Archivos Argentinos de Dermatología 64 (3) 2014

ARCHIVOS Argentinos de Dermatología Mayo / Junio 2014 - Volumen 64 - Nº 3

► Ciclosporina y su uso en dermatología

► Dermatoscopía del melanoma hipomelanótico y amelanótico

► Carcinoma basocelular y tricoepitelioma

► Síndrome de Sweet y leucemia de células vellosas

► Acrodermatitis continua de Hallopeau: excelente respuesta terapéutica ► Lupus discoide: patrón de cicatrización acneiforme ► Siringofibroadenoma

► Haga su diagnóstico Erupción papulosa y nodular diseminada Úlcera lingual en paciente inmunodeprimido Carcinoma basocelular (A) y tricoepitelioma (B): tumoración perlada con pólipo pediculado.

Proliferación basaloide con material queratinizado y estroma fibroso. Áreas con retracción periférica.

www.archivosdermato.org.ar ISSN 0066-6750 ISSN (en línea) 2314-3355

► Forum de residentes Papulosis linfomatoide

FUNDERMA Fundación para la educación, la investigación y el desarrollo de la dermatología

Sumario ► Trabajos originales

|89

Ciclosporina y su uso en dermatología M.L. Marchese, L. Eimer y O. Stringa

|98

Dermatoscopía del melanoma hipomelanótico y amelanótico: claves para el diagnóstico C. Marcucci, P. Friedman, E. Cesaroni, E.N. Cohen Sabban y H. Cabo

|101

Carcinoma basocelular y tricoepitelioma J. Bernal Barcia, C. Minaudo, V. González, M.A. Allevato, M.A. Marini y M.A. Juárez

|107 Síndrome de Sweet y leucemia de células vellosas: reporte de un caso

Mayo / Junio 2014 | Volumen 64 | Número 3

B.E. Rigo, M.B. Marín, E.N. Cohen Sabban, H.A. Cabo y L. Paz

► Mire…Piense y Haga su diagnóstico

|111

|120

N. Poggio, V. Neglia, M.E. Buonsante, M. Noguera y A. Abeldaño

R. de los Ríos, M.E. Saadi, N. Cartagena, A. Espíndola, S. Romano, M.I. Garlatti y A.M. Lorenz

Acrodermatitis continua de Hallopeau: excelente respuesta terapéutica

|114

Erupción papulosa y nodular diseminada en todo el cuerpo

Lupus discoide: patrón de cicatrización acneiforme

|123

C. Ugarte, F. Cheng, M. Anodal, C. Marcucci, G. Hidalgo, G. Sánchez y G. Merola

M.V. Vagnoni, G. Ferrari, S. Carbia, K. Brutti y M.P. La Forgia

|117

Siringofibroadenoma: Comunicación de un caso

R. Campitelli, M.F. Ardanaz, M.A. Gómez, M.L. Mela y P.S. Urquijo

Úlcera lingual en paciente inmunodeprimido

►

Forum de residentes

|126

Papulosis linfomatoide

M.M. Rossi, V. Lombardi y A.I. Minvielle

Summary

May / June 2014 | Volume 64 | Number 3

►

Original articles

|89

B.E. Rigo, M.B. Marín, E.N. Cohen Sabban, H.A. Cabo and L. Paz

M.L. Marchese, L. Eimer and O. Stringa

|111

Cyclosporine and its use in dermatology

|98

Dermoscopy of hypomelanotic and amelanotic melanoma: clues to the diagnosis

Acrodermatitis continua of Hallopeau: an excellent therapeutic response N. Poggio, V. Neglia, M.E. Buonsante, M. Noguera and A. Abeldaño

C. Marcucci, P. Friedman, E. Cesaroni, E.N. Cohen Sabban and H. Cabo

|114

|101

Basal cell carcinoma and trichoepithelioma

C. Ugarte, F. Cheng, M. Anodal, C. Marcucci, G. Hidalgo, G. Sánchez and G. Merola

J. Bernal Barcia, C. Minaudo, V. González, M.A. Allevato, M.A. Marini and M.A. Juárez

|117

|107

Sweet´s syndrome and hairy cell leukemia: a case report

Discoid lupus: acneiform scarring pattern. A case report

Eccrine syringofibroadenoma: case report R. Campitelli, M.F. Ardanaz, M.A. Gómez, M.L. Mela and P.S. Urquijo

► What´s your diagnosis?

|120

Disseminated papular and nodular eruption

R. de los Ríos, M.E. Saadi, N. Cartagena, A. Espíndola, S. Romano, M.I. Garlatti and A.M. Lorenz

|123

Lingual ulcer in an immunosuppressed patient M.V. Vagnoni, G. Ferrari, S. Carbia, K. Brutti and M.P. La Forgia

►

Residents’ Forum

|126

Lymphomatoid papulosis M.M. Rossi, V. Lombardi and A.I. Minvielle

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BIBLIOTECA DE ARCHIVOS ARGENTINOS DE DERMATOLOGÍA “Prof. Dr. Dagoberto O. Pierini”

Facilitar y difundir el conocimiento de la literatura dermatológica

Trabajos originales

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Ciclosporina y su uso en dermatología María Laura Marchese1, Lena Eimer2 y Osvaldo Stringa3

RESUMEN La ciclosporina es un inhibidor de la calcineurina que actúa selectivamente a nivel de las células T. Se ha utilizado desde 1997 como tratamiento para la psoriasis severa y es un tratamiento efectivo frente a otras dermatosis. Muchos dermatólogos cuestionan su uso por sus potenciales efectos adversos. La mayoría de éstos son dosis dependientes y relacionados con la duración del tratamiento. La microemulsión de ciclosporina es la formulación recomendada. El objetivo de este artículo es rever los mecanismos de acción, las indicaciones, las interacciones, los efectos adversos y precisar el monitoreo necesario para evitar consecuencias negativas.

Palabras clave: ciclosporina, indicaciones, efectos adversos

ABSTRACT Cyclosporine and its use in dermatology Cyclosporine is a calcineurin inhibitor acting selectively at the level of T cells. It has been used since 1997 as a treatment for severe psoriasis and is an effective treatment against other dermatoses. Many dermatologists question its use for their potential adverse effects. Most of these are dose dependent and related to the duration of treatment. Cyclosporin microemulsion formulation is recommended. The aim of this article is to review the mechanisms of action, indications, interactions, adverse effects and the monitoring necessary to avoid adverse consequences.

Key words: cyclosporine, indications, adverse effects

► INTRODUCCIÓN

► HISTORIA

La ciclosporina es un inhibidor de la calcineurina que actúa a nivel de las células T. Ha sido usada en dermatología desde 1997, año en que fue aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para su uso en psoriasis. En las últimas décadas se ha utilizado de manera considerable en dermatosis inflamatorias como la psoriasis, la dermatitis atópica, la urticaria y el pioderma gangrenoso.

El objetivo de este artículo es rever los mecanismos de acción, las indicaciones, las contraindicaciones y los efectos adversos de la ciclosporina y poder considerarla como alternativa terapéutica ante diversas patologías dermatológicas.

En 1970 la ciclosporina fue aislada del hongo Tolypocladium inflataum gams por Borel y Sandoz, en Suiza, mientras se buscaban agentes antifúngicos1. Presentaba un estrecho espectro antifúngico, pero poseía un gran poder inmunosupresor. En 1978 comenzó a utilizarse para evitar el rechazo en trasplantados renales2. En 1979 fue utilizada por primera vez, en un estudio piloto, en pacientes con artritis reumatoidea y artritis psoriásica3. En 1983 fue aprobada por la FDA para prevenir el rechazo de trasplantes de órganos sólidos y médula ósea. En 1995, fue aprobada la microemulsión de ciclosporina, una forma con mayor biodisponibilidad y con menor variabilidad intra e interindivi-

Médica residente de dermatología Médica dermatóloga. Medica de planta 3 Médico dermatólogo. Subjefe del Servicio de Dermatología Servicio de Dermatología, Hospital Universitario Austral, Universidad Austral. Pilar, Buenos Aires, Argentina 1 2

Recibido: 7-1-2014.

Aceptado para publicación: 8-4-2014.

Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 89-97

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Trabajos originales

► Ciclosporina y su uso en dermatología

dual en los parámetros de absorción. En 1997 fue admitida para el tratamiento de la psoriasis. Hasta el momento la FDA no la ha aprobado para ningún otro uso en dermatología, pero también es utilizada en otras patologías inflamatorias de la piel.

► ESTRUCTURA Y MECANISMO DE ACCIÓN La ciclosporina está formada por 11 aminoácidos en disposición cíclica4. Su acción fundamental es inhibir la actividad de las células T-CD4+. Se une a una proteína citoplasmática, la ciclofilina, formando un complejo. El complejo ciclosporina-ciclofilina se une a la calcineurina fosfatasa, dependiente de calcio. De esta manera la calcinuerina fosfatasa esta inhabilitada para fosforilar el factor nuclear de activación de células T (NFAT), lo cual genera un bloqueo de los mecanismos de transcripción de los genes que han de expresar citoquinas y muy particularmente la IL-2, al impedir el paso del NFAT al interior del núcleo y bloquear la interacción con el ADN5 (Gráfico 1).

► CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS La ciclosporina se administra por vía oral o endovenosa.

La actual fórmula oral es una microemulsión de ciclosporina dispersa en una mezcla de propilenglicol (solvente hidrófilo), mono, di y triglicéridos de aceite de maíz (solvente lipófilo). Una vez ingerida forma micromicelas que pueden

Gráfico 1. Mecanismo de acción de la ciclosporina: En el citoplasma la ciclosporina (CsA) se une a la ciclofilina (CpN), formando un complejo. El complejo CsA-CpN se une y bloquea la función de la enzima calcineurina (CaN). Como resultado no puede fosforilar el complejo citoplasmático factor nuclear de activación de células T (NF-ATc) y por ende su trasporte al núcleo y activar la transcripción de IL-2. Como consecuencia no se activa la célula T. Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 89-97

ser absorbidas aunque no haya secreción biliar, a diferencia de la antigua formulación cuya absorción dependía estrictamente de la existencia de bilis6. La dosis de ciclosporina debe dividirse en dos dosis diarias, a la misma hora cada día, para minimizar variaciones en la concentración, y preferiblemente con jugo de naranja, de manzana o leche.

En cuanto a la medición sérica de los niveles de ciclosporina se ha visto que en dermatología no es necesaria, ya que la incidencia de efectos adversos a las dosis sugeridas es muy baja7.

► INDICACIONES Psoriasis. La ciclosporina en pacientes con psoriasis severa o refractaria a otros tratamientos puede inducir una rápida remisión. La eficacia de la ciclosporina es dosis dependiente, reduce PASI 75 en el 70% de los casos a la semana 128. Las guías recomiendan una dosis de inicio de 2,5 mg/kg/día hasta una dosis máxima de 5mg/kg/día9, 10 (Fig. 1). Una vez obtenida una buena respuesta la dosis puede ser reducida de 0,5 a 1 mg/kg/día durante intervalos de 2 semanas hasta la menor dosis posible que controle la enfermedad. Las guías de los Estados Unidos sugieren no extender más de un año el tratamiento9; en cambio las guías de Europa y Reino Unido recomiendan su uso hasta dos años10. Hay varios esquemas propuestos para el uso de ciclosporina en psoriasis11. Terapia intermitente corta: (12-16 semanas) es la forma más recomendada. Se utilizan periodos cortos de medicación. Se busca una mejoría clínica significativa y luego se suspende, en caso de recidiva puede realizarse otro ciclo de ciclosporina12. Terapia de rescate: Particularmente esta opción es utilizada en psoriasis eritrodérmica o psoriasis pustulosa generalizada (Fig. 2). Consiste en cursos cortos de ciclosporina que pueden ser usados en brotes severos por su rápido inicio de acción o como puente hacia otra alternativa terapéutica. La combinación de ciclosporina con otras opciones terapéuticas como metotrexate o biológicos es de gran utilidad, ya que lleva a una rápida mejoría clínica y permite realizar un descenso posterior de la ciclosporina y así evitar posibles efectos adversos13. Terapia prolongada: En la mayoría de los pacientes tratados por periodos prolongados la eficacia se mantiene. El objetivo de la terapia de mantenimiento no es alcanzar una completa resolución clínica, sino alcanzar una mejoría significativa con la mínima dosis posible. La dosis generalmente usada es de 3 a 3,5 mg/kg/día. Un estudio evidenció que la terapia de mantenimiento a 3 mg/kg/día fue superior en evitar recaídas a la dosis de 1.5 mg/kg/día o placebo14,15. Terapia combinada: La ciclosporina puede combinarse con tratamientos tópicos como los glucorticoides, análogos de vitamina D3, también con tratamientos sistémicos como el metotrexate o micofenolato mofetilo, permitiendo una menor dosis de ciclosporina evitando su toxicidad15-16.

Actualmente la Academia Americana de Dermatología recomienda la terapia intermitente antes que la prolongada. En caso en que se mantenga el tratamiento por largos períodos se sugiere no más de un año.

María Laura Marchese y colaboradores

A

B

Fig. 1: A. Paciente en tratamiento con ciclosporina 3 mg/kg/día por psoriasis en palcas severa. B. Mejoría del PASI 75 a la semana 8 de tratamiento.

A

B

Fig. 2: A. Paciente con eritrodermia psoriásica tratado con ciclosporina 5 mg/kg/día. B. Franca mejoría clínica a las dos semanas.

Artritis psoriásica. La artritis psoriásica tiene la potencialidad de convertirse en una artropatía deformante, por lo tanto es fundamental el inicio del tratamiento en etapas iniciales de la enfermedad. Existen algunos trabajos con evidencia a favor de la ciclosporina en la artritis psoriásica17-19. Sin embargo, actualmente en pacientes que no mejoran su artritis con los tratamientos de primera línea como los AINES o el metotrexate, los especialistas optan por los anti TNF-alfa (etanercept, adalimumab o infliximab) ya que presentan menos efectos adversos que la ciclosporina. En caso de que exista contraindicación a los anti TNF puede considerarse el uso de ciclosporina.

Dermatitis atópica. La mayoría de los pacientes con dermatitis atópica pueden ser tratados de manera exitosa con tratamiento tópico, pero en un subgrupo de pacientes estos tratamientos no son suficientes. La ciclosporina

es el único inmunosupresor aprobado en Europa y en el Reino Unido para el tratamiento de la dermatitis atópica severa no controlada con tratamiento tópico. Si bien no fue aprobada por la FDA, por la Academia Americana de Dermatología fue aprobada para casos refractarios a tratamientos convencionales (grado de recomendación B; Tabla I). La dosis sugerida es de 5 mg/kg/día para el inicio del tratamiento con un descenso paulatino según la evolución clínica20. En el 2007 Schmitt y cols. realizaron una revisión y un metaanálisis sobre trabajos controlados y no controlados de pacientes con dermatitis atópica tratados con ciclosporina. Se analizaron quince estudios, con un total de 62 pacientes. Todos los estudios reportaron una mejoría en la severidad de la dermatitis atópica, la mayoría mostró una mejoría después de la semana seis con tratamiento continuo. Los pacientes tratados con dosis mayores iniciales (4-5 mg/kg/día) tuvieron mayor respuesta a la segunda semana versus los tratados con menor dosis, pero a la octava semana no se encontró diferencia. Los pacientes que recibieron mayores dosis presentaron más efectos adversos relacionados con la ciclosporina 21. Harper y cols. compararon tratamiento intermitente de 12 semanas (5 mg/kg/día) con tratamiento continuo por 1 año (misma dosis) en pacientes pediátricos con dermatitis atópica severa. La mejoría fue más constante en los pacientes con tratamiento prolongado y no se encontró diferencia en la eficacia ni en los efectos adversos22. Puede existir un rebrote en casos de suspender la medicación, pero generalmente la extensión es menor a la previa del inicio de la ciclosporina22,23.

Pioderma gangrenoso. En 1985 la ciclosporina fue descripta como efectiva en el tratamiento del pioderma gangrenoso. A partir de allí hay numerosos casos reportados, pero hasta el momento no hay trabajos randomizados controlados que la avalen. La dosis recomendada es de 5 mg/kg/día o menos, sola o asociada a glucocorticoides (grado de recomendación B) (Fig. 3)24. Generalmente la respuesta es rápida. Igualmente hay una alta incidencia de recaídas ante la discontinuación de la droga, con la necesidad en muchos casos de continuar el tratamiento por periodos prolongados25. En el 2005, Reichrath y cols. publicaron una revisión de pioderma gangrenoso basada en 350 casos. Como primera opción el tratamiento estándar es tratar la enfermedad de base, como por ejemplo la enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad linfoproliferativa u otras. En caso en que no responda al tratamiento de la enfermedad de base o fuera idiopático se sugiere ciclosporina sola o combinada con meprednisona (0.5-1mg/ kg/día). Los pulsos de corticoides también han sido descriptos como efectivos (metilprednisolona 1 gr/día por 1-5 días) 24. La duración del tratamiento se define por la mejoría clínica del paciente.

Urticaria crónica. Los pilares del tratamiento de la urticaria crónica son los antihistamínicos y los cursos cortos de corticoides. Guías de la Asociación Británica de Dermatología han recomendado la ciclosporina para el tratamiento de la urticaria crónica idiopática que no responde a los antihistamínicos o como ahorrador de corticoides (recomenArch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 89-97

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Trabajos originales

► Ciclosporina y su uso en dermatología Tabla I. Grados de recomendación

A

GRADO DE RECOMENDACIÓN

SIGNIFICADO

A

Buena evidencia de que la medida es eficaz, los beneficios superan ampliamente los perjuicios

B

Moderada evidencia de que la medida es eficaz

C

Moderada evidencia, los beneficios son similares a los perjuicios

D

Desaconsejable

B

Fig. 3: A. Paciente con pioderma gangrenoso post cirugía mamaria en tratamiento con ciclosporina 3 mg/kg/día. B. Mejoria clínica a los 3 meses.

dación A), mientras que el tiempo de tratamiento y la dosis no se han definido aún26. Un estudio randomizado controlado que comparó ciclosporina versus placebo reveló que la ciclosporina es efectiva en el tratamiento de la urticaria crónica27. Uno de los esquemas sugerido es: 3 mg/kg/día por 6 semanas seguidos de 2 mg/kg/día por 3 semanas y luego 1 mg/kg/día por 3 semanas. El 75% de los pacientes presentarán remisión o mejoría significativa28. No está recomendado el tratamiento por periodos prolongados27.

► USOS MENOS FRECUENTES Eccema dishidrótico. La ciclosporina puede ser considerada en el eccema dishidrótico severo recalcitrante. Reitamo y Granlund publicaron una serie de siete pacientes con dishidrosis tratados con ciclosporina por 2 a 16 semanas, seis de los siete pacientes mejoraron29.

Enfermedad de Behcet La ciclosporina como monoterapia es una opción terapéutica en la enfermedad de Behcet, siendo principalmente útil en enfermedad refractaria a nivel ocular, mucocutánea y articular, más allá de poder ser considerada como ahorrador de corticoides 30. En un estudio retrospectivo de 117 pacientes se vio que es menos efectiva a nivel del sistema nervioso central comparada con la azatioprina y el interferón-alfa31.

Pitiriasis rubra pilaris (PRP). Hay algunos casos reportados en la literatura que evidencian su efectividad en paArch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 89-97

cientes con PRP eritrodérmica. En el 2000, Usuki y cols. describieron 3 casos de PRP eritrodérmica que fueron tratados con ciclosporina 5mg/kg/día. A la cuarta semana se evidenció franca mejoría32. En el 2003 Wezting y cols. reportaron un caso de un niño con PRP juvenil tratado con ciclosporina 3mg/kg/día. A la quinta semana se evidenció importante mejoría33.

Dermatomiositis (DM). Tradicionalmente la dermatomiositis es tratada con glucocorticoides asociados a ahorradores de corticoides como el metotrexate o la azatioprina.

La ciclosporina se ha propuesto como tratamiento de segunda línea en pacientes que no han respondido a estos inmunosupresores34,35. La asociación de ciclosporina más glucocorticoides se vio que es efectiva en el tratamiento de la DM con manifestación pulmonar y esofágica36,37.

Existe un estudio multicéntrico retrospectivo de 53 pacientes con DM y enfermedad pulmonar intersticial, en donde se evidenció que los pacientes tratados con ciclosporina y corticoides presentaron mayor aumento en la sobrevida que los tratados con glucocorticoides solos38.

Pénfigo vulgar. Los corticoides sistémicos son utilizados tradicionalmente en la etapa inicial del tratamiento de esta enfermedad. Inmunosupresores como la azatioprina, el micofenolato mofetilo, el metotrexate, la dapsona, la ciclofosfamida y la ciclosporina son administrados como ahorradores de corticoides. Actualmente dado el advenimiento de los biológicos su uso ha disminuido39. La Asociación Británica de Dermatología define a la ciclosporina en el pénfigo vulgar como recomendación grado C. Se basa en un estudio randomizado controlado que mostró que no había beneficio adicional y aumento en los efectos adversos que los tratados con metilprednisolona sola40.

Epidermolísis ampollar adquirida (EAA). Es una patología de curso prolongado y difícil de tratar. El tratamiento convencional incluye corticoesteroides a altas dosis. Se han reportado casos de EAA tratados con ciclosporina sola o asociada a corticoides con resultados favorables41-43.

Liquen Plano. No hay guías estandarizadas que incluyan a la ciclosporina en el tratamiento del liquen plano. Sin embargo hay trabajos que muestran su efectividad en casos de liquen plano diseminado resistente a corticoides y a retinoides44. También ha mostrado ser beneficiosa en el trata-

María Laura Marchese y colaboradores miento del liquen plano erosivo45. Existe evidencia que en el liquen plano oral el uso de ciclosporina tópica tiene efectos beneficiosos y duraderos. Hay un estudio randomizado, doble ciego, que comparó el uso de clobetasol versus ciclosporina en el tratamiento tópico del liquen plano oral erosivo y atrófico. Ambos tratamientos presentaron mejoría similar en cuanto a los síntomas, pero la ciclosporina demostró resultados más estables y con menos efectos adversos46.

Prurigo nodular. Actualmente el tratamiento del prurigo nodular incluye corticoides tópicos, corticoides intralesionales, antihistamínicos, talidomida y fototerapia. La ciclosporina puede ser considerada como tratamiento de segunda línea en el prurigo nodular. La dosis sugerida es de 3.5-4mg/kg/día por 24-36 semanas47.

Alopecia areata severa. A pesar de que la ciclosporina ha demostrado beneficios en el tratamiento de la alopecia areata, la suspensión de ésta lleva a una caída de cabello muy importante. Las guías concluyen que los beneficios sobre los riesgos son bajos (recomendación grado D)48,49.

Eritrodermia idiopática. Cuando no se conoce la enfermedad de base que ha causado la eritrodermia se recurre a tratamientos empíricos con agentes sistémicos como la ciclosporina, el metotrexato, el acitetrin, el micofenolato y glucocorticoides orales. No deben administrarse fármacos inmunosupresores hasta haber descartado linfoma de linfocitos T cutáneo con las pruebas de laboratorio50.

► CONTRAINDICACIONES La ciclosporina está contraindicada de manera absoluta en hipertensión no controlada, insuficiencia renal, infecciones severas, historia actual o previa de enfermedades malignas (excepto carcinoma basocelular). Se debe tener especial precaución en pacientes embarazadas (categoría C), madres en periodo de lactancia, antecedentes de epilepsia, insuficiencia hepática severa, inmunodeficiencia primaria o secundaria, diabetes, obesidad, enfermedades premalignas, edad avanzada, abuso de drogas o alcohol, dosis acumuladas de fototerapia o daño actínico severo, por el riesgo carcinogénico de la ciclosporina 9,13.

► INTERACCIONES La ciclosporina es metabolizada casi en su totalidad por el citocromo P450 en el hígado. Drogas que inhiben o estimulan este citocromo aumentan o disminuyen los niveles de ciclosporina respectivamente. Deben evitarse las drogas nefrotóxicas como los antiinflamatorios no esteroides, los aminoglucósidos, la ciprofloxacina, los fibratos y otros.

La ciclosporina puede alterar el metabolismo de múltiples agentes, incluida la digoxina, la simvastatina, la meprednisona, el diclofenac, llevando a un aumento en la concentración y en la toxicidad de dichas drogas 8-11,13 (Tabla II).

Tabla II: Fármacos que interaccionan con la ciclosporina MECANISMO DE INTERACCIÓN

FÁRMACO

Fármacos que aumentan los niveles de CyA por inhibición del citocromo P450

Diltiazem, verapamilo Ketoconazol, itraconazol, fluconazol Macrólidos Metilprednisolona Amiodarona Anticonceptivos orales Alopurinol Danazol Jugo de pomelo

Fármacos que disminuyen los niveles de CyA por inducción del citocromo P450.

Carbamazepina, fenitoina, barbitúricos Octeotride Rifampicina

Fármacos que aumentan el riesgo de nefrotoxicidad.

Fármacos que aumentan sus niveles en plasma cuando son combinados con CyA

Aminoglucósidos AINES Anfotericina B Ciprofloxacina, trimetroprima Melfalan Fibratos Colchicina Diclofenac Digoxina Meprednisona Estatinas Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 89-97

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Trabajos originales

► Ciclosporina y su uso en dermatología

► EFECTOS ADVERSOS Insuficiencia renal. Esta complicación está principalmente relacionada con la terapia prolongada y es dosis dependiente. Las recomendaciones sugieren que si hay una elevación en la creatinina del 30% sobre el valor basal inicial en 2 lecturas separadas por 2 semanas la dosis debe reducirse en un 25%-50% o 1 mg/kg/día por 4 semanas.

Si el valor de la creatinina no mejora durante las 4 semanas siguientes debe reducirse la ciclosporina otro 25%-50%.

Si continuara elevada debe suspenderse la medicación.

Se recomienda medir el cleareance de creatinina anualmente en los casos de terapia prolongada51.

Hipertensión. Existe una amplia variación en la incidencia reportada de pacientes con hipertensión, desde 0% al 57%. Se recomienda el monitoreo ambulatorio, una vez por semana. En caso de constatarse hipertensión debe disminuirse la dosis de ciclosporina en un 25%-50% o indicarse medicación antihipertensiva. El tratamiento de elección es con bloqueantes cálcicos como la amlodipina o la nifedipina, ya que producen vasodilatación a nivel de arteriola aferente13, 51.

Enfermedades malignas. Está descripta la asociación entre enfermedades malignas y el uso de ciclosporina por períodos prolongados. El riesgo aumentado de malignidad ha sido asociado a la inmunosupresión y a la formación de radicales libres. En un estudio realizado con 1252 pacientes con psoriasis tratados por 1.9 años se evidenció mayor cantidad de carcinomas escamosos, siendo la incidencia mayor en pacientes con historia previa de PUVA. Estudios en pacientes trasplantados inmunosuprimidos con ciclosporina han mostrado un aumento en el riesgo de contraer linfomas; sin embargo, no se ha observado aumento en la incidencia de linfomas ni de tumores sólidos en los últimos trabajos publicados de pacientes con psoriasis tratados con cliclosporina51,52.

Alteraciones neurológicas. Incluye cefaleas, temblores, convulsiones, psicosis y parestesias. El pseudotumor cerebral ha sido reportado en pacientes pediátricos tratados con ciclosporina, por lo tanto no deben asociarse las tetraciclinas y la ciclosporina ya que aumenta el riesgo de dicha complicación51,53.

Trastornos gastrointestinales. La incidencia de náuseas, vómitos, diarrea o flatulencias varía considerablemente (entre 1,1-3,8%). En un 30% de pacientes se ha visto aumento de transaminasas y de bilirrubina, en caso en que aumentaran al doble de su valor basal es necesario disminuir la dosis de ciclosporina un 25%13,51.

Hiperplasia gingival. La patogénesis es incierta. Se ha descripto con mayor frecuencia en niños, asociada a una mala higiene bucal. Ha sido reportada hasta en un 30% de pacientes tratados con ciclosporina. El tratamiento de elección es con metronidazol51,54.

Manifestaciones dermatológicas. Un trabajo que describió los efectos adversos cutáneos en 67 pacientes trasplantados renales tratados con ciclosporina reveló: hipertricosis (60%), quistes epidérmicos (28%), queratosis pilar (21%), acné (15%), foliculitis (12%), hiperplasia sebácea (10%)55,58.

Infecciones. A pesar del efecto inmunosupresor, rara vez se producen infecciones severas. En trabajos controlados no hubo diferencia en la frecuencia de infecciones entre los que recibían ciclosporina versus placebo51. Existen reportes de que la ciclosporina produce reactivación de tuberculosis latente, por lo tanto se recomienda el screening de dicha enfermedad previo al inicio de la droga59.

Hiperlipidemia. Particularmente hipertrigliceridemia (15%) e hipercolesterolemia (3%). Si esto ocurriera y se mantiene la ciclosporina debe indicarse un hipolipemiante60, 61.

Otros. Fatiga, letargia, artralgias, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipercalemia, y anemia normocítica normocrómica51 (Tabla III).

Tabla III. Efectos adversos a la ciclosporina.

EFECTO ADVERSO

OBSERVACIONES

Insuficiencia renal

Dosis dependiente

HTA

Incidencia variable

Enfermedades malignas

Principalmente carcinomas espinocelulares

Alteraciones neurológicas

Cefaleas, temblores, convulsiones, psicosis, parestesias, pseudotumor cerebral

Trastornos gastrointestinales

Náuseas, vómitos, diarrea, flatulencias, hiperbilirrubinemia, hipertransaminasemia

Hiperplasia gingival

Tratamiento con metronidazol

Manifestaciones dermatológicas

Hipertricosis, quistes epidérmicos, queratosis pilar, acné, foliculitis, hiperplasia sebácea

Hiperlipidemia

Hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia

Infecciones

Screening tuberculosis previo inicio de tratamiento

Otras

Fatiga, letargia, artralgias, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipercalemia, y anemia normocítica normocrómica

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María Laura Marchese y colaboradores

► MONITOREO Antes de iniciar el tratamiento con ciclosporina se debe realizar una exhaustiva anamnesis, examen físico y estudios de laboratorio (Tabla IV). Particularmente evaluar historia de neoplasias, disfunción renal, hipertensión, infecciones previas e historia de fototerapia. Siempre interrogar sobre medicación habitual y apreciar posibles interacciones. El examen físico debe incluir medición de la presión arterial, evaluación dermatológica en búsqueda de daño actínico o cáncer de piel. Es necesario discutir con las mujeres la concepción, ya que se debe evitar el embarazo durante el tratamiento. Se debe solicitar un estudio de laboratorio que incluya creatinina, urea, potasio, bilirrubina, enzimas hepáticas, acido úrico, magnesio, perfil lipídico, hemograma, sedimento de orina y test de embarazo. La presión arterial, la

urea, la creatinina debe controlarse a la semana 2, 4, 6 y 8 y luego mensualmente. El resto de los parámetros pueden controlarse mensualmente. Debe realizarse screening oncológico anual. Las vacunas vivas están contraindicadas durante el tratamiento con ciclosporina 10, 13, 51.

► CONCLUSIÓN Por su rápido inicio de acción la ciclosporina es particularmente útil en el tratamiento de patologías dermatológicas, especialmente en la psoriasis moderada a severa, la dermatitis atópica resistente a tratamientos tópicos y a los antihistamínicos, en la urticaria crónica y en el pioderma gangrenoso. Es necesario realizar controles periódicos y monitoreo continuo para evitar los potenciales efectos adversos.

Tabla IV. Guía pretratamiento y monitoreo durante el uso de la ciclosporina Realizar y solicitar

Detalles

Historia clínica completa

Infecciones previas, enfermedad renal, enfermedad hepática, historia de cáncer, medicación habitual.

Presión arterial

Basal, a la semana 2, 4, 6, 8 y luego mensual.

Examen físico

Daño actínico, cáncer de piel.

Creatinina sérica

Basal (promedio de 2 mediciones), a la semana 2, 4, 6, 8 y luego mensual.

Urea

Basal, a la semana 2, 4, 6, 8 y luego mensual.

Hemograma

Basal, mensual

Potasio

Basal, mensual

Hepatograma

Basal, mensual

Perfil lipídico (triglicéridos, colesterol)

Basal, mensual

Acido úrico

Basal, mensual

Magnesio

Basal, mensual

Sedimento de orina

Basal, mensual

PPD y radiografia de torax

Basal

Cleareance de creatinina

Anual en caso de tratamiento prolongado

Screening oncológico

Anual: Cáncer cuello, cáncer mama, cáncer colon, cáncer próstata.

Vacunas

Antineumocóccica y antigripal anual Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 89-97

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Trabajos originales

► Ciclosporina y su uso en dermatología

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Dra. M.L. Marchese mmarches@cas.austral.edu.ar.

Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 89-97

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Trabajos originales

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Dermatoscopía del melanoma hipomelanótico y amelanótico: claves para el diagnóstico Carolina Marcucci1, Paula Friedman1, Estefanía Cesaroni1, Emilia N. Cohen Sabban2 y Horacio Cabo3

RESUMEN El melanoma amelanótico es un subtipo de melanoma infrecuente y de difícil diagnóstico ya que carece de las características típicas asociadas a esta entidad. La dermatoscopía es una herramienta de gran ayuda ya que permite reconocer pigmento invisible a simple vista e identificar estructuras vasculares vinculables con el melanoma.

Palabras clave: dermatoscopía, melanoma amelanótico, melanoma hipomelanótico

ABSTRACT Dermoscopy of hypomelanotic and amelanotic melanoma: clues to the diagnosis Amelanotic melanoma is an infrequent subtype of melanoma, which is very hard to diagnose due to its lack of typically associated features. Dermoscopy is a helpful tool because it allows identifying pigment and vascular structures associated with this entity.

Key words: dermoscopy, amelanotic melanoma, hypomelanotic melanoma.

► INTRODUCCIÓN El melanoma amelanótico (MA) es una variante infrecuente de cualquiera de los cuatro subtipos clínico-patológicos clásicamente descriptos (melanoma nodular, melanoma extensivo superficial, melanoma acrolentiginoso y melanoma lentigo maligno), y corresponde al 2 a 8% de todos los melanoma según la literatura1, 2. Su diagnóstico es un verdadero desafío ya que carece de las características típicas asociadas a esta entidad (regla ABCD: asimetría, bordes irregulares, diferentes colores, diámetro mayor a 0.5 cm)3.

Una aceptable proporción de los melanomas amelanóticos son del tipo nodular. En éstos usamos la regla EFG (del inglés: elevated- elevado, firm- firme y growing- en crecimiento).

El diagnóstico diferencial con otras lesiones rosadas tales como el CBC (carcinoma basocelular), los dermatofibromas, diferentes lesiones inflamatorias, el granuloma piógeno, y el CEC (carcinoma espinocelular), entre otros, es difícil; resultando en un diagnóstico tardío, con un espesor de Breslow mayor con respecto al melanoma pigmentado4.

La dermatoscopía, gracias a su capacidad para identificar patrones vasculares (que en ocasiones es el único hallazgo dermatoscópico presente) y distinguir pequeñas cantidades de pigmento invisibles a simple vista, es una importante herramienta para identificar al MA1.

El MA puro es muy raro, y lo que generalmente observamos son melanomas hipomelanóticos. En base a esto los dividimos en5:

Médica Dermatóloga Subjefa del Servicio 3 Jefe del Servicio de Dermatología Servicio de Dermatología. Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Ciudad de Buenos Aires, Argentina 1 2

Recibido: 8-10-2013.

Aceptado para publicación: 18-2-2014.

Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 98-100

Carolina Marcucci y colaboradores • MA: carece por completo de estructuras que sugieran la presencia de melanina (puntos, glóbulos azules, amarronados, grises), • Melanoma levemente pigmentado: se observa presencia de pigmento en un área menor al 25% del área total, • Melanoma parcialmente pigmentado: carecen de pigmentación oscura (marrón oscuro, azul y negro), y poseen colores claros (celeste, gris, marrón claro) que pueden abarcar desde el 25 hasta el 100% de la lesión, • Melanoma con regresión: cualquier tipo de melanoma que sufre un proceso de regresión puede resultar en una lesión con mínima cantidad o carente de pigmento.

► CLAVES PARA EL DIAGNÓSTICO (cuadros

Fig. 1: Vasos lineales irregulares (flecha), áreas sin estructura (estrella) y restos de pigmento (círculo).

1 y 2)

Existen tres características dermatoscópicas esenciales a examinar: • Vasos: 1. Vasos puntiformes: son altamente predictivos de tumores melanocíticos (VPP 90%) 5-8. Se observan en melanomas finos y se localizan uniformemente en toda el área tumoral 5,7-9,11.

2. Vasos lineales irregulares: también llamado patrón vascular polimorfo, son vasos de diferente calibre, de distribución heterogénea, y se encuentran en melanomas gruesos7, 11. La combinación de vasos puntiformes y vasos lineales irregulares es el patrón vascular más frecuente con una especificidad muy alta (85%) para el diagnóstico de melanoma4.

Cuadro 1: características dermatoscópicas del melanoma amelanótico.

Fig. 2: Melanoma de tipo nodular. Áreas rojo-lechosas (círculo), velo blanco azulado (estrellas).

• Vasos • Pigmentación • Áreas extensas de regresión

Cuadro 2: criterios vasculares.

Vasos puntiformes Vasos lineales irregulares Glóbulos y áreas rojo-lechosos

Fig. 3: Red de pigmento (estrella) y regresión (área).

Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 98-100

99

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Trabajos originales

► Dermatoscopía del melanoma hipomelanótico y amelanótico: claves para el diagnóstico • Áreas extensas de regresión: se observan áreas extensas de color blanco con o sin vasos, puntos azul-grises y velo azul-blanquecino.

► CONCLUSIÓN La dermatoscopía constituye una gran ayuda para identificar subtipos hipopigmentados de melanoma ya que permite ver restos de pigmento invisibles a simple vista.

En aquellos melanomas que carecen por completo de pigmento, la presencia de estructuras vasculares asociadas a esta entidad (vasos puntiformes, vasos lineales irregulares y áreas o glóbulos rojos lechosos) es una clave diagnóstica muy importante para el reconocimiento de esta patología.

Fig. 4: Vasos lineales irregulares (flechas), áreas sin estructura (estrella) y restos de pigmento (círculo).

Fig. 5: Vasos lineales irregulares (flecha), áreas sin estructura (estrella) y restos de pigmento (círculo).

3. Glóbulos y áreas rojo-lechosos: son formaciones rosadas de distinto tamaño. Cuando son pequeñas las denominamos glóbulos, y cuando son más extensas, áreas.

Son altamente indicativos de melanoma y se encuentran en mayor medida en melanomas gruesos4,6-11.

• Pigmentación: en los melanomas levemente y parcialmente pigmentados (melanomas hipomelanóticos) la dermatoscopía puede evidenciar la presencia de pigmento remanente. El predictor de melanoma más importante es la despigmentación irregular9, 11.

Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 98-100

► BIBLIOGRAFÍA 1. DeGiorgi, V.; Sestini, S.; Massi, D.; Maio, V.; Giannotti, B.: Dermoscopy for ‘’true’’ amelanotic melanoma: A clinical dermoscopicpathologic case study. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 341-344.

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7. Zalaudek, I.; Kreusch, J.A.; Giacomel, J.; Ferrara, G.; Catricala, C.; Argenziano, G.: How to diagnose nonpigmented skin tumors: A review of vascular structures seen with dermoscopy: part I. Melanocytic skin tumors. J Am Acad Dermatol 2010; 63: 361–374.

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9. Menzies, S.W.; Kreusch, J.; Byth, K.; Pizzichetta, MA.; Marghoob, A.; Braun, R.; Malvehy, J.; Puig, S.; Argenziano, G.; Zalaudek, I.; Rabinovitz, H.S.; Oliviero, M.; Cabo, H.; Ahlgrimm-Siess, V.; Avramidis, M.; Guitera, P.; Soyer, HP.; Ghigliotti, G.; Tanaka, M.; Perusquia, AM.; Pagnanelli, G.; Bono, R.; Thomas, L.; Pellacani, G.; Langford, D.; Piccolo, D.; Terstappen, K.; Stanganelli, I.; Llambrich, A.; Johr, R.: Dermoscopic evaluation of amelanotic and hypomelanotic melanoma. Arch Dermatol 2008; 144: 1120–1127.

10. Zaballos, P.; Carulla, M.; Ozdemir, F.; Zalaudek, I.; Bañuls, J.; Llambrich, A.; Puig, S.; Argenziano, G.; Malvehy, J.: Dermoscopy of pyogenic granuloma: a morphological study. Br J Dermatol 2010, 163: 1229-1237.

11. Menzies, S.W.: Melanoma amelanótico. En: Cabo, H. Dermatoscopía, 2º Edición, Ediciones Journal, Buenos Aires, 2012: 265275.

Trabajos originales

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Carcinoma basocelular y tricoepitelioma Jira Bernal Barcia1, Carla Minaudo2, Virginia González2, Miguel A. Allevato3, Mario A. Marini4 y María de los Angeles Juárez5

RESUMEN El carcinoma basocelular es un tumor maligno de estirpe epitelial, de lento crecimiento y localmente invasor. Compromete la piel, con predilección por las áreas corporales fotoexpuestas y las zonas ricas en unidades pilosebáceas. En el ser humano, es el cáncer más frecuente. El tricoepitelioma es un hamartoma pobremente diferenciado, derivado de la matriz germinal del folículo piloso. Su presentación clínica en forma solitaria es la más frecuente. También se describen formas múltiples (familiares o no), y variantes asociadas a síndromes. Una variante distintiva es el tricoepitelioma desmoplásico. La transformación maligna del tricoepitelioma a carcinoma basocelular es un fenómeno inusual y suele ocurrir en etapas tardías. El objetivo del presente artículo es informar acerca de una paciente joven, en la que, sobre una misma lesión clínica, se obtuvo diagnóstico histológico de ambas patologías. Se realiza una revisión bibliográfica y se plantea la hipótesis de si existe la posibilidad de transformación maligna, o si es simplemente un fenómeno de colisión entre los dos tipos de neoplasias.

Palabra clave: carcinoma basocelular, tricoepitelioma, colisión

ABSTRACT Basal cell carcinoma and trichoepithelioma Basal cell carcinoma is a malignant epithelial, slow growing and locally invasive. It affects skin, mainly sun-exposed body areas and skin regions rich in pilosebeaceous units. It is the most common cancer in human beings. Trichoepithelioma is a poorly differentiated hamartoma, derived from the germinal matrix of hair follicles. Solitary form is the most common clinical presentation. Multiple forms (family or not) and associated syndromes are also described. Desmoplastic trichoepithelioma is a distinctive variant. Trichoepithelioma malignant transformation to basal cell carcinoma is rare, usually occurring in the later stages of the disease. The aim of this paper is to report about a young female with histological diagnosis of both pathologies on the same lesion. A literature review is performed and the hypothesis of whether there is the possibility of malignant transformation, or it is simply a collision phenomenon between the two types of tumors is discussed.

Key words: basal cell carcinoma, trichoepithelioma, collision tumors

► INTRODUCCIÓN El carcinoma basocelular (CBC) es un tumor maligno de estirpe epitelial, de lento crecimiento y localmente invasor.

Compromete la piel, con predilección por las áreas corporales fotoexpuestas y las zonas ricas en unidades pilosebáceas. En el ser humano, es el cáncer más frecuente1.

El tricoepitelioma es un hamartoma pobremente diferenciado, derivado de la matriz germinal del folículo piloso2. Su presentación clínica en forma solitaria es la más frecuente. También se describen formas múltiples (familiares o no), y variantes asociadas a síndromes. Una variante distintiva es el tricoepitelioma desmoplásico.

La transformación maligna del tricoepitelioma es un

Médica Becaria de 3do. Año Médica de Planta 3 Jefe de División 4 Médico Consultor (UBA) 5 Médica Patóloga División Dermatología. Hospital de Clínicas “José de San Martín” Córdoba 2351. 4to. Piso. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. República Argentina 1 2

Recibido: 24-6-2013.

Aceptado para publicación: 14-5-2014.

Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 101-106

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Trabajos originales

► Carcinoma basocelular y tricoepitelioma

fenómeno inusual y suele ocurrir en etapas tardías. De suceder la malignización es hacia CBC. La transformación de tricoepitelioma en CBC es todavía controvertida, así como la relación entre estas dos neoplasias cutáneas. Sin embargo, los informes de casos de CBC en asociación con tricoepitelioma han ido aumentando3.

► CASO CLÍNICO Mujer de 28 años de edad, sin antecedentes personales de interés, que presenta lesión cutánea en tercio inferior del surco nasogeniano derecho desde los 5 años de edad.

Refiere que aumentó de tamaño el último año, con aparición de dolor.

Al examen físico se observa una tumoración ligeramente sobreelevada, eritematosa, de superficie lisa y brillante, con bordes definidos, telangectasias y áreas de pigmento de color negruzco en el centro. La forma es oval y mide 4 cm por 3 cm. Sobre el sector inferior de la lesión se origina un pólipo de 0,5 cm por 0,5 cm, pediculado, de aspecto liso y vascularizado. La paciente refiere que este crecimiento tiene aproximadamente 6 meses de evolución (Fig. 1). Se realizan biopsias por afeitado del área pediculada y por punch de la lesión subyacente. Para el estudio histopatológico se decidió tomar una muestra por afeitado de la base del pedículo del área polipoide (muestra 1) y una biopsia por punch de la lesión restante (muestra 2).

El estudio histopatológico de la muestra 1 presenta una proliferación constituida por células basaloides dispuestas en nidos sólidos con presencia de áreas quísticas con material queratinizante en su interior, rodeados por estroma fibroso. Coexiste reacción gigantocelular a cuerpo extraño (Fig. 2). En la muestra 2, además de compartir las mismas características con la muestra 1, se observan en el segmento inferior nidos de células basaloides con retracción periférica vinculables a carcinoma basocelular (Figs. 3 y 4).

El diagnóstico histológico fue de tricoepitelioma (muestra 1) y tricoepitelioma y carcinoma basocelular (muestra 2).

Fig. 2: (HE 40X) Proliferación de células de aspecto basaloide dispuestas en nidos con material queratinizante en su interior, rodeados por estroma fibroso, vinculable a tricoepitelioma.

Fig. 1: Tumoración sobre-elevada, con áreas de pigmento negruzco en el centro. A) Carcinoma basocelular. Sobre el sector inferior de la lesión se observa un pólipo pediculado. B) Tricoepitelioma.

Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 101-106

Fig. 3: (HE 100X) Nidos de aspecto basaloide con material queratinizante en su interior, rodeados de estroma fibroso. A) Tricoepitelioma. Nidos de células basaloides con retracción periférica que los separa del estroma circundante. B) Carcinoma basocelular.

Jira Bernal Barcia y colaboradores

Fig. 4: (HE 400X) Nidos de células basaloides con retracción periférica que los separa del estroma circundante vinculable con carcinoma basocelular.

Fig. 5: Cicatriz posterior a tratamiento con terapia fotodinámica.

Se solicitó evaluación por cirugía oncológica, que desestimó la posibilidad quirúrgica por tratarse de una lesión de localización facial en una paciente joven, cuyos resultados estéticos serían poco alentadores.

Se decide efectuar terapia fotodinámica. Se realizaron tres sesiones con dos semanas de intervalo entre ellas.

Actualmente la paciente se encuentra sin signos de recidiva de la lesión (Fig. 5).

► COMENTARIO El carcinoma basocelular (CBC) es un tumor maligno de estirpe epitelial, de lento crecimiento y localmente invasor. Compromete la piel, con predilección por las áreas fotoexpuestas y las zonas ricas en unidades pilosebáceas, y respeta mucosas. En el ser humano es el cáncer más frecuente e involucra sobre todo a personas de piel blanca, mayores de edad, aunque se ha observado en pacientes jóvenes. El elemento semiológico clave en el diagnóstico del CBC es la perla epitelial: una tumoración hemisférica, translúcida, lisa, surcada por telangiectasias, con o sin pigmento, de tamaño variable, asintomática y de fácil sangrado. Este elemento está presente en la gran mayoría de las variedades clínicas del CBC, con excepción de algunas formas superficiales, y la morfeiforme o esclerodermiforme. Desde el punto de vista histopatológico se caracteriza por presentar un grupo de células neoplásicas de apariencia basaloide, delimitadas por una empalizada celular, rodeada por un halo periférico que las separa del estroma circundante1.

El tricoepitelioma es un hamartoma pobremente diferenciado, poco frecuente, que se origina en la unidad pilosebácea. La lesión puede presentar variantes asociadas a síndromes, familiar y no familiar, forma múltiple, desmoplásica o solitaria, como es el caso de nuestra paciente2 (Tabla 1).

El tricoepitelioma solitario clínicamente se caracteriza por una placa o pápula facial, sin cambios de coloración

y generalmente menor de 2 cm. Suele aparecer en la cara durante la infancia o en la segunda década de la vida. Excepcionalmente puede ubicarse en otras zonas como codos, cuero cabelludo, cuello, tronco y extremidades. Es el más común de todas las formas clínicas. Su aspecto clínico puede ser semejante a un CBC nodular incipiente2, 4.

Los tricoepiteliomas son tumores de la dermis papilar y reticular alta, que presentan continuidad con la epidermis en un tercio de los casos. Están constituidos histológicamente por tres elementos: a) nidos epiteliales de células basaloides, a veces con empalizada periférica, que forman estructuras cribiformes que recuerdan a pequeños folículos pilosos atróficos, pero sin atipía ni mitosis. Es frecuente la presencia de estructuras infundíbuloquísticas, que ocasionalmente se rompen y dan lugar a granulomas de cuerpo extraño en la dermis; b) Estroma mesenquimal laxo, poco celular, que se dispone entre y alrededor de los nidos epiteliales; y c) estroma denso y prominente constituido por cúmulos de células fusiformes que se disponen próximas a los bulbos incipientes de los folículos pilosos tumorales. La queratinización es abrupta y completa.

Presentan positividad para CK5/6 y CK8, CD34, CK 17, CK10, p27 (N-7), CK20 y negativa para el protooncogen bcl2 que la diferencia del CBC2,4-7(Tabla 2).

Los estudios inmunohistoquímicos demuestran que tanto el CBC como el tricoepitelioma tienen patrones de expresión generalmente comunes de CKS, presentando tinción positiva para CK19, CK8 y CK8/18, ya que se relacionan con las células foliculares de la zona bulto6,7 (Tabla 2).

El tricoepitelioma es un tumor benigno de la piel con diferenciación folicular, que a veces es difícil de distinguir clínica e histológicamente de un CBC8. La transformación Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 101-106

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Trabajos originales

► Carcinoma basocelular y tricoepitelioma

TABLA 1: Tricoepitelioma.

PRESENTACIONES CLÍNICAS DE TRICOEPITELIOMA ► Solitario ► Múltiple familiar ► Múltiple no familiar ► Múltiple asociado a:

• Cilindromas

(Síndrome de Brooke-Spiegler)

• Cilindromas, quistes de milium y degeneración carcinomatosa

(Síndrome de Rasmussen)

• CBC, atrofodermia vermiculada milia, hipotricosis y vasodilatación periférica

(Síndrome de Rombo)

• Distrofia congénita de uñas, atrofodermia vermicularis, anhidrosis, hipotricosis, CBC, carcinoma de mama, LES

(Síndrome de Bazex)

• Nevus epidérmicos de distribución lineal

• Espiradenomas

• Quistes de pulmón y renales, carcinoma de mama y útero

► Tricoepitelioma desmoplásico

maligna hacia CBC es rara y ocurre en forma tardía en el curso de la enfermedad.

La presencia concomitante de tricoepitelioma solitario y CBC plantea la hipótesis de si existe la posibilidad de transformación maligna, o si es simplemente un fenómeno de colisión entre dos tipos de neoplasias.

A pesar de la relación controvertida entre estas dos neoplasias, los informes de asociación entre ambas han ido en aumento3.

En algunos de estos casos, las características de CBC y tricoepitelioma se pueden observar histopatológicamente en la misma lesión.

Estas dos neoplasias pueden considerarse muy relacionadas, en base a las siguientes conclusiones: • Observaciones clínicas de CBC en asociación con tricoepitelioma y desarrollo de estos dos tipos de neoplasias en una sola lesión.

• Similitudes histopatológicas entre estas dos neoplasias, tales como las agregaciones de células basaloides e infiltrado germinativo con una empalizada periférica asociada a la diferenciación folicular.

• Un perfil similar de expresión de citoquinas CK de estos dos tumores de células germinativas foliculares.

Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 101-106

Basándose en estas observaciones clínico-patológicas e informes en la literatura reciente, estos dos tumores se consideran altamente relacionados. El CBC parece diferenciarse hacia células foliculares germinativas, y el tricoepitelioma es su contraparte benigna3,6,9-12.

A raíz del conocimiento de la posibilidad de transformación maligna del tricoepitelioma, el tratamiento quirúrgico es la terapia de elección. También se han descrito tratamiento con láser de CO2 o criocirugía.

La terapia fotodinámica con metilaminolevulinato es un tratamiento sencillo, basado en una reacción de fototoxicidad, que ha demostrado una eficacia equiparable a las técnicas convencionales para la erradicación de CBC superficial y nodular y para tricoepiteliomas13.

► CONCLUSIÓN La presencia concomitante de tricoepitelioma solitario y CBC plantea la hipótesis de si existe la posibilidad de transformación maligna, o si es simplemente un encuentro entre los dos tipos de neoplasias. El objetivo del presente estudio es informar sobre un paciente que tiene las dos formas clínicas de tricoepitelioma solitario y CBC, sin ante-

Jira Bernal Barcia y colaboradores

TABLA 2: Inmunohistoquímica de tricoepitelioma y CBC. MARCADORES

TRICOEPITELIOMA

CARCINOMA BASOCELULAR

CD 34

+

-

CK 5/6

+

-

CK 8

+

-

CK 17

+/-

-

BCL 2

SÓLO DÉBILMENTE EN LA CAPA BASAL

POSITIVO EN TODAS LAS CÉLULAS EN LA MAYORÍA DE LOS CBC

CD 4

-

+

INTERLEUQUINA 2

-

+

ANTICUERPO MONOCLONAL MURINO VM-1

-

+

Ver-EP4

negativo

positivo

CK 18 CK 10

+ +

-

OV/TLR/30

++

+

Ki-67

-

+

P27 (N-1)

+

-

CK 20

+

-

cedentes hereditarios, siendo probablemente un fenómeno de transformación maligna de tricoepitelioma, ya que se trata de una mujer joven con una lesión presente desde la infancia, que desarrolló una excrecencia en los últimos 6 meses previos a la consulta.

Basándonos en este caso y a la luz de la revisión bibliográfica realizada, se plantea la necesidad de seguir a los pacientes que presenten tricoepiteliomas y reevaluar con biopsias en caso de haber modificaciones clínicas que puedan sugerir una transformación hacia CBC.

► BIBLIOGRAFÍA 1. Marini, M.A.; Marini, M.G.: Carcinoma basocelular. Actualización en Dermatología. 1ª ed. Buenos Aires, Alfaomega Grupo Editor Argentino, 2009.

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Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 101-106

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Trabajos originales

► Carcinoma basocelular y tricoepitelioma

netic analysis of a trhichoepithelioma and associated basal cell carcinoma. Arch Dermatol 1998; 134: 1170-1171.

13. Osorio Gómez, G.F.; Bernabéu-Wittel, J.; Conejo-Mir, J.: Terapia fotodinámica con metilaminolevulinato tópico en cáncer de piel no melanoma. Monogr Dermatol 2008; 21: 168-177.

Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 101-106

Dr. M.A. Allevato Córdoba 2351. 4º Piso 1120-Ciudad Autónoma de Buenos Aires República Argentina divisiondermatologia@gmail.com

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Síndrome de Sweet y leucemia de células vellosas: reporte de un caso Bettina Elizabeth Rigo1, María Belén Marín1, Emilia N. Cohen Sabban2, Horacio A. Cabo3 y Leonardo Paz4

RESUMEN El síndrome de Sweet (SS), o dermatosis neutrofílica febril aguda, se caracteriza por fiebre, leucocitosis neutrofílica, erupción aguda en la piel y un infiltrado neutrofílico dérmico masivo sin vasculitis. El compromiso extracutáneo puede estar presente, originado por el impacto del infiltrado neutrofílico en diferentes órganos. El SS se asocia a neoplasia subyacente en un porcentaje que varía entre el 10 y el 20 % de los casos. Las neoplasias hematológicas ocurren con mayor frecuencia, dejando en segundo lugar a los tumores sólidos. Se caracteriza por una rápida respuesta a los corticoides, aunque se pueden utilizar otros agentes terapéuticos. En este artículo documentamos un caso más de asociación entre SS y leucemia, siendo la leucemia de células vellosas de muy baja frecuencia entre las mismas.

Palabras clave: síndrome de Sweet, leucemia de células vellosas

ABSTRACT Sweet´s syndrome and hairy cell leukemia: a case report Sweet’s syndrome (SS), or acute febrile neutrophilic dermatosis, is characterized by fever, neutrophilic leukocytosis, acute rash and a massive dermal neutrophilic infiltrate without vasculitis. Extracutaneous involvement may be present, caused by the impact of neutrophil infiltration in several organs. SS is associated with underlying malignancy in a range between 10 and 20% of cases. Hematologic malignancies are present more frequently, leaving solid tumors in second place. It is characterized by a rapid response to systemic corticosteroids, although there are other therapeutic options. We report a case of association between SS and leukemia, being hairy cell leukemia of very low frequency between them.

Key words: Sweet´s symdrome, hairy cell leukemia

► CASO CLÍNICO Paciente de 53 años de edad, de sexo masculino, procedente de San Cruz de la Sierra, Bolivia, de profesión biólogo, sin antecedentes personales ni familiares de importancia, que consultó en Clínica Médica del Instituto de Investigaciones Médicas A. Lanari por fiebre, pérdida de peso, astenia, mal estado general y lesiones cutáneas dolorosas de 15 días de evolución. Se decidió su internación para diagnóstico y tratamiento.

Al examen físico se constató que las lesiones en piel consistían en múltiples pápulas eritemato-purpúricas, al-

gunas con tendencia a confluir formando placas que, en algunos sectores, adoptaban un aspecto pseudovesiculoso en la superficie. Se localizaban en dorso de manos, antebrazos y brazos (Figs. 1 y 2). Concomitantemente, se observaban lesiones purpúricas en miembros inferiores (Fig. 3).

Las pruebas de laboratorio revelaron la presencia de pancitopenia y aumento de la velocidad de eritrosedimentación. Los cultivos de sangre, orina y piel resultaron negativos.

El estudio histopatológico de piel mostró una epidermis sin alteraciones y, en la dermis, edema, infiltrado

Médica de Planta del Servicio de Dermatología Subjefa del Servicio de Dermatología 3 Jefe del Servicio de Dermatología 4 Médico de Planta del Servicio de Patología Servicio de Dermatología. Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari. Ciudad de Buenos Aires, Argentina 1 2

Recibido: 18-2-2014.

Aceptado para publicación: 1-4-2014.

Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 107-110

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Trabajos originales

► Síndrome de Sweet y leucemia de células vellosas: reporte de un caso

intersticial y perivascular de neutrófilos y leucocitoclasia sin vasculitis (Fig. 4), por lo que se arribó al diagnóstico de síndrome de Sweet.

Exámenes complementarios: en la ecografía abdominal se comprobó esplenomegalia y múltiples imágenes compatibles con adenopatías hepáticas perihiliares. En el frotis de sangre periférica se evidenciaron linfocitos con prolongaciones citoplasmáticas, motivo por el cual se realizó una punción y aspiración de médula ósea que reveló la presencia de hiperplasia roja, hipoplasia granulocítica e infiltración linfoide con prolongaciones citoplasmáticas (hairy cells). La citometría de flujo de sangre y médula ósea corroboró la compatibilidad fenotípica del infiltrado linfoide con leucemia de células vellosas.

Se inició tratamiento para su cuadro hematológico, con cladribina. A las pocas semanas las lesiones de síndrome de Sweet remitieron, evolucionando en forma favorable, como así también, su enfermedad subyacente. Dada la coexistencia de ambas patologías, pudimos concluir en esta oportunidad, que estábamos frente a un síndrome de Sweet paraneoplásico, asociado en este caso a una leucemia de células vellosas.

► DISCUSIÓN El síndrome de Sweet (SS) es una condición poco frecuente, caracterizada por una aparición abrupta en piel de placas o nódulos eritematosos, fiebre, leucocitosis con neutrofilia y, a nivel de la dermis, un denso infiltrado de neutrófilos.

Las lesiones suelen aparecer primero en la cabeza, el cuello y las extremidades superiores, aunque pueden generalizarse. Al inicio se pueden observar múltiples pápulas o nódulos eritematosos o violáceos, que confluyen formando placas1. En algunas oportunidades, debido al intenso edema de la dermis, ésta adquiere un aspecto pseudovesiculoso, lo que da lugar a la llamada “vesícula ilusoria”. La fiebre puede preceder u ocurrir simultáneamente a las manifestaciones cutáneas. Pueden sumarse síntomas constitucionales, tales como artralgias, mialgias y decaimiento2. En ocasiones el SS puede resolver espontáneamente en 1 a 3 meses sin dejar cicatriz2.

El compromiso extracutáneo se debe a la presencia de infiltrados neutrofílicos a nivel de los órganos y comprende la afectación del sistema nervioso central, pulmones, corazón, hígado, músculos, huesos, articulaciones, bazo y riñones. El compromiso ocular no es raro de observar; se puede poner de manifiesto a través de conjuntivitis

Fig. 1: Pápulas eritematosas que confluyen formando placas en dorso de manos.

Fig. 2: Pápulas eritematosas en dorso.

Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 107-110

Fig. 3 Lesiones purpúricas en miembros inferiores.

Bettina Elizabeth Rigo y colaboradores

Fig. 4: Epidermis indemne. Edema e infiltrado inflamatorio en dermis.

y/o epiescleritis. La asociación de SS con neoplasia hematológica aumenta el riesgo de ulceración de las lesiones orales2.

El SS puede desarrollarse bajo diferentes circunstancias clínicas. Desde este punto, se desprende su clasificación en 4 grandes grupos: clásico o idiopático, parainflamatorio, paraneoplásico y gestacional. Aunque cada vez y con mayor frecuencia se pueden observar casos asociados a factores externos tales como fármacos, alimentos y radiaciones solares o ionizantes1.

El 10-20 % de los casos de SS se asocian a neoplasia subyacente. El 85% de los casos corresponden a neoplasias hematológicas y alrededor de un 15 % corresponden a tumores sólidos.

El SS puede presentarse en forma concomitante con la enfermedad subyacente o bien precederla en años, lo que ocurre más frecuentemente en el caso de las neoplasias hematológicas1.

La leucemia de células vellosas (LCV) es un desorden linfoproliferativo agudo de las células B, caracterizado por pancitopenia, esplenomegalia y la presencia de linfocitos atípicos, que se caracterizan por tener proyecciones citoplasmáticas que dan lugar a su nombre. Estas células vellosas se encuentran tanto a nivel de médula ósea como de sangre periférica. Afecta predominantemente a hombres de mediana edad y constituye sólo el 2% del total de

las leucemias que afectan a los adultos3. Su causa aún no se conoce. Los pacientes pueden permanecer asintomáticos al inicio, o debutar con síntomas tales como anemia, sangrado y sepsis con riesgo de vida. El 25 % de los pacientes puede presentar cansancio, debilidad y pérdida de peso, como en el caso de nuestro paciente. Las infecciones recurrentes son bastante comunes4.

Si bien en el cuadro típico de SS es común detectar en sangre periférica la presencia de leucocitosis con neutrofilia, existen registros de pacientes con diagnóstico de LCV que desarrollaron SS atípico, debido a un estado de neutropenia, como es también el caso de nuestro paciente5,6.

En estos casos de SS atípico los signos y síntomas pueden variar, en relación a los cuadros típicos. Los enfermos presentan, en ocasiones, lesiones aisladas o en pequeño número, formación de ampollas que pueden evolucionar hacia ulceración o lesiones similares al pioderma gangrenoso, como también fenómeno de patergia, etc1.

La asociación de LCV y SS es muy rara, debido a que existen muy pocos casos documentados en la literatura7.

Históricamente, el tratamiento de la LCV consistía en realizar una esplenectomía. El interferón alfa y los análogos de las purinas fueron utilizados con buen resultado 7.

Para el tratamiento del SS los fármacos de elección son los corticoides orales, como la prednisona y metilprednisona, con los que se obtiene una rápida respuesta1,4,7,8. En el caso de un cuadro atípico se han considerado opciones terapéuticas diferentes como indometacina, colchicina, yoduro de potasio, clofazimina y dapsona1,2.

En ocasiones el tratamiento de la neoplasia subyacente provoca una mejoría en las lesiones de SS2, como en el caso de nuestro paciente, quien no recibió tratamiento específico para el síndrome de Sweet, debido a que las lesiones remitieron al instaurar el tratamiento de su leucemia con cladribina, hecho que demuestra claramente el carácter paraneoplásico de las lesiones cutáneas.

► CONCLUSIÓN Si bien el SS es una entidad por todos muy bien conocida, su asociación con LCV es muy rara, pues hay muy pocos casos documentados en la literatura. De ahí derivó nuestro interés en esta publicación.

► BIBLIOGRAFÍA 1. Del Pozo, J.; Martínez, W.; Fonseca, E.: Síndrome de Sweet y enfermedad sistémica. Piel 2004; 19: 135-147.

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► Síndrome de Sweet y leucemia de células vellosas: reporte de un caso

Sweet syndrome as the presenting symptom of relapsed hairy cell leukemia. Arch Dermatol 2002; 138: 1551-1554.

8. Davoli, D.; Chavero, I.; Kantor, B.; García, H.; Redín, I.; Celentano, A.; Cera, D.: Síndrome de Sweet en tricoleucemia asociado a factores estimulantes de colonias. Rev Méd Rosario 2008; 74: 26-31.

Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 107-110

Dra. B.E. Rigo Vidal 2566. 3°A 1428-Ciudad de Buenos Aires Argentina patogenia@hotmail.com

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Acrodermatitis continua de Hallopeau: excelente respuesta terapéutica Nora Poggio1, Vicenta Neglia2, María Eugenia Buonsante2, Mónica Noguera3 y Alejandra Abeldaño4

RESUMEN La acrodermatitis continua de Hallopeau es una variante crónica poco frecuente de psoriasis pustulosa localizada. Se presenta con pústulas estériles, onicodistrofia y paroniquia en falanges distales de manos y pies con compromiso de la calidad de vida de los pacientes. Presentamos a un hombre de 75 años con acrodermatitis continua de Hallopeau recalcitrante y psoriasis en placas, que inició tratamiento biológico con efalizumab y continuó con adalimumab, con remisión completa tras 3 años de seguimiento. Ambas drogas tuvieron una rápida y excelente respuesta, sin eventos adversos.

Palabras clave: acrodermatitis continua de Hallopeau, psoriasis pustulosa, efalizumab, adalimumab

ABSTRACT Acrodermatitis continua of Hallopeau: an excellent therapeutic response Acrodermatitis continua of Hallopeauis is a rare chronic disease, considered as a form of localized pustular psoriasis. It is characterized by sterile pustules, onychodystrophy and paronychia of the distal phalanges of fingers and toes with a significant negative impact on the patient’s quality of life. We report a 75-year-old man with recalcitrant acrodermatitis continua of Hallopeau and plaque psoriasis who underwent treatment with biologics agents such as efalizumab and then adalimumab, with complete remission after 3 years of follow-up. Both drugs had a quick and excellent response with no adverse events.

Key words: acrodermatitis continua of Hallopeau, pustular psoriasis, efalizumab, adalimumab

► CASO CLÍNICO Paciente de sexo masculino de 75 años de edad con antecedente de ingesta de alcohol, tabaquismo hasta el 2002, hipertensión de difícil manejo y sin antecedentes familiares de importancia.

En el año 1990 se diagnosticó psoriasis en placas generalizada. Diez años después, aparecieron lesiones pustulosas en áreas distales de dedos de manos y pies, con eritema, intensa descamación, importante distrofia

ungueal, pérdida de la lámina ungueal y posterior compromiso plantar. Se efectuó diagnóstico de acrodermatitis continua of Hallopeau (ACH).

Realizó múltiples tratamientos (tópicos y sistémicos): corticoides y calcipotriol sin respuesta; metotrexato con dosis total acumulada de 2 gramos con buena respuesta y tolerancia variable; PUVA tópico sin mejoría y acitretin con mejoría inicial que fue suspendido por presentar eventos adversos. Debido a su antecedente de hipertensión severa, no se indicó ciclosporina.

Jefa de Sección Fotomedicina Médica de Planta 3 Médica Dermatóloga 4 Jefa de Unidad Unidad de Dermatología. Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich. Centro Municipal de Atención al Paciente con Psoriasis.

Almirante Brown 240. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina 1 2

Recibido: 10-3-2014.

Aceptado para publicación: 15-4-2014.

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► Acrodermatitis continua de Hallopeau: excelente respuesta terapéutica

► COMENTARIOS La acrodermatitis continua de Hallopeau (ACH) es una rara entidad que ha planteado discusiones nosológicas a lo largo de los años 1, 2. En la actualidad es considerada una variante de psoriasis pustulosa localizada 4. Se caracteriza por la formación de pústulas estériles acrales de dedos de manos y pies con eritema y descamación 3,4.

En la mayoría de los casos publicados el primer criterio diagnóstico es clínico; no obstante, los cultivos y la histopatología pueden ser necesarios para descartar otros diagnósticos diferenciales5.

En nuestro caso el antecedente previo de psoriasis en placas de años de evolución y las características clínicas, permitieron efectuar el diagnóstico.

Fig. 1: Marcada onicodistrofia y perionixis en uñas de manos. Eritema, edema y pústulas periungueales, onicodistrofia y descamación en colgajos de ambos pies.

En marzo de 2007 presentó un brote de psoriasis en placas generalizadas en tronco y muslos y un nuevo episodio de ACH (Fig. 1). Las radiografías de pies y manos evidenciaron signos de osteopenia, sin osteólisis. Se inició tratamiento con efalizumab, previa realización de estudios complementarios. Se alcanzó un PASI 50 a las 9 semanas de tratamiento, y resolución completa a las 37 semanas. No presentó eventos adversos. En febrero de 2009, a los 2 años de tratamiento, se suspendió la administración del efalizumab debido a que fue retirado del mercado por aumento del riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Se encontraba sin lesiones activas, con anoniquia parcial en dedos de manos y pies.

Se rotó el tratamiento a metotrexato 25 mg y ácido fólico 5 mg semanales, que fue suspendido luego de 12 meses de tratamiento debido a intolerancia digestiva.

A los 4 meses presentó un nuevo brote de placas generalizadas, eritema, descamación y pústulas acrales. Se inició tratamiento con adalimumab (dosis inicial 80mg subcutáneo, 40 mg a la semana y cada 15 días). Luego de 12 semanas se observó resolución de ambos tipos de lesiones (Fig. 2).

Actualmente lleva 36 meses de tratamiento con adalimumab, sin lesiones activas de psoriasis en placas ni pustulosa, con buena tolerancia y sin eventos adversos.

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Fig. 2: Ligero eritema residual y anoniquia parcial secundaria de uñas de manos y pies.

Nora Poggio y colaboradores Las pústulas en el lecho y matriz ungueal conllevan a onicodistrofia y anoniquia3,4. Algunos pacientes pueden desarrollar osteólisis en falanges distales y el 5 al 8 % de los casos artritis psoriásica6.

Puede afectar piel, faneras y mucosas tanto en niños como en adultos y es más frecuente en mujeres en la edad media de la vida6.

Al igual que otras variantes pustulosas, la ACH plantea un desafío terapéutico. En los últimos años, las terapias biológicas han permitido revertir y controlar estos cuadros7. Recientemente se ha demostrado la eficacia de estos agentes, en especial los anti TNF- a, en el tratamiento de la psoriasis pustulosa recalcitrante, la psoriasis pustulosa palmo-plantar y la ACH5, 7. Balato N. y cols. comunicaron en 2009 el primer caso exitoso de una mujer con ACH tratada con efalizumab8.

Existen varios casos de ACH descriptos en la literatura que fueron tratados con anti TNF-a, la mayoría de éstos con mejoría tras el uso de adalimumab (7 pacientes), etanercept (6 pacientes) y en menor medida con infliximab (2 pacientes)5, 7,9,10 .

Cabe destacar que la mayoría de los casos comunicados ocurren en mujeres de edad media, con antecedente de tabaquismo5,9. Nuestro caso corresponde a un hombre de 75 años con diagnóstico de ACH y psoriasis en placas que fue tratado sin respuesta con diferentes terapias.

El uso de agentes biológicos permitió lograr un adecuado control de la enfermedad con una rápida mejoría del cuadro inicial con la administración de efalizumab. La sustitución posterior por adalimumab 40 mg cada 15 días permitió alcanzar una resolución clínica completa a las 12 semanas y sostenida durante 3 años.

En conclusión, consideramos que la ACH, enfermedad de escasa frecuencia, plantea un desafío clínico y terapéutico. El diagnóstico a tiempo y el rápido inicio del trata-

miento permiten controlar su tórpida evolución, prevenir la osteólisis y brindar un cambio en la calidad de vida de los pacientes.

► BIBLIOGRAFÍA 1. Hallopeau, M.H. : Sur une asphyxia locale des extremities avec polydactylite suppurative chronique et pousse’sephemeres de dermatite pustuleuse disseminee et symetrique. Bull Soc Fr Dermatol Syph 1890; 1:39-45.

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3. Revenga-Arranz, F.; de Arguila Fernández-Durand, D.; CastañoSuárez, E.; Rovira-Farré, I.; Vanaclocha-Sebastián, F.: Acrodermatitis continua de Hallopeau con evolución a psoriasis pustulosa generalizada. Actas Dermosifilogr 1997;88: 547-549.

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Doctora M. Noguera dranorapoggio@gmail.com

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Lupus discoide: patrón de cicatrización acneiforme A propósito de un caso Carolina Ugarte1, Florencia Cheng2, Martín Anodal3, Carolina Marcucci4, Gladys Hidalgo5, Graciela Sánchez6 y Gladys Merola7

RESUMEN Presentamos una paciente con cicatrices acneiformes peribucales, orbitarias y preauriculares de años de evolución, que fue evaluada en nuestro servicio, donde se realizó el diagnóstico de Lupus Discoide. Revisamos la bibliografía publicada sobre esta inusual variante y sus posibles tratamientos.

Palabras clave: lupus discoide, cicatrices acneiformes, lupus comedónico

ABSTRACT Discoid Lupus: acneiform scarring pattern. A case report We report a female patient with perioral, orbital and preauricular acneiform scars of years of evolution. Diagnosis of discoid lupus was performed at our service. A review about this unusual condition is performed.

Key words: discoid lupus, acneiform pitting scars, comedonic lupus

► INTRODUCCIÓN El lupus discoide es una dermatosis crónica de etiología autoinmune, que se manifiesta en piel, mucosas y faneras.

Se caracteriza por la tríada de eritema, escamas adherentes y atrofia con distintos tipos de lesiones cicatrizales.

Existe una variante con un patrón de cicatrización acneiforme en hoyuelos, que muchas veces es confundida con acné.

► CASO CLÍNICO Paciente de 41 años de edad, de sexo femenino, sin antecedentes relevantes. Consultó a nuestro servicio por

presentar una dermatosis localizada en rostro de 11 años de evolución. Había realizado previamente múltiples tratamientos locales con corticoides, retinoides tópicos y peelings químicos, sin mejoría.

Al examen dermatológico presentaba placas eritematoescamosas peribucales (Fig. 1), placa alopécica con centro atrófico en cuero cabelludo y, en mucosa oral, placas erosivas, ligeramente blanquecinas y lineales (Fig. 2).

Se observaban también cicatrices peribucales, perioculares, y preauriculares con patrón acneiforme en hoyuelos (Fig. 3).

Se solicitaron los siguientes estudios complementarios: ANA (anticuerpos anti-nucleares) positivos, con título 1 /320. Anticuerpos Anti DNA, anti Sm y anti cardiolipinas:

Médica concurrente de 2º año Médica cursista de 3º año 3 Ex jefe de residentes de Dermatología 4 Médica dermatóloga 5 Médica de planta de Dermatología 6 Dermoanatomopatóloga 7 Jefa de División de Dermatología. Servicio de Dermatología. Hospital General de Agudos Dr. Teodoro Álvarez, Ciudad de Buenos Aires, Argentina 1 2

Recibido: 31-1-2014.

Aceptado para publicación: 10-4-2014.

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Carolina Ugarte y colaboradores

Fig. 1: Placas eritematoescamosas peribucales acompañadas de cicatrices peribucales con patrón acneiforme en hoyuelos.

negativos; hemograma, función renal y VSG (velocidad de sedimentación globular): dentro de parámetros normales.

Se realizó biopsia de piel y estudio histopatológico donde se observó epidermis con hiperqueratosis e hipergranulosis, nivel del folículo piloso: infundíbulo dilatado con hiperqueratosis a nivel del poro, borramiento de la capa basal por el contacto con un infiltrado linfocitario dérmico (Figs. 4 y 5), determinando una dermatitis de interfase, atrofia y vacuolización de la capa basal y engrosamiento de la membrana basal PAS +. (Fig. 6). A nivel de la dermis se apreciaban infiltrados linfocitarios en parches.

Estos hallazgos fueron compatibles con un lupus discoide crónico, por lo que se decide iniciar tratamiento con hidroxicloroquina 400mg vía oral, asociada a prednisona 20 mg/d y fotoprotección estricta.

La evolución de la paciente fue buena, hubo remisión de las placas eritematoescamosas, no así de las cicatrices acneiformes.

► DISCUSIÓN El lupus discoide es la variante de lupus cutáneo crónico más frecuente y se caracteriza por presentar placas eritematosas con escamas adherentes, que cicatrizan con atrofia central. Estas lesiones se localizan en zonas fotoexpuestas, a predominio de rostro y cuero cabelludo (donde produce una alopecia de tipo cicatrizal), aunque en la variante generalizada pueden extenderse a dorso de manos y antebrazos. También puede observarse afectación de mucosas, con placas erosivas y reticuladas, más frecuentemente en la mucosa oral.

De acuerdo a la localización de las lesiones, existen distintas variantes de cicatrización¹. En zonas pilosas, incluido el cuero cabelludo y las cejas, las lesiones suelen ser atróficas. En zonas no pilosas pueden presentarse otros Fig. 2: Placas erosivas, rodeadas de trayectos lineales blanquecinos en mucosa oral. Se puede apreciar las cicatrices acneiformes asociadas a placas eritematoescamosas en la región peribucal.

Fig. 3: Cicatrices aceniformes junto con comedones en la región entrecejo.

Fig. 4: HE 100X. Epidermis con hiperqueratosis e hipergranulosis, a nivel del folículo piloso: infundíbulo dilatado con hiperqueratosis a nivel del poro.

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► Lupus discoide: patrón de cicatrización acneiforme

Figs. 5 y 6: 250X HE y PAS. Borramiento de la capa basal por el contacto con un infiltrado linfocitario dérmico, atrofia y vacuolización de la capa basal y engrosamiento de la membrana basal PAS + .

tipos de cicatrización, como atrofia, cicatrices hipertróficas, lesiones hipo o hiperpigmentadas, poiquilodermia, lesiones cribiformes, lesiones acneiformes con hoyuelos, y anetodermia. Es interesante que un mismo paciente pueda presentar más de una variante.

Un estudio realizado por K. Al-Refu et al¹ que incluyó a 45 pacientes con diagnóstico de lupus discoide determinó que las lesiones cicatrizales más prevalentes fueron las atróficas, en un 55% de los casos, seguidas por las lesiones pigmentadas, presentes en un 47%. Las lesiones acneiformes en hoyuelos fueron observadas en un 11% de los pacientes, y la localización de las mismas fue a nivel peribucal.

La patogenia de esta variante no está aún establecida.

Una hipótesis sostiene que la destrucción del folículo pilosebáceo estaría generada por el denso infiltrado mononuclear perinanexial, que es más intenso en la zona peribucal².

El diagnóstico definitivo se realiza con biopsia y estudio histopatológico, donde se observarán los cambios característicos del lupus discoide: la degeneración de la capa basal, la hiperqueratosis, el infiltrado linfocitario y el engrosamiento de la membrana basal. Por otro lado, cuando se evidencian comedones a nivel histopatológico, sumados a los hallazgos previamente descriptos, puede denominarse lupus comedónico3.

El tratamiento de esta forma de lupus cutáneo crónico es un verdadero desafío. Todos los reportes publicados avalan el uso de hidroxicloroquina a una dosis de 400 mg al día por vía oral, y su indicación debería ser precoz a fin de evitar la aparición de lesiones cicatrizales, que generan una importante repercusión estética, y son extremadamente difíciles de borrar1,2,4-6.

El estudio realizado por K. Al-Refu1 sostiene que la elección terapéutica debe realizarse de acuerdo a la severidad de las cicatrices y al grado de actividad de la enfermedad, contemplando como opción la cirugía plástica reparadora en pacientes con severas secuelas.

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Iman Hemmati et al.7 describen el tratamiento tópico con ácido retinoico al 0,025% asociado a hidroxicloroquina, con resultados regulares. Otras opciones son la isotretinoína 1mg/kg/día vía oral4, los corticoides locales y la triamcinolona intralesional1.

Cuando las lesiones se asocian a comedones se puede realizar la extracción física de los mismos3, 7.

► CONCLUSIÓN El lupus discoide con patrón de cicatrización acneiforme es infrecuente, y debe considerarse como un diagnóstico diferencial de las cicatrices secundarias al acné. Su diagnóstico y tratamiento oportunos pueden prevenir la aparición de secuelas estéticas graves y difícilmente reparables.

► BIBLIOGRAFÍA 1. Al-Refu, K.; Goodfield, M.: Scar classification in cutaneous lupus erythematosus: morphological description. Br J Dermatol 2009; 16:10052–1058.

2. Chang, Y.H.; Wang, S.H.; Chi, C.C.: Discoid lupus erythematosus presenting as acneiform pitting scars. Int J Dermatol 2006; 45: 944-945.

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4. Stavrakoglou, A.; Hughes, J.; Coutts, I.: A case of discoid lupus erythematous masquerading as acne. Acta Derm Venereol 2008; 88: 175-176.

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Dra. C. Ugarte krougarte@gmail.com

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Siringofibroadenoma Comunicación de un caso Roxana Campitelli1, María Florencia Ardanaz2, Mónica A. Goméz3, Marcia L. Mela4 y Patricia S. Urquijo5

RESUMEN El siringofibroadenoma es un inusual tumor anexial de etiología desconocida que se caracteriza por múltiples pápulas de color de piel simulando un empedrado. Presentamos el caso de un paciente de 59 años, diabético, que presento esta patología en su variante reactiva. El curso generalmente es benigno pero existen reportes de malignización.

Palabras clave: siringofibroadenoma ecrino, tumoración anexial

ABSTRACT Eccrine syringofibroadenoma: case report Syringofibroadenoma is a rare adnexal tumor of unknown etiology which is characterized by multiple skin-colored papules simulating a pavement. A 59-year-old diabetic male with a reactive variant of this disease is presented. The course is usually benign but there are reports of malignant transformation.

Key words: eccrine Syringofibroadenoma, adnexal tumor

► INTRODUCCIÓN El siringofibroadenoma ecrino (SFAE) es una rara proliferación anexial benigna de etiología e incidencia desconocida, que suele presentarse en personas mayores alrededor de la séptima década. La presentación clínica suele ser una lesión única polilobulada formada por pápulas de color piel, pero la misma es variable. La distribución también es igualmente variable e incluye cara, tronco, glúteos, miembros y, rara vez, uñas. Existen 5 variantes descriptas hasta el momento1.

► CASO CLÍNICO Paciente de sexo masculino de 59 años, diabético no controlado, que consultó a la guardia del Hospital de Mel-

chor Romero por fiebre de horas de evolución, además de edema, eritema acompañado de aumento de temperatura local en la zona de la lesión del pie. Se lo medicó con antibióticos por vía endovenosa y se solicitó interconsulta con Servicio de dermatología. Al momento de la interconsulta ya había cumplido 72hs de antibióticos, la lesión no presentaba signos de infección, sin dolor referido por el paciente. Se presentaba como una conjunción de pápulas de diferentes tamaños con áreas de empedrado de color piel que borraban los límites anatómicos de los dedos, la misma comprometía los tres primeros dedos del pie (Figs.

1 y 2). Además el paciente presentaba una lesión de mal perforante plantar a nivel del 5º metatarsiano en el mismo miembro (Fig. 3).

Se realizó biopsia parcial de las lesiones pero luego, al ser evaluado por el Servicio de Traumatología de nuestro

Concurrente de Dermatología Concurrente de Dermatología 3 Jefe de unidad de diagnóstico y tratamiento en Dermatología 4 Asistente especialista en dermatología 5 Asistente especialista en dermatología Servicio de Dermatología.Hospital Alejandro Korn. Melchor Romero, La Plata, Buenos Aires, Argentina 1 2

Recibido: 18-11-2013.

Aceptado para publicación: 10-4-2014.

Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 117-119

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Trabajos originales

► Siringofibroadenoma

Figs. 1-2: pápulas de diferentes tamaños con áreas de empedrado de color piel borrando los límites anatómicos de los dedos.

Fig. 3: lesión de mal perforante plantar a nivel del 5º metatarsiano.

hospital, se decidió la amputación del pie ya que presentaba un mal perforante plantar, y continuó en seguimiento con dicho servicio.

La anatomía patológica de la biopsia parcial realizada informó (Protocolo 2923/12): sector cutáneo con epidermis conservado con leve hiperortoqueratosis laminada superficial. La dermis muestra nidos compuestos por células de citoplasma claros, con infiltrados linfoplasmocitarios reactivos. En un extremo de la muestra se observan aislados cordones delgados de células epiteliales algunos en contacto con el epitelio superficial, con tendencia a entrelazarse. Compatible con siringofibroadenoma ecrino, variante de células claras (Fig. 4).

► DISCUSIÓN El siringofibroadenoma es un tumor fibroepitelial benigno de presentación infrecuente, descripto en 1963 y denomiArch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 117-119

Fig. 4: histopatología compatible con siringofibroadenoma ecrino, variante de células claras.

nado nevus del acrosiringio. Su incidencia y prevalencia es desconocida2.

Puede presentarse como nódulo solitario, pápula queratósica, placa verrugosa, queratodermia palmo-plantar o lesiones múltiples.

Desde el punto de vista histopatológico, en sus estadios iniciales, comienza con focos de proliferación celular peri-acrosiringial, semejantes microscópicamente a los nidos de hidroacantoma simple. Las células que lo constituyen, pequeñas y monomorfas, son algo más claras que los queratinocitos de la epidermis circundante debido a la acumulación intracelular de glucógeno3. En estadios más avanzados de la proliferación, se configuran cordones epiteliales de pocas células de espesor que, en un estroma

Roxana Campitelli y colaboradores fibrovascular rico en mucina, forman bandas anastomosadas en cuyo interior es posible reconocer luces ductales con cutícula eosinófila3.

Starink clasificó al SFAE en: 1. SFAE solitario, es la más común, y suele aparecer en las regiones distales de las extremidades4, 2. SFAE múltiple con displasia ectodérmica (síndrome de Schöpf), 3. SFAE múltiple sin anomalías cutáneas asociadas, 4. SFAE lineal no familiar unilateral (referido también como SFAE nevoide) 5. SFAE reactivo, según algunos autores no se trataría de una verdadera neoplasia benigna de las glándulas ecrinas, sino de una hiperplasia reactiva de los conductos ecrinos que aparece como respuesta a un daño tisular repetido (úlceras crónicas, linfedema crónico, quemaduras, traumatismos ungueales, etc.)1. En este contexto posteriormente se ha propuesto este nuevo subtipo de SFAE. En la literatura revisada la mayoría de los casos clínicos de SFAE se asocian con enfermedades: pénfigo bulloso, liquen erosivo palmo plantar, nevo sebáceo, displasia ectodérmica hidrótica, y polineuropatía diabética5.

Se ha reportado el caso de un SFAE de presentación solitaria localizado en la conjuntiva del parpado superior en asociación de una prótesis, habiéndose descartado síndrome familiar6.

En nuestro caso se presentó en el contexto de diabetes mellitus no controlada, por lo tanto, lo consideramos como un caso de SFAE reactivo, habiéndose descartado las otras variantes.

Se considera que tiene un curso clínico benigno; sin embargo, hay una publicación que describe el desarrollo de carcinoma de células escamosas a partir del mismo5.

Hay un estudio que propone diferenciar las hiperplasias fibroadenomatosas del tumor de Mascaró, ya que este tipo de proliferaciones reactivas a procesos, como queratoacantomas o tumores como fibroepitelioma de Pinkus, tumor del infundíbulo folicular o carcinoma de células escamosas, reproduce la imagen histopatológica del siringofibroadenoma ecrino de Mascaró. Esto evitaría inadecuadas interpretaciones histopatológicas a propósito de pretendidas asociaciones tumorales3.

El tratamiento del SFAE depende del número, localización y resecabilidad de las lesiones, siendo la escisión simple el tratamiento de elección en las formas solitarias4, 5,7 .

► BIBLIOGRAFÍA 1. Delgado, V.; Restrepo, R.: Siringofibroadenoma ecrino reactivo.

Rev Asoc Colomb Dermatol 2012; 20: 313/385-386.

2. Souza Leăo, C.; Wei, Y.S.; Michalany, N.S.; Perez Rosa, I.; Santos Machado, l.; Porro, A.M.: Siringofibroadenoma écrino: relato de um caso atípico e comparaçăo com 60 casos da literatura. Med Cutan Iber Lat Am 2003; 31: 304-309 3. Rodríguez-Díaza, E.; Bravo Piris, J.; Armijo, M.: Hiperplasia siringofibroadenomartosa en las neoplasias cutáneas. Actas Dermosifiliogr 1998; 89: 309-314 4. Bernat-García, J.; Mateu-Puchades, A.; Marquina-Vila, A.: Tumoración en el primer dedo del pie izquierdo. Siringofibroadenoma ecrino. Actas Dermosifiliogr 2013; 104: 523-524.

5. Arun, A.; Naskar, B.; Chatterjee, G.; Pal, M.; Ray, S.: Eccrine syringofibroadenoma: an unusual presentation of a rare disease. Journal of Pakistan Association of Dermatologists 2011; 21: 58- 60.

6. Antcliff, R.J.; Spalton, D.J.: Are optic disc drusen inherited?

Ophthalmology 1999; 106: 1278–1281.

7. Cho, E.; Lee, J.D.; Cho, S.H.: A case of reactive eccrine syringofibroadenoma. Ann Dermatol 2011; 23: 70-72.

Dra. R. Campitelli roxtelli@yahoo.com.ar

Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 117-119

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Mire… Piense… y Haga Su Diagnóstico

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Erupción papulosa y nodular diseminada en todo el cuerpo Rossana de los Ríos1, María Emilia Saadi2, Nora Cartagena1, Alberto Espíndola1, Susana Romano1, María Inés Garlatti3 y Ana María Lorenz4

► CASO CLÍNICO Paciente de 44 años de edad, sexo masculino, oriundo de Las Talitas, provincia de Tucumán, que consulta por presentar lesiones papulosas, de 35 días de evolución.

Al examen físico se observan numerosas lesiones maculosas, papulosas y nodulares, eritematosas, asintomáticas localizadas en pecho, abdomen, espalda y miembros superiores e inferiores (Figs. 1-3).

Antecedentes de enfermedad actual: no refiere.

Estudio histopatológico: en dermis superficial y profunda, intenso infiltrado inflamatorio constituido por abundantes células plasmáticas, el mismo rodea vasos y anexos (Fig. 4).

Su diagnóstico es…

Jefe de trabajos prácticos semidedicación.

Jefe de trabajos prácticos dedicación simple 3 Profesora adjunta 4 Profesora Titular Cátedra de Dermatología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Tucumán. S.M. de Tucumán, Argentina 1 2

Recibido: 28-2-2014.

Aceptado para publicación: 5-5-2014.

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Rossana de los RĂ­os y colaboradores

Fig.1: Lesiones maculares eritematosas, papulosas y nodulares generalizadas (vista de zona de pecho y brazos).

Fig. 3: Lesiones nodulares (vista mĂĄs cercana).

Fig. 2: Mismas lesiones (vista posterior).

Fig. 4: HistopatologĂ­a: Infiltrado linfoplasmocitario perivascular y perianexial.

Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 120-122

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Mire… Piense… y Haga Su Diagnóstico

► Erupción papulosa y nodular diseminada en todo el cuerpo

► DIAGNÓSTICO Sífilis secundaria nodular Se realiza VDRL cuantitativa que resulta positiva con 256 dils y VIH negativo.

Se instaura tratamiento con Penicilina Benzatínica 2.400.000, 4 ampollas, 1 cada 7 días, con muy buena respuesta llegando a la curación del paciente.

► COMENTARIOS La sífilis secundaria presenta una gran variedad de manifestaciones clínicas que pueden simular otras enfermedades cutáneas y mucosas.

Dentro de las manifestaciones cutáneas encontramos a las erupciones papulares que incluyen las variedades papuloescamosa, folicular, lenticular, corimbiforme, nodular y anular. Pueden presentarse agrupadas o diseminadas y generalizadas, localizadas en sitios definidos1, 2.

Las erupciones nodulares, forma rara de sífilis secundaria, se caracterizan por la presencia de nódulos eritematosos, infiltrados y de gran tamaño. Esta presentación clínica se ubicaría dentro de la sífilis secundaria tardía, de aparición generalmente al año del contacto infectado. Pueden acompañarse de prurito y las adenopatías concomitantes, junto a la presencia de linfocitos en número variable en la histopatología, inducen a la sospecha de un linfoma, diagnóstico diferencial más importante planteado1- 4.

El diagnóstico se realiza con la clínica, la serología positiva y el estudio histopatológico, en el que se puede observar un infiltrado perivascular superficial y profundo con células plasmáticas, edema, proliferación de células endoteliales y engrosamiento de los vasos dérmicos3.

Los diagnósticos diferenciales a tener en cuenta en la sífilis nodular son linfoma B o T, infecciones micóticas

Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 120-122

superficiales y profundas, lepra y sarcoidosis1-3, 5.

La penicilina G, administrada por vía parenteral, es el antibiótico de elección para el tratamiento de todas las formas de sífilis. La presentación utilizada, la dosis y la duración del tratamiento dependerán de la etapa y las manifestaciones clínicas de la enfermedad. El tratamiento que se realizó en nuestro paciente fue con penicilina G benzatínica 2400000 UI una vez por semana durante 4 semanas6- 8.

La escasa frecuencia de esta forma clínica de sífilis nos motivó a la presentación del caso. Es importante recordar que debemos sospechar esta patología emergente ante cuadros clínicos diversos que inducen a errores diagnósticos.

► BIBLIOGRAFÍA 1. Sánchez, M.: Sífilis. En Wolf, K.; Goldsmith, L.; Katz, S.;Gilchrest,B.; Paller, A.; Leffell, D.; Fitzpatrick. ������������������������������ Dermatología en Medicina General. 7° Edic. Mc Graw-Hill; 2008; pág.: 1955.

2. Stary, A.: Enfermedades de Transmisión Sexual. En Bolognia, J.L.; Jorizzo, J.L.; Rapini, R.P. Dermatología. 2 vol. 1°Edic. Elsevier ed.; 2004, pág.: 1271.

3. Marini, M.A.; Oxilia, M.R.: Sífilis. En: Marini, M.A.: Oxilia, M.R.: Las enfermedades de transmisión sexual en los tiempos del SIDA. 1° Edic. Editorial Marymar; Buenos Aires; 1999; págs.: 15-50.

4. Lanjouw, E.; van der Meijden, W.I.; den Hollander, J.C.; Neumann, H.A.: Unusual late nodular presentation of secondarysyphilis. Int J STD AIDS 2009; 20: 271-273.

5. Salvo, A.; Fich, F: Sífilis secundaria: presentaciones inusuales.

Rev Chilena Dermatol 2002; 18: 215-221.

6. Casco, R.; Oxilia, M.: Consenso sobre infecciones de transmisión sexual. Pautas de tratamiento. Actualización. SAD. 2008; 3-7.

7. Fich, F.: Diagnóstico y tratamiento de la sífilis. Dermatol Argent 2008; 14: 182-190.

8. Arévalo, N.Y.; Dahbar, M.; Casco, R.; Donatti, L.; Allevato, M.: Infecciones de transmisión sexual. Act Terap Dermatol 2012; 35: 260-265.

Dra. R. de los Ríos Lucas Córdoba 442. Dpto. 3 4000-S.M.de Tucumán rosdelosrios@gmail.com

Mire… Piense… y Haga Su Diagnóstico

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Úlcera lingual en paciente inmunodeprimido María Valeria Vagnoni, Gabriela Ferrari, Sergio Carbia, Karina Brutti y Marta P. La Forgia

► CASO CLÍNICO Paciente de 61 años, trabajador de matarifes y oriundo de Buenos Aires, tabaquista, con antecedentes de diabetes, hipertensión arterial e insuficiencia renal crónica no controladas; que consultó por lesión ulcerada en mucosa lingual de 8 meses de evolución.

Al examen presentaba en borde lateral de lengua una úlcera de 3 cm de diámetro, de bordes y contorno irregulares, de fondo granular, con seudomembrana blanquecina que no se desprendía al raspado (Fig. 1). A la palpación se evidenciaba induración con aumento del volumen, sin adenopatías regionales ni sintomatología local.

Se solicitó laboratorio: hematocrito 35%, glóbulos blancos 7200, glucemia 140, eritrosedimentación 74, urea 79, creatinina 1,7, HIV-, VDRL-.

Se efectuó biopsia de mucosa (Fig. 2).

Su diagnóstico es…

Fig. 1.

Fig. 2.

Servicio de Dermatología. Hospital General de Agudos “Dr. José M. Penna”, Pedro Chutro 3380, Ciudad de Buenos Aires, Argentina.

Recibido: 10-3-2014.

Aceptado para publicación: 9-5-2014.

Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 123-125

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► Úlcera lingual en paciente inmunodeprimido

Mire… Piense… y Haga Su Diagnóstico

► DIAGNÓSTICO

► COMENTARIOS

Histoplasmosis de mucosa oral

La histoplasmosis es una micosis profunda causada por el Histoplasma capsulatum, hongo dimorfo, oportunista, común en pacientes inmunosuprimidos y en quienes residen en áreas endémicas.

Clínicamente se puede manifestar como una infección pulmonar aguda o crónica y una forma diseminada.

En esta última las lesiones pueden ser atípicas y habitualmente ocurre en niños, ancianos e inmunocomprometidos.

El compromiso mucocutáneo ocurre en el 10-20% de los casos. Los sitios más frecuentemente involucrados son lengua, paladar duro y blando, mucosa bucal, gingival y labios. Las lesiones pueden ser pápulas, nódulos, vegetaciones y úlceras.

Algunos autores sugieren que la manifestación inicial de localización oral posteriormente evolucionará con compromiso de otros órganos, enfatizando la importancia del monitoreo de estos pacientes.

Ante una ulceración oral como única manifestación se deben plantear varios diagnósticos, entre ellos: traumatismos, enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Behcet), neoplasias, infecciones (sífilis, tuberculosis, leishmaniasis, histoplasmosis, paracoccidioidomicosis, esporotricosis y criptococosis).

Pero existen características tanto clínicas como epidemiológicas que las diferencian. En la Tabla I se detallan las más representativas.

En cuanto al tratamiento, se proponen diversas drogas antifúngicas (itraconazol, anfotericina B, ketoconazol y fluconazol).

El itraconazol es de elección en pacientes que puedan ser tratados por vía oral. Necesita de un pH ácido para su solubilización, razón por la cual se lo debe administrar con comidas o bebidas cola. La dosis de inicio debe ser como mínimo 400 mg/día, para luego continuar con 200 mg/día, como mantenimiento, con una duración de entre 6 a 18 meses. Este esquema es pasible de modificaciones de acuerdo con el estado inmunológico, la gravedad de la infección y las características de cada caso en particular.

Se recomienda anfotericina B en casos con compromiso severo o en pacientes en los que la vía oral no pueda emplearse.

Es importante tener en cuenta esta patología, que debe ser siempre considerada dentro de los diagnósticos posibles de úlceras linguales.

Histología: (HE 40x) En dermis, granulomas no calcificantes rodeados por células gigantes tipo Langerhans, linfocitos y plasmocitos, con estructuras ovoides levaduriformes. PAS +. (Ziehl Nielsen -).

Cultivo y serología: Histoplasma capsulatum.

► EVOLUCIÓN En base al cuadro clínico y a los hallazgos histopatológicos el paciente es internado para compensar sus enfermedades de base, descartar compromiso sistémico e iniciar tratamiento con itraconazol 400 mg/día.

Se obtiene remisión completa de la lesión, sin evidencia de cicatriz al mes de tratamiento (Fig. 3).

Fig. 3.

Tabla I: Diagnósticos diferenciales de histoplasmosis de la mucosa oral.

ETIOLOGÍA

CEC

LIQUEN PLANO EROSIVO

CHANCRO SIFILÍTICO

TUBERCULOSIS

ÚLCERA EOSINOFÍLICA

LEISHMANIASIS

PARACOCCIDIOIDOMICOSIS

Neoplásica

Autoinmune

Treponema Pallidum

M. Tuberculosis

Traumática

Leishmania spp.

P. brasiliensis

Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 123-125

María Valeria Vagnoni y colaboradores

Tabla I: Continuación CEC

LIQUEN PLANO EROSIVO

CHANCRO SIFILÍTICO

TUBERCULOSIS

ÚLCERA EOSINOFÍLICA

LEISHMANIASIS

PARACOCCIDIOIDOMICOSIS

FACTORES DE RIESGO

Traumatismos crónicos, leucoplasia, liquen atípico, tabaquismo

Enol, tabaquismo

Prácticas sexuales de riesgo

Inmunodepresión, contacto con pacientes bacilíferos

Trauma

Áreas endémicas del norte, noreste argentino y países vecinos.

Vector: díptero del género flebótomo.

Reservorio en animales domiciliarios y humanos

Inoculación traumática en área endémica (noreste de Argentina)

CLÍNICA

Muy dolorosa, otalgia, odinofagia.

Metástasis ganglionares

Eritema, erosión, ulceración y ampolla

Polimorfa, indolora con adenopatías regionales

Úlcera crónica con fondo granular o seudomembrana, de bordes irregulares e indurados

Ulceración única de bordes netos, a veces indolora

Eritema, edema, infiltración, vegetaciones a nivel de tabique nasal, paladar duro y blando (“cruz de espundia”), sin compromiso de lengua ni yugal

Labio trombiforme, estomatitis moriforme de encías y lesiones úlcero- vegetantes en paladar

DIAGNÓSTICO

Biopsia

Biopsia

VDRL, FTA abs, campo oscuro

PPD+, biopsia, Ziehl- Nielsen +

Biopsia

Biopsia, examen directo y cultivo

Cultivo y biopsia

TRATAMIENTO

Exéresis

Clobetasol en orabase

Penicilina

Antituberculosos

Antibióticos, cirugía, corticoides

Antimoniato de meglumina

Antimicóticos orales

► BIBLIOGRAFÍA 1. Blanco Carrión, A.; Otero Rey, E.M.; Peñamaría-Mallón, M.; Blanco-Carrión, A.: Desórdenes orales potencialmente malignos. Manifestaciones clínicas. RCOE 2013; 18:101-110.

2. Negroni, R.: Manifestaciones cutáneo-mucosas de la histoplasmosis diseminada histoplasmosis clásica o histoplasmosis capsulati). Dermatol Argent 2008;14: 104-112.

3. Cerrudo, L.; Buonsante, M.; Arias, M.; Tiscornia, J.; Kien, M.; Pellerano, G.: Lesión exofítica en lengua. Hístoplasmosis diseminada subaguda en paciente HIV +. Arch Argent Dermatol 2007; 57: 77-79.

4. Bermejo-Fenoll, A.;����������������������������������������������� López-���������������������������������������� Jornet, P.: Liquen plano oral. Naturaleza, aspectos clínicos y tratamiento. RCOE 2004; 9: 395-408.

5. Aguas, S.C.; Lanfranchi Tizeira, H.E.: Lesiones premalignas o cancerizables de la cavidad oral. Revista de la Facultad de Odontología (UBA) 2004; 19: 21-30.

6. Sorgentini, C.; Allevato, M.; Cabrera, H.N.; Tiraboschi, I.N.: Histoplasmosis en un paciente con lupus eritematoso. Excelente respuesta al itraconazol. Act Terap Dermatol 2005; 28: 324-329.

7. Graciano, S.; Forero, O.; Helou, S.; Negroni, R.; Pizzariello, G.: Ventajas del tratamiento con solución oral de itraconazol en un paciente con histoplasmosis diseminada subaguda. Act Terap Dermatol 2003; 26: 294-299.

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Forum de residentes

Coordinador invitado: Dr. Matías Maskin

Papulosis linfomatoide María Marta Rossi, Vanina Lombardi y Ana Itatí Minvielle 1. Con respecto a la Papulosis Linfomatoide (PL), marque verdadero (V) o falso (F): a. Es una enfermedad sistémica, de evolución crónica que afecta al tejido cutáneo en más del 90% de los casos. b. Según la European Organization for research and treatment of cáncer (EORTC), pertenece al grupo de linfomas cutáneos de células T (LCCT) indolentes. c. Es una enfermedad rara, con una incidencia de hasta 0,2 casos por 100.000 habitantes. d. Es más frecuente en la infancia. e. Predomina en mujeres de raza negra.

2. En relación a las manifestaciones clínicas de la PL, marque la opción correcta: a. Las lesiones típicas son pápulas y nódulos que pueden desarrollar necrosis central y que desaparecen espontáneamente en el transcurso de semanas. b. Las lesiones predominan en regiones acrales y cuero cabelludo. c. Es frecuente la presencia de fiebre, pérdida de peso y adenomegalias. d. La afectación de la mucosa oral en forma de úlceras es un hecho frecuente, observándose hasta en el 25% de los pacientes con PL. e. Las manifestaciones clínicas en la PL infantil difieren sustancialmente de la forma adulta y siempre dejan cicatriz.

3. Con respecto a la evolución y al pronóstico de la PL, marque la opción incorrecta: a. La duración de la enfermedad puede variar de varios meses a más de 40 años. b. El pronóstico suele ser excelente, con una supervivencia a los 5 años del 100%. c. Hasta el 20% de los casos de PL pueden ser precedidos, asociados o seguidos por otro tipo de linfoma cutáneo. d. La mayor extensión de las lesiones a nivel cutáneo es un factor predictivo de peor evolución. e. En la PL infantil, el desarrollo de procesos linfoproliferativos parece ser menos frecuente que en la variante del adulto.

4. Marque V o F en relación a la fisiopatogenia de la PL: a. Diferentes estudios han demostrado que el virus de Epstein Barr (EBV) puede actuar como factor desencadenante. b. El desarrollo de las lesiones se asociaría a una mutación en el receptor 1 del factor transformante de crecimiento B (TGF-B). c. Hay un aumento en la expresión de los receptores Toll-Like (TLR) 2, 4 y 7 a nivel epidérmico de las lesiones cutáneas. d. El interferón gamma (IFN) y las citocinas con perfil Th1 estarían involucrados con la regresión espontánea de las lesiones. e. No habría diferencia entre los mecanismos de apoptosis presentes en la PL y en el linfoma anaplásico de células grandes sistémico (LACG sistémico).

5. Con respecto al diagnóstico de la PL, marque la opción correcta: a. Siempre se debe realizar biopsia de médula ósea ya que permite valorar el grado de extensión. b. Por medio de la histología se pueden diferenciar bien la PL del LACG cutáneo. c. El subtipo histológico más frecuente es el B. d. El subtipo histológico C se relaciona con un curso más agresivo. e. Hasta un 70% presentan reordenamiento monoclonal del gen del receptor de linfocito (TCR).

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María Marta Rossi y colaboradores 6. En relación a los diagnósticos diferenciales de la PL, marque la opción incorrecta: a. Las picaduras de artrópodos pueden manifestarse como seudolinfomas CD30+. b. En la pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda (PLEVA) son infrecuentes los linfocitos atípicos y predominan los CD8+. c. Tanto la PL como los linfomas sistémicos CD30+ con afectación cutánea son Bcl 2+. d. El CD15 permite diferenciarlo del linfoma de Hodgkin con afectación cutánea. e. La ALK está ausente en la PL mientras que suele ser + en el LACG sistémico.

7. En relación al tratamiento de la PL, marque la respuesta incorrecta: a. Se puede adoptar una conducta expectante en pacientes con un número limitado de lesiones. b. Los corticoides de alta potencia son el tratamiento tópico más utilizado. c. El tratamiento con metotrexato (MTX) demostró conseguir remisiones prolongadas incluso tras la suspensión del mismo. d. La terapia con PUVA presenta una respuesta rápida pero no sostenida en el tiempo e. El baño-PUVA es una opción terapéutica en la edad pediátrica por presentar menos efectos adversos.

8. Dentro de los tratamientos de segunda línea, marque V o F: a. El IFN alfa se puede utilizar sólo o combinado con MTX o retinoides. b. Los retinoides presentan un efecto antitumoral pero no un efecto inmunomodulador. c. El bexarotene es un retinoide de primera generación. d. Para lesiones solitarias la radioterapia y la cirugía son un tratamiento alternativo. e. La mostaza nitrogenada y la carmustina tópica están contraindicadas en la PL

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Forum de residentes

► Papulosis linfomatoide

► RESPUESTAS 1. Respuesta correcta: a) F b) V c) V d) F e) F. La Papulosis Linfomatoide (PL) se define como una enfermedad cutánea crónica, recidivante y autorresolutiva, con características histológicas sugestivas de un linfoma.

Desde la introducción del término PL en el año 1968 por Macaulay, ha sido discutido si se trata de un tumor maligno, premaligno o benigno. Previamente, considerada como un proceso inflamatorio, actualmente se la ubica dentro del grupo de los linfomas cutáneos primarios de células T (LCCT), es decir aquellos que se desarrollan en la piel sin evidencia de afectación extracutánea al momento del diagnóstico. A su vez, según la clasificación de la EORTC, se la define como un linfoma de curso indolente y en el consenso de la World Health Organization (WHO)EORTC del 2005 se la incluyó dentro de los desórdenes linfoproliferativos cutáneos primarios CD30+ (SLP CD30+), junto con el linfoma anaplásico de células grandes cutáneo CD30+ (LACG) y los casos bordeline.

Se considera que los SLP CD30+ representan un espectro continuo de una misma enfermedad cuyos extremos serían la PL y LACG cutáneo CD30+. Aquellos situados en la zona central son los bordeline o inclasificables, donde no se puede establecer con seguridad un diagnóstico en base a criterios clínicos e histopatológicos, en los que por general, con el tiempo terminan de definirse hacia uno u otro extremo.

Dentro de los LCCT, el 65% corresponde a los llamados ¨clásicos¨, que engloban a la micosis fungoide (MF) con sus variantes y al síndrome de Sésary (SS). El segundo grupo más frecuente de presentación son los SLP CD30+ y dentro de éstos la PL representa más del 50% de los casos.

La PL es una enfermedad rara, con una incidencia de 0,1 a 0,2 casos cada 100.000 habitantes. La edad media de presentación es a los 45 años, aunque puede ocurrir a cualquier edad, incluso hay casos publicados de pacientes en los extremos de la vida con 8 meses de vida y otros de 84 años de edad. No muestra predilección por ninguna raza y es algo más frecuente en varones que en mujeres (con una relación varón: mujer de 1.5:1).

2. Respuesta correcta: a.

La PL inicia de forma insidiosa con pápulas y nódulos eritematovioláceos o amarronados con tendencia a la necrosis central, ulceración y en ocasiones formación de escara necrótica central. El número de lesiones puede variar de aisladas a más de 100; pueden ser localizadas, a veces agrupadas dentro de áreas bien definidas, o más frecuentemente generalizadas. La afectación cutánea predomina en tronco y extremidades. Es común la coexistencia de lesiones en diferentes estadios evolutivos. Es característica la involución espontánea de las lesiones, que habitualmente lo hacen dentro de las 3 a 8 semanas. Esto último puede dejar máculas hipopigmentadas o hiperpigmentadas residuales y, en ocasiones, cicatrices superficiales atróficas (varioliformes), o, menos Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 126-133

frecuentemente, desaparecer sin necrosis ni ulceración aparente. La erupción generalmente es asintomática y recurrente, cursando en forma de brotes y remisiones. La duración de estos brotes varía entre semanas y meses, y el intervalo libre de enfermedad entre ellos oscila de semanas a años. Característicamente en un gran porcentaje de pacientes, este intervalo libre de lesiones se va alargando progresivamente hasta la ausencia de nuevos brotes.

Cabe destacar la ausencia de síntomas B (fiebre, anorexia y pérdida de peso), adenomegalias y visceromegalias. En caso de estar presentes, obligará a descartar otro trastorno linfoproliferativo distinto a la PL. Existen otras formas clínicas como la PL regional o localizada y la PL pustulosa. Esta última es muy infrecuente y, además de las pápulas y nódulos característicos, también presenta pústulas.

La afectación de la mucosa oral por PL es un hecho infrecuente. Los casos publicados muestran que puede generar úlceras en la lengua, en la vulva o compromiso de la comisura labial. Éstas también parecen ser autolimitadas y su presencia no se ha asociado con un peor pronóstico El desarrollo de la PL en menores de 18 años de edad es excepcional y sus características clínico- patológicas, así como el riesgo de desarrollar otros procesos linfoproliferativos malignos, no están bien establecidos. La PL infantil representa del 2 al 9% del global de las PL y aparece con una frecuencia discretamente superior en varones.

La enfermedad muestra una tendencia a presentar un debut más precoz en el sexo masculino (mediana: 5,5 años) comparado con el femenino.

Las características clínicas de la PL infantil no parecen diferir sustancialmente de la forma adulta de la PL. Ésta se caracteriza por la existencia de brotes recurrentes de pápulas y/o nódulos afectando de forma simétrica y en mayor intensidad a las extremidades (88% de los casos en miembros superiores e inferiores), y en menor grado al tronco (44%) y a la región facial (10%). La variante localizada y la folicular de PL, que son formas de presentación excepcionales de esta enfermedad, se describen con mayor frecuencia en la forma infantil. Por el contrario, la afectación de la mucosa oral, descrita en la edad adulta, no ha sido publicada en ningún caso en edades tempranas.

Las lesiones son frecuentemente asintomáticas; aunque a veces manifiestan prurito asociado. Típicamente, estos episodios recurrentes de lesiones de PL presentan una duración que oscila entre 3 y 8 semanas, seguido por la resolución espontánea de las lesiones. El desarrollo de cicatrices residuales es relativamente frecuente, apareciendo hasta en el 77% de los casos. La duración de la enfermedad es variable, pero puede permanecer activa tras 5 años de iniciado el cuadro.

3. Respuesta correcta: d.

La duración de la enfermedad puede variar de varios meses a más de 40 años. Entre un 5 a 20 % de los casos de PL puede ser precedidos, asociados, o seguidos por otro tipo de linfomas cutáneos, generalmente MF , LACG primario cutáneo o enfermedad de Hodgkin. Sin embargo,

María Marta Rossi y colaboradores el pronóstico suele ser excelente, con una supervivencia a los 5 años del 100 %. Hay varios estudios de escasa evidencia, que tratan de establecer los posibles factores de riesgos para desarrollar un linfoma sistémico a partir de la PL, pero los resultados son contradictorios, por lo que aún se desconocen. Por otro lado, está bien establecido que la extensión cutánea de las lesiones no se relaciona con un peor pronóstico ni curso más agresivo.

El análisis conjunto de las 6 grandes series de PL infantil, muestra la existencia de solo 3 casos de pacientes que desarrollan un nuevo proceso linfoproliferativo en su seguimiento a largo plazo. El desarrollo de otros procesos linfoproliferativos sería menos frecuente en la PL infantil que en la variante adulta y se manifiesta, según la literatura, principalmente en forma de linfoma no Hodgkin.

4. Respuesta correcta: a) F b) V c) V d) V e) F. Con respecto a la fisiopatogenia, si bien se han propuesto diversos mecanismos que podrían estar involucrados, la etiología aún sigue siendo desconocida.

Algunos autores apoyan a que infecciones virales como Epstein barr virus (EBV), herpes 1 y 2, virus de la familia de parapoxvirus podrían estar relacionados con el inicio de esta enfermedad. Sin embargo, los estudios realizados hasta la actualidad, no pudieron demostrar la presencia de ADN viral en las lesiones cutáneas.

Asimismo, las células CD30+ al ser activadas por su ligando, CD30L, secretan factor transformante de crecimiento B (TGF-B). Ésta es una citocina multifuncional que mediante la interacción con sus receptores 1 y 2 actúa sobre la trascripción de diferentes genes e inhibe la proliferación de células epiteliales. Se ha sugerido que el crecimiento tumoral de la PL estaría relacionado con una mutación en el receptor 1. Esto generaría una falta de respuesta celular a la acción del TGF-B y consecuentemente una mayor proliferación celular.

Por otro lado, los receptores Toll Like (TLR), son una familia de receptores localizados en la membrana celular que reconocen moléculas derivadas de microorganismos, siendo esenciales en la respuesta inmune innata. Se ha demostrado que en las lesiones cutáneas de la PL, hay una mayor expresión a nivel epidérmico de los TLR 2, 4 y 7. Éstos, al ser activados por un mecanismo poco dilucidado, inducen síntesis de interferon gamma y otras citocinas con perfil Th1. Además los linfocitos CD30+ de la PL y del LACG cutáneo, tendrían un mayor grado de apoptosis mediada por Fas-Fas ligando al compararlo con el LACG sistémico. Tanto el aumento de citocinas con perfil Th1 como la apoptosis mediada por Fas-Fas ligando estarían involucrados con la regresión espontánea característica de las lesiones tumorales de la PL. 5. Respuesta correcta: e.

Con respecto al diagnóstico, éste debe comenzar con un interrogatorio y examen físico completo. Es importante recabar información acerca de antecedentes de neoplasias previas (en particular linfoma de hodgkin y micosis fungoide), enfermedad o medicación inmunosupresiva y la

presencia o no de síntomas B. Examinar adenopatías, presencia o no hepatoesplenomegalia. Se recomienda realizar análisis de sangre con hemograma completo, una rutina, LDH, HIV y en regiones endémicas HTLV 1 y 2. Si la clínica, evolución e histología de las lesiones son características de PL sin hallazgos en el examen físico y de laboratorio que sugieran enfermedad extracutánea, no será necesario realizar estudios por imágenes ni biopsia de médula ósea.

El diagnóstico se establece mediante la correlación entre los hallazgos clínicos, histológicos, inmunohistoquímicos (IHQ) y en ocasiones además, es necesario recurrir a la genética molecular.

Las biopsias deberán ser profundas en sacabocados de por lo menos 4 mm de la lesión más representativa.

Debido a que los hallazgos histológicos en la PL y el LACG cutáneo pueden ser muy similares, la característica de lesiones papulonodulares generalizadas o agrupadas con involución espontánea dentro de semanas o meses que dejan maculas hipopigmentadas e hiperpigmentadas y/o ciacatrices varioliformes es un dato fundamental que apoya al diagnóstico de PL. Si bien se describen diferentes subtipos histológicos (del A al E), en la mayor parte de los casos, la histología muestra un infiltrado linfoide atípico acompañado de polimorfonucleares (PMN) a nivel de la interfase y dermis perivascular, tomando una disposición en forma de cuña con la base dirigida hacia epidermis. Puede además haber acantosis y paraqueratosis. En menos del 10% de los casos puede haber compromiso folicular, con un infiltrado perifolicular y cierto foliculotropismo. Con menos frecuencia, hiperplasia del epitelio folicular, dilatación quística del folículo piloso y mucinosis folicular. Más raro aún son los acúmulos de neutrófilos en el epitelio folicular que clínicamente se evidencia como pústulas.

De acuerdo a los diferentes subtipos histológicos y algunas características inmunofenotípicas, cabe destacar que el subtipo A es el más frecuente. Al igual que el tipo C, las células atípicas son de gran tamaño y en ocasiones pueden ser multinucleadas o de tipo Reed-Sternberg. Estas son CD30 +, CD 3+, CD 4+ y CD8 –. Además el tipo A tiene escasas células tumorales salpicadas o agrupadas junto con un intenso infiltrado de PMN, mientras que el tipo C se caracteriza por mayor cantidad de células atípicas y en menor medida células inflamatorias. Por otro lado, el tipo B, es infrecuente y presenta células atípicas de pequeño tamaño con núcleo cerebriforme y un marcado epidermotropismo. Son CD30 + o -, CD4+ y CD8-. En el tipo D hay células atípicas de pequeño o mediano tamaño que son CD8 + y CD30 + con epidermotropismo. Por último el E, que es un nuevo subtipo propuesto recientemente, en donde predominan células atípicas de mediano y pequeño tamaño. Son CD30+ y CD 8+. Éstos tienen gran poder de angioinvasión y angiodestrucción.

Cabe destacar que no existen diferencias entre los distintos subtipos con respecto a la presentación clínica ni al pronóstico. Excepto el E, que clínicamente suele presentar lesiones de mayor tamaño cubiertas por costras Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 126-133

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necróticas tipo escaras, aunque su evolución y pronóstico parecieran no diferir del resto. Además un mismo paciente puede presentar más de un subtipo de manera simultánea.

Debido a que a nivel histológico, puede ser difícil diferenciar entre PL y otros linfomas, principalmente el subtipo C con el LACG, el subtipo B con la MF y el D y E con el linfoma cutáneo primario agresivo de células CD8+, la correlación clínica-histológica es esencial para poder diferenciar estas entidades; siendo característico de la PL la involución espontánea de sus lesiones cutáneas.

Entre el 50 y 70% de los pacientes con PL presentan reordenamiento monoclonal del gen del receptor del linfocito T (TCR) en las biopsias de piel afectadas. Para su estudio se utiliza la técnica de southern blot o reacción en cadena de la polimerasa (PCR), siendo esta última más sensible. Se deberá tener en cuenta que este hallazgo también puede estar presente en ciertas dermatosis inflamatorias crónicas benignas, por lo que no es específico de la PL. Además no se han descripto alteraciones genéticas específicas.

6. Respuesta Correcta: c.

La PL se deberá diferenciar de otros trastornos entre los que se destacan los pseudolinfomas CD30 +. Estas son enfermedades inflamatorias benignas o infecciosas de la piel con infiltración dérmica por células CD30+ e incluso, aunque de forma infrecuente, pueden presentar reordenamiento monoclonal del gen del TCR. Entre ellas, se destacan, las picaduras de artrópodos, que suele tener un curso más corto y autolimitado de las lesiones con infiltrados dérmicos ricos en eosinófilos. La pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda (PLEVA), que es más frecuente en niños, clásicamente se presenta con la aparición brusca de múltiples pápulas y placas eritematoescamosas no

CLÍNICA

infiltradas. También cursa por brotes y puede dejar cicatrices varioliformes, pero su duración suele ser de meses (a diferencia de la PL que es de años). Además, a nivel histológico, en el PLEVA predominan los infiltrados con linfocitos CD8 +, hay degeneración de la membrana basal y queratinocitos apoptóticos y no suele haber linfocitos atípicos. La forma de PL pustulosa, sobre todo cuando se presenta con lesiones localizadas, deberá diferenciarse de la foliculitis, del acné e infecciones micóticas. Para esto último la histología, en la mayoría de los casos, permite hacer el diagnóstico sin mayores inconvenientes.

En cuanto al diagnóstico diferencial con otros infiltrados linfoides atípicos de la mucosa oral, habría que establecerlo principalmente con los procesos linfoproliferativos cutáneos que puedan presentarse con frecuencia en dicha localización, como el linfoma cutáneo primario de células T citotóxico epidermotrópico CD8+, la MF, el linfoma cutáneo de células T γ/δ y el linfoma de células T/Natural Killer (NK).

Otras entidades que requieren ser diferenciadas son aquellos procesos linfoproliferativas con linfocitos atípicos CD30+ en sus infiltrados celulares como el LACG primario cutáneo, LACG sistémico, la micosis fungoide con transformación a linfoma de células grandes y el linfoma asociado a HIV o postrasplante. Además en el 50% de los casos de leucemia/linfoma de células T del adulto puede existir afectación cutánea, siendo imprescindible para el diagnóstico diferencial la determinación del HTLV que es su agente causal. Y por último, el linfoma de Hodgkin puede presentar en el 1% de los casos afectación cutánea, donde se puede manifestar con pápulas, nódulos y placas ulceradas. A nivel histológico suele haber en sus infiltrados células de Reed-Stenberg. Todas expresan CD30 + pero además son CD15 +, rasgo que las permite diferenciar de la PL.

LACG cutáneo

LACG sistémico

45 años.

Pápulas/nódulos necróticos generalizados Regresión espontánea Recurrente/autolimitada

60 años Nódulo / tumor único (80%) o múltiples con ulceración localizados en una región Regresión parcial ocasional Afectación extracutánea 10%.

< 30 años Adenopatías Síntomas B Progresión Afectación extraganglionar 40% (la piel sitio más frecuente: símil LACG cutáneo) Laboratorio: anemia, LDH, b2 microglob. aumentadas.

Se asocia a infección por EBV.

Por general durante la fase tumoral Antecedentes de MF

Peor que LACG cutáneo, mejor que otros linfomas de células grandes

Malo

Laboratorio: s/p

Laboratorio: s/p

PRONÓSTO

HISTOLOGÍA

MF transf. a linfoma de células grandes

PL

Excelente (sobrevida a los 5 años del 100%)

Favorable (sobrevida a los 10 años superior al 90%)

Tipo A y C: células grandes anaplásicas en dermis Tipo B: células pequeñas cerebriformes con epidermotropismo

Células grandes anaplásicas en dermis y tejido celular subcutáneo Epidermis respetada

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Laboratorio: LDH, b2 microgl. Aumentada etc

Células pequeñas cerebriformes con epidermotropismo (símil PL tipo B)

María Marta Rossi y colaboradores MF transf. a linfoma de células grandes

PL

LACG cutáneo

LACG sistémico

CD30 + CD2/CD3/CD5/CD4/CD8:+/CLA + (44%) CD15EMATIA-1, granzima B +/Bcl-2 + (30%) Fascina (64%) CD56 + (no indica peor pronóstico)

CD30+ CD2/CD3/CD4/CD8 +/CLA +/- (18%) CD15EMA + TIA-1, granzima B+ (frec.)

Bcl2 + Fascina (91%) CD56 + (frecuente, indica peor pronóstico)

CD30+ Símil PL subtipo B

IHQ

CD30 + CD2+ CD3+ CD4+ Por general CD8CLA + (100%) CD15EMA – TIA-1, granzima B + (70%) Bcl-2 ausente Fascina (24%) CD56 infrecuente (no indica peor pronóstico)

GENÉTICA

ALK ausente 50-70% monoclonalidad TCR

ALK rara >90% monoclonalidad TCR

ALK frecuente Monoclonalid TCR Traslocación t (2,5)

Monoclonalidad TCR Múltiples traslocaciones no específicas

ALK: kinasa del linfoma anaplásico (producto de la traslocación t (2,5); (p23,q35). EMA: antígeno de membrana epitelial. CLA: antígeno leucocitario común

7. Respuesta correcta: c.

Es difícil valorar la eficacia de diferentes tratamientos propuestos para la PL debido a que, como ya mencionamos, es una enfermedad que resuelve espontáneamente. Por otro lado, se considera un linfoma indolente y ninguno de los tratamientos ha demostrado alterar el curso de la enfermedad, ni prevenir un segundo linfoma asociado, por lo que adoptar una conducta expectante podría ser considerado una opción terapéutica; especialmente en pacientes con un número limitado de lesiones.

Para pacientes con lesiones numerosas, diseminadas o estigmatizantes los corticoides tópicos, la fototerapia, especialmente PUVA y dosis bajas de metotrexate (MTX) son los tratamientos más descriptos en la literatura.

En la práctica diaria, los corticoides tópicos e intralesionales son los más utilizados para tratamiento inicial de la PL. Existen sólo reportes de casos en los que utilizan corticoides de alta potencia en crema, como clobetasol, 2 veces por día durante 2-3 semanas, seguido por aplicaciones semanales con respuesta parcial. Se pueden utilizar sólo o combinarse con otras terapias. Pueden acelerar la regresión de las lesiones, pero no prevenir aparición de nuevas lesiones. Los datos presentados no permiten evaluar efectividad de los mismos en PL. Para muchos autores el MTX es el tratamiento de elección en la PL. Se utiliza a dosis bajas (dosis menores a 25 mg/semanales) vía oral o subcutánea. Vonderheid y cols. realizaron uno de los estudios retrospectivos más grandes, que incluían 45 pacientes tratados con MTX con un seguimiento de 24 a 227 meses, en el cual el 44% de los pacientes no desarrollaron nuevas lesiones y el 42% de los pacientes sólo tenían aisladas lesiones nuevas durante el tratamiento con 15-25 mg/semanales de MTX subcutáneo. Después de finalizar el tratamiento, se observó recaída en un 63% de los pacientes. Los

efectos adversos fueron generalmente leves y transitorios e incluyeron náuseas, pérdida de peso, diarrea, aumento de los niveles séricos de transaminasas hepáticas, anemia, leucopenia y se observó fibrosis hepática en 5 de 10 pacientes tratados durante más de 3 años. Por lo tanto el MTX fue eficaz en el control de la enfermedad, pero la rápida recaída luego de finalizar el tratamiento, llevó a requerir una terapia de mantenimiento de varios meses o años en la mayoría de los pacientes.

Otra de las opciones más utilizadas es la fototerapia.

Se utiliza UVA, baño- PUVA y UVB. Es difícil evaluar la eficacia y las dosis utilizadas debido a que en los últimos años sólo hay publicados reportes de casos sobre fototerapia. La mayoría de los pacientes presentan una respuesta rápida completa o parcial, pero, a su vez, son frecuentes las recidivas a corto plazo luego de la interrupción del tratamiento. La helioterapia y UVB demostró ser un tratamiento eficaz en niños. El baño de psoralenos e irradiación con ultravioleta de onda larga, conocido como baño-PUVA, fue descripto en el año 1995. Consiste en sumergir la superficie corporal afectada en agua caliente, la cual contiene 8-metoxipsoraleno (1 mg / l), por 15 minutos y luego se irradia con rayos UVA. Las dosis utilizadas son de 0,25 J/cm2 UVA, y luego se aumenta de 0,25 J/cm2 por semana. A diferencia del PUVA convencional ofrece numerosas ventajas: no hay efectos secundarios sistémicos debido a los niveles séricos insignificantes del metoxipsoraleno. Por otra parte, no induce fotosensibilidad en la cara y las manos, lo cual es de especial valor en los niños que no pueden mantenerse en interiores durante todo el día. En tercer lugar, los estudios realizados por Hannuksela- Svahn y cols. han demostrado que el baño-PUVA no parece aumentar la incidencia de cáncer de piel en comparación con la terapia PUVA convencional. Se considera una de las primeras opciones terapéuticas en niños, debido a Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (3): 126-133

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que presenta menos efectos adversos y un perfil mayor de seguridad que el resto de los tratamientos descriptos, como MTX, PUVA convencional e INF-α. Sin embargo, los riesgos a largo plazo del baño-PUVA no se conocen por completo hasta el momento.

8. Respuesta correcta: a) V b) F c) F d) V e) F. Dentro de la terapia inmunomoduladora utilizada en la PL, se describe el IFN-α , imiquimod y el bexarotene. La desregulación inmunológica que caracteriza a los linfomas cutáneos, con disminución de la IL-2 e IFN alfa, es la base racional para la utilización de estos agentes en el tratamiento de los linfomas cutáneos.

Schumuth y col. mostraron la eficacia del IFN-α en un estudio abierto de 5 pacientes con PL. La dosis utilizada fue de 3-5 millones UI por semana. Se obtuvo una respuesta completa después de 2-6 semanas de tratamiento; sin embargo, la mitad de los pacientes presentaron recaída luego de la suspensión del mismo. Existen casos publicados del uso combinado de IFN con MTX y con etretinato con una remisión de 5 meses.

Los retinoides se unen a determinados receptores celulares y actúan como factores de transcripción que regulan la expresión génetica. Presentan efecto antitumoral y efecto inmunomodulador. El bexarotene pertenece a los retinoides de tercera generación. En una serie de tres pacientes tratados con bexarotene oral (150-650 mg/ día), sólo 1 paciente presentó respuesta completa. También está descripto el uso de bexarotene tópico con respuestas parciales.

A pesar de que la expresión de los receptores toll-like ha sido demostrado en los procesos linfoproliferativos CD30 +, la respuesta del imiquimod se informó sólo en 1 paciente, con resolución completa de las lesiones en 2 semanas. Sin embargo, el efecto a largo plazo es desconocido. La radioterapia se ha utilizado con diferentes protocolos y también hay un caso descripto de electron beam con respuesta completa. Dentro de los quimioterápicos, la mostaza nitrogenada tópica, agente alquilante que se ha utilizado en la MF, y la carmustina tópica (BCNU) son eficaces para la PL, pero la respuesta no fue sostenida en el tiempo. Por otro lado, para las lesiones más grandes (>2 cm) o solitarias, la cirugía o radioterapia se recomienda como un enfoque alternativo. Otros tratamientos

descriptos fueron tacrolimus tópico, terapia fotodinámica, antibióticos, aciclovir, entre otros.

Tanto PUVA como MTX muestran altas tasas de respuesta con una reducción de las lesiones más rápida que con el resto de los tratamientos descriptos, pero la respuesta completa y sostenida es poco frecuente. El tratamiento de mantenimiento puede ser necesario para controlar la enfermedad; sin embargo, puede ir seguido de complicaciones a largo plazo, como la mayor incidencia de cáncer de piel no melanoma en pacientes tratados con PUVA o el desarrollo de la fibrosis hepática después del uso prolongado de MTX. Resultados similares se han descrito para los otros tratamientos evaluados en las pequeñas series de pacientes, incluyendo interferón, retinoides, quimioterápicos y antibióticos, pero la evidencia de estos tratamientos es demasiado baja para recomendarlos como tratamiento de primera línea.

Como mencionamos previamente la estrategia no intervencionista (“wait and see”) se considera una buena opción terapéutica debido al excelente pronóstico que presenta la PL, y considerando la alta tasa de recurrencia que presentaron la mayoría de las terapias descriptas. De los reportes de casos de pacientes que no fueron tratados, ninguno presentó una segunda neoplasia linfoides.

Recientemente el consenso de la EORTC, ISCL y USCLC ha propuesto algunas definiciones para objetivar la eficacia y poder comparar resultados en próximos estudios. Para esto es fundamental cuantificar las lesiones antes, durante, y después del tratamiento. El objetivo primario del tratamiento de la PL es la respuesta completa que se define como el cese de la enfermedad o una curación del 100% de las lesiones cutáneas (es decir, la falta de nuevas lesiones). El aumento de actividad de la enfermedad es un nuevo término que describe el aumento de lesiones papulonodulares mayor al 50% por encima de línea de base durante el tratamiento. Y se define como enfermedad progresiva a la aparición de los nódulos grandes (> 2cm) y persistentes o a la propagación extracutánea de la enfermedad. El aumento de actividad de la enfermedad no tiene implicancia pronóstica. La recaída se define como cualquier recurrencia luego de una respuesta completa.

Finalmente debemos recordar que el impacto de cualquier forma de tratamiento siempre tiene que sopesar la posibilidad de resolución espontánea de esta patología.

CONCLUSIONES • La PL es un desorden linfoproliferativo primario cutáneo CD30+ de etiología desconocida.

• Pertenece al grupo de linfomas cutáneos de células T de curso indolente.

• Se manifiesta con pápulas/nódulos eritemato-amarronados con necrosis central a predominio de tronco y miembros. Cursa por brotes, con períodos de exacerbación y remisiones espontáneas. Hay ausencia de afectación sistémica.

• El diagnóstico se realiza mediante la clínica, histología, el inmunofenotipo y, en ocasiones, estudios moleculares.

• En la mayoría de los casos, la histología muestra un infiltrado de células linfoides atípicas, grandes, acompañadas de PMN a nivel de la interfase y en dermis perivascular en forma de cuña con base hacia epidermis. Con o sin acantosis y paraqueratosis.

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María Marta Rossi y colaboradores

• La inmunofenotipificación es CD30+ CD2+ CD3+ CD4+ CLA+, EMA-, CD15- Bcl2 ausente. No hay alteraciones genéticas específicas.

• La duración varía de meses a años, por general con resolución espontánea. El pronóstico es excelente, con una sobrevida del 100% a los 10 años.

• Un 5 a 20% puede estar precedido, asociarse o ser seguido por otra neoplasia linfoproliferativa cutánea o sistémica.

• Con respecto al tratamiento, se puede mantener una conducta expectante y de seguimiento. Y para aquellos con lesiones numerosas y/o estigmatizantes, PUVA y MTX a bajas dosis son una buena opción. El tratamiento no altera el curso ni previene la aparición de un segundo linfoma.

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