Revista Medicina Cutánea VOL 44 N°2 - 2016 by CILAD

Medicina

Ibero-Latino-Americana

Órgano Oficial del Colegio Ibero-Latino-Americano de Dermatología Argentina · Bolivia · Brasil · Chile · Colombia · Costa Rica · Cuba · Ecuador · El Salvador · España · Guatemala · Honduras · México Nicaragua · Panamá · Paraguay ·Perú · Portugal · República Dominicana · Uruguay · USA · Venezuela

DIRECTORIO Fundadores Ruben David Azulay, Orlando Cañizares, Hernán Corrales Padilla, Francisco da Cruz Sobral, Luciano Domínguez Soto, José Gay Prieto, David Grinspan, Francisco Kerdel-Vegas, Antar Padilha Gonçalves, Joaquín Piñol Aguadé, Juan di Prisco, Augusto Salazar Leite

Consejo Editorial Director Julián Conejo-Mir Comité de Honor Mario Lecha Jose María Mascaró Juan Ferrando Redactores Jefes Antonio Rondon Enrique Uraga Ricardo Pérez Alfonzo Ayudantes de Redacción Silvio Alencar Marques José Juan Pereyra Mercedes Florez White

Coordinadores de Secciones

Comité Editorial Vicente García-Patos Jesús Gardeazábal García Antonio Guilabert Vidal Enrique Herrera Ceballos Rosa M. Martí Laborda Antonio Massa J. Carlos Moreno Jiménez Lluis Puig Sanz Ramón Pujol Vallverdú M. Carmen Rodríguez Cerdeira Julio Salas Alanis Paloma Sánchez-Pedreño Octavio Servitje Bedate Eduardo Silva-Lizana Ma. José Tribó Boixareu Francisco J. Vázquez Doval Antonio Vilalta Solsona Joan Vilaplana Vilaplana Juan J. Vilata Corell

Educación Médica Continuada Encargado en JD de FMC José Luis López Estebaranz Historia y Humanidades Carlos Fernando Gatti Artículos de Investigación Clínica y de Laboratorio Francisco Camacho Guías Clínicas Ana Kaminsky Epidemiología Fernando Stengel

Dermatopatología Martin Sangueza Luis Requena Pediatría Margarita Larralde Eulalia Baselga Cirugía y Láser José Barba Gómez Manuel Ángel Rodríguez Dermatoscopia Horacio Cabo Terapéutica Dr. Jorge Ocampo Candiani

Comité Asesor Argentina Emilia Cohen Sabban Javier Consigli Carlos Fernando Gatti María Eleonora González Patricia Troielli Bolivia Jorge Vargas María Esther Villarreal Brasil Alice Alchorne Mauricio Alchorne Marcia Ramos e Silva Denise Steiner Chile Raúl Cabrera Iván Jara Padilla Montserrat Molgó Novell María Emilia Zegpi Trueba

Colombia Juan Guillermo Chalela Evelyne Halpert Esperanza Meléndez Luis Felipe Reyes Jaime Soto Costa Rica Orlando Jaramillo Antillán Mario Sancho Torres Cuba Daniel Alfredo Abreu Ecuador Patricio Freire Murgueytio Luis Moncayo Enrique Uraga El Salvador Eduardo Baños Daysi Mabel Pinto Landaverde Mauricio Vásquez Romero

España Enrique Herrera Ceballos José Carlos Moreno Jiménez Hugo Vázquez Veiga Juan José Vilata Corell Estados Unidos Mercedes Florez White Guatemala Patricia Chang Walter Morales Manuel Antonio Samayoa Carlos Villanueva Ochoa Honduras Jorge Alberto López José Silverio Morales México Roberto Arenas Guzmán Carola Durán McKinster Minerva Gómez Flores

M. Teresa Hoijyo Tomoko Fermín Jurado Santacruz Jorge Ocampo Candiani Nicaragua Luz Cantillo Olivares Andrés Zamora Peralta Panamá Emma Yuil de Ríos Paraguay Arnaldo Aldama Caballero Lourdes Bolla de Lezcano Elisa Isabel Cubilla Spezzini Antonio José Guzmán Fawcett Perú Rosalía Ballona Fernando Magill Cisneros Óscar Tincopa Wong Portugal Antonio José da Silva Picoto

Antonio Massa Puerto Rico Ana Colón República Dominicana Edelmira Bonilla Rivas Rafael Isa Isa Katiuska Leonardo Uruguay Mariela Álvarez Liliana Calandria Pablo Pera Pirotto Venezuela Hernán Vargas Montiel Jaime Piquero Martín Elda Giansante Raúl Fachin Viso Ricardo Pérez Alfonzo

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Colegio Ibero-Latinoamericano de Dermatología

DIRECTORIO Junta Directiva (2013-2016) Presidente Jorge Ocampo-Candiani (México) Vicepresidente 10 Rafael Isa Isa (Rep. Dominicana) Vicepresidente 20 Julián Conejo-Mir (España) Vicepresidente 30 Omar Lupi (Brasil) Secretario General Ricardo Pérez-Alfonzo (Venezuela) Secretario General Adjunto Antonio J. Guzmán Fawcett (Paraguay) Tesorero Horacio Cabo (Argentina) Vocales Manuel del Solar (Perú) Montserrat Molgo (Chile) Presidente pasado del CILAD Carlos Fernando Gatti (Argentina)

Comité de Directores Directora de Educación Médica Patricia Chang (Guatemala) Director Adjunto de Educación Médica Eduardo González (Colombia) Director de Asuntos Científicos Enrique Uraga (Ecuador) Directora Adjunta de Asuntos Científicos Patricia Troielli (Argentina) Director de Asuntos Internacionales Juan José Vilata Corell (España) Directora Adjunta de Asuntos Internacionales Edelmira Bonilla Rivas (Rep. Dominicana) Director del Prog. de Asistencia Médica y Educ. Silvio Alencar Marques (Brasil) Directora Adjunta del Prog. de Asistencia Médica y Educ. Emma Yuil de Ríos (Panamá) Director de la Revista Medicina Cutánea Julián Conejo-Mir

Delegados Nacionales (2013-2016) Argentina Emilia Cohen Sabban Ramón Fernández Bussy Bolivia Martin Sangueza Juan Carlos Díez de Medina Brasil Alice Alchorne Mauricio Alchorne Chile Enrique Mullins Colombia Luis Felipe Reyes Esperanza Meléndez Costa Rica Mario Monge Esquivel Mario Sancho Cuba Alfredo Abreu Fernanda Pastrana

Ecuador Patricio Freire María Cecilia Briones Cedeño El Salvador Jeannie Margarita Sánchez López David Zepeda Reyes España José Luis López Estebaranz Diego del Ojo Cordero Guatemala Marco Vinicio Solorzano Claudia Núñez Honduras Edgar Sarmiento Manuel Leiva México María Ivonne Areliano Mendoza Judith Domínguez Cherit Nicaragua Andrés Zamora Peralta Luz Cantillo Olivarez

Panamá Martha Esther Martínez José Manuel Ríos Yuil Paraguay Elisa Isabel Cubilla Spezzini Lourdes Bolla de Lezcano Perú Francisco Bravo Puccio Fernando Magill Cisneros Portugal Antonio Massa María Luz Duarte República Dominicana Edelmira Bonilla Emma Guzmán Uruguay Pablo Pera Pirotto Cintya de los Santos Venezuela Raúl Fachin Viso Elda Giansante

Secretaría General Dr. Ricardo Pérez-Alfonso Clínica El Ávila Altamira of 514, Av. San Juan Bosco - Altamira, (CP.: 1062) Caracas (Venezuela). E-mail: perezalfonzo.ricardo@gmail.com

Secretaría Administrativa del CILAD Av. Belgrano, 1217 - Piso 10 - Dpto. 104 (C1221ACJ) Buenos Aires - Argentina Tel./fax: (54-11)4382-6887 - Horario de Atención: Lun a Vie de 10 a 17:00 h Informes: cilad@cilad.org Twiter: @ciladdermatologia Facebook: http:/ www.facebook.com/ciladdermatologia

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CONTENIDO

Vol. 44, Núm. 2

Mayo-Agosto 2016

Editorial 77

Uso de los antagonistas de la vía del erizo en el tratamiento del carcinoma basocelular: una nueva era en la dermatología oncológica Onofre Sanmartín Jiménez

Educación médica continuada 79

Síndrome de uñas frágiles María Elizabeth Gaviria Barrera, Luz Marina Gómez Vargas

Carcinoma basocelular: biología molecular y nuevas dianas terapéuticas María Teresa Monserrat García, Javier J Domínguez Cruz, Julián Conejo-Mir

Originales 100

Melanoma maligno cutáneo en adultos jóvenes. Estudio inmunohistoquímico de la molécula p16 en dos grupos de pacientes Enni Carolina Vera Díaz, Oscar Reyes-Jaimes, Sandra Valecillos, José Sardi, Oscar Reyes-Flores, Ayarid Villarroel

104

Corticoides tópicos de potencia muy alta: ¿una opción terapéutica en el manejo de las reacciones cutáneas graves asociadas a telaprevir? Raquel Carrascosa, Andrea Montes-Torres, Mar Llamas-Velasco, Carlos Gordillo, Luisa García-Buey, Javier Sánchez-Pérez

110

Dermatomiositis: presentación de 16 casos y revisión de la bibliografía María José Ibañez, G Bolomo, MS Gómez Sierra, E Miraglia, G Arena, AM Chiavassa

123

Efectos adversos cutáneos en pacientes tratados con sorafenib Pablo Chicharro-Manso, Pedro Rodríguez-Jiménez, Alejandra Pérez-Plaza, Mar Llamas-Velasco, Javier Sánchez-Pérez,

Casos clínicos / Terapéuticos 127

Reporte de caso de vainas perifoliculares de queratina: una entidad infradiagnosticada Sandra Cecilia García García, Candelario Antonio Rodríguez Vivián, Jessica Carolina Martínez Rico, Jorge Ocampo Candiani

130

Síndrome EEC (ectrodactilia, displasia ectodérmica, labio/paladar hendido) Erick A Bravo, Héctor W Cáceres Ríos, Rosalía Ballona Chambergo, Rosario Torres Iberico, Edith Paz Carrillo

133

Linhas de Futcher: relato de caso em paciente parda brasileira Anna Rita Ferrante Mitidieri de Oliveira, Yana Dias Almeidinha, Bianca Pinheiro Bousquet Muylaert, Marcela da Costa Pereira Cestari, Alexandre Ozores Michalany, Jayme de Oliveira Filho

136

Púrpura de Schönlein-Henoch asociada a leucemia linfocítica crónica y anticuerpos antiproteinasa 3 Sabina Halac, Lucía Inés Juárez Villanueva, Enrique Valente, Iliana Stella Garay, María Kurpis, Alejandro Ruiz Lascano

Casos para diagnóstico 141

Herpes zóster hemorrágico multimetamérico. A propósito de un caso Eva María García Atienza, Cristina Faura-Berruga, José Luis Agudo Mena

Historia de la medicina 144

Herramientas utilizadas para enseñar la dermatología a través de la historia Christian Diehl

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CONTENTS

Vol. 44, No. 2

May-August 2016

Editorial 77

Using antagonists of the hedgehog pathway in the treatment of basal cell carcinoma: A new era in oncologic dermatology Onofre Sanmartín Jiménez

Continuing medical education 79

Brittle nail syndrome María Elizabeth Gaviria Barrera, Luz Marina Gómez Vargas

Basal cell carcinoma: molecular biology and new therapeutic targets María Teresa Monserrat García, Javier J Domínguez Cruz, Julián Conejo-Mir

Original articles 100

Cutaneous malignant melanoma in young adults. Immunohistochemical study of the p16 molecule in two groups of patients Enni Carolina Vera Díaz, Oscar Reyes-Jaimes, Sandra Valecillos, José Sardi, Oscar Reyes-Flores, Ayarid Villarroel

104

Very high-potency topical corticosteroids: a therapeutic option in the management of severe telaprevir-associated skin eruptions? Raquel Carrascosa, Andrea Montes-Torres, Mar Llamas-Velasco, Carlos Gordillo, Luisa García-Buey, Javier Sánchez-Pérez

110

Dermatomyositis: Presentation of 16 cases and review of the literature María José Ibañez, G Bolomo, MS Gómez Sierra, E Miraglia, G Arena, AM Chiavassa

123

Cutaneous adverse effects in patients treated with sorafenib Pablo Chicharro-Manso, Pedro Rodríguez-Jiménez, Alejandra Pérez-Plaza, Mar Llamas-Velasco, Javier Sánchez-Pérez,

Clinical cases / Therapeutic 127

Case report of keratin perifollicular pods: an underdiagnosed entity Sandra Cecilia García García, Candelario Antonio Rodríguez Vivián, Jessica Carolina Martínez Rico, Jorge Ocampo Candiani

130

EEC syndrome (ectrodactyly-ectodermal dysplasia-cleft lip/palate) Erick A Bravo, Héctor W Cáceres Ríos, Rosalía Ballona Chambergo, Rosario Torres Iberico, Edith Paz Carrillo

133

Futcher lines: case report in a Brazilian mulatto patient Anna Rita Ferrante Mitidieri de Oliveira, Yana Dias Almeidinha, Bianca Pinheiro Bousquet Muylaert, Marcela da Costa Pereira Cestari, Alexandre Ozores Michalany, Jayme de Oliveira Filho

136

Schönlein-Henoch purpura associated with chronic lymphocytic leukemia and antiproteinase 3 antibodies Sabina Halac, Lucía Inés Juárez Villanueva, Enrique Valente, Iliana Stella Garay, María Kurpis, Alejandro Ruiz Lascano

Cases for diagnosis 141

Multimetamerico bleeding herpes zoster. A case report Eva María García Atienza, Cristina Faura-Berruga, José Luis Agudo Mena

History of medicine 144

The tools used for teaching dermatology throughout history Christian Diehl

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Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 16043

Uso de los antagonistas de la vía del erizo en el tratamiento del carcinoma basocelular: una nueva era en la dermatología oncológica sing antagonists o the hedgehog pathway in the treatment o basal cell carcinoma: new era in oncologic dermatology no re Sanmartín Jim nez*

* Servicio de Dermatología, nstituto Valenciano de ncología, Universidad Católica de Valencia San Vicente Martir .

Recibido Aceptado: 0 / ctubre/2016.

esde las publicaciones iniciales en 2009 del ensayo clínico en fase I de vismodegib en carcinoma basocelular1 avanzado hemos colaborado en la introducción clínica de diferentes fármacos cuyo objeto es el bloqueo de la vía de señalización del Hedgehog en el carcinoma basocelular. En el presente número de Medicina Cutánea, Montserrat y colaboradores presentan una actualización de las diferentes dianas terapéuticas que ofrece la vía del Hedgehog en el tratamiento del carcinoma basocelular.2 El carcinoma basocelular es el cáncer más frecuente en España, con una incidencia calculada de 100 a 150 casos/100,000 habitantes/ año.3 El tratamiento quirúrgico es eficaz en la mayoría de los casos. En otras ocasiones, seleccionando los pacientes adecuados, puede emplearse imiquimod, terapia fotodinámica o radioterapia. Sin embargo, dada su alta incidencia, de cuando en cuando aparecen pacientes con tumores inoperables o metastásicos en los que los tratamientos clásicos no son de utilidad. Aunque el número total de pacientes con carcinoma basocelular avanzado no es muy elevado, produce altos costos tanto personales como sociales y económicos. La introducción en diferentes ensayos clínicos de vismodegib, sonidegib y otros antagonistas de la vía Hedgehog ha constituido un notable avance, en ocasiones vital, para muchos pacientes con carcinoma basocelular en fases avanzadas de la enfermedad. La disponibilidad clínica de vismodegib en la mayor parte de los países en la actualidad ha proporcionado una herramienta extraordinariamente útil

en pacientes con carcinoma basocelular localmente avanzado, que de otro modo no podrían beneficiarse del tratamiento. Con una tasa de respuestas favorables en cerca de un tercio de los pacientes y con mejorías considerables en los otros dos tercios de los casos, vismodegib constituye hoy en día la única herramienta terapéutica en un sinnúmero de pacientes en los que ni la cirugía ni la radioterapia resultan eficaces. El uso clínico progresivo de estos fármacos junto con la investigación transnacional asociada permitirá resolver diversas dudas que actualmente persisten, tales como la respuesta al tratamiento en los diferentes subtipos clinicopatológicos de carcinoma basocelular, la superación de las resistencias adquiridas a estos fármacos durante el tratamiento y el uso potencial neoadyuvante previo a la cirugía de Mohs. Por la experiencia clínica acumulada con vismodegib y los datos resultantes de los ensayos clínicos con sonidegib, estamos frente a fármacos con un máximo nivel de eficacia y un alto perfil de seguridad. Son pocos los efectos adversos graves que presentan, los cuales son controlados en su mayoría con periodos de descanso en el tratamiento. Los inhibidores de la vía del Hedgehog inducen alopecia, calambres musculares y disgeusia como efectos secundarios de clase, por lo regular leves y reversibles con el cese del tratamiento. El inicio de la respuesta clínica en los carcinomas basocelulares localmente avanzados es rápido, alrededor de tres meses con

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EDITORIAL

Sanmartín JO. Uso de los antagonistas de la vía del erizo en el tratamiento del carcinoma basocelular

vismodegib y el tiempo de tratamiento hasta la máxima respuesta se sitúa en seis meses aproximadamente, esto los convierte en fármacos de un coste económico accesible, ya que no se precisa por lo general de tratamientos con duración indefinida. Con la introducción de los antagonistas de la vía del erizo se ha abierto un acceso fundamental en el control del carcinoma basocelular localmente avanzado y metastásico. Queda por definir en los próximos años el papel de la neoadyuvancia, que permita reducir las secuelas estéticas y funcionales que producen la cirugía y la radioterapia en los pacientes con carcinoma basocelular de gran tamaño

o con afectación de estructuras nobles del organismo. El uso más o menos extenso que pueda hacerse en clínica de estos fármacos dependerá de este factor, los carcinomas basocelulares inoperables o metastásicos son por fortuna poco frecuentes; no obstante, los carcinomas basocelulares de gran tamaño, en los que son previsibles secuelas estéticas y funcionales de la cirugía son mucho más comunes. Correspondencia: Onofre Sanmartín Jiménez E-mail: osanmartin@gmail.com

BIBLIOGRAFÍA 1.

Von Hoff DD, LoRusso PM, Rudin CM, Reddy JC, Yauch RL, Tibes R et al. Inhibition of the hedgehog pathway in advanced basal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2009; 361 (12): 1164-1172. Montserrat MT, Domínguez JJ, Conejo-Mir J. Carcinoma basocelular: Biología molecular y nuevas dianas terapéuticas. Med Cutan Iber Lat Am. 2016; 44 (2): 89-99.

Tejera-Vaquerizo A, Descalzo-Gallego MA, Otero-Rivas MM, Posada-García C, Rodríguez-Pazos L, Pastushenko I et al. Skin cancer incidence and mortality in Spain: a systematic review and meta-analysis. Actas Dermosiﬁliogr. 2016; 107 (4): 318-328.

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Cutánea

Ibero-Latino-Americana

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Síndrome de uñas frágiles Brittle nail syndrome María Elizabet Gaviria arrera,* uz Marina Gómez Vargas

Palabras clave: Uña frágil, onicorrexis, onicosquisis. Key words: Nail fragility, onychorrhexis, onychochizia.

RESUMEN

ABSTRACT

El síndrome de uña frágil es el segundo motivo de consulta más frecuente por enfermedades de la uña en dermatología. Se caracteriza por onicorrexis, onicosquisis y ruptura de la lámina ungular como consecuencia de enfermedades sistémicas o dermatológicas, de deficiencias nutricionales, factores ambientales y asociados a la ocupación que puedan afectar la producción o el daño de las uñas ya queratinizadas. Este síndrome puede presentarse también de manera idiopática y aparte de sus resultados cosméticos desagradables, tiene un impacto psicosocial, pues la sintomatología afecta las actividades de la vida cotidiana. El tratamiento no es fácil, debe identificarse la causa desencadenante y aplicar medidas de control ambiental. Actualmente hay en el mercado una gran variedad de endurecedores y pueden administrarse suplementos vitamínicos como la biotina, oligoelementos y aminoácidos.

Brittle nail syndrome is the second most frequent reason for consultation about nail diseases in dermatology. It is characterized by onychorrhexis, onychoschizia and nail plate rupture as a result of systemic or dermatological diseases; nutritional deficiencies, environmental and occupational factors, that may affect the production or damage the already keratinised nails. This syndrome can be idiopathic and besides of its unpleasant cosmetic outcome, it has psychosocial impact, because the symptoms affect the daily life activities. Treatment is not easy, to identify the underlying cause and implement environmental control measures are a strong recommendations. Also on the market, there are a several hardeners available and oral supplementation of trace elements, amino acids and vitamins as biotin may be administered.

INTRODUCCIÓN

* Residente de Dermatología, Universidad onti cia olivariana. Dermatóloga, Docente Titular, Je e del rograma de ostgrado en Dermatología, Universidad onti cia olivariana. Conﬂicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 0/Abril/201 . Aceptado: 11/Agosto/201 .

a uña, un anexo cutáneo que protege la punta del dedo, cumple otras funciones como precisión, tacto, defensa, rascado y limpieza. En el pie participa en la biomecánica. Culturalmente, la uña tiene un gran significado estético. La lámina ungular es una estructura completamente queratinizada formada de aproximadamente 25 capas de queratinocitos empaquetados producidos en el epitelio germinativo de la matriz. Tiene un espesor de 0.5 a 1 mm con una superficie lisa. Proximal y lateralmente la lámina está rodeada de los pliegues de las uñas que se encargan de proteger la matriz del medio ambiente. Al crecer progresa distalmente adherida al lecho y en la punta del dedo se separa de los tejidos en el hiponiquio. Está compuesta de tres capas horizontales: dorsal, intermedia, ventral. La capa dorsal, producida por la porción proximal de la matriz, es la que proporciona dureza, textura lisa y nitidez. La capa intermedia, producida por la porción distal de la matriz, es la que brinda

elasticidad y flexibilidad. La capa ventral está formada del lecho y representa una barrera cutánea al estar adherida al mismo.1,2 La dureza de las uñas se debe al alto contenido de azufre, aminoácidos como la cisteína y a los enlaces apretados de queratina, la cual es más dura en un medio ligeramente ácido.2 Cuando hablamos de uñas frágiles, nos referimos a la alteración de la consistencia de las uñas que se caracteriza por la debilidad, descamación y fractura de la lámina ungular que además de tener visualmente un resultado cosmético desagradable, tiene un impacto psicosocial y puede generar sintomatología que afecta las actividades diarias y habilidades ocupacionales.3 De acuerdo con la causa, el síndrome de uña frágil (SUF) puede ser idiopático o secundario cuando exista una condición subyacente que altere la producción de la lámina o que dañe la ya queratinizada.1

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DEFINICIÓN El síndrome de uña frágil (SUF) es una anormalidad heterogénea que se caracteriza por la

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debilidad de la lámina ungular que ocasiona la pérdida de sus propiedades naturales tales como fuerza, dureza, flexibilidad y resistencia, las cuales se definen de la siguiente manera:4

concentración, composición química u organización y no se detecta entidad causante subyacente.

•

• • •

Las condiciones más asociadas son:

Fuerza: capacidad de la lámina para soportar la ruptura. Dureza: capacidad de resistir al rayado o abolladuras. Flexibilidad: capacidad de doblarse sin romperse. Resistencia: combinación entre fuerza y flexibilidad.

Aún no se han definido los criterios diagnósticos ni las características histológicas patognomónicas en la bibliografía médica. Los hallazgos que apoyan este diagnóstico se basan en la historia clínica con quejas tales como debilidad, estado quebradizo y falta de crecimiento. Los criterios en el examen físico utilizados por Kehchijian en 1985 para definir esta entidad fueron la presencia de dos alteraciones: la onicorrexis o surcos longitudinales que puede dar lugar a la separación o ruptura distal y a la onicosquisis que es la estratificación horizontal.5,6

•

EPIDEMIOLOGÍA El síndrome de uña frágil y la onicomicosis son las alteraciones de las uñas más comúnmente encontradas por los dermatólogos en la práctica diaria.4 El SUF se presenta en 20% de la población, afectando más a las mujeres, en una relación 2:1,7-9 en 30% de mujeres mayores de 50 años.1,2 Gequelim y cols. en un estudio de corte publicado en 2013 que incluyó a 138 pacientes, reportó una media de edad de 36.5 años con una percepción de fragilidad ungular mayor en pacientes de raza negra y mestiza, atópicos y con estado de ánimo bajo.9

•

ETIOLOGÍA Idiopático El SUF idiopático se asocia a un defecto intrínseco o extrínseco, pero adquirido de la adherencia de los corneocitos de la lámina ungular.1,10 Esta adherencia es facilitada por los lípidos estructurales y el entrecruzamiento de los filamentos de queratina que se encuentran paralelos entre sí y perpendiculares al eje de crecimiento y requieren enlaces disulfuro entre los residuos de cisteina.1,2 La lámina normal está constituida por 10% de azufre, 10-18% de agua que se encuentra en la porción ventral y hasta 5% de lípidos tanto en la porción ventral como dorsal que impiden la pérdida de agua.11,12 En conclusión es idiopático cuando se presenta una alteración en los componentes, tanto en

Sexo femenino: toda la piel y anexos femeninos son más delgados cuando se comparan con los de los hombres, esto hace que las uñas de las mujeres sean más propensas a la fragilidad y se tornen quebradizas, contienen una composición lipídica que se ve afectada por factores hormonales y deteriorada por sus condiciones ocupacionales.13,14 Ocupación: pacientes con exposición repetitiva a la humedad como amas de casa, trabajadores en servicios generales, enfermeras, estilistas son más afectados. En 1992 Lubach and Beckers reportaron en su estudio que en trabajadores expuestos a la humedad el porcentaje de pacientes afectados era de 50 versus 30.4% en el grupo control (p < 0.05).15 Además, pacientes con exposición a productos químicos como cemento, disolventes, ácidos, álcalis, anilinas y sales, entre otros, presentan afección de la lámina por disolución de los lípidos causando daño en la cohesión intercelular de los cornecitos.16 Manipulación: esta condición se refiere a la acción repetitiva de limado excesivo o trauma en la manicura, además del uso de cosméticos especialmente removedores con disolventes, removedores de cutícula, aplicación de acrílico y geles que causan rupturas intercelulares y alteración de los componentes de la lámina.16 Otras dos causas de SUF de esta categoría son la onicotilomanía y la onicofagia.2 Edad: la edad avanzada está asociada al SUF por el mayor tiempo de exposición a los factores ambientales nocivos. Con la edad hay disminución de la tasa de crecimiento ungular. Se sabe también que en la composición química hay aumento de calcio con disminución de hierro y agua, cambios de la superficie por alteración de la tasa de rotación de las células de la matriz, siendo ésta la principal causa de onicorrexis.17 Secundario

www.medigraphic.org.mx El SUF secundario puede ser causado por enfermedades

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dermatológicas sistémicas, deficiencias nutricionales o medicamentos que van a afectar la matriz ungular y con menos frecuencia directamente la superficie de la uña. La clínica presentada es el reflejo del daño y varía de acuerdo con el sitio y extensión de la lesión. Por ejemplo, los daños de la matriz distal producen alteración en el borde libre

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y los de la matriz proximal presentan adelgazamiento y compromiso de la totalidad de la lámina con cambios en la superficie.2,16 Las enfermedades dermatológicas que con mayor frecuencia se asocian al SUF como causa subyacente son: psoriasis, liquen plano, alopecia areata, enfermedad de Darier, eczema y la onicomicosis blanca superficial.2

nar las alteraciones de la irrigación de la unidad ungular secundaria que causan deterioro en la circulación periférica como resultado de arteriopatías, arterioesclerosis, microangiopatías, enfermedad de Raynaud, policitemia, anemia o trastornos neurológicos que en consecuencia producen una lámina más delgada.1,2 Los pacientes con alteraciones endocrinas y metabólicas tales como hipotiroidismo e hipertiroidismo, hipopituitarismo, caquexia, gota, osteoporosis, diabetes, desnutrición, osteomalacia y acromegalia manifiestan SUF a través de uñas quebradizas de lento crecimiento y onicorrexis. Con respecto a las alteraciones tiroideas son más frecuentes en el hipotiroidismo (90%) que en el hipertiroidismo (5%), pero en ambos casos se resuelven al cabo de una terapia exitosa.1,2,16 Enfermedades crónicas infecciosas como tuberculosis pulmonar, bronquiectasias y sarcoidosis pueden deteriorar la formación de las uñas. La amiloidosis sistémica causa onicolisis y aumento de la fragilidad. Salem y cols. reportaron en 2012 que hay cambios ungulares más prevalentes en pacientes con enfermedad hepática, incluyendo infecciones por virus de la hepatitis B y C con respecto al grupo control.2,25 A partir de la sexta semana de gestación, comienzan a observarse en la mujer cambios ungulares que consisten en pérdida de la fuerza, dureza, flexibilidad y resistencia, ocurriendo lo mismo en pacientes con deficiencias severas de vitaminas y oligoelementos tales como la vitamina A que fortalece la lámina; la B6 que ayuda a la asimilación de proteínas; la B12 que asiste a la circulación a través de la matriz; la C que es útil en la prevención de infecciones; la D que permite la utilización del calcio y la vitamina H (biotina) que estimula la renovación celular. Aún se desconoce la relación del hierro, zinc y selenio.1,2 El uso de medicamentos como los retinoides o los antirretrovirales puede ser causante de onicosquisis. Antecedentes de radiación o exposición al arsénico llevan a la alteración de la queratinización. Los anteriores criterios soportan el diagnóstico del SUF.1,2

•

Psoriasis: afecta 3% de la población con un cuadro de compromiso ungular único en 10% y concomitante con lesiones cutáneas de 78%. La asociación con SUF se da cuando hay afección de la matriz y no del lecho, se manifiesta clínicamente mediante oquedades, estrías transversas y la onicorrexis.2,18-20 • Liquen plano: alrededor de 10 a 25% de los pacientes afectados tienen compromiso ungular, es más común en los adultos que en los niños. El compromiso de la matriz se traduce en estrías longitudinales, adelgazamiento de la lámina, fisuras, traquioniquia con progresión rápida que pueden llevar a una distrofia permanente como pterigión dorsal y anoniquia.21-23 • Alopecia areata: el compromiso de las uñas ocurre en Este documento es elaborado por Medigraphic 50% de los niños y en 20% de los adultos, aunque hay series que reportan hasta 2/3 de la población afectada. El daño de la matriz se manifiesta clínicamente mediante oquedades geométricas y menos profundas que en la psoriasis; onicorrexis y adelgazamiento de la lámina. Los cambios pueden verse en una o en la totalidad de las uñas.2,21 • Enfermedad de Darier: la afección ungular se presenta en los pacientes con manifestaciones más severas de la enfermedad.2 El resultado clínico de la alteración de la matriz por la enfermedad es onicorrexis, fragilidad, bandas rojas y blancas longitudinales, división distal de la lámina en el borde libre formando una muesca en forma de V. Pueden observarse pápulas hiperqueratósicas en el pliegue proximal.21,24 • Eczema: las dermatitis eczematosas pueden afectar la matriz, lo que provoca fragilidad de las uñas y exfoliación de la lámina.2 La fragilidad ungular tipo onicosquisis es una manifestación de xerosis, además forma parte del «síndrome atópico de fragmentación de queratina» que se presenta en pacientes con antecedentes personales o familiares de atopia, con queratosis pilaris, hiperlinearidad palmar y fisuras en labios, pliegues ungulares, nudillos, codos y talones y con xerodermia generalizada.13

Patogénesis Los factores implicados en el desarrollo del SUF que se relacionan directamente con la patogénesis son:

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1. Deterioro de los factores adhesivos intercelulares de la lámina ungular Los factores adhesivos intercelulares de la lámina ungular se ven afectados directamente por situaciones externas a las que se someten los pacientes, tales como

En cuanto a las enfermedades sistémicas y otras condiciones generales que causan SUF es importante mencio-

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la humedad y la desecación que producen una ruptura de los corneocitos o separación de los mismos por expansión celular forzada; los traumas de repetición, incluso traumas mínimos como la digitación, a través del daño directo; los químicos: solventes, álcalis, ácidos, soluciones dulces o saladas y los productos cosméticos para uñas como removedores, geles o acrílicos que provocan disolución de los lípidos u otros componentes estructurales, así como las infecciones micóticas que causan proteólisis.3,26,27 Si adicionalmente el paciente presenta disminución de la tasa de crecimiento, los factores externos pueden ser más perjudiciales, pues habría mayor tiempo de exposición acumulado en estas uñas. Se ha encontrado en 77% de los pacientes con SUF una reducción del contenido de azufre, el cual es necesario para la formación de los puentes proteicos que constituyen las fibrillas de queratina que se unen por enlaces disulfuro en condiciones normales. También los pacientes con SUF tienen menos proporción de agua comparada con una uña normal, esta característica puede ser reflejo de una queratina anormal, una alteración en los lípidos o en ambos. Con respecto a los elementos traza tales como Ca, Mg, Al, Cu, Fe y Zn no hay diferencia significativa entre pacientes con SUF y pacientes con uñas normales.3,5,28

aunque hasta la fecha no se ha encontrado evidencia de asociación directa.30 La formación de la uña también se ve afectada por la radiación y la exposición al arsénico.3 Las uñas formadas anormalmente se presentan igualmente en entidades en las que hay alteración de la queratinización y en entidades dermatológicas ya mencionadas en la etiología y por lo general estos trastornos son categorizados separadamente del SUF.3 Manifestaciones clínicas Cuando se empezó a hablar del SUF, Kehchijian definía esta entidad en 1985 como la presencia de dos alteraciones: onicorrexis y onicosquisis.6 Sin embargo, en la bibliografía médica se describen recientemente 4 tipos de presentaciones clínicas.2-4,13 • • • •

Formación anormal de la uña Para la formación de una lámina ungular normal debe haber un adecuado crecimiento epitelial, una queratinización sin alteraciones en la matriz y un lecho sano. Cualquier alteración en uno de estos elementos va a reflejarse de manera focal, longitudinal o transversal en la lámina y clínicamente podría correlacionarse con la duración de dicha alteración.29 La vascularización y la oxigenación de la matriz ungular afectan directamente la queratinización de la misma y el crecimiento epitelial, por lo tanto, cualquier alteración de la irrigación en las extremidades puede tener como consecuencia una uña inadecuadamente formada. Dado que la queratinización de la matriz y el crecimiento epidérmico dependen en gran medida del control hormonal (retinoides, vitamina D, hormonas de crecimiento y la homeostasis de otros sistemas endocrinos), la formación anormal de la uña se ha relacionado con alteraciones metabólicas, déficit nutricional, enfermedades endocrinas como hipopituitarismo, hipotiroidismo, hipertiroidismo, hipoparatiroidismo, acromegalia, diabetes mellitus, gota, osteoporosis, osteomalacia,

•

Onicorrexis: surcos y estrías longitudinales paralelos que corren en toda la lámina de manera superficial y que cubren al menos 70% de la superficie (Figura 1). Onicosquisis: división en capas de la lámina que se manifiesta en el borde distal (Figuras 2 y 3). División longitudinal única: hendidura o ruptura longitudinal manifiesta en el borde libre que puede en ocasiones extenderse hacia la región proximal (Figura 4). Divisiones longitudinales múltiples: hendidura o rupturas múltiples que dividen la lámina en el borde libre en piezas rectangulares o triangulares que podrían desprenderse. Ruptura de los bordes laterales: hendidura o fractura transversal cerca del borde libre que se prolonga hasta el pliegue contrario de manera progresiva o accidental sufriendo desprendimiento de la uña.

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Figura 1. Onicorrexis.

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A continuación se hará la adaptación en español del sistema de graduación de las tablas de la bibliografía previamente referenciada. Onicosquisis 0: Ninguna: no hay signos clínicos de división en capas de la lámina.

Figura 2. Onicosquisis.

Figura 4. División longitudinal única. Figura 3. Onicosquisis evidenciada con dermatoscopia. •

Cambios confinados a la superficie de la lámina: granulaciones de la queratina en la que la uña deja de ser lisa y pierde su brillo (Figura 5).

Las manifestaciones clínicas del SUF pueden darse por separado o de manera concomitante en una misma uña. A pesar de que las características clínicas están bien definidas en la bibliografía, estos cambios aún son subjetivos y difíciles de cuantificar, por lo que basados en los signos encontrados en el examen físico, van de Kerkhof y cols. propusieron en 2005 un sistema de graduación para onicosquisis, onicorrexis, ruptura de los bordes laterales y división longitudinal3 que puede servir al clínico para clasificar según severidad y en el seguimiento para objetivar la respuesta al tratamiento.

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Figura 5. Cambios limitados a la superﬁcie de la lámina.

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1: Leve: surcos transversales distales, sin compromiso de todo el borde libre de la lámina. 2: Moderado: surcos transversales distales, con compromiso completo de todo el borde libre de la lámina. 3: Grave: división distal del borde libre completo, con un desprendimiento de por lo menos un tercio de la superficie distal.

mente mencionado no son la causa en la mayoría de los pacientes. Las enfermedades dermatológicas que directamente afectan la función de la matriz ungular deben ser excluidas. Para el tratamiento del SUF hay medidas de control ambiental en las que se eliminan los factores exógenos, ya sean causales o que exacerben los síntomas. Las indicaciones que el paciente debe seguir son las siguientes:2,16

Onicorrexis

• • •

0: Ninguna: no hay formación de estrías, ni surcos longitudinales. 1: Leve: crestas longitudinales superficiales y en poca cantidad. 2: Moderada: pocos surcos profundos y crestas longitudinales. 3: Severo: compromiso de más de 70% de la lámina con crestas y surcos profundos.

• • •

Ruptura de bordes laterales

•

0: Ninguna: sin signos clínicos de compromiso del borde libre. 1: Leve: una división horizontal superficial de la lámina ungular distal. 2: Moderado: 2 o 3 divisiones horizontales de la lámina ungular distal. 3 Grave: divisiones horizontales que conducen a desprender al menos un tercio de la superficie de la uña distal.

•

Evitar la exposición prolongada al agua. Evitar lavar las uñas de manera agresiva. Uso de guantes de algodón por debajo de guantes de vinilo. No usar removedor de esmalte de manera excesiva, usarlos una vez a la semana o menos, preferir productos sin acetona. Evitar desinfectantes con triclosan pues elimina el agua de la superficie de la uña. Arreglo de uñas una vez a la semana. No manipular la cutícula. Usar emolientes para uñas. El contenido de agua en las uñas puede aumentarse si se remojan 15 minutos en agua tibia y se aplican emolientes ricos en fosfolípidos. Otras sustancias efectivas son la urea al 20% y el ácido láctico, una sola vez al día. Deben evitar usar uñas o coberturas de acrílico pues el retiro es traumático e impiden el adecuado transporte de oxígeno. Endurecedores

Divisiones longitudinales

Hay dos tipos de productos que afirman ser endurecedores de lámina ungular. En el primero de ellos sus ingredientes son fibras de nylon, resinas de acrilato y proteínas hidrolizadas, aplicados como esmalte o como tratamiento independiente son una capa protectora, la resistencia y dureza es propia del recubrimiento y no porque cambien la estructura o composición de la uña. También existen endurecedores con poliéster, acrílico y poliamida. El segundo tipo de endurecedores son los que sí modifican la estructura de la lámina, un ejemplo de esto es el formaldehido. El formaldehido cambia la estructura de la superficie de la lámina porque causa reticulación de la queratina, este cambio hace que el producto penetre más aumentando la dureza y disminuyendo la flexibilidad haciéndola propensa a la fracturas. Concentraciones al 5% o mayores sólo pueden aplicarse en el borde libre de la uña, pues causan daño a la lámina y a

0: Ninguna: no hay signos clínicos de la división longitudinal de lámina. 1: Leve: una sola división longitudinal superficial de la lámina. 2: Moderado: una división longitudinal profunda o de la uña entera. 3: Grave: divisiones múltiples. Tratamiento

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De acuerdo con el enfoque del SUF, el dermatólogo debe preguntar si hay compromiso de las uñas de pies y manos, pues ambas están hechas de los mismos componentes. La mayoría de los pacientes refiere que sólo son las manos, por tanto el papel del ambiente es importante. El manejo no es fácil, pues deben identificarse entonces los factores causales, ya sean enfermedades sistémicas, metabólicas o déficit nutricional, pero por lo anterior-

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los pliegues. Por tanto la mayoría de los productos no exceden 3%. Los productos comerciales llegan como máximo a 1%. Los efectos adversos pueden aparecer incluso en menos de una semana de uso, sólo debe utilizarse si las uñas requieren aumentar su dureza, si se aplica sobre otro tipo de uñas frágiles puede empeorar las condiciones. Concentraciones inferiores a 0.2% no tienen ningún beneficio. Los efectos adversos reportados son coloración azul, hemorragias en astillas, paroniquia, dermatitis de contacto que incluso pueden ser a distancia, sequedad de pulpejos, hiperqueratosis subungular y pterigión inverso que puede requerir manejo con corticoides sistémicos. Hay que tener en cuenta que el uso continuo y no supervisado tiene efectos adversos paradójicos por la pérdida del equilibrio entre dureza y flexibilidad causando divisiones, grietas y fracturas. El paciente puede malinterpretar lo anterior como falta de producto usándolo con más frecuencia, sin saber que estos síntomas se desencadenan por sobreexposición al agente. Otra alternativa endurecedora al formaldehido es el cloruro de aluminio al 5% en agua.4,30-36

moléculas de queratina. El contenido de MSN se absorbe y refuerza la lámina ungular. Estos tres ingredientes están juntos en el producto que además tiene una tecnología patentada (Trans Ungueal Delivery) que aumenta la permeabilidad de los mismos y forma una película invisible y elástica que protege contra los agentes físicos e hidrata la lámina ungular.44,45 En un estudio realizado en 2006 se aplicó este producto en 36 pacientes voluntarias con onicosquisis de cualquier origen durante 28 días en una sola mano sirviendo la otra como control y se encontró una mejoría de 85% en la onicosquisis y de 70% en la fragilidad. Esta mejoría fue objetivada a través de perfilometría en réplicas de las láminas ungulares en silicona que se analizaron de manera computarizada. No se reportaron efectos adversos, ni potencial sensibilizante en esta muestra.41 Terapia sistémica A los pacientes con SUF se recomienda una dieta balanceada con adecuado aporte proteico además de vitaminas y minerales. Existen múltiples tratamientos orales para el SUF como multivitamínicos, aminoácidos y gelatina; sin embargo los resultados han sido controversiales y poco concluyentes.4,16 Incluso hay autores que proponen el uso de hierro por 6 meses en ausencia de deficiencia comprobada. Se ha sugerido que la biotina es factor esencial en el crecimiento de las uñas, se absorbe en el intestino delgado y su absorción disminuye con la edad. Los estudios han demostrado que todos los pacientes muestran mejoría variable del SUF. Se necesitan más investigaciones, pues los trabajos se realizaron en grupos pequeños y sin pacientes control. Se desconocen los requerimientos diarios, la dosis recomendada de uso es 2-10 mg día por 6 meses.16,46-50 No hay datos que apoyen su uso tópico. De esta revisión se concluye entonces que el SUF es altamente prevalente en la población general, que la consulta dermatológica es multifactorial y afecta de manera significativa el desempeño psicosocial de los pacientes. Por tanto es importante la adecuada caracterización de los hallazgos clínicos de manera que pueda objetivarse la respuesta a los tratamientos establecidos.

Terapias nuevas Recientemente se ha dado a conocer en el mercado un producto que combina algunos componentes en un esmalte hidrosoluble, lo que hace que no requiera retirarse con solventes que son agresores para la lámina. El hidroxipropil chitosano Es un polisacárido extraído del exoesqueleto de crustáceos y tiene propiedades cicatrizantes, bacteriostáticas, hidratantes y protectoras de la piel. Es altamente soluble y compatible con los tejidos humanos.37-40 Equisetum arvense El silicio promueve el fortalecimiento y endurecimiento de la lámina ungular. Se une a la queratina de la lámina ungular remineralizándola. La cola de caballo (Equisetum arvense) es la planta que contiene la mayor cantidad de sílice orgánico.16,41,42 Metil sulfonil metano (MSM)

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Correspondencia: Dra. María Elizabeth Gaviria Barrera Carrera 73 Núm. 44 A 30, Medellín, Colombia, 05001000. Teléfono: +57 4 4142833 Móvil: +57 317 512 32 90 E-mail: melizabethgaviria@gmail.com

Es una forma natural y biodisponible del azufre que mejora la calidad de la uña.43 Como se mencionó anteriormente en esta revisión, la resistencia y la elasticidad de la queratina dependen de la unión entre átomos de azufre de las

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CUESTIONARIO DE AUTOEVALUACIÓN 6. Son asociaciones del síndrome de uña frágil idiopático excepto:

1. La función de la uña es: a) b) c) d) e)

Protección Tacto y rascado Defensa Biomecánica Todas las anteriores

a) b) c) d) e)

2. La lámina ungular está compuesta por: a) b) c) d) e)

7. Son causas secundarias de síndrome de uña frágil excepto:

Una capa compacta 2 capas: ventral y dorsal 3 capas: ventral, intermedia y dorsal 4 capas: epitelio, ventral, intermedia y dorsal Ninguna de las anteriores

a) b) c) d) e)

3. Las propiedades naturales de las uñas son: a) b) c) d) e)

Hipotiroidismo Eccema Darier Liquen plano Todas las anteriores

8. Es un hallazgo en síndrome de uña frágil excepto:

Fuerza, dureza, flexibilidad y resistencia Fuerza, elasticidad y resistencia Dureza, transparencia y elasticidad Todas las anteriores Ninguna de las anteriores

a) b) c) d) e)

4. La dureza de la uña está dada por: a) b) c) d) e)

Sexo femenino Edad Manipulación excesiva Alopecia areata Todas son causas

Onicorrexis Onicosquisis División longitudinal única Onicolisis Ruptura de bordes laterales

9. La onicorrexis se define como:

La concentración de calcio La capacidad de absorber agua Los enlaces disulfuro Ninguna de las anteriores Todas las anteriores

a) b) c) d) e)

Estrías y surcos longitudinales paralelos División en capas de la lámina Hendidura o fractura transversal Todas las anteriores Ninguna de las anteriores

a) b) c) d) e)

División en capas de la lámina Hiperqueratosis subungular Hendidura o fractura transversal Estrías y surcos longitudinales Ninguna de las anteriores

www.medigraphic.org.mx 10. La onicosquisis se define como:

5. De acuerdo con la etiología el síndrome de uña frágil se clasifica en: a) b) c) d) e)

Primario, secundario y terciario Idiopático y secundario Iatrogénico y primario Todas las anteriores Ninguna de las anteriores

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11. Las divisiones longitudinales de la lámina se definen como: a) b) c) d) e)

b) Pueden modificar la estructura de la lámina c) La concentración ideal del formaldehido es mayor al 5% d) El cloruro de aluminio se usa al 5% e) Todas son ciertas

Divisiones en capas Hendiduras o rupturas longitudinales del borde libre Surcos o estrías longitudinales Melanoniquia de longitudinal Todas las anteriores

14. Son componentes de las terapias nuevas excepto: a) b) c) d) e)

12. Con respecto a las medidas generales en el manejo del síndrome de uña frágil es falso: a) b) c) d) e)

Se debe evitar la exposición prolongada al agua Se deben evitar los emolientes Se debe evitar la exposición a químicos No se debe manipular la cutícula Se debe evitar el trauma repetitivo

Hidroxipropil chitosano Equisetum arvense Metil sulfonil metano Biotina Todas las anteriores

15. Con respecto a la terapia sistémica es cierto excepto: a) b) c) d) e)

13. Con respecto a los endurecedores es cierto excepto: a) Pueden aportar resistencia y la dureza por recubrimiento

La dieta balanceada es recomendada Se usan multivitamínicos Se suplementa hierro La dosis de biotina es de 2 a 10 mg día por 6 meses Biotina es igual de efectiva oral y tópica

Las respuestas de este cuestionario aparecerán en esta página en el número 3 de 2016. Respuestas al cuestionario del número 1 de 2016. Moreno RN. Características y dermatosis propias de la piel oscura. Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44(1): 11-23: 1d, 2e, 3a, 4e, 5c, 6a, 7e, 8a, 9e, 10a, 11d, 12a, 13c, 14c, 15e, 16a, 17e, 18c, 19e, 20b.

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Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

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Carcinoma basocelular: biología molecular y nuevas dianas terapéuticas Basal cell carcinoma: molecular biology and new therapeutic targets María Teresa Monserrat García,* Javier J Domínguez Cruz,* Julián Conejo-Mir*

Palabras clave: Carcinoma basocelular, vismodegib, vía de señalización Hedghog, oncología cutánea. Key words: Basal cell carcinoma, vismodegib, Hedgehog signaling pathway, oncologic dermatology.

RESUMEN

ABSTRACT

El carcinoma basocelular es el tipo de cáncer más frecuente en el ser humano. La vía de señalización Hedgehog juega un papel crucial en el desarrollo del carcinoma basocelular tanto esporádico como en el síndrome del carcinoma basocelular nevoide o síndrome de Gorlin, así como en su agresividad local y capacidad metastatizante. En ambos tipos, existe una mutación de Patched 1 hasta en el 80% y de Smoothened hasta en el 20%, dando lugar a una activación de la familia de factores de transcripción GLI, que inducen la expresión de genes oncogénicos en el núcleo celular. En la actualidad se han desarrollado tratamientos y existen numerosas moléculas en estudio que inhiben la vía de señalización Hedgehog para la terapéutica del carcinoma basocelular. En este trabajo se expondrá la biología molecular del carcinoma basocelular así como los nuevos y posible futuros tratamientos inhibidores de la vía de señal Hedgehog.

Basal cell carcinoma is the most frequent type of cancer in the human. The Hedgehog signaling pathway roles a main paper in the development of the sporadic basal cell carcinoma and in the nevoid basal cell syndrome or Gorlin’s syndrome, as well as in his local aggressiveness and metastatic capacity. In both types exists mutations of Patched 1 up to 80% and of Smoothened up to 20 %, causing activation of the GLI transcription factors family, which induce the expression of oncogenic genes in the cell. Nowadays, treatments have been developed and numerous molecules exist in study for the therapeutics of the basal cell carcinoma. In this work it will be exposed the molecular biology of the basal cell carcinoma as well as the new treatments and possible future treatments for inhibiting Hedgehog signaling pathway.

INTRODUCCIÓN

E * Unidad de Gestión Clínica de Dermatología del Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla (España). Conﬂicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 06/Junio/2016. Aceptado: 01/Agosto/2016.

l carcinoma basocelular (CBC) es la neoplasia más frecuente en el ser humano y supone 2/3 del número total de cáncer de piel en Europa. Es un tumor que aparece en áreas de la piel que contienen folículos pilosos, siendo la fotoexposición, edad y fototipo claro los principales factores de riesgo de su aparición. Histológicamente están compuestos por células tumorales epitelioides basalioides acompañadas de un estroma fibromixoide variable. Estas células pueden mostrar diferentes patrones de crecimiento. Desde el punto de vista clinicopatológico podemos clasificarlos en cuatro tipos principales:

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en una pápula o nódulo perlado surcado por telangiectasias arboriformes y con ulceración frecuente. Histológicamente presenta grandes agregados de células basalioides en epidermis y dermis que en la periferia suelen disponerse en empalizada, con espacios entre las islas tumorales por retracción del estroma. El segundo grupo es el superficial, cuya lesión típica consiste en una placa rosada con bordes papulosos que por lo general se asienta en tronco y extremidades. Sus características histológicas constan de agregados tumorales en forma de nidos que no sobrepasan la dermis papilar. El tercer tipo y el más infrecuente es el morfeiforme que se presenta como placas de bordes mal delimitados, a veces deprimidas, de consistencia aumentada y superficie rosada o blanquecina. Histológicamente se componen de cordones de

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El nodular es el subtipo más frecuente que supone hasta 50% de los casos. Suele asentarse en zonas fotoexpuestas, principalmente en área facial. Consiste

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células tumorales que se extienden entre bandas de colágeno. La última variante es la fibroepitelial, también conocida como fibroepitelioma de Pinkus, que consiste en una placa o papulonódulo de superficie lisa de color piel o rosado, localizada habitualmente en el tronco. Sus características histológicas consisten en un entramado de finas hebras de células tumorales envueltas por un estroma fibroso. Otras variantes histopatológicas son el basoescamoso o metatípico y el micronodular, ambos de comportamiento más agresivo.

Aparte de participar en la embriogénesis, estudios recientes han revelado la importancia de esta vía de señalización en la tumorogénesis, de forma que la hiperactivación de la vía Hg está considerada la anomalía precursora de todos los tipos de CBC, tanto los esporádicos como los que forman parte del NBCCS2 y además está activa en otros tumores como el meduloblastoma, colon, próstata, mama, pulmón y neoplasias hematológicas actuando a nivel del desarrollo, progresión, agresividad y capacidad metastatizante de estas neoplasias. La vía de señalización Hh es compleja y se han identificado tres genes Hedgehog (sonic Hedgehog (SHH), Indian Hedgehog (IHH) y desert Hedgehog (DHH)), dos genes Patched (PTCH1 y PTCH2) y 3 genes Gli (GLI 1, GLI 2 y Gli 3).3 El homólogo humano del gen Patched es PTCH1, está localizado en la región 9q22.3 y codifica el receptor sonic Hedgehog (SHH) que media la vía Hedgehog y sus mutaciones inactivadoras están presentes en el síndrome de Gorlin y en el CBC esporádico (Figura 1). Prácticamente la totalidad de las células eucariotas poseen en la membrana celular un cilio primario cuya función consiste en sensar estímulos mecánicos y químicos y controlar la diferenciación celular. En él se encuentra el receptor PTCH1, que en ausencia de ligando actúa inhibiendo a Smoothened (SMO), un receptor transmembrana activado constitutivamente cuando no está unido a PTCH1. Al anclarse PTCH1 al Hh ligando cesa su acción supresora, permitiendo que el SMO envíe señales a proteínas mediadoras entre las que se encuentra el supresor de fused (SUFU) promoviendo la activación de una familia de factores de transcripción llamados GLI,1-3 que a su vez actúan induciendo la transcripción de PTCH (retroalimentación negativa) y activando genes oncogénicos.4 (Figura 2).

Genética molecular del carcinoma basocelular Carcinoma basocelular y síndrome de carcinoma basocelular nevoide. El CBC puede presentarse de forma esporádica o bien formando parte de síndromes hereditarios como el síndrome del CBC nevoide (BCNS, también conocido como síndrome de Gorlin), el síndrome de Bazex-DupréChristol, el síndrome de Rombo, el síndrome de Oley y el xeroderma pigmentoso. Estudios llevados a cabo en la pasada década en familias afectas de BCNS pusieron de manifiesto la presencia de una mutación en el gen de PTCH 1 localizado en el cromosoma 9q22, un gen supresor tumoral cuya inactivación conlleva una activación constitutiva de la vía de señalización Hedgehog (Hh),1 hallazgo que supuso un gran avance en el entendimiento de la hasta entonces poco conocida base genética del CBC. En aproximadamente 80% de los casos de CBC esporádico existe una mutación en el gen PTCH1, mientras que en el restante 20% la mutación ocurre en SMO, confiriéndole resistencia a la inhibición por PTCH1. Vía de señal Hedgehog (Hh) La vía Hh toma su nombre de la observación en 1970 en la que mutaciones en los genes Patched y Hedhehog que codifican esta vía señalizadora producían alteraciones en el desarrollo embrionario de la larva de la Drosophilla melanogaster, promoviendo la aparición de proyecciones tipo espículas. Su descubrimiento fue reconocido con el premio Nobel en 1995. En los mamíferos la vía Hh interviene en el desarrollo embrionario a nivel de tubo neural, esqueleto axial, pelo y curación de heridas. En adultos está inactivada excepto en las stem cells, células cutáneas y del folículo piloso.

SMO

PATCH

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GLI 1

Citoplasma

SUFU

Núcleo

Figura 1. Vía de señalización Hedghog.

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Mutaciones somáticas en el CB La activación constitutiva de la vía Hh es necesaria y al parecer suficiente para el desarrollo de CBC, el cual, comparado con otros tumores cutáneos y extracutáneos muestra una elevada estabilidad genómica, 90% de los casos presentan mutaciones inactivadoras en PTCH1 y en el restante 10%, mutaciones activadoras de SMO. Hasta el momento no se han detectado mutaciones en otros componentes de la vía Hh. Hoy en día la teoría más aceptada es la que atribuye a la radiación UV el daño en el ADN, lo que explicaría que estos tumores sean más frecuentes a edad avanzada o en pacientes con xeroderma pigmentoso. Aparte de la vía Hh, la segunda mutación más frecuente en el CBC se encuentra en el gen supresor de tumores p53, presente hasta en 50% de los casos, seguida a gran distancia de mutaciones en oncogenes como el CDKN2A (que codifica p14 y p16) y RAS. Predisposición genética al CBC

o feomelanina (rubio-rojo) y en el gen de la tirosinasa, enzima que inhibe la interacción entre el αMSH y MC1r. Los individuos que presentan 1 o 2 alelos de la variante no funcionante del MC1r o de la tirosinasa producen feomelanina y tienen un elevado riesgo de melanoma y de CBC por mecanismos desconocidos que van más allá del fototipo de piel. Existen mutaciones inactivadoras en genes que codifican proteínas reparadoras de ADN que confieren mayor susceptibilidad al desarrollo de CBC como ocurre en individuos con XP. Se han realizado numerosos estudios de polimorfismos en diferentes genes reparadores de ADN con resultados dispares. más estudiado ha sido Este documento es elaborado porElMedigraphic la sustitución T241M en XRCC3 que parece disminuir el riesgo relativo de desarrollar CBC, aunque no en todos los estudios efectuados. Hay investigaciones que han revelado relación de un polimorfismo en el exón 23 de PCTH1 con mayor agresividad de CBC y en otro estudio se relacionó otro polimorfismo con susceptibilidad a CEC mediado por mutaciones en HRAS. Señales de interacción y cambios de expresión

Existe una base genética que confiere susceptibilidad al desarrollo de CBC, la cual se fundamenta en una menor protección frente a la mutagénesis y menor capacidad de reparación del daño en el ADN cuando éste ocurre. Al ser la radiación UV un factor de riesgo considerable del desarrollo de CBC, los genes implicados en la reparación del daño en el ADN inducido por la radiación UV son genes modificadores de riesgo de CBC. Dada la correlación inversa entre el fototipo y el riesgo de CBC, se han realizado numerosos estudios en el MC1r (receptor de melanocortina1) que es un gen crucial en la producción de eumelanina (marrón-negro)

Trabajos realizados han puesto de manifiesto la sobreexpresión de ciertos mediadores en el CBC como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), inhibidores apoptóticos como BCL2 y el CASP8 y FADD like (CFLAR), así como la baja expresión de otros mediadores como CD95(FAS) y BMI1. Por otro lado, estudios realizados en modelos animales han demostrado que la carcinogénesis mediada por la vía Hh aumenta con la activación de la vía PI3K-Akt y que la respuesta a Hh ligando aumenta con el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) ligando FOXM1: factor de transcripción sobreexpresado en el CBC y Señal Wnt. Modelo animal de la carcinogénesis del CBC

PATCH

Citoplasma

SMO SUFU

El descubrimiento de la vía Hh ha dado lugar al desarrollo de varios modelos murinos de investigación portadores, o bien de mutaciones inactivadoras de inhibidores de la vía, o bien de mutaciones activadoras de la misma. Las observaciones realizadas han revelado que la disregulación de Hh es crucial para el desarrollo de CBC y se ha conseguido inducir el desarrollo de CBC en modelos murinos portadores de mutaciones en al menos cuatro genes codificadores de componentes de la vía: mutaciones activadoras de SMO, sobreexpresión de GLI 1 y GLI 2, mutaciones Ptch1+/- y mutaciones inactivadoras de Sufu.5

www.medigraphic.org.mx GLI 1

Núcleo

GLI 1 Ptch1, Ciclina D1, Gli 1

Proliferación Carcinoma Basocelular

Figura 2. Vía de señalización Hedghog activada.

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rrollado antagonistas naturales y sintéticos para ambos, SMO y GLI 1, elaborándose múltiples ensayos clínicos con variabilidad en cuanto al grado de éxito. La inhibición de SMO fue caracterizada primariamente por los estudios de la ciclopamina, un alcaloide natural.6 Se han obtenido derivados de la ciclopamina para intentar aumentar la especificidad y el potencial farmacológico. Un contratiempo ha sido la observación de mutaciones espontáneas que pueden aparecer cuando se produce algún tipo de inhibición de SMO.7 También se ha seleccionado GLI 1 como diana terapéutica, ya que es el factor de transcripción más caracterizado de GLI asociado a la activación de Hh.

Vía de señal Hedgehog como diana terapéutica (Tabla 1) Actualmente, se llevan a cabo estudios de tratamientos para la inhibición de la vía de señal Hh teniendo como objetivos primarios SMO y GLI 1 (Figura 3). Se han desa-

Tabla 1. Fármacos para el tratamiento del carcinoma basocelular que inhiben la vía de señalización Hedghog. Fármacos Inhibidores de SMO

Inhibidores de SMO

Ciclopamina GDC-0449 (vismodegib) LDE-225 (erismodegib/sonidegib) IPI-926 (saridegib) CUR61414 BMS-833923/XL139 TAK-441 LY2940680 (taladegib) Antifúngicos triazólicos PF-04449913 (glasdegib) PF-5274857 MRT-92 GANTs Trióxido de arsénico RU-SKI 43 Anticuerpo monoclonal 5E1

Inhibidores de GLI Inhibidores de SHH

Ciclopamina La ciclopamina es un alcaloide aislado de V. californicum que ha demostrado una fuerte capacidad para unirse a SMO e inhibir la vía de señal Hh.8 Estudios con un derivado fluorescencente de la ciclopamina indican que la ciclopamina se une al dominio transmembrana heptahelicoidal de SMO, previniendo el cambio de conformación necesario para la activación de SMO.9 La ciclopamina ha comprobado su capacidad de inhibir el crecimiento y la proliferación tumoral en muchos modelos animales, incluyendo el glioma, el melanoma, el cáncer de colon, el cáncer pancreático y el cáncer de próstata.10 Aun cuando logró reducir considerablemente el crecimiento tumoral in vivo, la ciclopamina nunca alcanzó su objetivo terapéutico debido a los numerosos y graves efectos adversos que provocó en el modelo animal incluyendo pérdida de peso, deshidratación y muerte.11 Se han obtenido varios derivados de la ciclopamina para mejorar la solubilidad y estabilidad con prometedores resultados in vitro, aunque en la evaluación in vivo de estos compuestos no haya sido concluyente todavía.12

Antagonistas de SMO

Inhibidores de Hedgehog RU-SKI 43 Shh Monoclonal Antibody 5E1

Ciclopamina Vismodegib Sonidegib Saridegib CUR61414 BMS-833923/ XL139 TAK-441 Taladegib Itraconazol

GDC-0449 (Vismodegib)

SUFU

Inhibidores de GLI

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GLI 1 Núcleo

Vismodegib es un derivado de la ciclopamina de segunda generación que se une directamente a SMO para prevenir la activación de GLI. Fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en enero de 2012 como el primer medicamento inhibidor de la vía Hh para el tratamiento del cáncer. Vismodegib (GDC-0449) es el primer fármaco aprobado para el tratamiento de pacientes con CBC metastásicos (CBCm) sintomáticos y los pacientes con CBC localmente avanzados (CBCla) no son candidatos a cirugía o radioterapia.13 Vismodegib es un tratamiento dirigido

SMO Citoplasma

PATCH

GLI 1 Ptch1, Ciclina D1, Gli 1

GANTs Trióxido arsénico

Proliferación Carcinoma Basocelular

Figura 3. Lugar donde producen su inhibición los diferentes fármacos en la vía de señalización Hedghog.

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antineoplásico de administración oral (1 cápsula 150 mg/ día) que inhibe potente y selectivamente el receptor SMO clave en la vía de señalización. En ensayos clínicos de CBC metastásicos se observó que vismodegib conseguía la regresión tumoral; sin embargo, después de tres meses de tratamiento se detectó que en ocasiones se producía una nueva mutación de SMO en el tejido tumoral y la mejoría con el tratamiento cesó.14 Recientemente, se han descrito nuevas mutaciones de SMO que pueden tener un papel esencial en la resistencia al tratamiento con vismodegib.15 En algunas ocasiones la interacción de estroma tumoral podría desempeñar un papel fundamental en la inefectividad de la inhibición de la vía Hh. Algunos datos de ensayos preclínicos revelan que la inhibición de SMO podría eliminar completamente el estroma tumoral; no obstante, un ensayo fase Ib/II que comparaba gemcitabina + vismodegib con vismodegib con placebo para el tratamiento del adenocarcinoma ductal del páncreas (ACDP) fue interrumpido precozmente por no mostrar criterios de futilidad.16 Se ha observado que la inhibición de SMO en modelos con ratones del ACPD logró disminuir el estroma tumoral, mientras que el tumor en sí mismo se volvía más agresivo con una mayor vascularización y una supervivencia apenas menor que los controles.17 Actualmente vismodegib como monoterapia y en combinación con otros quimioterapéuticos está bajo estudio mediante múltiples ensayos en una amplia variedad de tipos de cáncer, incluyendo el meduloblastoma, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas metastásico, cáncer de próstata metastásico, meningioma intracraneal, glioblastoma recidivante y leucemia mieloide aguda. Con base en el análisis de acuerdo con el Comité Revisor Independiente del ensayo clínico pivotal ERIVANCE BCC, vismodegib demostró en pacientes con CBC una tasa global de respuestas objetivas de 47.6% (60.3% en el análisis según el investigador, 32% respuestas completas). En el seguimiento a largo plazo (39 meses), vismodegib mostró una duración de la respuesta de 26.2 meses según el investigador, una mediana de supervivencia libre de progresión 9.5 meses (12.9 meses en el análisis según el investigador) y una tasa de supervivencia a dos años de 85.5%.18 En el ensayo ERIVANCE BCC con base en el análisis de acuerdo con el Comité Revisor Independiente, vismodegib reveló una tasa de respuestas objetivas de 30.3% (48.5% en el análisis según el investigador) en pacientes con CBCm. En el seguimiento a 39 meses la duración de la respuesta fue de 14.8 meses según el investigador, la mediana de supervivencia libre de progresión de 9.5 meses (9.3 meses en el análisis según

el investigador) y la mediana de supervivencia global de 33.4 meses con 62.3% de los pacientes vivos a los 2 años. Vismodegib presenta un perfil de seguridad consistente en un seguimiento a largo plazo (39 meses) y entre el ensayo clínico fase I y los dos ensayos clínicos fase II (ERIVANCE BCC n = 104 y STEVIE n = 1,229).19 Los pacientes bajo tratamiento con vismodegib presentan como efectos adversos más frecuentes diferentes grados de disgeusia (pérdida de sabor), espasmos musculares, alopecia y pérdida de peso. Si bien en algunos de los casos estos efectos adversos no son muy intensos (grados 1 o 2), hasta 54% de los pacientes que recibieron vismodegib han interrumpido el tratamiento debido a éstos.20 En múltiples especies animales se ha comprobado que los inhibidores de la vía Hh son embriotóxicos y/o teratogénicos y pueden provocar graves malformaciones, incluyendo anomalías craneofaciales, defectos de la línea media y defectos en las extremidades. Por lo tanto, vismodegib no debe usarse durante el embarazo y en mujeres en edad fértil se recomienda un programa de prevención del embarazo. En estudios con ratas se observó teratogenicidad con la administración de 20% de la dosis diaria recomendada para humanos que incluía la aparición de anomalías craneofaciales, perineo abierto y fusiones digitales. No se ha evaluado la eficacia y seguridad de vismodegib en población pediátrica humana. En estudios animales se detectaron diversas anomalías con dosis entre 20 y 40% de la dosis diaria recomendada en adultos con aparición de cierre epifisario temprano y anomalías en el desarrollo de la dentición.21 LDE-225 (erismodegib/sonidegib) Erismodegib, también conocido como sonidegib, es un antagonista oral de SMO. Erismodegb/sonidegib ha demostrado inducir la detección del ciclo celular y la apoptosis de un grupo de líneas celulares oncológicas.22 Ha sido eficaz en la disminución de la transición epitelialmesenquimal y el potencial invasivo de varios tipos de cáncer incluyendo el glioblastoma, el cáncer de próstata y el carcinoma de célula renal.23-25 En julio de 2015 fue aprobado por la FDA para el tratamiento en adultos con CBC localmente avanzado que han recidivado tras cirugía o radioterapia, o para pacientes con CBCs que no son candidatos a ninguna de las dos opciones terapéuticas previas. Con esta aprobación erismodegb/sonidegib se convirtió en el segundo inhibidor de la vía Hh aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con cáncer. Varios ensayos fase I/II de erismodegb/sonidegib tanto en

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monoterapia como en combinación están en proceso para el tratamiento de tumores sólidos y neoplasias malignas hematológicas, incluyendo el CBC.

utilidad en el tratamiento para la resistencia a vismodegib en el CBC por parte de nuevas mutaciones, aun cuando en la actualidad no hay ensayos que los evalúen.

IPI-926 (saridegib)

LY2940680 (Taladegib)

Saridegib es el resultado de una modificación de la base estructural de la ciclopamina y fue llevado a cabo para producir una inhibición de la vía de señal Hh para el meduloblastoma. La dosis es de 40 mg/kg/día, logra una regresión tumoral sin recidivas después de 30 días de tratamiento.26 Saridegib también ha demostrado reducir el crecimiento tumoral en el carcinoma de pulmón y en condrosarcoma. Cabe destacar que saridegib no afecta los tumores epiteliales; sin embargo cuando se administra conjuntamente con gemcitabina en modelos animales con carcinoma de páncreas, se han observado resultados prometedores.27 No existen ensayos actuales que incluyan saridegib en el tratamiento de CBC.

Taladegib es un anatagonista de SMO experimental en proceso que es capaz de unirse directamente a SMO e inhibe potentemente la vía de señal. Hay que destacar que taladegib ha sido capaz de inhibir la actividad de las mutaciones de SMO (D473H) resistentes a vismodegib por su potencial importancia clínica en el CBC, al igual que TAK-441.31 Hoy en día ensayos fase I y fase II evalúan taladegib para diversos tumores sólidos y cáncer de esófago. Antifúngicos triazólicos El itraconazol ha confirmado ser un potente antagonista de SMO con un mecanismo de acción diferente al que ejercen los actuales inhibidores de SMO. El itraconazol ha comprobado su efectividad en el tratamiento de CBC con algunos resultados incluso similares a vismodegib tanto en monoterapia como asociado al trióxido de arsénico.32 No obstante, para algunos autores el itraconazol representa una alternativa terapéutica subóptima debido a las numerosas interacciones medicamentosas que presenta. Recientemente se ha demostrado que el posaconazol, un antifúngico triazólico de segunda generación con mínimas interacciones medicamentosas, es también un potente inhibidor de la vía Hh que actúa a nivel de SMO. El posaconazol se ha mostrado como un posible tratamiento para el CB con fuerte capacidad contra las mutaciones de SMO que crean resistencia a vismodegib e inhibe el crecimiento tumoral in vivo.33

CUR61414 CUR61414 demostró en modelos animales de CBC PTCH+/- ser capaz de prevenir la formación y promover la regresión espontánea de lesiones basaliodes inducidas por UV. No obstante, en ensayo clínico fase I para el tratamiento de CBC fue interrumpido debido a su incapacidad de penetrar el CUR61414 en la piel humana.28 BMS-833923/XL139 BMS-833923 es un inhibidor de SMO que disminuye la expresión de GLI 1 y de PTCH1 mRNA in vitro así como la proliferación celular de diversos tumores.29 Estudios in vivo han revelado que BMS-833923 reduce el crecimiento tumoral en modelos animales en el meduloblastoma y carcinoma de páncreas. Hoy en día se llevan a cabo varios ensayos clínicos fase I y fase II, incluso un ensayo para el tratamiento del BCNS.

Otros inhibidores de SMO En la actualidad están en proceso numerosas moléculas con capacidad de inhibir SMO. Dentro de éstas destacan:

TAK-441

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PF-04449913 (glasdegib): en ensayos clínicos en fase II para el tratamiento de neoplasias hematológicas malignas. PF-5274857: potente inhibidor de SMO capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, lo que lo hace un candidato ideal para tumores cerebrales. MRT-92: antagonista de SMO que también parece poseer capacidad de unión similar a las mutaciones resistentes a vismodegib con una fuerte afinidad a SMO incluso a bajas concentraciones.34

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Ohashi et al. describieron por primera vez en 2012 un inhibidor muy potente de SMO administrable por vía oral: TAK-441.30 TAK-441 que ha sugerido ser efectivo para inhibir la resistencia a vismodegib por mutaciones SMO D473H. En diversos ensayos TAK-411 ha revelado tener igual afinidad por los SMO mutado o wild-type; sin embargo, vismodegib y ciclopamina muestran una reducida afinidad por la mutación D473H, de aquí su posible

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Inhibidores de GLI

RU-SKI 43

La activación de GLI 1 y de GLI 2 conlleva a la sobrerregulación de muchos genes proproliferativos, proangiogénicos que aumentan la supervivencia celular, lo que provoca un crecimiento tumoral y resistencia terapéutica.

En la búsqueda de un inhibidor de SHH se ha identificado RU-SKI 43 que es capaz de inhibir la actividad de SHH y en consecuencia la vía de señal Hh en cultivos celulares. Si bien ha dado resultados esperanzadores en el tumor de páncreas en modelos animales,38 todavía no se han llevado a cabo ensayos en humanos.

GANTs Los antagonistas de GLI, también denominados GANTs, han comprobado su capacidad de inhibir GLI en diversos tipos de tumores (rabdomiosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma y cáncer de ovario). Cabe destacar que GANT-61 ha demostrado reducir el tamaño y la proliferación tumoral así como disminuir significativamente la expresión de PTCH1 mRNA en modelos animales del cáncer de próstata,35 por lo que GANT-61 podría ser una buena molécula para el tratamiento de CBC. Sin embargo, actualmente ningún ensayo en humanos se está llevando a cabo con esta finalidad.

Anticuerpo monoclonal 5E1 Se ha intentado asimismo la inhibición de SHH con anticuerpos (Ac) monoclonales. El Ac monoclonal 5E1 ha comprobado su capacidad de inhibir el crecimiento tumoral del meduloblastoma en modelos animales. Por otra parte, los animales que recibieron 5E1 mostraron una reducción de la proliferación tumoral, incremento de la apoptosis y una mayor supervivencia que los tratados con ciclopamina.39 5E1 es una posible futura terapia para el CBC.

Trióxido de arsénico

CONCLUSIONES

El trióxido de arsénico (ATO) es un inhibidor de los factores de trascripción GLI 1 y de GLI 2. Ha sido aprobado para el tratamiento de leucemia aguda promielocítica. ATO se une directamente a GLI 1 y GLI 2 inhibiendo la actividad y disminuyendo la expresión de los genes ligados a GLI. ATO ha demostrado incrementar la apoptosis, reducir el crecimiento tumoral y disminuir la expresión de genes diana de SHH in vitro en diversos tumores.36 El ATO está hoy en día presente en diferentes ensayos clínicos fase I a fase IV para tumores sólidos y neoplasias malignas hematológicas.

La vía de señal Hh ha dado indicios de ser una diana terapéutica muy prometedora para el tratamiento del CBC. La aprobación de vismodegib y erismodegb/sonidegib por la FDA para el CBC parece ser el inicio de una nueva línea de tratamientos. Se espera que en los próximos años vayan aprobándose nuevas moléculas con la misma indicación de aumentar el arsenal terapéutico contra el CB, especialmente frente a los CBCs localmente avanzados y los CBC metastásicos.

Inhibidores de SHH Correspondencia: María Teresa Monserrat García Unidad de Gestión Clínica de Dermatología del Hospital Universitario Virgen del Rocío Av. Manuel Siurot s/n, 41013. Sevilla, España. E-mail: marite_monserrat@hotmail.com

SHH es el más potente de los tres ligando de la vía Hh.37 Por lo tanto, la posibilidad de su uso para la inhibición y disregulación de la proliferación tumoral está bajo estudio. Aunque todavía no han llegado al uso clínico, los inhibidores de SHH han mostrado éxito a la hora de inhibir la vía Hh.

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CUESTIONARIO DE AUTOEVALUACIÓN a) En los mamíferos la vía Hh interviene en el desarrollo embrionario a nivel de tubo neural, esqueleto axial, pelo y curación de heridas b) En adultos está activada excepto en las stem cells, células cutáneas y del folículo piloso c) Prácticamente la totalidad de las células eucariotas poseen en la membrana celular un cilio primario en el que se encuentra el receptor PTCH1 d) Al día de hoy, se han identificado tres genes Hedgehog, dos genes Patched y tres genes GLI e) El homólogo humano del gen Patched es PTCH1, está localizado en la región 9q22.3

1. Con respecto al carcinoma basocelular, señale la respuesta correcta: a) Es la segunda neoplasia más frecuente en el ser humano b) Aparece en zonas que contienen folículos pilosos c) El subtipo más frecuente es el superficial d) El fibroepitelioma de Pinkus se localiza habitualmente en extremidades e) El basoescamoso y el micronodular son variantes menos agresivas 2. El carcinoma basocelular puede presentarse formando parte de los siguientes síndromes hereditarios, excepto: a) b) c) d) e)

5. Indique la respuesta falsa: a) Patched 1 (PTCH1) en ausencia de ligando actúa inhibiendo a Smoothened (SMO) b) SMO está activado constitutivamente cuando no está unido a PTCH1 c) Al activarse la vía Hg se produce una inactivación de los factores de transcripción GLI d) GLI actúa induciendo la transcripción de PTCH mediante retroalimentación negativa e) GLI produce activación de genes oncogénicos

Síndrome de Bazex-Dupré-Christol Síndrome del CBC nevoide Síndrome de Oley Síndrome de Rombo Todos son correctos

3. Indique la respuesta falsa en relación a Patched1: a) Se localiza en el cromosoma 1 b) Es un gen supresor tumoral c) Las mutaciones inactivadoras conllevan activación de la vía de señalización Hedgehog d) El gen PTCH1 codifica el receptor Sonic Hedgehog e) Sus mutaciones están presentes tanto en el carcinoma basocelular esporádico como en el síndrome de Gorlin

6. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones en relación con la genética del carcinoma basocelular es falsa?

www.medigraphic.org.mx a) En el 80% de los casos de CBC esporádico existe

una mutación del gen SMO b) La mutación en el gen PTCH1 conlleva una activación constitutiva de la vía de señalización Hedgehog c) La mutación en SMO confiere resistencia a la inhibición por PTCH1

4. Señale la respuesta falsa con respecto a la vía de señalización Hedgehog:

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d) La hiperactivación de la vía Hg está considerada la anomalía precursora de todos los tipos de carcinoma basocelular e) La vía de señalización Hg está activada en otros tumores como el meduloblastoma

a) Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) b) BCL2 c) CASP8 d) FADD like (CFLAR) e) CD95(FAS)

7. Indique la respuesta correcta respecto a las mutaciones somáticas en el carcinoma basocelular:

11. ¿Cuál de los siguientes fármacos no es un inhibidor de SMO?

a) El 90% de los casos presenta mutaciones activadoras en PTCH1 b) En el 10% existen mutaciones inactivadoras de SMO c) La activación de la vía Hh es necesaria y suficiente para el desarrollo del carcinoma basocelular d) La mutación en el gen supresor de tumores p53 está presente hasta en 90% de los casos e) El carcinoma basocelular es un tumor con una alta inestabilidad genómica

a) b) c) d) e)

12. Vismodegib es un derivado de: a) b) c) d) e)

8. Con respecto a la predisposición genética al carcinoma basocelular, señale la respuesta falsa: a) Los individuos que presentan 1 o 2 alelos de la variante no funcionante del MC1r tienen un elevado riesgo de melanoma y de carcinoma basocelular b) Mutaciones activadoras en genes que codifican proteínas reparadoras de ADN confieren mayor susceptibilidad al desarrollo del carcinoma basocelular c) Se ha relacionado un polimorfismo en el exón 23 de PCTH1 con mayor agresividad de carcinoma basocelular d) Existe una correlación inversa entre fototipo y riesgo de carcinoma basocelular e) Los individuos que presentan 1 o 2 alelos de la variante no funcionante del MC1r producen feomelanina

Trióxido de arsénico Itraconazol Ciclopamida Ibuprofeno Ninguno de los anteriores

13. ¿Cuál es el primer fármaco aprobado para el tratamiento del carcinoma basocelular metástasico? a) Ciclopamina b) Trióxido de arsénico c) Vismodegib d) Sonidegib e) Antifúngicos triazólicos 14. ¿Cuál de los siguientes no es un efecto adverso frecuente del Vismodegib? a) Calamabres b) Pérdida de peso c) Alopecia d) Hiponatremia e) Todos los anteriores son efectos adversos frecuentes

9. Se ha conseguido inducir el desarrollo de carcinoma basocelular en modelos animales portadores de las siguientes mutaciones, excepto: a) b) c) d) e)

Ciclopamina Trióxido de arsénico Vismodegib Sonidegib Antifúngicos triazólicos

www.medigraphic.org.mx 15. La dosis de Vismodegib es de:

Mutaciones activadoras de SMO Sobreexpresión de GLI 1 y 2 Mutaciones en PTCH1 Mutaciones inactivadoras de SUFU Todas las anteriores son correctas

a) b) c) d) e)

10. En el carcinoma basocelular existe sobreexpresión de los siguientes mediadores, excepto:

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50mg al día 50 mg 2 veces al día 100 mg al día 100 mg 2 veces al día 150 mg al día

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a) b) c) d) e)

16. ¿Cuál de los siguientes es un inhibidor de GLI? a) b) c) d) e)

Ciclopamina Trióxido de arsénico Vismodegib Sonidegib Antifúngicos triazólicos

SMO GLI Patched p16 p53

19. ¿Cuál es el ligando más potente de la vía Hh? a) SMO b) GLI c) SHH d) SMO y GLI e) GLI y SHH

17. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa en relación con el trióxido de arsénico? a) Incrementa la apoptosis celular b) Reduce el crecimiento tumoral c) Aumenta la expresión de genes diana de Shh in vitro en diversos tumores d) Disminuye la expresión de genes diana de Shh in vitro en diversos tumores e) Las respuestas a y b son verdaderas

20. El anticuerpo monoclonal 5E1 es capaz de inhibir: a) b) c) d) e)

18. Taladegib es un inhibidor de:

SMO GLI SHH SMO y GLI GLI y SHH

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Melanoma maligno cutáneo en adultos jóvenes. Estudio inmunohistoquímico de la molécula p16 en dos grupos de pacientes utaneous malignant melanoma in young adults mmunohistochemical study o the p molecule in two groups o patients Enni Carolina Vera Díaz,* scar Re es-Jaimes,* Sandra Valecillos,* Jos Sardi,* scar Re es- lores,* A arid Villarroel*

Palabras clave: Melanoma maligno cutáneo, adultos jóvenes, molécula p16. Key words: Cutaneous malignant melanoma, young adults, p16 molecule.

* oliclínica Santiago de eón. Caracas, Venezuela. Conﬂicto de intereses: Ninguno

RESUMEN

ABSTRACT

Por ser el melanoma el cáncer de piel de mayor mortalidad y su incidencia estar aumentando en la población caucásica alrededor de todo el mundo, representa un tema significativo de salud pública. A pesar de que la incidencia ha presentado un continuo incremento, se ha observado una disminución de la mortalidad y un crecimiento en la supervivencia en la mayoría de la población, debido posiblemente al éxito de las campañas de prevención, por lo que el diagnóstico se ha realizado en etapas tempranas. Objetivos: 1) Determinar la alteración en la expresión de la proteína p16 en pacientes menores de 50 años con diagnóstico de melanoma. 2) Destacar el aumento de la incidencia de este tumor en individuos jóvenes para motivar su búsqueda durante el examen clínico y detectar los casos precozmente. Se estudió la expresión de la proteína p16 en un grupo de sujetos menores de 50 años con diagnóstico de melanoma maligno, comparándola con la de otro grupo de personas con el mismo diagnóstico, pero mayores de 70 años de edad. Se realizó una revisión histológica de las láminas de cada caso, teñidas con hematoxilina y eosina, y luego, el estudio inmunohistoquímico: utilizando el método de inmunoperoxidasa, se tiñen con anti-p16 para marcar la expresión de la proteína p16. Resultados: En el primer grupo de enfermos, las edades estuvieron entre 22 y 43 años; en su mayoría, tres cuartos en nivel I de Clark; el resto, en nivel III de Clark, con Breslow 0.8. En el segundo grupo, las edades estuvieron entre 72 y 80 años, dos cuartos en nivel I de Clark y los otros dos, en nivel III, con Breslow 0.79 uno y 0.81 el otro. Se observó una tendencia a la pérdida de la expresión de p16 en melanomas más gruesos.

The incidence of cutaneous malignant melanoma has increased among the Caucasian population around the world, so as to represent a significant public health issue. Although the incidence has shown a continuous growth, there has been a decrease in mortality and a rise in survival in the majority of the population, possibly due to the success of prevention campaigns, which have caused the diagnosis to be made in early stages. Objectives: 1) To determine the alteration in the expression of the p16 protein in patients younger than 50 years diagnosed with melanoma. 2) To highlight the increased incidence of this tumor in young patients to motivate the search during the clinical examination, thus detecting cases early. The expression of the p16 protein was studied in a group of individuals younger than 50 years diagnosed with malignant melanoma, compared with another group of subjects with the same diagnosis, but aged over 70 years. We performed a histological review of the sheets of each case stained with hematoxylin and eosin, and then, an immunohistochemical study using the method of immunoperoxidase stained with antip16 to mark the p16 protein expression. Results: In the first group of patients, ages ranged from 22 to 43 years old; mostly, three-fourths, Clark level I; Clark level III the rest, with Breslow 0.8. In the second group, the ages were between 72 and 80 years old, two-fourths Clark level I, and level III the other two cases, one Breslow 0.79 and another, 0.81. A tendency to the loss of expression of p16 in thicker melanomas was observed.

Recibido: 0 /Septiembre/201 . Aceptado: 0 /Agosto/2016.

www.medigraphic.org.mx INTRODUCCIÓN La incidencia de melanoma maligno cutáneo

l melanoma maligno es uno de los tumores más importantes cuando se trata de evaluar la pérdida de la vida, debido a que en tiempos recientes es diagnosticado en personas relativamente jóvenes y puede ser fatal si no se trata.

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está aumentando en la población caucásica alrededor de todo el mundo, de tal forma que representa un tema significativo de salud pública. A pesar de que la incidencia está en continuo incremento, se ha observado una disminución de la mortalidad y una elevación

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en la supervivencia en la mayoría de la población, debido posiblemente al éxito de las campañas de prevención, por lo que el diagnóstico se realiza en etapas tempranas.1,2 La exposición a la radiación UV ha sido identificada como el factor de riesgo ambiental más importante en la población blanca (caucásicos). La incidencia en poblaciones de raza blanca aumenta con la proximidad al ecuador. La incidencia más alta se observa en Australia, donde la mayoría de los habitantes son de ascendencia europea.1-3 Nos planteamos determinar si existe una alteración en la expresión de las proteínas p16 y p53 en pacientes menores de 50 años con diagnóstico de melanoma y llamar la atención sobre el aumento de la incidencia de este tumor en individuos jóvenes para, de esta forma, motivar su búsqueda durante el examen clínico dermatológico, detectar los casos precozmente y evitar la mortalidad asociada a este tumor.

estudio inmunohistoquímico: utilizando el método de inmunoperoxidasa, se tiñen con anti-p16 para marcar la expresión de esta proteína. Adicionalmente, los cortes histológicos serán procesados con anti-p53 para detectar alteraciones en la expresión de la molécula p53.3-5

RESULTADOS Los ocho enfermos a quienes se les realizó el diagnóstico de melanoma maligno durante el periodo de estudio se dividieron en dos grupos: un primer grupo con menores de 50 años y un segundo grupo con mayores de 70, con cuatro casos cada grupo (Tabla 1). En el primer grupo de pacientes, las edades estuvieron entre 22 y 43 años; en su mayoría, tres cuartos en nivel I de Clark; el resto en nivel III de Clark, con Breslow 0.8. En el segundo grupo, las edades estuvieron entre 72 y 80 años, dos cuartos en nivel I de Clark y los otros dos casos, nivel III, con Breslow 0.79 uno y 0.81 el otro. Se observó una tendencia a la pérdida de la expresión de p16 en melanomas más gruesos (Figuras 1 a 6).

MATERIAL Y MÉTODOS Estudio observacional, descriptivo, de corte transversal. Se estudiará la expresión de la proteína p16 en un grupo de sujetos menores de 50 años con diagnóstico de melanoma maligno, comparándola con la de otro grupo de personas con el mismo diagnóstico, pero mayores de 70 años de edad, de los archivos de dermatopatología de la Policlínica Santiago de León, desde enero de 2010 hasta noviembre de 2011. Se clasificarán con base en su edad, sexo, diagnóstico histopatológico, nivel Clark y Breslow, localización anatómica y presencia o ausencia de lesión previa. Se realizará una revisión histológica de las láminas de cada caso teñidas con hematoxilina y eosina, y luego, el

DISCUSIÓN Basados en la literatura consultada, el melanoma maligno ha ido aumentado su incidencia en los últimos años, hallazgo que se observa con este estudio, ya que siete de los ocho casos estudiados fueron diagnosticados durante el mismo año, hecho que corresponde con el aumento de la incidencia a nivel mundial de esta neoplasia.1,2 Adicionalmente, los cortes histológicos fueron procesados con anti-p53 para detectar alteraciones en la expresión de la molécula p53, la cual ha sido reportada

Tabla 1. Características de los pacientes.

Nombre

Sexo

Edad

Masculino

43 años

2 3

AT JA

Femenino Masculino

37 años 22 años

4 5 6 7 8

VM RM AG OM AU

Femenino Masculino Femenino Masculino Masculino

40 años 78 años 72 años 80 años 76 años

Nivel Clark

Diagnóstico

Breslow (mm)

Localización

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Melanoma maligno de extensión superﬁcial MM MM extensión superﬁcial MM lentiginoso acral MM MM MM MM

III I

II III III I IV

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Lesión previa

Interescapular

Supraclavicular derecha Cuero cabelludo, supraauricular izquierda Pierna izquierda Región frontal Hombro derecho Hombro derecho Escapular derecho

0.8

0.63 0.81 0.79 6.79

Nevus displásico Nevus melanocítico compuesto Nevus displásico

Recidiva MM

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en algunos estudios en donde se encuentra aumentada en melanocitos deficientes para p16, dándoles una forma de senescencia retardada, que a su vez, depende del acortamiento de los telómeros.3 Nuestro trabajo muestra una pérdida de la expresión de las proteínas p16 y p53 hacia la profundidad de los tumores de mayor grosor, lo cual es cónsono con algunos estudios en los cuales la expresión de la proteína p16 se pierde durante la progresión de tumor primario a tumor metastásico.4-8

CONCLUSIONES Una limitación de este trabajo es lo pequeño de la muestra y el hecho de que no fue posible obtener biopsias o tumores en todos los estadios de progresión tumoral de melanoma, lo cual hubiese sido deseable; sin embargo, estos resultados muestran que la p16 es detectable en el componente epidérmico de los tumores estudiados, perdiendo el marcaje hacia lo más profundo de los tumores aun cuando fuesen de grosor bajo o medio (niveles III y IV de Clark), lo que especulativamente podría dar a las células tumorales el potencial invasivo y metastásico. Además, en

Este EEs ste te documento doc ocuum meennttoo eess eel elaborado laabboorrad ado po ppor or Medi Me Medigraphic edig ddiiggrrrap aappphhhiiicc

Figura 1. p16 marcaje del componente in situ. Figura 3. p16 marcaje en melanocitos y en MM nivel I-II de Clark.

www.medigraphic.org.mx w ww.medigr phic.org.mx Figura 2. p16 marcaje in situ y mixto en el componente dérmico del tumor.

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Figura 4. p53 marcaje rojizo en epitelio y algunas células.

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Figura 5. p53 perdiendo tinción hacia profundidad.

Figura 6. P16: tiñe bien las células névicas y débilmente las células de melanoma agrupadas y sueltas en epitelio folicular.

la evaluación de los cortes histológicos en coloración de rutina HE, no se identificó una fase de crecimiento vertical del tumor, lo que en el futuro podría potenciar el uso de la inmunohistoquímica en la evaluación de la progresión tumoral de estas lesiones. En los tumores estudiados aumentó el nivel de Clark y, por consiguiente, el índice de Breslow al hacer inmunohistoquímica, lo que demuestra, al menos en algunos casos, la utilidad de este método al dar un grosor mucho más exacto que con HE, sobre todo en dos casos en los cuales se había practicado Melan A previamente. No se logró demostrar que la aparición de melanoma en adultos jóvenes (menos de 50 años) tuviese relación con

alguna mutación genética que provocase una alteración de la expresión de las proteínas estudiadas.

Correspondencia Enni Carolina Vera Díaz Av. 15 entre calle 67b y 68 Ediﬁcio Delicias Plaza, Apto. 11b, Maracaibo, Estado Zulia, 4001, Venezuela. 00582617834263 E-mail: ennicarolina@yahoo.com

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Corticoides tópicos de potencia muy alta: ¿una opción terapéutica en el manejo de las reacciones cutáneas graves asociadas a telaprevir? ery high potency topical corticosteroids: a therapeutic option in the management o se ere telapre ir associated s in eruptions Ra uel Carrascosa,* Andrea Montes-Torres,* Mar lamas-Velasco,* Carlos Gordillo, uisa García- ue , Javier Sánc ez- rez*

Palabras clave: Telaprevir, hepatitis C, efectos adversos por fármacos, manejo práctica clínica, reacciones medicamentosas cutáneas, exantema. Key words: Telaprevir, hepatitis C, drug side effects, medical practice management, drug eruptions, exanthema.

* Departamento de Dermatología Venereología. Departamento de Anatomía atológica. Departamento de Digestivo. Hospital Universitario de a rincesa, Madrid, España.

Recibido: 0 / ctubre/201 . Aceptado: 02/Agosto/2016.

RESUMEN

ABSTRACT

Introducción: El tratamiento con telaprevir de la hepatitis C crónica ha supuesto un incremento de los efectos adversos cutáneos. En la práctica clínica habitual no existe un consenso sobre cómo tratar estas reacciones cutáneas y de cuándo interrumpir el tratamiento antiviral. Material y métodos: Estudio de cohortes prospectivo con un total de 60 pacientes que iniciaron tratamiento con triple terapia antiviral con interferón pegilado, rivabirina y telaprevir en el Hospital Universitario de La Princesa entre febrero de 2012 y junio de 2014, con un seguimiento posterior hasta seis meses después de la finalización del tratamiento antiviral. Resultados: Ocho pacientes desarrollaron prurito sin lesiones cutáneas y fueron tratados con antihistamínicos orales. De los que presentaron una reacción medicamentosa cutánea: en 21 fue leve-moderada y se manejó con antihistamínicos orales y glucocorticoides tópicos de potencia alta; y en ocho fue grave con un manejo variable. En este grupo un paciente interrumpió el telaprevir y recibió glucocorticoides sistémicos, mientras que tres interrumpieron el telaprevir y fueron tratados con glucocorticoides tópicos potentes y antihistamínicos orales; en dos se suspendió el tratamiento antiviral completo y fue preciso administrar glucocorticoides sistémicos; y en los dos restantes no fue necesario suspender ningún fármaco antiviral gracias al uso de glucocorticoides tópicos de potencia muy alta. Discusión: El manejo agresivo con antihistamínicos orales y glucocorticoides tópicos de potencia muy alta, acompañado de un seguimiento dermatológico estrecho, podría ser suficiente para manejar la mayoría de las reacciones medicamentosas cutáneas graves por telaprevir y evitaría su interrupción prematura. Conclusiones: Queremos resaltar la importancia de una estrecha colaboración entre dermatólogos y hepatólogos en el manejo de los efectos adversos cutáneos que acontecen durante la triple terapia con TPV.

Introduction: Telaprevir treatment of chronic hepatitis C has increased cutaneous side-effects. In clinical practice, there is not a consensus on how to treat these skin reactions and when to interrupt the antiviral treatment. Material and methods: Prospective cohort study with a total of 60 patients who started treatment with triple antiviral therapy with pegylated interferon, ribavirin and telaprevir in Hospital Universitario La Princesa between February 2012 and June 2014, with subsequent six-months follow-up after having completed the antiviral treatment. Results: Eight patients developed pruritus without skin lesions and were treated with oral antihistamines. 21 patients developed a mild to moderate cutaneous drug reaction and were treated with oral antihistamines and high-potency topical corticosteroids. In eight patients the cutaneous drug reaction was severe and their management was variable: one patient discontinued telaprevir and received systemic corticosteroids; three discontinued telaprevir and were treated with high-potency topical corticosteroids and oral antihistamines; two had to interrupt all antiviral drugs and received systemic corticosteroids, and in the remaining two, the interruption of any antiviral drug was not necessary due to the use of very high-potency topical corticosteroids. Discussion: An intensive management with oral antihistamines and very high-potency topical corticosteroids, together with a closely dermatological follow-up, could be enough to manage most severe cutaneous drug reactions related to telaprevir and it could avoid premature interruption of the antiviral therapy. Conclusions: We would like to stress the importance of close collaboration between dermatologists and hepatologists in the management of cutaneous side-effects during TPV triple therapy.

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INTRODUCCIÓN

se prolongó hasta seis meses después de la finalización del tratamiento antiviral. De estos 60 pacientes, ocho presentaron prurito sin lesiones cutáneas y 29 desarrollaron una reacción medicamentosa cutánea atribuible a dicho tratamiento antiviral; estableciéndose el diagnóstico con base en sus características clínicas por al menos un dermatólogo. Se excluyó a todos aquellos pacientes que tuvieron que suspender el tratamiento antiviral por falta de respuesta al mismo, por efectos adversos distintos a los cutáneos o por abandono del tratamiento. Los datos clínicos recogidos fueron: edad, sexo, coinfección VIH, fecha del inicio del tratamiento antiviral, fecha del inicio del tratamiento con TPV, aparición de prurito sin lesiones cutáneas, aparición de reacción medicamentosa cutánea, gravedad de la misma y RVS. Se instauró tratamiento adecuado con uno o varios de los antihistamínicos orales recomendados por el Ministerio de Sanidad y Consumo11 (Tabla 1), glucocorticoides tópicos (de potencia alta o muy alta; tabla 2) y glucocorticoides sistémicos (prednisona o metilprednisolona) y se observó su evolución. Se decidió interrumpir o no el tratamiento antiviral (completo o sólo TPV) según la gravedad de la reacción medicamentosa cutánea, la respuesta al tratamiento pautado y la evolución clínica del paciente. Las reacciones medicamentosas cutáneas se clasificaron según su gravedad en tres tipos: leves o grado 1 (localizadas sin vesículas ni ampollas, sin lesiones en diana ni despegamiento epidérmico, sin erosiones mucosas ni púrpura palpable y sin síntomas sistémicos que indiquen afectación de órganos internos), moderadas o grado 2 (difusas con una extensión menor de 50% de la superficie corporal, sin vesículas ni ampollas, sin lesiones en diana ni despegamiento epidérmico, sin erosiones mucosas ni púrpura palpable y sin síntomas sistémicos que indiquen afectación de órganos internos) y graves o grado 3 (generalizadas que afectan más de 50% de la superficie corporal o que presentan vesículas o ampollas, lesiones en diana, despegamiento epidérmico, erosiones mucosas, púrpura palpable y/o síntomas sistémicos que indiquen afectación de órganos internos).

l uso de telaprevir (TPV) administrado de forma conjunta con interferón pegilado (PEG-INF) y ribavirina (RBV) ha supuesto un gran cambio en el manejo y tratamiento de los pacientes con hepatitis crónica por virus hepatitis C (VHC). Su uso fue aprobado por la US Food and Drug Administration (FDA) y por la European Medicines Agency (EMA) en el año 2011 en triple terapia y en pacientes adultos con hepatitis crónica por VHC genotipo 1 con hepatopatía compensada.1-3 Es un antiviral de acción directa (AAD) que actúa sobre la serin proteasa viral NS3/4A, inhibiendo la replicación viral.3,4 Administrado en triple terapia ha demostrado una mayor eficacia y duración de la respuesta viral sostenida (RVS) y una menor tasa de resistencias, mejorando así el pronóstico de los individuos infectados por el VHC.1,5,6 Sin embargo, también ha supuesto un incremento de los efectos adversos, destacando las reacciones cutáneas medicamentosas, el prurito y la anemia.1,5,7,8 A diferencia de los ensayos clínicos con TPV en los que se estableció un algoritmo de manejo de los pacientes que desarrollaron efectos adversos cutáneos durante el tratamiento antiviral,3,9,10 en la práctica clínica habitual no existe un consenso sobre cómo tratar estas reacciones cutáneas y de cuándo debe interrumpirse el TPV o el tratamiento antiviral completo. El objetivo del presente trabajo es evaluar el tratamiento pautado, la respuesta al mismo y la necesidad de interrumpir el tratamiento antiviral en una cohorte de pacientes que desarrollaron efectos adversos cutáneos en relación con el uso de TPV administrado en triple terapia en práctica clínica habitual en el Hospital Universitario de La Princesa, Madrid.

MATERIAL Y MÉTODOS Se estudió de forma prospectiva un total de 60 pacientes que iniciaron tratamiento con triple terapia antiviral con PEG-INF, RVB y TPV en nuestro hospital entre febrero de 2012 y junio de 2014; el seguimiento de cada paciente

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Tabla 1. Antihistamínicos orales empleados: clasiﬁcación química y funcional dosis y pauta de administración. Tipo de AHO

Clasiﬁcación química

Clasiﬁcación funcional

Dosis

Frecuencia de administración

Hidroxicina Levocetirizina Desloratadina

Piperazinas Piperazinas Piperidinas

1a generación 1a generación 1a generación

25 mg 5 mg 5 mg

1-3 veces/día 1-3 veces/día 1-3 veces/día

AHO = Antihistamínico oral.

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La edad media en el grupo de ocho pacientes que presentaron prurito sin lesiones cutáneas fue de 53.8 años con un intervalo de 41 a 66 años y con una distribución por sexos de siete hombres y una mujer. Todos los pacientes iniciaron el tratamiento antiviral con los tres fármacos simultáneamente. Se pautó tratamiento sintomático con al menos uno de los siguientes antihistamínicos orales: hidroxicina, levocetirizina o desloratadina administrados 1-3 veces/día, hasta el cese del prurito. Ningún paciente precisó interrumpir el tratamiento antiviral por efectos adversos. En cuanto a la RVS, seis pacientes la alcanzaron, uno no y el otro ha finalizado el tratamiento, pero aún no ha llegado a la semana 24 postratamiento. En cuanto al grupo de 29 pacientes que desarrollaron una reacción medicamentosa cutánea comprendió 17 hombres y 12 mujeres, con un rango de edad de 20 a 66 años (media 51 años). Todos iniciaron el tratamiento antiviral con los tres fármacos simultáneamente, excepto siete pacientes. Seis de ellos habían presentado una respuesta nula a PEG-INF y RBV previamente, por lo que recibieron cuatro semanas de biterapia con PEG-INF y RBV (lead-in) para valorar la respuesta antes de añadir el TPV; uno de ellos recibió biterapia las cuatro semanas previas a la administración del TPV para valorar tolerancia al PEG-INF. Desarrollaron una reacción medicamentosa cutánea leve (grado 1) 13 pacientes y moderada (grado 2) ocho pacientes. Todos recibieron tratamiento sintomático con al menos uno de los siguientes antihistamínicos orales: hidroxicina, levocetirizina o desloratadina, administrados 1-3 veces/día y glucocorticoides tópicos (de alta potencia), administrados 1-2 veces/día, hasta la resolución completa de las lesiones. Ninguno de ellos tuvo que interrumpir el tratamiento antiviral por el efecto adverso cutáneo. En cuanto a la RVS, 17 pacientes la alcanzaron, dos no y dos han finalizado el tratamiento, pero aún no han llegado a la semana 24 postratamiento. Presentaron una reacción medicamentosa cutánea grave (grado 3) ocho pacientes (Tabla 3). Inicialmente todos recibieron tratamiento sintomático con antihistamínicos orales y glucocorticoides tópicos de potencia alta, siguiendo la misma pauta que las reacciones medicamentosas cutáneas leves-moderadas. Ante la ausencia de mejoría clínica o progresión de las lesiones, cuatro pacientes suspendieron el TPV. Tres de ellos continuaron con la misma pauta de glucocorticoides tópicos y antihistamínicos orales, mientras que en uno fue preciso añadir prednisona oral (0.5-1 mg/kg/d) hasta la resolución del cuadro. En cuanto a su RVS: tres pacientes la alcanzaron y uno no. En otros dos pacientes fue preciso suspender la triple terapia antiviral completa y administrar glucocorticoides

Tabla 2. Glucocorticoides tópicos empleados y pauta de tratamiento. Glucocorticoides tópicos de potencia alta Metilprednisolona aceponato Diﬂucortolona valerato Fluticasona propionato Mometasona furoato

1-2 apl/d 1-2 apl/d 1-2 apl/d 1-2 apl/d

Glucocorticoides tópicos de potencia muy alta Clobetasol propionato

1 apl/d

apl/d = Aplicación/es por día.

La RVS se definió como la negativización de la viremia (RNA-VHC negativo mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa -PCR-) que se mantiene al menos 24 semanas después de haber finalizado el tratamiento antiviral. Cada paciente recibió información oral y escrita sobre el objetivo del estudio, el cual fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital Universitario de La Princesa en Madrid. Se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes. Se han aceptado recientemente diferentes datos de la misma cohorte de pacientes para su publicación.12 Los datos de los pacientes fueron analizados con la prueba de la t de Student para las variables cuantitativas y la prueba de la 2 para las cualitativas, se comparó el grupo de pacientes que desarrolló una reacción cutánea y el que no la desarrolló. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos, excepto en que la frecuencia de mujeres fue mayor en el grupo que desarrolló una reacción cutánea (p < 0.05).

RESULTADOS El grupo estuvo constituido por 60 pacientes que recibieron tratamiento antiviral con PEG-INF, RVB y TPV en nuestro hospital, de los cuales ocho presentaron prurito sin lesiones cutáneas y 29 fueron diagnosticados de una reacción medicamentosa cutánea en relación con TPV. Todos fueron tratados con la triple terapia antiviral estándar de acuerdo con las Guías de Recomendación que incluyen: TPV (750 mg cada ocho horas con las comidas durante 12 semanas), PEG-INF (semanalmente, durante 24-48 semanas) y RBV (con dosis ajustada según el peso, durante 24-48 semanas). Todos los pacientes eran VIH negativo.

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Tabla 3. Pacientes que desarrollaron una reacción medicamentosa cutánea grave (grado 3) en relación con telaprevir.

Pacientes

Edad

1 2 3a 4 5 6 7 8

58 52 53 62 37 57 49 54

Sexo M M H Este M M H H H

Gravedad reacción cutánea

AHO

Grave (grado 3) Sí Grave (grado 3) Sí Grave (grado 3) Sí documento es elaborado Grave (grado 3) Sí Grave (grado 3) Sí Grave (grado 3) Sí Grave (grado 3) Sí Grave (grado 3) Sí

GCT

por

TPV

Semana interrupción tratamiento antiviral desde inicio IPV

Sí Sí Sí Sí Sí No Sí No

No No Sí No Sí No No No

11 9 8 7 11 No 11 No

Interrupción tratamiento antiviral

Tratamiento pautado GCS

Sí No Sí Sí* Sí Sí** Medigraphic Sí No Sí Sí* Sí No Sí No Sí No

RVS Sí Sí No Sí Sí Sí No Sí

AHO = Antihistamínicos orales; GCT = Glucocorticoides tópicos; GCS = Glucocorticoides sistémicos; TPV = Telaprevir; PR, PEG-INF + RBV; RVS = Respuesta viral sostenida. * Prednisona oral: 0.5-1 mg/kg/d ** Ingreso hospitalario y metilprednisolona IV 1 mg/kg/d. a Ver Martín Domínguez V et al.14

sistémicos. Uno de ellos desarrolló un síndrome DRESS, por lo que requirió ingreso hospitalario y tratamiento intravenoso con metilprednisolona (1 mg/kg/d)13 y el otro paciente desarrolló lesiones vesículo-ampollosas generalizadas y se trató con prednisona oral (1 mg/ kg/d) y aunque no fue ingresado, sí se llevó a cabo un seguimiento muy estrecho. En el primero el tratamiento antiviral se suspendió en la semana ocho y aun cuando inicialmente la carga viral fue negativa, no alcanzó la RVS; en el segundo el tratamiento antiviral se suspendió en la semana 11, alcanzando la RVS. De los ocho pacientes que presentaron una reacción medicamentosa cutánea grave, hubo dos que se manejaron con glucocorticoides tópicos muy potentes (propionato de clobetasol en crema 0.05% 1 vez/día) y antihistamínicos orales hasta la resolución del cuadro sin necesidad de suspender el TPV ni el resto de fármacos antivirales. Ambos han alcanzado la RVS.

existe empeoramiento de la sintomatología o desarrollo de lesiones cutáneas. En nuestra serie todos los pacientes que desarrollaron una reacción medicamentosa cutánea leve o moderada (13 pacientes y ocho pacientes respectivamente) recibieron tratamiento sintomático con al menos uno de los antihistamínicos orales recomendados y se aplicaron glucocorticoides tópicos de potencia alta; manejo similar al descrito en los ensayos clínicos de fase III con TPV.9,10 Además, se realizó un seguimiento estrecho de estos pacientes que presentaron buen control del prurito y de las lesiones cutáneas con el tratamiento pautado, sin que existiese progresión clínica o necesidad de suspender el tratamiento antiviral en ningún caso; siendo estos hallazgos similares a los descritos en la literatura.9,10 El manejo de los ocho pacientes de nuestra serie que desarrollaron una reacción medicamentosa cutánea grave fue más variable (Tabla 3). Además del tratamiento sintomático con antihistamínicos orales y glucocorticoides tópicos en cuatro pacientes fue necesario suspender el TPV. Tres de ellos continuaron con la misma pauta de glucocorticoides tópicos potentes y antihistamínicos orales, mientras que en uno fue preciso añadir glucocorticoides orales, sin necesidad de interrumpir el resto del tratamiento antiviral; nuestro manejo fue similar al descrito en los ensayos clínicos de fase III con TPV.9,10 Sin embargo, en dos de nuestros casos fue necesario suspender el tratamiento antiviral completo y administrar glucocorticoides sistémicos debido al desarrollo de lesiones vesículo-ampollosas generalizadas en el primero y un síndrome DRESS en el segundo, que requirió además ingreso hospitalario.14

DISCUSIÓN De nuestra serie de pacientes, los ocho que desarrollaron prurito sin lesiones cutáneas asociadas fueron tratados con al menos uno de los antihistamínicos orales recomendados con buen control del prurito. Al igual que otros autores,13 consideramos que los antihistamínicos sedantes (ej. hidroxicina) son más útiles administrados por la noche, mientras que los no-sedantes (ej. desloratadina) pueden ser usados por la mañana y/o al mediodía según la intensidad del prurito, hasta la desaparición del mismo. Es importante el seguimiento de estos pacientes para ajustar de forma adecuada el tratamiento y detectar si

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Este tipo de reacciones más graves fueron manejadas con apego a lo descrito en la literatura, tanto en los ensayos clínicos de fase III con TPV9,10 como por algunos autores en práctica clínica habitual.13 Por el contrario, en los otros dos casos restantes se consiguió el control de la reacción medicamentosa cutánea utilizando glucocorticoides tópicos muy potentes (propionato de clobetasol en crema 0.05%) y sin necesidad de suspender el TPV ni el resto de fármacos antivirales, aunque con un seguimiento clínico muy estrecho. Esto supone un abordaje novedoso en el manejo de estos pacientes y contrasta con lo descrito en los ensayos clínicos de fase III con TPV.3,9,10 Sin embargo, algunos autores ya apuntaban la posibilidad de manejar algunos casos de reacciones medicamentosas cutáneas grado 3 (que afectasen más de 50% de la superficie corporal, pero sin signos de síndrome DRESS, síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET) ni pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG)) con corticoides tópicos (sin especificar su potencia) y sin interrumpir el tratamiento antiviral, pero siempre bajo ingreso hospitalario. 9 Recientemente, Strazzula et al13 han propuesto una nueva clasificación para las reacciones medicamentosas cutáneas asociadas a TPV más acorde con el tipo de reacciones observadas en la práctica clínica habitual. Distinguen tres tipos de reacciones: clase 1a (morbiliformes leves), clase 1b (morbiliformes difusas) y clase 2 (DRESS o SSJ/NET). Al igual que nosotros, consideran que las dos primeras podrían manejarse sin necesidad de suspender el TPV, con un régimen de tratamiento agresivo con antihistamínicos orales y glucocorticoides tópicos (aunque no especifican la potencia de los mismos) y un estrecho seguimiento dermatológico; mientras que en las reacciones de clase 2 sería necesario suspender inmediatamente la triple terapia antiviral al completo. En nuestra serie, no tenemos experiencia con el uso de glucocorticoides orales administrados de forma concomitante con TPV. En los ensayos clínicos de fase III con TPV, el empleo de glucocorticoides orales se pro-

hibió debido a que interaccionan con el metabolismo hepático del TPV vía citocromo p450 3A4.5 La prednisona y la metilprednisolona pueden ver aumentada su concentración y toxicidad con el uso concomitante con TPV, y la dexametasona es capaz de inducir el metabolismo del TPV y disminuir su eficacia.15 Sin embargo, recientemente algunos autores han administrado glucocorticoides orales (prednisona o dexametasona) para tratar algunos casos refractarios de reacciones medicamentosas cutáneas extensas relacionadas con TPV con buenos resultados, sin necesidad de interrumpir el tratamiento antiviral y con una respuesta vírica negativa en todos los casos.16

CONCLUSIONES Queremos resaltar la importancia de una estrecha colaboración entre dermatólogos y hepatólogos en el manejo de los efectos adversos cutáneos de los pacientes tratados con triple terapia antiviral con TPV. Merecen una mención especial las reacciones medicamentosas cutáneas graves, en las que pensamos que un manejo agresivo con antihistamínicos orales y glucocorticoides tópicos de potencia muy alta, acompañado de un seguimiento dermatológico estrecho, podría ser una opción terapéutica a tener en cuenta en estas reacciones graves sin signos de síndrome DRESS, SSJ, NET o PEAG, puesto que evitaría interrumpir de forma prematura el tratamiento con TPV sin necesidad de administrar glucocorticoides orales.

Correspondencia: Raquel Carrascosa Hospital Universitario de La Princesa Calle Diego de León Núm. 62, 28006, Madrid, España. Tel.: +34915202200 E-mail: rachel170786@gmail.com

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Medicina

Cutánea

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Dermatomiositis: presentación de 16 casos y revisión de la bibliografía ermatomyositis: resentation o

cases and re iew o the literature

María Jos bañez,* G olomo, MS Gómez Sierra, E Miraglia, G Arena, AM C iavassa** Palabras clave: Dermatomiositis, dermatomiositis tipo adulto, dermatomiositis amiopática, polimiositis idiopática. Key words: Dermatomyositis, adult type dermatomiositis, amyopathic dermatomyositis, idiopathic polymyositis.

* Residente de o año. Je a de Residentes. Residente de o año. Residente de 2o año. M dica de planta. ** Je a de Servicio. Servicio de Dermatología del H. .G.A. Gral. San Martín. a lata, uenos Aires, Argentina. Conﬂicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 11/Abril/2016. Aceptado: 1 /Septiembre/2016.

RESUMEN

ABSTRACT

Introducción: La dermatomiositis es una enfermedad infrecuente del tejido conectivo con compromiso primario de piel, músculo y órganos internos. Sontheimer et al. (2002) la incluyeron dentro de las miopatías inflamatorias idiopáticas y subdividieron las formas infantojuvenil y del adulto en dos subgrupos: clásica y clínicamente amiopática, en relación con la presencia o ausencia de sintomatología muscular. Las manifestaciones cutáneas de la dermatomiositis son comunes en todas sus formas de presentación, lo que nos lleva a estudiar exhaustivamente todos los casos con el objetivo de descartar compromiso de órganos internos, síndrome de superposición y neoplasias internas. Objetivo: Identificar las distintas variantes clínicas de dermatomiositis, establecer su distribución por género y edad, describir sus asociaciones y comparar los resultados con la bibliografía. Material y métodos: Se realizó un estudio observacional descriptivo retrospectivo de 16 pacientes adultos, 12 mujeres y 4 hombres que consultaron en el Servicio de Dermatología del HIGA «Gral. San Martín» de la ciudad de La Plata, Buenos Aires, Argentina durante el periodo comprendido entre junio de 2010 y junio de 2015. Resultados: Se observó 68.75% de dermatomiositis clásicas y 31.25% de dermatomiositis clínicamente amiopáticas (60% amiopáticas y 40% hipomiopáticas). Del total de pacientes, 25% se asoció a neoplasia interna, con un predominio en el género femenino. 81.25% de los pacientes presentó lesiones patognomónicas, 100% mostró algún tipo de lesión característica de dermatomiositis y sólo 6.25% tuvo lesiones compatibles. La manifestación cutánea más constante, presente en la totalidad de los pacientes, fue el eritema macular violáceo confluyente en todas sus formas. Se encontraron tres variantes infrecuentes: una forma flagelada, una eritrodermia poiquilodérmica y una dermatomiositis de Wong. Los tratamientos sistémicos instaurados fueron: corticoides orales (meprednisona) en 87.5% (n = 14) de los pacientes, hidroxicloroquina en 56.25% (n = 9), metotrexato en 56.25% (n = 9), azatioprina en 37.5% (n = 6), micofenolato mofetilo en 31.25% (n = 5), pulsos de metilprednisolona en 25% (n = 4), pulsos de ciclofosfamida en 12.5% (n = 2), rituximab en 12.5% (n = 2) e inmunoglobulina endovenosa en 6.25% (n = 1). De cuatro muertes, dos de ellas (50%) se debieron a una neoplasia interna, una (25%) a insuficiencia respiratoria secundaria al compromiso muscular por la dermatomiositis y una (25%) de causa no relacionada con la misma. Conclusiones: Este estudio permite conocer la composición de nuestra población de dermatomiositis como la prevalencia de las diferentes variantes, de su asociación a neoplasias internas y al compromiso de enfermedad pulmonar intersticial, la presencia de anticuerpos específicos como el antiJo-1, los tratamientos instaurados y las causas de muerte.

Introduction: Dermatomyositis is an infrequent connective tissue disease that involves skin, muscle and internal organs. Sontheimer et al (2002) included it into the idiopathic inflammatory myopathies and subdivided the juvenile and the adult forms in two groups: classic and clinically amiopathic, related to the presence or absence of muscular symptomatology. The cutaneous manifestations of dermatomyositis are the same for all its clinical forms, which leads us to study every case exhaustively with the aim to exclude internal neoplasia, visceral involment and concomitant colagenopathy. Objective: Identify the different clinical variants of dermatomyositis, establish distribution by gender and age, describe their associations, and compare the results with the literature. Material and methods: A retrospective observational study of 16 adults patients, 12 women and 4 men, who consulted in the Dermatology Department of HIGA San Martin of La Plata, Buenos Aires, Argentina, during the period between June 2010 and June 2015 was performed. Results: In our serie we found 68.75% of the classical form and 31.25% of the clinically amiopathic dermatomyositis (60% amyopathic and 40% hipomiophatic), and 25% from all cases was associated with internal malignancy, with predominance in females. In 81.25% of the patients we recognized pathognomonic cutaneous lesions, 100% had some type of characteristic lesion of dermatomyositis and only 6.25% had compatible lesions. The most constant skin manifestation presented in all patients was the violaceous macular rash. We identify 3 unusual forms of dermatomyositis: flagellated, poikiloderma and Wong’s dermatomyositis. The systemic treatments instituted were: oral corticosteroids (meprednisone) in 87.5% (n = 14), hydroxychloroquine in 56.25% (n = 9), methotrexate 56.25% (n = 9), azathioprine in 37.5% (n = 6), mycophenolate mofetil in 31.25% (n = 5), pulse methylprednisolone in 25% (n = 4), cyclophosphamide pulses at 12.5% (n = 2), rituximab in 12.5% (n = 2) and intravenous immunoglobulin at 6.25% (n = 1). Four cases died, 2 of them (50%) due to an internal malignancy, one (25%) to respiratory failure secondary to muscle commitment of dermatomyositis and one (25%) due to a causes unrelated to it. Conclusions: This study allows knowing the composition of our population of dermatomyositis, as the prevalence of the different variants of its association with internal neoplasia and commitment of interstitial lung disease, the presence of specific antibodies such as anti Jo-1, the instituted treatment and the causes of death.

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INTRODUCCIÓN

descubrimiento de nuevos autoanticuerpos específicos de miositis, Fujimoto (2013) propuso una nueva clasificación de la DM basada en el perfil inmunológico, que definiría grupos con hallazgos clínicos, epidemiológicos y pronósticos particulares.4-6 La DM se caracteriza por presentar lesiones patognomónicas, características y compatibles que son comunes en todos los subtipos (Tabla 1). Entre las primeras se describen el signo de Gottron (Figura 1A) que consiste en eritema violáceo simétrico en articulaciones metacarpofalángicas (MCF), interfalángicas (IF), codos, tobillos y rodillas; y las pápulas de Gottron, lesiones papulares de superficie aplanada color violáceo que se asientan en articulaciones, principalmente las MCF e IF. En el segundo grupo se encuentra el eritema en heliotropo (Figura 1B) que se asienta en párpados y lleva su nombre por la semejanza con el color violáceo de la flor del mismo nombre; las telangiectasias periungueales y distrofia cuticular (signo de la manicura) (Figura 1C); el eritema macular violáceo confluyente (EMVC) observado generalmente en superficies de extensión de miembros superiores, inferiores, dorso de manos y pies y que en ciertas localizaciones recibe nombre propio como son: el signo del «chal» (Figura 1D) cuando se localiza en hombros y parte superior de espalda, signo de la «V del escote» (Figura 2A) y signo de la «pistolera» (Figura 2B) cuando se asienta en crestas iliacas y cara anterior de muslos; y finalmente las manos de mecánico (Figura 2C), caracterizadas por hiperqueratosis y fisuras del borde lateral de los dedos de las manos. Por último a las lesiones compatibles con DM corresponden la poiquilodermia (Figura 2D) y la calcinosis cutánea. Esta última se encuentra hasta en 40% de los niños y adolescentes con DM juvenil.2 Las manos de mecánico son consideradas un criterio clínico del síndrome antisintetasa, hallándose hasta en 30% de los casos.7 Éste es un raro desorden sistémico autoinmune que además consiste en positividad para alguno de los anticuerpos antisintetasa, artritis simétrica no erosiva o artralgias, fenómeno de Raynaud y enfer-

a dermatomiositis (DM) es una enfermedad infrecuente del tejido conectivo con compromiso primario de piel, músculo y órganos internos.1 En Estados Unidos se reporta anualmente un caso por cada 100,000 habitantes; sin embargo, en nuestro país no hay estadísticas que arrojen datos de incidencia.2 La relación mujer:hombre es de 2-3:1.3 Existen varias propuestas de clasificación, mismas que han venido cambiando conforme a los avances tecnológicos en el área de la salud. Bohan y Peter en 1975 fueron los primeros en dividirla según su clínica en polimiositis (PM), dermatomiositis (DM), PM o DM asociada a cáncer, DM de la infancia y PM o DM asociada a una colagenopatía. Sontheimer et al. (2002) la incluyeron dentro del grupo de las miopatías inflamatorias idiopáticas (MII).2-4 Estos autores a su vez subdividieron las formas infantojuvenil y del adulto en dos grupos: clásica y clínicamente amiopática, de acuerdo con la presencia o ausencia de sintomatología muscular. Por otra parte, describieron tres formas clínicas de la DM clásica del adulto: clásica exclusiva, que forma parte de una colagenopatía y asociada a una neoplasia de órganos internos.2 Con el

Tabla 1. Manifestaciones cutáneas clásicas de la dermatomiositis. atognomónicas ápulas de Gottron Signo de Gottron Características Eritema en eliotropo Telangiectasias periungueales distro a cuticular Eritema macular violáceo conﬂuente (EMVC) Manos de mecánico Compatibles oi uilodermia atró ca vascular Calcinosis cutánea

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Figura 1. A) Signo de Gottron (caso 2). B) Eritema en heliotropo (caso 12). C) Distroﬁa cuticular y pápulas de Gottron (caso 8). D) Signo del «chal» (caso 4).

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medad pulmonar que suele ser severa. No obstante, se les considera más bien un marcador cutáneo de miositis, por lo que pueden encontrarse independientemente del anticuerpo o del tipo de miopatía en la que se presenten: DM clásica, polimiositis o escleromiositis.5

años, con un rango entre 33 y 68 años, mientras que en el segundo fue de 57 años, con un rango entre 38 y 76 años. Del total de pacientes 13 presentaron lesiones patognomónicas (81.25%), todos mostraron algún tipo de lesión característica de DM (100%) y sólo un paciente observó lesiones compatibles (6.25%). La manifestación cutánea más frecuente, presente en la totalidad de los pacientes, fue el EMVC en todas sus formas: eritema violáceo en zonas de extensión, signo del «chal», signo de la «V del escote», signo de la «pistolera», o eritema violáceo centrofacial. Le siguieron en frecuencia el eritema en heliotropo (n = 11; 68.75%), las telangiectasias periungueales y distrofia cuticular (n = 10; 62.5%), las pápulas de Gottron (n = 9; 56.26%), el signo de Gottron (n = 9; 56.26%) y en último lugar las manos de mecánico (n = 1; 6.5%), la poiquilodermia (n = 1; 6,5%) y la calcinosis cutánea (n = 1; 6.5%) (Figura 3). En cuanto a las variedades clínicas de la DM, se diagnosticaron 11 (68.75%) DM clásicas y 5 (31.25%) DM clínicamente amiopáticas (60% amiopáticas y 40% hipomiopáticas). Se identificaron tres variedades sumamente infrecuentes: una forma flagelada, una eritrodermia poiquilodérmica y una DM de Wong que además presentaba manos de mecánico, pero que no cumplía con criterios para síndrome antisintetasa. Se halló una asociación infrecuente a hepatitis autoinmune y no se encontró superposición con otras enfermedades del colágeno. La asociación a neoplasia interna fue de 25% (n = 4) del total de DM. 75% correspondió al género femenino (n = 3) y 25% al masculino (n = 1). El cáncer más frecuente entre los dos grupos fue el carcinoma escamoso de pulmón (50%, n = 2), en el género femenino esta misma neoplasia fue la hallada con mayor frecuencia y en segundo término el cáncer de mama. En la mitad de los casos la neoplasia fue concomitante al diagnóstico de DM, mientras que en los dos casos restantes, uno se diagnosticó antes y otro luego de la aparición de la dermatosis.

Objetivos Identificar las distintas variantes clínicas de DM, establecer su distribución por género y edad, describir con malignidad interna y otras enfermedades, y comparar los resultados con la bibliografía.

MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó un estudio observacional descriptivo retrospectivo de los pacientes que consultaron en el Servicio de Dermatología del HIGA «Gral. San Martín» de la ciudad de La Plata, Buenos Aires, Argentina durante el periodo comprendido entre junio de 2010 y junio de 2015. Se incluyeron aquellos pacientes mayores de 18 años con diagnóstico clínico y/o histopatológico de dermatomiositis. Se excluyó en este trabajo la DM juvenil, por tratarse de un hospital que no cuenta con atención a pacientes pediátricos. Se dividió según la clasificación Sontheimer et al. Se recolectaron datos de edad, género, variantes clínicas, manifestaciones cutáneas y asociación a neoplasias y otras enfermedades autoinmunes. La información se recabó a partir de las historias clínicas del Servicio de Dermatología.

RESULTADOS Las características clínicas se resumen en las tablas 2 a 4. Se evaluó un total de 16 pacientes con diagnóstico de DM. De éstos 12 (75%) fueron mujeres y cuatro (25%) fueron varones, con una relación mujer:varón 3:1. La edad promedio al diagnóstico en el primer grupo fue 49.75

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Figura 2. A) Signo de la “V” del escote (caso 5). B) Signo de la “pistolera” (caso 1). C) Manos de mecánico (caso 10). D) Eritrodermia poiquilodérmica (caso 9).

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El autoanticuerpo evaluado con mayor constancia fue el ANA, dato no presente ni solicitado en cinco de los 16 pacientes (31.25%), mientras que en los 11 casos restantes (68.75%) fue solicitado como parte del protocolo de estudio de la DM, con resultado positivo en nueve casos (81.81%) y negativo en dos (18.19%).

Coincidentemente los pacientes a los que no se les solicitó ANA, fueron los que presentaron una evolución más tórpida de la enfermedad. Dentro de los anticuerpos específicos de miositis, sólo se disponía para su realización del anticuerpo anti-Jo-1. El mismo fue evaluado sólo en siete pacientes (43.75%),

Tabla 2. Características clínicas y evolución de pacientes con diagnóstico de DM en el Hospital Interzonal General de Agudos «Gral. San Martín».

Caso

Edad

Sexo

Forma clínica

Inicio

Neoplasia

Afección sistémica u otra característica

Clásica

Cutánea

ANA 1/160 Mo ﬁno

Clásica

Cut/musc

Clásica

Muscular

ANA 1/160 Anti-Ro (+) Anti-Jo-1 (-) ANA 1/80

Disfagia severa Miositis necrotizante

Refractaria a Tto/s 1o y 2o línea Refractaria a Tto/s 1o y 2o línea Remisión parcial

Clásica

Cut/musc

ILD

Mejoría

Clásica

Cut/musc

Remisión pero Tto irregular

Clásica

Muscular

Óbito por IR

Clásica

Cut/musc

Miositis severa Disfagia severa I. respiratoria (IR) ILD severa

8 9

39 66

F F

Clásica Hipomiopática

Cut/musc Cutáneo

Mejoría Remisión ACV y óbito

Hipomiopática

Cutáneo

Amiopática

Cutáneo

Poiquilodermia Calcinosis cutánea Raynaud Disfonía Lesiones PRP-like Manos de mecánico HAI ILD Artritis

Amiopática

Cutáneo

ILD

Mejoría

Disfagia severa Miositis severa -

Remisión parcial Óbito

Óbito

Concomitante a neoplasia Cut/musc Posterior neoplasia Cut/musc Previo a neoplasia Cutáneo Concomitante a neoplasia Cut/musc

Pulmón

Clásica paraneoplásica Clásica paraneoplásica Amiopática Paraneoplásica Clásica Paraneoplásica

Eritema ﬂagelado

Rebrote ante mtts hepáticas

ANA 1/640 Mo ﬁno y nucleolar Anti-Jo-1 (-) ANA 1/160 Mo grueso Anti-Jo-1 (-) -

ANA (-) Anti-Jo-1 (-) ANA 1/320 Mo grueso ANA 1/80 Anti-Ro (+) Anti-La (+) ASMA (+) Anti-Jo-1 (-) ANA 1/160 Mo grueso ANA (-) Anti-Jo-1 (-) ANA 1/2560 Anti-Jo-1 (-) -

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Vesícula biliar Pulmón

Mama

Evolución

Mejoría

Remisión

Mejoría

Ac = Anticuerpos; ACV = Accidente cerebro vascular; ANA = Anticuerpos antinucleares; ASMA = Anticuerpos anti-músculo liso; ILD = Enfermedad pulmonar intersticial; IR = Insuﬁciencia respiratoria; HAI = Hepatitis autoinmune; Mo = Patrón moteado; mtts = Metástasis; Tto/s = Tratamiento/s.

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con negatividad para todos ellos. En el resto (56.25%) no fue evaluado o se desconoce su resultado. Con respecto a los parámetros de laboratorio, se analizaron los valores de la proteína C reactiva (PCR), de la eritrosedimentación (ERS) y de CPK. La PCR se consideró elevada cuando superaba 8 mg/L. En nueve pacientes (56.25%) se observó elevada, fue normal en uno (6.25%) y desconocida en seis (37.5%). Entre los pacientes con PCR elevada, tres eran DM paraneoplásica (33.33%), mientras que los otros seis eran DM no asociadas a neoplasia (66.67%). La ERS también fue un parámetro investigado y se consideraron valores aumentados aquellos mayores de 40 mm/1oh. En cinco

pacientes fue un dato desconocido por no estar consignado en las historias clínicas (31.25%), mientras que en cuatro (25%) se hallaba por debajo de 40 mm/1oh y en siete (43.75%) se observó elevada. En forma similar a lo que la PCR mostró, tres pacientes (42.85%) con ERS por encima del valor normal eran pacientes con DM paraneoplásica, mientras que los otros cuatro (57.15%) no asociaban malignidad interna. La CPK se solicitó de inicio a todos los pacientes como parte del protocolo diagnóstico y en su seguimiento para evaluar respuesta terapéutica. Se encontró elevada en las DM con clínica de clásicas (n = 11; 68.75%) y negativa en las DMCA (n = 5; 31.25%).

Tabla 3. Manifestaciones cutáneas presentes en pacientes con diagnóstico de DM en el Hospital Interzonal General de Agudos «Gral. San Martín». Clínica

Caso

Patognomónicas • Pápulas de Gottron • Signo de Gottron Características • Eritema en heliotropo • Telangiectasias periungueales y distroﬁa cuticular • EMVC • Manos de mecánico Compatibles • Poiquilodermia • Calcinosis cutánea

+ +

Tabla 4. Tratamientos instaurados en pacientes con diagnóstico de DM en el Hospital Interzonal General de Agudos «Gral. San Martín». Paciente 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Tratamientos realizados

Tratamiento actual

Meprednisona VO, HCQ, MTX, AF, AZA, MMF, FPS Meprednisona VO, HCQ, MTX SC, AF, AZA, MMF , FPS Meprednisona VO, pulsos metilprednisolona, MTX, AF, AZA, FPS Meprednisona VO, HCQ, MTX VO-SC, AF, MMF, FPS Meprednisona VO, HCQ, MTX VO, AF, FPS Meprednisona VO, pulsos metilprednisolona, Ig EV Meprednisona VO, HCQ, 5 ciclos ciclofosfamida, FPS Meprednisona VO, FPS Meprednisona VO, HCQ, MTX, AF, FPS Meprednisona VO, pulsos metilprednisolona, AZA, ciclofosfamida 6 ciclos, FPS HCQ VO, FPS Meprednisona VO, HCQ, MTX, AF, MMF, FPS Tto enfermedad neoplásica, pulso metilprednisolona, meprednisona VO, MTX, AF, FPS Tto enfermedad neoplásica, meprednisona VO, FPS Tto enfermedad neoplásica, meprednisona VO, HCQ, FPS

Rituximab + meprednisona + FPS Rituximab + meprednisona + FPS Meprednisona VO + MTX + AZA + FPS Meprednisona VO + AZA + MTX + AF + FPS Meprednisona VO + MTX VO + AF + FPS Óbito por IR y sepsis Meprednisona VO + HCQ + AZA + FPS Meprednisona VO + MTX + AF FPS Óbito por ACV Meprednisona VO + AZA + FPS HCQ VO + MTX + AF + FPS Meprednisona VO + MMF + FPS Meprednisona VO + MTX + AF + FPS Óbito por enfermedad de base Óbito por enfermedad de base Meprednisona VO, FPS

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ACV = Accidente cerebro vascular; AF = Ácido fólico; AZA = Azatioprina; FPS = Fotoprotección solar; HCQ = Hidroxicloroquina; MMF = Micofenolato mofetilo; MTX = Metotrexato; Tto = Tratamiento; VO = Vía oral.

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DISCUSIÓN

cutáneas muy infrecuentes como las lesiones vesicoampollares, calcinosis «miliar», vasculitis cutánea,2 lesiones foliculares simulando una pitiriasis rubra pilaris (DM de Wong) y una variante denominada eritema flagelado. Esta última es una erupción eritematoviolácea que se asienta en extremidades y tronco, de distribución lineal o digitada, dispuesta en forma centrípeta y que no se ha observado en ninguna otra colagenopatía (Figura 5).4

Meprednisona HCQ 90 MTX + ácido fólico 80 AZA 70 MMF Pulso 60 metilprednisolona 50 Pulso 40 ciclofosfamida Este30 documento es elaborado por Medigraphic RTX 20 IgEV 10 100

Porcentaje

La enfermedad pulmonar intersticial (ILD) estaba presente en una cuarta parte de los pacientes, ninguno de ellos con cáncer asociado ni anticuerpo anti-Jo-1 positivo. Los tratamientos sistémicos instaurados fueron: corticoides orales (meprednisona) en 87.5% (n = 14) de los pacientes, hidroxicloroquina en 56.25% (n = 9), metotrexato en 56.25% (n = 9), azatioprina en 37.5% (n = 6), micofenolato mofetilo en 31.25% (n = 5), pulsos de metilprednisolona en 25% (n = 4), pulsos de ciclofosfamida en 12.5% (n = 2), rituximab en 12.5% (n = 2) e inmunoglobulina endovenosa en 6.25% (n = 1) (Figura 4). Todos los pacientes recibieron corticoides tópicos, fotoprotección solar y fotoeducación. Cada paciente recibió en promedio tres tratamientos sistémicos, con un rango entre cero y seis tratamientos. Al discriminar entre DM paraneoplásica y DM no paraneoplásica, el promedio por paciente asciende a cuatro con un rango entre dos y seis. De cuatro muertes, dos de ellas (50%) se debieron a neoplasia interna, una (25%) a insuficiencia respiratoria secundaria al compromiso muscular por la dermatomiositis y una (25%) de causa no relacionada con la misma.

DM clásica

Figura 4. Tratamientos instaurados en pacientes con diagnóstico de DM en el Hospital Interzonal General de Agudos «Gral. San Martín».

Las lesiones cutáneas son distintivas, se caracterizan por EMVC que puede ser muy pruriginoso y con edema subyacente (Tabla 1). Los pacientes pueden presentar además pérdida de peso, astenia, artralgias, artritis, fenómeno de Raynaud y disfagia. Se han descripto manifestaciones

120

Porcentaje

100 80 60 40 20

Pápulas de Gottron Signo de Gottron Eritema en heliotropo Telangiectasias periungueales EMVC Manos de mecánico Poiquilodermia Calcinosis cutánea

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Figura 3. Manifestaciones cutáneas presentes en pacientes con diagnóstico de DM en el Hospital Interzonal General de Agudos «Gral. San Martín».

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Figura 5. Eritema ﬂagelado (caso 16).

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La DM clásica presenta compromiso muscular y cutáneo que en 60% de los casos es simultáneo al momento del diagnóstico. En 30% de los casos se manifiesta primariamente en piel y en su evolución agrega la debilidad muscular y sólo en 10% la miositis es previa al cuadro cutáneo.3 Estos últimos suelen interpretarse inicialmente como polimiositis. En nuestra serie de casos, de los 13 pacientes con diagnóstico de DM clásica, 72.72% (n = 11) se presentó con clínica cutánea y muscular al mismo tiempo, mientras que se invirtió el orden de frecuencia de la forma de inicio muscular que fue de 18.18% (n = 2), con respecto a la presentación cutánea que fue de 9.09% (n = 1). No se diagnosticó ningún paciente que iniciara como DMCA y evolucionara a una DM clásica, ya que si bien un paciente inició con sintomatología primariamente cutánea, agregó la miopatía a los dos años de iniciadas las manifestaciones en piel, por ello se la consideró DM clásica. La debilidad muscular es característicamente simétrica, proximal y progresiva. Los pacientes refieren dificultad para peinarse, levantarse de una silla o subir escaleras. La valoración inicial del compromiso de los músculos del cuello y músculos respiratorios es de gran importancia, puesto que son indicadores de insuficiencia respiratoria inminente, por lo que en nuestro hospital son evaluados en una primera consulta con un examen físico minucioso y con la medición de las presiones inspiratoria y espiratoria máximas (Pimax-Pemax).

anticuerpo específico de DM amiopática, llamado MDA5, con asociación a enfermedad pulmonar rápidamente progresiva.8 Si bien son sumamente infrecuentes, en nuestra casuística encontramos cinco casos de DMCA: tres amiopáticas y dos hipomiopáticas, correspondiendo a 31.25% del total de dermatomiositis, cifra superior a la reportada previamente (Tabla 2). Estos diagnósticos son, por supuesto, provisorios y reclasificables. DM paraneoplásica La asociación de DM a neoplasia interna fue descripta por primera vez en 1916 por Stertz y corresponde a 2040% de las DM, con una relación mujer:hombre de 2:1.1 Esta variedad se diagnosticó en 25% (n = 4) de nuestros pacientes con un predominio del género femenino; sin embargo, la relación mujer:hombre fue ligeramente mayor (3:1) que la reportada previamente. Los pacientes con diagnóstico de DM presentan un riesgo mayor de neoplasias con respecto a la población general, especialmente en mayores de 45 a 60 años.1 Lo anterior fue demostrado por Hill et al. tanto en polimiositis como en dermatomiositis. En esta última la incidencia fue aún mayor.5 En niños la asociación a neoplasias no es sólo infrecuente sino excepcional; no obstante, sería adecuado estudiar a aquellos pacientes con clínica atípica, espleno o adenomegalias.9 La DM en estos casos asociados a neoplasias se comporta como una dermatosis paraneoplásica no específica, según los criterios de Curth.10 La dermatosis puede preceder (40-60%), ser concomitante (10-26%) o suceder (30-34%) al proceso maligno.1 La clínica no se diferencia de la DM clásica, aun cuando hay ciertos signos y síntomas que son más sugestivos de malignidad asociada: edad mayor 45-50 años y sexo masculino en asiáticos, en otras etnias podría ser incluso más frecuente en mujeres.1,9 En un metaanálisis en el que se evaluaron nueve variables clínicas y 11 variables laboratoriales, se llegó a la conclusión de que las lesiones necróticas, vasculitis cutánea, inicio brusco de miositis (menos de cuatro meses entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico), ERS mayor de 40 mm/h, PCR elevada, anti- p155 (factor transcripcional intermediario 1-γ = TIF1-γ) indican mayor riesgo de malignidad asociada.9 Fiorentino et al. comunicaron que 83% de las DM asociadas a cáncer tienen anticuerpos anti-nuclear matrix protein-2 (NMP-2) o anti-TIF1-γ (Ac de 155 kD).6 El anticuerpo anti-TIF1-γ positivo brindaría una especificidad de 96%, con una sensibilidad moderada (50%) y un valor predictivo negativo alto (97%).4,5

DM clínicamente amiopática (DMCA) La DM amiopática corresponde a 10-20% de las DM.3,6 No existen criterios claros para definirla, aunque se acepta que si el paciente no presenta clínica muscular en los primeros dos años desde la aparición del cuadro cutáneo, puede denominarse DM amiopática o «sine miositis», siendo criterios de exclusión el haber recibido corticoides durante al menos dos meses consecutivos en los seis meses previos, o medicación con reconocida capacidad de producir lesiones cutáneas DM-like (ej. hidroxiurea). Existen casos en los que el compromiso muscular puede demostrarse con EMG, RMN, biopsia de músculo estriado, o alteración de los valores de enzimas musculares, denominándose entonces DM hipomiopática.3 La positivización de enzimas musculares podría anunciar la evolución de una DMCA a una DM clásica, por lo que es importante su dosaje rutinario, no así la utilización de métodos complementarios más complejos que no predecirían dicha evolución ni tendrían implicancias en la terapéutica.3,4 En la población japonesa se describió un

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Otros autores describieron: síntomas constitucionales, CA 125 y CA 19-9 positivos, autoanticuerpos de rutina negativos, prurito y ulceraciones, compromiso muscular distal, C4 disminuido, autoanticuerpos específicos y asociados a miositis negativos (anti-U-RNP, anti- Ku, anti-PM-Scl, y anti-Ro) y variedades atípicas de patología infiltrativa muscular.1,9 La enfermedad pulmonar intersticial sería un factor protector, así como las artritis/artralgias, fenómeno de Raynaud, anti-Jo-1 y anti-ENA positivos.1,9 En cuanto a la disfagia, ésta elevaría el riesgo en PM pero no en DM.9 Se ha comunicado la asociación principalmente a tumores sólidos. Los que se han reportado con mayor frecuencia son pulmón, ovario, mama, colon, páncreas y en asiáticos el cáncer nasofaríngeo.1,9 El cáncer de ovario es entre 11 y 17 veces más frecuente en pacientes con DM que en la población general.1 Algunos autores recomiendan los chequeos anuales habituales según edad y sexo, así como exploraciones adicionales en función de los síntomas y signos, mientras que otros recomiendan una amplia batería de exámenes para el estudio exhaustivo del paciente.4 El mayor riesgo se presenta en el primer año luego del diagnóstico. Pasados de tres a cinco años el riesgo de neoplasia es similar o levemente más alto que el de la población general.1 El descubrimiento de un tumor asociado a la DM empeora el pronóstico, ya que la principal causa de muerte se debe al mismo y no a la colagenopatía.1 Como toda dermatosis paraneoplásica los síntomas mejoran o incluso remiten con el tratamiento de la neoplasia subyacente.10 En nuestra casuística encontramos cuatro casos de DM paraneoplásica en un rango etario entre 38 y 76 años, con un promedio de 60.25 años (Tabla 2). A diferencia de lo reportado en estudios previos, la forma más frecuente de presentación fue la aparición simultánea del tumor con la clínica cutánea/muscular (50% de los casos). El cáncer más común fue el carcinoma escamoso de pulmón (50%, n = 2), en el género femenino esta misma neoplasia fue la que se halló con mayor frecuencia y en segundo término el adenocarcinoma de mama. Estos datos no concuerdan con la bibliografía que reporta con mayor frecuencia la asociación a cáncer de ovario. En el grupo masculino sólo un paciente se asoció a malignidad, curiosamente relacionado con una neoplasia infrecuente en la población general como lo es el carcinoma de vía biliar. En dos de los cuatro casos el rebrote de la enfermedad coincidió con la recaída de la enfermedad de base. 50% (n = 2) falleció por la

enfermedad maligna asociada. Se analizaron los valores de PCR y ERS con el objetivo de hallar relación con el riesgo de padecer una neoplasia subyacente; sin embargo, se encontraron valores elevados en ambos grupos (DM paraneoplásica y no paraneoplásica) y un alto porcentaje de datos desconocidos, por lo que no fue posible confirmar lo reportado en el metaanálisis de Lu Xin et al. previamente mencionado.9 Ninguno de los pacientes con DM paraneoplásica presentó ILD, lo que avalaría el factor protector de la intersiticiopatía. DM de Wong La dermatomiositis de Wong es un subtipo de DM sumamente infrecuente pero que ha sido bien caracterizado. Se define por la presencia de lesiones pitiriasis rubra pilaris (PRP-like) en el contexto de un paciente con DM.11 Fue descripta por Wong en 1969, quien publicó 23 casos de dermatomiositis, de los cuales 11 presentaban pápulas hiperquertósicas confluentes.12 Previo a su descripción como una entidad diferente habían sido publicados dos pacientes con clínica compatible (O’Learly et al. en 1953 y Christianson et al. en 1954).13,14 En 1973 Aguilar et al. describieron un paciente con compromiso muscular, articular y PRP, lo que probablemente fue también una DM de Wong.15,16 Ortonne et al. en 2002 publicaron un caso con spinulosis del dorso de las manos y miositis del músculo piloerector en el estudio histológico de un paciente con DM paraneoplásica.17 Hassan et al. realizaron en 2009 un estudio retrospectivo en el que analizaron 40 casos de dermatomiositis, entre los que hallaron dos casos con compromiso folicular e histopatología compatible con la variedad de Wong.2 En ninguno de estos últimos tres casos la dermatosis fue catalogada como tal. Durante el año 2014 se realizó la última comunicación de un caso con anticuerpos anti-MDA-5 positivo.18 Luego de esta búsqueda bibliográfica nuestro caso se convertiría en el número 29.11-25 Clínicamente puede observarse con mayor frecuencia hiperqueratosis folicular, pero también es posible encontrar spinulosis o queratodermia palmoplantar11 y, ocasionalmente, eritrodermia descamativa con islotes de piel sana.16,24 Las lesiones pueden presentarse antes, durante o después de la DM. Según los reportes, la histopatología evidencia hiperqueratosis folicular con tapones queratósicos infundibulares, infiltrado inflamatorio linfocítico perifolicular y miositis del músculo piloerector. Dupré et al. postularon que la alteración en el crecimiento del pelo se debía a la alteración en la contractilidad de este músculo y a la hiperqueratosis que ocasionarían anormalidades en

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la queratinización infundibular.21 Algunos autores consideran que la DM de Wong sería la asociación de las dos patologías, DM y PRP en un mismo paciente, más que una forma de presentación de la DM.11,24 Nuestra paciente mostraba en forma simultánea las lesiones clásicas de DM e hiperqueratosis folicular en miembros inferiores y queratodermia anaranjada símil PRP (Figura 6). Este caso es excepcional porque además estaba asociado a una hepatitis autoinmune diagnosticada por alteración del hepatograma, anticuerpos anti-músculo liso (ASMA) positivos y biopsia hepática compatible (Tabla 2: caso 10). En la DM es frecuente encontrar las enzimas AST (TGO) y ALT (TGP) elevadas en forma aislada debido a la injuria muscular, incluso en ausencia de la elevación de la CPK, pero la hepatitis con daño del hepatocito asociada a MII es poco común.26

Nuevos anticuerpos en DM En cuanto a los nuevos anticuerpos específicos de miositis (MSA), puede decirse que aunque no tienen alta sensibilidad, cuando están presentes poseen un elevado valor predictivo positivo y una especificidad diagnóstica que supera 90%, además de que son mutuamente excluyentes y determinan hallazgos clínicos, epidemiológicos y pronósticos particulares (Tabla 5). Su importancia radica en que estarían involucrados con la inducción y perpetuación del daño muscular.5,8 Entre nuestros pacientes no se halló positividad para el anticuerpo anti-Jo-1 en ninguno de los siete pacientes evaluados para dicho anticuerpo. Existen además anticuerpos asociados a miositis (MAA) tales como anti-Ro/SSA, anti-PM/scl, anti-Ku y anti-U1RNP que no son específicos de miositis pero que

Tabla 5. Anticuerpos especíﬁcos de miositis y su correlación clínico-evolutiva. Autoanticuerpo

Porcentaje de positividad

Diana inmunológica

Asociación clínica

Anti-ARS • Jo-1

25-35% 20-30% pacientes con PM 60-70% pacientes con enfermedad pulmonar intersticial PL-7 y PL-12 menos de 5%

tRNA sintetasas • Histidil tRNA sintetasa

PM Síndrome antisintetasa

• PL-7 • PL-12 • EJ • OJ • KS • Ha • Zo Anti-Mi-2

Anti-TIF1-γ

EJ, OJ, KS, Ha y Zo menos de 2%

10-30% MII

• Treonil tRNA sintetasa • Alanil tRNA sintetasa • Glicil tRNA sintetasa • Isoleucil tRNA sintetasa • Asparaginil tRNA sintetasa • Tirosil tRNA sintetasa • Fenilalanil tRNA sintetasa Subunidad NurD (nucleosome remodeling-histone deacetylase)

TIF1-γ

Anti-NXP-2

20-30% en DM 50% en DM paraneoplásica 25% DM

Anti-MDA-5

20-30% DM en asiáticos

MDA5

Anti-SAE

8% DM

Enzima activadora SUMO-1

Anti-SRP

4-8% PM

Partícula de reconocimiento de señales

Anti-HMGCR

3-8% MII

HMGCR

NXP-2

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DM clásica Sin compromiso pulmonar Buena respuesta al tratamiento Supervivencia de 95% a los 5 años DM severa DM paraneoplásica DM severa DM paraneoplásica Enfermedad pulmonar intersticial rápidamente progresiva DMCA en japoneses DM DM inicialmente amiopática Miopatía necrotizante severa Afectación miocárdica y disfagia Mala respuesta a tratamiento Miopatía necrotizante DM por estatinas

DM = Dermatomiositis; HMGCR = 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa; DMCA = DM clínicamente amiopática; MDA5 = Melanoma differentiation associated protein 5; MII = Miopatía inﬂamatoria idiopática; NurD = Nucleosome remodeling-histone deacetylase; NXP-2 = Nuclear matrix protein-2; PM = Polimiositis; SAE = Enzima activadora SUMO-1; SRP = Partícula de reconocimientos de señales; SUMO-1 = Small ubiquitin-like modiﬁer 1; TIF-1γ = Transcriptional intermediary factor 1γ. Adaptada de Ghirardello A et al.8

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también tienen ciertas implicancias clínicas presentándose principalmente en síndromes de superposición.8 El anticuerpo anti-Ro/SSA, que es el más frecuente de los MAA, se aprecia en el overlap con el síndrome Sjogren (PDM/Sjogren). Según reportes recientes, el hallazgo de anticuerpos anti-Ro, sobre todo la subunidad Ro52, en presencia de anti-Jo-1 representaría un factor de mal pronóstico debido a que éstos estarían asociados a enfermedad intersticial más severa y resistente a la terapia. Tanto anti-PM/scl como anti-Ku se observan en la combinación PM o DM con esclerodermia sistémica (PDM/SSc), la cual resulta ser la forma de presentación más frecuente del síndrome de superposición. Por último, la asociación a anti-U1RNP se evidenció en el síndrome de superposición PDM/LES, en el que la enfermedad renal es muy rara.8 En nuestra serie de casos no encontramos pacientes con DM en el contexto de un síndrome de superposición.

Diagnóstico de DM El diagnóstico es eminentemente clínico y laboratorial, aunque el estudio histopatológico y la capilaroscopia son de ayuda en casos dudosos. El electromiograma, la biopsia de músculo estriado y la resonancia magnética son de utilidad para definir la forma hipomiopática.3 En el estudio anatomopatológico puede hallarse hiperqueratosis y atrofia epidérmica con aplanamiento de las crestas interpapilares. Se caracteriza por presentar una dermatitis de interfase, aun cuando ésta no es patognomónica de DM. La misma consiste en degeneración vacuolar de los queratinocitos basales, infiltrado linfocítico perivascular en banda, parcelar o disperso, engrosamiento de la membrana basal con tinción de PAS positiva e incontinencia de pigmento. Además la dermis puede ser pálida por edema y depósito de mucina (Figura 7).7

www.medigraphic.org.mx B B

Figura 7. Histopatología. A) Dermatitis de interfase, inﬁltrado linfocitario perivascular (H-E x 40). B) Vacuolización de capa basal. (H-E x 100).

Figura 6. Dermatomiositis de Wong (caso 10): A) Queratodermia anaranjada. B) Hiperqueratosis folicular.

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capilares en ovillo correspondientes a neoformación de capilares.27 Se realizó la CPU en 25% de los pacientes (n = 4), con patrón SD encontrado en todos ellos (Figura 8).

La capilaroscopia del pliegue ungueal (CPU) es un método diagnóstico complementario in vivo no invasivo. Consiste en la observación de la microcirculación capilar del pliegue ungueal proximal mediante un microscopio estereoscópico de gran aumento (10 a 200x), lo que permite la identificación precoz del daño microvascular. Se caracteriza mejor a mayor aumento; sin embargo, puede llevarse a cabo con dermatoscopios manuales (microscopia de epiluminiscencia con aumento de 10x), herramienta de fácil acceso para el dermatólogo. Se evalúan del segundo al quinto dedo y normalmente se observan las asas capilares en forma paralela a la superficie cutánea, uniformes en forma de hebilla de color rojo sobre un fondo rosado, con una densidad entre 7 y 17 capilares por mm. En la DM el patrón observado es el SD o esclerodermiforme, presente entre 55 y 100% de los casos, también observado en la esclerodermia y en la enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC). Consiste en capilares dilatados o megacapilares, áreas avasculares, microhemorragias y

Tratamiento de DM Actualmente no existe consenso con respecto al tratamiento de la DM. Se utilizan en primera instancia corticoides sistémicos a altas dosis (1 mg/kg/día) y cuando hay resistencia o compromiso extramuscular se agregan inmunosupresores, tales como metotrexato (MTX), micofenolato mofetilo (MMF), azatioprina (AZA), ciclosporina A o ciclofosfamida, mismos que tienen además un efecto ahorrador.28 En nuestra experiencia, los principales fármacos ahorradores fueron el MTX, seguidos de la AZA y el MMF (Figura 4). Los fármacos con mayor éxito en el control de los síntomas cutáneos son la cloroquina e hidroxicloroquina (HCQ), el MTX y el MMF, sin ser menos importante la estricta fotoprotección y fotoeducación del paciente dado que la RUV es un agravante del cuadro cutáneo.6 Ante casos refractarios a los esquemas terapéuticos mencionados, puede recurrirse a la inmunoglobulina endovenosa (Ig EV) y al rituximab (RTX). Los fármacos anti-TNF parecen no tener eficacia en el control de la DM.6,28 En cuanto a nuestros pacientes (Tabla 4), los casos 1, 2 y 6 fueron refractarios a tratamientos de primera y segunda línea, por lo que se requirió la utilización de RTX (anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20) en los primeros dos e Ig EV en el último. En los pacientes que recibieron RTX se realizaron dos infusiones de 1 g separados por dos semanas, con una duración promedio de la eficacia de ocho meses, por lo que requirieron un segundo ciclo. La eficacia de este biológico ha sido demostrada en pequeñas series de casos y se ha reportado mayor tasa de respuesta en aquellos pacientes que recibieron Ig EV o ciclofosfamida concomitantemente a los ciclos de RTX con una media de eficacia de 15 meses.28 El paciente del caso 6 presentó un inicio abrupto de la enfermedad, por lo que recibió un ciclo de inmunoglobulina endovenosa 30 g/d por cinco días, evolucionando al óbito por sepsis.6,29

CONCLUSIONES

www.medigraphic.org.mx En la Argentina existen pocos estudios epidemiológicos

que arrojen datos de incidencia, prevalencia y características clínicas de los pacientes con DM. Estos pacientes presentan un seguimiento multidisciplinario, lo que dificulta el registro adecuado y estandarizado de datos. La dermatomiositis es una de las colagenopatías menos frecuentes; no obstante, es una patología no tan inusual en

Figura 8. Capilaroscopía con dermatoscopio manual (x 10) en A) paciente normal y B) patrón SD en paciente con DM.

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pacientes. Se observó que la signo-sintomatología cutánea fue la más refractaria a las diferentes terapéuticas, con una respuesta de la miopatía con mejoría de las enzimas musculares más precoz. Por ello se requirió la utilización de secuenciales tratamientos inmunosupresores en nuestros pacientes, incluyendo la utilización de Ig EV y RTX. Finalmente, nos parece relevante resaltar que si bien el dermatólogo cumple un rol primordial en el diagnóstico precoz de esta enfermedad, es importante el estudio multidisciplinario y el seguimiento estrecho de los pacientes, principalmente durante los primeros 3-5 años desde el diagnóstico dada su asociación a la enfermedad neoplásica subyacente. La identificación de nuevos anticuerpos nos permitirá en un futuro, identificar pacientes con mayor riesgo de desarrollo de enfermedad neoplásica, así como correlacionarlos con fenotipos clínicos definidos.

nuestro Servicio de Dermatología, probablemente debido a que el HIGA «Gral. San Martín» de La Plata cuenta con un Servicio de Reumatología de importancia a nivel local y regional. En nuestro trabajo hubo un predominio del género femenino con una relación mujer - varón de 3 a 1 y la DM clásica fue la forma de presentación más frecuente (68.75%, n = 11), siendo estos datos correlacionables con la literatura. Se observó un predominio de manifestaciones cutáneas características de DM, hallándose el EMVC en la totalidad de los pacientes. Encontramos presentaciones clínicas infrecuentes como la variedad flagelada, la eritrodermia poiquilodérmica y la forma de Wong. Esta última no sólo es una variante infrecuente sino que además presentó en forma concomitante una hepatitis autoinmune, asociación no descripta en la literatura hasta el momento. Pese a no hallar anticuerpos antisintetasa positivos en nuestra serie de casos hubo pacientes con enfermedad pulmonar intersticial, lo cual nos indica que siempre debe descartarse este compromiso con una adecuada y temprana evaluación por neumotisiología. La DM paraneoplásica presentó un predominio femenino y la neoplasia más frecuentemente asociada en estos pacientes fue el cáncer de pulmón, contrario a la literatura que describe el cáncer de ovario como el más prevalente. El tratamiento suele ser de difícil manejo. Los corticoides sistémicos, tópicos, la fotoprotección solar y la HCQ fueron las primeras terapéuticas instauradas en nuestros

Reconocimientos Los autores agradecen la colaboración de la Dra. Ana Carolina Costi, médica de planta del Servicio de Reumatología del HIGA «Gral. San Martín» de La Plata.

Correspondencia: María José Ibañez Calle 72 Núm. 380 T1 PB «A», La Plata, 1900, Buenos Aires, Argentina. E-mail: mjibanez1985@gmail.com

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Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 16034

Efectos adversos cutáneos en pacientes tratados con sorafenib utaneous ad erse e ects in patients treated with sora enib ablo C ic arro-Manso,* edro Rodríguez-Jim nez,* Alejandra Mar lamas-Velasco,* Javier Sánc ez- rez,*

Palabras clave: Sorafenib, efectos adversos cutáneos, reacción cutánea palmo-plantar. Key words: Sorafenib, cutaneous adverse effects, hand-foot skin reaction.

RESUMEN

Introducción: Sorafenib es un inhibidor multicinasa empleado en el tratamiento de diversas neoplasias entre las que destacan el hepatocarcinoma, el carcinoma renal y el carcinoma de tiroides. Se ha relacionado este tratamiento con múltiples efectos adversos cutáneos. Objetivos: Se realizó este estudio para evaluar en nuestro medio la frecuencia y tipos de estos efectos adversos. Material y métodos: Se llevó a cabo un estudio retrospectivo de 74 pacientes tratados con sorafenib en nuestro hospital, recogiendo datos clínicos generales y los cuadros cutáneos presentados. Resultados: De los 74 pacientes tratados con sorafenib, 24 (32%) presentaron efectos adversos cutáneos. El efecto adverso más frecuente fue la reacción cutánea palmoplantar (RCPP). Otros efectos adversos fueron el exantema maculopapular, xerodermia, alopecia y la hiperqueratosis folicular. Todos los cuadros aparecieron en los primeros meses de tratamiento y, en general, no precisaron la suspensión de éste. Conclusión: Sorafenib se asocia a una elevada tasa de eventos cutáneos adversos, siendo el más frecuente la RCPP.

INTRODUCCIÓN

S * Servicio de Dermatología, Hospital Universitario de a rincesa, Madrid, España. Conﬂicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 21/Agosto/2016. Aceptado: 02/ ctubre/2016.

orafenib es un inhibidor multicinasa de administración oral que actúa en la neoangiogénesis y en la proliferación de las células tumorales. Se emplea fundamentalmente en el tratamiento del hepatocarcinoma, del carcinoma renal y del carcinoma de tiroides avanzados. Otras indicaciones son el melanoma metastásico, neoplasias hematológicas y los tumores neuroendocrinos.1 Al igual que otros antineoplásicos, su empleo se asocia a múltiples efectos adversos, siendo especialmente comunes los fenómenos cutáneos entre los que destacan la reacción cutánea palmo-plantar (RCPP), el exantema maculopapular, la erupción eritematosa facial, la hiperqueratosis folicular y la alopecia.1,2

rez- laza,*

ABSTRACT

Background: Sorafenib is a multitargeted kinase inhibitor used in the treatment of several cancers, including hepato-cellular carcinoma, renal cell carcinoma and thyroid carcinoma. This treatment has been associated with several cutaneous adverse effects. Objectives: We conducted this study to evaluate in our environment the frequency and types of these adverse effects. Material and methods: We performed a retrospective study of 74 patients treated with sorafenib in our hospital, collecting general clinical data and the cutaneous lesions developed. Results: Within the 74 patients treated with sorafenib, 24 (32%) developed cutaneous adverse effects. The most frequent adverse effect was hand-food skin reaction (HFSR). Other adverse events were maculopapular eruption, xerosis, alopecia and follicular hyperkeratosis. All events appeared in the first months of treatment and, most frequently, this could be continued. Conclusion: Sorafenib is associated with a high rate of cutaneous adverse effects, being HFSR the most frequent.

Realizamos este estudio para cuantificar la frecuencia de eventos adversos cutáneos secundarios al tratamiento con sorafenib en nuestro medio, así como los distintos tipos y la latencia de aparición desde el inicio del tratamiento.

MATERIAL Y MÉTODOS Realizamos un estudio retrospectivo de 74 pacientes tratados con sorafenib entre 2005 y 2016 en nuestro centro hospitalario, un Hospital Universitario de Tercer Nivel que da cobertura a un área metropolitana con una población estimada de 500,000 habitantes. Se recogieron los siguientes datos: sexo y edad de los pacientes, la patología tratada, las patologías dermatológicas presentadas y el tiempo pasado entre el inicio del tratamiento

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Chicharro-Manso P et al. Efectos adversos cutáneos en pacientes tratados con sorafenib

y la aparición de dichas patologías. Todos los pacientes tenían confirmación histológica de la neoplasia objeto del tratamiento. Se realizó un análisis estadístico descriptivo mediante el cálculo de porcentajes, la media y el rango de edades.

RESULTADOS Los 74 pacientes presentaban una edad media de 62 años (rango: 25-83), siendo 25 mujeres y 49 varones. Las patologías tratadas fueron: hepatocarcinoma (52), carcinoma de tiroides (12), carcinoma renal (5), melanoma (4) y síndrome mielodisplásico (1). El tratamiento se mantuvo en todos ellos hasta la progresión de la enfermedad a estadios terminales, la aparición de efectos adversos intolerables o el fallecimiento del paciente. La dosis de inicio fue de 400 mg cada 12 horas en todos los pacientes. En total, 24 de los 74 (32%) pacientes tratados con sorafenib presentaron efectos adversos cutáneos. En la tabla 1 se resumen los distintos eventos presentados, su frecuencia, la latencia de aparición desde el inicio del tratamiento y la patología tratada. Algunos de los pacientes presentaron varios cuadros cutáneos distintos. El efecto adverso más frecuente fue la RCPP (18%) que en general se controló con tratamiento sintomático sin provocar modificaciones del tratamiento con sorafenib. Los fenómenos cutáneos provocaron la suspensión temporal del tratamiento en dos casos de exantema maculopapular, con buena tolerancia tras la reintroducción posterior con reducción de la dosis. En cinco de los casos descritos se precisó valoración por dermatología; el resto de los casos fueron controlados por el médico habitual.

Figura 1. Reacción cutánea palmoplantar.

DISCUSIÓN Desde su aparición como antineoplásico, sorafenib se ha relacionado con múltiples efectos adversos cutáneos. El

Figura 2. Reacción cutánea palmoplantar.

Tabla 1. Características y eventos dermatológicos de los pacientes incluidos. Efecto adverso RCPP Exantema maculopapular Xerodermia R. acneiforme Hiperqueratosis folicular Alopecia Otras

Núm. de pacientes

Rango edad

Latencia

Ca. tiroides

Ca. Renal

SMD

13 (18%) 4 (5%) 4 (5%) 3 (4%) 2 (3%) 1 (1.3%) 4 (5%)

36-72 25-71 41-77 36-60 42-49 52 65-75

1 sem.-5 meses 2 sem.-1 mes 1-2 meses 1 mes 2 sem.-1 mes 1 mes 1 mes

5 2 2 1

5 1 2 1

1 1

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1 1

1 4

HC = Hepatocarcinoma, SMD = Síndrome mielodisplásico, MM = Melanoma, RCPP = Reacción cutánea palmo-plantar.

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ORIGINAL

Chicharro-Manso P et al. Efectos adversos cutáneos en pacientes tratados con sorafenib

más característico y uno de los más frecuentes es la RCPP o hand-foot skin reaction (Figuras 1 y 2). Este cuadro de aparición generalmente temprana (primeras 2-6 semanas), se caracteriza por la aparición de lesiones hiperqueratósicas en palmas y plantas, pudiendo asociar un halo eritematoso característico. Es importante recordar que este cuadro difiere del síndrome mano-pie clásico o eritrodisestesia palmo-plantar. La tabla 2 resume las principales diferencias entre ambos cuadros. Otro efecto adverso frecuente es el exantema facial (Figura 3), que cursa con una erupción maculopapular eritematosa limitada a región facial o con una clínica similar a la dermatitis seborreica clásica.1 Estas lesiones suelen resolverse espontáneamente. También son frecuentes los exantemas maculopapulares generalizados (Figura 4), que suelen responder a tratamientos corticoides tópicos y a la suspensión temporal del fármaco con o

sin descenso posterior de dosis. Otros efectos adversos también característicos son la xerodermia, las hemorragias subungueales en astilla, la hiperqueratosis folicular y la alopecia. Disponemos en la literatura de varias series de pacientes tratados con sorafenib, en las que la frecuencia de aparición de eventos adversos cutáneos es muy elevada, alcanzando 90% en algunas de ellas.2-6 En nuestra serie, sin embargo, el porcentaje general de efectos cutáneos es claramente menor (32%). Los autores consideramos que el infradiagnóstico de éstos puede ser el culpable de esta diferencia, llamando la atención el bajo número de derivaciones a las consultas especializadas de dermatología. Pese a ello, al igual que en el resto de las series publicadas, el efecto secundario cutáneo más frecuente fue la RCPP. Aunque la incidencia y la gravedad de la RCPP se han relacionado en algunos casos con la dosis del fármaco,3 en nuestro caso no se ha sido posible observar ninguna relación, ya que todos los pacientes iniciaron el tratamiento con la misma dosis. El resto de los eventos cutáneos descritos se distribuyó de forma homogénea y con incidencias bajas sin presentar grandes diferencias respecto a otras series. Todos los cuadros clínicos aparecieron por lo regular al inicio del tratamiento con una latencia máxima de cinco meses.

2. Diferencias entre la reacción cutánea palmo-plantar EsteTabla documento es elaborado por Medigraphic y la eritrodisestesia palmo-plantar.

Reacción cutánea palmo-plantar Hiperqueratósica Localizada y en zonas de presión Generalmente afectación leve

Eritrodisestesia palmo-plantar Sólo hiperqueratósica en fases crónicas Distribución difusa Mayor grado de afectación

CONCLUSIÓN En nuestra serie observamos una incidencia menor de los eventos adversos cutáneos en los pacientes tratados con sorafenib en comparación con las series publicadas. Queremos destacar la importancia del papel del dermatólogo

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Figura 4. Exantema maculopapular.

Figura 3. Exantema facial.

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ORIGINAL

Chicharro-Manso P et al. Efectos adversos cutáneos en pacientes tratados con sorafenib

para realizar un diagnóstico y tratamiento adecuados en estos pacientes.

Servicio de Dermatología, Hospital Universitario de la Princesa. Diego de León 62, 28006, Madrid, España. Tel: +34915202433, Fax: +34915202435 E-mail: somniem@gmail.com

Correspondencia: Pablo Chicharro Manso

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Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 16014

Reporte de caso de vainas perifoliculares de queratina: una entidad infradiagnosticada ase report o eratin peri ollicular pods: an underdiagnosed entity Sandra Cecilia García García,* Candelario Antonio Rodríguez Vivián,* Jessica Carolina Martínez Rico,* Jorge campo Candiani*

Palabras clave: Vainas perifoliculares, pseudoliendres, tricoscopia. Key words: Peripilar casts, pseudonits, trichoscopy.

RESUMEN

ABSTRACT

Las vainas perifoliculares de queratina son estructuras cilíndricas blanquecinas, no adherentes, que rodean al eje longitudinal del cabello. Corresponden a una entidad benigna relativamente común. El diagnóstico diferencial es variado y puede tener múltiples asociaciones. Debido a sus escasos reportes en la literatura, esta entidad es comúnmente infradiagnosticada. Es de suma importancia reconocer esta entidad para evitar tratamientos costosos e innecesarios.

Peripilar keratin casts are white, cylindrical, non-adherent structures that encircle the entire longitudinal hair axis. They correspond to a benign, relatively common entity. Differential diagnosis is wide and it may have multiple associations. Due to the lack of reports in the literature about this entity, it is commonly infradiagnosed. It is very important to recognize this entity in order to avoid expensive and unnecessary treatments.

INTRODUCCIÓN

* Departamento de Dermatología. Hospital Universitario Dr. Jos Eleuterio González , Universidad Autónoma de Nuevo eón. Conﬂicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 11/Marzo/2016. Aceptado: 01/Agosto/2016.

as vainas perifoliculares de queratina son formaciones cilíndricas, no adherentes, blanquecinas que rodean completamente al cabello. El diagnóstico diferencial es muy amplio, pudiéndose asociar a un gran número de enfermedades. Aunque su presencia es relativamente común, debido a los escasos reportes en la literatura es una entidad infradiagnosticada.1

PRESENTACIÓN DEL CASO Presentamos el caso de una paciente de 14 años de edad, previamente sana, que acudió a nuestro servicio por la aparición de «puntos blanquecinos» en su cabello (Figura 1). Fue tratada previamente con permetrina y champú antiseborreico no especificado sin mostrar mejoría. La paciente refería que diariamente llevaba el cabello recogido, en forma de cola de caballo para asistir a la escuela. A la exploración física se evidenció la presencia de puntos blanquecinos milimétricos que rodeaban múltiples cabellos a todo lo largo.

No se observaron otras lesiones ni parásitos asociados. Para descartar el diagnóstico de piedra blanca, se solicitó un examen micológico directo con KOH (hidróxido de potasio) y un cultivo para hongos. El examen microscópico directo mostró la presencia de estructuras cilíndricas alrededor del eje del cabello sin encontrar hifas o esporas (Figura 2). El cultivo micológico resultó negativo. En el seguimiento se observó que las lesiones eran fácilmente desprendibles al deslizarlas suavemente a lo largo del eje mayor del cabello. A la tricoscopia se observaron estructuras tubulares/cilíndricas blanquecinas que rodeaban completamente el eje del cabello (Figura 3). Así fue como se llegó al diagnóstico final de vainas perifoliculares de queratina.

www.medigraphic.org.mx DISCUSIÓN

Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 127-129

Las vainas perifoliculares de queratina son estructuras firmes y tubulares que envuelven por completo el eje del cabello y son fácilmente removibles.2 Consisten en células queratinizadas que provienen del epitelio interno y externo de las vainas de la raíz del pelo y se clasifican

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CASO CLÍNICO / TERAPÉUTICO

García GSC et al. Reporte de caso de vainas perifoliculares de queratina

en primarias (cuando no asocian a otra enfermedad de la piel cabelluda) y secundarias (cuando se asocian a enfermedades de la piel cabelluda).3 A pesar del escaso número de casos reportados en la literatura desde 1957, el diagnóstico de esta entidad no es poco común.4 Parece ser más frecuente en el sexo femenino, típicamente en

pacientes jóvenes que recogen su cabello con excesiva tracción por periodos prolongados.5 La patogénesis no es del todo clara. En ocasiones esta entidad es idiopática, aunque puede asociarse a condiciones que cursan con intensa producción de escama, tales como pitiriasis amiantácea, dermatitis seborreica, psoriasis y liquen plano pilar.2 También se han asociado los peinados que ejercen mucha tracción, así como el uso de fijadores en spray o gel para el cabello. Todas estas condiciones podrían llevar a la formación de vainas de consistencia más firme que no se desintegran a lo largo del crecimiento del pelo.4 El diagnóstico diferencial es amplio. Las vainas perifoliculares son comúnmente mal diagnosticadas como liendres asociadas a pediculosis de la cabeza, de ahí que algunos autores han establecido el término «pseudoliendres» para esta entidad.2 Hay algunas pistas que ayudan a distinguir estas dos entidades. La pediculosis se asocia a prurito intenso y las liendres se observan como estructuras ovaladas firmemente adheridas a uno de los lados del eje del cabello sin rodearlo. Por otro lado, las vainas perifoliculares tienen forma tubular, rodean completamente el eje del cabello y son fácilmente deslizables a lo largo de éste.6 Otros diagnósticos diferenciales incluyen la piedra blanca, tricomicosis, triconodosis y tricorrexis nodosa.4 Para el tratamiento se prescriben comúnmente soluciones queratolíticas así como champús antiseborreicos y más recientemente se ha utilizado la solución de ácido

Figura 1. A la exploración física se observó la presencia de pequeñas estructuras blanquecinas puntiformes de manera difusa en todo el cabello.

www.medigraphic.org.mx Figura 2. Examen directo con KOH que muestra la presencia de una estructura cilíndrica que rodea el espesor total del cabello sin presencia de hifas o esporas.

Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 127-129

Figura 3. Exploración tricoscópica que muestra la presencia de estructuras blanquecinas cilíndricas tubulares que rodean el espesor total del cabello en su eje longitudinal.

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CASO CLÍNICO / TERAPÉUTICO

García GSC et al. Reporte de caso de vainas perifoliculares de queratina

retinoico al 0.025% mostrando buenos resultados.6 Asimismo se ha recomendado la remoción manual de los cilindros con peine. Aun con el tratamiento, es común que la condición sea recurrente.4

mientos costosos e innecesarios, así como la preocupación de los padres y cuidadores de la salud.1,5

Correspondencia Dr. Jorge Ocampo Candiani Departamento de Dermatología, Hospital Universitario «Dr. José Eleuterio González», Universidad Autónoma de Nuevo León. Av. Madero y Gonzalitos S/N, Col. Mitras Centro, 64460, Monterrey, N.L. México. Tel: 81 8348 1465 E-mail: jocampo2000@yahoo.com.mx

CONCLUSIONES Pese a que la presencia de vainas perifoliculares de queratina es una condición benigna,por el hecho de que se conozca Este documento es elaborado Medigraphic poco sobre esta entidad puede llevar a un diagnóstico equívoco de este padecimiento. De ahí la importancia de reconocer esta entidad para de esta manera evitar trata-

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Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 16008

Síndrome EEC (ectrodactilia, displasia ectodérmica, labio/paladar hendido) EEC syndrome (ectrodactyly-ectodermal dysplasia-cleft lip/palate) Erick A Bravo,* Héctor W Cáceres Ríos,‡ Rosalía Ballona Chambergo,‡ Rosario Torres Iberico,‡ Edith Paz Carrillo‡

Palabras clave: Ectrodactilia, displasia ectodérmica, labio hendido. Key words: Ectrodactyly, ectodermal dysplasia, cleft lip.

RESUMEN

ABSTRACT

El síndrome EEC (ectrodactilia, displasia ectodérmica y labio/ paladar hendido) es una genodermatosis causada por la mutación del Gen P63. Se describe el caso clínico de un paciente de tres años con signos clínicos e histopatológicos del síndrome.

The EEC syndrome (ectrodactyly, ectodermal dysplasia, cleft lip/ palate) is a rare genodermatoses caused by the mutation of P63 gen. We describe the case of a three year old child with clinical and histopathological signs of the syndrome.

INTRODUCCIÓN l síndrome EEC (ectrodactilia, displasia ectodérmica y labio/paladar hendido) es un desorden genético heterogéneo descrito por Rudiger en 1970.1,2 Presenta transmisión autosómica dominante con expresividad variable y penetrancia incompleta.3 También se han descrito formas de aparición esporádica4 como el caso que se describe a continuación.

PRESENTACIÓN DEL CASO * Instituto de Investigaciones Clínicas-Universidad Nacional Mayor de San Marcos, Lima, Perú. ‡ Instituto Nacional de Salud del Niño, Lima, Perú. Conﬂicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 15/Febrero/2016. Aceptado: 01/Agosto/2016.

Paciente varón de tres años dos meses, natural y procedente de Lima, es admitido a hospitalización por absceso periapical dentario. El paciente es el menor de tres hermanos (6 y 11 años de edad, respectivamente, sin estigmas de enfermedad).Los padres, procedentes de Apurímac, no presentan antecedentes de importancia. El paciente fue producto de embarazo a término, peso al nacer de 2,850 g, y llanto inmediato. La madre (33 años) no reveló anormalidades en los controles prenatales. Cabello delgado y claro, madarosis (ausencia de pestañas) y pérdida de tercio distal bilateral de cejas, orejas de implantación baja (Figura 1), remanente atrófico por ausencia de ambos pezones, xerosis cutis

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y parches de hipopigmentación que siguen líneas de Blaschko en tronco y extremidades, mancha color café con leche en tórax anterior (Figura 2), cicatriz de orientación derecha de corrección de labio hendido en la hospitalización postnacimiento, dentadura cónica e hipoplásica, con presencia de diastemas (Figura 3). En miembro inferior derecho presenta fusión de dedos índice y medio, así como del tercer y cuarto dedo, conformando ectrodactilia, además de displasia ungueal en pies (Figura 4) y manos (Figura 5). La histopatología mostró epidermis adelgazada con ausencia de crestas y anexos escasos rudimentarios, compatible con displasia ectodérmica hipohidrótica (Figura 6).

DISCUSIÓN El síndrome EEC es una genodermatosis rara (alrededor de 200 casos reportados)1,5,6 causada por la ausencia del factor de transcripción p63, codificado en el cromosoma 7q11.7 Altas concentraciones de esta proteína se hallan en el desarrollo embrionario de extremidades, epitelios y región craneofacial.8,9 La displasia ectodérmica se manifiesta por alteración de dos o más estructuras ectodermales: alteraciones ungueales, dentarias, glándulas sudoríparas, cabello ralo y escaso.3,10

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CASO CLÍNICO / TERAPÉUTICO

Bravo EA et al. Síndrome EEC

Debido a su variabilidad fenotípica, los casos familiares pueden presentarse de forma incompleta o con alguna de las características, como por ejemplo,

Figura 3. Labio hendido corregido e hipoplasia dentaria.

Figura 1. Hipotriquia y madarosis.

Figura 4. Ectrodactilia en pie derecho e hipohidrosis.

Figura 5. Displasia ungueal.

Figura 2. Atelia bilateral.

Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 130-132

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CASO CLÍNICO / TERAPÉUTICO

Bravo EA et al. Síndrome EEC

sólo paladar hendido. 6 Los casos esporádicos 4 se presentan de forma más severa y con mayor expresividad de signos clínicos como el caso de nuestro paciente.5,8 Otros hallazgos relacionados son anormalidades en ductos lacrimales, microcefalia, retardo mental, sordera o defectos en audición y anomalías genitourinarias. Se ha descrito síndrome de EEC incompleto (sin ectrodactilia). 10 Dada la complejidad del cuadro se requiere un manejo interdisciplinario. Es posible realizar un diagnóstico prenatal mediante citometría de flujo cromosomial.11

Correspondencia: Erick A Bravo Av. Brasil Cdra 26, Jesús María, Lima, Perú. E-mail: erickz70@hotmail.com

Figura 6. Biopsia de piel compatible con displasia ectodérmica hipohidrótica.

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Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 16027

Linhas de Futcher: relato de caso em paciente parda brasileira utcher lines: case report in a Bra ilian mulatto patient Anna Rita errante Mitidieri de liveira,* ana Dias Almeidin a,* ianca in eiro ous uet Mu laert,* Marcela da Costa ereira Cestari,* Ale andre zores Mic alan , Ja me de liveira il o

Palavras chave: Linhas de demarcação pigmentar do tipo B, linhas de Futcher, linhas de Voigt. Key words: Type B pigmentary demarcation lines, Futcher lines, Voigt lines.

RESUMO

ABSTRACT

As linhas de demarcação pigmentar, também conhecidas como linhas de Futcher ou de Voigt, podem ser divididas em seis variantes representadas por A a F, classificadas principalmente com base na sua localização e características clínicas. As linhas de demarcação do tipo B são usualmente associadas a gestação e se manifestam clinicamente por áreas de transição hipocrômicas e hipercrômicas envolvendo a região posteromedial dos membros inferiores geralmente a partir do terceiro trimestre de gravidez e que desaparece espontaneamente após o quadro.

The pigmentary demarcation lines, also known as Futcher lines or Voigt lines, can be divided in six variants represented by A to F classified based on their location and clinical features. The type B pigmentary demarcation lines are usually associated with pregnancy and are manifested clinically by areas of hypo and hyperchromic transition involving the posteromedial region of the lower limbs that usually arise from the third trimester of pregnancy and disappear spontaneously after delivery.

INTRODUÇÃO

*Residente de dermatologia. Especialista em patologia pela Sociedade rasileira de atologia e preceptor de dermatopatologia. Especialista em dermatologia pela Sociedade rasileira de Dermatologia e pro essor assistente de dermatologia. Universidade de S o Amaro Conﬂito de interesses: Nen um.

Recebido: 2 / Jun o/2016. Aceito: 0/ Jun o/2016.

s linhas de demarcação pigmentar, também conhecidas como linhas de Futcher ou de Voigt, podem ser divididas em seis variantes representadas por A a F, classificadas principalmente com base na sua localização e características clínicas (Tabela 1). Elas consistem em uma transição abrupta entre áreas de pigmentação clara e escura, mais comumente no tronco e membros inferiores. São mais frequentes em pacientes japoneses e negros com certa predileção pelo sexo feminino.1 Investigadores também descobriram que 79% das mulheres negras e 75% dos homens negros tinham ao menos 1 linha de demarcação pigmentar comparada a apenas 15% encontradas em mulheres brancas.2 As linhas de demarcação pigmentar ocorrem tipicamente durante a infância. De um modo geral, as linhas de demarcação do tipo A e B parecem ser as mais comuns, enquanto que as do tipo C representam a variante mais comum entre os homens. As linhas de demarcação do tipo B são usualmente associadas a gestação e se manifestam clinicamente por áreas de

transição hipocrômicas e hipercrômicas envolvendo a região posteromedial dos membros inferiores. A pigmentação normalmente aparece durante o terceiro trimestre de gravidez, evolui de maneira benigna e desaparece espontaneamente após o quadro.1 Existem poucos destes casos descritos na literatura indexada do Brasil contudo, devido a miscigenação, é provável que as linhas de demarcação da gravidez sejam comuns no país mas que sejam supostamente subdiagnosticadas.3

CASO CLÍNICO Paciente feminina, 24 anos, fototipo III, natural e procedente de São Paulo, gestante de 37 semanas, procurou atendimento dermatológico referindo o surgimento de lesões lineares hiperpigmentadas nas pernas, com início na região inguinal e término nos tornozelos há 1 mês. Referia que as lesões tiveram início súbito e negava qualquer tipo de sintoma. Negava doenças prévias e referia ter realizado pré natal adequado, sem complicações na gravidez. Negava doenças na família e outros familiares

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Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 133-135

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CASO CLÍNICO / TERAPEÚTICO

Ferrante MOAR et al. Linhas de Futcher: relato de caso em paciente parda brasileira

com as mesmas lesões. Ao exame dermatológico, a paciente apresentava lesões lineares hiperpigmentadas, com bordas mais escurecidas, tendo início no períneo, continuando pela face posteromedial das coxas, porção medial das fossas poplíteas e panturrilhas e terminando nos maléolos mediais, com ausência de alterações na textura da pele (Figuras 1 a 3). Realizou-se uma biópsia da lesão que evidenciou aumento na quantidade de melanina na epiderme. Foi aventada então a hipótese diagnóstica de linhas de demarcação pigmentar ou linhas de Futcher.

COMENTÁRIOS A patogênese das linhas de demarcação pigmentar do tipo B ainda são incertas. Alguns autores postulam que tais lesões estão associadas com a distribuição nervosa

Figura 2 Linhas de Futcher ou Voigt.

Tabela 1. Características dos subtipos de linhas de demarcação pigmentar. Linha de demarcação pigmentar Tipo A Tipo B Tipo C Tipo D Tipo E Tipo F

Região acometida Região lateral da porção anterior e superior dos braços, entre a zona peitoral Porção medial posterior das extremidades inferiores Linhas hipopigmentadas e verticais nas áreas pré-esternais e paraesternais Área posteromedial da coluna vertebral Bilateral no tórax entre o terço médio da clavícula e a pele periareolar Linha reta ou curva na face

Figura 3. Áreas de transição hipocrômicas e hipercrômicas envolvendo a região posteromedial dos membros inferiores. periférica cutânea e que as diferenças de pigmentação da pele resultam de uma inflamação neurogênica. Acreditase que durante a gestação, o aumento do útero gravídico causaria a compressão dos nervos periféricos a nível de S1 e S2, gerando inflamação e a anormalidade pigmentar. De modo geral, As linhas do tipo A e tipo B não seguem as linhas de Blaschko ou os dermátomos e sim correspondem as linhas de Voigt, definida pela distribuição dos nervos periféricos.1 Alterações hormonais envolvendo estrogênio, progesterona e hormônio estimulador de melanócitos (MSH) também podem ter relação na sua etiopatogenia. Dentre os fatores desencadeantes das linhas de demarcação estão a produção de hormônio fetoplacentário durante a gestação e a alteração na sua depuração, que pode cursar com o aumento da disponibilidade destes hormônios no plasma.

www.medigraphic.org.mx Figura 1. Linhas de demarcação pigmentar da gravidez: linhas hiperpigmentadas que seguem pela face posteromedial das coxas, porção medial das fossas poplíteas até as panturrilhas e maléolos mediais.

Med Cutan Iber Lat Am 2016; 44 (2): 133-135

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CASO CLÍNICO / TERAPEÚTICO

Ferrante MOAR et al. Linhas de Futcher: relato de caso em paciente parda brasileira

Além disso, os níveis plasmáticos de MSH se tornam significantemente elevados até a oitava semana de gestação como resultado do aumento do lobo intermediário da hipófise. No mais, a produção de propiomelanocortina, um tipo de MSH, também foi encontrado em extratos placentários.4 Sabe-se que tal participação hormonal na patogênese das linhas de demarcação pode ser fortemente ilustrada e comprovada pelo relato de uma mulher não grávida que recebeu terapia de reposição hormonal por longos períodos e que desenvolveu as lesões lineares durante o tratamento.5 Por outro lado, também existem relatos de casos de mulheres em amenorréia com baixos níveis de estradiol e altos níveis de hormônio folículo estimulante que documento apresentaram as mesmaspor linhas de demarcação pigEste es elaborado Medigraphic mentar do tipo B, contrapondo esta teoria.6 A resolução clínica das linhas normalmente ocorre após o parto num período de 6 a 12 meses e deve ser considerada apenas uma alteração fisiológica da gestação.

Entretanto, existem casos na literatura nos quais tais linhas não regrediram e foi utilizado, como tentativa de tratamento, o laser Q-switched Alexandrite 755 nm, com resposta satisfatória.3,7 Embora as linhas de demarcação do tipo B sejam pouco descritas na literatura brasileira, o conhecimento desta entidade clínica é de extrema importância tanto ao dermatologista quanto ao médico obstetra por se tratar de uma dermatose benigna, assintomática, autolimitada e mais frequentemente associada ao período gestacional devendo portanto ser bem elucidada e desmistificada aos pacientes portadores de tal condição. Correspondência: Anna Rita Ferrante Mitidieri de Oliveira Rua Júpiter, 321, APT 31, Aclimação, CEP 01532030, São Paulo-SP, Brasil. E-mail: annarita.fmo@gmail.com

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Púrpura de Schönlein-Henoch asociada a leucemia linfocítica crónica y anticuerpos antiproteinasa 3 ch nlein enoch purpura associated with chronic lymphocytic leu emia and antiproteinase antibodies Sabina Halac,* ucía n s Juárez Villanueva,* Enri ue Valente, liana Stella Gara , María urpis, Alejandro Ruiz ascano

Palabras clave: Púrpura de SchönleinHenoch, vasculitis leucocitoclástica, leucemia linfocítica crónica, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, antiproteinasa 3. Key words: Henoch-Schönlein purpura, leukocytoclastic vasculitis, chronic lymphocytic leukemia, antineutrophil cytoplasm antibodies, antiproteinase 3.

* M dica Residente de Dermatología. M dico de lanta del Servicio de Dermatología. Je a del Servicio de atología. Je e del Servicio de Dermatología. Director de ostgrado de la Carrera en Dermatología.

Recibido: 21/ ebrero/2016. Aceptado: 12/Septiembre/2016.

RESUMEN

ABSTRACT

La púrpura de Schönlein-Henoch es una vasculitis leucocitoclástica con depósitos de IgA en las paredes vasculares. Si bien es más común en niños, puede afectar a adultos, con mayor frecuencia asociada a insuficiencia renal y necrosis cutánea. Algunos autores también sugieren su relación con neoplasias internas. Se presenta el caso de una paciente de 66 años de edad con púrpura de Schönlein-Henoch asociada a leucemia linfocítica crónica y anticuerpos anticitoplasmáticos de neutrófilos antiproteinasa 3 (ANCA anti-PR3).

Henoch Schönlein-Purpura is a leukocytoclastic vasculitis with Ig A deposits in vessel walls. Although Henoch Schönlein-Purpura is primarily seen in children, it can also occur in adults more frequently with renal failure and cutaneos necrosis. Some authors suggest it can be associated with internal neoplasia. We report a case of a 66 year old patient with Henoch Schönlein-Purpura associated with chronic lymphocytic leukemia and antineutrophil cytoplasm antibodies antiproteinase 3.

INTRODUCCIÓN a púrpura de Shönlein-Henoch (PSH) es una vasculitis que se caracteriza por una tétrada clínica que comprende púrpura palpable, dolor abdominal, artritis o artralgias y hematuria y/o proteinuria.1 Si bien la vasculitis es más común en niños, puede afectar a adultos con ciertas características distintivas. La fisiopatogenia de esta entidad es incierta. En niños se le ha asociado a antígenos, principalmente secundarios a una infección.2,3 En adultos se ha observado una fuerte relación con neoplasias.4,5 El estudio histopatológico de los pacientes con PSH revela una vasculitis leucocitoclástica con necrosis fibrinoide de pequeños vasos y depósitos de IgA en las paredes vasculares detectados por inmunofluorescencia directa (IFD). En el laboratorio estos pacientes pueden mostrar niveles elevados de IgA y un alto porcentaje de niños presenta IgA ANCA en suero. En adultos este hallazgo es menos frecuente, en particular el anti-PR3.

Se reporta el caso de una paciente adulta con PSH con una neoplasia asociada y ANCA anti-PR3 en sangre periférica.

PRESENTACIÓN DEL CASO Paciente de sexo femenino de 66 años de edad, con antecedentes de infección crónica por virus de hepatitis B (VHB) y leucemia linfocítica crónica (LLC) en estadio RAI IV Binet C de seis años de evolución, tratada con múltiples esquemas quimioterápicos, siendo el último con rituximab y bendamustina, el cual se suspendió seis meses previos a la consulta por complicarse con una insuficiencia renal con requerimiento de hemodiálisis que posteriormente resolvió de manera parcial. Su medicación habitual era furosemida. La paciente cursó una infección respiratoria baja 30 días previos a la internación y fue medicada con antibióticos endovenosos en otra institución. Acudió a la guardia externa del hospital con un síndrome febril

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Hospital rivado Universitario de Córdoba. ostgrado en Dermatología de la Universidad Católica de Córdoba. Conﬂicto de intereses:

de un mes de evolución, acompañado de vómito, astenia y anorexia, por lo que se decidió comenzar tratamiento empírico con piperacilina/tazobactam. Al segundo día del ingreso se procedió a interconsulta en el Servicio de Dermatología porque mostraba púrpura palpable en miembros inferiores, lesiones en diana con centro necrótico y periferia eritematoviolácea, algunas ampollas hemorrágicas y una hemorragia subungueal en cuarto dedo de pie izquierdo (Figura 1). El laboratorio arrojó los siguientes datos: anemia normocítica, normocrómica (Hb 10.4 g/dL), leucopenia (GB 3,900/mL), linfocitosis (65%-2,535/mL), trombocitopenia (44,000/ mL), hiponatremia e hipopotasemia leve (133 mmol/L y 3.2 mmol/mL, respectivamente), deterioro de la función renal (creatinina 1.79 mg/dL mientras que al ingreso Cr 1.28 mg/ dL), GOT 59 U/L, GPT 30 U/L, FAL 366 U/L, LDH 628 U/L, PCR, 4.77 mg/dL, proteínas totales 6.6 g/dL, albúmina 2.3 g/dL, IgG sérica 2,415 mg/dL (valor normal hasta 1,440 mg/dL), inmunofijación en suero con banda monoclonal IgM kappa, TP 16 seg y KPTT 43 seg. El sedimento urinario reveló hemoglobina +++, hematíes más de 30/campo y proteinuria con una relación proteína/creatinina de 0.7. Se tomó una radiografía de tórax que resultó normal y una ecografía abdominal que

CASO CLÍNICO / TERAPÉUTICO

evidenció hepatoesplenomegalia. Se realizaron urocultivo, hemocultivos y coprocultivo que resultaron negativos. Se solicitó un perfil reumatológico y serologías virales: Ag HBs reactivo, anticuerpo anti-HBs 86 mUI/mL, anti-VHC negativo y carga viral para CMV negativa. FR: 312 UI/mL, ANA y anti-ADN negativos. ANCA PR3 positivo. Actividad total del complemento normal (CH50 28 mg/dL) y C3 y C4 disminuidos (25 mg/dL y C4 8 mg/dL, respectivamente). Como diagnósticos presuntivos se plantearon vasculitis leucocitoclástica, manifestación cutánea de una infección sistémica y eritema multiforme, por lo que se decidió realizar cuatro biopsias de piel para estudio histopatológico, inmunofluorescencia directa (IFD), estudios microbiológicos (para gérmenes comunes, hongos y BAAR) y PCR para Candida spp, H. Capsulatum, C. neoformans y M. tuberculosis. La histopatología reveló vasculitis leucocitoclástica con componente purpúrico considerable (Figura 2) y la IFD depósitos fuertes de IgA y depósitos débiles de C3 en las paredes vasculares (Figura 3). Los estudios microbiológicos y las PCR resultaron negativos. La paciente recibió tratamiento para LLC con bendamustina a dosis reducidas y prednisona a 1 mg/kg/día, evolucionó con desaparición de lesiones en piel y mejoría de la función renal.

www.medigraphic.org.mx Figura 2. Vasculitis leucocitoclástica: denso infiltrado inflamatorio de neutrófilos con leucocitoclastia y extravasación eritrocitaria (H&E 40X).

Figura 1. Púrpura: lesiones purpúricas palpables, ampollas hemorrágicas y lesiones en diana en miembros inferiores.

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DISCUSIÓN

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podrían desencadenar la formación de anticuerpos o complejos inmunológicos que contienen IgA. Esta última se deposita en las paredes de pequeños vasos de la piel, intestino y riñón, produciendo una respuesta inflamatoria. En niños es frecuente la presencia de una infección respiratoria 14 días antes de la aparición de la púrpura. Los gérmenes que se han relacionado con la PSH son estreptococo hemolítico del grupo A, parvovirus B19, Bartonella henselae, H. pylori, parainfluenza, Coxsackie, adenovirus, virus de la hepatitis A y B, micoplasmas, virus Epstein Barr, virus de la Varicela y Campylobacter. También se han implicado fármacos tales como antibióticos betalactámicos, macrólidos, antiinflamatorios no esteroideos, quinidina, losartán y citarabina. Otros posibles antígenos propuestos han sido alimentos y picaduras de insectos.2,3 En los adultos se ha observado una fuerte relación con neoplasias. Hasta 43.4% de adultos con PSH podrían tener una neoplasia asociada. Si bien la mayoría de las vasculitis se relacionan con neoplasias de origen hematológico, la PSH se asocia con mayor frecuencia a tumores sólidos: cáncer de pulmón (14%), tumores de la vía aerodigestiva alta, cáncer de próstata y de riñón. También se la ha vinculado a neoplasias hematológicas, entre ellas el mieloma múltiple y linfomas Hodgkin y no Hodgkin. Los pacientes con PSH que padecen de una neoplasia subyacente suelen tener una edad de presentación mayor, siendo la media de 67.2 años.4,5 El diagnóstico de la PSH se basa en los criterios propuestos por La Liga Europea contra las enfermedades reumáticas (EULAR) y la Sociedad Europea de Reumatología Pediátrica (PRES) (Tabla 1). La enfermedad tanto en adultos como en niños se caracteriza por mostrar púrpura palpable en la gran mayoría de los casos, es decir por pápulas eritematosas que

La púrpura de Schönlein-Henoch (PSH) es una vasculitis leucocitoclástica con depósitos de IgA perivasculares. Se caracteriza por una tétrada clínica que comprende púrpura palpable, dolor abdominal, artritis o artralgias y hematuria y/o proteinuria.1 La vasculitis es más frecuente en niños, afecta principalmente a menores de 10 años. En adultos es más rara y se caracteriza por presentar daño renal con mayor frecuencia, produciendo insuficiencia renal hasta en 25% de los casos y necrosis cutánea. Los síntomas articulares son menos comunes.6 La exposición a un antígeno, generalmente secundario a una infección, fármacos u otros factores ambientales

Figura 3. Inmunoﬂuorescencia directa: depósitos de IgA en las paredes vasculares de la biopsia de piel (40X).

Tabla 1. Criterios diagnósticos de PSH de EULAR/PRES. Criterio rpura (criterio mandatorio) 1. Dolor abdominal 2. Histopatología . Artritis o artralgias . Compromiso renal

Deﬁnición rpura no trombocitop nica (com nmente palpable) o pete uias, con predominio en miembros in eriores Di uso, tipo cólico, agudo. uede incluirse intususcepción emorragia gastrointestinal Típicamente, vasculitis leucocitoclástica con depósito predominante de gA o glomerulone ritis proli erativa con depósitos de gA predominante Artritis aguda: tume acción o dolor articular con limitación al movimiento. Artralgia aguda: dolor sin tume acción articular roteinuria 0. g/2 o 0 mmol/mg de la relación alb mina/creatinina en muestra aislada de orina Hematuria o recuento de glóbulos rojos /campo o cilindros emáticos en el sedimento urinario o 2 en tiras reactivas

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Para realizar diagnóstico de PSH se requiere púrpura más uno de los demás criterios propuestos. Para púrpura de distribución atípica se requiere la demostración de depósitos de IgA en una biopsia.

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no desaparecen a la vitropresión, que se localizan en zonas de declive o de mayor presión como miembros inferiores, glúteos y superficies extensoras de extremidades. También puede manifestarse mediante petequias, ampollas hemorrágicas, lesiones targetoides y necrosis cutánea, siendo esta última rara en niños y más frecuente en adultos.7 La artritis puede preceder a las manifestaciones cutáneas y en general compromete rodillas, tobillos y pequeñas articulaciones. Las manifestaciones articulares disminuyen en frecuencia a medida que aumenta la edad.7 Las manifestaciones gastrointestinales incluyen dolor abdominal tipo cólico, vómito y hemorragia digestiva. Las complicaciones son raras y comprenden intususcepción, obstrucción y perforación intestinal. Los síntomas gastrointestinales pueden aparecer antes que las Este documento es elaborado por Medigraphic manifestaciones purpúricas, lo que representa un desafío diagnóstico para gastroenterólogos y cirujanos.8 La afección renal comienza dentro del primer mes y rara vez se produce más de seis meses después de las manifestaciones cutáneas. Se caracteriza por hematuria y/o proteinuria de rango no nefrótico o nefrótico, aumento de la creatinina e hipertensión. Los predictores de daño renal severo son insuficiencia renal inicial, valores de creatinina por encima de 1.35 mg/dL, proteinuria mayor a 1 g/día, edad mayor de 60 años, biopsia renal con necrosis fibrinoide en los glomérulos, daño crónico con fibrosis intersticial o glomeruloesclerosis.6,9 De 10 a 30% de los adultos con PSH acaba con insuficiencia renal.7 Los pacientes con PSH pueden mostrar niveles elevados de IgA en suero. Hasta 82% de niños con PSH pueden contener IgA ANCA,10 mientras que en 30% de los adultos IgA ANCA es el hallazgo más frecuente. En un estudio realizado por Zhang y cols. se evaluó la presencia de ANCA en 28 pacientes con PSH con síntomas abdominales, en el que se detectó ANCA por IFI con una sensibilidad de 32.1% y especificidad de 100%.8 La presencia de IgA ANCA es lo más frecuente, luego de la antimieloperoxidasa y el hallazgo de anti-PR3 es muy raro. En la literatura sólo se han encontrado tres casos reportados de PSH con ANCA anti-PR3.11 El hallazgo de ANCA se le ha asociado a mayor riesgo de daño renal.8 En los niños se considera una enfermedad de buen pronóstico, autorresolutiva de semanas a meses. Mientras que en adultos el pronóstico difiere por estar relacionada

CASO CLÍNICO / TERAPÉUTICO

con neoplasias y hasta 27% de los pacientes adultos con PSH puede morir por cáncer.6 El tratamiento de esta enfermedad suele ser de sostén, puesto que es una enfermedad autorresolutiva la mayoría de las veces. En casos prolongados puede recurrirse al tratamiento con corticoides sistémicos, la dosis utilizada de manera habitual es prednisona a 1-2 mg/kg/día, aunque su beneficio no está del todo demostrado. En algunos casos se han utilizado ahorradores de corticoides como azatioprina a 2.5 mg/kg/día.12 En casos con compromiso renal severo puede añadirse ciclofosfamida y plasmaféresis.3,6 Se presenta un caso de PSH en un adulto que se manifestó con púrpura palpable con necrosis cutánea, insuficiencia renal, síntomas sistémicos y ANCA antiPR3. La PSH podría estar relacionada con la infección respiratoria baja que la paciente había padecido un mes previo al inicio de la púrpura con la antibioticoterapia que recibió para dicha infección o con la infección por VHB. Sin embargo, consideramos que podría estar relacionada con la LLC, ya que la aparición de los síntomas de PSH coincidió con la recaída de la enfermedad posterior a la suspensión de la quimioterapia y la resolución del cuadro se produjo luego de la restitución del tratamiento.

CONCLUSIONES A modo de conclusión, no debemos olvidar que la PSH puede afectar a adultos. En este grupo etario se observa mayor frecuencia de insuficiencia renal, necrosis cutánea y asociación a neoplasias internas, principalmente sólidas. Algunos autores sugieren investigar neoplasias o evaluar recaídas o metástasis de un tumor previamente diagnosticado.4,5 Por otra parte, los pacientes con PSH pueden contener ANCA, asociación que se ha relacionado a daño renal.8

Correspondencia: Sabina Halac Hospital Privado Universitario de Córdoba. Postgrado en Dermatología de la Universidad Católica de Córdoba. Naciones Unidas Núm. 346, Barrio Parque Vélez Sársﬁeld, X5016KEIH, Córdoba, República Argentina. Tel: 054-0351-4688810 E-mail: sabinahalac@gmail.com

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Herpes zóster hemorrágico multimetamérico. A propósito de un caso ultimetamerico bleeding herpes oster

case report

Eva María García Atienza,* Cristina aura- erruga, Jos Palabras clave: Herpes hemorrágico, inmunodeprimido, antiviral. Key words: Bleeding herpes, immunosuppressed, antiviral.

RESUMEN

ABSTRACT

Se presenta el caso clínico de una mujer de 80 años que consulta por lesiones dolorosas de aspecto vesiculoso y de localización facial de seis días de evolución. La paciente fue diagnosticada finalmente de herpes zóster hemorrágico y multimetamérico. Esta variante clínica es una forma de presentación poco frecuente del virus varicela zóster.

We report the clinical case of a 80 years old woman who complains of painful vesicular lesions in the right six days duration hemifacial region. The patient was eventually diagnosed with herpes zoster bleeding. This clinical manifestation must be regarded as an unusual presentation of varicella zoster virus.

INTRODUCCIÓN

* M R de Medicina amiliar Comunitaria. Centro de Salud ona . Albacete. Servicio de Dermatología. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. M R de Dermatología M dico- uir rgica Venereología en el Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Conﬂicto de intereses: Ninguno

Recibido: 0 /Septiembre/2016. Aceptado: 1 / ctubre/2016.

uis Agudo Mena

l herpes zóster es la manifestación cutánea aguda asociada a la reactivación del virus varicela zóster (VVZ). Cuando un paciente se expone por primera vez al VVZ, la primoinfección que sufre es lo que llamamos varicela y posteriormente, dicho virus queda de forma latente en algún ganglio sensitivo pudiendo reactivarse ante cualquier alteración de la inmunidad celular. Los pacientes con herpes zóster presentan de forma característica dolor intenso unilateral acompañado de una erupción vesicular o ampollosa limitada a los dermatomas inervados por el ganglio sensorial afectado. La complicación aguda más frecuente es la neuralgia postherpética y la más grave, la diseminación del herpes zóster con compromiso sistémico. El herpes zóster hemorrágico es una forma de presentación clínica atípica del virus varicela zóster y se relaciona frecuentemente con inmunodepresión, coagulopatía o trombocitopenia.1

días de evolución. La clínica no se acompañaba de fiebre ni de ninguna otra sintomatología sistémica. Como único antecedente destacaba una hipertensión esencial leve en tratamiento farmacológico con doxazosina. En la exploración física presentaba vesículas hemorrágicas sobre una base eritematosa agrupadas en la región cervical, la rama mandibular y el pabellón auricular derecho, afectación coincidente con los dermatomas C2-C4 (Figuras 1A y B). En la exploración de la cavidad oral, también se observaron las mismas vesículas hemorrágicas agrupadas en la mucosa yugal derecha (Figura 2). En los análisis de laboratorio sólo se objetivó una plaquetopenia (1,000/mm3). Debido a la trombopenia hallada, la paciente fue ingresada y estudiada por el Servicio de Hematología donde se le realizó: un aspirado de médula ósea en el que se observó una hiperplasia moderada de la serie megacariocítica (la citometría de flujo del aspirado de médula ósea no objetivó células anormales) y una tomografía axial computarizada (TAC) que evidenció un aumento de partes blandas a nivel laterocervical derecho compatibles con adenopatías reactivas a la infección por VVZ. Por lo anterior, nuestra paciente fue diagnosticada de herpes zóster hemorrágico derecho multimetamérico (C2, C3 y C4) asociado a una

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Mujer de 80 años que acudió al Servicio de Urgencias por presentar lesiones vesiculosas dolorosas en la región hemifacial derecha de seis

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CASOS PARA DIAGNÓSTICO

García AEM et al. Herpes zóster hemorrágico multimetamérico

COMENTARIOS

trombopenia periférica. Durante el ingreso la paciente fue tratada con aciclovir intravenoso a dosis de 10 mg/kg cada ocho horas. La trombopenia fue catalogada de origen periférico probablemente secundaria a una infección viral y asociada a un mecanismo inmunológico, por lo que se inició tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas a dosis de 1 g/kg durante dos días, sin observarse mejoría en el recuento plaquetario. Posteriormente se trató con vincristina, romiplostim y prednisona 1 mg/kg al día obteniendo una respuesta inmediata, aunque transitoria (recuento plaquetario al alta 365,000/ mm3). Fue necesario un tratamiento de mantenimiento con prednisona vía oral durante cinco meses tras el alta. Desde entonces, la paciente realiza revisiones cada seis meses sin recidivas ni nuevos episodios de trombopenia.

El herpes zóster (HZ) es una enfermedad neurocutánea que se manifiesta como un dolor de tipo neurálgico, seguido de una erupción vesicular agrupada sobre base eritematosa, localizada en la zona inervada por el ganglio sensorial afectado. Puede estar acompañado de fiebre, sensación de malestar general y adenopatías. En la mayoría de los casos suele localizarse a nivel intercostal, seguido en frecuencia del territorio trigeminal. Por lo regular las lesiones se resuelven de 7 a 10 días con la formación de costras. Un paciente con herpes zóster puede contagiar la varicela hasta que las lesiones no estén en fase costrosa.2 Los factores desencadenantes no se conocen con precisión, pero se sabe que su incidencia es más frecuente en aquellas personas con déficit de inmunidad celular, como ancianos y pacientes con VIH o linfomas. Su incidencia oscila desde 0.3 casos por cada 1,000 habitantes en menores de 10 años hasta 10 casos por cada 1,000 en mayores de 80 años.3 El herpes zóster tiene una elevada prevalencia en los enfermos inmunodeprimidos y a menudo presenta características atípicas de mayor gravedad, extensión y tendencia a la cronicidad.2 El diagnóstico del HZ es clínico; sin embargo, puede realizarse el citodiagnóstico de Tzanck: mediante el raspado de una lesión vesiculosa es posible observar los cambios citopáticos de las células infectadas por el virus.2 En cuanto a las complicaciones agudas, la más frecuente es la neuralgia postherpética (dolor tipo urente y en algunas ocasiones acompañado de hiperalgesia de la zona previamente afectada); mientras que la más grave es la diseminación del herpes zóster.2 Otra complicación frecuente es la sobreinfección bacteriana de las lesiones cutáneas por cocos grampositivos que suele producirse en personas ancianas y diabéticas.2 La presencia de los siguientes signos/síntomas nos harían sospechar una complicación grave del HZ: presencia de vesículas/ampollas hemorrágicas, afectación multimetamérica, síntomas o signos neurológicos (a descartar encefalitis), síntomas o signos neumológicos en pacientes ancianos, broncópatas o fumadores (a descartar neumonitis/neumonía) y HZ diseminado (la presencia de más de 20 lesiones fuera del dermatoma o dermatomas afectados). En estos casos hay un alto grado de diseminación sistémica viral que provoca principalmente afectación pulmonar, hepática y cerebral que puede llegar a ser mortal; siendo primordial en estos pacientes una derivación y tratamiento urgente. El tratamiento sistémico del herpes zóster está indicado siempre en pacientes inmunodeprimidos y en aquellos

Figura 1A y B. Vesículas hemorrágicas sobre una base eritematosa agrupadas en la región cervical, la rama mandibular y el pabellón auricular derecho.

Figura 2. Vesículas hemorrágicas agrupadas en la mucosa yugal.

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CASOS PARA DIAGNÓSTICO

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pacientes inmunocompetentes que presenten: dolor moderado o intenso, exantema moderado o grave o mayores de 50 años.4 El objetivo del tratamiento antivírico es evitar la aparición de complicaciones agudas y crónicas.2 Si la afectación es exclusivamente cutánea, el pronóstico es bueno. Para su tratamiento en pacientes inmunocompetentes contamos con diferentes fármacos por vía oral: aciclovir 800 mg cinco veces al día, famciclovir 750 mg al día, valaciclovir 1 g cada ocho horas o brivudina 125 mg al día, todos ellos durante siete días. En caso de encontrarnos ante un herpes zóster complicado (por ejemplo: diseminado, hemorrágico, encefalitis, etcétera) el tratamiento requeriría ingreso hospitalario y aplicación de la medicación vía intravenosa: en pacientes inmunocompetentes aciclovir 5 mg/kg de peso cada ocho horas y en pacientes inmunodeprimidos aciclovir 10 mg/ kg cada ocho horas; todos ellos con una duración entre siete y diez días.

la primoinfección primaria. Existen ciertas manifestaciones clínicas, como es el caso del herpes zóster hemorrágico, que indican una mayor severidad de la enfermedad y por lo tanto, son pacientes que precisarán un ingreso hospitalario para recibir tratamiento intravenoso. En estos casos además es importante descartar las causas que produzcan inmunodepresión (VIH, neoplasias hematológicas o tratamientos inmunosupresores). Para evitar complicaciones graves será fundamental el inicio del tratamiento antiviral de forma temprana Este documento es elaborado por Medigraphic (primeras 24-48 horas).5 En la actualidad disponemos de diferentes antivíricos para el tratamiento del herpes zóster (aciclovir, brivudina, famciclovir y valaciclovir).2

Correspondencia: Eva María García Atienza Centro de Salud Zona 8 C. San Juan Núm. 37 02006 – Albacete Tel.: 618253896 E-mail: evagatienza@gmail.com

CONCLUSIÓN El herpes zóster se debe a la reactivación del VVZ que ha permanecido latente en algún ganglio sensitivo tras

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Medicina

Cutánea

Ibero-Latino-Americana

Localizador: 16028

Herramientas utilizadas para enseñar la dermatología a través de la historia he tools used or teaching dermatology throughout history C ristian Die l*

Palabras clave: Dermatología, enseñanza, libro de texto, atlas, moulage, fotografías, Internet, teledermatología. Key words: Dermatology, teaching, textbook, atlas, moulage, photographs, Internet, teledermatology.

* Universitá Degli Studi Guglielmo Marconi Roma, talia. Conﬂicto de intereses: Ninguno.

Recibido: 0 /Julio/2016. Aceptado: 1 /Septiembre/2016.

RESUMEN

ABSTRACT

La dermatología es el estudio de las enfermedades de la piel. Es una especialidad médica desde fines del siglo XVIII. En el transcurso del siglo XIX las tres escuelas principales de dermatología se encontraban en Londres, París y Viena. El primer libro de texto de dermatología fue escrito en lengua italiana por Girolamo Mercuriale y se publicó en 1572. Siguieron dos libros de texto escritos en inglés por Turner y Willan a principios del siglo XVIII. El primer Atlas de Dermatología enriquecido por vez primera con grabados fue obra de Bateman en 1817. Más tarde Alibert publicó un atlas similar en francés. En los países de habla alemana, el primer atlas no se publicó hasta 1856 en Viena por Ferdinand Von Hebra. Entretanto, los moulages (molduras) constituyeron otra manera popular y muy artística de enseñar la dermatología, se utilizaron principalmente en Europa y en la actualidad seguimos disfrutando de varias colecciones valiosas en distintos lugares. La fotografía fue descripta por primera ocasión en 1839 y utilizada en medicina en 1845 por Donné en un libro de texto de bacteriología. En 1864 la fotografía empezó a aplicarse a la dermatología y cada vez se publicaron más libros que incluían fotografías. La invención de las diapositivas en 1935 hizo posible que las imágenes dermatológicas sobre láminas se proyectaran fácilmente a un gran número de personas al mismo tiempo. En 1838 se publicó la primera revista de dermatología en alemán, seguida de sus análogas en francés, italiano e inglés. La siguiente y última revolución en las herramientas para la enseñanza de la dermatología fue el surgimiento de Internet en 1995, el cual permitió la conexión instantánea, actualizando y difundiendo el conocimiento a través del mundo. Todos los libros y revistas cuentan actualmente con una versión electrónica accesible a todas las personas en cualquier lugar. Internet es también el soporte técnico para la teledermatología.

Dermatology is the study of skin diseases. This is a full medical specialty since the end of the eighteenth century. In the course of the nineteenth century the three major schools of dermatology were in London, Paris and Vienna, according to the languages used to teach it. The first textbook of dermatology dates 1572 and was Italian, written by Girolamo Mercuriale. It was followed by the beginning of the eighteenth century by two textbooks written in English by Turner and Willan. In 1817, Bateman’s was the first atlas of dermatology, enriched for the first time by engravings. A while later, Alibert was publishing a similar atlas written in French. In German-speaking countries, the first atlas was only published in 1856 in Vienna by Ferdinand Von Hebra. In the meantime, moulages (mouldings) were another popular and very artistic way of teaching dermatology. They were mainly used in Europe, and we still possess various valuable collections in different places. Photography was first described in 1839 and used for the first time in medicine in 1845 by Donné in a textbook of bacteriology. In 1864 photography started to be applied to dermatology, and more and more books were published which were including photographs. From 1935 onward, the invention of diafilms permitted having the dermatological pictures on slides which could be easily projected to a great number of persons at the same time. In 1838 was published the first Journal of Dermatology in German, which was followed by analogues in French, Italian and English languages. The next and last revolution in the tools for teaching dermatology was the occurrence of Internet, mainly in 1995. This permits instantaneous connection, updating and sharing of knowledge all around the world. All the books and journals have now their electronic version, accessible by anybody anywhere. This is also the technical support for teledermatology.

INTRODUCCIÓN: UNA BREVE HISTORIA DE LA DERMATOLOGÍA

la piel era suficiente para mantener a médicos ocupados tiempo completo. Desde los inicios de la medicina las enfermedades de la piel ocuparon un lugar preponderante en la literatura remota de Egipto y su descripción continuó a través de la medicina griega, romana y árabe.1 La historia de la dermatología durante el periodo entre 1500 y 1750 se caracterizó por

www.medigraphic.org.mx a dermatología es el estudio de las enfermedades de la piel. Es una especialidad médica, es decir es la profundización del conocimiento médico que data de la época en la que la magnitud del conocimiento respecto a

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un rápido incremento del conocimiento gracias a las investigaciones de grandes médicos como Paracelsus, Fernel, Falloppio, Mercuriali o Ambroise Paré.1 En el transcurso del siglo XVII, con la invención del microscopio, Jean Astruc (1684-1766) fue capaz de identificar las diferentes estructuras que constituyen la piel, por lo que puede considerarse el fundador de la dermatología moderna. Al mismo tiempo en Gran Bretaña, Daniel Turner (1667-1740) apareció como el fundador de la dermatología británica, aunque Robert Willan (17571812) fue el poseedor reconocido de ese título1 desde fines del siglo XVIII. La preeminencia de la dermatología llegó también a Francia en aquella época, el antiguo Hôpital Saint-Louis en París se convirtió en un hospital dermatológico. De ahí surgió un grupo de dermatólogos brillantes como JeanLouis Alibert (1768-1837), Laurent-Théodore Biett (17811840), Pierre Rayer (1793-1867), Pierre-Louis Cazenave (1802-1877) y Ernest Bazin (1807-1878). En Alemania, la dermatología se desarrolló en los inicios del siglo XIX, el dermatólogo más famoso en ese periodo fue probablemente J. L. Schönlein (1790-1864). En la misma época Viena se convirtió en un centro de enseñanza médica y Ferdinand Von Hebra (1816-1880) fue el dermatólogo más destacado de su época, siendo Moritz Kaposi (1837-1902) el sucesor directo de Von Hebra en la cátedra de dermatología. La dermatología estuvo casi ausente en Italia durante la primera mitad del siglo XIX, con excepción de Francesco Bianchi, se desarrolló realmente en la segunda parte de ese siglo alrededor de famosos facultativos como Pietro Gamberini o Achille Breda. A decir verdad la historia de la dermatología se distinguió de la historia de la medicina a partir de finales del siglo XVIII.

morbis cutaneis4 del inglés Daniel Turner publicado en 1714 fue el primer libro en lengua inglesa -a pesar de su título- dedicado al tema de las enfermedades de la piel. Este trabajo pionero allanó el camino a la especialidad médica de dermatología, obra muy completa con 524 páginas en total (Figura 2). Robert Willan (1757-1812) hizo posiblemente la mayor contribución histórica a la dermatología en aquel tiempo a través de su rigorosa clasificación de las enfermedades cutáneas. Identificó ocho categorías de enfermedades: pápulas, escamas, exantema, ampollas, pústulas, vesículas, tubérculos y máculas; con base en ese trabajo publicó en 1808 On cutaneous diseases.5 En su prefacio expresa: que el libro sea accesible al público, pues es ampliamente sabido que la clasificación, descripción y tratamiento de las enfermedades cutáneas forman una parte de la ciencia médica que no se ha cultivado lo suficiente. Pocos escritores después de Avicena han aportado información sobre este tema a partir de su propia observación y experiencia. Desgraciadamente, Robert Willan no fue capaz de concluir su obra, padecía tuberculosis y se mudó a Madeira buscando un clima más favorable; pese a ello murió seis meses más tarde. Tras

HERRAMIENTAS PEDAGÓGICAS PARA LA ENSEÑANZA DE LA DERMATOLOGÍA Libros de texto de dermatología En 1572, Girolamo Mercuriale (1530-1606) de Forlì, Italia escribió De morbis cutaneis (traducido como «Sobre las enfermedades de la piel»,2 conocido como el primer trabajo científico dedicado a la dermatología publicado en Venecia (Figura 1). La primera parte abarcaba las enfermedades del cabello (effluvium, alopecia, piojos y tínea) mientras que la segunda parte describía las enfermedades del cuerpo tales como el prurito, la sarna, la lepra y el lichen. Francesco Bianchi escribió en 1799 Dermatología, que es el primer libro de texto exhaustivo de la dermatología moderna destinado a estudiantes en medicina.3 De

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Figura 1. De morbis cutaneis, el primer libro de texto publicado sobre dermatología.

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su muerte otros escritores –principalmente su protegido Thomas Bateman (1778-1821)– terminaron la compilación de las categorías de enfermedades. A practical synopsis of cutaneous diseases according to the arrangement of Dr. Willan de Bateman6 se publicó en un inicio en 1813 y se convirtió en un libro de texto de suma importancia. Bateman no sólo concluyó el trabajo previo de Willan, sino que también incluyó material original de su propia autoría.

nes tienen un papel primordial. Se han utilizado todos los métodos de ilustración para reproducir las lesiones de la piel con propósitos educativos y científicos. Sin embargo, es importante tener en mente que a pesar de la visibilidad inmediata de las lesiones que diferencian la patología cutánea de la patología de los órganos internos, las ilustraciones no son suficientes para la descripción ni para la enseñanza.8 Mientras la escuela francesa se desarrollaba en el Hôpital Saint Louis en París, J. L. Alibert quien era titular de la Cátedra de Dermatología publicó en 1825 un primer gran in-folio titulado Description des maladies de la peau observées à l›Hôpital Saint-Louis (Descripción de las enfermedades de la piel observadas en el Hospital St. Louis) que fue presumiblemente el primer atlas de dermatología en idioma francés.9 Estaba ilustrado con 53 grabados en color y la clasificación utilizada era la heredada de los antiguos autores, o sea primero las enfermedades del cuero cabelludo y luego las del cuerpo completo. En 1833 escribió su obra mayor Clinique de l’Hôpital Saint-Louis ou traité complet des maladies de la peau.10 (Clínica del Hospital St. Louis o compendio completo de las enfermedades de la piel). Representaba un gran in-folio compuesto de 481 páginas, dividido en seis secciones: vista previa de las

Atlas de dermatología Hasta ese momento todos los libros publicados previamente eran sólo de texto y no incluían imágenes. Bateman volvió a publicar en 1817 Cutaneous diseases based on the classification of the late Dr. Willan,7 por primera ocasión se veía un libro enriquecido con una serie de grabados del autor complementados con explicaciones exhaustivas para cada imagen (Figura 3). La obra de Bateman constituyó realmente el primer atlas de dermatología. En dermatología más que en cualquier otra especialidad médica las imáge-

Figura 3. Lepra vulgaris en Cutaneous diseases based on t e classi cation o t e late Dr. illan. Bateman, 1817.

Figura 2. De morbis cutaneis, el primer libro de texto sobre dermatología escrito en inglés.

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enfermedades de la piel; modificaciones a las dermatosis causadas por la edad, el género, el ánimo, las estaciones y el clima; causas que influyen en el desarrollo de las enfermedades de la piel; fenómenos fisiológicos revelados por el estudio de las dermatosis; consideraciones generales sobre los tratamientos y metodología para escribir. 63 grabados formaban parte de este libro, el más famoso ciertamente es el Árbol de las dermatosis (Figura

4). En los países de habla alemana, Ferdinand Von Hebra está considerado como el fundador de la dermatología clásica. Von Hebra nació en Moravia y obtuvo el título de médico en la Universidad de Viena. Publicó en 1856 Atlas der Hautkrankeiten11 (Atlas de las enfermedades de la piel), el cual fue el primer atlas de dermatología publicado en alemán. Esta obra incluía más de 100 grabados que representaban varios trastornos dermatológicos. La mayor

Figura 4. Árbol de las dermatosis en Clini ue de l H pital Saint- ouis ou trait complet des maladies de la peau. Alibert, 1833.

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parte de ellos eran muy realistas, por ejemplo el tatuaje de cuerpo completo (Figura 5). A partir de entonces los atlas se multiplicaron y en la actualidad están disponibles en la mayoría de los idiomas. Siguen hoy por hoy constituyendo una de las herramientas más esenciales en la enseñanza de la dermatología.

Hôpital Saint-Louis de París donde se han reunido más de 4,000 modelos en cera (Figura 6 y 7). Los moulages han sido de gran utilidad durante décadas para la educación de generaciones de dermatólogos en todo el mundo, pero

Moulages Moulage (del francés: molduras) es el arte de aplicar lesiones simuladas con el propósito de capacitar a estudiantes de medicina. El modelado de las partes blandas de disecciones que muestra ilustraciones de anatomía se practicó por primera vez en Florencia durante el Renacimiento. La práctica del moulage o representación de la anatomía humana y de varias enfermedades tomadas por moldura directa del cuerpo, utilizando (en aquel entonces) moldes de gelatina y más tarde de alginato o silicona, usaba cera como materia prima (reemplazada más tarde por látex o caucho).12 Los modelos anatómicos en cera fueron realizados primero por Gaetano Giulio Zummo (1656-1701) que trabajaba al principio en Nápoles, luego en Florencia y finalmente en París. Más tarde, Jules Baretta (1834-1923) realizó más de 2,000 espléndidos modelos de cera en el

Este documento es elaborado por Medigraphic

Figura 6. Acné polymorfo. Moulage. St-Louis H਴spital Museum.

Figura 5. Tatuaje de cuerpo completo en Haut ran en eiten. Von Hebra, 1856.

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Figura 7. Neuroﬁbromatosis. Moulage. St-Louis Hospital Museum.

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fueron paulatinamente reemplazados por fotografías en color y diapositivas. Se conservan bellas colecciones de moulages en museos, en particular en Europa. La más completa y deslumbrante es sin duda la que posee el Hôpital Saint-Louis de París, Francia con más de 4,000 piezas. Cabe mencionar también las colecciones del Hospital Andreas Syngros en Atenas, Grecia (1,660 piezas); la Clínica Dermatológica de Wroclaw, Polonia (313 piezas); Erlangen, Alemania (136 piezas); Kiel, Alemania (455 piezas); Tübingen, Alemania (cerca de 200 piezas); Zürich, Suiza (cerca de 1,200 piezas) y el Hospital San Juan de Dios en Madrid (850 piezas).

from life) of the diseases of the skin15 (Figura 9). Éste fue el primer atlas fotográfico en dermatología. Balmanno Squire publicó en 1868 A manual of the diseases of the skin,16 un libro de texto de dermatología ilustrado con 13 fotografías en color, la mayoría de ellas previamente publicadas en su trabajo inicial y 13 grabados en madera. En el mismo periodo, Alfred Hardy (1811-1893), jefe de dermatología en el Hôpital Saint-Louis en París encargó a uno de sus residentes, A. de Montmeja, el proyecto de adaptar la nueva técnica de fotografía a la dermatología. Publicaron juntos Clinique photographique de l’Hôpital Saint-Louis17 en 1868. Se trata de un libro de texto completo de dermatología totalmente ilustrado con 50 fotografías retocadas a mano para agregarles colores. En la historia de la dermatología encontramos un ejemplo excepcional de colaboración científica de los dermatólogos líderes en aquel tiempo en una publicación internacional a fines del siglo XIX.18 Creado por Malcolm Morris, Paul Gerson Unna, Henry-Camille Chrysostome

Fotografías en dermatología Los primeros procesos fotográficos concretos se publicaron el día 7 de enero de 1839 en un informe presentado a la Academia Francesa de Ciencias por el físico Arago, quien describió los trabajos de Daguerre y Niepce (aunque Daguerre recibió la mayor parte del crédito, ya que Niepce había fallecido en 1833).13 La primera aplicación de la fotografía a la medicina fue en el campo de la fotomicrografía cuando Alfred Donné (1801-1878), un bacteriólogo utilizó su equipo para sacar daguerrotipos individuales.13 Publicó en 1845 Cours de microscopie14 (clases de microscopia) reproduciendo en esta obra sus 86 fotomicrografías (Figura 8). Alexander John Balmanno Squire (1836-1908) fue al parecer el primer dermatólogo en aplicar la fotografía a la ciencia alrededor de 1864. De 1864 a 1866 publicó en series Photographs (coloured

Figura 8. Pus de una lesión siﬁlítica, en Cours de Microscopie, Donné 1845.

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Figura 9. Escamas en psoriasis. En otograp s (coloured rom li e) o t e diseases o t e s in. Balmanno Squire 1864.

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Leloir y Louis Adolphus Duhring, International Atlas of Rare Skin Diseases se enfocaba en casos raros y únicos en dermatología. International Atlas incluía numerosas primeras descripciones, tales como la poroqueratosis de Mibelli, la Acantosis nigricans de Pollitzer y Janovsky y también la psorospermosis de Darier. Desde los inicios del siglo XX y con el progreso de la fotografía apareció el primer atlas de dermatología en color, muy común en la actualidad. Paralelamente, en 1935 surgió la película reversible, un tipo de película fotográfica que reproducía una imagen positiva sobre una base transparente. La película estaba procesada para producir transparencias o diapositivas (abreviada como diafilm en muchos países) en lugar de negativos e impresiones. Esta nueva tecnología permitió convertir las imágenes dermatológicas en diapositivas, las cuales podían proyectarse fácilmente a un gran número de personas al mismo tiempo. Durante la segunda mitad del siglo XX ésta fue la herramienta preferida para enseñar dermatología y comunicar en congresos, hasta la aparición de las computadoras.

Journal of Dermatology establecido en 1888. Archiv für Dermatologie und Syphilis fue publicado primero en Praga en 1869 por Heindrich Auspitz y Filipp Josef Pick. American Journal of Syphilography and Dermatology, primera publicación dermatológica no europea creada en aquella época por Morris H. Henry en Nueva York en 1870. Desde entonces las publicaciones de dermatología florecieron en otras partes y casi cada sociedad nacional ha creado su propia herramienta de comunicación.3,19 La revolución de Internet Internet es el sistema global de redes de computación interconectadas que utiliza la familia de protocolos (TCP/ IP) para conectar billones de equipos en el mundo entero. Investigaciones en la conmutación de programas iniciaron tímidamente a principios de los años 1960; sin embargo, desde 1995 Internet ha tenido un gran impacto en la cultura y el comercio, incluyendo el apogeo de la comunicación casi instantánea por correo electrónico, la mensajería instantánea, la telefonía, las llamadas video interactivas y la web en el mundo entero con sus foros de discusión, blogs, redes sociales y sitios de shopping online. Sobra decir que todo esto cambió el enfoque de la enseñanza de la dermatología y a partir de ese momento todas las bibliotecas de dermatología se equiparon con computadoras y conexiones de Internet. Al visitar en 2016 esas bibliotecas, ya no se ve a estudiantes o profesores trabajando en libros o publicaciones, sino frente a computadoras. Por supuesto, todos los libros y publicaciones poseen ahora una versión electrónica, lo que hace posible consultarlos en línea sin necesidad de esperar la recepción de copias impresas, lo que permite un acceso inmediato a una vasta información que puede actualizarse en forma instantánea.

Publicaciones de dermatología Durante el siglo XIX los periódicos eran muy comunes y populares, tenían al público al tanto de las noticias diariamente. No es sorprendente que la comunidad dermatológica haya pensado en este medio de comunicación para difundir conocimientos a sus miembros y transmitir todos los descubrimientos realizados en aquella época dorada de la dermatología. Por este motivo, las publicaciones periódicas especializadas en dermatología y en enfermedades sexualmente transmisibles fueron difundidas por primera ocasión durante la segunda parte del siglo XIX. Su propósito era impulsar la divulgación del conocimiento médico no sólo entre los especialistas (investigación clínica), sino también entre los médicos generalistas (educación médica). La primera de estas publicaciones dermatológicas fue Syphilidologie fundada en 1838 en Leipzig por Friedrich Jacob Behrend. Annales des maladies de la peau et de la syphilis, la primera publicación verdaderamente dermatológica apareció en París de agosto de 1843 a 1852 por Alphée Cazenave y Annales de dermatologie et de syphiligraphie fundada en París en 1868 por Adrien Doyon y que hoy en día todavía se publica. Giornale italiano delle malattie veneree e delle malattie della pelle fue fundado en 1866 en Milán por Giovanni Battista Soresina. Journal of cutaneous medicine and diseases of the skin creado en Londres en 1867 por Erasmus Wilson no duró más de cuatro años, pero más adelante se continuó con British

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Teledermatología La teledermatología es una subespecialidad en el campo de la dermatología y probablemente una de las aplicaciones más comunes de la telemedicina y de la e-salud. En la teledermatología se utilizan las tecnologías de telecomunicación para intercambiar información médica a distancia usando comunicación audio, visual y de datos. Los dermatólogos Perednia y Brown fueron los primeros en acuñar el término «teledermatología» en 1995. En una publicación científica describieron el valor de un servicio teledermatológico en una zona rural desprovista de dermatólogos.20 Aparte de su función en el cuidado de la salud, que no es tema de este artículo, la educación médica y la educación continua son las

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mayores ventajas de la telemedicina/e-salud. Numerosas universidades ofrecen cursos en línea, capacitación basada en la computación y aplicaciones web en este campo destinados principalmente a estudiantes en medicina. Asimismo es posible encontrar cursos de capacitación especializados vía Internet, en particular en dermatoscopia. La información general médica y de salud puede consultarse vía Internet por no profesionales, es decir por individuos o sus parientes afectados por una enfermedad cutánea. Les permite también unirse a grupos de ayuda de otros pacientes que sufren de la misma enfermedad.

con los miles de años con los que cuenta la medicina, ha habido una extraordinaria evolución en las formas de enseñarla y en las herramientas para este propósito. Los libros de texto utilizados en el origen de la especialidad para enseñar la dermatología se enriquecieron rápidamente con grabados y más tarde con fotografías para representar los síntomas de las enfermedades. En el transcurso del siglo XIX surgieron publicaciones especializadas periódicas, actualmente reemplazadas por versiones electrónicas accesibles a todas las personas en cualquier momento con un contenido constantemente actualizado. La teledermatología es hoy en día rutina en nuestra práctica. ¿Cuál será el próximo paso?

CONCLUSIÓN La dermatología nació como especialidad médica a principios del siglo XIX, aproximadamente dos siglos atrás. A pesar de este periodo relativamente corto en comparación

Correspondencia: Christian Diehl E-mail: chdiehl@hotmail.com

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