Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2009 PL by Świat Przemysłu Farmaceutycznego

1_2009_pl_en_spf.indd 1

2009-02-23 16:36:04

1_2009_pl_en_spf.indd 2

2009-02-23 16:36:09

R.BOSCH GmbH – formy suche www.pa.bosch.com • kapsułkarki, wagi kontrolne, linie blistrowe, kartoniarki ACHEMA 2009 – Hala 3.1, Stoisko F2-J11

R.BOSCH GmbH – formy płynne www.pa.bosch.com • myjki, tunele sterylizacyjne, linie napełniające, izolatory, kontrola szczelności ampułek i fiolek ACHEMA 2009 – Hala 3.1, Stoisko F2-J11

R.BOSCH GmbH - SBM www.sbm-a.at • sterylizatory, mycie i sterylizacja korków gumowych ACHEMA 2009 – Hala 3.1, Stoisko F2-J11

R.BOSCH GmbH - Moeller & Devicon www.m-d.dk • przegląd optyczny, linie montujące ACHEMA 2009 – Hala 3.1, Stoisko F2-J11

R.BOSCH GmbH - Pharmatec www.pharmatec.de • generatory mediów czystych, systemy procesowe i biotechnologiczne ACHEMA 2009 – Hala 3.1, Stoisko F2-J11

GLATT GmbH, www.glatt.com • granulatory mokre, suszarnie i granulatory fluidalne, drażownice, systemy transportu, sita do produktów mokrych i suchych ACHEMA 2009 – Hala 3.0, Stoisko 032-S42

MUELLER GmbH www.mueller-gmbh.com • pojemniki i systemy dozujące ze stali nierdzewnej, ACHEMA 2009 – Hala 3.1, Stoisko B5-B6

PESTER www.pester.com • pakowanie zbiorcze, paletyzatory ACHEMA 2009 – Hala 3.1, Stoisko D2-E3

PCE Pharmacontrol www.en.pharmacontrol.de • kamery, czytniki kodów farmaceutycznych, systemy zabezpieczające jakość produkcji

ACHEMA 2009 – Zapraszamy 11-15 maja 2009, Frankfurt

1_2009_pl_en_spf.indd 3

2009-02-23 16:36:12

spis treści

Tabletkowalność substancji farmaceutycznych Jerzy Lasota

Opakować, jak to łatwo powiedzieć… 14 Michał Stanke

Ruszyła nowa strona internetowa firmy POCH S.A. POCH S.A.

Kapsułki elastyczne – od koncepcji do produktu Curtis Healthcare Sp. z o.o.

Wpływ promocji produktów leczniczych na decyzje zakupowe pacjenta 60 Małgorzata Matuszewska-Rembelska

Zastosowanie spektroskopii ramanowskiej w przemyśle farmaceutycznym 17

Adamed rozszerza portfolio produktów Adamed

Nowe laboratorium

Daniel Żakowiecki, Krzysztof Cal

BioCentrum

Rola materiałów termoformowalnych w budowaniu przewagi nad konkurencją

Dlaczego stosowanie konstrukcji sanitarnych jest konieczne

Honeywell

Kontrola elektrostatyczności poprawia higienę i wydajność produkcji w przemyśle farmaceutycznym 29 Entro Holdings

Fałszowanie produktów medycznych Marcin Weksler

Pomieszczenia czyste Galbex Sp. z o.o.

32 35

Zastosowanie techniki LC/MS w walidacji czyszczenia 38 Robert Królicki

Micromeritics Inc., wiedza i technologia w zakresie pomiaru małych- i nano 41 cząstek Micromeritics Inc.

W poszukiwaniu wysoce wydajnych substancji pomocniczych Cardinal Pharma Trade Ltd.

Marcin Kołakowski, Daniel Gralak

Quality Masters

Zasada różnorodności OPTIMA GROUP pharma GmbH

GRUNDFOS

51 54

Recyrkulacja: przestój bez konsekwencji 55 OPTIMA GROUP pharma GmbH

SIMATIC IT Unilab – rozwiązanie firmy Siemens dla zarządzania pracą laboratorium 56

63 64 65

Przenośny spektrometr dla przemysłu farmaceutycznego 66 TruScan – Irtech

Grasz o staż Adamed

Czy ulotki są czytelne 70 dla „Kowalskiego”? Halina Gudowska

Badania kliniczne Informedia Polska

Kontrola seryjna wstępna – nowe regulacje 74 MEDVICE

Annual Registration Summit 2009 Movida Conferences

Kontrola seryjna wstępna surowców farmaceutycznych 48 Walidacja tunelu sterylizacyjnego

Preclinical Toxicology Training Bio-Tech Consulting

75 76

Walidacja procesów technologicznych w przemyśle farmaceutycznym 76 StatSoft Polska

Odkrywanie leków trwa burza mózgów, a ojców sukcesu będzie wielu 78 Luiza Jakubiak

Podsumowanie wycofań z obrotu produktów leczniczych w 2008 roku Bogdan Klimas

Dermokosmetyki w Europie Środkowo-Wschodniej – niszowy lecz dynamicznie rosnący rynek Monika Stefańczyk

80 83

Wojciech Grzelka

wydanie *.pdf do pobrania na: Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 4

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:36:16

Od redakcji: Wydawnictwo Farmacom z redakcją kwartalnika „Świat Przemysłu Farmaceutycznego” oraz Honorowym Gospodarzem - ZF Polfa-Łódź S.A. serdecznie zaprasza do udziału w organizowanym przez nas „KONGRESIE ŚWIATA PRZEMYSŁU FARMACEUTYCZNEGO 2009”, który odbędzie się 25-26 czerwca 2009r. w Hotelu Andel’s w Łodzi.

Spis reklamodawców:

Do udziału w tym specjalistycznym spotkaniu branżowym, poświęconym najnowszym trendom i technologiom wykorzystywanym przy produkcji farmaceutycznej, zapraszamy przedstawicieli zakładów farmaceutycznych i firm, kierujących swoją ofertę właśnie do nich.

A-TECH

Wysoki poziom merytoryczny Kongresu zapewnią eksperci z zakładów farmaceutycznych, uczelni wyższych, instytucji i organizacji związanych z przemysłem farmaceutycznym.

BIO-CHIC Sp. z o. o.

Zakres tematyczny programu Kongresu będzie obejmował wszystkie główne etapy produkcji farmaceutycznej, od zaopatrzenia w surowce produkcyjne po magazynowanie gotowych wyrobów i ich spedycję.

DRUK-PAK S.A.

Najbliższe, czerwcowe wydanie „Świata Przemysłu Farmaceutycznego” będzie SPECJALNYM WYDANIEM KONGRESOWYM, dystrybuowanym podczas trwania Kongresu.

BEATRONIC Sp. z o.o.

DAMASZ Sp. z o.o.

ECOLAB Sp. z o.o. EDELMAN POLSKA Sp. z o.o. ENTRO HOLDINGS Sp. z o.o.

ZAPRASZAMY DO UCZESTNICTWA W KONGRESIE !!!

FAUBEL & Co. Nachf. GmbH

Więcej informacji już wkrótce na naszej stronie www.farmacom.com.pl

GALBEX Sp. z o.o.

Rada Programowa:

GRUNDFOS

dr n. farm. Leszek Borkowski

– prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Andrzej Szarmański

– prezes ISPE Polska, Dyrektor Jakości w Zakładach Farmaceutycznych Polpharma S.A.

Irena Rej

HLP HYDROLAB POLSKA

– prezes Izby Gospodarczej „Farmacja Polska”

IKA POL

prof. dr hab. Zbigniew E. Fijałek

– dyrektor Narodowego Instytutu Leków

IKA-TECHNIK Sp. z o.o. i ZMR S.C.

Marcin Kołakowski

IRTECH KRAKÓW

– dyrektor Departamentu Nadzoru Głównego Inspektoratu Farmaceutycznego

KOMENDER TECHNOLOGIES LOT-ORIEL POLSKA

Stopka redakcyjna: MIKROLAB Kwartalnik Wydawnictwa FARMACOM Wodzisław Śląski 44-300 ul. 26 Marca 31/11 farmacom@farmacom.com.pl www.farmacom.com.pl Redaktor Naczelny Robert Miller tel./fax +48 032 455 31 61 tel. kom. +48 502 084 101 robert.miller@farmacom.com.pl Prenumerata i kolportaż Wydawnictwo FARMACOM Wodzisław Śląski 44-300 ul. 26 Marca 31/11 tel./fax +48 032 455 31 61 prenumerata@farmacom.com.pl Cena egzemplarza „ŚPF” – 10 zł Cena rocznej prenumeraty – 35 zł

Wpłat dokonywać można na konto: ING Bank Śląski O/Wodzisław Śląski 56 1050 1403 1000 0023 2091 8119 Redakcja Tomasz Butyński, Teresa Kubsz-Miller tel./fax +48 032 455 31 61 redakcja@farmacom.com.pl

MMR CONSULT Sp. z o.o. MTZ CLINICAL RESEARCH Sp. z o.o. OPTIMA GROUP pharma GmbH PALL POLAND Sp. z o.o.

Korekta: Maria Gniłka

POCH S.A.

DTP: Wiktor Adamiec wiktor.adamiec@farmacom.com.pl

RAPOFARM

Druk: Drukarnia BIMART Nakład: 2 500 egz. Partner:

SCHWARTE-MILFOR Sp. z o.o. STATSOFT POLSKA Sp. z o.o. SYL & ANT Instruments TRADE&CONSULT Sp. z o.o.

www.ispe.org.pl

Magazyn kierowany jest do specjalistów ds. utrzymania ruchu, technologów, automatyków, szefów działów produkcji, kontroli i zapewnienia jakości, szefów działów logistyki i zaopatrzenia oraz działów rozwoju produktów w zakładach farmaceutycznych. Odbiorcami czasopisma są również organizatorzy targów, konferencji i szkoleń branżowych, urzędy, ministerstwa, instytuty, uczelnie wyższe z kierunkami farmaceutycznymi i biura projektowe.

TUSNOVICS INSTRUMENTS Polska Sp. z o.o. UNILOGO

Redakcja zastrzega sobie prawo do skracania i redagowania tekstów. Redakcja nie odpowiada za treść reklam. Wykorzystywanie materiałów i publikowanie reklam opracowanych przez Wydawcę wyłącznie za zgodą redakcji.

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 5

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

5 2009-02-23 16:36:18

1_2009_pl_en_spf.indd 6

2009-02-23 16:36:20

produkcja

Tabletkowalność substancji farmaceutycznych Artykuł nawiązuje do wcześniejszej publikacji n.t. tabletkowania bezpośredniego (SPF 04/2008 str. 36, do pobrania z: www.farmacom.com.pl/archiwum.html). Opisana metoda badawcza jest prosta, precyzyjna, łatwa w stosowaniu i bardzo przydatna w praktyce. Rozwiązuje pewne ważne wątpliwości dotyczące technologii direct compression i daje nadzieję na lepsze opanowanie procesu. Być może po lekturze tego tekstu technolog tabletek śmielej sięgnie po tę, obwarowaną pewnymi zagrożeniami, formulację? Jerzy Lasota

dwóch metod produkowania tabletek: suchej i mokrej, ta pierwsza – jako niezwykle atrakcyjna cenowo i pożyteczna dla jakości leku – zdobywa sobie coraz większe uznanie producentów. Jest jednak bardziej ryzykowna w stosowaniu, a zatem wymagająca dokładnych badań. O ile chemiczne badania można uznać od dawna za dobrze opanowane, to badania typowo mechaniczne nie są jeszcze dostatecznie powszechne u wielu producentów tabletek, czy nawet w wyspecjalizowanych laboratoriach usługowych. To, co do tej pory dało się bez większego trudu stabletkować bezpośrednio – już tak właśnie się tabletkuje. Są to zwłaszcza te leki, w których udział substancji czynnej w tabletce jest niewielki. Wiadomo bowiem, że znakomita większość substancji czynnych tabletkuje się źle, a to od dawna był główny powód „zarabiania” na mokro i wykonywania granulek. Duży udział substancji czynnej w tabletce, to potencjalnie duże problemy z tabletkowaniem, zwłaszcza gdy mechaniczne cechy tejże substancji nie są wnikliwie monitorowane. Powszechna stała się opinia, słuszna zresztą, że proces mokrej obróbki niweluje spore różnice cech substancji, mających wpływ na wyniki tabletkowania. Mowa o cechach, których nie wykryje badanie chemiczne, a mimo to one istnieją i dają o sobie znać w postaci nieprzewidzianych zjawisk, takich jak np. brudzenie tabletek, małe twardości, wieczkowanie i inne. W grę wchodzą tu odmiany alotropowe (różnopostaciowe) dotyczące np. budowy krystalicznej, wielkość cząstek, ich kształt itp. Jest na ten temat wiele publikacji. Od dawna więc wiadomo, że dwie identyczne chemicznie substancje mogą się diametralnie różnić pod względem przydatności do tabletkowania. Chęć badania cech mechanicznych substancji, jako „białej masy”, o której z wyglądu niewiele można powiedzieć, wywodzi się wprost z badań mechanicznych dotyczących... wytrzymałości materiałów. Każdy materiał konstrukcyjny posiada pewne cechy wytrzymałościowe, decydujące o tym jak można go obrabiać, czyli przekształ-

cać. Stal posiada wytrzymałość na rozrywanie, ale zanim się rozerwie – badana jako próbka w warunkach laboratoryjnych - wykazuje szereg cech charakterystycznych tylko dla danego gatunku. Beton, czy inny materiał budowlany posiada wytrzymałość na ściskanie, ale zanim się rozpadnie pod wpływem siły niszczącej zadawanej podczas badań, wykazuje pewne właściwości związane ze sposobem przygotowania, rodzajem użytych komponentów itp. Dla technologa tabletek materiałem konstrukcyjnym są substancje farmaceutyczne: czynne i pomocnicze. Warto o nich wiedzieć jak najwięcej i jak najwcześniej, czyli już na etapie badań laboratoryjnych, a nawet jeszcze wcześniej – w momencie zakupu. Wiedza zdobyta dopiero po zasypaniu do produkcyjnej maszyny tabletkującej, to już znacznie za późno! Autor, propagując technologię direct compression, będzie namawiał do stosowania potężnych sił wobec każdej substancji posiadanej w laboratorium. Jest też namowa do czasowego odsunięcia (tak!) wiedzy farmaceutycznej lub chemicznej, by bez żadnego szacunku należnego lekowi zająć się wyłącznie czystą mechaniką. Jedyne przepisy wówczas obowiązujące, to troska o własne zdrowie i bezpieczeństwo. Niech więc nikogo nie zdziwi „formulacja” jakże niezgodna z wszelkimi podręcznikami i przepisami, bo składająca się tylko z substancji czynnej i aż 20% stearynianu magnezu. Będzie tu próba pokazania, w oparciu o rzeczywisty projekt formulacji direct compression, jak można sobie poradzić w przypadkach trudnych, częstokroć uważanych za niemożliwe do wykonania.

Geneza Oto duża tabletkarnia, z dużym asortymentem leków i maszyn. Pewien lek, tabletkowany bez najmniejszych problemów od kilku lat, zaczyna nagle stwarzać problemy technologiczne. Tabletkuje się źle, pomimo że nie było żadnych najmniejszych zmian ani w sposobie przygotowania masy tabletkowej, ani w samej maszynie. Tabletki są słabe, co natychmiast rodzi pomysł o znacznym zwiększeniu nacisków. Wiadomo, że bezkarnie tego robić nie można, ale... a nuż się uda.

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 7

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

7 2009-02-23 16:36:21

produkcja

Nie udało się, połamano stemple. To obrazek z roku 1989 Metoda (ale i dziś tu i ówdzie aktualny – to zostawmy jako tajemnicę). Zgniatanie produktu w matrycy (prasowanie, tabletkoW tym to roku autor rozpoczął badania substancji farwanie), a następnie badanie efektów zgniotu – to od lat maceutycznych i poszukiwania przyczyn występowania stosowany sposób na pogłębienie wiedzy o obrabianych sytuacji takich jak opisana. Początkowo jako metodę baproduktach. Charakterystyczne jest to, że efekt działania dawczą przyjęto tzw. zwykłą próbę ściskania, stosowaną siły tworzącej tabletkę badamy również przy pomocy np. w inżynierii lądowej: ściska się bloczek betonu, cegłę sił. Tyle tylko że są one od kilkudziesięciu do kilkuset razy itp., notując siły i zależne do nich przemieszczenia mniejsze od siły zgniatającej. Obrazowo można to przedproduktu, aż do całkowitego zniszczenia. W przypadku stawić następująco: substancji farmaceutycznych, znajdujących się zawsze w postaci sypkiej, zastosowano ściskanie nie swobodne, lecz matrycowe. Substancję zasypywano do testera mającego dwie matryce EU-B jedna nad drugą, co dawało słup proszku o wysokości ok. 40mm. W ten sposób wydłużono drogę odkształcenia substancji pod wpływem sił, Jedynie odkształcenie tabletki, czyli jej grubość, miechcąc zwiększyć rozdzielczość metody. Spodziewano się rzone jest w kategorii odległości a nie siły. Z kombinacji znaleźć, opisać i wykorzystać jakieś charakterystyczne tych parametrów i odpowiednich przeliczeń czerpane są punkty na krzywej ściskania. Naciski zadawano w sposób informacje o produkcie. W tym artykule rozważamy wystatyczny, czyli bardzo powoli, bo tylko tak można było łącznie testy „siłowe”, pomijając inne, np. pomiar sypkości działać prasą hydrauliczną INSTRON o nacisku do 300 ton, czyli tzw. kąt zsypu, pomiar płynności dynamicznej, tarcia znajdującą się w zaprzyjaźnionym instytucie. Prasa typowo wewnętrznego, ciężaru nasypowego itp. Warto zauważyć, badawcza, umożliwiała bardzo dokładne sporządzenie że badania z zastosowaniem potężnych sił dostarczają wykresu siła – przemieszczenie, a nawet jego scałkowanie. bodaj najcenniejszej wiedzy o produktach, w sensie ich Wyniki z wielu granulatów i pojedyńczych substancji nie użyteczności dla projektowanych formulacji, ale też są były optymistyczne. Owszem, zdarzały się punkty charaknajtrudniejsze do wykonania w spotykanych zazwyczaj terystyczne dla danych produktów, czy zjawisk zachodząwarunkach laboratoryjnych. cych podczas ściskania, ale mało wyraźne. Otrzymano Jeśli za cel przyjmiemy sobie zbadanie zdolności do m.in. tabletkę z cukru, składającą się z kilkunastu regularutworzenia tabletki przez dowolną substancję, to musimy nych wieczek. Przekonano się, że czysty stearynian magne- najpierw postawić pytanie: ile wziąć tej substancji do wyzu potrafi pod dużym naciskiem... wyparować z matrycy. konania tabletki? Zdając sobie sprawę, że badane produkSzybko zmieniono metodę i zamiast powolnego ściskaty znacznie różnią się ciężarem właściwym (farmaceuci nia zastosowano uderzenia dynamiczne, pochodzące od określają to lepiej: ciężar nasypowy, bo dotyczy proszku swobodnie spadającego z różnych wysokości obciążnika. Pomiary twardości tabletek pokazały jak duża jest rozdzielczość przyjętej metody i jaka precyzja zadawanych nacisków, niezależnych (to ważne!) od ilości substancji znajdującej się w matrycy. Tak powstał prototyp maszyny pokazanej na rys. 1, przez kilka lat doskonalonej. W podwójnej roli występuje tu twardościomierz PTB 311: bada twardości tabletek, a wcześniej – wypycha je z matrycy, dokładnie rejestrując maksymalną siłę do tego użytą. Dwa takie aparaty pracują w kraju w wersji przystosowanej przez samego producenta wg wskazówek autora. Obok zamieszczono twardościomierz mechaniczny, skonstruowany specjalnie do pomiaru zarówno twardości tabletek, jak i sił wypychania. Reszty dopełnia oprogramowanie, sprawiające że projektowanie formulacji lub rozwiązywanie problemu technologicznego staje się procesem Rys. 1. wspomaganym i dokumentowanym Tabletkarka grawitacyjna ELTAB, wykorzystująca niewielki tester wykonany jak „wyjęty” z dużej maszyny minimalny zestaw tabletkujący. Kalibrowana (r2 = 0,9999) jako komputerowo. Opisane tu prace zostały symulator tabletkarki rotacyjnej KILIAN Tx-40, pracującej z prędkością 100 tys.tabl./h. wykonane z wykorzystaniem maszyny Naciski, wstępny i główny, nie zależą od ilości substancji w matrycy. Do pomiaru sił o takiej samej konstrukcji i wywypychania wykorzystano twardościomierz PTB-311, przystosowany przez producenta posażeniu, jak pokazano wg projektu autora, albo twardościomierz mechaniczny własnej konstrukcji. na fotografii. wydanie *.pdf do pobrania na: Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 8

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:36:22

W zaproponowanej tu metodzie (rys. 2) takich przeliczeń nie stosuje się, gdyż już na wstępie ujednolicona została grubość tabletki, co wyjaśnia zapis w lewym dolnym rogu rysunku. Jednak nie w ilości obliczeń tkwi zaleta tej metody, lecz w fakcie że naciski zadawane są precyzyjnie

o takich wartościach, jakie są w danej chwili potrzebne. Bowiem nie zależą one od ilości substancji w matrycy. W praktyce wygląda to tak, że pierwszą tabletkę wykonuje się z maksymalnej objętości matrycy (głębokość napełnienia ok. 18 – 20mm) naciskiem 10kN, a po wprowadzeniu wyników (ciężar i grubość) komputer proponuje ciężar, który będzie teraz obowiązywał dla wszystkich tabletek w danej próbie. Wykonując następną tabletkę, tym razem już z właściwej ilości substancji, można – jeśli tak wynika z pomiaru grubości – wprowadzić stosowną korektę ciężarów. Od tego punktu wykonuje się dwie tabletki „w dół”, czyli z naciskami 5 i 2kN oraz dwie tabletki „w górę”, czyli z naciskami 20 i 40kN. Dla substancji znanej i już badanej, pierwszej „dużej” tabletki nie wykonuje się. Zadane i wynikowe parametry tabletek zostają naniesione na tworzony automatycznie wykres, z którego liczona jest tabletkowalność (całkowanie metodą trapezów). Na arkuszu badania tabletkowalności, który właśnie powstaje, wyliczany jest także rzeczywisty ciężar nasypowy oraz odkształcenie (deformacja), rozumiane jako różnica grubości tabletki uformowanej najmniejszym naciskiem do grubości tabletki uformowanej największym naciskiem, odniesiona procentowo do tej pierwszej. Stanowi to podstawę do określenia plastyczności, który to parametr definiuje m.in. skłonność do wieczkowania. Arkusz zawiera także wyniki analizy

produkcja

a nie monolitu), nie trudno wyobrazić sobie że z takiej samej – wagowo – ilości substancji, otrzymamy tabletki o różnej grubości. A właśnie ta grubość, wyrażona jako powierzchnia styku ze ścianami matrycy, decyduje bardzo silnie o wartości siły wypychania. Decyduje także o wartości siły kruszącej, czyli o twardości. Chcąc więc ujednolicić grubości, trzeba by podawać wagowe ilości dla każdej badanej substancji. Wygodniejszym i bardziej uniwersalnym sposobem ujednolicenia warunków badań jest odnoszenie siły wypychającej, do wielkości powierzchni styku tabletki z matrycą oraz odnoszenie siły kruszącej, do największej powierzchni przekroju tabletki. Bardziej matematycznie można to zapisać następująco: • jednostkowa siła wypychania = siła wypychająca / powierzchnia styku tabletki z matrycą, • jednostkowa twardość tabletki = siła krusząca / powierzchnia przekroju tabletki w miejscu średnicy. (ukośna kreska w powyższych wzorach zastępuje kreskę ułamkową). Taką interpretację pomiarów stosują liczni badacze, których prace autor traktuje z dużym szacunkiem.

Rys. 2. Definicja tabletkowalności substancji zaproponowana przez autora. Akwizycja danych, obliczenia i wykresy są wykonywane komputerowo. Podobnie realizowane są prace dotyczące projektowania formulacji

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 9

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

9 2009-02-23 16:36:24

produkcja Rys. 3. Ta sama substancja czynna, wyprodukowana przez różnych producentów, badana w kierunku tabletkowania bez granulacji. W ostatniej kolumnie zawarto wyniki zbiorcze z odpowiednich wierszy. Te badania doprowadziły niedawno do zaprojektowania i wdrożenia formulacji direct compression dla leku uważanego powszechnie za niemożliwy do tabletkowania na sucho. Istotną zaletą takich badań, po ich zawężeniu do niezbędnego i wygodnego minimum, jest uzyskanie łatwej kontroli dostaw

sitowej oraz zbiorczy wynik tabletkowalności z arkuszy poprzednich, jeśli badanie jest ciągiem logicznych prób dla jednej substancji. Ułatwia to znacznie przeglądanie i interpretację wyników. Badania te są dostępne również tam gdzie stosuje się tradycyjne maszyny laboratoryjne, rotacyjne lub mimośrodowe. Jednak występująca tu zależność nacisków od ilości substancji może spowodować wydłużenie czasu potrzebnego do wykonania prób w takiej postaci, jak to dalej przedstawiono.

Zastosowanie Jak już wspomniano, formulacje bezpośrednie z małą dawką leku w tabletce są łatwe do realizacji, tym bardziej że w handlu dostępne są gotowe mieszaniny placebo. Tu dygresja, że zamiast stosunkowo drogiego „gotowca”, praktyczniej jest opracować własne placebo. Odmiennie przedstawia się sytuacja, gdy udział leku w tabletce ma być duży. Może się okazać, że nawet w największej tabletce (przyjmijmy Ø13 i ciężar 1g) nie znajdziemy miejsca na odpowiednie ilości substancji pomocniczych. Co robić? Zawsze to samo i zawsze dla każdej formulacji: pracować na początku z samą tylko substancją czynną, starannie i pracowicie badając jej tabletkowalność. To trudny etap, bo dochodzi jeszcze poszukiwanie odpowiednich dostawców i ewentualnie negocjowanie zmian jakościowych, jak w przykładzie poniżej. Dopiero gdy te prace nie dadzą pozytywnych wyników, próbujemy granulacji suchej, a wreszcie mokrej. Taka kolejność wydaje się być najbardziej prawidłowa.

Przykład na rys. 3 przedstawia wyniki prac z samą substancją czynną, dostarczoną od dwóch producentów, po trzy serie od każdego. Jeden z producentów, to firma z Polski. Świadectwa badań chemicznych są niemal identyczne, wszystkie pozytywne. Tu pokazano badania mechaniczne. Dodatek stearynianu magnezu okazał się niezbędny, z uwagi na złe wypychanie. Nie zawsze jest konieczny i nie zawsze musi to być stearynian. Każdy wykres reprezentuje badanie ze zmiennymi naciskami dla mieszaniny o odpowiedniej zawartości MgSt, od zera do 20%. Wyliczona z danego wykresu tabletkowalność (wg wzoru podanego na rys. 2), to tylko jedna liczba bezwymiarowa. Wchodzi ona następnie jako wartość funkcji do wykresu zbiorczego w ostatniej kolumnie. Wszystko razem tworzy charakterystykę mechaniczną produktu, z której odczytujemy co następuje: 1. Producent A wykonuje substancję znacznie lepiej tabletkującą się na sucho (prawdopodobnie nic o tym nie wiedząc, ani się o to nie starając), 2. Duża ilość MgSt nie osłabia twardości tabletki (owszem, hydrofob zapewne pogarsza rozpad, ale to nas na razie nie interesuje), 3. Występuje wyraźne ekstremum twardości dla nacisków 20kN, a to już zapowiada rzecz ważną: że substancja będzie z nami „współpracowała” jako spoiwo. Pod jednym wszakże warunkiem: że tego ekstremum nie zgubimy w toku dalszych prac.

wydanie *.pdf do pobrania na: Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 10

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:36:25

musiało go być dużo, a nie wykazywał dostatecznie silnej spoistości w żadnych warunkach podobnych do pokazanych na rys.3. Wówczas poproszono producenta o 5-gramową próbkę tejże substancji, ale w postaci „niedokończonej”, czyli bez mikronizacji. Okazało się teraz, że nie tylko substancję tę można spokojnie tabletkować na sucho, ale też – uwaga! – wyraźnie poprawiło się uwalnianie z tabletki. Dlaczego? W młynie strumieniowym cząstki zderzają się z ogromną energią, a to powoduje lokalnie wielki wzrost temperatury na mikroskopijnym obszarze. Skutkiem tego może być nadtapianie powierzchni, a więc powstanie trwalszej otoczki, gorzej się rozpuszczającej w wodzie a także powodującej gorsze łączenie się cząstek między sobą. To przykład ilustrujący, jak bardzo ostateczna postać substancji zależy od parametrów ostatnich etapów obróbki, a nawet od rodzaju użytych urządzeń. Mając możliwość badania tabletkowalności substancji, możemy pewne sprawy uzgadniać z producentem, mierzyć, porównywać, kontrolować dostawy. Skoro była mowa o otoczkach i wielkościach cząstek, to warto nadmienić że w licznych doniesieniach, m.in. autorstwa prof. Petera Schmidta z uniwersytetu w Tubingen, podkreśla się znaczącą rolę docisku wstępnego w ostatecznym sprasowaniu. Wstępne sprasowanie ma powodować rozerwanie twardszej struktury i wyeksponowanie wielu powierzchni do kontaktu z innymi cząstkami. Z prakty-

produkcja

Wykorzystując te wykresy do celów projektowych, trzeba mieć świadomość, że MgSt należy w tym momencie traktować jako: „środek poślizgowy oraz pozostałe substancje pomocnicze, które dopiero użyjemy”. Oczywiście owe zawartości od zera do 20%MgSt, - to sytuacja sztuczna, nigdy w praktyce nie występująca, a sprowokowana tu tylko po to, by pokazać zachowanie się substancji poddawanej różnym obciążeniom dynamicznym. W dalszej części projektowania, gdy dochodzą składniki pomocnicze, chodzi głównie o to żeby wyeksponować wspomniane ekstremum spoistości, troszcząc się już teraz i o inne cechy tabletki. Temu celowi służy następny etap projektowania, czyli optymalizacja składu formulacji i parametrów pracy maszyny produkcyjnej. W każdym razie, możliwość nieustannego obserwowania tabletkowalności nowo tworzonej mieszaniny, otrzymywanej bardzo łatwo bo w małej zlewce i poprzez ręczne wymieszanie, stwarza wielki komfort przy pracach nad formulacją. Komputerowo powstające arkusze projektowe mogą być od razu włączone do dokumentacji rejestracyjnej. Pokażmy jeszcze jeden przykład, jakże znamienny. Pewien producent substancji czynnej produkował ją w postaci zmikronizowanej, przy czym w ofercie zachwalano zarówno małe wielkości cząstek, jak też ich utrzymanie w wąskim reżimie wymiarowym. Lek ten próbowano tabletkować na sucho, lecz bez powodzenia. W tabletce

Rys. 4. Oto „ranking” popularnych substancji pomocniczych. Podano numery serii, w celu powiązania wyników z konkretnymi produktami. Wyniki są całkowicie obiektywne, uzyskane przy zastosowaniu opisanej tu metody. W przypadkach koniecznych, gdy tabletki nie dało się wypchnąć z matrycy siłą poniżej 500N, dodawano stearynian magnezu (MgSt), co zostało zaznaczone wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 11

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

11 2009-02-23 16:36:27

REKLAMA

produkcja

ki wiadomo, że są przypadki gdy docisk wstępny musi być zadany bardzo precyzyjnie i w odpowiedniej proporcji do głównego. Musi więc być solidny już na etapie badań, a takiego zazwyczaj nie posiadają rotacyjne tabletkareczki-zabaweczki obecne w wielu laboratoriach. Rozważmy teraz przykład bardziej ogólny. Oto, przygotowując wdrożenie nowej formulacji, staramy się do naszych prac wybrać najbardziej optymalne rozwiązania: • Najstaranniej wyprodukowana, zmikronizowana substancja czynna, • Najdokładniej wykonane, polerowane matryce, • Najlepsza substancja pomocnicza, np. Pharmatose DCL 14, reklamowana jako produkt „o znakomitej kompresji” (cytat z oferty). Tymczasem może się okazać, że do osiągnięcia sukcesu potrzebujemy wytworów nieco „gorszych”, a więc: • ad. 1. substancji czynnej bez mikronizacji, co już zostało wyżej skomentowane, • ad. 2. matryc nie polerowanych lecz tylko szlifowanych, o gorszej chropowatości, do których nasza substancja mniej przywiera (są takie przypadki, tu brak miejsca na omówienie), • ad. 3. „gorszej” substancji pomocniczej, np Pharmatose DCL 11, która tabletkuje się jednak wyraźnie lepiej (por poz. 25 i poz. 31 na rys. 4) niż zachwalana DCL 14. Tu widać, że w wielkim gąszczu substancji pomocniczych, możemy się nieźle orientować, informacje ofertowe producentów traktując z dystansem. Reasumując: mając wyniki badań tabletkowalności – wiemy czego chcemy. Przykłady można by mnożyć. Badania tabletkowalności są, jak widać, bardzo szczegółowe. Tu chciało by się zacytować stare polskie porzekadło: diabeł tkwi w szczegółach. Przemysłowa technologia, jak chyba każda strategia, zależy od umiejętnego opanowania szczegółów. Mając odpowiednią wiedzę o szczegółach, można na przykład z pełnym przekonaniem zrezygnować z ciągu mokrego w dużym zakładzie produkcyjnym, jak to już miało miejsce w przeszłości. A to już nie są szczegóły.

Podsumowanie Technologia farmaceutyczna umożliwiająca wykonywanie dobrych tabletek w tani sposób, nazywa się: mechanika. Przewrotność tego zdania może nieco razić, ale w istocie bez rozwiniętych badań mechanicznych nie sposób projektować formulacji direct compression dla przypadków trudnych. Badania tabletkowalności substancji wpisują się świetnie w tematykę zapewnienia jakości. Realizowane skromnymi środkami, stanowią potężny argument w uzyskiwaniu oszczędności na wielką skalę. Osiągane korzyści są niekiedy wręcz nieprawdopodobne i dopiero retrospektywne spojrzenie na proces pozwala ocenić ogromne rozmiary zysku.

Autor ma przyjemność zaprosić zainteresowane osoby na kurs OBSŁUGA MASZYN TABLETKUJĄCYCH, który poprowadzi w Konstancinie, w dniach 26 i 27 marca 2009. Szczegóły i zapisy: www.polfarmed.pl

wydanie *.pdf do pobrania na: Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 12

2009-02-23 16:36:29

1_2009_pl_en_spf.indd 13

2009-02-23 16:36:31

produkcja

Farmaceutyki, ich bogactwo na rynku zwiększa się z każdym miesiącem. Produkt skomplikowany, złożony, o trudnym i wymagającym procesie produkcji. Różnią się składem i przeznaczeniem, dawkami substancji aktywnych. Większość ma jednak jedną wspólną cechę – są sprzedawane w opakowaniach.

Opakować,

jak to łatwo powiedzieć…

Michał Stanke Kierownik Działu Zarządzania Jakością, Edelmann Poland Sp. z o.o.

iedy wejdziemy do apteki, można sobie uświadomić, że tyle samo jest różnych leków, ile opakowań, w których są sprzedawane. Dopiero patrząc na ten obraz można zacząć sobie uświadamiać, jaki cel mają opakowania, co jest potrzebne do ich stworzenia, jakiej pracy wymaga kreacja i wykonanie tego wydawałoby się jakże małego i niepotrzebnego składnika produktu, jakim jest pożądane przez nas lekarstwo. I dopiero wtedy przychodzi do głowy nieodparta myśl, że to przecież na opakowaniu znajdują się te najważniejsze, poszukiwane informacje, które pomagają nam w zachowaniu najcenniejszej rzeczy jaką mamy – naszego zdrowia. Należy pamiętać, że od lekarstw każdy z nas wymaga absolutnej perfekcji wykonania. Opakowanie jako składnik tego produktu również musi utrzymać tą najwyższą jakość. Aby to się stało, proste opakowanie musi przejść wieloetapowy proces, podczas którego każda czynność powinna zostać wykonana z najwyższą dbałością o najmniejsze szczegóły. Skompletowanie tego procesu to trudna sztuka poligraficzna. Podstawą wykonania opakowania jest prawidłowy projekt graficzny zarówno opakowania jak i ulotki. Najczęściej skomplikowany i trudny, bo musi przecież zawierać wszystkie niezbędne informacje. Trzeba przy tym pamiętać, że im więcej detali zawiera, tym większe jest ryzyko popełnionego błędu. Dlatego też kontrola na etapie przygotowania do druku jest wielopoziomowa i wieloosobowa: korekta wydruku próbne-

go, sprawdzanie montaży, kontrola plików przed naświetleniem materiału płyt służących do druku, czy kontrola zgodności już wykonanych płyt. Teraz nadchodzi czas na etap, który jest głównym składnikiem „sukcesu” wykonanego opakowania – druk. Stawia on nie lada wymagania przed ludźmi go nadzorującymi. Muszą oni kontrolować poprawność kolorów, spasowania poszczególnych elementów graficznych czy zgodności lakieru, jaki jest nakładany na gotowy wydrukowany już karton. Następnie nadchodzi czas na najbardziej „magiczny” i nieuchwytny element współczesnej produkcji opakowań farmaceutycznych – tłoczenie i sztancowanie. Można się zastanawiać w czym tkwi magia tłoczenia. Otóż na tym właśnie etapie powstają napisy w języku Braille’a. Precyzja ich wykonania to prawdziwa sztuka kontroli nad maszyną. Przecież i one muszą być w odpowiednim miejscu, mieć odpowiednią wypukłość i zgodność znaków. Nie wszyscy są w stanie ocenić poprawność jakościową i merytoryczną wykonanych napisów, dlatego raz zaakceptowany wzór wymaga absolutnie idealnej powtarzalności, co nie jest łatwe do osiągnięcia. Dlatego od operatorów wymaga się profesjonalizmu i wyczucia. Składanie wcześniej wydrukowanych ulotek przylekowych to kolejna trudna sztuka, którą trzeba opanować do perfekcji. Im większa ulotka, tym więcej trzeba wykonać jej zgięć przed złożeniem. Pamiętać należy przy tym, że to odbywa się na materiale, który jest miękki i wrażliwy, czyli na wydanie *.pdf do pobrania na:

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 14

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:36:36

produkcja

papierze o najczęściej niskiej gramaturze. Papier ma swoją „pamięć” i własne kaprysy, jest plastyczny i nie zawsze poddaje się pożądanemu działaniu. Z jednej strony można go składać na wiele sposobów, z drugiej może się składać na wiele sposobów niepożądanych, działając niejako „na własny rachunek”. Wymyka się operatorom, którzy muszą uważać na każdy ruch sterujący maszyną. Dlatego właśnie odpowiedzialność operatora opiera się głównie na jego fachowości i po raz kolejny wyczuciu. Każdy jego ruch musi być przemyślany pod względem skutków, jaki przynosi. Aby produkt został ukończony potrzebny jest jeszcze jeden etap. Jest nim klejenie wcześniej wydrukowanego, wyciętego i wytłoczonego kartonika. Są różne rodzaje klejenia, każde z nich wymaga innego ustawienia maszyny. Są też opakowania tak złożone, że w każdym z nich trzeba zastosować kilka klejeń różnego rodzaju, lub na przykład dodatkowe elementy wklejane jako wkładki informacyjne lub przytrzymujące zapakowany produkt. Operatorzy i osoby ich wspierające muszą zwracać szczególną uwagę na poprawność konstrukcji po klejeniu. Ma to znaczenie w aspekcie pakowania końcowego produktu, a przede wszystkim wydajności tego pakowania. Na tym kończy się proces produkcyjny, a zaczynają już procesy logistyczne. Jednakże nie wolno zapominać nam o czymś, co nie ma wpływu bezpośredniego na produkcję, ale jest wszechobecne w tym procesie – kontrola jakości. Jasnym jest, że musi ona dbać o poprawność każdego z opisanych kroków. Pamiętajmy, że w procesie wieloetapowym jeśli coś nie zostanie zrobione prawidłowo na początku, dalsze kroki nie są w stanie poprawić uprzednio niepoprawnego wykonania pracy. Nie można

też przerobić zadrukowanego już kartonu na czysty. Jeśli przygotowanie graficzne lub druk będzie nieprawidłowy, nie ma sensu tłoczenie ani klejenie. Pracę działu kontroli jakości można postrzegać w dwóch aspektach – kontrolnym, który jest potocznie rozpoznawalny przez wszystkich pracowników oraz „ideotwórczym”. Ten drugi polega głównie na tworzeniu organizacyjnej kultury projakościowej. Kultury, która powinna uczyć i wyzwalać poczucie odpowiedzialności nie tylko za swoją pracę, ale też za pracę innych. Taka edukacja nie tylko uświadamia nam skutki działań niepożądanych, ale również pozwala na zrozumienie, czym w organizacji jest współpraca, wspólne rozwiązywanie problemów, a przede wszystkim unikanie jakichkolwiek możliwych usterek. Uczy też skutecznej komunikacji pomiędzy działami produkcyjnymi, co zwiększa efektywność każdego z wykonywanych działań. Ważnym jest, aby pracownicy odpowiedzialni za jakość chcieli i potrafili rozmawiać z ludźmi, budując w nich poczucie ważności w całym łańcuchu produkcyjnym. Proces jakościowy jest więc niejako filozofią działania całego sztabu ludzi wykonujących opakowanie od początku do końca. I właśnie tą pracę całej grupy wyszkolonych i wyspecjalizowanych ludzi bierzemy do rąk, kupując produkty farmaceutyczne w aptece. Jednej z wielu, które zapewne znajdują się w pobliżu naszych domów i miejsc pracy. Opakowania bierzemy do rąk, oglądamy, nieraz podziwiamy, czytamy ważne informacje. A na to wszystko co właśnie mamy w rękach składa się praca olbrzymiej ilości ludzi. Proszę o tym pomyśleć następnym razem, kiedy pusty kartonik po zużytym w całości leku trafi do kosza na śmieci. REKLAMA

wydanie *.pdf do pobrania na:

1_2009_pl_en_spf.indd 15

2009-02-23 16:36:41

artykuł sponsorowany

produkcja

Ruszyła nowa strona internetowa firmy POCH S.A. POCH S.A.

POCH Spółka Akcyjna to firma z 60-letnia tradycją, mocną lokalną pozycją rynkową, posiadająca wielu stałych odbiorców swoich produktów. Jako wiodący i innowacyjny dostawca profesjonalnych chemikaliów, sprzętu, usług analitycznych, innowacyjnych rozwiązań oraz jedyny w Polsce producent rozpuszczalników wysokiej czystości, nieustannie dążący do podnoszenia standardów obsługi klienta oraz jakości oferowanych usług, nie ustaje w poszukiwaniu nowych rozwiązań.

mieniając filozofię działania firmy postanowiono dobre zastąpić jeszcze lepszym – 1 lutego br. całkowitej zmianie uległa strona internetowa. Nowe oblicze witryny oddaje dynamikę zmian i rozwoju, jakim podlega firma, która w swej pracy stara się łączyć innowacje z ponad 60 –letnią tradycją. Nowa strona ma stanowić centrum informacji o firmie oraz jej ofercie. Oprócz prezentacji szerokiego portfolio na witrynie znajdują się aktualności w tym oferty specjalne, a także zupełnie nowy Press room, który prezentuje jak firma jest widziana z zewnątrz. Wydzielono Usługi, ponieważ to kolejny ważny obszar działalności POCH S.A. Certyfikowane laboratoria, jakie firma posiada oferują usługi badań analitycznych dedykowane dla szerokiego spektrum branż m.in.: przemysłu chemicznego, farmaceutycznego, spożywczego i kosmetycznego. Prowadzone są również badania czynników szkodliwych na stanowiskach pracy oraz w zakresie ochrony środowiska.

Dodano profesjonalny i dedykowany dział R&D, który umożliwia wykreowanie silnej pozycji rynkowej firmy, oferując innowacyjne technologie, takie jak produkcja rozpuszczalników wysokiej czystości czy komponentów „nano”. Firma kierunkuje się na rozwiązywanie problemów klientów, pozwalając na wdrożenie nowych aplikacji, serwisu czy produktów na rynek. Oznacza to samodzielność kreatywnego myślenia, odwagę w wykonywaniu nowych rzeczy oraz konsekwencję w ich realizacji. Wyzwala to potencjał i energię jednostki oraz ducha konkurowania, rozwiązywania problemów technologicznych, ustalania nowych zasad, które w przyszłości pozwolą na wdrożenie nowych aplikacji. Ponadto na stronie głównej wyeksponowano sekcje podkreślające wyodrębnienie trzech obszarów w strukturze firmy, czyli: • Pełna oferta – profesjonalny asortyment • Ekspertyza – profesjonalne usługi • Innowacje – profesjonalne rozwiązana Przejście do nich możliwe jest z każdego miejsca na serwisie. Polityka firmy na najbliższe lata przewiduje dalszy rozwój w strategicznych obszarach działania, wzmocnienie pozycji rynkowej oraz zapewnienie perfekcyjnej obsługi Klientów. Wszystkie te działania będą znajdywać swoje odzwierciedlenie na nowej stronie internetowej, która będzie najbardziej wiarygodnym źródłem informacji o wszelkich zmianach zachodzących w spółce. Firma w swojej filozofii działania chce , aby najważniejszymi wartościami dla klientów było: doświadczenie,stabilność firmy i jej wiarygodność.

wydanie *.pdf do pobrania na: Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 16

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:36:42

produkcja

Zastosowanie spektroskopii ramanowskiej w przemyśle farmaceutycznym mgr Daniel Żakowiecki Dział Preformulacji ZF Polpharma SA

dr hab. n farm. Krzysztof Cal Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej Akademia Medyczna w Gdańsku

Spektroskopia Ramana jest wszechstronną i uniwersalna techniką, która od momentu wprowadzenia na szeroka skalę laserów, w latach sześćdziesiątych XX wieku, przeżywa swój renesans. Stosunkowo od niedawna stała się również obiektem zainteresowania przemysłu farmaceutycznego. Technika ta ma szeroki wachlarz zastosowań, od charakterystyki substancji leczniczych i substancji pomocniczych, badań strukturalnych, aż po dogłębne studia nad końcową formą leku.

pektroskopia Ramana stosowana jest nie tylko w badaniach stałych postaci leku, lecz z powodzeniem sprawdza się także w badaniach nad postaciami półstałymi i płynnymi. Spektroskopia ramanowska może być również wykorzystana w badaniach in vivo jeśli, z uwagi na wykorzystywane w niej lasery, spełnione są surowe wymagania dotyczące bezpieczeństwa - prowadzone są badania nad przenikaniem substancji leczniczych aplikowanych na skórę [1-4]. W niniejszym artykule przedstawiono badania z zastosowaniem spektroskopii ramanowskiej, prowadzone we wczesnych fazach procesu rozwoju leku, szczególnie w fazie preformulacyjnej.

Ryc. 1. Schemat powstawania dyspersyjnych widm ramanowskich

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 17

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

17 2009-02-23 16:36:44

Position (micrometers)

produkcja

Ryc. 2.

Position (micrometers)

Mapa spektralna fragmentu tabletki z zaznaczonymi czerwonym kolorem miejscami występowania substancji czynnej

Podstawy teoretyczne Efekt nieelastycznego rozpraszania fotonów przez cząsteczki substancji został przewidziany teoretycznie przez A.G. Smekala już w latach dwudziestych XIX wieku, a po raz pierwszy doświadczalnie został udowodniony w roku 1928 przez późniejszego zdobywcę nagrody Nobla, hinduskiego fizyka C.V. Ramana. Zjawisko to, na cześć odkrywcy nazwane efektem Ramana, przez długi czas nie znajdowało szerszego zastosowania. Przyczyn należy upatrywać w braku odpowiedniej aparatury badawczopomiarowej zdolne do wzbudzenia i detekcji widm dobrej jakości z pasmami ramanowskimi o dużym natężeniu. Początek gwałtownego rozwoju spektroskopii ramanowskiej dało zastosowanie laserów jako źródła promieniowania wzbudzającego. Wiązka promieniowania laserowego charakteryzuje się dużą monochromatycznością i bardzo dużą intensywnością. Dodatkowo, promieniowanie laserowe jest spolaryzowane, dzięki czemu możliwym jest określenie stopnia depolaryzacji pasm ramanowskich. Użycie światła laserowego do wzbudzania cząstek oraz użycie bardzo czułych układów detekcji sygnału, na przykład detektorów CCD (Coupled Charge Device), umożliwiło rejestrację w tym samym czasie całego widma rozproszenia ramanowskiego, z dobrą rozdzielczością spektralną i pasmami o dużej intensywności [5, 6].

Współczesne spektroskopy ramanowskie są całkowicie zintegrowanymi jednostkami, spełniającymi wymagania bezpieczeństwa i sterowanymi komputerowo. Opracowane są procedury kalibracyjne spełniające surowe wymagania przemysłu farmaceutycznego [5]. Monochromatyczna wiązka promieniowania laserowego, padając na badaną substancję oddziałuje z jej cząsteczkami w wieloraki sposób – może nastąpić absorpcja światła, jego odbicie lub rozproszenie. Jeżeli energia promieniowania wzbudzającego nie odpowiada różnicy energii pomiędzy stacjonarnymi stanami kwantowymi cząsteczek, to następuje rozproszenie wiązki będące wynikiem indukowania momentu dipolowego cząsteczki, która sama staje się źródłem promieniowania rozchodzącego się we wszystkich kierunkach w przestrzeni. Część z tych rozproszonych promieni pada na detektor, czego wynikiem jest powstanie widma Ramana zawierającego informację na temat drgań charakterystycznych dla danej cząsteczki [7-11]. Widmo ramanowskie przedstawia zależność intensywności promieniowania rozproszonego od jego częstości [6]. Podczas rozproszenia fotony padające na próbkę badaną mogą oddziaływać z jej cząsteczkami w trojaki sposób (ryc.1): mogą zmniejszać swą energię (rozprosze-

wydanie *.pdf do pobrania na: Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 18

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:36:46

Position (micrometers)

Niewątpliwą zaletą spektroskopii ramanowskiej jest duża łatwość przygotowania próbek do badania; próbki zwykle nie wymagają specjalnego przygotowania, nie jest konieczne używanie dodatkowych odczynników, nie wymagają ucierania, czy też przygotowania pastylki lub mieszania z czynnikami dyspergującymi (podobnie jak w spektroskopii IR). W związku z tym nie ma niebezpieczeństwa wprowadzenia zanieczyszczeń lub zmian np. w strukturze fizycznej lub chemicznej próbki. Ponadto, do badania potrzebna jest niewielka ilość próbki, a w przypadku systemów z mikroskopem wręcz kilka kryształów substancji. W zależności od rodzaju materiału możliwa jest analiza bezpośrednio przez opakowania szklane lub polimerowe, co ogranicza wpływ dodatkowych czynników zewnętrznych. Brak interferencji pasm pochodzących od wody lub dwutlenku węgla umożliwia analizę układów wodnych, a ponadto nie jest koniczne izolowanie badanych substancji i zapewnienie specjalnych warunków, na przykład atmosfery azotu lub innego gazu obojętnego. Wszystko to sprawia, że analiza jest bezinwazyjna i niedestrukcyjna oraz stosunkowo łatwa do przeprowadzenia. W praktyce wykorzystywane są dwa rodzaje aparatury: dyspersyjny spektroskop ramanowski oraz spektroskop wykorzystujący transformację Fouriera (FT). Każdy z tych aparatów ma swoje wady i zalety. Dyspersyjne spektrometry Ramana są bardzo czułe, natomiast główną ich wadą jest możliwość wzbudzania, podczas pomiarów,

produkcja

nie stokesowskie), zwiększać swą energię (rozproszenie antystokesowskie) lub pozostawać bez zmian (rozproszenie Rayleigha). Najbardziej użyteczne informacje zawarte są w paśmie stokesowskim i antystokesowskim, jednak z uwagi na fakt że pasmo antystokesowskie jest kilka do kilkunastu razy mniej intensywne niż pasmo stokesowskie, to właśnie pasmo stokesowskie jest głównym obiektem badań w spektroskopii ramanowskiej [11]. Typowe widma Ramana obejmują pasma w przedziale od 0 do 3 500 cm -1, chociaż w praktyce rzadko analizuje się pasma położone tak blisko linii podstawowej. Położenie i natężenie pasm są charakterystyczne dla badanej cząsteczki i odzwierciedlają ruchy poszczególnych atomów, z których jest ona zbudowana [1]. Spektroskopia ramanowska staje się coraz szerzej wykorzystywana w przemyśle farmaceutycznym, a jej zastosowania obejmują, między innymi, identyfikację substancji czynnej i substancji pomocniczych w celach kontroli jakości, badania polimorfizmu substancji oraz procesów związanych z przemianami form polimorficznych, monitorowania procesów solwatacji, hydratacji, itp. Spektroskopia Ramana stosowana jest również do badania końcowych form leku pod kątem rozmieszczenia substancji czynnej i substancji pomocniczych, tworzenia się aglomeratów, zmiany form polimorficznych, jakości i powtarzalności procesu powlekania tabletek oraz w badaniach stabilności [1, 8, 9].

Ryc. 3. Mapa spektralna części otoczki tabletki

Position (micrometers)

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 19

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

19 2009-02-23 16:36:47

Intensywność Ramana

produkcja

Przesunięcie Ramana (cm-1)

Ryc. 4. Zestawienia widm ramanowskich dwóch form polimorficznych (Forma 1 – linia fioletowa, Forma 2 – linia niebieska) substancji stosowanej w leczeniu nadciśnienia tętniczego z widmem substancji czynnej w tabletkach (linia czerwona) w zakresie 2820 cm-1 – 3010 cm-1 fluorescencji zanieczyszczeń próbki [10]. Spektrometry FT-Ramana są z kolei mniej czułe, ale zastosowanie w nich laserów neodymowych Nd:YAG (granat itrowo-glinowy z domieszką jonów Nd3+) o małej mocy z linią wzbudzającą w obszarze bliskiej podczerwieni (λ=1064 nm) pozwala uniknąć fluorescencji, która utrudnia obserwację widma Ramana [6]. W przedstawionych dalej przykładach użyto dyspersyjnego spektroskopu ramanowskiego Nicolet Almega XR firmy Thermo Scientific, z laserem wzbudzającym o długości fali 780 nm, mikroskopem i obiektywem o powiększeniu 50-krotnym oraz detektorem CCD.

Wizualizacja – mapowanie Mikrospektroskopia ramanowska, czyli zastosowanie połączenia spektroskopu ramanowskiego z mikroskopem, umożliwia wizualizację i analizę układów heterogenicznych, takich jak tabletki, proszki, kremy, maści, zawiesiny, itp. Jednym ze sposobów wizualizacji jest technika mapowania, polegająca na rejestracji serii widm w kolejnych punktach badanego obszaru za pomocą sterowanych programowo ruchów obiektywu mikroskopu. Wiązka promieniowania laserowego jest ogniskowana na powierzchni próbki umieszczonej na ruchomym stoliku mikroskopu, a widmo rejestrowane jest przez spektroskop, co pozwala na jednoczesne uzyskanie informacji spektralnych i przestrzennych o badanej próbce. Rozdzielczość przestrzenna jest ograniczona do rozmiaru wiązki światła, czyli do około 1 µm. Uzyskane widma są przeliczane przez odpowiednie programy i przetwarzane na mapy korelacyjne, bardzo obrazowe i zrozumiałe, nawet dla osób na co dzień niemających styczności z technikami spektroskopowymi [1, 12]. Są to doświadczenia czasochłonne, jednak zastosowanie nowej generacji detektorów EMCCD (Electron Multiplying CCD) pozwala

na znaczne skrócenie czasu analizy. Ponieważ typowy obraz spektralny składa się z tysięcy widm, krytycznym staje się czas rejestracji pojedynczego widma, który zwykle wynosi od kilku do kilkudziesięciu sekund. Zastosowanie detektorów EMCCD skraca czas rejestracji pojedynczego widma do nawet 760 µs, co sprawia, że czas rejestracji całej mapy spektralnej może zostać zredukowany nawet do kilku minut [13, 14]. Zastosowanie techniki mapowania daje możliwość badania dystrybucji substancji czynnej i substancji pomocniczych w formie leku (tabletki, wypełnienia kapsułek). Możliwe jest zidentyfikowanie substancji czynnej, substancji pomocniczych i zlokalizowanie ich w obrębie badanej próbki [8]. Stwierdzić można, czy podczas procesu produkcyjnego substancje ulegają aglomeryzacji lub czy następuje zmiana formy polimorficznej substancji czynnej. Analogicznie do badań za pomocą mikroskopu optycznego, możliwe jest wyznaczenie wielkości cząstek substancji czynnej i substancji pomocniczych. Na ryc. 2 przedstawiono mapę spektralną rozmieszczenia substancji czynnej w tabletkach stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Na mapie wyraźnie widoczne są miejsca występowania cząstek substancji czynnej, równomiernie rozmieszczone w całej widocznej przestrzeni. Ponieważ cząstki nie tworzą aglomeratów, można z dobrym przybliżeniem oszacować wielkość kryształów substancji aktywnej. W badanej próbce przeważają cząstki o rozmiarach mniejszych niż 25 µm. Widoczne są również cząstki bardzo małe, 5 µm i mniejsze, jednak w celu dokładnego wyznaczenia ich wielkości należy wykonać pomiary z większą rozdzielczością przestrzenną. Badane tabletki zostały sporządzone z substancji czynnej, której wielkość kryształów została wcześniej oszacowana za pomocą laserowego analizatora cząstek Malvern Mastersizer i wyniosła d(0,9) – 21,04 µm, wydanie *.pdf do pobrania na:

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 20

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:36:48

Identyfikacja form polimorficznych substancji Bardzo istotnym zagadnieniem w przemyśle farmaceutycznym jest problem polimorfizmu, czyli występowania substancji w wielu odmianach krystalicznych. W procesie przygotowania formy leku, tj. podczas granulacji, suszenia, tabletkowania a potem podczas przechowywania leku może dochodzić, między innymi, do zmiany formy polimorficznej substancji, czy też hydratacji, solwatacji, itp. Formy polimorficzne substancji aktywnej różnią się właściwościami fizykochemicznymi, na przykład rozpuszczalnością, co w konsekwencji może mieć bezpośredni wpływ na dostępność biologiczną leku. Dodatkowo ważne jest sprawdzanie form polimorficznych pod kątem oceny ochrony patentowej i możliwości używania zastrzeżonych form substancji czynnej w końcowej formulacji. Najbardziej powszechnie wykorzystywanym instrumentem do pomiarów polimorfizmu jest dyfraktometr rentgenowski, a z uwagi na fakt, że większość próbek występuje w postaci proszków, najczęściej wykorzystywana jest

metoda proszkowa. W przypadku leków o bardzo małej zawartości substancji aktywnej, lub gdy wpływ substancji pomocniczych jest tak duży, że niemożliwa staje się analiza metodą dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego, nieoceniona może okazać się technika spektroskopii ramanowskiej. Pozwala ona na prowadzenie badań rozwojowych w celu ustalenia optymalnych parametrów prowadzenia procesów granulacji, suszenia, wybór odpowiedniego rozpuszczalnika, dobór optymalnych substancji pomocniczych, niewykazujących niezgodności fizykochemicznych z substancją czynną. Na ryc. 4 i 5 zestawiono widma ramanowskie dwóch form polimorficznych substancji stosowanej w leczeniu nadciśnienia tętniczego z widmem substancji czynnej zarejestrowanej w komercyjnie dostępnych tabletkach. W przedstawionych dwóch przedziałach 2820 cm -1 – 3010 cm -1 oraz 1510 cm -1 – 1780 cm -1 zaznaczono obszary różnicujące obydwie formy polimorficzne. Jak widać substancja zawarta w tabletkach jest tożsama z formą pierwszą.

produkcja

co oznacza, że 90% cząstek miało wielkość poniżej podanej wartości. Jak widać wyniki pomiaru cząstek substancji leczniczej w postaci proszku i wielkości jej cząstek tabletkach, pozostają w bardzo dobrej korelacji. W fazie rozwoju tabletek powlekanych bardzo ważne jest ustalenie optymalnych parametrów procesu powlekania – grubość i jednorodność otoczki ma niejednokrotnie bardzo duże znaczenie dla trwałości leku oraz jego efektywności. Wykonując mapę korelacyjną z charakterystycznym widmem dwutlenku tytanu (w jednej z odmian polimorficznych - anatazu), będącego częstym składnikiem otoczek, można ocenić grubość otoczki w różnych częściach tabletki. Na ryc. 3 przedstawiono mapę spektralną fragmentu otoczki tabletki, której grubość waha się od 37 µm do 55 µm.

Analiza konfokalna Połączenie mikroskopu ramanowskiego z optyką konfokalną daje możliwości selektywnego pomiaru w głąb próbki i tworzenia profilów głębokościowych próbek. Analizę konfokalną najlepiej jest przeprowadzić przy użyciu spektroskopu ramanowskiego dyspersyjnego, z krótszymi długościami fali, pod warunkiem nie występowania fluorescencji próbki. Możliwości analizy konfokalnej mogą być wykorzystane do badań materiałów opakowaniowych (blistrów), w celu potwierdzenia ich tożsamości. Materiały opakowaniowe stanowią zazwyczaj wielowarstwowe laminaty polimerowe. Stosując odpowiednie odległości pomiędzy którymi rejestrowane są poszczególne widma, można określić z ilu warstw folii i jakiej grubości składa się blister oraz dokonać ich identyfikacji [5, 15].

Rys. 5.

Intensywność Ramana

Zestawienia widm ramanowskich dwóch form polimorficznych (Forma 1 – linia czerwona, Forma 2 – linia niebieska) substancji stosowanej w leczeniu nadciśnienia tętniczego z widmem substancji czynnej w tabletkach (linia żółta) w zakresie 1510 cm-1 – 1780 cm-1

Przesunięcie Ramana (cm-1)

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 21

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

21 2009-02-23 16:36:50

2AMAN )MAGING !TOMIC &ORCE

-ICROSCOPY

REKLAMA

#ONFOCAL

Podsumowanie Poza przytoczonymi przykĹ&#x201A;adami moĹźliwoĹ&#x203A;ci wykorzystania spektroskopii ramanowskiej sÄ&#x2026; o wiele szersze. Technika ta najczÄ&#x2122;Ĺ&#x203A;ciej stosowana jest w analizach jakoĹ&#x203A;ciowych, jednak wykorzystujÄ&#x2026;c wprost proporcjonalnÄ&#x2026; zaleĹźnoĹ&#x203A;Ä&#x2021; natÄ&#x2122;Ĺźenia pasma substancji od stÄ&#x2122;Ĺźenia substancji analizowanej moĹźna wykonywaÄ&#x2021; rĂłwnieĹź analizy iloĹ&#x203A;ciowe, takĹźe bezpoĹ&#x203A;rednio w gotowych formach leku [10,16]. Prowadzone sÄ&#x2026; nie tylko badania in vitro ale rĂłwnieĹź in vivo, na przykĹ&#x201A;ad badania nad przenikaniem substancji leczniczych aplikowanych na skĂłrÄ&#x2122; [2-4]. Popularne jest zastosowanie spektroskopii ramanowskiej do wykrywania podrobionych produktĂłw leczniczych, niespeĹ&#x201A;niajÄ&#x2026;cych wymagaĹ&#x201E; jakoĹ&#x203A;ciowych i stanowiÄ&#x2026;cych zagroĹźenie dla pacjentĂłw, np. z powodu wysokiej zawartoĹ&#x203A;ci zanieczyszczeĹ&#x201E; lub zastosowania nieodpowiedniej formy polimorficznej substancji aktywnej [17]. PrzydatnoĹ&#x203A;Ä&#x2021; spektroskopii Ramana w laboratorium badawczo-rozwojowym jest nieoceniona, zakres badaĹ&#x201E; nie ogranicza siÄ&#x2122; oczywiĹ&#x203A;cie do wyĹźej przedstawionych, a moĹźliwoĹ&#x203A;ci zastosowaĹ&#x201E; wydajÄ&#x2026; siÄ&#x2122; nieograniczone.

Bibliiografia:

Â&#x201D;M

,ARGE AREA 2AMAN SCAN AND HIGH RESOLUTION ZOOM IN IMAGES OF A TABLET

!UTOMATED 2AMAN !&- 3YSTEM ALPHA

#ONFOCAL 2AMAN -ICROSCOPE ALPHA 2

5LTRASZYBKO I AUTOMATYCZNIE -ODULARNE SYSTEMY MIKROSKOPOWE DO ULTRA SZYBKIEGO OBRAZOWANIA CHEMICZNEGO $ DO SZCZEGOLOWEJ CHARAKTERYZACJI MATERIALU 4RUDNE I WIELOPUNKTOWE POMIARY MOGA BYC WYKONYWANE SZYBKO I DOKLADNIE Z AUTOMATYCZNYMI SYSTEMAMI ALPHA 4O NAJBARDZIEJ CZULE SYSTEMY OBRAZOWANIA 2AMAN !&- STOSOWANE Z POWODZENIEM W ROZNYCH APLIKACJACH

#ONFOCAL 2AMAN &LUORESCENCE !&- 3./7)4EC 'MB( 5LM 'ERMANY 4EL INFO WITEC DE

1_2009_pl_en_spf.indd 22

[1] Wartewig S, Neubert RH. Pharmaceutical applications of Mid-IR and Raman spectroscopy. Adv Drug Deliv Rev 2005; 57: 1144-1170 [2] Zhang SL, Caspers PJ, Puppels GJ. In vivo confocal Raman microspectroscopy of the skin: Effect of skin care products on molecular concentration depth-profiles. Microsc Microanal 2005; 11: 790-791 [3] Caspers PJ, Lucassen GW, Puppels GJ. Combined in vivo confocal Raman spectroscopy and confocal microscopy of human skin. Biophys J 2003; 85: 572â&#x20AC;&#x201C;580 [4] Lucassen GW, Caspers PJ, Puppels GJ. Infrared and Raman spectroscopy of human skin in vivo. W: Kidger MJ, Tuchin VV (eds), Handbook of Optical Biomedical Diagnostics. SPIE Press Book, Washington, 2002 [5] Introduction to Raman Spectroscopy. Broszura informacyjna Thermo Nicolet Corporation [6] KÄ&#x2122;cki Z. Podstawy Spektroskopii Molekularnej. PWN, Warszawa, 1998 [7] Smith E., Dent G. Modern Raman Spectroscopy: A Practical Approach, John Wiley & Sons, Chichester, 2005 [8] Aguirre-Mendez C, Romanach R. A Raman spectroscopic method to monitor magnesium stearate in blends and tablets. Pharm Technol Eur 2007; September [9] Sasic S. Pharmaceutical Applications of Raman Spectroscopy. John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey, 2008 [10] BaraĹ&#x201E;ska H, Ĺ abudziĹ&#x201E;ska A, TerpiĹ&#x201E;ski J. Laserowa Spektrometria Ramanowska. Zastosowanie Analityczne. PWN, Warszawa, 1981 [11] CygaĹ&#x201E;ski A. Metody Spektroskopowe w Chemii Analitycznej. WNT, Warszawa, 1997 [12] Widjaja E, Seah RK. Application of Raman microscopy and band-target entropy minimization to identify minor components in model pharmaceutical tablets. J Pharm Biomed Anal 2008; 46: 274-281 [13] Ultrafast Confocal Raman Imaging â&#x20AC;&#x201C; Application Examples â&#x20AC;&#x201C; application note (http://www.witec-instruments.com) [14] Ultrafast Confocal Raman Imaging with a Spectroscopic EMCCD Detector â&#x20AC;&#x201C; application note (http://www.witecinstruments.com) [15] Fabianowski W, Polak B, Rogulska A. Dyspersyjny spektrometr Ramana z mikroskopem â&#x20AC;&#x201C; nowe narzÄ&#x2122;dzie badawcze dla wyrobĂłw kosmetycznych. MateriaĹ&#x201A;y konferencyjne â&#x20AC;&#x17E;All For Cosmeticsâ&#x20AC;?, Warszawa, 2005 [16] Szostak R, Mazurek S. Quantitative determination of acetylsalicylic acid and acetaminophen in tablets by FT-Raman spectroscopy. Analyst 2002; 127: 144-148 [17] Witkowski M. The use of Raman spectroscopy in the detection of counterfeit and adulterated pharmaceutical products. Am Pharm Rev 2005; January/February.

wydanie *.pdf do pobrania na:

WWW WITEC DE

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:36:53

1_2009_pl_en_spf.indd 23

2009-02-23 16:36:55

produkcja

Rola materiałów termoformowalnych w budowaniu przewagi nad konkurencją Honeywell

Artykuł jest próbą zbadania trendów i problemów, z jakimi obecnie mają do czynienia opakowaniowcy przemysłu farmaceutycznego. Jest też próbą spojrzenia jak firmy farmaceutyczne mogą wykorzystywać i wykorzystują termoformowalne opakowanie bezpośrednie do zbudowania przewagi nad konkurencją.

prostanie regulacją rejestracyjnym i jakościowym to w zasadzie standard wymagań opakowań bezpośrednich. Jednakże, w celu sprostania wyzwań, jakie stawia współczesny rynek farmaceutyczny, wielu producentów stara się sięgnać dalej, poza podstawowe wymagania, wprowadzając konkurencyjne rozwiązania. Honeywell zlecił firmie RM Consulting (RMC) zbadanie i lepsze zrozumienie potrzeb i przyszłych aspiracji szerokiego spektrum udziałowców przemysłu farmaceutycznego, wymagających efektywniejszych rozwiązań opakowaniowych dla zapewnienia sukcesu swojej firmie. Głównym odkryciem tbył fakt, iż opakowaniowcy przemysłu farmaceutycznego, potrzebują większej niż do tej pory, różnorodności w konstruowaniu opakowań bezpośrednich w celu zapewnienia potrzeb rynku.

Wprowadzenie

Dr. Thomas Dries Pracuje jako Manager odpowiedzialny za marketing w firmie Honeywell w europejskim pionie Specialty Films Healthcare. Ma ponad osiemnastoletnie doświadczanie w sektorze materiałów opakowaniowych w tym sześcioletnie w dostarczaniu rozwiązań dla przemysłu farmaceutycznego.

Charles Rowlands i Amy Morgan Założyciele firmy konsultingowej RM Consulting, zajmującej się doradztwem dla przemysłu farmaceutycznego, biotechnologicznego i sektorów ochrony zdrowia. Ich wspólne doświadczenie to ponad trzy dekady oraz praca nad wieloma projektami rozwoju strategii biznesowej czy oceny działań marketingu.

Jako światowy lider materiałów opakowaniowych dla przemysłu farmaceutycznego i producent fluoropolimerowego filmu Aclar ®, Honeywell Speciality Films dostarcza przemysłowi farmaceutycznemu nowoczesnych rozwiązań opakowaniowych, dzięki którym możliwe jest zbudowanie przewagi nad konkurencją. Celem badań prowadzonych przez RMC było zrozumienie producentów leków referencyjnych i generycznych oraz obecnych trendów i rosnącej roli termoformowalnych materiałów opakowań bezpośrednich w rozwoju farmaceutyków. Badania oparte były na podstawie 40 wywiadów przeprowadzonych pośród pracowników marketingu, produkcji, osób odpowiedzialnych za testy kliniczne oraz rozwoju opakowań 19 wiodących producentów farmaceutycznych.

wydanie *.pdf do pobrania na: Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 24

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:36:56

Krzywa wartości została skonstruowania na podstawie oceny ważności każdego kryterium, branego pod uwagę przy wyborze rodzaju opakowania bezpośredniego, przez osoby zaproszone do badania. Wykres składa się z dwóch krzywych: czarna przedstawia sytuację obecną a czerwona możliwy, przyszły scenariusz.

Wyniki badań

Koszt materiału opakowaniowego

Decyzje dotyczące wyboru rodzaju opakowania farmaceutycznego są coraz częściej podejmowane, przez wielofunkcyjne zespoły, metodami „proof-of-concept”, od dowodu koncepcji aż do produkcji, spełniając wymagania i oczekiwania wszystkich członków zespołu. Ważność poszczególnych kryteriów, jakie brane są pod uwagę przy wyborze opakowania bezpośredniego oraz rola materiałów termoformowalnych zostały przedyskutowane z udziałowcami firm farmaceutycznych zaproszonych do badania – poniższy wykres przedstawia wynik tego badania

O ile koszt materiałów opakowaniowych jest ważnym czynnikiem o tyle badanie pokazało, że jednoznacznie nie warunkuje wyboru materiału pierwotnego materiału opakowaniowego – respondenci stwierdzili, że poszukują optymalnego rozwiązania cenowego, które zagwarantuje również odpowiednią, wymaganą barierę. Nie mniej jednak wybór opakowania jest dokonywany na podstawie kosztów, szczególnie w przypadku podniesienia kosztu na rzecz jednego standardu opakowaniowego (potencjalnie droższego) w porównaniu do utrzymania kilku różnych standardów opakowaniowych dla różnych stref klimatycznych. Wziąwszy pod uwagę koszty opakowań odkryliśmy, że dotychczas brany był pod uwagę jedynie koszt „metra” opakowania bezpośredniego. Jednakże, wielu respondentów wskazało na potrzebę spojrzenia na koszty dalej niż tylko początkowy koszt opakowania, tzn. na pełen koszt materiałów opakowaniowych w ciągu całego cyklu życia produktu włączając nie tylko koszt opakowania bezpośredniego, ale również opakowanie pośredniego, siły roboczej, parku maszynowego i oprzyrządowania, kosztów utrzymania ruchu, materiałów eksploatacyjnych, ilości odpadów produkcyjnych, etc. Odnotowano, że zrozumienie kosztów całkowitych, nie tylko pozwala lepiej szacować wydatki na materiały opakowaniowe, ale wspiera również proces podejmowanie decyzji wyboru kierunku, w jakim będzie dalej rozwijany produkt. Z tych oto powodów Honeywell zaprojektował Aclar ® - Value Calculator, który pozwala udziałowcom przemysłu farmaceutycznego, ocenić potencjalne korzyści, jakie przynoszą materiały termoformowalne, w kontekście kosztu całkowitego. Dla przykładu materiały termoformowalne pozwalają na większe upakowanie tabletek w blistrze, przyczyniając się do redukcji

Właściwości barierowe Respondenci badania jednomyślnie stwierdzili, że doborem bezpośredniego materiału opakowaniowego kierują właściwości barierowe materiału. Rośnie rola formulacji leku jako ważnego narzędzia w rozwoju produktu i zarządzania jego cyklem życia. Formulatorzy są coraz częściej pytani o nowsze czy też bardziej wyrafinowane formulacje leków, które pozwoliłby poprawić atrakcyjność rynkową produktu czy też na skuteczniej rywalizować z innymi prezentacjami czy rozwiązaniami opakowaniowymi, innego odpowiednika ich produktu na rynku. Nasze badanie pokazało również, że większe dawki czy też bardziej złożone formulacje leku wymagają zwiększenia bezpośredniej bariery nie tylko przeciwko wilgoci, ale również O2, podwyższonej temperatury czy też światła. Badanie ujawniło również, że materiały termoformowalne pozwalają na większą elastyczność w doborze bariery od nisko barierowych folii PVC aż po wysokobarierowe i chemicznie stabilne laminaty jak np. PVC/ Aclar ® UltRx 4000. Dodatkową korzyścią, jakie dają materiały termoformowalne jest to, że pozwalają na zmianę rodzaju opakowania na tańsze w ciągu cyklu życia produktu. wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 25

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

produkcja

Wykres 1.

25 2009-02-23 16:36:57

produkcja

ilości wymaganych bezpośrednich i pośrednich materiałów opakowaniowych. Kalkulator skonstruowany jest w ten sposób, że pozwala zadać użytkownikom ich własne parametry takie jak: wielkość tabletek, ich kształt, ilość, itp. pozwalając oszacować koszt całkowity opakowań danego produktu.

Redukcja złożoności opakowania W dzisiejszych czasach przemysł farmaceutyczny działa globalnie a rosnąca różnorodność wymagań poszczególnych rynków czy też odbiorców końcowych prowadzi do tego, że wielu producentów wytwarza dany produkt w kilku wariantach opakowaniowych. Szefowie produkcji donieśli, że mnogość wariantów opakowań prowadzi do wzrostu zmian produkcyjnych a przez to do spadku efektywności produkcji. Złożoność opakowań jest główną przyczyną wzrostu wydatków na rozwój. Rozwiązanie tego problemu jest istotne dla producentów farmaceutycznych, próbujących uporać się z tym problemem przez standaryzację opakowań. Jedną z metod jest sporządzenie standardów opakowań bezpośrednich dających odpowiednią barierę, wymaganą dla danego produktu. W skład takiego zestawu standardów wchodzą materiały, dające odpowiedni poziom bariery tak by produkt przeszedł pomyślnie testy stabilności. Innym kryterium determinującym wybór takiego materiału standardowego jest również jego koszt, dostępność, itp. Respondenci wskazali, że idealnym rozwiązaniem było by wdrożenie tego samego rodzaju opakowania bezpośredniego dla wszystkich rynków, co może być osiągnięte przez standaryzację opakowania bezpośredniego do jednej wysokobarierowej, termoformowalnej opcji. Dodatkowo, materiały termoformowalne mogą zwiększać elastyczność produkcji, jako że ta sama linia pakująca może być wykorzystana do pakowanie różnych rodzajów materiałów termoformowalnych, wymagając jedynie zmiany części oprzyrządowania a nie całości zwiększając w ten sposób stopień wykorzystania linii produkcyjnej.

gęstość produktu w blistrze jak również ilość blistrów takcie, co w rezultacie, może podnieść efektywną wydajność każdej linii pakującej oraz zmniejszyć bezpośrednio ilość: • Odpadów • Siły roboczej • Energii • Oprzyrządowania i materiałów eksploatacyjnych • Wyposażenia zasadniczego fabryki Dodatkowo, przeźroczyste folie termoformowalne mogą wpłynąć pozytywnie na kontrolę jakości produktu i procesu, jako, że produkt w blistrze jest po prostu widoczny. Reasumując, wzrost efektywności i elastyczności procesu możliwy dzięki wykorzystaniu materiałów termoformowalnych, przekłada się na zwiększenie możliwości produkcyjnych i elastyczności, stojących u podstaw sprostania coraz wyższych wymagań wydajności i coraz bardziej wyśrubowanych planów budżetowych.

Łatwość użycia przez pacjenta Rosnące wymagania pacjentów i użytkowników końcowych np. farmaceutów, zmuszają przemysł farmaceutyczny do większej kreatywności. Bezpośrednie materiały opakowaniowe mogą mieć ogromny wpływ na wielkość opakowania końcowego jak i łatwość, z jaką pacjent wyciągnie lek opakowania, budując przyzwyczajenia i nawyki pacjenta a w końcu, odgrywając rolę w końcowym efekcie terapeutycznym Przywiązuje się coraz większą uwagę we wdrażaniu leków przyjaznych pacjentowi pod kątem funkcjonalności czy też poręczności, równocześnie biorąc pod uwagę potrzebny i możliwości coraz szerszego grona potencjalnych użytkowników leku. Dużym wyzwaniem są leki oferujące łatwą dostępność dla starszych pacjentów przy jednoczesnym zachowaniu odpowiedniego poziomu bezpieczeństwa względem dzieci. Badani wskazali materiały termoformowalne jako dające większą swobodę w kreowaniu opakowań bezpośrednich tak by sprostać tym wymaga-

Wykorzystanie parku maszynowego Rosnąca złożoność opakowań stwarza coraz większe wyzwanie dla opłacalności produkcji i wykorzystania parku maszynowego. Jako potencjalne rozwiązanie problemu strat związanych z postojem maszyn, wskazuje się zmniejszenie ilości różnych materiałów opakowaniowych, dzięki czemu wzrasta również stopień wykorzystania części formatowych. Badanie ujawniło potrzebę zwiększenie elastyczności produkcyjnej w Europie i reszcie świata gdzie mamy do czynienia z krótkimi kampaniami, wymuszającymi częste zmiany oprzyrządowania, co nie pozostaje bez wpływu na wydajność. Przeciwnie natomiast, wygląda sytuacja w Stanach Zjednoczonych, które charakteryzują długie kampanie. Zatem różne regiony geograficzne cechują się innym podejściem do potrzeb produkcyjnych. Wielu respondentów badania wskazało termoformowanie jako preferowaną metodę pakowania produktu w blistry ze względu na możliwość swobodnego, naprzemiennego wykorzystania linii produkcyjnych. Jako zaletę, wskazano również większą

wydanie *.pdf do pobrania na: Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 26

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:36:58

Dlatego też, sprostanie potrzeb użytkowników końcowych może prowadzić do wzmocnienia zysku producenta farmaceutycznego, na zasadzie mechanizmu „konsumeryzacji”, jaka ma miejsce w sektorze OTC. Dla leków na receptę, staje się coraz ważniejsze, aby stawały się coraz bardziej skierowane na potrzeby pacjenta a nie tylko spełniały podstawowe wymagania rejestracyjne i prawne.

Wymagania marketingu Badanie pokazało, że rola i wymagania marketingu są bardzo różne w zależności od rodzaju firmy oraz geograficznego usytuowania. I tak w Europie powszechnie stosowane są wszelkiego rodzaju podręczniki i instrukcje przygotowane przez marketing, który pozostawia sprawę wyboru materiałów opakowaniowych w innych rękach o ile wybór dokonywany jest w oparciu o skonstruowane przez marketing kryteria. W Stanach Zjednoczonych natomiast, marketing ma znacznie mocniejszy wpływ na wybór opakowania podchodząc do każdego projektu indywidualnie. Coraz częściej marketing wysuwa żądania względem wyboru bezpośredniego materiału opakowaniowego, przechylając szalę wyboru z jednego materiału na inny. Respondenci badania, reprezentujący marketing stwierdzili, że estetyka blistrów może być poprawiona dzięki użyciu

materiałów termoformowalnych – jako technologii dającej więcej swobody w kreowaniu „design”. Dla większości przedsiębiorstw farmaceutycznych, idących z duchem czasu, opakowanie kreuje wartość produktu, która z kolei reprezentowana jest przez udział w rynku. Zatem dlaczego nie kompromis pomiędzy odpowiednim okresem trwałości leku a estetyką jego opakowania czy też opakowaniem przyjaznym dla użytkownika? Rozpoznawalność marki jest jednym z podstawowych zagadnień marketingu – szczególnie rozpoznawalność wizualna produktu. Podczas badanie jeden z respondentów pytany o rozpoznawalność marki odpowiedział „Nie rozumie, dlaczego chować produkt w nieprzeźroczystą folię, po tym jak zainwestowaliśmy tak wiele jego wygląd?”. Z perspektywy efektu terapeutycznego, bezbarwne folie mają ta przewagę, że produkt jest widoczny poprzez nie, dzięki czemu łatwo rozpoznać czy produkt został zażyty czy też nie. Tą samą właściwość, przeźroczystych folii, można wykorzystać przy terapiach chorób przewlekłych, za pomocą systemu identyfikacji poszczególnych składników terapii, opartego na kolorach, gdzie ważna jest sekwencja przyjmowania poszczególnych leków. Jakkolwiek, w niektórych krajach przeźroczyste folie są zakazane ze względu na regulacje prawne dotyczące ochrony dzieci, jednak nie staje to na drodze przed stosowaniem, do pakowania produktu, tej samej foli w odmianie przeźroczystej i barwnej. Przemysł farmaceutyczny jest pod wielką presją, aby dostarczyć nowe produkty na rynek i wypracować możliwie najwięcej zysku w trakcie, gdy produkt jest wciąż chroniony patentem lub też, co jest o wiele trudniejsze, pozostać na rynku jako model „blockbuster”. Rosnące wymagania rynku farmaceutycznego, takie jak: • Rosnąca konkurencja • Działanie rynku generyków • Malejąca liczba nowych produktów • Rosnąca ilość podróbek • Narastające koszty R&D

produkcja

niom. Dla przykładu gęstsze usianie tabletek w blistrze pozwala na wytworzenie mniejszego, bardziej poręcznego blistra a przy równoczesnym zastosowaniu folii przeźroczystej opakowanie może zwiększyć efekt terapeutyczny. Sprostanie potrzeb użytkowników końcowych może prowadzić do przywiązania pacjenta do leku a dalej do poprawy efektu terapeutycznego, co może być zmierzone w kategoriach: • Wzrostu zysku producentów farmaceutyków • Redukcji kosztów u dostawców usług medycznych • Zmniejsza ilości wizyt pacjentów u lekarzy • Wzrostu popytu na farmaceutyki

Zmuszają producentów do większego wykorzystania zróżnicowania. Wyzwania rynku pchają producentów farmaceutycznych do gorętszej debaty z wykorzystaniem argumentów rynkowych, w dyskusji o kształt produktu. Respondenci badania przewidują, że wpływ na opakowania produktów farmaceutycznych będą mieć: • Coraz mocniejszy głos marketingu • Rosnący nacisk na rolę opakowań w efekcie terapeutyczny

Ochrona marki Wraz z rosnącym eksportem produktów farmaceutycznych na rynki wschodzące, ochrona marki staje się coraz ważniejsza a opakowanie produktu stało się strategiczną sprawę dla producentów farmaceutyków. Wielu respondentów badania wyraziło zainteresowanie możliwością zastosowania optycznie zabezpieczonych, termoformowalnych folii opakowaniowych do ochrony produktu. Istnieje jednak obawa, że takie rozwiązanie może podnieść koszt produktu. Wielu respondentów badania jest przekonanych do poniesienia takiego wydatku wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 27

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

27 2009-02-23 16:37:00

produkcja

Wykres 2. Przykłady zalet materiałów termoformowalnych jakie wskazali respondenci badania

przynoszącego przecież dodatkową wartość produktu i budowanie marki jak również ochronę przyszłego zysku czy przede wszystkim ochronę zdrowia pacjenta. Pomimo to takie rozwiązania ochrony produktu często upadają ze względów finansowych. Jednak niedawno ujawnione przypadki występowania podróbek leków znanych firm farmaceutycznych pozwalają przypuszczać, że nie zaprzestanie się inwestować w prace nad tego typu rozwiązaniami.

Wnioski Wyniki badań zwróciły uwagę na fakt, że opakowania nie są już traktowane czysto funkcjonalnie, ale coraz częściej opakowanie demonstruje wartość dla firmy jak i dla użytkowników końcowych (pacjentów, zakładów opieki zdrowotnej, farmaceutów) a folie termoformowalne odgrywają rolę w budowaniu przewagi nad konkurencją (zgodnie z wykresem 2). Opakowania stały się integralną i fundamentalną częścią rozwoju produktu mając potencjał do wywierania wpływu na zachowanie pacjenta. U podstaw wymagań mających wpływ na opakowanie leżą wymagania rejestracyjne i jakościowe. Jakkolwiek by sprostać wyzwaniom, jakie stawia obecnie rynek, wielu, idących z duchem czasu, producentów farmaceutycznych podejmuje działania, wychodzące daleko poza podstawowe wymagania stawiane opa-

kowaniom. Dla nich opakowanie stanowi podstawę do budowania przewagi nad konkurencją a folie termoformowalne pozwalają nie tylko na większą elastyczność w budowaniu „designu” opakowania, ale również na większą swobodę podczas operacji wytwarzania. Według badania, pytania, jakie stawiają przed sobą ci producenci to: • Jaką wartość stanowi opakowanie dla firmy? • Jak opakowanie może pomóc w budowaniu przewagi nad konkurencją? • Na czym powinniśmy skupić uwagę z punktu widzenia opakowania? • Czy rzeczywiście wykorzystujemy wszystkie możliwości, jakie dają opakowania? • Jak możemy wykorzystać opakowanie by zabezpieczać nasze produkty? Wymagania odnośnie właściwej bariery i ochrony produktu przed warunkami zewnętrznymi pozostaną w dalszym ciągu jako wymagania bazowe jednak zagadnienia takie jak łatwość użycia, efekt terapeutyczny czy ochrona przed fałszowaniem produktu spowodowały, że opakowania są obecnie w centrum uwagi przemysłu farmaceutycznego. Reasumując, uważa się, że wymagania i oczekiwania stawiane przed opakowaniami z punktu widzenia funkcjonalności i wydajności będą w dalszym ciągu rosły a badanie ujawniło, że bezpośrednie, termoformowalne materiały opakowaniowe są w dalszym ciągu w stanie skutecznie sprostać tym wyzwaniom.

Honeywell jest firmą amerykańską działającą globalnie i oferującą szereg produktów wytwarzanych przez jej cztery główne sektory: Technika Lotnicza i Kosmiczna, Automatyka i Sterowanie, Systemy Transportowe i Materiały Specjalne, które są światowym liderem w przerobie fluoropochodnych węglowodorowów. Jednym z produktów Honeywell Specialty Materials są wysokobarierowe filmy Aclar® wykorzystywane w przemyśle farmaceutycznym.

wydanie *.pdf do pobrania na: Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 28

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:37:00

artykuł sponsorowany

produkcja

Kontrola elektrostatyczności poprawia higienę i wydajność produkcji w przemyśle farmaceutycznym Elektryczność statyczna jest przyczyną wielu problemów w przemyśle farmaceutycznym. Wiele przedsiębiorstw nie zdaje sobie w pełni sprawy z wagi tego problemu, który w rzeczywistości ma wpływ nie tylko na wydajność produkcji, ale również na bezpieczeństwo i higienę pracy oraz higienę produktu finalnego.

d ponad 40 lat Meech International dostarcza rozwiązania, które pomagają wytwórcom z branży farmaceutycznej ulepszać procesy produkcyjne, poprawiać jakość produktu finalnego i spełniać wymagania najwyższych standardów w tej dziedzinie, a co za tym idzie - zwiększać swoją rentowność. Wyróżnia się trzy główne problemy będące skutkiem wysokiego poziomu nagromadzonych ładunków elektrycznych. Po pierwsze – przyciąganie drobinek kurzu i innych zanieczyszczeń. W głównej mierze jest to problem jakości. Zachowanie najwyższej czystości w tym przemyśle jest absolutnym priorytetem. Pomimo standardów „cleanroomu” kurz i pyłki są stale przyciągane przez ładunki elektryczne, co powoduje zanieczyszczenie produktu i może skutkować wysokim odsetkiem odrzuconych, niedopuszczonych do sprzedaży egzemplarzy produktu, a w konsekwencji dużymi stratami materialnymi dla przedsiębiorstwa. Po drugie – elektryczność statyczna może powodować problemy związane z procesem produkcji i pakowania na wysokowydajnych liniach produkcyjnych. W tym przypadku wyróżnia się wiele różnorodnych problemów, z których każdy ma bezpośredni wpływ na koszty – czyli strefę niezwykle istotną dla wszystkich producentów. Najprostszym, a zarazem najbardziej obrazowym przykładem jest sytuacja, w której niekontrolowana elektryczność statyczna powoduje spowolnienie pracy maszyn. Po trzecie – obecność elektryczności statycznej wpływa na bezpieczeństwo i higienę pracy. Mamy tu do czynienia z powstawaniem niekontrolowanych wyładowań elektrostatycznych na operatora, zagrożenie pożarem i wybuchem. Firma Meech proponuje szeroki wachlarz rozwiązań pomagających pokonać wszystkie te problemy. Począwszy od prostych i efektywnych dmuchaw neutralizujących elektrostatyczność, do wysokiej klasy systemu sprzężenia zwrotnego Meech 986, który automatycznie optymalizuje usunięcie ładunku elektryczności statycznej poprzez miej-

scowe wykrywanie ładunków na kontrolowanym materiale i natychmiastowa reakcje na ich obecność. Wiele urządzeń wykonanych jest w klasie Ex. Jeden z największych producentów farmaceutycznych, w swojej fabryce na Węgrzech obserwował poważne problemy z ładunkami statycznymi na liniach produkcyjnych.

Na linii do pakowania blistrów –Uhlmann, podczas transportu, na skutek tarcia następowało bardzo silne elektryzowanie się tabletek. Było to powodem zbyt wolnego, nie swobodnego spadania tabletek do lejów zasypowych, a to powodowało znaczące spowolnienie pracy maszyny. Sytuację znacznie pogarszały naelektryzowane, plastikowe tacki blistrów ,do których pakowane miały być tabletki. Zastosowanie belek jonizujących Meech 241 neutralizujacych ładunek na podawanych tackach i Elastycznych Dysz Jonizujących Meech 261F usuwających ładunek elektrostatyczny bezpośrednio z tabletek wyeliminowały problem. Podobne urządzenia zainstalowano na maszynach pakujących Marchesini. Natychmiastowe efekty skłoniły firmę do przeglądu pozostałych linii i stanowisk pracy pod kątem zastosowania urządzeń firmy Meech. Dystrybutor w Polsce:

Sovrin (UK) Firma Sovrin (UK) jest wyłącznym producentem i dostawcą opakowań do inhalatorów dla japońskich firm farmaceutycznych. Fabryka zbudowana w technologii „cleanroomu”: wyposażenie ze stali nierdzewnej oraz dziesiątki rozmaitych urządzeń firmy Meech (dmuchawy, dysze, belki jonizujące itd.) gwarantujących absolutną czystość produkcji na każdym jej etapie. Bez dejonizacji wyrób nie spełniał wymogów odbiorcy i współczesnych norm medycznych. wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 29

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

29 2009-02-23 16:37:03

��

Jakość niezbędna w produkcji Higieniczna doskonałość zawiera się we wszystkim: budowie, wykonaniu materiałowym i powierzchni. Pompy higieniczne Grundfos wykonane są z głębokotłocznej i/lub kutej stali nierdzewnej dla zachowania powierzchni higienicznej wolnej od porów. Maksymalną higienę zapewniają cechy konstrukcyjne takie, jak styk powierzchni uszczelnienia metal-metal i brak występowania w korpusie martwych obszarów. Oferujemy perfekcyjne wykonanie naszego produktu dzięki czemu Ty możesz zrobić to samo.

�� , �� … pompy sanitarne Grundfos oparte są na 150-letnim niemieckim doświadczeniu? Odwiedź stronę www.grundfos.com/industry, aby poznać inne fakty i uzyskać więcej informacji na temat typoszeregu pomp higienicznych Grundfos.

1_2009_pl_en_spf.indd 30

130066_HiGenix Ads GPL_380x278.indd 5-6

2009-02-23 16:37:07

1_2009_pl_en_spf.indd 31

2009-02-23 16:37:11

28/01/09 15:44:57

artykuł sponsorowany

produkcja

Fałszowanie produktów medycznych zwiekszajace się zagrożenie dla zdrowia i bezpeczeństwa publicznego

Marcin Weksler

Business Development Manager, Faubel

Jak chronić produkty i brandy przed sfałszowaniem?

Fałszowanie produktów medycznych od zawsze było powaznym problemem, nie tylko z powodu strat przemysłu farmaceutycznego, ale bardziej z powodu poważnego zagrożenia dla życia i zdrowia pacjentów. Skala problemu zwieksza się alarmująco: wg. statystyk UE 2 711 410 podrobionych leków zostało przejętych przez służby celne w Europie w 2006 roku, co oznacza wzrost o 364% do 2005 roku. Spodziewany jest jeszcze wiekszy wzrost w następnych latach.

by zapobiec dalszym stratom, Komisja Europejska rozpoczęła program regulacji prawnych w celu wprowadzenia ścisłej i bardziej efektywnej kontroli. Program obejmuje środki zabezpieczające, które zaprojektowano tak, aby sfałszowanie opakowania - a tym samym leku - było niemozliwe. Pod tym względem hologramy, Kody Data Matrix, śledzenie produktu w łancuchu dostaw i masowa serializacja są warte wymienienia. Faubel jest dobrze przygotowany do spełnienia już teraz przyszłych wymagań na tym polu: jako producent etykiet samo przylepnych, Faubel zrealizował już kilkanaście projektów obejmujących plomby zabepieczające. Hologramy sa coraz częściej stosowane jako wiarygodne znaki na produktach lub jako plomby aplikowane na opakowaniu. Samo przylepne hologramy udowodniły swoją swoją wartość w procesie aplikacji. Faubel zakończył również instalację nowej maszyny

zdolnej do druku kodów Data Matrix z danymi zmiennymi, co jak sądzimy będzie preferowanym rozwiązaniem, jeśli rozważać zagadnienia bezpieczeństwa.

Optymalizacja bezpieczeństwa Aby zapewnić adekwatne bezpieczeństwo produktu, oferujemy szeroki asortyment elementów zabepieczających. Jednakże, optymalne zabezpieczenie jest uzyskiwane zazwyczaj poprzez kombinację różnorodnych, najnowoczesniejszych technologii, jak specjalnych materiałów, nowoczesnych technologii druku, specjalnych pigmentów, mikroduku i dyfrakcyjnych zabezpieczeń. Dyfrakcyjna autentykacja produktu, w tym technologia TRUSTSEAL®, która oferuje wysoką funkcjonalność zabepieczenia. Naklejenie na produkt, na opakowanie lub jako element plombujący oferuje optyczne cechy zabezpieczające, opcjonalnie etykieta może mieć opcję samo zniszczewydanie *.pdf do pobrania na:

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 32

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:37:13

produkcja

nia chroniąc przed manipulacją (usunięciem), przyciągające wyglądem OVD (optically variable devices – urzadzenia zmienne optycznie)

Technologia TRUSTSEAL® Chociaż holografia jest skutecznym sposobem zabezpieczania produktów, nie zawsze jest ona w stanie zapobiec działaniom doświadczonych fałszerzy. Chroniona patentem technologia TRUSTSEAL® to zabezpieczenie zaawansowane technologicznie i trudne do złamania. Optyczne struktury dyfrakcyjne niezwykle trudnego do skopiowania zabezpieczenia TRUSTSEAL® są tworzone komputerowo i odtwarzane w folii polimerowej. Struktury te są doskonale widoczne nawet w słabym świetle zmierzchu czy też w świetle rozproszonym. Dodatkowe elementy zabezpieczające, takie jak ukryte obrazy lub informacje, które odczytać można jedynie przy użyciu specjalnych urządzeń, czy też tak zwany „nanotekst” (mikroskopijne napisy umieszczone na elementach graficznych, widoczne jedynie w bardzo dużym powiększeniu) skutecznie podnoszą poziom ochrony przed podrobieniem. Technologia TRUSTSEAL® może być także wykorzystywana do produkcji dyfrakcyjnych kodów kreskowych, pozwalających na automatyczną weryfikację autentyczności. Mikroskopijne struktury kodu kreskowego wyprodukowanego w technologii TRUSTSEAL® (wielkości nano) umożliwiają łatwe wykrycie dowolnej podróbki wykonanej w technologii holograficznej.

Kod 2D-DataMatrix Kod 2D-Data Matrix zyskuje na znaczeniu jako realna alternatywa. Ten nowy system umożliwia zapis dużych ilości danych na niewielkiej przestrzeni, umożliwiając jednocześnie ich personalizację. Kody 2D obejmują tysiące znaków alfanumerycznych, a nie tylko nazwę producenta czy numer partii. W praktyce mogą one zawierać informacje dotyczące całego łańcucha dostaw danego leku. Możliwość monitorowania łańcucha dostaw przy pomocy rozwiązania zapewniającego łatwość odczytu jest bardzo istotna, ponieważ po wprowadzeniu podrobionego produktu

do łańcucha dostaw następuje jego „legalizacja” i nie ma możliwości jego dalszego monitorowania. Kody 2D-DataMatrix pozwalają na zapis istotnych informacji w formie swego rodzaju pieczęci producenta. W praktyce produkcja długich serii wiąże się z tym, że każdy produkt, np. etykieta z kodem 2D, posiada indywidualne oznaczenie, np. numer zapisany w kodzie, dzięki któremu każde opakowanie i produkt stają się niepowtarzalne. Jest to naprawdę nowatorskie podejście do bezpieczeństwa oraz dystrybucji produktów.

Nowe maszyny do wydruku i kontroli danych zmiennych Dzięki rezygnacji z drukowania termotransferowego na rzecz drukowania atramentowego, Faubel jest obecnie w stanie drukować zmienne i dostosowane do potrzeb klienta dane oraz kody na etykietach w sposób szybszy, czystszy i bezpieczniejszy. Nowa technologia pozwala firmie Faubel drukować dane zmienne na wierzchniej stronie etykiet książkowych liczących do 81 stron. Drukowanie atramentowe jest, zgodnie z normami branżowymi, kluczową technologią, służącą między innymi do drukowania etykiet, w tym też etykiet wymagających pokrycia powierzchni specjalnymi powłokami. Kody DataMatrix, kody kreskowe, elementy graficzne oraz tekstowe drukowane są w sposób zapewniający doskonały odczyt. System drukowania firmy Faubel oferuje wiele nowych możliwości w zakresie bezpieczeństwa produktu i ochrony przed podrobieniem. Stosowane techniki nadawania cech niestandardowych i personalizacji sprawią, że Państwa produkt będzie bezpieczniejszy i bardziej charakterystyczny. Podsumowując, można stwierdzić, że najlepszym sposobem ochrony przed sfałszowaniem produktu jest wyprzedzanie zawsze o krok potencjalnych fałszerzy, jeśli chodzi o stosowaną technologię.

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 33

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

33 2009-02-23 16:37:16

1_2009_pl_en_spf.indd 34

2009-02-23 16:37:22

Galbex Sp. z o.o.

Pomieszczenie czyste (cleanroom) to obszar o ustalonym sposobie kontroli zanieczyszczeń cząstkami i drobnoustrojami w środowisku, zbudowany i użytkowany w sposób ograniczający wprowadzanie, powstawanie i gromadzenie się zanieczyszczeń.

ozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 1 października 2008 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania stwierdza w odniesieniu do wymagań dla pomieszczeń produkcyjnych, że: …„w pomieszczeniach w których materiały wyjściowe, bezpośrednie materiały opakowaniowe, produkty pośrednie lub produkty luzem są narażone na kontakt z otoczeniem, wewnętrzne powierzchnie pomieszczeń (ściany, podłogi i sufity) powinny być gładkie, pozbawione rys, pęknięć i otwartych spoin, nie powinny stanowić źródła cząstek stałych i powinny być łatwe do skutecznego czyszczenia, a jeżeli to konieczne także do dezynfekcji.” oraz że „rurociągi, punkty oświetleniowe i wentylacyjne oraz inne instalacje powinny być zaprojektowane i zainstalowane w taki sposób, aby nie tworzyły trudnych do czyszczenia zakamarków. W miarę możliwości, powinny być one dostępne z zewnątrz pomieszczeń produkcyjnych w celu konserwacji.

Klasyfikacja pomieszczeń czystych Pomieszczenia czyste, w których wytwarzane są produkty sterylne, są klasyfikowane w zależności od wymaganej charakterystyki środowiska. Dla każdej operacji wytwórczej wymagany jest odpowiedni poziom czystości środowiska, co ma na celu zminimalizowanie ryzyka zanieczyszczenia produktu lub stosowanych materiałów. W celu spełnienia w tych pomieszczeniach wymagań dotyczących czystości powietrza, należy je określić „w czasie pracy” i „w spoczynku”. Jako stan „w spoczynku” rozumiana jest sytuacja, gdy zainstalowane są wszystkie urządzenia produkcyjne i znajdują się one w stanie gotowości do podjęcia produkcji, ale obsługa nie jest obecna w pomieszczeniach. Stan „w czasie pracy” to sytuacja, gdy wszystkie urządzenia funkcjonują w odpowiedni sposób i są obsługiwane przez przewidzianą liczbę pracowników. Przy wytwarzaniu sterylnych produktów farmaceutycznych wyróżnia się cztery klasy czystości powietrza: Klasa A: wydzielona strefa, w której wykonywane są czynności największego ryzyka, napełnianie, zamykanie korkami, wykonywanie aseptycznych połączeń, oraz

miejsce, gdzie znajdują się otwarte ampułki i fiolki. Zwykle odpowiednie warunki pracy zapewnia laminarny przepływ powietrza. Systemy laminarnego przepływu powietrza powinny zapewnić jednorodną szybkość przepływu powietrza w miejscu pracy nad otwartym produktem w zakresie od 0.36 do 0.54 m/s (wartość zalecana). Utrzymanie tych parametrów powinno być możliwe do udowodnienia w każdym czasie i zwalidowane. Jednokierunkowy przepływ powietrza i mniejsza jego prędkość może mieć zastosowanie w zamkniętych izolatorach i skrzynkach z rękawicami. Klasa B: przy produkcji aseptycznej i napełnianiu strefa ta stanowi środowisko otaczające dla klasy A. Klasy C i D: pomieszczenia czyste, w których przeprowadza się mniej krytyczne etapy wytwarzania produktów sterylnych. Pomieszczenia czyste praktycznie zawsze składają się z dwóch podstawowych i nieodłącznych części: • przestrzeni oddzielonej przy pomocy elementów systemowych tak, że jest odizolowana od zewnętrznego środowiska • układu wentylacyjno klimatyzacyjnego (HVAC), wyposażonego w elementy do wymaganej obróbki powietrza wtłaczanego do pomieszczenia

Zabudowa pomieszczeń – panele systemowe Z reguły system oparty jest na zabudowie modułowej z gładkich płyt warstwowych o grubości 48 – 75 mm, szerokości 1 200 mm i wysokości od 2 200 do 5 000 mm. Płyty warstwowe mogą – w zależności od potrzeb klienta – posiadać wypełnienie ze styropianu, pianki poliuretanowej, wełny mineralnej lub wypełnienia tzw ‘plaster miodu”, które jest szczególnie wykorzystywane przy zabudowie pomieszczeń czystych dla przemysłu elektronicznego.

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 35

produkcja

Pomieszczenia czyste

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

35 2009-02-23 16:37:26

produkcja

Wypełnienie jest zlaminowane z obydwu stron z blachą ocynkowaną o grubości 0,6 – 0,9 mm, lakierowaną proszkowo na kolor wybrany przez klienta, standardowo RAL 9010. Płyty musza posiadać atest higieniczny PZH dla stosowania w przemyśle spożywczym oraz farmaceutycznym oraz atesty dla stosowania w budownictwie, wraz z odpowiednimi atestami odporności ogniowej. Płyty łączone są pomiędzy sobą za pomocą ukrytych zamków, w które są wyposażane fabrycznie, a w miejscach osadzenia drzwi lub pakietów szybowych – za pomocą aluminiowych profili zamkniętych, osadzanych w profilach typu C w bokach płyt na zasadzie „obcego pióra”. Płyty są łączone z podłogą za pomocą cokołów, co umożliwia wykonanie wyoblenia posadzki w sposób zgodny z wytycznymi GMP. Innym sposobem jest mocowanie paneli do podłogi za pomocą profili typu C. Wykończeniem profili przy podłodze jest odpowiedni panel PCV lub wywinięta na cokół posadzka. Pakiety szybowe wykonane są ze szkła bezpiecznego i są obustronnie zlicowane z powierzchnią paneli ściennych. Drzwi, o szerokości od 900 do 1600 mm, są zlicowane z powierzchnią płyt. Skrzydła drzwi są częściowo przeszklone i są wyposażone w uszczelki, których zadaniem jest zmniejszenie ilości powietrza wydostającego się z pomieszczenia pomiędzy drzwiami i podłogą. Połączenia pomiędzy płytami są izolowane silikonem, posiadającym odpowiednie atesty higieniczne, odpornym na częste zmywanie. Sufity wykonywane są z płyt warstwowych z wypełnieniem z wełny mineralnej (mogą utrzymać ciężar ciała człowieka) lub z blaszanych kasetonów malowanych proszkowo, o wymiarach 600 x 600 mm, osadzanych na ruszcie i łączonych za pomocą zatrzasków typu clip-in. Połączenia pomiędzy płytami lub kasetonami sufitowymi są silikonowane. Połączenia pomiędzy ścianami oraz ścianami i sufitami sa zakończone listwami wyoblającymi z PCV, blachy stalowej malowanej proszkowo lub malowanych profili aluminiowych. Poniżej kilka przykładowych rysunków zabudowy pomieszczeń.

Schemat połączeń elementów systemu

Mocowanie panela do podłogi na cokole

Wyoblenie podlogi z PCV na cokole

Połączenia pomiędzy płytami

Wykończenie panela cokołem z PCV

Schemat połączenia panela ze ścianą z wyobleniami

Budowa panela

Schemat montażowy drzwi

Schemat montażowy śluz materiałowych (montaż centralny i jednostronnie zlicowany)

wydanie *.pdf do pobrania na: Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 36

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:37:27

Prawidłowo zaprojektowany system pomieszczeń czystych spełnia ważną role w procesie produkcyjnym lub laboratoryjnym. Kluczowym elementem wyposażenia pomieszczeń jest układ kondycjonowania powietrza. System ten spełnia kilka ważnych zadań: kondycjonuje powietrze, utrzymuje wymagana kaskadowość ciśnień i nie dopuszcza do kontaminacji krzyżowej. Układ ten najczęściej składa się z jednostki odpowiadającej za przygotowanie powietrza ( centrala wentylacyjna), w której odbywają się procesy oczyszczania powietrza oraz odpowiedniego przygotowania temperaturowego i wilgotnościowego, układu dystrybucji powietrza – najczęściej kanały wentylacyjne z blachy ocynkowanej w odpowiedniej klasie szczelności, układu rozdziału powietrza- nawiewniki i wywiewniki. Często Wymagania Użytkownika wymuszają zastosowanie dodatkowych elementów precyzyjnej obróbki powietrza jak osuszacze czy nawilżacze. Kluczową częścią systemu filtracji są filtry HEPA. Końcowymi elementami nawiewnymi są najczęściej nawiewniki wyposażone w filtry HEPA o klasie zależnej od klasy czystości pomieszczenia eliminujących kolejne frakcje zanieczyszczeń Urządzenia wewnątrz pomieszczeń czystych muszą być specjalnie zaprojektowane tak, aby nie generowały dodatkowych zanieczyszczeń. Elementy systemu zabudowy pomieszczeń stanowią izolacje termiczną i akustyczną ze względu na wypełnienie (wełna mineralna, styropian czy pianka poliuretanowa). Między innymi dzięki temu w pomieszczeniach utrzymuje się prawidłowy rozkład temperatury. Projektując rozkład urządzeń nawiewno wywiewnych w pomieszczeniach czystych przestrzega się reżimu wykluczenia tzw „martwych stref” oraz unikania nadmiernych prędkości wypływu co ma duże znaczenie szczególnie w naważalniach. Bardzo częstym elementem wyposażenia pomieszczeń czystych są urządzenia do ochrony produktu lub personelu – są to nawiewniki laminarne. W wyniku zastosowania laminarnego przepływu powietrza uzyskuje się usuwanie zanieczyszczeń poprzez ich równomierne wypieranie przez strumień powietrza w kierunku wywiewników. W zależności od typu zastosowanych filtrów końcowych, uzyskiwana jest odpowiednia klasa czystości powietrza np. przy zastosowaniu filtrów HEPA H-14 - klasa czystości A (100). Elementem, który decyduje o powstaniu jednorodnego strumienia powietrza jest rozdzielacz (laminaryzator). Inną cechą niezbędną do uzyskania właściwego efektu jest prędkość przepływu powietrza w granicach 0,3 - 0,45 m/s. (w specjalnym wykonaniu 0,2 - 0,9 m/s). W przypadku częstego przemieszczania się w pobliżu nawiewu osób lub w części ruchomych maszyn, co może zakłócić przepływ laminarny powietrza, instaluje się krótkie, przezroczyste kurtyny paskowe z PCV. Nawiew ma zwartą, sztywną obudowę ze stali nierdzewnej, uniemożliwiającą wydostawanie się z nawiewu nieprzefiltrowanego powietrza.

Głównymi elementami nawiewu są: obudowa, w tym skrzynia rozprężna, wentylator, filtr HEPA oraz układ sterowania. Nawiew laminarny może być wykonany w wersji podwieszanej, stojącej lub ruchomej. Nie należy zapominać również o elementach źródła światła- którymi najczęściej są lampy zlicowane z płytą sufitową. Lampy mocowane są w wyciętych pod wymiar otworach w płycie i uszczelnione masą silikonowa aby uzyskać odpowiednią szczelność pomieszczenia. W zależności od wymagań i miejsca zastosowania lampy oświetleniowe powinny być wykonane w klasie szczelności co najmniej IP54 lub IP65. Każda zabudowa pomieszczeń czystych wraz z elementami wyposażenia powinna kończyć się procesem walidacyjnym. Dokładny opis metod testowania pomieszczeń czystych znaleźć można w P.F nr 3/2008.

Podstawa prawna: 1) Ustawa Prawo farmaceutyczne z dnia 6 września 2001 r. (Dz. U. 2001, Nr 126, poz. 1381 z późn. zm.), 2) Rozporządzenie Ministra Zdrowia w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania z dnia 1 października 2008 r. (Dz. U. 2008, Nr 184, poz. 1143 z późn. zm.). Ponadto pierwszy akapit artykułu wymaga zredagowania zgodnie z zasadami cytowania aktów prawnych i posługiwania się treścią owych aktów. Akapit przykładowo może posiadać brzmienie: ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA z dnia 1 października 2008 r. w sprawie Wymagań Dobrej Parktyki Wytwarzania określa ogólne i szczegółowe wymagania, których spełnienie jest warunkiem uzyskania zezwolenia na wytwarzanie lub zezwolenia na import produktów leczniczych. Zgodnie z treścią par. 8 wspomnianego rozporządzenia pomieszczenia i urządzenia, w których wytwarza się produkty lecznicze powinny być rozmieszczone, zaprojektowane, zbudowane, zainstalowane i konserwowane odpowiednio do wykonywanych w nich operacji. Rozmieszczenie i konstrukcja pomieszczeń muszą uwzględniać konieczność ograniczenia do minimum ryzyka popełniania pomyłek oraz umożliwiać skuteczne czyszczenie i konserwację, w celu uniknięcia zanieczyszczeń, w tym zanieczyszczeń krzyżowych oraz jakiegokolwiek niepożądanego wpływu na jakość produktów. Zgodnie z powyższym ustalone są wymagania dla pomieszczeń produkcyjnych, w których materiały wyjściowe, bezpośrednie wymagania opakowaniowe, produkty pośrednie lub produkty przechowywane są luzem, przez co narażone na kontakt z otoczeniem. Ściany, podłogi i sufity takich pomieszczeń powinny być gładkie, pozbawione rys, pęknięć i otwartych spoin. Nie powinny stanowić źródła cząstek stałych a umożliwiać skuteczne czyszczenie i dezynfekcję. Rurociągi, punkty oświetleniowe i wentylacyjne oraz inne instalacje powinny być zaprojektowane i zainstalowane w taki sposób, aby nie tworzyły trudnych do czyszczenia zakamarków. W miarę możliwości powinny być one dostepne z zewnątrz pomieszczeń produkcyjnych w celu konserwacji.

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 37

produkcja

Układ wentylacyjno klimatyzacyjny (HVAC)

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

37 2009-02-23 16:37:28

produkcja

Zastosowanie techniki LC/MS w walidacji czyszczenia Dr Robert Królicki

BioCentrum Sp. z o.o. Kraków

Walidacja czyszczenia urządzeń produkcyjnych jest kluczową metodą minimalizacji ryzyka zanieczyszczeń krzyżowych leków. Polega ona na naukowym wykazaniu skuteczności procedury czyszczenia danego urządzenia czy też całego ciągu technologicznego. Dla wytwórcy leku oznacza to w praktyce konieczność zaangażowania sporych zasobów. Niezbędne jest przeprowadzenie analizy ryzyka w celu wyboru produktów, dla których walidacja będzie prowadzona, ustalenie limitów dla pozostałości produktów, detergentów, zanieczyszczenia mikrobiologicznego, wreszcie wiąże się z konicznością wytypowania miejsc krytycznych instalacji produkcyjnej. Najbardziej problematycznym a zarazem kosztotwórczym czynnikiem wydaje się być jednak opracowanie i walidacja wystarczająco czułych metod analitycznych służących do oznaczania śladowych ilości substancji aktywnych.

ajbardziej rozpowszechnione w przemyśle farmaceutycznym metody analityczne służące analizie śladów opierają się o klasyczną wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC) z detektorem UV-VIS. Techniką oferującą większą czułość i specyficzność jest sprzężenie aparatu HPLC ze spektrometrem mas (MS) jako detektorem (LC/MS), przedstawione na rysunku 1. Układy takie stosowane są obecnie w badaniach farmakokinetycznych, proteomice czy też w badaniach nad rozwojem nowych leków. Dzięki detekcji mas oferują lepszą możliwość identyfikacji badanych związków.

Rysunek 1. Zestaw LC/MS. Wysokosprawny chromatograf cieczowy (maksymalne ciśnienie 800 bar) z detektorem UV-VIS oraz MS w laboratorium BioCentrum w Krakowie.

Zastosowanie LC/MS w walidacji czyszczenia zostanie omówione na przykładzie popularnego leku przeciwbólowego A zawierającego w składzie dwie substancje aktywne, tj. acetamiofen i kofeinę. Strukturę substancji wchodzących w skład badanego produktu przedstawiono na rysunku 2.

wydanie *.pdf do pobrania na: Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 38

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:37:29

Jest absolwentem Wydziału Chemii UJ, gdzie obronił również pracę doktorską nt. wykorzystania ultraszybkiej spektroskopii laserowej w badaniach dynamiki solwatacji. Następnie odbył staż naukowy na Uniwersytecie Case Western Reserve w USA badając innowacyjne nanostruktury o potencjalnym zastosowaniu w fotodynamicznej terapii nowotworów. Po powrocie do kraju zdobył kilkuletnie doświadczenie w dziedzinie kwalifikacji i walidacji pracując dla polskich filii zachodnich koncernów farmaceutycznych. Od października 2008 związany zawodowo z krakowską firma biotechnologiczną BioCentrum, w której odpowiada m.in. za rozwój i walidację metod analitycznych opartych o HPLC i LC/MS. Należy do stowarzyszenia ISPE Polska.

Rysunek 2. Struktury i masy molowe acetaminofenu i kofeiny

produkcja

Dr Robert Królicki

Tabela 1. Wyznaczanie limitów zanieczyszczenia produktu B produktem A. Zestawienie parametrów Minimalna szarża produktu B Maksymalna dawka dzienna produktu B Czynnik bezpieczeństwa Powierzchnia ciągu technologicznego Minimalna dawka terapeutyczna produktu A MAC Ilość produktu A na powierzchni standardowej

MBSB (kg) DDB (mg) SF S (m2) TDA (mg) MAC (mg) CS (mg/25 cm2)

50 6000 1000 40 Acetaminofen 60 500 0,031

Kofeina 10 83 0,0052

Rysunek 3. Chromatogramy MS oraz UV produktu A oraz identyfikacja składników produktu A przy pomocy widm MS

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 39

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

39 2009-02-23 16:37:32

produkcja

W walidacji czyszczenia dopuszczalne limity dla pozostałości produktów (substancji aktywnej) na powierzchni urządzeń produkcyjnych ustala się w oparciu o wybrane kryteria: • kryterium MAC, czyli maksymalnej ilości substancji aktywnej, która może zostać przeniesiona do następnego wytwarzanego produktu B, obliczonej w oparciu o dane farmakologiczne, • kryterium MAC obliczone w oparciu o dane toksykologiczne (LD50) substancji aktywnej, • arbitralne kryterium „10 ppm” – maksymalne stężenie substancji A w następnym wytwarzanym produkcie.

REKLAMA

Jak już wspomniano, ostateczne ustalanie limitów jest zadaniem złożonym i zależy ono od wielu czynników. Dla potrzeb demonstracji metody LC/MS przyjmiemy, że limit ustalono w oparciu o kryterium MAC, obliczone na podstawie danych farmakologicznych. Limit ten wylicza się w następujący sposób:

W powyższym równaniu TDA oznacza minimalną dawkę terapeutyczną produktu A, DDB oznacza maksymalna dawkę dzienną następnego wytwarzanego produktu (B), MBSB jest minimalną szarżą produktu B natomiast SF oznacza czynnik bezpieczeństwa. W Tabeli 1 zestawiono parametry niezbędne do wyznaczenia MAC dla instalacji o powierzchni kontaktu pomiędzy produktami A i B równej 40 m2. Z przedstawionych obliczeń wynika, że do produktu B może zostać przeniesione maksymalnie 500 mg acetaminofenu oraz 83 mg kofeiny. Zakładając najgorszy przypadek, tj przeniesienie całego pozostałego w ciągu technologicznym produktu A do produktu B podczas wytwarzania B, musimy udowodnić, że w całym ciągu technologicznym mamy poniżej 500 mg acetaminofenu i 83 mg kofeiny. Dla badania pozostałości produktu metodą pobierania wymazów z powierzchni urządzenia/instalacji daje to odpowiednio 0,031 mg i 0,0052 mg acetaminofenu i kofeiny dla standardowej powierzchni, z której pobiera się wymazy (przyjęto 25 cm2). Wynika stąd, że po uwzględnieniu sposobu pobierania wymazów i przygotowania próbek oraz wartości odzysku z powierzchni, powinniśmy dysponować czułą i specyficzną metodą pozwalającą oznaczyć acetamiofen i kofeinę na poziomie odpowiednio 10 i 2 ppm. Poniżej przedstawiono wyniki analizy LC/MS produktu A. Badania przeprowadzono dla roztworu zawierającego 5,3 ppm acetaminofenu oraz 0,7 ppm kofeiny w temperaturze 25 °C. Wykorzystano kolumnę C18 o wymiarach 100 x 3.0 mm o rozmiarze ziaren 1,9 um. Rozdział prowadzono izokratycznie, przy przepływie 0,6 ml/min. Skład fazy ruchomej to 0,1% v/v wodny roztwór kwasu mrówkowego i metanol (60/40). Użyto detektora UV (249 nm i 272 nm) oraz spektrometru mas (w zakresie 50-600 m/z). Każdemu punktowi chromatografu odpowiada jedno widmo masowe. Na rysunku 3 przedstawiono wyniki analizy w postaci chromatogramów UV dla 272 nm oraz chromatogramów MS dla protonowanych jonów molekularnych acetaminofenu (152,2 m/z) oraz kofeiny (195,2 m/z). W przypadku detekcji UV obserwujemy wyraźny sygnał z maksimami dla 1,44 min oraz 1,74 min. Podobnie w przypadku chromatogramów MS, obserwujemy dwa wyraźne maksima. Analiza widm MS odpowiadających obserwowanym maksimom pozwala na łatwą identyfikację substancji. Pierwszemu maksimum odpowiada widmo 152 m/z (masa molowa protonowanego acetaminofenu), drugiemu zaś 195 m/z (masa molowa protonowanej kofeiny). Podsumowując można stwierdzić, że technika LC/MS z uwagi na swoja czułość idealnie nadaje się do analiz śladów, a co za tym idzie może mieć szerokie zastosowanie w walidacji czyszczenia. Olbrzymią zaletą opisanej techniki jest jej specyficzność. LC/MS umożliwia obserwację widma MS dla każdego czasu retencji, co ma nieocenione znaczenie w przypadku interpretacji chormatogramów substancji cechujących się zbliżonymi czasami retencji.

wydanie *.pdf do pobrania na: Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 40

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:37:33

artykuł sponsorowany

produkcja

Micromeritics Inc., wiedza i technologia w zakresie pomiaru małych- i nano cząstek Micromeritics Inc.

Analizatory wielkości cząstek firmy Micromeritics – cztery różne techniki pomiarowe

Aparat SediGraph 5120 – metoda sedymentacyjna (zwana też metodą naturalną). Saturn Digitizer 5200 – metoda dyfrakcji laserowej z niespotykaną w innych rozwiązaniach rozdzielczością (1,3 miliona pomiarów każdej próbki i to pod dziesięcioma różnymi kątami). Elzone 5900 – wykorzystuje zasadę elektrodetekcji przepływowej do wyznaczania wielkości cząstek (metoda zwana dawniej: Coulter-Counter). EyeTech – metoda LOT ( laser obscurauion time) – alternatywa do metody dyfrakcyjnej – dostępne opcje: z analizą kształtu cząstek , w tym nano, potencjału zeta jak i on-line.

Analizatory powierzchni właściwej, porowatości, mikroporowatości i chemisorpcji jedno i wielostanowiskowe

FlowSorb III. Jedno i wielopunktowy pomiar powierzchni właściwej BET ASAP2020XX. W pełni zautomatyzowany system do oznaczania jedno i wielopunktowej powierzchni właściwej oraz do wyznaczania wielkości i dystrybucji porów (w tym mikroporów). ASAP 2050 – pomiar sorpcji/desorocji w zakresie od próżni do 10 bar (NOWOŚĆ). Tristar 3020. Szybki analizator powierzchni właściwej i wielkości porów, idealny zarówno do badań naukowych jak i kontroli jakości. Autochem 2920. Automatyczny analizator chemisorpcji pulsacyjnej, temperaturowo programowanej (TPR), (TPD), (TPO) i reakcji, a także powierzchni właściwej BET.

Porozymetry Analizatory gęstości proszków, granulatów, próbek stałych, pianek i gęstych cieczy Accupyc1340 piknometr helowy - Szybki i dokładny analizator gęstości bezwzględnej (właściwej) GeoPyc 1360 analizator gęstości pozornej Aparat używa opatentowanej tzw. „suchej cieczy” (DryFlo). Bardzo wygodna metoda w porównaniu do metod „mokrych”

Seria AutoPore IV - modele 9500, 9505, 9010, 9020. Rodzina porozymetrów rtęciowych do wyznaczania m.in.: całkowitej objętości porów, rozkładu wielkości porów, porowatości procentowej. Wszystkie aparaty posiadają znak CE, odpowiadają normom ASTM, ISO , CE ISO, podlegają walidacjom IQ/OQ/PQ, oraz dostępne są z oprogramowaniem zgodnym z legislacją 21 CFR część 11. Dostawa, serwis i doradztwo w zakresie aplikacji:

SYL & ANT Instruments, Inż. Józef Nitka Niewiesze, ul.Pyskowicka 12, 44-172 Poniszowice tel. 032 230 32 01,032 302 16 80 fax 032 2303301 sylant@it.pl www.sylant.pl www.micromeritics.com

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 41

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

41 2009-02-23 16:37:36

produkcja

W poszukiwaniu wysoce wydajnych substancji pomocniczych Cardinal Pharma Trade Ltd.

Obecnie kapsułki i tabletki wydają się być najczęściej występującą formą podawania leków pacjentom. Mogą być dokładnie dozowane, są łatwe w wytworzeniu a koszty związane z ich produkcją są stosunkowo niskie. Ze względu na ich popularność wśród pacjentów, naukowców, lekarzy i producentów, proces produkcyjny oraz jego szczegóły stały się nauką samą w sobie, obejmującą wiele różnych gałęzi wiedzy. Zasadniczo istnieją dwa sposoby wytwarzania tabletek: poprzez granulację lub bezpośrednią kompresję. Ten ostatni – polegający na kompaktowaniu suchej mieszanki proszków, składający się na lek – zyskał dużą popularność, głównie ze względu na prostotę całego procesu i efektywności kosztów w porównaniu do innych metod.

e względu na duży postęp technologiczny, nowoczesne wysokiej wydajności tabletkarki osiągają wydajność przekraczającą 1.000.000 tabletek / godzinę. Te osiągnięcia w wydajności wymagają również kładzenia większego nacisku na prawidłowy dobór materiałów, które mogą być stosowane zgodnie z wymogami stabilności. Ze względu na wysokie wymagania, wybór substancji pomocniczych coraz bardziej się zawęża, a ich producenci starają się sprostać coraz bardziej rygorystycznym wymogom. Nowoczesne suche mieszanki stanowią mieszaninę różnych substancji i zaróbek, wybieranych z uwagi na ich fizyko-mechaniczne właściwości: sypkość, ściśliwość, potencjał do rozcieńczania. Większość formulacji ma wyższą procentową zawartość substancji pomocniczej w stosunku do aktywnej, i ten fakt również kładzie większy nacisk na właściwości tych pierwszych. Najbardziej pożądane cechy dobrej substancji pomocniczej, takie jak dobra sypkość, niski lub zupełny brak wrażliwości na wilgoć, dobra kompresowalność, czy niska wrażliwość na lubrykanty doprowadziły projektantów do rozwijania nowych, wysoce funkcjonalnych substancji.

W poszukiwaniu nowych substancji dodatkowych Coraz silniej doceniana rola tychże substancji w formulacjach stałych doprowadziła do zmiany sposobu ich pojmowania – od „obojętnych składników” do „elementów funkcjonalnych” składu. Większości substancji brak pewnych istotnych cech idealnego wypełniacza. Współprzetwarzanie to nowatorska koncepcja opierająca się na formowaniu nowej substancji

na bazie kilku (z reguły dwóch lub trzech) innych. Celem jest zachowanie korzystnych właściwości oraz uzupełnienie o nowe własności – czyli uzyskanie wysoce funkcjonalnych substancji pomocniczych będących odpowiedzią na zapotrzebowanie formulatorów. Ta zwiększona funkcjonalność może objawiać się w postaci poprawy cech substancji, takich jak sypkość, kompresowalność, jednorodność zawartości, potencjał rozcieńczania czy wrażliwość na lubrykanty lub też w zwiększonej wydajności objawiającej się lepszym profilem rozpadalności i rozpuszczalności. Rosnące znaczenie substancji pomocniczych spowodowało, że stały się istotnym funkcjonalnym elementem formułowania. Na bazie potrzeb działów formulacji na całym świecie, zapotrzebowanie na nowe wypełniacze zostało ukształtowane głównie przez przemysł je używający. Jednakże z uwagi na duże koszty związane z odkrywaniem i rozwojem nowych zaróbek, a także znaczące koszty badań, rejestracji i ich promocji – w ostatnich latach nie byliśmy świadkami wprowadzenia ani jednej nowej, niezależnej substancji pomocniczej w ostatnich latach. Jakie więc czynniki mają wpływ na poszukiwanie nowych substancji pomocniczych: • Wzrost oczekiwań co do wydajności w zakresie takich kwestii jak rozpuszczalność czy rozpad • Możliwość wywierania wpływu na stabilność, rozpuszczalność cząsteczek leku • Ograniczenie niekorzystnych cech substancji pomocniczych, takich jak aglomeracja, wrażliwość na wilgoć, utrata zdolności kompaktowania • Potrzeba zgodności z szybki tabletkarkami o dużej wydajności (dobra ściśliwość) wydanie *.pdf do pobrania na:

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 42

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:37:36

Poszukiwanie zaróbek łączących najlepsze cechy dwóch lub więcej pojedynczej substancji pomocniczych w jednym

Istnieją trzy poziomy stałego stanu skupienia dla substancje stałych: molekularny, cząsteczkowy i lity. Są one ściśle powiązane ze sobą i zmiany na jednym poziomie mają implikacje na innym poziomie. Molekularny poziom określa rozmieszczenie poszczególnych cząsteczek w siatce kryształów. Ten poziom jest odpowiedzialny za pseudo-polimorfizm, polimorfizm oraz stanu amorficzny. Poziom cząsteczek określa takie własności cząsteczki jak powierzchnia, porowatość, wielkość lub kształt. Ostatni poziom powstaje z połączenia cząsteczek i określa właściwości takie jak sypkości, potencjał do rozcieńczania lub kompresowalność. Ze względu na zależności idące z dołu do góry oraz to, że właściwości cząsteczek, takie jak morfologia, wielkość cząstek, kształt, porowatość, powierzchnia powłoki lub gęstość wpływają na cechy takie jak sypkość, dezintegracja, potencjał smarowania lub kompresowalność, tworzenie nowych substancji pomocniczych z wymaganymi cechami musi rozpocząć się na poziomie cząstek. Już inżynieria cząstek pojedynczych zaróbek może przynieść znaczne

Dzięki dużej ilości substancji pomocniczych dostępnych obecnie, przedział manipulacji jest znaczny i toruje drogę do stworzenia tzw. „designer excipients”, czyli substancji tworzonych pod określone potrzeby, do określonego z góry typu aplikacji. Pierwszym krokiem jest określenie celu – grupy substancji pomocniczych, które zostaną współprzetworzone. Wyboru należy dokonać na podstawie ich właściwości i wymagań funkcjonalnych. Następny krok polega na wybraniu proporcje zaróbki, które będą łączone. Po tym należy ocenić wielkość cząstek i dobór odpowiedniego procesu suszenia (np. suszenie rozpyłowe). Cały proces powinien być monitorowany i wnioski oraz uwagi z późniejszych powtórzeń powinny być brane pod uwagę w celu jego doskonalenia. Pierwsze współprzetworzone substancje powstały w latach osiemdziesiątych razem z wprowadzeniem na rynek współprzetworzonej celulozy mikrokrystalicznej i węglanu wapnia, a następnie Cellactose przez firmę

Mimo że obecnie dostępnych jest wiele substancji pomocniczych, większości z nich zawsze brakuje pewnych cech do osiągnięcia ideału. Aby zachować podstawowe cechy substancji i uzupełnić ją o pożądane korzystne właściwości, opracowana została koncepcja współprzetwarzania.

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 43

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

produkcja

Jak stworzyć nową substancję pomocniczą

wyniki. Avicel 101 i 102 (mikrokrystaliczna celuloza) oraz laktozy suszone rozpyłowo są jednym z przykładów takiego podejścia. Większe pole do popisu pojawia się, gdy manipulacji na poziomie cząstek podlega równocześnie więcej niż jedna substancja pomocnicza. Jest to tzw. współprzetwarzanie (ang. coprocessing) – koncepcja interakcji dwóch lub więcej substancji pomocniczych na poziomie sub-cząsteczkowym. Celem jest: • Zapewnienie funkcjonalnych usprawnień (uwydatnienie najlepszych cech łączonych substancji) • Zamaskowanie wybranych niepożądanych właściwości

•

43 2009-02-23 16:37:37

produkcja

Współprzetwarzanie oddaje nam do rąk nowe możliwości osiągnięcia idealnego połączenie powyższych cech. Generalnie łączy się tworzyw plastyczne i kruche - doskonałym przykładem jest Cellactose – efekt współprzetworzenia 75% laktozy (materiał kruchy) i 25% celulozy (materiał plastyczny). Ze względu na takie połączenie, można skutecznie zapobiec magazynowaniu nadmiernej energii sprężystości podczas fazy kompresji. A to z kolei poprawia właściwości mieszanki powodując niewielkie złagodzenie nacisku i zmniejszonej skłonności do laminowania. Istnieją również przykłady, gdzie proporcje są odwrócone - SMCC to kombinacja dużej ilości MCC, materiału plastycznego, oraz niewielkiej ilość dwutlenku krzemu (CSD), który jest kruchy.

Metodologia współprzetwarzania

Meggle w roku 1990 - mieszanina celulozy i laktozy. Również jedna z częściej używanych dziś mieszanek – SMCC została opracowana w podobny sposób.

Materiały elastyczne, plastyczne oraz kruche Ogólnie w oparciu o zachowanie pod wpływem mechanicznej siły, stale materiały mogą być sklasyfikowane w następujących trzech kategoriach: elastyczne, plastyczne oraz kruche. Elastyczność oznacza, że wszelkie zmiany w kształcie są całkowicie odwracalne i materiał powróci do oryginalnego kształtu, gdy ustanie działająca nań siła. Plastyczność oznacza możliwość wprowadzenia trwałej zmiany po zastosowaniu nacisku. Przykłady tworzyw plastycznych to: MCC, chlorek sodu lub skrobia kukurydziana. Trzecia kategoria, krucha, oznacza iż struktura materiału rozpadnie się po zastosowaniu nacisku. Oznacza to szybkie rozprzestrzenianie się roztrzaskań i pęknięć na całej powierzchni materiału. Przykładami takich materiałów są: sacharoza, cytrynian sodu, mannitol i laktoza. Predyspozycje materiału do deformowania w poszczególny sposób zależą od jego siatki krystalicznej, w szczególności od tego czy istnieją słabo połączone elementy siatki. Jednakże większość materiałów łączy w sobie cechy więcej niż jednej kategorii. Farmaceutyki w szczególności wykazują wszystkie trzy cechy – z których zwykle jedna jest dominująca. Fakt ten utrudnia wyodrębnienie czynnika jednoznacznie sprzyjające większej ściśliwości materiału.

wydanie *.pdf do pobrania na: Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 44

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:37:38

Zalety i wady współprzetworzonych substancji pomocniczych Tak więc po krótkim wprowadzeniu do tematu współprzetwarzania chciałbym wskazać szereg zalet tego procesu. Ważne jest, aby pamiętać, że ze względu na proces nie występują w skutku żadne chemiczne zmiany. Wszystkie zaistniałe zmiany objawiają się tylko w fizycznych właściwości cząsteczek. 1. Lepsza sypkość. Ze względu na zdolność do kontrolowania wielkości cząstek i ich dystrybucji, możemy uzyskać lepszą sypkość bez konieczności używania dodatkowych substancji poślizgowych. Dobrym przykładem jest porównanie SMCC z MCC. Wielkość cząstek u rodzica oraz w substancji pochodnej jest w większości taka sama, jednakże sypkość współprzetworzonej zaróbki była w stosunku do mieszanki, która powstała na skutek prostego mechanicznego wymieszania substancji wchodzących w jej skład (ang. physical mix). Innym przykładem jest Cellactose – okazało się iż dysponuje ona znacznie lepszymi właściwości sypkości niż prosta mieszanina celulozy i laktozy. Sypkość została częściowo poprawiona przez kulisty kształt oraz gładką powierzchnię związku.

Kilka dodatkowych przykładów Różne raporty opisują poprawy funkcjonalności związków na skutek współprzetwarzania. Suszenie walcowe roztworu laktozy bezwodnej (95%) oraz sorbitolu (5%) zaowocowało wypełniaczem do tabletkowania bezpośredniego, dającym tabletki o bardzo dobrej wytrzymałości. Bardzo dobrymi cechami sypkości wykazała się mieszanka powstała w skutek napylania 4,5% wodnego roztworu PVP na złoże zawiesinowe mieszanki skrobii i PVP (48:1). Statystyczna optymalizacja współprzetworzonego produktu laktozy i MCC na bazie różnych parametrów takich jak gęstość nasypowa, indeks Carr’a, kruchość, odsetek cząstek drobnych, wytrzymałość, sypkość, kąt nasypowy zaowocowały powstaniem produktu nadającego się do bezpośredniego tabletkowania (współczynnik kompozycji 9:1) charakteryzującą się satysfakcjonującą sypkością, kompresowalnością oraz kruchością. Współprzetworzenie monohydratu laktozy, PVP oraz kroskarmelozy sodu (79:15:6) poprzez aglomerację topieniem zaowocowało wielofunkcyjnym związkiem DC z satysfakcjonującym potencjałem do rozcieńczania oraz wybitnie dobrą sypkością i kompresowalnością w porównaniu do samego monohydratu laktozy. Suszenie rozpyłowe skrobii ryżowej z mieloną strumieniowo MCC w proporcjach 7:3 zaowocowało substancją sferycznymi związkami substancji do tabletkowania bezpośredniego o wysokiej kompresowalności, dobrej sypkości oraz cechach samo-rozpadu.

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 45

produkcja

Jak widać, połączenie dwóch różnych substancji pomocniczych wykazujących różne właściwości elastyczne może w efekcie dać efekt synergii, poprawiając główne cechy funkcjonalne, takie jak wydajność kompaktowania, sypkość, wrażliwość na lubrykanty, wrażliwość na nacisk, wrażliwość na wilgoć lub zmniejszone zrogowacenia powierzchni.

2. Brak zmian chemicznych. Badania nad współprzetworzonymi związkami wykazały brak zmian chemicznych zachodzących na skutek tego procesu. Badania prowadzone głównie nad SMCC – dyfrakcja promieniami rentgena, NRM, spektroskopia IR oraz NMR metodą C13 - wszystkie one potwierdziły brak chemiczne zmian. Fakt ten jest istotny z punktu widzenia kwestii prawnych w procesie rozwoju produktu. 3. Niższa wrażliwość na lubrykanty. Ze względu na mieszane właściwości współprzetworzonych związków wynikające z faktu, iż połączeniu podlegają kruche i plastyczne materiały, wrażliwość na substancje rubrykujące jest niższa. Dzieje się tak ze względu na dużą ilość materiału kruchego, który zapobiega tworzeniu się spójnej sieci lubrykanktu poprzez tworzenie pod wpływem nacisku (w trakcie kompaktowania) nowych powierzchni, skutecznie tym samym rozbijając sieć smaru. 4. Lepszy potencjał do rozcieńczania. Potencjał rozcieńczenie można zdefiniować jako zdolność substancji do utrzymania swej zdolności do kompaktowania nawet to rozcieńczeniu z innym materiałem. Większość API słabo poddaje się kompresji, dlatego wypełniacze muszą wykazywać się dobrą ściśliwością aby zachować dobrą zdolność do zagęszczania po tym, jak zostaną rozcieńczone ze słabo ściśliwym API. Na przykładzie współprzetwarzanej Cellactose pokazuje większy potencjał do rozcieńczania w porównaniu ze zwykłą fizyczną mieszanką celulozy i laktozy.

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

45 2009-02-23 16:37:39

produkcja

Tabela substancji pomocniczych: Substancja pomocnicza

Skład

Komentarz

Fruktoza, skrobia

Współprzetworzona; tabletki do żucia; wysoce sypki

SPI Pharma

Celuloza mikrokrystaliczna, guma arabska Zmodyfikowana cyklodekstryna, sulfobutylether-beta-cyklodekstryny

Współprzetworzona; mniejsza chropowatość; kremowy w smaku

FMC

Nowa jednostka chemiczna; poprawiona rozuszczalność w wodzie

CyDex

Cellactose

Laktoza, proszek celulozowy

Współprzetworzona; wysoce kompresowalna

Meggle

Di-Pac

Sacharoza, dekstryna

Współprzetworzona; niska higroskopijność; cukier do bezpośredniego tabletkowania

American Sugar Refining

Eudragit RL and RS

Polimery kwasu metakrylowego

Zmodyfikowany istniejący polimer; powłoka do kontrolowanego uwalniania

Evonik Industries

Kollidon CL, CL-F, CL-SF, CL-M

Usieciowiony PVP

Rozmiar zmodyfikowany pod zastosowania do poprawy szybkiego uwalniania i rozpuszczalności

BASF

Ludipress

Laktoza, Kollidon, Kollidon CL

Współprzetworzona; do bezpośredniego tabletkowania; wysoce sypki; poprawia twardość tabletki; funkcja szybkiego uwalniania

BASF

MicroceLac

Celuloza mikrokrystaliczna, laktoza

Współprzetworzona; wysoce sypki

Meggle

PanExcea MCC333G

Celuloza mikrokrystaliczna, HPMC, krospovidony

Współprzetworzona do tworzena sferycznych cząstek o unikalnej morfologii; do bezpośredniego kompaktowania; wysoce sypki; wysoce kompresowalna; cząsta kompozytowa z funkcjonalnością wypełniacza, substancji wiążącej oraz szybko uwalniającej

Mallinckrodt Baker

Pharmatose DCL 40

B-laktoza, lacticol

Współprzetworzona; wysoce kompaktowalna

DMV

Plasdone S630

Octan winylu, vinyl pyrrolidone

Wiąże tabletkę; poprawia ściśliwość innych wypełniaczy i substancji wiążących

SPI

Prosolv

Celuloza mikrokrystaliczna

Współprzetworzona; do bezpośredniego tabletkowania; możliwa mokra granulacja z dwutlenkiem krzemu; wysoce kompresowalna; wysoce sypki

JRS Pharma

Ran Explo-C

Celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka, krospovidone

Współprzetworzona; do bezpośredniego tabletkowania; wysoce sypki; szybko uwalniająca

RanQ Pharma

Ran Explo-S

Celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka, skrobiowy glikolan sodu

Współprzetworzona; do bezpośredniego tabletkowania; wysoce sypki; szybko uwalniająca

RanQ Pharma

StarCap 1500

Skrobia kukurydziana, preżelowana skrobia

StarLac

Laktoza, skrobia kukurydziana

Xylitab 100

Xylitol, polidekstroza

Advantose FS 95 Avicel CE-15

Captisol

Wytwórca

Współprzetworzona; wiąże na mokro i sucho; rozszerza funkcjonalność innych subst. wiążących Współprzetworzona; wysoce sypki; szybko uwalniająca Współprzetworzona; cukier do bezpośredniego tablketowania o poprawionym smaku

Colorcon

Meggle Danisco Sugar

wydanie *.pdf do pobrania na: Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 46

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:37:40

Istnieje również więcej korzyści pochodzących z wykorzystania substancji współprzetworzonych. Choć może wydawać się kuszące, aby samemu tworzyć fizyczne mieszanki niektórych substancji na własną rękę, musisz być świadomy, że wielu badań wskazuje wyższość współprzetworzonych substancji pod względem głównych funkcji z uwagi na fakt, iż proces ten odbywają się na poziomie cząsteczek. I chociaż takie związki mogą być nieco bardziej kosztowne, zwiększone właściwości funkcjonalne powinny zmniejszyć w perspektywie długoterminowej koszty wytworzenia leku. Zmniejszy się również ilość wymaganych do przeprowadzenia testów związanych z nową substancją w porównaniu do użycia kilku substancji pomocniczych. Istnienie tego typu substancji czasem może stanowić o powodzeniu lub niepowodzeniu całej formulacji z uwagi na jej specyficzne wymogi. Tutaj w grę wchodzą projektowane na zamówienie związki (ang. designer excipients), które często przyczyniają się skrócenia czasu związanego z rozwojem i badaniami formulacji. Co równie istotne, współprzetworzone substancje pomocnicze mogą być również wykorzystane do ochrony własności intelektualnej firm farmaceutycznych poprzez tworzenie niestandardowych kombinacji, które są trudne do odtworzenia oraz mogą zostać objęte patentem chroniąc tym samym całą formulację. Ze względu na rosnące zapotrzebowanie na szybkie wytwarzanie tabletek wysokiej jakości, technika bezpośredniego tabletkowania jest obecnie najpopularniejszą techniką wytwarzania tychże form stałych przez producentów. Przemysł substancji pomocniczych chcąc nadążyć za zwiększonym popytem musi oferować substancje które wyprzedzają obecnie dostępne nieprzetworzone zaróbki pod względem parametrów funkcjonalnych, jednocześnie zachowując tę samą jakość oraz bezpieczeństwo stosowania. To, co może stanowić czynnik opóźniający wdrażanie tych związków to czasem brak ich obecności w monografiach obecnych w farmakopeach. Fakt ten często zniechęca formulantów do ich wykorzystywania. Jednakże dzięki rekomendacjom IPEC (Internation Pharmaceutical Excipients Council) – organizacji mającej za zadanie ujednolicanie wymagań dotyczących czystości oraz testów funkcjonalnych – związki te prawdopodobnie pojawią się finalnie w farmakopeach w postaci mieszanek lub jako jednorodne substancje pomocnicze.

Bibliografia •

•

• •

•

J.L. Czelsler and K.P. Perlman, „Diluents,” in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick and J.C. Boylan, Eds. (Marcel Dekker, Inc., New York, NY, 1990), pp. 37-83. R.F. Shangraw and D.A. Demarest, „A Survey of Current Industrial Practices in the Formulation and Manufacture of Tablets and Capsules,” Pharm. Technol. 17 (1), 32 44 (1993). E. Hines, „Restocking the Excipient Superstore,” www.pharmaquality. com/excipient.html (accessed on 16 January 2003). R.F. Shangraw, Compressed Tablets by Direct Compression in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, H.A. Leiberman, L. Lachman, and J.B. Schwatz, Eds. (Marcel Dekker. Inc. New York, 1990), pp. 195-246. P. York, „Crystal Engineering and Particle Design for the Powder Compaction Process,” Drug Dev. Ind. Pharm. 18 (6,7), 677-721 (1992).

•

• •

• • •

• •

•

• •

•

• •

•

• •

N.A. Armstrong and L.P. Palfrey, „The Effect of Machine Speed on the Consolidation of Four Directly Compressible Tablet Diluents,” /. Pharm. Pharmacol.^, 149-151 (1989). M. Steinberg, L. Blecher, and A. Mercill, „From Inactive Ingredients to Pharmaceutical Excipients,” Pharm. Technol. 25 (7), 62- 64 (2001). IPEC Americas, „Why IPEC-Americas is Needed,” http://www. ipecamericas.org/public/whyneeded.html (accessed on 16 January 2003). L. Blecher, „Pharmaceutical Excipients—Producers and Users Strengthen their Voice,” Pharm Technol. 17 (2), 38-39 (1993). M.J. Tobyn et al., „Physicochemical Comparison between Microcrys-talline Cellulose and Silicified Microcrystalline Cellulose,” inf. /. Pharm. 169, 183-194 (1998). R.C. Moreton, „Tablet Excipients to the Year 2001:A Look into the Crystal Ball,” Drug Dev. Ind. Pharm. 22 (1), 11-23 (1996). A.K. Bansal and S.K. Nachaegari, „High Functionality Excipients for Solid Oral Dosage Forms,” in Business Briefings: Pharmagenerics (World Markets Research Centre, London, UK, 2002), pp. 38-44. CyDex, „Innovative Drug Delivery Technologies,” www.captisol.com (accessed on 16 January 2003). CyDex, „Captisol,” www.cydexinc.com/CaptisolProductApprovals.pdf (accessed on 16 January 2003). R.F. Shangraw, J.W. Wallace, „Morphology and Functionality in Tablet Excipients for Direct Compression: Part I,” Pharm. Technol. 5 (9), 69-78 (1981). R.F. Shangraw, „Emerging Trends in the Use of Pharmaceutical Ex cipients,” Pharm. Technol. 21 (6), 36-42 (1997). D. Reimerdes and K.P. Aufmuth, „Tableting with Coprocessed Lactose-Cellulose Excipient,” Manufacturing Chemist. 63 (12), 23-24 (1992). D. Reimerdes, „The Near Future of Tablet Excipients,” Manufacturing Chemist, 64 (7), 14-15 (1993) J.J. Modliszewski and D.A. Ballard, „Coprocessed Galctomannan-Glucomannan,” US Patent No. 5,498,436 to FMC Corporation (Philadelphia, PA) 1996. K.M. Dev et al., „Coprocessed Microcrystalline Cellulose and Calcium Carbonate and Its Preparation,” US Patent No. 4,744,987 to FMC Corporation (Philadelphia, PA) 1988. G.K. Bolhius and Z.T. Chowhan, „Materials for Direct Compaction,” in Pharmaceutical Powder Compaction Technology, G. Alderborn and C. Nystrom, Eds. (Marcel Dekker Inc., New York, NY, 1996), pp. 419-500. K.V.D.V. Maarschalk and G.K. Bolhius, „Improving Properties of Ma terial for Direct Compaction,” Pharm. Technol. 23 (5), 34-46 (1999). L. Casahoursat, G. Lemagen, and D. Larrouture, „The Use of Stress Relaxation Trials to Characterize Tablet Capping,” Drug Dev. Ind. Pharm. 14 (15-17), 2179-2199 (1988). P.M. Belda and J.B. Mielck, „The Tableting Behavior of Cellactose Compared with Mixtures of Celluloses with Lactoses,” Eur. J. Pharm. Biopharm. 42 (5), 325-330 (1996). B.E. Sherwood and J.W. Becker, „A New Class of High Functionality Excipients: Silicified Microcrystalline Cellulose,” Pharm. Technol. 22 (10), 78-88 (1988). J.D. Allen, „Improving DC with SMCC,” Manufacturing Chemist 67 (12), 19-20,23 (1996). P.C. Schmidt and C.J.W. Rubensdorfer, „Evaluation of Ludipress as a Multipurpose Excipient for Direct Compression Part I: Powder Characteristics and Tableting Properties,” Drug Dev. Ind. Pharm. 20 (18), 2899-2925 (1994). J.N. Staniforth and M. Chatrath, „Towards a New Class of High Func tionality Tablet Binders, I: Quasi-Hornification of Microcrystalline Cellulose and Loss of Functionality,” Pharm. Res. 13 (9),S208 (1996). L.E. Flores, R.L. Arellano, and J.J.D. Esquivel, „Study of Load Capac ity of Avicel PH-200 and Cellactose, Two Direct-Compression Excipients, Using Experimental Design,” Drug Dev. Ind. Pharm. 26 (4), 465-469 (2000). Prosotv Technical Report: Tableting Binder Improves Production (Pen-west Pharmaceuticals, New York, NY, 2001). R.C. Moreton, „Cellulose, Silicified Microcrystalline,” in Hand Book of Pharmaceutical Excipients. A. Wade and P.J. Weller, Eds. (Pharmaceutical Press, London), pp. 110-111. PT

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 47

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

produkcja

•

Wnioski

47 2009-02-23 16:37:41

produkcja

Kontrola seryjna wstępna surowców farmaceutycznych Marcin Kołakowski, Daniel Gralak

Oficjalna kontrola serii jest dodatkowym mechanizmem państwowej kontroli stosowanym na terytorium Wspólnoty Europejskiej. Zakres oficjalnej kontroli serii jest wskazany jest w poszczególnych państwach w ramach przepisów prawa narodowego. Na terytorium RP obowiązek kontroli nałożony został na podmioty gospodarcze poprzez zapis art.65 ustawy Prawo farmaceutyczne, (Dz. U. z 2008r. Nr 45, poz. 271 i Nr 227, poz. 1505).

rzepis artykułu 65 ustawy z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne (Dz.U.08.45.271) stanowi, iż produkty lecznicze mogą znajdować się w obrocie pod warunkiem, że zostały poddane kontroli seryjnej wstępnej na koszt podmiotu odpowiedzialnego. Jednak kontroli tej polegają nie wszystkie leki. Obowiązkowi temu podlegają poza surowcami wykorzystywanymi do sporządzania leków recepturowych lub aptecznych: 1) produkty immunologiczne przeznaczone dla ludzi, które stanowią: a) szczepionki zawierające żywe mikroorganizmy, b) szczepionki przeznaczone dla noworodków lub innych grup ryzyka, c) szczepionki stosowane w ramach publicznych programów szczepień, d) nowe immunologiczne produkty lecznicze lub immunologiczne produkty lecznicze wytworzone przy zastosowaniu nowych, zmienionych lub nowych dla danego wytwórcy rodzajów technologii w okresie wskazanym w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu; 2) produkty lecznicze weterynaryjne immunologiczne; 3) produkty krwiopochodne; Powyższy zapis obowiązuje od maja 2007 roku, kiedy weszła w życie ustawa z dnia 30 marca 2007 r. o zmianie ustawy — Prawo farma-

ceutyczne oraz o zmianie niektórych innych ustaw. Wydaje się, iż najbardziej rewolucyjna zmiana dotyczy obowiązku kontroli seryjnej wstępnej surowców farmaceutycznych przeznaczonych do sporządzania leków recepturowych lub aptecznych. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 28 października 2008 r. w sprawie kontroli seryjnej wstępnej (Dz.U.08.197.1224) wskazuje zamknięty katalog laboratoriów kontroli jakości leków upoważnionych do wydania stosownego orzeczenia o przeprowadzeniu kontroli. Do jednostek tych należą: 1) Laboratorium Kontroli Jakości Leków przy Wojewódzkim Inspektoracie Farmaceutycznym w Gdańsku; 2) Laboratorium Kontroli Jakości Leków przy Wojewódzkim Inspektoracie Farmaceutycznym w Katowicach; 3) Laboratorium Kontroli Jakości Leków przy Wojewódzkim Inspektoracie Farmaceutycznym w Krakowie; 4) Laboratorium Kontroli Jakości Leków przy Wojewódzkim Inspektoracie Farmaceutycznym w Łodzi; 5) Laboratorium Kontroli Jakości Leków przy Wojewódzkim Inspektoracie Farmaceutycznym w Opolu; 6) Laboratorium Kontroli Jakości Leków przy Wojewódzkim Inspektoracie Farmaceutycznym w Poznaniu; 7) Laboratorium Kontroli Jakości Leków przy Wojewódzkim Inspektoracie Farmaceutycznym w Rzeszowie; 8) Laboratorium Kontroli Jakości Leków przy Wojewódzkim Inspektoracie Farmaceutycznym we Wrocławiu; 9) Laboratorium Kontroli Jakości Leków przy Wojewódzkim Inspektoracie Farmaceutycznym w Białymstoku. Kontrola seryjna wstępna obejmuje badania jakościowe polegające na badaniu próbki pobranej z każdej serii wyprodukowanego produktu leczniczego w celu potwierdzenia jego tożsamości oraz zgodności z określonymi wymaganiami jakościowymi zawartymi w dokumentacji stanowiącej podstawę wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Ponadto zgodnie ze wskazanymi przepisami jednostki badawczo-rozwojowe upoważnione do prowadzenia kontroli seryjnej wstępnej zwalniają z kontroli seryjnej wstępnej daną serię produktu leczniczego, jeżeli została ona poddana takim badaniom przez właściwe organy w jednym z państw członkowskich Unii Europejskiej lub państw członkowskich Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu wydanie *.pdf do pobrania na:

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 48

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:37:41

rodzaj i postać badanego produktu leczniczego albo na metodę badawczą zażądać, po przedstawieniu uzasadnienia na piśmie, dodatkowej ilości próbek produktu leczniczego. Próbka produktu leczniczego oraz próbka surowca do sporządzania leków recepturowych lub aptecznych przekazane do badań kontroli seryjnej wstępnej muszą być dostarczone w opakowaniach zgodnych z dokumentacją stanowiącą podstawę wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Powyżej wskazane przepisy nie dotyczą substancji czynnych (API) wykorzystywanych jako materiały wyjściowe przeznaczone do wytwarzania produktów leczniczych oraz substancji pomocniczych wykorzystywanych przy wytwarzaniu produktów leczniczych. Działalność polegająca na dostarczaniu API podlega definicji ustawowej (art. 2 pkt. 42a) w myśl której wytwarzaniem substancji czynnych wykorzystywanych jako materiały wyjściowe przeznaczone do wytwarzania produktów leczniczych - jest każde działanie prowadzące do powstania substancji czynnych, w tym sprowadzanie substancji czynnych wykorzystywanych jako materiały wyjściowe przeznaczone do wytwarzania produktów leczniczych spoza terytorium państw członkowskich Unii Europejskiej lub państw członkowskich Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) – stron umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym, dystrybucja, pakowanie, przepakowywanie i ponowne etykietowanie. Do obowiązków hurtownika farmaceutycznego prowadzącego obrót produktami leczniczymi należy, zgodnie z wytycznymi rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 26 lipca 2002 r. w sprawie procedur Dobrej Praktyki Dystrybucyjnej (Dz. U. 02.144.1216), upewnienie się przez dokonaniem zakupu surowców farmaceutycznych przeznaczonych do sporządzania leków recepturowych lub aptecznych, czy poddane one zostały kontroli seryjnej wstępnej. Z tego należy wnioskować, iż wytwórca surowców przeznaczonych do receptury aptecznej powinien na każda żądanie przedsiębiorcy posiadającego zezwolenie na prowadzenie obrotu hurtowego produktami leczniczymi, okazać poza certyfikatem zwolnienia do obrotu przez osobę wykwalifikowaną serii surowca, także orzeczenie laboratorium jakości leków o wynikach kontroli seryjnej wstępnej. Projekt ustawy nowelizującej ustawę Prawo farmaceutyczne, który przeszedł konsultacje społeczne przewiduje rezygnację z obowiązku uzyskiwania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dla surowców przeznaczonych do receptury. Dodatkowo, przedsiębiorcy, prowadzący na mocy obowiązujących przepisów wyłącznie wytwarzanie surowców, zostaną zwolnieni z obowiązku posiadania zezwolenia na wytwarzanie produktów leczniczych i nie będą ich już obowiązywały standardy Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP). Jeżeli Sejm i Senat RP opowiedzą się za takim rozwiązaniem, wydaje się iż konieczne będzie zaproponowanie przez właściwe organy państwa takich przepisów, które pozwolą zabezpieczyć pacjentów przed surowcami o niewłaściwej jakości.

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 49

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

produkcja

(EFTA) - stron umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym i jeżeli został przedstawiony dokument potwierdzający wykonanie takich badań, jednak należy pamiętać iż możliwość zwolnienia z kontroli nie dotyczy surowców wykorzystywanych do sporządzania leków recepturowych lub aptecznych. Jak to już było powiedziane, kontrola seryjna wstępna przeprowadzana jest na kosz podmiotu odpowiedzialnego, który zgodnie z przepisem art. 2 pkt. 24), wskazanej powyżej ustawy, jest przedsiębiorcą w rozumieniu ustawy z dnia 2 lipca 2004 r. o swobodzie działalności gospodarczej (Dz. U. z 2007 r. Nr 155, poz. 1095 i Nr 180, poz. 1280) lub podmiotem prowadzącym działalność gospodarczą w państwie członkowskim Unii Europejskiej lub państwie członkowskim Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu (EFTA) - strony umowy o Europejskim Obszarze Gospodarczym, który wnioskuje lub uzyskał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego, także pozwolenie uzyskiwane w trybie artykułu 20 ustawy Prawo farmaceutyczne (skrócona rejestracja surowców). Podmiot może mieć swojego przedstawiciela, którego wyznacza do wykonywania swoich obowiązków i uprawnień na terytorium Rzeczpospolitej Polskiej. Wyznaczenie przedstawiciela następuje w drodze pisemnej umowy opatrzonej datą i podpisem. Umowa określa uprawnienia i obowiązki przedstawiciela. Umowę oraz jej późniejsze zmiany podmiot odpowiedzialny przekazuje niezwłocznie do wiadomości Prezesa Urzędu oraz Głównego Inspektora Farmaceutycznego. Rozporządzenie Ministra Zdrowia stanowi, iż podmiot odpowiedzialny przekazuje do kontroli seryjnej wstępnej próbki w ilości zapewniającej przeprowadzenie podwójnej próby jakościowej zgodnie z dokumentacją stanowiącą podstawę wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu oraz procedurami kontroli stosowanymi przez jednostkę badającą. Jednostka badająca może ze względu na

49 2009-02-23 16:37:43

Wysokie wymagania? Bezpieczeństwo w każdym calu.

dopuszczeniu produktu produktu wartość Po dopuszczeniu wartość parametru parametru TTM przyczynia się do sukcesu sukcesu ekonomicznego. ekonomicznego. Z Optima Group pharma są Państwo Państwo w w każdym każdym względzie pod bezpiecznymi skrzydłami. skrzydłami. Marki Marki Inova, Kugler oraz Klee oferują oferują jedyny jedyny w w swoim swoim rodzaju wachlarz urządzeń do napełniania, napełniania, opaopakowywania, jak również liofilizacji lioﬁlizacji farmaceutyków, farmaceutyków, włącznie z procesami wstępnymi ii końcowymi, końcowymi, aż aż po oprogramowania oprogramowania automatyki. automatyki. Wszystkie maszyny spełniają spełniają najwyższe najwyższewymagania wymaganiazwiązane związane

z bezpieczeństwem bezpieczeństwem procesu, procesu,jak jakrównież równieżz jego z jego wydajnością czy elastycznością. Zarówno w przypadku farmaceutycznych farmaceutycznych jak jak i biotechnologicznych cieczy oraz oraz proszków proszków Optima Group pharma zrealizowała na na arenie arenie międzynarodowej, liczne kompleksowe projekty , „pod „pod klucz" klucz" w w sposób sposób pomyślny pomyslny ii niezawodny. niezawodny. Czy w przypadku przypadkudużych dużychczy czyteż teżmałych małych proCzy to w projekjektów – zapewniamy perfekcyjną obsługę. tów – zapewniamy perfekcyjną obsługę.

Kalimpex OPTIMA GROUP pharma GmbH Otto-Hahn-Str. 1, 74523 Schwäbisch Hall, Germany www.optima-group-pharma.com

BIURO INFORMACJI TECHNICZNO-HANDLOWEJ ul. Lazurowa 8, Sękocin Stary, 05-090 Raszyn tel. (48-22) 720 70 64 , -65, fax: (48-22) 720 70 66 e-mail: dorota@kalimpex.pl, www.kalimpex.pl

INOVA KUGLER KLEE

Optima Group na całym świecie: USA, Meksyk, Brazylia, Francja, Anglia, Włochy, Japonia, Korea, Chiny oraz Niemcy.

1_2009_pl_en_spf.indd Image Pharma 2009_polnisch50mit altem Motiv.indd 1

2009-02-23 16:37:45 12.02.2009 09:59:27

Quality Masters

Podczas wytwarzania sterylnych form leków, jednym z najważniejszych urządzeń w łańcuchu produkcyjnym jest tunel sterylizacyjny. Dla zapewnienia powtarzalnego i skutecznego efektu sterylizacji wymagane jest przeprowadzenie szeregu testów kwalifikacyjnych.

W • • •

• •

ymagania europejskie zalecają aby między innymi: sterylizacja gorącym powietrzem była preferowana przed innymi rodzajami sterylizacji potwierdzenie skuteczności efektu sterylizacji nastąpiło przed pierwszym użyciem urządzenia. skuteczność sterylizacji powinna być potwierdzona dla każdego rodzaju występującego wsadu (rodzaju butelek, ampułek, fiolek) zidentyfikować każdy rodzaj wsadu i walidować jego ułożenie monitorować temperaturę podczas sterylizacji a zapis z monitoringu był nieodzownym dokumentem przy zwalnianiu danej serii produktu. kontrolować czystość powietrza w komorach wstępnego grzania, sterylizacji i chłodzenia w każdej z komór sterylizacji (nagrzewanie, sterylizacja docelowa, chłodzenie) stosować filtry HEPA min EU13.

Sterylizacja suchym gorącym powietrzem jest kolejnym z procesów sterylizacji, dzięki któremu możemy pozbyć się mikroorganizmów i co jest specyficzne dla tego rodzaju procesu również neutralizacja pirogenów. Tunele sterylizacyjne używane są przede wszystkim do sterylizacji i depirogenizacji szklanych opakowań (butelek, fiolek, ampułek). Konstrukcja tunelu to komora wstępna, gdzie materiał ogrzewany jest do około 50°C, następnie komora docelowej sterylizacji (temperatura dla sterylizacji min 160° C, dla depirogenizacji min 250°C). Ostatnią komorą jest komora chłodzenia, w której wsad schładzany jest do temperatury poniżej 40°C.

Tunel sterylizacyjny jest urządzeniem dosyć skomplikowanym jeżeli chodzi o testy kwalifikacyjne. Kwalifikacja instalacyjna powinna między innymi obejmować: • sprawdzenie kompletności dokumentacji związanej z urządzeniem (dokumentacje techniczno ruchowe, instrukcje obsługi, certyfikaty materiałowe etc.)

• • • •

sprawdzenie poprawności instalacji urządzenia w miejscu docelowym sprawdzenie poprawności przyłączenia mediów zasilających i systemów wspomagających przeprowadzenie oceny funkcjonalności urządzenia identyfikacja aparatury kontrolno – pomiarowej urządzenia i opracowanie procedur ich kalibracji.

Do głównych testów kwalifikacji operacyjnej należą: • wykonanie testów funkcjonalnych urządzenia • przeprowadzenie testu integralności i szczelności zainstalowanych filtrów HEPA Do testu należy użyć generatora aerozoli cząstek 0,5µm. Dla strefy wstępnego ogrzewania i sterylizacji potwierdzone powinno być maksymalne przenikanie 0,1% stężenia aerozolu, zaś dla strefy chłodzenia 0,01%. • pomiar ilości cząstek w każdej ze stref tunelu (klasa C dla strefy nagrzewania i klasa A dla strefy sterylizacji) Pomiar ilości cząstek należy wykonać skanując każdą z powierzchni strefy dla normalnej pracy tunelu. Podczas skanowania strefy sterylizacji należy zastosować odpowiedni system ochładzania powietrza przy dolocie do licznika cząstek. Powietrze powinno być schłodzone do min 50°C. Warunki akceptacji dla ilości cząstek to ≥ 0,5µm : max 3500 cząstek/m3 ≥ 5µm : max 1 cząstka/m3 • pomiar prawidłowości zachowania różnicy ciśnień w strefach sterylizacji.

Czujnikiem różnicy ciśnień należy dla różnych stanów urządzenia potwierdzić stan nadciśnienia strefy sterylizacji w stosunku do strefy nagrzewania i chłodzenia.

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 51

produkcja

59:27

Walidacja tunelu sterylizacyjnego

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

51 2009-02-23 16:37:48

produkcja

pomiar prędkości przepływu powietrza, jednorodność i homogeniczność przepływu Warunek akceptacji dla prędkości przepływu powietrza jest taki jak dla tradycyjnych LF czyli 0,45 m/s (±5%). Dla jednorodności i homogeniczności przepływu należy spełnić warunek, że względne standardowe odchylenie RSD ≤ 15%, wskaźnik kwalifikacji zaś CRa≥1. •

Wzory do obliczeń wyglądają następująco: a) Średnia prędkość

Gdzie: VL – jest średnią prędkością przepływu powietrza (m/s) Vi – jest średnią prędkością w i – tym punkcie próbkowania (m/s) N – jest to ilość punktów próbkowania b) Standardowe odchylenie S

Test wykonuje się trzykrotnie po sobie dla danego procesu sterylizacji.. Pozycje czujników rejestrujących proces powinno się zmieniać, celem zlokalizowania zimnych miejsc. W najzimniejszym miejscu wsadu tunelu musi być osiągnięta wartość FH≥120 min dla Z=20° C i T=160°C dla procesu sterylizacji. Różnica temperatur w komorach systemu nie może przekroczyć 25° C w czasie 75 % cyklu. Wartość FH można obliczyć ze wzoru:

Gdzie: FH – efekt uśmiercania, tzn. odpowiedni czas sterylizacji gorącym powietrzem, T i – temperatura zmierzona w czasie ti Tref – temperatura referencyjna dla sterylizacji gorącym powietrzem (160 °C), Z – współczynnik temperatury stopnia rozkładu mikrobiologicznego (20 °C), ∆ti – ti zmiana w czasie ti. Dla procesu depirogenizacji FD≥30 min, dla Z=46,4° C i T=250°C

c) Względne standardowe odchylenie RSD Wartość FD można obliczyć ze wzoru:

d) Wskaźnik kwalifikacji

Gdzie: Kconfidence(n) – jest parametrem tabelarycznym D – jest parametrem różnicy D= min {│VL- górna granica│,│VL – dolna granica│} •

test dystrybucji temperatury dla pustego tunelu.

Gdzie: FD – efekt depirogenizacji tzn. odpowiedni czas depirogenizacji, T i – temperatura zmierzona w czasie ti Tref – temperatura referencyjna dla sterylizacji gorącym powietrzem (250 °C), Z – współczynnik temperatury stopnia rozkładu mikrobiologicznego (46,4 °C), ∆ti – ti zmiana w czasie ti. •

Test dystrybucji temperatury dla tunelu ze wsadem.

wydanie *.pdf do pobrania na: Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 52

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:37:49

REKLAMA

Test dystrybucji należy wykonać dla każdego ustalonego wsadu. Podczas tego testu należy pamiętać aby rejestratory umieszczone były wewnątrz sterylizowanego wsadu i nie dotykały elementów tunelu sterylizacyjnego. Test również należy wykonać minimum trzykrotnie. Pre i post kalibracja czujników rejestratorów temperatury Przed i po wykonaniu testów na dystrybucję temperatury należy wykonać kalibrację zewnętrznych czujników temperatury użytych w teście. Warunek akceptacji dla: • pre-kalibracji • dokładność ± 0,6°C • stabilność ± 0,2°C przez 3 minuty • liniowość ± 0,6°C w trzech punktach Prekalibrację powinno wykonać się dla min 3 punktów (temperatura sterylizacji lub depirogenizacji powinna obejmować jeden z punktów kalibracji)

•

Post-kalibracji – dokładność ± 0,6°C – stabilność ± 0,2°C przez 3 minuty Post-kalibrację wystarczy wykonać dla jednej temperatury, zwykle jest to temperatura sterylizacji lub depirogenizacji.

•

przeprowadzenie testu na neutralizację mikroorganizmów (użycie wskaźników biologicznych Bacillus Subtilis) Test kontroli mikrobiologicznej ma na celu udowodnienie, iż cykl sterylizacji zapewnia redukcję mikroorganizmów minimum o 6 log. Wskaźniki umieszcza się w sterylizowanym wsadzie (we wnętrzu ampułek, fiolek), następnie po zakończeniu cyklu sterylizacji wskaźniki przenosi się na pożywkę i inkubuje. Prawidłowość cyklu to 100 % redukcja mikroorganizmów. Cykl depirogenizacji ma zapewnić redukcję endotoksyn minimalnie o 3 log. Metodologia postępowania podczas testu jest identyczna jak przy teście redukcji mikroorganizmów, z tym że w tym przypadku wsad skaża się endotoksynami.

•

Kwalifikacja tunelu kończy się raportem walidacyjnym, w którym nie może zabraknąć wniosków, które w sposób jasny i skrótowy dokonają podsumowania wyniku całej kwalifikacji. Wyraźnie musi być stwierdzone, czy proces sterylizacji, depirogenizacji spełnił stawiane przez nas kryteria akceptacji. W raporcie powinny być również ujęte zalecenia do przeprowadzonej kwalifikacji, np. dotyczące rekwalifikacji, monitorowania parametrów pracy, kalibracji . Ważnym jest również to aby uświadomić sobie, że zakończona w tym momencie kwalifikacja jest pierwszym krokiem w zapewnieniu prawidłowego funkcjonowania urządzenia. Kwalifikacja jest procesem ciągłym, a dla zapewnienia standardowości procesu wymagane jest ciągły monitoring i okresowe rekwalifikacje.

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 53

2009-02-23 16:37:50

produkcja

art artykuł sponsorowany

R P

Na urz po za lin cy ko po mo sk sta roz po zw Ur od pro wy nik

od str od TR Ty SV zd sz na wy w na po tło

Tu rec na za pro

OP Ott ww

wydanie *.pdf do pobrania na: Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 54

www.farmacom.com.pl

Sta

Anz_inova_dt_ Anz_inova_dt_eng_fran 2009-02-23 16:37:53

artykui sponowveny artykui sponowveny

Recyrkulacja: Recyrkulacja: Przestójbez bezkonsekwencji konsekwencji Przestój

produkcja

Recyrkulacja: Przestój konsekwencji Recyrkulacja: Przestój bezbez konsekwencji

artykuł sponsorowany

Nawet krótkie przestoje i przerwy w pracy Nawet krótkie przestoje i przerwy w pracy urządzeń mogą być źródłem problemów urządzeń mogą być źródłem problemów podczas rozlewania produktów w formie podczas rozlewania produktów w formie zawiesiny. Po ponownym uruchomieniu zawiesiny. Po ponownym uruchomieniu linii w następstwie wstrzymania pralinii w następstwie wstrzymania pracy urządzenia typową i nieunikniona cy urządzenia typową i nieunikniona koniecznością było odrzucenie pierwszych koniecznością było odrzucenie pierwszych pojemników ze strzykawkami, ponieważ nie pojemników ze strzykawkami, ponieważ nie można było zagwarantować zamierzonego można było zagwarantować zamierzonego składu produktu pod względem składników składu produktu pod względem składników stałych oraz płynnych (zawiesiny mogą się stałych oraz płynnych (zawiesiny mogą się rozwarstwiać). Technologia recyrkulacji prorozwarstwiać). Technologia recyrkulacji proponowana przez Optima Group Pharma poponowana przez Optima Group Pharma pozwala tego uniknąć oraz zaoszczędzić czas. zwala tego uniknąć oraz zaoszczędzić czas. Uruchamiając ponownie linię, można teraz Uruchamiając ponownie linię, można teraz od razu ustawić „tryb produkcji”, bez utraty od razu ustawić „tryb produkcji”, bez utraty produktu. Linia napełniania i pakowania produktu. Linia napełniania i pakowania wyposażona jest w ścieżkę reakcji. Pojemwyposażona jest w ścieżkę reakcji. Pojemniki, owinięte w ochronne osłony plastikowe, niki, owinięte w ochronne osłony plastikowe,

Napełnianie zawiesiną Napełnianie zawiesiną utraty produktu, bez bez utraty produktu, niezależnie od przestoniezależnie od przestojów. jów.

najmniejsze ilości zawiesiny mogą być pododkażane są alkoholem, po czym trafiają do najmniejsze ilości zawiesiny mogą być pododkażane są alkoholem, po czym trafiają do dane recyrkulacji. Tuż po napełnieniu, w gostrefy przepływu laminarnego. Urządzenie dane recyrkulacji. Tuż po napełnieniu, w gostrefy przepływu laminarnego. Urządzenie towych strzykawkach umieszcza się tłoczki, odpakowujące Inova oraz robot Inova towych strzykawkach umieszcza się tłoczki, odpakowujące Inova oraz robot Inova podawane z automatycznego zasobnika TRR usuwają plastikową osłonę, pokrywę podawane z automatycznego zasobnika TRR usuwają plastikową osłonę, pokrywę sortującego i ustawiane dokładnie w cyTyvek oraz wkładkę. Urządzenie Inova sortującego i ustawiane dokładnie w cyTyvek oraz wkładkę. Urządzenie Inova lindrze strzykawki. Zestaw napełnionych SV 125 idealnie nadaje się do połączenia lindrze strzykawki. Zestaw napełnionych SV 125 idealnie nadaje się do połączenia i zamkniętych strzykawek przenoszony z dwoma wymienionymi powyżej mai zamkniętych strzykawek przenoszony z dwoma wymienionymi powyżej majest na powrót do pierwotnego pojemnika. szynami do wstępnej obsługi pojemników jest na powrót do pierwotnego pojemnika. szynami do wstępnej obsługi pojemników Na pojemnikach umieszcza się informacje na strzykawki. Cały zestaw strzykawek Na pojemnikach umieszcza się informacje na strzykawki. Cały zestaw strzykawek dotyczące serii, umożliwiające identyfikację wyciągany jest z pojemnika i umieszczany dotyczące serii, umożliwiające identyfikację wyciągany jest z pojemnika i umieszczany oraz śledzenie produktu. w pozycji napełniania. Następnie strzykawki oraz śledzenie produktu. w pozycji napełniania. Następnie strzykawki napełniane są w pięciu pozycjach, szereg napełniane są w pięciu pozycjach, szereg Określony, ograniczony obszar sterylności, po szeregu, przy pomocy obrotowych pomp Określony, ograniczony obszar sterylności, po szeregu, przy pomocy obrotowych pomp który został faktycznie wmontowany w linię, tłokowych. który został faktycznie wmontowany w linię, tłokowych. stanowił jedno z największych wyzwań tego stanowił jedno z największych wyzwań tego projektu. Bezkolizyjny przepływ produktu, Tu ponownie czeka na aktywację system projektu. Bezkolizyjny przepływ produktu, Tu ponownie czeka na aktywację system jasny układ linii oraz zwarte wymiary optyrecyrkulacji: bezpośrednio przed igłami jasny układ linii oraz zwarte wymiary optyrecyrkulacji: bezpośrednio przed igłami malnie się uzupełniły. napełniającymi znajduje się precyzyjny malnie się uzupełniły. napełniającymi znajduje się precyzyjny zawór recyrkulacyjny. W razie przerwy w zawór recyrkulacyjny. W razie przerwy w procesie napełniania i pakowania nawet procesie napełniania i pakowania nawet

OPTIMA GROUP pharma GmbH OPTIMA GROUP pharma GmbH Otto-Hahn-Str. 1, 74523 Schwäbisch Hall, Germany Otto-Hahn-Str. 1, 74523 Schwäbisch Hall, Germany www.optima-group-pharma.com www.optima-group-pharma.com

Kalimpex Kalimpex BIURO INFORMACJI TECHNICZNO-HANDLOWEJ BIURO TECHNICZNO-HANDLOWEJ ul.INFORMACJI Lazurowa 8, Sękocin Stary, 05-090 Raszyn ul. Lazurowa 8, Sękocin 05-090 tel. (48-22) 720 70Stary, 64 , -65, fax: Raszyn (48-22) 720 70 66 tel. (48-22) 720 70 64 , -65, fax: (48-22) 720 70 66 e-mail: dorota@kalimpex.pl, www.kalimpex.pl e-mail: dorota@kalimpex.pl, www.kalimpex.pl

Proces napełniania relizowany Proces napełniania relizowany w urządzeniu napełniającym i w urządzeniu napełniającym i zamykającym zamykającym

INOVA INOVA KUGLER KUGLER KLEE KLEE

Stany Zjednoczone, Meksyk, Brazylia, Francja, Włochy, Anglia, Japonia, Korea, Chiny Stany Zjednoczone, Meksyk, Brazylia, Francja, Włochy, Anglia, Japonia, Korea, Chiny

www.farmacom.com.pl

Anz_inova_dt_eng_franz_polnisch.indd 1 Anz_inova_dt_eng_franz_polnisch.indd 1 1_2009_pl_en_spf.indd 55

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

12.02.2009 10:01:17 12.02.2009 10:01:17

2009-02-23 16:37:56

polski przemysł

SIMATIC IT Unilab

rozwiązanie firmy Siemens dla zarządzania pracą laboratorium Wojciech Grzelka Siemens Sp. z o.o., Sektor Industry, IA AS

Farmacja – branża przemysłu, w której jakość wytwarzanego produktu odgrywa kluczową rolę z uwagi na bezpieczeństwo pacjentów. Organizacja procesu prowadzenia kontroli jakości wytwarzanych produktów stanowi zatem poważne wyzwanie. Systemy klasy LIMS (Laboratory Information Management System) wspierają i ułatwiają koordynację, nadzór i poprawę jakości prac prowadzonych przez laboratoria kontroli jakości. SIMATIC IT Unilab system LIMS produkcji Siemensa SIMATIC to przede wszystkim dobrze znana w przemyśle naz wa rodziny sterowań firmy Siemens dla przemysłu obejmującej m.in. sterowniki programowalne, produkty i systemy wizualizacyjne, systemy sterowania. Nazwę SIMATIC Siemens zdecydował się zastosować również do systemów realizujących zarządzanie produkcją (MES – Manufacturing Execution Systems); określane są one w ofercie Siemensa jako SIMATIC IT. W ramach rodziny rozwiązań SIMATIC IT Siemens oferuje system służący zarządzaniu pracą laboratorium - system LIMS, który nazywa się SIMATIC IT Unilab. System ten może stanowić element wdrożenia całego systemu zarządzania produkcją SIMATIC IT MES, albo może stanowić samodzielny system realizujący zarządzanie pracą laboratorium(-ów) w zakładzie(-ach). SIMATIC IT Unilab oferuje pełną funkcjonalność zdefiniowaną w ramach modelu Quality Operation przemysłowej normy MES ISA-95.

Główne zadania SIMATIC IT Unilab Jako że system jest rozwiązaniem klasy LIMS, służy on przede wszystkim, do realizacji kompleksowego zarządzania pracą laboratoriów zarówno kontroli jakości, usługowych, jak i badawczo-rozwojowych. Na uwagę zasługuje fakt, że model przepływu pracy laboratorium (od wygenerowania próbki do jej zwolnienia / wygenerowania raportu) jest konfigurowalny w systemie w sposób elastyczny, umożliwiając dopasowanie systemowego przepływu prac do specyfiki konkretnego laboratorium i wymagań konkretnego środowiska oraz personelu. SIMATIC IT Unilab gromadzi, analizuje i raportuje dane związane

z kontrolą jakości, a dotyczy to wszystkich danych związanych z jakością surowców, półproduktów, wyrobów gotowych, badaniami zleconymi i środowiskowymi. System zarządza kwalifikacjami personelu laboratorium, a także wyposażeniem laboratoryjnym, umożliwiając sprawdzanie, czy np. urządzenie było skalibrowane w momencie przeprowadzania analizy, bądź czy dany analityk posiadał odpowiednie kwalifikacje do przeprowadzenia danej analizy.

Architektura systemu System SIMATIC IT Unilab pracuje w architekturze klient-serwer. Aplikacja użytkownika może funkcjonować na komputerze PC wpiętym do przewodowej sieci strukturalnej, albo na notebooku, bądź sprzęcie typu „tablet PC” z wykorzystaniem sieci bezprzewodowej, albo na terminalu klienckim (w przypadku używania serwera terminali). Istnieje też możliwość stosowania urządzeń typu „Pocket PC” ze stacją dokującą w przypadku wydanie *.pdf do pobrania na:

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 56

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:37:57

Tworzenie raportów

polski przemysł

konieczności zdalnej pracy w terenie, np. przy tworzeniu próbek w lokalizacjach oddalonych. Możliwa jest również praca użytkowników w technologii www przy wykorzystaniu przeglądarki internetowej. System SIMATIC IT Unilab obsługuje dowolne języki (Unicode) i strefy czasowe. W przypadku wdrożeń w Polsce interfejs użytkownika jest naturalnie w języku polskim. SIMATIC IT Unilab posiada certyfikowany przez SAP interfejs do modułu SAP QM systemu ERP SAP. Interfejs ten umożliwia bezpośrednią wymianę danych pomiędzy systemem SIMATIC IT Unilab a modułem QM SAP (np. pobieranie do Unilaba specyfikacji badań a wysyłanie do SAP QM przetworzonych wyników badań). Możliwa jest oczywiście integracja systemu SIMATIC IT Unilab z innymi systemami klasy ERP (Enterprise Resource Planning). Jeśli chodzi z kolei o sprzęganie systemu SIMATIC IT Unilab z urządzeniami laboratoryjnymi służącymi przeprowadzaniu badań i analiz, to istnieje do tego celu specjalny moduł Uniconnect umożliwiający podłączenie sprzętu laboratoryjnego do systemu Unilab. Warunkiem koniecznym jest naturalnie istnienie portu komunikacyjnego w urządzeniu, które ma być podłączone (np. port szeregowy RS232, łącze USB, port Ethernet). Możliwa jest też wymiana danych poprzez pliki.

odbywają się przez polskich inżynierów firmy ASKOM, w razie potrzeb ze wsparciem Siemensa.

Podsumowanie – korzyści z zastosowania systemu SIMATIC IT Unilab

SIMATIC IT Unilab spełnia wymagania FDA (Food and Drug Administration) zapisane w 21 CFR Part 11, dotyczące zapisu elektronicznego i podpisu elektronicznego. Istnieje do tego odpowiednia deklaracja zgodności firmy Siemens (21 CFR Part 11 compliance response).

Kierownictwo laboratorium • Krótszy czas analizy próbek • Ułatwione podejmowanie decyzji i przegląd wyników • Podniesienie standardu pracy i obsługi klienta • Zgodność z regulacjami prawnymi Analitycy • Ułatwienie pracy w powtarzalnych czynnościach • Mniejsza liczba błędów podczas wprowadzania danych Pracownicy produkcji • Natychmiastowy dostęp do wyników analizowanych próbek Dział informatyki (IT) • Przemysłowy standard dla używanego sprzętu i oprogramowania • Otwarte interfejsy wymiany danych • Skalowalna architektura i licencjonowanie Poprawa wizerunku firmy i przestrzeganie norm jakości wśród: • Własnych pracowników • Klientów i pośredników • Dostawców i kooperantów

Wdrażanie systemu w Polsce

Uwaga:

Na rynku polskim system SIMATIC IT Unilab wdrażany jest przez certyfikowanego partnera firmy Siemens o międzynarodowym statusie „Siemens Solution Partner Automation” – firmę ASKOM Sp. z o.o. z Gliwic. Wdrożenia

System SIMATIC IT Unilab prezentowany będzie podczas targów EuroLab 2009 odbywających się w Warszawie w dniach 4-6 marca br. (stoisko C4 firmy ASKOM).

Raporty tworzone są w oparciu o pakiet SIMATIC IT Report Manager, który stanowi narzędzie w pełni integrowane z SIMATIC IT Unilab. Oprogramowanie to umożliwia tworzenie szablonów raportów bezpośrednio przez użytkownika systemu Unilab w bardzo intuicyjny sposób na zasadzie budowania raportów z „klocków” metodą „drag & drop” („przeciągnij i upuść”). Nie jest do tego potrzebna wiedza informatyczna. System SIMATIC IT Unilab może realizować funkcje automatycznego raportowania w oparciu o czas (np. dzienne zestawienie odrzuconych próbek), bądź o zdarzenia (np. wydruk certyfikatu jakości po zatwierdzeniu wszystkich próbek w ramach zlecenia).

Spełnienie wymagań dotyczących zapisu elektronicznego i podpisu elektronicznego

Siemens Sp. z o.o. Sektor Industry Industry Automation, AS simatic.pl@siemens.com www.siemens.pl/simatic

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 57

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

57 2009-02-23 16:37:59

polski przemysł

Kapsułki elastyczne to rodzaj formy ze specjalnie przygotowanej żelatyny z dodatkiem plastyfikatora, w której zamyka się leki lub inne substancje w postaci roztworu lub zawiesiny. Ich powstaniu sprzyjał fakt, że wiele nowych leków miało nieprzyjemny gorzki smak lub zapach. Forma kapsułki pozwoliła na ich zniwelowanie.

Kapsułki elastyczne Od koncepcji do produktu Curtis Healthcare Sp. z o.o.

alety kapsułek w porównaniu z tabletkami to przede wszystkim fakt, że do ich produkcji nie trzeba używać substancji spajających i uwalniających. Sama zaś substancja czynna może być używana w mniejszych ilościach. W badaniach wykazano, że składniki czynne w kapsułkach osiągają szybciej maksymalne stężenie we krwi i szybciej się uwalniają. Kapsułka elastyczna może być znakomitą alternatywą również dla wielu doustnych leków płynnych. Pozwala je zamknąć w postaci pojedynczej dawki zachowując biorównoważność substancji. Kapsułka ta idealnie nadaje się do produkcji suplementów diety. Wiele z nich występuje w postaci olejów, substancji wrażliwych na światło czy proces technologiczny. Możliwości technologiczne praktycznie ograniczone są tylko osprzętem. Obecnie w kapsułce miękkiej można zamknąć również proszki a nawet gazy. Kapsułki miękkie mogą znaleźć szerokie zastosowanie w produkcji leków i suplementów diety ze względu na: • Szybsze uwalnianie substancji czynnej • Szybsze działanie • Atrakcyjną postać dla pacjenta, są łatwe do połknięcia • Możliwość maskowania koloru, smaku i zapachu • Możliwość wydłużenia terminu ważności produktu przy nietrwałym surowcu Kapsułki elastyczne są dostępne w różnorodnych kształtach, rozmiarach i kolorach. Firma Curtis Healthcare produkuje leki OTC i suplementy diety od 1989 roku.

W styczniu 2009 uruchomiła nową Linię Kapsułek Elastycznych oferując usługi R&D oraz produkcyjne na wszystkich etapach wytwarzania od zakupu surowca po pakowanie. Nasze atuty to: • Opieka nad klientem od pomysłu do produktu finalnego • Doświadczenie w pracach R&D • Specjalizacja w trudnych produktach • Możliwość produkcji małych serii co pozwala na zmniejszenie kosztów magazynowania i dopasowanie zapasów do sprzedaży • Serie do badań klinicznych • Spełnienie norm ISO 9001: 2000, które gwarantuje najwyższą jakość usług Doświadczenie i wiedza naszego zespołu są do Państwa dyspozycji.

Curtis Healthcare Sp. z o.o. ul. Żeromskiego 9, 60-544 Poznań tel. +48 061 847 51 47 Barbara Różańska brozanska@curtish.com.pl

wydanie *.pdf do pobrania na: Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 58

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:38:07

1_2009_pl_en_spf.indd 59

2009-02-23 16:38:09

polski przemysł

Wpływ promocji produktów leczniczych na decyzje zakupowe pacjenta Małgorzata Matuszewska-Rembelska Ministerstwo Zdrowia

Procesy zachodzące na rynku leków OTC

Komunikacja marketingowa

(wydawanych bez konieczności posiadania recepty) wpływają na zachowania firm farmaceutycznych. Rosnąca konkurencja oraz napływ inwestycji zagranicznych skłaniają firmy do zwiększania swojej efektywności, poprawy jakości produktów i pozycji na rynku. Promocja produktów leczniczych jest jednym z podstawowych instrumentów sukcesu i witalności funkcjonowania przedsiębiorstw. Bez niej trudno byłoby zachęcić do zakupu produktów leczniczych OTC i pozyskiwać coraz to większe grono nabywców. Do zwiększenia sprzedaży leków OTC można używać wielu różnych narzędzi, takich jak: reklama, promocja sprzedaży, public relations, marketing bezpośredni, promocja osobista, merchandising. Niniejszy artykuł poświęcony jest przedstawieniu polityki aktywności marketingowych na rynku farmaceutycznym. Działania te są od dawna wykorzystywaną opcją strategiczną przedsiębiorstw działających w gospodarce rynkowej w sektorze farmaceutycznym. Coraz częściej obserwuje się znaczne nasilenie promocji produktów leczniczych OTC zarówno w mediach, jak i innych środkach masowego przekazu. Wszystko to powoduje, że rośnie znaczenie promocji i jej narzędzi na rynku farmaceutycznym oraz wywołuje głębokie zainteresowanie ich teorią zarówno wśród teoretyków, jak i praktyków w sektorze farmaceutycznym.

to zbiór informacji pochodzących z różnych źródeł, które firma przekazuje pośrednikom, hurtownikom, dostawcom, konkurentom oraz informacje, które firma zbiera z rynku, dotyczące najczęściej preferencji i upodobań klientów. Proces komunikacji marketingowej na rynku farmaceutycznym składa się głównych trzech głównych elementów: • nadawca komunikatu, • treść komunikatu, • odbiorca komunikatu.

Promocja jako jeden z elementów marketingu-mix1, jest instrumentem wykorzystywanym do komunikowania się przedsiębiorstwa z konsumentem i otoczeniem. Zauważalny jest związany z nią przepływ informacji w dwóch kierunkach. Konsumenci są informowani o firmie, jej produktach lub usługach, co ma ich skłonić do zaakceptowania a następnie zakupu. W kontaktach z konsumentami przedsiębiorstwo uzyskuje ważne informacje o potrzebach, a także preferencjach ewentualnych klientów. Polityka komunikacji marketingowej ma na celu nie tylko informowanie, ale także przekonanie o atrakcyjności i korzyściach płynących z nabycia i używania polecanego produktu. Polega ona na odpowiednim wykorzystaniu narzędzi, informacji i metod w celu jak najlepszej prezentacji produktów lub usług potencjalnym nabywcom i maksymalizacji sprzedaży. P. Kotler definiuje promocję jako zestaw środków za pomocą których przedsiębiorstwo przekazuje na rynek informacje charakteryzujące produkt lub firmę, kształtuje potrzeby nabywców oraz pobudza i ukierunkowuje popyt.

Wśród nadawców komunikatu pojawiają się producenci leku, lekarze przepisujący dany lek, przedstawiciele medyczni oraz hurtownie, apteki i inne punkty na szczeblu hurtu i detalu. Treść komunikatu powinna obejmować cechy leku, takie jak: dawkowanie farmaceutyku, opis działania, objawy niepożądane, itp. Odbiorcami komunikatu są lekarze, farmaceuci, konkurenci, a przede wszystkim pacjenci. Komunikacja marketingowa rozumiana jest jako zbiór narzędzi, który obejmuje informowanie odbiorców komunikatu przez elementy marketingu-mix, takie jak cena, produkt, czy sposób dystrybucji, jak i narzędzia promocji: reklamę, promocję sprzedaży, promocję osobistą, public relations lub marketing bezpośredni. Zbiór tych narzędzi podporządkowany jest różnym formom komunikacji, wśród których wyróżnia się komunikację pośrednią (masową) oraz komunikację bezpośrednią (interpersonalną). Komunikacja pośrednia obejmuje reklamę i promocję sprzedaży, a także niektóre działania produktów. Komunikacja marketingowa na rynku farmaceutycznym uwarunkowana jest wieloma czynnikami, takimi jak np. cechy samego produktu, jakim jest lek (Rx czy OTC), akty prawne, zasoby finansowe podmiotów działających na tych rynkach, a także zwyczaje i nawyki zakupowe. Na system komunikacji marketingowej składają się następujące instrumenty: • reklama - forma prezentacji i promocji dóbr i usług określonego sponsora, • marketing bezpośredni - wykorzystanie reklamy elektronicznej, internetu, telefonu lub faxu do bezpośredniej komunikacji z potencjalnymi lub istniejącymi już nabywcami w celu wywołania ich reakcji i nawiązania dialogu, • promocja sprzedaży - tzw. promocja uzupełniająca mająca na celu zachęcenie poprzez różnorodne bodźce do wypróbowania lub kupna produktu, bądź usługi, wydanie *.pdf do pobrania na:

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 60

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:38:09

•

sprzedaż osobista - bezpośrednia prezentacja ofert firmy potencjalnemu nabywcy w celu zawarcia transakcji, public relations - budowanie dobrego wizerunku firmy.

Promocja jest pozacenowym narzędziem konkurencji. Jej znaczenie dla przedsiębiorstwa zależy od następujących czynników: rodzaju rynku, zasięgu oddziaływania, rodzaju produktów, rodzaju i jakości opakowania, charakteru adresatów, ograniczeń prawnych, celu promocji, kosztów dotarcia do jednego adresata, możliwości ustalenia efektów promocji, konkurencji na rynku, planu marketingowego firmy.

Konsumpcja jest procesem, w którym wyróżnia się następujące etapy: powstanie potrzeby, zaplanowanie zakupu, podjęcie decyzji o zakupie, dokonanie zakupu oraz zachowanie po dokonaniu zakupu mogące prowadzić do ponownego zakupu lub też nie. Adekwatnie do procesu zakupu różnorodnych produktów, na rynku farmaceutycznym odbywa się to podobnie: pojawienie się dolegliwości, zaplanowanie zakupu samodzielnie, z lekarzem lub z farmaceutą, dokonanie zakupu oraz zachowanie mogące prowadzić do ponownego zakupu leku przy tej samej dolegliwości lub usunięcie go z apteczki domowej. Na proces dokonywania zakupu wpływają najczęściej następujące czynniki: polecenie produktu, marki przez osobę godną zaufania, zakup znanej, reklamowanej marki, wierność marce dającej satysfakcję, własna motywacja, wzrost świadomości, własne doświadczenia, preferencje co do ceny, formy, dawkowania. Istota marketingu farmaceutycznego to maksymalizacja zysku poprzez jak najlepsze zaspokojenie potrzeb wybranej grupy pacjentów. Aby zaspokoić te potrzeby, należy je rozpoznać dokonując analizy otoczenia oraz zasobów, a następnie ustalić kompozycję instrumentów marketingowych. Nabywcy w swoich wyborach często kierują się motywami trudnymi do przewidzenia, ponieważ tę samą potrzebę konsumenta mogą zaspokajać różne produkty lub ten sam produkt może zaspokoić różne potrzeby nabywców. Należy zatem dokonać segmentacji klientów. W firmach farmaceutycznych obowiązuje PAM (polityka aktywności marketingowych), która szczegółowo reguluje zasady promocji i reklamy. PAM zawiera: • opis aktywności produktu, • warunki stosowania, • procedurę realizacji, • dokumentację (np. formularz rozliczenia z rozdanych próbek). Reklamy i promocje są każdorazowo akceptowane zgodnie z odpowiednią procedurą, tzn. muszą być zaakceptowane przez Dyrektora Marketingu oraz osoby pełniące funkcje: Kierownika ds. Rejestracji, Konsultanta Medycznego, jak również w przypadkach reklam kontrowersyjnych są konsultowane z prawnikami. Kanały dystrybucji produktów leczniczych OTC są zróżnicowane dla różnych produktów, a każdy z nich ma specyficzne formy promocji i reklamy. Często promocję należy dostosować do sezonu, co wiąże się z istnieniem mniej i bardziej sezonowych produktów leczniczych. Promocja oparta jest systemie znacznym stopniu na systemie priorytetów, co wpływa na różne wsparcie dla produktów wiodących, a inne dla niszowych.

Ze względu na swą specyfikę, rynek leków podlega regulacjom prawnym. Kluczową rolę pełni akt prawny - Ustawa Prawo Farmaceutyczne, regulujący zasady i tryb dopuszczania do obrotu produktów leczniczych, warunki wytwarzania, reklamę produktów leczniczych, warunki funkcjonowania aptek oraz hurtowni na rynku farmaceutycznym. Reklamą produktu leczniczego w rozumieniu art. 52, ust. 1 Ustawy Prawo Farmaceutyczne jest działalność, polegająca na informowaniu i zachęcaniu do stosowania produktu leczniczego, mająca na celu zwiększenie liczby recept, dostarczania, sprzedaży lub konsumpcji produktów leczniczych.

Instrumenty promocji produktów leczniczych a decyzje zakupowe pacjenta na podstawie leków wydawanych bez konieczności posiadania recepty Skuteczność instrumentów promocji produktów leczniczych na polskim rynku farmaceutycznym jest zróżnicowana. Rywalizacja w zakresie promocji na rynku leków jest coraz większa, producenci farmaceutyków bez przerwy poszukują nowych pomysłów na skuteczną, nie naruszającą ograniczeń prawnych i zasad etyki reklamę, promocję oferowanych produktów. Rywalizacja na rynku farmaceutycznym wymaga obecnie kreatywnych pomysłów, które będą przedstawiane w nowych kampaniach promocyjnych. Poniżej przedstawiam wyniki z przeprowadzonego przeze mnie badania. Próba nie jest reprezentatywna w ujęciu statystycznym. Badanie przeprowadzone na 100 osobach powyżej 16 roku życia.

Wykres 1. Struktura respondentów ze względu na miejsce zakupu leków OTC Źródło: opracowanie własne. W badaniu stwierdzono, iż 70,80% pacjentów nabywa najczęściej leki z grupy OTC w aptece. Ponad trzynaście procent (13,30%) pacjentów kupuje również leki z grupy OTC w sklepie, 12,40% na stacji benzynowej, 3,50% przez internet, innych źródeł nie wskazano (wykres 1).

Wykres 2.

Struktura respondentów ze względu na wpływ promocji cenowych na decyzje zakupowe pacjenta Źródło: opracowanie własne. Czterdzieści sześć procent (46%) pacjentów odpowiedziało, iż promocje cenowe nie wpływają na ich decyzje o zakupie leków OTC, natomiast 28% podkreśliło, że ich zdaniem promocje cenowe leków OTC zachęcają do zakupu leków, których zakupu się nie planowało. Dwadzieścia sześć procent (26%) pacjentów odpowiedziało, iż promocje

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 61

polski przemysł

•

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

61 2009-02-23 16:38:10

polski przemysł

cenowe leków OTC zachęcają do zakupu, ale starają się powstrzymać przed jego dokonaniem (wykres 2).

Wykres 5. Wykres 3.

Struktura respondentów ze względu na metody sugerowania się przed zakupem leków z grupy OTC Źródło: opracowanie własne. Pacjenci przed zakupem leków z grupy OTC, wybierając go spośród kilku marek przedstawianych przez farmaceutę, w 33% kierują się skutecznością leku. Ponad dwadzieścia osiem procent (28,34%) pacjentów opowiedziało się za tym, że to cena kreuje ich wybór. Około 24,50% odpowiedziało, że na ogół kupuje lek, którego zakup zaplanowali już wcześniej, natomiast 13,38% pacjentów kieruje się możliwością zakupu leków OTC bez konieczności wizyty u lekarza. Natomiast 0,79% osób zasugerowało, iż przy wyborze leku OTC kieruje się opinią lekarza (wykres 3).

Wykres 4.

Struktura respondentów ze względu na źródła informacji wpływające na decyzje o zakupie leków z grupy OTC Źródło: opracowanie własne. Weryfikując główne źródła informacji wpływające na decyzje o zakupie leków OTC uzyskałam wyniki, w których ponad 26% respondentów odpowiedziało, iż sugeruje się w momencie kupowania leku własnym doświadczeniem, 22,20% sugestią farmaceuty, a 20% propozycją lekarza. Biorąc pod uwagę instrumenty promocji 12,20% odpowiedziało, że na ich decyzje wpływa najczęściej reklama telewizyjna, co potwierdza wpływ na decyzje o zakupie leków OTC reklamy medialnej jako głównego źródła informacji. Dziesięć procent odpowiedziało, iż na ich decyzje o zakupie leków OTC mają wpływ opinie ich znajomych, przyjaciół, 3,30% opowiedziało się za przekazem w formie ulotek znalezionych aptece, a 2,25% za przekazem ulotek znalezionych w przychodni. Reklamy zamieszczone w czasopismach wskazało 2,25% osób, natomiast reklamy radiowe 1,70% (wykres 4). Pacjenci zapoznają się z materiałami informacyjnymi na temat leków OTC zazwyczaj w aptekach, za którą opowiedziało się 23,77%, lub przychodniach, którą wskazało 11,47%. Pacjenci jako lokalizację najczęściej znajdowanych materiałów informacyjnych podali telewizję, za która opowiedziało się aż 55,74%. 5,74% odpowiedziało, że miejscem takim są materiały informacyjne w sklepach, 3,28%, że w radio (wykres 5).

Struktura respondentów ze względu na lokalizację najczęściej znajdowanych materiałów informacyjnych dotyczących leków z grupy OTC Źródło: opracowanie własne. Firmy produkujące leki zdają sobie sprawę z roli reklamy w procesie podejmowania decyzji zakupowych leków. Świadczą o tym wzrastające wydatki finansowe na produkcję i emisję reklam. Na przestrzeni ostatnich lat aktywność działań w dziedzinie promocji produktów leczniczych gwałtownie wzrosła. W warunkach silnej konkurencji na rynku leków coraz większe zastosowanie w zdobywaniu przewagi konkurencyjnej znajdują instrumenty promocyjne, które są metodą na osiąganie dynamicznego tempa wzrostu sprzedaży, a tym samym poprawy efektywności i płynności finansowej przedsiębiorstw farmaceutycznych. Firmy produkujące leki coraz bardziej wyprzedzają się na rynku, ale to te, które najlepiej wykorzystują instrumenty promocji, zdobywają prestiż i uznanie wśród klientów. Analizując wyniki przeprowadzonego przeze mnie badania, a tym samym dokonując przeglądu instrumentów promocji wykorzystywanych w celu wypromowania leków z grupy OTC, należy stwierdzić, iż to informacje zapamiętane z reklamy uważane są za decydujące w procesie zakupu. Jednakże respondenci najczęściej podejmując decyzje o zakupie leków OTC kierują się własnym doświadczeniem lub informacjami pozyskanymi od specjalistów w tej dziedzinie. Zaangażowanie firm farmaceutycznych oraz koszty poniesione w związku z promocją produktów leczniczych OTC opłacają się przynosząc zamierzone korzyści i nadal procentując, co świadczy o konieczności podejmowania ryzyka finansowego i kreowania marki produktów.

Bibliografia: [1] A. Czerw, Specyfika promocji produktu leczniczego (leki etyczne), Zeszyty naukowe Nr 51, Kolegium Zarządzania i Finansów, SGH, Warszawa 2005. [2] L. Garbarski, Zachowania nabywców, PWE, Warszawa 2004. [3] Ph. Kotler, Marketing. Analiza, planowanie, wdrażanie i kontrola, Wyd. Gebethner & Ska, Warszawa 2002. [4] J. Pindakiewicz, Podstawy marketingu, AGH, Warszawa 2000. [5] T. Sztucki, Encyklopedia marketingu, Agencja Wydawnicza Placet, Warszawa 1998. [6] Ustawa Prawo Farmaceutyczne (Dz.U.04.53.533, ost. zm. Dz.U.08.45.271, art. 52).

Marketing-mix jest zbiorem narzędzi marketingowych, które przedsiębiorstwo stosuje dla realizacji zamierzonych celów marketingowych na docelowym rynku działania. Ma on kształtować produkcję, obrót towarowy oraz usługi z punktu widzenia potrzeb rynku.

wydanie *.pdf do pobrania na: Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 62

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:38:11

Adamed – wiodący polski producent farmaceutyków, rozszerzył portfolio swoich leków o kolejną grupę terapeutyczną – okulistykę. Wprowadzony na rynek Rozalin – nowy polski lek stosowany w okulistyce w leczeniu jaskry i nadciśnienia ocznego – jest szansą na obniżenie kosztów terapii dla ponad 100 tysięcy pacjentów.

rodukowane przez Adamed leki były dotychczas dostępne w takich obszarach terapeutycznych jak: kardiologia, pulmonologia, psychiatria, ginekologia i leczenie infekcji dróg moczowych. W tych grupach firma jest liderem na polskim rynku leków nowej generacji. Wprowadzenie leku do nowej grupy terapeutycznej jest szansą na rozwój i zwiększenie obrotów firmy. Dotychczas w tej grupie dostępny był tylko jeden produkt oferowany przez zagraniczny koncern. Wartość rynku na ten lek wynosi około 50 mln złotych rocznie. Rozalin jest lekiem obniżającym ciśnienie śródgałkowe w oku stosowanym w leczeniu jaskry i nadciśnieniu ocznym. W Polsce na to schorzenie cierpi blisko 800 tys. osób, z czego leczy się co ósmy pacjent. Terapia Rozalinem umożliwia obniżenie kosztów leczenia dla pacjentów z tą chorobą o 30 proc. w stosunku do terapii wcześniej obecnej na polskim rynku. Dużym atutem i szansą Adamedu jest innowacyjność. Już dziś zdecydowana większość produkowanych przez Adamed leków to leki nowoczesne, z wartością dodaną w postaci własnych patentów. Adamed systematycznie rozwija portfolio swoich leków oraz regularnie wchodzi ze swoimi produktami na kolejne rynki zagraniczne.

„Sukcesywnie dążymy do powiększania portfolio naszych leków W 2009 roku zamierzamy poszerzyć portfolio naszych produktów o ok. 5 nowych leków. Będą to głównie leki z tych grup terapeutycznych, w których Adamed jest już dziś obecny, czyli kardiologia, pulmonologia, psychiatria etc.” – komentuje Anna Czajkowska, Członek Zarządu firmy Adamed. Priorytetem firmy są badania nad innowacyjnymi terapiami. Obecnie Adamed prowadzi projekt poszukiwania innowacyjnej terapii mającej zastosowanie w leczeniu cukrzycy typu II oraz projekt poszukiwania leku będącego polską odpowiedzią na choroby ośrodkowego układu nerwowego. Trwają także prace o charakterze badań wyprzedzających nad opracowaniem skutecznej terapii przeciwnowotworowej, selektywnie oddziałującej na chorą tkankę. Wychodząc naprzeciw potrzebom pacjentów oraz środowiska medycznego Adamed inwestuje w badania nad nowymi, skutecznymi, bezpiecznymi i jednocześnie bardziej dostępnymi terapiami. W zamierzeniu firmy mają one odpowiadać na tzw. niezaspokojone potrzeby medyczne, dając jak największą korzyść chorym ludziom. Oznacza to ciągły dialog ze środowiskiem medycznym oraz z pacjentami, w celu coraz lepszego poznawania ich terapeutycznej codzienności. Dzięki innowacyjnym lekom, które Adamed planuje uzyskać w trakcie badań, wielu pacjentów na całym świecie może liczyć na poprawę zdrowia i jakości życia.

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 63

polski przemysł

Adamed rozszerza portfolio produktów

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

63 2009-02-23 16:38:13

polski przemysł

Nowe laboratorium BioCentrum

10 grudnia 2008 roku krakowska firma biotechnologiczna BioCentrum otworzyła w Krakowie nowe laboratorium badawczo-rozwojowe, zlokalizowane w budynkach III Kampusu Uniwersytetu Jagiellońskiego.

aboratorium o powierzchni 150 m2 umożliwi firmie BioCentrum zwiększenie skali działalności oraz poszerzenie dotychczasowej oferty usługowej. Łączna powierzchnia laboratoriów BioCentrum wynosi w chwili obecnej 200 m2, a w najbliższym czasie zostanie ona powiększona o dodatkowe 60 m2. Nowe laboratorium umożliwia również BioCentrum prowadzenie zaawansowanych badań biochemicznych oraz pracę z liniami komórkowymi. Badania takie są wykorzystywane w procesie opracowywania innowacyjnych leków jak również różnego rodzaju analizach dla firm farmaceutycznych i chemicznych. BioCentrum wykonuje dla firm farmaceutycznych i instytucji naukowych badania w zakresie: • badań przedklinicznych ADME (absorpcji, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania) • badań farmakodynamicznych leków (testy na liniach komórkowych)

• • • • •

chemii białek (sekwencjonowanie białek, izolacja białek ze źródeł biologicznych, opracowanie technik oznaczania nietypowych antygenów białkowych, analizy chromatograficzne), konstrukcji przeciwciał monoklonalnych krystalografii syntez chemicznych

Wartość inwestycji BioCentrum w adaptację i wyposażenie laboratorium wyniosła 1 900 000 PLN. Źródłem finansowania dla tej inwestycji były środki własne wypracowane przez spółkę, kapitał wniesiony przez Selvita Sp. z o.o. – inwestora strategicznego BioCentrum od marca 2008 oraz dotacja z Europejskiego Funduszu Rozwoju Regionalnego oraz budżetu państwa przyznana przez Polską Agencję Rozwoju Przedsiębiorczości w ramach Programu Operacyjnego Innowacyjna Gospodarka. W ramach wyposażenia laboratorium zakupiono min. sprzęt analityczny: spektrometr masowy i wysoko sprawny chromatograf cieczowy, spektrofluorymetr i spektrofotometr oraz wyposażenie do syntez chemicznych i laboratorium komórkowego. Sercem nowego laboratorium BioCentrum jest system zarządzania laboratorium firmy STARLIMS, umożliwiający zdalny dostęp do danych z projektów badawczych klientom firmy. Obecnie w laboratoriach BioCentrum prowadzone są projekty związane min. z lekami przeciwnowotworowymi, przeciwpsychotycznymi i chorobami układu odpornościowego. BioCentrum produkuje również innowacyjne enzymy stosowane min. w badaniach nad nowymi szczepionkami.

wydanie *.pdf do pobrania na: Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 64

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:38:14

REKLAMA

artykuł sponsorowany

Dlaczego stosowanie konstrukcji sanitarnych jest konieczne GRUNDFOS

W wielu gałęziach przemysłu, np. przemyśle spożywczym i farmaceutycznym wysokiej jakości pompy higieniczne odgrywają ważną rolę w procesie produkcyjnym. Jeżeli pompy nie spełniają wysokich wymogów odnośnie bezpieczeństwa, konstrukcji oraz zastosowanych materiałów a także wykończenia powierzchni zwiększa się ryzyko pojawienia zanieczyszczeń w instalacji, przez co mogą wystąpić nieplanowane przestoje w produkcji.

ANALIZA DANYCH W PRZEMYŚLE FARMACEUTYCZNYM

Badanie stabilności produktów Porównywanie profili uwalniania Walidacja procesów technologicznych

Walidacja metod pomiarowych Stabilność metod pomiarowych Kalibracja liniowa

yjątkowy typoszereg pomp higienicznych Grundfos zaprojektowanych przez Higle spełnia najsurowsze wymogi higieniczne dotyczące zarówno właściwości fizycznych, jak i zapobiegania możliwości wystąpienia warunków dogodnych dla rozmnażania się bakterii i zarazków.

Wyjątkowa konstrukcja higieniczna Wymagania konstrukcyjne oraz wykończenie powierzchni materiałów użytych do wykonania pomp standardowych oraz na zamówienie są na najwyższym poziomie i zgodne z wieloma lokalnymi i międzynarodowym normami i przepisami. Należą do nich GMP, FDA, 3A Sanitarny standard, EU Foodstuff Hygienic Guidelines, DIN EN 12462 Biotechnology, wymagania European Hygienic Equipment Design Group oraz QHD - Qualified Hygienic Design. Te fakty oraz nasza znajomość wymagań klientów i wiedzy technicznej na temat zastosowań pompowych czyni nasze rozwiązania optymalnymi i bezpiecznymi. wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 65

Automatyzacja analiz (np. APR lub PPR) Systemy zbierania, gromadzenia i analizy pomiarów Współpraca z systemami LIMS

StatSoft Polska, ul. Kraszewskiego 36, 30-110 Kraków, faks 012 4284301 tel. 012 4284300, 0601 414151, e-mail: info@statsoft.pl, www.StatSoft.pl

2009-02-23 16:38:15

artykuł sponsorowany

polski przemysł

Przenośny spektrometr dla przemysłu farmaceutycznego

– TruScan IRtech

TruScan jest przenośnym analizatorem przeznaczonym do potwierdzania tożsamości substancji chemicznych. Wykorzystuje spektrometrię ramanowską dopuszczoną jako metoda weryfikacji substancji w Farmakopei Europejskiej.

nalizator TruScan powstał w odpowiedzi na rosnące wymagania jakościowe (100% weryfikacja substancji) w przemyśle farmaceutycznym i spożywczym. Jest urządzeniem całkowicie przenośnym i może być wykorzystany praktycznie w dowolnym miejscu zakładu: przy przyjęciu towaru w magazynie, w operacjach międzywydziałowych

i produkcyjnych oraz do kontroli gotowego wyrobu. Jest trwały i wodoodporny, dzięki czemu jest łatwy w czyszczeniu i dezynfekcji. W przeciwieństwie do technik FTIR i NIR, które są technikami absorpcyjnymi, Raman jest techniką powodującą rozproszenie. Mechanizm powodujący rozproszenie ramanowskie jest całkiem odmienny od innych technik opartych na analizie w podczerwieni. FTIR i NIR wymagają zmiany momentu dipolowego drgającego wiązania, aby energia została zaabsorbowana. Technologia Ramana natomiast wymaga zmiany polaryzowalności drgającego wiązania, aby uzyskać rozproszenie. Cząsteczki wykazujące zmianę polaryzowalności, wymaganą aby dana substancja wykazywała aktywność ramanowską, mogą również wykazywać aktywność dla technik FTIR/NIR (zmiana momentu dipolowego). Wiele związków chemicznych, które posiadają słaby sygnał FTIR, posiada bardzo mocny sygnał Ramanowski; mid-IR i Raman pod tym względem wzajemnie się uzupełniają. Jedną z największych zalet technologii Ramana jest łatwość próbkowania. Stosowanie analizatora TruScan może wpłynąć na obniżenie ilości generowanych przez zakład odpadów wymagających utylizacji (powstałych przy korzystaniu z tzw. „mokrych” metod) oraz wzrostu bezpieczeństwa osób zajmujących się analizami. Analiza ramanowska jest bardzo selektywna. Pozwala na rozróżnienie m.in. diastereoizomerów, izomerów położeniowych, izomerów grup funkcyjnych, odmian polimorficznych oraz związków o różnym stopniu solwatowania. Spektra ramanowskie są niczym „odcisk palca” danej substancji, co oznacza, iż nie ma dwóch identycznych widm. Selektywność analizy NIR jest natomiast dość niska, a uzyskiwane widma są trudne do interpretacji. Analiza ramanowska jest natomiast dość czuła na obecność fluorescencji, zakłóca ona pomiar i „zanieczyszcza” widmo. Jednak zastosowanie nowoczesnego lasera oraz oprogramowania w analizatorze TruScan pozwoliło na znaczne ograniczenie jej wpływu na jakość pomiaru. wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 66

2009-02-23 16:38:18

REKLAMA

Systemy uzdatn iania wo dy

Firma Ahura Scientific stworzyła spektrometr Ramana, który jest prosty w użytkowaniu, pozwala na szybką analizę (od kilku sekund do paru minut), a otrzymywane wyniki są bardzo wiarygodne. Pozwala na identyfikację substancji zarówno w stanie ciekłym jak i stałym. Zmiana temperatury lub wilgotności próbki pozostaje bez wpływu na wynik analizy. Pomiary można dokonywać bez otwierania pojemników: przez szkło i tworzywa sztuczne. Analiza jest niezależna od materiału opakowania (zmiana folii nie powoduje konieczności ponownego tworzenia metody i jej walidacji). Analizator jest zasilany bateriami, pozwalającymi na 5 godzin pracy, lub bezpośrednio z sieci elektrycznej. W zestawie dołączana jest również ładowarka do baterii. TruScan posiada również wbudowany czytnik kodów kreskowych co znacznie ułatwia pracę zwłaszcza przy weryfikacji dużej ilości próbek. Wprowadzanie metod do analizatora i ich walidacja jest bardzo prosta, a przede wszystkim szybka. Typowy okres wdrażania TruScana w zakładzie farmaceutycznym wynosi ok. 1 miesiąca. Analizator spełnia wszystkie obowiązujące wymagania i regulacje, miedzy innymi 21 CFR cześć 11, dotyczącą bezpieczeństwa zapisu danych elektronicznych. Dlatego też, 11 z 15 największych firm farmaceutycznych na świecie już zakupiło i używa w codziennej pracy analizatory TruScan. Dzięki współpracy tych firm z Ahura Scientific opracowano uaktualnienie oprogramowania dla analizatora i pozwoliło na jeszcze lepsze dopasowanie analizatora do wymogów przemysłu farmaceutycznego.

Twoje źródło wody www.hlpolska.pl

Hydrolab Polska 80-126 Gdańsk, ul. Myśliwska 10

tel.: 058 341 16 69 tel.: 058 341 90 00 biuro@hlpolska.pl

Nasza firma posiada model demo analizatora TruScan. Jest on dostępny do testów i prezentacji bezpośrednio u zainteresowanych firm.

IRtech ul. Zakopiańska 73, 30-418 Kraków ewa@irtech.pl tel. 012 267 37 74; 266 67 50 fax 012 268 11 81

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 67

2009-02-23 16:38:21

1"-- 10-"/% 4Q [ P P VM +BHJFMMPŊTLB 8BST[BXB UFM GBY F NBJM QBMM QPMBOE!FVSPQF QBMM DPN XXX QBMM DPN

*OGPSNBDKF EMB QS[FNZT V GBSNBDFVUZD[OFHP J UFDIOJLJ QSPDFEVS CJPMPHJD[OZDI

#F[QJFD[OF QP įD[FOJB TUFSZMOF QPQS[F[ ,MFFOQBL $POOFDUPS /PXPD[FTOF UFDIOPMPHJF KFEOPSB[PXF EMB QSPEVLDKJ CJP GBSNBDFVUZD[OFK CZ Z PTUBUOJP CBSE[P LSZUZD[OJF PDFOJBOF KFEOBLŤF EP UFK QPSZ TQSBXE[J Z TJĺ POF X XJFMV QSPDFTBDI 8JFMF mSN GBSNBDFVUZD[OZDI XJįŤF TXPKį QS[ZT[ PŔİ [ SP[ XPKFN QSPDFTØX X LUØSZDI UBLJF UFDIOPMPHJF [OBKEVKį [B TUPTPXBOJF 8 UFO TQPTØC QP įD[FOJB TUFSZMOF QPNJĺE[Z TZTUFNBNJ KFEOPSB[PXZNJ TUB Z TJĺ PEQPXJFEOJP XBŤOF %PQJFSP POF VNPŤMJXJBKį QSBDĺ QPMFHBKįDį OB XZLPOZXBOJV SØŤOZDI PQFSBDKJ X QSPDFTBDI [BNLOJĺUZDI J FMBTUZD[OF SP[ CVEPXZXBOJF TZTUFNØX KFEOPSB[PXZDI "LUVBMOJF JTUOJFKF OJFXJFMF UBLJDI UFDIOPMPHJJ įD[OJLPXZDI %FDZEVKįDZN XZNBHBOJFN TUBXJBOZN QP įD[FOJPN TUFSZM OZN PCPL QS[ZTUĺQOFK DFOZ J BUXFK PCT VHJ KFTU CF[QJF D[FŊTUXP 4UFSZMOPŔİ QP įD[FOJB OBMFŤZ VEPXPEOJİ UFTUPXP 1P[B UZN NVTJ CZİ [BCF[QJFD[FOJF QS[FE QS[ZQBELPXZN PUXBSDJFN QP įD[FOJB B QP įD[FOJF NVTJ E[JB Bİ X TQPTØC DJįH Z 'JSNB 1BMM QPQS[F[ TXPKF VS[įE[FOJF ,MFFOQBL $PO OFDUPS KVŤ PE MBU PGFSVKF TQSBXE[POį PQDKĺ LUØSB X DIXJMJ PCFDOFK KFTU EPTUĺQOB X SØŤOZDI SP[NJBSBDI EP SØŤOZDI ŔSFEOJD QS[FXPEØX ,MFFOQBL $POOFDUPS NPŤOB TUFSZMJ[P XBİ XTUĺQOJF OB SØŤOF TQPTPCZ 1PENJPU TUPTVKįDZ TBN EFDZEVKF D[Z DIDF UFO įD[OJL TBNPE[JFMOJF [BJOTUBMPXBİ J XZTUFSZMJ[PXBİ X BVUPLMBXJF EP ¡$ QS[F[ NJOVU "MUFSOBUZXOJF NPŤOB QPQSPTJİ QSPEVDFOUB P QPNPD QS[Z X įD[FOJV UFHP įD[OJLB CF[QPŔSFEOJP EP TZTUFNV KFEOPSB [PXFHP OQ 1BMM "MMFHSP 4JOHMF 6TF 4ZTUFNF 0EQPSOPŔİ įD[OJLØX OB QSPNJFOJPXBOJF HBNNB EP L(Z VNPŤMJXJB JDI CF[QSPCMFNPXį TUFSZMJ[BDKĺ SØXOJFŤ X UFO TQPTØC

1_2009_pl_en_spf.indd 68

6S[įE[FOJF ,MFFOQBL $POOFDUPS TQSBXE[J P TJĺ X QSBLUZDF 8JFMF EVŤZDI mSN GBSNBDFVUZD[OZDI TUPTVKF KF X TXPJDI QSP DFTBDI o GFSNFOUBDKJ PD[ZT[D[BOJV B OBXFU PTUBUOJDI FUB QBDI QS[FE OBQF OJFOJFN PQBLPXBŊ 1P įD[FOJF TUFSZMOF KFTU UBL BUXF EP XZLPOBOJB ŤF KVŤ QP LJMLV NJOVUBDI USFOJOHV NPŤOB [BQFXOJİ CF[QJFD[OF [ PŤFOJF FMFNFOUØX 4UFSZMOPŔİ J JOUFHSBMOPŔİ QP įD[FOJB CZ Z UFTUPXBOF X TQPTØC XZD[FS QVKįDZ 4UPTPXBOJF OPXFHP [FTUBXV "TTFNCMZ "JET TQSBXJB ŤF [ PŤFOJF FMFNFOUØX KFTU KFT[D[F BUXJFKT[F J NPDOJFKT[F

2009-02-23 16:38:22

polski przemysł

Grasz o staż Adamed - polska firma farmaceutyczna, po raz drugi bierze udział w konkursie „Grasz o staż”, fundując praktyki w różnych obszarach swojej działalności. Pięciu laureatów tegorocznej edycji będzie mogło zdobyć doświadczenie w jednym z działów firmy: w Dziale Badawczo – Rozwojowym, Dziale Projektów Zagranicznych, Dziale Zasobów Ludzkich oraz Zespole ds. Instrumentów Wsparcia Dotacyjnego.

poszukiwaniu najlepszych absolwentów wydziałów biologicznych, farmaceutycznych, biotechnologicznych oraz zarządzania i marketingu, Adamed po raz drugi włączył się do konkursu „Grasz o staż”. Firma ufundowała płatne, miesięczne praktyki z możliwością przedłużenia ich do trzech miesięcy, w kluczowych działach firmy. Priorytetem Adamedu są badania nad innowacyjnymi terapiami. Badania i rozwój są podstawą strategii firmy w 2009 r. Atutem Adamedu jest nowoczesne zaplecze w postaci laboratoriów badawczych, w których można prowadzić badania na prawdziwie światowym poziomie. Dwaj laureaci konkursu będą mieli szansę uczestniczyć w badaniach nad innowacyjnymi terapiami chorób nowotworowych oraz metabolicznych. Poznają oni m.in. metody optymalizacji i kontroli ekspresji genów, metody analizy dokumentacji patentowej oraz danych bioinformatycznych, jak również wykorzystanie metod biologii molekularnej w badaniach biomedycznych. Adamed rozwija się dynamicznie zarówno na krajowym rynku oraz na rynkach zagranicznych. Cały czas zwiększa działalność eksportową wychodząc naprzeciw światowym trendom w dziedzinie farmacji. Eksport firmy, oparty na nowoczesnych lekach z przewagą patentową, obejmuje 15 rynków europejskich. Trzej laureaci konkursu „Grasz o staż” będą mogli poznać zagadnienia eksportu produktów leczniczych, sposoby pozyskiwania dotacji na projekty rozwojowo – badawcze oraz funkcjonowanie firmy w obszarze zarządzania zasobami ludzkimi.

„Doświadczenia ubiegłorocznej edycji „Grasz o staż” skłoniły nas do powtórnego zaangażowania się w konkurs. Chcemy umożliwić jego uczestnikom zapoznanie się z najnowszymi technologiami i rozwiązaniami naukowymi. Tym razem zapraszamy także na praktyki przyszłych specjalistów z zakresu marketingu i zarządzania, którym proponujemy zdobywanie doświadczenia na tym polu. – mówi Małgorzata Korpusik, Dyrektor ds. Badań i Rozwoju w firmie Adamed. Rozumiemy, jak ważną rolę w procesie poszukiwania nowych terapii odgrywają ludzie – tak wybitni naukowcy, jak i młode osoby, które dopiero rozpoczynają swoją karierę zawodową, a w przyszłości mogą odnieść sukces” – dodaje. Adamed aktywnie współpracuje ze sektorem nauki, co umożliwia zatrudnianie najlepszych specjalistów: lekarzy, farmaceutów, biologów i biotechnologów, do prac nad tworzeniem innowacyjnych terapii. Konkurs „Grasz o staż” jest szansą na pozyskanie najlepszych absolwentów do zespołu. Okazją do tego były także spotkania na uczelniach, w ramach projektu Adamedu „W Poszukiwaniu Tej Złotej – Ogólnopolski Konkurs na Projekty Badawcze”. Firma zapraszała młodych naukowców z uczelni medycznych do dzielenia się swoim doświadczeniem oraz pomysłami, a autorom najciekawszych projektów oferowała możliwość realizacji pomysłu. Osoby zainteresowane odbyciem praktyk w jednym z działów Adamedu muszą rozwiązać minimum jedno z trzech zaproponowanych zadań i przesłać je organizatorom konkursu w wyznaczonym terminie.

Konkurs „Grasz o staż” organizuje Gazeta Wyborcza wspólnie z firmą konsultingową PricewaterhouseCoopers (PwC). Został on skierowany do studentów III, IV i V roku oraz absolwentów szkół wyższych, którzy urodzili się nie wcześniej niż w 1979 r. Laureaci mają szansę dostać się na płatne praktyki do renomowanych firm oraz wygrać inne nagrody. Konkurs jest szansą na zdobycie cennego doświadczenia zawodowego oraz nowych umiejętności. Osoby, które chcą spróbować swoich sił, muszą rozwiązać minimum 1 z 3 zaproponowanych zadań i przesłać je organizatorom w wyznaczonym terminie. Warunki i zasady uczestnictwa zostały podane na stronie www.grasz.pl wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 69

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

69 2009-02-23 16:38:23

polski przemysł

Pacjent ma prawo do informacji o lekach pod warunkiem, że jest dla niego zrozumiała. Można to osiągnąć w jeden sposób – pisać dobre ulotki!

Czy ulotki są czytelne dla „Kowalskiego”? Halina Gudowska

a podstawie badań czytelności wielu ulotek wykonanych przez naszą firmę Pharmbicon stwierdzam, że większość z nich nie spełnia oczekiwań pacjentów, zwłaszcza ludzi starszych i osób z wykształceniem podstawowym oraz zawodowym. Odrębny problem stanowi lekceważenie dokładnego czytania ulotek przez pacjentów. Wielu z nich z zasady ich nie czyta, ponieważ albo z góry zakładają, że nie zrozumieją treści albo przerażają ich działania uboczne leku i wolą nie wiedzieć, bo inaczej nie będą go zażywać. Niektórzy pacjenci czytają tylko wybrane fragmenty, które ich interesują albo uważają za istotne. Ulotki dołączane do produktów leczniczych z założenia powinny być adresowane do pacjentów - laików, posiadających zróżnicowany poziom wiedzy o lekach, czyli powinny być dla nich zrozumiałe. Praktyka pokazuje, ze nie zawsze tak jest. Treść większości ulotek jest niejasna dla pacjenta, który nie posiadając wykształcenia medycznego czy farmaceutycznego może mieć problem ze zrozumieniem, a co gorsza – z właściwym zastosowaniem leku. Ulotki zawierają ogromną ilość informacji zupełnie nieprzydatnych, masę terminów medycznych, które nie są wyjaśniane (np. obrzęk naczynioruchowy, trombocytopenia, granulocytopenia, bradykardia, hipotonia ortostatyczna). Inną przeszkodą w zrozumieniu ulotek są nazwy grup farmakologicznych leków (niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki sympatykomimetyczne, leki przeciwcholinergiczne, antagonista wapnia itp.) a także skomplikowane zasady dawkowania leku. Ulotki przede wszystkim nie zawierają szczegółowych informacji praktycznych, pisanych prostym językiem. Prawidłowa ulotka powinna zawierać : • objaśnienia specjalistycznych terminologii medycznych, • czytelny opis wskazań i przeciwwskazań do stosowania leku, • zrozumiały opis ostrzeżeń, • opis działań niepożądanych ma dawać praktyczne informacje i nie wzbudzać niepotrzebnych obaw zniechęcających do stosowania leku. Powinien instruować pacjenta co powinien zrobić w przypadku pojawienia się określonych objawów. • dokładną informację dotyczącą interakcji leków, łączenia ich z pokarmami/napojami,

• •

opis działań niepożądanych z uwzględnieniem zrozumiałego określenia częstości ich występowania, jasny sposób dawkowania.

Dostęp do informacji medycznej w ostatnich latach uległ znacznej poprawie, głównie dzięki publikowaniu ich w Internecie. Niemniej jednak ulotka o leku pozostaje nadal powszechnie stosowaną metodę informacji medycznej. Stąd też wysoka jakość ulotek jest kluczowym komponentem edukacji pacjentów. Nie może ona oczywiście wyręczyć lekarza, czy jak w przypadku leków OTC (wydawanych bez recepty) farmaceuty , którzy mają obowiązek szczegółowo wyjaśnić pacjentowi wszelkie wątpliwości dotyczące działania przepisanego leku. Dlatego tak duży nacisk kładzie się obecnie na zrozumiałość i przystępność ulotek dla pacjenta. Wychodząc tym wymaganiom naprzeciw, stworzono odpowiednie regulacje prawne, których celem jest ustanowienie warunków do upowszechnienia standardów edukacji medycznej pacjenta. Przepisy te przedstawiają się różnie w krajach Unii Europejskiej , USA czy Australii. Mają jednak wspólną zasadę – treść ulotki dołączonej do leku musi być zrozumiała, dokładna i użyteczna dla pacjenta oraz zaprojektowana w sposób przejrzysty, zachęcający pacjenta do jej przeczytania. W Unii Europejskiej powyższe kwestie reguluje Dyrektywa 92/27/EEC wydana przez Komisję Europejską w 1992 roku [1]. Wytyczne te zostały później umieszczone w Dyrektywie 2001/81/EEC , a następnie poprawione w Dyrektywie 2004/27/EEC [2]. Od stycznia 1999 roku do wszystkich opakowań leków muszą być dołączane ulotki informacyjne, których treść pacjenci będą w stanie zrozumieć. Ulotki wprawdzie są opracowywane przez producentów , ale ich treść i układ ściśle określają regulacje prawne, znane jako Guideline on the readability of the label and package leaflet of medicinal products for humane use, określane potocznie jako „Wytyczne”. Obejmują one nie tylko wymogi przedstawiania informacji w sposób jasny i zrozumiały dla pacjenta. Określają także wygląd ulotki, tj. sposób prezentacji zawartych w niej treści przy pomocy m.in. odpowiedniego rozmiaru druku, koloru a nawet układu graficznego. wydanie *.pdf do pobrania na:

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 70

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:38:23

W Polsce badanie czytelności nie jest wykonywane na taką skalę jak np. w Wielkiej Brytanii. Obowiązek ten ograniczony jest właściwie do dwóch przypadków: wprowadzenie do obrotu nowego produktu leczniczego lub uzupełnianie dokumentacji rejestracyjnej (harmonizacja). W praktyce wiele podmiotów odpowiedzialnych składa niekompletne wnioski o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego. Brakujący raport z badania czytelności ulotki, (stanowiący integralną część wniosku o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego - Moduł 1.3.4.) zobowiązują się dostarczyć w późniejszym terminie. Póki co jest to akceptowane przez URPL, z uwagi na brak Rozporządzenia Ministra Zdrowia w sprawie badania czytelności ulotki oraz olbrzymi natłok prac związanych z harmonizacją dokumentacji. Wiele podmiotów czeka na akceptację druków informacyjnych przez URPL i dopiero po jej otrzymaniu przystąpują do badania czytelności ulotek swoich produktów leczniczych. Wydaje się, że sytuacja ta powoli zacznie się zmieniać. Z końcem 2008 roku zakończono prace nad harmonizacją dokumentacji, zatem należy się spodziewać, że URPL zacznie upominać się o brakujące raporty z badania czytelności ulotki.

Medicines and Healthcare products Regulatory Agency

A jak przedstawia się sytuacja w innych krajach UE? Wielka Brytania, jako pierwsza - zakończyła badanie czytelności ulotek w lipcu 2008 roku. Wszystkie produkty lecznicze dopuszczone do obrotu po 2005 roku mają ulotki przetestowane, aczkolwiek nie zakończył się jeszcze proces oceniania raportów. Pozostałe kraje „starej” UE zakończą badania czytelności w tym roku, Czesi i Węgrzy pracują intensywnie , natomiast Litwa, Łotwa, Rumunia – podobnie jak Polska, nie mają rozporządzenia ministra zdrowia i ograniczają badania ulotek tylko do absolutnej konieczności.

Na czym polega istota badania czytelności ulotek?

Prekursorem badania czytelności ulotki informacyjnej dla pacjenta jest Australia. Przepisy obowiązują tam od stycznia 1993 roku i są rezultatem współpracy profesjonalistów, rządu, przemysłu farmaceutycznego i pacjentów. Eksperci mają za zadanie ocenić ulotkę pod względem merytorycznym, ocenić naukową trafność oraz zgodność z wynikami badań . Pacjenci natomiast wyrażają opinię w jakim stopniu informacja zawarta w ulotce jest łatwa lub trudna do przeczytania i zrozumienia, w jakim stopniu jest ona użyteczna i istotna. Oceniają także wygląd ulotki, jej organizację i wygląd druku. Metodologia badania czytelności ulotki w UE jest podobna i polega na przeprowadzeniu indywidualnych wywiadów (face to face) w dwóch rundach, każda licząca minimum 10 ochotników. Są to klasyczne badania jakościowe. Celem indywidualnych wywiadów jest uzyskanie potwierdzenia, czy uczestnicy wywiadu po zapoznaniu się z treścią ulotki są w stanie znaleźć wymaganą odpowiedź, zrozumieć treść ulotki i podjąć właściwe działanie (są to trzy główne aspekty MHRA guidelines: find, understand , action). Testy przeprowadzać mogą wyłącznie doświadczeni i odpowiednio przeszkoleni ankieterzy. Wszystkie wywiady są nagrywane. Respondent czyta ulotkę jeden raz, przez cały czas badania może do niej zaglądać. Ankieter odczytuje kolejne pytania a respondent ma za zadanie znaleźć tę informację w ulotce i udzielić odpowiedzi własnymi słowami. Respondenta prosi się o ocenę stopienia trudności pytania oraz wskazanie miejsca w ulotce, gdzie znalazł daną odpowiedź. Kwestionariusz sporządza się na podstawie treści ulotki. Powinien on zawierać 12 – 15 kluczowych pytań (lub więcej w szczególnych sytuacjach) oraz 3 – 4 pytania dotyczące wyglądu ulotki. Pytania zadawane są ustnie indywidualnie każdemu respondentowi przez tego samego ankietera. Pytania muszą być otwarte, pozwalające uczestnikom wyobrazić sobie, że w przyszłości będą stosowali badany produkt leczniczy. Dotyczą one m.in. istotnych informacji o bezpieczeństwie stosowania produktu leczniczego. Powinny być sformułowane odmiennie od tekstu w ulotce, w celu uniknięcia identycznej odpowiedzi, jak w treści

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 71

polski przemysł

Ponadto, ulotka ma być zgodna z Charakterystyką Produktu Leczniczego przedstawioną w procesie rejestracji [3]. Ocenę jakości ulotek i akceptację dokonuje w UE jednostka utworzona przy MHRA1 - Patient Information Unit , która sprawdza zgodność z wytycznymi Dyrektywy [6]. Od lipca 2005 roku w UE obowiązuje włączanie pacjentów/ użytkowników leków w prace nad ulotkami informacyjnymi . Mówi o tym art. 59 (3) Dyrektywy 2004/27/EEC – „Treść ulotki dla pacjenta powinna odpowiadać rezultatom konsultacji w grupach docelowych użytkowników produktu leczniczego i zapewnić prawidłowość, przejrzystość i łatwość używania produktu leczniczego”. W Polsce badanie czytelności ulotki obowiązuje wszystkie podmioty odpowiedzialne od listopada 2006 roku. Stanowi o tym zapis w Prawie Farmaceutycznym art.10 ust. 12 z dnia 6 września 2001 r. [4] Wykonanie badania jest niezbędne przy dopuszczeniu do obrotu produktu leczniczego przez podmiot odpowiedzialny we wszystkich obowiązujących procedurach oraz wprowadzaniu zmian , jeżeli mają one wpływ na treść ulotki. Badanie wymagane jest zawsze, gdy: • wprowadzana jest do obrotu nowa cząsteczka, • następuje zmiana statusu dostępności, • wprowadza się nową postać, • w przypadku leków „niebezpiecznych”.

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

71 2009-02-23 16:38:24

polski przemysł

ulotki ( prowokujemy uczestników do używania własnych słów). Pytania są uszeregowane losowo (ich kolejność nie powinna odzwierciedlać kolejności informacji o ulotce) Jeden wywiad powinien trwać nie dłużej niż 45 minut. Po zakończeniu każdej rundy badania dokonuje się analizy uzyskanych wyników , na ich podstawie ustalamy proponowane zmiany treści ulotki i modyfikujemy ją. W przypadku wprowadzenia zmian w ulotce, należy je przetestować na nowej grupie 10 ochotników, (celem udowodnienia ich czytelności) aż osiągniemy wymagane kryteria, czyli w przypadku wszystkich pytań 90% uczestników (18 z 20) prawidłowo zlokalizowało informację, a z tych 90% następne 90% uczestników (16,2 z 18) było w stanie zrozumieć i wyjaśnić treść ulotki oraz podjąć właściwe działanie.[7] Bardzo istotny jest dobór respondentów [8]. „Wytyczne” dokładnie określają kryteria rekrutacji. Idealni respondenci to ci, którzy: • nie uczestniczyli w tego typu badaniu w ciągu ostatnich 6 miesięcy, • nie są pracownikami placówek medycznych, farmaceutycznych oraz nie pracują w mediach,

REKLAMA

•

poziom wykształcenia zróżnicowany (podstawowe, zawodowe, średnie. Nie zaleca się osób z wyższym wykształceniem), nie stosowali badanego produktu leczniczego w ogóle lub w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

W przypadku pozytywnego wyniku drugiej rundy badania przystępuje się do ostatniego etapu badania – raportu, który jest przygotowany w formie streszczenia wyjaśniającego jak przeprowadzono badanie i jak wpłynęło ono na ostateczną treść i wygląd ulotki. Raport jest sporządzony w formacie CTD gotowy do dołączenia do wniosku o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego w Module 1.3.4. Czas trwania badania jednej ulotki średnio wynosi 6 – 10 tygodni. Badanie czytelności ulotek wymaga dużej wiedzy i zaangażowania ze strony podmiotu odpowiedzialnego. Często zlecają oni wykonanie badań firmom, które posiadają doświadczenie w badaniu czytelności ulotek. Ważne jest , aby pracownicy ich podwykonawców posiadali doświadczenie w branży farmaceutycznej, szczególnie w redagowaniu ulotek. Brak rozporządzenia Ministra Zdrowia w sprawie badania ulotek utrudnia pracę podmiotom odpowiedzialnym. Bazują oni głównie na „Wytycznych”, którzy na własną rękę tłumaczą z języka angielskiego, co może powodować błędną interpretację i w konsekwencji brak akceptacji raportu przez URPL. W takiej sytuacji pozostaje nam liczyć na wyrozumiałość pracowników URPL . W końcu obydwie strony się uczą na własnych błędach. Bardzo przydatne byłyby konsultacje udzielane firmom w trakcie prowadzenia badań czytelności. Pozwoli to uniknąć w przyszłości poprawiania ulotek i raportu, co dla obydwu stron jest czasochłonne. Tym bardziej, że dzieło naszych zmagań jest WSPÓLNE – poprawna ulotka zrozumiała przez „Kowalskiego”. Autor jest właścicielem firmy Pharmbicon specjalizującej się w badaniach czytelności ulotek informacyjnych dla pacjenta. www.badanieczytelnosciulotki.com

Bibliografia

1. Council Directive. Council Directive 92/27/EEC – Dyrektywa Rady 92/27/EWG z dnia 31 marca 1992 r. dotycząca oznakowania i ulotki informującej o środkach medycznych przeznaczonych dla ludzi. 2. Dyrektywa 2004/27 /WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 31 marca 2004 r. zmieniająca Dyrektywę 2001/83/WE w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi. www.doc.ukie.gov.pl 3. Prawo Farmaceutyczne – www.gif.gov.pl/ustawa_prawo_farm_a2_html 4. Dz. U. z 2004 r. nr 53, poz. 533, z późn. zm.) 5. Raynor DK, Britten N: Medicine information leaflet fail Concordance test. British Medical Journal, 2001; 322 (7301): 1441. 6. Always read the leaflet – report of the Committee on Safety of Medicines Working Group on Patient Information. MHRA. 7. MHRA – www.mhra.gov.uk 8. Regulatory Rapporteur – TOPRA, Nr 5. 2008; 18.

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 72

2009-02-23 16:38:27

1_2009_pl_en_spf.indd 73

2009-02-23 16:38:28

konferencje, targi, szkolenia

Badania kliniczne

Kontrola seryjna wstępna

Informedia Polska

– nowe regulacje

W dniach 15-16 grudnia 2008 r. w hotelu Polonia Palace w Warszawie odbyła się, zorganizowana przez Informedia Polska konferencja „Badania kliniczne”. Doskonałe grono prelegentów, wśród których znaleźli się, m.in. Wojciech Masełbas ze Stowarzyszenia na Rzecz Dobrej Praktyki Badań Klinicznych w Polsce, dr. Wojciech Przybyś z Quintiles Poland, Anna Petriw z PPD Poland oraz Rafał Zyśk z NFZ zaprezentowali licznie zgromadzonemu audytorium najważniejsze wyzwania i bariery rozwoju rynku badań klinicznych w Polsce.

Patronat Medialny:

pora część programu konferencji poświęcona była zagadnieniom związanym z projektowanymi zmianami w zakresie przepisów dotyczących badań klinicznych – prelekcje na ten temat wygłosili znakomici prawnicy, Ewa Rutkowska z Kancelarii Prawnej Lovells oraz Hubert Tuchołka z kancelarii Prawnej H. Tuchołka i Wspólnicy. Podczas konferencji, uczestnicy mieli również okazję dowiedzieć się, jak szczegółowo przebiega procedura rejestracji badań klinicznych (prezentacja Agnieszki Zielińskiej-Krywoniuk, Lovells), jak właściwe sporządzać umowy w badaniach klinicznych (w prelekcji Katarzyny Bondaryk, Kancelaria Prawna Hogan&Hartson Jamka) oraz poznali zasady opodatkowania badań (zaprezentowane przez Piotra Augustyniaka, Hogan&Hartson Jamka). W ramach tego wydarzenia Rafał Zyśk z NFZ wraz z Jerzym Gryglewiczem z Instytutu Reumatologii zaprezentowali transparentne procedury prowadzenia badań klinicznych na przykładzie Instytutu Reumatologii. Z uwagi na duże zainteresowanie problematyką organizatorzy zapowiadają kolejną edycję konferencji w 2009 roku.

MEDVICE

20 stycznia 2009 r. krakowska firma MEDVICE była organizatorem szkolenia pt. „Kontrola seryjna wstępna – nowe regulacje”, którego prelegentami byli przedstawiciele GIF - Dyrektor Departamentu Inspekcji ds. Wytwarzania, Daniel Gralak i Dyrektor Departamentu Nadzoru, Marcin Kołakowski.

czestnikami szkolenia byli przedstawiciele krakowskiego Instytutu Biotechnologii Surowic i Szczepionek BIOMED S.A., Wytwórnia Euceryny Laboratorium Farmaceutyczne „COEL”, firmy Pharma-Cosmetic, firmy Galfarm, wrocławskiego Hasco-Leku i ZF Amara. Podczas szkolenia omówiono ze szczegółami warunki oraz tryb i sposób przeprowadzania kontroli seryjnej wstępnej, zwracając szczególną uwagę na produkty immunologiczne przeznaczone dla ludzi, produkty lecznicze weterynaryjne immunologiczne, produkty krwiopochodne i surowce wykorzystywane do sporządzania leków recepturowych lub aptecznych, przed ich dystrybucją w tym celu. Innym zagadnieniem, poruszonym podczas szkolenia była rola i zakres działania jednostek badawczo-rozwojowych i laboratoriów kontroli jakości leków, uprawnionych do prowadzenia kontroli seryjnej. Drobiazgowo omówiono również OCABR, będący podstawowym mechanizmem kontrolnym. Zajęto się również omówieniem roli i zadań podmiotu odpowiedzialnego, importera i podmiotów prowadzących obrót hurtowy w zakresie kontroli seryjnej wstępnej. Ostatnim elementem szkolenia były warsztaty - studium przypadków.

wydanie *.pdf do pobrania na: Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 74

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:38:35

konferencje, targi, szkolenia

Annual Registration Summit 2009

ożna śmiało stwierdzić, że jest to najważniejsze spotkanie osób zajmujących się szeroko pojętą rejestracją produktów leczniczych i wyrobów medycznych w Polsce, trwale już wpisane w kalendarz corocznych wydarzeń. Tegoroczne spotkanie zgromadziło ponad 130 osób z niemal wszystkich liczących się firm farmaceutycznych. Zakres tematyczny poruszający najistotniejsze tematy nurtujące naszych Gości oraz osoby prelegentów – wybitnych ekspertów, reprezentujących przede wszystkim Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych spowodowały, że konferencja była niezwykle interesująca. Podczas ożywionych dyskusji i ścierających się opinii można było znaleźć odpowiedzi na wiele pytań, jakie przed uczestnikami konferencji stawia codzienna praktyka zawodowa. Podczas konferencji poruszono między innymi kwestie zmiany systemowej trybu wydawania decyzji w sprawach dotyczących produktów leczniczych oraz nowe kompetencje Prezesa URPL obszaru objęty zmianami w ramach nowelizacji Prawa Farmaceutycznego i rozporządzeń wykonawczych, praktyki i perspektyw rejestracji w procedurach MRP i DCP, a także w procedurze narodowej w polskim urzędzie nowych uregulowań w procedura zmian porejestracyjnych i rerejestracyjnych badania czy-

telności ulotki – w praktycznych interpretacjach i wskazówkach URPL monitorowania bezpieczeństwa produktów leczniczych, szczególnie w świetle planowanych zmian w prawie polskim i wspólnotowym wprowadzenia w polskim Urzędzie eCTD perspektyw legislacji polskiej dotyczących coraz istotniejszego problemu zapobiegania fałszowania leków nowych regulacji (orzecznictwo ETS) w zakresie importu równoległego funkcjonowania konkurencji w sektorze farmaceutycznym w świetle orzeczenia Komisji Europejskiej z 28 listopada 2008 r. Każda z prelekcji opierała się bardzo mocno na praktyce Urzędu, a prelegenci postarali się, by przedstawiane informacje w sposób znaczący przyczyniły się do wyjaśnienia wątpliwości słuchaczy oraz umożliwiły im nie tylko uniknięcie błędów w działaniach praktycznych, lecz także pozwoliły na przygotowanie się do nadchodzących zmian. Niezwykle wysoki poziom merytoryczny prelekcji, otwartość ekspertów na dyskusje i udzielanie przez nich wyczerpujących odpowiedzi na pytania z sali spowodowały, że oceny wystąpień są niezwykle wysokie. Zdarzały się także wystąpienia nagradzane brawami, jak na przykład prelekcja dotycząca druków informacyjnych, prowadzona przez p. Annę Wachnik-Święcicką, Kierownika Działu Oceny Druków Informacyjnych URPL. Kolejna edycja Annual Registration Summit 2010 odbędzie się na przełomie stycznia i lutego przyszłego roku.

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 75

Patronat Medialny:

W dniach 10-11 lutego 2009 odbyła się trzecia edycja Annual Registration Summit – dorocznej konferencji adresowanej do przedstawicieli działów rejestracji firm farmaceutycznych.

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

75 2009-02-23 16:38:39

konferencje, targi, szkolenia

reklama A4

Preclinical Toxicology Training

StatSoft Polska Bio-Tech Consulting

Patronat Medialny:

Walidacja procesów technologicznych w przemyśle farmaceutycznym

reclinical Toxicology Training, pod taką nazwą miało miejsce spotkanie szkoleniowe skierowane do firm z sektora biofarmacji, nastawionych na ekspansję swoich produktów na rynek europejski oraz do instytucji naukowych, które miałyby oferować badania toksykologiczne dla tych firm. Spotkanie zostało zorganizowane przez łódzką firmę Bio-Tech Consulting Sp.z.o.o., w ramach projektu – Akademia Innowacyjnego Biobiznesu. Ivana Šurova, Aleš Brejcha, Jiří Marhan i Martin Šlais, specjaliści czeskiego laboratorium BioTest s.r.o., 20 stycznia bieżącego roku w Krakowie przeprowadzili warsztaty dla przedstawicieli firm farmaceutycznych i jednostek naukowych z całej Polski. Omówione zostały m. in. takie aspekty jak: rola badań toksykologicznych w procesie rozwoju farmaceutyków, istota legislacji, testy układu i przedmiotu, etapy badań krótko- i długoterminowych, rola GLP, biodostępność. Kolejne szkolenia realizowane w ramach Akademii Innowacyjnego Biobiznesu można znaleźć na portalu www.biotechnologia.pl/szkolenia.

dniach 11-13 lutego br. odbyła się piąta już edycja szkolenia „Walidacja procesów technologicznych w przemyśle farmaceutycznym”, którego organizatorem była firma StatSoft Polska, która od wielu lat wspiera branżę farmaceutyczną, dostarczając narzędzia analityczne STATISTICA oraz szkoląc pracowników działów produkcyjnych, zapewniania jakości oraz R&D w zakresie wykorzystania nowoczesnych technik statystycznej analizy danych i data mining. Szkolenie zostało podzielone na dwie części. Podczas pierwszej kursanci zapoznali się z metodami i procedurami stosowanymi podczas walidacji procesów technologicznych. Omówiono wymagania i zalecenia obowiązujące na terenie Europy i USA, jak również poszczególne etapy walidacji i sposób organizacji prac. Wykonano również przegląd dokumentacji walidacyjnej, przedstawiono jej format i podstawowe elementy protokołu i raportu walidacji. Swoją wiedzą i doświadczeniem w tym zakresie podzielił się Kierownik Działu Walidacji jednej z największych fabryk farmaceutycznych w Polsce. Druga część szkolenia została w całości poświęcona metodom statystycznym wykorzystywanym podczas walidacji procesu. Krok po kroku omówiono poszczególne metody i techniki analityczne tak, aby uczestnicy kursu mogli stosować je z powodzeniem w swojej codziennej pracy. We wszystkich analizach wykorzystywano pakiet STATISTICA oraz dedykowane narzędzie: STATISTICA Walidacja Procesu, element rozwiązania STATISTICA Zestaw Farmaceutyczny. Niezwykle ważne dla efektywności przyswojenia nowej wiedzy był fakt, że te dwa dni poświęcone statystyce nie były tylko wykładem. Były to warsztaty, podczas których uczestnicy samodzielnie wykonywali ćwiczenia, zdobywali praktyczną wiedzę oraz mieli możliwość zadawania pytań dotyczących nurtujących ich problemów. Taki interakcyjny udział w szkoleniu daje gwarancję uzyskania praktycznej wiedzy, którą będzie można z łatwością stosować po zakończeniu kursu. Osoby zainteresowane pogłębieniem swojej wiedzy z zakresu stosowania analizy danych w farmacji już dzisiaj zachęcamy do udziału w II Konferencji „Praktyczna analiza danych dla przemysłu farmaceutycznego” – więcej informacji o spotkaniu można znaleźć na stronie www.StatSoft.pl. Patronat nad tą konferencją objął „Świat Przemysłu Farmaceutycznego”.

wydanie *.pdf do pobrania na: Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 76

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:38:45

reklama A4 - projekt 3.FH11 Thu Feb 19 15:12:48 2009

Page 1 Y

CY CMY

��

�

��

�

��

1_2009_pl_en_spf.indd 77

2009-02-23 16:38:46

r a p o r t y, p r o j e k t y, p l a n y

Odkrywanie leków

trwa burza mózgów, a ojców sukcesu będzie wielu Luiza Jakubiak

W ubiegłym roku doszło do kilku konfrontacji dużych graczy, przeczesujących rynek w poszukiwaniu lukratywnego przejęcia, fuzji lub zakupu licencji na obiecujący produkt leczniczy. Na czele fuzji roku znajdują się chociażby Eli Lilly i zakup biotechnologicznej spółki ImClone Systems, albo Novartis, który za 11 mld dolarów kupił 25 proc. akcji Alconu.

ie doszło jeszcze do skutku przejęcie biotechnologicznego potentata Genentech przez Roche, mimo wysokiej kwoty - 43,7 mld dolarów oferowanej za 44 proc. akcji spółki. Fuzje firm, to tylko jeden z trendów, które kształtowały rynek farmaceutyczny w ubiegłym 2008 roku.

Fuzje i przejęcia Ubiegły rok, to kontynuacja trendu przejmowania przez dużych graczy firm razem z ich dobrze zapowiadającym się porfoliem leków na różnych etapach rozwoju, lub dla zaistnienia w nowych dla siebie obszarach terapeutycznych. Tak było w przypadku japońskiej spółki Takeda, która w kwietniu 2008 roku przejęła za 8,8 mld dolarów biotechnologiczną spółkę Millennium, razem z jej 15 produktami w onkologii i chorobach zakaźnych, uzyskując równocześnie prawa do komercjalizacji na rynku amerykańskim leku bortezomib, stosowanym w leczeniu szpiczaka mnogiego. Eli Lilly też postawiła na onkologię, wygrywając pod koniec ub.r. z innymi farmaceutycznymi gigantami walkę o zakup ImClone Systems za 6,5 mld dolarów. Dzięki temu do grona jej produktów dołączył cetuximab, monoklonalne przeciwciało stosowane w leczeniu raka jelita grubego, o statusie blockbustera, a do tego trzy inne dedykowane onkologii produkty biologiczne, znajdujące się w II i III fazie badań klinicznych.

Liczy się zespół W ubiegłym roku wiele firm farmaceutycznych podjęło współpracę z ośrodkami akademickimi w poszukiwaniu i rozwoju ciekawych pomysłów, co wiązało się w niektórych przypadkach z poważną zmianą organizacyjną spółek.

GSK wprowadził nowy model organizacji procesu R&D. Naukowcy pracujący w mniejszych zespołach, są wynagradzani w zależności od rezultatów swojej pracy, czyli stworzenia wartościowego projektu, ocenianego pod względem skuteczności terapeutycznej i kosztowej. Nawiązywana współpraca oznacza dzisiaj coś więcej niż tylko dostarczanie funduszy dla uczelni. Koszty R&D są tak duże, podobnie jak ryzyko inwestycji, że firmy jednoczą siły. Dzisiaj sukces odkrycia innowacyjnego leku po jego komercyjne wdrożenie ma wielu ojców. Również sponsorzy przyzwyczajają wytwórców do zbiorowej pracy. Bank

wydanie *.pdf do pobrania na: Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 78

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:38:48

REKLAMA

inwestycyjny Goldman Sachs zaoferował setki milionów dolarów na sfinansowanie ciekawych projektów znajdujących się w I lub II fazie badań, pod warunkiem, że będą to zespołowe projekty współpracujących ze sobą naukowców, chemików czy ekspertów od prowadzenia badań klinicznych.

Onkologia poza centrum Zauważalne jest przesunięcie się zainteresowania z pewnych obszarów terapeutycznych. Jeden z naszych rozmówców przyznał, że w jego firmie onkologia pozostawała latami poza centrum zainteresowania. Stopniowo musiała potem nadrabiać zaległości i gonić firmy, które wcześnie uwierzyły w potencjał tego rynku. Ubiegły rok obfitował w doniesienia z zakresu badań genetycznych w onkologii i w tym kierunku przesuwało się najszybciej zainteresowanie firm, a więc także środki finansowe. Kilka firm przesunęło wydatki również na badania nad lekami na chorobę Alzeimera. Z drugiej strony firmy redukują lub kończą badania np. w chorobach układu krążenia. Generyki ratują branżę Do USA dotarł trend z Europy: w ubiegłym roku Merck stał się pierwszą amerykańską firmą, która zapowiedziała plany utworzenia działu leków biopodobnych, czyli kopii leków biotechnologicznych. Schemat może być wzorowany na przykładzie innowacyjnej firmy Novartis, która ma swój dochodowy generyczny kawałek tortu w postaci firmy Sandoz. W tym roku zjawisko zyska na znaczeniu, szczególnie po dojściu do głosu zwolenników stosowania generyków w większym niż dotychczas stopniu. Wkrótce też Kongres amerykański pochyli się nad umożliwieniem rejestracji leków biopodobnych, co było jednym z elementów planu wyborczego prezydenta Baracka Obamy. Skuteczny, efektywny kosztowo Coraz więcej zwolenników zdobywa trend opracowania leków efektywnych kosztowo dla płatnika. Firmy dostosowują pod ten wymóg program badań naukowych i klinicznych. Pojawia się też coraz więcej przykładów umów podziału ryzyka. Jednym z najczęściej cytowanych przykładów takiej umowy między firmą a płatnikiem jest lek Velcade (bortezomib). Prawdopodobnie w tym roku zostanie zawarty kolejny układ. NICE odrzucił w ubiegłym roku jako nieefektywne kosztowo leki w nowotworze nerki: bevacizumab, sorafenib, sunitinib, temsirolimus, jako nieefektywne kosztowo. Obecnie NICE prowadzi z jednym lub dwoma z wytwórców tych leków negocjacje w celu zawarcia podobnego układu.

Artykuł pochodzi z portalu www.rynekzdrowia.pl

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 79

2009-02-23 16:38:49

r a p o r t y, p r o j e k t y, p l a n y

Podsumowanie wycofań z obrotu produktów leczniczych w 2008 roku Bogdan Klimas

Pod koniec roku pokusiliśmy się o przeanalizowanie i podsumowanie podjętych w 2008 roku przez Głównego Inspektora Farmaceutycznego decyzji o wycofaniu produktów leczniczych.

szystkich decyzji, które zakończyły się wycofaniem (do dnia 23.12.2008) było 62 i dotyczyły one 234 serii produktów leczniczych wymienionych z konkretnym numerem serii. W tym były też dwie decyzje mówiące o wycofaniu wszystkich produktów ale bez podanej ich liczby i numerów serii (po zamknięciu zakładu z powodu braku odpowiednich zezwoleń). Oprócz tego było kilka decyzji które zostały zmienione lub cofnięte. Porównując ten rok z poprzednim, w 2008 mieliśmy do czynienia z blisko dwa razy mniejszą liczbą wycofań produktów leczniczych niż w rekordowym 2007 roku. Ponad połowa wszystkich decyzji wycofujących podjęta była na podstawie wniosku podmiotu odpowiedzialnego. Świadczy to o dość dobrym zrozumieniu zagrożeń i dbanie o interes pacjenta przez samych producentów. Nie można jednak wykluczyć, że część tych “własnych” decyzji o wycofaniu było działaniem wyprzedzającym decyzje Głównego Inspektora Farmaceutycznego. W naszej analizie opracowaliśmy statystki wycofań produktów leczniczych w zależności od drogi ich podawania, w zależności od przyczyn wycofania oraz w rozbiciu na poszczególne miesiące roku . Analizując drogę podawania produktów leczniczych, których dotyczyły decyzje GIF o wycofaniu widzimy że zdecydowana większość wycofań dotyczyła form doustnych, na drugim miejscu znalazły się względnie najbardziej krytyczne produkty parenteralne i dalej w kolejności produkty stosowane zewnętrznie na skórę i pozostałe. Jeśli chodzi o przyczyny wycofania produktów leczniczych w 2008 roku mamy tylko ogólną wiedzę ze względu na często duży stopień ogólności podawanych powodów dla wycofań opisanych w poszczegól-

nych decyzjach GIF. Niemniej jednak udało się dokonać pewnych zestawień, z których wynika że jednym z głównych powodów wycofań były wykryte wady w materiałach opakowaniowych drukowanych. Kolejną kategorią przyczyn są ogólnie sformułowane wady jakościowe czyli najczęściej niezgodności parametrów produktu ze specyfikacją, z wyjątkiem tych wyszczególnionych konkretnie w kolejnych kategoriach tj. zawartość API w tym stabilność oraz zanieczyszczenia mechaniczne, fizyczne i mikrobiologiczne. Pewna część wycofań spowodowana była też uchybieniami formalnymi, czyli wycofań na skutek zmiany w pozwoleniach lub uzyskanie nowych danych itp. w trakcie kiedy produkt znajdował się już na rynku. W przypadku analizy liczby wycofań w czasie roku 2008, zauważa się wyraźny wzrost liczby wycofań pod koniec roku. Najmniej wycofań zaś miało miejsce w sezonie wakacyjnym. Kończymy to krótkie podsumowanie najlepszymi życzeniami zerowych statystyk jeśli chodzi o liczbę wstrzymań i wycofań w następnych latach dla wszystkich naszych wytwórców produktów leczniczych. Źródło: www.e-gmp.pl

wydanie *.pdf do pobrania na: Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

1_2009_pl_en_spf.indd 80

www.farmacom.com.pl

2009-02-23 16:38:50

REKLAMA

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 81

2009-02-23 16:38:53

wydanie *.pdf do pobrania na:

1_2009_pl_en_spf.indd 82

2009-02-23 16:38:56

niszowy lecz dynamicznie rosnący rynek Monika Stefanczyk

Główny Analityk Rynku Farmaceutycznego, PMR Publicationss

r a p o r t y, p r o j e k t y, p l a ny

Dermokosmetyki w Europie Środkowo-Wschodniej

W wielu krajach Europy Środkowo-Wschodniej, takich jak Polska, rządy stosują politykę ograniczania kosztów, która miałaby spowodować zmniejszenie wydatkóww na leki. Z tego powodu sprzedaż leków na receptę staje się mniej opłacalna w porównaniu do sprzedaży produktów z grupy OTC1. Handel preparatami bez recepty nie podlega bowiem tak ścisłym regulacjom i pozwala wciąż osiągnąć duże dynamiki wzrostu sprzedaży. Jednocześnie konsumenci z regionu stają się coraz bardziej poinformowani w zakresie produktów zdrowotnych o wysokiej jakości. W rezultacie, popyt na dermokosmetyki w regionie wzrasta systematycznie. Polski rynek dermokosmetyków rozwija się w tempie dwucyfrowym Polska to przykład kraju, w który jest obecnie warty rozważenia w kontekście rozwoju firmy w dziedzinie dermokosmetyków. W 2007 r. rynek ten był wart około 570 mln zł, co przełożyło się na wzrost o około jedną czwartą w stosunku do poprzedniego roku. Przełożyło się to na udział w rynku aptecznym to w wysokości około 2% co oznacza, jest to udział nawet trzy razy większy niż w Rumunii. Wciąż jest to jednak bardzo niewiele. Przykładowo, w innych krajach Unii Europejskiej np. Francji, Portugalii, Grecji, odsetek ten wynosił 10% już cztery lata temu i obecnie jest prawdopodobnie jeszcze wyższy. Według prognoz PMR, w 2008 r. wartość rynku dermokosmetyków wzrosła o ponad 20% do około 700 mln zł. Można więc powiedzieć, że obok suplementów diety, dermokosmetyki to jedna z najszybciej rosnących w Polsce grup produktów OTC. Głównym motorem wzrostu tego rynku są rosnące płace, zwiększone zainteresowanie tego typu produktami wśród konsumentów m.in. na wskutek rosnącej świadomości i wzorów płynących z krajów zachodnich. W Polsce dodatkowym czynnikiem wpływającym na zainteresowanie tego typu produktami jest duża konkurencja na rynku aptecznym – farmaceuci poszukują dodatkowych źródeł dochodów, którymi może być sprzedaż dermokosmetyków – produktów o zwykle większej marży niż w przypadku leków. Przedstawiciele kadry zarządzającej firm obecnych na polskim rynku dermokosmetyków, którzy uczestniczyli w badaniu przeprowadzonym przez PMR, również wymieniali wyżej wymienione czynnikach jako motory wzrostu segmentu.

Zdecydowana większość sprzedaży dermokosmetyków w Polsce odbywa się poprzez kanał apteczny. Na podstawie wyników badania przeprowadzonego wśród kadry kierowniczej firm, PMR szacuje, że sprzedaż przez pozaapteczne kanały, głównie salony kosmetyczne i SPA, stanowi około 6% całkowitej sprzedaży pod względem wartości. Sprzedaż poprzez internet (sklepy internetowe producentów i inne) stanowi kolejne 5%. Preparaty do pielęgnacji twarzy stanowią największą pod względem wartości sprzedaży kategorię demokosmetyków w Polsce. Przede wszystkim są to kosmetyki przeciw starzeniu, oczyszczające i przeciwtrądzikowe.

Rumunia: wzrastają inwestycje w segment dermokosmetyków W Rumunii, pomimo faktu, iż rynek leków na receptę rozwija się tam nieco szybciej niż rynek OTC2, zainteresowanie dermokosmetykami wśród producentów i właścicieli sieci aptecznym rośnie. W 2008 r. firmy Actavis i Bayer wprowadziły na rynek nowe produkty-dermokosmetyki. W przypadku tego pierwszego była to linia Dardia, w przypadku drugiego – Decubal. Actavis spodziewa się, że jego produkt będzie generował około 1 mln € przychodów na rynku rumuńskim. Dodatkowo, Ivatherm, rodzima firma należąca do pierwszej piątki na rynku omawianych produktów, zwiększyła już swoje portfolio z 5 dermokosmetyków w 2005 r. do 24 w 2008. Dermokosmetyki to jedna z najszybciej rozwijających się grup zarówno OTC jak i kosmetyków

wydanie *.pdf do pobrania na: www.farmacom.com.pl

1_2009_pl_en_spf.indd 83

Świat Pr zemys ł u Far mac eut ycznego • 1/20 0 9

83 2009-02-23 16:38:58

r a p o r t y, p r o j e k t y, p l a n y

na rynku rumuńskim. W 2007 r. segment ten wzrósł wartościowo o około 30% – do ponad 20 mln euro. W 2008 r. wzrost szacuje się na 20% do nawet 40%. Sprzedaż dermokosmetyków w kanale aptecznym stanowi około całkowitej 1% sprzedaży aptecznej. Również wiele sieci aptecznych zawdzięcza znaczącą część swoich obrotów sprzedaży dermokosmetyków. Przykładowo, Help Net szacował, że w 2008 r. dermokosmetyki wygenerują około 19% jego sprzedaży wartej w sumie 68 mln €. Centrofarm spodziewał się natomiast podwojenia sprzedaży dermokosmetyków w zeszłym roku, z około 15% całego obrotu w 2007 r. Konkurencyjne sieci również nie próżnują – A&D Pharma, właściciel Sensiblu, wprowadziła już na rynek swoją własną markę dermokosmetyków – Oxyance, produkowaną we Włoszech, a jej szacunkowy wzrost sprzedaży w tej grupie na 2008 rok to około 40%. Sieci apteczne, włączając w to Sensiblu, rozwijają również współpracę z producentami w celu rozwoju własnych linii dermokosmetyków. Help Net rozważa nawet akwizycje producenta takich preparatów. Według A&D Pharma, najczęściej poszukiwane przez klientów w Rumunii derokosmetyki to produkty dla skóry wrażliwej, z cellulitisem, przeciwko wypadaniu włosów lub przeciwłupieżowe. Najważniejsze marki na rynku dermokosmetyków w Rumunii to Avene, Vichy, Ivatherm, Roc, Galenica, Eucerin, Sebamed, Oxyance i Uriage.

Inne kraje Europy Środkowo-Wschodniej również atrakcyjne Polska i Rumunia to nie wyjątki w regionie. Przykładowo, na Ukrainie sprzedaż dermokosmetyków również rośnie dynamicznie. Niektóre firmy dalej planują, mimo kryzysu finansowego, że kraje Europy Wschodniej będą dla nich kierunkiem ekspansji. Jedną z nich jest Nepentes, jeden z liderów na polskim rynku dermokosmetyków. Firma sfinalizuje umowę odnośnie dystrybucji swoich produk-

tów na terenie Rosji przed końcem pierwszego kwartału 2009. Nepentes powrócił również do planów ekspansji na Ukrainie, wstrzymanych w połowie 2008 r. Firma liczy na zwiększenie wartości eksportu dzięki skutkom kryzysu. Firma nie wyklucza również przejęcia gracza z branży na Ukrainie. W pierwszej połowie 2009 r. planuje również otworzyć biuro na Słowacji.

Efekty kryzysu niezbyt widoczne w branży Z jednej strony można założyć, że w wyniku kryzysu finansowego, sprzedaż w aptekach odbije się najbardziej na produktach pełnopłatnych z sektora OTC takich jak dermokosmetyki, ponieważ są to raczej produkty jedynie wspomagające leczenie lub uzupełniające niedobory, więc pacjenci zrezygnują z nich w pierwszej kolejności. Jednak w chwili obecnej nie zdecydowaliśmy się na znaczące obniżenie prognoz rozwoju. Nie prognozujemy spadku sprzedaży, a jedynie lekkiego obniżenia dość wysokiej dynamiki wzrostu wartości sprzedaży tych produktów, gdyż spodziewamy się nadal rosnącego na nie popytu. Warto również zaznaczyć, że są to produkty z dosyć wysokiej półki cenowej i ich dotychczasowi klienci są mniej wrażliwi na zmianę ceny. Gorzej na pewno będzie w przypadku typowych leków i rzeczywiście stopień realizacji recept, głównie w przypadku leków nierefundowanych lub refundowanych w małym stopniu, może znacznie spaść. Więcej informacji na temat rynku dermokosmetyków w Polsce można znaleźć w raporcie PMR Publications „Rynek dermokosmetyków w Polsce. Prognozy rozwoju 2008-2010.” 1

W grupie tej znajdują się leki i inne produkty nie posiadające statusu leku tj. dermokosmetyki lub suplementy diety.

Przykładowo, między trzecim kwartałem 2007 a trzecim kwartałem 2008 rynek OTC wzrósł o 9% a rynek Rx o 18,5%, według danych Cegedim.

REKLAMA

wydanie *.pdf do pobrania na:

1_2009_pl_en_spf.indd 84

2009-02-23 16:39:00

1_2009_pl_en_spf.indd 70

2009-02-23 16:43:23