ANAL INTRAEPITELIAL NEOPLASI

SIGURD FOLKVORD

AVDELING FOR BARNE - OG GASTROKIRURGI, OSLO UNIVERSITETSSYKEHUS ULLEVÅL

KORRESPONDANSE:

Innledning

Anal intraepitelial neoplasi (AIN) er forstadier til plateepitelkarsinom i analkanalen eller perianalt (analkreft). Diagnosen er sjelden, men ikke sjeldnere enn at de fleste gastrokirurger støter på tilstanden med jevne mellomrom. Erfaringsvis er det mye usikkerhet knyttet til hvordan dette skal håndteres og hvem som skal ha ansvaret for disse pasientene. Hensikten med artikkelen er å øke forståelsen og få en mer felles håndtering av disse pasientene.

Nomenklatur Og Klassifisering

Neoplasi i plateepitel forårsaket av humant papillomavirus (HPV) kan forekomme flere steder på kroppen med ulike benevnelser (tabell 1). Det er forvirrende at det benyttes ulike navn på samme tilstand og forskjellig type gradering (tabell 2). Vi på Ullevål bruker benevnelsen AIN som igjen graderes 1-3 tilsvarende CIN 1-3 (1).

Internasjonalt har man forsøkt å dele tilstanden inn i lavgradige lesjoner og høygradige lesjoner. Dette forkortes oftest til LSIL (low-grade squamous intraepithelial neoplasia), svarende til AIN grad 1, og HSIL (high-grade squamous intraepithelial neoplasia), svarende til AIN grad 2-3. Lavgradige lesjoner har ikke malignitetspotensiale og forsvinner ofte spontant. Høygradige lesjoner er premaligne med cirka 5-10 % risiko for malignitetsutviklining i løpet av fem år (2). Behandling av høygradige lesjoner reduserer denne risikoen sammenlignet med aktiv monitorering (3). Dersom man samtidig har HIV eller er immunsupprimert (for eksempel organtransplantert) økes risikoen for utvikling til analkreft, men også for residiv av AIN etter behandling.

Etiologi

Årsaken til AIN er humant papillomavirus (HPV), som er den vanligste seksuelt overførbare sykdommen vi kjenner til. Det finnes svært mange ulike typer HPV, hvorav 15-20 er såkalt høyrisiko-HPV (for eksempel HPV type 16 og 18) som øker risiko for AIN grad 2-3 og analkreft. Lavrisiko HPV er assosiert med AIN grad 1 samt condyloma accuminata, også kalt genitale vorter. Men har du én type HPV er risikoen stor for at du har flere typer. I biopsisvaret får man ofte angitt om lesjonen er p16-positiv. Dette er lettere å detektere (immunhistokjemi) enn å typebestemme HPV (PCR). Er lesjonen p16-positiv betyr dette i praksis at lesjonen er HPV-positiv (HPV oppregulerer uttrykket av onkogenet p16). Man kan i histologiremissen be om typebestemmelse av HPV slik at man får et svar på om det er høy-risiko eller lav-risiko HPV.

I dag inngår vaksinasjon mot HPV i barnevaksinasjonsprogrammet (settes i 7. klasse, fra 2009 jenter og fra høsten 2018 også for gutter), og sannsynligheten er stor for

Benevnelse Lavgradig (ikke malignitetsrisiko) Høygradig (premalign) intraepitelial neoplasi.

CIN Cervikal intraepitelial neoplasi

VAIN Vaginal intraepitelial neoplasi

VIN Vulva intraepitelial neoplasi

PeIN Penis intraepitelial neoplasi

OIN Oral intraepitelial neoplasi

AIN Anal intraepitelial neoplasi

HPV = humant papillomavirus

ASIN-H* SIL squamous intraepithelial lesions squamous intraepithelial neoplasia

Plateepitelkarsinom Tis Carcinoma in situ i plateepitel = høygradig

Grov dysplasi i plateepitel = høygradig

Morbus Bowen = høygradig

*L står for ”low-grade”, H står for “high-grade” at vi vil se samme effekt på AIN/analkreft som for CIN/ cervixkreft (forventet > 90 % reduksjon) (4, 5). Vaksinen som benyttes i barnevaksinasjonsprogrammet (Cervarix®) beskytter bare mot høy-risiko HPV, mens Gardasil 9® også inneholder beskyttelse mot flere lav-risiko HPV.

SYMPTOMER/DIAGNOSTIKK

Det typiske er at AIN er asymptomatisk og diagnosen er et tilfeldig funn ved biopsitaking/fjerning av en lesjon i analkanalen/perianalt (mariskektomi, hemoroidektomi, biopsi ved koloskopi, fjerning av kondylom), eller at pasienten blir henvist fra gynekolog på grunn av anus-nær vulva intraepitelial neoplasi (VIN). Noen ganger ses kondylomaktige forandringer, andre ganger ses flate, hvitlige områder med fortykket/forhøynet epitel (Figur 1). Forandringene kan være depigmenterte, eller ruborøse/pigmenterte (Mb Bowen). Det som går igjen er en fortykkelse av hud/slimhinne. Ikke sjeldent er det ingen synlige eller palpable forandringer i det hele tatt. Dersom man dynker området med vanlig husholdningseddik blir det lettere å se der det er fortykket epitel (AIN-lesjoner blir mer hvite).

Gynekologer bruker sterke forstørrelsesglass og lyskilde (kolposkop), men dette har gastrokirurger sjelden tilgjengelig («high-resolution anoscopy»). AIN-forandringene er helt overfladiske («intraepitelial»), og dersom det er dypere forandringer må man mistenke plateepitelkarsinom eller annen lidelse. Ha lav terskel for å ta biopsi ved enhver uklar lesjon i området, og spesielt hos pasienter med tidligere påvist CIN/VIN/VAIN, immunsupprimerte, HIV-pasienter og i gruppen menn som har sex med menn (MSM).

Behandling

Ved påvist AIN skal du vurdere følgende:

1. Henvise pasientene til ekspertise innen seksuelt overførbare sykdommer. Alle pasienter med AIN bør HIV-testes, men det kan være aktuelt å teste for andre sykdommer også.

2. Spør kvinner om de har tatt livmorhalsprøve i løpet av de siste to årene, hvis ikke henvis til gynekolog/ fastlege for dette. Har man AIN er risikoen stor for at de har CIN/VIN/VAIN.

3. Alle HIV-positive, immunsupprimerte og alle unge (med risiko for nysmitte) anbefaler vi Gardasil 9® vaksine (med mindre de er vaksinerte fra før). Vaksinen er dyr og må dekkes selv (i skrivende stund 4854 kr for tre vaksiner som settes etter null, to og seks måneder). Vaksinen hjelper ikke mot allerede smittet HPV (virus «gjemmer» seg intracellulært), men det forhindrer nye HPV-virus og kan teoretisk forhindre smitte mellom ulike anatomiske områder i samme individ.

Kirurgisk Behandling

AIN grad 1 trenger strengt tatt ingen behandling, men man må uansett fjerne lesjoner eller ta gode biopsier for å sikre diagnosen og mange ønsker det fjernet. Dersom det er relativt veldefinerte synlige områder med AIN grad 2-3 kan man fjerne lesjonene radikalt med kirurgi. Man eksiderer områdene kirurgisk etter samme prinsipper som ved hemoroidekirurgi for å forhindre stenose (Figur 3). Husk at tilstanden er overfladisk, det er ingen grunn til å ta dype eksisjoner (med mindre man mistenker kreft). Maks 1/3 til 1/2 av cirkumferensen kan tas bort i analåpningen i en seanse, og man må sørge for bevarte hudbroer ved flere eksisjoner samtidig. Forsøk å få frie marginer. Man kan også destruere helt overfladisk, for eksempel med bruk av diatermi. Gynekologene bruker laser, men ikke alle kirurgiske avdelinger har dette tilgjengelig. Argonplasmakoagulasjon, radiofrekvensablasjon og infrarød koagulasjon er andre metoder for lokal overfladisk destruksjon (2).

Lag gode histologiremisser med tegninger, eventuelt fotodokumentasjon. Ofte må pasientene til flerseanse-kirurgi med tre til fire måneders intervaller for å forhindre stenose, men også på grunn av smerter ved omfattende eksisjoner. Det er lurt å ta noen blinde stansebiopsier i normal hud, ikke sjelden finner man AIN her også. Er det diffus usynlig AIN forstår man at det blir umulig å fjerne alt med frie marginer og man må nøye seg med å fjerne opphøyde synlige lesjoner punktvis og ha pasienten til jevnlige kontroller.

Diatermirøyk kan være smittsomt og vi benytter avsug som går ut av sykehuset (ikke bare resirkulert luft via et filter), FFP3-masker (til alle som er på operasjonsstuen) og beskyttelsesbriller (6). Dette gir ofte en logistikk-utfordring da ikke alle sykehus/operasjonsstuer har dette tilgjengelig. Ikke sjelden går pasientene til regelmessige eksisjoner/laserbehandling hos gynekolog for VIN/VAIN/ CIN. Om mulig bør man samarbeide slik at pasienter unngår flere narkoser, eventuelt planlegge eksisjonene slik at pasientene får kortest mulig samlet sykefravær/tid med smerter. Postoperativt gis laksantia, xylocain gel, adekvat peroral smertelindring og informasjon om skånsom hygiene. Det mest praktiske er å bruke dusjhodet med myk stråle mot området etter toalettbesøk. Helsepersonell som jobber mye med dette bør også vurdere Gardasil 9® vaksine, og dette bør dekkes av arbeidsgiver.

Medisinsk Behandling

Ofte er ikke fri margin mulig. Det kan være diffuse usynlige forandringer (AIN i blinde biopsier) eller såpass utbredte forandringer at man ikke kan fjerne alt av funksjonelle grunner/fare for stenose. Da kan man smøre med immunmodulator imiquimod (Aldara®)-krem. Det anbefales at man venter til kirurgiske sår har grodd før oppstart. Smør et tynt lag perianalt, i analåpningen og også inn i analkanalen om kvelden, for deretter å dusje det av seg på morgenen etter. Start én gang per uke, og hvis man ikke blir sår kan man øke til tre ganger i uken, med total behandlingslengde 16 uker. For mange går forandringene i regress på denne behandlingen. Aldara® fås på blåresept. Andre lokalbehandlingsformer finnes (5-FU, trikloreddiksyre), men de er dårligere dokumentert og mindre tilgjengelig (1,2,7).

Strålebehandling har ingen plass i behandling av AIN. Det kan allikevel være sjeldne unntak hvis man har sterk mistanke om analkreft, men at man ikke klarer å få representative biopsier. Pasientene bør da utredes som ved analkreft og diskuteres i MDT-møte.

Kontroller

Residiv er dessverre heller regelen enn unntaket (opp mot 70 %). Spesielt hyppig hos organtransplanterte/immunsupprimerte og HIV-positive pasienter. Det er ingen gode data for hvordan disse pasientene skal kontrolleres. Vanligvis tar vi pasientene inn til en klinisk kontroll tre måneder postoperativt med mindre vi planlegger flerseansekirurgi. Hvis da alle lesjoner er fjernet eller det ikke er mulig å fjerne alt på grunn av diffus utbredelse settes pasienten opp til kontroller. Som en praktisk tilnærming kontrolleres AIN grad 1 en gang etter 12 måneder, deretter avslutter vi kontrollene. Målet med denne kontrollen er å se om det har utviklet seg til AIN grad 2-3. Ved AIN grad 2-3 kontrollerer vi årlig i fem år. Alle med HIV/immunsupprimerte kontrolleres halvårlig. Det er viktig at pasientene kan ta kontakt dersom de får et sår som ikke vil gro eller nyoppstått kul. Det siste halve året har vi ved gastrokirurgisk avdeling på Ullevål avdekket to pasienter med analkreft under rutinemessige kontroller.

Hvem som skal «eie» disse pasientene er det ofte tvil om. Ved Oslo universitetssykehus (OUS) er det gastrokirurgisk avdeling på Ullevål som behandler og følger disse pasientene, men det er et nært samarbeid med både gynekologer, venereologer og tidvis onkologer. Ved OUS har vi ikke kapasitet til å ta inn pasienter utenfor vårt opptaksområde og det forventes at pasientene kan bli håndtert på lokalsykehus. Siden det er såpass sjeldent og det er viktig med kontinuitet anbefales det at en til to kirurger på hvert sykehus setter seg inn i tilstanden og får ansvaret for å håndtere disse pasientene.

I Norge har vi ingen screeningprogrammer, men det er flere som anbefaler at organtransplanterte og HIV-positive bør screenes for tilstanden (2, 10). Vi har etablert en tverrfaglig gruppe som skal se nærmere på dette hos HIV-positive MSM.

OPPSUMMERING

AIN er forstadium til analkreft og skyldes HPV-virus. AIN grad 2-3 eller såkalt høygradige lesjoner (HSIL) skal behandles for å redusere risikoen for analkreft. Behandlingen er kombinert kirurgisk og/eller krem-behandling. Pasientene bør kontrolleres på grunn av høy residivfare og for å avdekke utvikling av analkreft, spesielt bør immunsupprimerte og HIV-pasienter overvåkes.

REFERANSER : Se side 100-102