ANALKREFT FRA ET KIRURGISK PERSPEKTIV

SIGURD FOLKVORD 1, MARIUSZ GOSCINSKI 2 OG MARIANNE GRØNLIE GUREN 3

1 AVDELING FOR BARNE - OG GASTROKIRURGI OSLO UNIVERSITETSSYKEHUS (OUS ), SEKSJON FOR NEDRE GASTROKIRURGI ULLEVÅL.

2 AVDELING FOR BARNE - OG GASTROKIRURGI OUS, SEKSJON FOR ONKOLOGISK BEKKENKIRURGI RADIUMHOSPITALET.

3 AVDELING FOR KREFTBEHANDLING, OUS.

KORRESPONDANSE: SIGURD FOLKVORD – SIGURD.FOLKVORD @ OUS

INNLEDNING

Fra et historisk perspektiv var analkreft inntil 1980-tallet en kirurgisk problemstilling - både diagnostikk, behandling og oppfølging. Med få unntak er behandlingen i dag onkologisk, og analkreft har i dag en relativt god prognose med 72 % fem års overlevelse. Likevel er kirurgien fortsatt viktig ved denne diagnosen på flere områder: ved diagnostikk, ved oppfølging etter radiokjemoterapi, ved behov for stomi i behandlingsløpet, ved senkomplikasjoner og ved lokal behandlingssvikt. Denne artikkelen vil ha fokus på det kirurgiske perspektivet ved analkreft.

I 2021 fikk 37 menn og 69 kvinner diagnostisert analkreft i Norge (1). Hos omtrent 90 % av pasientene med analkreft er årsaken humant papillomavirus (HPV), og risikoen er økt hos immunsupprimerte (for eksempel HIV-positive og organtransplanterte). I barnevaksinasjonsprogrammet ble vaksinasjon mot høyrisiko HPV innført for alle jenter (7. klassinger) i 2009 og guttene ble inkludert i 2018 (Figur 1). Man forventer en reduksjon i HPV-assosiert kreft med rundt 90 % i de vaksinerte årskullene (2, 3).

Diagnostikk

Pasienter med plager analt og perianalt blir vanligvis henvist til en kirurgisk avdeling for utredning. Symptomene på analkreft ligner på de man ser ved benigne tilstander som hemoroider, analfissur, prolaps og maris­ ker, og dette utgjør en stor pasientgruppe. Ikke sjelden ses både pasient- og legerelatert forsinkelse som følge av at man tolker symptomene ved analkreft som symptomer på en benign tilstand. Når man behandler henvisninger bør man være ekstra oppmerksom på pasienter som er immunsupprimerte, tidligere har hatt HPV­assosiert dysplasi (analt eller gynekologisk), eller pasienter over 40-50 år som har et sår som ikke vil gro. De vanligste symptomene ved analkreft er blødning, kløe eller smerter. Utredningen av analkreft følger det samme pakkeforløpet som ved kolorektalkreft. Ved uavklarte lesjoner analt/ perianalt skal man ha lav terskel for å ta biopsi. Av og til kommer diagnosen som et tilfeldig funn ved for eksempel hemoroidektomi.

Diagnosen stilles med biopsi med funn av plateepitelkarsinom. Man skiller mellom tre typer basert på lokalisasjon: plateepitelkarsinom i analkanalen, perianalkreft (plateepitelkarsinom i anoderm i en radius < 5 cm fra analåpning) og primær plateepitelkreft i rektum (ekstremt sjelden) (Figur 2-4). I tillegg kan det være gjennomvekst eller metastaser fra plateepitelkarsinom fra cervix, vagina eller vulva. Uansett lokalisasjon bør biopsien testes for p16/HPV DNA. Analkreft som er p16 negative/HPV negative har dårligere prognose (de utgjør omtrent 10 % av analkrefttilfellene). Det er også viktig med biopsi for å skille analkreft fra en lav rektumkreft (adenokarsinom), og det finnes også andre sjeldne maligniteter i området, samt en rekke benigne tilstander som kan forveksles med analkreft (anal intraepitelial neoplasi (AIN), hudlidelser, seksuelt overførbare infeksjoner, benigne anoproktologiske tilstander). Biopsiene bør tas uten diatermi hvis mulig. Ofte er narkose nødvendig for å få tatt gode og sikre biopsier, og for å sikre adekvat hemostase. Under anorektoskopi bør tumoren beskrives nøye og palpasjon (digital rektaleksplorasjon) gir ofte mer informasjon. Husk bakre vaginalvegg og palper etter lyskeglandler. Pasientene skal videre utredes med CT av thorax, abdomen og bekken, MR-bekken, og PET-CT ved T2-4, N+ og M+ (med mindre det er omfattende metastasering på CT) (Tabell 1). Det er ikke nødvendig med koloskopi. PET-CT endrer

Benevnelse

Tis Carsinoma in situ, AIN grad 2-3, high grade squamous intraepithelial lesion (HSIL)

T1 Tumor ≤ 2 cm

T2 Tumor >2 til ≤ 5 cm

T3 Tumor > 5 cm

T4 Innvekst i naboorgan (innvekst i analsfinkter, rektumvegg subkutant fett/hud regnes ikke)

N0 Ingen lymfeknutemetastase

N1a Lymfeknutemetastase til lyske, mesorektum og/eller langsmed ateria iliaca interna

N1b

N1c

M0

M1

Lymfeknutemetastase langsmed ateria iliaca externa

Lymfeknutemetastase til N1a og N1b

Ingen fjernmetastaser

Fjernmetastaser staging hos 20-40 % av pasientene. Ved usikre lymfeknuter i lyskene ønskes ofte ultralydveiledet biopsi, da det kan få konsekvens for strålefelt. Pasienter med analkreft skal videre diskuteres i multidisiplinære team med tanke på behandlingsplan.

Behandling

Kirurgi alene

En sjelden gang fjernes en lesjon kirurgisk med tilfeldig funn av analkreft som er radikalt resesert. Eller man påviser en mindre perianal svulst som kan eksideres uten å ødelegge sfinkter. Dersom histologien viser T1N0M0, < 1 cm stor tumor, høy til moderat differensiering og histologisk > 1 mm fri margin, så anbefales ingen tilleggsbehandling (8). Studier har likevel vist at selv disse pasientene har høy grad av lokalt residiv, opp mot 36 % (9). Man må derfor følge disse pasientene tett og starte med radiokjemoterapi ved påvist lokalt residiv. Det finnes også en gruppe som ikke vil tåle radiokjemoterapi (for eksempel pasienter som tidligere er bestrålt i bekkenet) hvor kirurgi kan være eneste behandlingsalternativ.

Radiokjemoterapi

I dag er all annen primærbehandling av analkreft enn den beskrevet ovenfor onkologisk. Helt siden 1980-tallet har man gitt onkologisk behandling fremfor kirurgi, men før dette innbar behandlingen av analkreft stort sett alltid rektumamputasjon. Man har påvist i randomiserte studier at det er best resultater ved strålebehandling i kombinasjon med samtidig (konkomitant) kjemoterapi (10). Strålebehandling gis med 1,8-2,0 Gy-fraksjoner fem dager per uke. Mot primærtumor gis totalt 54 eller 58 Gy, avhengig av T-status, og tilsvarende doser gis til patologiske lymfeknuter avhengig av størrelsen på disse, mens «risikoområder», der det kan foreligge spredning til lymfeknuter, får lavere doser. Samtidig gis kjemoterapi med mitomycin C og 5-FU (MiFu) eller kapecitabin (MiCap). Ved denne behandlingen vil kun 14 % få behandlingssvikt, enten som resttumor, lokalt residiv eller fjernmetastaser (11).

Stomi

Som kirurg bør du umiddelbart gjøre deg opp en mening om denne pasienten vil være i behov av avlastende stomi forut for radiokjemoterapi. Indikasjoner for stomi er signifikant stenose, omfattende ulcerasjoner med smerte/ sårhetsproblematikk, fistulerende/abscederende tumor eller inkontinens. I starten av strålebehandlingen kan det tilkomme ødem eller bli en midlertidig forverring av ulcerasjoner, og det er svært uheldig å måtte avbryte kurativt rettet strålebehandling. Vanligvis legger man en avlastende bøylesigmoideostomi, men dersom det er viktig å unngå «overflow» av avføring fra tilførende til fraførende løp eller man vet at det blir en permanent stomi så kan man anlegge endesigmoideostomi, gitt at det ikke foreligger stenose.

Omfattende strålereaksjon ni år etter avsluttet strålebehandling for analkreft med kronifisert infeksjon i hud/subcutant både sakralt og perianalt samt osteomyelitt i os coccyx. I tillegg var det stenose og ulcerasjoner i analåpningen. Ingen mistanke om residiv etter MR, PET og biopsi. Pasienten var i behov av stomi i første rekke, dernest langvarig antibiotika og han er vurdert for reseksjon samt rekonstruksjon i regi av plastikk-kirurg og ortoped. Bildet publiseres med tillatelse fra pasient.

RESPONSEVALUERING

Etter strålebehandling gjøres responsevaluering etter tre måneder. Pasienter som har resttumor eller som senere får lokoregionalt tilbakefall bør vurderes for «salvage-kirurgi». Det er viktig å vite at det tar tid før effekten av strålebehandlingen kommer. Hvis pasientene ikke har komplett respons etter tre måneder, så vil man avvente lenger så sant det ikke er mistanke om progresjon/vekst av tumoren. Det er sjelden nødvendig å ta biopsier før det har gått seks måneder for å dokumentere lokal behandlingssvikt.

« SALVAGE - KIRURGI »

Ved lokal behandlingssvikt (resttumor) påvist med MR, PET og/eller biopsi etter tre til seks måneder, eller ved senere påvist lokalt residiv, skal pasientene vurderes for «salvage-kirurgi». Det må tas CT av thorax, abdomen og bekken, helst også med arteriell fase for å kunne vurdere karanatomi i bekkenet og i bukvegg (på grunn av plastikk-kirurgisk rekonstruksjon). Det må også tas MR bekken og PET-CT (for å utelukke fjernmetastaser). Pasientene går også gjennom anorektoskopi i dyp sedasjon/ kortvarig narkose. Pasientene skal videre diskuteres i MDT-møter. Spredning til inguinale lymfeknuter er ikke en kontraindikasjon til kirurgi. I Norge er «salvage-kirurgi» for analkreft sentralisert til universitetssykehusene, og ved Radiumhospitalet utføres mellom fem til ti inngrep per år. Det er behov for et tett samarbeid med andre kirurgiske disipliner (plastikk-kirurgi, urologi) samt lang erfaring med komplisert kirurgi i bekkenet.

Oftest involverer «salvage-kirurgi» abdominoperineal rektumreseksjon (rektumamputasjon) eller bekkeneksentrasjon. Tumor vokser ofte spikulerende ut i omgivende vev og man har stråleskadet hud i perineum. Kirurgien skiller seg derfor fra standard rektumkreftkirurgi ved at man må ha vide reseksjonsmarginer fra tumor og man må fjerne stråleskadet hud (såkalt «port bottle»-formet reseksjon og ikke sylindrisk reseksjon) (Figur 6). Hos kvinner er det ofte nødvendig å ta med bakre vaginalvegg, det er oftest nødvendig med vid reseksjon av bløtvev og hud i perineum og bekkenbunnsmuskulatur/os coccyx, og man tilstreber en bloc-reseksjon. Dette etterlater en stor defekt som nødvendiggjør plastikkirurgisk rekonstruksjon. De to vanligste former for rekonstruksjon er VRAM-lapp (Vertikal rectus abdominis myokutan lapp) og gracilis transposisjonslapp, hvor gracilis­muskelen tunneleres opp fra begge lår til perineum. Ved samtidige lymfeknutemetastaser til lysker gjøres lymfeknutetoalett i samme seanse. Fem års overlevelsen etter gjennomgått «salva ge-kirurgi» er cirka 40-60 %, og dersom man ikke oppnår frie marginer er prognosen svært dårlig (8,14).

METASTATISK SYKDOM

Ved få eller enkeltmetastaser (lever, lunge) kan kirurgi eller strålebehandling vurderes på individuelt grunnlag. Ved metastaser til lysker gjøres lyskeglandeltoalett. Det er sett langtidsoverlevere med lymfeknutemetastaser paraaortalt hvis man får disse med i strålefeltet (13). Palliativ kjemoterapi med carboplatin og paclitaxel er nå førstelinjebehandlingen (10). En inoperabel tumor i det lille bekken kan gi betydelig morbiditet med smerter, fistler, vannlatings- og defekasjonsproblemer. Stomi med deviasjon av avføring er oftest nødvendig.

Immunterapi

Det er to pågående studier ved Oslo universitetssykehus (OUS) hvor man gir immunterapi (CORINTH ved T3-4N01M0, og POD1UM-303 ved metastatisk sykdom). Hvor stor betydning dette får i fremtidens behandling er uviss. Foreløpige data taler for at en mindre andel (15-20 %) har god effekt, men vi mangler kunnskap om hvem man kan selektere til immunterapi (17).

Oppf Lging

Etter gjennomført radiokjemoterapi med kurativt siktemål, og komplett respons, vil pasientene bli fulgt opp i fem år etter retningslinjer fra nasjonalt handlingsprogram for analkreft (Tabell 2) (8). Ved OUS er det onkologer som står for oppfølgingen, men de ønsker at anorektoskopi ved mistanke om residiv utføres av kirurg. Det kan være omfattende og vedvarende strålereaksjon/fibrose med ulcerasjoner som vanskeliggjør vurderingen med tanke på residiv eller om det er stråleskade (erfaringsvis store individuelle variasjoner). Ved slike forandringer må man ofte ha både MR, PET og biopsi for avklaring. Anorektoskopi kan forbli smertefullt i lang tid og noen utvikler stenose som nødvendiggjør fleksibel skopi i sedasjon eller narkose. Man må ha lav terskel for biopsi ved uavklarte lesjoner, spesielt hvis pasientene hadde AIN. Husk at det er like viktig med palpasjon/digital rektaleksplorasjon som inspeksjon/anorektoskopi for å avdekke residiv, og det er fordelaktig med kontinuitet på kirurgen som undersøker på grunn av variasjoner i strålereaksjon.

Str Leskader

De akutte stråleskadene blir oftest håndtert av onkologer. De innebærer hudreaksjoner, proktitt/enteritt, cystitt og slimhinnereaksjoner. Hvis man som vakthavende kirurg blir bedt om tilsyn med tanke på akutt ileus hos en pasient under eller like etter endt strålebehandling, hvor CT viser sannsynlig strålereaksjon i tynntarm som årsak, forsøker man i det lengste å avvente operasjon, da man vet at ødem i tarmveggen vil gå tilbake. Strålereaksjon i tynntarmen forsøkes unngått ved å fylle urinblæren for å presse tynntarmen ut av bekkenet under strålebehandlingen.

Ved de senere kontrollene vil det være naturlig at en gastrokirurg snakker med pasientene om endetarmsfunksjon, i tillegg til å vurdere lokalt residiv. Blant pasientene vil 43 % oppleve anal inkontinens etter radiokjemo­ terapi sammenlignet med 5 % i normalbefolkning. Urge, ufullstendig/repetetiv tømning, kronisk fukt og sårhet er andre plager (11). Enkelte får residiverende infeksjoner i hud/underhud i perineum og sakralt, mens andre kan få analfissur på grunn av fibrose/stenose og lite tøyelige forhold i analåpningen (Figur 5). Råd vedrørende tilpasning av avføringskonsistensen med Vi-Siblin®, Loperamid®, Laxoberal® og laksantia kan gjøre livet til pasientene bedre. Pasienten kan også teste ut analpropp (for eksempel Peristeen®) og anal irrigasjon (for eksempel Peristeen plus®) sammen med stomisykepleier, og i verste fall kan man sammen med pasienten vurdere om livet blir bedre med endekolostomi. Mange av disse pasientene lider i stillhet fordi de vet at dette er prisen for å overleve.

Andre seneffekter av strålebehandlingen er infertilitet hos kvinner og seksuelle plager hos både menn og kvinner (fibrose, tynne/tørre slimhinner, sammenvoksninger i vagina, ereksjonssvikt, nedsatt testosteron­ og østrogenproduksjon), en stiv og lite elastisk urinblære/lukkemuskel og strålerelaterte frakturer i bekken (lokal osteoporose).

OPPSUMMERING

Analkreft er en relativt sjelden kreftsykdom som forhåpentligvis blir enda sjeldnere i samfunnet etter innføring av HPV-vaksine. Det er viktig at det tas biopsi av uklare lesjoner i analkanal og perianalt for å påvise diagnosen så tidlig som mulig. Prognosen ved lokal sykdom er god med oftest komplett respons etter radiokjemoterapi. Både utredning og oppfølging gjøres i samarbeid med gastrokirurg og