso de manos y antebrazos (Figs. 1 y 2).

El paciente refiere el contacto habitual con los siguientes materiales: madera (pino, eucaliptus), pintura, aguarrás y plástico polietileno. En los últimos días resalta el uso de trementina como solvente.

Se indica hidrocortisona 1% en crema a una aplicación diaria y se realiza prueba de parche con batería de alérgenos estándar del Grupo brasilero de investigación en dermatitis por contacto (FDA Allergenics®) (Tabla 1), utilizando parches epicutáneos Finn Chambers®. Además se agrega a la testificación aserrín de maderas utilizadas (Eucalyptus saligna, Pinus taeda) diluidas en alcohol al 3%.

Se observa a las 48 y 96 horas sensibilizaciones positivas a níquel, bálsamo del Perú, colofonia y trementina (Figs. 3 y 4). Como reacción de relevancia actual, relacionada al cuadro clínico, se establece a trementina. La sensibilización a colofonia y bálsamo del Perú se entienden como reacciones cruzadas a trementina. Níquel fue de relevancia desconocida, debido a que el paciente no presentaba contacto con este metal habitualmente, a pesar de su presencia ubicua en el medio ambiente. Con respecto a las maderas utilizadas en su trabajo las reacciones fueron dudosas, de tipo irritativas.

El diagnóstico definitivo del paciente fue dermatitis por contacto ocupacional a trementina, por tal motivo se instaura la evitación de dicha sustancia, sobre todo del aguarrás natural y otros derivados como la ceras de piso, pinturas, productos de pino y colofonia, etc.

El paciente evoluciona favorablemente a las pocas semanas evitando dichas sustancias en su trabajo diario (Figs. 5 y 6).

Fig. 1: Eccema de párpados: se observa eritema, edema y vesícula.

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► DISCUSIÓN El aceite esencial de trementina, llamado simplemente ¨trementina¨, es una oleorresina obtenida de árboles coníferas y es utilizado principalmente como disolvente, sobre todo en pinturas y barnices. Frecuentemente es llamado ¨aguarrás natural¨ para diferenciarlo de otro solvente mayormente utilizado, el aguarrás mineral. La trementina se obtiene en grandes cantidades como subproducto de la producción de celulosa, materia prima en la fabricación de papel utilizando coníferas.

Además se utiliza como componente de barniz, cera para barco, productos de limpieza, lustra pisos, betún para zapatos, tinta de impresora, pegamento y cinta adhesiva3,4.

También es utilizado en productos aromáticos de pino, algunos desinfectantes cutáneos y ungüentos expectorantes.

Este aceite es un conjunto variable de terpenos, entre los cuales se destacan: α- pineno, β- pineno, δ-3-careno, dipenteno (limoneno), entre otros. La composición y concentración de cada terpeno depende del tipo de pino y zona geográfica de donde se extrae1.

La trementina puede actuar tanto como agente irritante o sensibilizante, dependiendo de los factores intrínsecos y

Fig. 2: Extensión del brote facial a cuello y región pre-esternal.

Juan Pedro Russo

Tabla 1. Batería de alérgenos estándar del Grupo de Investigación Brasilero de Dermatitis por Contacto.

Antraquinona 2% vaselina.

Mezcla de tiuram 1% vaselina.

Bálsamo de Perú 25% vaselina.

Mezcla PPD 0,4% vaselina.

Benzocaína 5% vaselina.

Neomicina 20% vaselina.

Clorhidrato de cobalto 1% vaselina.

Nitrofurazona 1% vaselina.

Colofonia 20% vaselina.

Parabenos mezcla 15% vaselina.

Dicromato de Potasio 0,5% vaselina.

Parafenilendiamina 1% vaselina.

Etilendiamina 1% vaselina.

Prometazina 1% vaselina.

Formaldehído 1% agua

Propilenglicol 10% vaselina.

Hidroquinona 1% vaselina.

Quaternium 15 2% vaselina.

Irgasan 1% vaselina.

Quinolina mezcla 6% vaselina.

Kathon CG 0,5% vaselina.

Resina epoxy 1% vaselina.

Lanonina 30% vaselina.

Resina PTBF 1% vaselina.

Mezcla de carba 3% vaselina.

Sulfato de níquel 5% vaselina.

Mezcla de fragancias 7% vaselina.

Timerosal 0,05% vaselina.

Mezcla de mercaptos 2% vaselina.

Trementina 10% vaselina.

extrínsecos del paciente (atopía, uso de guantes, tiempo de exposición, concentración del producto y grado de oxidación de la sustancia).

El principal monoterpeno sensibilizante fue identificado como hidroperóxido de δ-3-careno, que es producido por la oxidación de δ-3-careno, en los productos que sufren degradación por gran exposición con el aire y luz solar.

Además esta alteración genera ácido fórmico y aldehídos, los cuales tienen alto poder irritativo. Otros componentes como pinenos y limoneno pueden generar sensibilización aunque en forma menos frecuente. Las sensibilizaciones cruzadas descriptas se dan con colofonia; bálsamo del Perú, de abeto y pino; aceite esencial de bergamota, ambrosía, crisantemo, peperina, árbol del té; fragancias y piel de frutas cítricas. Todos estos comparten terpenos en su composición5.

Teniendo en cuenta que los solventes son causa del 6 al 20% de las dermatitis ocupacionales, la clínica varía de acuerdo a la forma de contacto. Los pacientes dedicados como hobbies a la pintura de arte plástica, suelen afectarse manos, cara y otras zonas de contacto6,7.

La preferencia del uso de aceite de trementina en artistas plásticos sobre diluyentes industriales se debe a ciertas ventajas y detalles logrados con el primero. Éstos también suelen sensibilizarse a resinas epóxicas y acrílicas por fijadores de pintura en aerosol. Algunas ocupaciones donde se han descripto casos de alergia a trementina son decoración, alfarería, perfumería, zapatería y trabajadores de la industria maderera8,9.

Se han reportado casos de dermatitis por contacto sistémicas, con brotes de eccemas debido a la administración oral de cápsulas y también rectal por supositorios, ambos con medicación bronco-secretolítica que contenía trementina10. También se ha descripto hiperqueratosis subungueal por contacto con dicha sustancia11.

Kuner et al. describió un caso en paciente atópico con ¨cuello de violinista¨ que desarrolló además dermatitis por contacto en manos, hombro y mitad de cuello. En la prueba de parches se observó sensibilización a varios componentes del violín, entre ellos a trementina y colofonia, este último utilizado para la adherencia del arco a las cuerdas12.

Otro caso interesante publicado por Rudzki corresponde a una paciente que presentó dermatitis plantar de dos años de evolución causado por colocar lustra piso descalza y siempre con guantes, por lo que nunca afectaba sus manos13.

La inhalación y exposición a gases de trementina emanados en la industria maderera puede desarrollar irritación de vías respiratorias y conjuntivales, sobre todo por α-pineno14.

En 1980 el ICDCG recomienda hacer unas modificaciones sobre los alergenos de la Batería Standard quitando de la misma a la trementina. En esa década Romaguera y cols realizan un examen bioquímico para demostrar la importancia de seguir testificando a la trementina en la Batería Estándar española15.

No contamos con estudios publicados en nuestra región respecto a la composición de trementina extraída de coníferas locales y su relación con dermatitis por contacto.

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Trabajos originales

► Dermatitis por contacto a trementina

Fig. 5: Buena evolución al suspender el contacto con aguarrás natural.

Fig. 3: Pruebas epicutáneas reacciones positivas para Trementina, Colofonia y Niquel.

Fig. 6: Mejoría del cuadro a nivel del tronco a la semana del tratamiento.

En la década de 1990 un estudio metacéntrico, con más de 45.000 pacientes en Alemania y Austria, determinó un incremento de prevalencia de sensibilización a trementina de 0,5 a 3,1%. Este estudio observó que la mayoría eran mujeres mayores de 60 años, sin antecedentes de atopía y sin relación ocupacional, afectando principalmente cara y piernas, y raramente en manos. Los investigadores concluyen que la causa del incremento no fue aclarado, y posiblemente estuviese relacionado al uso popular y masivo de medicamentos tópicos y productos hogareños que contienen trementina16.

► BIBLIOGRAFÍA Fig. 4: Sensibilización a Bálsamo del Perú.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (3): 81-85

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Juan Pedro Russo 3. Barchino-Ortiz, L.; Cabeza-Martínez, R.; Leis-Dosil, V.M.; Suárez-Fernández, R.M.; Lázaro-Ochaita, P.: Allergic contact hobby dermatitis from turpentine. Allergol Immunopathol (Madr) 2008; 36: 117-119.

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Linfoma B primitivo cutáneo difuso de células grandes de la pierna localizado en antebrazo María Virginia Campoy1, Evangelina Matamoros1, María de los Ángeles Michelena2, María Victoria Garritano2, Roxana Maradeo2, Gabriela Arena2, Sara Gómez Sierra3 y Ana María Chiavassa4

RESUMEN Dentro de la clasificación de linfomas cutáneos primarios de células B se encuentra el linfoma de células B tipo pierna. El mismo se presenta más frecuentemente en mujeres de edad avanzada. Existen diferentes opciones terapéuticas para este linfoma.

Presenta regular pronóstico. Presentamos una paciente de 58 años con una lesión tumoral en antebrazo izquierdo. Con la clínica, la histopatología y la inmunohistoquímica se realizó el diagnóstico de linfoma B primitivo cutáneo difuso de células grandes de la pierna localizado en el antebrazo. Realizó tratamiento con quimioterapia con CHOP, pero debido a la mala respuesta al mismo, se decidió la amputación del antebrazo izquierdo.

Palabras clave: linfoma cutáneo primario de células B, tipo pierna, antebrazo

ABSTRACT Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type, located on forearm B-cell lymphoma, leg type, is within the classification of primary cutaneous B-cell lymphomas, being more common in older women. There are different treatment options and it has regular prognosis. A 58-year-old female patient with a tumor lesion on her left forearm is reported. Clinical, histopathological and immunohistochemical examination was consistent with primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type. CHOP treatment was undertaken, but due to the poor response, amputation of the left forearm was performed.

Key words: primary cutaneous B-cell lymphoma, leg type, forearm

► INTRODUCCIÓN El linfoma no Hodgkin se describió por primera vez en 1832 y fue identificado en ganglios. Por definición, los linfomas cutáneos primarios son neoplasias originadas en la piel, sin evidencia de afectación extracutánea al momento del diagnóstico y en los primeros 6 meses de evolución de la enfermedad. Luego del tracto gastrointestinal, la piel es

el segundo sitio más común de afectación extraganglionar.

A nivel cutáneo los linfomas presentan clínica, pronóstico y tratamiento diferentes a sus equivalentes ganglionares.

El 75% de los linfomas cutáneos primarios se originan de células T y entre un 20 25 % de células B. La Organización Mundial de la Salud (WHO) junto con la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) clasifica a los linfomas B en linfomas de la zona

Médica Concurrente Médica de Planta 3 Médica Residente 3° año 4 Jefa de Servicio Servicio de Dermatología. Hospital Interzonal General de Agudos “General San Martín”, La Plata, Buenos Aires, República Argentina Conflictos de interés: no declarados Correo electrónico: vircampoy@hotmail.com 1 2

Recibido: 21-4-2015.

Aceptado para publicación: 23-7-2015.

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María Virginia Campoy y colaboradores marginal, linfomas del centro folicular y linfomas de células grandes. Estos últimos se dividen en ¨de la pierna¨, centrofoliculares y otros1-5.

Presentamos una paciente con linfoma B de la pierna en el antebrazo izquierdo.

► CASO CLÍNICO Paciente de sexo femenino, de 58 años, boliviana, ama de casa. Sin antecedentes personales ni familiares de relevancia.

Fue derivada del Servicio de Cirugía Plástica de nuestro hospital por presentar una lesión en antebrazo izquierdo, donde se habían realizado toilettes quirúrgicas debido a que la misma había sido interpretada como una infección de piel y partes blandas. La paciente refería tener la enfermedad desde 2012 acompañada de malestar general y decaimiento.

Al examen físico presentaba, en cara postero-externa de antebrazo izquierdo, una lesión tumoral ulcerada de fondo fibrinoso y bordes irregulares de gran tamaño (Fig. 1). La paciente no refería síntomas, pero se acompañaba de importante edema y limitación de movilidad del miembro afectado. En el examen físico no se palparon adenomegalias, ni visceromegalias. Los diagnósticos diferenciales que nos planteamos fueron: linfoma, pseudolinfoma, sarcoma y tumor maligno de la vaina periférica.

Se realizó biopsia del fondo y el borde de la tumoración. En los cortes con tinción de hematoxilina y eosina se observó, a menor aumento (4X), respeto de la epidermis y en dermis se observaba basofilia que borra la arquitectura.

A mayor aumento (10X), se evidencia que la basofilia está dada por células de mediano a gran tamaño que disecan las fibras de colágeno (Fig. 2). Al aumento (40X), se encontró núcleo vesiculoso que evidenció pleomorfismo nuclear, con nucléolos prominentes y otros hipercromáticos e irregulares.

Los marcadores de inmunohistoquímica resultaron positivos para CD45, CD20, bcl2 y ki67 (Fig. 3). Fueron negativos para CD3 y CD5.

Se solicitaron distintos exámenes complementarios.

El laboratorio mostró una anemia microcítica e hipocrómica. El estudio hematológico de sangre periférica, la TAC de cerebro, tórax, abdomen y pelvis y biopsia de médula ósea, sin alteraciones.

Con la clínica, la histopatología y la inmunohistoquímica arribamos al diagnóstico de linfoma B primitivo cutáneo difuso de células grandes de la pierna, localizado en el antebrazo Junto con el Servicio de Hematología se indicó comenzar quimioterapia con CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona). Luego de tres ciclos de poliquimioterapia, la lesión no presentó cambios relevantes y aparecieron nuevas lesiones tumorales eritematosas duroelásticas en muñeca izquierda (Figs. 4 y 5). Debido a la mala evolución, con los Servicios de Traumatología y de Hematología, se decidió la amputación del antebrazo izquierdo (Fig. 6).

Posterior a realizar 2 ciclos más de CHOP, aparecieron nuevas lesiones en región supraclavicular izquierda de características similares a las ubicadas en muñeca ipsilateral.

Se reestadifica y se decide comenzar con radioterapia. Al finalizar las sesiones de radioterapia la paciente regresó a Bolivia y no continuó con el seguimiento médico.

► DISCUSIÓN Es definido como linfoma cutáneo primario cuando se origina en la piel y no presenta compromiso extracutáneo por 6 meses, como mínimo, desde que se manifiesta a nivel cutáneo4,6.

Fig. 1: tumor ulcerado en antebrazo izquierdo de 25 x 10 cm.

Fig. 2: (HE 10x) células dispersas entre fibras de colágeno formando grupos.

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► Linfoma B primitivo cutáneo difuso de células grandes de la pierna localizado en antebrazo

Fig. 3: (IHQ) CD 20 positivo.

Fig. 5: nuevas lesiones en antebrazo izquierdo.

Fig. 4: lesión luego de quimioterapia.

Los linfomas cutáneos primarios de células B se definen como una proliferación neoplásica de linfocitos con inmunofenotipo B4.

Los linfomas B de células grandes representan entre el 1 y 3% de los linfomas cutáneos, y los de la pierna, entre el 5 al 10 % de este grupo1.

Los mecanismos involucrados en la presencia y persistencia de células B malignas en la piel aún permanecen desconocidos. En algunos casos se han encontrado asociaciones infecciosas como virus (herpes virus 8, inmunodeficiencia humana, hepatitis C, Epstein Barr), bacterias (Borrelia burgdorferi), enfermedades autoinmunes (síndrome de Sjögren, tiroiditis autoinmunitaria, anemia hemolítica autoinmunitaria) o enfermedad vascular de miembros inferiores1,3-5,7,8.

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Fig. 6: posterior a amputación de antebrazo izquierdo.

El linfoma B de la pierna es más frecuente en el sexo femenino, con una relación 3 o 4:1 respecto al sexo masculino. La edad de presentación es en mayores de 70 años, sin diferencia de raza o zona geográfica1,7-10.

Las lesiones se ubican en miembros inferiores en el 80% de los casos, principalmente en las regiones distales.

La afectación de tronco es entre 7,5 y 13%. Otras localizaciones pueden ser cabeza y cuello. En la literatura se encontraron tres casos en antebrazo, por lo tanto, se des-

María Virginia Campoy y colaboradores taca la ubicación infrecuente de este linfoma en miembros superiores en nuestra paciente1,5,8,11.

Clínicamente se manifiesta con placas, pápulas, nódulos o tumores rojos o azulados, infiltrados, que pueden ulcerarse. Pueden estar localizados o diseminados. Aunque están descriptos casos con dolor, generalmente los pacientes se presentan asintomáticos1,2,5,6,11.

La histopatología muestra una epidermis sin alteraciones o atrofia con zona de Grenz (zona de colágeno no comprometido que separa la epidermis del infiltrado dérmico). En toda la dermis, pudiendo afectar a la hipodermis, se observa un infiltrado no epidermotropo, denso, difuso, formado por células grandes de nucléolos prominentes. Estas células son centroblastos, inmunoblastos y linfocitos de núcleos hipercromáticos. Se observa múltiple mitosis1,3,5,9.

La inmunohistoquímica es positiva para CD12, CD19, CD20, CD22, CD79a, Bcl-2 y MUM-1/IRF-4 (marcadores de linaje B) y es negativa para CD 5, CD10 y CD 1381,2,4,5,10.

En nuestra paciente resultaron positivos los marcadores para CD45, CD20, bcl2, y ki67, y negativos para CD3 y CD5.

Los diagnósticos diferenciales más importantes son: hiperplasia folicular linfoide, linfocitoma cutis, pseudolinfomas, picadura por artrópodos y eritema elevatum4.

Ante la sospecha clínica se debe realizar una biopsia. Ésta debe incluir TCS y el tamaño no debe ser menor a los 5 mm de diámetro. El patrón de crecimiento (folicular, difuso), la citomorfología de las células tumorales y la inmunohistoquímica son fundamentales para llegar al diagnóstico de un linfoma cutáneo primario B tipo pierna2,8.

Se debe realizar una evaluación para descartar extensión de la enfermedad: presencia de signos y síntomas B (fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso) y examen físico completo, que debe incluir la palpación de ganglios y descartar visceromegalia.

También se debe solicitar hemograma, lactato deshidrogenasa (LDH), β2 microglobulina, radiografía de tórax, TAC de abdomen y pelvis, y biopsia de médula ósea3,7,8.

En el caso descripto, con los exámenes complementarios solicitados, se descartó la extensión de la enfermedad.

Existen varias opciones terapéuticas. Según la EORTC, cuando se presenta en forma localizada o solitaria, el tratamiento de elección es la radioterapia asociada a R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona). Como tratamiento alternativo está indicada la radioterapia local o rituximab intravenoso. Si las lesiones son múltiples se recomienda utilizar R-CHOP y, como segunda opción, rituximab. Algunos autores indican que, en lesiones aisladas, el tratamiento de elección es la cirugía y como alternativa la radioterapia. En cambio, en las lesiones múltiples y recidivantes, quimioterapia con CHOP con o sin rituximab intravenoso 1,2,4,5. En el caso descripto se comenzó el tratamiento con poliquimioterapia y, por la mala respuesta, se decidió la amputación quirúrgica y luego radioterapia. Lamentablemente la paciente no continuó con los controles.

Estos linfomas se caracterizan por un pronóstico poco favorable, con recaídas y afectación extracutánea. La su-

pervivencia es de 55%-60% a cinco años. Se relaciona con peor evolución la expresión de bcl-2, localización en piernas, múltiples lesiones, y la ulceración. Las lesiones recidivan en un 58% si se las sometió a radioterapia y 54% si el tratamiento fue la poliquimioterapia. La afectación extracutánea es entre el 24% y 43%, se ubica más frecuentemente en ganglios linfáticos, también en sistema nervioso central, huesos, pulmones, bazo, riñones, tiroides, testículos y plexo braquial1,4,5,10,12.

Se está investigando el trasplante autólogo combinado con rituximab, terapia génica, inmunoterapia con IL2 y radioinmunoterapia para pacientes con recaídas y enfermedad refractaria.5

► CONCLUSIÓN El interés del caso radica en presentar una patología infrecuente, de mal pronóstico, que requiere un rápido diagnóstico para realizar el tratamiento adecuado en forma multidisciplinaria (dermatólogo, patólogo, cirujano y oncólogo). A su vez destacamos la presentación clínica inusual de este caso, como es la localización en miembros superiores.

Agradecimiento: Le agradecemos a la Dra. María Verónica Schiavina por su colaboración en el caso.

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Leucemia cutis: presentación de 2 casos Sabina Halac1, Romina Soledad Ferreyra2, María Kurpis3, Enrique Valente4 y Alejandro Ruiz Lascano5

RESUMEN La leucemia cutis es la infiltración de la piel por células hematopoyéticas malignas. Clínicamente, puede presentarse como pápulas, nódulos o placas, múltiples o solitarias. La leucemia cutis se manifiesta con mayor frecuencia después del diagnóstico de leucemia. Sin embargo, el compromiso sistémico y cutáneo puede diagnosticarse simultáneamente. Más aún, la infiltración cutánea por células leucémicas puede ser la primera manifestación de enfermedad. Indica progresión de la leucemia subyacente, mal pronóstico y menor tiempo de sobrevida. Presentamos dos casos de leucemia cutis: un paciente de sexo femenino de 19 años con diagnóstico de leucemia mieloide aguda y uno de sexo masculino de 70 años con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda, ambos con compromiso cutáneo.

Palabras clave: leucemia cutis, leucemia cutánea, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda

ABSTRACT Leukemia cutis: two case report Leukemia cutis is the skin infiltration by malignant hematopoietic cells. Clinically, it may be present as solitary or multiple papules, nodules or plaques. Leukemia cutis is more frequent after diagnosis of leukemia. However, systemic and skin involvement can be diagnosed simultaneously. Furthermore, leukemia cutis can be the first manifestation of the disease, indicating underlying leukemia progression, poor prognosis and decreased survival rate. We report two cases of leukemia cutis: a 19-year-old female patient with diagnosis of acute myeloid leukemia and a 70-year-old male patient with diagnosis of acute lymphoblastic leukemia, both with cutaneous involvement.

Key words: leukemia cutis, cutaneous leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia

► INTRODUCCIÓN La leucemia agrupa a un número de enfermedades que tienen en común la producción clonal de células de la médula ósea. Los pacientes con leucemia pueden presentar manifestaciones cutáneas inespecíficas y específicas. Las primeras no guardan una relación directa con la leucemia, son las más comunes, presentándose en un 25-40% de los casos y se denominan leucemides. Comprenden ma-

nifestaciones cutáneas debido a insuficiencia medular por invasión de la médula ósea por células neoplásicas, manifestaciones reactivas, paraneoplásicas, secundarias a fármacos y reacciones transfusionales1–6.

La manifestación cutánea específica de leucemia se denomina leucemia cutis y comprende la infiltración de la piel por células hematopoyéticas malignas. Sugiere mal pronóstico y la mayoría de las veces se acompaña de infiltración extramedular en otras localizaciones2,7.

Médica Residente de Dermatología Médica contratada del Servicio de Dermatología 3 Médica de Planta del Servicio de Patología 4 Médico de Planta del Servicio de Dermatología 5 Jefe del Servicio de Dermatología, Director de Postgrado de la Carrera en Dermatología de la Universidad Católica de Córdoba Hospital Privado de Córdoba, Naciones Unidas 346, Barrio Parque Vélez Sarsfield, Córdoba, República Argentina Carrera de Postgrado en Dermatología Universidad Católica de Córdoba.

Los autores declaran no tener conflictos de interés Correo electrónico: sabinahalac@gmail.com 1 2

Recibido: 4-5-2015.

Aceptado para publicación: 20-8-2015.

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Sabina Halac y colaboradores A continuación, presentamos dos casos: una paciente de 19 años con leucemia mieloide aguda y un paciente de 70 años con leucemia linfoblástica aguda, ambos con compromiso cutáneo.

► CASOS CLÍNICOS Caso clínico 1: Paciente de sexo masculino, de 70 años de edad, con antecedentes de hipertensión arterial y cardiopatía isquémica, medicado con carvedilol, aspirina, atorvastatina, omeprazol y clonazepam.

Se le diagnosticó leucemia linfoblástica aguda pre B con cromosoma Filadelfia positivo (LLA pre-B Phi +). Como hallazgos patológicos presentó en sangre periférica anemia (Hb 8,3 g/dl, Hto 22,8%), trombocitopenia (18 000 /mm3) y leucopenia (2300) con 24% blastos. En médula ósea: medulograma con infiltración masiva por blastos (con linfoblastos del 94%) con fenotipo HLA DR, CD 34, CD 20, CD 10 y CD 19 positivos y CD 45, CD 33, CD 117, CD 2 y CD 15 negativos. Biología molecular de médula ósea: cariotipo masculino con cromosoma Filadelfia (Phi +) en mosaico y Análisis de Hibridación Fluorescente in Situ (FISH) positivo. Estudio del líquido cefalorraquídeo, sin blastos. Recibió tratamiento según protocolo GATLA 06 (Grupo Argentino de Tratamiento de la Leucemia Aguda del año 2006) para LLA y alcanzó la remisión completa de su enfermedad. Luego se realizó mantenimiento con imatinib.

El paciente consultó al Servicio de Dermatología de nuestro hospital, a los 5 años del diagnóstico de LLA, estando en mantenimiento con imatinib, por presentar un nódulo eritematoso indurado, doloroso, en cuadrante ínferoexterno de mama derecha, de 3 cm de diámetro (Fig. 1).

Se realizó una ecografía de partes blandas que informó infiltración discoide sólida dérmica de 33 x 23 x 9 mm, con bordes irregulares en su parte inferior, sin poder determinar su etiología. Se tomó una biopsia de dicha lesión que evidenció tejido fibroconectivo adiposo, infiltrado por blastos (Fig. 2). La inmunohistoquímica reveló CD 34 +/+, Tdt +/+, CD20 -/-, CD8 -/-, CD3 -/- y mieloperoxidasa -/- (Fig. 3).

Hallazgos vinculables a infiltración difusa por blastos vinculable a enfermedad de base. Junto con el Servicio de Oncohematología del hospital se completaron los estudios. La biopsia de médula ósea presentó hipoplasia medular con leves cambios displásicos. La citometría de flujo demostró enfermedad residual mínima positiva y PCR cualitativo para el gen de fusión BCR/ABL positivo, es decir, Phi +.

Por recaída de su enfermedad, comenzó tratamiento con dasatinib, con reducción del nódulo a 1 cm de diámetro en 3 meses.

Luego de 6 meses, la lesión cutánea progresó nuevamente con aumento de tamaño y dolor. Un nuevo medulograma demostró presencia de blastos y el FISH y PCR detectaron Phi +, por lo que se agregó corticoides y vincristina. Por falta de respuesta terapéutica, se modificó el tratamiento y se inició nilotinib, metotrexato, mercaptopurina y esteroides, respondiendo al tratamiento con desaparición completa de la lesión cutánea. El paciente se encuentra bajo controles periódicos.

Fig. 1: Nódulo eritematoso indurado en mama derecha.

Fig. 2: H/E (4X): Infiltración difusa del panículo adiposo septolobular. A mayor aumento (40X), se observan células atípicas hipercromáticas.

Fig. 3: Inmunohistoquímica (20X): CD34 + (A) y Tdt + (B).

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► Leucemia cutis: presentación de 2 casos

Caso clínico 2: Paciente de sexo femenino, de 19 años de edad, sana previa, con antecedentes de anginas pultáceas a repetición, erosiones labiales y orofaríngeas, lesiones en piel, astenia y pérdida de peso, de 3 meses de evolución, fue derivada a nuestro hospital para estudio de leucocitosis con 70% de blastos en sangre periférica.

La paciente se encontraba afebril, con buen estado general y palidez generalizada. Presentaba adenopatías cervicales, submaxilares, axilares e inguinales y hepatoesplenomegalia. En piel, se observaron pápulas pequeñas eritematosas, de aspecto liquenoide, pruriginosas, algunas confluentes, en zonas de extensión: codos, rodillas, dorso de manos y pies, y descamación en palmas y plantas de 1 mes de evolución (Figs. 4 y 5). En lengua presentaba glositis y muguet. Junto con los servicios de Clínica Médica y Oncohematología del hospital, se realizaron estudios de laboratorio, tomografía axial computada (TAC), biopsias de médula ósea, ganglio linfático supraclavicular y piel.

El hemograma con frotis de sangre periférica evidenció leucocitosis de 56.400/mm3 con 73% de blastos, Hb: 11,9 g/dl y Hto: 33,4%. La TAC sin contraste evidenció hepatoesplenomegalia homogénea y adenomegalias numerosas bilaterales y simétricas en cuello, axilas, región inguinal, retroperitoneal y mesentérica. La biopsia de médula ósea y el medulograma demostraron infiltración por leucemia mieloide aguda (LMA) monoblástica con cariotipo femenino normal y FISH negativo. El estudio histopatológico de ganglio linfático mostró extensa infiltración por LMA. La anatomía patológica de piel evidenció infiltración de dermis superficial y profunda por células con núcleos macrocarióticos con ocasionales nucléolos puntiformes con células CD34 +/+, mieloperoxidasa +/- y CD68 +/-, compatible con infiltración por leucemia monoblástica. La punción lumbar fue normal.

Se inició tratamiento con quimioterapia según protocolo GATLA 04 para LMA. A los 9 meses del diagnóstico,

Fig. 4: Pápulas eritematosas de aspecto liquenoide en codos.

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encontrándose bajo quimioterapia, la paciente falleció a causa de un shock séptico secundario a septicemia por Klebsiella pneumoniae.

► COMENTARIOS La leucemia cutis es la infiltración de la piel por células hematopoyéticas malignas. Se presenta en el 2 al 10% de leucemias y es variable según el tipo de leucemia.

Es más frecuente en la LMA presentándose en 10-15% de los casos, siendo más prevalente en la leucemia monocítica aguda (13%) y mielomonocítica aguda (10-30%), y menos común en la leucemia mieloide crónica (5%), en la leucemia linfática crónica (6-10%) y, menos frecuente aún, en la LLA (1,3-3%)2,8. Cuando el infiltrado está compuesto por células mieloides inmaduras, se denomina sarcoma mieloide o granulocítico.

La infiltración c utánea p or c élulas l eucémicas p uede manifestarse después del diagnóstico de leucemia (77%), como en el primer caso que hemos presentado, junto con el diagnóstico (17%) como en el segundo caso, o antes del compromiso de médula ósea o sangre periférica (5%)9, cuadro denominado leucemia cutis aleucémica6, 7.

El mecanismo fisiopatológico es desconocido. Se postula la existencia de clones de células tumorales con afinidad por la piel que migrarían hacia la dermis y proliferarían localmente produciendo las lesiones de leucemia cutis3. Se cree que el monocito tiene mayor afinidad por piel y mucosas que otras células2,8.

La clínica de la leucemia cutis es variada. Las formas de presentación más frecuentes son las pápulas y los nódulos(60%), seguido de placas infiltradas (17- 26%), de coloración eritematovioláceo o marrón1,3-5,8,9. Pueden ser asintomáticas, como en el segundo caso presentado, o raramente pruriginosas o dolorosas, como en el primer caso2,8. Las lesiones suelen ser múltiples en la mayoría de

Fig. 5: Pequeñas pápulas eritematosas de aspecto liquenoide en rodillas.

Sabina Halac y colaboradores los casos (84%) o solitarias (16%). Las lesiones solitarias son más frecuentes en la LLA y LMA, como en el primer caso. Afecta con mayor frecuencia las extremidades y el tronco. En la LLA es más habitual el compromiso del tronco. Otras localizaciones son cuero cabelludo, cara y toda la superficie corporal9. Otras presentaciones menos habituales son úlceras, vesículas e hiperplasia gingival, esta última principalmente en LMA. También se han descripto casos sobre cicatrices, quemaduras y áreas previamente afectadas por herpes zóster2,3.

Hay una alta asociación entre leucemia cutis y la infiltración leucémica extramedular en otras localizaciones. Lo más frecuente es la afección del líquido cefalorraquídeo2.

El 90% de los pacientes con leucemia cutis tiene compromiso extramedular, y en el 40% de ellos participan las meninges7. Otros órganos comprometidos con frecuencia son el bazo, el hígado, los ganglios linfáticos y las encías2.

El diagnóstico de leucemia cutis se basa en el estudio histopatológico, la inmunohistoquímica, la correlación clínica y los estudios de médula ósea y sangre periférica.

La anatomía patológica muestra infiltrados intersticiales, perivasculares, perianexiales, y/o un infiltrado difuso o nodular que compromete la dermis y el tejido celular subcutáneo, respetando la dermis papilar superior (la zona de Grenz)7.

La inmunohistoquímica es indispensable para definir la estirpe celular. En el primer caso la inmunohistoquímica resultó positiva para Tdt y CD34, indicando que son células indiferenciadas. En el segundo caso, el CD68 fue positivo, marcando los monocitos.

La infiltración cutánea por células leucémicas sugiere un mal pronóstico, principalmente en pacientes con leucemia mieloide aguda o crónica. Esta entidad puede sugerir progresión de la enfermedad, preceder a una recaída de la leucemia o asociarse a transformación blástica en una enfermedad crónica. La mayoría de los pacientes mueren dentro del año del diagnóstico (88%). Sin embargo, en niños con leucemia congénita, la leucemia cutis no resultó ser un marcador pronóstico2,7.

El tratamiento es aquel de la leucemia subyacente. Los pacientes con LLA Phi+ (traslocación 9; 22 y el gen de fu-

sión BCR/ABL), codifican una tirosina- quinasa con mayor actividad que la normal. Históricamente el cromosoma Phi era un indicador de mal pronóstico en pacientes con LLA, pero el tratamiento con inhibidores de la tirosina- quinasa (imatinib, dasatinib y nilotinib) han mejorado el pronóstico de esta enfermedad10. De esta manera podría explicarse la mayor sobrevida de nuestro paciente con LLA pre-B Phi +.

► CONCLUSIÓN La leucemia cutis es una manifestación de una enfermedad maligna hematológica. Puede presentarse luego del diagnóstico de leucemia, de manera concomitante con el mismo o ser la primera manifestación de enfermedad. La leucemia cutis sugiere progresión de la leucemia, recaída o transformación a una fase blástica de una enfermedad crónica. Su manejo requiere del trabajo multidisciplinario y su tratamiento es aquel de la leucemia subyacente.

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Papilomatosis confluente y reticulada de Gougerot y Carteaud A propósito de un caso Silvina Castagno1, Maria Luisa Galimberti2, Mónica Mortera3 y Analía Merli4

RESUMEN La papilomatosis confluente y reticulada de Gougerot y Carteaud es una rara condición, benigna, crónica, que cursa con exacerbaciones y remisiones. Predomina en mujeres jóvenes, en general, con fototipos oscuros. Se presenta con lesiones papulosas, eritemato-parduzcas, verrugosas, localizadas principalmente en la región intermamaria, cuello y axilas, que tienden a confluir, dando lugar a placas hiperpigmentadas de aspecto reticulado en la periferia. Su etiopatogenia precisa se desconoce. Se sospecha una alteración de la queratinización, que crearía un terreno predisponente para una respuesta anormal del huésped, ante la presencia de determinados microorganismos (Malassezia furfur, etc.). Esta entidad puede ser confundida con otras patologías tales como pitiriasis versicolor y acantosis nigricans, principalmente. Los hallazgos histopatológicos encontrados son hiperqueratosis compacta, papilomatosis, adelgazamiento de la granulosa y una capa espinosa que varía desde la acantosis hasta la atrofia. El tratamiento no está estandarizado. De primera elección para el mismo se considera el uso de minociclina oral.

Se comunica el caso de una adolescente de 19 años de edad con un cuadro clínico e histopatológico típico de papilomatosis reticulada y confluente; además, se revisan la bibliografía y los criterios diagnósticos de esta enfermedad.

Palabra clave: papilomatosis confluente y reticulada, Gougerot-Carteaud, doxiciclina

ABSTRACT Confluent and reticulated papillomatosis of Gougerot-Carteaud. Case report Confluent and reticulated papillomatosis of Gougerot and Carteaud is a rare, benign, chronic disease with exacerbations and remissions, mostly affecting young women with darker skin types. It is characterized by erythematous-brownish and warty papules, located mainly in the intermammary region, neck and armpits. Lesions tend to coalesce, resulting in reticulated and hyperpigmented plaques on the periphery. Its precise etiology is unknown. An altered keratinization which would create a predisposing ground for an abnormal host response in the presence of certain microorganisms (M. furfur, etc) is suspected.

This entity can be confused with other diseases such as tinea versicolor and acanthosis nigricans. Histopathological findings are compact hyperkeratosis, papillomatosis, thinning of the granular and spinous layer ranging from acanthosis to atrophy.

Treatment is not standardized. First choice therapy is oral minocycline. A 19-year-old female teenager with a typical clinical and histopathological picture of confluent and reticulated papillomatosis is reported. Literature and the diagnostic criteria of this disease are reviewed.

Key words: confluent and reticulated papillomatosis, Gougerot-Carteaud, doxycycline

Alumna de la Carrera Universitaria de Especializacion en Dermatologia (UNR) Médica dermatóloga a cargo del Servicio 3 Médica patóloga 4 Jefe de Trabajos Prácticos. Cátedra de Dermatología Universidad Nacional de Rosario. Médica Dermatóloga Docente y Coordinadora de la Carrera de Postgrado Servicio de Dermatologìa del Hospital Provincial de Rosario. Rosario, Santa Fe, Argentina Conflictos de interés: no declarados Correo electrónico: aajmerli@hotmail.com 1 2

Recibido: 25-3-2015.

Aceptado para publicación: 21-5-2015.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (3): 94-98

Silvina Castagno y colaboradores

► INTRODUCCIÓN La papilomatosis reticulada y confluente (PRC) fue descrita en el año 1927 por Gougerot y Carteaud. Es una rara condición, benigna, crónica, que cursa con exacerbaciones y remisiones1.

Se presenta generalmente en la pubertad, predominando en mujeres entre los 10 y 35 años de edad, más frecuentemente en los fototipos oscuros IV-V y VI, según la clasificación de Fitzpatrick2,3.

Se presenta en forma de lesiones papulosas, eritemato-parduzcas, verrugosas, localizadas principalmente en la región intermamaria, cuello y axilas, que tienden a confluir, dando lugar a placas hiperpigmentadas, de bordes netos, que adoptan un aspecto reticulado en la periferia.

Su etiopatogenia no es conocida aún, siendo probable que se trate de una enfermedad multifactorial, debido a la respuesta clínica favorable obtenida con distintos tratamientos1,3.

► CASO CLÍNICO Paciente de sexo femenino, de 19 años de edad, con antecedentes personales de hipertensión arterial y obesidad, que consulta por la presencia de máculas y pápulas hiperpigmentadas a nivel de tronco.

Enfermedad actual y examen físico: máculas y pápulas hiperpigmentadas, eritemato-parduzcas, múltiples, que confluyen dando un patrón reticular en la periferia, localizadas en pecho, región intermamaria y axilar, cuello, abdomen, espalda y región lumbar, asintomáticos, de 2 años de evolución (Figs. 1-4).

Estudios complementarios: laboratorio: colesterol total: 248 mg%, triglicéridos: 320 mg%, TGO: 104 UI/L, resto sin particularidades.

Micológico directo y cultivo: positivo para Malassezia furfur.

Anatomía patológica: epidermis de neto patrón acantopapilomatoso, con hiperqueratosis ortoqueratótica. No se observa pigmentación melanótica basal significativa. Ocasionales agregados celulares mononucleados dérmicos perivasculares (Figs. 5 y 6).

Tratamiento: doxiciclina 200mg/día, por un mes, luego se disminuye la dosis a 100mg/día durante 12 semanas; antimicóticos locales, sin efectos adversos y con progresiva regresión de las lesiones.

La forma más frecuente corresponde a la variante II. En 1937 Wise reportó el primer caso en Estados Unidos.

Esta enfermedad se presenta generalmente después de la pubertad, en adolescentes y adultos jóvenes de ambos sexos, con predominio en las mujeres; se han publicado casos familiares1-3,5.

Su etiopatogenia precisa se desconoce. Existen dos teorías predominantes para explicar el mecanismo de desarrollo de la enfermedad: una respuesta anormal del huésped a antígenos micóticos (Malassezia furfur) y/o bacterianos (Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermidis, Actinomyces Dietzia) o una alteración de la queratinización3-7.

La teoría que involucra al Pityrosporum orbiculare o Malassezia furfur en su patogenia, se basa en la semejanza de la erupción de PCR con la producida por dicho microorganismo (pitiriasis versicolor), la presencia del hongo en gran cantidad de pacientes y la respuesta al tratamiento con antimicóticos en determinados casos. Sin embargo, dicha teoría pierde fuerza en la actualidad, dado que no todos los pacientes son portadores de Malassezia furfur en el examen directo de las escamas, el 90% puede presentarlo sin padecer PCR y, por lo general, quienes tienen PCR no responden adecuadamente al tratamiento antimicótico.

Recientemente se ha involucrado a un agente bacteriano

Fig. 1: Máculas y pápulas hiperpigmentadas que confluyen dando un patrón reticulado en la periferia.

► DISCUSIÓN La papilomatosis confluente y reticulada (PCR) fue descrita por primera vez por Gougerot y Carteaud como Papillomatos epigmentée innominée en 1927. Un año más tarde los mismos autores la denominaron Papillomatose pigmentée confluente et reticulée innominée. En 1932 la clasifican en tres variantes clínicas: I. Papilomatosis punctata pigmentada y verrugosa.

II. Papilomatosis confluente y reticulada.

III. Papilomatosis numular confluente1-4.

Fig. 2: Máculas y pápulas confluentes en abdomen.

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Trabajos originales

► Papilomatosis confluente y reticulada de Gougerot y Carteaud

Fig. 3: Localización a nivel del cuello.

Fig. 5: (HE) Patrón acanto- papilomatoso e hiperqueratosis ortoqueratótica.

Fig. 4: Localización axilar.

Fig. 6: A mayor aumento, tinción PAS negativa para filamentos fúngicos.

en su patogenia, conocido como Actinomyces dietzia, el cual sería sensible a tetraciclinas y eritromicina. Aún se debe investigar con mayor profundidad la influencia de este microorganismo3,6,8.

El mecanismo fisiopatogénico más aceptado actualmente es un trastorno de la queratinización, genético o adquirido. Ya en 1954 Meischer consideró que se trataba de una queratinización anómala determinada genéticamente.

Esta teoría sería avalada por la histopatología y la excelente respuesta a queratolíticos u otros moduladores de la queratinización como los retinoides1,3,4,9. Por microscopía electrónica se observa un aumento de células de transición entre las capas granulosa y córnea y en el número de cuerpos lamelares y melanosomas1,10. Mediante inmunohistoquímica se evidenció que las lesiones de PCR expresan involucrina, citoqueratina 16 y Ki67, también marcadores de proliferación celular3,4,7,11. Para algunos autores como Cabo y cols., esta alteración de la queratinización crearía un terreno predisponente para una respuesta anormal del Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (3): 94-98

huésped ante la presencia de determinados microorganismos. Otros autores han relacionado a la PCR con alteraciones endocrinas (obesidad, enfermedad de Cushing, diabetes, disfunción tiroidea), exposición a luz ultravioleta e incluso se ha considerado una variante de amiloidosis cutánea1,3,5,8.

El cuadro clínico se caracteriza por la aparición de pápulas eritemato-parduzcas, verrugosas y pequeñas (4-5 mm), que se extienden como grandes placas pigmentadas, tienden a confluir en el centro y adquieren una apariencia reticulada en la periferia. Los sitios que a menudo se afectan en primer lugar son el área intermamaria y medioescapular, posteriormente se extienden al cuello, axilas, espalda y abdomen, en semanas a meses; pueden afectar también la región púbica y la cara, pero menos frecuente-

Silvina Castagno y colaboradores mente. Las palmas, plantas y mucosas generalmente están respetadas. Son generalmente asintomáticas, algunos refieren prurito leve. No se conoce su incidencia ni prevalencia; los reportes, desde su descripción original, son escasos y refieren casos aislados o series pequeñas2,5,6,9,11,12.

La sospecha diagnóstica de la PCR es básicamente por la clínica, distribución y patrón característico de las lesiones; sin embargo, esta entidad puede ser confundida con otras patologías tales como pitiriasis versicolor y acantosis nigricans (AN) principalmente. La primera se caracteriza por su distribución centrípeta, con descamación fina en su superficie, y por un examen directo con hidróxido de potasio positivo para Malassezia furfur. Se diferencia de la PCR por su excelente respuesta a antimicóticos tópicos o sistémicos1,3,9,12. Existe una variante hipopigmentada de PCR en pacientes de piel oscura que hace que la diferenciación clínica con tiña versicolor sea extremadamente difícil.

Por lo cual, ante la presencia de placas hipopigmentadas que no responden a los tratamientos antifúngicos, se debe sospechar en la variante hipopigmentada de la PCR10. La AN se localiza generalmente en cuello y axilas, presenta lesiones hiperpigmentadas, de aspecto aterciopelado, y se asocia a trastornos metabólicos como resistencia a la insulina. Histológicamente la PCR y AN no se distinguen, aunque se menciona que la vacuolización de células malpighianas, cuando se observa, es una característica distintiva de PCR. Otros diagnósticos a tener en cuenta son: intertrigo, dermatitis seborreica, asteatosis, nevus epidérmico, verruga plana, eritroplasia verruciforme, enfermedad de Darier, amiloidosis macular y parapsoriasis, las que deben diferenciarse con los hallazgos histopatológicos1,3,9,12.

Los hallazgos histopatológicos más frecuentemente encontrados son hiperqueratosis compacta, papilomatosis, adelgazamiento de la granulosa y una capa espinosa, que varía desde la acantosis hasta la atrofia, e infiltrado linfohistiocitario perivascular en dermis superficial1-11-6-7.

Pueden verse elementos micóticos en la capa córnea con la tinción de PAS. Por microscopía electrónica se puede observar alteración en la estructura de la capa córnea, con columnas de células cornificadas en forma de serpiente, sacabocado y triangular; aumento de células de transición entre las capas granulosa y córnea; aumento del número de cuerpos lamelares en el estrato granuloso (cuerpos de Odland) y de melanosomas en la capa córnea1,4,11.

Se recomienda para el diagnostico, el uso de los criterios clínicos de Davis y cols. que incluyen8,9,11,12: • Presencia de pápulas escamosas pardas de configuración reticulada • Afectación de tronco superior y cuello • Tinción para hongos negativa • Falta de respuesta al tratamiento antifúngico • Excelente respuesta al tratamiento con minociclina.

El tratamiento no está estandarizado. De primera elección para el mismo se considera el uso de minociclina oral en dosis de 50 a 100 mg/día durante 6 a 8 semanas, ya postulado por Carteaud en 1965. Es el antibiótico que ha demostrado mejor efecto en el tratamiento de la PCR, por lo que incluso en el 2006 Davis y cols. incluyeron la exce-

lente respuesta de la PCR a la minociclina, como uno de los criterios para el diagnóstico de esta enfermedad. Los efectos antiinflamatorios de la minociclina han sido atribuidos a su capacidad para inhibir la migración de neutrófilos, prevenir la liberación de especies reactivas de oxígeno e inhibir a las metaloproteinasas12. Presenta alta eficacia, con desaparición total de las lesiones en el 78% de los casos y desaparición parcial en la mitad de los casos restantes. Sin embargo, ocurre recurrencia hasta en el 25% a los 2 años3,8,12. Los pacientes con la variante hipopigmentada de PCR respondieron bien a la minociclina. Sin embargo, estos pacientes requieren de 2 a 5 meses de tratamiento10.

Los efectos adversos son poco frecuentes, variando desde trastornos gastrointestinales, candidiasis oral, pigmentación de la piel y las mucosas hasta lupus eritematoso inducido por medicamentos, hepatitis autoinmunitaria y poliarteritis nudosa positiva a ANCA12. También se puede utilizar doxiciclina a una dosis de 200 mg/día o tetraciclinas 1gr/día, durante al menos dos meses, con resultados favorables1,6. Es bien conocido el efecto antiinflamatorio de las tetraciclinas al disminuir la quimiotaxis y modificar la activación del complemento, además de su efecto antimicrobiano y antiseborreico; sin embargo, aún no está claro el mecanismo mediante el cual los pacientes con PCR mejoran con la administración de minociclina, por lo que deberá plantearse la posibilidad de que participe como modificador o modulador de la queratinización3-5,12. Se han probado otros tratamientos sistémicos con antibióticos como azitromicina, eritromicina, doxiciclina de liberación prolongada, isotretinoína (dosis recomendadas de 0.5mg/ kg/día a 2mg/kg/día, muy eficaz en casos de recurrencias con minociclina) o etretinato, aunque también se han observado recidivas varios meses después de la suspensión.

En cuanto a los retinoides sistémicos, su efecto consiste en regular la diferenciación celular e inhibir la proliferación de los queratinocitos, considerando sus efectos adversos1,3,7,8,11. Entre los tratamientos tópicos probados, con diverso grado de respuesta, se encuentran: corticoides, ketoconazol, sulfuro de selenio, calcipotriol o tacalcitol, tazaroteno o tretinoína (retinoides tópicos son un tratamiento eficaz y fueron utilizados como terapia adyuvante en los casos recalcitrantes de PCR hipopigmentada) 10. Finalmente, los antimicóticos deberán indicarse sólo ante un examen directo y cultivo positivos para Malassezia sp., como en nuestro caso clínico. Se indica tratamiento tópico con shampoo, loción o crema4.

Asimismo, es preciso tener presente que se trata de una patología casi indolente, con excelente respuesta a cortos períodos de minociclina, pero con importantes recidivas a corto plazo8.

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Trabajos originales

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Viajando por el mundo de la Genética

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Síndrome de Gorlin-Goltz: reporte de un caso Yohana Moyano1, Alina Ruffini2, María Laura Gubiani3, María Pía Boldrini3 y Beatriz A. Pinardi4

RESUMEN El síndrome de Gorlin-Goltz o síndrome del carcinoma basocelular nevoide (SCBCN) es un trastorno hereditario infrecuente, de carácter autosómico dominante, asociado a la mutación en el gen PTCH1, ubicado en el cromosoma 9. Se caracteriza por presentar múltiples carcinomas basocelulares, alteraciones esqueléticas y quistes odontógenos mandibulares. Presentamos un paciente con múltiples carcinomas basocelulares localizados exclusivamente en cabeza y cuello, de comportamiento agresivo, asociados a tumores neurológicos de gran tamaño que deterioran su calidad de vida. Destacamos la importancia del diagnóstico temprano y el tratamiento multidisciplinario en esta enfermedad, ya que reduce la severidad de las lesiones y las secuelas a largo plazo.

Palabras clave: síndrome de Gorlin-Goltz, carcinomas basocelulares, acitretin

ABSTRACT Gorlin-Goltz syndrome: a case report Gorlin-Goltz syndrome or nevoid basal cell carcinoma syndrome is a rare autosomal dominant inherited disorder associated with PTCH1 mutations, located in chromosome 9. It is characterized by multiple basal cell carcinomas, skeletal abnormalities and odontogenic cysts of the jaw. We describe a patient with multiple and aggressive basal cell carcinomas localized exclusively in the head and neck, associated with large neurological tumors that impair the quality of life. We emphasize on the importance of early diagnosis and multidisciplinary treatment of this disease, as it reduces the severity of lesions and long-term sequelae.

Key words: Gorlin-Goltz syndrome, basal cell carcinomas, acitretin

► INTRODUCCIÓN

► CASO CLÍNICO

El síndrome de Gorlin-Goltz o síndrome del carcinoma basocelular nevoide (SCBCN) es un trastorno hereditario infrecuente, de carácter autosómico dominante, con alta penetrancia y expresividad variable, asociado a la mutación del gen PTCH1. Se caracteriza por mayor predisposición cancerígena y alteraciones en el desarrollo.

Paciente femenina de 35 años de edad, derivada por servicio de neurocirugía por presentar lesiones tumorales ulceradas, no dolorosas, localizadas en cuero cabelludo, de años de evolución.

Como antecedentes personales patológicos presentaba: exéresis de meduloblastoma al año de edad con

Residente de 1° año de Servicio de Dermatología.

Concurrente de 3° año de Servicio de Dermatología.

3 Médicas dermatólogas de Servicio de Dermatología.

4 Jefa de Servicio de Dermatología Servicio de Dermatología, Hospital San Roque. Bajada Pucará 1900, Córdoba, Argentina Los autores declaran no tener conflictos de interés Correo electrónico: yohana_m85@hotmail.com 1 2

Recibido: 20-2-2015.

Aceptado para publicación: 9-4-2015.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (3): 99-103

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Viajando por el mundo de la Genética

► Síndrome de Gorlin-Goltz: reporte de un caso

paraplejía secuelar; hidrocefalia triventricular crónica; convulsiones tónico clónicas parciales en hemicuerpo derecho secundario a meningioma diagnosticado en 1998, en tratamiento con carbamazepina; agenesia parcial del sector posterior del cuerpo calloso, diagnosticado mediante RMN en 2004; coeficiente intelectual disminuido; múltiples carcinomas basocelulares en cuero cabelludo, cara y cuello, de años de evolución. Como antecedentes heredofamiliares se destaca madre con carcinomas basocelulares (CBC) en párpado y pierna derecha.

Examen físico: macrocefalia; prominencia frontal; cejas fusionadas; hipertelorismo; puente nasal ancho y orejas de implantación baja. Ausencia de piezas dentarias (Fig. 1).

En cuero cabelludo, a nivel fronto-parietal derecha, se observa lesión tumoral ulcerada irregular, con costras necróticas en sus bordes, fondo sanioso y pulsátil, de 12 cm

de diámetro (Fig. 2) y similar lesión de menor tamaño en región fronto-temporal izquierda (Fig. 3). Múltiples carcinomas basocelulares pigmentados de aspecto bowenoide de distintos diámetros distribuidos en cara y cuello (Fig. 4).

Estudios complementarios: radiografía de tórax: asimetría torácica. Radiografía de columna cervical y dorso-lumbar: cifoescoliosis. TAC de cerebro: imagen heterogénea de aspecto lobulado, bordes definidos, frontotemporal izquierda, que infiltra calota craneana con desviación de línea media. Hidrocefalia crónica. Osteólisis frontoparietal izquierda. Examen oftalmológico: sin particularidades.

Se realizó biopsia de lesión de cuero cabelludo cuyo informe fue carcinoma basocelular pigmentado (Fig. 5).

Con los hallazgos clínicos, de imágenes e histopatológicos, se realiza el diagnóstico de Síndrome de GorlinGoltz (Tabla I).

Fig. 1: Ausencia de piezas dentarias.

Fig. 3: Carcinomas basocelulares en región fronto-temporal izquierda pigmentadas y ulceradas.

Fig. 2: Carcinoma basocelular en región fronto-parietal derecha.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (3): 99-103

Fig. 4: Carcinomas basocelulares pigmentados en cuello.

Yohana Moyano y colaboradores

Fig. 5: Anatomía patológica de carcinoma basocelular ulcerado (Hematoxilina/Eosina 100x).

Tratamiento: se propone, en consenso con el comité de tumores de nuestro hospital y el hospital Oncológico de Córdoba, radioterapia para reducción de masa tumoral interna, acitretin 25 mg/día e imiquimod 5% tópico. Debido a que familiares de la paciente deciden alta hospitalaria, no se puede concluir con el tratamiento sugerido.

► DISCUSIÓN El síndrome de Gorlin-Goltz o síndrome de carcinoma basocelular nevoide fue descripto por primera vez por Gorlin y Goltz en 1960. Se caracteriza por la tríada de carcinomas basocelulares múltiples, queratoquistes odontogénicos mandibulares y alteraciones esqueléticas1. La prevalencia estimada es de 1:57.000. Se manifiesta generalmente durante la primera infancia o en la adolescencia, en individuos de raza blanca2, y afecta de manera similar a hombres y mujeres2.

La etiopatogenia no es bien conocida, pero la mutación está identificada en el brazo corto del cromosoma 9, gen PTCH1, el cual influye en el desarrollo de las 3 capas embrionarias, siendo el responsable de las múltiples malformaciones2. Dicho gen codifica para una glucoproteína de transmembrana que participa en la vía de señalización Sonic Hedgehog (SHH). Esta vía regula una gran variedad de procesos, entre ellos la embriogénesis, carcinogénesis, reparación de los tejidos durante procesos inflamatorios crónicos y mantenimiento de la homeostasis en los mismos1.

La principal manifestación cutánea son los carcinomas basocelulares que aparecen, en promedio, a partir de los dos años de edad. Los mismos pueden variar en cantidad y en tamaño. Se localizan principalmente en la cara, la espalda, el tórax, rara vez debajo de la cintura, pero pueden aparecer en las piernas y antebrazos3. H a bitualmente son de variedad nodular en cara y superficial en tronco, con distribución bilateral y simétrica. Si bien su

crecimiento es lento, pueden tener un comportamiento agresivo con ulceración y destrucción del área afectada.

Se ha descripto diseminación metastásica, especialmente en pulmón2.

Otra manifestación cutánea que ayuda al diagnóstico es la presencia de pits palmoplantares, ausentes en nuestro caso, aunque habitualmente se encuentra en el 66% de los pacientes2.

La facies es típica, con frente prominente, arcos supraciliares excesivos con cejas fusionadas, hipertelorismo, base nasal ancha y prognatismo2.

Los quistes odontogénicos se presentan en el 80% de pacientes mayores de 20 años4. Suelen ser la manifestación más precoz del Síndrome de Gorlin-Goltz2. En el caso de nuestra paciente presentaba ausencia de múltiples piezas dentarias de causa desconocida.

En el 45 al 60% de los casos se ha encontrado costillas bífidas y, en el 40%, cifosis y pectum excavatum4.

El compromiso del sistema nervioso central se manifiesta por la aparición de neoplasias, en especial meduloblastomas. Ha sido propuesto que ante su diagnóstico deben buscarse signos de síndrome de Gorlin, en especial si el paciente es menor de 5 años. Otras manifestaciones neurológicas son la agenesia del cuerpo calloso, hidrocefalia, epilepsia, retraso mental, calcificación de la hoz del cerebro y cerebelo2. La paciente presentada tenía un meduloblastoma, agenesia parcial del cuerpo calloso y un coeficiente intelectual disminuido.

Entre el 10 al 25% de los pacientes sufre diversos problemas oculares, como cataratas, microftalmia, quistes orbitales, coloboma del iris, estrabismos y nistagmos4.

Menos frecuentemente se observa alteraciones renales menores como riñón en herradura, agenesia renal, quistes renales y duplicación de la pelvis y uréteres. Entre el 5 al 10% de los hombres puede tener hipogonadismo de origen hipogonadotrófico, además de criptorquidia y ginecomastia. En las mujeres aparecen fibromas o fibrosarcomas ováricos4.

También ha sido descripto el compromiso del aparato cardiovascular, en especial fibromas de la pared o septum del ventrículo izquierdo que, al protruir sobre la cavidad, producen arritmias o alteraciones hemodinámicas2.

El diagnóstico de Síndrome de Gorlin-Goltz debe sospecharse ante la presencia de múltiples carcinomas basocelulares en una persona joven.

Kimonis y col.3-5 describieron, en 1997, criterios mayores y menores para establecer el diagnóstico. Para que un paciente sea diagnosticado debe presentar por lo menos: a) 2 criterios mayores ó b) 1 criterio mayor y dos criterios menores1. Nuestra paciente cumple con un criterio mayor y cuatro criterios menores (Tabla I).

El tratamiento de este síndrome es multidisciplinario dependiendo de las manifestaciones clínicas del paciente1. El más importante desde el punto de vista dermatológico es el preventivo, debe aconsejarse el uso de protectores solares y de medios físicos para obtener una correcta fotoprotección5. La exéresis de las lesiones con márgenes de seguridad es el tratamiento estándar en estos pacienArch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (3): 99-103

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► Síndrome de Gorlin-Goltz: reporte de un caso

Viajando por el mundo de la Genética

Tabla I. Criterios diagnósticos del SCBN Criterios mayores

Criterios menores

Más de 2 CBC o 1 antes de los 20 años*

Macrocefalia*

Queratoquistes odontógenos mandibulares comprobados histológicamente

Malformaciones congénitas: labio leporino o paladar hendido, abombamiento frontal, hipertelorismo moderado o pronunciado*

Tres o más depresiones palmares o plantares

Anormalidades esqueléticas: deformidad de Sprengel, deformidad torácica o sindactilia de los dedos de las manos

Calcificación bilaminar de la hoz del cerebro (en menores de 20 años)

Anormalidades radiológicas: silla turca tabicada, anormalidades costales, anormalidades vertebrales*

Costillas fusionadas, bífidas o marcadamente separadas

Fibroma ovárico

Familiar de primer grado con SCBN

Meduloblastoma*

Mutación del gen PTCH1 en tejido normal CBC: carcinoma basocelular; SCBN: síndrome del carcinoma basocelular nevoide *Criterios diagnósticos presentes en nuestra paciente

tes. Sin embargo, teniendo en cuenta la multiplicidad y recurrencia de las lesiones, se han planteado diversos tratamientos alternativos como la cirugía de Mohs, el láser de CO2 y Erbium-Yag, el curetaje, la electrocoagulación y/o la criocirugía.

La terapia fotodinámica constituye una técnica altamente reconocida para el tratamiento de carcinomas basocelulares nodulares o superficiales múltiples, logrando un efecto estético aceptable y con una tasa de curación que oscila entre un 85 a 98%.

El uso de imiquimod al 5%, así como de 5-fluorouracilo al 5% en crema, ha demostrado una alta tasa de curación.

Los retinoides orales han sido utilizados con el objetivo de inhibir la aparición y estimular la regresión parcial de las lesiones tumorales1. Sin embargo, se hace dificultoso su manejo por la presencia de múltiples efectos adversos.

Si bien la radioterapia se encuentra contraindicada, ya que predispone a la aparición de nuevos carcinomas basocelulares1, en nuestra paciente se decidió realizar dicho tratamiento con el objetivo de reducir el tamaño del meningioma.

La mutación en el brazo corto del cromosoma 9, que codifica la proteína PTCH1 en los pacientes con Síndrome de Gorlin-Goltz, permite identificar la importancia de esta vía en la carcinogénesis humana. La PTCH1 es parte de un complejo receptor de la superficie celular que está formado por dos proteínas transmembrana, PTCH1 y Smoothened, las cuales intervienen en la vía de señalización de Hedgehog6. Las mutaciones del PTCH1 dan como resultado la falta de inhibición de la Smoothened, dando lugar a cambios en la transcripción y posterior tumorogénesis.

Se ha demostrado que la ciclopamina bloquea la vía de señalización de Hedgehog. Debido a los efectos teratogénicos de la misma, se desarrollaron análogos de la ciclopamina llamados Inhibidores de la Smoothened (IS), como el vismodegib, única droga aprobada hasta la fecha por la Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (3): 99-103

FDA, que demostró una tasa de respuesta en pacientes con carcinomas basocelulares con metástasis del 30%, y del 43% en pacientes con carcinomas basocelulares localmente avanzados7.

Además la FDA aprobó drogas existentes que han mostrado actividad en contra de la vía de señalización de Hedgehod. Estos son ketoconazol e itraconazol oral y trióxido de arsénico intravenoso, los cuales están siendo probados con resultados no publicados hasta el momento7.

► CONCLUSIONES Presentamos el caso de un paciente con síndrome de Gorlin-Goltz, destacando la importancia del tratamiento multidisciplinario que requieren estos pacientes, debido a las múltiples alteraciones que manifiestan. El manejo de los carcinomas basocelulares plantea un gran desafío, ya que existen diversas alternativas terapéuticas, quirúrgicas y no quirúrgicas, las que pueden realizarse solas o combinadas. Las terapias modernas, como los IS, no detienen la carcinogénesis en el 100%; por lo que deben considerarse otras modalidades de tratamiento, como la quimioterapia tradicional o la escisión quirúrgica para lograr resultados óptimos en estos pacientes. Nuevas líneas de investigación con drogas, como ketoconazol, itraconazol y trióxido de arsénico, se están desarrollando para los tumores SHH-dependientes o para aquellos que han adquirido resistencia a los IS.

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Complejo Esclerosis Tuberosa: diagnóstico en la edad adulta Irene Sorokin1, M. Cecilia Remes Lenicov1, Valeria Pereira2, Rocío Raffaeli2, Guillermina Nave3, Guadalupe Pereyra Ramos1, Lorena Vazzano Masson2, Sandra Martínez Etchevest4, M. Elina Benetti5 y Fabricio Torchiari6

RESUMEN El complejo esclerosis tuberosa es una genodermatosis de herencia autosómico dominante, producido por mutaciones en dos genes supresores tumorales llamados TSC1 y TSC2. Se caracteriza por el desarrollo de múltiples hamartomas en distintos órganos de la economía, entre ellos la piel. El diagnóstico es clínico, pero puede verse demorado debido a la variedad fenotípica entre pacientes, incluso dentro de un mismo grupo familiar, ya que muchas veces las manifestaciones de la enfermedad son sutiles. Se presenta un caso clínico diagnosticado en la edad adulta, donde los angiofibromas faciales alertaron sobre esta condición. Posteriormente se sumaron otros signos dermatológicos y sistémicos que permitieron confirmarla.

Palabras clave: esclerosis tuberosa, genodermatosis, hamartomas, angiofibromas, diagnóstico

ABSTRACT Tuberous sclerosis complex diagnosed during adulthood Tuberous sclerosis complex is an autosomal dominant inheritance genodermatosis produced by mutations in two tumorous suppressor genes called TSC1 and TSC2. It is characterized by the development of multiple hamartomas on different economy organs, such as the skin. Diagnosis is clinical, but it may be delayed not only due to the phenotypic variety among patients- even in the same family group- but also to the subtle clinic manifestations. A case diagnosed in adulthood, where facial angiofibromas warned about this condition, is reported. Later, other dermatological and systemic signs allowed confirmation.

Key words: tuberous sclerosis, genodermatosis, hamartomas, angiofibromas, diagnosis

► INTRODUCCIÓN El complejo esclerosis tuberosa (CET) es un desorden multisistémico, de herencia autosómico dominante y expresividad variable, con frecuentes casos esporádicos. Se caracteriza por el desarrollo de hamartomas en distintos órganos de la economía, debido a mutaciones en dos genes supresores tumorales TSC1 y TSC2. Los órganos más afectados son el sistema nervioso central, piel, riñón, corazón, ojos y pulmón1,2.

Se presenta una paciente con diagnóstico de CET en la edad adulta, donde la presencia de angiofibromas faciales permitió arribar al diagnóstico de esta enfermedad.

► CASO CLÍNICO Paciente femenino de 28 años de edad, argentina, ama de casa. Sin antecedentes familiares de relevancia.

Motivo de consulta: derivada del Servicio de Neurología por lesiones cutáneas en rostro.

Médica Concurrente Médica de planta 3 Médica de la Carrera de Especialistas Universitarios en Dermatología. Universidad Nacional de La Plata 4 Médica Jefe de la Unidad de Internación 5 Médica asistente 6 Médico Patólogo Unidad de internación de Dermatología. Hospital Zonal General de Agudos “San Roque”. Gonnet, La Plata, Buenos Aires, Argentina Conflictos de interés: no declarados Correo electrónico: irenesorokin@hotmail.com 1 2

Recibido: 16-3-2015.

Aceptado para publicación: 20-8-2015.

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Irene Sorokin y colaboradores Antecedentes personales: trastornos del aprendizaje.

Estudios primarios incompletos. Cefalea orbito-frontal persistente, la cual motiva a la consulta en Neurología.

Antecedentes de enfermedad actual: comienza en la infancia con máculas hipocrómicas en tronco y miembros.

En la adolescencia aparecen pápulas cupuliformes eritematosas en región cefálica. Todas asintomáticas.

Enfermedad actual: Al examen físico presenta en región central del rostro, abarcando mejillas y dorso de nariz, pápulas milimétricas, cupuliformes de superficie lisa y coloración rojiza, que respetan labio superior. En frente, dos placas amarronadas de consistencia blanda de 1x1cm y 2 x 3 cm de diámetro y lesión de similares características ubicada en sien izquierda de 2,5 x 3,5 cm (Fig. 1). En zona del escote, tronco y cuatro miembros, máculas hipopigmentadas lanceoladas que siguen las líneas de tensión (Fig. 2), otras redondeadas y milimétricas en antebrazos.

A nivel de área dorsolumbar, dos placas amarillentas de superficie rugosa y consistencia firme, de 3 cm x 3,5 cm la de mayor tamaño (Fig. 3). En cavidad oral, puntillado del esmalte dental y múltiples fibromas en mucosa gingival superior e inferior (Fig. 4). En uñas de quinto dedo de ambos pies, pápulas rojizas en eponiquio y estría blanquecina en tabla ungueal de uña de hállux izquierdo. Dichas lesiones aparecen en la infancia y adolescencia y son asintomáticas.

Diagnósticos diferenciales: nevo despigmentario, nevo anémico, piebaldismo, vitiligo, hipomelanosis guttata idiopática, pitiriasis alba, pitiriasis liquenoide, síndrome de Cowden, elastoma juvenil, nevo elástico, síndrome MEN 1, síndrome de Birt-Hogg-Dubé, pápula fibrosa, verrugas planas, tricoepiteliomas, fibrofoliculomas/tricodiscomas, siringomas, nevos melanocíticos dérmicos, acné y rosácea.

Métodos complementarios: laboratorio completo: parámetros normales. TAC de encéfalo con contraste endovenoso (Protocolo 1966): lesión nodular con calcificación periférica, subependimaria intraventricular derecha, de aproximadamente 1,6 x 1,7 x 1cm, compatible con nódulos subependimarios. RMN de encéfalo con contraste (Protocolo N°9833): lesiones intraventriculares en región frontal de ventrículo lateral derecho y lateral izquierdo, hamartomas corticosubcorticales en ambos lóbulos temporales y parietales hiperintensos en T2 y Flair. Ecografía Renal y vesical (Protocolo32965): angiolipomas renales. TAC de abdomen sin contraste: angiomiolipomas renales (Fig. 5). Radiografía y TAC de tórax: sin alteraciones. Ecocardiograma y electrocardiograma: sin anomalías. Radiografía de huesos largos y calota: normales.

Estudio histopatológico: de lesión cutánea de frente (Protocolo B2020/11): sectores cutáneos ortoqueratósicos con epidermis levemente sobreelevada, sobre área de fibroplasia dérmica con proliferación vascular y aislados fibroblastos estrellados. Cuadro compatible con placa fibrosa de la cara (Fig. 6).

Interconsulta con Oftalmología: Fondo de Ojo normal.

Genética. Gastroenterología: videoendoscopía y colonoscopía sin alteraciones.

Diagnóstico: complejo esclerosis tuberosa.

► DISCUSIÓN El complejo esclerosis tuberosa (CET) fue descripto por primera vez por Friedrich Daniel von Recklinghausen en 1862. El término esclerosis tuberosa fue acuñado en 1880 por Bourneville. En 1908 Vogt describe la clásica triada convulsiones, retraso mental y angiofibromas faciales. Con una prevalencia que ronda 1 en 6000 a 1 en 10000 recién nacidos, constituye la segunda facomatosis neurocutánea en frecuencia luego de la neurofibromatosis tipo 1. Se cree que la prevalencia sería mayor debido a la existencia de casos no diagnosticados a causa de su escaso compro-

Fig. 1: Pápulas eritematosas milimétricas en mejillas, nariz y surcos nasogenianos: Angiofibromas faciales. Placas hiperpigmentadas en frente y ángulo externo de ojo izquierdo compatibles con placa fibrosa de la frente.

Fig. 2 Máculas hipopigmentadas en hoja de fresno siguiendo las líneas de tensión de miembros inferiores.

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► Complejo Esclerosis Tuberosa: diagnóstico en la edad adulta

Fig. 3 Placa color piel normal en región dorsal. Placa en piel de Zapa.

Fig. 5. TAC de abdomen sin contraste concordante con angiomiolipomas renales.

Fig. 4 Puntillado del esmalte dental y múltiples fibromas en mucosa gingival superior e inferior.

Fig. 6. Sectores cutáneos ortoqueratósicos con epidermis levemente sobreelevada, sobre área de fibroplasia dérmica con proliferación vascular y aislados fibroblastos estrellados. Cuadro compatible con placa fibrosa de la cara. (HE 10x)

miso clínico. Se presenta con la misma frecuencia en hombres y mujeres de distintos grupos étnicos1-8.

Las manifestaciones clínicas surgen de mu­taciones en dos genes supresores de tumores: TSC1 (OMIM 605284) lo­calizado en 9q34, codifica para la proteína Hamartina, y TSC2 (OMIM 191092) localizado en 16p13, codifica para la proteína Tuberina, quienes determinan disminución de la apoptosis y una proliferación celular descontrolada2,6.

Entre el 60-89% de los enfermos que cumplen los criterios de diagnóstico para CET, se identifica una mutación causante de la enfermedad. Se estima que alrededor del 50% corresponden a mutaciones en TSC2 y el 17% a mutaciones en TSC1. No existe una correlación genotipo-fenotipo estricta; sin embargo, las personas con mutaciones

en el gen TSC2 experimentan síntomas de enfermedades más graves y no se observan antecedentes familiares de la enfermedad1,4. Debido a que el gen PKDI (gen de la poliquistosis renal) se localiza adyacente al locus del TSC2, algunos pacientes tienen una enfermedad quística renal grave de inicio temprano, producidas por deleción contigua PKDI/TSC29,10.

Las manifestaciones cutáneas pueden ocurrir en el 81-95% de los casos y no revisten riesgo de transformación maligna. Entre las más frecuentes se observan: •Angiofibromas faciales: aparecen en la infancia, entre los 2 y 6 años de edad, como pápulas milimétricas lisas eritematosas, rosadas o hiperpigmentadas. Se distribuyen simétricamente en región centrofacial y se concentran en

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Irene Sorokin y colaboradores pliegues nasolabiales. En nuestra paciente comienzan a aparecer a la edad de 5 años, de coloración rojiza, tornándose algunas rosadas hacia la pubertad.

•Fibromas ungulares o periungulares (tumo­res de Köenen): se observan predominantemente en pies y aparecen en la pubertad en el 20 al 50% de los casos. Son pápulas y nódulos eritematosos no asociados a traumatismo, localizados sobre el lecho ungueal o en repliegues ungueales (como se observa en quintos dedos de ambos pies de nuestra paciente). Si compromete la matriz, pueden producir un surco o leuconiquia longitudinal como en nuestro caso.

•Fibromas orales: inician en la pubertad en encías, como en nuestra paciente, así como en mucosa bucal y labial, paladar duro y lengua.

•Máculas albinóticas: máculas color hueso que pueden adoptar formas muy variadas, siendo las más conocidas la forma en “hoja de fresno o lanceolada”, de 1 a 12 cm, ubicadas en tronco y miembros, en “huella dactilar” siguiendo un dermatoma, o en “confeti”. Estas últimas son milimétricas y se localizan simétricamente en región pretibial y antebrazos. Cuando afectan cuero cabelludo se observan zonas de poliosis. Pueden aparecer hasta los 6 años de edad y desaparecen en la vida adulta. En nuestro caso se observan máculas lanceoladas en escote, tronco y cuatro miembros, siguiendo el eje longitudinal, y tipo confeti en antebrazos.

•Nevos o hamartomas de tejido conectivo (piel de zapa o lija): se encuentran con una frecuencia del 25 a 85% y se localizan principalmente en región lumbosacra, como en nuestro caso, y con menor frecuencia en nalgas y muslos, presentes en lactantes, pero se evidencian más tarde como placas irregulares amarillo-marrón o rosadas, firmes, de 1 a 10 cm de diámetro, con superficie irregular.

•Placa facial fibrosa: placa blanda o firme, lisa y sobreelevada, color piel, roja o hiperpigmentada, ubicada en cuero cabelludo y región frontal, que aparecen en la pubertad2,4-6,10-14. En nuestra paciente aparecen tres placas blandas y amarronadas en frente y sien, a los 12 años.

Las manifestaciones neurológicas, presentes en el 85% de los casos, son la principal causa de morbimortalidad y marcan el pronóstico de la enfermedad. Los tubérculos corticales son hamartomas de la sustancia gris, se ubican predominantemente en los lóbulos frontales, y el número y volumen total están relacionados con la presencia de disfunción cerebral grave, epilepsia refractaria y/o deterioro cognitivo moderado a grave. En nuestro caso, se ubican en ambos lóbulos temporales y parietales y se asocian a trastornos del aprendizaje. Nódulos subependimarios (90%): protruyen en los ventrículos, ocasionalmente intraventriculares y casi siempre están calcificados, como en nuestra paciente. Astrocitoma de células gigantes subependimario (6%-15%): capaces de causar hidrocefalia obstructiva2,4.

Entre el 50-60% de los enfermos con CET presentan compromiso cardíaco. El rabdomioma cardíaco es un tumor benigno, a menudo multifocal, asintomático. Se presentan en el 58% de los recién nacidos, incluso pue-

den llevar al diagnóstico intrauterino, y en el 18% de los adultos. Pueden causar insuficiencia cardíaca en la niñez y tienden a involucionar espontáneamente entre la infancia y la adolescencia. Cerca del 80% al 95% de los pacientes con rabdomiomas múltiples padecen CET4,10,15.

Las manifestaciones renales están presentes en el 60-80% de los pacientes. Los angiomiolipomas representan la segunda causa de muerte. Están compuestos por vasos anormales, células musculares inmaduras y células adiposas; son pequeños, benignos, múltiples, bilaterales y asintomáticos. Pueden complicarse con hematuria, ruptura y sangrado. Se los encuentra con una frecuencia del 70% y su incidencia aumenta con la edad. Presentan alto riesgo para desarrollar hipertensión e insuficiencia renal crónica, debido a la compresión y la sustitución del parénquima renal. Se los observa de forma bilateral en nuestra paciente, sin complicaciones al día de la fecha. Los quistes renales pueden ser múltiples y se producen debido a la proximidad del gen de la poliquistosis renal 1 (PKD1) con el gen TSC2 en el cromosoma 16. Ocurre en edad pediátrica y lleva al deterioro progresivo de la función renal, pudiendo derivar en una insuficiencia renal crónica. El carcinoma de células renales presenta una frecuencia similar a la población general, pero a menor edad4,15,16.

Las manifestaciones pulmonares están presentes en 1% a 6% y pueden dar lugar a disnea, cor pulmonare y neumotórax espontáneo. La patología más característica es la linfangioleiomiomatosis. Se observa en 1 a 3% de los casos, afecta de forma casi exclusiva a las mujeres entre la 3º y 5º década de la vida y es debido a la acción reguladora de los estrógenos sobre vías de señalización celular implicadas en el CET. Con menor frecuencia se observan quistes pulmonares, hiperplasia nodular focal de neumocitos y tumor de células claras4,9,11,15.

El compromiso oftalmológico ocurre con una frecuencia del 87%. La expresión más característica son los hamartomas retinianos. Afectan un 30 a 50 % de los pacientes, son asintomáticos, rara vez afectan a la agudeza visual y no requieren tratamiento. Las máculas hipocrómicas en la retina son el equivalente a las maculas cutáneas2,4,15.

Se encuentran manifestaciones óseas en casi el 50% de los pacientes. Las lesiones más frecuentes de observar son quistes en falanges, metacarpo y metatarso; neoformación ósea perióstica; áreas de esclerosis en columna, pelvis y cráneo y depresiones puntiformes del esmalte dentario. Se observan en el 70-100% de los pacientes, son irregulares, de 1 a 2 mm de diámetro, presentes tanto en dientes deciduos como en permanentes (único dato de compromiso óseo de nuestro caso)4,5.

Con menor frecuencia se pueden hallar pólipos rectales, generalmente hamartomatosos y pocas veces adenomatosos, afectación hepática, esplénica, pancreática, hamartomas en tiroides, suprarrenales y trastornos endocrinometabólicos5,10.

El diagnóstico es fundamentalmente clínico y surge a partir de las manifestaciones cutáneas. La mayoría de los estudios coinciden en que la edad promedio de diagnóstico Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (3): 104-109

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► Complejo Esclerosis Tuberosa: diagnóstico en la edad adulta

es entre 10 y 12 años de edad. En 2012, en el Consenso Internacional de Complejo Esclerosis Tuberosa, se establecen criterios diagnósticos basados en los criterios clínicos de Gómez de 1998 (Cuadro I). Existen criterios mayores y menores que asociados de­terminan el diagnóstico definitivo, probable o posible de esclerosis tuberosa1,2. Nuestra paciente consulta por primera vez a la edad de 28 años, momento en que se realiza el diagnóstico definitivo de CET, cumpliendo 7 criterios clínicos mayores y 4 menores.

Dentro de los tratamientos descriptos para los angiofibromas, se han empleado diversas opciones, incluyendo la escisión simple, criocirugía, curetaje, dermoabrasión, láser argón, láser de CO2 y terapia fotodinámica. Ningún tratamiento ha demostrado ser efectivo para controlar su aparición y/o evitar las recidivas2,11,15,17,18. La rapamicina (Sirolimus) es un antibiótico derivado de Streptomyces higroscopicus6. Se lo utiliza como fármaco inmunosupresor en pacientes con trasplantes renales e interfiere en la vía

de la proteína mTOR, responsable de la proliferación celular y de la inhibición de la apoptosis en los pacientes con CET. Se ha sugerido que las vías por las que la rapamicina disminuye el número y el tamaño de los tumores en CET serían la inhibición de la angiogénesis y de factores de crecimiento aberrantes2,11. La administración oral demostró reducir el volumen de los angiomiolipomas renales y el tamaño y número de los angiofibromas faciales, por lo que se planteó su uso en forma de ungüento al 1% en dos aplicaciones diarias, observándose luego de una semana disminución del eritema y, luego de seis, reducción del número y tamaño de angiofibromas. Existen nuevas terapias que asocian rapamicina 0,2% con tacrolimus 0,03% en ungüento para el tratamiento de angiofibromas, observándose resultados prometedores y un perfil bajo de efectos adversos2,19.

La supervivencia de un paciente con CTE está ligada a la gravedad de las manifestaciones neurológicas de la

Cuadro I. Criterios diagnósticos según el CONSENSO INTERNACIONAL DE CET 2012.

A. CRITERIOS GENÉTICOS Mutación patológica en los genes TSC1 o TSC2 en el ADN de tejidos normales.a B. CRITERIOS CLÍNICOS MAYORES

MENORES

1. Mpascaras hipomelanóticas (> de 3 de al menos 5 mm de diámetro).

1. Máculas en confetti.

2. Angiofibromas (>3) o placa fibrosa cefálica (cara o cuero cabelludo).

2. Puntillado del esmalte dental (>3).

3. Fibromas ungueales o periungueales (>2) no traumáticos.

3. Fibromas en cavidad oral (>2).

4. Placa "shagreen" (nevo conectivo).

4. Parches acrómicos retinales.

5. Hamartomas retinianos múltiples.

5. Quistes renales múltiples.

6. Tuberculos/ Displasia cortical/ tractos de migración de sustancia blanca cerebral.

6. Hamartomas no renales.

7. Nódulos subependimarios.

8. Astrocitoma de células gigantes subependimarios.

9. Rabdomiomas cardíacos.

10. Linfangiomiomatosis pulmonar.

11. Angiomiolipoma renal (>2).

Diagnóstico Definitivo: Dos criterios mayores o un criterio mayor y dos menores. a Una mutación en los genes TSC1 o TSC2 es suficiente para hacer el diagnóstico definitivo del CET. Diagnóstico probable: 1 criterio mayor y 1 criterios menores.

Diagnóstico posible: 1 criterio mayor, o 2 o más criterios menores.

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Irene Sorokin y colaboradores enfermedad, y en su defecto al desarrollo de una insuficiencia renal crónica debido a la sustitución de tejido renal parenquimatoso por hamartomas o la aparición de neoplasias malignas5. La paciente se encuentra con controles periódicos a cargo de los servicios de Dermatología, Neurología y Nefrología, sin aparición de nuevas lesiones y clínicamente estable.

4.

5.

6.

► CONCLUSIÓN

7.

El CET es un trastorno multisistémico con gran variedad de manifestaciones dermatológicas. El com­promiso extracutáneo es el que marca el pronóstico. Conocer y diagnosticar esta patología mediante un enfoque interdisciplinario es esencial para detectar precozmente neoplasias internas, no sólo en el paciente, sino en su grupo familiar, por medio de estudios complementarios adecuados². El dermatólogo desempeña un papel fundamental en la historia de la enfermedad, ya que la participación cutánea es frecuente, permitiendo el diagnóstico precoz del síndrome y la intervención en su curso natural19.

Se presenta un paciente adulto, sin diagnóstico previo de CET hasta la edad de 28 años, cuyas manifestaciones cutáneas floridas alentaron el estudio de órganos y constataron compromiso sistémico con importantes implicancias en la expectativa de vida.

8.

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Mire… Piense… y Haga Su Diagnóstico

Máculas hiperpigmentadas generalizadas María Belén Bidabehere, Alina Ruffini, María Pía Boldrini, María Laura Gubiani y Beatriz Pinardi

► CASO CLÍNICO Paciente de sexo femenino de 15 años de edad, sin antecedentes personales patológicos, que consultó a nuestro servicio por presentar lesiones cutáneas pigmentadas en tronco, de comienzo abrupto, de 4 meses de evolución y asintomáticas. La paciente negaba lesiones cutáneas previas e ingesta de fármacos.

Al examen físico se observaban múltiples máculas ovaladas, de límites netos, color marrón- grisáceo, de 1 a 3 cm de diámetro, localizadas en cuello, tronco y raíz de miembros superiores e inferiores, distribuidas en patrón de árbol de navidad. Las lesiones no comprometían palmas, plantas ni mucosas, no se comprobó afectación de la sensibilidad y el signo de Darier era negativo (Figs. 1 y 2).

Se solicitó un laboratorio (hemograma, VSG, glucemia, función hepática, renal y tiroidea; VDRL) que se encontraba dentro de parámetros normales y un estudio micológico directo y cultivo, el cual resultó negativo.

El estudio histopatológico reveló en epidermis leve hiperqueratosis y papilomatosis con hiperpigmentación de la capa basal. En dermis, edema, vasocongestión, depósitos de melanina y aislados melanófagos (Fig. 3).

Su diagnóstico es…

Fig. 1: Múltiples máculas hiperpigmentadas en pecho.

Fig. 2: Máculas ovaladas de límites netos, marrón- grisáceo en dorso, con distribución en árbol de navidad.

Fig. 3: Histopatología (HE): hiperpigmentación de la capa basal; en dermis depósitos de melanina, melanófagos aislados y leve infiltrado inflamatorio perivascular.

Servicio de Dermatología Hospital San Roque. Bajada Pucará 1900 (5000), Córdoba, Argentina Los autores declaran no tener conflictos de interés Correo electrónico: belenbida@hotmail.com Recibido: 1-6-2015.

Aceptado para publicación: 15-9-2015.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (3): 110-112

María Belén Bidabehere y colaboradores

► DIAGNÓSTICO Pigmentación macular eruptiva idiopática

► COMENTARIOS La pigmentación macular eruptiva idiopática (PMEI) es una dermatosis poco frecuente que se caracteriza por máculas marrón- grisáceas, asintomáticas, distribuidas en tronco, cuello y región proximal de miembros. Afecta principalmente a niños y adolescentes. La resolución es espontánea luego de meses o años de evolución1.

Fue descripta inicialmente por Sakae en 19412 y Degos, Civatte y Belaich le otorgan su nombre definitivo en 19783.

Existen diferentes denominaciones para la PMEI en la literatura, entre las que figuran: pigmentación idiopática maculosa adquirida, melanosis lenticular generalizada, pigmentación en placas eruptiva de etiología desconocida, melanodermia en placas y melanodermia maculosa adquirida4.

Esta dermatosis es más frecuente durante la niñez y adolescencia5,6, existiendo un predominio del sexo femenino en coincidencia con el caso presentado.

La etiología y patogénesis es desconocida. No hay asociación con antecedentes heredofamiliares, ingesta de fármacos ni procesos inflamatorios previos7. Tampoco la fotosensibilidad tendría un rol importante, debido a que las lesiones rara vez aparecen en áreas fotoexpuestas. Los cambios hormonales propios de la adolescencia podrían estar involucrados, sensibilizando tanto a los melanocitos como al sistema inmune1,5,8.

Clínicamente presenta múltiples máculas hiperpigmentadas marrones, azul pizarra o grises, redondas u ovales, de milímetros a varios centímetros de diámetro, no confluentes y asintomáticas1,8,9. El signo de Darier es negativo6. La distribución es irregular, adoptando en ocasiones un patrón en árbol de navidad1,4, localizándose en el cuello, tronco y regiones proximales de extremidades, como en nuestra paciente. Las lesiones aparecen de manera súbita

y desaparecen en forma gradual en meses o años, sin dejar secuelas5,8. Característicamente respeta palmas, plantas, anexos y mucosas7,8.

Los cambios histopatológicos típicos de esta entidad son: hiperpigmentación de la capa basal y pigmentación melánica predominante en dermis papilar, pudiendo hallarse moderado infiltrado linfohistiocitario perivascular y presencia de melanófagos en dermis superior1,7.

Aunque es fundamental la exclusión de otras melanodermias, existen para el diagnóstico 5 criterios propuestos por Sanz de Galdeano y col. (Tabla I)10. Nuestra paciente cumple con todos los criterios anteriormente mencionados.

Los diagnósticos diferenciales a tener en cuenta son la hiperpigmentación postinflamatoria, erupción por drogas, eritema discrómico perstans o dermatosis cenicienta, liquen plano pigmentoso, urticaria pigmentosa, pitiriasis rosada de Gilbert, pitiriasis versicolor, roséola sifilítica, entre otros1,7,8. Con respecto a nuestra paciente, negaba ingesta de fármacos y lesiones cutáneas previas.

En la dermatosis cenicienta las lesiones son de mayor tamaño y se presentan habitualmente de manera coalescente con bordes eritematosos y sobreelevados. El liquen plano presenta una histopatología característica con degeneración de la capa basal. Además nuestra paciente presentaba VDRL no reactiva, micológico (directo y cultivo) negativo y signo de Darier negativo, descartando roséola sifilítica, pitiriasis versicolor y urticaria pigmentosa, respectivamente.

En cuanto al tratamiento se han utilizado diversos esquemas sin éxito demostrable5,8. La terapéutica instaurada en nuestra paciente se basó en emolientes y fotoprotección, logrando una discreta disminución de la pigmentación al mes de iniciado el tratamiento.

Consideramos que es importante tener presente a la PMEI al momento de abordar a un paciente con lesiones pigmentarias y destacamos la necesidad de informar la naturaleza benigna y autorresolutiva de esta dermatosis, evitando de esta manera someter al paciente a tratamientos innecesarios.

Tabla I. Criterios diagnósticos10.

1

Erupción de máculas amarronadas, no confluentes, asintomáticas, que involucran tronco, cuello y la parte proximal de las extremidades de niños o adolescentes

2

Ausencia de lesiones inflamatorias previas

3

Ausencia de exposición a drogas

4

Hiperpigmentación de la capa basal de la epidermis y presencia de melanófagos en la dermis, sin daño visible de la capa basal o infiltrado inflamatorio liquenoide

5

Recuento normal de mastocitos Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (3): 110-112

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Mire… Piense… y Haga Su Diagnóstico

► Máculas hiperpigmentadas generalizadas

► BIBLIOGRAFÍA 1. Yarza, M.L.; Rueda, M.L.; Grees, S.A.; Laffargue, J.A.; Navacchia, D.; Valle, L.E.: Pigmentación macular eruptiva idiopática. Dermatol Argent 2011; 17: 209-213.

2. Sakae, A.: Uber den pigmentfleck unberkannter ursacha. Pigmentatio idiopathica maculosa acquisita. Abl Hanut Geschl Kr 1941; 67: 636.

3. Degos, R.; Civatte, J.; Belaich, S.: La pigmentation maculeuse eruptive idiopathique. Ann Dermatol Venereol 1978; 105: 177182.

4. Mendoza Guil, F.; Serrano Falcón, C.; Sánchez Sánchez, G.; Dulanto Campos, C.; Linares Solano, J.; Naranjo Sintes, R.: Pigmentación macular eruptiva idiopática. Med Cutan Iber Lat Am 2004; 32:124-127.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (3): 110-112

5. Alca, E.; Bravo, F.; Salomón, M.; Puell, L.; Ramos, C.; Melgarejo, C.; Del Solar, M.: Pigmentación macular eruptiva idiopática. Folia Dermatol Perú 2007; 18:136-139.

6. Verma, S.; Thakur, B.K.: Idiopathic eruptive macular pigmentation with papilomatosis. Indian Dermatol Online J 2011; 2:101-103.

7. Bottegal, F.; Bocian, M.; Cervini, A.B.; Laterza, A.; García, Díaz, R.; Pierini, A.M.: Pigmentación macular eruptiva idiopática. Dermatol Argent 2004; 10: 51-55.

8. López Cepeda, L.D.; Ramos Garibay, J.A.; Morán Martínez, K.: Pigmentación macular eruptiva idiopática. Rev Cent Dermatol Pascua 2013; 22: 31-34.

9. Grover, S.; Basu, A.: Idiopathic eruptive macular pigmentation: report on two cases. Indian J Dermatol 2010; 55: 277-278.

10. Sanz de Galdeano, C.; Léuté-Labrèze, C.; Bioulac-Sage, P.; Nikolic, M.; Taïeb, A.: Idiopathic macular pigmentation: report of five patients. Pediatr Dermatol 1996; 13: 274-277.

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Nódulo doloroso en antebrazo Roberto Usandivaras1, María Susana Romano2 y Lucía Paola Rey1

► CASO CLÍNICO Hombre de 37 años que consulta por nódulo doloroso localizado en antebrazo, de 6 meses de evolución. El paciente había consultado con anterioridad recibiendo tratamiento con antibióticos y corticoides, sin respuesta satisfactoria.

Antecedentes personales: No presentaba antecedentes patológicos. Trabajador de frigorífico de carne.

Examen físico: placa eritematosa con presencia de nódulos en antebrazo, ligeramente dolorosos, circundado por piel eritematoviolácea con pérdida de vello, de seis meses de evolución. A la palpación presentaba consistencia duro-elástica (Fig. 1).

Su diagnóstico es…

Fig. 1: Tumoración inflamatoria de antebrazo, se observa toma de muestra por punch.

Fig. 2: Epidermis con ostium folicular dilatado con hiperqueratosis y presencia de esporas que se repiten en el corte del folículo piloso intradérmico. Infiltrados inflamatorios perifoliculares (hematoxilinaeosina 10x).

Fig. 3: Se observa corte de folículo piloso con presencia de esporas intrafoliculares (PAS30x).

Médicos dermatólogos Jefe de Trabajos Prácticos Cátedra de Dermatología, Universidad Nacional de Tucumán (UNT). S.M. de Tucumán, Argentina Conflictos de interés: no declarados Correo electrónico: lurey77@yahoo.com.ar 1 2

Recibido: 11-3-2015.

Aceptado para publicación: 21-5-2015.

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► Nódulo doloroso en antebrazo

► DIAGNÓSTICO Granuloma Tricofítico de Majocchi Anatomía patológica: epidermis con espongiosis malpighiana. Se observa dilatación del infundíbulo folicular con hiperqueratosis y presencia de esporas con halo periférico. La dermis con granulomas tuberculoides con células gigantes y microabcesos de polimorfonucleares. Se observa un corte del folículo piloso con presencia de esporas (Figs. 2 y 3).

► COMENTARIOS El granuloma tricofítico de Majocchi es una infección causada por hongos dermatofitos que invaden dermis profunda y tejido celular subcutáneo. Fue descripto por primera vez por Domenico Majocchi en 18831.

El granuloma tricofítico de Majocchi-Wilson es una foliculitis con perifoliculitis granulomatosa dérmica, producida por dermatofitos2.

El factor desencadenante suele ser un trauma físico en la zona que conlleva a la ruptura del folículo y, en consecuencia, la introducción pasiva del organismo, con queratina y material necrótico en la dermis4. En nuestro caso el paciente no refería antecedentes de traumatismo.

En el granuloma tricofítico la piel sufre importantes transformaciones: lisa y no descamante, alopécica, con desaparición de folículos. El nódulo evoluciona en tres estadios: enoplástico, degenerativo y ulceroso, y raramente sufre fusión purulenta3.

En los cultivos se encontraron variedades de trichophyton: Tr. cerebriforme, Tr. plicatile, Tr. violaceum, Tr. rosaceum y el Tr. rubrum (purpureum), siendo este último el más frecuente3.

Se han descripto diferentes características clínicas de acuerdo al estado inmune del paciente1. La primera es una dermatofitosis crónica superficial que tiene lugar en individuos sin otras enfermedades asociadas. Consiste en pequeñas pápulas pardo-eritematosas o eritematovio-

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (3): 113-114

láceas, perifoliculares, que pueden confluir formando una placa, siendo muy poco frecuente la formación de pústulas foliculares5. Esta forma clínica suele tener lugar en mujeres de edad media. Afecta principalmente los dos tercios inferiores de una sola pierna, suele haber un microtraumatismo local previo como el afeitado, y también se han descrito casos tras tratamiento corticosteroideo tópico oclusivo en tiñas mal diagnosticadas y/o antecedentes de tinea pedis y/o unguium de larga evolución4. El segundo grupo corresponde a individuos con un defecto inmunológico asociado. En este caso se pueden presentar nódulos subcutáneos profundos que en ocasiones se abscesifican4. Si bien ésta fue la forma clínica de nuestro paciente, éste no presentaba trastornos inmunitarios.

El diagnóstico se realiza casi siempre mediante biopsia cutánea y/o cultivo micológico en medio de Sabouraud (que no siempre es positivo).

El diagnóstico diferencial clínico se establece principalmente con micosis profundas (esporotricosis) y con foliculitis bacterianas como el forúnculo o el ántrax. Desde el punto de vista histopatológico no presenta dificultad, ya que la observación de las esporas hace al diagnóstico.

En cuanto al tratamiento se puede emplear terbinafina 250 mg/d, itraconazol o griseofulvina, pudiendo ser necesarios hasta 3 meses de los mismos.

► BIBLIOGRAFÍA 1. Velásquez, F.; Ballona, R.; Cáceres Ríos, H.; Castro, R.; Kikushima, I.; Torres, R.: Granuloma tricofítico de Majocchi: comunicación de un caso. Dermatol Pediatr Latinoam 2008; 6:77-79.

2. Abbruzzese, M.A.; Ribeiro, C.; Kien, C.; Cordero, A.: Granuloma de Wilson-Majocchi. Dermatol Argent 1998; 4: 35-38.

3. Sopra una nuova tricofizia (granuloma tricofítico), studi clinici micologici. Bull R Accad Roma 1883; 9: 222-223.

4. Del Río Reyes, R.; Rodríguez Vázquez, M.; Comunión Artieda, A.; Santos-Briz Terrón, A.; Guerra Tapia, A.; Iglesias Diez, L.: Foliculitis por Trichophyton rubrum (granuloma de Majocchi). Actas Dermosifiliogr 2001; 92: 409-411.

5. Valle Martín, M.M.; Sánchez Viera, M.: Placa eritematosa con pústulas foliculares. Piel 1992; 7: 363-364.

6. Granuloma de Majocchi: hongos por los pelos http://www.dermapixel.com/2014/07/granuloma-de-majocchihongos-por-los.html

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Coordinador invitado: Dr. Matías Maskin

Fiebre Chikungunya María Marta Rossi, Ana Itatí Minvielle y Maia Weil 1. En relación a la fiebre Chikungunya (FChv) y su epidemiología, marque VERDADERO (V) o FALSO (F) según corresponda: a. Es una enfermedad infecciosa causada por un virus de la familia Togaviridae. b. Es transmitida por las hembras del mosquito Anopheles. c. Predomina en áreas frías y templadas. d. Si bien los brotes más importantes se dieron en la década del 2000, el virus Chikungunya fue reconocido como patógeno humano en la década del 50. e. Hasta la actualidad no se han reportado casos autóctonos en América.

2. Con respeto a las manifestaciones clínicas de la FChv, marque la opción CORRECTA: a. El período de incubación varía entre 15 y 30 días. b. Es frecuente la presencia de un cuadro pseudogripal sin fiebre. c. El compromiso articular se caracteriza por ser una poliartritis asimétrica de grandes articulaciones. d. La fase aguda se autolimita dentro de los 10 días en la mayoría de los casos. e. La fase crónica se caracteriza por la persistencia de fiebre intermitente sin alteraciones articulares.

3. Con respecto a las manifestaciones dermatológicas, indique la opción CORRECTA: a. La manifestación más frecuente a nivel cutáneo es un exantema maculopapular morbiliforme que compromete tronco y extremidades. b. El 80% de los pacientes que cursan el rash presentan prurito intenso asociado. c. En niños la presentación vesicoampollar es infrecuente. d. La hipermelanosis cutánea se produciría por un estímulo viral de la secreción de la hormona melanocito estimulante. e. La mortalidad es de aproximadamente 15% y afecta principalmente a niños.

4. Con respecto a la fisiopatología de la FChv, marque la opción CORRECTA: a. El virus Chikungunya (vCh) está formado por un ADN doble cadena revestido por una cápside viral. b. El vCh ingresa a la célula huésped mediante un receptor acoplado a proteína G. c. El vCh puede afectar, entre otras, a células endoteliales, epiteliales, linfoides, mieloides y a fibroblastos. d. El vCh induce apoptosis de la célula huésped mediante la generación de radicales libres de oxígeno. e. Las manifestaciones articulares observadas en los pacientes infectados por el vCh se deben a la acción directa del mismo sobre los condrocitos.

5. Con respecto al diagnóstico de la FChv, marque V o F según corresponda: a. Debe considerarse en todo paciente con fiebre y poliartralgias que haya visitado recientemente zonas endémicas. b. Se utilizan tres tipos de pruebas diagnósticas: serológicas, aislamiento viral y reacción en cadena de la polimerasa (PCR). c. En caso de existir manifestaciones cutáneas, se realiza RTPCR en la biopsia de piel ya que es muy sensible d. Un resultado negativo de IgM en suero del paciente descarta la enfermedad. e. Debe realizarse punción de LCR en todos los pacientes con cefalea.

Médicos residentes. Servicio de Dermatología CEMIC (Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas)

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Forum de residentes

► Fiebre Chikungunya

6. Con respecto al estudio histopatológico y los diagnósticos diferenciales de la FChv, marque la opción INCORRECTA: a. Las lesiones hiperpigmentadas muestran una hipermelanosis difusa de toda la epidermis. b. En las lesiones aftosas se observa un infiltrado denso perivascular y alteraciones en el endotelio. c. El principal diagnóstico diferencial de la EC es la malaria. d. En las formas ampollares, el despegamiento es intraepidérmico. e. Entre los diagnósticos diferenciales no infecciosos se incluyen la enfermedad de Behcet y el melasma.

7. En relación al tratamiento y seguimiento de la FChv, marque la opción CORRECTA: a. El inicio rápido del tratamiento antiviral específico es fundamental para mejorar el pronóstico. b. Los pacientes deberán ser internados para un mejor manejo terapéutico. c. Para el tratamiento de las artralgias se recomienda el uso de AINES, excepto la aspirina. d. La cloroquina es un tratamiento eficaz para el compromiso osteoarticular por FChv. e. El uso precoz de corticoides sistémicos acorta el período de fiebre y se recomienda en todos los casos.

8. En cuanto al tratamiento de las lesiones mucocutáneas y las drogas en investigación, marque V o F según corresponda: a. No existe un tratamiento específico para las manifestaciones mucocutáneas. b. La hiperpigmentación facial debe ser tratada con despigmentantes usados en melasma. c. La ribavirina debe indicarse en caso de artritis crónica y manifestaciones osteoarticulares. d. La combinación de ribavirina e interferón alfa 2b (IFN alfa 2b) tendría un efecto antiviral sinérgico. e. Todos los pacientes que viajen a áreas endémicas deberán recibir la vacuna para Chv.

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María Marta Rossi y colaboradores

► RESPUESTAS 1. Respuesta correcta: a) V, b) F, c) F, d) V, e) F. La FChv es una enfermedad febril aguda causada por un virus del género arbovirus de la familia Togaviridae.

Es una infección adquirida mediante la picadura de artrópodos que actúan como vectores.

El nombre de esta enfermedad, deriva de una palabra en Kimakonde, la lengua del grupo étnico Makonde, que habita el sudeste de Tanzania y norte de Mozambique.

Significa “el que camina doblado o inclinado”, haciendo referencia a la apariencia física de los enfermos, debido a los dolores articulares, que caracterizan a la enfermedad1.

La enfermedad afecta con igual frecuencia a niños y adultos y no varía según el género. Predomina en áreas con climas tropicales y subtropicales, coincidiendo con el hábitat natural de los vectores implicados en su transmisión, Los vectores son mosquitos de la familia Aedes, principalmente el Ae. Aegypti y Ae. Albopictus2.

Existen solo 3 virus del género arbovirus que lograron mantenerse en ciclos urbanos: el flavivirus de la fiebre amarilla, dengue y Chv3.

La gran diseminación y rápida propagación del virus es favorecida por el transporte internacional veloz, la introducción de especies exóticas de mosquitos, el control inadecuado del crecimiento de los artrópodos implicados, los cambios climáticos y la capacidad de los mosquitos locales de mantener la transmisión viral4.

El Chv fue documentado como patógeno humano por primera vez en la década de 1950 en África; luego se registró su primer brote humano significativo en la década de 1960 en Bangkok e India. Durante los siguientes 30 años se presentaron brotes menores hasta el año 2004, momento en el que comenzaron brotes sucesivos e importantes como el que se produjo en Kenia, en la unión de Comoros durante el año 2005 y en el 2006, en la Isla de La Reunión. En este último brote, el mosquito Ae. Albopictus fue el vector implicado por primera vez en la transmisión de la enfermedad.

Además fue el primer brote donde se reportó compromiso neurológico, transmisión fetal y casos de muerte asociados5.

Estudios de seguimiento revelaron que una mutación puntual en la glicoproteína Viral E1 aumentaba la infectividad en Ae. Albopictus. Esta mutación generó un nuevo genotipo viral que logró alcanzar otras áreas geográficas, donde se encontró con población humana inmunológicamente virgen, generando un nuevo brote en India en 2006.

Este brote es el responsable de la introducción del virus en Italia, a través de un caso índice identificado, con la subsecuente transmisión autóctona a través de los mosquitos Ae. Albopictus locales y, en el año 2007, ocasionó un brote en este país5. En diciembre de 2013, se reportó el primer caso de transmisión autóctona en América proveniente de Saint Martin. Desde entonces, se reportó transmisión viral en 31 países o territorios americanos, incluyendo Estados Unidos, Puerto Rico, República Dominicana, Jamaica, Islas Vírgenes, Aruba, Las Bahamas y Guatemala. Hasta agosto de 2014 se reportaron un total de 576000 casos confirmados en el continente americano6.

2. Respuesta correcta: d.

La FChv puede causar enfermedad aguda, subaguda y crónica. Luego de un período de incubación que varía entre 1 a 12 días, los pacientes infectados presentan una fase inicial (fase aguda) que se caracteriza con el inicio súbito de fiebre mayor a 39ºC con un patrón continuo o intermitente (presente entre el 75 y 100% de los casos), acompañado de dolores articulares severos (71-100%), mialgias (46-72%) y rash cutáneo (28-77%). Otros síntomas frecuentes incluyen cefaleas (17-74%), adenopatías cervicales o generalizadas, dolor lumbar difuso (34-50%), náuseas (50-69%), vómitos (4-59%), poliartritis (12-32%), inyección conjuntival o conjuntivitis (3-56%). Otros con menor frecuencia de presentación son fotofobia, diarrea, dolor retro-orbitario, síndrome meníngeo y encefalopatía5,7.

Típicamente, la fiebre dura hasta una semana. La artritis suele ser simétrica y compromete al inicio pequeñas articulaciones de manos, pies, tobillos y muñecas, con edema, gran impotencia funcional y es frecuente la tenosinovitis. Debido al dolor intenso y a la movilidad reducida que esto les genera, es frecuente que permanezcan en cama hasta la mejoría de estos síntomas, que suele ser antes de las dos semanas 7.

No hay alteraciones de laboratorio hematológicas patognomónicas. En ocasiones puede haber plaquetopenia leve (>100.000/mm 3), leucopenia y aumento de transaminasas. Además la eritrosedimentación y proteína C reactiva suelen estar elevadas5.

La fase aguda es autolimitada. La mayoría suele resolver de forma completa dentro de los 10 días y sin dejar secuelas. Sin embargo, algunos pacientes luego de un período de mejoría presentan recaída de los síntomas osteoarticulares con compromiso de articulaciones pequeñas e incluso las más proximales; además pueden presentar depresión y astenia. En algunos esta dolencia resuelve antes de los tres meses (fase subaguda) y en otros se extiende más allá de este tiempo (fase crónica).

El porcentaje de personas que evolucionan a la fase subaguda y/o crónica varía ampliamente según los estudios y poblaciones evaluados 5,7.

Algunos pacientes presentan manifestaciones atípicas de la enfermedad. Éstas podrían producirse en forma directa por el virus, secundario a la respuesta inmune o debido a toxicidad por drogas. Entre ellas se encuentran las manifestaciones neurológicas como la meningoencefalitis (más frecuente en niños), convulsiones, síndrome de Guillain-Barré, síndrome cerebeloso, paresias, plejías y neuropatía periférica. Las manifestaciones oculares incluyen la neuritis óptica, iridociclitis, epiescleritis retinitis y uveitis. Los síntomas cardiovasculares reportados fueron miocarditis, pericarditis, insuficiencia cardiaca, arritmias e inestabilidad hemodinámica. También se reportó insuficiencia renal aguda, discrasias sanguíneas, neumonía, insuficiencia respiratoria, hepatitis, pancreatitis, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIHAD) e hiperaldosteronismo5,7.

Los individuos inmunológicamente vírgenes desarrollan memoria inmunológica que podría generar protección Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (3): 115-122

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► Fiebre Chikungunya

ante reinfecciones. Entre un 3 y un 28% de pacientes con anticuerpos para el virus CHIKV cursaron infecciones asintomáticas. Las viremias agudas asintomáticas favorecen la diseminación viral5.

3. Respuesta correcta: a.

En relación al rash cutáneo que puede aparecer durante la fase aguda de la enfermedad, suele presentarse como un exantema maculopapular morbiliforme, que comienza habitualmente entre el segundo y cuarto día de iniciada la fiebre y desaparece luego de 3 a 4 días, sin dejar secuelas.

Las primeras lesiones suelen aparecer en miembros superiores. Afecta el tronco, extremidades y lóbulos de las orejas y, con menor frecuencia, palmas, plantas y rostro. Suele cursar en forma asintomática en el 80% de los pacientes, el restante 20% presenta prurito leve4.

El compromiso cutáneo también puede presentarse como eritema difuso que se blanquea con la presión digital. En niños la presentación vesicoampollar es la más frecuente. Inicia en forma abrupta, dentro de los primeros 4 días de iniciada la fiebre, en miembros inferiores, con distribución posterior a periné, abdomen, tórax y miembros superiores. Suelen tener múltiples lesiones y curan espontáneamente, sin dejar cicatriz. Otras formas publicadas en niños son el exantema morbiliforme, el eritema y la descamación de forma generalizada4,7.

En ocasiones se produce hipermelanosis cutánea luego del rash. Se cree que el mecanismo es por irritación post inflamatoria. Existen diferentes patrones de hiperpigmentación: centro facial, el freckle-like (símil pecas), pigmentación difusa facial, foliáceo, en forma flagelada y pigmentación de lesiones preexistentes de acné. La hiperpigmentación se produce predominantemente en zonas fotoexpuestas, por lo que se cree que la exposición a RUV podría tener un rol en el patrón de distribución de las lesiones4,7. Las lesiones hiperpigmentadas pueden permanecer varios meses luego de la remisión de la FChv, sin que esto implique enfermedad activa.

Otras manifestaciones cutáneas son las lesiones urticariformes, lesiones prurigo símil, descamación e intensa y prolongada xerodermia. Dentro de las más distintivas reportadas, se describen las lesiones agudas símil intertrigo, las úlceras pene-escrotales y perianales. Las úlceras se desarrollan entre las dos y cinco semanas luego del inicio de la fiebre. Suelen ser únicas o escasas (entre 1 y 3 lesiones), en sacabocado o de forma irregular, induradas, con fondo granulante, menores de dos centímetros, rodeadas de eritema y atrofia de la piel circundante. Las mismas resuelven en forma espontánea4.

Otras manifestaciones infrecuentes son el linfedema a predominio acral, el eritema nodoso, las lesiones símil eritema multiforme y vasculitis. Además se reportaron casos de exacerbación de dermatosis cutáneas preexistentes como psoriasis, liquen plano, melasma y lepra8.

Dentro de las manifestaciones en mucosas, se describen las ulceraciones aftosas, gingivitis, máculas hipopigmentadas en labios, lesiones costrosas, queilitis y pigmentación de mucosas. Las lesiones mucosas tardías, luego del Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (3): 115-122

mes del inicio de la enfermedad, incluyen lesiones hiperpigmentadas, exantema maculopapular, úlceras símil aftas y erupción liquenoide4,7,9.

Las manifestaciones ungueales son infrecuentes, describiéndose principalmente hemorragias subungueales.

A diferencia del virus dengue, las manifestaciones hemorrágicas son infrecuentes y, en el caso de presentarse, suelen ser leves como equimosis.

En relación a la transmisión fetal, el mayor riesgo se produce cuando la mujer contrae la infección durante el periparto. La tasa de transmisión en ese caso puede alcanzar hasta el 49%, sobre todo en aquellas con altos niveles de viremia. El mecanismo estaría dado por microtransfusiones y la cesárea no previene la infección5,7. Los neonatos suelen estar asintomáticos en el momento del nacimiento, desarrollando posteriormente fiebre, irritabilidad, rash, edemas periféricos y compromiso neurológico como meningoencefalitis, lesiones en sustancia blanca, edema cerebral y hemorragias intracraneanas. También presentan complicaciones hemorrágicas, compromiso miocárdico, alteración de la función hepática, trombocitopenia y linfopenia. No existe evidencia de transmisión por leche materna.

Los pacientes con factores de riesgo para presentar formas severas de la enfermedad son los niños, los adultos mayores de 65 años y los pacientes con comorbilidades.

Los adultos mayores de 65 años tienen más riesgo de presentar presentaciones atípicas y muerte secundaria a complicaciones. Estos pacientes tienen una mortalidad 50 veces mayor respecto a pacientes menores de 45 años. También se consideran de riesgo a los pacientes con comorbilidades como HTA, DBT, enfermedad coronaria e inmunosuprimidos3,6. La mortalidad total vinculada a CHIKV es menor al 1% y ocurre con mayor frecuencia en adultos.

4. Respuesta correcta: c.

La FChv es causada por un Arbovirus (género Alphavirus, familia Togaviridae, género Chikungunya), siendo los mosquitos del género Aedes (Aedes aegypti y Aedes albopictus) los vectores responsables de la transmisión del mismo8.

La vía de transmisión principal es mediante la picadura del mosquito. Estos suelen picar durante el día y se los considera mosquitos más agresivos que otros, ya que no zumban previo a picar10.

Otras formas más raras de transmisión que han sido reportadas son por contacto directo con sangre infectada, transplacentaria y a través del canal de parto5.

Existen 2 ciclos de transmisión viral, el ciclo selvático y el ciclo urbano. El primero (animal-mosquito-humano) es el responsable del mantenimiento viral y la reemergencia episódica, siendo los animales selváticos como primates, roedores y aves reservorios del virus. El ciclo urbano (humano-mosquito-humano) es el responsable de los brotes epidémicos, actuando en este caso el hombre como reservorio del virus10.

El vCh consiste en una cadena simple de ácido ribonucleico (ARN), de sentido positivo, de 11.8 Kbases de longitud, con 2 marcos abiertos de lectura (Open Read Frames: ORF). El vCh ingresa a la célula huésped mediante

María Marta Rossi y colaboradores endocitosis mediada por receptor en vesículas revestidas de clatrina. Se desconoce hasta la fecha el receptor específico responsable de dicha endocitosis. El bajo pH del endosoma provoca la fusión de la membrana del virus con la membrana del endosoma, con la consiguiente liberación del ARN al citoplasma de la célula huésped. Se produce luego la replicación del ARN y la transducción de las proteínas no estructurales (non-structural proteins: nsPs), la cápside y las glicoproteínas, ensamblándose y brotando los vibriones maduros a través de la membrana plasmática de las células huésped10. El nivel de colesterol presente en la membrana plasmática de la célula huésped es un factor importante que afecta a la entrada viral a la célula. Se ha demostrado que la depleción de colesterol reduce la infectividad del vCh en un 65%10.

El virus puede infectar distintos tipo celulares: fibroblastos, células epiteliales, células endoteliales, células de origen mieloide y linfoide; sin embargo, los sitios primarios de infección parecen ser el tejido conectivo asociado al hueso y a las articulaciones, el músculo esquelético y la piel. Otros órganos afectados son el hígado, el bazo y el SNC10.

Los alfavirus inhiben la transcripción y la traducción de las células huésped, utilizando la maquinaria celular para la replicación de su propio genoma y para la síntesis de proteínas virales. El vCh replica a un ritmo acelerado e induce en la célula huésped un efecto citopático10.

En estudios realizados en ratones infectados con vCh, se ha demostrado que el infiltrado inflamatorio que se produce en el sitio de inoculación está constituido sobre todo por monocitos/macrófagos. Animales deplecionados de macrófagos tienen niveles mayores de viremia, lo que pone de manifiesto el papel preponderante de esas células en el control de la infección. Las citoquinas producidas por dichas células (IFNγ, TNFα, etc) contribuyen al desarrollo de la artritis, por lo que se postula que la infección persistente por el vCh de los macrófagos y fibroblastos presentes en el tejido sinovial, sería la responsable de las manifestaciones articulares persistentes de la enfermedad.

La segunda célula en número presente en el infiltrado inflamatorio de modelos animales (ratones) es el linfocito natural killer (NK). Las células dendríticas presentadoras de antígenos también se encuentran formando parte del infiltrado.

Los linfocitos, tanto B como T, no parecen participar de la patogenia de la artritis inducida por el vCh. La principal citoquina antiviral producida tanto in vivo como in vitro es el interferón alfa (IFNα). Los niveles séricos de esta citoquina son elevados en pacientes infectados con el vCh, lo que explicaría la rápida eliminación del virus de la circulación.

Sin embargo, algunos estudios muestran que sus niveles caen después de 12-24 hs de producido el pico de viremia.

Los monocitos y los plasmocitos son las principales células productoras de IFNα.

La infección por el vCh suprime la respuesta inmune Th1 y favorece la Th2. Los altos niveles de interleuquina 1 beta (IL-1β) e IL-6, sumados a niveles disminuidos de RANTES (Regulated on Activation, Normal T cell Expressed and Secreted, conocida también como citoquina quimiotáctica

ligando 5 o CCL5), han sido asociados a una mayor severidad y peor pronóstico de la FChv10.

5. Respuestas correcta: a) V, b) V, c) F, d) F, e) F. El diagnóstico de FChv debe considerarse en pacientes con antecedentes de viaje reciente a áreas endémicas que presenten inicio súbito de fiebre y poliartralgias6.

Para el diagnóstico de FChv se utilizan principalmente tres tipos de pruebas de laboratorio: aislamiento del virus, la reacción en cadena de la transcriptasa inversapolimerasa (RT-PCR), y la serología. Las muestras son generalmente de suero o sangre, aunque en los casos que presentan manifestaciones neurológicas (meningoencefalitis) se puede utilizar también muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR). No se dispone de información suficiente acerca de la detección del virus por aislamiento o RT-PCR a partir de tejidos u órganos. Por lo cual no se estudia de rutina en las biopsias de piel. Sin embargo, en casos mortales con alto índice de sospecha, la detección de virus se puede intentar en muestras disponibles7.

La selección de la prueba de laboratorio adecuada se basa en el tipo de muestra obtenida (humana o mosquitos recolectados) y en el tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y la recolección de la muestra (en el caso de las muestras humanas)7.

El vCh se puede aislar tanto de mosquitos como del suero de pacientes obtenido durante la etapa aguda de la enfermedad (es decir, como máximo 8 días después de iniciado los síntomas). El vCh producirá un efecto citopático típico luego de un período de tres días desde la inoculación, en una variedad de líneas celulares (Vero, BHK-21, etc). El aislamiento del virus se debe confirmar mediante inmunofluorescencia directa (IFD) utilizando un suero específico con anticuerpos anti-vCh, o mediante RT-PCR del sobrenadante del cultivo celular. En cuanto a la bioseguridad, el aislamiento del virus sólo debe realizarse en laboratorio de nivel 3 o 4, para evitar el riesgo de transmisión viral7.

Tanto el suero o la sangre de los pacientes, como las muestras del aislamiento viral, pueden ser utilizados para la detección de ARN del vCh mediante RT-PCR 6.

Para el diagnóstico serológico de FChv, el suero de los pacientes debe ser analizado mediante ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) y la prueba de neutralización de reducción de placas (PRNP), dado que existe reactividad cruzada entre el ELISA para Inmunoglobulina M (IgM) anti vCh y el ELISA para IgM contra algunos virus de la familia Semliki Forest. Frente a un paciente con alta sospecha de FChv, cuyo resultado de ELISA para IgM fue negativo, debe extraerse una muestra sanguínea después del día 10-14 desde el inicio de los síntomas, dado que tanto la IgM como la PRNP pueden ser positivas recién luego de la primera semana de la enfermedad7. Se recomienda realizar pruebas de ELISA para detectar IgM e IgG anti vCh y RT-PCR para detección del ARN viral en las muestras sanguíneas obtenidas durante la primera semana después de la aparición de los síntomas7.

El siguiente cuadro resume los resultados de las muestras obtenidas durante distintas etapas de la infección7: Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (3): 115-122

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Forum de residentes

► Fiebre Chikungunya

Días desde inicio de los síntomas

Identificación viral

Pruebas de anticuerpos

Día 1-3

RT-PCR: Positiva Aislamiento viral: Positivo

IgM: Negativo PRNP: Negativo

Día 4-8

RT-PCR: Positiva Aislamiento viral: Negativo

IgM: Positiva PRNP: Negativo

Después del día 8

RT-PCR: Negativa Aislamiento viral: Negativo

IgM: Positiva PRNP: Positiva

6. Respuesta correcta: c.

El estudio histológico de las lesiones hiperpigmentadas evidencia una capa basal sin alteraciones, con hipermelanosis difusa de toda la epidermis. Si bien en la dermis no se encuentra incontinencia de pigmento, se puede observar un leve infiltrado linfocitario perivascular8.

En las lesiones tipo aftas o úlceras y en las vasculíticas, se observa un infiltrado inflamatorio perivascular más importante y alteraciones en el endotelio vascular sugestivas de una vasculitis desencadenada por acción viral8. En cuanto a las lesiones vesico-ampollares, la lesión parece ser clínicamente intraepidérmica (sugestiva de lesión epidérmica directa del virus), pero no existen estudios histopatológicos que lo confirmen 8. En la biopsia de piel obtenida de un paciente con una erupción tipo liquenoide, se observó en la dermis un infiltrado linfocitario perivascular y focal a nivel de la unión dermo-epidérmica8.

Los diagnósticos diferenciales varían de acuerdo al lugar de residencia, los viajes realizados y la exposición a picaduras de insecto. El principal diagnóstico diferencial de la FChv es la infección por el virus Dengue (vD), dado que comparten manifestaciones clínicas similares, coexisten en ciertas localizaciones geográficas, comparten el mismo vector y, ocasionalmente, pueden infectar concomitantemente al mismo individuo. La FChv provoca con mayor frecuencia fiebre alta (mayor a 39ºC), artralgias severas y discapacitantes, artritis, erupción cutánea y linfopenia. El vD causa con más frecuencia neutropenia, trombocitopenia, hemorragias, shock y muerte6. Otros diagnósticos diferenciales son infección por malaria (provoca fiebre cíclica y alteraciones en la conciencia), rickettsia, leptospirosis, rubeola, paperas, estreptococo del grupo A, enterovirus, adenovirus, hepatitis B, HIV (síndrome retroviral agudo) y otras enfermedades infecciosas causadas por alfavirus (Mayaro, Ross River, Barmah Forest, o’nyong-nyong y virus Sindbis)2,6. Dentro de los diagnósticos diferenciales no infectológicos se deben considerar a la artritis postinfecciosa (incluida la fiebre reumática), enfermedad de Kawasaki, síndrome del shock tóxico, farmacodermias y las enfermedades reumatológicas (artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, etc)2,6. La hipermelanosis del rostro puede confundirse con melasma y las lesiones vesico-ampollares orales y genitales deben diferenciarse de las presentes en la enfermedad de Behcet y en las enfermedades de transmisión sexual (sífilis principalmente) 2.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (3): 115-122

7. Respuesta correcta: c.

Debido a que actualmente no existe un tratamiento antiviral específico y a que la mayoría presenta una resolución espontánea dentro de las dos primeras semanas, el manejo terapéutico principalmente consiste en realizar medidas de soporte, tratamiento sintomático de las manifestaciones clínicas, medidas de control y prevención en áreas vulnerables11.

Dada la evolución benigna y resolución espontánea en la mayoría de los casos el manejo terapéutico suele ser ambulatorio. En caso de ser un paciente añoso y/o con comorbilidades, neonatos, presentación de alguna complicación como plaquetopenia, encefalitis, deshidratación, será necesaria la internación para un control más estricto y manejo clínico adecuado7.

En la etapa inicial de la enfermedad se recomienda el uso de acetanomifeno (paracetamol) para aliviar la fiebre y los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) para los síntomas articulares y musculoesqueléticos. No se recomienda el uso de aspirina por el mayor riesgo de sangrados gastrointestinales y en menores de 12 años por el riesgo de síndrome de Reye. En los casos de intenso dolor se puede asociar opiáceos como la morfina. Es importante además asegurar un adecuado aporte de líquidos7.

Se puede usar un curso corto de corticoides por vía sistémica para mejorar la artritis, particularmente aquellas formas severas12,13. En un estudio llevado a cabo en el sur de la India durante la epidemia de 2007, se evidenció que el uso combinado de corticoides a dosis bajas (10 mg/día de prednisolona) asociado a un AINES es el mejor régimen para tratar a los pacientes con artritis durante la etapa aguda de la infección14.

Por otro lado, el uso de corticoides sistémicos a dosis altas podría ser beneficioso en caso de compromiso neurológico (ejemplo: neuritis óptica, encefalitis)15,16; pero debido a que no hay estudios bien diseñados que evalúen el uso de corticoides a altas dosis, se deberá sopesar en cada caso el riesgo/beneficio de este tratamiento.

El uso de cloroquina es controvertido. Si bien Khan et ál.17 demostraron en células Vero que la cloroquina tiene efectos antivirales contra el vCh, los estudios clínicos18-20 no demostraron una diferencia significativa en la mejoría de la artralgia tanto aguda como crónica, ni de los niveles de viremia, entre el grupo con cloroquina comparado con el grupo placebo. Por lo tanto, faltan más estudios para valorar el beneficio real de esta droga en la FChv.

María Marta Rossi y colaboradores Algunos pacientes persisten con compromiso osteoarticular meses e incluso años después de la enfermedad aguda. En ellos es necesario una evaluación, seguimiento y tratamiento por reumatología. Se han propuesto algunas condiciones que marcarían un mayor riesgo de padecer compromiso osteoarticular crónico, como por ejemplo la duración más prolongada de la fase aguda (mayor a 3 semanas), una carga viral alta de más de 1010 partículas virales por mililitro de sangre y mayores de 60 años.

Para el manejo del dolor y de la artritis persistente en estos pacientes se puede utilizar AINES, corticoides intralesionales, tópicos y/o un curso corto de corticoides sistémicos, e incluso los inmunosupresores como el metotrexato a dosis bajas (10 a 20 mg/semana) y la sulfasalazina21.

Dentro de los AINES, los inhibidores de la COX II se prefieren para el tratamiento del compromiso osteoarticular crónico, debido a su mejor perfil de seguridad con menor riego de hemorragias gastrointestinales y eficacia comparable con los AINES convencionales.

8. Respuesta correcta: a) V, b) V, c) F, d) V, e) F. En relación a las manifestaciones mucocutáneas, que también suelen ser autolimitadas, el tratamiento consiste principalmente en medidas de soporte. Antihistamínicos para el prurito, emolientes en caso de xerosis y descamación. Para disminuir el riesgo de hiperpigmentación se debe recomendar protección solar y, ante la presencia de la misma, el tratamiento con cremas despigmentantes como ácido kójico o hidroquinona con o sin un curso corto de corticoide tópico de baja potencia, pueden ser efectivos.

En las ulceraciones pene-escrotales y en las zonas intertriginosas se deberá asegurar una adecuada antisepsia local y el uso de antimicrobianos tópicos y/o sistémicos para evitar la sobreinfección bacteriana. Éstas suelen curar dentro de los diez días de manera espontánea. En los casos de lesiones vesicoampollares en niños o vasculitis en los adultos, existen reportes que muestran una buena respuesta al tratamiento con corticoides sistémicos, con resolución del cuadro dentro de las dos semanas.

Con respecto a los agentes antivirales, en la actualidad ninguno está disponible y todos se encuentran en fase de investigación. La mayoría actúa mediante la inhibición de enzimas o proteínas virales, impidiendo la entrada del virus a nivel celular, alterando la maduración, inhibiendo la replicación o mediante el aumento de la respuesta inmunitaria del huésped.

La mayoría de los estudios realizados son in vitro o en modelos animales como ratones o primates no humanos22, excepto el trabajo de Ravichandran et ál, donde se evaluó la eficacia de la ribavirina en 10 pacientes con síntomas osteoarticulares persistentes comparados contra un grupo control23. Si bien el resultado mostró una mejoría significativa y más rápida en los pacientes con ribavirina, se necesitan más estudios con mayor población para confirmar estos hallazgos.

La ribavirina ha mostrado in vitro actuar mediante la inhibición de la enzima inositol monofosfato deshidrogenasa (IMPD) lo que interfiere con la polimerasa viral y la replicación del CHv24. La 6-azauridine y el Harringtonine se interponen también con la multiplicación del virus. La última droga, además, tiene la ventaja de generar una menor citotoxicidad en el huésped y mayor potencia contra la cepa portadora de la mutación E1 A226V. Esta mutación le confiere al virus mayor agresividad y capacidad de transmisión a través del vector Ae. Albopictus.

Una de las drogas que actúa sobre la respuesta inmunitaria es el interferón alfa 2b (IFNalfa2b) el cual disminuye el efecto citopático en las células Vero y reduce los niveles de la viremia. Además se ha propuesto que la asociación de ribavirina más IFNalfa 2b podría tener un efecto antiviral sinérgico25. Otras drogas en fase de investigación son el arbidol, el 2´5´oligoadenylato sintetasa (OAS3), ARN pequeño de interferencia (siARN y shARN) y el viperin, entre otras.

Con respecto a la profilaxis de esta enfermedad, actualmente no existen vacunas contra la infección por el Chv. Debido a que se trata de una enfermedad infecciosa que se transmite a través de mosquitos, las medidas preventivas son cruciales para disminuir la diseminación del virus. Por un lado, las personas infectadas, principalmente durante la primera semana, deberán evitar ser picadas por los vectores a fin de disminuir el contagio a mosquitos vírgenes de infección; y, por otro lado, las personas sanas también deberán tener los mismos cuidados para no adquirir la infección. Para ello, en áreas endémicas o durante una epidemia, será necesario el uso de mosquiteros, repelentes y cubrir la mayor cantidad de la superficie corporal con vestimenta durante las 24 hs, debido a que los mosquitos no solamente pican durante el día sino también pueden hacerlo por la noche ante la presencia de luz artificial7. Además se deberán evitar los depósitos de agua estancada, sitios donde se reproducen los vectores, como ser floreros, canaletas, etc, tanto a nivel domiciliario como a sus alrededores.

CONCLUSIONES • La FChv es una enfermedad infecciosa causada por un virus ARN del género Arbovirus de la familia de Togaviridae.

• Afecta con igual frecuencia a niños y adultos y no varía según el género.

• Predomina en áreas con climas tropicales y subtropicales.

• El tiempo de incubación varía entre 1 a 12 días. Las manifestaciones clínicas predominantes son fiebre alta, poliartralgias y rash cutáneo.

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Forum de residentes

► Fiebre Chikungunya

• La principal vía de transmisión es a través de la picadura del mosquito Aedes aegypti y Aedes albopictus.

• El virus replica en el citoplasma de las células de huésped, siendo los macrófagos las más relevantes para el control de la infección.

• El diagnóstico se confirma mediante PCT-RT, aislamiento del virus y/o serología realizada en suero o LCR. • El principal diagnóstico diferencial es el dengue. Otros son la malaria, la leptospirosis, otras infecciones virales agudas, la fiebre reumática, la artritis reumatóides, etc.

• No existe tratamiento antiviral ni vacunas específicas.

• El tratamiento se basa en medidas de soporte, de prevención y tratamiento sintomático.

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