Trening på dyremodell uten dyrestall – for småsykehusene PhD avhandling – Langtidsresultater etter behandling av

TRENING PÅ DYREMODELL UTEN DYRESTALL – FOR SMÅSYKEHUSENE

FREDRIK SANDVE KILANDER

KIRURGISK AVDELING, MOLDE SYKEHUS, HELSE MØRE OG ROMSDAL

KORRESPONDANSE: FREDRIK SANDVE KILANDER – FREDRIK.SANDVE.KILANDER@HELSE-MR.NO

Trening på dyremodell er for mange unge kirurger noe av det beste ved å dra på kurs. Det er dog en kostbar og ressurskrevende affære, som nok er utenfor rekkevidde for de fleste mellomstore og små sykehus i landet. Det finnes allikevel et alternativ, som krever overraskende lite ressurser. En vårdag i 2020 satt undertegnede på sykehuset i Molde og forsøkte å finne inspirasjon til internundervisning. Internundervisningen har en tendens til å bli preget av presentasjoner på storskjerm, uten noe praktisk innhold. Etter litt tenking, googling og telefonsamtaler åpenbarte det seg en løsning: slakteavfall.

Det slaktes tusenvis av både griser og andre dyr hvert år, og innvollene går med noen unntak rett i avfallet. Man kan få kjøpt tarm fra matbutikker beregnet på pølsemaking, men dette er bearbeidet tarm hvor omtrent bare serosa er igjen, og kan ikke brukes til suturtrening. Det må skaffes ferske (frosne) tarmer. Dette regnes altså som slakteavfall.

FORMALITETER

Slakteavfall deles inn i tre kategorier: Kategori 1 er avfall med særskilt høy risiko, som for eksempel hjerne (på grunn av risiko for spongiforme encefalopatier som Creutzfeldt-Jakobs sykdom). Kategori 2 er annet høyrisikomateriale, for eksempel materiale som inneholder forurensende stoffer et cetera. Kategori 3 er andre biprodukter, blant annet deler som er egnet for konsum, men som av kommersielle grunner ikke skal brukes til dette. Rene innvoller kommer inn under dette. Avfall i kategori 3 krever ingen spesielle forhåndsregler. Det eneste man skal være obs på er at griser kan ha MRSA, selv om det forekommer sjeldent. I Norge blir hele grisebestander destruert dersom det påvises MRSA i dem. I følge mikrobiologen her på huset var det ikke nødvendig å teste tarmene for MRSA, men øvre luftveier fra gris (til å øve krikotyreotomi) måtte eventuelt testes før bruk, og de er også ofte bærere av andre patogener i øvre luftveier. Et godt alternativ da er preparat fra sau eller geit, hvor MRSA så godt som aldri forekommer i Norge (Mattilsynet angir på nettsidene sine kun ett tilfelle av MRSA hos sau i 2015 og ikke siden).

For å få til slik trening trenger man i prinsippet bare tre ting: • Et velvillig slakteri (små, lokale slakterier er kanskje lettest å få hjelp fra) • Registrering hos Mattilsynet som mottaker av slakteavfall kategori 3 • En fryseboks

Vi kom i kontakt med Sylte gårdsslakteri i Surnadal. De ville gjerne hjelpe til, men måtte ha klarsignal fra Mattilsynet. Dagen etter fikk jeg en telefon fra en veterinær i Mattilsynet. Hun bekreftet at vi kunne få bruke slakteavfall til undervisning og øving. Eneste forutsetning var at vi var kjent med tiltak for forebygging av smitte, og ble registrert som mottaker av slakteavfall i kategori 3 – dette ble gjort over telefon, og krever kun en kontaktperson med telefon og epost.

Da det formelle var avklart, var det bare å vente på neste slakting, og etter noen uker fikk vi levert på døren en boks med frosne, vakuumpakkede innvoller. Vi fikk tynntarm og ventrikkel fra tre dyr, som viser seg å være mer enn nok til å trene gjentatte ganger. Vi har også forsøkt å tine opp og så fryse ned igjen tarm som ikke ble brukt, og dette fungerte godt til å sy på etter gjentatt opptining. Etter gjennomført trening, ble alle nåler kastet i en kanyleboks. Preparatene, forklær/hansker og oppdekkingen ble kastet i stor gul boks. Til slutt ble bordet vasket og desinfisert. Instrumentene er egne øvingsinstrumenter vi har på huset, og de ble vasket i dekontaminator.

PRAKTISK GJENNOMFØRING

Med hensyn til hygiene trengs det litt forberedelse. Det kan være innhold i tarmene, inkludert innvollsorm. Vi har derfor vasket tarmene i forkant (hjemme på vaskerommet til undertegnede), og så delt dem opp i biter på omlag 20-30 cm, som fryses ned i pakker á åtte stykk (åtte LIS på huset). Vi gjennomførte treningen på vårt faste møterom, for anledningen dekket opp med malerpapp og plastduk. Innvollene tas opp fra frysen dagen før. Litt avhengig av størrelsen på pakken kan det ta 12-24 timer før de er helt tint.

VEIEN VIDERE

Denne typen trening krever altså litt forberedelse, men er overraskende enkel å gjennomføre. Utbyttet er stort, og samtidig veldig engasjerende. Vi har nå gjennomført tre slike øvinger det siste året, og har fortsatt rikelig med tarm igjen. Vi forsøker å holde dette som et halvårlig innslag i internundervisningen, og anbefaler det også til alle andre. Hør med nærmeste slakteri om de vil pakke og fryse «vomma» for dere ved neste slakt, og snakk med Mattilsynet om registrering, så er dere i gang!

Alle deltakerne har hos oss fått plastforkle og hansker. Skifte av klær dersom man søler, og håndvask og desinfeksjon etterpå.

Etter en kort teoretisk gjennomgang av tarmanastomoser og -sutur med både tråd og stapler, fokuserte vi på mengdetrening. Alle LIS fikk et stykke tarm og instrumenter, mens overlegene gikk imellom og veiledet.

Vi gjennomførte også trening på laparoskopisk sutur. Her brukte vi D-boksen, med en halv ventrikkel i hver boks. Ventrikkelen lå bare i en åpen plastpose inne i boksen.

KILDER

Mattilsynet.no – Veileder for animalske biprodukter: https://bit.ly/3gCFqRv Mattilsynet.no – MRSA temaside: (sist oppdatert 24.07.19) https://www.mattilsynet.no/dyr_og_dyrehold/dyrehelse/smitte_mellom_dyr_ og_mennesker/MRSA/status_pa_kartleggingen_av_la_mrsa_i_norge/

FOCUSING ON BOTH EFFICACY AND

TOLERABILITY1–3

Førstevalg ved KASTRASJONSRESISTENT

PROSTATAKREFT uten spredning1

KASTRASJONSRESISTENT PROSTATAKREFT UTEN SPREDNING

Rangering Førstevalg Andrevalg

Anbefalt behandling Darolutamid (Nubeqa®)* apalutamid (Erleada)** Legemiddelkostnad per måned Dosering og admin.form

600 mg tablett 2 ganger daglig

4 × 60 mg tablett 1 gang daglig

* Er innført av Beslutningsforum til behandling av voksne menn med ikke-metastatisk, kastrasjonsresistent prostatakreft (nmCRPC), som har høy risiko for å utvikle metastatisk sykdom. ** Er innført av Beslutningsforum til behandling av kastrasjonsresistent ikke-metastatisk prostatakreft (nmCRPC).

Nubeqa «Bayer AG»

Antiandrogen. ATC-nr.: L02B B06 TABLETTER, filmdrasjerte 300 mg: Hver tablett inneh.: Darolutamid 300 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171). Indikasjoner: Til behandling av voksne menn med ikke-metastatisk, kastrasjonsresistent prostatakreft (nmCRPC), som har høy risiko for å utvikle metastatisk sykdom. Dosering: Behandling skal innledes og overvåkes av spesialist med erfaring i behandling av prostatakreft. Voksne (inkl. eldre) menn: Anbefalt dose er 600 mg (2 tabletter à 300 mg) 2 ganger daglig, tilsv. total daglig dose 1200 mg. Medisinsk kastrasjon med GnRH-analog skal fortsette under behandling hos pasienter som ikke er kirurgisk kastrert. Dosejustering: Ved toksisitet grad ≥3 eller ikke-tolererbar bivirkning skal behandlingen avbrytes eller reduseres til 300 mg 2 ganger daglig til symptombedring. Behandlingen kan deretter gjenopptas med 600 mg 2 ganger daglig. Dosereduksjon til <300 mg 2 ganger daglig anbefales ikke, da effekt ikke er fastslått. Glemt dose: Tas så snart som mulig, før neste planlagte dose. Det skal ikke tas 2 doser samtidig som erstatning for glemt dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett nedsatt lever-funksjon. Ved moderat/alvorlig nedsatt leverfunksjon er anbefalt startdose 300 mg 2 ganger daglig. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering ved lett/moderat nedsatt nyrefunksjon. Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon uten hemodialyse er anbefalt startdose 300 mg 2 ganger daglig. Barn: Ikke relevant. Administrering: Svelges hele med mat og et glass vann. Samtidig matinntak øker biotilgjengeligheten. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Kvinner som er eller kan bli gravide. Forsiktighetsregler: Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller moderat/alvorlig nedsatt leverfunksjon skal overvåkes nøye mht. bivirkninger pga. forhøyet eksponering. Hjerte/kar: Sikkerhet er ikke fastslått ved kardiovaskulær sykdom de siste 6 månedene. Ved forskrivning skal pasienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom behandles for disse tilstandene iht. fastsatte retningslinjer. Ved risikofaktorer for QT-forlengelse i anamnesen og ved samtidig bruk av legemidler som kan forlenge QT-intervallet, skal nytte-/risikoforholdet vurderes, inkl. potensialet for torsades de pointes, før oppstart med darolutamid. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukosegalaktosemalabsorpsjon. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Samtidig bruk av sterke/moderate CYP3A4-induktorer og P-gp-induktorer anbefales ikke, med mindre andre behandlingsalternativer ikke finnes. Annet legemiddel med mindre potensial for CYP3A4- eller P-gp-induksjon skal vurderes. Pasienten skal overvåkes hyppigere mhp. bivirkninger, og darolutamiddosen justeres etter behov ved samtidig bruk med en kombinert P-gp- og sterk CYP3A4hemmer. Samtidig bruk av rosuvastatin bør unngås, med mindre andre behandlingsalternativer ikke finnes. Et annet legemiddel med mindre potensial for hemming bør vurderes. Samtidig bruk av darolutamid og andre BCRP-substrater bør unngås hvis mulig. Pasienten skal overvåkes mht. bivirkninger av BCRP-, OATP1B1- og OATP1B3-substrater. Samtidig bruk av legemidler kjent for å forlenge QT-intervallet eller

Extends both MFS and OS with

MINIMAL DISRUPTION* to men’s daily lives2,3

Men treated with NUBEQA + ADT vs ADT alone had:

40 MONTHS median MFS2

31% LOWER RISK of death5 FREQUENCY OF AEs COMPARABLE to ADT alone3 NO INCREASE IN DISCONTINUATION due to AEs3

* Median MFS: 40.4 months with NUBEQA + ADT vs 18.4 months ADT alone HR: 0.41 (95 % CI, 0.34–0.50) P<0.001; Median OS: NR with NUBEQA + ADT and

NR with ADT HR: 0.69 (95 % CI, 0.53–0.88) P=0.0034; Discontinuation due to AEs was 8.9 % with NUBEQA + ADT vs. 8.7 % with ADT.2,3

ADT: androgen deprivation therapy; AR: androgen receptor; MFS: metastasis-free survival; nmCRPC: non-metastatic castration-resistant prostate cancer; OS: overall survival; NR: not reached; AE: adverse event. References: 1. Anbefalinger for onkologiske og kolonistimulerende legemidler.pdf (sykehusinnkjop.no). Date: 2021-06-22. 2. NUBEQA (darolutamide) SPC, 10/2020. 3. Fizazi K, Shore N, Tammela TL et al. N Engl J Med. 2019;380(13):1235–1246. 4. De Santis M, Steuber T. ESMO Open 2019;4:e000484. doi:10.1136/ esmoopen-2018-000484. 5. Fizazi K, Shore N, Tammela T et al. N Engl J Med. 2020;383:1040–1049.

indusere torsades de pointes, inkl. antiarytmika klasse IA/III, metadon, moksifloksacin og antipsykotika skal overveies nøye. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Ikke indisert til kvinner i fertil alder, og skal ikke brukes dersom kvinnen er/kan være gravid. Kan gi fosterskader, men reproduksjonstoksisitetsstudier er ikke utført. En seksuelt aktiv pasient skal bruke kondom sammen med gravid kvinne under og i 1 uke etter avsluttet behandling, da overføring via sæd kan påvirke fosterutviklingen. Amming: Utskillelse i morsmelk er ukjent. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Fertilitet: Ingen humane data. Funn i dyrestudier viser at mannlig fertilitet sannsynligvis er redusert. Bivirkninger: Svært vanlige (≥1/10): Generelle: Asteni, fatigue, letargi, malaise. Undersøkelser: Redusert nøytrofiltall, økt ASAT, økt bilirubin. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Hjerte: Hjerteiskemi (inkl. arteriosklerose i koronararterien, koronararteriesykdom, okklusjon i kransarterier, koronararteriestenose, akutt koronarsyndrom, akutt hjerteinfarkt, angina pectoris, ustabil angina, hjerteinfarkt, hjerteiskemi), hjertesvikt (inkl. akutt hjertesvikt, kronisk hjertesvikt, kongestiv hjertesvikt, kardiogent sjokk). Hud: Utslett. Muskelskjelettsystemet: Benbrudd, muskel-skjelettsmerter, smerte i ekstremitet. Overdosering/Forgiftning: 900 mg 2 ganger daglig ga ingen dosebegrensende toksisitet. Toksisitet forventes ikke ved inntak av høyere dose enn anbefalt. Ved inntak av høyere dose enn anbefalt, fortsettes behandling med neste dose som planlagt. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Hemmer kompetitivt androgenbinding, androgenreseptor-nukleær translokasjon og androgenreseptor-mediert transkripsjon. Reduserer tumorcelleproliferasjon i prostata, noe som gir potent antitumoraktivitet. Absorpsjon: Tmax: 4 timer. Absolutt biotilgjengelighet: Ca. 30 % ved dose 300 mg gitt ved fastende betingelser. I doseområdet 100–700 mg øker eksponeringen lineært på en nesten doseavhengig måte. Ingen ytterligere økning i eksponering ved 900 mg 2 ganger daglig. Proteinbinding: Darolutamid 92 %, hovedmetabolitten 99,8 %. Fordeling: Vd: 119 liter etter i.v. administrering. Halveringstid: Ca. 20 timer. Steady state nås etter 2-5 dager ved gjentatt dosering med mat 2 ganger daglig. Clearance: 116 ml/minutt etter i.v. adminis-trering. Metabolisme: Består av 2 diastereomere som interkonverteres via sirkulerende hovedmetabolitt keto-darolutamid. Metaboliseres primært ved oksidativ metabolisme, hovedsakelig via CYP3A4, samt direkte glukuronidering mediert av UGT1A9 og UGT1A1. AKR1C-isoformer er involvert i reduksjonen av hovedmetabolitt. Utskillelse: Totalt 63,4 % utskilles i urin (ca. 7 % uendret), 32,4 % i feces. Sist endret: 18.03.2020. SPC godkjent av SLV: 05/2020. Pakninger og priser: 112 stk. (blister) AUP 46.636,30NOK. Varenr: 063426. Generell refusjon: — (priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag). For oppdaterte priser se; www. felleskatalogen.no Bayer AS, Drammensveien 288, NO-0283 OSLO, Postboks 193, 1325 Lysaker. Tlf: +47 23 13 05 00, Faks: +47 23 13 05 01, www.bayer.no ▼ Dette legemiddelet er under spesiell overvåkning for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Du kan bidra ved å melde enhver mistenkt bivirkning via relis.no