Archivos Argentinos de Dermatología 65 (4) 2015 by Archivos Argentinos de Dermatología

ARCHIVOS Argentinos de Dermatología Julio / Agosto 2015 - Volumen 65 - Nº 4

► Esteroides asociados a inmunoglobulina intravenosa en el tratamiento del Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica ► Pustulosis neonatales ► Lepra histioide de Wade ► Hidradenoma poroide del pie ► Viajando por el mundo de la Genética Pénfigo familiar benigno (Enfermedad de Hailey-Hailey) ► Haga su diagnóstico Joven con lesiones hiperpigmentadas en tronco Tumor acral ► Forum de residentes Angiosarcoma cutáneo

Lepra de Wade: tubérculos y lepromas. Infiltrado de células fusiformes y poligonales con abundancia de bacilos ácido alcohol-resistente.

www.archivosdermato.org.ar ISSN 0066-6750 ISSN (en línea) 2314-3355

FUNDERMA Fundación para la educación, la investigación y el desarrollo de la dermatología

Sumario ► Trabajos originales

|123 Esteroides asociados a inmunoglobulina intravenosa en el tratamiento del Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica

I. Flores, Guillermo Flores, J.C. Anda Garay, B. Mora Mendoza, J. Márquez Reyes y E. Reyes Díaz

Julio / Agosto 2015 | Volumen 65 | Número 4

|137 Hidradenoma poroide del pie: presentación de un caso y revisión de la literatura

C. Lozano B., D. Oschilewski L. y R. Zúñiga M.

|146

► Viajando por el mundo de la Genética

► Forum de residentes

|140 Pénfigo familiar benigno |128

Pustulosis neonatales

C. Ugarte, M.E. Villani, J. Sánchez, G. Sánchez y G. Merola

|133

Lepra histioide de Wade: a propósito de 2 casos R. de los Ríos, J.A. Anzorena, M.E. Saadi, N. Cartagena, A.Espíndola, S. Romano4 y M. I. Garlatti

L. I. Juárez Villanueva, E. Valente, M. Kurpis y A. Ruíz Lascano

(Enfermedad de Hailey-Hailey) A propósito de dos casos

Tumor acral

E. Cesaroni, K. Cejas, H.Santángelo, S. Galliano y C. Lembeye

|148

Angiosarcoma Cutáneo

(ASc)

A.I. Minvielle, M.M. Rossi y M. Weil

M.S. Romano, B. Gómez y L P. Rey

► Mire…Piense y Haga su diagnóstico

|144

Joven con lesiones hiperpigmentadas en tronco

Summary

July / Agosto 2015 | Volume 65 | Number 4

► Original articles

|123

Steroids associated with intravenous immunoglobulin in the treatment of StevensJohnson syndrome and toxic epidermal necrolysis

I. Flores, Guillermo Flores, J.C. Anda Garay, B. Mora Mendoza, J. Márquez Reyes and E. Reyes Díaz

|128

Neonatal pustulosis

C. Ugarte, M.E. Villani, J. Sánchez, G. Sánchez and G. Merola

|133

Wade histoid leprosy: report of two cases

R. de los Ríos, J.A. Anzorena, M.E. Saadi, N. Cartagena, A.Espíndola, S. Romano4 and M. I. Garlatti

|137

L. I. Juárez Villanueva, E. Valente, M. Kurpis and A. Ruíz Lascano

C. Lozano B., D. Oschilewski L. and R. Zúñiga M.

|146

Poroid hidradenoma of the foot: a case report and literature review

► Travelling the world of genetics

|140

Benign familial pemphigus (Hailey-Hailey disease). A report of two cases

M.S. Romano, B. Gómez and L P. Rey

► What´s your diagnosis?

|144

Young with hyperpigmented lesions in trunk

Acral tumor

E. Cesaroni, K. Cejas, H.Santángelo, S. Galliano and C. Lembeye

► Residents’ Forum

|148

Cutaneous angiosarcoma A.I. Minvielle, M.M. Rossi y M. Weil

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Reglamento de publicaciones los aspectos nuevos e importantes del estudio o las observaciones. Agréguese a continuación las palabras claves que ayuden a clasificar el artículo. Los artículos originales deberán, en lo posible, seguir el siguiente ordenamiento: introducción y objetivos, material y métodos, resultados, discusión, agradecimientos bibliografía, cuadros y gráficos, y texto de las ilustraciones. Los artículos para la Sección “Mire... Piense... y Haga su diagnóstico” deberán contener la descripción del caso clínico y luego el Comentario, haciendo hincapié en los diagnósticos diferenciales. No podrán incluir más de tres fotografías. Deberán figurar sólo los autores que hayan participado directamente en el estudio del caso. Las referencias no deben superar el número de 10. Ilustraciones: el número de ellas se limitará a las estrictamente necesarias a la índole del trabajo, evitándose aquellas que no sean de auténtico interés. Las que superen el número de 6 correrán por cuenta de los autores. Se enumerarán correlativamente. Deberán enviarse en formato JPG o Illustrator. No deben estar incluidas dentro del texto en Word, sino en archivos separados. Las tablas se numerarán con números romanos, evitándose datos innecesarios. Abreviaturas y símbolos: utilizar sólo las de empleo común. Las unidades de medida se expresarán siguiendo el Sistema Métrico Decimal. Si se emplean abreviaturas no comunes, al usarlas por primera vez se las explicará. No deben utilizarse abreviaturas en el resumen. Referencias bibliográficas: se limitarán a las especialmente relacionadas con el tema del trabajo. Se numerarán consecutivamente siguiendo el orden en que se mencionan por primera vez en el texto. Las referencias se detallarán en hoja aparte, indicando los nombres de todos los autores, el título del trabajo completo en su idioma original, la abreviatura adoptada por la revista citada según el Index Medicus, y la primera y última página del trabajo mencionado. La abreviatura adoptada por Archivos Argentinos de Dermatología es Arch. Argent. Dermatol. Ejemplos: a. artículos de revistas: Jones, H.E.; Reinhardt, J.H.; Rinaldi, M.G.: Acquired immunity to dermatophytes. Arch. Dermatol.1975; 109: 840-848. b. libros: Moschella, S.L.; Pillsbury, D.M.; Hurley, H.J. jr: Dermatology. Philadelphia. W.B. Saunders, 1975, pág. 229. c. capítulos de libros: Hjorth, N.; Fregert, S.: Contact Dermatitis, en Rook, A.; Wilkinson, D.S.; Ebling, F.J.: Textbook of Dermatology, 2nd Edit. Oxford. Blackwells Sc. Publ., 1972, pág. 305. Debe evitarse el empleo de notas al pie de las páginas. Las notas clínicas tendrán hasta cinco citas bibliográficas seleccionadas.

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BIBLIOTECA DE ARCHIVOS ARGENTINOS DE DERMATOLOGÍA “Prof. Dr. Dagoberto O. Pierini”

Facilitar y difundir el conocimiento de la literatura dermatológica

Trabajos originales

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Esteroides asociados a inmunoglobulina intravenosa en el tratamiento del Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica Iván Flores, Guillermo Flores, Juan Carlos Anda Garay, Benjamín Mora Mendoza, Judith Márquez Reyes y Evelin Reyes Díaz

RESUMEN Introducción: La necrólisis epidérmica tóxica (NET) y el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) son reacciones cutáneas raras, graves y potencialmente mortales asociadas principalmente al uso de medicamentos; sin embargo, se ha señalado la posible relación entre el SSJ con la infección por Mycoplasma pneumoniae o herpes. El tratamiento consiste en la suspensión del fármaco y cuidados de soporte. No existe tratamiento específico que haya demostrado eficacia. Se ha propuesto el uso de inmunoglobulina intravenosa debido a su potencial anti-Fas in vitro, aunque sus efectos reportados no son concluyentes. Objetivo: Describir la respuesta a inmunoglobulina intravenosa en el tratamiento del SSJ/NET en el Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Siglo XXI. Material y métodos: Se realizó un estudio descriptivo retrospectivo en pacientes con SSJ/ NET del servicio de Medicina Interna que recibieron inmunoglobulina intravenosa (IV) en el período de marzo de 2008 y abril de 2014. Resultados: Siete pacientes recibieron de 1-3 g/kg de inmunoglobulina IV, 5mujeres (87.7%) y 1 hombre (14.2%). Todos se relacionaron con ingesta de fármacos, trimetoprim/sulfametoxazol en el 28.5% de los casos. El 71.4% presentó fiebre, 85.7% presentó afección mayor al 10% de la superficie corporal, 100% presentó afección de 2 o más mucosas y 42.8% requirió manejo avanzado de la vía aérea. La estancia hospitalaria promedio fue de 32 días. No ocurrieron defunciones. Una mujer presentó hipertensión asociada a la infusión de inmunoglobulina, así como cefalea, y otra paciente desarrolló neumonía nosocomial. Conclusiones: La respuesta a inmunoglobulina IV fue satisfactoria logrando abortar la progresión del cuadro en 5 pacientes, 85.7% de los casos, sin efectos adversos relevantes. Palabras clave: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, inmunoglobulina

ABSTRACT Steroids associated with intravenous immunoglobulin in the treatment of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis Background: Toxic epidermal necrolysis (TEN) and Stevens -Johnson syndrome (SJS) are rare but serious and potentially lifethreatening adverse cutaneous drug reactions. However, a possible relationship between SJS with Mycoplasma pneumoniae infection or herpes has been noted. Treatment consists of drug discontinuation and supportive care as there is no specific therapy that has shown efficacy. Intravenous immunoglobulins have been tested as a consequence of the anti-Fas in vitro potential, although its reported effects are inconclusive. Objective: To describe the response to intravenous immunoglobulin in the

Servicio de Medicina Interna, Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI. Dirección: Av. Cuauhtémoc 330, Col. Doctores, CP 06720, Delegación Cuauhtémoc, México, D. F. Conflictos de interés: no declarados Correo electrónico: evelinreyesdiaz@hotmail.com Recibido: 3-11-2014. Aceptado para publicación: 28-9-2015.

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Trabajos originales

► Esteroides asociados a inmunoglobulina intravenosa en el tratamiento del Síndrome

management of SJS / TEN in Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional SXXI. Material and methods: A retrospective descriptive study was conducted in patients with SJS / TEN in the service of Internal Medicine who received intravenous immunoglobulin (IVIG) from March 2008 until April 2014. Results: Seven patients received 1-3 g/ kg IV immunoglobulin, 5 females (87.7 %) and 1 male (14.2 %), all related to ingestion of drugs, trimethoprim/ sulfamethoxazole in 28.5 % of cases. 71.4% had fever, 85.7 % had skin involvement of greater than 10% of the body surface , 100 % had involvement of 2 or more mucous and 42.8 % required advanced airway management . The average hospital stay was 32 days. No deaths occurred. A woman has hypertension associated with immunoglobulin infusion and headache, and another patient developed nosocomial pneumonia Conclusions: Response to IV immunoglobulin was satisfactory as it was associated with cessation of skin and mucosal detachment in 85.7 % of cases without significant adverse effects. Key words: toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, immunoglobulin

► INTRODUCCIÓN El síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) fue descrito por primera vez en 1922 como un síndrome mucocutáneo que se caracterizaba por presentar conjuntivitis, estomatitis y “eritema multiforme like” 1. Por otra parte, en 1956, Lyell2 describió cuatro pacientes con erupción cutánea semejante a la de los quemados, cuadro al que designó necrólisis epidérmica tóxica (NET). Actualmente se considera que ambos padecimientos constituyen un espectro de la misma enfermedad; son reacciones cutáneas raras, pero graves y potencialmente mortales asociadas comúnmente con el uso de medicamentos3. Bastuji-Garin3 y cols. clasificaron a los pacientes en 3 grupos según el grado de desprendimiento de la piel. Se denomina SSJ cuando afecta menos del 10% de la superficie corporal y NET cuando afecta más del 30%. Los casos intermedios, con una superficie erosionada entre el 10 y 30%, se clasificaron como síndrome de superposición. La incidencia en Europa es de 1.89 casos por millón de habitantes por año4 con similar frecuencia en Estados Unidos5. En la mayoría de los casos (70-94%) se relaciona con el consumo reciente (de 1-3 semanas) de algún fármaco6-10. Los fármacos implicados con mayor frecuencia son antibióticos, anticonvulsivos, antiinflamatorios no esteroideos y alopurinol3,11,12. También se ha asociado con una susceptibilidad genética y en individuos con alteraciones inmunológicas incluyendo ancianos, conectivopatías, VIH o neoplasias13-16. Los síntomas iniciales incluyen fiebre, escozor ocular y disfagia, que suelen preceder a las manifestaciones cutáneas, cuyos sitios más afectados son el tronco, cara, palmas y plantas. La afección de la mucosa oral, genital y ocular está presente en casi todos los pacientes; en algunos casos las vías respiratorias y el tracto gastrointestinal también se ven involucrados17, 18. Las secuelas se presentan hasta en el 75% de los casos e incluyen hiper o hipopigmentación (62.5%), distrofias ungueales (37.5%) así como múltiples complicaciones oculares, como queratinización conjuntival y queratoconjuntivitis sicca19, 20. La tasa de mortalidad de la NET es aproximadamente del 20 al 75%21, 22. Actualmente existe evidencia de que las moléculas citotóxicas ligando FAS (FasL) y granulisina son las princiArch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (4): 123-127

pales responsables de la apoptosis de queratinocitos en SJS/NET23-26. Los hallazgos histopatológicos principales en SSJ y NET consisten en queratinocitos apoptóticos difusos; este proceso no ha sido claramente elucidado, pero se ha sugerido su origen por tres vías: interacción Fas/Fas ligando, los cuales se encuentran elevados en los queratinocitos y estarían induciendo las caspasas y, por lo tanto, la apoptosis celular; linfocitos T citotóxicos y linfocitos T natural Killer (NK) con la producción de perforinas y granulisina. Por último el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), el cual se encuentra elevado, induciendo la sobreproducción de complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I, haciendo más susceptibles a los queratinocitos y a los linfocitos T citotóxicos23-27. El tratamiento se basa en la suspensión del medicamento y cuidados de soporte28. García Doval y cols.10 demostraron que entre más rápido se retira el fármaco causante, el pronóstico es mejor, por lo que los pacientes expuestos a drogas con vida media más prolongada tienen una mayor mortalidad. No existe un tratamiento farmacológico específico para el SSJ/NET que haya demostrado eficacia en ensayos clínicos controlados. Los esteroides sistémicos a dosis altas fueron el tratamiento estándar hasta la década de 199029-32, aunque su beneficio no se ha demostrado en ensayos clínicos controlados y, por lo tanto, su uso sigue siendo controvertido. Otros tratamientos utilizados, como factor estimulante de colonias de granulocitos, ciclofosfamida, ciclosporina, plasmaféresis, N-acetilcisteína, anti factor de necrosis tumoral alfa, entre otros, se han estudiado para el manejo de SSJ/NET con resultados variables. Como consecuencia del descubrimiento de su potencial anti-Fas in vitro, se han probado dosis altas de inmunoglobulina intravenosa para el tratamiento de la NET33; sin embargo, sus efectos reportados en diferentes estudios no controlados no son concluyentes: se desconoce la dosis idónea, el momento ideal para el inicio y suspensión del tratamiento, así como la incidencia de efectos secundarios. El presente estudio tiene como objetivo describir la experiencia con el uso de inmunoglobulina intravenosa en el tratamiento del SSJ/NET en el Hospital de Especialidades

Iván Flores y colaboradores del Centro Médico Nacional Siglo XXI (CMNSXXI) en el periodo comprendido entre marzo del 2008 y diciembre del 2011.

► MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó un estudio descriptivo y retrospectivo en pacientes con diagnóstico de SSJ/NET del servicio de Medicina Interna del Hospital de Especialidades del CMNSXXI, que recibieron tratamiento con inmunoglobulina intravenosa en el periodo comprendido entre marzo de 2008 y febrero de 2010. Se describió la presentación clínica, etiología, comorbilidades, complicaciones y secuelas.

► RESULTADOS Se incluyeron 7 pacientes en el estudio, 6 mujeres (85.7%) y 1 hombre (14.2%), la edad promedio fue 36 años (rango de edad entre 20 y 70 años), todos los casos se asociaron con ingesta de fármacos: trimetoprim/sulfametoxazol, carbamazepina, naproxeno, alopurinol, lamotrigina, topiramato y ceftriaxona. Dos pacientes eran previamente sanos y dos con hipertensión arterial sistémica; dentro de otras comorbilidades destacaron infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH), asma bronquial, trastorno ezquizo-afectivo y lupus eritematoso sistémico. El 100% de los pacientes presentó afección de 2 o más mucosas con predominio oral y ocular, el 71.4% fiebre y el 85.7% cursó con afección mayor al 10% de la superficie corporal total. La puntuación del sistema para predecir la mortalidad en NET (SCORTEN) a su ingreso y a las 72 horas se muestra en la Tabla I. El 42.8% de los pacientes requirió manejo avanzado de la vía aérea, 85.7% cursó con elevación de aminotransferasas y leucocitosis, mientras que el 71.4% desarrolló anemia. En relación al tratamiento, la estancia hospitalaria promedio fue de 32 días, 2 pacientes ingresaron a la unidad de cuidados intensivos con una estancia de 6 días; el 100% recibió tanto como tratamiento inicial glucocorticosteroides intravenosos así como terapia antibiótica de

Tabla I. Puntuación del sistema para predecir la mortalidad en NET (SCORTEN) a su ingreso y a las 72 horas. AL INGRESO SCORTEN

A LAS 72 HRS.

Número de Pacientes

amplio espectro (cultivos con aislamiento bacteriano) previo al inicio de la inmunoglobulina, la cual se administró a dosis de 1 a 3 g/kg dentro de las primeras 24 horas del ingreso hospitalario, la duración promedio de la infusión fue de 4 días y sólo un paciente recibió terapia adyuvante con plasmaféresis. Dentro de los efectos adversos asociados a la inmunoglobulina se reportó cefalea e hipertensión arterial sistémica en 28.5%de los pacientes. No hubo alteraciones de la función renal ni anafilaxia. Con respecto al desenlace, no ocurrieron defunciones, todos los pacientes presentaron hipo o hiperpigmentación cutánea, el 28.5% presentó distrofia ungueal y el 42.8.3% se complicó con alteraciones oculares graves (evisceración ocular, simbléfaron, escleromalacia y leucoma corneal).

► DISCUSIÓN Presentamos 7 casos de SSJ/NET durante el periodo 2008-2014 en el servicio de Medicina Interna del Hospital de Especialidades, CMNSXXI, con una distribución epidemiológica similar a lo reportado en la literatura: ocurrió en pacientes jóvenes, con predominio en mujeres y en aquellos con enfermedades del colágeno y VIH, encontrando en nuestro estudio un caso de un paciente con LES y otro de un paciente con SIDA. El total de nuestros casos estuvo relacionado a fármacos, siendo el trimetoprim/sulfametoxazolel más frecuentemente asociado, lo cual también coincide con lo reportado en la literatura. A las 72 horas del ingreso hospitalario el 57.1% de los pacientes alcanzaron un SCORTEN de 3, con una mortalidad asociada de más del 35%. Un solo paciente de sexo femenino de 20 años de edad alcanzo un SCORTEN de 4, con una mortalidad reportada mayor al 58%, dicho SCORTEN lo obtuvo al presentar una frecuencia cardiaca mayor a 120 latidos por minuto, bicarbonato sérico de 14, descontrol glucémico y una afección del 70% de la superficie corporal; al término de la infusión de inmunoglobulina (3 días) continuó desarrollando nuevas lesiones por lo que recibió terapia adyuvante con plasmaféresis en dos sesiones, se complicó con una neumonía de focos múltiples requiriendo asistencia mecánica ventilatoria, posteriormente desarrolló un síndrome neuroléptico maligno, por lo que alcanzó una estancia hospitalaria de más de 60 días dejando secuelas oculares graves (evisceración del ojo izquierdo y en ojo derecho simbléfaron y escleromalacia). En nuestra serie de casos los pacientes recibieron tratamiento multidisciplinario por los servicios de Dermatología, Oftalmología, UCI y Medicina interna, el promedio de estancia hospitalaria fue de 32.16 días, las complicaciones a nivel pulmonar y oculares fueron las más frecuentes, lo cual concuerda con lo reportado en la literatura. Aunque algunos estudios sugieren que el pronóstico mejora cuando los pacientes con SSJ/NET son atendidos en una unidad de quemados o en una unidad de cuidados intensivos, solamente dos de nuestros pacientes ingresaArch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (4): 123-127

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Trabajos originales

► Esteroides asociados a inmunoglobulina intravenosa en el tratamiento del Síndrome

ron a la unidad de cuidados intensivos con una estancia promedio de 6.5 días. Al ser el Hospital de Especialidades del CMNSXXI un centro de referencia del IMSS y debido a la controversia que existe con respecto al uso de esteroides, el total de nuestros pacientes recibieron tratamiento combinado con corticosteroides intravenosos previo al uso de inmunoglobulina IV. El inicio de la inmunoglobulina en promedio ocurrió en las 24 horas posteriores al ingreso, en el 50% se utilizó una dosis de 1 g/kg con una duración de la infusión de 4 días, logrando interrumpir la aparición de nuevas lesiones y el mejoramiento del cuadro en general en el 85.7% de los casos, presentando cefalea e hipertensión arterial como únicos efectos colaterales. De acuerdo con lo reportado en la literatura hasta la fecha se han publicado múltiples reportes de casos y aproximadamente 12 estudios clínicos no controlados que incluían 10 o más pacientes y que han analizado la utilidad de la inmunoglobulina intravenosa en el tratamiento de la NET, todos excepto uno confirmaron la excelente tolerancia y bajo potencial tóxico de la inmunoglobulina cuando se utilizaba con la precaución adecuada en pacientes con factores de riesgo potenciales (insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, deficiencia de IgA, riesgo de tromboembolismo). Aunque dichos estudios tienen sesgos potenciales y no son directamente comparables, 9 de ellos sugieren que hay beneficio en la mortalidad con el uso de dosis altas de inmunoglobulina tal y como se observó en nuestro estudio. Trent y cols.34 reportaron que por cada incremento de un g/Kg en la dosis de inmunoglobulina hay un incremento de 4.2 veces en la sobrevida de los pacientes con NET, logrando una mortalidad de cero en aquellos a los que se administraban 3 g/kg; sin embargo, dicho estudio tenía múltiples limitaciones por los sesgos de las publicaciones que incluía, la heterogeneidad de las definiciones diagnósticas y los métodos de cada estudio. A pesar de ello, diversos autores recomiendan iniciar con la dosis de 3 g/kg administrada de 3 a 4 días. En relación a lo anterior, vale la pena destacar que en un paciente de nuestro estudio, a pesar de la infusión de inmunoglobulina a dosis de 3 g/kg, no se logró interrumpir la progresión de la necrólisis epidérmica, por lo cual recibió dos sesiones de plasmaféresis con lo que se consiguió la remisión del cuadro; mientras que en el 42.8% de los pacientes una dosis de 1 g/kg fue suficiente para abortar el mismo, por lo que aún está por definirse si realmente el beneficio del tratamiento con inmunoglobulina está relacionado con la dosis o existen otros factores que intervienen con su respuesta, así como la utilidad real de las terapias adyuvantes. En conclusión, a pesar de los múltiples informes disponibles sobre el uso de inmunoglobulina IV para el tratamiento de SSJ/TEN, desafortunadamente aún falta que se realicen estudios aleatorizados, controlados, que permitan evaluar los beneficios y riesgos reales del uso de la inmunoglobulina, para poder estandarizar el protocolo de tratamiento óptimo; sin embargo, ante la ausencia de un Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (4): 123-127

tratamiento establecido, la administración precoz de altas dosis de inmunoglobulina debe ser considerada en el tratamiento del SSJ y NET.

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Pustulosis neonatales Carolina Ugarte1, María Emilia Villani2, Josefina Sánchez3, Graciela Sánchez4 y Gladys Merola5

RESUMEN Las pustulosis neonatales son un grupo de enfermedades frecuentes, que deben ser reconocidas en forma precoz ya que pueden conllevar a una gran morbimortalidad en un grupo etario muy vulnerable. Realizamos una revisión de los conceptos de algunas de las entidades dentro de este grupo a partir de cinco casos clínicos estudiados en nuestro servicio. Palabras clave: pustulosis neonatales, eritema tóxico neonatal, candidiasis congénita, incontinencia pigmenti, melanosis transitoria, pustulosis cefálica benigna

ABSTRACT Neonatal pustulosis Neonatal pustulosis is a group of common diseases, which should be recognized at an early stage and that can lead to a high morbidity and mortality in a very vulnerable age group. We review the concepts of some of the entities within this group due to five clinical cases studied in our service. Key words: neonatal pustulosis, erythema toxicum neonatorum, congenital cutaneous candidiasis, incontinentia pigmenti, transient neonatal pustular melanosis, benign cephalic pustulosis

► INTRODUCCIÓN Diversas enfermedades pueden manifestarse en el período neonatal con pústulas en la piel. Éstas son de gran preocupación para los padres, para el médico pediatra y el dermatólogo, que al evaluar al paciente debe distinguir entre enfermedades benignas y autolimitadas de otras potencialmente fatales. Presentamos cinco casos clínicos evaluados en nuestro servicio

► CASOS CLÍNICOS Caso 1: Paciente de sexo masculino de 7 días de vida, recién nacido a término (RNT), peso adecuado edad gestacional (PAEG), buen estado general. Se nos solicitó in-

terconsulta del Servicio de Pediatría por pústulas generalizadas de 48 horas de evolución. Al examen físico se observaban máculas eritematosas de límites netos y regulares sobre las que asentaban pústulas, localizadas en cara, tronco y aisladas en miembros superiores e inferiores sin comprometer palmas y plantas (Fig. 1). Se realizó raspado de las lesiones para Gram que fue negativo, y citodiagnóstico de Tzanck, en donde se observó numerosos eosinófilos (Fig. 2). Debido a este hallazgo, junto con las manifestaciones clínicas características, se interpreta el cuadro como eritema tóxico neonatal. Caso 2: Paciente de sexo femenino de 1 mes de vida, RNT, PAEG. Consultó a nuestro Servicio por dermatosis en muslo derecho de 5 días de evolución. Al examen físico se observaban múltiples vesículas y pústulas agru-

Médica concurrente y cursista de 3º año Médica de planta de Dermatología 3 Médica concurrente y cursista de 2º año 4 Médica Dermopatóloga 5 Jefe de División Dermatología División de Dermatología, Hospital de Agudos Dr. Teodoro Álvarez. Ciudad de Buenos Aires, Argentina Conflictos de interés: no declarados Correo electrónico: krougarte@gmail.com 1 2

Recibido: 16-3-2015. Aceptado para publicación: 23-10-2015.

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Carolina Ugarte y colaboradores

Fig. 2: Se observan múltiples eosinófilos.

Fig. 1: Pústulas generalizadas sobre máculas eritematosas que respetan palmas y plantas.

padas sobre una base levemente eritematosa que se disponían siguiendo las líneas de Blaschko en cara lateral de muslo derecho (Fig. 3). Se interpreta el cuadro como un posible herpes simple y se decide su internación. Se realizó una rutina de laboratorio en la que se destacó como datos relevantes: glóbulos blancos 17200/mm3 (eosinófilos 6,7%), serología HSV1, HSV-2, VVZ, VDRL negativas. Además realizamos citodiagnóstico de Tzanck que fue negativo, PCR e IFD para herpes: negativos. Por lo que se decidió realizar toma biopsia con estudio histopatológico en el que se observó: espongiosis eosinofílica, vesícula intraepidérmica infiltrada por eosinófilos (Fig. 4) compatible con incontinencia pigmenti. Se realizaron interconsultas al Servicio de Neurología, Oftalmología, Cardiología y Traumatología Infantil, que no arrojaron datos positivos. Caso 3: Paciente de sexo masculino, 15 días de vida, RNT, PAEG, que presentaba como antecedentes perinatológicos: candidiasis vulvo-vaginal tratada durante el embarazo. Consultó a nuestro servicio por pústulas generalizadas desde el nacimiento sin otros síntomas acompañantes. Al examen físico se podía observar máculas y pápulas eritematosas junto con pústulas rodeadas de un collarete descamativo, localizadas en tronco y miembros, comprometiendo palmas y plantas (Fig. 5). Se realizó cito-

Fig. 3: Múltiples vesículas y pústulas agrupadas, siguiendo las líneas de Blaschko.

Fig. 4: (HE 100X) Se observa vesícula intraepidérmica infiltrada por eosinófilos. Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (4): 128-132

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► Pustulosis neonatales

Fig. 5: Máculas, pápulas eritematosas y pústulas concollarete descamativo en tronco y miembros, comprometiendo palmas y plantas.

Fig. 7: Múltiples pústulas sobre una base eritematosa en cuero cabelludo y cara.

Fig. 6: Hifas y seudoesporas compatibles con Cándida.

diagnóstico de Tzanck en el que se observó hifas y seudoesporas compatibles con Candida (Fig. 6). De acuerdo a los antecedentes, manifestaciones clínicas y exámenes complementarios se interpreta el cuadro como candidiasis congénita. Caso 4: Paciente de sexo masculino de 27 días de vida, RNT, PAEG, con Síndrome de West medicado con fenobarbital y vitamina B. Acudió a la consulta por una dermatosis en polo cefálico de 48 horas de evolución, sin otras alteraciones, en buen estado general. Al examen físico se observaba múltiples pústulas sobre una base eritematosa en cuero cabelludo y cara (Fig. 7). Se decide realizar tinción de Gram, negativo, y citodiagnóstico de Tzanck, en el que se observó extendido rico en esporas PAS + con gemación (Fig. 8), compatibles con Malassezia, arribando al diagnóstico de pustulosis cefálica benigna. Caso 5: Paciente de 4 días de vida de sexo masculino, sin antecedentes personales o familiares de relevancia, con una dermatosis pápulo-pustulosa generalizada. Al examen físico se observaban pápulas y pústulas junto con vesículas rodeadas de collaretes descamativos asociadas a máculas hiperpigmentadas en tronco y miembros. Sin otros síntomas o signos acompañantes. Se realizó examen bacteriológico y micológico que fueron negativos y Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (4): 128-132

Fig. 8: Extendido rico en esporas PAS + con gemación compatibles con Malassezia.

un citodiagnóstico de Tzanck en el que se observó numerosos neutrófilos, diagnosticándose el cuadro como melanosis pustulosa transitoria del recién nacido.

► DISCUSIÓN Las pustulosis neonatales son un conjunto de cuadros clínicos caracterizados por una erupción pustulosa en la piel en niños de hasta 4 semanas de vida. Éstas pueden clasificarse en dos grandes grupos: • Pustulosis estériles • Pustulosis infecciosas En la práctica cotidiana, la mayor parte de los casos de pustulosis neonatales corresponden a las llamadas estériles, como el eritema tóxico neonatal. Éstas constituyen entidades benignas y autolimitadas y no responden a una

Carolina Ugarte y colaboradores etiología infecciosa. Sin embargo, dada la susceptibilidad del neonato ante los agentes infecciosos, es imperativo realizar un diagnóstico correcto y rápido. Los métodos utilizados con este fin deben ser confiables, basados en técnicas sencillas y mínimamente invasivas. Es muy importante comenzar la evaluación con una exhaustiva anamnesis que incluya antecedentes maternos, obstétricos y neonatales. Resulta primordial interrogar acerca del estado general del niño y de cómo fue el inicio de las lesiones, así como un examen riguroso de piel, mucosas y faneras, destacando la morfología y localización de las lesiones, así como la pesquisa de síntomas y signos de posible compromiso sistémico. Dentro de los exámenes complementarios es necesario la realización de extendidos para Gram para evaluar la presencia de bacterias, así como KOH (hidróxido de potasio)

para evaluar el origen micótico. También citodiagnóstico de Tzanck donde se pueden observar células multinucleadas y cuerpos de inclusión sugestivas de infección herpética. Se puede realizar tinción con Giemsa y Wright para observar el predominio de eosinófilos, neutrófilos o macrófagos, que puede ser de significativa ayuda en el planteo de los diferentes diagnósticos diferenciales. Además se puede evaluar la necesidad de realizar biopsia cutánea para estudio histopatológico, o cultivo de las lesiones si se sospechara origen infeccioso, o incluso solicitar serologías en caso que se estime necesario2. En nuestra casuística de cinco pacientes, dos corresponden a pustulosis estériles, dos a causas infecciosas de origen micótica y una a vesículo-pústulas como parte de una genodermatosis. Se destacan las características principales de estas entidades en el cuadro I.

Cuadro I. Patología

Incidencia

Momento de aparición

Manifestaciones clínicas

Topografía

Método Diagnóstico

Tratamiento

ERITEMA TÓXICO NEONATAL

30-70%

24-72 hs del nacimiento

Máculas de contornos difusos e irregulares donde asientan pústulas o pápulas

Tronco y miembros. Respetan palmas y plantas

Citodx. Tzanck: numerosos eosinófilos

Pústula subcórnea alrededor del folículo pilosebáceo e infiltrado predominio de eosinófilos

Resolución espontánea3

INCONTINENCIA PIGMENTI

Genodermatosis ligada al X en mujeres

Congénitas o a pocos días del nacimiento

Tiene 4 etapas evolutivas: I. vesículo-pustulosa, II. verrugosa (hiperqueratósica) III. hiperpigmentada IV.hipopigmentadaatrófica2

Siguen las líneas de Blaschko

Descartar herpes virus con citodiagnóstico de Tzanck e inmufluo rescencia

Estadio vesicopustuloso: vesícula intraepidérmica con eosinófilo, edema intercelular, disqueratosis queratinocítica4

Sintomático según lesiones

24 hs y 6 días de vida8

Erupción generalizada de pápulas y pústulas sobre máculas eritematosas que evolucionan a la descamación9,11,12

Generalizada

Directo con KOH: micelios o pseudomicelios es indicio de infección micótica activa

No es necesario

RNT PAEG: medicación tópica por 10 días Puede agregar nistatina oral10

Mutación gen NEMO

CANDIDIASIS CONGÉNITA

1% de infecciones por Cándida Albicans8

Manifestaciones sistémicas: Dentarias Oftalmológicas Neurológicas y óseas3

Compromete palmas y plantas Mucosas y área del pañal no son frecuentes9,11,12

Cultivo Agar dextrosa Sabouraud: especie Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (4): 128-132

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► Pustulosis neonatales

Patología

Incidencia

Momento de aparición

Manifestaciones clínicas

Topografía

Método Diagnóstico

Tratamiento

PUSTULOSIS CEFÁLICA BENIGNA

Frecuente

5 días de vida a 3 semanas

Pápulas y pústulas sobre base eritematosa

Cara y cuero cabelludo

Examen directo con KOH: múltiples esporas PAS + con gemación

No es necesaria

Autoinvolutiva Se puede indicar ketoconazol 2% (crema) 2 veces/día, por 7 a 10 días

MELANOSIS PUSTULOSA BENIGNA

Rara, 0,6% neonatos caucásicos3

Al nacer

Tres fases, sin compromiso del estado general: 1.vesículas y pústulas sobre piel normal 2.collarete descamativo 3. pequeñas máculas hiperpigmentadas1

En cualquier parte del cuerpo1

Examen directo WyG: claro predominio de neutrófilos y escasos eosinófilos

Pústula subcórnea con predominio de neutrófilos, fibrina y eosinófilos

Autoinvolutiva

Más frecuente en raza negra3

Lesiones hiperpigmentadas, persisten por meses8

► CONCLUSIÓN

► BIBLIOGRAFÍA

Las pustulosis neonatales son un grupo de patologías cutáneas en un rango etario muy vulnerable que debe estudiarse con urgencia para descartar compromiso sistémico. Se debe realizar una historia clínica completa y exhaustiva, tanto del neonato como de la madre. Pesquisar signos o síntomas de compromiso multiorgánico, localización y morfología de las lesiones, destacando qué lesiones elementales se encuentran presentes, forma de aparición y evolución. Como estudios complementarios: jerarquizar los estudios no invasivos, rápidos y sencillos como el examen directo de lesión pustulosa con Gram, KOH, citodiagnóstico de Tzanck, y tinciones como Giemsa y Wright. Así con estos estudios se diferencian dos grandes grupos: pustulosis infecciosas y estériles. Como última herramienta diagnóstica: biopsia con estudio histopatológico, que puede llegar a esclarecer el diagnóstico en los casos en el que el examen directo no arroje muchos datos positivos. El aporte del médico dermatólogo, tanto al servicio de Pediatría como al de Neonatología, es fundamental para poder diferenciar clínicamente, mediante un uso correcto y apropiado de los estudios complementarios, a los pacientes de gravedad de los que no lo son, y así realizar un eficaz seguimiento y control de los mismos.

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Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (4): 128-132

Trabajos originales

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Lepra histioide de Wade: a propósito de 2 casos Rossana de los Ríos1, Juan A. Anzorena2, María Emilia Saadi3, Nora Cartagena2, Alberto Espíndola2, Susana Romano4 y María Inés Garlatti5

RESUMEN Presentamos dos casos de lepra histioide de Wade con manifestaciones clínicas e histopatológicas características. Debido a la escasa frecuencia de esta patología realizamos una revisión bibliográfica del tema. Palabras clave: lepra, lepra histioide, lepra multibacilar

ABSTRACT Wade histoid leprosy: report of two cases Two cases of Wade histoid leprosy with typical clinical and histopathologic features are reported. Because low frequency of this disease we conducted a literature review. Key words: leprosy, histoid leprosy, multibacillary leprosy

► INTRODUCCIÓN Dentro del espectro clínico de la lepra multibacilar (MB) podemos encontrar a la lepra histioide de Wade, que se puede manifestar, ya sea como forma inicial de presentación o como una recaída de la patología, con características clínicas, histopatológicas, bacteriológicas e inmunológicas propias. Se presenta con más frecuencia en el sexo masculino y aproximadamente en el 6% de casos de lepra MB. Describimos dos casos de lepra histioide de Wade y realizamos una actualización bibliográfica de la patología.

► CASOS CLÍNICOS Caso clínico 1: Paciente de sexo femenino de 20 años de edad, procedente de San Miguel de Tucumán. Consulta

por presentar infiltración difusa facial, con alopecia de cola de las cejas. En pabellones auriculares se observan lesiones papuloides que determinan infiltración de los mismos. En miembros superiores e inferiores presenta tubérculos de consistencia duro-elástica, eritemato-violáceos, algunas ulceradas con alteración de la sensibilidad, de 2 años de evolución (Figs. 1-3). Acompañaban al cuadro episodios de epistaxis. Exámenes complementarios: Laboratorio de rutina s/p. Baciloscopía: índice bacteriológico: 1.6, cola de ceja: positivo (+), lóbulo de oreja: positivo (+), lesión: (+++). Estudio histopatológico: Epidermis conservada. En dermis, formaciones nodulares de gran tamaño que invaden hipodermis, recubierta en partes por una delgada banda de histiocitos vacuolados, linfocitos y escasas células epitelioides. Se observan pocos bacilos ácido-alcohol resistente.

Profesora Adjunta Interina Jefe de trabajos prácticos semidedicación 3 Jefe de trabajos prácticos dedicación simple 4 Jefe de trabajos prácticos semidedicación. Dermatopatóloga 5 Profesora Titular Cátedra de Dermatología, Facultad de Medicina, Universidad nacional de Tucumán, San Miguel de Tucumán, Argentina Conflictos de interés: no declarados Correo electrónico: rosdelosrios@gmail.com 1 2

Recibido: 30-3-2015. Aceptado para publicación: 19-8-2015.

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► Lepra histioide de Wade: a propósito de 2 casos

En hipodermis, presencia de células vacuoladas. Existe infiltración perineural y vasos con trombosis parciales (Fig. 4). Tratamiento: Clofazimina 50mg y dapsona 100mg diariamente, y clofazimina 300mg junto con rifampicina 600mg mensualmente durante 12 meses, según esquema de la OMS para lepra MB.

Caso clínico 2: Paciente de sexo masculino de 66 años de edad, procedente de Banda del Rio Salí, provincia de Tucumán. Consulta por numerosos tubérculos anestésicos, aislados en tronco y miembros superiores e inferiores, y agrupados en región plantar de ambos pies. Evolución de 1 año y medio (Fig. 5-6). Exámenes complementarios: Laboratorio de rutina: glucemia 1,80 mg/dl. Baciloscopía: índice bacteriológico: 2.0, cola de ceja: positivo (+), lóbulo de oreja: positivo (++), lesión: (+++). Estudio histopatológico: Epidermis adelgazada. En dermis superficial se observa banda acelular existiendo por debajo un infiltrado de células fusiformes y poligonales con abundancia de BAAR (Fig. 7). Tratamiento: Esquema terapéutico de la OMS para lepra MB.

Fig.1: Tubérculo duro-elástico en brazo.

Fig.3: Lepromas en pies.

Fig.2: Alopecia en cola de cejas y lepromas en pabellón auricular.

Fig.4: Formaciones nodulares en hipodermis, con histiocitos vacuolados, linfocitos y escasas células epitelioides. Hay bacilos ácido-alcohol resistente.

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Rossana de los Ríos y colaboradores

Fig.6: Leproma visto de cerca del paciente anterior.

Fig.5: Lepromas distribuidos en tronco.

Fig.7: Se observa por debajo de la dermis superficial un infiltrado de células fusiformes y poligonales con abundancia de BAAR.

► COMENTARIO La lepra histioide es una variante clínica de la lepra multibacilar que fue descripta por Wade en 1960, quien refirió un aspecto histopatológico singular del infiltrado lepromatoso, formado por células histioides fusiformes, traducido clínicamente como nódulos dérmicos o hipodérmicos1. La lepra histioide es una expresión de lepra lepromatosa y lepra dimorfa lepromatosa, aunque fue descripta también en pacientes con lepra dimorfa tuberculoide, lo que llevó a algunos autores a considerar a la lepra de Wade como una forma diferente dentro del espectro leproso y no sólo una variante de lepra lepromatosa2. Puede presentarse en pacientes con tratamientos inadecuados (monoterapia con dapsona) o irregulares, como forma de recidiva, como recaída después de tratamientos adecuados o simplemente de novo3. Se cree que podría representar una respuesta inmune aumentada de la enfermedad multibacilar tratando de circunscribir la enfermedad. Este fenómeno fue descripto por

Mendiratta y col. en su importante serie de pacientes en la India4. La edad de presentación es entre los 20 y 50 años de edad. Clínicamente se observa la presencia de lepromas subcutáneos y dérmicos que pueden asentar sobre piel normal o confluir en placas duras y abollonadas, alternando zonas blandas y duras al tacto, a veces de gran tamaño, similares a las que presentaban nuestros pacientes. Los nódulos subcutáneos son de tamaño variable, los más pequeños son blandos y los grandes son fibróticos. Tales nódulos pueden permanecer subcutáneos indefinidamente o migrar hacia la superficie para fundirse con la dermis. Puede haber lesiones pediculadas que son infrecuentes1,5,6. Habitualmente se localizan en cara, espalda, nalgas y extremidades; también sobre prominencias óseas como codos y rodillas. En la superficie de extensión y presión suelen Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (4): 133-136

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► Lepra histioide de Wade: a propósito de 2 casos

ser escamosos e hiperqueratósicos. Se pudo observar en algunas ocasiones el reblandecimiento central de la lesión, ulceración y cicatrización. Puede existir engrosamiento de troncos nerviosos, sobre todo del nervio cubital y del nervio ciático poplíteo externo, siendo las deformidades la complicación más frecuente de la neuropatía asociada a la patología. El compromiso mucoso es raro1,5,7. En la histopatología se observan lesiones bien circunscriptas dérmicas o subcutáneas. La epidermis que recubre los nódulos está adelgazada y tensa, con una zona acelular subepidérmica llamada Banda de Unna y un tejido que rodea al leproma constituido por colágeno, histiocitos elongados y tejido fibroso, formando una seudocápsula por compresión de estructuras vecinas1-5. El nódulo está formado por histiocitos fusiformes con patrón arremolinado o en bandas entrelazadas, como las observadas en nuestro segundo caso. Los bacilos en su interior son abundantes, más alargados, dispuestos en haces paralelos, en forma de huso, llamado hábito histioide1-5. En ocasiones se observan infiltraciones lepromatosas y focos de células epitelioides que, junto a los bacilos, conforman globis en células vacuoladas, fenómeno visto en nuestra primera paciente. En consecuencia, quedan determinadas tres variantes histopatológicas: fusocelular puro, fusocelular y células vacuolizadas, fusocelular y focos de células epitelioides8. Los lepromas pueden ser colicuativos y no colicuativos según presenten o no necrosis central. Aún no se conoce la patogenia de esta variante rara e inusual de la lepra; sin embargo, se ven involucrados factores genéticos, la respuesta inmune del huésped y el tratamiento recibido. Habría una respuesta específica hiperreactiva del huésped que tiende a localizar y circunscribir la infección, siendo insuficiente dicha respuesta para eliminar los bacilos asociados a una deficiencia en la inmunidad mediada por células1. La activación de la inmunidad humoral se manifiesta con un aumento local de los mediadores celulares, lo que ocasiona necrosis y ulceraciones en algunas lesiones histioides, demostrando un esfuerzo localizado para combatir al M. Leprae1. En la inmunohistoquímica se observa expresión de CD 36 por los queratinocitos, predominio de linfocitos T CD 4 sobre los CD 8 y en las lesiones, gran número de linfocitos activados y macrófagos1-9. En la baciloscopía se observa abundancia de bacilos, de gran tamaño, en la mayoría de las lesiones activas10. El diagnóstico se basa en la clínica, en la histopatología y en la baciloscopía. El diagnóstico diferencial se basa en todas aquellas patologías que clínicamente presenten lesiones nodulares

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sobre piel normal, como linfomas cutáneos, eritema nudoso, fibrosarcomas, queloides, sarcoidosis, dermatofibromas múltiples, mastocitosis, enfermedad de Von Recklinghausen, fibromas, xantomas, moluscos contagiosos, mucinosis papilar, lepromas fibrosados y metástasis cutáneas1-5. El tratamiento a instaurar es el recomendado por la OMS para pacientes multibacilares. Adultos: clofazimina 50mg y dapsona 100mg diariamente y clofazimina 300mg junto con rifampicina 600mg mensualmente durante 12 meses. También se puede utilizar ofloxacina, minociclina o claritromicina en combinación con la terapia estándar, o como tratamiento alternativo en caso de intolerancia del paciente o resistencia bacilar1-5. El agregado de inmunoterapia, con vacunas con Mycobacterium o bacilo de Calmette-Guerin al tratamiento estándar multidroga, induce una respuesta significativamente mayor a la lepromina que la observada con la terapia multidroga sola en la lepra multibacilar9. El pronóstico es similar al de la lepra multibacilar. Estos pacientes presentan una carga bacilar elevada, lo que significa un eventual riesgo para el resto de los convivientes. Motiva la presentación la escasa frecuencia de esta patología y la importancia de establecer un diagnóstico de certeza para un tratamiento oportuno.

► BIBLIOGRAFÍA 1.

Ferrer, M.A.; Verea, A.M.; Pecotche, D.M.; Ivanov, M.L.; Lucini, D.A.: Lepra histioide de Wade. Arch Argent Dermatol 2010; 60: 111-114. 2. Weidmann, M.V.; Argento, C.M.; Garramuño, R.; Frenkel, V.; Orduna, M.: Lepra histioide de Wade. Arch Argent Dermatol 2001; 51:235-237. 3. Gatti, C.F.; Chá, D.; Barquin, M.A.; Berben, V.: Lepra histioide de Wade. Fontilles 1995; 20: 857-861. 4. Mendiratta, V.; Jain, A.; Chander, R.; Khan, A.; Barara, M.: A nineyear clínico-epidemiological study of Histoid Hansen in India. J Infect Dev Ctries 2011; 5: 128-131. 5. Sehgal, V.N.; Srivastava, G.; Singh, N. Prasad, P.V.S.: Histoid leprosy: the impact of the entity on the post global leprosy elimination era. Int J Dermatol 2009; 48: 603-610. 6. Nair, S.P.; Moorthy, K.P.; Suprakasan, S., Jayapalan, S., Mini, G.: Histoid leprosy – unusual presentation. Int J Dermatol 2006; 45: 433-434. 7. Jonquiéres, E.D.L.: Leproma histoide (Wade). Leprología 1964; 9: 99-106. 8. Cabrera, H.; Gómez, M.; Costa, J.A.; Casas, J.G.; García, A.M.: Leproma histoide de Wade (leproma fusocelular). Estudio con microscopía óptica y electrónica e inmunología familiar. Arch Argent Dermatol 1985; 35: 221-230. 9. Kaur, I.; Dogra, S.; De, D.; Saikia, U.N.: Histoid leprosy: a retrospective study of 40 cases from India. Br J Dermatol 2009; 160: 305-310. 10. Sehgal, V.N.; Srivastava, G.: Status of histoid leprosy--a clinical, bacteriological, histopathological and immunological appraisal. J Dermatol 1987; 14: 38-42.

Trabajos originales

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Hidradenoma poroide del pie: presentación de un caso y revisión de la literatura Carlo Lozano B.1, David Oschilewski L.2 y Rodrigo Zúñiga M.1

RESUMEN El hidradenoma poroide fue descrito en el año 1990, por Abenoza y Ackerman, como una de las 4 variedades morfológicas de un poroma ecrino. Sus principales características son: muy baja frecuencia, localización intradérmica y aspecto sólido – quístico. Es más prevalente en la séptima década de la vida, sin predominio por género y su localización más frecuente es en cabeza y cuello. Presentamos el caso de un hidradenoma poroide del dorso del pie. Palabras clave: neoplasia, piel, hidradenoma, poroma

ABSTRACT Poroid hidradenoma of the foot: a case report and literature review Poroid hidradenoma was described in 1990 by Abenoza and Ackerman, as one of the four morphological varieties of eccrine poroma. Its main characteristics: very low frequency, intradermal location and solid – cystic appearance. It is more prevalent in the seventh decade of life, with no gender predominance and the most frequent location is in the head and neck. A case of poroid hidradenoma in the foot dorsum is reported. Key words: neoplasm, skin, hidradenoma, poroma

► CASO CLÍNICO Paciente de sexo femenino, de 51 años de edad, sin antecedentes mórbidos relevantes personales ni familiares, enfermedades crónicas ni uso de fármacos. Comienza 4 años previos a la consulta y sin antecedentes de trauma, con aumento de volumen progresivo en el dorso del pie derecho, entre el cuerpo del primer y segundo metatarsiano, inicialmente asintomático y que con los años provoca dolor a la marcha asociado a uso de calzado apretado. Al examen físico destaca piel pálida y edematosa en relación a un tumor cutáneo ovoideo de consistencia blanda, móvil, de 3,4 cm. de diámetro mayor (Fig. 1). Se toma

una biopsia escisional, en la que se encuentra un quiste translúcido y bien definido, que se reseca en forma completa con un margen de piel. La paciente no tiene recidiva local luego de 2 meses de seguimiento, con una cicatrización adecuada y asintomática. Al examen macroscópico de la biopsia destaca un fragmento de piel de 3 x 1,5 x 1 cm, en continuidad con un quiste biloculado de contenido acuoso de 3,2 x 2,1 cm cuya superficie interna es lisa. Al examen microscópico corresponde a piel acral con epidermis ortoqueratótica, que en la dermis, y sin conexión con la epidermis, presenta una neoplasia quística con tabiques sólidos de hasta 0,4 cm, constituidos por células neoplásicas cúbicas, monótonas,

Unidad de Anatomía Patológica del Hospital Carlos Van Buren, Valparaíso, Chile. Clínica Ciudad del Mar, Viña del Mar, Chile Los autores declaran no tener conflictos de interés Correo electrónico: carlo.lburgos@gmail.com 1 2

Recibido: 29-4-2015. Aceptado para publicación: 7-9-2015.

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Trabajos originales

► Hidradenoma poroide del pie: presentación de un caso y revisión de la literatura

Fig. 1: Nódulo cutáneo de consistencia blanda, móvil y con borde de piel edematosa.

con hasta una mitosis por cada 10 campos de aumento microscópico mayor, sin atipias, de aspecto poroide, entre las que se observan esbozos de tubos rectos ecrinos (Fig. 2) y que son positivas en el citoplasma a la tinción de PAS (ácido peryódico de Schiff). Se concluye que los hallazgos morfológicos son concordantes con la variedad sólido quística de un poroma ecrino (hidradenoma poroide), con resección quirúrgica completa.

► DISCUSIÓN El hidradenoma poroide fue descrito en el año 1990, por Abenoza y Ackerman, como una de las 4 variedades morfológicas de un poroma ecrino (Ueno, 2007; Chiu, 2009; Delfino, 2007) entre las que se encuentran el hidroacantoma simple o poroma intradérmico cuando la neoplasia es epidérmica, el poroma ecrino como tal cuando la neoplasia es de la dermis y contacta la epidermis, el tumor del conducto dérmico que corresponde a una neoplasia dérmica sólida sin conexión con la epidermis, y el hidradenoma poroide, donde la neoplasia es dérmica sin conexión con la epidermis y además sólido – quística (Abenoza, 1990; Requena, 1992). El origen de este grupo de neoplasias es la célula poroide y cuticular de distintos fragmentos de la glándula ecrina (Requena 1992; Battistella 2010). Corresponde a una neoplasia muy infrecuente, con un par de decenas de casos descritos en la literatura. Predomina en la séptima década de la vida, pero aun así se han descrito casos en niños (López, 2011) siendo más común en mujeres (Benigno, 2005). Clínicamente, se presenta como un nódulo quístico, en general asintomático, de larga data, rojizo, de hasta unos 2 cm. Su localización más frecuente es en la cabeza y el cuello (85% de los casos), principalmente en la cara (Ueno, 2007). Del punto de vista morfológico es una neoplasia constituida por células poroides y cuticulares, monomorArch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (4): 137-139

Fig. 2: En (a) y (b) un quiste biloculado, dérmico, con áreas sólidas que contienen grupos de células de aspecto poroide, homogéneas, con focos de diferenciación a conductos ecrinos en (c) y (d). En (d) tinción de PAS, positiva en el citoplasma de las células neoplásicas.

fas, pueden tener aisladas mitosis y focos de diferenciación ductal, en este caso limitadas a tabiques que separan cavidades quísticas y que no contactan la epidermis. Las células son positivas a la tinción histoquímica del ácido peryódico de Schiff (PAS) y la tinción inmunohistoquímica de citoqueratina 77 (Goksugur, 2011; Chiu, 2008). El principal diagnóstico diferencial clínico y morfológico, considerando que puede presentar degeneración quística, es el poroma ecrino cuya diferencia fundamental es que la neoplasia tiene cordones que se comunican con la epidermis y es principalmente sólido. Luego, varias lesiones subcutáneas como quistes de inclusión epidérmica, fibroma, fibrolipoma, dermatofibroma, hemangioma, granuloma piogénico y carcinoma de células basales también pueden ser considerados (Mlika, 2012). En este caso, por la localización de la lesión, se deben incluir también al quiste mucinoso y al quiste sinovial. Del punto de vista terapéutico, se considera un tumor benigno, pero menos del 1% del total de casos se describen como malignos (Rahamati, 2013), de tal manera que sólo requieren una resección quirúrgica completa.

► BIBLIOGRAFÍA 1. Ueno, T.; Mitsuishi, T.; Kawana, S.: Poroid hidradenoma: a case report with review of Japanese published work. J Dermatol 2007; 34: 495-497. 2. Chiu, H.H.; Chen, P.H.; Wu, C.S.; Chen, G.S.; Tsai, K.B.; Wen, C.H.; Lan, C.C.: Origin of poroid hidradenoma and pigmentation mecha-

Carlo Lozano B. y colaboradores

3. 4. 5. 6.

nism of eccrine poroma: critical analysis of an unique presentation. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23: 597-599. Delfino, S.; Toto, V.; Brunetti, B.; Di Marino, M.P.; Baldi, A.; Persichetti, P.I.: Poroid hidradenoma: a case report. In Vivo 2007; 21:905-907. Ackerman, A.B; Abenoza, P. Jr.: Neoplasm with eccrine differentiation. Philadelphia. Lea & Febiger, 1990, pág.: 163. Requena, L.; Sánchez, M.: Poroid hidradenoma: a light microscopic and immunohistochemical study. Cutis 1992; 50: 43-46. Battistella, M.; Langbein, L.; Peltre, B.; Cribier, B.: From hidroacanthoma simplex to poroid hidradenoma: clinicopathologic and immunohistochemical study of poroid neoplasms and reappraisal of their histogenesis. Am J Dermatopathol 2010; 32: 459-468. López, V.; Santonja, N.; Calduch-Rodríguez, L.; Jordá, E.: Poroid

hidradenoma in a child: an unusual presentation. Pediatr Dermatol 2011; 28: 60-61. 8. Benigno Monteagudo, B.; Iglesias, B.; De la Torre, C.: Hidroadenoma poroide. Actas Dermosifiliogr 2005; 96: 398-399 9. Goksugur, N.; Yilmaz, F.: Poroid hidradenoma. Acta Dermatovenerol Croat 2011; 19: 122-123. 10. Chiu, H.H.; Lan, C.C.; Wu, C.S.; Chen, GS.; Tsai, KB.; Chen, PH.: A single lesion showing features of pigmented eccrine poroma and poroid hidradenoma. J Cutan Pathol 2008; 35: 861-865. 11. Mlika, M.; Chelly, B.; Ayadi-Kaddour, A.; Boudaya, S.; Kilani, T.; El Mezni1, F.: Poroid hidradenoma: a case report. Our Dermatol Online 2012; 3: 43-45. 12. Rahamati, M.; Abdolghafoorian, H.: Poroid hidradenoma: a rare tumor entity. JCR 2013; 3: 448-450.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (4): 137-139

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Viajando por el mundo de la Genética

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Pénfigo familiar benigno (Enfermedad de Hailey-Hailey) A propósito de dos casos María Susana Romano1, Beatriz Gómez2 y Lucia Paola Rey2

RESUMEN El pénfigo familiar benigno (Enfermedad de Hailey-Hailey) es una rara genodermatosis localizada en pliegues, que cursa en brotes con ardor y prurito localizado predominantemente en verano. Presentamos dos pacientes con Enfermedad de HaileyHailey de diagnóstico tardío. Palabras clave: genodermatosis, pénfigo familiar benigno, enfermedad de Hailey-Hailey

ABSTRACT Benign familial pemphigus (Hailey-Hailey disease). A report of two cases Benign familial pemphigus (Hailey-Hailey disease) is a rare genodermatosis located in folds, which presents in outbreaks with burning and itching predominantly in summer. Two patients with Hailey-Hailey disease of late diagnosis are reported. Key words: genodermatosis, benign familial pemphigus, Hailey-Hailey disease

► INTRODUCCIÓN El pénfigo crónico familiar benigno o enfermedad de Hailey-Hailey fue descripto por primera vez por los hermanos Howard y Hugh Hailey en el año 19391. Se trata de una genodermatosis poco frecuente, de herencia autosómica dominante, penetrancia incompleta y expresividad variable. Sólo el 70% de los pacientes refiere antecedentes familiares2. La incidencia se estima en 1:50.0001 y no se ha observado predilección por sexo ni raza3.

► CASOS CLÍNICOS Caso 1: se trata de una paciente de 36 años que consultó por prurito y ardor intenso en región vulvar, de 15 años de evolución. La paciente había consultado en numerosas

oportunidades a ginecólogos y dermatólogos con diagnóstico de vulvitis crónica inespecífica y candidiasis. La enfermedad actual se presentaba en episodios de 15 días de duración aproximadamente, tres o cuatro veces al año, cediendo con medicación tópica (corticoides o triple asociación) y recidivando pocos meses después. Al examen físico se observaba en vulva una superficie eccemato-eritematosa de bordes indefinidos con costras escoriadas y fisuradas y zonas de engrosamiento epidérmico (Fig. 1). El resto del tegumento no mostraba lesiones. No refería antecedentes personales ni familiares de relevancia pero, al insistir en el interrogatorio, se pudo deducir que su padre habría tenido lesiones similares en región inguinal. Debido a la recurrencia de las lesiones se decidió practicar una biopsia, confirmando el diagnóstico de enfermedad de Hailey-Hailey.

Jefe de Trabajos prácticos Médico dermatólogo Cátedra de Dermatología, Universidad Nacional de Tucumán (UNT). S.M. de Tucumán, Argentina Conflictos de interés: no declarados Correo electrónico: lurey77@yahoo.com.ar 1 2

Recibido: 11-3-2015. Aceptado para publicación: 24-5-2015.

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María Susana Romano y colaboradores El estudio anatomopatológico informó: epidermis con costras paraqueratósicas con hiperplasia irregular de crestas interpapilares con despegamiento ampollar de la membrana basal y células desmoronadas en “pila de ladrillos” con presencia de células disqueratósicas. La dermis superficial con infiltrados inflamatorios inespecíficos (Figs. 2 y 3). La paciente recibió tratamiento tópico con pimecrolimus al 0,1% en crema con buena respuesta y pautas generales profilácticas para evitar los factores precipitantes como la fricción y el calor. La paciente no volvió a la consulta.

y prurito, de 20 años de evolución. La enfermedad se presentaba también en brotes, aproximadamente tres al año, que cedían espontáneamente o con el uso de alguna crema de triple asociación que el paciente se automedicaba. Al examen físico se observó placa eritematosa maloliente en región inguinal y escroto de borde difuso, la superficie presentaba escamas finas maceradas y fisuradas (Fig. 4). El resto del tegumento no presentaba lesiones. Se realizó toma de biopsia que informó epidermis con acantolisis en “pila de ladrillos”. La dermis con infiltrados inflamatorios inespecíficos (Figs. 5 y 6).

Caso 2: es un paciente de sexo masculino de 40 años de edad que consultó por presentar placas eritematosas en región inguinal bilateral y escroto, acompañadas de ardor

Fig. 2

Fig. 1

Fig. 3

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (4): 140-143

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Viajando por el mundo de la Genética

► Pénfigo familiar benigno (Enfermedad de Hailey-Hailey)

Fig. 5

Fig. 4

Fig. 6

El paciente fue informado de la cronicidad del proceso, de la genética y factores desencadenantes. Realizó tratamiento tópico con crema con antibióticos y tacrolimus 0.1% con muy buena evolución.

► COMENTARIO El pénfigo crónico familiar benigno o enfermedad de Hailey-Hailey está producido por el gen ATP2C1 que codifica una ATPasa transportadora de Ca, localizada en el aparato de Golgi. Esta proteína se encarga de mantener, junto con otros mecanismos, la homeostasis del Ca2+ en el interior celular, clave en la regulación de la diferenciación epidérmica y en el procesamiento de las proteínas desmosómicas que intervienen en la adhesión celular4. Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (4): 140-143

El cambio patológico subyacente más importante es la acantolisis5. Se manifiesta en zonas de fricción o sudoración como ingles y axilas, empeorando en meses de verano. También puede localizarse en pliegues del cuello y submamarios, como así también en cuero cabelludo (similar a dermatitis seborreica) y en mucosas. Las lesiones genitales suelen tener aspecto de verrugas5. La enfermedad suele debutar en la pubertad. Al examen físico se observan placas eritematosas maceradas con erosiones, fisuras y formación de costras, acompañadas de sensación de ardor y prurito. El signo de

María Susana Romano y colaboradores Nicolsky es positivo en las zonas afectadas6-8. Dadas las características clínicas de la enfermedad, se plantean los siguientes diagnósticos diferenciales: eccema candidiásico, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, tinea cruris, pénfigo vulgar y vegetante, psoriasis invertida, impétigo y dermatitis seborreica. Desde el punto de vista histológico deberá diferenciarse de las enfermedades que presenten acantolisis suprabasal y disqueratosis, como el pénfigo vulgar, la enfermedad de Darier-White y la enfermedad de Grover9. No existe aún ningún tratamiento totalmente específico ni efectivo pero se plantean diferentes opciones terapéuticas. • Tratamiento tópico: lo más utilizado es la asociación de corticoides más antibióticos y/o antifúngicos. También se utilizan los análogos de la vitamina D3 (tacalcitol y calcipotriol) cuyo mecanismo de acción se debería a la inhibición de la acantolisis al aumentar la disponibilidad de Ca intracelular. • Tratamiento sistémico: otra opción es el uso de inhibidores de la calcineurina (tacrolimus y pimecrolimus) que bloquearían la activación y proliferación de los linfocitos y la producción de citoquinas10. Los retinoides, como el etretinato o la isotretinoína, se han utilizado con resultados variables. Recientemente se publicaron artículos sobre el uso de alitretinoína con muy buena respuesta11. La ciclosporina también ha sido reportada exitosamenete10. La talidomida también se menciona con una alternativa eficaz para esta enfermedad12. En cuantos a los nuevos fármacos, tanto etanercept como alefacept se presentan como buenas opciones en los casos recalcitrantes13. • Tratamiento quirúrgico: entre las opciones podemos mencionar la escisión seguida de autoinjerto de piel, la criocirugía, la dermoabrasión y los láseres de CO2 y Erbio-YAG. Estos métodos eliminan la epidermis, respetando los anexos. La cicatrización tendría lugar a partir de los folículos pilosos y los canales de las glándulas sudoríparas, con un fenotipo distinto al de los queratinocitos interfoliculares, y así estas células no mostrarían los signos morfológicos del pénfigo familiar benigno10. • Tratamiento físico: otras terapéuticas, como el PUVA, la radioterapia superficial y la terapia fotodinámica con ácido 5-aminolevulinico, se han empleado ante la falta de respuesta.

•

Toxina botulínica: se propuso como una terapéutica eficaz y segura en casos aislados de enfermedad localizada en axilas, ya que reduce la sudoración, la cual es un factor agravante y desencadenante de esta enfermedad10.

► CONCLUSIÓN El interés de estos casos radica en tratarse de una genodermatosis rara, de difícil tratamiento, con localización inguinal y genital exclusiva y sin un antecedente familiar claro (el caso 1 no tenía contacto con su padre desde muy pequeña y el caso 2, luego del interrogatorio dirigido, manifestó que un primo suyo presentaría lesiones similares de la enfermedad sin diagnóstico preciso). Recalcamos la importancia del estudio anatomopatológico para llegar al diagnóstico, ya que estos pacientes habían sido tratados durante más de 15 años sin un diagnóstico correcto.

► BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4.

6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

Vélez, A; Medina, I; Moreno, J.C.: Enfermedad de Hailey. Piel 2001; 16: 272-277. Bonavia, P.; Busso, C.; Valdez, R.; Anaya, J.: Enfermedad de Hailey-Hailey verrugosa de localización exclusivamente vulvar. Reporte de un caso. Dermatol Argent 2010; 16: 359-362. Szigeti R.; Kellermayer R. Autosomal-dominant calcium ATPase disorders. J Invest Dermatol 2006; 126: 2370-2376. Fandiño, M.; Moreno, H.; Jaled, M.; Coringrato, M.; Maronna, E.: Pénfigo crónico familiar benigno (enfermedad de Hailey-Hailey). Comunicación de 4 casos y revisión de la literatura. Arch Argent Dermatol 2013; 63: 244-250. Graham-Brown, R.A.C.: Pénfigo benigno familiar (enfermedad de Hailey-Hailey). En: Fitzpatrick, T.B.; Freedberg, I.M.; Eisen, A.Z.; Wolff, K.: Dermatología en Medicina General. Ed. Panamericana, Buenos Aires, 2005; 68: 705-708. Urbina, F.: Atlas de Diagnóstico Diferencial en Dermatología. Editorial Mediterráneo; Chile; 2008; pág.: 402. Romano, M.S.; Gallardo Miraval, C.M.; Garlatti, M.I.: Enfermedad de Hailey-Hailey. Arch Argent Dermatol 2003; 53: 27-31. Gómez, B.; Romano, S.; Garlatti, M.I.; Liatto de Nógalo, A.; Molina, S.: Enfermedad de Hailey-Hailey. A propósito de dos casos. FEDINOA 1990; 6: 21-23. Franco, M.; Malieni, M.; Belatti, A.; Galimberti, R.L.: Enfermedad de Hailey-Hailey. Dermatol Argent 2011; 17: 268-276. Sánchez, M.P.; Perez, J.; Lázaro, A.C.; Grasa, M.P.; Carapeto, F.J.: Enfermedad de Hailey-Hailey y modalidades terapéuticas. Med Cutan Iber Lat Am 2005; 33: 83-90. Sardy, M.; Ruzicka, T.: Successful therapy of refractory Hailey– Hailey disease with oral alitretinoin. Br J Dermatol 2014; 170: 209-214. Nanda, K.B.; Saldanhna, C.S.; Kamath, G.: Hailey-Hailey Disease Responding to Thalidomide. Indian J Dermatol 2014; 59: 190-192. Hurd, D.S.; Johnston, C.; Bevins, A.: A case report of Hailey-Hailey disease treated with alefacept (Amevine). Br J Dermatol 2008; 158: 399-401.

Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (4): 140-143

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Mire… Piense… y Haga Su Diagnóstico

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Joven con lesiones hiperpigmentadas en tronco Lucía Inés Juárez Villanueva1, Enrique Valente2; María Kurpis3 y Alejandro Ruíz Lascano4

► CASO CLÍNICO Paciente de sexo masculino de 14 años de edad con antecedente personal de sobrepeso que consultó por presentar lesiones hiperpigmentadas en tronco y cuello de 6 meses de evolución. Las mismas eran levemente pruriginosas, no había recibido tratamiento previo. Al examen físico se observaban pápulas hiperpigmentadas que confluían formando grandes placas hiperqueratósicas en la región central del tórax, cuello y dorso. Se solicitó un laboratorio completo con hemograma, glucemia, perfil lipídico y hepático que fue normal. Se realizó biopsia de piel cuya histopatología reveló: en epidermis, marcada hiperqueratosis, acantosis irregular y papilomatosis. En dermis se visualizaban algunos capilares ectásicos rodeados por discreta inflamación crónica. Su diagnóstico es…

Fig. 2: En la cara lateral del cuello se objetiFig. 1: Se observa en tórax placa pigmenvan pápulas hiperqueratósicas pigmentadas tada conformada por pápulas queratósicas que se agrupan adoptando un patrón reticonfluentes. culado.

Fig. 3: (H/E 20X) Epidermis con marcada hiperqueratosis, acantosis irregular y papilomatosis. Además se visualizan algunos capilares ectásicos rodeados por discreta inflamación crónica.

Residente del servicio de Dermatología de Hospital Privado Universitario de Córdoba y alumna de la carrera de posgrado de la Universidad Católica de Córdoba. 2 Médico de planta del servicio de Dermatología del Hospital Privado Universitario de Córdoba y docente de la carrera de posgrado de la Universidad Católica de Córdoba. 3 Jefa del Servicio de Patología del Hospital Privado Universitario de Córdoba. 4 Jefe del servicio de Dermatología del Hospital Privado Universitario de Córdoba y director de la carrera de posgrado en Dermatología de la Universidad Católica de Córdoba Hospital Privado Universitario de Córdoba. Naciones Unidas 346, X5016KEH, Córdoba, Argentina Conflictos de interés: no declarados Correo electrónico: luciajuarezvillanueva@gmail.com 1

Recibido: 24-4-2015. Aceptado para publicación: 8-6-2015.

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Lucía Inés Juárez Villanueva y colaboradores

► DIAGNÓSTICO Papilomatosis reticular y confluente de Gougerot-Carteaud

► COMENTARIO La papilomatosis reticular y confluente de Gougerot y Carteaud es una dermatosis ictiosiforme adquirida, benigna, rara, que afecta frecuentemente a adolescentes y adultos jóvenes de ambos sexos, con predominio en mujeres1,2. Clínicamente se presenta como pápulas amarronadas, verrucosas, que confluyen formando placas con aspecto reticulado en la periferia3. Afecta con mayor frecuencia el tronco y el cuello pero también pueden estar comprometidos los pliegues4. Su etiopatogenia es desconocida, aunque se han propuesto varias teorías dentro de las cuales las más aceptadas incluyen: una respuesta inmunológica anormal del huésped a ciertos microorganismos propios de la piel (entre ellos Malassezia furfur, Propionibacterium acnes), defecto en la queratinización normal, alteraciones endócrinas (diabetes mellitus, alteraciones tiroideas, síndrome de ovario poliquístico)1. En nuestro paciente el laboratorio era normal y no presentaba antecedentes de trastornos endócrinos. En la histopatología se evidencia una hiperqueratosis, papilomatosis y adelgazamiento de la capa granulosa. Además, infiltrado linfohistiocitario perivascular en dermis papilar. Se pueden observar a la microscopía electrónica alteraciones arquitecturales en la capa córnea: columna de células cornificadas en forma de serpiente, de sacabocados y triangular; aumento de células transición entre la capa granulosa y la córnea; aumento del número de cuerpos lamelares en el estrato granuloso (cuerpos de Odland) y de melanosomas en la capa córnea. Con la inmunohistoquímica se objetiva un aumento de le expresión de la queratina 16 suprabasal y del número de células epidérmicas con proteína Ki-67 en la capa basal y el estrato de Malpighi. Existen criterios diagnósticos propuestos por Davis et al. y modificados por Jo et al.5:

1. Máculas y placas amarronadas, escamosas; algunas reticuladas y papilomatosas 2. Localización en región superior del tronco, cuello y pliegues. 3. Estudio micológico negativo para esporas e hifas o mala respuesta a antifúngicos. 4. Excelente respuesta a antibióticos (minociclina). Entre los diagnósticos diferenciales se encuentran: acantosis nigricans, enfermedad de Darier, pitiriasis versicolor, epidermodisplasia verruciforme y amiloidosis cutánea1. El tratamiento de elección es la minociclina, si bien otros antibióticos pueden ser efectivos dada su acción antiinflamatoria4. Está descripta la recidiva en algunos pacientes, pero la mayoría responden a un segundo ciclo de tratamiento6. Se han propuesto tratamientos alternativos tales como retinoides sistémicos o tópicos, queratolíticos, análogos de la vitamina D, sulfuro de selenio e inhibidores de la calcineurina (tacrolimus)3,7. En el caso de nuestro paciente se indicó minociclina 100 mg/día por 2 meses junto con ketoconazol champú y crema con urea al 15%. En el control al mes se objetivó una franca mejoría de las lesiones. En el control a los 2 meses las lesiones habían desaparecido por completo.

► BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3.

4. 5.

Marini, M.; Pacheco, E.; Casas, J.G.: Papilomatosis reticulada y confluente de Gougerot-Carteaud. Presentación de un caso y revisión de la literatura. Arch Argent Dermatol 2008; 58: 179-184. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. 8º ed.; New York; McGraw-Hill; 2012; pág.: 535. Hudacek, K.D.; Haque, M.S.; Hochberg, A.L.; Cusack, C.A.; Chung, C.L.: An unusual variant of confluent and reticulated papillomatosis masquerading as tinea versicolor. Arch Dermatol 2012; 148: 505-508. Jo, S.; Park, H.S.; Cho, S.; Yoon, H.S.: Update diagnosis for confluent and reticulated papillomatosis: a case report . Ann Dermatol 2014; 26: 409-410. Davis, M.; Weenig, R.; Camilleri, M.: Confluent and reticulated papillomatosis (Gougerot-Carteaud syndrome): a minocycline-responsive dermatosis without evidence for yeast in pathogenesis. A study of 39 patients and a proposal of diagnostic criteria. Br J Dermatol 2006; 154: 287-293. Fagundo, E.; Martínez-Fernández, M.; Sánchez-Sambucety, P.; Rodríguez-Prieto, M.A.: Papilomatosis confluente y reticulada de Gougerot-Carteaud: respuesta al tratamiento con minociclina. Actas Dermosifiliogr 2004; 95: 394-396. Tirado-Sánchez, A.; Ponce-Olivera, R.: Tacrolimus in confluent and reticulated papillomatosis of Gougerot Carteaud. Int J Dermatol 2013; 52: 513-514.

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Mire… Piense… y Haga Su Diagnóstico

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Tumor acral Estefanía Cesaroni1, Karina Cejas1, Hernán Santángelo2, Silvia Galliano3 y Celia Lembeye3

► CASO CLÍNICO Mujer de 58 años de edad, sin antecedentes de importancia. Enfermedad actual: comienza hace 6 meses con lesión en talón derecho ulcerada, indolora, de crecimiento progresivo. Inicia tratamiento con cremas locales sin mejoría. Consulta a nuestra institución donde se indica exéresis completa para estudio histológico. Niega síntomas sistémicos. Examen físico: tumor de 5 cm de diámetro, límites netos, ulcerado, rosado con pequeña mácula negruzca en el centro de 2 mm, friable, con reborde periférico hiperqueratósico, en talón derecho. No se palpan adenomegalias inguinales. Resto sin particularidades (Fig. 1) Anatomía Patológica: (Hematoxilina eosina, 40X) Fragmento cutáneo que exhibe acantosis irregular, ulceración epidérmica central con avance de células atípicas aisladas y en colgajos hacia las capas superiores de la misma; comprometiendo en profundidad tejido adiposo subyacente. Dicha proliferación presenta células tumorales de aspecto pagetoide, fusiformes y redondeadas con escaso citoplasma, algunas cargadas de pigmento melánico. Frecuentes mitosis atípicas e infiltrado inflamatorio linfocitario discreto y difuso (Fig. 2). Su diagnóstico es…

Figura 2 Figura 1 Médicas de Planta Cirujano Plástico 3 Médicas Patólogas Sección dermatología. Hospital Municipal Eva Perón. Merlo, Buenos Aires, Argentina Conflictos de interés: no declarados Correo electrónico: poupeec@yahoo.com 1 2

Recibido: 3-6-2015. Aceptado para publicación: 23-7-2015.

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Estefanía Cesaroni y colaboradores

► DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO Melanoma amelanótico acrolentiginoso, ulcerado, nivel IV de Clark, espesor de breslow 3,5 mm, tipo de células predominante epitelioide, grado nuclear II, Til escaso, 1 mitosis por mm2.

► COMENTARIO El melanoma maligno es una neoplasia de estirpe melanocítica. Puede originarse en la piel y las mucosas y, en forma menos frecuente, en los ojos, el sistema nervioso central, el mesenterio y el oído interno. Se describen cuatro variedades clínico-patológicas principales según su frecuencia: el melanoma extensivo superficial (MES), el melanoma lentigo maligno (MLM), el melanoma nodular (MN) y el melanoma acrolentiginoso (MAL). El MAL es el menos habitual y en general es de mal pronóstico, debido al retraso en el diagnóstico y la agresividad de este tumor, siendo su aparición en la población general en la sexta década de la vida; sin embargo, es el subtipo más frecuente y compromete a sujetos más jóvenes, de piel oscura, Fitzpatrick V y VI1,2. Se localiza en palmas, plantas y zona subungueal. Corresponde al 60% de los melanomas acrales; el 40% restante se distribuyen en MES (30%) y MN (10%). Afecta en forma más frecuente las extremidades inferiores y la piel no anexial. Se presenta como máculas o pápulas con varios tonos de pigmento y bordes irregulares. En lesiones avanzadas encontramos masas exofíticas, nódulos friables o máculas y nódulos amelanóticos1,2. Cualquier subtipo de melanoma puede ser amelanótico, siendo más frecuentes los nodulares, lentiginosos acrales subungueales y desmoplásicos. El pronóstico es el mismo que para los pigmentados3. El MAL suele confundirse con úlceras crónicas, verrugas, tinea pedis o nevos, lo que lleva a ser tratados por tiempos prolongados con debridamiento o criocirugía, retrasando el diagnóstico. La mayoría de éstos se diagnostican en forma correcta aproximadamente alrededor de un año después, como en nuestro caso1,2. Además deben descartarse otros tumores localizados en zona acral como el poroma ecrino pigmentado (PEP), el carcinoma verrugoso cuniculatum y el botriomicoma3,4. El PEP es un tumor benigno que deriva de la porción intraepidérmica del conducto sudoríparo ecrino que se localiza en la planta del pie. Es solitario, firme, asintomático, rosado o pigmentado en ocasiones, con superficie queratósica o a veces erosionada. Es similar al MAL amelanótico en cuanto al color, ulceración ocasional y la aparición de un reborde queratósico; sin embargo, existen variantes pigmentadas simila-

res al MAL pigmentado3,5. El carcinoma verrugoso recibe el nombre de cuniculatum en la planta del pie. Se trata de una masa exofítica, surcada de múltiples orificios a modo de túneles, los cuales son característicos y lo diferencian del MAL, así como su recidiva en numerosas ocasiones luego de la cirugía. Es muy común que en su inicio sea confundido con una verruga que no mejora con los tratamientos habituales6. El granuloma piógeno se manifiesta como una pápula roja e indolora que en pocos días o semanas se convierte en una masa tumoral exofítica sésil o pedunculada, con una superficie lobulada o corrugada y que suele estar acompañada de ulceración, sangrado espontáneo o con el roce. Suelen ser friables, rosados o rojos con un tamaño no mayor a 1 cm. A diferencia del MAL se localizan en parte superior del cuerpo y se presentan en sujetos jóvenes. El tratamiento varía de acuerdo a la localización, espesor de Breslow y hallazgos de los estudios complementarios. En la actualidad se puede solicitar la evaluación de la presencia de mutación del oncogen KIT, NRAS y BRAF con el objetivo de realizar tratamiento adyuvante con imatinib o vemurafenib, respectivamente. Se ha demostrado que se encuentran mutados en aproximadamente el 15% de los MAL7. Con el diagnóstico de MAL grueso se le realizaron a nuestra paciente los siguientes estudios complementarios: laboratorio general normal, PET/TAC corporal total y RNM de cerebro con gadolinio, sin particularidades. Se le sugirió ampliación del margen quirúrgico y realizar el ganglio centinela pero la paciente se negó. Se realizó interconsulta con oncología y se le indicaron aplicaciones de interferón 10 millones de UI subcutáneo 3 veces por semana. Aún no ha regresado a control.

► BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4.

5. 6. 7.

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Forum de residentes

Coordinador invitado: Dr. Andrés Politi

Angiosarcoma Cutáneo (ASc) Ana Itatí Minvielle, María Marta Rossi y Maia Weil 1. Respecto a la epidemiología y clasificación de los angiosarcomas (AS), marque VERDADERO (V) o FALSO (F), según corresponda: a. El 25% del total de los AS se presentan como tumores primarios cutáneos. b. Son neoplasias de crecimiento agresivo, presentan alta tasa de metástasis al momento del diagnóstico y mortalidad elevada. c. La mayoría de los casos son asociados a la radioterapia: representan entre el 50-60% del total de casos reportados. d. El síndrome de Stewart-Treves es el ASc que se presenta en mujeres con antecedentes de cáncer de mama, que realizaron mastectomía con linfadenectomía. e. Son neoplasias frecuentes en niños. 2. Respecto a las manifestaciones clínicas del ASc, marque la opción CORRECTA: a. Existen hallazgos clínicos sugestivos que ayudan a realizar el diagnóstico en forma precoz. b. Las lesiones suelen ser dolorosas o pruriginosas en la mayoría de los pacientes. c. Los sitios de metástasis más frecuentes son el pulmón, el hígado, los ganglios linfáticos, los huesos y el bazo. d. La localización más frecuente de aparición son los miembros inferiores. e. La recurrencia local es infrecuente. 3. En cuanto a la patogenia del ASc, marque la opción CORRECTA: a. La patogenia de los AScs es desconocida. b. El aumento en la expresión de citoquinas angiogénicas es una característica única y típica de los AScs. c. Existen mutaciones específicas responsables del desarrollo tumoral. d. La inmunosupresión favorece el desarrollo de AScs. e. Al igual que con el sarcoma de Kaposi, el herpes virus 8 (HSV 8) juega un rol en la patogénesis del ASc. 4. Con respecto al diagnóstico del ASc, marque V o F según corresponda: a. Las características histológicas de los AScs pueden variar tanto dentro como entre los casos. b. Son tumores dérmicos mal delimitados, compuestos por luces vasculares dilatadas e irregulares, que infiltran la grasa subcutánea. c. El CD34 (antígeno de la célula progenitora hematopoyética humana) es el marcador inmunohistoquímico más utilizado para el diagnóstico. d. Una vez confirmado el diagnóstico, se debe realizar una resonancia magnética nuclear (RMN) para evaluar la verdadera extensión de la lesión antes de su extirpación quirúrgica. e. Como los AScs pueden diseminarse a través de los vasos linfáticos, la biopsia de ganglio centinela es obligatoria. 5. Con respecto a los diagnósticos diferenciales, marque la opción INCORRECTA: a. Los hemangiomas capilares se diferencian de los AScs porque se desarrollan durante la infancia y son lesiones circunscriptas. b. Después de la radiación pueden aparecer lesiones vasculares atípicas que corresponden siempre a estadíos iniciales de ASc. c. Los hemangioendoteliomas epitelioides son tumores menos agresivos que los AScs, y la escisión quirúrgica podría permitir el control a largo plazo.

Médicos residentes. Servicio de Dermatología CEMIC (Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas)

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Ana Itatí Minvielle y colaboradores d. Entre los diagnósticos diferenciales clínicos se incluyen: equimosis, celulitis, metástasis de carcinoma renal y rinofima. e. Otros diagnósticos diferenciales histopatológicos son: enfermedad de Kimura, leiomiosarcoma y coriocarcinoma. 6. Marque la opción INCORRECTA, respecto a los factores pronósticos de ASc: a. La sobrevida es mayor cuando las lesiones son solitarias y pequeñas. b. La presencia de un infiltrado inflamatorio es un signo de buen pronóstico. c. La sobrevida media aumenta cuando se evidencia un patrón de neovascularización en la histopatología. d. La sobrevida es menor en pacientes añosos y en pacientes con ASc asociado a radioterapia. e. Los pacientes con AScs asociados a linfedema tienen mejor pronóstico. 7. En relación al tratamiento del angiosarcoma cutáneo localizado, marque la opción CORRECTA: a. La mayoría de los estudios que evalúan la eficacia de estos tratamientos son randomizados y prospectivos. b. La cirugía más radioterapia adyuvante demostró una mejoría en el control local y la sobrevida global. c. El tratamiento de elección es la cirugía más radioterapia y quimioterapia adyuvante. d. La radioterapia sola se asoció con un 30% de sobrevida libre de enfermedad a los 5 años. e. No hay estudios que evalúen tratamiento neoadyuvante con quimioterapia. 8. Con respecto al tratamiento de la enfermedad irresecable y/o metastásica, marque la opción INCORRECTA: a. La quimioterapia es el tratamiento de primera línea. b. Las drogas más utilizadas son los taxanos y las antraciclinas. c. El paclitaxel tendría una mayor efectividad para los angiosarcomas cutáneos de cabeza y cuello en comparación con los de otros sitios. d. El paclitaxel demostró ser más efectivo que la doxorrubicina. e. Otros agentes quimioterápicos posibles son la gemcitabina, el docetaxel y el cisplatino. 9. En cuanto a las nuevas terapias que están siendo estudiadas para el tratamiento del angiosarcoma avanzado, marque V o F según corresponda: a. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor del factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF-R). b. La hipertensión arterial puede observarse con el uso del bevacizumab. c. El sorafenib mostró tener baja frecuencia de efectos adversos. d. El sumatinib y el axitinib son inhibidores de la tirosina-quinasa con propiedades anti-angiogénicas. e. Estudios pequeños demuestran que la Interleuquina 2 intralesional podría ser beneficiosa por su efecto inmunomodulador.

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Forum de residentes

► Angiosarcoma Cutáneo (ASc)

► RESPUESTAS 1. Respuestas correctas: a) F, b) V, c) F, d) V, e) F. El angiosarcoma cutáneo (ASc) es una neoplasia maligna infrecuente de origen endotelial, vascular o linfático. Tiene comportamiento agresivo y alta mortalidad. Representan el 2% de los sarcomas de partes blandas y el 5% de los sarcomas cutáneos. El 60% del total de los ASs se presenta como primarios cutáneos1,2. Los AScs se clasifican según sus variantes clínicas en1: • ASc esporádico, idiopático o de Wilson Jones: representa la variante más frecuente. Predomina en pacientes de sexo masculino, con una relación hombre: mujer de 3:11,2. Tiene una edad media de presentación entre los 65 y 70 años. La localización más frecuente es región frontal y cuero cabelludo3. Clínicamente comienza como máculas eritematosas similares a hematomas o máculas de aspecto inflamatorio. • ASc asociado a linfedema: incluye los casos de ASc asociado a linfedema crónico. El síndrome de Stewart-Treves es el ASc que se presenta en mujeres con antecedentes de cáncer de mama, que realizaron mastectomía con linfadenectomía axilar y radioterapia local. Se trata de una complicación infrecuente que aparece con una latencia de 4 a 27 años, en el 0.45% de las pacientes. Fue descripta por primera vez en 1948 por Stewart y Treves4. • ASc primario de mama: sin antecedentes de radioterapia. Ocurre en mujeres exclusivamente, entre la tercer y cuarta década de la vida. Su prevalencia es de 1 a 2 por cada 1000 casos de cáncer de mama. La lesión suele ser nodular, palpable y circunscripta. • ASc post radioterapia: el riesgo post radiación es dosis dependiente4. Los AScs abdominales como complicación del tratamiento de tumores de ovario, cérvix y útero son infrecuentes en la actualidad, debido a las nuevas estrategias terapéuticas. Los AScs post radioterapia en cáncer de mama se observan con una latencia promedio de 6 a 9 años5,6. Clínicamente se presentan como nódulos pequeños eritematosos o color piel normal. Las lesiones frecuentemente asientan sobre la cicatriz quirúrgica, que se correlaciona con el sitio donde la dosis de radioterapia acumulada es mayor4. Recordar pensar en ASc como diagnóstico diferencial al revisar a mujeres con antecedentes de cáncer de mama que tuvieron linfadenectomía y/o radioterapia, especialmente después de 5 años. El principal diagnóstico diferencial son las lesiones vasculares atípicas, aunque algunos autores consideran a ambas entidades como formas extremas en el espectro de una misma enfermedad1. • ASc de partes blandas y órganos internos: frecuentemente asociado a síndromes o enfermedades genéticas como neurofibromatosis, síndrome de Klippel-Trenaunay (tríada de manchas de vino oporto, anomalías vasculares congénitas e hipertrofia o atrofia de un miembro, generalmente miembros inArch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (4): 148-156

feriores) y síndrome de Maffucci (enfermedad congénita caracterizada por encondromatosis múltiple asociada con hemangiomas de tejidos blandos). Se presenta a cualquier edad y se localiza preferentemente en tronco y extremidades. • Otros tipos de ASc: asociados a cuerpo extraño o fístulas arterio-venosas. La mayoría de los casos son esporádicos, los que representan entre el 50 y 60% del total de casos reportados. La incidencia aproximada es de 0.01 cada 100.000 casos al año. Afecta a pacientes mayores de 50 años, con edad media de presentación a los 70 años2,7. Presenta ligero predominio por el sexo masculino. Se cree que corresponde a los tumores malignos de piel con peor pronóstico, con una sobrevida total a 5 años de 12 a 20%, aunque recientemente se describió una sobrevida a 5 años del 35%.8 La sobrevida media es de 18-28 meses. Entre el 16 al 44% de los pacientes presentan enfermedad avanzada o metástasis al momento del diagnóstico5. La sobrevida media de los AScs localizados es de 49 meses y de 10 meses para los AScs metastásicos. En pacientes que realizan tratamiento quirúrgico completo la sobrevida a 5 años es del 53%, con una sobrevida media de 50 meses. La variante de ASc primario de mama aparece en edades más tempranas, con un pico de incidencia entre los 30 y 50 años y una sobrevida media de 5.7 años8. 2. Respuesta correcta: c. Los AScs se presentan clínicamente como lesiones tumorales con aspecto de mácula o placa eritemato-violácea con aspecto similar a un hematoma o pápula eritemato-violácea2,4,7. La localización más frecuente es en la cabeza y el cuello, siendo el tronco y extremidades localizaciones menos frecuentes3,4. No existen hallazgos clínicos característicos que ayuden a realizar diagnóstico precoz y muchas veces el diagnóstico de certeza se retrasa por el aspecto benigno e inespecífico que presentan al comienzo las lesiones. Desde un punto de vista práctico, frente a una lesión de cabeza y/o cuello en un anciano, pensar en ASc como diagnóstico diferencial. Con la progresión de la enfermedad las lesiones aumentan de tamaño y pueden presentar límites difusos, multicentricidad, infiltración, edema, ulceración y sangrado7. Las lesiones profundas pueden asociarse a dolor o molestia. La recurrencia local es frecuente, al igual que la presencia de metástasis a distancia. Las metástasis se producen principalmente por diseminación hematógena. Los sitios de metástasis más frecuentes son pulmón, hígado, ganglios linfáticos, huesos y bazo2,7. Como mencionamos previamente, la mayoría de los AScs surgen de forma espontánea. Existen factores de riesgo identificados para el desarrollo de ASc, entre los que se incluyen la radiación, el linfedema crónico, tóxicos y síndromes familiares7. La radioterapia es un factor de riesgo independiente y, aunque su asociación se describe mejor en el contexto del tratamiento del cáncer de mama, no es exclusivo de lesiones mamarias. Sin embargo, en el contexto del cáncer de

Ana Itatí Minvielle y colaboradores mama, la asociación es controvertida, dado que el aumento del riesgo podría deberse al linfedema concurrente. Curiosamente, algunos informes sugieren que las mutaciones en los genes de reparación del ADN, breast cancer (BRCA) 1 y 2, predisponen a AScs después del tratamiento para el cáncer de mama7. Como ya mencionamos, el linfedema crónico de cualquier origen se asocia con el desarrollo de ASc y se lo denomina como Síndrome de Stewart-Treves. Está descripto el desarrollo de ASc de mama después del tratamiento quirúrgico del cáncer de mama, así como también el desarrollo de estos tumores secundarios al linfedema causado por la enfermedad de Milroy (o enfermedad de Meige; hipoplasia o anaplasia congénita de los vasos linfáticos, generalmente de los miembros inferiores) y las infecciones crónicas (como por ejemplo, filariasis)7. Varios productos se asocian con el desarrollo de los ASs (en particular en el hígado): cloruro de vinilo, dióxido de torio, arsénico, esteroides anabólicos y hasta cuerpos extraños retenidos accidentalmente (gasas quirúrgicas, por ejemplo), prótesis vasculares y ortopédicas, entre otros7. Los síndromes familiares incluyendo la neurofibromatosis, síndrome de Maffucci y el síndrome de Klippel-Trenaunay (ya mencionados) también se asocian con ASc4. Tanto el antecedente de traumatismo como el de fotodaño han sido postulados como causas predisponentes, pero se desconoce hasta la fecha su rol en la génesis del tumor4. 3. Respuesta correcta: a. La patogenia de los ASc es desconocida4. Tanto el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) como sus tres subtipos de receptores (VEGFR) están sobre-expresados en los AScs. El VEGF-A es la citoquina más estudiada y se expresa en los ASs en concentraciones más altas que las observadas en lesiones vasculares benignas o en tejidos normales7. Al igual que en otros tumores, se han detectado en los ASs mutaciones en el gen de la proteína p534. Está documentada la inducción de mutaciones en el gen de la proteína p53 secundaria a la exposición a la radiación ultravioleta (RUV)9, lo que podría jugar un rol en la génesis de los AScs, sobre todo en los tumores localizados en cuero cabelludo. Si bien la activación de la vía de RAS predispone a menudo al desarrollo de tumores, en los casos clínicos reportados las mutaciones KRAS se han detectado en los ASs del hígado y cardíacos7. Los ASs reclutan células inflamatorias, en particular mastocitos. Éstos, a su vez, provocan una mayor liberación de citoquinas relacionadas con el crecimiento y multiplicación celular, incluyendo al factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF) y la VEGF, lo que genera un circuito de retroalimentación positiva sobre las células tumorales7. Ninguna de las anormalidades moleculares mencionadas es exclusiva de los ASs y han sido identificadas tanto en los carcinomas como en otros tipos de sarcomas. Aunque los ASs son tumores malignos de células endoteliales, el aumento en la expresión de citoquinas angiogénicas (VEGF y sus receptores, bFGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas -PDGF-, etc.) se ha observado en otros tipos de cáncer7.

Algunos autores han propuesto que ciertos hallazgos moleculares podrían explicar algunas características clínicas del tumor: la ausencia de cadherina vascular en el tumor y en sus metástasis sería la responsable de su gran capacidad de invasión, y los niveles aumentados de PCAM-I (molécula de adhesión celular plaquetaria) se correlacionaría con la plaquetopenia encontrada en algunos pacientes3. Se ha publicado el análisis citogenético de los ASs de 9 pacientes10. La mayor parte de las muestras se obtuvieron a partir de ASs poco diferenciados, de las metástasis de ASs o de tumores inducidos por la radiación. Se identificaron una amplia gama de anormalidades cromosómicas diferentes (trisomía del par 5, deleciones en el brazo corto del cromosoma 7, pérdida del cromosoma Y, etc), ninguna de las cuales son específicas del ASc7. La contribución de la inmunosupresión a la patogénesis del AS es incierta; han sido reportados en pacientes inmunosuprimidos después de un trasplante renal y algunos postulan que la asociación de linfedema, con la posterior aparición de ASc, podría ser causada por la inmunodeficiencia localizada. Por otra parte, la asociación entre el SIDA y el ASc no ha podido aún ser confirmada. Aunque existe evidencia de que el virus herpes 8 juega un rol en la patogénesis del sarcoma de Kaposi, no hay evidencia de un papel similar en el AS7. 4. Respuestas correctas: a) V; b) V; c) F; d) V; e) F. Si bien la historia clínica puede ser orientadora, se necesita una evaluación histológica por un patólogo experto para arribar al diagnóstico preciso. Las características histológicas de los ASc pueden variar tanto dentro como entre los casos7. Desde el punto de vista histológico, las tres variantes clínicas presentan similares características: son tumores dérmicos mal delimitados, compuestos por luces vasculares dilatadas e irregulares, que infiltran la grasa subcutánea, así como otros tejidos y con frecuencia tienen una distribución multifocal4. Dentro de una misma lesión puede haber grados variables de diferenciación, con formaciones bien definidas en la periferia y áreas menos diferenciadas en el centro11. En las áreas bien diferenciadas se observan canales vasculares irregulares a menudo anastomosados, tapizados por células endoteliales en una capa única. En las áreas menos diferenciadas, las células endoteliales son atípicas, los espacios vasculares pueden estar muy dilatados y dan lugar a senos tortuosos, donde las células endoteliales proliferan como proyecciones papilares o forman varias capas (signo de “apilamiento”), llenando por completo las luces. En áreas poco diferenciadas, las células endoteliales son fusiformes, se observan como cordones que infiltran y disecan los haces de colágeno, con luces vasculares ocasionales de tipo hendidura11. Estos casos presentan además zonas de hemorragia y necrosis, que dificultan la diferenciación de estos tumores con el carcinoma anaplásico o el melanoma7. En ocasiones las diferencias morfológicas pueden ser sutiles, y distinguir un tumor vascular maligno de una lesión proliferativa o inflamatoria benigna puede ser difícil7. Se han Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (4): 148-156

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utilizado muchos marcadores inmunohistoquímicos para la diferenciación de células endoteliales. En la actualidad el CD31 (molécula de adhesión endotelial)7 parece ser el marcador más usado, siendo relativamente más sensible y específico comparado con otros. La lecitina Ulex europaeus-1 marca algunos tumores no vasculares, así como el CD34 (antígeno de la célula progenitora hematopoyética humana)4. Algunos autores han descrito la presencia de antígeno relacionado con el factor VIII (factor de von Willebrand)4 en el endotelio de los vasos sanguíneos, pero está ausente en el endotelio de los linfáticos11. En ciertas circunstancias se puede utilizar la vimentina, un marcador de mesénquima, útil para orientarnos hacia un sarcoma3 y la ausencia de marcadores melanocíticos (S100, por ejemplo) puede ayudarnos a distinguirlo de un melanoma7. Una vez confirmado el diagnóstico por histología, se debe realizar una resonancia magnética nuclear (RMN) para evaluar la verdadera extensión de la lesión antes de su extirpación quirúrgica. La radiografía o la tomografía axial computada (TAC) de tórax, la ecografía abdominal o de nódulos linfáticos y la tomografía por emisión de positrones (PET) son útiles para excluir metástasis1,7. A pesar de que los AScs pueden diseminarse a través de los vasos linfáticos, la utilidad de la biopsia de ganglio centinela es, hasta la fecha, desconocida7. 5. Respuesta correcta: b. Los ASs se incluyen dentro de la amplia categoría de los tumores vasculares: Los hemangiomas capilares se desarrollan generalmente durante la infancia y se presentan como protuberancias solitarias y bien circunscriptas. Después de la radiación pueden aparecer lesiones vasculares atípicas en áreas de la piel incluidas en el tratamiento. La mayoría se desarrollan dentro de los 3 años de la radioterapia y, aunque benignas, aumentan el riesgo de AS. El sarTumores vasculares “reactivos” y benignos

1) Hemangiomas (cavernosos, epitelioide, etc) 2) Ectasia vascular (nevus flammeus, nevus spider) 3) Angiomatosis 4) Lesiones vasculares atípicas postradiación. 5) Granuloma piógeno

Tumores vasculares de grado intermedio

1) Sarcoma de Kaposi 2) Hemangioendotelioma epitelioide

Tumores vasculares malignos

1) Angiosarcoma

Tumores de células perivasculares

1) Hemangiopericitoma (tumor fibroso solitario)

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coma de Kaposi (SK) clásico se presenta en hombres de edad avanzada, generalmente de origen mediterráneo, con múltiples lesiones cutáneas localizadas en la parte distal de las piernas. En los pacientes HIV positivos, el SK se presenta inicialmente como pequeñas máculas de color rosa que evolucionan a las placas rojo-violáceas clásicas y a nódulos en la piel y en las mucosas7. Los hemangioendoteliomas epitelioides son tumores que se presentan en pacientes de 40-50 años como lesiones solitarias, blandas y dolorosas, que pueden diseminarse a través del sistema linfático hacia el hígado, los pulmones o los huesos. Estos tumores son menos agresivos que los AS, y la escisión quirúrgica con la disección de los ganglios linfáticos podría permitir el control a largo plazo. Los hemangiopericitomas son parte de un grupo de tumores fibrosos solitarios y generalmente tienen un buen pronóstico. Se presentan como lesiones blandas y profundas localizadas en las piernas y podrían estar asociados con la hipoglucemia causada por el factor de crecimiento similar a la insulina, secretado por el tumor7. Otros diagnósticos diferenciales clínicos incluyen: equimosis, celulitis, foliculitis, tumor de Merkel, metástasis de carcinoma renal, melanoma amelanótico, metástasis cutáneas, linfoma cutáneo, pseudolinfoma, fibrohistiocitoma angiomatoide e hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia3,4. Se han llegado a diagnosticar tres casos de lesiones de aparente rinofima, que resultaron ser angiosarcomas11. Otros diagnósticos diferenciales histopatológicos son: enfermedad de Kimura (trastorno inflamatorio presente en población asiática, caracterizada por la presencia de masas de tejido subcutáneo, alteraciones en las glándulas salivales y adenopatías generalizadas), carcinoma espinocelular de células fusiformes, leiomiosarcoma, fibrohistiocitoma maligno, melanoma amelanótico, coriocarcinoma, metástasis de carcinoma, carcinoma epidermoide angiomatoso11. 6. Respuesta correcta: e. Se consideran factores relacionados con un peor pronóstico al tamaño tumoral mayor a 5 cm, la presencia de lesiones multicéntricas y la presencia de componente epitelioide en la histopatología1,5,8. La infiltración local mayor a 3 mm, el índice mitótico elevado (mayor a 3 mitosis por campo), los márgenes de resección incompletos, la recurrencia local y la presencia de metástasis también son factores de peor pronóstico2,3,5,7. La expresión elevada de ki67 y necrosis también son marcadores desfavorables2,5,8. La presencia de infiltrado inflamatorio es un signo favorable, al igual que la neovascularización. Algunos autores sugieren que la sobrevida media se triplica cuando se evidencia un patrón de neovascularización en la histopatología (33 meses vs 10 meses)5. La sobrevida es mayor con lesiones solitarias, pequeñas y superficiales. La sobrevida es menor en pacientes añosos, en pacientes con AScs asociados a linfedema (sobrevida de 19 meses vs 34 meses en ASc clásico) y asociado a radioterapia1. Estudios recientes sugieren comportamiento más indolente

Ana Itatí Minvielle y colaboradores de los AScs de mama inducidos por radiación5. Por último, algunos autores postulan que la localización tumoral podría ser considerada un factor pronóstico. Los AScs ubicados en zonas donde su extirpación radical no es factible por afectación de estructuras vitales adyacentes (por ejemplo: AScs de cabeza y cuello) tienen peor pronóstico, dada la imposibilidad de obtener buenos márgenes terapéuticos5,7. 7. Respuesta correcta: b. Debido a la baja frecuencia de esta neoplasia, la mayoría de los estudios que evalúan tratamiento tienen un bajo nivel de evidencia, siendo la mayoría retrospectivos, series y reportes de casos. No existe un protocolo de tratamiento específico para los distintos tipos de angiosarcomas8. Por tal motivo el tratamiento ha sido incluido dentro de las guías terapéuticas para otros sarcomas de tejidos blandos de la European Society for Medical Oncology (ESMO) y la National Comprehensive Cancer Network (NCCN). La mayoría de las series dividen el manejo terapéutico en enfermedad local y avanzada1,2. Cuando la enfermedad está localizada el tratamiento de elección es la cirugía radical con resección completa (R0). La extensión de la resección quirúrgica se correlaciona con el control local de la enfermedad. Un estudio retrospectivo de 44 pacientes con AScs de cabeza y cuello evidenció que la cirugía radical (R0) presentaba un 100% de control local a los 5 años, la cirugía amplia (R1) del 65%, y del 25% cuando la resección era subtotal o debulking (R2)12. Para lograr una resección completa, debido a la naturaleza de los AScs de tener un crecimiento multifocal e invasivo, se recomienda realizar márgenes quirúrgicos amplios. Sin embargo, esto puede ser difícil de lograr debido a diferentes situaciones como la presencia de infiltración difusa, la localización en cabeza-cuello de lesiones tumorales grandes, relación del tumor con estructuras anatómicas de vital importancia, etc1,2,7,8. Debido a esto, se ha propuesto que la cirugía micrográfica de Mohs podría ser beneficiosa13. Sin embargo, la limitante es la dificultad que se presenta para evaluar al tejido congelado, siendo los estudios que evalúan la eficacia de esta modalidad quirúrgica en los AScs de bajo nivel de evidencia con resultados variables. Debido a que los AScs tienen un alto índice de recurrencias local (mayor al 70%) se recomienda realizar radioterapia3,5 luego de la resección quirúrgica (radioterapia adyuvante). La dosis recomendada es de mediana a alta (mayor o igual a 50 Gy). La cirugía seguida de radioterapia mostró en las diferentes series y estudios de cohorte una mejoría en el control local y la sobrevida global, mientras que el uso de radioterapia como monoterapia no demostró beneficios en aquellos con enfermedad potencialmente curable1-8. Por otro lado, a pesar del alto riesgo de presentar metástasis, no hay evidencia contundente en la enfermedad localizada para recomendar el uso de quimioterapia luego de realizar la cirugía asociada a radioterapia. Uno de los estudios más importantes evaluó a 67 pacientes luego de 5 años de seguimiento y demostró que la

cirugía con posterior radioterapia mejora el control de la enfermedad a nivel local y la sobrevida global. La sobrevida libre de enfermedad a los 5 años para quienes recibían cirugía seguido de radioterapia fue del 43%. Para quienes recibieron cirugía con o sin quimioterapia fue del 17% y 9% para los que recibían RDT solamente14. Ante la presencia de recurrencia local, se puede realizar una nueva resección quirúrgica con márgenes amplios para lograr resección completa y mejorar la sobrevida15. Con respecto al tratamiento de los AScs que surgen tras un tratamiento radiante, el tratamiento de elección suele ser el quirúrgico sin radioterapia. Sin embargo, Depla et ál, en una revisión sistemática publicada recientemente que incluyó 74 estudios con un total de 222 pacientes, observaron que el índice de recurrencias a nivel local fue menor para el grupo que recibía cirugía más radioterapia vs cirugía sola o cirugía más quimioterapia (59% vs 35%). Si bien estos resultados son alentadores, hay que tomarlos con precaución debido a que los estudios analizados no eran 100% comparables16. La neoadyuvancia con quimioterapia (QMT) se puede plantear en lesiones tumorales mayores a 5 centímetros, presencia de satelitosis o localizaciones especiales como cuero cabelludo, región periorbitaria, y glándulas lagrimales9,12. En una serie de casos de 15 pacientes con AScs periorbitarios tratados con QMT neoadyuvante, se demostró que 14 de estos tuvieron una respuesta clínica completa con una sobrevida libre de recurrencia de 11 meses y la cirugía no fue necesaria en 9 de ellos17. La sobrevida global no presentó diferencias significativas entre este grupo y los tratados con cirugía más adyuvancia (RDT o QMT). Por lo tanto, si bien se carece de estudios bien diseñados, los autores plantean al uso de QMT neoadyuvante como una opción terapéutica ante estas situaciones. Los agentes utilizados fueron doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel, docetaxel, dacarbazina, vincristina, ifosfamida, metotrexato, interferón alfa 2 a y gemcitabina. 8. Respuesta correcta: d. Cuando el tumor es irresecable y/o hay enfermedad metastásica, la primera línea de tratamiento es la quimioterapia. Sin embargo, no hay estudios fase III que evalúen y comparen la eficacia de las distintas drogas quimioterápicas, por lo que la evidencia de estos tratamientos es limitada. Además muchos de estos estudios evalúan respuesta al tratamiento de pacientes con sarcomas de partes blandas, siendo los AScs un número escaso dentro de este grupo. Las drogas más utilizadas pertenecen al grupo de las antraciclinas y los taxanos18. Se deberá tener en cuenta que muchos de los pacientes con AScs tienen edad avanzada y comorbilidades, lo que aumenta aún más el riesgo de efectos adversos a la quimioterapia. La toxicidad de las drogas muchas veces limita su uso. Con respecto a los taxanos, en las últimas décadas se ha acrecentado el interés de esta droga para el tratamiento del ASc dado que poseen actividad antiangiogénica. Hay varios estudios que evalúan el uso de taxanos para el traArch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (4): 148-156

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tamiento de esta neoplasia con resultados alentadores19. Entre los estudios más importantes se destacan el ANGIOTAX20, un ensayo clínico fase II donde se evaluó el uso de paclitaxel semanal y la respuesta luego de dos ciclos de tratamiento en 30 pacientes con AScs localmente avanzados o metastásicos. Las tasas de sobrevida libre de progresión fueron de 74% a los dos meses y del 42% a los 4 meses. Tres de los pacientes con enfermedad localmente avanzada tuvieron respuesta parcial siendo estos candidatos para la cirugía con intención curativa, logrando dos de ellos la respuesta histológica completa. En otro estudio retrospectivo de 32 pacientes con AScs tratados con paclitaxel, la respuesta fue del 63% con una sobrevida libre de progresión del 7,6 meses siendo mayor la respuesta para los en AScs de cabeza y cuello en comparación con los de localización en otros sitios21. Los efectos adversos más frecuentes y limitantes son la neutropenia y la neuropatía periférica. En relación a las antraciclinas, en un meta-análisis que evaluó a pacientes con sarcomas de partes blandas, se encontró una respuesta a las antraciclinas del 26% con una sobrevida media de 51 semanas15. Respuestas similares han sido reportadas en el ASc. En un estudio retrospectivo de 125 pacientes con AScs irresecables, los regímenes basados en doxorrubicina produjeron una sobrevida libre de progresión de 3,7 a 5,4 meses y los de paclitaxel de 6, 8 meses para los AScs de cabeza y cuello y de 2,8 meses para aquellos localizados debajo de la región clavicular15. Otra droga utilizada con frecuencia es la doxorrubicina liposomal pegilada22; en una serie de casos mostró respuestas parciales en 3 de los 6 pacientes tratados23. Dentro de efectos adversos más relevantes de las antraciclinas se encuentran la pancitopenia y la cardiotoxicidad. Actualmente no hay estudios que comparen antraciclinas frente a taxanos. Los estudios retrospectivos muestran tasas de respuesta y supervivencia similares. La diferencia radica en que los taxanos tendrían una actividad mayor en los AScs de cabeza y cuello que en los ASs de otras localizaciones24, 25. Otras terapéuticas posibles incluyen el uso de doxorrubicina liposomal pegilada combinada con radioterapia; la monoterapia con gemcitabina, docetaxel, cisplatino o ifosfamida26.

9. Respuestas correctas: a) F; b) V; c) F; d) V; e) V. Existen nuevas terapéuticas en fase de investigación para el tratamiento de la enfermedad avanzada. Se basan en la hipótesis de que diversos factores de crecimiento angiogénicos podrían influenciar en el crecimiento tumoral. El factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF) y su receptor son los más destacados, ya que diversos estudios han identificado un aumento en la expresión de los mismos en los ASs humanos27,28. Por lo tanto las nuevas drogas están dirigidas principalmente a inhibir moléculas que intervienen en la angiogénesis. El bevacizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante anti- VEGF, fue evaluado en un estudio fase II29 que incluyó a 30 pacientes de los cuales 23 tenían diagnóstico de ASc avanzado. Fue administrado en infusión endovenosa a 15 mg/kg cada 3 semanas. Los resultados fueron: dos (29%) de ellos tuvieron respuestas parciales, 11 (57%) pacientes tuvieron enfermedad estable, la sobrevida libre de progresión fue de 12 semanas y la sobrevida global de 52,7 semanas. Los efectos adversos fueron en pocos pacientes, siendo la mayoría de grado uno y dos. Entre estos, el más frecuente fue la astenia y el segundo en frecuencia la hipertensión arterial (HTA). El sorafenib es un inhibidor de la tirosina-quinasa y del receptor de VEGF (VEGF-R). Hay varios estudios fase II que evalúan su eficacia en sarcomas de partes blandes. Uno de ellos evalúo a 122 pacientes, 37 de ellos con AScs, los cuales presentaron una supervivencia libre de enfermedad de 3,8 meses y tasa de no progresión del 65% a los tres meses y del 31% a los seis meses. Tiene la ventaja de administrase por vía oral. La limitante fue que el 60% presentó efectos adversos que requirió ajustar la dosis. La mayoría fue grado dos y entre los más frecuentes se encuentran la astenia, la eritrodisestesia palmoplantar, el rash cutáneo, la HTA y los trastornos gastrointestinales30. Otros inhibidores de tirosina-quinasa emergentes con propiedades anti-angiogénicas son el sunitinib, axitinib y el pazopanib. Por último algunas drogas inmunomoduladoras que podrían ser beneficiosas, como el interferón alfa-2 intralesional o subcutánea en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada y la interleuquina-2 intralesional asociada a quimioterapia o radioterapia, han mostrado beneficios en algunos reportes y series de pocos pacientes31.

CONCLUSIONES • El Angiosarcoma cutáneo (ASc) es una neoplasia maligna infrecuente de origen endotelial, vascular o linfático. Tiene comportamiento agresivo y alta mortalidad. • Existen factores de riesgo identificados para el desarrollo de AScs, entre los que se incluyen la radiación, el linfedema crónico, tóxicos y síndromes familiares. • Se presentan clínicamente como lesiones tumorales con aspecto de mácula, pápula o placa eritemato-violácea con aspecto similar a un hematoma. La localización más frecuente es en la cabeza y el cuello. • La patogenia es desconocida. Aunque no es específico, el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) se expresa en los AScs en altas concentraciones. Arch. Argent. Dermatol. 2015; 65 (4): 148-156

Ana Itatí Minvielle y colaboradores

• Se debe realizar una RMN para evaluar la verdadera extensión de la lesión antes de su extirpación quirúrgica. • Se consideran factores de mal pronóstico al tamaño tumoral mayor a 5 cm., la presencia de lesiones multicéntricas y la presencia de componente epitelioide en la histopatología. • Cuando la enfermedad está localizada el tratamiento de elección es la cirugía radical con resección completa, seguida de radioterapia adyuvante. • Cuando el tumor es irresecable y/o hay enfermedad metastásica la primera línea de tratamiento es la quimioterapia. • El bevacizumab (un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante anti- VEGF) y el sorafenib (un inhibidor del receptor de VEG) se encuentran en fase de investigación para el tratamiento de la enfermedad avanzada.

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