19 Antibiotici Chemioterapici....................................................... »

ANTIBIOTICI CHEMIOTERAPICI

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Principi generali della terapia antibiotica

 Porre un’accurata diagnosi clinica;  eseguire, quando è possibile, un antibiogramma;  se non è stato eseguito un antibiogramma usare l’antibiotico che teoricamente è più efficace in quel tipo di infezioni;  usare l’antibiotico a dosaggio pieno per lo meno per 5 gg prima di considerarlo inefficace;  regolare la somministrazione in maniera da mantenere tassi ematici terapeutici costanti;  accertarsi di eventuali precedenti allergici;  ricorrere alla somministrazione solo quando c’è una specifica indicazione;  prolungare la terapia oltre la scomparsa della sintomatologia clinica;  l’associazione dei vitaminici è indicata negli anziani, nei bambini e nei pazienti in scadute condizioni generali nei quali uno stato di malnutrizione è associato alla patologia infettiva;  in gravidanza vanno somministrati solo in caso di effettiva necessità e di solito è bene ricorrere alla Penicillina o alle Cefalosporine o all’Eritromicina. Associazioni antibiotiche: Sono giustificate solo se:  Dimostrato sinergismo di azione in vivo; es endocardite da enterococco (Ampicillina + Gentamicina), brucellosi (Streptomicina + Tetracicline), sepsi da piocianeo (Gentamicina + Carbenicillina), dopo interventi ginecologici o chirurgici sul colon con pericolo di infezioni miste (Ampicillina + Clindamicina + Gentamicina).  Allargamento dello spettro d’azione contro un agente microbico non determinato nel trattamento iniziale di forme gravi; es sepsi (Ampicillina + Gentamicina).  Infezioni miste da germi patogeni che risultano sensibili a chemioterapici differenti.  Diminuzione di tossicità di una sostanza per somministrazione aggiuntiva di una seconda che non comporti, però, una diminuzione dell’efficacia terapeutica. Avvertenza: non associare mai un antibiotico batteriostatico a uno battericida, il primo potrebbe impedire l’azione del secondo. Note per la prescrizione: www.aifa.gov.it/nota-55www.aifa.gov.it/nota-56

Screening preoperatorio e decolonizzazione

L’identificazione di pazienti portatori nasali di S. aureus meticillinoresistente (MRSA) o meticillino-sensibile (MSSA) e la sua decolonizza‑ zione con Mupirocina intranasale, ha ridotto le infezioni al sito chirurgico. Tuttavia il suo utilizzo di routine può causare resistenze intraospedaliere (The Med. Letter 11; 2016). La prima dose di an‑ tibiotico dovrebbe essere somministrata entro 60 minuti prima dell’incisione, in caso di Vancomicina o fluorochinoloni 60-120 minuti (The Med. Letter 11; 2016). La profilassi dovrebbe essere <24h, non esistono, infatti, dati a sostegno nell’attendere la chiusura della ferita o la rimozione dei drenaggi (The Med. Letter 11; 2016). La profilassi non è indi‑ cata in caso di cateterismo cardiaco, chirurgia delle vene varicose, gran parte delle procedure plastiche,

Tab 19.0.1 anti microbici http://com4pub.com/ qr/?id=1053

Tab 19.0.2 Profilassi antimicrobica in chirurgia

http://com4pub.com/ qr/?id=1054

puntura di vasi arteriosi, toracentesi e paracentesi, sutura di lacerazioni semplici, trattamento ambula‑ toriale di ustioni, estrazioni dentarie e trattamento dei canali radicolari (The Med. Letter-TG 11, 1; 2013). Non è indicata la profilassi per anestesie di routine, radiografie dentarie, adattamento di ap‑ parecchi ortodontici o prostodontici od ortodontici mobili (vedi tab 19.1.1).

Profilassi antibiotica in caso di procedimenti chirurgici

 Per approfondire The Med. Letter 11; 2016

Raccomandazioni AIFA sulla terapia mirata delle infezioni resistenti

 Per approfondire https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1787183/ AIFA-OPERA_Raccomandazioni_pazienti_ospedalizzati.pdf  Per approfondire https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1787183/ AIFA-OPERA_Raccomandazioni_medicina_territoriale.pdf Si sottolinea il ruolo fondamentale

Aspetti Clinici 19.0.1 della valutazione clinico-epidemio‑ http://com4pub.com/qr/?id=1107 http://com4pub.com/qr/?id=1108 logica di ciascun paziente, volta ad identificare le manifestazioni cli‑ niche legate al processo infettivo, la possibile sorgente dell’infezione e ad escludere che la positività del dato microbiologico possa riferirsi ad una colonizzazione (AIFA OPERA, 2022). I documenti AIFA sono specifici per la terapia mirata e tutte le indicazioni sono da interpretarsi facendo riferimento alle suscettibilità del microorganismo riportate nell’antibiogramma (AIFA OPERA, 2022).

1. PENICILLINA G O BENZIL- PENICILLINA FL 500.000-1.000.000 U.I.

(Ricordare che 1.000.000 U.I. = 700 mg). Ha ancora oggi la sua importan‑ za anche se ha uno spettro limitato, non viene assorbita per os e ha una breve emivita. Il suo spettro d’azione comprende i cocchi Gram positivi e Gram negativi e alcuni bacilli Gram positivi. Esiste sotto forma di due sali: sodico (1,7 mEq/Milione) e potassico (1,7 mEq/Milione di K e 0,33 mEq/ Milione di Na). Meccanismo di azione: inibisce l’incorporazione dei nucle‑ otidi nei mucopeptidi della parete cellulare batterica. I principali svantaggi sono il pericolo di allergie e la rapida eliminazione renale. Dose: 2 milioni/ die nelle infezioni lievi; 10 milioni/die in quelle gravi; fino a 50 milioni nelle gravissime. Nelle forme lievi si fanno sei somministrazioni, in quelle gravi e gravissime si ricorre alla perfusione continua. Nelle insufficienze renali saranno necessarie solo lievi variazioni dei dosaggi. La penicillina non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Prima della somministrazione occorre accertarsi che non vi siano state precedenti rea‑ zioni allergiche. Reazioni di ipersensibilità (rash maculopapulosi, orticaria, eosinofilia e anafilassi) si hanno nel 10% dei pazienti. Effetti collaterali: reazioni cutanee, nausea, vomito, epigastralgie e diarrea. Effetti collate‑ rali riscontrabili solo ad alti dosaggi: disturbi neurologici (allucinazioni, convulsioni e delirio) per dosaggi superiori a 60 milioni/die, disturbi elet‑ trolitici, disturbi ematologici (Coombs positivo e anemia emolitica) per dosaggi superiori a 20 milioni/die. Se dosaggi elevati vengono mantenuti a lungo possono verificarsi trombocitopenia, porpora trombocitopenica e

Tab. 19.1.1 Profilassi dell’endocardite per le procedure dentarie

(The Med. Letter 1399; 2012)

Dosaggio dell’adulto (30-60 min prima della procedura) Dosaggio pediatrico (30-60 min prima della procedura)

ORALE

Amoxicillina 2 g

Allergia alla penicillina

Cefalexina 2 g

oppure Clindamicina 600 mg

oppure Azitromicina o Claritromicina 500 mg 50 mg/Kg

50 mg/Kg 20 mg/Kg 15 mg/Kg PARENTALE (nei pazienti non in grado di assumere farmaci orali) Ampicillina 2 g IM e ev 50 mg/Kg IM e ev oppure Cefazolina 1 g IM o ev 50 mg/Kg IM o ev

Allergia alla penicillina

Cefazolinao Ceftriaxone oppure Clindamicina 1 g IM o ev

50 mg/Kg IM o ev 600 mg IM e ev 20 mg/Kg ev

agranulocitosi reversibili con la sospensione del farmaco. È inattiva sui germi produttori di β lattamasi. La sua efficacia viene a essere diminuita se viene associata ad antibiotici batteriostatici tipo cloramfenicolo, tetracicline ed eritromicina a bassi dosaggi. In caso di allergia si potrà impiegare l’Eri‑ tromicina o come seconda scelta il Cotrimoxazolo.

2. PENICILLINE RITARDO

Benzilpenicillina benzatinica Sigmacillina f 1.200.000 U.I. Dosaggio: 1 fiala ripetibile ogni 15-30 gg data l’emivita di varie settimane.

3. PENICILLINE ACIDORESISTENTI

Hanno le stesse caratteristiche della penicillina G, ma sono attive anche se somministrate per os. Vengono impiegate nelle forme lievi, nelle terapie di mantenimento e nelle profilassi delle infezioni da germi penicillino-sensibili. Queste penicilline non sono dializzabili né con la dia‑ lisi peritoneale né con l’emodialisi. Penicillina V o Fenossimetilpenicillina Fenospen cpr 100.000 (non in commercio in Italia). Dosaggio: 2-4 cps/die. 4. PENICILLINE SEMISINTETICHE CON SPETTRO ALLARGATO

Lo spettro di azione è allargato e comprende anche bacilli Gram negativi. Sono attive per os, dotate di buon assorbimento intestinale ed eliminazione renale ed epatica. Gli effetti collaterali sono analoghi a quelli della Penicillina.

 Ampicillina Ampicillina Biofarma fl im ev 1g Nei bambini: 50-100 mg/Kg/ die. Adulti 2-3 g/die in 4 somministrazioni. Efficacia pari al 50% sullo spettro della Penicillina G ma attiva anche sui Gram negativi, enterococchi, proteus mirabilis, listeria, haemophilus, ma non su klebsiella, pseudomonas, serratia ed enterobacteriacee (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Assorbimento intestinale: 30-40%. Nei casi in cui è desiderato un effetto sistemico si ricorre a somministrazioni parenterali o a farmaci con spettro analogo, ma assorbimento intestinale maggiore es: Amoxicillina o profarmaci dell’Ampicillina (vedi sotto). Somministrata per os il 35% viene eliminata in forma attiva a livello renale, somministrata im l’eliminazione renale in forma attiva è del 70%. È dializzabile

con l’emodialisi ma non con la dialisi peritoneale. Se somministrata ev non superare dosaggi di 100 mg/min per il pericolo di convulsioni. Le somministrazioni in flebo vanno fatte entro 1h dalla preparazione per evitare una perdita di efficacia, allo stesso fine non associare Gentamicina nella stessa soluzione. Può causare false positività nella ricerca del glucosio nelle urine. Può interferire con i contraccettivi orali. Se viene somministrata a un paziente con mononucleosi si hanno nell’80-90% rash cutanei.  Profarmaci dell’Ampicillina Vengono più rapidamente e integralmente assorbiti per via intestinale e suc‑ cessivamente trasformati in Ampicillina. Gli effetti collaterali sono analoghi a quelli da penicillina. Pivampicillina Pondocillina (non in commercio in Italia). Dosaggio: 0,5 g/4-6h. Bacampicillina Bacampicillina EG cpr 1200 mg. Non è stato dimostrato nessun importante vantaggio rispetto all’Amo‑ xicillina. Dosaggio: 1 cps da 1.200 mg ogni 12 ore.

 Amoxicillina Velamox cps 500 mg, cpr 1 g, scir 5%, f im o ev 0,5-1 g. Analoga all’Ampicillina ma dotata di assorbimento intestinale più veloce e completo (60%) ma minore efficacia verso le shigelle. Dosaggi: adulti e bambini > 20 Kg 0,5-1 g/8-12h. Bambini < 20 Kg: 20-40 mg/Kg/die in tre somministrazioni. Può essere somministrata a stomaco pieno e ciò riduce i disturbi intestinali, determina meno diarrea dell’Ampicillina. È dializzabile con l’emodialisi ma non con la dialisi peritoneale.  Inibitori delle β lattamasi: Sostanze dotate di scarso potere antibatterico, ma capaci di inibire irreversibilmente le varie β lattamasi prodotte da germi Gram positivi e Gram negativi e pertanto di possibile impiego in associazione a quegli antibiotici a cui sono sensibili quali la Piperacillina, la Mezlocillina, le Cefalosporine ecc.  Acido Clavulanico: disponibile in associazione all’Amoxicillina: Augmentin, cpr 1 g (875 mg di Amoxicillina + 125 mg di ac. Clavulanico), scir, bust 457875+125 mg, f ev 1,2-2,2 g. Clavulin Amoxicillina + Ac. clavulanico cpr 1 g (875 mg + 125 mg), bust 1 g (875 mg + 125 mg), bust. bambini 457 mg (400 mg + 57 mg), scir ped 457 mg /5mL (400 mg + 57), disponibile anche in spray e noto come cerotto spray (non in commercio in Italia). Dosaggio pediatrico 57 mg/Kg. Adulti 1 g/12h. Provoca più facilmente diarrea rispetto alla sola Amoxicillina. Augmentin XR cpr (1gr di Amoxicillina + 62,5 mg di Ac. clavulanico) (non in commercio in Italia) associazione a lento rilascio somministrabile ogni 12h.  Sulbactam Combactam f im o ev da 1 g (non in commercio in Italia) disponibile in associazione all’Ampicillina Unasyn f im o ev pediatrico 250 mg di Sulbactam + 500 mg di Ampicillina, per adulti 500 mg + 1.000 mg. Disponibile come Sultamicillina Unasyn cpr 750 mg e sosp. pediatrica 50 mg/mL. In Italia rimane in commercio solo Sulbactam/Ampicillina IBI fl 1g+500 mg, 500+250mg , 2+1 g ev.  Tazobactam disponibile in associazione alla Piperacillina Piperacillina + Tazobactam Aurobindo f im e ev (vedi Piperacillina par 6).

5. PENICILLINE Β LATTAMASI-RESISTENTI

Efficacia 250 volte maggiore rispetto alla Penicillina G nei confronti dei produttori di penicillinasi, ma efficacia pari ad 1/10 nei confronti dello spet‑ tro della Penicillina G. Queste penicilline sono più neurotossiche delle altre. Indicazioni: solo infezioni stafilococciche accertate o per lo meno sospette. Preferibile: per os la dicloxacillina e per via parenterale la oxacillina. Dosaggi abituali di queste penicilline: Adulti 500 mg/4h, bambini 50-100 mg/Kg/die in quattro somministrazioni. Nei casi gravi si arriva fino 10 g/die (negli adulti). Le somministrazioni per os vanno fatte lontano dai pasti. Gli effetti collaterali sono analoghi a quelli della penicillina. Nelle insufficienze renali non sono neces‑ sarie significative variazioni di dosaggio. Oggi le resistenze sono aumentate.

 Meticillina f 1 g. Dosaggio: 1 g/4h im o in perfusione. Nei nefropatici: da evitare. Non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Può provocare agranulocitosi e nefrite. Specialmente in ambiente ospedaliero i germi sono per lo più resistenti ad essa e il suo impiego è limitato.  Oxacillina Bristopen f im ev 1 g.

 Cloxacillina: Galenico.  Dicloxacillina:analoga alle precedenti ma dotata di un maggior assorbimento intestinale, quindi preferibile.  Nafcillina Unipen f 0,5-1-2 g (non in commercio in Italia). L’assorbimento per os è incostante per cui è preferibile la via parenterale. Viene impiegata nei nefropatici o quando è richiesto un sinergismo con gli aminoglicosidi, altrimenti non offre vantaggi. Dosaggio adulti: 2-4 g/die, bambini 50-100 mg/Kg/die. In commercio queste penicilline possono essere reperite in associazione con le penicilline ad ampio spettro. È buona regola non ricorrere alle associazioni precostituite diverse infatti non sono più in commercio in Italia. È preferibile ricorrere ad un solo antibiotico per volta e solo nei casi di provata necessità si ricorrerà a più antibiotici che andranno somministrati a dosaggi pieni e a tempi opportuni.

6. ANTIBIOTICI ATTIVI ELETTIVAMENTE SUI GRAM NEGATIVI

a) Aminoglicosidi

Gruppo di antibiotici attivo verso i Gram positivi, ma soprattutto sui Gram negativi e micobatteri. Sono scarsamente attivi per os e hanno scarsa penetrazione nel SNC, buona la concentrazione nella bile, liquido sino‑ viale, pleura e pericardio. La loro efficacia, in caso di infezioni urinarie, aumenta alcalinizzando le urine. Sono nefrotossici (specie negli anziani, nei disidratati, nei nefropatici, in caso di trattamenti prolungati oltre i 10 gg ed in associazione a terapie diuretiche) e presentano anche una tossicità vestibolare (reversibile) e acustica (irreversibile). Evitare quindi le associazioni con altri farmaci oto e/o nefrotossici. Per la loro tossicità l’impiego si è ridotto negli ultimi anni. Possono determinare, anche se più raramente, aumento delle transaminasi e della bilirubina, epatomegalia, agranu‑ locitosi transitoria, leucopenia, trombocitopenia, disturbi del SNC (confusione mentale, depressione, ambliopia, cefalea), febbre, nausea, vomito, artralgie, rash cutanei, alterazioni elettrolitiche. Vengono distinti quattro gruppi: 1° gruppo della Neomicina che comprende anche la Paromomicina e la Ribostamicina, trattate al par 10.

2° gruppo della Streptomicina

 Streptomicina Streptomicina f 1 g (non in commercio in Italia). Antibiotico battericida efficace nella TBC (vedi cap 59 par 13). Attivo sui Gram negativi e su alcuni ceppi Gram positivi. Dà facilmente luogo a fenomeni di antibioticoresistenza. Non viene assorbito per os, tale via è impiegata solo nelle infezioni intestinali. La via di somministrazione è im, l’eliminazione avviene per via renale e l’efficacia è di 8-12h. Meccanismo di azione: interferendo con l’RNAm batterico altera la respirazione cellulare. Trattamenti prolungati oltre i 45 gg e a dosaggi superiori a 2 g/die possono provocare gravi disturbi dell’VIII paio dei nervi cranici. La compromissione del ramo vestibolare si manifesta con vertigini, disturbi della deambulazione, nistagmo, ronzii auricolari; quelli del ramo cocleare con ipoacusia ingravescente fino alla sordità. Le lesioni vestibolari sono per lo più reversibili, quelle cocleari irreversibili. È il meno attivo del gruppo verso i Gram negativi, viene impiegato nella terapia della TBC, della brucellosi, dell’endocardite batterica subacuta da streptococco viridans, della peste, della tularemia, del granuloma inguinale e del cancroide. Abitualmente non viene impiegata da sola a causa del rapido svilupparsi di resistenza (48h). Controindicazioni: gravidanza e insufficienza renale. Dosaggi: im 15 mg/Kg/die per 5 gg/sett, per os 2-4 g/die, intratecale 25-50 mg, intrarticolare o intrapleurico 0,5 g.

3° gruppo della Gentamicina

 Gentamicina Gentamicina B.Braun f inf 1 mg/ml, 3 mg/ml, Gentamicina Italfarmaco f im ev 80 mg, Gentalyn cr 0,1%, Genticol coll e ung 0,3%. Le fiale se impiegate per ev devono essere iniettate in non meno di 45 min per pericolo di blocco neuromuscolare. Attivo su gran parte dei Gram negativi e su alcuni Gram positivi. Elettiva indicazione: proteus, piocianeo, stafilococchi resistenti. Il

farmaco non è attivo per via orale. Può essere battericida o batteriostatico secondo il dosaggio. Eliminato per via renale, va usato con cautela nelle nefropatie data la sua nefrotossicità. Posologia: 1-2 mg/Kg/8h. Nelle infezioni urinarie i dosaggi possono essere dimezzati. Tenere, inoltre, presente il «peso ideale» perché il grasso viene rapidamente saturato. Dosaggio di mantenimento nei nefropatici: 1 mg/ creatininemia/Kg/8h. Es: 4 di creatininemia: 0,25 mg/Kg/8h. Il farmaco è dializzabile con l’emodialisi ma meno con la dialisi peritoneale. Inefficace verso gli anaerobi.  Netilmicina Zetamicin f im o ev 15-50-100-150-200-300 mg. Derivato della Sisomicina, attivo anche su alcuni Gram negativi Gentamicina‑resistenti (l’Amikacina resta l’aminoglicoside di scelta per i germi resistenti alla Gentamicina e alla Tobramicina). Dosaggio: Adulti 150-200 mg/12h; bambini 2-3 mg/Kg/12h.

4° gruppo della Kanamicina

 Kanamicina f. Spettro di azione simile alla Gentamicina ma dotata di una maggiore tossicità sia renale che cocleare. Gli pseudomonas e i bacteroides sono abitualmente resistenti. L’eliminazione avviene per via renale. Dosaggi per os (azione puramente locale): adulti 2 g/die, bambini 15-30 mg/Kg/die. Per via parenterale: adulti 0,5 g/8-12h, bambini 15 mg/Kg/die. Potenzia l’effetto dei dicumarolici.  Tobramicina Nebicina f im o ev 20-40-100-150 mg, Bramitob, sol neb 300 mg, Mitobrin coll e gtt aur 0,3%. Attività batterica nei confronti degli stafilococchi e dei batteri Gram negativi [pseudomonas (maggiore della Gentamicina), coli, proteus serratia (meno della Gentamicina) ecc]. Il 90% viene eliminato in 8h a livello renale. Indicazioni: germi Gentamicina-resistenti. La tossicità renale è forse inferiore a quella della Gentamicina. Dosaggio: adulti 1 mg/Kg/8h, nei bambini o nei casi gravi 2-3 mg/Kg/8h da somministrare per via im o ev ma in tal caso va diluita con soluzione fisiologica (100-250 mL). Dosaggio di mantenimento nei nefropatici: 1 mg/creatininemia/Kg/6h. È dializzabile con l’emodialisi, ma non con la dialisi peritoneale.  Amikacina Likacin, gel 5%. Lo spettro di azione è analogo a quello della Gentamicina rispetto alla quale è probabilmente meno efficace (eccetto sulla serratia) ma, talvolta, attiva su ceppi Gentamicina-resistenti. Se somministrato ev diluire in 200 mL di glucosata al 5% e somministrare in 30-60 min. È consigliabile riservare il suo impiego a infezioni da germi resistenti alla Kanamicina, Gentamicina e Tobramicina. Non presenta resistenza crociata con gli altri. L’eliminazione avviene a livello renale in forma attiva. Dosaggi: 15 mg/Kg/die in 2-3 somministrazioni per cicli di 7-10 gg; in caso di nefropatie: 7 mg/Kg seguiti da 15 mg/creatininemia/Kg/die.  Plazomicina Zemdri (non disponibile in Italia) è un nuovo aminoglicoside approvato dalla FDA per il trattamento ev degli adulti con infezioni delle vie urinarie (IVU) complicate. E’ attiva contro gli enterobatteri multifarmaco resistenti, compresi i ceppi resistenti ad altri aminoglicosidi (The Med.Letter 22;2018). Attenzione va posta per il rischio di nefrotossicità, ototossicità, blocco neuromuscolare e danno fetale. (Drugs@FDA 2018).

b) Derivati della Penicillina

 Carbenicillina, è una Penicillina semisintetica dotata dello stesso spettro dell’Ampicillina ma anche con elettiva attività verso i proteus e gli pseudomonas. Ha perso molto valore dopo l’introduzione di farmaci più efficaci e meglio tollerati: Mezlocillina, Azlocillina, Piperacillina, Ticarcillina.  Carfecillina Derivato della Carbenicillina, attivo per os e impiegato nelle infezioni urinarie; non sembra offrire vantaggi rispetto all’Indanil Carbenicillina. Dosaggio: Adulti 0,5-1 g/8h; bambini 30-60 mg/Kg/die.  Ureido-penicilline caratterizzate da un miglior rapporto tra dosaggio e attività, con ampliamento dello spettro di azione rispetto ai precedenti. Sensibili alle β lattamasi.

Effetti collaterali simili alle altre penicilline a largo spettro. L’emodialisi rimuove il 30-45% del farmaco.  Mezlocillina Baypen f im ev 1 g. (non in commercio in Italia) È analoga alla precedente con spettro è un po’ più ampio ma minore efficacia verso il piocianeo. È preferibile usarla in associazione a un aminoglicoside per evitare l’insorgenza di batteri resistenti.  Piperacillina Piperital f im o ev 1-2-4 g. Simile alla Carbenicillina, spettro di azione simile alla Mezlocillina compreso streptococco viridans, pneumococco ed enterococco ma più attiva verso lo pseudomonas. Non è assorbita per os. L’emivita è 30-60 min. Effetti collaterali (scarsi): flebiti, reazioni allergiche, vomito, epatite colostatica, diarrea, abnorme aggregabilità piastrinica, neutropenia, piastrinopenia e ipopotassiemia. Contiene 2 mEq/g di sodio. Dosaggi ev: 200 mg/Kg/die in 2-3 somministrazioni della durata di 30 min; im: 2 g/12h (negli adulti). L’eliminazione avviene in forma attiva a livello renale per il 70% e biliare per il 30%. L’emodialisi rimuove il 30% del farmaco. Non va considerato di prima scelta verso i Gram negativi, preferibile un aminoglicoside + una penicillina. È preferibile usare in associazione ad un aminoglicoside per prevenire le resistenze. Anche se dotato di un’azione antiaggregante prolunga il tempo di sanguinamento meno della Carbenicillina e della Ticarcillina. Disponibile in associazione al Tazobactam inibitore delle β lattamasi Piperacillina + Tazobactam Aurobindo f im e ev (2-4 g di Piperacillina associati rispettivamente a 250 e 500 mg di Tazobactam), si allarga lo spettro agli stafilococchi, molti anaerobi, ai batteri Gram negativi e ad altri germi resistenti ma tale associazione fissa è sconsigliabile nelle infezioni gravi da Pseudomonas. Dose 3 g/375 mg/6h.

c) Monobattami

 Aztreonam Cayston sol neb. 75 mg. Attivo verso i Gram negativi aerobi più della Gentamicina. Rappresenta un’utile alternativa agli Aminoglicosidi e Cefalosporine nelle infezioni delle vie renali, respiratorie e dei tessuti molli. Non attivo sui Gram positivi e Gram negativi anaerobi. Particolarmente efficace verso lo pseudomonas aeruginosa. L’impiego è limitato dalla disponibilità delle cefalosporine di terza generazione che hanno analogo spettro di azione e minori effetti collaterali. Dosaggio: vedi par 9 tab 19.9.1. Effetti collaterali (di solito ben tollerato): rash, prurito, sudorazione, aumento delle transaminasi, proteinuria, trombocitopenia, disturbi intestinali, cefalea, artralgie, allungamento del tempo di protrombina. Eliminazione renale. Viene rimosso con l’emodialisi e con la dialisi peritoneale. Non ha reazione crociata con la Penicillina. d) Cefalosporine di terza generazione (vedi par 9). e) Chinoloni di terza generazione (vedi par 13).

7. ANTIBIOTICI ATTIVI ELETTIVAMENTE SUI GRAM POSITIVI a) Macrolidi

Appartengono a questo gruppo varie sostanze simili per le proprietà fisicochimiche, farmacologiche e antibatteriche. A seconda del germe e della concentrazione possono risultare batteriostatici o battericidi. Lo spettro di attività comprende tutti i batteri Gram positivi, compresi gli stafilococchi penicillinasi-produttori, e alcuni Gram negativi. Inibiscono la sintesi proteica batterica per interazione con i ribosomi dei microrganismi.Vi può essere resistenza crociata. Ben assorbiti per os, si diffondono bene nei tessuti ma non passano la barriera emato-encefalica. Vengono metabolizzati ed escreti a livello epatico, non richiedono quindi variazione di dosaggio in caso di insufficienza renale. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, epatite colestatica (l’estolato), ototossicità (ad alti dosaggi), allungamento

del QT con torsione di punta (per somministrazioni ev e in particolare nelle donne). Interferiscono con il CYP450: aumentano l’effetto dei dicumarolici, teofillinici, ergotaminici, della Carbamazepina, Ciclosporina e Tacrolimus (vedi cap 91 par 12).

 Eritromicina. Ne esistono vari sali: etilsuccinato Eritrocina cpr 500 mg, scir 4-10%, bust 0,5-1 g, (non più in commercio in Italia) stearato Lauromicina cpr 500 mg, Eritromicina base Eritromicina Ibi cr, gel, sol 3%, Eritromicina Lattobionato Eritromicina Lattobionato Fisiofarma f im ev 0,5-1 g da somministrare in 3060 min ogni 6h. L’etilsuccinato è meno facilmente degradabile dai succhi gastrici rispetto all’eritrocina base e allo stearato e il suo assorbimento intestinale è meno influenzato dal cibo. I maggiori livelli ematici e tessutali vengono raggiunti con l’estolato il cui impiego, però, viene oggi sconsigliato perché in alcuni casi, in adulti, ha determinato epatiti colostatiche ed è controindicato in gravidanza. Segnalati casi di stenosi pilorica ipertrofica in neonati trattati. Le somministrazioni per os vengono ben assorbite anche a stomaco pieno per il 60-80 %. Posologia per os: adulti 250500 mg/6-8h, bambini 30-50 mg/ Kg/die. Per via parenterale i dosaggi sono circa 1/2 di quelli per via orale. Efficace verso i cocchi e bacilli Gram positivi e cocchi Gram negativi. La penetrazione nel SNC è incostante. È uno degli antibiotici meno tossici e più maneggevoli anche in gravidanza. Per ev provoca facilmente flebiti. A dosaggi elevati e per periodi superiori a 2 settimane può determinare disturbi della funzionalità epatica, questa va pertanto sorvegliata, sospendendo il trattamento in caso di reazioni anormali. Lo spettro di azione è simile a quello della penicillina in alternativa alla quale viene impiegato nei casi di allergia non avendo reazione allergica crociata con questa. Non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. La durata di azione è 6h. Attivo sul Mycoplasma pneumoniae, nella malattia del legionario e nella malattia eosinofila pertussoide, clamidie, haemophilus ducrey.

b) Azalidi

Gruppo di antibiotici correlati con i macrolidi. Rispetto all’Eritromicina sono più costosi ma presentano migliore penetrazione tissutale e più lunga emivita.  Azitromicina Zitromax cpr 500 mg, sosp 4%, f ev 500 mg. È più attiva dell’Eritromicina e della Claritromicina contro l’haemophilus influenzae, streptococco, legionella, clamidie, mycoplasma e bacilli aerobi o facoltativi Gram negativi. Va somministrato in monodose giornaliera 1h prima o 2h dopo i pasti. Il farmaco ha tendenza a concentrarsi a livello cellulare, in particolare nei macrofagi e leucociti polimorfonucleati con livelli tessutali più elevati che con l’Eritromicina. Grazie alla lunga emivita, trattamenti anche brevi hanno mostrato identica efficacia di trattamenti più protratti. Utile alle dosi di 1 g una tantum nelle infezioni genitali da Clamidia, Cancroide e uretrite non gonococcica (vedi cap 63). L’escrezione del farmaco avviene per il 20% a livello renale e 35% epatico, non viene rimosso con l’emodialisi. A livello intestinale è molto più tollerato dell’Eritromicina. Può causare aritmie cardiache e prolungamento dell’intervallo QT.Particolarmente promettente, come per la Claritromicina, il suo impiego nella malattia di Lyme e in alcune infezioni di difficile trattamento associate all’AIDS, in particolare Micobatteri e Toxoplasma Disponibile all’estero una sospensione da 2 g a rilascio ritardato Zmax, indicata in monodose in caso di polmoniti extraospedaliere lievi-moderate e sinusiti batteriche acute. Zitromax Avium cpr 600 mg indicato nella profilassi delle infezioni da micobacterium avium alla dose di 2 cpr una volta alla settimana. Dosaggio: 500 mg (bambini 10 mg/Kg/die) per 3 gg. Non associare ai derivati ergotaminici per il rischio di scatenare ergotismo. Rispetto agli altri macrolidi determina minori interferenze farmacologiche.  Claritromicina Klacid cpr 250-500 mg, cpr 500 RM, bust 250 mg, scir 1,252,5%, f ev 500 mg. È 2-4 volte più attiva dell’Eritromicina verso gli streptococchi e stafilococchi ma non è attiva su quelli a questa resistenti. L’assorbimento non è influenzato dal cibo. Determina alterazioni del gusto e diarrea. Interferisce con il CYP450: aumenta l’effetto dei dicumarolici, teofillinici, ergotaminici, della Carbamazepina, Ciclosporina e Tacrolimus (vedi cap 91 par 12). È meno attiva

dell’Azitromicina sui Gram negativi. Sconsigliabile in gravidanza. Dosaggio 250 mg/12h. Impiegata con successo in associazione agli inibitori della pompa protonica nella terapia dell’ulcera peptica (vedi cap 41).

c) Ketolidi

Nuova classe strettamente correlata ai macrolidi ma con più ampio spet‑ tro d’azione e particolarmente indicata nelle polmoniti extraospedaliere lievi o moderate, faringiti e tonsilliti.

 Telitromicina Ketek cpr 400 mg. Lo spettro d’azione è simile a quello dell’Azitromicina e Claritromicina. Dosaggio: 800 mg/die in unica somministrazione, in caso di insufficienza renale o epatica non richiede modificazione dei dosaggi. Effetti collaterali: rash cutanei, nausea, vomito, diarrea, flebiti, diminuzione dell’udito, sensazione di freddo, nefrotossicità, può potenziare i sintomi della miastenia, alterazione dell’accomodazione visiva, allungamento del QT, epatotossicità. Interferenze farmacologiche: aumenta le concentrazioni ematiche della Simvastatina, Lovastatina, Atorvastatina, Midazolan, alcaloidi della Segale Cornuta, Ritornavir, Sirolimus, Tacrolimus e Metoprololo. Le sue concentrazioni ematiche vengono aumentate dall’Itraconazolo, Ketoconazolo, Rifampicina e ridotte dalla Carbamazepina e Fenitoina. Non dà reazione crociata con la penicillina. La Telitromicina deve essere utilizzata nella esacerbazione acuta della bronchite cronica e della sinusite acuta e della faringotonsillite quando si trattano le infezioni causate da ceppi con resistenza nota o sospetta ai beta-lattamici e/o ai macrolidi (AIFA, Nota inform. 11 aprile 2007).

d) Glicopeptidi

 Vancomicina Levovanox cpr 250 mg, Vancotex f ev 500-1000 mg per uso ospedaliero. Dosaggio ev: 500 mg/6h o 15 mg/Kg/12h o 1 g/12h (bambini 10 mg/Kg/6h) da infondere in 60 min per evitare reazioni vasomotorie tipo “red man syndrome” , andrebbe controllato il livello ematico ogni 8-12h e aggiornata la dose. Le concentrazioni sieriche di valle consigliate sono 10-20 mg/L. La misurazione delle concentrazioni sieriche di picco non è consigliata. Per os l’azione è prevalentemente locale e il dosaggio è 500 mg/6h. Incostante penetrazione nel SNC. È battericida verso molti Gram positivi e in particolare lo Stafilococco e lo Streptococco ed è batteriostatico verso molti enterococchi. È particolarmente indicata verso i Gram positivi, gli stafilococchi aurei in pazienti allergici alla penicillina e in caso di colite da antibiotici (vedi cap 40 par 5). In associazione con gli aminoglicosidi è efficace nell’endocardite da enterococco. Emivita di 6h che si prolunga in caso di insufficienza renale cronica. Viene rimosso con l’emodialisi ad alto flusso e necessita di una dose post-dialisi. Effetti collaterali: tromboflebiti, nefrotossicità ed ototossicità se associata ad aminoglicosidi. Non è specificato a quali concentrazioni è necessario modificare i dosaggi per prevenire la nefrotosicità. In caso di MIC per il patogeno ≥ 2 mg/L conviene optare per un altro antibiotico come il Linezolid.  Teicoplanina Targosid f im ev 200- 400 mg. Struttura chimica e spettro di azione simile alla Vancomicina. Utile nei casi che non tollerano la Vancomicina. Maggiore azione verso gli enterococchi. Dose abituale 400 mg il primo giorno quindi 200 mg/die anche in unica dose. Nei casi più gravi i dosaggi possono essere raddoppiati. Scarsamente eliminabile con l’emodialisi.  Televancina Vibativ (non in commercio in Italia) dose 10 mg/Kg/24h ev infusi in 60 min, approvato dalla FDA per le infezioni complicate della cute e dei tessuti molli da gram + (The Med. Letter 1329; 2010). Derivato lipoglicoproteico della Vancomicina. Effetti collaterali: disfunzione renale reversibile, allungamento QT, aritmie.

e) Oxazolidoni

 Linezolid Zyvoxid cpr 600 mg / f ev 600 mg in 300 mL/ sosp. os 100 mg/5 ml. Utile nell’85% delle infezioni da aerobi Gram positivi, stafilococco aureus e pneumococco meticillino resistenti, approvato dalla FDA per le infezioni da enterococco faecalis e faecium vancomicino resistenti. Inibisce la sintesi proteica a livello del

ribosoma batterico. Ha un’attività prevalentemente batteriostatica. Non agisce su Gram negativi. Dose 600 mg /12h. La somministrazione per os ottiene gli stessi livelli ematici che per ev. Evitare alimenti ricchi di Tirosina, perché ha una lieve azione di inibizione sulle MAO. Effetti collaterali: diarrea, vomito, nausea, alterazioni della colorazione della lingua, piastrinopenia e raramente leucopenia e anemia. La sospensione orale contiene fenilalanina e va quindi evitata in caso di fenilchetonuria. Recentemente la FDA ha approvato Tedizolid Sivextro cpr 600 mg, f inf 600 mg per il trattamento di pazienti adulti con infezioni batteriche acute della cute e degli annessi cutanei (ABSSSI, acute bacterial skin and skin structure infections) causate da batteri sensibili gram-positivi. Risulta attivo in vitro contro alcuni ceppi di stafilococchi e di enterococchi non sensibili alla vancomicina e contro alcuni ceppi di cocchi gram-positivi non sensibili al linezolid.

f) Streptogramine

Strutturalmente simili ai macrolidi ma non condivide resistenza crociata con questa classe. Streptogramina orale disponibile in Francia per le infezioni da Gram positivi.

 Quinupristin 150 mg + Dalfopristin 350 mg Synercid f ev. Derivato della Pristinamicina è stato il primo farmaco approvato dalla FDA per le infezioni da enterococco vancomicino resistenti. Attivo nel 70% dei casi sul M. catarralis, H. influenzae, Clostridium, Peptostreptococco, Mycoplasma, Legionella e Clamidia, Enterococco faecium ma non faecalis e sui Gram negativi. Dosaggio 7,5 mg/Kg/8h da somministrare in un’ora. Gli effetti collaterali sono importanti: flebiti ed irritazioni locali che a volte richiedono l’impiego di una vena centrale, artralgie e mialgie. Non somministrare in vene periferiche per il rischio di tromboflebiti. Agendo sul CYP450 enzima 3A4 interferisce con farmaci tipo Midazolam, Nifedipina e Ciclosporina (vedi cap 91 par 12).

g) Miscellanea

 Daptomicina Cubicin f ev 350-500 mg. Lipopeptide battericida con spettro di attività simile al Linezolid o Quinupristin-Dalfopristin. La lunga emivita permette una monosomministrazione/die alle dosi di 4 mg/Kg in 30 min. Effetti collaterali: nausea, stipsi, cefalea e miopatie (per trattamenti > 7 gg). Approvato dalla FDA per l’azione verso i Gram positivi, al momento viene principalmente impiegata per infezioni della pelle e dei tessuti molli. Impiegabile > 18 anni.Può interferire con gli aminoglicosidi. Ottima scelta anche nelle infezioni MRSA (The Med. Letter 1311; 2009), in particolare in caso di endocardite destra a meno che il paziente non abbia una polmonite concomitante perché viene inattivata dal surfactante polmonare (The Med. Letter 1311; 2009).  Spiramicina Rovamicina cpr 3 mil U.I. Lo spettro di azione è simile a quello dell’Eritromicina con cui ha resistenza crociata, è però attiva verso il Toxoplasma (vedi cap 61 par 4). Dosaggio adulti: 1 cps/4-6h; bambini 150.000-225.000 U/Kg/die.  Lincomicina Lincocin cps 500 mg, f im o ev 300-600 mg. Spettro di azione simile alla penicillina ma con attività anche sui penicillinasi-produttori. Batte‑ riostatico o battericida a seconda del dosaggio. Un’elettiva concentrazione nel tessuto osseo è stata sospettata, ma non confermata. Appartiene con la Clinda‑ micina e la Pirimicina alla classe dei Lincosamidi. A seguito del suo impiego sono state descritte gravi diarree e coliti potenzialmente fatali. Non attraversa la barriera emato-encefalica. Durata di azione: 8-12 ore. Posologia: 0,5 g/8h. Do‑ saggi nei bambini: 30-60 mg/Kg/die. Nei nefropatici i dosaggi verranno ridotti fino anche alla metà dei dosaggi abituali. Non è dializzabile. Somministrare a distanza dai pasti.  Dalbavancina Xydalba fl ev 500 mg. Lipoglicopeptide che presenta un’at‑ tività battericida nei confronti dello Streptococcus pyogenes e dello S. aureus, compresi i ceppi MRSA. Dopo iniezione EV di una singola dose da 1000 mg, le concentrazioni sieriche di dalbavancina rimangono al di sopra della minima concentrazione inibente (MIC) degli MRSA per circa 8giorni. Approvata dalla FDA per il trattamento di pazienti adulti con infezioni batteriche acute della cute e degli annessi cutanei.

8. ANTIBIOTICI ATTIVI ELETTIVAMENTE VERSO GLI ANAEROBI

 Clindamicina Dalacin-C cps 150 mg, gel, sol.cut, emuls.cut, f im ev 600 mg (per uso ospedaliero) Cleocin cr vag. 2%, ov 100 mg. Oltre l’efficacia verso i germi anaerobi, lo spettro di azione e la struttura sono analoghe alla Lincomicina, ma l’assorbimento intestinale e l’eliminazione renale sono più rapide e l’efficacia verso lo stafilococco è 5 volte maggiore. Dosaggi: 20-30 mg/Kg/die in 3 somministrazioni. Tali dosaggi rimangono invariati anche nei nefropatici. Somministrata per via ev va diluita: la concentrazione deve essere inferiore a 6 mg/mL e la velocità di infusione inferiore a 30 mg/min. Può provocare gravi coliti pseudomembranose (1/50.000) e nel caso si verifichino più di 5 scariche/die, occorre sospendere il trattamento e somministrare Vancomicina (vedi cap 40 par 5). Il farmaco non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Non attraversa la membrana emato-liquorale non è indicata quindi nelle meningiti. Presenta un antagonismo reciproco con i macrolidi. Usare con cautela nel caso di associazione con bloccanti neuromuscolari dei quali potenzia l’effetto.  Metronidazolo Flagyl cpr 250 mg, Vagilen cps 250 mg, cand vag 500 mg; Metronidazolo fl ev da 500 mg in 100 mL. Il farmaco antiprotozoario ma attivo anche verso i germi Gram negativi anaerobi e in particolare verso il bacteroides fragilis. Dosaggio per os: 500 mg/8h; per ev: 15 mg/Kg in 1 ora seguiti da 7,5 mg/ Kg/6h. Buona la penetrazione nel liquor. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea o stipsi, vertigini, astenia, parestesie reversibili con la sospensione del farmaco (particolarmente frequenti in terapie croniche), cefalea, sapore metallico in bocca, secchezza delle fauci e della vagina, orticaria, colorazione scura delle urine e più raramente neurotossicità con neuriti, neutropenia, convulsioni, vertigini, irritabilità, atassia, sonnolenza o insonnia. Negli animali è stato evidenziato un suo potere cancerogenetico e mutageno, non confermato nell’uomo ma da tenere presente, quindi è controindicato in gravidanza, soprattutto nel 1° trimestre, e nei bambini. Rimosso con l’emodialisi. Metabolizzato nel fegato dal CYP3A4, isoenzima del CYP450, quindi può potenziare gli effetti dei dicumarolici, Fenitoina, Litio, Iperico, Fluorouracile, Ciclosporina e Tacrolimus (vedi cap 91 par 12). Evitare, durante il trattamento, l’assunzione di alcool per evitare sindromi Disulfiram simili con crampi addominali e vomito.  Tinidazolo Trimonase cpr 500 mg derivato dal Metronidazolo con analoga efficacia ma con effetti collaterali simili (sapore metallico, nausea, vomito, peso epigastrico, anoressia, debolezza) ma di minore intensità specie a livello intestinale. Impiegabile alle dosi di 50 mg/Kg/die o 1 g/die per 7 gg o 2 g una tantum a stomaco pieno per ridurre gli effetti collaterali a livello intestinale. Emivita più lunga del Metronidazolo (12h vs 8h). Approvato dalla FDA per il trattamento della Tricomoniasi degli adulti e per la Giardiasi e Amebiasi > 3 anni. Attivo anche verso il Tricomonas vaginalis, Giardia, Entamoeba, bacteroides fragilis ed Helicobacter pylori. Controindicato nel 1° trimestre di gravidanza. Metabolismo e interferenze analoghe al Metronidazolo e metabolizzato dal CYP3A4.  Altri antibiotici impiegabili: Cloramfenicolo, Ciprofloxacina, Penicillina, Ticarcillina, Cefoxitina, Cefotetan, Imipenem (vedi i relativi paragrafi di questo capitolo).

9. ANTIBIOTICI A LARGO SPETTRO Cefalosporine

Ottimi antibiotici dotati di attività battericida, in particolare sui germi Gram positivi e, a concentrazioni maggiori, anche su molti tipi di germi Gram negativi. In generale è bene evitare dosaggi superiori a 4 g/die negli adulti. Appartengono alle β-lattamine che costituiscono la famiglia più numerosa di antibiotici ed hanno in comune una caratteristica strutturale essenziale: l’anello β-lattamico. Vengono distinte in: penicilline, cefa‑ losporine, monobattamici tipo Aztreonam, Carbapenemi tipo Imipenem

e Meropenem, Tinamicina, Sulbactam e Ac. Clavulanico. Sono meno sensibili delle penicilline alle β lattamasi anche se i prodotti meno recenti vengono idrolizzati da molte delle β lattamasi prodotte dai batteri Gram negativi. Meccanismo di azione: bloccano, come la penicillina, la sintesi della parete cellulare batterica. Dotate di ampio spettro, possono però risultare inefficaci verso lo streptococco faecalis, lo stafilococco aureus, il proteus e lo pseudomonas. L’eliminazione avviene per il 95% a livello renale. Effetti collaterali: tubulo-necrosi renale reversibile (in particola‑ re la Cefaloridina), positivizzazione del test di Coombs, dolore e reazione locale nei punti di inoculazione (la Cefapirina e la Cefaloridina sono le meno irritanti), diarrea ed eosinofilia (specialmente dopo somministra‑ zioni orali), neutropenia, febbre, eruzioni cutanee, orticaria, effetto tipo «antabuse» (Cefamandolo e Cefoperazone), disturbi della coagulazione (Moxalactam, Cefoperazone). In molte infezioni la Penicillina e l’Am‑ picillina sono più efficaci e molto meno costose. Vengono considerate antibiotici di scelta nelle infezioni da stafilococchi penicillinasi produttori e da klebsielle. Diffondono rapidamente in tutti i tessuti ma non nel li‑ quor in cui si ritrovano in concentrazioni insufficienti; non vanno quindi impiegate nelle meningiti o nelle infezioni del SNC, fanno eccezione le Cefalosporine della terza generazione. Le Cefalosporine possono dare, anche se raramente, reazioni allergiche crociate con la Penicillina. Cefalosporine di prima generazione: Attive verso la maggior parte dei cocchi Gram positivi compresi i β-lattamasi produttori (non gli enterococchi o stafilococchi aureus meticillina resistenti), E. coli, klebsiella pneumoniae e proteus mirabilis. Sono idrolizzate dalle β lattamasi prodotte dai Gram positivi. In gravidanza, come quelle di seconda generazione, non sono tossiche. Non attraversano la barriera emato-encefalica e quindi non sono impiegabili nelle meningiti.

 Cefalotina: Cefalotina f im ev 1 g (non più in commercio in Italia). Attiva su molti germi Gram positivi e Gram negativi. Dosaggio: vedi tab 19.9.1.  Cefaloridina Stessa attività della cefalotina, sono sconsigliabili dosaggi elevati negli anziani o nei pazienti con ridotta attività renale, essendo il più nefrotossico del gruppo.  Cefazolina Cefamezin f im 250 mg- 1 g. Ottima attività e scarsa nefrotossicità. È il più usato per la lunga emivita. Raggiunge nella bile concentrazioni efficaci. Può dare accumulo in caso di insufficienza renale. Non dializzabile. Dosaggio: vedi tab 19.9.1. La somministrazione im è meno dolorosa rispetto alle altre e determina concentrazioni ematiche maggiori.  Cefalexina Keforal cpr 0,5-1 g, scir 5-10%. Dializzabile sia con l’emodialisi sia con la dialisi peritoneale. Cefalosporine di seconda generazione: Sono dotate di una più ampia attività verso i batteri Gram negativi ma minore verso i Gram positivi. Il Cefamandolo e il Cefaclor sono dotati di una particolare efficacia verso l’heamophilus e i bacilli Gram negativi, la Cefoxitina ha una maggiore efficacia verso il bacteroides fragilis, gonococco e alcuni bacilli aerobi Gram negativi. Hanno la caratteristica di resistere alle β lattamasi prodotte da alcuni Gram negativi. Lo stafilococco e lo pseudomonas sono abitualmente resistenti. Non attraversano la barriera emato-encefalica e quindi non sono indicate in caso di meningiti. L’aggiunta di un gruppo metossilico caratterizza le Cefamicine (es Mefoxin, Mandokef, Panacef, Duracef, Monaspor) mentre l’aggiunta di un gruppo metossimico caratterizza le Metossimine (ex. Curoxim, Zariviz, Eposerin, Tacef). Possono essere attive verso ceppi (enterobacter, H. influenzae, escherichia coli, proteus indol-positivo e serratia) divenuti resistenti alle Cefalosporine classiche.

 Cefamandolo Cefamandolo K24 f 1 g. Particolarmente efficace verso l’h. in‑ fluenzae, gli enterobatteri e sull’80% dei ceppi di Bacteroides fragilis. Dosaggi: vedi tab 19.9.1. Cefalosporina con effetti collaterali simili alle altre Cefalosporine e dotata di uno spettro di azione più ampio, efficace anche verso i Gram negativi (ma meno della Gentamicina e Tobramicina) e gli anaerobi (ma meno del Cloramfenico‑

lo e della Clindamicina). L’efficacia verso serratia, klebsiella e providencia è scarsa. È bene riservare il suo impiego a quelle infezioni da Gram negativi ed anaerobi in cui i farmaci di prima scelta sono controindicati. Rimosso con l’emodialisi. Può determinare defict di protrombina ed emorragie.  Cefonicid Monocid (non più in commercio in Italia) f im 0,5-1 g. Simile al precedente, ma rispetto a questo meno attivo verso i cocchi Gram positivi, più attivo verso il Gonococco (ma meno delle Cefalosporine della terza generazione) uguale efficacia verso i bacilli Gram negativi. È meno attivo della Cefoxitina verso gli anaerobi. Dosaggio: 1-2 g/die in un’unica somministrazione. L’eliminazione avviene a livello renale e non diffonde nel liquor. Nella profilassi postoperatoria non offre vantaggi rispetto agli altri farmaci simili più vecchi e meno costosi.  Cefoxitina Mefoxim f im 1g ev 1g. Ampio spettro, meno efficace verso i Gram positivi e più efficace verso i Gram negativi, anche anaerobi, compreso il bacteroides fragilis. Poco efficace sugli enterobacter e pseudomonas. Ogni grammo contiene 2,2 mEq di sodio. Le somministrazioni im sono dolorose. Vale quanto detto a proposito del Cefamandolo ma è meno attivo verso i Gram posi‑ tivi. Viene da molti considerato di scelta nelle infezioni pelviche o addominali, tipo appendicite e salpingite. Utile come profilassi nei parti cesarei.  Cefaclor Panacef cps 750 RM-500 mg, scir 2,5-5%, gtt 5%. Cefalosporina di seconda generazione, più costosa delle altre ma in certi casi anche più efficace, es verso l’H. influenzae. Dosaggio: adulti 250-1.000 mg/8h, bambini 20-40 mg/ Kg/die (in caso di otite anche 60 mg/Kg/die). Può provocare eritemi multiformi. Cefuroxima axetil Oraxim cpr 250-500 mg, scir 5%, bust 250 mg. È la formulazione di Cefuroxina attiva per os. Assorbimento 30% a digiuno e 50% con il cibo. Utile nell’otite, ma nelle infezioni cutanee e urinarie non complicate non offre vantaggi rispetto ad altri farmaci meno costosi (vedi par succ). Dose 250 mg/12h.  Cefprozil Prolizip cpr 500 mg, scir 5% Cefalosporina di seconda generazione, simile alle due precedenti. L’assorbimento non è influenzato dal cibo. Viene eliminato con l’emodialisi. Dose: 250-500 mg/12h e 15 mg/Kg/12h nei bambini.  Cefuroxina Curoxim f im 0,25-0,5-1 g, f ev 1-2 g. Stabile nei confronti di molte β-lattamasi prodotte da Gram negativi, nonché della penicillinasi stafilococcica. Spettro di azione simile al Cefamandolo: Gram positivi (stafilo, strepto), Gram negativi (coli, klebsiella, proteus, salmonella, neisseria, haemofilus, serratia, enterobacter). Inattivo contro lo pseudomonas e il micobacterium tubercolosis. Controindicazioni: allergia alla Penicillina o alle altre Cefalosporine. La forma axetil attiva per os è stata trattata al par prec.  Cefmetazolo Metafar f im 1 g( non più in commercio in Italia). Spettro simile alla Cefoxitima.  Cefotiam È uno dei più recenti e rispetto agli altri presenta una maggiore azione verso i Gram negativi. Lo spettro comprende quindi Gram positivi (anche lo Stafilococco aureus β lattamasi produttore) e Gram negativi (eccetto pseudomonas, streptococco faecalis e acinetobacter). L’escrezione è prevalente a livello renale. Dose 1-2 g/12h. Bambini 25-50 mg/Kg/die. Cefalosporine di terza generazione: Rispetto alle Cefalosporine «più vecchie» sono meno efficaci contro i cocchi Gram positivi ma più attive verso gli enterobacilli Gram negativi. Sono moderatamente attive verso il piocianeo, molto efficaci sull’haemophilus e gonococco, discretamente efficaci verso gli anaerobi ma abitualmente meno del Metronidazolo, del Cloramfenicolo, della Clindamicina e della Cefoxitina. Il loro impiego è da riservare a casi selezionati, es meningiti da bacilli «enterici» Gram negativi, infezioni da pseudomonas o da klebsiella pneumoniae, infezioni miste polimicrobiche, infezioni non trattabili con altri farmaci, infezioni gravi e infezioni in pazienti immunodepressi. In gravidanza sembrano sicure come le altre Cefalosporine. Molte di esse attraversano la barriera emato-encefalica a differenza delle altre Cefalosporine.

 Cefotaxima Zariviz, f im o ev 1.000-2000 mg. Ampio spettro: Gram posi‑ tivi e soprattutto Gram negativi (pseudomonas scarsamente sensibile) aerobi e anaerobi. In vitro è più attivo del Moxalactam e del Cefoperazone verso i Gram positivi. Viene metabolizzato a livello epatico ed escreto e livello renale. Attra‑ versa la barriera emato-encefalica.

 Moxalactam o Latamoxef Rispetto alle altre Cefalosporine è meno efficace verso i Gram positivi, ma molto efficace verso i Gram negativi e gli anaerobi. Può essere utilmente impiegato nelle infezioni urinarie, in alternativa agli ami‑ noglicosidi, data l’eliminazione per il 70% a livello renale. Anche questo, come il precedente, attraversa la barriera ematoliquorale. Effetti collaterali: allunga‑ mento del tempo di protrombina con possibili emorragie, flebiti, diarrea, iper‑ sensibilità, neutropenia, piastrinopenia e aumento delle transaminasi. Evitare la contemporanea somministrazione di alcool.  Ceftriaxone Rocefin f im 250-1.000 mg ev 1-2 g. L’attività è paragonabile a quella della Cefotassina, ma è dotato di una lunga emivita che permette un’unica somministrazione al giorno. L’eliminazione avviene a livello biliare per il 40%, quindi non dà accumulo in caso di insufficienza renale ed è utile nella chirurgia delle vie biliari. È uno degli antibiotici di scelta nelle meningiti dei bambini dato che passa la barriera ematoencefalica. Descritti rari casi di anemia emolitica.  Cefsulodin Monaspor f im 1 g, ev 1-2 g (non in commercio in Italia). Par‑ ticolarmente attivo verso lo stafilococco e il piocianeo, ma scarsa efficacia verso gli altri. L’eliminazione avviene a livello renale. Dosaggio: 100-200 mg/Kg/die in 2-4 somministrazioni. Utile l’associazione ad un aminoglicoside.  Ceftazidima Glazidim f im 250-500, Ceftazidima Kabi f 1.000 mg, ev 1-2 g. È il più efficace del gruppo verso il piocianeo (sinergismo con gli aminoglico‑ sidi) ma poco efficace verso i Gram positivi e gli anaerobi. Attraversa la barriera emato-encefalica. Non sembra favorire le emorragie. L’eliminazione è a livello renale. Può essere rimosso sia con la dialisi peritoneale che con l’emodialisi. Approvata dall’EMA l’associazione con ceftazidima e avibactam Zavicefta che inibisce l’azione degli enzimi beta-lattamasi coinvolti nella resistenza batterica a determinati antibiotici (EMA.europa.eu 2016).  Cefmenoxine Tacef f 0,5-1-2 g (non in commercio in Italia). Simile alla Ceftizoxina viene impiegato alle dosi di 2-4 g/die (bambini 40-80 mg/Kg/die) in 2-3 somministrazioni.  Cefixima Suprax cpr 400 mg, scir 2%. Attività verso gli organismi Gram positivi simile alle Cefalosporine di prima generazione eccetto che per la sua scarsa efficacia verso gli stafilococchi; verso i Gram negativi possiede un’effica‑ cia superiore alle Cefalosporine di seconda generazione. Dosaggio 400 mg/die.  Ceftibutene Isocef cpr 400 mg, scir 14% Simile alla Cefixima per quanto riguarda l’attività verso i Gram negativi ma possiede solo una minima attività

Tab. 19.9.1 Antibiotico Nome commerciale

Adulti Dose (grammi) Bambini Dose (mg/Kg) Intervallo (ore) *Creatinina clearance mL/min

Amoxicillina Velamox 2-4 50-100 6-8 50 Ampicillina Amplital 2‑12 100-400 6 50 Aztreonam Primbactam 1-8 120 6-8 30 Cefalotina Cefalotina 4-8 50-100 4-6 50 Cefamandolo Cefam 1,5-12 50-150 4-8 50 Cefazolina Cefamezin 1-4 25-100 8-12 70 Cefonicid Monocid 1‑2 — 24 79 Cefoxitina Mefoxin 3-12 80-200 6-8 30 Cefotaxima Zariviz 2-8 50-200 6-12 30 Ceftazidima Glazidim 1-6 50-100 8-12 50 Ceftizoxima Eposerin 1-6 30-300 6-12 60 Ceftriaxone Rocefin 1-4 20-80 24 10 Cefuroxima Curoxim 1,5-6 30-100 6-12 25 Imipenem Tienam 2-4 — 6-8 30 Oxacillina Penstapho 2-4 50-100 6 Ness. Penicillina G Penicillina 2-20 100-500 4-12 50 Piperacillina Piperacillina 4-24 100-300 6-12 40 * Valore di Creatinina clearance al di sotto del quale è richiesta una modificazione posologica.

verso lo Pneumococco, anaerobi e Pseudomonas. Il cibo ne ostacola l’assorbi‑ mento. Dosaggio 400 mg / 24h.  Cefpodoxima proxetil Otreon cpr 100-200 mg, scir 8%. Simile alla Cefixima ma con maggiore attività sugli stafilococchi meticillino sensibili e pneumococco. L’assorbimento aumenta con il cibo. Viene somministrato alle dosi di 200 mg / 12h ed ha un’efficacia simile al Ceftriaxone nel trattamento della Gonorrea.  Cefdinir Omnicef cps 300 mg (non in commercio in Italia). Simile alla Cefpodoxima. L’assorbimento non è influenzato dal cibo. Dosaggio: 300 mg/12h (bambini 7 mg/Kg/12h). Cefalosporina di terza generazione utile nel trattamento delle sinusiti e delle infezioni cutanee non complicate.  Cefditoren pivoxil Giasion cps 200-400 mg. Dosaggio 400 mg / 12h. Attività antibatterica simile al Cefdinir e alla Cefpodoxima rispetto ai quali non offre vantaggi: stafilococco e streptococco, haemophilus, moxarella e gonococco. Non attivo verso lo pseudomonas, enterococchi e molti anaerobi. È controindicato in caso di ipersensibilità al latte perché contiene sodio caseinato.  Ceftolozane/Tazobactam Zerbaxa fl 1,5g/20 ml. (non più in commercio in Italia) Dosaggio 1,5g (in un’ora)/8h, per 7 giorni per le infezioni delle vie urinarie, 14 gg per le infezioni intraddominali. In caso di insufficienza renale, ridurre la posologia se CrCl 30-50 ml/min: 750 mg/8h se invece CrCl 15-29 ml/min: 375 mg/8h. Il Ceftolozane presenta una struttura simile alle Cefalosporine di terza generazione, ma presenta una catena laterale che aumenta l’attività diretta contro lo Pseudomonas aeruginosa. Il Tazobactam inibisce la maggior parte delle betalattamasi di classe A e alcune di classe C, estendendo l’azione di questa associazione fino a includere la maggior parte degli organismi Gram-negativi produttori di betalattamasi a spettro esteso, aggiungendo un’azione anaerobica. Utile nelle infezioni delle vie urinarie complicate, infezioni intraaddominali. Effetti avversi: nausea, diarrea, piressia, cefalea. Cefalosporine di quarta generazione: L’impiego di queste molecole più recenti è da riservare, su indicazione dell’antibiogramma, ai casi con infezioni da germi multiresistenti o, in attesa dell’antibiogramma, nei casi più gravi. Non sono indicate nelle infezioni da Gram positivi verso i quali l’attività delle Cefalosporine di 1ª e 2ª generazione è maggiore.

 Cefepime Maxipime f im ev 1 g. Cefalosporina attiva sugli pneumococchi, pseudomonas, enterobacter, klebsiella, cocchi Gram positivi, eccetto stafilococco aureus e enterococco, e Gram negativi, haemophilus o neisserie. Attiva sullo pseudomonas quanto la Ceftazidima e sull’enterococco quanto la Cefotaxima. Dose 1-2 g ev/12-24h. L’efficacia sulla meningite pneumococcica e meningococcica è uguale a quella del Cefotaxima e Ceftriaxone.  Ceftarolina Fosamil Zinforo f 600 mg. Dose 600 mg/12h ev infusa in 1h. È il primo β-lattamico approvato dalla FDA per il trattamento delle infezioni da MRSA.  Cefiderocol Fetcroja f 1000 mg (non in commercio in Italia) indicato in pazienti > 17 anni con opzioni di trattamento alternative limitate o assenti, per il trattamento di infezioni complicate del tratto urinario, inclusa la pielonefrite causata da microrganismi Gram-negativi sensibili. L’approvazione di questa indicazione si basa su dati limitati di sicurezza clinica ed efficacia (Drugs@ FDA 2019).

Tetracicline Il loro spettro di azione comprende sia germi Gram positivi sia Gram ne‑ gativi. Non ci sono differenze significative fra i vari tipi di tetracicline. Una controindicazione generale al loro uso è rappresentata da quelle situazioni in cui si richiede un’attività battericida e non batteriostatica. Altre controin‑ dicazioni sono la gravidanza e l’età < 9 anni. Oggi molto meno impiegate perché sono disponibili antibiotici più efficaci e meglio tollerati. Sotto i 9 anni è indicato solo nella malattia delle montagne rocciose mentre >9 anni anche nelle riacutizzazioni di bronchiti croniche o in casi specifici quali psittacosi, rickettsiosi, brucellosi, tularemia e acne. Meccanismo di azio‑ ne: inibiscono la sintesi proteica dei batteri legandosi all’RNAm e RNAt. Di solito sono inefficaci verso il proteus e il piocianeo. L’eliminazione

renale è del 50% per la Tetraciclina e l’Ossitetraciclina e del 15% per la Clortetraciclina, che raggiunge quindi maggiori concentrazioni a livello biliare. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, vaginiti da candida, alte‑ razioni irreversibili dello smalto dei denti per trattamenti prolungati (sotto gli 8 anni), fotosensibilizzazione ed epatotossicità (a dosaggi elevati). Possono interferire con i contraccettivi orali. L’azione può essere ridotta dall’alcool e dai barbiturici. A stomaco pieno l’assorbimento intestinale diminuisce ma anche gli effetti collaterali. Vanno somministrate a sto‑ maco vuoto 1h prima o 2h dopo i pasti e non associate né al latte né agli antiacidi. Dosaggio adulti: 1 g/die; bambini: 15-20 mg/Kg/die. Non sono dializzabili né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Tetraciclina Ambramicina, Clortetraciclina Aureomicina.

Tetracicline a basso dosaggio:

 Minociclina Minocin cps 50-100 mg Dosaggio: 200 mg seguiti da 100 mg/12h. Dotata di tossicità vestibolare, può determinare lupus, epatite e insufficienza respiratoria acuta, quindi è poco raccomandata.  Doxiciclina Bassado cpr 100 mg. L’inferiore clearance renale, rispetto alle altre Tetracicline, è conseguenza del suo maggiore assorbimento tubulare. È meglio tollerata a livello intestinale. Ben assorbito anche a stomaco pieno ma non va associato agli antiacidi. Dosaggio per os: 200 mg il 1º giorno quindi 100 mg/die. Per ev 100 mg/12h, il 1° giorno, lentamente (2 minuti) o in perfusione, quindi 100 mg/die. Nei nefropatici si impiegheranno dosi uguali perché l’escrezione è in massima parte extrarenale.

Glicicline

 Tigeciclina Tygacil f ev 50 mg. Derivato della Minociclina. Prima farmaco della nuova classe delle Glicicline. Approvato dalla FDA per le infezioni intraddominali complicate, della cute e degli annessi cutanei. È attiva verso germi Gram positivi tipo Streptococco aureus, Pneumococco penicillinoresistente, Enterococco vancocino-resistente e Gram negativi tipo Acinobacter, Enterobacteriacee, Clostridium perfringens e difficile ma non sul Piocianeo e sul Proteus. Dosaggio: 100 mg ev seguiti da 50 mg/12h da somministrare in 30-60 min. Non interferisce con il CYP450. Effetti collaterali: nausea, vomito, fotosensibilità, aumento delle Amilasi, iperbilirubinemia ed iperazotemia. Controindicata in gravidanza e < 8 anni.  Eravaciclina Xerava polv ev 50 mg (non in commercio in Italia), strutturalmente simile alla tigeciclina (The Medical Letter 11; 2019). Approvata dal FDA per le infezioni intraddominali complicate in pazienti ≥18 anni (The Medical Letter 11; 2019) e per la polmonite batterica acquisita in comunità e le infezioni batteriche acute della pelle e della struttura della pelle (Drugs@FDA 2018).  Omadaciclina Nuzyra fl 100 mg cpr 150 mg (non in commercio in Italia). Approvata dal FDA per la polmonite batterica acquisita in comunità e le infezioni batteriche acute della pelle e della struttura della pelle (Drugs@FDA 2018). Derivato tetraciclinico semisintetico in grado di superare i due principali meccanismi responsabili della resistenza alle tetracicline: l’efflusso e la protezione ribosomiale. Presenta un ampio spettro di attività che comprende patogeni Gram-positivi, Gramnegativi, atipici e anaerobi (The Medical Letter 13;2019).  Sareciclina Seysara (non disponibile in commercio in Italia), una nuova tetraciclina orale, è stata approvata dalla US Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento in monosomministrazione giornaliera delle lesioni infiammatorie dell’acne non nodulare da moderata a grave in pazienti di età ≥ 9 anni (The Medical Letter 9;2019).

Rifampicina

 Rifamicina Rifocin f im 250 mg, Rifampicina Rifadin cf 450-600 mg, cps 300 mg, f ev 600 mg, scir 2%. Disponibile in associazione all’Isoniazide (vedi cap 59 par 13). Antibiotico a largo spettro (Gram positivi, Gram negativi, M.

tubercolosis), con elettiva eliminazione biliare. Inibisce l’RNA-polimerasi DNA dipendente. Nel liquor raggiunge concentrazioni pari al 50% di quelle sieriche. È consigliabile limitarne l’uso alla tubercolosi, leishmaniosi, meningococcemia, brucellosi e lebbra. Effetti collaterali: disturbi intestinali, aumento degli enzimi epatici, ittero, sindromi simil-influenzali, alterazioni ematologiche (trombocitopenia, leucopenia e anemia emolitica), dismenorrea, reazioni di ipersensibilità, congiunti‑ viti e disturbi neurologici per terapie protratte, nefrotossicità ad alte dosi. La quota eliminata a livello renale provoca una colorazione rossastra delle urine. Evitare lenti a contatto morbide e protesi endoculari che potrebbero colorarsi. Interferisce, riducendone le concentrazioni ematiche e quindi l’efficacia, con i contraccettivi orali, anticoagulanti, antidiabetici orali, cortisonici, digitale, β bloccanti, Chini‑ dina, Teofillina, Cotrimoxazolo, Verapamil, Ketonazolo e simili. Interferisce con gli inibitori delle proteasi e inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa per cui nei pazienti HIV si ricorre alla Rifabutina. Il cibo e gli antiacidi ne riducono l’assorbimento e quindi, per avere massimo effetto, somministrare almeno 30 min prima dei pasti. Dosaggio adulti: 600 mg/die in 1 somministrazione. Dosag‑ gio bambini: 10-20 mg/Kg/die. Tali dosaggi potranno essere mantenuti invariati anche in caso di insufficienza renale. Sicuro in gravidanza.  Rifaximina Normix cps 200 mg, scir 2%. Derivato della Rifampicina, non assorbibile, impiegabile nella diarrea del viaggiatore in età > 12 anni alle dosi di 400-600 mg/die per 3 gg e nell’Encefalopatia porto-sistemica.

Derivati della famiglia dell’Ansamicina

 Rifabutina Mycobutin cps 150 mg, è utile per le infezioni da mycobacterium avium complex in corso di AIDS. Dosaggio nella TBC 300 mg (10-20 mg/Kg)/ die o due volte/sett. Gli effetti collaterali sono simili a quelli della Rifampicina. È più costoso ma presenta minori interferenze farmacologiche ed in particolare, in caso di terapia antiretrovirale per AIDS, interferisce meno della Rifampicina con gli inibitori delle proteasi. Può provocare uveiti, iperpigmentazioni cutanee e sindromi lupoidi. Emivita più lunga.  Rifapentina Priftin cpr 150 mg (non in commercio in Italia). Analogo alla Rifampicina con lunga durata di azione, ma, a differenza di questa, non interferisce con gli inibitori delle proteasi, è quindi utile nella terapia dell’AIDS. A stomaco pieno l’assorbimento aumenta del 40%. Dosaggio 600 mg (10 mg/ Kg) 2 volte/sett per 2 mesi quindi 1 volta/sett se l’escreato è negativo e non c’è malattia cavitaria.

Fosfomicina

 Monuril bust 3 g Antibiotico a largo spettro: Gram positivi (stafilococco e streptococco) e Gram negativi (proteus, pseudomonas, coli, serratia, salmonella, shigella) ma scarsa efficacia pratica, viene impiegato nelle infezioni urinarie non complicate, non indicato nelle infezioni sistemiche. Meccanismo di azione analogo alla penicillina: inibisce la sintesi della parete cellulare batterica. Possibile comparsa di resistenze precoci anche nel corso del trattamento. Tossicità scarsa: nausea, vomito, stomatiti. Dosaggi: 100-150 mg/Kg/die in 3-4 somministrazioni. L’EMA raccomanda di utilizzare le formulazioni per infusione in vena solo per il trattamento di infezioni gravi quando altri trattamenti antibiotici non sono adatti (EMA.europa. eu 2020). Per via orale può continuare ad essere utilizzato per trattare le infezioni della vescica non complicate nelle donne e nelle ragazze adolescenti e per prevenire l’infezione negli uomini sottoposti a biopsia della prostata (EMA.europa.eu 2020). I medicinali somministrati per bocca ai bambini < 12 anni e le formulazioni intramuscolari non devono più essere utilizzati poiché non sono disponibili dati sufficienti per confermare i loro benefici (EMA.europa.eu 2020).

Carbapenemi

Antibiotici ad ampio spettro da non impiegare di routine come prima scelta, se non in caso di germi patogeni multi-resistenti. Presentano allergia crociata con la Penicillina.

renale. Antibiotico β lattamico relativamente resistente alle β lattamasi che, come la Penicillina, interferisce con la sintesi della parete cellulare batterica. Ampio spettro d’azione: cocchi Gram positivi (eccetto stafilococchi meticillino-resistenti), cocchi Gram negativi, pseudomonas, anaerobi (compreso b. fragilis), gonococchi, haemophilus. Dosaggio: 0,5-1 g/6h da dimezzare se la clearance renale <30 mL/ min. Per valori < 10 mL/min la dose sarà di 0,5 g/12h. Verso lo pseudomonas ha la stessa efficacia della Ceftazidina, è attivo sui germi Gentamicina-resistenti, verso gli anaerobi è efficace quanto il Metronidazolo e più della Clindamicina. Rari gli effetti collaterali: nausea e vomito (se infuso rapidamente), diarrea, febbre, crisi epilettiche e reazioni allergiche. Rimosso con emodialisi. Approvata dal FDA la formulazione anche la imipenem/cilastatin/relebactam Recarbrio 500 mg+500 mg+250 mg (non in commercio in Italia) dove quest’ultimo è un inibitore della betalattamasi. Questa triplice associazione è indicata nei pazienti ≥ 18 anni per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi gram negativi sensibili in ospedale come la polmonite bat‑ terica anche associata al ventilatore, infezioni complicate del tratto urinario inclusa pielonefrite e infezioni intra-addominali complicate (Drugs@FDA 2020).  Meropenem Merrem f ev 0,5-1 g. Simile al precedente ma con la differenza che è stabile alla deidropeptidasi renale umana e quindi può essere sommini‑ strato senza Cilastina. Buona concentrazione cerebro-spinale. Emodializzabile. Spettro d’azione simile all’Imipenem ma un po’ più efficace verso i Gram negativi e un po’ meno verso i Gram positivi. Non è attivo sugli stafilococchi meticillino-resistenti. Dose: 1-2 g/8h (bambini 20 mg/Kg/8h). Rispetto al pre‑ cedente è meno epilettogeno e provoca meno nausea e vomito.  Ertapenem Invanz f im ev 1 g. Più attivo verso i bacilli Gram negativi produttori di una beta-lattamasi. Ampio spettro, poco efficace verso lo pneumococco e meno attiva contro i cocchi Gram positivi e verso lo pseudomonas e Acinobacter. Attività più ristretta rispetto all’Imipenem e Meropenem. Impiegabile ev nelle infezioni complicate del tratto urinario, pelviche, addominali, polmonari extraospedaliere e della pelle. L’emivita più lunga rispetto ai precedenti permette una monosomministrazione quotidiana. Dosaggio: 1 g/die im o ev in monodose per 7-14 gg.

10. ANTIBIOTICI PER USO TOPICO Topico intestinale

 Paromomicina o Aminosidina Humatin cps 250 mg, scir 2,5%. Attiva sull’ameba istolitica, il coli, le salmonelle e le giardie. Controindicazione: ulcere intestinali ed insufficienza renale. Ben tollerata perché non assorbita, disturbi intestinali quali nausea, vomito e diarrea. Dosaggi: adulti 1-1,5 g/die, bambini 10 mg/Kg/8h per 7 gg.  Neomicina cpr 250 mg. Spettro: Cocchi e bacilli Gram positivi (esclusi pseudomonas e clostridi anaerobi) e bacilli Gram negativi (esclusi pseudomonas e proteus), micobatteri e entamoeba. Dosaggio 1-2 g nelle diarree batteriche e 4-10 g nel coma epatico. L’1% viene assorbito e può risultare nefrotossico.  Bacitracina + Neomicina Bimixin cpr, scir. Entrambi assorbiti solo in minima parte esplicano la loro azione a livello intestinale. Dose: adulti 1-2 cps/6h, bambini 1-2 mis/6h.  Rifaximina Normix cpr, scir. (vedi par 9)

Altri antibiotici

 Cloramfenicolo Chemicetina ov vag 250-500 mg Sificetina ung. oft. 1%. Attività batteriostatica su molti germi Gram positivi e Gram negativi ma non sul proteus e lo pseudomonas. Il suo impiego è limitato dalla sua tossicità. Elettiva indicazione di questo farmaco si ha nelle infezioni da meningococco o pneu‑ mococco del SNC, nelle infezioni da anaerobi e da rickettsie. L’assorbimento intestinale è dell’80% e l’eliminazione avviene per l’80% a livello renale e per il 20% a livello biliare. Raggiunge elevate concentrazioni nel liquor. Il farmaco va usato con particolare cautela nei bambini. Effetti collaterali: disturbi digestivi, alterazioni cutanee, vertigini, convulsioni, disturbi psichici, astenia muscolare, disturbi dell’accomodazione visiva, rischio di anemia aplastica (1/25.000) e agranulocitosi (dose indipendente) e tossicità midollare (dose dipendente). Di‑ sturbi neurologici (cefalea, confusione mentale e neuriti) per terapie protratte.

Effetto «antabuse» se associato all’alcool. Potenzia, agendo sugli enzimi liso‑ somiali epatici, l’attività degli anticoagulanti, antidiabetici orali, idantoinici, barbiturici, triciclici e ciclofosfamide. Controindicazioni: neonato e prematuro (rischio di sindrome grigia), gravidanza, emopatie. Non è dializzabile né con emodialisi né con la dialisi peritoneale. Va usato solo su indicazione specifica ed eseguendo controlli bisettimanali della crasi ematica. Attraversa la barriera emato-encefalica e feto-placentare. Dosaggi: adulti 2-3 g/die, bambini 30-50 mg/Kg/die.  Tiamfenicolo Glitisol f 500 mg. Spettro di azione simile al CAF ma meno tossico. Rispetto al CAF ha un assorbimento intestinale più lento, le sue concen‑ trazioni nella bile e nelle urine sono rispettivamente 2-3 volte e 4-5 volte superiori. Evitare durante il trattamento l’assunzione di alcool. Dosaggi: adulti 1,5-3 g/die in 3-4 somministrazioni, bambini 25-30 mg/Kg/ die. Interferenze farmacologiche simili a quelle del Cloramfenicolo.  Lefamulina Xenleta cpr 600 mg (non in commercio in Italia). Utilizzato nelle polmoniti acquisite in comunità La lefamulina è un agente antibatterico della classe pleuromutiline. Inibisce la sintesi proteica batterica interagendo con i siti A e P del centro della peptidil transferasi (PTC) nella parte centrale del dominio V del 23S rRNA della subunità ribosomiale 50S, impedendo il corretto posizionamento del tRNA (EMA.europa.eu 2021). Indicata quando si considera inappropriato l’utilizzo di altri agenti di prima scelta per la polmonite acquisita in comunità. Potenti inibitori del CYP3A e della P-gp possono alterare l’assorbimento di lefamulina e quindi aumentarne le concentrazioni plasmatiche (EMA.europa.eu 2021). La somministrazione concomitante di tali medicinali o succo di pompelmo con lefamulina è controindicata (EMA.europa.eu 2021).

Topico cutaneo

 Mupirocina Bactroban pom nas 2%, cr 2%, ung 2% utile nel trattamento topico delle infezioni cutanee da Stafilococco aureus e Streptococco piogenes. Applicato preventivamente nelle narici è in grado di ridurre le infezioni polmonari post intervento chirurgico.  Retapamulina Altargo, capostipite delle Pleuromutiline, agisce inibendo la sintesi proteica a livello ribosomiale. Sembra molto utile in caso di meticillino resistenza. Solo minime quantità passano in circolo.  Ozenoxacina Dubine cr 1% Si tratta della formulazione topica di un chinolone non fluorurato; Possiede un’attività dimostrata verso S. pyogenes e S. aureus resistente alla meticillina (MRSA) e sensibile alla meticillina. L’ozenoxacina è attiva anche verso Cutibacterium acnes (precedentemente noto come Propionibacterium acnes) (The Med. Letter, 11; 2019).

11. SULFAMIDICI

Ampio spettro di azione: cocchi Gram positivi e Gram negativi, bacilli Gram negativi (poco attivi sul proteus e pseudomonas) e bacilli Gram positivi. Sono batteriostatici e agiscono soltanto sui germi in moltiplicazione. Effetti collaterali: disturbi digestivi, disturbi neurologici fino alle convulsioni, alterazioni ematiche, febbre, rash cutanei, iperbilirubinemia, leucopenia, anemia aplastica ed emolitica, agranulocitosi, piastrinopenia, aggregati cristallini nelle vie urinarie che richiedono un’adeguata idratazione. La struttura è simile a quella dell’acido paraminobenzoico con il quale agiscono competitivamente bloccando la sintesi dei folati, essenziali per il metabolismo degli acidi nucleici e delle proteine dei batteri. Le loro indicazioni sono sempre più rare per la disponibilità di altri composti più efficaci e dotati di minori effetti collaterali. Le differenze sono più sulla farmacocinetica che sullo spettro o meccanismo di azione.

12. COTRIMOXAZOLO

(coli, proteus, salmonella, eccetto piocianeo). Assorbimento intestinale rapido. Controindicazioni: gravidanza, perché potenzialmente teratogeno, età neonatale, insufficienza epatica o renale, trombocitopenie e trombopatie. Sconsigliabile sotto 12 anni, nei pazienti con asma bronchiale o con gravi allergie o con deficienza di acido folico e di Glucosio 6-fosfato deidrogenasi nei quali può intervenire emolisi. Consigliabile un’abbondante introduzione di liquidi durante il trattamento, al fine di prevenire la formazione di cristalli. Effetti collaterali: nausea, diarrea, vomito, raramente depressione della ematopoiesi, agranulocito‑ si, anemia aplastica o emolitica, leucopenia, porpora trombocitopenica (specie se associato a diuretici tiazidici), disturbi della coagulazione (specie se associati ai dicumarolici), deficit di acido folico, interferisce con gli ipoglicemizzanti orali e il Metotrexato. Bactrim cpr 960 mg di Cotrimoxazolo, sciroppo 480 mg/mi‑ surino, f ev 480 mg. L’assorbimento intestinale è ottimo con livelli terapeutici di 12h. Gli effetti collaterali del Trimethoprim si riducono nel Cotrimoxazolo per il basso dosaggio. Dosaggio adulti: 960 mg/12h; bambini: 30 mg/Kg/12h. È parti‑ colarmente indicato nelle infezioni delle vie urinarie, bronchite da pneumocystis carinii, shigellosi, bronchite cronica degli adulti e nei prostatici. Viene rimosso con l’emodialisi. Nei bambini, nelle epatopatie, nefropatie, asma bronchiale e favismo va somministrato solo in caso di effettiva necessità.

13. CHINOLONI

Costituiscono una famiglia di chemioterapici di sintesi che, grazie alla relativa facilità con cui è possibile modificare la molecola base, ha ottenuto in questi ultimi anni un notevole interesse. Meccanismo di azione: inibiscono la sintesi del DNA batterico agendo a vari livelli, in particolare sull’enzima girasi specifico dei batteri. Il loro assorbimento viene ridotto se vengono associati antistaminici, sucralfato o latte. Vanno somministrati 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, rash e allergia. Più raramente cefalea, vertigini, disturbi della visione e pericolo di fotosensibilizzazione (evitare l’esposizione al sole specialmente con la Sparfloxacina e Lomefloxacina), aumento delle transaminasi e bilirubinemia (specie la Trovafloxacina), dell’azotemia e creatininemia, sonnolenza o insonnia, cefalea, vertigini, depressione, allucinazioni, leucopenia, allungamento del QT (in particolare la Sparfloxacina e la Moxifloxacina), vasculiti, convulsioni, neuropatia periferica, artriti, tendiniti e rotture di tendini specie con Pefloxacina. L’associazione con ferro o calcio può ridurne l’assorbimento. Usare con cautela in caso di insufficienza epatica; sono controindicati in caso di insufficienza renale, in gravidanza, allattamento, epilessia, nel neonato (rischio di ipertensione endocranica), nei bambini e nei soggetti sotto i 18 anni (si accumula in modo irreversibile nelle cartilagini articolari). Potenziano, in particolare la Ciprofloxacina, l’azione della Teofillina, degli antidiabetici orali, dei dicumarolici e della Difenilidantoina. Riducono l’azione della Ciclofosfamide. Riferite, specie per la Gatifloxacillina, gravi ipoglicemie in pazienti anziani in trattamento con ipoglicemizzanti e delle iperglicemie in pazienti non diabetici. Recentemente AIFA (AIFA, nota aprile 2019) ha diramato un comunicato nel quale si dichiara il ritiro di cinoxacina, flumechina, acido nalidixico e acido pipemidico dal commercio, e, in seguito a diverse segnalazioni, si chiede di evitare la prescrizione dei fluorochinoloni in generale nelle infezioni autolimitanti e non gravi, di prestare attenzione a non prescriverli in concomitanza agli steroidi, di prestare attenzione negli anziani. Inoltre è emerso il rischio di aneurisma aortico e il rischio di lesioni gravi e permanenti a carico dell’ apparato muscoloscheletrico e del sistema nervoso https://www.aifa.gov.it/-/ nota-informativa-importante-su-medicinali-contenenti-fluorochinolo-1. Vengono distinti in 3 generazioni. 1a generazione: Non hanno azione sistemica, presentano gravi effetti collaterali come ipertensione endocranica e convulsioni, per cui il loro valore terapeutico è oggi limitato.

precedenti. Acido Pipemidico Urotractin cps 200-400 mg (non più in commercio in Italia; vedi nota AIFA sopra). Lo spettro di azione è più ampio e comprende alcuni Pseudomonas e alcuni Gram positivi (Stafilococco e altri). Dosaggio: 400 mg/12h. 3a generazione o Fluorochinoloni: Spettro di azione ampliato e con azione sistemica, maggiore tollerabilità e maggiore efficacia verso i Gram negativi: neisserie, haemophilus, salmonelle, shigelle e coli compreso lo pseudomonas e un po’ meno verso i Gram positivi, tipo stafilococco aureus e streptococco. Attivi su legionella pneumoniae, clamidie, mycoplasma e micobacterio tubercolare. Inibiscono il GABA e possono determinare convulsioni. Rischio raro di dissezzione aortica e rigurdito/insufficienza mitralica (EMA.europa.eu 2020). Ridurre i dosaggi per valori di clearance renale < 30 mL.

 Norfloxacina Norfloxacina cpr 400 mg, coll 0,3%. Efficacia particolare verso la serratia e lo pseudomonas (con una percentuale di resistenza >10%, rispetto a una percentuale >30% della Gentamicina e Amikacina). Scarsa efficacia verso gli anaerobi. Assorbimento per os: 30%. I livelli tessutali ottenibili sono relativamente bassi e quindi indicato nelle infezioni renali. Dosaggio: 400 mg/812h lontano dai pasti. L’efficacia è uguale o maggiore a quella del Cotrimoxazolo.  Ciprofloxacina Ciproxin cps 250-500-750 mg, 500 RM, 1000 RM, f u osp 200-400 mg, scir 5%. È uno dei più attivi del gruppo verso i Gram negativi e in particolare verso lo Pseudomonas. Viene bene assorbito per os e lo spettro d’azione comprende lo stafilococco aureus, l’enterobacter, la klebsiella, la serratia, l’acinetobacter, le clamidie, il mycoplasma ecc. Raggiunge una buona concentrazione tessutale (prostata inclusa) a eccezione del SNC. Gli effetti collaterali sono rari e simili agli altri (vedi sopra). Dosaggio 250-500 mg/8-12h per os o 100 mg/8h ev. Nella fibrosi cistica ha mostrato un’efficacia e tollerabilità superiore all’associazione: Gentamicina-Azlocillina. In età pediatrica viene impiegato solo in caso di Antrace inalatorio dopo esposizione o in caso di fibrosi cistica dopo riacutizzazioni da Pseudomonas.  Pefloxacina Peflox cpr 400 mg, f ev 400 mg (non più in commercio in Italia). È meno efficace del precedente verso l’enterococco ma raggiunge buone concentrazioni, anche a livello meningeo. Dosaggi: 400 mg/12h per os o ev  Ofloxacina Exocin coll 3 mg/mL, ung oftalmico 0,3%. Efficace verso i Gram positivi e Gram negativi, anaerobi, enterococchi, stafilococchi meticillina-resistenti. Sembra particolarmente efficace verso le clamidie, ma verso lo Pseudomonas è meno efficace della Ciprofloxacina.  Delafloxacin Quofenix (non in commercio in Italia) f ev 300 mg, cpr 450. Dose: 300-450/12h. Approvato dall’EMA negli adulti per il trattamento delle infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli quando si considera inappropriato l’uso di altri agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di tali infezioni (EMA.europa.eu 2019).  Fluorochinoloni polmonari (così definiti per la loro azione a questo livello). Levofloxacina Levoxacin cpr 250-500 mg, f ev 500 mg e Moxifloxacina Avalox cpr 400 mg. Soluzione oftalmica 5% Vigamox, Gatifloxacina Tequin (non in commercio in Italia). La Gatifloxacina è anche per uso oftalmico allo 0,3% Zymar (non in commercio in Italia). Dosaggio per la Moxifloxacina 400 mg/die, per la Gatifloxacina 400 mg/die e per la Levofloxacina 250-500 mg/ die. Hanno un’attività simile, sono particolarmente efficaci verso gli anaerobi Gram positivi (streptococchi, stafilococchi ed enterococchi) ma con una minore attività verso i Gram negativi (in particolare lo pseudomonas) (The Med. Letter 1368; 2011). Sono più attive verso lo pneumococco, alcuni stafilococchi aurei ed enterococchi, ma abitualmente non attive sugli enterococchi vancomicinoresistenti o stafilococchi meticillino-resistenti. Sono attive sulle legionelle, mycoplasma, haemphilus, neisserie, gram negativi tipo pseudomonas ma meno della Ciprofloxacina. Attive sugli anaerobi ma meno della Trovafloxacina. Hanno il vantaggio di richiedere un’unica somministrazione/die e di essere particolarmente efficaci nelle infezioni polmonari in comunità. Da riservare ad infezioni refrattarie in pazienti ad alto rischio. Effetti collaterali: insonnia,

crisi convulsive, iperglicemia, ipoglicemia, prolungamento QT, rottura tendinea, sindrome di Stevens-Johnson e necrosi epidermica tossica (The Med. Letter, 24; 2018).  Trovafloxacina Trovan (non in commercio in Italia) Attività analoga al precedente che comprende aerobi e anaerobi Gram positivi e aerobi/anaerobi Gram negativi compreso il bacterioides fragilis. Rispetto agli altri chinoloni è più attiva verso gli anaerobi e lo pseudomonas. Tossicità epatica rara ma grave. Dosaggio 200 mg per os o 300 mg ev in unica somministrazione/die.  Cinoxacina Cinobac cpr 500 mg, Gemifloxacina Factive cpr 320 mg (non in commercio in Italia). Dosaggio: 320 mg/die e Lomefloxacina Maxaquin cpr 400 mg. Avrebbero minori interferenze farmacologiche.  Prulifloxacina Unidrox cpr 600 mg  Alcuni derivati sono stati ritirati dal commercio: la Temafloxacina per l’alta incidenza di emolisi e alterazioni renali e la Grepafloxacina per il rischio di gravi aritmie.

14. DISINFETTANTI URINARI

Gruppo di farmaci eliminati elettivamente ed in forma attiva a livello renale con minima o nulla azione sistemica per cui sono abitualmente inefficaci nelle pielonefriti per la scarsa diffusibilità nel parenchima renale.

 Chinoloni di 1ª e 2ª generazione (vedi par prec).  Nitrofurantoina Neofuradantin cpr 50-100 mg. Dosaggio: 100 mg 2 volte/ die ai pasti. Efficace anche a bassi dosaggi (50 mg/die) ma tossico nelle terapie croniche di profilassi (vedi cap 56). Batteriostatico o battericida secondo la dose. Attivo sia sui Gram positivi sia Gram negativi (non il piocianeo). Ha massima attività a pH urinario acido. Viene rapidamente assorbito per os ed eliminato con le urine. Non ha azione sistemica. Controindicato se il filtrato glomerulare è < 40 mL/min. Può provocare disturbi gastrointestinali tipo nausea, vomito, anoressia, flatulenze (riducibili se assunto assieme al cibo), vertigini, cefalea, nefrotossicità ed epatotossicità, eruzioni cutanee, fotosensibilizzazioni, colorazione dei denti (nei lattanti), fibrosi interstiziali polmonari, neuropatie, ipersensibilità e disturbi ematologici. Per questi motivi il suo impiego è oggi ridotto. Emodializzabile. Può dare colorazione marrone delle urine. Da evitare nei nefropatici, in gravidanza e nei primi mesi di vita. L’uso ev non offre vantaggi.