Folia Dermatolçogica VOL 23 Nº 2 by CILAD

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ISSN 1029 - 1733

FOLIA

DERMATOLÓGICA PERUANA Órgano Oficial del Círculo Dermatológico del Perú

La dermatología antes y después del dermatoscopio

Epidermodisplasia verruciforme: Reporte de una serie de casos

Micetoma por Nocardia sp.: Reporte del Cusco - Perú Vitiligo asociado a melanoma amelanótico metastásico Pitiriasis rubra pilaris clásica juvenil: reporte de un caso

Daniel Alcides Carrión: un nuevo libro para investigadores

Lesiones anulares

Volumen 23 Número 2

Mayo - Agosto 2012

Lima - Perú

FOLIA

ISSN 1029-1733

DERMATOLÓGICA

PERUANA

Órgano Oficial del Círculo Dermatológico del Perú

CONTENIDO 51

Volumen 23 Número 2 | Mayo - Agosto 2012 Lima - Perú

EDITORIAL

La dermatología antes y después del dermatoscopio Francisco Bravo

SECCIONES ARTÍCULOS ORIGINALES

• Actividad antibacteriana in vitro de los extractos etanólico y clorofórmico de Flourensia polycephala Dillon (phauka) y elaboración de una forma farmacéutica tópica para su evaluación in vivo en infecciones dérmicas por Staphylococcus aureus Verónica Castro, Yanet Mendoza, Carlos Serrano, Carla Del Carpio • Síndrome metabólico como factor de riesgo en adultos con psoriasis Lucy Bartolo, Jenny Valverde, Percy Rojas, Dora Vicuña SERIE DE CASOS

• Epidermodisplasia verruciforme: reporte de una serie de casos Claudia Contreras, Beatriz Di Martino, Mirtha Rodríguez-Masi, Oilda Knopfelmacher, Lourdes Bolla de Lezcano CASO CLÍNICO

73 81 87

• Micetoma por Nocardia sp.: reporte del Cusco - Perú Roy Garcia • Vitiligo asociado a melanoma amelanótico metastásico Adriana Gamarra, Eliana Sáenz, María del Carmen Sialer, Eva Tejada, Patricia Álvarez • Pitiriasis rubra pilaris clásica juvenil: reporte de un caso Consuelo Apagüeño, Freddy Pajares, Patricia Cardoza, César Gonzales, Maritza Hipólito RESEÑA LIBRO

• Daniel Alcides Carrión: un nuevo libro para investigadores David Salinas REVISIONES BIBLIOGRÁFICAS

Mónica Rueda

103 GALERÍA FOTOGRÁFICA • Lesiones anulares Francisco Bravo 107

REGLAMENTO DE PUBLICACIÓN

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ISSN 1029-1733

DERMATOLÓGICA

PERUANA

OτFLDO -RXUQDO RI &ķUFXOR 'HUPDWROŉJLFR GHO 3HUŜ

TABLE OF CONTENTS 51

Volume 23 Number 2 | May - August 2012 Lima - Perú

EDITORIAL

Dermatology before and after dermatoscopy Francisco Bravo

SECTIONS ORIGINAL ARTICLES

• In vitro antibacterial activity of ethanol and chloroform extracts of Flourensia polycephala Dillon (phauka) and development of a topical pharmaceutical form for evaluation in vivo in Staphylococcus aureus skin infections. Verónica Castro, Yanet Mendoza, Carlos Serrano, Carla Del Carpio • Metabolic syndrome as risk factor for psoriasis in adults Lucy Bartolo, Jenny Valverde, Percy Rojas, Dora Vicuña CASE SERIES

• Epidermodysplasia verruciformis: Report of a case series Claudia Contreras, Beatriz Di Martino, Mirtha Rodríguez-Masi, Oilda Knopfelmacher, Lourdes Bolla de Lezcano CLINICAL CASES

73 81 87

• Mycetoma by Nocardia sp.: Report from Cusco – Peru Roy Garcia • Metastatic amelanotic melanoma - associated vitiligo Adriana Gamarra, Eliana Sáenz, María del Carmen Sialer, Eva Tejada, Patricia Álvarez • Classic juvenile pityriasis rubra pilaris: A case report Consuelo Apagüeño, Freddy Pajares, Patricia Cardoza, César Gonzales, Maritza Hipólito BOOK COMMENT

• Daniel Alcides Carrión: a new book for investigators David Salinas

BIBLIOGRAPHIC REVIEWS

Monica Rueda 103

PHOTOGRAPHIC GALLERY

• Annular lesions Francisco Bravo 108

AUTHORS GUIDELINES

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DERMATOLÓGICA ISSN 1029 - 1733 Edición Cuatrimestral

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ÓUJDQR 2ðFLDO GHO &ķUFXOR 'HUPDWROŉJLFR GHO 3HUŜ

Director: Francisco Bravo

COMITÉ EDITORIAL

Médico Dermatólogo y Dermatopatólogo, Profesor de dermatología y dermatopatología Facultad de Medicina Alberto Hurtado Universidad Peruana Cayetano Heredia Hospital Nacional Cayetano Heredia. Lima-Perú.

Carlos Galarza

Director Fundador: Zuño Burstein Médico Dermatólogo y Tropicalista Profesor Emérito Universidad Nacional Mayor de San Marcos Academia Nacional de Medicina. Lima-Perú.

Editora: Monica Rueda Médico Asistente, Servicio de Dermatología. Hospital Dos de Mayo. Lima-Perú.

CONSEJO EDITORIAL Rosalia Ballona Médico Dermatólogo Profesor de Dermatología, Facultad de Medicina Alberto Hurtado Universidad Peruana Cayetano Heredia. Médico Asistente, Servicio de Dermatología. Instituto de Salud del Niño. Lima-Perú.

Rosa Inés Castro Médico Dermatólogo Profesor de Dermatología, Facultad de Medicina Alberto Hurtado Universidad Peruana Cayetano Heredia. Médico Asistente, Servicio de Dermatología. Instituto de Salud del Niño. Lima-Perú.

José Catacora Médico Dermatólogo Profesor de Dermatología, Facultad de Medicina Alberto Hurtado Universidad Peruana Cayetano Heredia. Médico Asistente, Servicio de Dermatología. Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen, EsSalud, Lima-Perú.

Aizic Cotler

Médico Dermatólogo. Ex Profesor Principal de Dermatología, UNMSM. Lima-Perú.

Luís A. Díaz Médico Dermatólogo e Investigador. University of North Carolina, Director AAD. Chapel Hill-USA.

Fernando Magill Médico Dermatólogo Profesor invitado de Dermatología, Facultad de Medicina UPCH.

Alejandro Morales Médico Dermatólogo y Dermatopatólogo. Instituto Dermatológico. Lima-Perú.

Médico Dermatólogo Profesor de Dermatología, Facultad de Medicina Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Médico Asistente, Servicio de Dermatología. Hospital Nacional Dos de Mayo. Lima-Perú

Edward Alca Médico Dermatólogo Profesor de dermatología. Facultad de Medicina Alberto Hurtado. Universidad Peruana Cayetano Heredia Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen, EsSalud, Lima-Perú

Karina Feria Médico Dermatólogo Profesor de dermatología. Facultad de Medicina Alberto Hurtado. Universidad Peruana Cayetano Heredia Hospital Nacional Cayetano Heredia.Lima-Perú

Cesar Ramos Médico Dermatólogo Profesor de dermatología. Facultad de Medicina Alberto Hurtado. Universidad Peruana Cayetano Heredia Hospital Nacional Cayetano Heredia.Lima-Perú

Verónica Galarza Médico Asistente, Servicio de Dermatología. Hospital Nacional Alberto Sabogal, EsSalud. Callao-Perú.

Carlos Sordo Médico Dermatólogo Profesor invitado de Dermatología, Facultad de Medicina Alberto Hurtado Universidad Peruana Cayetano Heredia. Lima Perú

José San Martín Médico Dermatólogo. Práctica privada. Lima-Perú.

COMITÉ DE REVISORES Manuel del Solar Profesor de dermatología. Facultad de Medicina Alberto Hurtado. Universidad Peruana Cayetano Heredia Jefe del Servicio de Dermatología. Hospital Nacional Cayetano Heredia. Lima-Perú.

Rosario Torres Médico Dermatólogo Profesor de Dermatología, Facultad de Medicina Alberto Hurtado Universidad Peruana Cayetano Heredia. Médico Asistente, Servicio de Dermatología. Instituto de Salud del Niño. Lima-Perú.

CORRECTORA DE ESTILO

Victoria Morante

Romina Tejada

Médico Dermatólogo Profesor de Dermatología, Facultad de Medicina Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Médico Asistente, Servicio de Dermatología. Hospital Nacional Dos de Mayo. Lima-Perú.

COMITÉ DE DISTRIBUCIÓN

IMPRESIÓN: Comunica2 SAC Editada e impresa en Lima, Perú Depósito Legal N° 2004-5814

La publicación de un trabajo no implica necesariamente que la revista comparta las ideas contenidas en él.

Médico epidemióloga, Unidad de Análisis y Generación de Evidencias en Salud Pública (UNAGESP), Instituto Nacional de Salud.

Emilio Carranza Médico Dermatólogo. Profesor invitado de Cirugía Dermatológica, UNMSM. Lima-Perú.

SECRETARIA Silvia Cáceres

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CONSEJO DIRECTIVO 2010-2012 PRESIDENTE

Carlos Galarza VICEPRESIDENTE

Martín Salomón SECRETRIO GENERAL

Lucie Puell SECRETARIA DE FINANZAS

Victoria Morante SECRETARIO DE FILIALES

Ferdinand de Amat SECRETARIA DE ACTIVIDADES CIENTIFICAS

Gustavo Camino VOCALIAS EDUCACION MÉDICA CONTINUA

Bertha Alicia Barquinero PROMOCION Y PRENSA

Carlos Echevarria ACCIÓN GREMIAL Y DEONTOLOGICA

Jesus Diaz PAST PRESIDENTE

Betty Sandoval CONSEJO ASESOR

Fernando Magill Zuño Burstein Francisco Bravo

Av. Paseo de la República 3691 - Oficina 1201 San Isidro Lima, Perú Telf. (51)(1)221 7990 Telefax (51) (1)221 8271 Secretaría Folia dermatológica Peruana: folia_peru@hotmail.com Pagina Web: www.cidermperu.org

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Editorial

EDITORIAL

La dermatología antes y después del dermatoscopio El año era 1990. La ciudad, Nueva York. El que escribe, un retoño fellow de dermatopatología en el 7J, el famoso laboratorio del gran Bernie Ackerman en New York University (NYU) Medical Center. Al laboratorio venían visitantes de todo el mundo, muchos de ellos europeos. Bernie tenía especial amistad con los profesores de dermatología de la Universidad de Graz, Austria, bajo el comando del profesor Helmut Kerl. Uno de los jóvenes asistentes austriacos de ese departamento era el Dr. Peter Soyer, y fue de su boca de quien escuché por primera vez la palabra y el concepto de lo que hoy conocemos como dermatoscopía. Durante mis previos años de residente en California, mis maestros usaban como instrumento de ayuda el OptiVISOR®, una lupa binocular que se sujetaba a la cabeza como una vincha, y que personalmente no encontraba ni tan útil ni tan cómoda. Peter venia a trabajar con Bernie en un libro (un libro entero, muy al estilo de Bernie) dedicado al epitelioma basocelular y es él quien le menciona a Bernie su interés en la nueva técnica de la dermatoscopía, y en establecer un correlato entre los hallazgos dermatoscópicos y los hallazgos histopatológicos. El Dr. Ackerman era ya en ese momento un líder en el estudio de las lesiones melanociticas , y prestó cierto interés en el estudio de la técnica propuesta por Peter. Otro asiduo visitante de 7J, perteneciente al staff de NYU, era el Dr. Alfred Kopf, una autoridad de la dermatología americana en lesiones melanocíticas. Al, como lo llamaba Bernie, fue el americano que acogió con más entusiasmo el estudio de la dermatoscopía. Recuerdo muy bien las sesiones en las que Bernie en el microscopio y Alfred Kopf proyectando fotografías tomadas con dermatoscopio, establecían el correlato entre lo que se veía en la biopsia y la imagen dermatoscópica. Del 90 al 2000, en los congresos de la Academia Americana de Dermatología, se hacen frecuentes los cursos de dermatoscopía, con gran participación de los expertos europeos. Recuerdo haber comprado mi primer dermatoscopio Heinz, pero confieso que la técnica se me hacia muy complicada, pues para el análisis de una lesión pigmentada, unos y otros proponían scores llenos de números y formulas; además, la necesidad de usar aceite hacía todo muy engorroso, pues uno acababa embarrando al paciente. En los siguientes años, mi práctica dermatológica se volvió algo más especializada en lesiones melanocíticas y, dio la casualidad que llegó a mis manos un dermatoscopio japonés, de lente ancha, luz polarizada, y que en realidad ya no necesitaba aceite. Era la marca Ondeko, que entiendo aún se vende en Japón. Usaba pilas descartables, era algo

pesado, muy anatómico, y extremadamente resistente. La óptica era extraordinaria. Y entonces empecé a usarlo en todos los pacientes, primero en lesiones pigmentadas y, luego, en todo tipo de lesiones. Anecdóticamente, en un meeting de la Academia Americana de Dermatología, compré algo que me atrajo mucho, y que se vendía como un líquido de inmersión no aceitoso; me pareció muy práctico pero algo caro, para luego darme cuenta que no era otra cosa que alcohol. Y desde allí descubrí la combinación perfecta, esto es, un dermatoscopio de luz polarizada sobre una piel recién humedecida con alcohol. Poco a poco, me acostumbré a ver todas las lesiones de piel con dermatoscopio , obviamente sin dejar de lado el minucioso examen a simple vista. Y lo entendí mejor todo. Por supuesto, a mi favor está saber algo de dermatopatología; en mi cabeza, trataba de ver e imaginar la histopatología de lo que otros, como Peter Soyer, ya habían descrito: los globos, los seudópodos, la “red”, las zonas desestructuradas, o el nevus de Spitz y su patrón en “starburst”. La fina red de algunos nevus de la unión me recordaba las pequeñas piezas de encaje que veía en los brazos del sofá en la casa de las tías. Me acostumbré a ver todos los lunares de un paciente y me di cuenta que un lunar, visto solo, puede parecer raro; pero, cuando uno examina varios lunares en el mismo paciente, uno descubre un patrón repetitivo. Así, uno descubría el patito feo, es decir, el lunar significativo en el paciente. Esta teoría la escuché de la boca de Giuseppe Argenziano, una autoridad mundial en el uso del dermatoscopio, quien en esa misma charla reconoció que todos los scores usados para medir atipia de un lunar acababan siendo engorrosos y poco prácticos, y que mientras más simple era la descripción de los hallazgos dermatoscópicos, mas fácil era entenderlos y encontrarles utilidad. Con el dematoscopio se me hace claro distinguir angiomas y queratosis seborreicas de lesiones melanocíticas. Se me hace fácil ver los vasos en una cara roja y se me hace más fácil predecir si responderá al láser o la luz pulsada. El dermatoscopio me permite ver el gris de la incontinencia pigmentaria y distinguirlo del marrón de un melasma (y cuando ambos se sobreponen). Se me hace mas fácil ver si el vitíligo en tratamiento ya esta repigmentando o si una verruga es una verruga o es solo un callo (en la primera se distinguen los vasos verticales en la dermis como puntos negros). El dermatoscopio permite ver los puntos negros de una

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cromoblastomicosis, las figuras en cometa de una acarosis, o el patrón reticulado punteado de una tiña negra. En las lesiones melanocíticas acrales permite visualizar el patrón en surcos de un nevus, versus el patrón caótico, de anchas crestas, de un melanoma acral. Aún tengo problemas diferenciando lentigos solares de lentigos de Hutchinson (no me es tan fácil ver los rombos) pero es muy fácil reconocer un molusco, con su boca central y, asomando por ella, los cuerpos de HendersonPatterson; así, distinguirlo de una amarillenta hiperplasia sebácea será una tarea sencilla. Hoy soy un ferviente usuario de mi dermatoscopio; no soy un estudioso en profundidad del tema, y por si solo, no me es siempre más determinante que el ojo clínico, pero confieso que me resulta hoy una herramienta indispensable en la consulta. Un consejo a los jóvenes practicantes de la dermatología: téngalo siempre a la mano, y miren

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todo lo que puedan tanto con los ojos desnudos como con el dermatoscopio; descubran ustedes mismos su utilidad. Los equipos han mejorado mucho, se han abaratado y se han hecho más accesibles. El dermatoscopio es hoy para el dermatólogo lo indispensable que es el ecógrafo para el obstetra o el ginecólogo. El dermatólogo es un gran observador, y nuestras decisiones se basan en gran medida en los hallazgos producto de la visualización de las lesiones. La mayor información que el dermatoscopio nos brinda nos ayudará a incrementar nuestra precisión diagnóstica, y también será de gran ayuda al momento de tomar importantes decisiones terapéuticas.

Francisco Bravo Director

ARTÍCULO ORIGINAL

Actividad antibacteriana in vitro de los extractos etanólico y clorofórmico de Flourensia polycephala Dillon (phauka) y elaboración de una forma farmacéutica tópica para su evaluación in vivo en infecciones dérmicas por Staphylococcus aureus In vitro antibacterial activity of ethanol and chloroform extracts of Flourensia polycephala Dillon (phauka) and development of a topical pharmaceutical form for evaluation in vivo in Staphylococcus aureus skin infections Verónica Castro1, Yanet Mendoza2, Carlos Serrano3, Carla Del Carpio4

RESUMEN Introducción: las hojas de Flourensia polycephala Dillon (phauka), son utilizadas tradicionalmente en el tratamiento de afecciones de la piel. El presente trabajo tuvo por finalidad demostrar la actividad antibacteriana in vitro de los extractos etanólico y clorofórmico de las mismas y evidenciar el efecto antibacteriano in vivo de una forma farmacéutica elaborada con el extracto que presentó mayor actividad antibacteriana in vitro. Material y métodos: se usaron hojas de Flourensia polycephala recolectadas en la localidad de Oropesa, Cusco. Se obtuvieron por maceración los extractos etanólico y clorofórmico. Mediante el método de disco difusión en placa, se determinó la actividad antibacteriana in vitro sobre cepas de Staphylococcus aureus ATCC 25923, usando como patrones discos de sensibilidad de neomicina y bacitracina. Para evaluar el efecto antibacteriano se utilizaron ratones albinos a los que se les produjo heridas infectadas en la piel, sobre las que se aplicaron dos presentaciones farmacéuticas, pomada y emulsión aceite en agua a concentraciones de 2.5% y 5%, en ambos casos, usando ungüento de neomicina y bacitracina como fármaco patrón. Resultados: las concentraciones mínimas inhibitorias fueron 3.24 mg/disco para el extracto etanólico, y 4.70 mg/disco para el clorofórmico. A la concentración de 30.21 mg/disco el extracto etanólico presentó actividad antibacteriana marcada con halo de inhibición de 18.5 mm, mientras que el extracto clorofórmico presentó uno de 14 mm. La forma farmacéutica con mayor efecto antibacteriano fue la emulsión al 2.5% de extracto etanólico, que produjo curación de las heridas en menor tiempo. Conclusión: se concluye que los extractos etanólico y clorofórmico de las hojas de Flourensia polycephala Dillon presentan actividad antibacteriana in vitro frente a Staphylococcus aureus ATCC 25923. Asimismo, la emulsión aceite en agua al 2.5% de extracto etanólico presentó buen efecto antibacteriano en heridas infectadas de ratones. Palabras clave: flourensia polycephala Dillon, Extracto etanólico, Extracto clorofórmico, Actividad antibacteriana, Efecto antibacteriano, Formas farmacéuticas tópicas.

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Químico-Farmacéutico SERUMS - Centro de Salud de Chumbivilcas. Cusco-Perú Bióloga - Laboratorio de Microbiología - Facultad de Medicina Humana, Universidad Nacional de San Antonio Abad. Cusco-Perú Magíster en Química - Departamento Académico de Química, Facultad de Ciencias Químicas, Físicas y Matemáticas - Universidad Nacional de San Antonio Abad. Cusco-Perú Magíster en Ciencias - Departamento Académico de Farmacia, Facultad de Ciencias Químicas, Físicas y Matemáticas - Universidad Nacional de San Antonio Abad. Cusco-Perú Correspondencia: Carla Del Carpio a delcarpiojcarla@gmail.com

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Castro V. y cols. Actividad antibacteriana in vitro de los extractos etanólico y clorofórmico de Flourensia polycephala Dillon (phauka)

ABSTRACT Background: Leaves of Flourensia polycephala Dillon (phauka) are traditionally used for the treatment of skin conditions. This study was aimed to demonstrate in vitro antibacterial activity of ethanol and chloroform extracts of these herbal leaves and in vivo antibacterial effect of a topic pharmaceutical formula made from the extract that disclosed in vitro higher antibacterial activity. Mthods: Leaves of Flourensia polycephala collected in the locality of Oropesa, Cusco, were used. Ethanol and chloroform extracts were obtained by maceration. In vitro antibacterial activity against Staphylococcus aureus ATCC 25923 was determined by disc diffusion method, with neomycin and bacitracin impregnated discs as controls. Albino mice with provoked infected skin wounds were used to assess antibacterial effect, two pharmaceutical formulations (ointment and oil in water emulsion) were applied to the wounds, and a neomycin and bacitracin ointment was used as drug reference standard. Results: Minimum inhibitory concentration was 3.24 mg/disc for ethanol extract and 4.70 mg/disc for chloroform extract. The ethanol extract showed a strong antibacterial activity at the concentration of 30.21mg/disc, with an 18.5mm inhibition zone, while the chloroform extract showed an inhibition zone of 14mm. The topical pharmaceutical formulation with greater antibacterial effect was the ethanol extract emulsion at 2.5%, which healed wounds in less time. Conclusion: Both ethanol and chloroform extracts from Flourensia polycephala Dillon´s leaves showed in vitro antibacterial activity against Staphylococcus aureus ATCC 25923. Likewise, 2.5% of ethanol extract oil in water emulsion showed a good antibacterial effect in albino mice´s infected wounds. Key words: Flourensia polycephala Dillon, Ethanol extract, Chloroform extract, Antibacterial activity, Antibacterial effect, Topical pharmaceutical formulations.

INTRODUCCIÓN En las últimas décadas el auge por las plantas medicinales ha incrementado notablemente a nivel mundial. Por este motivo, la Organización Mundial de la Salud (OMS) incentiva la obtención de los medicamentos a partir de los recursos naturales. En este marco, algunos laboratorios de farmacología se han abocado a la obtención de antimicrobianos a partir de recursos microbiológicos y de plantas medicinales1, 2. A inicios de los años noventa la OMS identificó que el 80% de la población mundial recurría a la medicina tradicional para asistir problemas de salud, la cual se basa principalmente en el empleo de plantas medicinales3. Las plantas medicinales son consideradas como una fuente potencial de nuevas drogas quimioterapéuticas debido a su contenido de fitoquímicos y a su poco o nulo efecto tóxico4. Ciertamente, las plantas poseen un enorme y desconocido reservorio de sustancias derivado de sus sistemas de defensa en contra de microorganismos, insectos y herbívoros. Aunque se han identificado algunas sustancias simples como fenoles, derivados de los fenoles (quinonas, flavonas, flavonoides, flavonoles, taninos y cumarinas), terpenoides, aceites esenciales, alcaloides, lectinas y polipéptidos, los extractos de plantas completas permanecen en uso5. Se ha demostrado, mediante técnicas microbiológicas, una amplia gama de productos y extractos de plantas superiores con actividad contra algunos microorganismos asociados a enfermedades infecciosas6-9. La phauka (Flourensia polycephala Dillon) (Fotografía 1), perteneciente a la familia Asteraceae, es un arbusto de 2m de altura de flores amarillas que crece en laderas secas hasta los 3500 msnm; que contiene un aceite esencial con alto

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porcentaje de terpenoides, cuyas hojas trituradas se utilizan tradicionalmente para curar heridas10. Revisando la literatura, se encontraron antecedentes sobre actividad biológica in vitro de una especie relacionada con Flourensia polycephala Dillon; es así que en el 2007 se evidenció la actividad biológica in vitro de Flourensia cernua. D. C. en patógenos de cosecha Alternaria alternata, Colletotrichum gloesporioides y Penicillium digitatum.11 En el año 2005 se pudo verificar la actividad antifúngica de extractos de Flourensia cernua sobre Aspergillus avus12. Finalmente, en el año 2008, se pudo evidenciar la actividad antituberculosa de las hojas de Flourensia cernua, concluyéndose que los extractos de baja polaridad son los que concentran la mayor actividad13. Teniendo en cuenta que en nuestra región son recurrentes las enfermedades dérmicas, que las bacterias que causan dichas enfermedades se están volviendo resistentes a los antibióticos tradicionales por el uso irracional de los mismos, y que existen evidencias de actividad antibacteriana con otras especies relacionadas, la presente investigación buscó determinar la actividad antibacteriana in vitro de los extractos etanólico y clorofórmico de las hojas de Flourensia polycephala Dillon (phauka) frente a Staphylococcus aureus; así como evaluar el efecto antibacteriano en ratones albinos, de dos formas farmacéuticas tópicas, pomada y emulsión aceite en agua (O/A) en diferentes concentraciones, en comparación con un fármaco antimicrobiano patrón.

MATERIALES Y METODOS Animales de experimentación: se utilizaron 24 ratones albinos machos de la raza Mus musculus cepa Balb/C, de 2-3

Castro V. y cols. Actividad antibacteriana in vitro de los extractos etanólico y clorofórmico de Flourensia polycephala Dillon (phauka)

meses de edad, con un peso promedio de 30g y provenientes del bioterio del Instituto Nacional de Salud de Lima. Todos los animales fueron depilados tres horas antes del procedimiento, después de lo cual se realizó la remoción de las primeras capas dérmicas del área de la piel rasurada, con un bisturí, logrando una superficie aproximada de 2cm2. En dicha herida se inoculó por hisopado un cultivo de Staphylococcus aureus a una concentración de 1 por 108 unidades formadoras de colonias (UFC), en los bordes cruentos de la piel, tejido graso y superficie aponeurótica. Material vegetal: las hojas de Flourensia polycephala Dillon (phauka) fueron recolectadas en la localidad de Oropesa, al sureste de la ciudad del Cusco, provincia de Quispicanchis, a 3350 msnm. Muestra biológica: se utilizó una cepa estándar de Staphylococcus aureus ATCC 25923 para la determinación de la actividad antibacteriana in vitro. Discos de sensibilidad: neomicina 30 μg y bacitracina 0.04UI. Fármaco patrón: ungüento de neomicina sulfato y bacitracina zinc (5mg/500UI/g) Preparación de los extractos: se maceraron 500g de polvo de hojas de Flourensia polycephala Dillon en 1 L de etanol al 70% y otros 300g en 1 L de cloroformo durante quince días, posteriormente el líquido filtrado fue concentrado a 40°C. El ensayo de solubilidad se realizó empleando solventes de polaridad creciente: n-hexano, cloroformo, acetato de etilo, butanol, etanol, metanol y agua. Finalmente la detección de los constituyentes químicos del extracto etanólico y clorofórmico se realizó siguiendo la marcha fitoquímica general14. Procedimiento experimental: para la determinación de la actividad antibacteriana in vitro se utilizó el método de disco difusión en placa, se prepararon placas con agar Mueller-Hinton, y se elaboraron discos de sensibilidad (papel Whatman N° 1, 6mm de diámetro) con cantidades crecientes del extracto. El cultivo de Staphylococcus aureus ATCC 25923, se realizó en 10mL de caldo Mueller Hinton durante seis horas (según la curva de crecimiento), una vez obtenida la suspensión bacteriana se procedió a la siembra por agotamiento en superficie, con la ayuda de un hisopo estéril, en las placas con agar Mueller-Hinton ya preparadas. Los discos de sensibilidad conteniendo las diferentes concentraciones del extracto y los discos de neomicina y bacitracina fueron colocados en las placas con ayuda de una pinza estéril, estas placas se incubaron por 24 horas a una temperatura de 37º C. Posteriormente y teniendo en cuenta los criterios de Toda et al, se realizó la medida de los halos de inhibición producidos y se determinó la actividad antibacteriana15. Para la evaluación del efecto antibacteriano in vivo, se tuvo que inducir infecciones bacterianas en ratones albinos Mus musculus cepa Balb/C (modelo de infección superficial), los cuales se mantuvieron en cuarentena durante siete días con suministro de agua y alimentos a libre demanda, al octavo

día se procedió a rasurar la región lumbo-sacra, se anestesió con pentobarbital sódico, se realizó la desinfección local con un antiséptico, se removieron las primeras capas dérmicas del área de la piel de ratón rasurada, con un bisturí, logrando una superficie aproximada de 2cm2. Luego de producida la herida, se inoculó por hisopado un cultivo de Staphylococcus aureus en caldo Mueller-Hinton, a una concentración de 1 por 108 UFC en los bordes cruentos de la piel, tejido graso y superficie aponeurótica16. Las lesiones se observaron diariamente durante 72h para detectar la aparición de aumento de volumen, con formación de absceso y pus, indicadores de infección, la que fue verificada mediante la siembra de las secreciones en placas de agar Mueller-Hinton, dando cultivo positivo para Staphylococcus aureus. Se formularon dos formas farmacéuticas, pomada y emulsión aceite en agua a 2.5% y 5% de extracto, en ambos casos, las cuales fueron colocadas sobre las heridas infectadas producidas en los ratones, y se comparó con un grupo que recibió el tratamiento estándar (neomicina y bacitracina) y un grupo control al que se aplicó vaselina. En este caso se verificó el tiempo de curación de las heridas infectadas en los ratones, comparando las diferentes formulaciones con el medicamento estándar.

RESULTADOS El extracto etanólico presentó mayor solubilidad en solventes de naturaleza polar, lo que indica que presenta metabolitos secundarios también polares. Esto estaría corroborado por los resultados de la marcha fitoquímica, en la que se identificaron compuestos fenólicos y flavonoides principalmente. En tanto que el extracto clorofórmico tuvo mejor solubilidad en solventes menos polares, aunque los metabolitos secundarios extraídos fueron los mismos, parece que estos se extrajeron en menores cantidades (Tablas 1 y 2). Tabla 1. Solubilidad de los extractos etanólico y clorofórmico de Flourensia polycephala Dillon. Solvente

Solubilidad Extracto etanólico

Extracto clorofórmico

Agua ++ ++ Etanol 40% ++ Etanol 70% +++ + Etanol 96% ++ ++ Hexano Cloroformo + +++ Acetato de etilo + +++ Éter etílico + +++ -: insoluble, +: poco soluble, ++: soluble, +++: muy soluble Folia dermatol. Peru 2012; 23 (2): 53-59

Castro V. y cols. Actividad antibacteriana in vitro de los extractos etanólico y clorofórmico de Flourensia polycephala Dillon (phauka)

Tabla 2. Metabolitos secundarios presentes en los extractos etanólico y clorofórmico de Flourensia polycephala Dillon. Metabolitos secundarios Reactivo Esteroides Liebermann-Burchart Compuestos fenólicos Cloruro férrico Flavonoides Shinoda Quinonas Borntranger Taninos resinas Gelatina –sal Leucoantocianidinas Rosenheim Saponinas Espuma Alcaloides Dragendorff Alcaloides Mayer -: ausencia, +: escasa cantidad, ++: moderada cantidad, +++: abundante cantidad El porcentaje de humedad determinado para las hojas de esta especie vegetal fue de 72.53% y el porcentaje de rendimiento para el extracto etanólico fue de 52.10% y para el extracto clorofórmico de 23.42%. La concentración mínima inhibitoria (CMI) del extracto etanólico fue de 3.24mg con un halo de inhibición promedio de 8.1mm. El extracto clorofórmico presentó una CMI de 4.7mg con un halo de inhibición promedio de 8.4mm. En tanto que, a la concentración de 30.21mg/disco, el extracto etanólico mostró un halo de inhibición de 18.5mm, lo que lo hace un extracto con marcada actividad antibacteriana. Por otro lado, el extracto clorofórmico a la misma concentración presentó un halo de 14mm, lo que lo hace un extracto con moderada actividad antibacteriana. De estos resultados se pudo verificar que el extracto etanólico presentó mayor actividad antibacteriana, pues presentó mayor halo de inhibición a la misma concentración (Tabla 3). Tabla 3. Promedio de halos de inhibición de los extractos etanólico y clorofórmico de Flourensia polycephala Dillon. Concentración del extracto (mg/disco) 0.50 0.73 1.06 1.54 2.23 3.24 4.70 6.82 9.89 14.35 20.82 30.21 Neomicina Bacitracina Agua destilada

Promedio del diámetro del halo de inhibición (mm) Extracto Extracto etanólico clorofórmico 6.9 6.1 7.2 6.2 7.3 6.7 7.4 7.1 7.5 7.2 8.1 7.8 8.6 8.4 9.4 9.5 10.7 10.5 14.3 11.8 15.5 13.5 18.5 14.0 21.7 21.7 10.0 10.0 0.0 0.0

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Extracto etanólico +++ +++ +++ -

Extracto clorofórmico +++ ++ ++ -

En relación a los discos de sensibilidad de neomicina y bacitracina, el extracto etanólico presentó similar halo de inhibición que el patrón neomicina y ambos extractos presentaron mayor halo de inhibición que la bacitracina. Se observó una diferencia significativa entre los halos de inhibición formados por ambos extractos, a diferentes concentraciones (p<0.001); es decir, presentan diferente actividad antibacteriana. Para la evaluación del efecto antibacteriano, se realizó un estudio de preformulación, que permitiera elegir la mejor forma farmacéutica para una posterior evaluación del efecto antibacteriano frente a un fármaco patrón, para lo cual se prepararon dos formas farmacéuticas, pomada y emulsión aceite en agua al 2.5% y 5% de extracto etanólico en ambos casos (Tabla 4). En este proceso de preformulación se pudo evidenciar que la emulsión O/A al 2.5% de extracto etanólico presentó el menor número de días de curación de la herida infectada (cuatro días) en comparación con las demás formas farmacéuticas que tuvieron entre seis y nueve días. En base a estos resultados, se decidió evaluar el efecto antibacteriano de esta emulsión O/A al 2.5% frente a un fármaco patrón (ungüento de neomicina y bacitracina) y un control negativo (vaselina), utilizando un mayor número de animales de experimentación (cuatro ratones en cada grupo experimental). Teniendo como resultado de esta evaluación que el promedio de días de curación de la herida infectada con la emulsión O/A al 2.5% fue de 7.75 días, para el fármaco patrón fue de 7.25 días y para el control de 13.25 días. La diferencia de los días de curación fue estadísticamente significativa en comparación con la vaselina (p=0.004), mas no con el fármaco patrón (p=0.709) (Gráfico 1).

DISCUSIÓN En el presente estudio se observó que el extracto de Flourensia polycephala Dillon tiene un efecto antibacteriano, tanto in vitro como in vivo.

Castro V. y cols. Actividad antibacteriana in vitro de los extractos etanólico y clorofórmico de Flourensia polycephala Dillon (phauka)

Tabla 4. Composición de las formulaciones elaboradas en el proceso de preformulación, para elegir la forma farmaceútica a usar en la evaluación del efecto antibacteriano in vivo.

POMADAS Composición Características

EMULSIONES O/A Composición

Características

Extracto etanólico 0.25 g

Extracto etanólico 0.50 g

Vaselina 7.00 g Lanolina 3.00 g Color verde opalescente, buena consistencia. La curación de la herida infectada demoró seis días.

Vaselina 7.00 g Lanolina 3.00 g Color verde oscuro, buena consistencia. La curación de la herida infectada demoró ocho días.

Acido esteárico Cera blanca Vaselina amarilla Trietanolamina Propilenglicol Agua purificada csp

1.50g 0.20g 0.80g 0.10g 0.80g 10.00g

Emulsión verdosa, presenta buena fluidez, de fácil aplicación, buena estabilidad. La curación de la herida infectada demoró cuatro días.

Gráfico 1. Promedio de días de curación de herida infectada con emulsión O/A, fármaco patrón y control. 14 13.25

Días de curación

12 10 8 6

7.25

7.75

4 2 0 Fármaco patrón

Emulsión O/A

Control (vaselina)

En relación a la preparación de las extracciones se debe tener en cuenta que el tipo de solvente usado tuvo una influencia marcada en el tipo y cantidad de metabolitos extraídos. Es así que el etanol al 70% extrajo mayormente metabolitos polares del tipo compuestos fenólicos y flavonoides, en tanto que el cloroformo extrajo los mismos metabolitos pero en menores proporciones. Esto podría explicar la diferencia en cuanto a la actividad antibacteriana de ambos extractos, siendo más marcada para el etanólico. El extracto etanólico a la concentración de 30.21 mg/ disco mostró un halo de inhibición de 18.5mm, es decir, una marcada actividad antibacteriana. En tanto que el extracto

1.50g 0.20g 0.80g 0.10g 0.80g 10.00g

Emulsión verdosa, no presenta buena consistencia, tiende a secarse y perder fluidez, inestabilidad con el tiempo se separa en dos fases La curación de la herida infectada demoró nueve días.

clorofórmico a la misma concentración presentó un halo de 14mm, es decir una moderada actividad antibacteriana15. En otras palabras, el extracto etanólico presentó mayor actividad antibacteriana, pues presentó mayor halo de inhibición a la misma concentración. Se pudo evidenciar que el extracto etanólico de Flourensia polycephala Dillon presentó similar actividad antibacteriana que el fármaco neomicina y que ambos extractos (etanólico y clorofórmico) presentaron mejor actividad antibacteriana que el fármaco bacitracina. La forma farmacéutica con mejores resultados en la evaluación del efecto antibacte riano de Flourensia polycephala Dillon in vivo fue la emulsión O/A, a 2.5% de extracto etanólico. Con ella se produjo la curación de las heridas infectadas en menor tiempo (siete días en promedio), y al compararla con un fármaco patrón como el ungüento de neomicina y bacitracina, se pudo observar que ambos tuvieron similar efecto antibacteriano (7.75 y 7.25 días respectivamente). Por otra parte, el efecto de la emulsión fue mejor comparado al control (vaselina), el cual tuvo un tiempo de curación cinco días mayor de la herida infectada (13.25 días en promedio). A través de la marcha fitoquímica se pudo evidenciar en ambos tipos de extractos (etanólico y clorofórmico) la presencia de compuestos fenólicos y flavonoides. Otro estudio ha atribuido propiedades antibacterianas a compuestos fenólicos, un ejemplo es la galanginina, cuyo mecanismo de acción incluye la inhibición de la DNA girasa de las

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Castro V. y cols. Actividad antibacteriana in vitro de los extractos etanólico y clorofórmico de Flourensia polycephala Dillon (phauka)

Fotografía 1. Arbusto de Flourensia polycephala de la localidad de Oropesa - Cusco.

células bacterianas17. El ácido cafeico y el cinámico también presentan actividad antimicrobiana, antiviral y antifúngica. Del mismo modo se pueden mencionar a los fenoles simples y ácidos fenólicos, catecoles y eugenoles (estos últimos considerados bacteriostáticos). La actividad antimicrobiana del catecol y del pirogallol está directamente relacionada con el número de grupos hidroxilos que tiene el derivado fenólico. Parte de los flavonoides inhiben in vitro el crecimiento de V. cholerae, Streptococcus y otras bacterias. Los flavonoides también exhiben actividad antiviral y los taninos presentan actividad astringente. Se considera que la acción de los fenoles y polifenoles contra los microorganismos se debe a la inhibición enzimática posiblemente por acción sobre los grupos sulfihidrilos de sus aminoácidos de cisteína o por medio de reacciones más inespecíficas con proteínas bacterianas18. Igualmente, las flavonas, flavonoides y flavonoles, son estructuras fenólicas que contienen un solo grupo carbonilo. Estos compuestos son sintetizados por las plantas

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en respuesta a la infección antimicrobiana, y su actividad sobre las bacterias probablemente se deba a su capacidad de generar complejos con proteínas extracelulares y proteínas solubles, así como una actividad sobre la pared celular muy similar a la de las quinonas. Los flavonoides lipofílicos pueden perturbar la integridad estructural de la membrana celular. La acción antimicrobiana se debería a que los flavonoides por la presencia en su estructura de hidroxilos fenólicos, penetran fácilmente a través de la membrana celular bacteriana, se combinan y precipitan las proteínas protoplasmáticas desnaturalizándolas y actuando como venenos protoplasmáticos19. Las catequinas, derivados de los flavonoides, han sido estudiadas como los compuestos que generan la actividad antimicrobiana in vitro en el té verde, sobre Vibrio cholerae O1, Streptococcus mutans y Shigella, principalmente. Las catequinas tienen una actividad inactivadora sobre la toxina de Vibrio cholerae e inhibe las glicosil transferasas en S. mutans18. Los compuestos previamente mencionados e identificados en el presente estudio, explicarían el efecto antibacteriano observado en los extractos de Flourensia polycephala Dillon.

CONCLUSIÓN El extracto etanólico de Flourensia polycephala Dillon, presentó similar actividad antibacteriana in vitro que la neomicina y ambos extractos (etanólico y clorofórmico) presentaron mejor actividad antibacteriana que la bacitracina. La forma farmacéutica con mejores resultados en la evaluación del efecto antibacteriano in vivo fue la emulsión O/A con una concentración de 2.5% de extracto etanólico, con un tiempo de curación de las heridas infectadas similar al fármaco patrón.

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ARTÍCULO ORIGINAL

Síndrome metabólico como factor de riesgo en adultos con psoriasis Metabolic syndrome as risk factor for psoriasis in adults Lucy Bartolo1, Jenny Valverde1,2, Percy Rojas1,2, Dora Vicuña1,2

RESUMEN Objetivo: determinar si el síndrome metabólico constituye un factor asociado a psoriasis en adultos. Materiales y métodos: estudio analítico, observacional, de casos y controles que incluyó a 24 pacientes con diagnóstico clínico nuevo de psoriasis y 48 controles atendidos en el Servicio de Dermatología del Hospital Regional Docente de Trujillo entre febrero 2010 y enero 2011. El diagnóstico de síndrome metabólico se realizó tomando en cuenta los criterios del Programa Nacional de Educación del Colesterol de los Estados Unidos. Para determinar la asociación entre las variables se empleó la prueba de chi cuadrado o la prueba exacta de Fisher según correspondiera, con un nivel de significancia del 0.05; igualmente se calculó la fuerza de asociación mediante el odds ratio (OR) con intervalos de confianza al 95% (IC95%). Resultados: el síndrome metabólico fue identificado en el 45.8% de los casos frente a 29.2% de los controles, diferencia que no fue estadísticamente significativa (OR: 2.05, IC95%: 0.74-5.68, p=0.161). Todos los componentes del síndrome metabólico se presentaron en mayor frecuencia en el grupo con psoriasis, con excepción de niveles bajos de colesterol HDL sérico que fueron más frecuentes en los controles. La obesidad abdominal fue el único factor asociado a psoriasis (OR: 5.00; IC95%: 1.49-16.83, p=0.013). Conclusión: no se observó asociación entre el síndrome metabólico y la psoriasis a pesar de presentarse con mayor frecuencia en los pacientes con la enfermedad cutánea. Sin embargo, el componente obesidad abdominal, sí estuvo asociado con la psoriasis. Palabras claves: Síndrome metabólico, Obesidad abdominal, Psoriasis, Factor de riesgo.

ABSTRACT Objective: To determine the association between metabolic syndrome and psoriasis in adults. Methods: We carried out an analytic, observational, case-control study that included 24 newly diagnosed patients with psoriasis and 48 controls seen at the Dermatology Service of the Hospital Regional Docente de Trujillo, between February 2010 and January 2011. Metabolic syndrome diagnosis was made taking into account the criteria from the National Cholesterol Education Program of the United States. Association between variables was determined from a chi-square test or Fisher ‘s exact test as appropriate, with a significance level of 0.05; odds ratio (OR) with 95 % confidence interval was used as measure of strength of association. Results: Metabolic syndrome was identified in 45.8% of cases versus 29.2 % of controls, difference that was not statistically significant (OR: 2.05, 95%CI: 0.74-5.68, p=0.161). All components of the metabolic syndrome occurred more frequently in the group with psoriasis but low levels of serum HDL cholesterol, which were more common in controls. Abdominal obesity was the only factor associated with psoriasis (OR: 5.00, 95%CI: 1.49-16.83, p=0.013). Conclusion: No association between metabolic syndrome and psoriasis was observed, despite it occurred more frequently in patients with the cutaneous disease. However, one of its components, central obesity, was associated with psoriasis. Key words: Metabolic syndrome, Central Obesity, Psoriasis, Risk factor.

1 2

Médico dermatólogo. Asistente del Servicio de Dermatología, Hospital Regional Docente de Trujillo. Trujillo-Perú. Profesor del Departamento de Medicina, Universidad Nacional de Trujillo. Trujillo-Perú. Correspondencia: Lucy Bartolo a dra_lbartolo@yahoo.com

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Bartolo L. y cols. Síndrome metabólico como factor de riesgo en adultos con psoriasis

INTRODUCCIÓN La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica y recidivante de la piel, caracterizada por un patrón de herencia multifactorial, alteraciones en el crecimiento y diferenciación epidérmica; así como anormalidades bioquímicas, inmunológicas y vasculares que llegan a afectar física y psicológicamente a quien la padece. Además, es una patología frecuente en la atención dermatológica1-5. Afecta aproximadamente al 1-3% de la población mundial6, mostrando una frecuencia en nuestro medio de 1.1% según lo referido por Díaz, en un estudio realizado en un lapso de cuatro años en el Servicio de Dermatología del Hospital Regional Docente de Trujillo (HRDT)7. Con respecto a su etiopatogenia, diversos estudios familiares brindan evidencia sobre la existencia de predisposición genética. Es así que se ha logrado identificar 19 diferentes loci relacionados, siendo el mayor determinante el PSORS-1 (área del complejo mayor de histocompatibilidad localizado en el cromosoma 6)2,8,9. La penetración de este loci es aproximadamente del 10-15%8, reflejando que para el desarrollo de la psoriasis sería necesaria además, la presencia de diversos factores ambientales. Entre estos factores se puede considerar a las infecciones, habiéndose reportado asociación significativa entre la infección por estreptococo betahemolítico del grupo A y el primer brote de psoriasis guttata10. El estrés emocional juega también un papel protagónico en la exacerbación de la psoriasis, mediante la liberación extraneural en la piel, de la sustancia P. Dicha sustancia produce la degranulación de mastocitos con liberación de mediadores inflamatorios, proliferación de linfocitos T y síntesis de ADN por los queratinocitos10. El trauma físico, que constituye otro factor agravante en los pacientes psoriásicos, genera un fenómeno conocido como Koebner, el cual reproduce las lesiones específicas de la enfermedad, liberando posiblemente citoquinas proinflamatorias y/o autoantígenos2,10,11. Igualmente, varios fármacos pueden exacerbar o atenuar la psoriasis al actuar sobre los niveles de AMPc mediante la inhibición o activación de las enzimas que promueven su origen o su degradación como corticoides, antiinflamatorios no esteroideos, terbinafina y carbonato de litio, entre otros10,11. Otros factores de riesgo comprenden ciertos hábitos tóxicos (alcoholismo y tabaquismo), factores endocrinos, metabólicos y climatológicos2,10,12,13. Recientemente, se ha reportado la asociación entre psoriasis y diversos desórdenes metabólicos incluyendo la obesidad, hipertensión arterial, dislipidemia y diabetes mellitus14-17. Con respecto a la obesidad, Naldi et al, mostraron que el índice de masa corporal (IMC) se relacionaba directamente con esta dermopatía, reportando

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OR de 1.9 para aquellos obesos con psoriasis comparados con pacientes sin esta patología cutánea12. Del mismo modo, Henseler et al observaron que el porcentaje de obesos en pacientes con psoriasis fue significativamente mayor18. Finalmente, Neimann et al reportaron en un estudio sobre prevalencia de factores de riesgo cardiovascular en psoriasis llevado a cabo en el Reino Unido, que el porcentaje de obesidad fue de 15.8% y 20.7%, para pacientes con psoriasis leve y severa, respectivamente, frente a 13.2% en los controles, con un OR de 1.27 y 1.79 respectivamente19. Estos datos podrían reflejar un mecanismo patofisiológico común, que no limitaría la obesidad a ser solo una consecuencia relacionada a conductas sedentarias derivadas del estigma social por padecer una patología cutánea desfigurante. Tanto la obesidad como la psoriasis de manera independiente confieren un riesgo cardiovascular, y cuando se presentan en simultáneo aumentan el riesgo de mortalidad, reconociendo a la psoriasis como parte integral de una enfermedad sistémica mayor20. La obesidad abdominal está directa e íntimamente relacionada con el síndrome metabólico, más recientemente conocido como síndrome de resistencia insulínica21. Es así que se considera a la obesidad como causa fundamental e inicial de un estado de inflamación sistémica crónica en el cual la respuesta de los tejidos a la acción regular de la insulina está alterada. El síndrome metabólico incluye un conjunto de factores de riesgo, además de la obesidad central, como hipertrigliceridemia, hipertensión arterial, intolerancia a la glucosa y reducidos valores de lipoproteína de alta densidad (HDL-c)22, que agrupados confieren un mayor riesgo cardiovascular en comparación con la presencia de sus componentes individuales20. Se ha estimado, tanto en los EEUU como en América Latina, que uno de cada cuatro adultos padece de síndrome metabólico23,24. En el Perú, en la zona de Lima norte, se notifican prevalencias de síndrome metabólico de 11.5% en varones y 25.6% en mujeres mayores de 30 años de edad25, mientras que en Lambayeque se reportó una prevalencia general de 26.7% en el mismo grupo etario26. Teniendo en cuenta que en nuestro país la psoriasis constituye una de las diez patologías dermatológicas más frecuentes en la consulta externa, con un impacto económico y social importante; y que existen escasos estudios epidemiológicos que evalúen el potencial del síndrome metabólico como factor de riesgo en esta enfermedad, con la posibilidad de retrasar la aparición de la misma mediante la modificación de los factores asociados como obesidad, es que decidimos desarrollar el presente trabajo de investigación con el objetivo de determinar si el síndrome metabólico es un factor asociado a psoriasis en adultos.

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MATERIALES Y MÉTODOS Diseño Se realizó un estudio analítico, observacional, de casos y controles que incluyó a pacientes atendidos en el Servicio de Dermatología del HRDT durante el período comprendido entre el 11 de febrero del 2010 y el 11 de enero del 2011. Población de estudio En el grupo de casos se incluyeron varones y mujeres mayores de 18 años de edad, con diagnóstico clínico nuevo de psoriasis, quienes aceptaron voluntariamente participar en el estudio. En el grupo de controles se incluyeron a pacientes con diagnóstico clínico nuevo de cualquier otra patología dermatológica, distinta de psoriasis, dermatitis seborreica o parapsoriasis. Se seleccionaron dos controles por cada caso de manera pareada por sexo y edad con una diferencia de edades no mayor a dos años. Se excluyeron del estudio a gestantes, personas infectadas por el virus de inmunodeficiencia humana o en tratamiento antihipertensivo, antidiabético y/o relacionado con el metabolismo lipídico durante los últimos seis meses. Procedimientos Todos los participantes fueron entrevistados por médicos asistentes y/o residentes del Servicio de Dermatología HRDT, completando una ficha ad-hoc en la cual se recogían variables sociodemográficas y clínicas. El diagnóstico de síndrome metabólico se realizó tomando en cuenta los criterios del Programa Nacional de Educación del Colesterol (PNEC) de los Estados Unidos27. Se define al síndrome metabólico por la presencia de tres o más de los siguientes componentes: 1. Obesidad abdominal: definida como circunferencia de cintura mayor de 102cm en varones y 88cm en mujeres, medida con cinta métrica sobre la parte superior de los huesos ilíacos rodeando el abdomen y sin generar compresión de la piel; 2. Hipertrigliceridemia: definida como un valor de triglicéridos séricos mayor o igual a 150mg/dl; 3. Nivel de HDL-c sérico bajo, con un valor inferior a 40mg/dl en varones y 50mg/dl en mujeres; 4. Hipertensión arterial: definida por un valor mayor o igual a 130/85mmHg, obtenido del promedio de dos medidas tomadas tras reposo de cinco minutos; y 5. Hiperglicemia en ayunas: definida por un valor de glucosa sérica mayor o igual a 110mg/dl. Cabe acotar que el criterio de hiperglicemia ha sido revisado en la última recomendación de la American Diabetes Association (ADA), dando un nuevo valor de corte de 100mg/dl28, que fue el aplicado en el presente trabajo. Las muestras sanguíneas fueron venosas y tomadas tras un ayuno de por lo menos ocho horas. El nivel de triglicéridos séricos fue medido por procedimiento enzimático y el de glucosa plasmática usando el método oxidativo.

Procesamiento y análisis estadístico La información de las fichas fue transcrita a una base de datos. Se obtuvieron las medidas de resumen para variables cualitativas y cuantitativas según correspondiera. La asociación del síndrome metabólico y psoriasis se evaluó mediante la prueba de chi cuadrado y Fisher, según correspondiera, con un nivel de significancia de 0.05, y la obtención de los OR con sus respectivos IC95%. Se empleó el programa estadístico Epidat 3.1 para el análisis de los datos. Aspectos éticos Todos los participantes firmaron un consentimiento informado previo a su participación en el estudio. El estudio fue aprobado por el comité de ética del Hospital Regional Docente de Trujillo y se consideró de riesgo mínimo. Las fichas de recolección fueron manejadas sólo por el equipo de investigación, para preservar la confidencialidad de los datos.

RESULTADOS El estudio incluyó 24 personas adultas con diagnóstico clínico nuevo de psoriasis (casos) y 48 personas con cualquier diagnóstico clínico dermatológico nuevo diferente de psoriasis (controles). El 62.5% de casos fueron de sexo femenino y el grupo etario más frecuentemente afectado fue el de 40-60 años de edad. Dentro de los diagnósticos clínicos realizados en el grupo control los más frecuentes fueron melanosis (12.5%), onicomicosis pedis, acrocordones, acné, lentigos solares y herpes zoster (6.2% cada uno). El síndrome metabólico fue identificado en el 45.8% de los casos y 29.2% de los controles, sin embargo esta diferencia no fue estadísticamente significativa (OR: 2.05, IC95%: 0.74-5.68, p=0,161) (Tabla I). Dentro de los criterios diagnósticos del síndrome metabólico, casi todos se presentaron con mayor frecuencia en los casos, con excepción de un nivel sérico bajo de HDL, el cual fue más frecuente en el grupo control. Sin embargo, sólo la obesidad abdominal alcanzó significancia estadística (OR: 5.00, IC95%: 1.49-16.83, p=0,013) (Tabla I).

DISCUSIÓN Aunque los resultados del presente estudio mostraron que el síndrome metabólico fue más frecuente entre los casos (45.8%) en comparación a los controles (29.2%), las cifras no demostraron asociación entre ambas entidades. Dicha observación difiere de lo reportado por otros investigadores como Love et al en un estudio que evaluó pacientes con psoriasis haciendo uso de los registros del National Health and Nutrition Examination Survey (40% frente a 23%)29, y Folia dermatol. Peru 2012; 23 (2): 61-66

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TABLA I. Síndrome metabólico y sus componentes como factores asociados a psoriasis en adultos. HRDT, febrero 2010 - enero 2011.

Síndrome metabólico Obesidad abdominal Hipertrigliceridemia Nivel HDL-c sérico bajo Hipertensión arterial Hiperglicemia en ayunas*

Casos

Controles

n (%)

Sí

11 (45.8)

OR (IC95%)

Valor p

14 (29.2)

2.05 (0.74-5.68)

0.161

13 (54.2)

34 (70.8)

Sí

20 (83.3)

24 (50.0)

5.00 (1.49-16.83)

4 (16.7)

24 (50.0)

Sí

16 (66.7)

25 (52.1)

1.84 (0.66-5.10)

8 (33.3)

23 (47.9)

Sí

8 (33.3)

21 (43.7)

0.64 (0.23-1.79)

16 (66.7)

27 (56.3)

Sí

6 (25.0)

8 (16.7)

1.67 (0.50-5.51)

18 (75.0)

40 (83.3)

Sí

4 (16.7)

4 (8.3)

2.20 (0.50-9.70)

20 (83.3)

44 (91.7)

0.013 0.355 0.552 0.599 0.428

* Prueba exacta de Fisher Gisondi et al en un estudio de casos y controles realizado en pacientes hospitalarios con psoriasis al norte de Italia (30.1% frente a 20.6%)30, quienes si encontraron diferencias estadísticamente significativas. La discrepancia en los resultados podría deberse al reducido número de pacientes con diagnóstico clínico nuevo de psoriasis que se incluyeron en el presente estudio. Si bien fue más frecuente encontrar hipertrigliceridemia, hipertensión arterial e hiperglicemia en ayunas en los pacientes con psoriasis, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Dentro de los componentes del síndrome metabólico sólo se observó asociación entre la obesidad abdominal y la psoriasis, similar a lo encontrado por Gisondi et al, quienes afirman que el síndrome metabólico en pacientes con psoriasis estaría primordialmente dirigido por la obesidad y niveles altos de triglicéridos séricos30. Actualmente se considera que la obesidad incrementa la probabilidad de expresión del genotipo para psoriasis31, y que ambas patologías se relacionarían por un estado proinflamatorio común, compartiendo mediadores inflamatorios similares y promotores de la inflamación adipocítica y psoriásica (adipocito y macrófago respectivamente)29-30,32; la obesidad se establece así como parte del síndrome de resistencia a la insulina, donde el exceso de ácidos grasos libres del tejido adiposo afectaría la acción de la insulina en el músculo esquelético e hígado32. En dicho sentido, la relación entre obesidad y psoriasis sugiere que el efecto inflamatorio podría potenciar cada entidad de manera bidireccional, permitiendo la persistencia de ambas condiciones. En el presente estudio, la mayoría de pacientes con

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psoriasis fueron de género femenino (62.5%), similar a lo encontrado en Estados Unidos (54%) por Love et al29 y en Italia (52.7%) por Gisondi et al30. Del mismo modo, el grupo etario más afectado también coincidió con lo reportado en múltiples estudios epidemiológicos2,7,13,29. Consideramos que el diagnóstico de la psoriasis debería traer consigo la sospecha de coexistencia del síndrome metabólico, y en especial del componente obesidad, con el fin de realizar un reconocimiento y manejo precoz de los mismos, evitando así complicaciones asociadas, como son enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus y eventos cerebrovasculares32.

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES En el estudio presentado, se encontró asociación de la psoriasis con obesidad abdominal mas no se demostró que el síndrome metabólico se comporte como un factor de riesgo para la enfermedad. Consideramos que durante la atención de los pacientes con psoriasis, es recomendable el reconocimiento del síndrome metabólico, en especial el componente obesidad, con fines de proveer el manejo del mismo y prevenir complicaciones, lo que redundaría en el manejo adecuado de la psoriasis. Ante la evidencia en la literatura sobre la asociación de síndrome metabólico y psoriasis, y, teniendo en cuenta las limitaciones del presente estudio, consideramos importante realizar mayores investigaciones al respecto.

Bartolo L. y cols. Síndrome metabólico como factor de riesgo en adultos con psoriasis

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SERIE DE CASOS

Epidermodisplasia verruciforme: reporte de una serie de casos Epidermodysplasia verruciformis: Report of a case series Claudia Contreras1, Beatriz Di Martino2, Mirtha Rodríguez-Masi3, Oilda Knopfelmacher4, Lourdes Bolla de Lezcano5.

RESUMEN Introducción: la epidermodisplasia verruciforme es una genodermatosis rara que condiciona una susceptibilidad anormal a infecciones por el virus del papiloma humano, presentando lesiones cutáneas con potencial oncogénico. Objetivo: determinar la frecuencia de epidermodisplasia verruciforme y caracterizar los hallazgos demográficos, clínicos, y terapéuticos de los pacientes que acudieron a la Cátedra de Dermatología del Hospital de Clínicas, entre los años 2003 y 2012. Material y método: se realizó un estudio descriptivo de pacientes con diagnóstico clínico e histopatológico de epidermodisplasia verruciforme. Resultados: se encontraron cinco casos. Todos los pacientes iniciaron el cuadro en la infancia y presentaron lesiones tipo pitiriasis versicolor y verrugas planas. Todos refirieron exposición solar crónica y familiares de primer grado con la misma enfermedad. La neoplasia más frecuente fue la enfermedad de Bowen, seguida del carcinoma epidermoide infiltrante. Los tratamientos incluyeron cirugía, crioterapia y 5-fluorouracilo tópico. Discusión: se encontraron sólo cinco casos en diez años, concordando con el carácter infrecuente de la enfermedad. A diferencia de otros estudios, la neoplasia predominante fue la enfermedad de Bowen. Palabras clave: epidermodisplasia verruciforme, Genodermatosis, Virus del papiloma humano, Cáncer cutáneo no melanoma.

ABSTRACT Introduction: Epidermodysplasia verruciformis is a rare genodermatosis characterized by an abnormal susceptibility to human papilloma virus infection, developing cutaneous lesions with oncogenic potential. Objective: To determine the frequency, clinical, demographic and therapeutic characteristics of patients who attend to the Dermatology Department of the Hospital de Clínicas between 2003 and 2012. Methods: A descriptive study of patients with clinical and histopathological diagnosis of epidermodysplasia verruciformis was carried out. Results: Five cases were found. Childhood-onset of disease, pityriasis versicolor-like lesions and flat warts were seen in all cases. All patients reported chronic sun exposure and first-degree relatives with the same disease. Bowen’s disease was the most frequent neoplasm, followed by invasive squamous cell carcinoma. Treatment modalities included surgery, cryotherapy and topical 5-fluorouracil. Discussion: Consistently to the infrequent nature of the disease, only five cases were diagnosed in ten years. Unlike other studies, Bowen’s disease was the predominant neoplasm. Keywords: Epidermodysplasia verruciformis, Genodermatosis, Human papillomavirus, Non melanoma skin cancer.

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Médico dermatóloga. Auxiliar de la docencia. Facultad de Ciencias Médicas-Universidad Nacional de Asunción. Asunción-Paraguay. Médico dermatopatóloga. Profesor asistente de Dermatología. Facultad de Ciencias Médicas-Universidad Nacional de Asunción. AsunciónParaguay. Profesor adjunto de Dermatología. Facultad de Ciencias Médicas-Universidad Nacional de Asunción. Asunción-Paraguay. Profesor titular de Dermatología. Facultad de Ciencias Médicas-Universidad Nacional de Asunción. Asunción-Paraguay. Jefe de Cátedra. Facultad de Ciencias Médicas-Universidad Nacional de Asunción. Asunción-Paraguay. Correspondencia: Claudia Contreras a claudiaromina@yahoo.com.

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Contreras C. y cols. Epidermodisplasia verruciforme: reporte de una serie de casos

INTRODUCCIÓN La epidermodisplasia verruciforme (EV) es un desorden cutáneo genético raro, clasificado como una inmunodeficiencia primaria de tipo celular, que se asocia con una inusual susceptibilidad a infecciones por el virus del papiloma humano (HPV) de tipo beta, desarrollando lesiones clínicas con potencial oncogénico variable1-3. Es una enfermedad presente en todo el mundo afectando a todas las razas, existiendo hasta la fecha aproximadamente 300 casos publicados. De los casos reportados en la literatura el 25% son familiares y se heredan con un patrón autosómico recesivo 4-5. Generalmente aparece en la infancia o en la pubertad, manifestándose con lesiones múltiples similares a verrugas planas, que afectan el dorso de las manos, los pies, las rodillas y las piernas. También se encuentran placas eritematoescamosas diseminadas, semejantes a la pitiriasis versicolor, apareciendo luego sobre éstas los carcinomas, principalmente el epidermoide (CEC), el CEC in situ o enfermedad de Bowen (EB), el carcinoma basocelular (CBC) y algunas lesiones pre-malignas como las queratosis actínicas. La enfermedad tiene una evolución progresiva, persistiendo toda la vida y es resistente a los tratamientos5. Hasta el momento no existe un tratamiento específico para la misma. Es recomendable el consejo genético y la protección solar. Es fundamental la identificación temprana de las lesiones pre-malignas y malignas, con el propósito de iniciar un tratamiento eficaz y oportuno5-8. Con el objetivo de conocer la frecuencia y el comportamiento de la EV, se realizó un estudio de los casos diagnosticados en la Cátedra de Dermatología del Hospital de Clínicas de Asunción, Paraguay.

MATERIALES Y MÉTODOS Estudio descriptivo tipo serie de casos, en base a la revisión de historias clínicas de pacientes con diagnóstico clínico y confirmación histopatológica de EV que hayan consultado en el servicio de Dermatología del Hospital de Clínicas, desde el año 2003 hasta el 2012. Se registró información de las variables: edad, sexo, inicio de la enfermedad (infancia o adolescencia), exposición solar (considerándose crónica con exposición diaria de más de diez horas por más de diez años), afectación de familiares de primer grado (realizándose un heredograma para cada paciente), tipo de lesiones benignas, tipo histológico de lesiones neoplásicas y preneoplásicas, distribución topográfica de las lesiones, tipo de tratamiento médico y quirúrgico con sus resultados. Se revisaron también los reportes de histopatología de las biopsias de una o más lesiones por paciente.

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Procesamiento y análisis estadísticos La información obtenida fue cargada en el programa Microsoft Excel 2010 y analizadas con el programa estadístico Epi-info versión 3.3.2 Se utilizó estadística descriptiva para caracterizar a la población, las variables continuas se expresaron como media y desviación estándar y las variables cualitativas fueron expresadas como frecuencias absolutas y relativas porcentuales. Ética El estudio fue autorizado por el comité de ética y el jefe de cátedra de Dermatología del Hospital de Clínicas. En este trabajo se tuvieron en cuenta los principios éticos internacionales para investigación que involucra seres humanos.

RESULTADOS En el periodo comprendido entre el año 2003 al 2012, se diagnosticaron cinco pacientes con EV, representado esto una frecuencia de 0.005% en base a 91 915 consultas en el mismo periodo de tiempo. La edad promedio fue de 35±12 años (rango 23-55 años). Tres pacientes (60%) fueron de sexo masculino (Tabla 1). En todos los casos la enfermedad se inició en la infancia con lesiones tipo pitiriasis versicolor a nivel de tronco y miembros superiores, el 80 % de los pacientes presentaron lesiones tipo verrugas planas en dorso de manos y pies (Fotografías 1 y 2). Igualmente, todos los pacientes refirieron algún familiar de primer grado (hermanos) con enfermedad similar, dos de estos habían fallecido por invasión del sistema nervioso central por tumores en cara (Figura 1). Los pacientes también refirieron exposición solar crónica, estimada en una duración superior a diez años. Todos los pacientes presentaron lesiones de tipo queratosis actínica con confirmación histológica en el 40% de los casos, asentadas en rostro, cuello y escote. Cuatro pacientes (80%) presentaron lesiones de tipo queratosis seborreicas asentadas a nivel de rostro y cuello aunque no se contó con la confirmación histológica (Fotografía 3). En todos los casos se observaron tumores malignos, encontrándose un total de 31 tumores, localizados en diferentes áreas de rostro, cuello y espalda. Entre ellos, 16 (52%) fueron EB, 9 (29%) CEC, y 6 (19%) CBC (Fotografías 4 y 5). Todos los pacientes presentaron lesiones clínicas de EB con confirmación histológica, asentadas en párpado inferior, región temporal, cuello, escote y miembros superiores. Con respecto al manejo terapéutico, cuatro pacientes (80%) fueron sometidos a tres o más cirugías escisionales, cuatro (80%) recibieron tres o más sesiones de crioterapia como tratamiento coadyuvante. Se registró mejoría clínica de las lesiones de EB, queratosis actínica y queratosis seborreica

Contreras C. y cols. Epidermodisplasia verruciforme: reporte de una serie de casos

Tabla 1. Datos generales de los pacientes portadores de epidermodisplasia verruciforme. Exposición Casos Caso Edad Sexo solar crónica familiares

Inicio

Lesión Localización inicial lesión inicial

Tipo y localización de lesiones

Otras Tumores lesiones cutáneos

Tipo histológico

Capacidad de invasión Tratamiento

QA, QS

Sí

EB CEC mod. diferenciado G2. CEC bien-mod. diferenciado G1-2. CEC pobremente diferenciado G3.

Sí

CX, FU, CT QT, RT

Sí

Infancia

Cara, miembros

VP- Dorso de manos y pies PV-Cuello, tronco, miembros

Sí

Infancia

Cara, miembros

VP- Dorso de manos y pies PV- Cuello, tronco, miembros

QA, QS

Sí

CBC nodular EB. CEC bien diferenciado G1

CX, FU, CT

Sí

Infancia

Cara, miembros

VP- Dorso de manos y pies PV- Cuello, tronco, miembros

QA, QS

Sí

CBC nodular EB

CX, FU, IM, RO

Sí

Infancia

Cara, miembros

VP- Dorso de manos y pies PV- Cuello, tronco, miembros

QA, QS

Sí

EB CEC mod. diferenciado G2

Sí

CX, RO, CT

Sí

Infancia

Cara, miembros

Sí

CX, IM

M= Masculino; F= Femenino; ME= Mácula eritematosa; VP= Verruga plana; PV= Pitiriasis versicolor-like; QA= Queratosis actínica; QS= Queratosis seborreica; CEC= Carcinoma epidermoide; CBC= Carcinoma basocelular EB= Enfermedad de Bowen (CEC in situ); CX= Cirugía; FU: 5-fluorouracilo; CT: Crioterapia; IM= Imiquimod; RO: Retinoide oral (Isotretinoína); QT= Quimioterapia; RT: Radioterapia; NR= No registrado en la historia.

tratadas. Dos pacientes (40%) recibieron tratamiento con isotretinoina vía oral, en uno de los casos durante un año sin mejoría, en el segundo caso no consta el tiempo. Dos pacientes (40%) recibieron tratamiento con 5-fluorouracilo tópico por periodos de un mes con mejoría de las lesiones tratadas, principalmente queratosis actínicas. Finalmente dos pacientes

recibieron imiquimod por 16 semanas para el tratamiento de queratosis actínicas con mejoría solo parcial de las lesiones. Un paciente fue derivado a Oncología por invasión de órbita por carcinoma epidermoide infiltrante, recibiendo 23 sesiones de radioterapia y cuatro sesiones de quimioterapia (cisplatino) con remisión de lesiones malignas en rostro.

Fotografía 1. Paciente N° 4: máculas eritematosas tipo pitiriasis versicolor en el cuello, tronco y miembros superiores

Fotografía 2. Paciente N°1: pápulas aplanadas tipo verrugas planas en dorso de dedos y manos.

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Contreras C. y cols. Epidermodisplasia verruciforme: reporte de una serie de casos

II1 – Paciente nº 1 II7 – Paciente nº 2

II4 – Paciente nº 3 II5 – Paciente nº 4

II2 – Paciente nº 5

Figura 1. Heredogramas de los cinco pacientes.

Fotografía 3. Paciente N°1: múltiples lesiones tipo queratosis seborreica en cuello y escote.

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Fotografía 4. Paciente N°2: enfermedad de Bowen. Biopsia de lesión en antebrazo de un año de evolución. HE20X.

Contreras C. y cols. Epidermodisplasia verruciforme: reporte de una serie de casos

Fotografía 5. Paciente N°1: Carcinoma epidermoide infiltrante de bajo grado de diferenciación histológica (GIII). HE 20X.

DISCUSIÓN Se encontraron solo cinco casos en un periodo de nueve años, tres de ellos de sexo masculino, todos los pacientes iniciaron el cuadro en la infancia y refirieron familiares de primer grado con la misma enfermedad. Las lesiones observadas fueron lesiones de tipo pitiriasis versicolor y verrugas planas, en tronco y miembros superiores. En todos los casos se registró exposición solar crónica. La neoplasia más frecuente fue la enfermedad de Bowen, seguida del carcinoma epidermoide infiltrante. Los tratamientos incluyeron cirugía, crioterapia, 5-fluorouracilo tópico, e imiquimod. Un paciente requirió radioterapia y quimioterapia. El hallazgo de sólo cinco casos en un periodo de nueve años en esta serie guarda relación con el carácter infrecuente de esta genodermatosis 2. La trasmisión familiar se observó en el 80 % de los casos, con un patrón de herencia autosómica recesiva; es así que de los pacientes estudiados, eran hermanos los pacientes 1 y 2 y los pacientes 3 y 4; además todos los pacientes referían varios hermanos con EV. Dichos hallazgos son similares a los encontrados en estudios realizados en México y Brasil2,5. De forma similar a lo descrito en la literatura el cuadro se inició en la infancia, principalmente como máculas de tipo pitiriasis versicolor a nivel de miembros superiores, cara y tronco, aunque están descritos inicios más precoces (luego del nacimiento) y más tardíos (tercera o cuarta décadas)2,6. El cuadro clínico de la EV puede variar entre dos formas superponibles, la forma benigna y la maligna. En la primera la característica principal son las verrugas planas, asociadas a virus del papiloma humano (VPH) no oncogénicos de tipo

3 ó 10; la forma maligna se caracteriza por el polimorfismo lesional con tendencia a la malignización, las cuales se asocian a múltiples tipos de VPH, algunos de ellos oncogénicos. La forma maligna fue la observada en mayor frecuencia en el presente estudio, en 80% de los pacientes, quienes presentaron el clásico polimorfismo lesional de las lesiones benignas, pre-malignas y neoplásicas3, 6-9. Todos los pacientes que desarrollaron tumores cutáneos presentaron previamente lesiones símiles a la queratosis actínica, principalmente en áreas fotoexpuestas, lo que apoya el potencial pre-neoplásico de este tipo de lesiones. El tumor cutáneo predominante fue la EB, a diferencia de otros estudios que consideran al CEC infiltrante como la neoplasia más frecuente. Ambos tumores fueron más frecuentes a nivel de la frente, similar a lo descrito en otros estudios4, 5. Los tumores descritos en la EV tienen habitualmente un comportamiento invasivo pero de crecimiento lento y con buen pronóstico5. El paciente N°1 y el paciente N°4 presentaron CEC infiltrantes que llevaron a la necesidad de radio y quimioterapia en el primero y a la pérdida de un globo ocular en el segundo, condicionando un pronóstico sombrío en ambos casos. Ninguno de los casos falleció durante el periodo de estudio. Sin embargo, los pacientes 3 y 4 (que eran hermanos) refirieron tener dos hermanos afectados fallecidos por tumores cutáneos, una de sexo femenino a los 32 años y uno de sexo masculino a los 21 años, presentando este último CEC infiltrante que comprometió el sistema nervioso central, hallazgo similar referido en un reporte de caso realizado por Partridge et al10. El tratamiento más frecuentemente instaurado fue la cirugía escisional, con buena evolución en el 60% de los casos, siendo la mayoría de los pacientes sometidos a varias intervenciones por presentar varios tumores. La crioterapia fue el tratamiento coadyuvante más frecuente, presentando buena respuesta en el 80% de los pacientes para las lesiones benignas y para la EB. Los tratamientos con retinoides orales fueron poco frecuentes, probablemente debido al alto costo de los mismos, siendo la mejoría solo parcial, con empeoramiento al suspender la medicación, así como lo refiere la bibliografía11-14. Consideramos que en futuros estudios se debería realizar la tipificación del VPH a nivel de las lesiones, con el fin de entender mejor el diferente comportamiento viral en los pacientes incluso entre los integrantes de un mismo grupo familiar. Tanto el diagnóstico como el tratamiento de esta patología constituyen todo un desafío, ya que no existe tratamiento específico para la EV, siendo el tratamiento quirúrgico de las lesiones neoplásicas iniciales el más adecuado e indicado en nuestro medio. También son recomendables el consejo genético y la protección solar, siendo lo fundamental el seguimiento cercano y continúo para la detección temprana de lesiones pre-malignas y malignas, con el propósito de iniciar un tratamiento oportuno. Folia dermatol. Peru 2012; 23 (2): 67-72

Contreras C. y cols. Epidermodisplasia verruciforme: reporte de una serie de casos

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CASO CLÍNICO

Micetoma por Nocardia sp.: reporte del Cusco - Perú Mycetoma by Nocardia sp.: Report from Cusco - Peru Roy Garcia 1,2

RESUMEN Se reporta el primer caso de micetoma bacteriano por Nocardia sp. en Cusco, Perú. Se trata de un paciente varón de 44 años quien presentó lesión a nivel de extremidad superior derecha. La infección fue controlada con ciprofloxacino en los tres primeros meses, seguido de trimetoprim/ sulfametoxazol por aproximadamente 15 meses. Se observó cicatrización completa de la lesión con formación de cicatrices queloides como secuela en la visita de control a los 20 meses. Palabras clave: Micetoma, Nocardia, Perú

ABSTRACT We report the first case of bacterial mycetoma caused by Nocardia sp., in Cusco, Peru. A 44 years-old male patient presented with a lesion in the upper right limb. Infection was controlled after a 3 month course of ciprofloxacin, followed by trimethoprim/sulfamethoxazole for approximately 15 months. Complete healing of the lesion with keloid scarring as sequel was observed after 20 months. Key words: Mycetoma, Nocardia, Peru

INTRODUCCION Micetoma es una infección crónica, usualmente localizada, provocada por diversos agentes, tanto bacterias como hongos, de acuerdo a los cuales se denomina actinomicetoma o eumicetoma, respectivamente. Se trata de una patología adquirida generalmente por implantación accidental en la piel del microorganismo, predominante en personas de ámbitos rurales o trabajadores del campo1. Los pies suelen ser los más afectados, de aquí la sinonimia de pie de Madura, por la presentación de los primeros casos en Madura, India. Otras localizaciones que suelen estar comprometidas son los miembros superiores y tórax, y raramente cabeza y periné. La infección puede penetrar planos profundos, con invasión de músculos, huesos y vísceras2. Se considera micetoma atípico si se encuentra en una localización rara, si es bilateral, exuberante o cuando es pequeño (minimicetoma).

1 2

Los micetomas son enfermedades tropicales. En Latinoamérica la mayor incidencia se registra en Argentina, Brasil, México y Venezuela, y en menor proporción en Perú. Los casos nacionales provienen de departamentos del norte peruano. En nuestra revisión de la literatura no hemos encontrado reportes provenientes del Cusco, por lo que consideramos que este caso sería el primigenio. Otras comunicaciones proceden de India, Pakistán, Senegal, Somalía, Sudán, y esporádicamente de Estados Unidos y Europa1. En la actualidad se desconoce la incidencia, prevalencia y el número de casos por año3. El diagnóstico se basa en cuatro datos clínicos característicos: prolongado tiempo de enfermedad, presencia de masa inflamatoria pseudotumoral, fístulas y granos. Se debe realizar un cultivo para aislar el agente causal y analizar los granos. Además son útiles el estudio histopatológico, aunado a las herramientas de imagenología, particularmente resonancia magnética y tomografía helicoidal computarizada.

Dermatólogo asistente de la Unidad de Dermatología del Hospital Nacional Adolfo Guevara Velasco, EsSalud, Cusco - Perú. Doctor en Medicina. Correspondencia: Roy García a roygarciacu@gmail.com

Folia dermatol. Peru 2012; 23 (2): 73-79

Garcia R. Micetoma por Nocardia sp.: reporte del Cusco - Perú

El tratamiento va de acuerdo al germen causante del micetoma, siendo los actinomicetomas los de manejo más sencillo y de mejor pronóstico.

CASO CLINICO Se presenta el caso de un paciente varón de 44 años de edad, de ocupación agricultor, procedente del sector de Aranjuez, distrito de Santa Ana (zona rural en ceja de selva), provincia de Quillabamba, departamento del Cusco, Perú; zona que se encuentra a aproximadamente 1 050 m.s.n.m. El paciente acudió refiriendo un tiempo de enfermedad de ocho años, con presencia de lesiones en brazo derecho que drenaban secreción purulenta, y que le provocaban dolores tipo punzada, leves y esporádicos. No refiere antecedente de trauma previo. Había recibido previamente tratamiento con ketoconazol y fluconazol en tabletas por dos meses, así como tres ampollas de penicilina clemizol, y cefadroxilo (500mg) dos veces al día por siete días. Como antecedentes patológicos, el paciente informó haber padecido de leishmaniasis cutánea en pierna izquierda a los 20 años de edad, cuadro que fue tratado con meglumine; y paludismo a los 30 años. Al examen físico, se encontró un paciente en aparente buen estado general, lúcido y orientado. En cara externa de la mitad distal del brazo derecho se apreció leve aumento de volumen con un conglomerado de lesiones ulceradas y mamelonadas, otras fistulosas activas o cubiertas por costras serohemáticas, alternando con cicatrices hipocrómicas irregulares que se encontraban vecinas al codo (Fotografías 1 y 2). No se observó adenopatía regional ni compromiso de otros sistemas.

Fotografía 1: Micetoma en brazo derecho con fístulas, úlceras y cicatrices.

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Fotografía 2. Detalle de la lesión, mostrando placas ulceradas, fístulas visibles y otras por emerger.

Dentro de los exámenes auxiliares realizados, se encontró un hemograma dentro de rangos normales: leucocitos 5 400, 0% abastonados, 7% eosinófilos, 27% linfocitos, 64% segmentados, y 2% de monocitos. La hemoglobina fue 15 g/dl y la bioquímica hemática estaba dentro de rangos normales. La tinción Giemsa para Leishmania fue negativa, al igual que el BK de secreción. Los micocultivos fueron negativos en dos oportunidades. Otro cultivo en agar Sabouraud fue positivo a los 10 días, con colonias rugosas blanco amarillentas con olor a tierra mojada. La coloración Gram mostró bacilos ramificados en cadena, gram positivos (Fotografía 3). Por otro lado el cultivo en agar sangre mostró bacterias filamentosas.

Fotografía 3: Bacterias filamentosas Gram positivas identificadas en el cultivo. 100X.

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Se tomaron dos muestras de biopsia de piel en las cuales se observó hiperplasia epidérmica pseudoepiteliomatosa, dermatitis granulomatosa con microabscesos y escasos granos teñidos débilmente con hematoxilina (Fotografías 4 y 5). Se obtuvieron gránulos de color blanco amarillento de 1mm (Fotografía 6) de las fístulas, los cuales se tiñeron con la técnica de Papanicolaou y con hematoxilina-eosina. Al ser examinados se observó que estaban rodeados por polimorfonucleares, confirmándose su aspecto bacteriano (Fotografías 7 y 8). En el cultivo se identificó Nocardia sp., sin embargo, no fue posible reconocer la especie por falta de recursos.

Dentro de los estudios de imágenes, la radiografía mostró discreto aumento de volumen de partes blandas y algunos nódulos de densidad media, sin compromiso de hueso; mientras que la ecografía reveló varias fístulas cerradas y otras con comunicación externa. El tratamiento consistió en limpieza con solución de Burow hasta el secado de las lesiones y la administración de 500 mg de ciprofloxacino por vía oral cada 12 horas durante tres meses. Posteriormente se continuó el tratamiento con trimetoprim/sulfametoxazol (160mg/800 mg) por vía oral cada 12 horas durante nueve meses y luego se redujo la dosis a una tableta por día por tres meses.

Fotografía 6: Granos de 1mm obtenidos de las lesiones.

Fotografía 4: Biopsia de piel mostrando hiperplasia epidérmica pseudocarcinomatosa, infiltrado inflamatorio denso y un grano en la parte inferior (flecha). HE 20X.

Fotografía 7: Granos rodeados de polimorfonucleares. Papanicolaou 100X.

Fotografía 5: Detalle de la biopsia, mostrando 2 granos rodeados por una corona de polimorfonucleares con mononucleares en la periferia. HE 100X.

Fotografía 8: Grano rodeado de polimorfonucleares. HE 100X.

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El paciente evolucionó favorablemente, con cicatrización completa de las lesiones. No se registraron efectos adversos. Se observó formación de cicatrices queloides, las que se trataron con cuatro sesiones de infiltraciones con triamcinolona (40mg/ml), obteniéndose aplanamiento de las mismas. No se objetivó reactivación de la infección por la corticoterapia intralesional. En el control a los cinco meses post tratamiento (20 meses de seguimiento) no se evidenció actividad de la enfermedad (Fotografía 9).

Fotografía 9: Cuadro cicatrizado a los 20 meses de control.

DISCUSION Los micetomas son enfermedades infecciosas crónicas que afectan predominantemente la piel aunque también puede comprometer estructuras más profundas. Tienen diversidad etiológica agrupándose en agentes bacterianos y fúngicos (Tabla I). Tabla I. Agentes causales de micetomas. Hongos Madurella grisea Madurella mycetomatis Leptosphaeria senegalensis Allescheria boydii Pyrenochaeta romeroi Exophiala jeanselmei Curvularia geniculata Fusarium moniliforme Neotestudina rosatti

Bacterias Nocardia brasiliensis Nocardia asteroides Nocardia otitidiscaviarum Nocardia farcinica Nocardia transvalensis Actinomadura madurae Actinomadura pelletieri Streptomyces somaliensis Nocardiopsis dassonvillei

El caso que se presenta corresponde a un micetoma bacteriano por Nocardia sp. El diagnóstico se basó en el hallazgo clínico de la tétrada clásica de infección crónica, presencia de masa inflamatoria pseudotumoral, fístulas y granos. Se corroboró la presencia de fístulas con ecografía. El estudio

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macroscópico de los granos reveló estructuras de 1 mm de tamaño, de color blanco amarillento. La histopatología mostró un patrón de dermatitis granulomatosa con microabscesos y hallazgo de gránulo. Finalmente, por las características de las colonias identificadas en el cultivo: blanquecinas, plegadas, con olor a tierra húmeda y con filamentos bacterianos Gram positivos se concluye que corresponden a Nocardia sp., como señalan otros autores4-6.

Los micetomas en Latinoamérica son principalmente bacterianos, mientras que en África y Asia son mayoritariamente micóticos o ambos. En Perú los reportes son de casos aislados o de pequeñas series y comúnmente son causados por N. brasiliensis 5,6. El género Nocardia debe su nombre al veterinario francés Edmond Nocard (1850-1903), quien describió la participación de esta bacteria en una enfermedad bovina con lesiones pulmonares y cutáneas piógenas7. La bacteria Nocardia corresponde a los actinomicetos, que son un grupo de organismos Gram positivos que habitan en los suelos ricos en materia orgánica en descomposición, madera y corteza de árboles, entre otros. Algunas especies de actinomicetos son útiles para la producción de antibióticos y otras son patógenas para el humano y los animales como Nocardia, Streptomyces y Actinomadura. Nocardia provoca tanto enfermedad cutánea como respiratoria; las formas cutáneas tienen un espectro de manifestaciones clínicas tales como pioderma, nódulos, abscesos, celulitis, infección linfocutánea parecida a esporotricosis, úlceras crónicas y lesiones polifistulizadas acompañadas de secreción serosanguinolenta o seropurulenta, granos y aumento de volumen7-9. Existen diversas especies de Nocardia que han sido identificadas por análisis moleculares del ADN, destacando en patología N. brasiliensis, N. asteroides, N. otitidiscaviarum, N. farcinica, N. transvalensis y N. dassonvillei. N. brasiliensis crece en agar Sabouraud con aspecto de colonia levaduriforme blanquecina, plegada seca, da lugar a pigmento marrón en el anverso y con el reverso anaranjado, y produce el característico olor a tierra mojada. A pesar de que no se pudo identificar la especie que causó el cuadro aquí reportado, ésta parece corresponder a Nocardia brasiliensis. En la mayoría de los micetomas los organismos ingresan desde la tierra a la piel. En unos casos la infección se desarrolla rápidamente en semanas y en otros durante años. Entre los factores de riesgo se encuentran: no usar calzado, malnutrición, y exposición a cortes y abrasiones10,11. La enfermedad es más frecuente en varones en una proporción de 4 a 6 por 1; habitualmente entre los 20 y 50 años de edad, destacando la localización en miembros inferiores en el 70 a 80 % de casos11,12. En México la localización más común es el pie (50%), la segunda es la espalda (15%) y la tercera en las extremidades superiores (10%)13. Alrededor del 60% de micetomas se producen por actinomicetos y 40% por eumicetos. En México, predominan

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los actinomicetos (97.2%), siendo N. brasiliensis el agente causal en casi 90% de los casos y los eumicetos en el 2.8% restante11. En Argentina N. brasiliensis representa el 75% de los casos, seguido de Actinomadura madurae con el 18%, mientras que los eumicetomas constituyen el 7%1. En África, Madurella mycetomatis y Leptosphaeria senegalensis son los hongos más implicados, mientras que Actinomadura pelletieri, Actinomadura madurae y Streptomyces somaliensis son los mayores causantes de actinomicetomas. En Perú, Chavez et al reportan 16 casos de micetomas procedentes de Piura (norte peruano), de los que 12 fueron eumicetomas14. Igualmente Sánchez et al, indican que los micetomas actinomicóticos se distribuyen Piura, Lambayeque, Cajamarca, Junín y Arequipa y mientras que los micetomas eumicóticos se presentan mayormente en Piura, Lambayeque, La Libertad, Amazonas y Ancash. Estos autores mencionan al Dr. Oscar Romero Rivas, maestro dermatólogo peruano, y su aporte al conocimiento de esta enfermedad con la elaboración del mapa de distribución geográfica de los micetomas micóticos en el Perú15. Debido a que no se cuenta con la identificación molecular de los microorganismos de micetomas en las regiones endémicas, todavía no se tiene el número total de especies3. Gracias a estudios basados en secuenciación de la región 16S para bacterias y de la región ITS para hongos, recientemente se ha añadido nuevas especies al grupo de agentes de micetoma3. El color de los granos puede dar pistas diagnósticas del cuadro, por ejemplo, los granos negros siempre corresponden a hongos, mientras que los rojos siempre corresponden a bacterias, especialmente a S. pelletieri; por otra parte, los granos de color blanco o amarillo pueden corresponder tanto a bacterias como a hongos por lo que deben ser identificados por microbiología o histopatología1,12. El diagnóstico diferencial se efectúa con otras infecciones bacterianas, osteomielitis, tuberculosis cutáneas típicas o atípicas, actinomicosis, algunas infecciones micóticas como esporotricosis, coccidiodomicosis, y cromoblastomicosis según las regiones endémicas. Se debe considerar también sífilis, granuloma a cuerpo extraño y tumores de tejidos blandos9. En la histopatología se suele observar hiperqueratosis, exoserosis, e hiperplasia epidérmica que puede ser irregular o de tipo pseudoepiteliomatoso, con o sin ulceración, y con o sin microabscesos intraepidérmicos. En la dermis hay infiltrado inflamatorio mixto con granulomas, siendo posible encontrar abscesos, células gigantes multinucleadas tipo Langhans o a cuerpo extraño. Cuando hay granos se encuentran en medio del absceso, rodeados o no de material eosinofílico (inmunoglobulina y fibrina), constituyendo el denominado fenómeno de Splendore Hoeppli16. Los granos en los actinomicetomas tienen forma lobulada, con estructuras filamentosas finas que se fragmentan en formaciones bacilares o cocoides2. Abad et al, indican que estos granos pueden tener el aspecto de sol radiante en la

periferia. Los granos eumicóticos demuestran filamentos anchos, ramificados y septados. Se ha reportado que sólo en aproximadamente 50% de las muestras se puede encontrar los granos17. Otros hallazgos son neoformación vascular y fibrosis, en grado variable, acorde al tiempo de evolución. En promedio 40% de pacientes con micetomas presentan compromiso óseo. El empleo de resonancia magnética y tomografía helicoidal ha permitido demostrar compromiso que no había sido detectado por radiografía simple18. No siempre los centros asistenciales cuentan con los suficientes recursos para aislar específicamente el agente causal de micetoma, pero definir el grupo actinomicótico o eumicótico, es ciertamente importante. En la parte clínica hay pautas para esta diferenciación, pues los actinomicetomas suelen tener un comportamiento más agresivo, por ser más inflamatorios, fistulizantes e invasivos, y con tendencia a profundizarse más temprano que los eumicetomas. El estudio macroscópico de los granos y luego con coloraciones afianza la orientación. En las biopsias los granos de los actinomicetomas suelen ser más pequeños que los de eumicetomas, además son festoneados, irregulares o radiados en sus bordes, mientras que en los eumicetomas son compactos (Tabla II)19. Tabla II. Comparación entre actinomicetomas y eumicetomas. Elementos

Actinomicetomas

Eumicetomas

Agentes

Bacterias

Hongos

Aspecto lesional

Mal delimitado

Bien delimitado

Evolución

Rápida

Lenta, progresiva

Fístulas

Numerosas

Pocas

Color granos

Claros no negros

Claros o negros

Compromiso óseo

Rápido

Tardío

Geodas óseas en radiografía

Numerosas y pequeñas

Pocas y grandes

Histopatología de granos

Pequeños, irregulares

Más grandes, compactos

Tratamiento

Antibióticos

Antifúngicos

Se debe destacar la necesidad de intentar aislar el agente causal, ya que es determinante para el tratamiento. En las infecciones cutáneas profundas, como los micetomas, las muestras a estudiar deben ser tomadas precisamente de porciones profundas antes que de zonas superficiales, y se debe tener ingenio para obtenerlas, procesarlas y/o cultivarlas. En el caso que se presenta, se nos ocurrió estudiar los granos con las técnicas de Papanicolaou y de hematoxilina-eosina, que no se emplean rutinariamente en estos casos, logrando imágenes muy satisfactorias. No existe consenso para determinar el tiempo y tipo de tratamiento. Los eumicetomas son más difíciles de tratar, al parecer requieren tratamiento antimicótico de por vida y, cuando se ha demostrado daño óseo manifiesto, han requerido amputación1. Indudablemente se requiere nuevos antimicóticos eficaces. Los actinomicetomas se tratan a largo plazo, tal vez uno, dos o tres años y algunos aconsejan

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permanentemente. Existen varios esquemas de tratamiento para los actinomicetomas (Cuadro 1). Si las condiciones lo permiten, se puede realizar un antibiograma para precisar la susceptibilidad del agente incriminado, como lo demuestran Epelboin y col., cuando tratan eficazmente un micetoma por N. otitidiscaviarum con linezolid (oxazolidona)20. Cuadro 1. Opciones terapéuticas para actinomicetomas 1. TMP/SMX 25/5mg/k/c12h + DDS 100 - 200mg/d por 2 a 3 años. TMP/SMX (160/800mg) c12h + Estreptomicina 1g/d IM por un mes 2. TMP/SMX (160/800mg) c12h por 6 meses + Rifampicina 300mg/c12h por 6 meses TMP/SMX (160/800mg) c12h + Minociclina 100mg/ c12h por 6 meses 3.

DDS (100 - 200mg/día) por 6 a 12 meses + Kanamicina (15mg/k/día) por 3 semanas DDS (100 - 200mg/día) + Ciprofloxacino (500mg c/12h) por lo menos 6 meses

4. Amoxicilina/Acido clavulánico 500/125mg c/8 o c/12h por 3 a 6 meses 5. Amikacina 15mg/k/d IM c/12h por 3 semanas + TMP/SMX por mínimo 6 meses 6. Kanamicina 15mg/k/d IM por 14 días en 2 a 4 ciclos con intervalos mensuales

TMP/SMX : trimetoprim/sulfametoxazol; DDS : dapsona Un buen manejo incluye difundir cómo prevenir la enfermedad, fomentar la atención médica oportuna, al alcance de zonas rurales, y la elección precisa del fármaco. Las recurrencias constituyen un problema y se deben al empleo de dosis subterapéuticas de los antibióticos, tiempo incorrecto

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de tratamiento, tratamiento intermitente, resistencia del microorganismo y problemas económico-sociales. Finalmente, discrepo con el nombre de la enfermedad, pues micetoma indica tumor provocado por hongo, lo que desorienta al lector. Esto no llama la atención, dado que en medicina perduran las denominaciones desacertadas o que se mantienen a fuerza de uso, lo cual debería dejarse en manos de una comisión de reformas de nomenclatura médica. Otro aspecto que incomoda al que consulta este tema es la agrupación de estas enfermedades, encontrándose como micetomas, actinomicosis y botriomicosis que se estudian o revisan en capítulos separados. Propongo que deberían ser estudiadas en conjunto por tener características similares. Se presenta un caso de micetoma actinomicótico nocardiósico por ser a nuestro entender, el primero en ser reportado en la zona subtropical del Cusco, que nos invitó a usar recursos diagnósticos inusuales, y en el que observamos una buena respuesta terapéutica, razones por las cuales lo consideramos de indudable interés académico.

AGRADECIMIENTO Reconocimiento a los servicios de Patología, Microbiología y Dermatología del Hospital Nacional Adolfo Guevara Velasco, EsSalud, Cusco-Perú.

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CASO CLÍNICO

Vitiligo asociado a melanoma amelanótico metastásico Metastatic amelanotic melanoma - associated vitiligo Adriana Gamarra1, Eliana Sáenz2, María del Carmen Sialer2, Eva Tejada2, Patricia Álvarez3.

RESUMEN La aparición de vitíligo en pacientes con melanoma maligno es un fenómeno pobremente comprendido. El melanoma es un tumor maligno de la piel que se desarrolla a partir de los melanocitos, con un comportamiento fatal si no es detectado y tratado a tiempo. El vitíligo es un desorden adquirido de la piel, de etiología desconocida, caracterizado por despigmentación secundaria a la pérdida de melanocitos. La asociación entre melanoma maligno y vitíligo es rara. Se ha propuesto que la respuesta inmune contra antígenos del melanocito conlleva a la destrucción del melanoma además del propio melanocito, y probablemente influencia la evolución y pronóstico de la neoplasia. Presentamos el caso de un paciente de 84 años de edad, quien presentó melanoma amelanótico metastático un año después de un diagnóstico de vitíligo. Palabras claves: Melanoma, Vitíligo, Inmunología, Pronóstico.

ABSTRACT Development of vitiligo in patients with malignant melanoma is a poorly understood phenomenon. Melanoma, a skin cancer that arises from melanocytes, is fatal if not detected and treated early. Vitiligo, an acquired skin disorder of unknown etiology, is characterized by depigmentation due to melanocyte loss. Association between melanoma and vitiligo is rare. Immune response against melanocyte antigens leading to the destruction of both melanoma and melanocyte, has been proposed and will probably influence evolution and prognosis of the neoplasm. We report the case of an 84-year-old patient who developed amelanotic metastatic melanoma a year after the diagnosis of vitiligo. Key words: Melanoma, Vitiligo, Immunology, Prognosis.

INTRODUCCIÓN El melanoma maligno (MM) es una de las neoplasias malignas de piel de peor pronóstico y mayor letalidad. Su incidencia anual es cada vez mayor en diferentes poblaciones a nivel mundial. El MM se desarrolla a partir de melanocitos e inicia con la proliferación de estas células en la epidermis y se puede extender adyacentemente y en profundidad a la dermis e hipodermis, dando lugar a metástasis. La progresión de la enfermedad se puede producir por invasión local o por diseminación hematógena o linfática, originando metástasis viscerales o ganglionares respectivamente. Existen dos tipos especiales de metástasis intralinfática, las metástasis en tránsito, definidas como metástasis únicas o múltiples en

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el trayecto entre el tumor primitivo y el área ganglionar de drenaje, y las satelitosis, que se definen como metástasis alrededor del tumor primario pero a menos de 2 cm de distancia del mismo 1. El vitíligo es un desorden adquirido de la piel caracterizado por despigmentación secundaria a la pérdida de melanocitos en la epidermis, que da lugar a manchas acrómicas bien definidas que puede desarrollarse a cualquier edad, con un pico de incidencia entre los 10 a 30 años. A pesar que la etiología del vitíligo es incierta, fenómenos inmunes humorales y celulares, así como un mecanismo noinmunológico juegan roles importantes en su patogénesis2-8. Los pacientes con MM ocasionalmente desarrollan hipopigmentación de novo, de forma sincrónica o seguida

Médico residente de Dermatología. Hospital Militar Central. Lima- Perú Médico dermatólogo del Servicio de Dermatología. Hospital Militar Central. Lima- Perú. Médico dermatopatólogo. Centro Médico Naval. Callao- Perú Correspondencia: Adriana Gamarra a adriana.gamarra.luna@gmail.com

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al diagnóstico del tumor, ya sea rodeando al melanoma (fenómeno de Sutton) o de forma distante, siendo indistinguible patológicamente del nevo de Sutton y del vitíligo común respectivamente3. Esta asociación ha sido llamada “vitíligo asociado a melanoma” o “leucodermia asociada a melanoma” y ha sido relacionada con un mejor pronóstico4. Por otra parte, existen reportes de casos en los que la hipopigmentación se ha desarrollado antes del diagnóstico de la malignidad5. La hipótesis mas aceptada para explicar el mecanismo de la hipopigmentación tipo vitíligo en el MM considera que esta es resultado de una respuesta autoinmune en contra de antígenos compartidos por melanocitos y células del melanoma, como son los anticuerpos antitirosinasa, envueltos en un proceso de haptenización6,7. Se presenta este paciente como un caso de probable asociación entre MM maligno metastásico y vitíligo, resaltando la importancia de realizar un examen físico detallado en todo paciente que llega al consultorio con historia de vitíligo de aparición esporádica y describir su significancia en el pronóstico del MM.

PRESENTACIÓN DEL CASO Paciente varón de 84 años de edad natural de Ancash, procedente de Lima, militar en retiro, hospitalizado en el servicio de Medicina Interna del Hospital Militar Central por un cuadro neurológico agudo. Durante su estancia hospitalaria interconsultan al servicio de dermatología por presencia de múltiples nódulos y úlcera en pie izquierdo de un año y dos meses de evolución, de inicio insidioso y curso progresivo. Entre los antecedentes de importancia el paciente fue hospitalizado en dos oportunidades por celulitis de miembro inferior izquierdo y presenta el diagnóstico de

Fotografía1. Vitíligo: Manchas acrómicas confluentes en cara, tórax anterior (A) y manos (B).

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vitíligo generalizado dos años y cuatro meses previos a la actual hospitalización, el cual permanece sin tratamiento. No refiere antecedentes familiares de vitíligo o enfermedades autoinmunes. Al examen físico preferencial se evidencian máculas acrómicas que confluyen en cara, espalda, tórax anterior, dorso de manos, piernas y genitales (Fotografía 1). En miembro inferior izquierdo se evidencia gran tumefacción muslo-pedia con edema indurado sin fóvea, presencia de múltiples lesiones nodulares color piel que confluyen formando una placa de 4 x 6cm de diámetro y otras de menor tamaño dispuestas en forma lineal a nivel de tobillo (Fotografía 2), y una tumoración no pigmentada, ulcerada de bordes definidos, limpia, de 3,1 x 3cm de diámetro, no dolorosa a la palpación en el talón (Fotografía 3). En región inguinal izquierda se palpan tres ganglios indurados de consistencia pétrea, no móviles y no dolorosos. Dentro de los exámenes auxiliares de importancia, el paciente presenta hemograma con anemia severa, incremento de la VSG y de niveles de DHL y ß2 microglobulina; mientras que la bioquímica, perfil tiroideo y los marcadores tumorales AFP, CEA, PSA y CA19-9 no mostraron alteraciones. La biopsia de lesión del talón revela ulceración y por debajo de la misma una proliferación melanocítica atípica de células epitelioides que ocupa toda la dermis, nivel de Clark IV (Fotografía 4), y la biopsia de lesión del tobillo fue reportada como neoplasia maligna de células epitelioides sin conexión con la epidermis compatible con metástasis cutánea de MM (Fotografía 5). Los marcadores de inmunohistoquímica en la biopsia del talón fueron positivos para Melan A y S100 (Fotografía 6). No se realizó biopsia de ganglios inguinales por decisión de la familia. Entre los estudios de imágenes se realizó una tomografía espiral multicorte (TEM) cerebral sin contraste, en la cual se apreciaron imágenes hipodensas en lóbulo parietal sugerentes de proceso isquémico. Igualmente se realizó TEM

Gamarra A. y cols. Vitiligo asociado a melanoma amelanótico metastásico

Fotografía 3. Melanoma amelanótico: tumoración no pigmentada, ulcerada de bordes definidos, limpia, de 3,1 x 3cm de diámetro en talón izquierdo.

Fotografía 2. Metástasis cutánea en tránsito: múltiples lesiones nodulares color piel conformando placa de 4 x 6cm de diámetro, y otras dispuestas en forma lineal.

Fotografía 4. Histopatología de lesión del talón: ulceración y por debajo de ella un denso infiltrado de células melanocíticas atípicas que ocupa toda la dermis (A). HE 40X. Agregados de células epitelioides con pleomorfismo y algunas con pigmento melánico (B). HE 100X.

Fotografía 5. Histopatología de metástasis cutánea en tránsito: denso infiltrado de células melanocíticas atípicas que ocupa toda la dermis, sin conexión con la epidermis (A). HE 10X. Melanocitos epitelioides con mitosis y algunos binucleados (B). HE 100X.

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Gamarra A. y cols. Vitiligo asociado a melanoma amelanótico metastásico

Fotografía 6. Inmunohistoquímica lesión del talón (A) Melan A positivo 100X. (B) S100 positivo 100X.

de abdomen y pelvis en la cual se apreciaron adenopatías inguinales izquierdas, la mayor de 41 x 34mm. La TEM de tórax no presentó alteraciones. Los diagnósticos finales fueron MM amelanótico metastásico estadio IIIC y accidente cerebro vascular de tipo isquémico. Debido al proceso neurológico de fondo, oncología decide brindar solo tratamiento paliativo. El paciente fallece seis meses después del diagnóstico.

DISCUSIÓN La aparición de vitíligo en pacientes con MM es un fenómeno que hasta la actualidad sigue siendo poco comprendido. Se considera que esta asociación se debería a una respuesta autoinmune en contra de antígenos de los melanocitos normales y células del MM, mediante un proceso de haptenización, y que representaría un marcador de desarrollo de inmunidad contra células del melanoma; siendo por eso que la identificación del mecanismo patogénico exacto se ha tornado de gran importancia por la posibilidad del desarrollo de una futura vacuna contra el MM7,8. Estudios en modelos animales y humanos han mostrado que las respuestas inmunes humoral y mediada por células están implicadas en la modulación de actividad citotóxica en contra de células tumorales y melanocitos, encontrándose en ambas condiciones linfocitos T citotóxicos dirigidos a antígenos del melanocito tales como tirosinasa y proteínas relacionada con la tirosinasa (TYRP-1) y (TYRP-2), implicando una ruptura de la tolerancia inmunológica4,9,10. Algunos autores prefieren referirse a este evento como despigmentación vitíligo-like y no como vitíligo propiamente dicho, debido a diferencias básicas epidemiológicas como ausencia de antecedentes familiares, hallazgos clínicopatológicos dudosos y la falta de relación con otras patologías

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autoinmunes11. Sin embargo, Piqué-Duran et al consideran que al ser el mecanismo patogénico similar, es indiferente llamarlo de una u otra forma ya que las características clínicas están presentes en ambas situaciones3. La prevalencia de vitíligo en asociación con MM ha sido determinada en 3.7% por Schallreuter en Alemania12. Por el contrario, una investigación en donde se estudió una serie de 1 052 pacientes con vitíligo reportó solo tres casos asociados con MM (0.3%)13. En Perú se realizó un estudio descriptivo en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas en el cual se revisaron 650 historias clínicas de pacientes con diagnóstico de MM, con la finalidad de conocer la frecuencia de asociación con vitíligo y comparar la sobrevida de más de diez años de estos pacientes en relación a aquellos que no cursaron con vitíligo. Los autores encontraron una frecuencia de pacientes con MM y vitíligo del 2%, y una sobrevida de 21% en pacientes con vitíligo y MM con metástasis regional en la primera consulta, mientras que en los pacientes sin vitíligo asociado la sobrevida fue del 3%14. Más importante que la asociación entre ambas patologías es su significado en términos de pronóstico. Se ha propuesto la presencia de vitíligo o lesiones vitíligo-like como signo predictor de MM metastásico, habiendo sido reportada en 1.3% de pacientes en estadío I y II y en 5-20% de casos con MM metastásico estadio III, desarrollándose en forma previa al diagnóstico de la metástasis15,16. La asociación no había sido descrita en MM metastático estadío IV, hasta el reporte de Kiecker et al de dos pacientes con metástasis a distancia precedida por lesiones vitiligoides16. Es debido a estos hallazgos que algunos autores se han planteado la pregunta de si realmente debemos prestar mayor atención a los pacientes con vitíligo por su gran potencialidad de estar asociado con MM metastásico17. En el caso que presentamos, el paciente fue diagnosticado de vitíligo generalizado un año y

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dos meses antes que notara la presencia de lesiones del MM en pie izquierdo; y aunque hay que considerar la posibilidad que al momento del diagnóstico de vitíligo haya existido alguna lesión en el talón que no fue detectada en el examen físico, estamos en condiciones de afirmar que la despigmentación si precedió al diagnóstico final de MM metastásico. Siendo este caso similar a los casos reportados en la literatura16-18 se considera que existiría en nuestro paciente una probable asociación entre ambas entidades. Se ha descrito que el vitíligo en pacientes con MM usualmente implica enfermedad con metástasis sugiriendo peor pronóstico17, sin embargo, en la mayoría de casos reportados, la supervivencia en este subgrupo de pacientes es mejor que la esperada acorde al estadío del MM, teniendo un mejor pronóstico, probablemente como resultado a una mejor inmunorespuesta3,4,6,8,16. Maire et al realizaron un estudio prospectivo de cohortes para evaluar la correlación entre autoinmunidad espontánea y supervivencia en pacientes con MM estadío IV, observando aumento espontáneo de autoanticuerpos antitiroideos y antinucleares, considerados como marcadores de autoinmunidad y concluyeron que la autoinmunidad espontánea es un buen pronóstico en este subgrupo de pacientes19. Lamentablemente en el paciente cuyo caso describimos, no se pudo cuantificar la presencia

de estos autoanticuerpos por falta de recursos y tecnología; del mismo modo, no se pudo evaluar la supervivencia ya que concomitantemente presentó un accidente cerebro vascular que lo excluía de todo protocolo de tratamiento para MM. En conclusión, la relevancia del presente caso radica en la posible asociación entre ambas entidades, que como se ha mencionado es considerada dudosa por algunos y claramente definida por otros. Es muy probable que el estudio de los factores del mecanismo inmunopatogénico de ambas patologías nos provea de una vacuna para un futuro tratamiento del MM. La mayoría de autores consideran que pacientes con vitíligo asociado a MM metastásico pueden presentar una mayor supervivencia tras el tratamiento, en comparación a los pacientes que no lo presentan, pero aún existe controversia sobre el tema y faltan estudios que confirmen esta posibilidad. Por tanto, ante la aparición de vitíligo espontáneo en un paciente sin antecedentes de importancia, es importante realizar un estudio detallado que nos permita hacer un diagnóstico completo y considerar la probabilidad que esta despigmentación pueda ser producto de una reacción inmunológica cruzada consecuencia de una respuesta autoinmune en contra de antígenos asociados con el MM en cualquier estadío, así como un signo predictor de metástasis.

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Gamarra A. y cols. Vitiligo asociado a melanoma amelanótico metastásico

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CASO CLÍNICO

Pitiriasis rubra pilaris clásica juvenil: reporte de un caso Classic juvenile pityriasis rubra pilaris: A case report Consuelo Apagüeño1, Fredy Pajares1, Patricia Cardoza1, César Gonzales2, Maritza Hipólito3

RESUMEN La pitiriasis rubra pilaris es una dermatosis inflamatoria rara de causa desconocida. Se clasifica en cinco tipos basado en la edad de inicio, curso clínico, características morfológicas y pronóstico. En la población pediátrica el tipo III o clásico juvenil es el segundo en frecuencia. Se caracteriza por hiperqueratosis folicular, la que puede acompañarse de queratodermia palmoplantar y alteraciones ungueales. Se presenta el caso de un paciente varón, de nueve años de edad con pitiriasis rubra pilaris clásica juvenil en tratamiento con acitretina, con buena respuesta clínica. Palabras claves: Pitiriasis rubra pilaris, Niño, Queratodermia Palmar y Plantar Difusa, Queratosis.

SUMMARY Pityriasis rubra pilaris is a rare inflammatory dermatosis of unknown cause. It is classified into five types based on age of onset, clinical course, morphology and prognosis. In pediatric population classic juvenile or type III is the second most common type. It is characterized by follicular hyperkeratosis, which may be associated with palmoplantar keratoderma and nail changes. We present the case of a 9-year-old male patient with classic juvenile pityriasis rubra pilaris successfully treated with acitretin. Key words: Pityriasis rubra pilaris, Child, Keratoderma Palmoplantar Diffuse, Keratosis.

INTRODUCCIÓN La pitiriasis rubra pilaris (PRP) es un trastorno de la queratinización, descrito desde la antigüedad1. La PRP es de etiología y patogénesis desconocida, posiblemente relacionada al metabolismo anormal de la vitamina A. La incidencia es baja, estimada en 1/5 000 habitantes y afecta a ambos sexos2. Tiene presentación bimodal (con picos en la primera y entre la quinta y sexta décadas de la vida)2, siendo las formas familiares las que usualmente ocurren en niños y las formas adquiridas las más frecuentes en los adultos1,2; todas las cuales están incluidas en diferentes propuestas de clasificación3-6. La característica clínica fundamental es la presencia de pápulas foliculares queratósicas sobre base de piel

1 2 3

eritematosa, recubiertas por escamas furfuráceas, con tendencia a coalescer en grandes placas respetando islas de piel sana. Usualmente las lesiones son simétricas y bilaterales, pueden ser asintomáticas o pruriginosas y suelen localizarse en superficies extensoras de las extremidades2. La población pediátrica representa el 40% de los pacientes con PRP7, siendo los varones los más afectados3,5,8. El diagnóstico fundamentalmente es clínico y se complementa con hallazgos histopatológicos compatibles1. Para el tratamiento no existe un agente universalmente aceptado, usándose terapias tópicas y sistémicas con resultados variables, en las formas generalizadas los retinoides sistémicos son los más efectivos2.

Médico residente del Servicio de Dermatología. Hospital Alberto Sabogal Sologuren-EsSalud. Callao-Perú Médico asistente del Servicio de Dermatología. Hospital Alberto Sabogal Sologuren-EsSalud. Callao-Perú Médico asistente del Servicio de Patología. Hospital Alberto Sabogal Sologuren-EsSalud. Callao-Perú Correspondencia: Consuelo Apagüeño a consuelodejesus111@hotmail.com

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CASO CLÍNICO Paciente de sexo masculino de nueve años de edad, sin antecedentes patológicos de importancia, quien presenta desde hace cinco meses lesiones en codos y rodillas con leve prurito y descamación, las cuales se han extendido a cabeza, tronco y extremidades. Cuatro meses después nota engrosamiento de palmas y plantas que le ocasiona dolor y compromete la deambulación. Al examen físico, el paciente se encuentra en regular estado general con funciones vitales estables, fascies edematosa, ectropion e inyección conjuntival. Así mismo, se objetivan pápulas foliculares eritematosas y descamativas que comprometen cuero cabelludo, cara, cuello, tórax y extremidades, y engrosamiento de piel palmoplantar (Fotografía 1). El resto del examen físico no muestra mayores alteraciones. Entre los exámenes de laboratorio, el hemograma y los perfiles bioquímico, hepático y lipídico se encontraron en rangos normales. La histopatología de las lesiones mostró hiperplasia psoriasiforme con hipergranulosis focal, paraqueratosis alternada y leve infiltrado linfocitario perivascular superficial (Fotografías 2 y 3).

Con estos hallazgos se hace el diagnóstico de PRP clásica juvenil. Se inició tratamiento con acitretina en una dosis de 0.5 mg/kg/día incrementándose a 1 mg/kg/día luego de un mes, manteniéndose con esta dosis por seis meses con adecuada tolerancia sin presentar alteraciones del metabolismo lipídico ni mayores efectos colaterales salvo la característica sequedad mucocutánea (Fotografía 4).

DISCUSIÓN La PRP es un trastorno de la queratinización, descrita por primera vez por Devergie en 1856 como un desorden papuloescamoso raro, siendo denominada en 1889 por Biesner como PRP1. La PRP es una enfermedad de etiología y patogénesis desconocida que se ha relacionado al metabolismo anormal de la vitamina A. Griffiths3 la clasificó en cinco tipos, de los cuales el tipo III, IV y V se presentan en niños. Posteriormente, Larregue et al4 describieron una forma aguda postinfecciosa, mientras que Gelmetti et al5 propusieron una clasificación basada en la duración de la enfermedad. Finalmente, en

Fotografía 1. Pápulas eritematosas y descamativas que comprometen cara y cuello (A). Descamación y engrosamiento de piel palmar (B) y plantar (C), pápulas eritematodescamativas en muslos.

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Fotografía 2. Hiperplasia psoriasiforme y leve infiltrado linfocitario perivascular superficial. HE 10X.

Fotografía 3. Hipergranulosis focal y paraqueratosis alternada. HE 40X.

1995 se agregó el tipo VI asociado a pacientes con VIH6. La clasificación de la PRP más usada es la de Griffiths (Tabla I), quien la divide en cinco tipos basados en la edad de inicio, curso clínico, características morfológicas y pronóstico3. En los adultos se presentan los tipos I y II, que suelen progresar en sentido cefalocaudal, siendo infrecuentes el compromiso de mucosas y la fotosensibilidad2, considerándose a ésta última como un factor estimulante en algunos pacientes4. Más del 50% de casos de pacientes son tipo I o forma clásica del adulto, que usualmente inicia con máculas eritematosas que progresan a pápulas foliculares queratósicas y se asocia a queratodermia palmoplantar marcada, compromiso ungueal y ectropión, y ocasional progresión a eritrodermia. Por lo general tiene buen pronóstico con altos rangos de remisión espontánea (80%) entre 1 a 3 años1. El tipo II o atípica del adulto, es menos frecuente afectando a cerca del 5% de pacientes, tiene larga duración y características morfológicas atípicas, con lesiones que simulan ictiosis vulgar y afectación palmoplantar más prominente con escamas laminadas1. En la población pediátrica las lesiones tienden a iniciarse en la mitad inferior del cuerpo de forma gradual en los casos familiares y más rápida en las adquiridas, siendo las palmas, plantas y codos las localizaciones que más se comprometen1. Según el estudio de Allison et al9, el 17% de los niños afectados desarrollaron eritrodermia y el 13% ectropión. El tipo III o clásico juvenil, afecta al 10% de los pacientes y se parece al tipo I del adulto con la diferencia de la edad de inicio, usualmente entre los 5 a 10 años10, se consideran como factores precipitantes a las infecciones o traumas10. Las lesiones se localizan en palmas, rodillas, y

Fotografía 4. Eritema en cara y tronco, descamación y fisuras en labios al sexto mes de tratamiento (A). Disminución del engrosamiento y descamación palmar (B).

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Tabla I. Clasificación de las formas clínicas de pitiriasis rubra pilaris propuesta por Griffiths3. Tipo

Edad de inicio (%)

I (Clásica del adulto)

Adulto (55%)

II (Atípica del adulto)

Adulto (5%)

III (Clásica juvenil)

5-10 años (10%)

IV (Circunscrita juvenil)

3-10 años (25%)

V (Atípica juvenil) 0-4 años (5%)

VI (Asociada al VIH)*

Variable

Manifestaciones clínicas Pápulas hiperqueratósicas foliculares confluente, queratodermia palmoplantar difusa rojo-anaranjada, islotes de piel respetada Descamación ictiosiforme, queratodermia con descamacióngruesa y lamelada, áreas de alopecia Similar al tipo I, pero con aparición en la primera década de la vida Pápulas y placas eritemato escamosas bien delimitadas en los codos y las rodillas Niños prepuberales

Distribución

Evolución

Generalizada, de inicio en cabeza y cuello con progresión caudal

Remisión espontánea en 3-4 años (80% de los casos)

Generalizada

Curso crónico (> 20 años)

Generalizada

Resolución en 1-2 años

Localizada

Incierta

Inicio en los primeros años de vida Hiperqueratosis folicular, cambios de apariencia similar a la esclerodermia de manos Generalizada y pies Casos familiares Similar al tipo I, con inicio variable Relacionada con acné conglobata, hidradenitis Generalizada supurativa y liquen espinuloso

Curso crónico

* Modificada por Miralles et al6. plantas, seguidos de codos, tronco, cara, cuero cabelludo y extremidades; el curso clínico es más favorable que en adultos, y la remisión espontánea puede ser vista después de un año de enfermedad1. Aunque puede transformarse a tipo IV, esto es poco frecuente8. El tipo IV o circunscrito, es una erupción localizada y no progresiva que ocurre en el 25 % de los pacientes, afectando a niños pre-púberes y adultos jóvenes. Se presenta con áreas demarcadas de eritema e hiperqueratosis folicular en codos y rodillas, y el compromiso palmoplantar puede estar ausente. El rango de remisión es del 32% aproximadamente en tres años1; la enfermedad puede ser leve, cursando con remisiones y exacerbaciones1,10. El tipo V o forma juvenil atípica, es infrecuente y ocurre en el 5% de pacientes, se caracteriza por inicio temprano y curso crónico, las lesiones son predominantemente hiperqueratósicas, foliculares, con características ictiosiformes, y pueden desarrollarse cambios tipo esclerodermia en palmas y plantas. También se ha descrito una forma específica de PRP en niños, denominada PRP aguda postinfecciosa infantil, que es autolimitada y mediada por superantígenos procedentes de infecciones estreptocócicas y toxinas bacterianas, caracterizada por iniciar con eritema escarlatiniforme seguido por pápulas foliculares que pueden generalizarse y descamación por un periodo de 2-3 meses hasta la

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resolución completa4. Otra clasificación de PRP propuesta por Gelmetti et al5 basada en la duración de la enfermedad, la divide en forma aguda que se resuelve en seis meses, aguda de curso prolongado en un año, y forma crónica que tarda más de un año y puede progresar a eritrodermia1. Miralles et al6 propusieron el tipo VI para casos asociados a VIH, con características clínicas diferentes y pobre pronóstico, en estos casos la acentuación folicular es prominente con formación de espículas sobre superficies extensoras, los compromisos palmoplantar y ungueal son variables, la eritrodermia es frecuente, y se puede asociar a acné conglobata, hidradenitis supurativa y liquen espinuloso1. El diagnóstico fundamentalmente es clínico, los hallazgos histológicos son característicos, observándose acantosis e hipergranulosis confluente o focal, alternancia entre ortoqueratosis y paraqueratosis en dirección horizontal y vertical, folículos pilosos dilatados, tapones queratósicos, infiltrado de linfocitos y macrófagos a nivel perivascular y perifolicular1,11. En cuanto a los diagnósticos diferenciales a tener en cuenta en los niños con PRP están la psoriasis, la dermatitis seborreica, eritroqueratodermias, eccemas foliculares, ictiosis, frinodermia y queratosis pilaris atípica10. No existe un tratamiento universalmente aceptado para la PRP debido a su baja incidencia, ausencia de una etiología precisa y curso variable. Los pacientes tratados

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con diferentes agentes muestran resultados variables. La resistencia al tratamiento tópico y sistémico es frecuente. El tratamiento tópico se emplea en formas leves y localizadas o en combinación con el sistémico; entre éstos se han usado los corticoides, queratolíticos, emolientes, calcipotriol, retinoides y pimecrolimus. La respuesta a la corticoterapia tópica es moderada y se han descrito casos de remisión completa con calcipotriol, también se han empleado tazaroteno en gel al 0.1% y pimecrolimus al 1% con buenos resultados. Así mismo, se ha descrito que los emolientes y queratolíticos mejoran la xerosis cutánea y el prurito2. La fototerapia es otro agente terapéutico con resultados variables; el uso de la radiación ultravioleta B de banda estrecha es controvertida, incluso se reporta exacerbación y fracasos terapéuticos, mientras que con Psoralen ultravioleta A (PUVA) la mejoría es moderada, con mejor respuesta cuando se asocian a retinoides orales1,12. La terapia sistémica está indicada en formas generalizadas, y debido a la eficacia terapéutica, los retinoides siguen siendo el tratamiento de primera línea para la mayoría de pacientes con PRP1. El metotrexate a dosis de 10-25 mg por semana es una alternativa en los casos refractarios, con respuesta objetivable a los 3-6 meses. Otros inmunosupresores empleados son la ciclosporina (6 mg/kg/d) y azatioprina (50 a 200 mg/d)1,12. Los retinoides sistémicos son los fármacos más efectivos con mejor respuesta en los tipos juveniles, pero debido a los posibles efectos adversos de su uso prolongado, deben ser reservados para PRP extensas, graves y que no respondan al tratamiento tópico. Inicialmente, se utilizaba la vitamina A oral, pero las altas dosis para conseguir el efecto deseado y su toxicidad hepática limitaron su uso1,2, por lo que se empezaron a usar derivados de ésta como la isotretinoina a dosis de 1-1.5 mg/kg/d durante 3 a 6 meses con buenos resultados; sin embargo, pueden reaparecer las lesiones al suspender el tratamiento. El etretinato, a dosis de 0.5 a 1 mg/kg/día, durante 4-6 meses logra aclaramiento más

rápido que la isotretinoína, la desventaja es la vida media más larga del medicamento, y la evidencia limitada en las formas juveniles1,12. La acitretina ha mostrado resultados favorables en pacientes con PRP juvenil en un periodo que varía de 1 a 36 semanas de tratamiento y puede asociarse con fototerapia a dosis de 0.5 mg/kg/d13. Tiene como efecto adverso más temido en la infancia es el cierre prematuro de las epífisis, por lo cual su uso sigue siendo controvertido2. En la actualidad, los inhibidores del factor de necrosis tumoral _(anti-TNF_), constituyen nuevos agentes terapéuticos efectivos para casos severos refractarios a las terapias habituales2. El infliximab (a dosis de 5 mg/kg) se ha usado incluso en casos juveniles, logrando mayor rapidez de acción y remisión de lesiones desde la primera semana en comparación a etanercept14. El uso del adalimumab es más reciente, aunque con menos casos publicados15. En los casos de PRP en pacientes infectados por VIH, la propia terapia antirretroviral puede mejorar la sintomatología y conseguir un aclaramiento total de las lesiones pero la recurrencia es frecuente1,6,12. El caso que presentamos no tuvo, aparentemente, antecedente de proceso infeccioso o trauma. El diagnostico se realizó en base a las lesiones clínicas que iniciaron en codos, rodillas y se extendieron a cabeza y tronco, y la histopatología compatible. Se decidió iniciar tratamiento con acitretina por su reconocido efecto favorable en PRP juvenil13, por la experiencia del uso de este retinoide en el servicio y por tener acceso al medicamento. Se comenzó con dosis de 0.5 mg/kg/ día incrementándose a 1 mg/kg/día luego de un mes, a partir del cual se evidenció la mejoría clínica con aclaramiento progresivo de las lesiones. Hasta el momento del presente reporte, el paciente ha evolucionado favorablemente, con buen control de enfermedad al sexto mes de seguimiento y efectos colaterales mínimos, por lo que consideramos que el acitretin es una alternativa terapéutica en estos casos.

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RESEÑA LIBRO

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“La Historia es maestra de la ciencia”

“Este libro marca el recorrido…de la vida de Carrión ,[…] que culmina con la decisión heroica de la autoinoculación G. Monod. 1882

Daniel Alcides Carrión es el principal símbolo de los médicos peruanos, en homenaje a él se celebra el día de la medicina peruana: Carrión es también un ícono de la ciencia mundial, tal como lo refleja una reciente revisión realizada por científicos hindúes1. Carrión es reconocido por su aporte científico, la evidencia clínica experimental de la teoría unicista2,3, y por enseñar que en experimentación humana, el primer voluntario debe ser uno mismo4, por ello la importancia de la reciente publicación biográfica5, (Fotografía 1) que es una segunda edición actualizada de la versión publicada en el año 20016. El aspecto más importante es que es editado por la propia Universidad Nacional Mayor de San Marcos, la universidad que formó a Carrión y de la cual es su principal ícono científico, por lo que el libro se constituirá en el futuro, sólo por ese hecho, en una principal fuente para los médicos y estudiantes de medicina del mundo, por ello es necesario hacer un análisis crítico y objetivo del libro. Entre los aspectos positivos del libro en cuanto a forma es que ha mejorado el cuidado de su edición, presentando un libro mucho más legible y ordenado. La foto de Carrión que muestra la portada del libro, es la de él con su padre adoptivo y hermanos, es la que posee la mayor evidencia científica de autenticidad, siendo importante resaltar este hecho dado el reciente debate público por otras fotos, que lamentablemente adquirió una connotación racista. Aunque como se menciona en la introducción, la aspiración del libro es narrar la verdadera historia de Carrión, despojada de leyendas y mitos, lamentablemente, en uno de los pocos errores históricos del libro, en la contracaratula se incurre en un mito común presente aún en recientes investigaciones7,8, que a la letra dice:

para estudiar […] en su propio cuerpo […] los efectos de la verruga peruana y “la fiebre de la Oroya”. La historia real es que el objetivo de la inoculación de Carrión era investigar sólo la verruga peruana, el ignoraba, y así lo reconoció2, que iba a desarrollar la Fiebre de la Oroya. La relación entre las dos aparentemente diferentes enfermedades fue un descubrimiento inesperado, considerado un acto de serendipia9. En relación al experimento de Carrión, la nueva edición hace un análisis científico contemporáneo día a día de la evolución de la enfermedad de Carrión. Uno de los aspectos novedosos es que incorpora recientes investigaciones, entre ellas el rol del manejo terapéutico en la muerte de Carrión. El experimento de Carrión tuvo como contexto el auge de los antisépticos endovenosos, que eran considerados “los antibióticos” de la época. Lamentablemente la toxicidad de estos no se conocía en 1885, y uno de ellos, el ácido fénico, fue administrado a Carrión precipitando su muerte10. En el libro, también se relatan los infructuosos intentos para realizar un estudio paleopatológico de la osamenta de Carrión5. Uno de los principales defectos del libro es su extensión, 696 páginas, que probablemente podría ser más corta, si prescindiera de documentos administrativos. El Perú tiene pocos íconos científicos, de ahí la utilidad de una biografía actualizada de Daniel Alcides Carrión. Es probable que este libro, no sea el destinado a convertirse en un referente del público lector peruano, ni el que se encuentre en la biblioteca familiar comparable a “Los Cazadores de microbios” del Dr. Paul de Kruif o a “El Regreso de las Epidemias” del Dr. Marcos Cueto, pero si constituye, considerando las críticas mencionadas, una fuente imprescindible para los investigadores.

Profesor Invitado de Cátedra de Medicina Interna Hospital Arzobispo Loayza Universidad Nacional Mayor de San Marcos Correspondencia: David Salinas Flores a dsalinas2009@yahoo.com

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Salinas D. Daniel Alcides Carri贸n: un nuevo libro para investigadores

Figura. 1 Portada del libro Daniel Alcides Carri贸n. 2013

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Salinas D. Daniel Alcides Carrión: un nuevo libro para investigadores

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1.

3. 4. 5.

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DELGADO G. Daniel Alcides Carrión. Mártir de la medicina peruana. Héroe nacional. Ley 25342. Lima: Fondo Editorial de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Asociación de Historia de la Medicina Peruana y parques conmemorativos; 2001. 430 p. 7. SALINAS D. Daniel Alcides Carrión en las publicaciones médicas chilenas: errores históricos Rev. méd. Chile. 2014;142(5):673-4. 8. PAI-DHUNGAT JV. PARIKH F. Oroya Fever and Daniel Carrion - A fatal quest. J Assoc Physicians India. 2013; 61:863-4. 9. ARIAS-STELLA J. La Contribución de Carrión: un ejemplo de serendipia. Folia dermatol. Peru. 2001; 12(3):63-7. 10. SALINAS D. La muerte de Daniel Alcides Carrión: una revisión crítica. An Fac Med. 2009; 70(2): 143-8.

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REVISIONES BIBLIOGRÁFICAS BIBLIOGRAPHICS REVIEW

Mónica Rueda1

Tratamiento de verrugas vulgares y planas en niños con bacilo de Calmette Guerin viable tópico SALEM A, NOFAL A, HOSNY D. Treatment of Common and Plane Warts in Children with Topical Viable Bacillus Calmette-Guerin. Pediatr Dermatol. 2013;30(1):60–3.

Los papiloma virus humanos (PVH) son virus DNA pequeños, de doble cadena, no encapsulados que infectan epitelios mucosos y escamosos. Están involucrados en el desarrollo de un espectro de enfermedades que van desde la verruga vulgar hasta la epidermodisplasia verruciforme. El tratamiento de las verrugas es un desafío terapéutico, disponiéndose de múltiples modalidades terapéuticas como ácido salicílico, podofilina, bleomicina, 5-fluorouracilo, interferones, imiquimod, cauterización, criocirugía, terapia láser y escisión quirúrgica, ninguna de las cuales ofrece garantía de curación. El tratamiento de verrugas en niños es particularmente difícil y puede ser doloroso con los métodos tradicionales. La regulación de la respuesta inmune celular contra PVH ha sido objeto de intensa investigación. La inmunoterapia tiene la ventaja de promover el reconocimiento del virus por el sistema inmune, permitiendo el aclaramiento de las verrugas tratadas y frecuentemente de las verrugas localizadas a distancia. El objetivo del presente estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de una formulación de Bacillus Calmette-Guerin (BCG) tópica en el tratamiento de verrugas vulgares y planas en niños como una nueva modalidad inmunoterapéutica. Se trabajaron con 80 pacientes con edades entre 3 a 14 años, con más de tres verrugas de instalación reciente (<6 meses), no más grandes de 3 cm, y sin tratamiento en los últimos tres meses. Se formaron dos grupos, el grupo A incluyo 40 pacientes (20 con verrugas vulgares y 20 con verrugas planas) a los que se aplicó tópicamente una pasta de BCG en las verrugas una vez a la semana por seis semanas consecutivas; los casos con respuesta parcial o sin respuesta recibieron una extensión del tratamiento por otras seis semanas. El grupo B fue el control y recibió placebo.

Todos, pacientes y controles, habían recibido vacunación BCG a los 40 días de vida y un refuerzo en edad escolar. Se excluyeron pacientes con hipersensibilidad a BCG, enfermedad febril aguda, enfermedades inmunosupresoras, consumo de esteroides a dosis inmunosupresoras, y antecedentes de enfermedades alérgicas de la piel. Se clasificó la respuesta al tratamiento como completa cuando desaparecieron todas las lesiones, parcial cuando el número de lesiones se redujo en más del 50%, respuesta minima si la reducción fue menor o igual a 50%, y sin respuesta. No hubieron diferencias estadísticamente significativas entre los casos y controles con respecto a edad, sexo, duración, localización y numero de verrugas (p > 0.05). En los pacientes con verrugas vulgares que recibieron el tratamiento se encontró respuesta completa en trece (65%), respuesta parcial en cuatro (20%), y sin respuesta en dos pacientes (10%); en los casos de verruga plana la respuesta fue completa en nueve (45%), parcial en cuatro (20%), y sin respuesta en cinco (25%). Ninguno de los pacientes del grupo control tuvo respuesta. No se registraron efectos colaterales en ambos grupos. Se encontró diferencia estadísticamente significativa (p < 0.001) entre la respuesta terapéutica a BCG y el placebo. No se detectaron recurrencias seis meses después de completar el tratamiento. No existe modalidad terapéutica que sea completamente exitosa en eliminar las verrugas y prevenir recurrencias. Los resultados de este estudio demostraron diferencia estadísticamente significativa entre la respuesta terapéutica al BCG y el placebo, con respuesta completa en 65% de niños con verruga vulgar y 45% de pacientes con verruga plana. El estudio demostró además que cursos y aplicaciones adicionales de BCG refuerzan la respuesta clínica en verrugas vulgares. También se demostró asociación positiva entre el número de aplicaciones de BCG y la respuesta clínica en verruga plana. El mecanismo de acción de este tipo de inmunoterapia depende de la activación de linfocitos CD4 y el incremento de interleuquina (IL)-1, IL-2, y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-_). IL-1 y TNF-_ han demostrado tener efecto

Médico asistente del Servicio de Dermatología. Hospital Nacional Dos de Mayo. Lima-Perú.

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antiviral en PVH mediante regulación negativa de su transcripción genética. Algunos estudios han examinado en efecto del BCG tópico en condiloma acuminado y verruga anogenital. La aplicación externa de BCG llevo a un aclaramiento de las verrugas genitales dentro de seis semanas en seis de diez pacientes en un seguimiento a 9.2 meses. El BCG tópico estimularía una mayor reactividad celular y la consecutiva eliminación de PVH en humanos, aunque el modo de acción aun no esta aclarado. Los autores reportan que la inmunoterapia local con BCG viables parece reducir la recurrencia anual en pacientes con condiloma acuminado recurrente refractario. Otro estudio aplica inyección intradérmica de BCG viables como inmunoterapia en 81 pacientes con verrugas, con respuesta completa en 39.7%. La inmunoterapia intralesional usa la capacidad del sistema inmune de desarrollar hipersensibilidad retardada a antígenos y tejido de la verruga. En el presente estudio, no se reportaron efectos colaterales y los pacientes fueron seguidos por seis meses sin experimentar recurrencias, lo que constituiría una importante ventaja del tratamiento. Otro hallazgo importante fue que ninguno de los niños participantes experimentó dolor a la aplicación de la pasta de BCG. El estudio presenta la inmunoterapia tópica con BCG como una opción fácil, efectiva, indolora, de bajo costo y segura en niños con verrugas vulgares y planas. En el futuro, el uso de BCG tópico debería incluir todos los tipos de verrugas en series más grandes de pacientes.

Prurito braquiorradial. Experiencia de la clínica Mayo en la ultima década MIRZOYEV SA, DAVIS MDP. Brachioradial pruritus: Mayo Clinic experience over the past decade. Br J Dermatol. 2013;169:1007–15.

El prurito braquiorradial (PBR) es un prurito de etiología no aclarada que afecta comúnmente la parte dorso lateral de los antebrazos. La descripción clásica, además del prurito, incluye sensaciones quemazón, punzada u hormigueo. La etiología exacta aún está en debate, siendo las teorías mas comunes las asociadas a radiación solar y enfermedad de la columna cervical. Se realizó un estudio retrospectivo de 111 pacientes con PBR. Del total de pacientes, 72% fueron mujeres, con edad promedio de 59 años, mayormente de raza blanca. La duración de los síntomas fue de dos años en promedio, y la mayoría tuvo afectación bilateral. En alrededor de la mitad de los pacientes los síntomas empeoraron en el verano. El 48.6% de pacientes reportaron exposición solar prolongada. El 14.4% de pacientes tuvieron antecedente de injuria cervical, estenosis cervical congénita, o cervicalgia. En 40.5% de pacientes se realizaron estudios de

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imágenes, teniendo la gran mayoría enfermedad articular degenerativa (EAD), estenosis del foramen, hernia del disco intervertebral o estenosis del canal espinal. Todas las anormalidades detectadas en los estudios de imágenes afectaron las vértebras C5–C8. Treinta y un pacientes (28%) fueron evaluados por neurología, y en la cuarta parte de estos se considero que el PBR tenía origen neuropático. En algunos pacientes se realizaron electromiografía, test de sudor termoregulatorio o test sensorial cuantitativo, detectándose anormalidades en el 13%, 20% y 100% respectivamente. Se indicaron diversos tratamientos, siendo los medicamentos tópicos mas comúnmente prescritos capsaicina, triamcinolona, pramocaína, pramocaína/ hidrocortisona, doxepina y amitriptilina/ketamina, y los sistémicos, gabapentina y antihistamínicos. Se indicó terapia física en tres pacientes. Cerca de la mitad de los pacientes recibió una combinación de dos o más terapias. La mayoría de los pacientes tuvieron seguimiento, por un tiempo promedio de 18.3 meses, de estos un tercio tuvieron resolución completa o mejoría. Los tratamientos asociados a resolución completa de PBR fueron amitriptilina/ketamina, capsaicina y doxepina tópicas. Las terapias asociadas con mejoría del PBR incluyeron triamcinolona crema, capsaicina crema, gabapentina oral, doxepina tópica y carbamazepina oral. Los datos demográficos de los pacientes de esta serie son comparables a los reportes previos, con predominio en mujeres y con distribución de edades similar al presente estudio. Asimismo, el color de piel claro en la mayoría de casos de nuestro grupo fue coincidente el de otras series. En concordancia con la hipótesis que atribuye PBR a exposición solar, aproximadamente la mitad de los pacientes de esta serie experimentaron exacerbación de la enfermedad en el verano y muchos tuvieron ocupaciones que involucraban exposición solar prolongada. Los reportes iniciales de PBR fueron de las regiones soleadas de África, Hawai, Florida y el medio oriente. Los resultados de este estudio son consistentes con el rol de exposición solar en la patogenia. Se desconoce el mecanismo de acción, postulándose que la injuria solar produciría daño de las terminaciones nerviosas. En el presente estudio, los síntomas se presentan en áreas fotoexpuestas y la afectación fue predominantemente bilateral, similar a los resultados de reportes previos. Por otra parte, se ha considerado que anormalidades de la columna cervical estarían etiológicamente relacionadas con PBR, consistente con esta hipótesis, en este estudio se detectaron alteraciones en las cervicales en el 93% de pacientes a los que se les hizo estudio de imágenes, siendo la EAD la anormalidad mas común. Sin embargo, queda como interrogante, si estos cambios son relevantes, dado que los hallazgos degenerativos son extremadamente comunes en el grupo etáreo estudiado. En términos generales, los autores no recomiendan hacer

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estudios de imágenes en forma rutinaria en pacientes con PBR de este grupo etáreo, particularmente si no hay otros signos neurológicos y cuando el prurito puede controlarse con terapia tópica u oral. El tratamiento de PBR es un reto. Ya que no hay evidencia reportada en estudios controlados, las modalidades terapéuticas varían desde medidas sintomáticas conservadoras a intervenciones quirúrgicas. Las alternativas publicadas incluyen capsaicina crema, o medicación sistémica como gabapentina, carbamazepina, lamotrigina, oxcarbazepina y anti-inflammatorios no esteroideos (AINES). Dada la respuesta de algunos pacientes de esta serie a determinados tratamientos tópicos, se fundamentaría realizar estudios de terapia tópica con amitriptilina/ketamina, capsaicina, doxepina y triamcinolona. Los autores reconocen como limitaciones del estudio su carácter retrospectivo, el número de pacientes estudiados, la naturaleza institucional del mismo que no lo haría representativo de la población general, y la falta de herramientas validadas para identificar la severidad del prurito. Aun así, la experiencia presentada puede contribuir a establecer guías de diagnostico y manejo de esta condición medica. En conclusión el PBR se presentó más comúnmente en mujeres de edad media de piel clara. Aunque, la tercera parte de los pacientes que tuvieron estudios de imágenes tuvieron anormalidades cervicales, la significancia de estos hallazgos es poco clara. Algunos tratamientos fueron más efectivos que otros. En la gran mayoría de casos se encontró mejoría o resolución completa en el seguimiento. Se requieren más estudios para evaluar la etiología del PBR, en particular, su asociación con anormalidades de la columna cervical y/o exposición solar, y también para determinar el mejor tratamiento para esta condición.

Tratamiento de onicomicosis con láser neodimio-itrio-aluminio-granate 1064-nm de submilisegundos. CARNEY C, CANTRELL W, WARNER J, ELEWSKI B. Treatment of onychomycosis using a submillisecond 1064-nm neodymium:yttrium-aluminum-garnet laser. J Am Acad Dermatol. 2013;69:578-82.

Se presenta un estudio realizado con el objetivo de determinar la respuesta del láser neodimio-itrio-aluminiogranate (Nd:YAG) 1064-nm de submilisegundos en patógenos fúngicos ungueales y su eficacia clínica en uñas con onicomicosis. La primera parte del estudio evaluó el efecto térmico sobre tres patógenos ungueales. Se sometieron suspensiones de Trichophyton rubrum, Epidermophyton floccosum y Scytalidium dimidiatum a diferentes temperaturas y tiempos y luego se sembraron en agar a 30°C. Se observó reducción

en el crecimiento de T. rubrum sometido a 50°C por cinco minutos, y efecto fungicida a 50°C por 15 minutos. El crecimiento de E. floccosum se redujo a 50°C por dos minutos, y el efecto fue fungicida a 50°C por 10 minutos. El crecimiento de S. dimidiatum se redujo cuando fue expuesto a 55°C por cinco minutos. La segunda parte del estudio evaluó el efecto del láser sobre placas de agar inoculadas con T. rubrum e incubadas a 30°C. La temperatura del agar alcanzó 40°C durante la aplicación del láser. Para la tercera parte del estudio, se cultivó T. rubrum en agar hasta obtener crecimiento. Se recortaron punchs de 3 mm de estos cultivos y se colocaron en orificios del mismo tamaño hechos en placas de agar no inoculadas, que luego fueron irradiadas con el láser. No se observó inhibición de crecimiento para T. rubrum en la segunda y tercera partes del estudio. La cuarta parte fue un estudio piloto de 24 semanas de tratamiento láser en pacientes con onicomicosis leve, moderada y severa. El objetivo principal fue la mejoría clínica y el objetivo secundario la cura micológica. Los pacientes tuvieron diagnóstico clínico de onicomicosis de al menos una uña de primer dedo, cultivo positivo para dermatofitos y al menos 2 mm de uña sana medida desde el pliegue ungueal proximal. Se excluyeron pacientes con uso de antifúngicos tópicos o sistémicos. Las uñas fueron tratadas con parámetros preestablecidos sin anestesia local. Se hicieron controles mensuales en los que se evaluó el crecimiento de uña sana desde el borde proximal, el porcentaje de afectación y el Índice de Severidad de Onicomicosis (ISO). El ISO es un score basado en el porcentaje de uña afectada, proximidad de la infección a la matriz, grado de hiperqueratosis subungueal, y presencia de dermatofitoma. Se realizaron exámenes KOH y cultivos seriados. La mayoría de cultivos fueron positivos a T. rubrum. Se aplicó el tratamiento a 14 uñas de primer dedo. Tres pacientes mejoraron el ISO, dos pacientes lo empeoraron. Se observó mejoría en el porcentaje de afectación en ocho uñas, aunque no hubo correlación con cura micológica o clínica. Dos pacientes tuvieron KOH positivo y cultivo negativo a la semana 24 de seguimiento. Aunque estudios previos han mostrado inhibición significativa del crecimiento de T. rubrum in vitro con aplicación de láser Nd:YAG de 1064-nm y 532-nm, posiblemente mediante un mecanismo de fototermolisis con absorción de luz por la melanina fúngica, en el presente estudio no se observó inhibición del crecimiento de T. rubrum. Se ha reportado que la temperatura mínima capaz de eliminar dermatofitos es de 55°C. En este estudio se observó efecto fungicida al aplicar 50°C por 15 minutos para T. rubrum y por diez minutos para E. floccosum, y crecimiento menor de Scytalidium a 55°C por cinco minutos; sin embargo, esto no Folia dermatol. Peru 2012; 23 (2): 97-102

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tendría aplicación clínica considerando que se ha reportado que la aplicación de láser en uñas produce temperaturas menores de 50°C. En conclusión, el presente estudio no se logró inducir cura micológica ni clínica con el uso del láser, solo mejoría leve. La discrepancia con otros estudios seria consecuencia del uso de diferentes protocolos de tratamiento y la rigurosidad de la escala usada. Aunque el mecanismo de acción sigue siendo desconocido, es posible que la aplicación del láser cambie el medio ambiente del lecho ungueal desnaturalizando las proteínas requeridas por el hongo para el consumo de queratina, o que ejerza un efecto inmunológico en el huésped. El uso del láser en onicomicosis continúa siendo una terapia potencialmente interesante y que requiere estudios para identificar los parámetros ideales de tratamiento.

5HVSXHVWD WHUDSpXWLFD GHO SpQÀJR YXOJDU ocular. Reporte de caso y revisión de la literatura. OLSZEWSKA M, KOMOR M, MAZUR M, ROGOZINSKI T. Response of ocular pemphigus vulgaris to therapy. Case report and review of literature. J Dermatol Case Rep. 2008;2(1):1-3.

El pénfigo vulgar (PV) es una enfermedad ampollar autoinmune de piel y mucosas caracterizada por pérdida de adhesión intercelular desencadenada por anticuerpos a desmogleína-3. Las lesiones mucosas generalmente preceden a las cutáneas o pueden ser la única manifestación de la enfermedad. Son usuales en cavidad oral, pero también se presentan en nasofaringe, laringe, esófago y mucosas urinaria, reproductiva o anal. El compromiso ocular se considera infrecuente. Se reporta un caso de PV con conjuntivitis ocular severa como manifestación clínica predominante. Se trata de un paciente varón de 47 años con historia de dos meses de erosiones en cavidad oral y disfagia, que desarrolla conjuntivitis severa con inyección conjuntival, edema, dolor, lagrimeo, secreción purulenta, fotofobia y sensación de quemazón. Adicionalmente, presentó compromiso del esófago, con evidencia endoscópica de congestión, edema, sangrado y desprendimiento de fragmentos de epitelio. Pocas semanas después aparecieron vesículas y erosiones en la piel del tronco y extremidades. El diagnóstico se confirmó por histopatología, inmunofluorescencia directa que mostró depósitos intercelulares de IgG y C3, y detección de anticuerpos antidesmogleína-3 en suero. La inmunofluorescencia indirecta (IFI) reveló anticuerpos séricos de pénfigo a títulos de 640. La prueba de ELISA detectó un índice de 97.4 de anticuerpos antidesmogleína-3, mientras que los anticuerpos antidesmogleína-1 estuvieron por debajo del límite.

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Se inició el tratamiento con 80 mg de prednisona al día (1mg/kg) y 100 mg diarios de ciclofosfamida (1.25 mg/ kg). El tratamiento tópico ocular consistió en lubricación y aplicación de soluciones de diclofenaco, nafazolina y sulfato de zinc. A los siete días de tratamiento se observó reducción significativa de los síntomas oculares. Luego de cuatro semanas se alcanzó remisión clínica completa y reducción de anticuerpos séricos, con título de 320 en IFI y un índice de 41.7 de anticuerpos antidesmogleína-3. Las dosis de prednisona y ciclofosfamida fueron reducidas gradualmente y no se observaron recurrencias. La presencia de anticuerpos a desmogleína-3 circulantes y fijados in vivo es específica de PV. El compromiso oftalmológico se relacionaría a la presencia de desmogleína-3 que se expresa fuertemente en las células basales del epitelio conjuntival, y en menor intensidad en córnea y limbo, donde sigue el patrón de expresión de desmocolina. La conjuntiva también es rica en desmoplaquinas 1 y 2. Dada la evidencia de expresión ocular de desmogleína-3, queda por esclarecer las razones por las cuales el compromiso ocular en el PV es relativamente raro. Se postula un mecanismo de compensación con participación de otras proteínas desmosomales involucradas en la adhesión epidérmica. El compromiso ocular en pacientes con PV es infrecuente. La bibliografía da cuenta de 26 casos de pénfigo ocular con confirmación inmunológica, 14 mujeres y 12 hombres, con 49.6 años de edad promedio al inicio de enfermedad. Los síntomas oculares se desarrollaron pocos días a varios meses después de la aparición de otros síntomas de pénfigo, y la severidad no se correlaciona con la de la enfermedad en general. Los hallazgos más comunes fueron conjuntivitis, congestión conjuntival, inflamación del margen palpebral ocasionalmente con ampollas y erosiones en la conjuntiva bulbar/palpebral o el margen de los párpados. La enfermedad no parece afectar la agudeza visual excepto un caso que presentó perforación corneal. El examen histológico suele ser inespecífico, siendo raro encontrar acantolisis. La mayoría de pacientes con PV ocular tiene recuperación total sin secuelas. El tratamiento en todos los casos publicados es con prednisona oral, sea como monoterapia o combinada con otra medicación adyuvante como inmunoglobulina intravenosa, azatioprina, dapsona, ciclofosfamida, metotrexate, ciclosporina A y micofenolato mofetil. El tiempo requerido para alcanzar remisión clínica fue 10.5 meses en los pacientes que recibieron solo prednisona. En el grupo que recibió medicación coadyuvante el tiempo requerido para alcanzar remisión fue de 13.3 meses para inmunoglobulina intravenosa, 12.2 meses para azatioprina, 12.0 meses para ciclosporina A y ciclofosfamida, 11.7 para dapsona, 10.0 meses para micofenolato mofetil y 9.5 para

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metotrexate. Se ha reportado un caso con respuesta rápida al tratamiento tópico con tacrolimus. Aunque el número de pacientes es reducido para un análisis estadístico, los resultados sugieren que no hay una modalidad de tratamiento que tenga beneficios significativos sobre los otros. En el caso presentado se logró rápida respuesta clínica con tratamiento combinado con prednisona y ciclofosfamida oral. La conjuntivitis severa puede ser la manifestación clínica dominante en PV, por lo cual es necesario establecer criterios de severidad y estándares terapéuticos para el pénfigo ocular.

Efectos clínicos e histológicos de una dieta de baja carga glicémica en el tratamiento del acné vulgar en pacientes coreanos: un ensayo controlado randomizado. KWON HH, YOON JY, HONG JS, JUNG JY, PARK MS, SUH DH. Clinical and histological effect of a low glycaemic load diet in treatment of acne vulgaris in Korean patients: a randomized, controlled trial. Acta Derm Venereol. 2012;92(3):241-6.

La investigación de la asociación entre dieta y acné se ha enfocado en el concepto de carga glicémica, que vincula acné e hiperinsulinemia. La hiperinsulinemia incrementaría la biodisponibilidad de andrógenos y concentraciones libres de factores de crecimiento similares a la insulina (IGF-1) que agravan el acné al estimular la síntesis de andrógenos, la transducción de señales de receptores de andrógenos y la lipogénesis en los sebocitos. La observación de alta prevalencia de acné en países occidentalizados que consumen dietas de alta carga glicémica, hace sospechar que una dieta de baja carga glicémica (DBCG) podría tener un efecto beneficioso en el acné. Los reportes previos han mostrado resultados discordantes. El presente estudio intenta aclarar estas discrepancias e incluye exámenes histológicos, con fines de obtener información de los mecanismos moleculares involucrados en la reducción de las lesiones de acné. Se realizó un ensayo paralelo de intervención dietaria de diez semanas con 32 pacientes con diagnóstico de acné leve a moderado asignados randomizadamente a un grupo consumiendo DBCG (n = 17) o a un grupo control (n = 15). En cada visita se evaluaron el acné facial, peso e índice de masa corporal (IMC). Se tomaron biopsias en la primera y ultima visitas. Se logró la DBCG con asesoría de un nutricionista, modificando el tipo y cantidad de carbohidratos consumidos. El sustituyeron alimentos de alto índice glicémico (IG) por otros de menor (ej. cebada, panes de grano entero, frutas,

menestras, vegetales y pescado). Para mantener el nivel estándar de ingesta energética, el porcentaje de energía perdida por la reducción de carbohidratos fue substituida por energía de fuente proteica. La DBCG consistió de 25% de proteínas, 45% de carbohidratos de bajo IG, y 30% de grasa. En contraste, el grupo control ingirió diariamente alimentos ricos en carbohidratos. Todos los participantes llenaron un diario del que se obtuvo la información nutricional. Se calcularon el total de calorías ingeridas por día, carga glicémica (CG) promedio, IG y cantidad total de carbohidratos, proteínas y lípidos. En cada visita los cambios en el número de lesiones inflamatorias y no inflamatorias y la severidad de la enfermedad fueron evaluados por dos dermatólogos diferentes. Adicionalmente, se aplicó un test de autoevaluación de severidad del acné. Se emplearon coloración hematoxilina-eosina (HE) e inmunohistoquímica para interleuquina 8 (IL-8), proteína ligadora del elemento regulador de esteroles 1 (SREBP-1) y factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-`1). Se realizó comparación de grupos por los tests de razón de probabilidad y U de Mann-Whitney para variables categóricas y continuas respectivamente. Se exploraron los efectos de la intervención dietética, el tiempo de estudio y la potencial influencia de estos factores por ANOVA. La relación entre la dieta y la disminución del acné se realizó por análisis de regresión linear bivariada. No se observaron diferencias significativas entre el total de ingesta energética ni en el IMC en ambos grupos. Se observó una reducción significativa en CG en el grupo de estudio, que fue atribuida a la dieta. Los scores de severidad de acné para los grupos de estudio y control fueron de 2.18 y 2.08 respectivamente. Después de la intervención dietaria, solo se demostró una disminución significativa de la severidad del acné en el grupo de estudio (1.60, p=0.02). La diferencia en severidad entre los dos grupos también fue significativa en las visitas finales. Las lesiones inflamatorias estuvieron significativamente disminuidas en el grupo de estudio a las cinco semanas y para la visita final el promedio de lesiones había disminuido a 70.9% del basal, mientras que en el grupo control no se observó reducción significativa. Después de cinco semanas, el score subjetivo de autoevaluación del paciente empezó a disminuir significativamente en ambos grupos (7.2 para el grupo en dieta, y 7.5 para el control) (p = 0.03), alcanzando para la visita final, 6.7 y 6.8, respectivamente (p = 0.01). El análisis de regresión lineal mostró que hubo correlación significativa entre los cambios en el número total de lesiones y la reducción de la carga glicémica. Se observó una disminución estadísticamente significativa. (p = 0.03) en el tamaño de la glándula sebácea en el grupo de estudio, variando de un área promedio de 0.32 ± 0.03 mm2 en las muestras basales a 0.24 ± 0.03 mm2 a las diez semanas. Folia dermatol. Peru 2012; 23 (2): 97-102

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Los scores para las coloraciones HE, SREBP-1 e IL-8 demostraron reducciones luego de las diez semanas, aunque no hubo cambios significativos en la intensidad promedio de TGF-`1 en la visita final. El grupo control no tuvo cambios significativos en las muestras histopatológicas. Los estudios epidemiológicos han sugerido que los componentes de la dieta occidental están asociados al desarrollo de acné. Las investigaciones previas han revelado que una dieta de alto índice glicémico puede inducir hiperinsulinemia significativa, provocando una cascada hormonal que conlleva a producción de sebo inducida por andrógenos y crecimiento de queratinocitos. De hecho, los desórdenes endocrinos con incremento de insulina e IGF-1, como adrenarquia prematura, síndrome ovario poliquístico y acromegalia están clínicamente asociados con alta prevalencia de acné. Adicionalmente, los individuos con deficiencia congénita de IGF-1 están prácticamente libres de acné. En la presente investigación, la severidad del acné del grupo de estudio mejoró significativamente con la intervención dietaria. En ninguno de los dos grupos se observó cambio estadísticamente significativo en el IMC, probablemente debido al corto periodo de estudio. Debe destacarse que el IMC ha sido identificado como factor de riesgo para el desarrollo de acné. En conjunto, los datos del estudio demuestran una correlación lineal entre la mejoría del acné y la reducción en la carga glicémica. Sin embargo, este estudio no consideró otros componentes dietarios identificados como agravantes del acné, como leche y derivados que incrementan la señalización de insulina/IGF-1. Al final de las diez semanas, se encontró que el tamaño promedio de las glándulas sebáceas estaba significativamente reducido, así como la expresión de la proteína SREBP-1,

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reguladora de la síntesis lipídica. La IGF-1 normalmente induce la expresión de SREBP-1, resultando en incremento de la lipogénesis sebácea. Asumiendo que la dieta disminuya la actividad biológica de IGF-1, la disminución de lesiones no inflamatorias de acné durante esta experiencia podría ser parcialmente explicada por los mecanismos propuestos. La histopatología HE y de IL-8 demostraron disminución de la inflamación en las lesiones del grupo de DBCG. El incremento de expresión de IL-8 en la piel se ha asociado con hiperqueratosis folicular e inflamación. Ya que IGF-1 también ha sido identificada como inductor de inflamación en acné a través de la vía de la fosfolipasa C-a, sugerimos que la DBCG podría mitigar la inflamación a través de la modulación de las vías relacionadas. Por lo tanto, nuestros hallazgos correlacionaron bien con los ensayos dietarios previos y la investigación in vitro. Es interesante comentar que en la evaluación subjetiva, los pacientes del grupo control consideraban que habían mejorado luego de cinco semanas, sugiriendo un efecto placebo o que ligeras mejorías en las lesiones de acné no inflamatorio podrían afectar la satisfacción del paciente. Muchos aspectos metodológicos de este estudio merecen comentarse. Primero que el uso de diarios de consumo de alimentos podría haber sesgado el cálculo de la composición nutricional, dado que el subregistro es una fuente reconocida de error; y segundo, que otros componentes de la dieta como grasas saturadas, fibra, zinc y yodo podrían confundir la relación entre dieta y mejoría del acné. En conclusión, los resultados del estudio muestran un efecto beneficioso de una dieta de baja carga glicémica en lesiones de acné inflamatorio y no inflamatorio, tanto clínica como histopatológicamente.

GALERÍA

Bravo F. Lesiones anulares

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/HVLRQHV DQXODUHV Dr. Francisco Bravo1

La morfología anular es bastante común en dermatología. Una primera aproximación es analizar si la lesión se asocia o no a descamación, pues su presencia señala el compromiso epidérmico. Lesiones palpables sin cambios epidérmicos favorecen los cuadros granulomatosos.

Fotografía 1. Eritema anular centrifugo: el muy descriptivo termino “trailingscale”, la escama que persigue, es característico de esta forma superficial del eritema figurado.

Fotografía 3. En psoriasis, la morfología anular no es rara en el curso de la terapia.

Fotografía 2. En comparación con la lesión anterior, la descamación en una tiña está en el borde mismo de la lesión.

Fotografía 4. Liquen plano: la morfología anular es visible en las pápulas.

Fotografía 5. Liquen plano: la morfología anular es más obvia en las formas flexurales.

Médico Asistente del Servicio de Dermatología y Dermatopatología. Hospital Nacional Cayetano Heredia. Lima - Perú.

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Bravo F. Lesiones anulares

Fotografía 6. Lesiones anulares en la frente hacen pensar en dermatitis seborreica y lupus, pero, en este caso en particular, se trataba de urticaria.

Fotografía 7. El carácter anular es característico de la poroqueratosis: la clave está en buscar el claro límite externo que corresponde a la lamela cornoide. Lesiones pequeñas se confunden con liquen plano.

Fotografía 8. Por otra parte, en la poroqueratosis, las lesiones grandes tipo Mibelli, se confunden con psoriasis o enfermedad de Bowen.

Fotografía 9. El patrón centro atrófico y borde verrucoso es característico de tuberculosis tipo lupus vulgaris en extremidades.

Fotografía 10. Idéntico patrón al tuberculoso se ve en cromoblastomicosis.

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Bravo F. Lesiones anulares

Fotografía 11. En las lesiones en sacabocado de las formas borderline de lepra, un borde interno, muy bien definido, deprimido, contrasta con el borde externo más borroso. El eritema de las lesiones nos revela que el paciente está en reacción.

Fotografía 12. En esta lesión, el carácter anular es más obvio cuando se palpa. La ausencia de cambios epidérmicos es característica en este ejemplo de granuloma anular.

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