BENIGNE SOLIDE LEVERLESJONER

Økende bruk av billeddiagnostikk medfører stadig flere tilfeldig påviste leverlesjoner. Slike lesjoner kan representere metastaser ved kreftsykdom, primære leversvulster eller cystiske lesjoner i leveren. De fleste solide svulster er godartede og uten behov for aktiv behandling. Ved solide lesjoner av godartet karakter er det viktigste å klassifisere lesjonen for å avgjøre hvem som trenger oppfølging og eventuelt behandling. Her gir vi en kort oversikt over de vanligst forekommende solide benigne leverlesjonene.

OLAUG VILLANGER 1, KJETIL SØREIDE 2, 3

1 SEKSJON FOR LEVER- OG PANKREASKIRURGI, OSLO UNIVERSITETSSYKEHUS, RIKSHOSPITALET

2 GASTROKIRURGISK AVDELING, STAVANGER UNIVERSITETSSYKEHUS

3 KLINISK INSTITUTT 1, UNIVERSITET I BERGEN

KORRESPONDANSE: OLAUG VILLANGER – OVILLANG @ OUS - HF.NO

Introduksjon

Benigne solide leverlesjoner er en heterogen gruppe av lesjoner med ulik etiologi som sjelden gir symptomer og oftest påvises tilfeldig. De fleste svulstene kan klassifiseres korrekt ved radiologisk diagnostikk. De færreste av disse godartede leversvulstene skal behandles, men noen har større klinisk relevans enn andre. Behandling av benigne leversvulster er indisert ved symptomer og risiko for komplikasjoner som blødning, ruptur og malignitetsutvikling, og må tilpasses den enkelte pasient.

De vanligste godartede solide leverlesjoner er venøse malformasjoner/hemangiom, fokal nodulær hyperplasi (FNH) og hepatocellulært adenom (HCA). Denne oversikten vil også omtale sjeldnere lesjoner som angiomyolipom og biliært hamartom. European Association for the Study of the Liver (EASL) har laget internasjonale retningslinjer og klinisk praktiske guidelines innen dette tema (1).

Utredning Og Diagnostikk

Benigne solide svulster er et hyppig bifunn ved radiologi. Videre utredning må vurdere om de nyoppdagede leversvulstene er relevante for pasientens tilstand (Figur 1). Anamnese med fokus på klinikk, smerter, anoreksi, vekttap, asteni, feber, blødning/Hb fall er vesentlig. Bruk av østrogenholdig prevensjon, fedme og alkohol bør kartlegges. Hos tidligere kreftpasienter må metastaser ute­ lukkes. Har pasienten kjent leversykdom (porfyri, fettle ver eller cirrhose av ulik genese), bør man være spesielt vaktsom på atypiske funn som kan være forenlig med en primær malign tilstand. Hos yngre og ellers friske perso ner vil et tilfeldig funn av leverlesjon vanligvis være av godartet karakter, og utredningen kan i hovedsak rette seg mot å klassifisere hvilken type lesjon som foreligger.

Billeddiagnostikk

Ultralyd (UL) med eller uten kontrastforsterkning vil ofte være førstevalg og kan som regel detektere flere typiske funn som kan klassifisere lesjonen(e). Enkelte typer lesjoner kan dog være vanskelig karakterisebare, spesielt om det foreligger andre sykdomsforandringer i lever som fettlever eller cirrhose (2). Diagnostiske fallgruver er godt beskrevet i radiologisk litteratur (3). For å sikkert karakterisere en lesjon, må radiologiske undersøkelser gjøres med kontrast i flere faser og med dynamiske bilder. CT-abdomen (3-fase), MR-lever med leverspesifikt kontrastmiddel og UL-lever med intravenøs kontrast (CEUS) vil kunne kartlegge de fleste lesjoner. MR gir et mer detaljert bilde av vevet, unngår stråledose, og er derfor å foretrekke ved utredning av benigne lesjoner, spesielt hos yngre pasienter. Dersom primærbilder ikke sikkert avklarer hvilken type lesjon det dreier seg om, bør et tverrfaglig møte vurdere behov for ytterligere radiologi og diagnostikk inkludert eventuell biopsi.

Perkutan biopsi

Biopsi kan i noen tilfeller være nødvendig for å sikre riktig diagnose. For eksempel kan atypisk FNH eller hepatocellulært adenom være vanskelige å skille. Diagnostikken kan forbedres ved bruk av immunhistokjemi, og spesielt ß-catenin-positive adenom er forbundet med større risiko for malignitetsutvikling. Ved perkutan biopsering anbefales det å stikke gjennom en brem av friskt levervev mot lesjonen, for å hindre eventuelt utsæd fra en potensielt malign lesjon direkte i bukhulen.

Blodprøver

Ingen blodprøve er diagnostisk for benigne leverlesjoner. Tumormarkører (AFP, CA19-9, CEA) kan benyttes ved usikker diagnose, spesielt for å vurdere lesjoner i forhold til malignitet.

KLASSIFISERING OG BEHANDLING AV SOLIDE ­TUMORES I LEVER

Det er tre hovedgrupper av godartede levertumores:

• venøse malformasjoner (ofte kalt hemangiomer)

• fokal nodulær hyperplasi (FNH)

• leveradenomer

Disse omtales under rangert etter prevalens.

Venøs malformasjon/hemangiom

Ekte hemangiomer er solide svulster med celleproliferasjon, mens leverhemangiomer er blodfylte hulrom grunnet medfødt vaskulær anomali. Internasjonalt er det anbefalt at lesjonene betegnes som venøse malformasjoner. Dette er den hyppigste benigne solide leverlesjonen (70 %) med estimert prevalens 0,4-20 %. Venøse malformasjoner ses i alle aldersgrupper, men er hyppigere diagnostisert hos kvinner mellom 30-50 år. Lesjonene ses fem ganger hyppigere hos kvinner enn hos menn og er dessuten ofte større hos kvinner. Det er diskutert om dette skyldes kvinnelig kjønnshormon og bruk av østrogenholdig prevensjon, men denne sammenhengen er ikke påvist.

Kavernøst hemangiom er den vanligst forekommende venøse malformasjonen. De er som regel små (<3 cm) og solitære, men kan i sjeldne tilfeller bli store (>20 cm) og multiple. Venøse malformasjoner er uten malignt potensiale og er sjelden symptomgivende. Eventuelle symptomer beror på størrelsen og beliggenheten av malformasjonen, og kan bestå av smerter, tidlig metthetsfølelse (svulster som presser på ventrikkel), utspilt abdomen eller palpabel tumor. Komplikasjoner som blødning, trombose eller spontan ruptur er sjelden. Intravaskulær trombosering med påfølgende trombocytopeni (Kasa­ bach-Merritt syndrom) kan forekomme. En atypisk venøs malformasjon kan være cystisk, sklerosert, forkalket, pendikulær, inneholde tromber eller ha størrelse >10 cm («giant hemangioma»). Symptomgivende venøse malformasjoner og kjempehemangiomer bør vurderes på et multidisiplinært møte.

Utredning av venøs malformasjon

I en normal og velfungerende lever, vil UL være bra nok til å stille diagnosen for lesjoner <3 cm med typiske radiologiske funn. Hos pasienter med tidligere eller aktuell kreftsykdom eller ved underliggende leversykdom, bør utredning komplementeres med kontrastforsterket radiologi (CT eller MR). I arteriell kontrastfase (UL, MR, CT) ses initial perifer kontrastladning etterfulgt av langsom sentripetal fylning. Kontrastoppladning persisterer uten utvasking i sene kontrastfaser (i motsetning til HCC og hypervaskulære metastaser) (Figur 2). Dersom diagnosen ikke sikkert kan fastslås ved radiologi, kan biopsering være påkrevd for å stille diagnosen.

Behandling av venøs malformasjon

Venøse malformasjoner er som regel asymptomatiske og uten direkte sammenheng mellom størrelse og symptomer. Kirurgi er sjelden indisert. Indikasjon for kirurgi vil være symptomer, uavklart lesjon der malignitet ikke kan utelukkes eller ved komplikasjoner. Ved kirurgi utføres enukleasjon av hemangiomet der man kan benytte en brem av komprimert levervev som disseksjonsplan og unngå reseksjon av normalt levervev og potensiell skade av galle- og karstrukturer.

Det er publisert flere pasientserier med bruk av transarteriell embolisering ved behandling av store venøse mal­ formasjoner og ved disseminert intravaskulær koagulasjon (Kasabach-Merritt syndrom) (4). På Rikshospitalet har vi behandlet et par pasienter med store venøse malformasjoner med vellykket volumreduksjon ved bruk av emboliseringsbehandling med Lipiodol og Bleomycin. Symptomfrie pasienter med kjempehemangiomer kan observeres. Spontan/traumatisk ruptur er sjelden. Kirurgi, eventuelt emboliseringsbehandling kan være aktuelt ved abdominale/mekaniske plager eller komplikasjoner. En sjelden gang ved stor eller vanskelig resektabel venøs malformasjon, kan levertransplantasjon være indisert.

Kontroll/oppfølging av venøs malformasjon

Radiologisk oppfølging er ikke indisert ved asymptomatiske venøse malformasjoner og kontroll kan avsluttes. Det tilrådes ikke seponering av østrogenholdige hormonpreparat eller restriksjon i forhold til graviditet eller fysisk utfoldelse. Ved kjempehemagiom anbefales kontroll etter ett år (Figur 1). Ved manglende vekst kan kontroll avsluttes. Ved Kasabach-Merritt syndrom, lesjoner som vokser eller gir symptomer grunnet kompresjon, kan pasienten henvises til vurdering i multidisiplinært møte.

Fokal nodulær hyperplasi

Fokal nudulær hyperplasi (FNH) er en epitelial tumor og en hyperplastisk respons i hepatocytter på en medfødt arteriell malformasjon. FNH er nest hyppigst av benigne solide svulster med prevalens 0,3-3 %. FNH ses hyppigst hos kvinner 30-50 år, med kjønnsratio 8:1. Det vanligste er en solitær lesjon <5 cm, men cirka 20-30 % kan ha multiple lesjoner. Det er ikke uvanlig med blandingsbilde av solide godartede svulster i en lever, med parallelt funn av hepatocellulær adenom hos 3,6 % og hemangiom opp mot 25 %.

Utredning av FNH

UL, CT eller MR kan diagnostisere FNH med nær 100% spesifisitet ved typiske radiologiske funn. Sentralt arr er diagnostisk og foreligger hos cirka 45 % (Figur 3). MR har størst diagnostisk verdi hos FNH uten typisk sentralt arr.

Behandling av FNH

De fleste FNH tumores er asymptomatiske og vokser ikke over tid. Noen kan sågar skrumpe. Radiologisk oppfølging er ikke indisert med mindre det er underliggende vaskulær leversykdom. Komplikasjonsrisiko som blødning og ruptur er svært lav og malign transformasjon er ikke beskrevet. Kirurgi er sjelden indisert. Indikasjon for kirurgi vil være smerter, som sjelden oppstår før lesjonen er av en viss størrelse (5).

Hepatocellulært adenom

Leveradenomer (HCA) er svulster som utgår fra hepatocytter og utgjør cirka 2 % av alle leverneoplasier, med insidens rapportert til mellom 1-4 per 100 000 i befolkningen. Majoriteten (70-80 %) er solitære og vanligvis lokalisert i høyre leverhalvdel. Adenom kan variere i størrelse fra 1 cm til 30 cm. Ved adenomatose foreligger det mer enn ti adenomer. Store tumores kan gi vage abdominalsmerter, mens såkalt inflammatorisk HCA kan være assosiert med inflammasjonsrelaterte symptomer som subfebrilia og fatigue. Ikterus kan forekomme dersom det foreligger kompresjon av intrahepatiske galleveier (6).

Risikofaktorer for utvikling og vekst av leveradenom er fedme, østrogenholdig prevensjon og graviditet (7). Adenomer er hyppigst hos kvinner som bruker eller har brukt østrogenholdig prevensjon og er sterkt assosiert med overvekt (da fettvev er østrogenproduserende). Observasjonsstudier har vist at utvikling av adenom korresponderer med dose og varighet av østrogenholdige preparat (8). Det er variabel ekspresjon av østrogenreseptorer i adenomer, og noen av adenomene vil bli mindre ved seponering av østrogen og ved fettreduserende tiltak (tilpasset kost som førstevalg, men fedmekirurgi kan vurderes på individuelt nivå). Tilsvarende, vil bruk av anabole steroider disponere for utvikling og vekst av leveradenom, samtidig som de vil skrumpe ved seponering av steroider.

Det er beskrevet fire undergrupper (Figur 1) av adenomer basert på molekylær biologi/genetiske markører (9): inflammatoriske adenom, HNF/steatotisk adenom, ß-catenin-mutert adenom og uklassifisert adenom. Inflammatorisk adenom er hyppigst og er forbundet med fedme, alkohol og østrogenholdig prevensjon. Ved multiple adenomer skal behandling vurderes ut ifra det største adenomet.

Utredning av levercelleadenom

Et leveradenom er en hypervaskulær lesjon og har vanligvis ikke utvasking av kontrast. De kan altså være ganske lik FNH, men uten arr (Figur 4). En del adenomer inneholder fett. MR er best egnet til å skille mellom aden­ om og FNH, og kan eventuelt også karakterisere lesjonen i de fire genotyper basert på innhold i lesjonene. Det er imidlertid betydelig overlapp i radiologiske karakteristika (10). Biopsi vil derfor være påkrevd for morfologisk, immunhistokjemisk og mutasjonsbaserte analyser for klassifisering av subtyper. Biopsi bør vurderes ved adenom som vokser, også adenom <5 cm. Nyoppdaget leveradenom bør vurderes i multidisiplinære møter.

Komplikasjoner ved levercelleadenom

Blødning, beskrevet i opptil 20-25 %, er den vanligste komplikasjonen ved leveradenom. Da det er lite bindevevsstøtte i lesjonene og høyt arterietrykk, disponerer dette potensielt for ruptur og blødning i adenomet. Blødning kan være intratumoral, intrahepatisk eller ekstrahepatisk. Spontan blødning fra rumpert adenom er hyppigst fra overfladiske eller exofytisk beliggende adenom. Spontan blødning er dårlig definert i litteraturen, men oppgis i størrelsesorden 5-20 % (9). Hvorvidt embolisering også virker profylaktisk for blødning er usikkert, men teoretisk vil trykket tas ned i lesjonen der arteriell forsyning reduseres. Embolisering har vist seg å være effektivt og trygt som et tiltak til størrelsesredusering hos selekterte pasienter (11,12).

Ved akutt ruptur med blødning er radiologisk behandling med arteriell embolisering av leverarteriegrener førstevalg. Reseksjon ved akutt blødning er assosiert med mortalitet opp mot 8 %. Reseksjon vurderes derfor i kald fase. Embolisering med coiling av leverarterie grener vil gi devaskulariserte adenom og sekundært betydelig skrumpning. Dette vil gi en enklere kirurgisk reseksjon, eventuelt kan adenomet vurderes for videre konservativ behandling (13). Kirurgi kan unngås i opptil 40 % ved akutt blødning og embolisering.

Malign transformasjon til hepatocellulært karsinom (HCC), beskrevet i 3-10 %, er den nest vanligste komplikasjonen til leveradenom (9). Det er knyttet usikkerhet til den faktiske malignitetsrisiko for HCA, da disse historisk har vært vanskelige å skille fra høyt differensierte HCC. Der man tidligere grovt delte risiko inn i størrelse, er det i dag et mer nyansert og individuelt tilpasset behov for vurdering og tilrettelagt behandling basert på morfologi- og biomarkørklassifisering (14). Per i dag er β-catenin positivitet den sikreste risikomarkøren, med ulik risiko knyttet til mutasjoner i forskjellige exoner av β-catenin. Tradisjonelt har risiko for malign transformasjon vært vurdert størst hos menn. Nyere data fra Nederland antyder at det også blant menn er stor variasjon, og at nyere diagnostikk bør få en større plass i vurderingen (15). Størrelse >5 cm, adenom som vokser og bruk av androgener er relative risikofaktorer. Ved tvil om adenomets malignitetsgrad, bør det fjernes.

Anbefaling ved graviditet

Adenomer som oppdages før graviditet, bør og kan tilstrebes behandlet konservativt med vektreduksjon og oppfølging, dersom det ikke foreligger β-catenin mutasjon i biopsi. Embolisering kan vurderes der kirurgi ikke er ønskelig grunnet adenomets beliggenhet, adenomstørrelse, multiplisitet eller pasientønske. Oppfølging består i vurdering av adenomets type og effekt av konservative tiltak (vektreduksjon, seponering av østrogenholdig prevensjon) eller effekt av invasiv behandling (effekt av embolisering).

Adenom >5 cm som oppdages ved graviditet, bør kontrolleres regelmessig gjennom graviditeten, forslagsvis hver tredje mnd for å kontrollere eventuell vekst. Kontroll av størrelsen kan foregå med MR uten kontrast eller UL. Ved vekst kan intervensjon/embolisering av adenom forsøkes, for å oppnå skrumpning av adenomet. Ved kontroll noen uker etter embolisering, vil man gjerne se nekrose og redusert størrelse. Ved planlagt graviditet bør man vurdere å fjerne store adenomer før graviditeten, grunnet risiko for blødning/ruptur.

Behandling av adenom

Leveradenom hos menn bør fjernes grunnet malignitetsfare, som i all hovedsak er knyttet til en høyere forekomst av β-catenin adenomer hos menn. Store adenomer behandles med reseksjon på grunn av fare for malign transformasjon og blødning. Enukleasjon kan vurderes hvis malignitet ikke mistenkes. Dersom tumors beliggenhet gjør reseksjon krevende, og malignitetspotensialet oppfattes som lavt (basert på biopsi og klassifisering), kan man embolisere adenomet da dette har vist seg å være sikker og effektiv behandling (11). Ved adenom som vokser, kan man bruke embolisering til å downsize adenom til < 5 cm (16). Levertransplantasjon kan en sjelden gang vurderes hvis symptomgivende adenom ikke ligger til rette for reseksjon eller ablasjon. Det er publikasjoner som omtaler ablasjon av leveradenom, men dette har vi lite erfaring med (17).

Kontroll/oppfølging av adenom Adenom er en godartet leversvulst som må følges. Formålet med kontroll er å sjekke størrelse og evt vekst, og kan foregå med UL eller MR uten kontrast. Det anbefales kontroll etter seks måneder ved førstegangs påvisning, da med kontrastforsterket MR-lever, deretter årlig i fem år, deretter hvert andre år til menopause. Etter radikal kirurgisk behandling av adenom kreves ingen kontroll.

Andre lesjoner

Angiomyolipom

Angiomyolipom er en sjelden mesenkymal tumor som består av glatte muskelceller, fettvev og blodkar. Billeddiagnostisk differensiering til andre hypervaskulære tumores som adenom og HCC kan være vanskelig. Det er ofte nødvendig med biopsi for å stille korrekt diagnose. Det er beskrevet mulig malign transformasjon. Man anbefaler kontroll av små tumores og reseksjon av tumores >5 cm.

Oppsummerende retningslinjer for oppfølging/ behandling av adenom

1. Livsstilsendrede tiltak med seponering av østrogenholdig kontrasepsjon (kan bruke gestagenpreparater) og fokus på vektreduksjon, evt henvisning/ oppfølging hos ernæringsfysiolog/fedmesenter.

2. Embolisering ved blødning og eventuelt før kirurgi av store adenomer.

3. Reseksjon av alle adenomer hos menn uavhengig av størrelse pga malignitetsrisiko.

4. Reseksjon av symptomgivende adenomer (smerter, blødning), β-katenin positive adenomer og adenomer som vokser.

5. Initial observasjon og kontroll av alle adenom hos kvinner der konservative tiltak startes og biopsi ikke er β-catenin positiv.

Biliære hamartom/gallegangshamartom

Tilstanden benevnes også von Meyenburg kompleks. Lesjonene er asymptomatiske, påvises tilfeldig og er viktig å differensiere fra annen etiologi til multiple leverlesjoner, spesielt metastaser. De fleste hamartomer er <5 mm og ses sjelden på bilder. Noen kasuistikkrapporter antyder at det kan forekomme malign transformasjon av biliære hamartomer til kolangiokarsinom og hepatocellulært karsinom, og suspekte lesjoner bør følges med gjentatt MR og eventuelt leverbiopsi for definitiv diagnose.

Andre sjeldne benigne tumores

Godartede leversvulster som inflammatorisk pseudotumor og nodulær regenerativ hyperplasi (NRH) omtales ikke nærmere her. De har ikke malignitetspotensiale og det er ikke behov for kirurgisk behandling.

Oppsummering

Benigne solide leverlesjoner er vanlig forekommende og de fleste trenger ikke behandling. Det er viktig å klassifisere lesjonene riktig, og ved tvil bør funnet presenteres for et multidisiplinært møte. Det er dokumentert stor variasjon i utredning og behandling for slike benigne lesjoner (18,19). Nyere data gir likevel mulighet til en mer individtilpasset oppfølging, særlig for levercelleadenomer hvor en har økende forståelse for risiko og behandlingsalternativ for de ulike subtypene.

REFERANSER : Se side 100-102