EL AMPLIO MUNDO DE LAS TETRACICLINAS
CALIFICACION
THE BROAD WORLD OF THE TETRACYCLINES
_________
CELI ROMERO CELIA ELENA
10
UNIVERSIDAD TECNICA DE MACHALA, ECUADOR, elenaceliromero@gmail.com
ABSTRACT
producing
Tetracyclineas natural
are
or
a
set
of
semisynthetic
antibiotics,
derived
from
different
species
of
the
polypeptide
chain”. (2) “In additiom to this mechanis, tetracyclines can chelate the magnesium
necessary
for
Streptomyces. They share the
ribosomal binding to occur and
same
inhibit some bacterial enzyme
antmicrobial
spectrum,
tetracycli naphthacene nucleus,
systems,
toxicity
phosphotylation”. (2)
and
mechanism
of
action, varying in what is the pharmacokinetic profile. (1) Tetracyclines
are
including
oxidative
“Chlorotetracycline, bromotetracycline,
broad-
oxytetracycline
and
the
spectrum bacteriostatic agents,
tetracycline itself belong to this
having a effect on a wide variety
group of antibiotics. They all
of
share a common formula”. (2)
microorganisms,
them
the
preference
making
antibiotics
of
humans
and
in
animals. (1) “Biosynthetic tetracyclines block the
synthesis
preventing
of
the
proteins,
binding
of
Keywords:
Tetracyclines,
antibiotics, quality control RESUMEN Las tetraciclinas son un conjunto de
antibióticos
naturales
transfer RNA, which carries the
semisintéticos,
amino acid, with the ribosomal
distintas
units, that are mounted on the
Streptomyces.
mRNA
mismo espectro antimicrobiano,
chain
and
that
are
derivados
o
especies Comparten
de de el
núcleo tetra cíclico naftaceno,
“A
toxicidad
antibióticos
y
mecanismo
de
este
grupo
de
pertenecen
la
acción, variando en lo que es el
clorotetraciclina,
perfil farmacocinética. (1)
bromotetraciclina,
Las tetraciclinas son agentes bacteriostáticos
de
amplio
espectro, teniendo efecto en una gran
variedad
microorganismos,
de logrando
convertirse en los antibióticos de preferencia
tanto
en
seres
humanos como en animales. (1) “Las tetraciclinas biosintéticas bloquean
la
proteínas, unión
síntesis
de
impidiendo
la
del
transferencia,
ARN que
de
porta
el
aminoácido, con las unidades ribosomales (30S) que están montadas sobre la cadena de ARN mensajero y que están produciendo
la
cadena
polipeptídica”. (2)
oxitetraciclina y la tetraciclina propiamente dicha. Todos ellos comparten una fórmula común”. (2) Palabras claves: tetraciclinas, antibióticos, control de calidad METODOLOGIA: El objetivo de este artículo es ampliar conocimientos acerca de la
tetraciclina,
sus
farmacocinética, adversas,
usos,
reacciones
contraindicaciones,
precauciones
generales,
posología y las pruebas que se le realizan para asegurar que el producto cumpla con las normas establecidas
en
las
farmacopeas. Para esto realice extensas
investigaciones
“Además de este mecanismo,
bibliográficas
las tetraciclinas pueden quelar el
interés
magnesio necesario para que se
farmacopeas,
produzca la unión ribosómica e
este
inhibir
impacto para aquel que lo lea.
algunos
sistemas
enzimáticos bacterianos, dentro de
ellos,
oxidativa”. (2)
la
fosforilación
en
revistas
científico,
articulo
y
en
esperando sea
de
de las que gran
INTRODUCCION Como respuesta a la necesidad de potentes y efectivos antibióticos, se desarrollaron a finales de la década de los 40, las primeras tetraciclinas obtenidas de los microorganismos Streptomyces, presentes en muestras de suelos de distintas partes del mundo. (3) El primero de estos compuestos en aparecer fue en 1948, y fue la clortetracilina, y para 1950 apareció la oxitetraciclina. Desde este momento se lograron grandes avances en la bioquímica sintetizando nuevas tetraciclinas. (3) Aunque se establecen diferencias en su origen y estructura química, sus características generales como espectro y mecanismo de acción pueden definirse como un solo grupo. (3) Desde el descubrimiento de las tetraciclinas, estos han sido empleados ampliamente en medicina humana y veterinaria, tanto para la prevención como para el tratamiento de enfermedades infecciosas. (4) Las tetraciclinas son sustancias amarillentas, inodoras, ligeramente amargas, con conocida actividad antimicrobiana, con una estructura tetra cíclica, la naftacenocarboxamida. (4) “Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas y son bacteriostáticas para muchas bacterias Gram positivas y gramnegativos”. (3) “Actúan a nivel del ribosoma bacteriano, pero para que las mismas tengan acceso a éste es necesario su difusión pasiva por la membrana celular exterior a través de los poros hidrófilos, en todos los casos se requiere de un segundo proceso dependiente de energía que transporta activamente todas las tetraciclinas a través de la membrana citoplasmática interna”. (3)
La tetraciclina se absorbe muy bien por vía intramuscular y se detecta en plasma a los 15 minutos, alcanzando su concentración plasmática máxima en una hora. Mantiene su efecto terapéutico entre 6y 12 horas. (4) DESARROLLO Las tetraciclinas, sean semisinteticas o naturales actúan inhibiendo la síntesis de las proteínas, son bacteriostáticas y tienen amplio espectro de actividad. La doxicilina es la tetraciclina más empleada aunque la tigecilina tiene un mayor espectro de actividad y es una gran opción en casos de personas con infecciones complicadas y microorganismos resistentes. (5) El nombre de tetraciclina se basa al tener 4 anillos bencénicos fusionados en su estructura. Los representantes de este grupo se diferencian entre sí por los radicales que contiene el grupo químico básico. (6) Los compuestos de segunda y tercera generación de tetraciclinas mantienen
adecuada
efectividad
ante
gran
variedad
de
microorganismos patógenos. (6) La tetraciclina es un polvo cristalino, inodoro, amarillo, oscureciéndose por exposición a luz solar fuerte. Estable al aire, pierde potencia en soluciones de pH muy ácidos, menores a 2, se degrada con rapidez en soluciones de hidróxidos alcalinos. Se solubiliza con facilidad en ácidos diluidos y en soluciones de hidróxidos alcalinos; medianamente solubles en alcohol, muy poco soluble en agua, prácticamente insoluble el éter y cloroformo. Se lo debe conservar en envases inactínicos con cierre perfecto. (7)
CLASIFICACION Las tetraciclinas según su perfil farmacocinética se pueden clasificar en tres categorías: 1. De vida media corta (6-8 h). Clortetraciclina, oxitetraciclina y tetraciclina 2.
De vida media intermedia (12-14 h): Demeclociclina y
metaciclina 3.
De vida media larga (16-18 h): Doxiciclina, minociclina y
limeciclina. (8) MECANISMO DE ACCION “Son bacteriostáticos, aunque pueden llegar a ser bactericidas en altas concentraciones. Acceden al interior celular por un doble mecanismo de difusión pasiva y transporte activo”. (6) “Actúan inhibiendo la biosíntesis proteica a nivel de los ribosomas 70 y 80 s, inhibiendo la transcripción del mensaje genético al impedir la penetración del RNA mensajero al interior de la subunidad 30 s del ribosoma. De esta forma impide la unión del aminoacil, incluyendo el de iniciación, el formil, con el sitio receptor en dicha unidad, provocando el bloqueo de la iniciación de la cadena polipeptídica”. (6) El antibiótico ingresa al interior celular por un doble mecanismo de transporte activo y difusión pasiva. Al interior de la célula, se une a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano bloqueando la fijación del aminoacil-tRNA al sitio aceptor (A) del complejo formado por el mRNA
y
la
subunidad
50S
del
ribosoma.
Actúan como
bacteriostáticos al impedir la adición de nuevos aminoácidos a la cadena peptídica en crecimiento. (9) Tienen capacidad de formar quelatos con los cationes metálicos bivalentes y llegan a bloquear enzimas que intervienen en la síntesis proteica. (6)
“Las tetraciclinas también se pueden unir a ribosomas eucarióticos aunque no está claro que actúen en ellos inhibiendo la síntesis proteica, sin embargo sí que producen ese efecto inhibitorio en las mitocondrias, que poseen ribosomas susceptibles a tetraciclinas a altas dosis”. (10) INDICACIONES CLINICAS Las tetraciclinas son muy efectivas en brucelosis, tifus, uretritis, infecciones producidas por Chlamydia, periodontitis, fiebre maculosa, psitacosis, etc. (3) En enfermedades como la EPOC, su uso profiláctico ha sido ampliamente propuesto, así mismo en la cirugía enteral. Las clamidiasis son tratadas y susceptibles a la tetraciclina. (3) “En el cólera, está demostrado su uso en dosis única, así como para brindar profilaxis a sujetos expuestos en áreas epidémicas a este germen. La diarrea producida por Isospora belli, en los pacientes con SIDA puede causarles la muerte, ésta se trata con sulfametoxasol y trimetropina, sin embargo en pacientes con alergia a las sulfas, la doxiciclina es una alternativa feliz”. (3) “Desde 1970 se tiene conocimiento de que las tetraciclinas muestran actividad antiinflamatoria.
Se
ha
demostrado
inflamación en procesos neurológicos,
que reducen la
en afecciones
de
las
vías
aéreas, en daño renal, en afectaciones óseas, aneurismas aórticos y
en
una
gran
variedad
de
condiciones reumatológicas y
dermatológicas”. (10) ESPECTRO “Amplio, actúan sobre bacilos y cocos Gram (+), bacilos Gram (-) [H. influenzae, Brucella, Legionella pneumophyla, Helicobacter pilory, Borrelia
recurrentis],
así
como
Chlamydiay Espiroquetas”. (9)
sobre
Rickettsia,
Mycoplasma,
FARMACOCINETICA Cuando son administradas por vía oral, tienen buena absorción en el estómago y el intestino delgado proximal, alcanzan picos séricos entre la primera a tercera hora, presentan buena difusión histica y humoral, tiene penetración intracelular lo que ayuda en su efectividad frente a gérmenes intracelulares. (6) Se distribuyen ampliamente en los tejidos y líquidos corporales, algunos compuestos de estos grupos penetran mejor en ojo, cerebro y próstata. (11) Son contraindicados en el embarazo y lactancia ya que atraviesan la barrera placentaria, alcanzan concentraciones terapéuticas en diversos órganos como riñón, pulmón, vía biliar e hígado, su excreción es principalmente renal y en menor cantidad por la bilis y las heces. (6) Potencian la anticoagulación por lo que se debe monitorear cuando se los administra en conjunto con la warfarina, disminuyen el efecto de los anticonceptivos orales, los alimentos intefieren en su absorción por lo que deben ser usados en horas lejanas a las comidas. (6) La absorción se ve más afectada con ciertos alimentos como la leche, compuestos de magnesio, aluminio, calcio, hierro y antiácidos. Las variaciones de absorción presentan variaciones según los diferentes compuestos de estos grupos. (12) RESISTENCIA “La resistencia a la tetraciclina es mediada por plásmidos y es un rasgo inducible y transferible, o lo que es lo mismo, las bacterias se hacen resistentes sólo después de expuestas a la droga y son capaces de trasmitir esta
resistencia
a
otras
bacterias
mediante
la
transferencia plasmídica”. (3) Existen 2 mecanismos de resistencia bacteriana ante las tetraciclinas; el primero, es el aumento de la excreción de la célula bacteriana a
través de un sistema de excreción activa, es decir, transporte hacia fuera, del total de tetraciclina introducida. (6) El segundo mecanismo es la disminución o pérdida de la permeabilidad celular, debido a que estos medicamentos se incorporan al interior celular por un mecanismo de transporte activo a través de la membrana celular, el cual puede ser bloqueado por un sistema inducible. (6) “Uno de los más grandes problemas asociados con estos antibióticos ha sido el surgimiento de resistencia por mutación y selección durante la terapia. Los neumococos han ido incrementando la resistencia a las tetraciclinas, aunque ésta está actualmente entre el 5 y el 10 % y hasta el 20 % de resistencia en los Estreptococos betahemolíticos”. (3) “Las
bacterias
que
desarrollan
resistencia
a
una
tetraciclina,
habitualmente la presentan cruzada con otras. La resistencia es adquirida por plásmidos y es un rasgo inducible”. (10) EFECTOS ADVERSOS Todas las tetraciclinas provocan efectos secundarios intestinales como nausea, vómitos, dolor epigástrico y anorexia. Las tetraciclinas pueden acumularse
en
dientes
y
huesos,
provocando
una
coloración
amarillenta en los dientes. Pueden producir hipersensibilidad cutánea, hiperpigmentacion.
Rara
vez
producen
nefrotoxicidad
o
hepatotoxicidad. (4) Los fenómenos dentarios se han presentado en niños menores a 10 años, se caracterizan por una pigmentación amarillo brillante, que con el paso del tiempo se torna parda. (6) Tanto en niños como adultos se presenta el conocido pseudotumor cerebral caracterizada por vómitos, cefalea, edema papilar, quienes desaparecen con la supresión del medicamento. (6)
Las manifestaciones digestivas frecuentes son cólicos abdominales, gastritis, enterocolitis, vómitos y diarreas. Durante el embarazo son contraindicadas ya que pueden provocar en el recién nacido la aparición de cataratas congénitas. (6) “La diarrea puede ser consecuencia de la supresión de la flora normal y la proliferación por bacterias y hongos resistentes a las tetraciclinas como pseudomonas, proteus, estafilococos, coliformes, clostridios y cándida. intestinal,
Lo
anterior
prurito
puede
anal,
dar
lugar
candidiasis
a
vaginal
trastorno u
oral,
funcional incluso
enterocolitis con choque y muerte”. (10) PRUEBAS PARA SU CONTROL DE CALIDAD Entre algunas de las pruebas de calidad que se realizan a las tetraciclinas para verificar su composición, según la farmacopea argentina encontramos:
IDENTIFICACIÓN
La absortividad es la cantidad de luz que una solución es capaz de absorber, es decir la relación entre la concentración de la solución por la longitud de la celda y la absorbancia. La absortividad es directamente proporcional a la conductividad del soluto. (13) “La absortividad, calculada sobre la sustancia anhidra, medida 6 minutos después de la preparación a 380nm, debe estar comprendida entre 104,5 y 111,95% de la del Clorhidrato de TetraciclinaSR-FA, considerando la potencia de la Sustancia de Referencia”. (7)
DETERMINACIÓN DE PH
El pH es una medida de la basicidad o acidez de una solución, es la concentración de iones o cationes de hidrogeno presentes en una sustancia. Esta escala se establece en una recta numérica que va desde el 0 hasta el 14, siendo las 7 soluciones neutras. Cuando se va a la izquierda se indica acidez y cuando va a la derecha indica que las soluciones son básicas. (11) “Entre 3,0 y 7,0, determinado sobre una suspensión acuosa con una concentración de 10mg por ml”. (7)
CRISTALINIDAD
“Colocar partículas de Tetraciclina en aceite mineral, sobre un portaobjetos de vidrio. Examinar la mezcla empleando un microscopio óptico con luz polarizada: las partículas presentan birrefringencia y posiciones de extinción cuando se gira la platina del microscopio”. (7)
DETERMINACIÓN DE AGUA
“Titulación volumétrica directa. No más de 13,0%”. (7)
VALORACIÓN CON SISTEMA CROMATOGRAFICO
“Emplear un equipo para cromatografía de líquidos con un detector ultravioleta ajustado a 280nm, una precolumna de 3cm 4,6 mm con fase estacionaria constituida por octilsilano químicamente unido a partículas totalmente porosas de sílice de 10µm de diámetro y una columna de 25cm * 4,6 mm con fase estacionaria constituida por octilsilano químicamente unido a partículas totalmente porosas de sílice de 5 a 10µm de diámetro”. (7) CONCLUSIONES El realizar el control de calidad a los diferentes medicamentos es de vital importancia antes de poder expenderlos al mercado, ya que solo así se podrá asegurar que x medicamento cumpla con todos los parámetros establecidos en las farmacopeas, considerándolos seguros, eficaces, inocuos y accesibles, logrando no solo cumplir su fin terapéutico, sino también disminuir al máximo los efectos adversos. Con estas prácticas vamos agudizando nuestras capacidades para realizar las distintas pruebas de calidad a las que se pueden someter los medicamentos, identificando si cumplen o no con los límites normales de acuerdo a las distintas farmacopeas.
BIBLIOGRAFÍA
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ANEXOS
________________________ ELENA CELI ROMERO 0704404375