FDAU-04: EL SÍNDROME DE HIPERORNITINEMIA, HOMOCITRULINURIA E HIPERAMONEMIA (SÍNDROME HHH

22 al 26 de noviembre

FDAU-04: EL SÍNDROME DE HIPERORNITINEMIA, HOMOCITRULINURIA E HIPERAMONEMIA (SÍNDROME HHH)

AVILÉS-ESPINOZA JM1; CÓRDOVA-BORREGO JC2; GARZA-BUENDÍA S3; GONZÁLEZ-FAVELA Y4; LAZOS-AGUILAR LN5; SÁNCHEZ-MARTÍNEZ JR6 .

RESUMEN

Introducción

La hiperamonemia, hiperornitinemia y homocitrulinuria (síndrome HHH) es un desorden genético que afecta al catabolismo de la ornitina dentro del ciclo de la urea. Su fundamento se centra en la incapacidad de la permeasa encargada del transporte de ornitina hacia la matriz mitocondrial de llevar a cabo su función; así, la ausencia de dicho aminoácido hace por completo inoperable el ciclo de la urea.

Etiología

Trastorno genético e infrecuente del metabolismo de los aminoácidos por un déficit del transportador de citrulina-ornitina a través de la membrana mitocondrial, lo cual da lugar a un defecto del ciclo de la urea. La edad de inicio puede variar desde el periodo neonatal hasta la edad adulta. Epidemiología Se han reportado ~122 casos a nivel internacional desde su descripción inicial; en Estados Unidos se estima una incidencia de 1/ 2,000,000 en nacidos vivos y solamente representa del 1-3.8% de todos los desórdenes del ciclo de la urea, la distribución de la patología se ha informado con mayor frecuencia en: Italia, Japón y Canadá principalmente.

Diagnóstico

Diagnóstico bioquímico: tríada metabólica clásica de hiperamonemia (Amoniaco: Mayor a 110μmol/L, normal: 11 a 32 μmol/L), hiperornitinemia (Ornitina: 200 y 1915 μmol/L, normal: 30- 110 μmol/L) y la excreción urinaria de homocitrulina, el EGO es la herramienta diagnóstica más eficaz y el gold standard de esta patología. Diagnóstico molecular: identificación de variantes patogénicas bialélicas en SLC25A15, para esto son necesarias pruebas genómicas integrales (Secuenciación de exoma y matriz de exoma).

Tratamiento

Dieta hipoproteica suplementada por citrulina para controlar la hiperamonemia, benzoato sódico si es necesario, fenilbutirato de sodio o de glicerol para reducir el amonio en sangre. Si se suspende la ingesta oral se administra por intravenosa dextrosa e intralípidos. Correlación bioquímica En condiciones normales; la permeasa de ornitina (ORNT1) permite el paso de Ornitina citosólica hacia la matriz mitocondrial, de esta manera se une al Carbamoil fosfato para formar L-Citrulina por la enzima Ornitina carbamoiltransferasa y dar continuidad al ciclo de la urea. Sin embargo, en esta patología ocurre una mutación en el gen SLC25A15 encargado de codificar la ORNT1. El defecto ocasiona la imposibilidad de transportar ornitina y con ello el bloqueo total del ciclo de la urea. Debido a la deficiencia de Ornitina intramitocondrial existe una acumulación de amonio, causando hiperamonemia. A su vez, las altas concentraciones de Ornitina citosólica ocasiona una hiperornitinemia; al no contar con su “aceptor” normal el carbamoil fosfato reacciona con el aminoácido lisina formando

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homocitrulina, que se liberará en mayor cantidad a través de la orina y por tanto es la causa de homocitrulinuria.

Conclusión

Enfermedades por alteraciones en el ciclo de la urea están infradiagnosticadas; debido a que los adultos presentan pocos síntomas y a que las formas de comienzo neonatal se siguen confundiendo con procesos patológicos más usuales como sepsis o hemorragia intraventricular. Al ser un trastorno poco frecuente debemos de tomar en cuenta la determinación correcta en los centros hospitalarios, para brindar un diagnóstico bioquímico o molecular, y así tener un manejo apropiado y prevenir sus secuelas neurológicas.

ABSTRACT

Introduction

Hyperammonemia, hyperornithinemia and homocitrullinuria (HHH syndrome) is a genetic disorder that affects the catabolism of ornithine within the urea cycle. Its rationale is centered on the inability of the permease responsible for transporting ornithine to the mitochondrial matrix to carry out its function; thus, the absence of said amino acid renders the urea cycle completely inoperable.

Etiology

A rare, genetic disorder of amino acid metabolism due to a deficiency of the citrulline-ornithine transporter across the mitochondrial membrane, resulting in a urea cycle defect. The age of onset can vary from the neonatal period to adulthood.

Epidemiology

~122 cases have been reported internationally since its initial description; In the United States, an incidence of 1/2,000,000 in live births is estimated and it only represents 1-3.8% of all urea cycle disorders. The distribution of the pathology has been reported more frequently in: Italy, Japan and Canada. mainly.

Diagnosis

Biochemical diagnosis: classic metabolic triad of hyperammonemia (Ammonia: Greater than 110μmol/L, normal: 11 to 32μmol/L), hyperornithinemia (Ornithine: 200 and 1915μmol/L, normal: 30-110μmol/L) and excretion urinary homocitrulline, EGO turns out to be the most effective diagnostic tool and the gold standard for this pathology. Molecular diagnosis: identification of biallelic pathogenic variants in SLC25A15, for this comprehensive genomic testing (exome sequencing and exome array) is necessary.

Treatments

Low-protein diet supplemented with citrulline to control hyperammonemia, sodium benzoate if necessary, sodium phenylbutyrate or glycerol to reduce ammonia in the blood. If oral intake is suspended, dextrose and intralipids are administered intravenously.

Biochemical correlation

Under normal conditions; Ornithine permease (ORNT1) allows the passage of cytosolic Ornithine towards the mitochondrial matrix, in this way it binds to Carbamoyl phosphate to form L-Citrulline by the enzyme Ornithine carbamoyltransferase and gives continuity to the urea cycle. However, in this pathology there is a

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mutation in the SLC25A15 gene responsible for encoding ORNT1. The defect causes the impossibility of transporting ornithine and thus the total blockage of the urea cycle. Due to intramitochondrial ornithine deficiency there is an accumulation of ammonium, causing hyperammonemia. In turn, high concentrations of cytosolic Ornithine cause hyperornithinemia; Lacking its normal “acceptor”, carbamoyl phosphate reacts with the amino acid lysine to form homocitrulline, which is released in greater quantity through the urine and is therefore the cause of homocitrullinuria.

Conclusion

Diseases due to alterations in the urea cycle are underdiagnosed; because adults present few symptoms and because neonatal-onset forms continue to be confused with more common pathological processes such as sepsis or intraventricular hemorrhage. Being a rare disorder, we must take into account the correct determination in hospital centers, to provide a biochemical or molecular diagnosis, and thus have an appropriate management and prevent its neurological sequelae.

RESUMEN GRAFICO