Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2013 PL

NR 01/2013 (23) 16 zł (w tym 5% VAT)

Ecolab Sp. z o.o. ul. Opolska 100, 31-323 Krak贸w, tel. 12 26 16 163

spis treści

Projekty

z wykorzystaniem narzędzi

Lean 22

26

Największe w Polsce

centrum biotechnologii w Gdańskim Parku Naukowo-Technologicznym

Stawiając czoła przyszłości farmacji

8

Recepta na sukces. Z pasją

37

Enkapsulator B-395 Pro

12

Bezpieczeństwo i strategie rozwoju wyrobów medycznych

38

Systemy wentylacji

64

Właściwa eksploatacja sukcesem ekonomicznym 14

Ciągła Weryfikacja Procesu – skuteczne podejście do analizy danych

20

Technologia mikrowłókien System czyszczący do pomieszczeń typu Cleanroom

40

Tabletkarka Gamlen model GTP-1

42

Menedżerze strzeż się miotaczy slajdów!

44

Urządzenia pomiarowe Profesjonalne zarządzanie ich pracą

22

Projekty z wykorzystaniem narzędzi Lean

26

Największe w Polsce centrum biotechnologii w Gdańskim Parku Naukowo-Technologicznym

28

Czy celulozę mikrokrystaliczną możemy słusznie zaliczyć do dezintegratorów?

32

Spektrometria mas we współczesnej analizie farmaceutycznej

48

Antidotum na chaos

52

Projekt w Brazylii

54

Analiza stabilności dyspersji submikronowych

58

Innowacyjne systemy wizyjne dla farmacji

60

Pytanie czego używać?

1/2013

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

Antidotum

na chaos

Bezpieczeństwo

48

w pakowaniu leków

Menedżerze strzeż się miotaczy slajdów!

Czyli: jak sprawić, aby szkolenie z GMP stało się pasjonującym doświadczeniem dla Twojego zespołu?

42

64

Stawiając czoła przyszłości farmacji

70

Bezpieczenstwo w pakowaniu leków

74

Dlaczego 2D?

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

1/2013

78

Direct to pharmacy Nowe rozwiązania na rynku polskim

82

Lodowe bezpieczeństwo przewozu

84

Logistyka która ratuje życie

86

Nie taki diabeł straszny…

70

więcej informacji na

www.pharma-industry.pl

Rada Programowa: Grzegorz Cessak – Prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Andrzej Szarmański – Wiceprezes ISPE Polska, Dyrektor Jakości w Zakładach Farmaceutycznych Polpharma S.A. Irena Rej – Prezes Izby Gospodarczej „Farmacja Polska” Daniel Gralak – Dyrektor Departamentu Inspekcji ds. Wytwarzania w Głównym Inspektoracie Farmaceutycznym dr Jarosław Jan Hołyński – Doktor nauk farmaceutycznych Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne dr n. farm. Leszek Borkowski – Ekspert UE do spraw leków, były prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych prof. dr hab. Zbigniew E. Fijałek – Dyrektor Narodowego Instytutu Leków Marcin Kołakowski – Wiceprezes ds. Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Marek Gnyś – Główny technolog Polfa Warszawa Andrzej Wróblewski – Dyrektor w firmie konsultingowo–szkoleniowej LeanSigma in Practice.

Kwartalnik Wydawnictwa FARMACOM Wodzisław Śląski 44-300 ul. 26 Marca 31/11 farmacom@farmacom.com.pl www.farmacom.com.pl Redaktor Naczelny Robert Miller tel./fax 032 455 31 61 tel. kom. 502 084 101 robert.miller@farmacom.com.pl

Prenumerata i kolportaż Wydawnictwo FARMACOM Wodzisław Śląski 44-300 ul. 26 Marca 31/11 tel./fax 032 455 31 61 prenumerata@farmacom.com.pl Cena egzemplarza „ŚPF” – 16 zł Cena rocznej prenumeraty – 55 zł Nr konta: ING Bank Śląski O/Wodzisław Śląski 56 1050 1403 1000 0023 2091 8119

Redakcja Teresa Kubsz-Miller, Joanna Korzonek, Maria Kubsz-Łatas, Tomasz Butyński, tel./fax 032 456 60 79 redakcja@farmacom.com.pl Skład: Prografika Druk: Drukarnia BIMART

Nakład: 3 500 egz.

Partner:

Magazyn kierowany jest do specjalistów ds. utrzymania ruchu, technologów, automatyków, szefów działów produkcji, kontroli i zapewnienia jakości, szefów działów logistyki i zaopatrzenia oraz działów rozwoju produktów w zakładach farmaceutycznych. Odbiorcami czasopisma są również organizatorzy targów, konferencji i szkoleń bran żowych, urzędy, ministerstwa, instytuty, uczelnie wyższe z kierunkami farmaceutycznymi i biura projektowe.

Redakcja zastrzega sobie prawo do skracania i redagowania tekstów. Redakcja nie odpowiada za treść reklam.

Wykorzystywanie materiałów i publikowanie reklam opracowanych przez Wydawcę wyłącznie za zgodą redakcji.

www.ispe.org.pl

8 |

rozmowa numeru

Z Maciejem Wieczorkiem, Prezesem Zarządu Celon Pharma S.A. rozmawia Robert Miller

Recepta

na sukces Z pasją

Nowa alternatywa terapeutyczna dla polskich pacjentów chorych na astmę i POChP W marcu 2013 r. wprowadzili Państwo na rynek leków refundowanych preparat SALMEX. Skąd decyzja o rozbudowie portfolio produktów o preparat pulmonologiczny.

Misją Celon Pharma jest wprowadzanie na rynek preparatów specjalistycznych, które odpowiadają na najważniejsze wyzwania kliniczne i ułatwiają pacjentom dostęp do nowoczesnych terapii. Produkt SALMEX z całą pewnością jest takim preparatem, a kombinacja propionianu flutykazonu oraz salmeterolu w nim zawarta to obecnie standard leczenia astmy i POChP na świecie. Decyzje dotyczące rozwoju danego leku podejmowane są zawsze w oparciu o analizy międzynarodowych trendów i schematów leczenia w połączeniu z możliwościami natury prawno-patentowej. Światowe rynki wyraźnie wskazują tendencję do zastosowania produktów złożonych w leczeniu schorzeń układu oddechowego. Wygaśnięcie daty patentu na inhalator (01.03.2011) umożliwiło nam rozpoczęcie rozwoju pierwszego z takich preparatów – SALMEX-u. Ponadto, Celon Pharma S.A. planuje w przyszłości dalszą rozbudowę portfolio produktów dedykowanych pacjentom z astmą i POChP. SALMEX jest pierwszym krokiem do osiągnięcia tego celu. Obecnie pracujemy nad tym, aby zapewnić jak największą dostępność leku dla odbiorców hurtowych, którzy prowadzą dystrybucję produktu do aptek w całej Polsce.

Na czym polega innowacyjność Państwa preparatu? Czym różni się od referencyjnego produktu konkurencji?

SALMEX jest produktem odtwórczym, pierwszym na świecie odpowiednikiem leku referencyjnego jakim jest SERETIDE Dysk.

Wszelkie prawa własności intelektualnej leku referencyjnego wygasły w marcu 2011 roku, a tym samym działania Celon Pharma S.A. mające na celu wprowadzenie na rynek leku SALMEX są prowadzone zgodnie z prawem oraz z zachowaniem najwyższych standardów etycznych. Innowacyjność leku odnosi się do kwestii technicznych wytwarzania, procesu, który odbywa się przy dostępności i wykorzystaniu nowszych technologii niż to miało miejsce podczas opracowywania leku SERETIDE Dysk kilkanaście lat temu. Spośród zastosowanych innowacyjnych technologii wymienić można m.in.: precyzyjny proces napełniania blistrów, warunkujący bardzo wysoką powtarzalność dawkowania, dzięki czemu pacjent przy każdej aplikacji przyjmuje właściwą ilość leku. W przypadku leku SALMEX mamy do czynienia także z precyzyjną technologią inżynieryjną dotychczas niestosowaną zarówno w skali kraju, jak i najprawdopodobniej również, w skali świata. Sam proces wytwarzania produktu, ze względu na dostępność i zaaplikowanie nowych technologii, należy bezsprzecznie uznać za innowacyjny.

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

foto: Celon Pharma S.A.

Maciej Wieczorek

Prezes Zarządu Celon Pharma S.A., doktor nauk medycznych. Ma za sobą wieloletnie doświadczenie w pracy dla branży farmaceutycznej. Pełnił funkcje kierownicze w spółkach farmaceutycznych, gdzie odpowiadał między innymi za tworzenie strategii produktowych, a także za obszar związany z badaniami i rozwojem nowych preparatów. Jest autorem kilku patentów wykorzystywanych w branży farmaceutycznej, jak również udanych wdrożeń leków. Dodatkowo pełni funkcje zarządcze także w innych podmiotach branży bio-farmaceutycznej, jak np.: polska spółka publiczna Mabion S.A., rozwijająca technologię wytwarzania przeciwciał monoklonalnych.

Jakie badania zostały przeprowadzone na potwierdzenie skuteczności preparatu?

Skuteczność i bezpieczeństwo leku SALMEX potwierdziło bardzo precyzyjne badanie równoważności terapeutycznej na postawie profili depozycji in vitro, przy zastosowaniu technologii pomiarowej tzw. „sztucznych płuc”. Było to możliwe dzięki spełnieniu kryteriów, zgodnie z europejską wytyczną określającą wymogi dokumentacji klinicznej, dla inhalacyjnych produktów zawierających znane substancje farmaceutyczne (CPMP/EWP/4151/00 Rev.1 z dnia 22 stycznia 2009 r.). Zdecydowaliśmy się na zastosowanie modeli depozycyjnych w postaci tzw. „sztucznych płuc”, gdyż w przypadku leków inhalacyjnych jest to badanie o wiele bardziej wrażliwe, charakteryzujące się czulszym pomiarem, eliminującym całą gamę czynników zmienno-osobnicznych. Umożliwia ono precyzyjny pomiar dostępnej dawki leku w poszczególnych partiach płuc. Warto zwrócić tutaj uwagę na wielkości dawek leku, które mierzone są w mikrogramach poszczególnych substancji czynnych.

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

1/2013

Skąd firma pozyskała pieniądze na finansowanie projektu? Czy firmę Celon Pharma S.A. stać było na pełne sfinansowanie projektu?

Jesteśmy w pełni zintegrowaną spółką farmaceutyczną od wielu lat skutecznie pozyskującą środki, zarówno na prace badawcze, jak i innowacyjne technologie wytwórcze z unijnych programów wsparcia.

Dodatkowo, realizacja tego projektu była możliwa dzięki unikalnej w skali naszego kraju współpracy partnerskiej dwóch firm sektora farmaceutycznego: Celon Pharma S.A. oraz Polfarmex S.A z Kutna.

Czy planują Państwo wprowadzenie kolejnych produktów?

Inwestujemy w nowe projekty badawcze, ale i poszukujemy możliwości rozwoju odtwórczych produktów specjalistycznych.

W tej chwili skupiamy się przede wszystkim na produkcji leków recepturowych, będących odpowiedzią na niespełnione potrzeby kliniczne pacjentów i takie produkty znajdują się w naszym

10 |

rozmowa numeru

portfolio. Wytwarzamy leki przeznaczone dla pacjentów chorych na schizofrenię, nadciśnienie, choroby ośrodkowego układu nerwowego, nowotwory piersi, a także leki stosowane w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Przed nami jeszcze w tym roku m.in.: wprowadzenie na rynek odtwórczej terapii celowanej stosowanej u chorych na białaczkę. Będzie to kolejny produkt specjalistyczny w portfolio Celon Pharma.

Jakie są inne plany firmy na rok 2013?

Stale prowadzimy nowe projekty badawcze i poszukujemy możliwości rozwoju nowych produktów specjalistycznych. Obecnie sfinalizowaliśmy ponad 25 mln inwestycję, która pozwoliła na skuteczne wprowadzenie na rynek preparatu SALMEX. Przed nami wprowadzenie celowanego produktu onkologicznego. Zamierzamy nadal skutecznie pozyskiwać fundusze unijne, które pozwalają nam szybciej realizować bieżącą strategię biznesową firmy. Będziemy nadal uczestniczyli w debacie, której celem jest tworzenie przyjaznego środowiska prawnego, które umożliwi polskim firmom farmaceutycznym inwestowanie w badania i rozwój oraz wprowadzanie innowacyjnych terapii dla pacjentów.

Polski przemysł farmaceutyczny na drodze do innowacji Proszę powiedzieć, z punktu widzenia praktyka, właściela i osoby zarządzającej firmą farmaceutyczną.

Jakie są, Pana zdaniem, czynniki decydujące o sukcesie w tej branży?

Aby osiągnąć sukces w branży farmaceutycznej, która należy do jednych z najbardziej uregulowanych gałęzi przemysłu, z całą pewnością potrzebna jest wiedza interdyscyplinarna, stanowiąca połączenie nauki i biznesu, zmysłu marketingowego, a także kwestii prawnych i finansowych. Ważną kompetencją w przypadku tej branży jest również umiejętność oceny wartości klinicznej produk-

Celon Pharma S.A. jest zintegrowaną firmą farmaceutyczną prowadzącą zaawansowane badania naukowe i wytwarzającą nowoczesne leki. Została założona w 2002 roku przez człowieka z wizją, pasją oraz interdyscyplinarną wiedzą i doświadczeniem branżowym –Macieja Wieczorka. Nadrzędnym celem spółki Celon Pharma jest produkcja specjalistycznych leków recepturowych poprawiających jakość życia pacjentów i będących odpowiedzią na niespełnione potrzeby kliniczne pacjentów. Firma Celon Pharma S.A. dysponuje dwoma w pełni wyposażonymi laboratoriami dedykowanymi do badań i rozwoju produktów leczniczych (R&D) zarówno leków generycznych jak i innowacyjnych. Dwa zakłady produkcyjnie Celon Pharma S.A posiadają odpowiednie zezwolenia GMP (Good Manufacturing Practice). Siedziba główna i parki laboratoryjne zlokalizowane są w promieniu 30 km od centrum Warszawy. Obecnie firma ma ok. 200 pracowników. Spółka zatrudnia w obszarze badań i rozwoju 50 naukowców, z których połowa posiada lub jest w trakcie zdobywania tytułów doktorskich.

tów, przewidywanie zmian na rynku czy zachowań wybranej grupy terapeutycznej w określonym czasie. Nie ma jednej, sprawdzonej i gotowej do zaimplementowania recepty na sukces. Ważna jest umiejętność dostosowywania się do uwarunkowań rynku, ale też wykorzystywanie szans, jakie on stwarza i możliwości, jakie oferuje, np. dodatkowych źródeł finansowania projektów badawczych.

Czynnikiem decydującym o sukcesie są też ludzie. Inwestowanie w rozwój pracowników, stworzenie odpowiedniego systemu wartości i poczucia, że cały zespół jest częścią czegoś ważnego zdecydowanie sprzyja wzrostowi ich zaangażowania i efektywności w pracy.

Polskie leki innowacyjne?

Czy to jeszcze możliwe?

Jestem przekonany, że w dłuższej perspektywie jest to dla polskich ogranizacji, produkujących obecnie w przeważającej mierze preparaty odtwórcze – jedyna szansa na rozwój. Poszukiwanie innowacji jest to proces, który warunkuje wiele zmiennych – zaczynając od udanej współpracy z polską nauką, poprzez dostępność odpowiedniej infrastruktury i sprzyjające, stabilne środowisko prawne. W Celon Pharma tak właśnie rozumiemy innowacyjność. Dlatego naszą ambicją jest skuteczna realizacja projektów niosących szansę na przełomowe leki dające skuteczne narzędzie do walki z chorobami cywilizacyjnymi i zwiększające dostępność polskich pacjentów do nowoczesnych terapii. Dlatego od 2006 roku intensywnie inwestujemy w rozwój Działu Badawczo-Rozwojowego Leków Innowacyjnych. Zatrudniamy około 50 naukowców, z których prawie połowa ma tytuł doktora, a wielu kolejnych realizuje projekty badawcze pod okiem praktyków i w laboratoriach Celon Pharma. Obecnie zajmujemy się realizacją 9 projektów innowacyjnych począwszy od koncepcji, poprzez syntezę organiczną, badania in vitro, aż do badań przedklinicznych na zwierzętach. Efektem prowadzonych prac są obecnie trzy zgłoszenia patentowe: w obszarze onkologii oraz chorób ośrodkowego układu nerwowego.

Czy różnego rodzaju klastry i stowarzyszenia sprzyjają podniesieniu innowacyjności w przemyśle farmaceutycznym?

Podstawowym narzędziem komercjalizacji wyników badań naukowych powinny stać się małe, a także średnie przedsiębiorstwa.

Właśnie takie organizacje cechuje największa kosztowa efektywność wykorzystania środków na innowacje. Poprzez różne formy organizacyjne, jak np. stowarzyszenia, mają one możliwość promocji swoich osiągnięć oraz szansę na lepsze artykułowanie interesów w kontaktach z przedstawicielami polskiej nauki czy przedstawicielami administracji państwowej. Jest to niezwykle ważne, np. z punktu widzenia skutecznego pozyskiwania środków na działalność naukowo-badawczą. Przykładem takiej instytucji jest stowarzyszenie powołane w marcu 2013 r. w Łodzi - Polish Biotech Association, którego członkiem założycielem jest również Celon Pharma. Wśród celów statutowych, oprócz prezentacji wspólnych interesów członków stowarzyszenia, znalazły się: oddziaływanie na zmianę ustawodawstwa w zakresie tworzenia przyjaznych warunków do prowadzenia i rozwoju małych i średnich innowacyjnych firm z sektora biotechnologii i life-science, koordynacja różnych form współpracy członków stowarzyszenia, w tym tworzenie klastrów, ale i współpraca z wyższymi uczelniami oraz promocja polskiej biotechnologii i biofarmacji za granicą.

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

12 |

Bezpieczeństwo i strategie rozwoju

wyrobów medycznych Bill Treddenick

Dyrektor ds. Life Science w firmie Lorien Engineering

foto: fotolia.pl

jest inżynierem i menadżerem projektów. Obecnie jest członkiem rady nadzorczej w firmie Lorien Engineering i Coterie BioMed Limited, zasiada w Radzie Doradczej Rozwoju Biofarmaceutycznego na Uniwersytecie Leeds w Wielkiej Brytanii. Posiada rozległe doświadczenie w dziedzinie rozwoju regeneracyjnych wyrobów medycznych i urządzeń medycznych, jak również 20-letnie doświadczenie w rozwoju farmaceutycznych procesów i obiektów produkcyjnych oraz innych obiektów i procesów podlegających GMP, wykorzystywanych w produkcji kosmetyków i żywności.

Kwestia rozwoju i produkcji wyrobów medycznych rodzi wiele interesujących problemów, szczególnie w dziedzinie wyrobów wszczepialnych. Jak w przypadku każdego innego produktu medycznego, najważniejsze jest stworzenie solidnego planu, określającego sposób, w jaki dany wytwór będzie testowany i produkowany.

Proces komercjalizacji jest długotrwały i kosztowny dla wszystkich wyrobów medycznych. Każdorazowe, radykalne zmiany dokonywane na planie wiążą się z wysokim ryzykiem, ponieważ mogą skutecznie zdławić proces komercjalizacji produktu.

J

ak w przypadku każdego projektu – faza planowania ma decydujące znaczenie dla jego wyników. Drugim, co do ważności elementem każdego procesu jest wiedza.

Powinna ona pochodzić z kilku źródeł: z nauki, przepisów prawa, z zarządzania programami, z techniki/inżynierii, handlu i badań klinicznych. Jest to ogromny obszar, wymagający udziału dużej grupy ludzi, co oczywiście jest przedsięwzięciem bardzo kosztownym.

Pierwszym i najważniejszym krokiem na drodze procesowej jest określenie „Ścieżki Prawno-Regulacyjnej”, która będzie uwzględniała specyfikę terytorium (w zakresie stosownych odniesień oraz klasyfikacji wyrobu, a także w zakresie procedury dopuszczenia do użytku), na którym dany wyrób zostanie wdrożony.

Wszystkie wymienione tu czynniki mogą skutkować wydłużeniem się procesu i strategii komercjalizacji. Ważne jest, aby wziąć pod uwagę pozostałe terytoria oraz czas wprowadzania produktu.

To oczywiste, że jeżeli przystąpimy do działania – nie ukończy wszy, bądź nie uzgodniwszy tego kroku – dalsza praca nad procesem, (która w zależności od natury wyrobu może zająć od roku do 4 lat) może być zagrożona.

1/2013

Tworzenie „Ścieżki Prawno-Regulacyjnej” może zakładać komponowanie różnych wariantów – swoistych „gałęzi” rozwoju, które nie powinny się na siebie nakładać.

Takim przykładem „gałęzi” rozwoju może być następująca sytuacja: „jeśli” istnieje możliwość rozwoju wyrobu w kierunku konkretnego zastosowania klinicznego, „to” należy zmodyfikować ścieżkę (stosownie do nowych właściwości wyrobu, takich jak możliwość ładowania aktywnego związku lub komórek). Tworzenie „gałęzi” rozwoju da się do pewnego stopnia planować, biorąc pod uwagę szczególnie kryterium kosztów. Ten typ badań może prowadzić do wykluczenia każdego odchylenia od ścieżki centralnej, ze względu na aspekt czasu i kosztów.

Z drugiej strony – tendencje do „nakładania się” ścieżek mogą występować w sposób nieplanowany, czemu często towarzyszy błędna ocena kosztów. Niestety tworzenie naukow ych kierunków rozwoju często zakłada nakładanie się różnych ścieżek, co tłumaczy przyczyny niepowodzeń wielu procesów komercjalizacyjnych.

Przykładem rezultatów badania i tworzenia „Ścieżki Prawno-Regulacyjnej” jest ustalenie, w jaki sposób dany wyrób medyczny jest regulowany przez przepisy prawa,

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

dopuszczany do użytku i ostatecznie produkowany. Podczas gdy norma EN ISO13485 (Wyroby medyczne – Systemy zarządzania jakością – Wymagania przepisów prawnych) jest odpowiednim Systemem Zarządzania Jakością, to ustalenie czy urządzenie jest aktywne medycznie czy nie, pozwoli inwestorowi wdrażającemu wyrób (w Europie) na zastosowanie postanowień Dyrektywy Rady 93/42/EWG dotyczących wytworów medycznych bądź ustaleń EudraLex Tomu 4 Załącznika 1 / Załącznika 2 związanych z Produkcją Wyrobów Medycznych. Te dwie ścieżki zasadniczo różnią się od siebie, dlatego ważne jest ustanowienie odpowiedniego kierunku we wczesnej fazie. „Strategia Kontroli Ryzyka” sama w sobie stanowi dokument tworzący odrębną ścieżkę rozwoju, precyzujący, a następnie rejestrujący (za pomocą Sprawozdania z Kontroli Ryzyka) kroki podjęte w celu zapewnienia, że urządzenie medyczne nie będzie stwarzało zagrożenia dla pacjenta, dla klinicystów, oraz osób mających z nimi styczność w procesie produkcji. Normą, którą należy wdrożyć, jest zatem ISO 14971:2009 „Wyroby medyczne – Zastosowanie zarządzania ryzykiem do wyrobów medycznych”.

Typowa strategia kontroli ryzyka zawiera następujące, kluczowe elementy: • streszczenie dotychczasowego rozwoju wyrobu; klasyfikację wyrobu oraz dopuszczenie do użytku (metoda oceny zgodności); • metodę testowania bezpieczeństwa wyrobu, normy do zastosowania, sprawozdawczość (na przykład według EN ISO 10993 – różne części); • ocenę ryzyka dla bezpieczeństwa wyrobu w procesie produkcji (na przykład proces FMEA, EN ISO 60812:2006); • ocenę ryzyka dla bezpieczeństwa personelu (podczas produkcji wyrobu i jego zastosowania klinicznego) –powinna ona również zakładać ocenę ryzyka dla środowiska; • proces kwalifikacji dla systemu produkcji; • normy dotyczące identyfikacji wyrobu • System Zarządzania Jakością, zgodnie z którym wyrób będzie produkowany; • naturę i treść sprawozdania o kontroli ryzyka.

Norma ISO 14971; 2009, określająca strategie kontroli ryzyka, zawiera wytyczne dla następujących kwestii, które należy również uwzględnić w strategii oraz w sprawozdaniu o kontroli ryzyka: • analiza ryzyka/korzyści; • zagrożenie wynikające z podjętych środków kontroli ryzyka;

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

foto: sxc.hu

13

• ocena dopuszczalności całkowitego ryzyka rezydualnego.

Kontrola ryzyka, podczas tworzenia ścieżki rozwoju wyrobu medycznego, jest jednym z wielu elementów, ale za to bardzo istotnym. Tworząc strategię rozwoju wyrobu medycznego, należy pamiętać, że wymaga ona nakreślenia ogólnej, obowiązującej na stałe, struktury zarządzania – z identyfikacją równoległych ścieżek rozwoju. Na wszystkich ich etapach należy pamiętać o końcowej ocenie zgodności.

Innymi ważnymi aspektami, które należy rozważyć w tym momencie, są: • ocena zgodności wyrobu z postanowieniami Dyrektywy o wyrobach medycznych (zgodnie z Listą Wymogów Zasadniczych Dyrektywy), • strategia pozyskania materiałów/części wyjściowych oraz strategia łańcucha dostaw według Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP), • badanie, planowanie i wykonanie przedkliniczne (z udziałem przedklinicznych partnerów badań, usług laboratoryjnych – zgodnie z potrzebami), • badanie, planowanie i wykonanie kliniczne (z udziałem klinicznego ciała doradczego, partnerów klinicznych – zgodnie z potrzebami), • wyszukiwanie patentów i aplikacja patentowa, • ocena ekonomii zdrowia, • strategia wynagrodzeń/rozwój komercjalizacji, • zakup i przygotowanie (łącznie z kwalifikacją) sprzętu produkcyjnego, • produkcja dla celów testowania oraz badań przedklinicznych i klinicznych,

1/2013

• zestawienie dossier projektowego, • współpraca z Jednostką Notyfikowaną w celu uzyskania Oznakowania CE (zgodnie z kategorią Wyrobów Medycznych).

Jest to długofalowy proces. Ponieważ większość z powyższych czynności jest współzależna, koordynacja działań i efektywna komunikacja są równie ważne, jak wykonywanie poszczególnych zadań.

Co się tyczy planowania prac – będą brać w nich udział głównie specjaliści pracujący nad kilkoma równoległymi programami/projektami. Dla niektórych interesariuszy, jak na przykład dla klinicystów, program komercjalizacji wyrobu będzie jedynie niewielką częścią ich normalnego zakresu prac. Akcentuje to funkcja Menadżera Programu, którego rola powinna być szczególnie doceniona

Lorien Engineering Solutions

– jest firmą inżynieryjną świadczącą kompleksowe usługi projektowe w zakresie realizacji, organizacji i zarządzania budową, uruchamiania oraz doradztwa technicznego. Firma należy do rodziny Lorien Limited Group. Łącznie z siedzibami w Wielkiej Brytanii i Wrocławiu firma zatrudnia ponad 100 specjalistów projektujących i wdrażających projekty produkcyjne dla następujących gałęzi przemysłu: farmacja, browarnictwo, napoje, żywność czy nauki biologiczne. Innymi obszarami specjalizacji są projekty związane z odnawialną energią, programy typu „waste to wealth”, projekty poprawiające wydajność produkcyjną oraz doradztwo w obszarze bezpieczeństwa i zdrowia.

14 | W wytycznych dotyczących walidacji oraz zapewnienia jakości wyrobów gotowych coraz większa waga przykładana jest do zdobywania wiedzy o procesach wytwarzania i zrozumieniu związków parametrów procesowych i produktu końcowego. Zarówno FDA, jak i ICH, chociaż ich wytyczne różnią się co do szczegółów, starają się zachęcić wytwórców do dogłębnego poznania procesów i jednocześnie wskazują nowe kierunki zapewnienia jakości produktu.

Michał Iwaniec, StatSoft Polska

Ciągła

Weryfikacja Procesu

– skuteczne podejście do analizy danych

N

owe podejście zmusza do ciągłego przetwarzania i analizowania danych i trudno wyobrazić sobie efektywną pracę bez zastosowania odpowiedniego systemu informatycznego.

Zrozumieć proces

foto: chromastock

Podejście do zapewnienia jakości produktu końcowego poprzez zrozumienie procesu, jego ciągłą kontrolę i sterowanie nie jest nowe, natomiast w różnych branżach było stosowane na różnym poziomie i z różnym zaangażowaniem. Do tej pory głównym czynnikiem motywującym do lepszego poznania procesu produkcji była naturalna potrzeba zwiększenia konkurencyjności lub spełnienie wysokich wymagań jakościowych.

Tak jak w przypadku każdego złożonego zagadnienia, ważne jest, aby zdefiniować, czym jest zrozumienie procesu i kiedy można powiedzieć, że proces jest wystarczająco dobrze zrozumiany. Odnosząc się do wytycznych w sprawie walidacji procesu opublikowanych przez FDA [1], możemy wyszczególnić 3 elementy, które definiują zrozumienie procesu: • wszystkie krytyczne źródła zmienności są zidentyfikowane i opisane.

• proces jest w stanie utrzymać zmienność na akceptowalnym poziomie.

• parametry jakościowe produktu są przewidywalne z wystarczającą pewnością.

Jeżeli na podstawie parametrów surowców oraz parametrów przebiegu procesu jesteśmy w stanie z dużym prawdopodobieństwem przewidzieć, że parametry produktu końcowego będą odpowiednie, to oznacza, że proces wytwarzania jest poznany i opisany odpowiednio dobrze. Jednocześnie FDA zwraca uwagę, że skupienie się jedynie na działaniach związanych z kwalifikacją procesu, bez zrozumienia rządzących nim mechanizmów, może prowadzić do uzyskania niedostatecznej jakości. Dzieje się tak głównie dlatego, że aby utrzymać odpowiednią jakość produktu dla serii komercyjnych w długim czasie, producenci muszą stawić czoło zmieniającym się warunkom produkcji, różnicom w materiałach, zmianom personelu czy też maszyn.

Należy zauważyć, że wymóg zrozumienia procesu nie został zaproponowany jedynie po to, aby „chronić” pacjenta (klienta).

Możliwość oceny powiązania parametrów surowców, przebiegu po-

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

15

Rys. 1.

Schemat systemu do zadań ciągłej weryfikacji procesu, bazujący na STATISTICA Enterprise

szczególnych etapów procesu produkcyjnego z wyrobem gotowym prowadzi do mniejszych strat producentów. Dzieje się tak dlatego, że dobre jakościowo procesy nie generują niezgodnych produktów, a jeżeli wystąpią problemy, jesteśmy o tym od razu informowani, co pozwala na szybką reakcję. Przykładowo: słabo rokujące surowce i półprodukty nie muszą być wycofywane, bo może się okazać, że parametry kolejnego etapu produkcyjnego mogą być dostosowane tak, aby pomimo wcześniejszych problemów, wyrób końcowy był odpowiedniej jakości. Można powiedzieć, że szeroko rozumiane ryzyko związane z wytworzeniem produktu jest odwrotnie proporcjonalne do zrozumienia procesu. Dodatkowo poznanie procesu umożliwia jego ulepszanie w celu dalszej poprawy jakości lub redukcji kosztów już po procesie walidacji.

Weryfikacja Procesu Niezależnie od tego, czy odniesiemy się do wytycznych FDA czy też do ICH, definicje weryfikacji procesu z punktu widzenia zbierania i analizy danych są podobne: • FDA – Continued Porcess Verification – [1] zbieranie i analizowanie danych na bieżąco, w celu potwierdzenia odpowiedniej jakości i pogłębiania zrozumienia procesu wytwarzania.

• ICH – Continous Process Verification – [2] alternatywne podejście do walidacji procesu, w którym proces jest monitorowany w sposób ciągły.

W obu przypadkach, mimo różnych celów, należy zebrać i następnie przeanalizować odpowiednie dane. To, jakie parametry powinny być poddane analizie, powinno zostać ustalone w trakcie wdrażania produktu w ramach działań QBD (Quality By Design).

W artykule zagadnienie QBD nie będzie szerzej omawiane, a jedynie potraktujemy je jako źródło informacji o ważnych parametrach.

Szerzej zagadnienie QBD zostało omówione w polecanych pozycjach [3] i [4]. Niezależnie od parametrów zidentyfikowanych przez QBD w trakcie ciągłej weryfikacji procesu, która z założenia ma przez cały

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

1/2013

czas pogłębiać wiedzę, możemy poznać nowe nieznane wcześniej zależności, które z kolei pomogą w lepszym zapewnieniu wysokiej jakości wyrobu gotowego.

Z praktycznego punktu widzenia, system wspomagający realizację zadania weryfikacji procesu będzie taki sam dla Continued Process Verification i Continous Process Verification, a ewentualne różnice będą związane np. z innymi elementami zamieszczonymi w raportach podsumowujących przebieg procesu.

Jakość jakości Ustaliliśmy, że zagadnienie ciągłej weryfikacji jest związane głównie ze zbieraniem i analizowaniem danych tak, aby w trakcie trwania etapu produkcji (lub odpowiednio szybko) móc podjąć decyzję o dalszych losach półproduktu lub wyrobu gotowego.

Szybkie podejmowanie trafnych decyzji nie jest zadaniem łatwym i wydaje się, że w tym przypadku wręcz niemożliwym bez integracji wszystkich procesów zbierania danych, śledzenia produktu i bieżącego sterowania produkcją przez jeden wspólny system informatyczny. System taki ma kilka głównych zadań: • zapewnić narzędzia wspomagające zadania statystycznego sterowania procesem, • dostarczać informacji na temat bieżącego stanu parametrów jakościowych, na różnych etapach produkcji, • zapewnić bezpośredni przepływ danych i uzyskanych na ich podstawie informacji, • zapewnić platformę analityczno-raportową wspomagającą proces zdobywania wiedzy i podejmowania decyzji na poszczególnych etapach procesu wytwarzania.

Spełnienie powyższych wymagań spowoduje, że cały proces zarządzania jakością i weryfikacji procesu na bieżąco będzie przez pracowników postrzegany nie jako ciężar, ale jako standardowe zadanie. Przykładowy schemat przebiegu danych i informacji w systemie przedstawia rysunek 1.

16 | Przygotowanie do monitorowania

Rozważmy standardowy proces produkcji tabletek, który składa się z kilku etapów. Zakładamy, że w fazie wdrażania procesu z wykorzystaniem między innymi takich technik statystycznych jak planowanie doświadczeń (DoE – Design of Experiments) zostały zdefiniowane krytyczne parametry procesu (CPP – Critical Proces Parameters) i krytyczne atrybuty jakościowe wyrobu (CQA – Critical Quality Attributes).

Załóżmy, że wdrażamy proces według standardowej 3-etapowej procedury walidacyjnej wg FDA: • Etap 1 – projektowanie procesu – utworzenie bazy wiedzy i opracowanie koncepcji sterowania procesem.

• Etap 2 – kwalifikacja procesu – testy mające zapewnić, że standardowa produkcja jest w stanie zapewnić powtarzalną produkcję produktu o założonym poziomie jakości.

• Etap 3 – ciągła weryfikacja procesu (CPV) – trwający cały czas proces zbierania i analizy danych do zapewnienia wysokiej jakości produktu.

W artykule zajmiemy się etapem 3, czyli posiadamy już wiedzę o kluczowych parametrach produktu i procesu na poszczególnych etapach produkcyjnych, których monitorowanie jest niezbędne w celu potwierdzenia, że partia opuszczająca linię produkcyjną jest odpowiednio dobra. Aby to było wykonalne, we wcześniejszych etapach walidacji muszą zostać określone odpowiednie kryteria statystyczne, takie jak: poziom wskaźników zdolności, czy sposób wykrywania trendów, na podstawie których będziemy w stanie potwierdzić niską zmienność, czyli wysoką jakość. Zauważmy w tym miejscu, że z założenia przechodzimy na wyższy stopień kontroli jakości, gdzie staramy się nie dopuścić do otrzymania produktu niezgodnego. Naszym celem nie jest tak zwane sterowanie jakością procesu poprzez skutki w postaci otrzymania wyrobu niezgodnego. Dążymy do stworzenia systemu, który dzięki połączeniu odpowiednich metod informatycznych i statystycznych pozwoli w wysokim stopniu uniknąć różnego typu braków, poprzez zastosowanie ciągłego sterowania. Jeżeli zajdzie sytuacja, w której pewne czynniki spowodują destabilizację procesu, będziemy w stanie taką sytuację bardzo szybko wykryć, zapobiegając w ten sposób stratom.

jest podobny do rozkładu normalnego. Ma to istotne znaczenie przy doborze odpowiednich metod analizy.

Do monitorowania jednego z CPP, dla którego pomiary są zbierane on-line, zazwyczaj najbardziej odpowiednia jest karta kontrolna Shewharta. Dla parametru są ustalone granice specyfikacji, których nie może przekroczyć. Granice te mogą zostać wyznaczone na podstawie zidentyfikowanej we wcześniejszych fazach walidacji przestrzeni projektowej (design space). Przestrzeń projektowa określa, jaki jest zakres wartości rozważanego CPP, najczęściej w powiązaniu z innymi parametrami, w którym zależne od niego CQA będą odpowiednie. Parametr nie powinien więc przekraczać tych granic i aby to zapewnić, ustalamy dodatkowe granice, które nazywane są granicami kontrolnymi. Granice kontrolne muszą zostać wyznaczone w oparciu o rzeczywiste dane pomiarowe. Ponadto, aby spełniały swoją rolę, powinny leżeć wewnątrz granic specyfikacji.

W przeciwnym przypadku parametr po prostu nie będzie zdolny do spełnienia stawianych mu wymagań. W takim wypadku albo muszą zostać poluzowane granice tolerancji, albo muszą zostać podjęte działania w kierunku zmniejszenia zmienności parametru.

Granice kontrolne wyznacza się zazwyczaj wieloetapowo. Dla kilkudziesięciu pomiarów (np. 30), obliczamy wstępne wartości granic kontrolnych i sprawdzamy, czy wszystkie pomiary mieszczą się w granicach. Jeżeli tak, stosujemy te granice kontrolne do nowego zbioru danych i jeżeli dalej wszystkie pomiary leżą wewnątrz granic, ustalamy je dla parametru procesu. Jeżeli w trakcie powyższej procedury nie wszystkie pomiary leżały w granicach kontrolnych, należy zidentyfikować przyczyny takiego stanu i wyeliminować je. Ostatecznie dla CPP ustalone są stałe granice kontrolne i nie powinny być zmieniane, dopóki zmienność lub poziom CPP nie ulegnie istotnej zmianie. Ostatecznie zaprojektowaną kartę kontrolną przedstawia rysunek 2.

Przed ostateczną implementacją etapu 3 powinny być znane: • krytyczne poziomy wartości dla CQA, • wpływ zmienności CPP na poziom jakości, • wpływ zmienności parametrów surowców i półproduktów na poziom jakości, • odporność stosowanych modeli statystycznych.

Rys. 2. Karta kontrolna dla CPP utworzona w STATISTICA Enterprise.

Jeżeli zostały zdefiniowane parametry i atrybuty oraz znany jest ich wpływ na jakość, kolejnym krokiem jest zaproponowanie odpowiednich metod statystycznych dla poszczególnych parametrów i atrybutów, które pozwolą utrzymać ich stabilność. W zależności od możliwości pomiarowych i etapu produkcji można zastosować miedzy innymi: • statystyki opisowe – wykresy przebiegu, histogramy, wykresy ramka-wąsy, • statystyki przemysłowe (jakościowe) – karty kontrolne Shewharta, wskaźniki zdolności, • modele zależności– korelacja, regresja.

Monitorowanie

Przed wdrożeniem powyższych technik należy zbadać, jak zachowują się dane pomiarowe dla wytypowanych do analizy charakterystyk, a w szczególności, czy statystyczny rozkład danych

Przechodzimy teraz do kolejnego zadania dla wybranego CPP, czyli monitorowania jego wartości na bieżąco w trakcie trwania produkcji i weryfikacji na zaprojektowanej wcześniej karcie kontrolnej napływających danych. Na tym etapie najważniejsze jest, aby

Na karcie znajdują się granice specyfikacji (USL – Upper Specificatiol Limit i LSL – Lower Specification Limit) oraz granice kontrolne.

Warto podkreślić, że granice specyfikacji są ustalone niezależnie od obserwowanego przebiegu parametru, natomiast granice kontrolne, które określają węższy pas, są wyznaczone jedynie na podstawie rzeczywistych danych pomiarowych. Odzwierciedlają one tak zwany „głos procesu” (voice of the process).

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

18 | od razu po uzyskaniu wartości pomiarowej umieścić ją na karcie kontrolnej i zweryfikować stabilność parametru, sprawdzając, czy nowy punkt leży w granicach kontrolnych. Pozwala to na podjęcie ewentualnych działań korygujących proces natychmiast po otrzymaniu sygnału. Sam sposób powiadamiania o potencjalnym problemie może być zrealizowany w różny sposób z wykorzystaniem systemu STATISTICA Enterprise w zależności od szczególnych potrzeb w obrębie samego parametru, etapu procesu czy też kilku procesów.

Karta kontrolna może po prostu być przeglądana na monitorze komputera i w przypadku wykrycia rozregulowania widoczny będzie czerwony punkt poza granicami kontrolnymi. Niezależnie od tego operator lub inżynier produkcji może zostać powiadomiony o fakcie przekroczenia granic kontrolnych lub granic specyfikacji za pomocą wiadomości e-mail.

W przypadku gdy istnieje potrzeba monitorowania procesu na wyższym poziomie, to znaczy dla dużej ilości parametrów, bardzo dobrym rozwiązaniem jest zastosowanie pulpitu przebiegu wielu parametrów procesu, który dostarcza intuicyjnej i zwięzłej informacji na temat aktualnego stanu wielu CPP iCQA. Przykładowy pulpit został przedstawiony na rysunku 3.

patrząc na wystąpienia problemów i łącząc je z wartościami CPP, weryfikując trendy wskaźników zdolności, pogłębiamy wiedzę o procesie i jesteśmy w stanie proponować coraz lepsze metody monitorowania oraz zapewniania jakości.

Wydobywanie wiedzy z danych, czy też sporządzanie raportów i analiz przekrojowych, takich jak Przegląd Jakości Produktu, jest niewdzięcznym zadaniem ze względu na potrzebę pracy z danymi z długich okresów czasu. Niezbędne jest w takim wypadku tworzenie zestawień w przekroju na produkty czy też etapy produkcyjne, analizowanie trendów w zadanych okresach czasu czy też porównywanie np. liczby wad produktu z parametrami procesowymi, w jakich zostały wytworzone.

Rozważmy praktyczny przykład. Naszym zadaniem jest przeprowadzenie serii analiz na potrzeby przeglądu jakości. Po zalogowaniu się do systemu STATISTICA Enterprise odnajdujemy interesujący nas szablon, który zawiera odpowiedni zestaw analiz dla danej grupy produktów (rys. 4).

Rys. 3. Przykładowy podgląd pulpitu STATISTICA Monitoring and Alerting Server.

Pulpit pozwala na łatwe monitorowanie nie tylko prostych w interpretacji zdarzeń, takich jak przekroczenie granic kontrolnych, ale czerwony kolor może wskazywać na pojawienie się alarmu pochodzącego z bardziej zaawansowanej analizy. Przykładowo w procesie występują dwie, powiązane ze sobą, charakterystyki, dla których zostały określone standardowe granice kontrolne. Jednak z punktu widzenia poprawności przebiegu procesu równie ważne może być monitorowanie zależności pomiędzy tymi parametrami.

Na przykład, im większa prędkość linii, tym większa powinna być prędkość wentylatora, który osusza produkt. Po zbudowaniu modelu takiej zależności na pulpicie, oprócz przebiegów dla obu parametrów, możemy również obserwować, czy siła zależności utrzymuje się na odpowiednim poziomie i w przypadku jej osłabienia możemy być informowani o tym fakcie poprzez zmianę koloru. Osłabienie siły zależności mogłoby świadczyć o powstającej awarii (zbyt wolne obroty wentylatora w stosunku do prędkości linii), co skutkowałoby niedosuszonym materiałem na wyjściu.

Wiedza Trudno przecenić znaczenie monitorowania atrybutów jakościowych i parametrów procesu w celu utrzymania zmienności w ryzach.

Rutynowa produkcja, gdzie w danym momencie najważniejsze jest utrzymanie wysokiej jakości, nie jest najlepszym miejscem na spokojne analizowanie i poznawanie procesu. Ponadto patrząc tylko na dane wewnątrz poszczególnych partii produkcyjnych, nie mamy pełnego obrazu procesu. Podobnie jak w przypadku obrazu impresjonisty, aby zobaczyć więcej, należy odsunąć się od płótna.

Analizując informacje pochodzące z wielu „przebiegów” procesu,

Rys. 4. Wybór szablonu analizy w STATISTICA Enterprise.

Po jego uruchomieniu pozostaje nam doprecyzować zakres czasu lub nazwę parametru i uruchomić tworzenie zestawu analiz. Zostaną pobrane odpowiednie dane i na ich podstawie zostanie przeprowadzona seria analiz statystycznych, których wyniki zamieszczone są w raporcie. Zastosowanie odpowiedniego narzędzia powoduje, że większość czasu jest poświęcona na zdobywanie wiedzy i interpretację wyników, a nie żmudne przetwarzanie danych i obliczenia.

Widać więc, że zagadnienie zapewnienia jakości samego systemu zapewnienia jakości nie dotyczy tylko ciągłej weryfikacji procesów ale, w zasadzie wszystkich aspektów ciągłej weryfikacji procesu.

Piśmiennictwo 1. Guidance for Industry – Process Validation: General Principles and Practices, FDA, January 2011.

2. ICH - Q8 Pharmaceutical Development.

3. Realizacja koncepcji Quality By Design - Krzysztof Woyna-Orlewicz, PLIVA Kraków Zakłady Farmaceutyczne S.A., Grzegorz Harańczyk, StatSoft Polska, www.statsoft.pl/czytelnia.

4. Planowanie eksperymentów w praktyce w farmacji - Krzysztof Woyna-Orlewicz, PLIVA Kraków Zakłady Farmaceutyczne S.A., www.statsoft.pl/czytelnia 5. Kompletny obraz procesu, czyli STATISTICA Enterprise i MAS w działaniu – Tomasz Demski, StatSoft Polska, www.statsoft.pl/czytelnia 6. ISPE Discussion Paper – Stage 3 Process Validation: Applying Continued Process Vericication, Expectations to New and Existing Products – Dafni Bika (BMS), Penny Butterell (Pfizer), Jenifer Valsh (BMS), Kurtis Epp (BioTechLogic), Joanne Barrick (Lilly).

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

20 |

echnologia

mikrowłókien

system czyszczący do pomieszczeń typu Cleanroom

Wszyscy zgadzamy się co do tego, że profesjonalne czyszczenie należy zostawić Łukasz Neumann Product Manager

specjalistom, tak jak i zarządzanie operacjami w środowisku kontrolowanym.

A nawet jeśli czyszczenie stref kontrolowanych ma krytyczne znaczenie dla funkcjonowania pomieszczeń typu cleanroom, rzeczywistość pokazuje, że w wielu przypadkach nie jest to najbardziej efektywny pod względem kosztowym

Sales Manager Central Europe

N

a ogół procedury czyszczenia pomieszczeń typu cleanroom są opisane szczegółowo, włącznie ze sposobami monitorowania, i podlegają wyśrubowanym standardom.

Dlatego też oczywiste jest, że tradycyjne materiały do sprzątania się tutaj nie sprawdzą. Z jednej strony stosowane materiały i produkty nie powinny zwiększać zanieczyszczenia pomieszczeń typu cleanroom, a z drugiej strony muszą one zapewnić usunięcie cząsteczek i zanieczyszczeń mikrobiologicznych oraz zapobiegać namnażaniu się bakterii po czyszczeniu. Koszty czyszczenia – generowane głównie przez pracowników i związane z kilkoma etapami procesu czyszczenia – mogą stanowić znaczącą część kosztów operacyjnych dla pomieszczeń typu cleanroom. Znalezienie, zatwierdzenie i wprowadzenie odpowiedniego i wydajnego systemu czyszczenia dla pomieszczeń tego typu pochłania wiele zasobów operacyjnych.

W większości przypadków najłatwiejszym rozwiązaniem jest stosowanie mopów i ścierek jednorazowego użytku.

Kilka lat temu dwóch specjalistów w branży materiałów czyszczących: Micronclean Holland – jako dostawca produktów tekstylnych, i Vileda Professional – jako specjalista od materiałów czyszczących, połączyli swoją wiedzę i doświadczenie w celu opracowania systemu czyszczącego wielokrotnego użytku dla klientów posiadających pomieszczenia typu cleanroom.

Głównym celem przyświecającym obu firmom było znalezienie ergonomicznego

element operacji

i oszczędnego rozwiązania o wysokiej jakości. W rezultacie udało się stworzyć MicronSwep. Idealnym uzupełnieniem systemu MicronSwep, było połączenie go z innowacyjną koncepcją serwisu mopów opracowaną przez wiodącego europejskiego dostawcę serwisu odzieży roboczej, mat wejściowych i urządzeń higienicznych – firmę Berendsen Textile Service.

Usługa serwisu mopów do stref Cleanroom, polega na kompleksowym rozwiązaniu logistycznym, obejmującym zakup mopów na potrzeby klienta, dostawę czystych i odbiór zabrudzonych, oraz usługę prania, obejmującą również sterylizację zgodnie z wymogami klienta. Daje to gwarancję, że mopy stosowane w strefie kontrolowanej, nie są źródłem dodatkowych zanieczyszczeń.

Mopy prane są w wyspecjalizowanych pralniach Cleanroom, dedykowanych do prania przemysłowego, co w znaczącym stopniu ogranicza ryzyko kontaminacji. Nowoczesne pralnie Cleanroom – np. pralnia Berendsen w Szamotułach pod Poznaniem, dysponują technologią i sprzętem umożliwiającym spełnienie restrykcyjnych standardów, zgodnych z klasą ISO 5.

kien poliestrowych. Ten mop może być wiele razy odkażony lub sterylizowany (zarówno przy użyciu promieniowania, jak i w autoklawie). Zastosowanie mikrowłókien umożliwia nie tylko usuwanie cząsteczek z powierzchni, ale także „uwięzienie” ich w mopie. Jednocześnie tarcie powierzchniowe mopa zostało ograniczone do minimum ze względu na ergonomikę, co w żaden sposób nie zmniejszyło skuteczności czyszczenia powierzchni.

foto: Berendsen

Piotr Żabowski-Żychowicz

Jak działa system MicronSwep System czyszczący oparty jest na zasadzie: usuwanie kurzu przy pomocy mopa, czyszczenie i suszenie w trakcie 1-etapowej procedury. W tym celu opracowany został mop składający się w 100% z mikrowłó-

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

foto: Berendsen

21

Proces doradztwa na przykładzie systemu MicronSwep®

foto: Berendsen

Przed wejściem do pomieszczenia typu cleanroom operator impregnuje wszystkie mopy potrzebne do czyszczenia powierzchni (do 25m2 powierzchni na 1 mopa) przy pomocy płynu czyszczącego. W ten sposób nie ma konieczności zabierania do wnętrza wiader z płynem do czyszczenia i/lub wody do płukania i wyżymania mopów w trakcie czyszczenia.

Mopy są nakładane na uchwyt i gotowe do czyszczenia powierzchni. Kiedy proces czysz-

foto: Berendsen

czenia jednym mopem zostanie zakończony, po prostu wkładamy mop do torby, w której zostanie przetransportowany do odkażenia.

W ten sposób eliminuje się ryzyko przenoszenia zanieczyszczeń. Ze względu na lekką obudowę i niski współczynnik tarcia mopów system ten może być łatwo stosowany do czyszczenia posadzek, ale także do czyszczenia ścian i sufitów. Przeprowadzone testy potwierdziły, że ergonomika tego systemu jest jedną z głównych jego zalet dla operatorów. Stosowanie 1-etapowego systemu z jednej strony zmniejsza nakłady pracy i zużycie środków czyszczących, a z drugiej strony przyczynia się do zmniejszenia kosztów generowanych przez operacje czyszczenia.

Profesjonalne odkażanie mopów zapewnia, że operator otrzymuje za każdym razem narzędzie gotowe do użycia, które są, w zależności od wymagań, albo aseptyczne albo sterylne.

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

1/2013

Testy przeprowadzone przez klientów oraz przez niezależne laboratorium potwierdziły skuteczność czyszczenia mopów oraz skuteczność ich odkażania w trakcie procesu prania, jeżeli chodzi o usuwanie cząsteczek zanieczyszczeń i liczby CFU (jednostek tworzących kolonię). Indywidualne oznaczenie mopów przy pomocy kodu kreskowego oraz mikrochipa umożliwia śledzenie mopa przez cały jego okres przydatności do użycia.

W ten sposób logistyka prania mopów bardzo przypomina logistykę stosowaną w przypadku prania odzieży.

Aby zapewnić wydajność jakiegokolwiek systemu czyszczącego, niezależnie od tego, jak prosty jest on w użyciu, należy zadbać o odpowiednie przeszkolenie personelu w zakresie poprawności jego użycia. Dlatego też został opracowany program szkoleniowy, któr y stanowi uzupełnienie systemu, gwarantując maksymalne wykorzystanie wszystkich jego zalet.

R o s n ą c a p o p u l a r n o ś ć s y s t e m u M i c r o n Sw e p pokazuje, że możliwe jest stworzenie oszczędnego, e r g o n o mi c zn e g o r oz w ią z a nia l o g is t y c zn e g o wysokiej jakości w zakresie czyszczenia powierzchni pomieszczeń typu cleanroom, którego stosowanie zapewnia wymierne korzyści.

22 |

Projekty z wykorzystaniem narzędzi

Lean

Praktyczne zastosowania, to lubimy najbardziej. Dzisiejszy artykuł będzie właśnie o praktycznym zastosowaniu metodologii LeanSigma. Jako przykład wybrałem projekt, który mógłby dotyczyć wszystkich firm i branż nie wyłączając farmaceutycznej. Proces pakowania jest ostatnim etapem produkcji. Większa ilość rynków i generowane przez nie zamówienia powoduje, że procesy w tym obszarze stają się coraz bardziej złożone. Zarządzanie takimi procesami jest coraz trudniejsze i stanowi jeszcze większe wyzwanie dla jakości i kosztów.

Z

Andrzej Wróblewski

e względu na złożoność, konfekcja stanowi największy potencjał doskonalenia i optymalizacji procesów. Podejście Lean i proponowane przez nie narzędzia świetnie sprawdzają się w takim środowisku, dostarczając rozwiązań wielu problemom. Zgodnie z informacjami z poprzedniego artykułu dotyczącego metodologii prowadzenia projektów, przykładowy projekt zostanie przedstawiony zgodnie z podejściem DMAIC.

SMED (Single Minute Exchange of Die) jest metodologią służącą do opt ymalizacji (c z y taj: skracania) czasów przezbrojeń. Głównym celem SMED jest wyodrębnienie z przezbrojenia czynności, które możemy wykonać przed lub po przezbrojeniu, czyli podczas produkcji poprzedniej lub następnej serii. Typowymi czynnościami przesuwanymi poza zasadniczą część przezbrojenia są wszelkiego rodzaju przygotowania lub rozliczenie materiałów oraz dokumentów. SMED to również eliminacja zbędnych kroków oraz optymalizacja pozostałych.

Optymalizacja przezbrojeń na linii konfekcyjnej W związku z wdrożeniem dwóch nowych preparatów na linię blistrującą zaistniała potrzeba podniesienia efektywności pracy linii. Na linii było ulokowanych kilka produktów, każdy z nich eksportowany na kilka rynków. Łącznie kilkanaście prezentacji, charakteryzujących się specyficznymi materiałami opakowaniowymi. Ze względu na dużą różnorodność i niewielkie zamówienia głównym „produktem” na linii były przezbrojenia. Ze wstępnych analiz wynikało, że ok. 50% dostępnego czasu zajmowały przezbrojenia, a szacowana średnia redukcja czasu przezbrojenia powinna osiągnąć poziom około 40%.

DEFINE czyli ZDEFINIUJ W pierwszym kroku projektu zdefiniowano odpowiedzialności, czas realizacji oraz cele.

Odpowiedzialności: na kierownika projektu wyznaczono brygadzistę odpowiedzialnego za pracę linii, do zespołu powołano dwóch operatorów (po jednym z każdej strefy), mechanika, osobę zajmującą się zaopatrzeniem linii, planistę oraz pracownika z dobrą znajomością technik i narządzi optymalizacji procesów.

Czas: 1 miesiąc, łącznie z wdrożeniem Cel: Redukcja czasu przezbrojenia o minimum 40%

MEASURE czyli ZBIERZ DANE Do optymalizacji przezbrojenia wykorzystano technikę SMED. Zebrano następujące dane: • ilości, czasy i rodzaje przezbrojeń. Dane zebrano na podstawie dokumentacji produkcyjnej za okres ostatniego kwartału.

• wielkości zamówień i obciążenie linii. Preparaty nie wykazywały sezonowości, więc przeanalizowano jedynie 6 miesięcy, 3 przed +3 po.

• etapy przezbrojenia. Poddano obserwacjom kilka przezbrojeń.

Obserwowano różne zespoły i typy przezbrojeń. Przed przystąpieniem do obserwacji pracownicy zostali poinformowani o celu obserwacji. Przygotowano specjalne arkusze oraz wystandaryzowano oznaczenia stosowane do zapisu obserwacji.

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

23 Czynności Dodające Wartość (Value Added) i Nie Dodające Wartości (Non Value Added)

Andrzej Wróblewski Urodzony w Poznaniu, absolwent Politechniki Poznańskiej Wydziału Technologii Chemicznej, od 1994 związany z branżą farmaceutyczną, początkowo zatrudniony na stanowisku Mistrza Produkcji na Wydziale Nici Chirurgicznych Poznańskiej Polfy, następie w służbach jakościowych w Dziale Walidacji. W wyniku przejęć i łączenia różnych firm ostatecznie zatrudniony w GlaxoSmithKline. Od 2001 czyli od początku wdrożenia projektu LeanSigma pracował na różnych stanowiskach związanych z usprawnieniami procesów biznesowych. Założyciel i dyrektor firmy konsultingowo–szkoleniowej LeanSigma in Practice.

Wszystkie czynności tworzące nasze procesy możemy podzielić pod kątem ich wartościowości tzn: czy dodają naszemu produktowi wartości. Często jako kryterium oceny wartościowości uznaje się fakt przetwarzania. Ocena może się wydawać trudna do momentu kiedy sami jako klienci odpowiemy za co chcielibyśmy zapłacić, a za co nie. Uzasadnienie wysokiej ceny marynarki, dobrej jakości materiałem najczęściej będzie dla nas akceptowalne. Próba jej wytłumaczenia kosztami transportu i magazynowania może spotkać się z naszym oporem. Celem wyodrębnienia czynności VA i NVA nie jest podział sam w sobie. Przyjmuje się różne strategie działania w zależności od klasyfikacji.

ANALIZE czyli ANALIZUJ DANE

foto: chromastock

Analizę podzielono pomiędzy dwa zespoły. Zespół pierwszy przeanalizował dane dotyczące ilości, czasów i typów przezbrojeń w okresie 6 miesięcy. Z analizy wynikało, że czas przezbrojeń należy zredukować o min. 35%. Około 80% przezbrojeń nie wymagała zmiany nastaw lub części formatowych. Zmianie ulegały jedynie treści materiałów opakowaniowych. Przezbrojenia wymagające zmiany nastaw lub części formatowych pochłaniały 50% całkowitego czasu poświęcanego na przezbrojenia. Stało się jasne, że osiągnięcie zakładanego celu wymagało optymalizacji obu typów przezbrojeń.

Drugi zespół skupił się na analizie przeprowadzonych obserwacji.

Stworzono mapy logiczne, czasowe i fizyczne obserwowanych procesów. Bazując na mapie logicznej procesu, przeanalizowano potrzebę realizacji każdego z kroków przezbrojenia. Analizę wykonano w oparciu o metodykę czynności Dodających (VA) i Nie Dodających

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

1/2013

Wartości (NVA). Wyszczególniono kroki, które można wykonać na ruchu maszyny, czyli przed lub po przezbrojeniu.

W efekcie wykonanych analiz zaproponowano następujące rozwiązania: • wyeliminowanie ok. 20% czynności. Eliminacja dotyczyła przede wszystkim dublujących się czynności, zbędnej dokumentacji oraz mikro-czynności wynikających z braku dokładnego rozplanowania przezbrojenia.

• przeniesienie ok. 30% czynności poza czas bezpośredniego przezbrojenia. Czynności typu: przygotowanie materiałów opakowaniowych, części formatowych i dokumentacji przeniesiono przed przezbrojenie. Czyszczenie części formatowych i ostateczne rozliczenie materiałów opakowaniowych i samego raportu serii przeniesiono po jego wykonaniu.

• wszystkie czynności zmodyfikowano. Określono optymalną kolejność wykonywania kroków, zbilansowano obciążenie operatorów i mechaników oraz wystandaryzowano wszystkie kroki ustalając optymalną procedurę postępowania. Zmieniono podejście do czyszczenia linii. Zaproponowano drobne modyfikacje techniczne przyspieszające wymianę części.

• cały obszar linii poddano procesowi 5S, co pozwoliło wyeliminować niepotrzebne rzeczy z obszaru, a te które pozostały poukładać w optymalny sposób.

24 |

5S

metodologia tworzenia miejsca pracy zapewniająca

krótki czas dostępu do wszystkich niezbędnych materiałów tj. półproduktów, narzędzi, części, opakowań, dokumentacji… itp.). Metodologia wymyślona w XX wieku w Japonii. Nazwa pochodzi od pierwszych liter japońskich słów oznaczających kolejne kroki procesu.

1S

“Seiri” = Sortowanie – usuń wszystko co niepotrzebne

2S

“Seiton” = Składowanie – dla pozostałych wyznacz optymalne miejsce

3S

“Seiso” = Sprawność – sprawdź sprawność, gdy trzeba napraw, wyczyść

4S “Seiketsu” = Standaryzacja – stwórz standardy dla 1S/2S/3S

5S

“Shitsuke” = Samodyscyplina – utrzymuj i doskonal system

wyników oraz zaangażowania kierownictwa firmy. System był stworzony zarówno dla pracowników obszaru jak i osób spoza niego.

Dawał skumulowaną informację odnośnie osiąganych wyników.

Regularne spotkania z kierownictwem obszaru stanowiły dodatkową motywację dla pracowników.

Ostatecznie osiągnięto wynik redukcji czasu przezbrojenia na poziomie 38%. Nie udało się więc osiągnąć zakładanych pierwotnie 40%. Należy pamiętać, że analizy określiły minimalny poziom redukcji na poziomie 35%. Warunkowo podjęto decyzję o wprowadzeniu nowych preparatów na linię. Podczas analiz zidentyfikowano dwa kolejne obszary redukcji czasu poświęcanego na przezbrojenia.

Zgodnie z szacunkami Optymalizacja Harmonogramu Przezbrojeń oraz Standaryzacja Materiałów Opakowaniowych powinna przynieść redukcję o kolejne 15-20%.

Ostatnim formalnym krokiem projektu było podsumowanie, czyli AAR (After Action Review). Podsumowanie zostało wykonane na ostatnim spotkaniu zespołu projektowego po ok. 2 miesiącach od wdrożenia. Wyciągnięto następujące wnioski: • projekt znacząco i w wystarczającym stopniu podniósł efektywność pracy linii • optymalizację przezbrojeń należy wykonać dla pozostałych linii • należy prowadzić dalszy proces podnoszenia kwalifikacji operatorów w zakresie mechanicznym • przy kolejnych wdrożeniach więcej czasu poświęcić na komunikację

Wszystkie rozwiązania przeanalizowano pod kątem procedury kontroli zmian. Kierownictwo obszaru zaakceptowało wdrożenie wszystkich proponowanych rozwiązań.

Proces szukania, wybierania i zatwierdzania rozwiązań może być wykonywany w następnym kroku - IMPROVE. Z moich doświadczeń wynika jest są to działania w sposób naturalny związane z procesem analitycznym. Miejsce ich umiejscowienia jest drugorzędne, ważna jest właściwa kolejność ich wykonywania.

Skrócenie przezbrojeń – korzyści bezpośrednie i pośrednie.

Bezpośrednimi korzyściami ze skrócenia przezbrojeń jest lepsze wykorzystanie urządzań i zasobów ludzkich. Łatwo można je przeliczyć na oszczędności finansowe. Dla wielu firm większą wartością jest zwiększenie elastyczności.

Większa elastyczność to łatwiejsze i lepsze planowanie, pozwalające zachować przepływ produktu, zredukować zapasy i skrócić całkowity czas produkcji. Wszystkie te korzyści podnoszą standard obsługi klienta co okresie długoterminowym stanowi większą wartość niż szybkie, bezpośrednie korzyści finansowe.

IMPROVE czyli WDRÓŻ Rozwiązania zostały wybrane, na ich wdrożenie pozostały 2 tygodnie.

Zespół przygotował nowe procedury postępowania. Dokumentację przygotowano w taki sposób, aby była łatwa do przyswojenia.

Ten sam dokument stanowił materiał szkoleniowy oraz dokument potwierdzający wykonanie wszystkich wymaganych kroków. Przeszkolono wszystkich pracowników obsługujących linię. Wykonano drobne modyfikacje techniczne na linii.

Zmiana wymagała lepszej organizacji pracy. Szczególnie poprawy komunikacji pomiędzy obsługą, mechanikami, zaopatrzeniem linii oraz planistą i nadzorem. Wprowadzono ogólnodostępną tablicę wizualizującą harmonogram pracy. Na tablicy umieszczono również prosty wykres do nanoszenia aktualnie osiąganych wyników. Wykres miał za zadanie pokazywać czy założone wyniki są osiągane.

Pozwalał szybko przeanalizować, gdzie są największe problemy i gdzie wymagana jest interwencja. Tablice wprowadzono jako nowy standard pracy.

Zmianę wdrożono od początku tygodnia. Pierwsze przezbrojenia zostały wykonane w czasie dłuższym niż przed wprowadzeniem zmiany. Po wykonaniu kilku przezbrojeń wszystkie zespoły doszły do wprawy i bez problemu osiągały pierwotne czasy. Po upływie kolejnych 2 tygodni, czasy zbliżyły się do zakładanych celów.

CONTROL czyli SKONTROLUJ Utrzymanie wyników jest jednym z trudniejszych zadań w realizacji projektu. Utrzymanie miał zapewnić system wizualizacji

Warto zapamiętać Zmiany wprowadzane przy tego typu projektach dostarczają dużą ilość stosunkowo niewielkich usprawnień. Połączenie efektu każdego z nich dodatkowo wsparte efektem synergii stanowi o ich sile. W tym konkretnym przypadku uchroniły firmę od konieczności inwestycji związanej z zakupem i uruchomieniem nowej linii. Koszty związane z wdrożeniem zwróciły się w ciągu kilku tygodni.

Obszar konfekcji cechuje duża dynamika zmian. Optymalne rozwiązania wypracowane wczoraj, dzisiaj są standardem a jutro będą jedynie pożywką dla kolejnych lepszych pomysłów.

W następnym wydaniu kolejny przykład projektu, tym razem z obszaru półproduktu, czyli dawka zastosowań narzędzi statystycznych SixSigma w procesach wsadowych.

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

– bezwzględny i delikatny

Poznaj unikalne technologie i produkty firmy Borer Chemie AG - wiodącego producenta środków do czyszczenia, konserwacji i dezynfekcji.

W naszych procesach stosujemy sprawdzone technologie czyszczenia.

Nasze produkty działają z prawdziwie szwajcarską precyzją: są bezwzględne dla zanieczyszczeń a delikatne dla mytych obiektów.

"Trade & Consult Ltd. Sp. z o.o." Sp. k.

05-500 Stara Iwiczna, ul. Nowa 6 Tel. +48 22 250 39 51, Fax +48 22 250 39 50 info@tradeconsult.pl, www.tradeconsult.pl

26 |

Największe w Polsce

centrum biotechnologii w Gdańskim Parku Naukowo-Technologicznym

Polpharma SA zakończyła I etap budowy nowoczesnego centrum badań i rozwoju Polpharma Biologics w Gdańskim Parku Naukowo-Technologicznym. W nowo wybudowanym ośrodku firma będzie prowadzić prace nad lekami biotechnologicznymi, biopodobnymi i bioulepszonymi, które umożliwią szerszy dostęp do skutecznej terapii pacjentom cierpiącym na schorzenia układu immunologicznego, układu nerwowego oraz choroby nowotworowe.

W

oddanej do użytku części centrum o powierzchni 600 m2 uruchomiono pracownie badawcze umożliwiające rozwój i optymalizację procesów produkcji białek od pomysłu poprzez fazę laboratoryjną, aż do produkcji półtechnicznej. Otwarto również pracownie analityczne pozwalające m.in. na kontrolę jakości produktu podczas procesu produkcyjnego oraz ocenę jakości końcowej postaci leku. Centrum wyposażone jest w najnowocześniejszy sprzęt, niezbędny do efektywnej pracy ze skomplikowanymi białkami o wysokich masach cząsteczkowych, jakimi są przeciwciała monoklonalne.

Cała inwestycja o powierzchni 2 300 m2 będzie obejmowała instalacje do produkcji półtechnicznej w systemie cGMP (current

Good Manufacturing Practice – aktualna Dobra Praktyka Wytwarzania).

Centrum jest największym tego typu obiektem w Polsce. W tej chwili pracuje tu 12 specjalistów, a docelowo będzie zatrudnionych około 50 osób, z możliwością dalszej ekspansji. To szansa rozwoju dla najzdolniejszych młodych naukowców, którzy będą mieli możliwość pracy „ręka w rękę” z doświadczonymi ekspertami z branży biotechnologicznej. Zespołem kieruje dr Piotr Lassota, który swoją karierę naukową rozwijał w Stanach Zjednoczonych, głównie w obszarze onkologii. Po latach zdecydował się wrócić do Polski, by stworzyć unikalne w skali kraju centrum biotechnologii Polpharmy. Firma kładzie również nacisk

1/2013

na współpracę z ośrodkami akademickimi, zarówno w obszarze działalności naukowej (Gdański Uniwersy tet Medyczny), jak i szkolenia przyszłych kadr dla biznesu biotechnologicznego w Polsce (finansowanie nowego kierunku studiów podyplomowych „Biznes w Biotechnologii” na Uniwersytecie Jagiellońskim).

Polpharma jest największą polską firmą farmaceutyczną z główną siedzibą w Starogardzie Gdańskim. Dzięki rozwojowi na rynkach międzynarodowych Grupa Polpharma należy do grona 20 największych firm generycznych na świecie, z obrotami rzędu 1 mld dolarów rocznie.

Firma produkuje leki generyczne, oparte na małych cząstkach i wytwarzane

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

27

Dr Piotr Zień

Dr Piotr Lassota

Szef projektów naukowych i kierownik projektu polegającego na stworzeniu laboratoriów badawczo-rozwojowych, analitycznych i produkcji półtechnicznej w standardzie GMP Polpharma Biologics.

Pełni funkcje członka zarządu Polpharma Biuro Handlowe sp. z o.o., Dyrektora Badań i Rozwoju Jednostki Biznesowej Polpharma Biologics w Zakładach Farmaceutycznych Polpharma SA oraz członka zarządu Naukowej Fundacji Polpharmy.

w drodze syntezy chemicznej. Dodanie leków biotechnologicznych (wielkocząsteczkowych) do portfela Polpharmy umożliwi jej dalszy rozwój zgodnie z trendami współczesnych nauk medycznych i technologii farmaceutycznych.

Polpharma zamierza zająć się w pierwszej kolejności rozwojem biopodobnych przeciwciał monoklonalnych z dwóch obszarów terapeutycznych – reumatoidalnego zapalenia stawów oraz onkologii, a następnie podejmie prace nad lekami stosowanymi w schorzeniach immunologicznych.

2 lat. Wprowadzenie nowego produktu kosztowało około 3-4 mln złotych przy niewielkim ryzyku porażki. W tej chwili rozpoczyna się nowa era generyków – era biosimilars, czyli leków biopodobnych. Światowy rynek leków biotechnologicznych od kilkunastu lat charakteryzuje dynamiczny i nieprzerwany wzrost. Szacuje się, że jeszcze w tej dekadzie wartość tego rynku zrówna się z wartością rynku leków niskocząsteczkowych, by w krótkim czasie ją przewyższyć. Za kilka lat 8 na 10 największych molekuł będą stanowiły produkty biotechnologiczne. Ich opracowywanie jest jednak o wiele trudniejsze i droższe. Dla leków biopodobnych proces trwa przeciętnie 8 lat i kosztuje 150-200 milionów złotych.

W ostatnich latach zmienia się obowiązujący w farmacji model biznesowy.

Dotychczasowe niskocząsteczkowe leki generyczne opracowywano w okresie około

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

1/2013

Rozwój cząsteczek biopodobnych jest mniej skomplikowany, krótszy i tańszy od rozwoju innowacyjnych leków biotechnologicznych, ponieważ ich cel terapeutyczny został już klinicznie potwierdzony przez oryginalnego wytwórcę. Dzięki niższej cenie leków biopodobnych starzejące się społeczeństwa w krajach rozwiniętych i miliony chorych w krajach rozwijających się mogą uzyskać dostęp do tańszej i skutecznej terapii.

Biorąc pod uwagę te aspekty, Polpharma wybrała leki biopodobne jako pierwszy krok w rozwoju i produkcji leków biotechnologicznych, by stopniowo przechodzić do coraz ambitniejszych projektów.

28 |

Czy celulozę mikrokrystaliczną możemy słusznie zaliczyć do dezintegratorów?

Jerzy Lasota, Farmaserwis

W wielu publikacjach i podręcznikach spotyka się informację, że celuloza mikrokrystaliczna jest dezintegratorem, choć produkt ten znany jest przede wszystkim jako doskonałe spoiwo do tabletek. Czyżby możliwe było połączenie tak skrajnych funkcji? Zobaczmy jak to wygląda „od kuchni”, czyli w laboratorium mechaniki materiałów sypkich.

W

celu przypomnienia wiadomości o produkcie, zacytujmy fragment publikacji [1]. Celuloza (błonnik) jest naturalnym polimerem (biopolimer), polisacharydem zbudowanym z cząsteczek D-glukozy, połączonych wiązaniem β-1,4-glikozydowym.

Konfiguracja β pozwala celulozie na tworzenie bardzo długich prostych łańcuchów. Do wytworzenia sproszkowanej celulozy i jej mikrokrystalicznych odmian, wykorzystuje się celulozę najwyższej jakości pochodzącą z drzew liściastych, którą oferuje Skandynawia (Finlandia, Szwecja) i USA. Istotne różnice aplikacyjne pomiędzy tymi dwoma rodzajami celulozy, wynikają z odmienności procesów technologicznych[...].

Wprowadzenie Produkty sypkie poddawane działaniu sił ściskających mogą wykazywać zróżnicowane cechy, w zależności m.in. od wielkości tych sił oraz od sposobu ich działania, czyli np. od przebiegu w czasie. Jeżeli z proszku zamierzamy uzyskać monolit, najbardziej pożądaną cechą jest oczywiście odpowiednia spoistość. Tabletka jako lek powinna spełniać kilka specjalnych w ymagań, niekiedy będących ze sobą w konflikcie. Na przykład: duża twardość, a jednocześnie łatwy rozpad w wodzie. Dla farmaceuty dostępna jest w handlu szeroka oferta substancji pomocniczych, dzięki którym można nadać tabletce określone cechy. Substancje te są poklasyfikowane według funkcji jakie mogą pełnić w farmacji, a szczególnie w tabletce [2]. Często zdarza się, że ten sam produkt może być użyty do różnych zastosowań. Tak jest właśnie w przypadku mikrokrystalicznej celulozy (MCC), której przypisuje się cechy nie tylko spoiwa, ale także substancji rozsadzającej. Są to dwie skrajności i przez to temat staje się ciekawy. Sprawdźmy zatem kiedy MCC jest

1/2013

spoiwem, a kiedy – rozsadzaczem. Intuicja podpowiada, że trudno być jednym i drugim w tych samych warunkach. Aczkolwiek takie sytuacje sporadycznie się zdarzają. A jakie to warunki? Pierwszy, to ilość MCC użytej w tabletce, a drugim jest wielkość sił ściskających. Ale to jeszcze nie wszystko. Należy sobie zadać pytanie, czy właściwości, które chcemy badać objawią się w każdej formulacji. Jak widać, zadanie nieco się komplikuje.

Jednak trzeba je wykonać, zważywszy że każda opisowa charakterystyka produktu zazwyczaj pomija najważniejszy element całego procesu tabletkowania – siłę nacisku.

Ze zdziwieniem można zauważyć panującą w niektórych środowiskach tendencję do generalizowania pewnych cech substancji pomocniczych użytych w tabletce i niefrasobliwego „rozciągania” na wszelkie możliwe przypadki, podczas gdy dana cecha ujawnia się tylko w specyficznych warunkach. Tak też daje się zaobserwować w przypadku MCC i stąd zrodził się pomysł badań.

Jako metodę, zastosowano tabletkowanie roztworów ciągłych, sporządzanych na zasadzie „substancja w substancji” w pełnym zakresie zawartości. Również naciski zastosowano w pełnym zakresie: od tak małych, żeby tylko tabletka nie rozsypywała się w palcach do tak dużych, jakie mogą wytrzymać narzędzia, nie ulegając zniszczeniu. Za zastosowaniem tejże metody przemawiały wcześniejsze badania wykonane według standardów przyjętych dla dezintegratorów [3], w których to badaniach nie wykryto najmniejszych śladów cech dezintegracyjnych MCC, użytej w stężeniach niższych jak 10%. Co prawda, dotyczy to jednej tylko formulacji – z aspiryną. Przyjęto jednak założenie, że gdyby wyniki którejkolwiek z następnych prób wskazywały na celowość zastosowania lokalnie dowolnego innego stężenia – zostanie ono wprowadzone.

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

Badania Celem badań było sprawdzenie jak zachowuje się mikroceluloza krystaliczna (MCC) w zróżnicowanych przypadkach, przy czym zmianom poddawano: • rodzaj substancji bazowej, symulującej formulację dającą tabletki: –– nie rozpadające się w wodzie samodzielnie (Aspiryna), –– nie rozpadające się, lecz umiarkowanie chłonące wodę do środka (Fosforan wapnia), –– normalnie ulegające rozpadowi, bez pomocy innych substancji (Mannitol).

• ilość MCC w danej formulacji: od zera do 100% w postępach co 10%, • naciski użyte do formowania tabletek: od 2 do 40kN, rozdzielone na 6 wartości.

Użyto narzędzi, dla których w/w naciski są maksymalnymi, a więc pracowano w pełnym zakresie obciążeń dopuszczalnych, co dało całkowity przegląd możliwych zdarzeń zaplanowanych w tym eksperymencie.

Dla każdej z 3-ch substancji wykonano 11 pełnych prób tabletkowania. Próba polegała na wykonaniu dwóch serii po 6 tabletek, z których pierwsza seria była poddawana rozkruszaniu, czyli badaniu twardości, a druga – badaniu czasu rozpadu. Ten ostatni był zapamiętywany z rozdzielczością co 15 sekund (0,25 minuty), chociaż w tabelach podano wartości tylko samych minut, dla oszczędności miejsca i dla przejrzystości. Dla każdej tabletki mierzono siłę wypychania z matrycy. Drugą serię wykonywano zawsze w odwróconej kolejności nacisków, by wykorzystać niezwykle czułą metodę detekcji zacierania narzędzi. Po bliższe szczegóły tej i innych zastosowanych tutaj metod badawczych, autor odsyła Czytelnika do I-szej części Vademecum Tabletkowania [5].

Pomimo, że priorytetem niniejszych badań był czas rozpadu tabletki, to przy okazji wykonano także i inne pomiary, pokazane i skomentowane dalej. Ze wspomnianego źródła zaczerpnięto też informacje o zastosowaniu stearynianu magnezu (MgSt), którego tu użyto w ilościach absolutnie minimalnych, wyznaczonych uprzednio precyzyjnie, indywidualnie dla każdego produktu. Dokładne obserwacje rozpadających

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

się tabletek były prowadzone do czasu 0,5h.

Następnie, w zależności od tego jak tabletka „rokuje”, wpisywana była do tabeli wartość 55 lub 99. Pierwsza oznacza że rozpad jest prawdopodobny ale w czasie kilku godzin, a druga – że raczej nie należy się spodziewać rozpadu w ciągu doby lub wcale takowy nie nastąpi.

Równolegle z wykonywanymi próbami, zbierane były automatycznie informacje dotyczące trzech niżej wymienionych współczynników: tabletkowalność, masa, zgniot.

Nie zostały tu pokazane, ale przebieg tych funkcji posłużył do oceny prawidłowości działania i do oszacowania błędów.

Tabletkowalność Tabletkowalność, traktowana jako mierzalna zdolność substancji do wykonania tabletki, a będąca stosunkiem kohezji (twardość) do adhezji (wypychanie), całkowanych w całym przedziale nacisków dopuszczalnych – w każdym przypadku rosła w miarę dodawania MCC. Do aproksymacji tej funkcji najodpowiedniejszy okazał się wielomian 4-go stopnia. Wzrost jest związany z dwoma cechami MCC: bardzo dużą spoistością oraz – jak się wydaje – zdolnością wiązania (w sensie „przyciągania”) innych substancji, w stopniu umożliwiającym lżejsze wypychanie z matrycy. Obserwując wykresy od 34 do 36, można zauważyć coraz wyraźniejsze spadki sił wypychania. MCC raczej nie posiada zdolności poślizgowych, gdyż sama wymaga czasem dodatku lubrykantu (a ta której tu użyto – wymaga na pewno, o czym dalej), ale pod wpływem dużych nacisków daje tabletki o coraz mniejszej sile wypychania, niekiedy dosłownie zerowej.

Jest to, obok ogromnych twardości tabletek, jeden z faktów potwierdzających niezwykłą spoistość tej ciekawej substancji.

Masy tabletek – są tutaj zawsze podporządkowane grubości i w każdej z 33 prób były kalibrowane odrębnie, z uwagi na duże różnice w gęstości między MCC a pozostałymi substancjami.

Jako najlżejsza z nich, powodowała, że masy tabletek z każdą próbą zmniejszały się w miarę zwiększania udziału MCC i był to proces dokładnie liniowy. Dla przypo-

1/2013

30 | mnienia: w tych próbach, każda tabletka sprasowana siłą 10kN ma grubość 5mm, niezależnie od wszelkich różnic w gęstości produktów. Wszystkie zaś pozostałe, czyli sprasowane siłami od 2 do 40kN, mają tę samą masę, wynikającą z kalibracji, zaś grubość – wynikową. Ten standard uniezależnia od wszelkich różnic gęstości badanych produktów.

Zgniot jest to procentowy ubytek wysokości próbki (grubości tabletki) po sprasowaniu określoną siłą. Jako punkt odniesienia wygodnie jest przyjąć grubość tabletki wykonanej siłą 2kN. Parametr ważny, świadczący o „zaangażowaniu” produktu w proces tworzenia monolitu z zasypanego proszku. Mało jest substancji mogących w tym względzie zrównać się z mikrocelulozą, stąd też w mieszaninie z każdą z obecnych substancji, następowało zwiększanie wartości zgniotu w miarę dodawania MCC. Funkcją obrazującą te zmiany jest linia prosta.

Wykresy jako wyniki Jest ich w sumie 42, każdy z własnym numerem kolejnym. Trzydzieści trzy wykresy wynikają wprost z prób tabletkowania, pozostałe – z obróbki danych. O substancjach przeznaczonych do tabletkowania, a jest ich mnóstwo, nie powinno się rozmawiać w sposób opisowy i ogólny, lecz raczej posługując się szczegółowymi wynikami, obrazującymi „odpowiedzi” substancji na zadawane im naciski. W tym tkwi sedno znajomości produktów, które otrzymujemy w celu przetworzenia na tabletki.

Ciekawsze przypadki One to właśnie przydają badaniom mechanicznym posmaku pewnej przygody, czyniąc je interesującymi i niezbędnymi, zwłaszcza dla formulacji przeznaczonych do tabletkowania bezpośredniego. Na wykresach 34 –36 widzimy przebieg sił wypychania. Z pierwszego z nich, na którym obydwie szare linie biegną obok siebie, wynika że siły te rozkładają się korzystnie i nie ma niebezpieczeństwa zatarcia narzędzi. Nieco inaczej jest na wykresie 35, gdzie oddalone od siebie linie szare mogą zapowiadać kłopoty z wypychaniem tabletek gdy w matrycach gromadzi się osad. Wnioskujemy o tym nawet bez oglądania matryc, a tylko śledząc przebieg linii jasnoszarej względem szarej. Jeszcze inna sytuacja jest w przypadku fosforanu (wykres 36), gdzie obydwie szare linie pokrywają się, co może być przyczynkiem do jeszcze większego – jeśli potrzeba – ograniczenia

1/2013

ilości substancji poślizgowej w gotowej formulacji. Z jednym wyjątkiem. Otóż w próbach z fosforanem zrezygnowano z dodawania MgSt do MCC, w nadziei że tak mała ilość jaka jest potrzebna celulozie (zaledwie 0,05%) zostanie „pobrana” od fosforanu. Jak widać, tak się właśnie stało, ale nie dla próby ostatniej, w której MCC wystąpiła „solo”. W tym właśnie momencie pokazała tendencje do osadzania się na ściankach matrycy, co widać po wyraźnym rozdzieleniu linii sił wypychania, na końcu wykresu 36.

Inny przypadek, znacznie poważniejszy, występuje dla mannitolu. Warto nań zwrócić uwagę, bo ma związek z dość często stosowanym a nie zawsze potrzebnym dublowaniem substancji podczas projektowania formulacji. Otóż to, co jest korzystne dla dwóch pozostałych substancji, czyli dodatek MCC (wykresy: 37 i 39), zupełnie nie skutkuje w przypadku mannitolu (wykres 38). Paradoks jest widoczny, zaznaczony czerwoną linią. Dodatek produktu o lepszej spoistości nie tylko nie powoduje oczekiwanego wzrostu twardości tabletek, ale nawet tę twardość systematycznie pogarsza! Przykry ten fakt, którego wyjaśnienie przekracza ramy tego artykułu, dobitnie świadczy o celowości badań podobnych do niniejszych. Równocześnie obrazuje skalę problemów jakie towarzyszą próbom ujęcia procesu projektowania formulacji w postać CAD, czyli wspomaganą komputerowo.

Co z tym rozpadem?

Przyglądając się wykresowi 40 i 42, obserwujemy przypadki rzeczywistego skrócenia czasu rozpadu przy udziale MCC, szczególnie gdy zostanie użyta w ilości ok.

20%. Potwierdza to całkowicie wcześniejsze informacje obecne w niektórych źródłach.

Ale zauważmy, że efekt dezintegracji dotyczy tylko wąskiego przedziału zastosowań.

Najlepiej widać to na wykresie nr 2, gdzie dodatek 10% MCC obniża wprawdzie bardzo znacznie czas rozpadu, ale dzieje się to tylko dla małych nacisków, w praktyce rzadko stosowanych. Podobnie jest dalej, gdy obserwujemy coraz wyższe stężenie MCC w ACA. Nie ma więc powodów do uogólnień, a wręcz przeciwnie – trzeba wyraźnie wskazać na ograniczenia wynikające z nacisków.

Jeszcze większym ograniczeniem jest sam rodzaj formulacji do której dodajemy MCC. Widać to na wykresie 41, który całkowicie zaprzecza tezie jakoby celuloza mikrokrystaliczna miała być dezintegratorem.

Obserwując ten wykres od strony prawej ku lewej, można przekornie zauważyć jak dodatek mannitolu do MCC powoduje

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

31

wyraźne i systematyczne skracanie czasu rozpadu tabletki wykonanej z celulozy. Czy zatem mannitol też możemy sobie beztrosko zaliczyć do dezintegratorów?

Podsumowanie Mikrokrystaliczna celuloza nie jest dezintegratorem, aczkolwiek w pewnych sytuacjach może wspomagać rozpad. Te sytuacje zostały tu częściowo przedstawione. Nie powinno się zatem celulozy mikrokrystalicznej wymieniać wśród takich

substancji jak skrobia preżelowana, sodowy glikolan skrobi, krospowidon, czy kroskarmeloza - będących rzeczywistymi, nie kwestionowanymi dezintegratorami. Które zresztą także podlegają ograniczeniom co do wykazywanych przez siebie cech fizycznych [3], ale mają mechanizm działania odmienny od rozpatrywanej tu celulozy.

Wydaje się, że słusznie oceniono w pracy [1] celulozę mikrokrystaliczną jako nośnik wody, przyśpieszający rozpad, nie zaliczając jej wszakże do dezintegratorów.

Literatura 1. Mikołaj Marian Zgoda i współautorzy. Celuloza mikrokrystaliczna i jej granulometryczno – morfologiczne modyfikacje, jako efektywne substancje pomocnicze w technologii tabletkowania środków leczniczych o ustalonej strukturze krystalograficznej, a także suchych mianowanych ekstraktów roślinnych.

Zakład Technologii Postaci Leku, Katedra Farmacji Stosowanej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. http://www.polimery. am.wroc.pl/2009/102.pdf 2. Handbook of Pharmaceutical Excipients.

Second edition. Washington – London, 1994. str. 84 – 87.

3. Jerzy Lasota. Dezintegratory – substancje rozsadzające stosowane w tabletkach.

Badanie skuteczności. (3-części) Świat Przemysłu Farmaceutycznego, numery 1-3/2011. http://www.farmacja.farmacom.com.pl/archiwum.php 4. http://www.hortimex.com.pl/?art=506 - tylko informacje do ostatniej tabeli.

5. Jerzy Lasota, Robert Miller. Vademecum Tabletkowania. Komentarz do edycji 1. www.farmacja.farmacom.com.pl

Korzystając z uprzejmości Redakcji, autor zaprasza na kurs Obsługa maszyn tabletkujących, który poprowadzi w Warszawie w czwartek 23 maja. Szczegóły: www.polfarmed.pl

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

1/2013

32 |

Spektrometria

mas

Agnieszka Ulanowska, Grzegorz Strączyński LECO Polska Sp. z o.o.

M

ożna pokusić się o stwierdzenie, że stosowanie LC/MS w analizie farmaceutycznej wręcz zrewolucjonizowało ten kierunek badań poz walając w ykrywać i jednoznacznie identyfikować zanieczyszczenia w lekach, sprawdzać ich autentyczność i pochodzenie, a także kontrolować zawar tość substancji czynnej w farmaceutyku [1]. Oczywiście wszystkie metody analityczne oparte o technikę LC/MS stosowane do oznaczania substancji czynnych oraz do analizy farmaceutyków są zwalidowane zgodnie z wytycznymi CPMP/ICH. W artykułach przeglądowych dotyczących zastosowania spektrometrii mas w analizie farmaceutycznej najczęściej rozważa się wpływ zastosowanej metody jonizacji analitów w układzie LC/MS (najczęściej ESI, APCI oraz MALDI) na wynik końcowy analizy, rozważane są jej możliwości i ograniczenia [2]. Jednakże w tego typu systemach istotniejszym pod względem prowadzonych badań jest rodzaj zastosowanego spektrometru mas. Stąd też niniejszy artykuł jest przeglądem najczęściej stosowanych w przemyśle farmaceutycznym typów spektrometrów mas, a dokładniej analizatorów w nich zainstalowanych. Przedyskutowano

we współczesnej analizie farmaceutycznej

Wprowadzenie do laboratoriów analitycznych chromatografii cieczowej połączonej ze spektrometrią mas (LC/MS) znacznie zmieniło sposób wykonywania badań, umożliwiając otrzymanie większej ilości informacji w wyniku analizy jednej próbki i to w znacznie krótszym czasie.

tu wady i zalety spektrometrów sprzężonych z chromatografią cieczową, oraz możliwości analityczne, które wynikają z ich konstrukcji i właściwości.

Obecnie na rynku analitycznym dostępnych jest wiele spektrometrów mas zróżnicowanych pod kątem rodzaju zastosowanego analizatora oraz zainstalowanego sposobu jonizacji cząsteczek analitów. Analizator - nieodłączny element spektrometru mas,

Dzięki swojej nieskomplikowanej budowie, kwadrupol jest najtańszym spośród wszystkich analizatorów, a przez to również najczęściej spotykanym rozwiązaniem w laboratoriach analitycznych

odpowiada za rozdzielenie zjonizowanych analitów na podstawie stosunku masy do ładunku jonu (m/z). Jednym z najważniejszych parametrów charakteryzujących spektrometr mas jest rozdzielczość, która jest miarą zdolności aparatu do rozróżnienia

1/2013

dwóch jonów o pewnej różnicy stosunku masy do ładunku (m/z). Parametr ten w dużej mierze zależy od rodzaju zastosowanego analizatora. Powszechnie dostępnych jest kilka typów analizatorów: kwadrupolowy (ang. quadrupole, Q), pułapka jonowa (ang. ion trap, IT), sektor magnetyczny (ang. megnetic sector), analizator czasu przelotu (ang. time of flight, TOF), orbitrap, analizator cyklotronowego rezonansu jonów z transformacją fourierowską (ang. Fourier transform ion cyclotron resonance, FT-ICR) oraz tandemowe spektrometry mas (MS/ MS) stanowiące połączenie dwóch lub trzech analizatorów. Spośród wymienionych systemów, głównie analizatory czasu przelotu, kwadrupole oraz systemy tandemowe stanowiące połączenie trzech kwadrupoli (QQQ) oraz kwadrupolu i analizatora czasu przelotu (Q-TOF) są powszechnie stosowane w analizie farmaceutycznej. Z tego powodu ich właściwości oraz możliwości analityczne zostaną bliżej przedstawione w niniejszej pracy.

Analizator kwadrupolowy jest technicznie najprostszym z analizatorów, ponieważ zbudowany jest z czterech równoległych prętów, do których przykłada się stałe napięcie oraz potencjał zmieniający się

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

33 z częstością radiową. W tak skonfigurowanym polu elektromagnetycznym jony oscylują pomiędzy elektrodami. Przy ustalonych parametrach pomiarowych jedynie jony o określonym stosunku m/z poruszają się po stabilnym torze i po opuszczeniu filtru masowego trafiają do detektora [3].

Dzięki swojej nieskomplikowanej budowie, kwadrupol jest najtańszym spośród wszystkich analizatorów, a przez to również najczęściej spotykanym rozwiązaniem w laboratoriach analitycznych do prowadzenia analiz jakościowych i ilościowych. Należy on do grupy analizatorów skanujących, tj. w danej chwili rejestrowany jest sygnał pochodzący od określonego jonu (m/z) docierającego do detektora. Taki sposób rejestrowania sygnału wpływa na wygląd widm masowych analitów, które różnią się w zależności od tego jakie jony w danym momencie docierają do detektora, powodując zniekształcenie widm (ang. spectral skew). Na Rysunek 1 przedstawiono wygląd rejestrowanych widm mas w przypadku analizatora skanującego i nieskanującego.

Ponadto skanowanie osobno każdego jonu, powoduje, że ilość widm zarejestrowanych w ciągu sekundy jest stosunkowo niewielka (do 50 widm) i ściśle zależy od zakresu mierzonych mas. Obydwa wymienione czynniki mają ogromne znaczenie podczas identyfikacji analitów, oraz wpływają na efektywność i poprawność dekonwolucji widm. Dekonwolucja jest matematycznym algorytmem, który pozwala na wyizolowanie pików analitycznych z szumów lub z nakładających się sygnałów pochodzących od innych substancji przeszkadzających. Stąd też dekonwolucja umożliwia matematyczne rozdzielenie koelujących pików wykorzystując do tego dane spektralne.

W przypadku stosowania urządzeń w yposażonych w analizator kwadrupolowy, bardzo często stosuje się tryb monitorowania wybranych jonów (ang. selected ion monitoring, SIM), któr y rejestruje sygnały pochodzące wyłącznie od określonych jonów (o danym stosunku m/z) z całkowitym pominięciem wszyst-

Rys. 1.

Wygląd widm mas w zależności od rodzaju zastosowanego typu analizatora mas – skanującego np. Q lub nieskanującego – TOFMS. W przypadku analizatorów „nieskanujących”, niezależnie od tego, jakie jony w danym czasie są analizowane, rejestrowane widma w piku chromatograficznym są zawsze takie same.

Strzałki wskazują punkt, w którym zostało zarejestrowane widmo mas.

kich pozostałych. Zabieg ten pozwala na obniżenie granic wykrywalności analitów o jeden rząd wielkości oraz zwiększenie selektywności metody. Jest to doskonałe rozwiązanie w przypadku wykonywania analiz celowanych (ukierunkowanych), które umożliwia wykrywanie substancji na poziomie femtogramów (fg). Tego typu podejście stosuje się w przypadku, gdy zależy nam na szybkiej analizie pozwalającej potwierdzić lub też wykluczyć obecność określonej substancji w próbce, np. podczas analizy śladowych ilości zanieczyszczeń lub w przypadku oznaczeń prowadzonych w laboratoriach toksykologicznych [4]. Jednakże w ostatnim czasie maleje zainteresowanie farmaceutyków klasycznymi układami LC-QMS na rzecz tandemowej spektrometrii mas, która daje znacznie więcej możliwości.

Systemy tandemowe Dzięki prostej konstrukcji i niewielkiemu rozmiarowi, kwadrupole bardzo często łączy się ze sobą, tworząc systemy tandemowe, charakteryzujące się większą czułością i lepszą rozdzielczością niż pojedynczy kwadrupol. Dlatego też w badaniach farmaceutycznych coraz częściej stosuje się układy tandemowe zbudowane z trzech połączonych kwadrupoli (QQQ) (ang. triple quadrupole). Dwa spośród nich pełnią funkcję analizatorów, zaś środkowy pełni funkcję komory zderzeniowej. Na rysunku 2 przedstawiono schemat budowy systemu tandemowego oraz zaznaczono funkcje każdego z elementów. Do pierwszego kwadrupolu trafiają wszystkie jony powstałe w źródle jonów. W celu wybrania spośród wszystkich jonów, jonu o określonej wartości m/z, stosuje się pierwszy kwadrupol

Rys. 2.

Schemat ideowy tandemowej spektrometrii mas

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

1/2013

34 | (Q1). Następnie określony jon trafia do komory zderzeniowej (Q2), gdzie ulega dalszej fragmentacji. Fragmentacja zachodzi w wyniku zderzeń jonów z cząsteczkami gazu obojętnego, najczęściej azotu, helu lub argonu. Mamy wówczas do czynienia z wywołaną zderzeniowo dysocjacją (ang. collision-induced dissociation, CID). Jony fragmentacyjne analizowane są w drugim analizatorze (Q3) według wartości m/z.

Wynikiem tak przeprowadzonej analizy jest widmo mas jonów fragmentacyjnych pochodzących od wybranego jonu macierzystego.

Metody stosowane w MS/MS A nal iz y z a p om o c ą t an dem owej spektrometrii mas można prowadzić na kilka sposobów [5]. Najbardziej popularną i najczęściej stosowaną metodą w MS/MS jest skanowanie wszystkich jonów fragmentacyjnych powstałych w wyniku fragmentacji wskazanego przez analityka jonu macierzystego (ang. product-ion scan).

Technikę tę wykorzystuje się do określania struktury cząsteczki na podstawie struktury najistotniejszych jonów fragmentacyjnych powstałych w wyniku fragmentacji jonu macierzystego. Kolejną metodą jest rejestrowanie jonu macierzystego, który następnie ulega rozpadowi na określone jony potomne (ang. pecursor-ion scan). Stosuje się ją wtedy, gdy wiadomo jest, jaka grupa związków chemicznych daje określone jony fragmentacyjne. Technika rejestrowania par jonów macierzystych i potomnych różniących się o charakterystyczny fragment (o tym samym m/z ) (ang. constant neutral-loss scan) ma zastosowanie, kiedy obserwowany fragment jonu jest charakterystyczny dla klasy związków chemicznych oraz zależy nam na zidentyfikowaniu mieszaniny analitów należących do tej samej grupy chemicznej. Jednakże, w celu uzyskania największej czułości oznaczeń, należy ustalić odpowiednią energię zderzeń (ang. collision energy) jonów macierzystych i potomnych. Ostatnią metodą stosowaną w MS/MS, jest monitorowanie wybranych reakcji (ang. selected reaction monitoring, SRM), która jest techniką analogiczną do SIM. Polega ona na monitorowaniu reakcji fragmentacji jonów metastabilnych z pominięciem monitorowania jonów normalnych.

Ze względu na to, że abundancja jonów metastabilnych jest zawsze niska w odniesieniu do abundancja jonów normalnych, technika ta charakteryzuje się raczej małą czułością, ale za to wysoką specyficznością. Takie rozwiązanie jest w ostatnim czasie powszechnie stosowane w badaniach związanych z analizą metabolitów leków testowanych

in vivo i in vitro [6]. Dzięki rejestrowaniu widm mas poszczególnych jonów: macierzystego oraz jonów fragmentacyjnych, możliwe jest dokładne zbadanie struktury analitu. Niestety w przypadku pojawienia się w badanej próbce substancji niewiadomego pochodzenia, mimo dużej czułości systemu, analityk nie jest w stanie ich wykryć, ponieważ w zależności od zastosowanego trybu

Im dokładniejszy jest pomiar masy, tym liczba prawdopodobnych substancji o tej samej masie jest mniejsza, i tym mniejsze jest prawdopodobieństwo popełnienia błędu podczas identyfikacji analitów

rejestrowania danych spektralnych, mogą one nie zostać w ogóle zarejestrowane przez detektor. System QQQ rekomendowany jest do wykonywania analiz ukierunkowanych [7]. Stając przed wyborem zakupu nowoczesnej aparatury warto wziąć pod uwagę jeszcze jeden aspekt. W przypadku układów z pojedynczym i z potrójnym kwadrupolem, trudno jest uzyskać wysoką rozdzielczość.

Analizatory kwadrupolowe charakteryzują się rozdzielczością nominalną, czyli masy mierzone są jako liczby całkowite np., H=1, C=12, N=14. Stąd też w przypadku substancji

zawierających różne pierwiastki i o złożonej budowie chemicznej, mogą pojawić się problemy z jednoznaczną identyfikacją analitów. Na trudności z identyfikowaniem analitów wpływa także obecność różnych izotopów pier wiastków w cząsteczce analitu.

Układy Q-TOF W przemyśle farmaceutycznym coraz częściej stosowane są tzw. hybrydowe spektrometry mas stanowiący połączenie dwóch różnych analizatorów, np. kwadrupolu i analizatora czasu przelotu (Q-TOF).

W układach typu Q-TOF, kwadrupol jest elementem, który spełnia rolę filtra jonów i pozwala na wybranie jonów macierzystych pochodzących od substancji będących przedmiotem zainteresowania analityka.

Wyselekcjonowane jony trafiają do celi kolizyjnej, gdzie ulegają jonizacji, a następnie są analizowane za pomocą analizatora TOF. Liniowe spektrometry mas czasu przelotu mają postać prostej rury, do której wprowadzana jest wiązka zjonizowanych analitów. Jony o różnych stosunkach masy do ładunku (m/z) rozdzielane są na podstawie ich różnych prędkości uzyskanych po przyspieszeniu przez przyłożony potencjał [3]. Jony o wyższym stosunku m/z, poruszają się po torze przelotu z większą prędkością , niż jony lżejsze (o mniejszym stosunku m/z).

Jeżeli wiązka jonów ulegnie przyspieszeniu, a następnie przejdzie przez obszar, w którym nie działa pole, to jony będą docierały do detektora w różnych odstępach czasu, w zależności od ich prędkości. Zadaniem

Rys. 3.

Porównanie zdolności rozdzielczej analizatora kwadrupolowego (Q) i analizatora czasu przelotu (TOF) w zależności od mierzonej masy

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

reklama

35 układu elektronicznego jest przeliczenie zmierzonego czasu przelotu na odpowiadający mu stosunek m/z. Dzięki zastosowaniu reflektronu (zwierciadła jonów), jony które posiadają taką samą masę, ale różną energię kinetyczną, a przez to różną prędkość, docierają do detektora w tym samym czasie poprawiając rozdzielczość [8]. Ogólna zasada analizatora TOF jest taka, że im dłuższa jest droga przelotu jonów, tym uzyskuje się wyższą rozdzielczość aparatu. Niektóre analizatory TOF zbudowane są z dwóch reflektronów, w celu wydłużenia drogi przelotu. Jednakże takie rozwiązanie powoduje znaczne obniżenie czułości systemu.

Wysokorozdzielcze spektrometry mas czasu przelotu dokonują pomiaru masy z bardzo dużą dokładnością, nawet do stutysięcznych części Da

IKA POL Przedstawiciel w Polsce Firmy IKA-Werke GmbH

Działalność firmy obejmuje doradztwo techniczne, dystrybucję i handel sprzętem laboratoryjnym, pomiarowo-analitycznym i produkcyjnym: sprzęt laboratoryjny mieszadła magnetyczne, mieszadła mechaniczne, homogenizatory, wytrząsarki, młynki, łaznie wodne, płyty grzewcze, pompy próżniowe i perystaltyczne, wyparki,ekstraktory substancji stałych, reaktory laboratoryjne

Analizatory typu TOF rejestrują pełne widma mas wszystkich jonów docierających w danej chwili do detektora, nawet dla analitów obejmujących bardzo szeroki zakres mas molowych.

Za pomocą TOF, analizy wykonuje się zawsze w trybie pełnego skanowania (ang. full scan, FS) i nie trzeba stosować trybu SIM, tak jak w przypadku kwadrupolu, żeby zwiększyć czułość oznaczenia.

Dzięki zastosowaniu analizatora TOF, systemy Q-TOF zyskują większą szybkość akwizycji danych, przez co otrzymuje się wystarczająco liczbę punktów pomiarowych w piku, niezbędną do prawidłowego wykonania dekonwolucji.

Stosując układ Q-TOF można wykonywać analizy w analogiczny sposób jak w przypadku QQQ, czyli eksperyment poprzez skanowanie wszystkich jonów fragmentacyjnych, rejestrowanie jonów macierzystych, SRM, czy w wyniku utraty charakterystyczne fragmentu jonu. Zaletą Q-TOF, w odróżnieniu od QQQ, jest możliwość uzyskania wysokiej rozdzielczości (nawet do 40 000) i dokładny pomiar masy np. H=1,00794, C=12,00000, N=14,0067 .

Rysunek 3 prezentuje porównanie zdolności rozdzielczej analizatora kwadrupolowego i analizatora czasu przelotu w zależności od mierzonej masy jonu. Im dokładniejszy jest pomiar masy, tym liczba prawdopodobnych substancji o tej samej masie istniejących w przyrodzie jest mniejsza, i tym mniejsze jest prawdopodobieństwo popełnienia błędu podczas identyfikacji analitów. Niektóre z tego typu urządzeń podczas identyfikacji uwzględniają także obecność różnych izotopów pierwiastków. Takie hybrydowe rozwiązanie w połączeniu z chromatografią cieczową stosuje sią podczas analizy śladowych ilości metabolitów [9, 10].

sprzęt pomiarowo-analityczny zagniatarki, elektrolizery, termograwimetry, kalorymetry, analizatory laboratoryjne C, S, N, O, H, C02 sprzęt produkcyjny pojemnościowy - homogenizatory, turbotrony, rototrony przepływowy - homogenizatory, dispax reaktory, młyny koloidalne emulgatory - mieszalniki (o poj.of 10 - 4000 l) dla substancji o różnej lepkości

Wysokorozdzielczy spektrometr mas Najnowocześniejszym rozwiązaniem technologicznym, które dopiero stawia pierwsze kroki w przemyśle farmaceutycznym, jest wysokorozdzielczy spektrometr mas (ang. high resolution TOF, HRT) wyposażony w tzw. wieloodbiciowy analizator czasu przelotu (ang. multi-reflecting TOF), skonstruowany według technologii Folded Flight Path (FFP). Schamat został przedstawiony na rysunku 4. Jego unikalna konstrukcja umożliwia uzyskanie bardzo wysokiej rozdzielczości (R=100 000) poprzez wydłużenie toru przelotu jonów do 40 m, bez konieczności zwiększania rozmiarów

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

1/2013

IKA POL 02-793 Warszawa, ul. Przy Bażantarni 4/6, Biuro Obsłgi Klienta: 02-886 Warszawa; ul. Rybałtów14 tel.: 22/649 24 05; Fax: 22/ 859 14 39 email: info@ikapol.pl, www.ikapol.pl, www.ika.com

36 | substancji na jeszcze niższym poziomie niż do tej pory, która oprócz analizy jakościowej umożliwi sprawne i szybkie wykonanie także analizy ilościowej. Wszystkie te aspekty powodują, że na rynku analitycznym mamy ogromną różnorodność systemów sprzężonych ze spektrometrią mas, które w zależności od potrzeb są w stanie spełnić te oczekiwania. Wystarczy tylko sprecyzować wymagania co do rodzaju prowadzonych badań, a rozwiązanie jest w zasięgu ręki.

Literatura [1] I.D. Wilson, U.A.T. Brinkman, Hyphenation and hypernation — the practice and prospects of multiple hyphenation, J. Chromatogr. A 1000 (2003) 325-356.

[2] C.-K. Lim, G. Lord, Current Developments in LC-MS for Pharmaceutical Analysis, Biol.

Pharm. Bull. 25 (5) (2002) 547—557 [3] R.A.W. Johnstone, M.E. Rose, Opis aparatury, in: K. Bar, M. Daniewski (Eds.), Spektrometria mas, Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa,

Rys. 4. Schemat wieloodbiciowego spektrometru mas czasu przelotu

2001, pp. 21-55.

[4] P. Marquet, Is LC-MS suitable for a comprehensive screening of drugs and

analizatora. Takie wydłużenie toru przelotu jonów było możliwe poprzez zastosowanie odpowiedniego układu optycznego wg technologii FFP, co z kolei pozwoliło na wielokrotne zawracanie jonów (64 odbicia), bez zauważalnej straty czułości aparatu.

Tak wysoką rozdzielczość spektrometr mas jest w stanie zachować nawet w przypadku analizy „lekkich” jonów, czyli poniżej 500 Da, będących przedmiotem badań analizy farmaceutycznej [11]. Wysokorozdzielcze spektrometry mas czasu przelotu dokonują pomiaru masy z bardzo dużą dokładnością, nawet do stutysięcznych części Da. Podczas identyfikacji analitów, aparaty te uwzględniają subtelną strukturę izotopową pierwiastków (ang. isotopic fine structure, IFS) i umożliwiają rozdzielenie oraz zidentyfikowanie pików pochodzących od izotopów [12]. Ponadto, systemy HRT charakteryzują się dużą szybkością akwizycji danych równą 200 widm/s, co umożliwia pełne wykorzystanie dekonwolucji i automatycznego wyszukiwania pików. Parametr ten determinuje także tryb zbierania danych, czyli FS, jak również nie ma konieczności optymalizowania energii zderzeń, w celu uzyskania najlepszej czułości oznaczeń, ponieważ w każdej chwili rejestrowane jest pełne widmo mas wszystkich jonów docierających do detektora.

Spektrometry HRT mogą być wyposażone w specjalny dwu-kanałowy system rejestrowania sygnałów spektralnych (ang. comprehensive CID, MSc2), umożliwiający

równoczesne i niezależne rejestrowanie widm jonów macierzystych oraz powstałych jonów fragmentacyjnych. Takie rozwiązanie przypomina nieco układ MS/ MS, z tym, że widma mas jonów macierzystych i potomnych mogą być rejestrowane dla wszystkich substancji wprowadzonych do układu. Takie podejście jest szczególnie istotne w przypadku prowadzenia analiz nieukierunkowanych. Ponadto nałożenie na siebie sygnałów pochodzących od jonów macierzystych i fragmentacyjnych powoduje dodatkowo zwiększenie czułości systemu. Dzięki wymienionym właściwościom, takie wysokorozdzielcze spektrometry mas czasu przelotu mogą być z powodzeniem stosowane podczas prowadzenia analiz metabolomicznych oraz w kierunku poszukiwania śladowych zanieczyszczeń próbek [13]. Wykazują one przewagę nad tradycyjną tandemową spektrometrią mas, która w dużej mierze skierowana jest na analizowanie tylko wybranych analitów, co w przypadku poszukiwania nowych, nieznanych substancji może stanowić poważny problem.

poisons in clinical toxicology?, Ther. Drug Monit. 24 (1) (2002) 125-133.

[5] N.J. Clarke, D. Rindgen, W.A. Korfmacher, K.A. Cox, Systematic LC/MS metabolite identification in drug discovery, Anal. Chem. 73 (15) (2001) 430-439A. [6] W.A. Korfmacher, Principles and applications of LC–MS in new drug discovery, DDT 10 (20) (2005) 1357-1367.

[7] P. Susantakumar, A. Gaur, P. Sharma, Development and validation of LC-MS/ MS method for the estimation of acylovir on pharmaceutical dosage form, Pharmacophore 2 (4) (2011) 210-224.

[8] H.J. Hubschmann, Mass Spectrometry, Handbook of GC/MS Fundamentals and Applications, WILEY-VCH Verlag GmbH &Co. KGaA, Bremen, 2009, pp. 166-277.

[9] K. Cox, Special Requirements for Metabolite Characterization, in: W.A. Korfmacher (Ed.), Using Mass Spectrometry for Drug Metabolism Studies, CRC Press, 2005, pp. 229–252.

[10] K.A. Cox, N.J. Clarke, D. Rindgen, W.A. Korfmacher, Higher throughput metabolite identification in drug discovery: Current capabilities and future trends, Am. Pharm. Rev. 4 (2001) 45-52.

[11] LECO Corporation, Increasing Confidence in Identifications of Pharmaceuticals by Employing the Comprehensive CollisionInduced Dissociation Capabilities of MSc2™ on the Citius™ LC-HRT, LECO Application note Form No. 203-821-425 5/12 (2012).

Podsumowanie

[12] LECO Corporation, Relative Isotope

Wyzwania, z którymi na co dzień spotykają się analitycy w laboratoriach farmaceutycznych, są motywacją do poszukiwania nowych rozwiązań analitycznych.

Bardzo często okazuje się, że jedynym rozwiązaniem, które pomoże przezwyciężyć problem jest nowa aparatura analityczna, która umożliwi wykrycie i zidentyfikowanie

1/2013

Abundance at Ultra High Resolving Power (100,000 (FWHM)) for Improved Formula Identification, LECO Application note No. 203821-417 2/12 (2012).

[13] LECO Corporation, Analysis of Urinary Metabolites of Acetaminophen, Dextromethorphan, and Doxylamine by Liquid Chromatography/High Resolution Time-ofFlight Mass Spectrometry, LECO Application note No. 203-821-400 7/11 (2011).

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

artykuł sponsorowany

37

Enkapsulator

B-395 Pro

Donserv

U

rządzenie służące do automatycznej produkcji w skali laboratoryjnej ( z możliwością późniejszego jej zwiększenia) kapsułek z ciekłym wypełnieniem, czyli immobilizacji składników aktywnych w matrycy polimerowej. Składnikami aktywnymi mogą być dowolne substancje takie jak: leki, enzymy, substancje zapachowe , smakowe, witaminy, oleje, komórki czy też mikroorganizmy. Immobilizacja tych składników umożliwia kontrolę ich uwalniania czy też ochronę zawartości kapsułki przed niekorzystnym wpływem otoczenia.

Innym zastosowaniem tej techniki jest opracowanie nowych sposobów dostarczania leków i innych składników aktywnych do określonego miejsca przeznaczenia np. .jelita cienkiego, czy też innych specyficznych obszarów ciała. Zastosowanie medyczne tej techniki nie ogranicza się jedynie do leczenia; immobilizację w kapsułkach z biodegradowalnego materiału można wykorzystać do ochrony przeszczepianych komórek w transplantologii. Innym potencjalnym odbiorcą tej technologii jest przemysł biotechnologiczny, gdzie immobilizowane mikroorganizmy można wykorzystywać

do produkcji białek czy degradacji niebezpiecznych substancji.

Technikę tę można wykorzystać również w przemyśle spożywczym, kosmetycznym, chemicznym. Prezentowany Enkapsulator B-395 Pro pozwala na łatwe, odtwarzalne w dużej skali przygotowanie odpowiednich kapsułek z dowolną zawartością. Prostota obsługi, łatwość programowania i kontroli parametrów procesu pozwalają na opracowanie idealnej formy immobilizacji dla różnych zastosowań.

Możliwość pracy w warunkach sterylnych pozwala na wykorzystanie naszego urządzenia do produkcji pilotażowych na etapie wdrażania produktu. Dokładniejsze informacje znajdą Państwo na naszej stronie internetowej (www.donserv.pl). Zapraszamy Państwa również na stoisko B1 podczas targów EUROLAB 2013, gdzie będzie możliwość sprawdzenia w działaniu tego i innych urządzeń z naszej oferty.

Osoby zainteresowane dokładniejszymi informacjami prosimy o kontakt z naszymi przedstawicielami, dane dostępne są po zeskanowaniu kodu QR lub na stronie www.donserv.pl. reklama

38 |

Systemy

wentylacji

Właściwa ek sploatacja sukcesem ekonomicznym Wzorcowanie to zbiór czynności, których celem jest ustalenie relacji pomiędzy wartościami wielkości mierzonej wskazanymi przez urządzenie pomiarowe, a odpowiednimi wartościami wielkości fizycznych, realizowanymi przez wzorzec jednostki miary. W uproszczeniu polega to na określeniu różnicy pomiędzy wskazaniem urządzenia wzorcowego, a wskazaniem urządzenia wzorcowanego z uwzględnieniem niepewności pomiaru dokonanego przy pomocy przyrządu wzorcowego.

Cezary Wronkowski Przemysław Siwek

W

zorcowanie przeprowadza się w celu określenia właściwości metrologicznych wzorcowanego urządzenia, określając w ten sposób jego przydatność do wykonywania pomiarów. Niestety wraz z upływem czasu przyrządy pomiarowe tracą swoją dokładność oraz stabilność pomiarową. W rezultacie wynik wzorcowania może nie spełniać zakładanej dokładności danego urządzenia pomiarowego.

foto: B&L

Jak obniżyć koszty eksploatacji?

Zbyt duży błąd pomiarowy pociąga za sobą wiele niekorzystnych konsekwencji. Dobrym przykładem jest fakt generowania dodatkowych, wysokich kosztów związanych z oziębianiem/ ogrzewaniem oraz osuszaniem/nawilżaniem wentylowanych pomieszczeń, w których przeprowadzane są niedokładne pomiary wilgotności i temperatury. Precyzyjny pomiar pozwala na zoptymalizowanie czasu pracy urządzeń, przez co stwarza możliwość uzyskania dużych oszczędności energii pobieranej m.in. przez układy chłodzenia i osuszacze (czyli urządzenia o dużej energochłonności) wynikiem czego jest obniżenie kosztów eksploatacji.

Kalibracja urządzenia pomiarowego Najprostszym rozwiązaniem problemu braku dokładności miernika jest przeprowadzenie jego kalibracji. W uproszczeniu

kalibracja, nazywana również regulacją (lub z ang. adjustacją), polega na dostosowaniu wskazań urządzenia pomiarowego do wyników pomiarowych osiąganych przez wzorzec. W praktyce urządzenia do pomiaru wilgotności i temperatury możemy wzorcować i kalibrować np. przy pomocy wzorców wilgotności lub komory klimatycznej. Okresowa kalibracja jest prostym i skutecznym sposobem na zapewnienie odpowiedniej dokładności pomiarowej każdego termohigrometru.

Analiza ekonomiczna W trakcie eksploatacji pojawia się konieczność szybkiego oszacowania ponoszonych nakładów w celu analizy ekonomicznej, wyznaczenia częstotliwości kalibracji oraz przeglądów urządzeń pomiarowych, a także wymiany starych niedokładnych na nowe o podwyższonej dokładności.

Do tego celu można posłużyć się współczynnikiem λ1%365, służącym do określenia zużycia energii potrzebnej na zmianę wilgotności o 1% jednego m3 powietrza w okresie 1 roku.

Kształtuje się on w przedziale:

λ1%365 = 0,458... 0,277

[PLN h/m3 rok]*

* Szczegółowe wyliczenia dotyczące współczynnika można znaleźć pod adresem: https://dl.dropbox.com/u/42241209/Oszacowanie_3.pdf

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

foto: B&L

39

Komora klimatyczna (kalibrator) typu HygroGen2 firmy Rotronic

Na podstawie współczynnika, można w szybki sposób oszacować roczny koszt energii elektrycznej zużytej na zmianę wilgotności o 1%RH (Relative Humidity z ang. wilgotność względna) dla przemysłowych układów wentylacyjnych o liczbie central n:

C1%365 = λ 1%365 * Σ Qn

W związku z powyższym dla takiego układu zastosowane przetworników o dokładności 5% powoduje zużycie energii z tytułu niedokładności o ok. 5 X C1%365 = 5 X 30.000= 150.000 zł. Zaś w przypadku wymiany przetworników na dokładniejsze np. o 3% (t.j. o dokładności 2%RH) powinno zagwarantować oszczędność ok. 3 x 30.000=90.000zł.

[PLN/rok]

Stabilność pomiaru

gdzie: Qn – wydatki poszczególnych central C1%365 – roczny koszt energii przy zmianie wilgotności o 1%

Przy doborze urządzeń powinniśmy zwrócić również szczególną uwagę na stabilność pomiaru, która określana jest przez tzw. dryft czujnika. Parametr ten ma wpływ na częstość wykonywanych kalibracji. Dlatego instalując przetworniki, których roczny dryft wskazań sensora wilgotności jest na poziomie np. 1,5%RH powoduje, że przy braku kalibracji układ automatyki wykorzystujący niewyregulowany sensor w następnym roku eksploatacji może wygenerować dodatkowo o ok. 1,5 x 30.000 zł = 45.000 zł większy koszt.

W wielkim uproszczeniu w celu szybkiej analizy możemy przyjąć współczynnik:

λ1%365 =0,3

[PLN/rok]

Stąd roczny koszt zużycia energii elektrycznej na zmianę wilgotności o 1% dla układów wentylacyjnych o liczbie central n wynosi:

C1%365 =0,3 * Σ Qn

[PLN/rok]

foto: B&L

Na podstawie powyższego wzoru można szybko oszacować, iż układ central których suma wydajności znamionowych wynosi np.

100 000 [m3/h] zużyje na zmianę wilgotności o ±1%RH ok. 30 000zł w przeciągu roku.

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

1/2013

Przeprowadzenie szybkiej analizy unaocznia, iż w wielu wypadkach roczne koszy eksploatacji przewyższają nakłady jakie można ponieść na modernizację lub wymianę przestarzałego systemu pomiarowego, oraz powinien skłonić do okresowej kalibracji i sprawdzania wykorzystywanych przyrządów pomiarowych.

40 |

artykuł sponsorowany

Tabletkarka Gamlen model GTP-1 Tabletkarka firmy Gamlen model GTP-1 jest pierwszą i jedyną na świecie stołową tabletkarką laboratoryjną wyposażoną w komputerowy system kontroli siły prasowania oraz pomiaru twardości tabletki. Tabletkarka jest prosta i łatwa w obsłudze, jest idealnym rozwiązaniem dla ośrodków badawczych i klinicznych.

amlen rzuca nowe światło na sferę badań, analiz i optymalizacji procesu tabletkowania.

Nowe osiągnięcia dowodzą, że do uzyskania pożądanych wyników nie jest wymagana ani duża siła nacisku (taka, jaka jest stosowana w tabletkarkach produkcyjnych) ani określenie z góry wielkości oraz kształtu tabletki. Wyniki analiz prowadzone na tabletkach o średnicy do 10 mm przy maksymalnej sile prasowania do 500 kg uzyskane na tabletkarce Gamlen wykazują pełną porównywalność z wynikami uzyskanymi na tabletkarce produkcyjnej rotacyjnej Fette 2090. Jak to jest to możliwe? Gamlen wprowadził nowe narzędzia do oceny procesu tabletkowania i otrzymanej tabletki.

Po pierwsze tabletkarka Gamlen dysponuje zaawansowanym systemem komputerowym, który w pełni kontroluje proces tabletkowania (siła prasowania/przesunięcie/siła wyrzutu) i wykonuje dokładny pomiar twardości tabletki.

Po drugie analiza otrzymanych wyników jest prowadzona w taki sposób, aby wyniki obliczeniowe odnosiły się nie do wielkości pomiarowych bezwzględnych (takich jak maksymalna siła prasowania (N), krytyczna siła zgniotu tabletki (N)) ale do wielkości względnych tzn. wielkości pomiarowych przeliczonych na jednostkę powierzchni przekroju tabletki. Tak uzyskane wyniki są wystarczające do określenia „tabletkowalności” danej substancji. Uzyskane dane mogą posłużyć do porównań z parametrami krytycznymi (np. naprężeniem krytycznym). Istnieje również możliwość skalowania uzyskanych wyników na tabletki o większej średnicy lub innym kształcie. Odsyłamy do niezwykle interesujących artykułów na ten temat dostępnych pod linkiem http://mmrconsult.beep.pl (Gamlen/ Published Articles/Tablets Under Pressure, Gamlen/Posters/ AAPS 2012 Poster Scale Up).

Poniżej podajemy podstawowe parametry tabletkarki: • typy produktów: tabletki Φ 2-10 mm, tabletki musujące i doustne, tabletki wielowarstwowe z precyzyjną kontrolą

foto: MMR Consult

G

siły dla poszczególnych warstw, tabletki sucho-powlekane • średnica stempla 2-13 mm, pojemność matrycy 2-400 mg, wydajność 1 tab./min • maksymalny nacisk 500 kg, rozdzielczość celi pomiarowej 1:5000 • konwersja i wskazanie wartości pomiarowej za pomocą oprogramowania PC • zakres prędkości prasowania 1,0-60 mm/min • wejścia/wyjścia: USB (cela pomiarowa) • kalibracja: ustawienie tary, kontrola siły prasowania za pomocą pierścienia pomiarowego • wymiary maszyny 310(w) x 270(d) x 375(h), waga maszyny 16 kg, waga trans. 20 kg

Mocne strony/innowacyjność • pierwsza i jedyna na świecie tabletkarka laboratoryjna z komputerowym pomiarem twardości • podwójny tryb pracy: prasowanie tabletek + pomiar twardości • rejestracja danych sił y prasowania, wyrzutu i przemieszczenia w czasie rzeczywistym

Zalety • szybkie wykonanie testu formulacji (prasowanie, pomiar twardości)

1/2013

• łatwe i szybkie porównanie formulacji pod względem zdolności do tabletkowania • możliwość oceny formulacji przy użyciu małych ilości materiału bez konieczności skalowania • możliwość wykonania tabletek wielowarstwowych lub sucho-powlekanych • powtarzalność siły +1%, powt. grubości +3 µm, wysoka wydajność materiałowa – >95% • t able tk ark a może wsp ó ł pracować z dowolnym laptopem lub stanowiskiem PC • precyzyjny pomiar twardości tabletki • możliwość prognozowania zachowania tabletkarki szybkoobrotowej • łatwość obsługi, mobilność , małe rozmiary, przenośna i lekka Przedstawiciel na Polskę:

MMR Consult Sp. z o. o. ul. Rozbrat 6/11, 00-451 Warszawa tel. 22 629 90 43 fax 22 629 90 43

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

42 |

Menedżerze strzeż się miotaczy slajdów! foto: fotolia.pl

Czyli: jak sprawić, aby szkolenie z GMP stało się pasjonującym doświadczeniem dla Twojego zespołu?

Jeżeli Twoja firma zajmuje się produkcją farmaceutyczną, co jakiś czas stajesz przed koniecznością oddelegowania podlegającego Ci zespołu na szkolenie z Good Manufacturing Practice. Czujesz się wówczas tak, jakbyś miał przekazać swojemu zespołowi hiobową wieść? To zrozumiałe.

Elżbieta Bętkowska

prezes firmy ELPHARMA jest certyfikowanym trenerem, konsultantem z obszaru produkcji farmaceutycznej oraz ekspertem technicznym TÜV Rheinland w branżach: produkcja wyrobów farmaceutycznych i ochrona zdrowia, produkcja kosmetyków i produkcja opakowań do leków.

Grzegorz Gustaw ELPHARMA

jest psychologiem organizacji, certyfikowanym trenerem biznesu, wykładowcą i publicystą, piszącym m.in. dla tygodników Polityka oraz Wprost.

„Gdy usłyszę, zapomnę.

Gdy usłyszę i zobaczę, zapamiętam.

Gdy usłyszę, zobaczę i zapamiętam, zrozumiem.

Gdy usłyszę, zobaczę, porozmawiam i zrobię, zdobywam sprawność i wiedzę”.

Mel Sillberman

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

43

S

zkolenia z GMP na ogół nie budzą entuzjazmu. Wręcz przeciwnie – przywodzą na myśl koszmar nieprzyzwoicie długich dni, spędzonych w towarzystwie niezmordowanego miotacza slajdów, który z iście sadystyczną werwą torturuje słuchaczy monologiem wspieranym Power Pointem. Niestety, podczas takiego szkolenia nawet Twoi najbardziej pozytywnie nastawieni do szkoleń współpracownicy szybko polegną, pogrążając się w pół-drzemce.

Dlaczego miotanie slajdów zabija uwagę?

Nie powinieneś ich za to obwiniać. Już w połowie XX wieku Norman Mackworth wykazał, że przedłużona koncentracja uwagi na bodźcach tego samego rodzaju prowadzi do dramatycznego obniżenia efektywności odbioru tych bodźców. W testach ciągłego wykonania stwierdzono następującą prawidłowość – zwykle obserwuje się wysoką koncentrację uwagi, przekładającą się na bezbłędny odbiór treści i poprawne wykonanie zadania tego samego rodzaju przez ok. 45 minut. Po tym czasie dochodzi do gwałtownego spadku uwagi. Solidnie przygotowany wykład to bardzo ważny element szkolenia z GMP. Należy jednak pamiętać, że metoda, zgodnie z którą nauczyciel poprzez monolog przelewa wiedzę ze swojej pełnej głowy do pustych głów uczniów sprawdza się wyłącznie na wczesnym etapie edukacji dzieci. Zdecydowanie gorzej wypada w przypadku nauczania osób dorosłych. Dlaczego? Bo głowy dorosłych nie są puste. Wszyscy posiadamy określoną wiedzę na dany temat oraz bagaż doświadczeń zawodowych. Podczas, gdy dziecko chłonie nową wiedzę jak gąbka wodę, dorosły za każdym razem stara się powiązać nowe informacje z własnym doświadczeniem. Dobry wykład powinien zawierać elementy dialogu z uczestnikami. Nie może być przy tym zbyt długi. Co więcej, wykłady warto przeplatać aktywizującymi metodami dydaktycznymi. W ten sposób efektywność cyklu szkoleniowego zostanie zmaksymalizowana.

Nowoczesne szkolenie z GMP – czyli jak pożenić najwyższej klasy merytorykę z pasjonującą dydaktyką?

Wybór usługodawcy, pracującego w oparciu o najnowsze ustalenia poczynione na gruncie andragogiki do przygotowania i realizacji szkoleń z zakresu GMP niesie ze sobą wiele korzyści.

Andragogika to dyscyplina pedagogiki, zajmująca się efektywnością uczenia ludzi dorosłych. W jej ramach wykazano, że uczenie się dorosłych podlega zdecydowanie innym prawom niż uczenie się dzieci. Dorośli posiadają bogate doświadczenie. Oczekują, iż podczas szkolenia będą mieli okazję nim się podzielić oraz poznać doświadczenia innych profesjonalistów. Pragną ponadto zdobyć nowe doświadczenia, co można im zapewnić m.in. dzięki wykorzystaniu atrakcyjnych ćwiczeń, przemyślnie skonstruowanych gier symulacyjnych oraz sesji odgrywania ról. Dorośli bardzo dużą wagę przywiązują do konkretu. Często posiadają silne poczucie, że czas to pieniądz, dlatego oczekują jak największej stopy zwrotu z czasu zainwestowanego w uczestnictwo w szkoleniu. Warto, aby trener pomógł im zaplanować, w jaki sposób mogą w praktyce zastosować nową wiedzę i umiejętności zdobyte podczas szkolenia.

Ludzie są różni. Każdy preferuje uczyć się za pomocą innego zmysłu. Wzrokowcy myślą obrazami, dlatego najbardziej przemawiają do

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

1/2013

nich starannie opracowane diagramy i wykresy, słuchowcy najwięcej czerpią z dyskusji, wykładów i rozmów – od tradycyjnych materiałów poszkoleniowych, preferować będą więc audiobooki. Kinestetycy zaś najbardziej efektywnie uczą się poprzez własną aktywność.

Efektywne szkolenie z GMP nie może ograniczać się wyłącznie do wykładów, często przybierających niechlubną formę „miotania slajdów”. Skuteczne szkolenie powinno zostać zaprojektowane i przeprowadzone w taki sposób, żeby poprzez wykorzystanie optymalnej kombinacji różnorodnych metod trafić w style uczenia się preferowane przez każdego z uczestników. Trener powinien wykreować środowisko edukacyjne o niskim stopniu sformalizowania, w którym uczestnicy bez obaw mogą popełniać błędy i otrzymywać błyskawiczną informację zwrotną. Dzięki temu mniej błędów zostanie przez nich popełnionych poza salą szkoleniową.

Szkolenia według normy ISO 10015:2004 Masz prawo do szkolenia najwyższej jakości. Zostało ono skodyfikowane w nomie ISO 10015:2004, dotyczącej przygotowania i przeprowadzenia szkolenia, które efektywnie zlikwiduje lukę pomiędzy istniejącymi i wymaganymi kompetencjami. Według wyżej wymienionej normy, właściwie zaplanowany i przeprowadzony proces szkolenia składać się powinien z następujących elementów: (1) identyfikacji potrzeb szkoleniowych, polegającej na analizie potrzeb Twojej firmy, zespołu, zawodu i poszczególnych pracowników w zakresie umiejętności, wiedzy i postawy, (2) przygotowania szkolenia w taki sposób, aby stanowiło ono adekwatną odpowiedź na stwierdzone w poprzednim kroku potrzeby poprzez zaplanowanie wykorzystania odpowiednich technik, organizacji szkolenia we właściwym miejscu oraz zapewnienia trenera posiadającego zarówno wysokie kompetencje merytoryczne, jak i dydaktyczne, (3) przeprowadzenie szkolenia przy użyciu odpowiednich metod, umożliwiających pracownikom zdobycie nowych umiejętności, wiedzy oraz wykształcenia odpowiedniej postawy – pracownika podążającego za postępem naukowo-technicznym, (4) ocena wpływu szkolenia na jakość i efektywność organizacji przy wykorzystaniu metod ustalonych jeszcze przed rozpoczęciem szkolenia. W myśl normy ISO 10015:2004 po zakończeniu szkolenia skontrolowana powinna zostać jego skuteczność rozumiana jako pozytywny wpływ na efektywność jednostki, zespołów i całej organizacji.

Pożegnanie z miotaczem Każda zmiana wiąże się z lękiem. Dlatego często preferujemy sytuacje znane, nawet jeśli wyraźnie widzimy ich niedostatki. Tę właściwość ludzkiej natury dobrze oddaje porzekadło – lepsze jest wrogiem dobrego. Chociaż wspomniane przysłowie czasem się sprawdza, to na szczęście nijak ma się ono do nowoczesnych szkoleń z zakresu GMP. Najwyższy czas zmienić wyobrażenia Twojego zespołu na temat szkoleń z Good Manufacturing Practice z „wszystko tylko nie to!” na „już nie mogę się doczekać!”. Najwyższy czas odesłać miotacza slajdów na zasłużoną emeryturę!

Może nas wypróbujesz?

ELPHARMA – szkolenia i doradztwo dla przemysłu farmaceutycznego. Strona internetowa: www.elpharma.pl

44 |

Urządzenia pomiarowe Profesjonalne zarządzanie ich pracą

Pomiar, kalibracja i dokumentacja — zarówno w trakcie produkcji jak i w laboratorium. Rozwiązania techniczne

foto: Endress+Hauser

Czy nie byłoby lepiej i wygodniej dokonywać kalibracji wszystkich czujników procesowych w laboratorium w niezmiennych warunkach, odpowiednio klikając myszką? Dzięki profesjonalnemu narzędziu (jest nim program do zarządzania pracą czujników) jest to możliwe.

Dariusz Figiel Endress+Hauser Polska

P

roducenci aparatury kontrolno-pomiarowej umożliwiają dostarczenie użytkownikom zaawansowanych rozwiązań.

Fot. 1. Widok narzędzia do zarządzania pomiarami

Właściwie przeprowadzana kalibracja Niespodzianki wynikające z błędów w pracy punktów pomiarowych są najczęściej spowodowane przez niedopatrzenia konserwacyjne, takie jak kalibracja bądź pozornie prosta wymiana czujnika. Poprawność tych prac może być zaplanowana z góry, praktyka jednak wskazuje na wiele dodatkowych uwarunkowań zewnętrznych.

Odpowiedzią na pominięcie tych kwestii jest wybór czujników całkowicie cyfrowych, z wewnętrzną pamięcią wszystkich danych po kalibracji. Czujniki cyfrowe (w odróżnieniu do najczęściej spotykanych, analogowych) można przede wszystkim kalibrować w ustabilizowanych warunkach w laboratorium, a wszystkie powiązane

z nimi dane przechowywać w centralnej bazie programu przeznaczonego do zarządzania ich pracą. Ponadto, wszelkie cyfrowe czujniki oprócz danych kalibracyjnych, zapisują także w swojej pamięci dodatkowe, wysoce przydatne informacje, np. odnośnie godzin pracy w różnych warunkach i maksymalnej temperatury, w jakiej pracowały.

Dlatego też ich wykorzystanie nigdy nie jest ograniczone do jednego przetwornika. Dzięki możliwościom programu do zarządzania pracą czujników, wszelkie raporty są tworzone przez kliknięcie odpowiedniego przycisku.

Opisane możliwości są niezwykle przydatne głównie dla czynności kalibracji, odciążając użytkownika od czasochłonnej i narażonej

1/2013

na powstanie błędów pracy wykonywanej ręcznie. Bardzo ważną rolę (szczególnie w przypadku pomiarów pH) spełniają roztwory buforowe. Powinny być one produkowane w akredytowanym laboratorium.

Platforma do zarządzania pracą czujników analitycznych Narzędzie takie powinno składać się z programu komputerowego, połączonego z bazą danych i odpowiedniego interfejsu (spełniającego rolę przetwornika), który umożliwia podłączenie czujników pomiarowych bezpośrednio do jakiegokolwiek urządzenia z portem USB, faktycznie zmieniając się w stanowisko kalibracyjne i pomiarowe.

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

Opakowania kartonowe, ulotki informacyjne i etykiety aaaaaaaaaaaaaa farmaceutycznego, spożywczego, kosmetycznego, technicznego

aaa�aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa aaaaaaaaaaaaa

��aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa�aaaa aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa

aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa���aa�aS

aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaSaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaSa

aaaaaaaaaaaaaaaa�aaaaaaaaaaaaaaaaaaSaaaaaaaaaaaa aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa aaaaaaaaaaaaaaaa

�aaaaaaaaa �aa aaaaaaa�aaaaaaaa�aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa�aaaaaaa�� aaaaaaa�aaaaaaaa�aaaaaaaaa�aaaaaaaaaaaaaaaa aaaaaaa�aaaaaaaa�aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa aaaaaaa�aaaaaaaaaaaaaaaaaaa�aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa�aa aaaaa�aaaa���a���S aaaaa�aaaa���aSSS�Saa��aa aaaaa�aaaa���aSS��S���S

�aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa�aaaaaS����aa��Sa���� aa�a�aaaaaaaaaaaaaSSaS�a���a�aaaaaaaaaaa�aaaaaaa aaa�aSSaSSSaSSa��Sa�a�aaSSaSSSaSSa�S aaaaaaaaaaaaaaa�aaaaaaa�aaSaaaa�aaaaaaa�aa aaaa�aaaaaGPSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS

aaaaaaaa��Sa��aaaaaaaaaaaSaaaaaaaaaaaaaSaaaaaaaaSaaaaaaaaaaaa aaaaaaaaaaaaaaaaa aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa�aaaaaaaaa�aaaaaaaaaaaaaa aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa�aaaa aaaaaaaa aaaaaaatłoczenie pisma Braille’aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa

aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa�aaaaaaaaaaaaaa aaaaaaaaaaaaaaaa aaaaaaaaa�aaaaaaaaSaaaaaaaaaa aaaaaaaaaaaaaaaaaaa

46 | z zainstalowanego oprogramowania, zawsze można dodatkowo zmodernizować istniejący system poprzez wprowadzenie nowych elementów w każdym czasie (np. interfejs połączeniowy). Platforma do zarządzania pracą urządzeń także optymalizuje przestrzeń roboczą w laboratorium, redukują ilość przetworników.

Na końcu mamy więc stałe oszczędności wydatków, gdyż kalibracji lub wymiany nie muszą przeprowadzać wykwalifikowani

informacje. Zapewnia to płynną i stałą identyfikowalność, dlatego kontrole mogą być przeprowadzone szybko i prosto. Raporty mogą być tworzone w formacie pliku PDF po jednym kliknięciu przyciskiem myszy.

Zapisy danych mogą być eksportowane jako plik w formacie CSV i mogą zostać ponownie użyte np. w programie Excel.

Systemy do zarządzania pracą czujników pracują w zgodności z kodeksem FDA CFR 21, część 11; to wszystko dzięki procesowi kontroli oraz trójpoziomowej administracji uż y tkownika z podpisem elektronicznym.

Informacje odnośnie ustawień, numerów ser yjnych, wersji oprogramowania, daty oddania do użytku i producenta, wartości docelowej, partii oraz trwałości użytkowania roztworów buforowych, użytkownika i historii czujnika są częścią każdego zapisu danych a więc są na stale powiązane z kalibracją. Wszystkie informacje są przechowywane w miejscowej lub centralnej bazie danych co, dzięki sumie kontrolnej, ujawnia wszelkie próby manipulacji dokonywanych przez osoby niepowołane i etykietuje je.

Centralna baza danych umożliwia także wielu osobom dostęp do różnych miejsc, optymalizując przepływ informacji i czyniąc pracę bardziej efektywną. foto: Endress+Hauser

Elektrody lub czujniki parametrów takich jak pH, potencjał redoks, stężenie rozpuszczonego tlenu, przewodności elektrolitycznej oraz inne mogą być zatem obsługiwane w zasadzie w każdej kombinacji. W programie do zarządzania pracą czujników należy zapewnić dowolnie wybieranie oddzielnego zadania — np. kalibracja czterech czujników w tym samym czasie, albo kalibracja jednego czujnika, podczas gdy drugi jest w trakcie wykonywania pomiaru.

Fot. 2. Kalibracja urządzeń w laboratorium zamiast na obiekcie

Platforma do zarządzania pracą czujników powinna być oparta na zasadzie „podłącz i używaj”, naturalnie więc oprogramowanie samo musi rozpoznawać automatycznie wszystkie cyfrowe czujniki i dostosowywać odpowiednie funkcje dla jego pracy. Oprogramowanie takie będzie więc proste i łatwe do zrozumienia, a jego schemat będzie uszeregowany według zadań roboczych, tj. wykonywania pomiarów, kalibracji, raportów i zarządzania informacjami z czujnika. Obsługa, który jest intuicyjna zapewnia stabilność systemu i nie wymaga dodatkowych, skomplikowanych instrukcji. System powinien dostarczać także wielu użytecznych zasobów jak i wskazówek, pozwalając tym każdemu użytkownikowi opanować funkcjonalność już po krótkim czasie.

specjaliści analitycy — co kiedyś miało miejsce, teraz może być to także zrobione przez personel w ciągu kilku minut.

Ponieważ czujniki są kalibrowane w laboratorium, czynność ta jest przeprowadzana w optymalnych warunkach, będąc głównym czynnikiem decydującym o jej dokładności i tym samym jakości pomiarów.

Administracja użytkownika również zapewnia bezpieczeństwo, a wymóg posiadania hasła dostosowuje program do najbardziej rygorystycznych wymagań. Środowisko laboratoryjne jest bezpieczniejsze dla pracowników. W otoczeniu procesu, gdzie pracownicy są często w ystawieni na działanie ciepła lub zimna lub możliwych oparów, wymagane działania operacyjne są niekiedy mocno ograniczone.

Osiąganie wymiernych oszczędności

Zgodności z FDA CFR 21, część 11: system w pełni przygotowany na kontrole

Platforma do zarządzania pracą urządzeń pomiarowych, która obsługuje aż do czterech czujników, zdecydowanie przyspiesza proces kalibracji, a więc ostatecznie oszczędza czas i pieniądze. Korzystając

Dzięki zaawansowanym funkcjom, program taki musi tworzyć zapis danych na temat warunków pracy, pomiarów i kalibracji, a wszystkie dokumenty zawierać powiązane z nimi

1/2013

Zagwarantowana porównywalność wartości laboratoryjnych i procesowych Jak wygląda jakość pomiaru czujnika bezpośrednio przed kalibracją, a dla porównania, jak to wyglądało zaraz po kalibracji?

Przy pomocy zintegrowanej funkcji „as found - as left” platforma do zarządzania pracą czujników umożliwia łatwe przeprowadzanie wszystkich procesów kalibracji.

Można więc wyjaśnić różnice w zmierzonych wartościach przed i po kalibracji oraz oszacować całkowitą niepewność pomiaru.

Użycie czujników cyfrowych sprawia, że wartości pomiarowe z procesu oraz z laboratorium są rzeczywiście porównywalne; zwłaszcza odkąd zostały wyeliminowane różnice wynikające z zastosowania tego samego systemu pomiarowego. Dlatego posiadając platformę do zarządzania pracą czujników, proces produkcyjny staje się niewątpliwie bardziej wydajny.

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

HYDROLAB to: • projektowanie i produkcja laboratoryjnych systemów oczyszczania wody • gwarancja jakości wody spełniającej wymogi PN-EN ISO 3696:1999, ASTM, CLSI, FP IX • pełna dokumentacja kwalifikacyjna (IQ, OQ i PQ) • montaż, rozruch oraz szkolenie • profesjonalna obsługa serwisowa

źródło wody w Twoim laboratorium

systemy uzdatniania wody

HYDROLAB Dziewięć Włók 27B 83-021 Wiślina

www.hydrolab.pl biuro@hydrolab.pl serwis@hydrolab.pl

tel. +48 58 341 16 69 tel. +48 58 341 90 00 fax +48 58 585 86 97

48 |

Antidotum

foto: fotolia.com

na chaos

W jaki sposób system informatyczny może pomóc w kontrolowaniu procesu produkcji i rejestracji danych z niej pochodzących?

Zdzisława Drabent Dyrektor ds. wdrożeń I&B Consulting Sp. z o.o.

Firmy farmaceutyczne to jedne z najbardziej złożonych przedsiębiorstw. Nie dość, że produkują setki specyfików pod własną marką, to nierzadko prowadzą też działania w innym zakresie: badania, produkcja, konfekcjonowanie i pakowanie na zamówienie. Wszystkie te operacje muszą zostać przeprowadzone zgodnie z najbardziej rygorystycznymi przepisami i normami branżowymi oraz szczegółowo udokumentowane. Łatwo można się w tym wszystkim pogubić, a każda pomyłka kosztuje bardzo drogo.

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

49

F

irmy z branży farmaceutycznej potrzebują kompleksowego wsparcia na różnych polach w codziennej działalności, a także w jej planowaniu, monitorowaniu i dokumentowaniu. Krótko mówiąc potrzebują oprogramowania klasy ERP z modułem Business Intelligence, pełniącego rolę układu nerwowego firmy.

Normy, standardy, przepisy…

Sensem istnienia norm jest wprowadzenie standardów.

Teoretycznie, powinny one pomóc w uporządkowaniu działań.

Paradoksalnie jednak zdarza się, że je komplikują. Firmy farmaceutyczne zobligowane są przepisami do śledzenia wyrobów w całym łańcuchu dostaw, a wiąże się to z dodatkowymi obowiązkami i nakładami pracy. Podmioty działające w branży farmaceutycznej w porównaniu z przedsiębiorstwami funkcjonującymi w innych sektorach podlegają najliczniejszym normom oraz przepisom zawartym w prawie farmaceutycznym. Do tego dodać należy jeszcze cały szereg norm zakładowych… Aby spełnić je wszystkie, trzeba szczegółowo kontrolować działania firmy dosłownie na każdym kroku.

Pierwszą rzeczą, o którą pytają konsultantów przedstawiciele firm farmaceutycznych zainteresowanych wdrożeniem systemu jest jego walidacja, czyli potwierdzenie, że system faktycznie wspiera te procesy, działania i procedury, które powinien wspierać, w taki sposób, że zrealizowane z jego pomocą czynności faktycznie doprowadzą do oczekiwanych skutków, a także, że wszystko przebiegnie zgodnie z normami, którym podlega firma. Gwarancją, że system jest w stanie poradzić sobie z tymi wytycznymi w tym, przede wszystkim w zakresie rejestracji oraz dokumentowania procesu wytwarzania i magazynowania zgodnie z restrykcyjnymi wymaganiami jest zgodność z ze standardem GAMP5. Standard ten to zbiór wskazówek i dobrych praktyk dotyczących systemów informatycznych dedykowanych organizacjom z sektora farmacji.

Uporządkowane zarządzanie produkcją Choć produkcja w sektorze farmaceutycznym charakteryzuje się wyjątkowo niskim zatrudnieniem, nieporównywalnym z innymi gałęziami przemysłu, zarządzanie procesem wytwórczym wcale nie jest proste. Orientację można stracić zwłaszcza wtedy, gdy jednego dnia w tej samej fabryce ma zostać wyprodukowanych kilkadziesiąt różnych specyfików. Kluczem do sukcesu okazuje się automatyzacja, która podobnie jak niskie zatrudnienie osiągnęła w branży farmaceutycznej niespotykany w innych dziedzinach przemysłu poziom.

Zaawansowanie technologiczne hal produkcyjnych w przedsiębiorstwach farmaceutycznych jest zwykle odwrotnie proporcjonalne do wielkości zatrudnienia. Dzięki temu cały proces produkcji może zostać zaplanowany i wykonany bezbłędnie i z farmaceutyczną precyzją. Planując produkcję za pomocą systemu skonfigurowanego z systemami MES, można uniknąć wielu błędów, które zdarzają się, gdy duży udział w procesie ma tzw. „czynnik ludzki” i gdy za poszczególne jego etapy odpowiada kilku pracowników. W takich warunkach wystarczy drobne nieporozumienie i cała partia leku trafia do kosza.

Dzięki systemowi można zaplanować produkcję krok po kroku i to w kilku wariantach. Oprogramowanie, na podstawie receptury zapisanej w bazie danych, jest w stanie automatycznie dozować odpowiednią ilość poszczególnych substratów. Jeśli lek występuje w kilku wersjach np. zawierających różne dawki składnika aktywnego, bądź w różnych wariantach z dodatkiem innych substancji, tak jak w przypadku zestawów witamin dla dzieci, kobiet czy osób starszych – wówczas również można zaplanować produkcję w taki

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

1/2013

sposób, aby podczas tego samego cyklu produkcyjnego powstała określona ilość poszczególnych produktów. Oprogramowanie jest też w stanie „dopilnować”, aby każdy z produktów został właściwie oznaczony i zapakowany, a nawet przeprowadzić analizę próbek, czy dany specyfik jest faktycznie tym środkiem, na jaki wskazuje etykieta.

Co więcej, cały proces produkcji można zoptymalizować za pomocą aplikacji. Ograniczyć straty w surowcach i przestoje, lepiej zaplanować zadania dla pracowników. Gdy firma prowadzi produkcję na zamówienie – nietrudno o chaos na hali produkcyjnej.

Im więcej różnych produktów do wytworzenia – tych własnych i zamówionych przez zewnętrzne firmy - tym większe ryzyko

Planując produkcję za pomocą systemu skonfigurowanego z systemami MES, można uniknąć wielu błędów, które zdarzają się, gdy duży udział w procesie ma tzw. „czynnik ludzki”

obniżenia efektywności pracy. System monitorując dosłownie każdą czynność i każdy proces odbywający się w hali produkcyjnej „podpowiada”, na jakim etapie dochodzi do najdłuższych przestojów spowodowanych np. koniecznością oczyszczenia maszyn z pozostałości wcześniej produkowanych specyfików, lub innego rodzaju strat. Znając słabe punkty można planować produkcję w taki sposób, aby czasochłonne prace wypadały podczas zmian załogi lub po zakończeniu dnia pracy.

Automatyzacja kontroli jakości Kontrola jakości w produkcji leków jest absolutnie kluczową kwestią. Zagadnienie to łączy się z obowiązkiem śledzenia partii na każdym etapie wytwarzania - od dostarczenia substratów do fabryki po dystrybucję leków do aptek. Oprogramowanie klasy ERP dedykowane firmom farmaceutycznym można skonfigurować z zewnętrznymi systemami i urządzeniami np. czytnikami kodów kreskowych lub urządzeniami pomiarowymi kontrolującymi np. temperaturę w pomieszczeniu, w którym dane specyfiki są produkowane lub przechowywane, bądź monitorującymi ich skład. Dane dotyczące parametrów podlegających kontroli trafiają bezpośrednio do aplikacji analitycznych usprawniających proces kontroli jakości.

W razie ewentualnego skażenia lub uszkodzenia określonej partii towaru system zasygnalizuje nieprawidłowości jeszcze zanim lek opuści fabrykę. Jeśli jednak zdarzy się sytuacja, że do fabryki trafi wadliwa partia substratu i dane partie specyfików trzeba będzie wycofać – wówczas system pozwoli w ciągu kilku chwil wskazać hurtownie, sklepy i szpitale, do których trafiła dostawa z feralnym towarem, skracając do minimum czas jego wycofania z rynku.

Co więcej, aplikacja jest w stanie bardzo precyzyjnie wskazać produkty, które należy wycofać. Jeśli wadliwa jest tylko określona partia – wówczas tylko ona wraca do fabryki. Nie trzeba wycofywać większej ilości leku na wszelki wypadek.

foto: sxc.hu

50 |

Dzięki zastosowaniu odpowiednich narzędzi informatycznych, rotacja surowców ulega poprawie, a wielkość zapasów magazynowych surowców spada nawet o 50% Przemyślana organizacja dostaw Kiedy dużo się dzieje, poważnym wyzwaniem jest zarządzanie dostawami. Przetrzymywanie substratów w magazynie wiąże się z wysokimi kosztami. Dotyczy to przede wszystkim substancji wymagających przechowywania w szczególnych warunkach (np. w chłodni) bądź szybko rotujących - niewykorzystanie ich we właściwym terminie wiąże się ze stratami finansowymi. Z drugiej strony nie można pozwolić sobie na to, że substratów zabraknie, ponieważ może to spowodować nie tylko przestój w produkcji, ale też zmarnowanie niedokończonej partii produktu, jeśli dana substancja nie zostanie dodana do składu w porę. Systemy wspierające produkcję na bieżąco monitorują stany magazynowe i analizują plany produkcyjne z dużym wyprzedzeniem . Jeśli zapas określonej substancji zbliża się do minimalnego poziomu, aplikacja automatycznie sygnalizuje, że należy zamówić jego dostawę. Dzięki zastosowaniu odpowiednich narzędzi informatycznych, rotacja surowców ulega poprawie, a wielkość zapasów magazynowych surowców spada nawet o 50%. W efekcie firma odczuwa znaczną ulgę w kapitale.

Porządek w finansach W dużych fabrykach trudność sprawia też kalkulacja kosztów w produkcji. Zmieniają się ceny substratów, koszty energii i logistyki, zdarza się, że zależnie od warunków panujących w hali podczas produkcji zużyta zostanie większa ilość danego składnika. Dzięki precyzyjnej kontroli i rejestracji kosztów można bardzo dokładnie określić koszt wytworzenia danej partii leku

z rozbiciem na poszczególne składowe. Wszystkie dane na temat wydatków związanych z produkcją są zaprezentowane w aplikacji w przejrzystej, czytelnej formie. Moduł Business Intelligence pozwala na ich podstawie generować dowolne raporty, analizy i symulacje. Dlatego, dzięki systemowi można też błyskawicznie kalkulować rentowność zleceń produkcyjnych. Oczywiście będzie to wartość przybliżona – oparta na danych archiwalnych. Jeśli jednak ceny substratów i kosztów pośrednich nie zmieniają się drastycznie – wówczas można założyć, że koszty zostaną oszacowane z dużą dokładnością. Taka wiedza chroni firmę przed podejmowaniem ryzykownych zleceń i ewentualnymi poważnymi stratami finansowymi, ale też ośmiela do skorzystania z okazji, gdy konkurencja boi się podjąć wyzwania.

Jasny obraz Przy tak skomplikowanych warunkach rynkowych i tak dużej skali działalności przedsiębiorstw produkujących leki, aby skutecznie zarządzać firmą nie wystarczy już tylko intuicja biznesowa. Potrzebne jest fachowe wsparcie w postaci systemu informatycznego. Aplikacje dedykowane przedsiębiorstwom z sektora farmaceutycznego gromadzą i pozwalają przeglądać, porównywać i analizować wszystkie dane dotyczące działalności firmy, jej produktów oraz klientów. Dostarczając jasnego obrazu sytuacji na temat firmy: wielkości zatrudnienia, kosztów produkcji, marż, wielkości sprzedaży poszczególnych leków itd. pozwalają podejmować decyzje w oparciu o fakty, a tym samym zmniejszyć ryzyko biznesowe. W istotny sposób ułatwiają nie tylko pracę poszczególnych działów i pozwalają na zoptymalizowanie niemalże wszystkich procesów, ale też stanowią istotną pomoc w zarządzaniu całym przedsiębiorstwem. Dzięki takim aplikacjom kadra managerska zyskuje szczegółowy wgląd we wszystkie procesy zachodzące w firmie, a jest ich niemało.

W całym mętliku, odpowiednio dobrane narzędzia informatyczne stanowią więc kompas wskazujący drogę do obranego celu.

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

52 |

artykuł sponsorowany

Eric Marcellin

kierownik sektora Pharma/Biotech w firmie Boccard

Kiedy i w jaki sposób firma BOCCARD weszła na rynki biotechnologii?

Spółka zwróciła się zdecydowanie w stronę biotechnologii w 2004 roku wraz z wybudowaniem zakładu produkcyjnego przeciwciał monoklonalnych ALPHA BIOLOGICS w stanie Penang w Melezji.

Dział Farmaceutyka i Biotechnologia został przyłączony do działu Food/Pharma, który istniał od około dwudziestu lat i specjalizował się w dostarczaniu wyposażenia do zakładów produkcji płynnych i półpłynnych produktów spożywczych w szczególności przeznaczonych na eksport.

Jednak pamiętajmy, że firma BOCCARD rzeczywiście rozpoczęła swoją działalność w 1918 r., specjalizując się w rurociągach przemysłowych.

Obecnie działa na wielu r ynkach, a w dziale Food/Pharma w takich sektorach, jak winiarstwo, sokownictwo, browarnictwo, przetwórstwo żywności, przemysł kosmetyczny i oczywiście Pharma/Biotech.

Jednak w tym roku najlepszy wzrost osiągnął sektor biotechnologii. Wobec rosnącej roli tego sektora w opracowywaniu nowych leków, przemysł farmaceutyczny przekierował swoje inwestycje na nowe procesy produkcji.

Firma Boccard zainteresowała się w związku z tym technikami fermentacji i oczyszczania białek, rozwijając gamę biofermentorów, ale także moduły chromatograficzne i do ultrafiltracji, uzupełniając tym samym istniejącą już ofertę pętli wodnych i modułów z czyszczeniem w obiegu zamkniętym (CIP).

Natomiast przez ostatnie kilka lat zdobyliśmy znaczące doświadczenie w dziedzinie białek plazmatycznych dzięki grupie LFB, która w 2000 r. powierzyła nam wykonanie instalacji zakładu produkcyjnego czynników krzepnięcia w swojej fabryce w Lille. Wcześniej otrzymaliśmy od belgijskiego Czerwonego Krzyża misję zbudowania zakładu Cohn, w który odbywa się jeden z etapów procesu frakcjonowania.

W tej chwili z dumą zaakceptowaliśmy możliwość ponownej współpracy z LFB

Projekt w Brazylii

Wyjątkowość projektu LFB polega na zdolności BOCCARD do zaproponowania pełnej oferty

w Brazylii, dostarczając w pełni gotowy proces frakcjonowania do nowej fabryki. Jest to przedmiot umowy zawartej między grupą francuską a brazylijską spółką publiczną HEMOBRAS zajmującą się frakcjonowaniem.

łym świecie. Biorąc pod uwagę specyficzny charakter tej działalności, firma BOCCARD jest, z tego samego powodu, jednym z niewielu wykonawców, którzy są w stanie zaoferować odpowiednią technologię.

Nasza współpraca w tym zakresie obejmuje także CAF w Belgii, ale także w innych krajach Ameryki Łacińskiej (QuimBiotec w Wenezueli) oraz w Azji.

Projekt zakładu Hemobras w Brazylii i widok na plac budowy. © Boccard

Dlaczego wasz know-how jest tak szczególny w dziedzinie frakcjonowania osocza?

Firma BOCCARD zna się doskonale na instalacjach używanych w procesach separacji i oczyszczania białek. Ponadto ściśle przestrzega jakości zgodnej z wymogami ustawowymi. Z technicznego punktu widzenia frakcjonowanie osocza obejmuje wszystkie procesy oczyszczania: wirowanie, wytrącanie, filtracja z przepływem krzyżowym, sączenie, chromatografia itp.

Transfery wiedzy warunkują, przynajmniej z tych dwóch powodów, fakt, że zastosowane technologie muszą być precyzyjnie dostosowane do trzech typów potrzebnych białek: albumina, czynniki krzepnięcia oraz przeciwciała.

Na świecie jest niewiele laboratoriów specjalizujących się we frakcjonowaniu osocza krwi i mało jest dostawców, którzy mają odpowiednie doświadczenie i wiedzę, żeby spełnić ich oczekiwania. W przeciwieństwie do działań biotechnologicznych związanych z hodowlą komórek, mamy tu do czynienia z procesem składającym się z szeregu skomplikowanych etapów, dochodzących nawet do 10 następujących po sobie faz chromatografii, filtracji, ultrafiltracji zanim osiągnie się białko końcowe. Niewielka liczba podmiotów posiada taki know-how, a doświadczenie grupy LFB jest znane na ca-

1/2013

Obecność firmy Boccard na świecie. © Boccard

Jakie są zagrożenia związane z transferem technologii?

Firma BOCCARD nie dokonuje transferu technologii, tylko proponuje urządzenia laboratorium, które już posiada własne doświadczenia i kompetencje w ściśle określonej dziedzinie. Oczywiście zawarliśmy z LFB wiele umów dotyczących poufności w k westiach dot ycząc ych różnych aspektów całej procedury, ale to firma LFB ponosi odpowiedzialność przed państwem brazylijskim, ponieważ ona jest właścicielem i sprzedawcą technologii.

Wyjątkowość projektu LFB w Brazylii polega na zdolności kraju, jakim jest Francja do zaproponowania pełnej oferty wraz z transferem technologii oraz narzędzi bioprodukcji. Brazylijskie Ministerstwo Zdrowia chciało osiągnąć samowystarczalność na wzór modelu francuskiego, uzyskując pewną ilość możliwości leczenia. Państwowa spółka HEMOBRAS wzięła na siebie budowę fabryki na podstawie publicznego przetargu w zakresie inż ynierii lądowej i użytkowania. Natomiast realizacja całego procesu należy do LFB. Firma BOCCARD, jako partner LFB, dostarczy urządzenia i wniesie swoje doświadczenia związane z zarządzaniem projektami za granicą.

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

53 Jakie są największe wyzwania dla firmy BOCCARD?

Proces produkcyjny Boccard. © Boccard

Czy fabryka brazylijska będzie taka, jak istniejące już we Francji?

Postępowanie będzie takie samo, z wyjątkiem kilku modyfikacji związanych z cechami składu osocza brazylijskiego oraz wielkością produkcji. Na przykład zmieniony będzie rozmiar zbiorników, ponieważ firma LFB stwierdziła, że litr brazylijskiego osocza zawiera wyższe stężenie niektórych białek, niż europejskie osocze. Taka cecha przekłada się na przykład na wymiary zbiorników oraz na urządzenia zewnętrzne. Łączna wydajność frakcji fabryki HEMOBRAS powinna wynieść 500 000 litrów osocza rocznie.

Na jakim etapie znajduje się teraz budowa i jak zorganizowane będą prace związane z instalacją urządzeń?

Firma HEMOBRAS zakończyła roboty ziemne i postawiła mroźnię do składowania osocza w temp. -35°C. Budowane są fundamenty pozostałych budynków a prace inżynierskie powinny się zakończyć w 2012 r. Następnie wykonane zostaną prace związane z montażem mechanicznym, instalacją elektryczną, uruchomieniem, kwalifikacją farmaceutyczną i na koniec dopuszczeniem do użytkowania. Projekt został podzielony na kilka następujących po sobie faz, z czego ostatni etap zakończy się w 2017 r.

Projekt ma szczególny wymiar, ponieważ poza umową z LFB, rząd brazylijski chciał uruchomić politykę industrializacji mniej rozwiniętych regionów na północnym wschodzie kraju. Fabryka położona jest w regionie rolniczym, w odległości 60 km od Recife, na wschodnim krańcu Brazylii. Poza etapem podłączenia urządzeń, który może odbyć się tylko na miejscu, mamy bardzo dużo pracy na etapie uruchomienia oraz kwalifikacji urządzeń, co wymaga wielu godzin pracy.

Jeśli chodzi o nadzór i kierownictwo, to przewidzieliśmy kilka delegacji, ale jesteśmy zobowiązani do korzystania – kiedy to tylko możliwe – z lokalnych dostawców.

A nie jest to zawsze takie proste ze względu na wielkość państwa. Jednak firma BOCCARD jest już zaznajomiona z takiego rodzaju wymaganiami, ponieważ wybudowaliśmy już kilka laboratoriów farmaceutycznych w Brazylii i zdobyliśmy doświadczenie w zakładzie w Penangu, w Malezji.

Jakie jest aktualne rozmieszczenie działalności biotechnologicznej firmy na świecie?

Ile wynoszą obroty sektora i jakie są nowe projekty eksportowe? Łączne obroty sektora Pharma/Biotech są w 90% realizowane przez biotechnologię. Podział między Francją a eksportem różni się w każdym roku i zależy głównie od dużych projektów. Koncentrujemy się przede wszystkim na rozwijających się krajach Ameryki Łacińskiej, ale także na krajach środkowowschodnich i wschodnich, takich jak Polska, Rosja czy Kazachstan. Chiny nie są dla nas priorytetem.

Owszem Chińczycy są żądni technologii w dziedzinie biotechnologii, ale ich rynek jest nadal bardzo skomplikowany i na razie nie jest opłacalny.

Za to projekt HEMOBRAS jest dla firmy BOCCARD interesujący, nie mogę jednak zdradzić tajemnicy i ujawnić ceny.

Zamówienie public zne dot yc zące całego zatwierdzonego procesu, obejmujące kształcenie zespołów operacyjnych i koordynacje, w ynosi 150 mln euro.

Wbrew ogólnemu przekonaniu Brazylia

Wej./Wyj. Wi-Fi dla skidów mobilnych. Posiadanie tej technologii umożliwia instalowanie skidów mobilnych bez konieczności podłączania się do gniazd przy każdym stanowisku pracy. © Boccard

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

1/2013

nie jest tanim krajem. Porównujący ceny produkcji sprzętów z Europą, Hemobras stwierdził, że byliśmy konkurencyjni we Francji w większości przypadków.

Skid chromatograficzny. © Boccard

Jak spełniacie oczekiwania laboratoriów w sprawie stosunku cena – produktywność oczekiwanego od sprzętów?

Jako producent urządzeń firma BOCCARD pracuje nad optymizacją urządzeń produkcyjnych laboratoriów. Projektujemy i produkujemy części, które umożliwiają zmniejszenie strat produktów w procesie lub działamy w taki sposób, aby zmniejszyć zużycie wody i detergentów podczas mycia w obiegu. Na przykład w zakładzie LFB w Les Ulis pracujemy nad dwoma nowymi urządzeniami poprawiającymi wydajność sprzętów do oczyszczania. Na każdym nowym etapie stężenia, rośnie wartość dodana produktu. Musimy zatem wprowadzać innowacje, aby próbować odzyskać każdy dodatkowy mililitr. Pracujemy głównie nad tymi aspektami, ale także nad serią innowacji związanych z testowaniem urządzeń.

Ponieważ klawiatury komputerowe nie są mile widziane w pomieszczeniach laboratoryjnych, wraz z partnerem opracowujemy interfejsy umożliwiające operatorowi łatwą obsługę urządzenia bezdotykowo, prostym ruchem ręki. Chociaż nie zawsze da się zaproponować najnowsze technologie w tak regulowanym przemyśle, w którym wyraźnie preferowane są sprawdzone rozwiązania, nasze innowacje mogą wnieść wiele korzyści, zarówno w aspekcie komfortu pracy, jak i sterowania z wykorzystaniem technologii RFID, która umożliwia automatom rozpoznawanie w każdym momencie wykonywanych przepływów bez użycia trudno czyszczących narzędzi, poprawia ergonomię dzięki automatom Wej./Wyj. w sieci Wi-Fi, mobilność poprzez zastosowanie dotykowych interfejsów użytkownika czy wreszcie rentowność różnych rozwiązań zmniejszających ilość strat...

54 |

Analiza stabilności dyspersji submikronowych dzięki zastosowaniu kombinowanej metody DLS + SPOS

Udoskonaloną ilościową charakterystykę rozkładów wielkości cząstek w koloidalnych dyspersjach z przewagą cząstek submikronowych, takich jak polimery, lateks czy dyspersje żywicy, można uzyskać łącząc techniki dynamicznego rozpraszania światła (DLS) i optycznego wykrywania pojedynczej cząstki (SPOS). Te dwie skrajnie różne metody naturalnie się uzupełniają.

David Nico Particle Sizing Systems

H

ybrydowa metoda DLS + SPOS daje rozkłady (PSD) o wyraźnie wyższej dokładności i rozdzielczości dla dyspersji z przewagą cząstek submikronowych w porównaniu do wyników otrzymanych z połączenia dwóch popularnych metod –klasycznego rozpraszania Mie (MS) oraz dyfrakcji Fraunhofera (FD).

Dla układów koloidalnych złożonych głównie z cząstek submikronowych, szczególnie, gdy ich współczynnik załamania światła jest zbliżony do współczynnika fazy ciekłej, wyniki metody DLS są

Dyspersje koloidalne zawierające w przewadze cząstki z submikronowego zakresu wielkości są idealnymi kandydatami do analizy rozkładu wielkości cząstek (PSD – Particle Size Distribution) przy użyciu połączonych technik dynamicznego rozpraszania światła (DLS – Dynamic Light Scattering) oraz optycznego wykrywania pojedynczej cząstki (SPOS – Single Particle Optical Sensing). Nasz nowy, hybrydowy system Accusizer 388 łączy możliwości obu tych metod jednocześnie, uzyskując rozkład wielkości cząstek w szerokim zakresie wyników oraz z niespotykaną dotąd rozdzielczością. Podsystem DLS dostarcza przybliżony opis ogólnego PSD, często używając zwykłej krzywej Gaussa albo rozkładu normalnego w skali logarytmicznej, gdzie rozdzielczość jest ograniczona przez całościowy charakter pomiaru DLS, wymagający stosowania technik inwersji danych. Wynikową średnią średnicę cząstki i odchylenie standardowe można wykorzystać do oznaczenia momentu zakończenia procesu produkcji cząstek (np. mielenia, homogenizacji, emulsy f ikacji, polimer yzacji itp.). Uzupełniający podsystem SPOS zapewnia dokładny obraz odległego, wielkośrednicowego ogona pierwotnych c z ą s t e k /a g r e g a t ó w, k t ó r e c z ę s t o m o g ą p o w a ż n i e w p ł y nąć na jako ś ć koń coweg o pro duk tu , z w ią z aną z dyspersją. Opatentowany sposób rozcieńczania (Autodilution) i wyspecjalizowane techniki analizy danych pozwalają na ilościowe połączenie wyników PSD z obu podsystemów.

często lepsze niż metody MS, ponieważ skład oraz – dla dostatecznie rozcieńczonej zawiesiny – stężenie, nie wpływają na dyfuzyjność cząstek. Jednakże nawet gdy metodą DLS można uzyskać dobrą, dwuparametrową reprezentację PSD emulsji, używając nieskomplikowanej analizy kumulant (krzywej Gaussa), jej dokładność bezwzględna oraz rozdzielczość są z natury ograniczone ze względu na złe uwarunkowanie procesu matematycznego, wymaganego do inwersji danych surowych z funkcji autokorelacji intensywności. Charakterystycznym ograniczeniem techniki DLS jest brak wiarygodnego wyniku PSD dla niewielkiego ułamka objętościowego największych cząstek. Niestety te „peryferyjne” cząstki są zazwyczaj bardzo ważne. Po pierwsze, często poważnie wpływają na właściwości fizyczne (np. lepkość i połysk) oraz na ogólną jakość końcowego produktu. Po drugie, mogą być wczesnym sygnałem wystąpienia niestabilności w układzie koloidalnym, np. w dyspersji lateksowej.

Z drugiej strony technika SPOS posiada wyjątkową rozdzielczość.

Z definicji umożliwia określenie rozmiaru każdej cząstki z osobna.

Dokładność metody jest również zadowalająca. Dlatego też SPOS może zapewnić ilościową charakterystykę niewielkiego ułamka cząstek odstających rozmiarem, o których nie daje się wiarygodnie wnioskować wyłącznie z analizy DLS. Podstawowe zasady SPOS są bardzo proste. Ciecz zawierająca zawieszone cząstki przepływa przez małą objętość pomiarową – cienką (zwykle 25-40 µm) i płaską strefę oświetlenia, zazwyczaj emitowanego przez diodę laserową.

Zawiesina jest dostatecznie rozcieńczona (np. przez rozcieńczanie ciągłe, wykładnicze), toteż cząstki przepływają przez objętość pomiarową pojedynczo, tym samym unikając koincydencji. Cząstki są wykrywane i mierzone indywidualnie przy użyciu jednej z dwóch metod fizycznych.

Dla cząstek większych niż około 1,3 µm skuteczna jest metoda wygaszania światła (LE – light extinction). W tym przypadku detektor umieszczany jest po drugiej stronie kanału przepływowego, naprzeciwko źródła światła. Przy braku cząstki detektor odbiera maksymalne oświetlenie. Kiedy cząstka wchodzi w strefę światła, mały wycinek oświetlonego obszaru zostaje skutecznie zasłonięty

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

55

foto: sxc.hu

w dziedzinie czasu czy dyfrakcji Fraunhofera w dziedzinie wielkości przestrzennych. W powyższych metodach cząstki wszystkich rozmiarów mają jednoczesny udział w powstawaniu sygnału, co wymaga algorytmów inwersji, przy czym otrzymuje się co najwyżej przybliżony rozkład PSD. Ponieważ techniki inwersji są źle uwarunkowane, nie mogą wiarygodnie oddawać subtelnych własności rzeczywistego PSD, związanych z niewielkim ułamkiem ogólnej populacji cząstek. Połączona metoda pomiarowa DLS-SPOS jest bardzo skuteczna do opisu układów koloidalnych z przewagą cząstek submikronowych, takich jak dyspersje polimerów. W wielu takich systemach DLS zapewnia dobrze przybliżony obraz prawdziwego PSD, dając powtarzalne wyniki dla rozkładów, które można przybliżyć krzywą Gaussa lub krzywą bimodalną o dostatecznej separacji. Rozwiązanie to stanowi skuteczne narzędzie do monitorowania wielu procesów produkcyjnych, w tym homogenizacji emulsji olej/woda czy emulsyjnej polimeryzacji lateksu.

Technika DLS zapewnia szybkie, powtarzalne narzędzie do identyfikacji momentu końcowego takich procesów. Jedyną znaczącą wadą DLS jest oczywiście brak wiarygodnej ilościowej informacji o szczegółach rozkładu PSD. Natomiast technika SPOS jest idealna do pomiaru subtelnych cech PSD, szczególnie populacji ponadwymiarowych cząstek pierwotnych lub agregatów. Bezwzględną objętość cząstek w danym zakresie wielkości i tym samym ich ułamek objętościowy w całej fazie rozproszonej (kropelki emulsji, kulki lateksu itp.) można określić łatwo, szybko i dokładnie. Stąd część SPOS połączonego systemu DLS-SPOS jest odpowiednia do oceny jakości układu koloidalnego, jeśli założony moment końcowy procesu został osiągnięty.

ze względu na zdolność cząstki do działania, jak malutka soczewka i załamywania światła od kierunku detektora.(Dodatkowe, wtórne efekty obejmują rozpraszanie światła i absorbancję). Na wyjściu detektora pojawia się mały, negatywny sygnał o wysokości proporcjonalnej do kwadratu średnicy cząstki dla cząstek mniejszych niż szerokość obszaru pomiarowego. PSD jest tworzony dynamicznie (typowo 7500-10000 cząstek na sekundę) przez interpolację wzorcowej krzywej kalibracyjnej.

Dla cząstek mniejszych niż około 2 µm metoda rozpraszania światła (LS – light scattering) zapewnia wysoką czułość potrzebną do wykrywania pojedynczych cząstek. Rozproszone światło jest odbierane ze strefy pomiarowej w przedziale kątów bryłowych dobranych tak, by zoptymalizować odpowiedź czujnika, dając w rezultacie sygnał rosnący płynnie i monotonicznie wraz ze wzrostem średnicy cząstek w szerokim zakresie współczynników załamania.

Zaprojektowaliśmy hybrydowy czujnik, który łączy odpowiedź z rozproszenia i wygaszania światła: LS + LE. Daje to pożądane właściwości: wysoką czułość zapewnioną przez odpowiedź LS (minimalna średnica – 0,5 µm) oraz szeroki, dynamiczny zakres wielkości zapewniony przez odpowiedź LE (maksymalna średnica – 400-500 µm). Dopuszczalne graniczne stężenie, przy którym unika się koincydencji, wynosi około 10000 cząstek/ml.

Technika SPOS daje rzeczywiste rozkłady wielkości cząstek, konstruowane po jednej cząstce na raz, mające wyjątkową rozdzielczość, dobrą dokładność i doskonałą powtarzalność (biorąc pod uwagę odpowiednie statystyki pobierania próbek).

Surowe dane nie wymagają znacznej obróbki matematycznej. Ta cecha wyraźnie różni się od wymagań technik całościowych – DLS

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

1/2013

Przykładowe wyniki

Rys. 1. Wynik metody DLS dla lateksu z emulsyfikatorem

Rysunek 1 przedstawia rozkład PSD w funkcji objętości względnej, otrzymany metodą DLS dla rozcieńczonej zawiesiny emulsji lateksowej (octan winylu), wytworzonej z użyciem określonej ilości emulsyfikatora. Ten prosty, dwuparametrowy rozkład został wyprowadzony z oryginalnego wyniku pomiaru w funkcji intensywności, który otrzymano z analizy kumulant. Średnia średnica cząstki przeliczona w funkcji objętości wynosi 323,6 nm, a odchylenie standardowe 36,9 nm (11,4% średniej średnicy). Niska wartość chi-kwadrat (0,287) wskazuje, że to proste dopasowanie Gaussa powinno być wiarygodne.

56 |

Rysunek 2 przedstawia rozkład populacji cząstek, otrzymany dla tej samej emulsji (1 ml wstrzyknięty do 100 ml wody) z użyciem techniki SPOS z sensorem typu LE (Accusizer 780, Particle Sizing Systems). Pokazano ogon rozkładu kropel lateksu, które określają górną granicę rozkładu PSD. 58226 kropel większych niż 1 µm odpowiada 0,024% całej objętości lateksu wstrzykniętego do systemu rozcieńczania Autodilution. Zanikający histogram na Rysunku 2 reprezentuje faktyczne ilości cząstek; wydaje się być gładki, ponieważ liczba cząstek zliczanych w każdym kanale jest duża w porównaniu do fluktuacji statystycznych.

Rys. 2. Wynik metody SPOS dla lateksu z emulsyfikatorem

Rysunek 3 przedstawia rozkład PSD w funkcji objętości, otrzymany metodą DLS dla tej samej emulsji, jednak tym razem z partii wyprodukowanej bez emulsyfikatora. Zgodnie z oczekiwaniami średnia średnica cząstek latekstu wzrosła z powodu braku emulsyfikatora. Tak więc istnieje wyraźna różnica w porównaniu do partii z emulsyfikatorem (Rysunek 1). Dodatkowo, odchylenie standardowe wskazuje, że cząstki utworzyły aglomeraty lub do pewnego stopnia skoagulowały, tworząc populację większych cząstek.

Rysunek 4 przedstawia rozkład populacji dla emulsji wytworzonej bez emulsyfikatora (również 1 ml lateksu wprowadzono do 100 ml wody). Tutaj liczba cząstek większych niż 1 µm wyniosła 90075, tj. prawie dwa razy tyle, co w przypadku poprzedniej próbki (Rysunek 2). Ogon reprezentuje 0,643% całkowitej objętości wprowadzonego lateksu. Jest to dużo większy ułamek niż dla poprzedniej próbki w związku z tym, że ogon „odstających” cząstek przedłużył się do dużo większych średnic. Istotnie, jego kształt różni się wyraźnie od ogona wykreślonego na Rysunku 2.

Wnioski Rys. 3. Wynik metody DLS dla lateksu bez emulsyfikatora

Rys. 4. Wynik metody SPOS dla lateksu bez emulsyfikatora

Wyniki są spójne z dobrze znaną obserwacją, iż nieprawidłowa ilość emulsyfikatora może skutkować destabilizacją emulsji polimerów, prowadząc często do dramatycznego wzrostu cząstek – wzrostu zarówno ich ilości, jak i przeciętnej średnicy. W konsekwencji możne nastąpić gwałtowny wzrost objętości takich cząstek. Jednak, pomimo ww. wzrostu, ich ułamek jest zazwyczaj na tyle mały, że pozostaje niewykrywalny metodami całościowymi, szczególnie metodą dyfrakcji Fraunhofera (laserową). Łączona technika DLS + SPOS spełnia wysokie wymagania zarówno laboratoriów badawczych, jak i działów produkcji / kontroli jakości. SPOS jest skutecznym narzędziem do rozszerzenia zakresu pomiarowego metody DLS w analizie wielkości cząstek. Stanowi szybką, prostą i powtarzalną metodę jakościowo-ilościowego opisu produktu końcowego – emulsji polimerowej. SPOS zapewnia dokładny, ilościowy pomiar zarówno rzeczywistej liczby, jak i rozmiarów cząstek z górnej granicy rozkładów cząstek submikronowych.

Bezspornie stanowi bardzo atrakcyjną alternatywę względem mikroskopii optycznej – nudnej, czasochłonnej i subiektywnej techniki z ograniczonymi możliwościami analizy statystycznej wyników. Bezwzględny ułamek objętościowy cząstek odstających rozmiarem od reszty, możliwy do określenia metodą SPOS, zapewnia nieoceniony wgląd w jakość i stabilność szerokiej gamy koloidalnych zawiesin i dyspersji.

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

58 |

artykuł sponsorowany

Innowacyjne systemy wizyjne dla farmacji

Miło nam powiadomić Państwa, że MMR Consult rozszerzył swoja ofertę o produkty firmy Optel Vision, specjalizującej się w produkcji urządzeń do kontroli wizyjnej produktów farmaceutycznych.

Wskazujemy na inne ciekawe rozwiązania firmy Optel Vision, np. wysokowydajny system wizyjny typu TabletProof 360 do ciągłej inspekcji tabletek, drażetek, kapsułek twardych i miękkich, pozwalający uzyskać pełną kontrolę wizyjną produktów w zakresie kąta pełnego (360°) z wydajnością do 120 000 sztuk na godzinę. Szczegółowe informacje techniczne na temat powyższego systemu znajdziecie Państwo w pliku „TabletProof™ 360°” dostępnym również pod linkiem

• CartonTracker Datasheet - kontroler weryfikujący dane nadruku na kartonie (sprawdza autentyczność produktu oraz danych farmaceutycznych) • BlisterSafe Datasheet - kontroler tabletek i kapsułek zapakowanych w folię blistrową w liniach pakujących, kontroler pozwala zwiększyć ogólną wydajność linii przez zmniejszenie przestojów oraz ilości odrzutów • BlisterSafe for Lidding Datasheet - kontroler folii pokrywającej do blistrów pracujący w trybie on-line (kontrola nadruku, w tym liniowości, numeru serii, kodu kreskowego 2-D, numeru partii, daty ważności zgodnie ze standardem ISO/IEC) • VialSafe Datasheet - kontroler optyczny fiolek (kontrola on-line takich elementów jak: nakrętka i zamkniecie zaciskowe, gumowy korek, etykieta, poziom wypełnienia, kolory kodów paskowych).

• TabletProof 360 – rewolucyjny system wizyjny do ciągłej inspekcji tabletek, drażetek, kapsułek twardych lub miękkich o wydajności 120 000 sztuk/godzinę, pracujący w zakresie kąta pełnego 360° – Youtube Video: http://www.youtube. com/watch?v=D9jMTrCtdiUą • TrackSafe – w pełni funkcjonalny samodzielny system kontroli integrujący działanie linii w zakresie transferu danych ERP lub innych (np. SAP-AII/OER, IBM-EPCIS, Axway itp.).

http://mmrconsult.beep.pl (katalog „Optel Vision”) Optel Vision posiada w swej ofercie następujące systemy kontroli wizyjnej: • PharmaProof Datasheet - kontroler do weryfikacji opakowań i ich komponentów (kontrola numeru partii, daty ważności, zamknięcia “temper evident” (zamknięcia gwarancyjnego), obecności i orientacji etykiety, wkładki wewnętrznej oraz zewnętrznej umieszczonej na zamknięciu), kontroler może także weryfikować etykiety na kartonikach i kartonach zbiorczych.

• CountSafe for Electronic Counter Datasheet - kontroler optyczny do tabletek i kapsułek w liniach zliczających i dozujących tabletki/kapsułki do pojemników. Kontroler może być doposażony w automatyczny odrzutnik wadliwych tabletek/kapsułek (odrzutnik próżniowy wyposażony w elektryczny serwomechanizm dwuosiowy) • CountSafe for Slat Counter Datasheet - wysokowydajny kontroler optyczny do tabletek oraz kapsułek twardych i żelowych.

foto: MMR Consult

rodukty Optel Vision charakteryzują się wysokim poziomem innowacyjności, jakości oraz atrakcyjną ceną. Szczegółowe dane na temat produktów Optel Vision możecie Państwo znaleźć na stronie: http://www.optelvision. com lub http://mmrconsult.beep.pl Gorąco namawiamy Państwa do zapoznania się z artykułem „Zalety centralnego systemu wizyjnego w kontroli produkcji farmaceutycznej”, który systematyzuje wiedzę na temat stosowanych w farmacji systemów wizyjnych a ponadto zawiera informacje o nowoczesnych systemach scentralizowanych, które integrują pracę wielu kamer oraz dokonują bezpośredniego transferu danych wizyjnych do komputera głównego, w którym obrazy pozyskane z poszczególnych kamer są szczegółowo analizowane.

Artykuł zawiera ponadto informacje na temat dostępnych na rynku kamer i porównuje je. Poniższy wyjątek z artykułu określa takie terminy jak kamera inteligenta i przemysłowa: Kamera inteligentna typu Smart Cam, tzn. taka, w której inspekcja jest realizowana za pomocą wewnętrznej jednostki przetwarzającej. Wynik inspekcji jest przesyłany bezpośrednio do komputera głównego.

Kamera przemysłowa typu GigE, tzn. kamera o wysokiej rozdzielczości, używająca połączenia ethernetowego do przesyłania zdjęć bezpośrednio do komputera głównego, który wykonuje analizę w czasie rzeczywistym w celu otrzymania wyników inspekcji.

Artykuł jest dostępny pod linkiem: http:// mmrconsult.beep.pl/ Zapraszamy!

Przedstawiciel na Polskę: foto: MMR Consult

P

MMR Consult Sp. z o. o. ul. Rozbrat 6/11, 00-451 Warszawa tel. 22 629 90 43 fax 22 629 90 43

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

60 |

Pytanie

?

czego używać Wielowarstwowe fiolki z tworzywa sztucznego do leków pozajelitowych o ulepszonych właściwościami barierowych i zwiększonej odporności na zniszczenie zapewniają wytwórcom wygodne narzędzie do dostarczania leków biofarmaceutycznych.

Wolfgang Dirk Gerresheimer AG

Rycina. 1 Wielowarstwowe fiolki do leków pozajelitowych

W

iększość nowo powstających leków pochodzi z sektora biofarmaceutycznego. Wzrost wynikający z zysku ze sprzedaży tych leków plasuje się w okolicach wyniku dwucyfrowego. Oczekuje się, że tendencja wzrostowa utrzyma się w następnym dziesięcioleciu. Ten nieodwracalny trend jest związany z odczytaniem ludzkiego DNA, co spowodowało powstanie leków o wysoce selektywnym działaniu i zwiększonej mocy (1,2). Wiele biofarmaceutyków będących w fazie badań ma szansę zostać z sukcesem wprowadzonych na rynek ochrony zdrowia. Jednakże rosnąca liczba inwestycji potrzebnych do rozwoju jednego potencjalnego leku w skuteczny dla pacjentów terapeutyk niesie ze sobą wielorakie ryzyko. Spowodowało to zmniejszenie liczby nowych wniosków o rejestrację leków (NDA) w ciągu ostatniej dekady. W tym samym czasie wzrosły znacząco wymagania co do skuteczności leczenia pod względem minimalizacji działań niepożądanych, wywierając jeszcze większą presję na przemysł biofarmaceutyczny.

Główne wyzwania w produkcji białek i peptydów obejmują powtarzalność, łatwość zwiększania skali produkcji i stabilność procesu. Dodatkowo, oprócz wymogów w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności, lek powinien być podany we właściwy sposób tak, aby pacjent doświadczył jego efektu terapeutycznego. Podawanie białek jako leku pozajelitowego jest złożonym wyzwaniem i wymaga badań nad stabilnością, farmakokinetyką i biodostępnością jako potencjalnych źródeł niepowodzenia.

Mimo że peptydy i białka mają ograniczony okres trwałości w roztworze, większość leków biofarmaceutycznych jest wprowadzana na rynek w formie roztworu do wstrzykiwań, ponieważ substancje te ulegają zniszczeniu przy podaniu doustnym. Z tego powodu komponenty opakowań dla leków pozajelitoych w tym biofarmaceutyków odgrywają istotną rolę w fazie projektowania sposobu podawania leku i mogą mieć znaczący wpływ na stabilność odpowiedniej postaci leku. Krótko mówiąc, swoiste właściwości bio-

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

61

farmaceutyków sprawiają, że wymagają one bardziej wyszukanych systemów zamykania opakowań i rodzaju szkła niż konwencjonalne leki do wstrzykiwań, czasem sięgając granic ich możliwości.

Plastyczne polimery, takie jak polietylen i polipropylen, jako alternatywne materiały w stosunku do szkła dla składników opakowań zostały dobrze przyjęte w wielu obszarach aplikacji, takich jak formy stałe i krople do oczu, jak również iniekcje. Te polimery nie są jednak idealnymi kandydatami na opakowania dla leków do wstrzykiwań ze względu na utratę przejrzystości po sterylizacji i ograniczone właściwości barierowe w stosunku do gazów.

Użycie polimerów Istnieją dwa przykłady polimerów z klasy poliolefin, które mogą być wykorzystywane w opakowaniach bezpośrednich i zapewniać długi czas przechowywania płynnej postaci leku. Jedną z nich jest cykliczny kopolimer olefinowy – kopolimer sześcioczłonowegoego cyklicznego.

Złożoność i wrażliwość biofarmaceutyków zmieniła obraz sytuacji i sprawiła, że wykorzystanie wyższej klasy polimerów z tworzyw sztucznych do produkcji ampułek i fiolek stało się interesującym rozwiązaniem dla opakowań bezpośrednich leków do wstrzykiwań węglowodoru z polietylenem. Drugim jest cykliczny polimer olefinowy (COP) – polimer bazujący na pięcioczłonowym cyklicznym węglowodorze spolimeryzowanym w wyniku reakcji podwójnej wymiany. Lepsze właściwości w porównaniu z polietylenem lub polipropylenem to: wysoka transparentność, niski poziom zanieczyszczeń organicznych (typowych dla tworzyw sztucznych) i brak wytrącania się jonów metali.

Nasuwa się pytanie, dlaczego te tworzywa sztuczne nie zdobyły jeszcze rynku opakowań bezpośrednich dla leków pozajelitowych?

Powody braku ich uniwersalnego zastosowania obejmują ograniczone doświadczenie w ich stosowaniu w regulowanym prawnie środowisku przemysłu farmaceutycznego oraz długie okresy badań nowych leków. Dla porównania rynek japoński dla leków pozajelitowych już od wielu lat stosuje fiolki i strzykawki z tworzyw sztucznych, produkowane z polimeru COP. Innym czynnikiem jest presja kosztów, ponieważ polimery wysokiej jakości, takie jak COC i COP, są raczej drogie w porównaniu ze szkłem.

Na koniec, jest różnica w procesie technologicznym linii napełniających, wykorzystujących fiolki z tworzyw sztucznych, w porównaniu ze standardowymi szklanymi, ponieważ fiolki z tworzyw sztucznych nie mogą być wprowadzone do procesu z użyciem konwencjonalnych metod poprzez tradycyjny piec depyrogenizacyjny.

Rycina. 2.

Dwie szklane fiolki o pojemności 5 ml (z rur szklanych, ze szkła typu 1) zostały najpierw przemyte acetonem, a następnie dwukrotnie wodą do iniekcji (WFI). Fiolka testowa (z lewej) została napełniona 5 ml 20% roztworu surowiczej albuminy wołowej (BSA) w WFI. Po 24 godzinach przechowywania w temperaturze pokojowej roztwór odlano za pomocą pipety Pasteura.

Następnie fiolka testowa i fiolka z próbą ślepą zostały potraktowane 5 ml roztworu barwnika (0,1% fiolet Coomassie R200, 10% kwas octowy, 20% metanol z WFI) i opróżnione pipetą Pasteura po 24 godzinach. Zabarwienie fiolki testowej ukazuje wyraźną adhezję białka na powierzchni fiolki. Fiolka z próbą ślepą nie została potraktowana roztworem BSA i później nie wykazywała zabarwienia na wewnętrznej powierzchni ścianek

Rycina 3.

Jedna wielowarstwowa, plastikowa fiolka o pojemności 5 ml (COP/ PA/COP; z lewej) oraz jedna fiolka szklana o pojemności 5 ml (z rur szklanych, ze szkła typu 1; z prawej) zostały najpierw przemyte acetonem, a następnie dwukrotnie wodą do iniekcji (WFI). Obydwie fiolki zostały napełnione 5 ml 20% roztworu surowiczej albuminy wołowej (BSA) w WFI. Po 24 godzinach przechowywania w temperaturze pokojowej roztwór odlano za pomocą pipety Pasteura.

Fiolki potraktowano 5 ml roztworu barwnika (0,1% fiolet Coomassie R200, 10% kwas octowy, 20% metanol z WFI) i opróżniono pipetą Pasteura po 24 godzinach. Bardziej intensywne zabarwienie i tym samym silniejsza adhezja białek jest widoczna w przypadku fiolki szklanej.

stężenia wyjściowego. Albumina surowicy bydlęcej (BSA) jako białko modelowe wykazuje umiarkowaną adsorpcję na poziomie dziewięciu procent (3). Nawet ta umiarkowana strata wymaga zastosowania znacznego nadmiaru w ramach kompensacji ilości leku, co wywierama niekorzystny wpływ na wydajność kosztów wytwarzania. Rycina 2 przedstawiaokazuje straty produktu BSA na szklanej powierzchni. Propozycje zredukowania adsorpcji białek obejmują następujące kwestie: • Wprowadzenie wysokich stężeń obojętnych białek do formulacji leku w celu nasycenia powierzchni szklanej.

• Dodatek wodorowęglanów, surfaktantów lub aminokwasów w celu zredukowania interakcji pomiędzy powierzchnią naczynia a białkiem • Pokrycie powierzchni szklanych fiolek olejem silikonowym w celu zredukowania adsorpcji

Stabilność i adsorpcja Istnieją różne mechanizmy degradacji, które wpływają na stabilność leków biofarmaceutycznych, takich jak peptydy lub białka, podczas ich przechowywania w opakowaniach końcowych.

Przeprowadzono kilka badań, by ustalić poziom adsorpcji cząsteczek białkopodobnych na powierzchni różnych materiałów używanych do produkcji opakowań bezpośrednich. Zaobserwowano, że adsorpcja jest proporcjonalna do powierzchni i zależy od rodzaju białka i postaci leku. Inne publikacje donoszą, że adsorpcja jest bardzo dynamicznym procesem resorpcji białek, pojawiającym się w ciągu 24 godzin, dopóki nie zostaje osiągnięta równowaga. W wyniku tego formulacje leków o niskim stężeniu, oparte na substancjach białkowych, ulegają degradacji do 50 procent w stosunku do

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

1/2013

Rycina 4.

Fiolka wielowarstwowa: COP = polimer cyklicznej olefiny, PA = poliamid

62 | W tym samym czasie pojawiły się doniesienia, że krople oleju silikonowego mogą powodować agregację białek. I wreszcie, co niemniej ważne, właściwy wybór materiału opakowania bezpośredniego również ma wpływ na stabilność roztworu białkowego.

W badaniu doświadczalnym CJ Burke i wsp. ocenili właściwości adsorpcyjne białek na różnych materiałach, takich jak szkło, poliester, polipropylen i poliamid (5). Wynik badań wskazuje, że odpowiedni wybór materiału opakowaniowego dla każdego białka jest kluczowy do osiągnięcia ograniczenia strat w produkcji spowodowanych adsorpcją. Rycina 3 ukazuje fragment badania, w którym przeprowadzono test porównawczy adsorpcji białek na typie 1 szklanych fiolek i fiolek z wielowarstwowego polimeru COP, z wykorzystaniem BSA jako białka modelowego.

Rycina wyraźnie pokazuje obniżony poziom adsorpcji BSA na wewnętrznej powierzchni fiolki z wielowarstwowego polimeru COP w porównaniu do fiolek szklanych. Opierając się na powyższym, wydaje się ważne włączenie fiolek z COP do testów przesiewowych zgodności opakowań dla nowatorskich biofarmaceutyków, opartych na białkach, równolegle ze szklanymi ampułkami – pogląd wspierany przez badania Hoffmann-La Roche (6).

Jak wykazano powyżej, oczywistym jest, że użycie fiolek z tworzyw sztucznych, opartych na polimerze COP, może poprawić siłę działania leku poprzez zredukowanie adsorpcji na powierzchni fiolki i może oszczędzić dodatek nadwyżki zwykle drogich biofarmaceutyków, co powinno w nadmiarze skompensować wysokie koszty fiolek z polimeru COP.

Uwalnianie jonów metali przy wysokich wartościach pH Szkło składa się ze zbioru tlenków nieorganicznych, które tworzą trójwymiarową strukturę podczas procesu wytwarzania. Roztwory leków do stosowania pozajelitowego o wartości pH powyżej 7 atakują powierzchnię szkła. W takich warunkach szkło uwalnia jony metali o potencjalnym szkodliwym działaniu na stabilność wrażliwych biofarmaceutyków. W ciężkich przypadkach taki atak na powierzchnię szkła może nawet powodować odrywanie się jego płatków, mogące skutkować zwiększeniem współczynnika reklamacji. (7) Można sobie łatwo wyobrazić, że zmiana pH lub uwolnienie jonów metali byłyby wystarczające do wywołania szkodliwego działania na substancję leczniczą, ponieważ powodowałyby denaturację białka w biofarmaceutycznej formulacji leku. Fiolki z polimeru COP są idealnym rozwiązaniem tego problemu, jak wynika z doświadczeń z ich połączenia z roztworami leków pozajelitowych o wysokich wartościach pH. Pomimo wyższej kompatybilności z produktem od materiałów w powszechnym użyciu, fiolki wykonane z polimeru COP mają słabe właściwości barierowe, co może wywierać wpływ na okres trwałości wrażliwych na tlen biofarmaceutyków. Ta słaba bariera gazowa zmusiła przemysł do stosowania dodatkowych worków ochronnych jako oddzielnego składnika opakowania lub stosowanie liofilizatów w szklanych fiolkach, co jednak stwarza dodatkowe koszty procesowe i związane z tym inwestycje w sprzęt do liofilizacji. Całkiem niedawno wprowadzono wielowarstwowe fiolki z tworzyw sztucznych z polepszonymi właściwościami barierowymi (patrz rycina 4).

Tym sposobem, główne cechy charktrystyczne dla najnowszych polimerów cyklicznych uległy poprawie poprzez dodanie silnych właściwości barierowych bez utraty innych zalet, takich jak niska tendencja do adsorpcji, brak uwalniania jonów metali, wysoka transparentność i łatwość opróżniania z cieczy. Powierzchnia stykająca się z substancją leczniczą to nadal polimer COP, który jest znany jako wysoce obojętny i czysty materiał.

Rycina 5: Fiolki napełniono, zamknięto i zakorkowano. Przeprowadzono test szczelności, zgodnie z listą oceny defektów dla wytłaczanych pojemników z tworzywa sztucznego. Fiolkę z lewej strony uderzono narzędziem w celu jej zniszczenia.

Nie zaobserwowano żadnych nieszczelności.

Zaletą wielowarstwowej konstrukcji materiału jest zwiększenie bariery przeciwtlenowej oraz poprawa wytrzymałości w przypadku uderzenia lub upuszczenia pojemnika, dzięki niezwykle dużej odporności warstwy poliamidowej na przebicie, która wzmacnia strukturę.

Odnośnie właściwości barierowych, badania przepuszczalności tlenu przez nowe wielowarstwowe fiolki z tworzyw sztucznych wykazały poziom barierowy, który jest najwyższy z wszystkich dostępnych materiałów z tworzyw sztucznych używanych w opakowaniach leków pozajelitowych.

Wnioski końcowe Udoskonalone właściwości barierowe wielowarstwowych fiolek z tworzyw sztucznych na bazie COP stanowią nową alternatywę dla szklanych fiolek dla wrażliwych biofarmaceutyków, bez typowych ograniczeń, które posiadają obecnie używane fiolki z tworzyw sztucznych, wytwarzane z PE, PP lub COC i COP. Zwiększona odporność struktury wielowarstwowej na uderzenia odnosi się do takich zagadnień, jak bezpieczeństwo sterylności roztworu do iniekcji podczas transportu lub przechowywania oraz ochrona personelu medycznego i pacjentów przed zanieczyszczeniem toksycznym roztworem leku poprzez przypadkowe zniszczenie opakowania.

Przy porównywaniu odporności na zniszczenie szklanych i plastikowych fiolek wyniki zależą od wybranej metody i rodzaju tworzywa sztucznego. Fiolki z wielowarstwowych tworzyw sztucznych na bazie COP wykazują dziesięciokrotnie wyższą wytrzymałość na uderzenia w porównaniu ze szklanymi fiolkami. Rycina 5 przedstawia imponującą wytrzymałość wielowarstwowej fiolki z tworzywa sztucznego na uderzenie. Fiolka pozostaje nienaruszona po zniszczeniu opakowania zewnętrznego. Odporna na przebicie warstwa poliamidowa wielowarstwowej struktury zapobiega wyciekom roztworu i predysponuje wielowarstwowe fiolki do zastosowania w przypadku cytotoksycznych roztworów substancji leczniczych, na przykład w leczeniu nowotworów.

Wysoka odporność na zniszczenie daje producentom biofarmaceutyków możliwość redukcji kosztów wytwarzania, wynikających ze zniszczeń opakowań podczas napełniania i transportu. Ten aspekt może mieć także znaczący wkład w oszczędności kosztów produkcji.

Oczekuje się, że połączone czynniki, takie jak stabilność podczas okresu przechowywania, bezpieczeństwo podczas napełniania, transportu i użytkowania, zmienią niszową rolę wielowarstwowych fiolek z tworzyw sztucznych – jako opakowań o lepszych właściwościach, spełniających specyficzne funkcyjne wymagania wrażliwych produktów biofarmaceutycznych – i w dłuższej perspektywie uczynią te produkty lecznicze bardziej wydajnymi i bezpiecznymi.

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

64

Prognoza dla Przemysłu Farmaceutycznego na rok 2013

Stawiając czoła przyszłości farmacji W 2013 roku przemysł farmaceutyczny będzie w dalszym ciągu świadkiem poważnych zmian i wyzwań. Biorąc pod uwagę ekonomiczną niepewność na skalę globalną, zwiększanie kosztów ochrony zdrowia oraz wygasanie patentów, przemysł wydaje się być w stanie niepokoju. W tym samym czasie następuje różnicowanie się rynków i otwieranie się nowych obszarów rozwoju. Gwałtowny rozwój rynków wschodzących, postęp w badaniach leków, wzrost produkcji leków generycznych, dostępność leków silnie działających oraz innowacje w procesach wytwarzania trwale odmienią globalny krajobraz farmacji.

Dr Jérôme Freissmuth

Bosch Packaging Technology, NIEMCY

Przeanalizował nadchodzące trendy w procesach wytwarzania w przemyśle farmaceutycznym i ich wpływ na wyposażenie używane w procesach produkcji i pakowania.

Studiował technologię chemiczną na Uniwersytecie Technicznym w Wiedniu, w Austrii. Posiada tytuł doktora nauk technicznych i od kilku lat pracuje jako konsultant zarządu w zakresie strategicznych i organizacyjnych projektów dla przemysłu produkującego maszyny stosowane w farmacji i dla przemysłu produkcji farmaceutycznej.

W 2010 roku Jérôme Freissmuth rozpoczął współpracę z firmą Robert Bosch GmbH jako Dyrektor ds. Rozwoju Biznesu, Zarządzania Produktem i Marketingu w dziale Technologii Pakowania, Business Unit Pharma. W czerwcu 2013 roku obejmie stanowisko dyrektora fabryki w Hangzhou w Chinach. Można się z nim kontaktować, pisząc na adres mailowy Jerome.Freissmuth@bosch.com

Z

godnie z ostatnimi badaniami1 globalne roczne wydatki na leki mają osiągnąć poziom blisko 1,2 biliona dolarów amerykańskich w 2016 roku. Wschodzące rynki farmaceutyczne (pharmerging markets) obejmują ponad dwie trzecie światowej populacji.

Podwajając swoje wydatki na produkty farmaceutyczne w przeciągu kolejnych pięciu lat, rynki te osiągną trzydziestoprocentowy udział w światowych wydatkach do roku 2016. Wzrost populacji i wzrost wydatków przyczynią się do gwałtownego wzrostu stosowania leków. Zwiększenie dostępności leków znajduje poparcie w rozległym wachlarzu rządowych ubezpieczeń zdrowotnych i programów ochrony zdrowia. Z powodu rosnącej presji cięcia kosztów i zwiększonych lokalnych wymogów produkcja przenoszona jest na rynki wschodzące. W wielu

przypadkach dotyczy to także produkcji leków generycznych. Podczas gdy udział krajów uprzemysłowionych w globalnych wydatkach sektora farmaceutycznego będzie się nadal zmniejszał, wzrosną wydatki na leki generyczne2 z powodu wygasania patentów i towarzyszącemu temu zjawisku zwiększonemu popytowi na preparaty zawierające cząsteczki nie objęte patentem.

Leki biologiczne także przyczynią się do zwiększenia wydatków, ponieważ badania wykazują ich kliniczne zalety dla pacjentów na całym świecie. Rozwój najnowszych technik w zakresie medycyny personalizowanej prowadzi do wyrafinowanych rozwiązań zaprojektowanych dla stratyfikowanych grup. Obserwujemy światowy trend w stronę łączenia produktów leczniczych z medycznymi technologiami ich stosowania.

Technologia SD, opracowana przez firmę Eisai Machinery, wykrywa ruszające się cząstki w płynach farmaceutycznych przy użyciu czujnika optycznego

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

Wytwórcy w coraz większym stopniu polegają na stosowaniu technologii barierowych, takich jak izolatory

Rozwój nowych sposobów podawania leków w coraz większym stopniu koncentruje się na indywidualnych potrzebach pacjentów. Niektóre z urządzeń, takie jak inhalatory, są niezbędne do stosowania w celu dostarczenia substancji czynnej do miejsca przeznaczenia. Przyrządy, takie jak peny insulinowe, zostały zoptymalizowane, w szczególności z uwzględnieniem wygody i prostoty użycia, przy ogólnym trendzie do zmniejszania rozmiarów sprzętu i zwiększania bezpieczeństwa stosowania. W tym kontekście technologia sprzętu medycznego do aplikacji leków poprawia jakość życia pacjentów. Jednocześnie aparaty do podawania leków są wykorzystywane jako narzędzie stosowane w celu różnicowania produktu.

W ostatniej dekadzie gwałtownie wzrosła także dostępność leków silnie działających.

Przykładowo silnie działające substancje czynne (HPAPIs) są szybko rozrastającym się segmentem i planuje się wzrost ich udziału w rocznym współczynniku wzrostu (CAGR) o 9,9 procent do roku 2018.3 Aby dotrzymać kroku temu postępowi, potrzebne są ekspertyzy techniczne w celu zaprojektowania urządzeń potrafiących spakować i zabezpieczyć takie substancje.

Produkty farmaceutyczne, w tym biofarmaceutyczne, szczepionki i leki przeciwwirusowe muszą być wytwarzane i pakowane z nadzwyczajną ostrożnością i dbałością o szczegóły. Mając na względzie ww. wymagania, obserwujemy pięć szczególnych tren-

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

dów rozwijających się w dziedzinie wyposażenia stosowanego w procesie wytwarzania i pakowania leków, a mianowicie: rosnące wymagania co do jakości farmaceutycznej i bezpieczeństwa poprzez technologie kontrolne, możliwość stosowania substancji czynnych, adaptowanie linii produkcyjnych do małych serii i celów badawczych, wzrost powszechności użycia części jednorazowych, potrzeba zwiększania produktywności poprzez optymalizację procesów produkcji z uwzględnieniem Całkowitej Efektywności Wyposażenia (OEE).

Zapewnienie jakości i bezpieczeństwa w przemyśle farmaceutycznym Rygorystyczne normy jakości i bezpieczeństwa w przemyśle farmaceutycznym, takie jak wytyczne Amerykańskiej Agencji ds. Leków i Żywności (FDA) dotyczące technologii analizy procesów (PAT), jak również zasady Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP), ustanowiły ramy dla procesów wytwarzania leków. Ich celem jest obniżenie ryzyka reklamacji produktu i – co najważniejsze – są stworzono je dla dobra pacjentów. By spełnić te wymogi, przemysł potrzebuje niezawodnego wyposażenia kontrolnego najwyższej jakości, zintegrowanego z liniami produkcyjnymi. Ponieważ stuprocentowa kontrola stała się obowiązkowa i wytwórcy stale stoją przed wyzwaniem, jak zwiększać zdolności produkcyjne i poprawiać

1/2013

w ydajność, jednocześnie poprawiając dokładność kontroli, główny nacisk będzie kładziony na zautomatyzowane rozwiązania.

Urządzenia obsługiwane ręcznie i urządzenia półautomatyczne pozostają w użyciu do celów badawczych, są stosowane do mniejszych serii i ponownego przeglądu braków odrzuconych przez w pełni zautomatyzowane maszyny. Kontrola fizyczna metodami spektroskopowymi, spadku ciśnienia lub wysokonapięciowa może być przeprowadzona dla wykrycia nieszczelności i pęknięć w opakowaniach.

Kontrola jakości jest kluc zowa w przypadku płynnych i stałych produktów farmaceutycznych, takich jak strzykawki, ampułki, fiolki, tabletki czy kapsułki. Jedną z najpopularniejszych i niezawodnych metod kontroli cząstek jest technologia static division (SD), czyli metoda oddzielania cząstek statycznych. Swą nazwę zawdzięcza zdolności odróżniania obiektów statycznych od obiektów ruchomych, wykorzystując transmisję światła do wykrywania poruszających się cząsteczek poprzez pomiar dynamiczny fluktuacji w przepływie światła.

Przesyłanie wiązki światła przez płyn na optyczny sensor SD umożliwia odróżnienie cząstek pozostających w płynie od nieruchomych obiektów. Technologia SD jest również odpowiednia do kontrolowania poziomów napełnienia. Z kolei najnowocześniejsze, superszybkie kamery pozwalają na niezawodne wykrywanie cząstek i niewielkich

66

defektów opakowań. Łączenie tych dwóch metod kontroli zapewnia najlepsze rezultaty.

Urządzenia opierające się na technologii promieni X służą jako systemy kompleksowej kontroli jakości i masy kapsułek. Te technologie szybko zyskują na znaczeniu dzięki rozwojowi oprogramowania i nowym zdolnościom obrazowania. Najnowsze jednostki kontrolne są w stanie jednocześnie sprawdzać wszystkie cechy jakościowe produktu, takie jak masa, obce cząstki, deformacje wierzchu i spodu kapsułki, jak również długość kapsułki w czasie rzeczywistym i przy wysokim współczynniku wydajności.

W precyzyjnej kontroli procesu stosuje się kilka funkcji systemów wizualnych do wykrywania błędów i zapewnienia znaczących korzyści, takich jak zredukowanie współczynnika braków i zapobieganie błędom w pakowaniu.

Postępowanie z substancjami silnie działającymi Stosowanie substancji farmaceutycznych silnie działających wzrosło na szeroką skalę.

Zmusiło to wytwórców do zwrócenia baczniejszej uwagi na zabezpieczanie wszystkich elementów łańcucha dostaw przed potencjalnie szkodliwym działaniem tych substancji.

Szczególnie w ciągu ostatnich dziesięciu lat zabezpieczanie substancji stale należało do obowiązków wytwórców leków i taki stan będzie się utrzymywał. Postęp w dziedzinie onkologii i immunologii zaowocował zwiększonym stosowaniem substancji silnie działających i cytotoksycznych w leczeniu raka i – w związku z tym – także nowymi wyzwaniami w zakresie zabezpieczania tych substancji. W łańcuchu dostaw zarówno pracownicy, jak i same leki znajdują się

polegają na technologiach barierowych, takich jak izolatory.

Technologia barierowa zapewnia otrzymywanie zamkniętych, zgrzanych i hermetycznie pakowanych produktów, w pełni odseparowanych od operatorów. Oferuje dużo wyższą sterylność niż konwencjonalne, czyste komory i może w znaczący sposób obniżyć koszty związane z bardziej tradycyjnymi metodami napełniania i zamykania.

Najbardziej zaawansowane zamknięte systemy barierowe z ograniczonym dostępem (komory typu cRABS) zatrzymują toksyczne składniki zwykle przy pomocy dodatniego ciśnienia i systemu wentylacji powietrza wewnątrz komory. Zaawansowane technologie, stosowane także w kombinezonach z doprowadzanym powietrzem, rękawicach i rękawach, dodatkowo zmniejszają ryzyko

Urządzenie laboratoryjne Solidlab 1 firmy Bosch Packaging Technology łączy trzy moduły procesowe w jednej maszynie: mieszanie na sucho, granulację oraz powlekanie peletek i tabletek.

Technologia opakowań Bosch – Business Unit Pharma

Technologia pakowania Bosch – Business Unit Pharma jest jednym z wiodących dostarczycieli technologii procesu i rozwiązań z zakresu pakowania dla przemysłu farmaceutycznego. Portfolio zawiera pojedyncze jednostki, systemy i kompleksowe rozwiązania dla technologii procesowej sterylnych płynów i wytwarzania form suchych. Także obejmuje opakowania bezpośrednie dla sterylnych produktów typu „fill & finish” i form stałych, opakowania zewnętrzne, jak również technologie sprawdzające, kwalifikacje, walidacje i serwis. Następujące marki produktów są częścią portfolio farmaceutycznego firmy Bosch: Eisai Machinery, Hüttlin, Manesty, Moeller&Devicon, Pharmatec, SBM Schoeller-Bleckmann Medizintechnik, Sigpack i Valicare. Więcej informacji dostępnych na stronie internetowej: www.boschpackaging.com.

w niebezpieczeństwie, jeśli technologie zabezpieczające nie są stosowane skutecznie.

Ponadto dla silnie działających leków, takich jak hormony, wytyczne Dobrej Praktyki Wy twarzania (GMP) w ymagają użycia dedykowanej aparatury dla zmniejszenia ryzyka zanieczyszczenia krzyżowego.

Z tego względu postępowanie z lekami silnie działającymi opiera się na zasadach ochrony leków i pracowników przed wzajemnym kontaktem, z jak najmniejszą możliwością ingerencji manualnej. Ostatnie rozwiązania sprzętowe faworyzują użycie technologii automatyki i robotyki, by zminimalizować kontakt człowieka z każdą wytwarzaną substancją. Zaostrzanie wytycznych przez organy ustawodawcze powoduje, że wytwórcy coraz bardziej

1/2013

zanieczyszczeń krzyżowych. Urządzenia do automatycznego mycia pozwalają na czyszczenie części maszyn bez ręcznego demontażu i zapewniają pracownikom wysoki poziom ochrony przed potencjalnie szkodliwymi substancjami.

Produkowanie serii o niewielkich rozmiarach Mimo że medycyna personalizowana jest ciągle we wczesnym etapie rozwoju, w niedalekiej przyszłości leki celowane, które biorą pod uwagę zróżnicowanie genetyczne, pozwolą dużej liczbie pacjentów na otrzymanie wysoko zindywidualizowanego leczenia. Medycyna personalizowana bardziej niż do tej pory będzie wymagała elastycznych i wszechstronnych rozwiązań

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

reklama

z zakresu produkcji i pakowania. Mniejsze rozmiary serii przekładają nacisk z szybkości i wytworzonej ilości standardowo dozowanych produktów na bardziej indywidualnie zapakowane produkty w wysokiej jakości materiały. Krótkie czasy uruchomienia, łatwe przezbrojenia i wysoki poziom zautomatyzowania stanowią kluczowe kwestie.

Przed wprowadzeniem na r ynek produkty medycyny personalizowanej wymagają dużego wkładu pracy ze strony działu badawczo-rozwojowego (B+R). Receptury opracowane na bardzo małym sprzęcie laboratoryjnym muszą finalnie zostać przetransferowane na urządzenia skali produkcyjnej. Jednakże laboratoryjne urządzenia produkcyjne są wysoce złożone i kosztowne. Projektanci nowych urządzeń przedstawiają możliwość zabezpieczenia prawie całego procesu produkcji za pomocą jednej maszyny, tym sposobem znacznie obniżając koszty inwestycji. Od badań i rozwoju, poprzez zwiększanie skali aż do skali produkcyjnej, wytwórcy dążą do redukcji czasu potrzebnego do wprowadzenia produktu na rynek. Procesy w skali laboratoryjnej mogą zostać zoptymalizowane poprzez wprowadzenie małych i elastycznych urządzeń. Kluczowe parametry produkcyjne są ściśle zdefiniowane i pozwalają na łatwiejszy transfer produktu ze skali laboratoryjnej do produkcyjnej. Aktualnie opracowane oprogramowanie jest teraz w stanie obliczać wymagane warunki procesowe i w związku z tym znacząco oszczędzać czas. Liczne próby zapewniają naukowcom informacje wymagane do transponowania wyników uzyskanych dla małych serii próbnych na urządzenia w skali produkcyjnej.

Na szybko rozwijającym się rynku farmaceutycznym wytwórcy trudno jest przewidzieć, który następny produkt będzie potrzebny.

Dlatego też nowe oprzyrządowanie musi być gotowe na przyszłe zmiany, posiadać możliwe do rozbudowania i elastyczne platformy, zdolne do zaadaptowania dla przyszłych produktów, ich charakterystyk i formulacji. Te rozwiązania są wspierane przez zwiększone zastosowanie wstępnie wysterylizowanych opakowań, takich jak strzykawki, fiolki i naboje. Maszyny wyposażone w możliwe do dostosowania platformy są zdolne w przyszłości do produkcji wielu różnych opakowań. Ponadto dla producentów sprzętu rozsądnym rozwiązaniem będzie rozbudowywanie serwisu w zakresie wspierania działów formulacji i badań. Taki serwis może obejmować usługi w zakresie od sesji szkoleniowych dla operatorów w ramach nauki bezszkodowego użytkowania sprzętu po wynajmowanie całych laboratoriów łącznie z personelem i sprzętem do rozwoju formulacji postaci leku. Dane uzyskane z przeprowadzenia takich testów muszą być miarodajne w celu łatwego przeniesienia ich na większą skalę, tj. na własny sprzęt produkcyjny klienta.

Wykorzystywanie części jednorazowego użytku Wymagania większej elastyczności oraz wyeliminowanie możliwych zanieczyszczeń łączą się w dodatkowy efekt pod postacią powszechniejszego użycia części jednorazowego użytku. Ten trend jest konsekwencją regulacji prawnych z zakresu bezpieczeństwa produkcji, rosnącego stosowania substancji silnie działających i zmiany w kierunku wytwarzania mniejszych serii. Czasochłonny proces czyszczenia, sterylizacji i walidacji części mających kontakt z produktem, szczególnie podczas przezbrojeń, od dawna stanowi przeszkodę w osiąganiu wydajności operacyjnej. Części jednorazowego użytku,

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

1/2013

68

Zwiększanie produktywności

Dzięki nowej linii produktów PreVAS (uprzednio zwalidowanych, zmontowanych i wysterylizowanych), firma Bosch w rozsądnej cenie oferuje urządzenia typu plug-and-play, które zapewniają dodatkową elastyczność procesów aseptycznego napełniania

Techniki pakowania Bosch

Oddział technologii pakowania firmy Bosch, znajdujący się w Waiblingen w pobliżu Stuttgartu (Niemcy), zatrudniający 500 pracowników, jest jednym z wiodących dostawców w dziedzinie technologii procesowej i technologii pakowania. W ponad 30 lokalizacjach, w ponad 15 krajach na całym świecie, wysoko wykwalifikowana kadra opracowuje i produkuje kompletne rozwiązania dla przemysłu farmaceutycznego, spożywczego i opakowaniowego. Portfolio serwisowe o dużym zasięgu uzupełnia ofertę z zakresu pakowania. Ogólnoświatowa sieć serwisu i sprzedaży zapewnia kontakt na poziomie lokalnym. Więcej informacji dostępnych na stronie internetowej: www.boschpackaging.com.

wc ześniej z walidowane, zmontowane i w yster ylizowane, obejmujące węże, worki na produkt, igły i tuby napełniające, eliminują tę nieefektywność i mogą wykluczyć straty w wydajności spowodowane drobiazgową walidacją czyszczenia, jak również ryzyko zanieczyszczeń pomiędzy produkowanymi seriami.

W 2013 roku producenci farmaceutyków będą coraz silniej kuszeni prostotą i szybkością systemów jednorazowego użytku, które z łatwością spełniają wymagania przemysłu.

Najnowsze, jednorazowe komponenty zamontowane w pomieszczeniach czystych (clean rooms, siódma klasa czystości wg normy DIN ISO 14644-1), są zintegrowane z łańcuchem przepływu produktu poprzez sterylne połączenia typu plug-and-play (tzn. nadające gotowość do użycia po podłączeniu) i łatwo je odłączyć, wyrzucić do worka i oddać do utylizacji bez zrywania ciągłości łańcucha i z uniknięciem ekspozycji produktu na środowisko zewnętrzne. Wiodący na rynku specjaliści oferują gotowe do instalacji rozwiązania, które można w prosty sposób zwalidować.

Aspekty związane z charakterystyką przepływów, interfejsami, rozmieszczeniem rur, dystrybucją i połączeniami są realizowane w duchu podejścia holistycznego. To czyni nowe systemy napełniające jednorazowego użytku łatwymi do podłączenia i użycia. Są one precyzyjne i bezpieczne, i pozwalają na znaczącą oszczędność czasu przy przezbrojeniach na inny produkt.

1/2013

Ogólnie rzecz biorąc, presja wzrostu cen zmusi wytwórców do dalszego podnoszenia produktywności w odniesieniu do Całkowitej Efektywności Wyposażenia (OEE) w przeciągu następnych kilku lat. Produkcja leków generycznych na dużą skalę będzie w coraz większym stopniu przenoszona na rynki wschodzące i będzie wymagać wytrzymałych i wysoce produktywnych maszyn.

W zachowaniu i poprawianiu Całkowitej Efektywności Wyposażenia zakładu coraz większą rolę będą odgrywać usługi serwisowe rynku wtórnego. Specjaliści ds. produkcji i pakowania chcą dotrzymać kroku potrzebom rynku, oferując kompleksowe usługi konsultingowe na skalę ogólnoświatową.

Wskaźnik OEE jest równie ważny w przypadku opracowywania nowych produktów farmaceutycznych, jak i wprowadzania ich na rynek. Jak do tej pory wytwarzanie małych serii było dość drogim przedsięwzięciem.

Jednakże przy optymalizacji maszyn pod względem elastyczności, automatyzacji, łatwości przezbrajania i zwiększania skali produkcyjnej, sytuacja uległa znaczącej poprawie i taki trend będzie zachowany w przyszłości. Te udogodnienia umożliwiają wytwórcom rozwój nowych leków z krótkim czasem wprowadzania do obrotu, przy spełnieniu surowych wymagań prawnych.

Firmy farmaceutyczne oferujące maszyny i usługi wzdłuż całego łańcucha produkcji farmaceutycznej w wyraźny sposób podążają w stronę ekscytującej przyszłości pełnej wyzwań i nowych możliwości.

Źródła

• http://www.pharmaceuticalonline.com/doc. mvc/bosch-presents-enhanced-inspectiontechnology-portfolio-0001 • - http://www.boschpackaging.com/Boschpharma-us/eng/3414.asp • - http://www.contractpharma.com/issues/2011-06/view_features/single-usedisposable-systems-for-aseptic-fill-fin/ • - http://www.boschpackaging.com/boschpackagingservices/eng/OEE_Consulting_69722. asp

1

IMS Institute for Healthcare Informatics (2012): “The Global Use of Medicines: Outlook Through 2016”

2

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/ucm127615.pdf

3

http://www.fiercepharma.com/press-releases/ global-high-potency-active-pharmaceuticalingredients-hpapis-market-expecte

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

70

Bezpieczeństwo W branży farmaceutycznej, pakowanie tabletek w blistry stało się jedną z najbardziej rozpowszechnionych form pakowania. Ten sposób dobrze zabezpiecza pojedyńcze dawki, jak tabletka lub pigułka, wydłuża dozwolony okres przechowywania i oferuje możliwość stopniowania łatwości dostania się do leku.

A

foto: Faubel

by blister był uznany za opakowanie child-resistant musi utrudniać lub uniemożliwiać dzieciom dostęp do leku. Projekt blistra, który spełniałby wymogi dla produktów farmaceutycznych w Europie EN 14375 lub w Stanach Zjednoczonych US 16 CFR § 1700.20 to wyzwanie techniczne, które musi uwzględniać wiele zmiennych.

Dzięki etykiecie Child-Resistand and Senior-Friendly (CRSF) po raz pierwszy stało się możliwe osiągnięcie bezpieczeństwa poprzez opakowanie pasujące do każdego rodzaju blistra.

Zdrowie małych dzieci

foto: Faubel

Małe dzieci zaczynają odkrywać świat wokół nich bardzo wcześnie. Robią to korzystając ze wszystkich zmysłów, a przede wszystkim wkładają wszystko, co znajdą, do ust. Tabletki mogą być łatwo mylone ze słodyczami! To dlatego małe dzieci poniżej czwartego roku życia są w grupie największego ryzyka jeśli chodzi o wypadki zatrucia. Aż do 80% przypadków zatruć dochodzi wśród dzieci z tej grupy wiekowej. Tylko w Niemczech rocznie dochodzi do 100.000 wypadków zatrucia u dzieci, z czego 50% jest powodowana lekami.

Rys. 1. Leki są najczęstszą przyczyną zatruć u małych dzieci

Dr Rolf Abelmann ivm Institut VerpackungsMarktforschungs GmbH, Brunswick, Niemcy

Reinhard Kuge Faubel Melsungen, Niemcy

Większe bezpieczeństwo z opakowaniami Child-Resistant Opakowania Child-Resistant mogą uchronić przed dostępem dzieci do leków, nawet jeśli blister, mimo podjęcia odpowiednich środków, znajdzie się w ich rękach. Blistry to wygodna forma

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

71

w pakowaniu leków Etykieta na blistry Child-Resistant and Senior-Friendly

pakowania leków, ponieważ spełniają wymogi EN 14375 czy US 16 CFR § 1700.20 ustalane dla opakowań, których nie można zamknąć ponownie. Aby zabezpieczyć taki rodzaj opakowania należy wykorzystać odpowiednie materiały i mechanizmy otwarcia.

Podczas gdy w Europie opakowania, oparte o system wyciskania leku są nadal szeroko stosowane, w Stanach Zjednoczonych zyskują na znaczeniu bardziej wyrafinowane zabiezpieczenia. Poza potrzebą użycia większej siły, te zabezpieczenia wykorzystują różne bariery wymagające zastosowania umiejętności poznawczych i manualnych (np. peel/push).

Opakowania Child-Resistant dla leków są kontrolowane przez coraz liczniejsze normatywy poszczególnych krajów. Potrzeba harmonizacji tych regulacji na poziomie światowym oraz rosnąca świadomość konieczności zapewnienia bezpieczeństwa dzieciom wskazują na to, że tamat opakowań child-resistant będzie cieszył się rosnącym zainteresowaniem również w przyszłości.

Funkcjonalna niezawodność Opakowania zaprojektowane aby uniemożliwć dostęp do leku małym dzieciom muszą być testowane pod względem niezawodności. Wyrafinowane mechanizmy otwierające wykorzystujące sprytne pomysły lub użycie dodatkowych materiałów nie dają gwarancji, że dziecko sobie z nimi nie poradzi, jeśli będzie próbowało wystarczająco długo. Opakowania teoretycznie child-resistant czasami przegrywają w praktyce, gdyż małe dzieci radzą sobie z nimi w krótkim czasie. W rzeczywistości efektywność opakowania child-resistant zależy od wielu czynników.

Wymogi bezpieczeństwa dla blistrów farmaceutycznych

Rys. 2. Jak otworzyć blister z zabezpieczeniem peel/push

Wymagania prawne w kwestii zabezpieczenia leków Stany Zjednoczone ze swoją Ustawą o Opakowaniach Zabezpieczających przed Zatruciami (Poison Prevention Packaging Act PPPA), były historycznie pierwszym krajem, który – już w latach 70-tych - wymusił wprowadzenie opakowań, które utrudniają dzieciom dostęp do leków na receptę oraz niektórych leków OTC (15 USC Sections 1471-1476, US 16 CFR § 1700). Dzisiaj podobne regulacje istnieją również w Niemczech oraz w innych krajach. Po „przejściu testów” zgodność opakowania z aktualnymi wymogami (www.ivm-childsafe.com) jest potwierdzana certyfikatami.

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

1/2013

Testy niezbędne, aby ustalić na ile dany blister zabezpiecza przed dostępem dzieci do leku są opisane w standardach EN14375 oraz w procedurze wprowadzonej przez US 16 CFR § 1700.20 (USA). To, czy dane opakowanie nadaje się dla osób starszych jest również badane. W dwóch fazach testu, każdy po pięć minut, około 200 dzieci w wieku między 42 a 51 miesiącem życia ma za zadanie otworzyć blister, w który zapakowane jest placebo.

Przed drugą próbą następuje demonstracja otwarcia blistra, bez żadnych wyjaśnień. W czasie pierwszch pięciu minut, udział dzieci, które wydobędą więcej niż osiem dawek z opakowania nie może przekroczyć 15%. (Zgodnie z regulacjami amerykańskimi, ilość otwartych jednostek jest uzależniona od toksyczności i pojedyńczej dawki produktu).

Aby przejść test, nie więcej niż 20% dzieci może otworzyć blisty w ciągu 10 minut. W testach uwzlędniających osoby starsze co najmniej 90 ze 100 uczestników pomiędzy 50 a 70 rokiem życia powinno być w stanie wydobyć dawkę leku z blistra w czasie krótszym niż minuta. Aby uzyskać certyfikat, opakowanie musi przejść oba testy, zarówno ten, w którym uczestniczą dzieci, jak i ten z osobami starszymi. Testy oraz certyfikacja są prowadzone przez instytucje, których akredytacja spełnia wymogi 45011, (www. ivm-childsafe.com).

72 Etykieta CRSF: innowacyjna koncepcja bezpieczeństwa

Pierwsza bariera: otwarcie etykiety, która może być zaprojektowana wg uznania klienta.

Etykieta CRSF została stworzona z uwzględnieniem zasad bezpieczeństwa dzieci i łatwości stosowania dla osób starszych.

Dzięki jej specjalnym cechom, etykieta CRSF może być stosowana dla każdego typu blistrów pozbawionych zabezpieczń. Jak dotąd jest to jedyne rozwiązanie tego typu – nadaje się do różnych rodzajów aplikacji. Dodatkowo można na nim zamieścić szczegółowe informacje o producencie i produkcie, które normalnie nie zmieściłyby się na blistrze. Wzbogacając blister o etykietę CRSF uzyskuje się opakowanie child-resistant, które spełnia wszelkie wymagania. Rozwiązanie opiera się na czterech poziomach barier, które utrudniają małym dzieciom otwarcie blistra, podczas gdy osoby starsze bez problemu mogą korzystać z ich leku. Rozwiązanie CRSF aplikuje się na blister, jak zwykłą etykietę. Ta koncepcja nie tylko spełnia wymogi jeśli chodzi o bezpieczeństwo, jest też ekonomicznym rozwiązaniem. Blister zabezpieczony taką etykietą staje się opakowaniem child-resistant wg norm EN 14375 i US 16 CFR § 1700.20.

Druga bariera: Aby otworzyć warstwę pokrywającą pojedyńczą dawkę, należy zrozumieć informację w formie piktogramu.

Należy nagiąć blister, tak aby wybrzuszył się jego środek, wtedy powstaną rogi drugiej warstwy.

Trzecia bariera: Należy pociągnąć za odstający róg zgodnie z kierunkiem wskazanym przez strzałkę – wymaga to pewnej siły.

Czwarta bariera: jak wyjaśniono w piktogramie, aby odsłonić otwór tabletkowy należy oderwać warstwę etykiety kolistym ruchem, zgodnie ze wskazaniami strzałki.

foto: Faubel

Czwarta bariera: Gdy już oderwiemy warstwę pokrywającą otwór, pojawia się warstwa push-through. Wystarczy wypchnąć tabletkę, jak w standardowych rozwiązaniach, stosując jednak nieco więcej siły.

Rys. 3. Child-resistant and senior-friendly: Wielorakie bariery aby lepiej chronić dzieci i ułatwić odobom starszym dostęp do leków Piąta bariera: Tekst oraz piktogram wyjaśniają, jak wypchnąć tabletkę najłatwiej, według zaznaczonych linii perforacji. Łatwo jest wydostać tabletkę w miejscu, gdzie pojawia się napis „open here”.

Zasada sześciu barier Aby zaprojektować opakowanie, które jest bezpieczne dla dzieci, ważne jest zintegrowanie przeszkód, których pokonanie jest trudne dla dzieci, ale łatwe dla osób starszych (między 50 a 70 rokiem życia). Aby rozwiązać ten problem, koncepcja etykiety CRSF wykorzystuje następujące umiejętności: siłę, dobre zdolności manualne, logiczne myślenie, doświadczenie, cierpliwość i intuicję.

Szósta bariera: Folia aluminiowa pokrywająca blister może zostać przerwana tylko po pokonaniu poprzednich barier.

Ta etykieta składa się z trzech warstw: • Warstwa pokrywająca cały blister, musi być otwarta jako pierwsza (możliwa do otwarcia).

• Dodatkowa wartstwa pokrywająca poszczególne otwory, możliwa do otwarcia tylko przy wykonaniu odpowiedniego ruchu.

• Warstwa push-through, przez która można przecisnąć tabletkę dzięki zaznaczonym perforacjom.

Te trzy warstwy są zaprojektowane aby stworzyć sześć barier: trzy mechaniczne i trzy logiczne.

Rys. 4. Jak otworzyć blister zabezpieczony etykietą CRSF

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

reklama

foto: sxc.hu

Bariery mechaniczne i logiczne parasolem bezpieczeństwa

ANALIZA DANYCH ANALIZA DANYCH W PRZEMYŚLE W PRZEMYŚLE FARMACEUTYCZNYM FARMACEUTYCZNYM

Badanie stabilności produktów Badanie stabilności produktów Porównywanie profili uwalniania Porównywanie profili uwalniania Walidacja procesów Walidacja procesów technologicznych technologicznych

Bariery mechaniczne to trzy warstwy, które obniżają prawdopodobieństwo, aby małe dzieci dostały się do leku. Pokonanie logicznych barier – odczytanie piktogramu, zrozumienie mechanizmu i w rezultacie wykorzystanie doświadczenia i intuicji – jest bardzo trudne dla dzieci w wieku 42 – 51 miesięcy. Otwarcie metodą prób i błędów jest również skomplikowane, gdyż wymaga cierpliwości oraz umiejętności skoncentrowania uwagi na dłuższy czas. Zasada sześciu barier to jednak żadne wyzwanie dla osób starszych. Otwieranie tego typu rozwiązań staje się szybko procesem zautomatyzowanym.

Materiały zastosowane do produkcji tego blistra są odporne na ślinę, gryzienie i łzy; klej jest certfikowany jako bezpieczny dla żywności.

Etykieta CRSF może zostać wyprodukowana osobno i naniesiona na blistry o różnych zawartościach. Jest dostępna w wielu standardowych rozmiarach blistrów i może być dodatkowo dopasowana do rozmiarów niestandardowych. To rozwiązanie zostało stworzone przy współpracy producentów leków i dopasowane, aby było jak najbardziej ekonomiczne i wydajne dla procesu produkcyjnego.

Walidacja metod pomiarowych Walidacja metod pomiarowych Stabilność metod pomiarowych Stabilność metod pomiarowych Kalibracja liniowaKalibracja liniowa

Wspólna droga do bezpieczeństwa dzieci Przewiduje się, że udział opakowań child-resistant w pakowaniu leków wzrośnie na poziomie światowym. Stanie się to za sprawą nowych przepisów. W rezultacie pojawia się wyzwanie, aby stworzyć odpowiednie rozwiązanie zanim opakowania child-resistant staną się normą. W wielu wypadkach, okazuje się, że wprowadzenie bezpiecznych opakowań wymaga znacznie mniej nakładów, niż pierwotnie przypuszczano.

Często, podjęcie odpowiednich środków sprawia, że nie trzeba wprowadzać istotnych zmian, np. w kwestii zakupu materiałów opakowaniowych, jak folia. Etykieta CRSF jest rozwiązaniem uniwersalnym. Do czasu, kiedy regulacje w pełni znormalizują procesy w kwestii opakowań child-resistant pozostaje dobrze zorganizowana współpraca i komunikacja pomiędzy partnerami, np. firmami farmaceutycznymi, producentami opakowań, dostawcami usług i organizacjami zajmującymi się certyfikacją rozwiązań, ale zdrowie dzieci jest zdecydowanie warte tych wysiłków.

Automatyzacja analiz Automatyzacja analiz (np. APR lub PPR)(np. APR lub PPR) Systemy zbierania, gromadzenia Systemy zbierania, gromadzenia i analizy pomiarówi analizy pomiarów Współpraca z systemami LIMSz systemami LIMS Współpraca

StatSoft Polska, ul. Kraszewskiego 36, 30-110 Kraków, StatSoft Polska, 4284301 ul. Kraszewskiego 36, 30-110faks Kraków,012 faks 012 4284301 e-w ydanie do pobrania na :

0601 414151, e-mail: www.www. tel. 012 4284300, StatSoft 0601info@statsoft.pl, 414151, e-mail: info@statsoft.pl, StatSoft.pl .pl w w w.farmacom.com.pl tel. 012 4284300, 1/2013

74

Dlaczego

2D

Z początkiem nowego wieku na całym świecie zaobserwowano znaczący wzrost prób wprowadzenia podrobionych produktów na rynek farmaceutyczny. W 2000 roku we Włoszech znaleziono 240 tysięcy fałszywych opakowań z medykamentów oraz 2 tony materiałów.

W

edług statystyk w Chinach, w 2001 roku ofiarami podrobionych leków padło 100 tysięcy ludzi. W 2003 roku, w USA wycofano z rynku 200 tysięcy opakowań preparatu anty-cholesterolowego Lipitor. W tym roku FDA (Food and Drug Administration) powołała specjalny zespół roboczy w celu opracowania strategii zwalczania dystrybucji sfałszowanych leków.

Odrobina historii W latach 2007-2008 w USA (FDA), Francji (AFSSAPS) i Turcji(Ministerst wo Zdrowia) wprowadzono w ymóg oznaczenia i identyfikacji przy pomocy specjalnego kodu produktów medycznych przeznaczonych dla ludzi. Tzw. „online-coding” w postaci 2D Data Matrix zastąpił klasyczny kod kresowy. Poprzednio nadruk „sztywnego” kodu kreskowego realizowany był np. przez dostawcę opakowań. Nowy typ kodu nadrukowany jest na opakowaniu jednostkow ym w tr ybie online, jako

Jacek Rządca I.E.S. International

etap procesu konfekcji leku. Zawiera np. informacje dotyczące numeru serii, daty przydatności do użycia oraz oznaczenie GTIN (Global Trade Item number), czyli unikatowy kod przedmiotu handlu – ciąg cyfr identyfikujący kraj pochodzenia, producenta, typ produktu. Nowe rozwiązanie stanowi podstawy zagadnienia, o którym ostatnio bardzo głośno wśród producentów farmaceutyków w Polsce, czyli Track&Trace.

Dlaczego kod 2D Data Matrix wyparł klasyczny kod kreskowy? Po pierwsze, pozwala on zawrzeć znacznie więcej informacji na mniejszej powierzchni. W kwadracie o wymiarach …. zawierającym 32 wierszy i 32 kolumn (tryb ECC200) można zapisać 60 8-bitowych znaków ASCII bądź ciąg 91 znaków alfanumerycznych. Po drugie kod 2D zawiera dane redundantne (nadmiarowe).

Algorytm umożliwia odkodowanie znaku nawet w przypadku uszkodzenia, bądź gorszej jakości wydruku.

1/2013

Jak dobrze drukować kody 2D? Nowa technologia wymagała od producentów zastosowania technologii drukowania przekraczających możliwości technologii kodów jednowymiarowych. Na wstępie wykluczono drukowanie indywidualnych etykiet ze względu na ewentualne oszustwa przez ich odklejenie i przeklejanie. Konieczne było wykorzystanie technologii nadruku bezpośrednio na opakowaniu. Obecnie wykorzystuje się dwie technologie: znakowanie laserowe bądź atramentowe ink-jet.

W pierwszym przypadku podłoże nadruku musi być powleczone farbą. Laser podgrzewa mikro-punkty na powierzchni, powodując stopienie i odparowanie zew. warstwy farby.

W ten sposób uzyskamy na przykład biały nadruk na ciemnym tle. Jakość nadruku zależy od interakcji pomiędzy wiązką lasera a powierzchnią. Zaletami tego rozwiązania jest wysoka powtarzalność, prędkość i precyzja.

Wadą jest energochłonność i duże gabaryty urządzenia.

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

kod 2D

foto: prografika.com.pl

75

Ink-jet to technika używana wcześniej w drukarkach PC. Jakość nadruku zależy od bardzo wielu czynników. Na przykład interakcji tuszu z materiałem na którym drukujemy lub pozycjonowania opakowania względem głowicy. Głowica drukująca musi znajdować się bardzo blisko podłoża (do 20 mm). Zaletami są: niższa cena, duża wydajność i dobry kontrast. Krawędzie nadruku w mikroskali mają nieregularny kształt ze względu na stopień chłonności materiału i nieregularny kształt kropli tuszu.

Jakość druku, wpływa na czas, poprawność i powtarzalność odczytu kodu. Norma ISO/IEC 15415 określa szereg parametrów wpływających na ocenę końcową oznakowania.

Porównanie wyników kwalifikacji wydruku na urządzeniu w zależności od metody drukowania.

Kontrast (Celll Contrast) – Skala od 0 do 4. Na pogorszenie wartości tego parametru może mieć wpływ zbyt ciemne, błyszczące tło, niewystarczające pokrycie farbą.

Modulacja (Modulation) – Określa dystrybucję ciemnych i jasnych pikseli. Oznakowanie dobrej jakości określa wąski rozkład jasnych i ciemnych obszarów. Wartość parametru zależy od płynności transportu kartonika.

Niejednolitość osiowa (Axial Nonuniformity) – Skala od 0 do 4.

Zależy od płynności transportu. Nierówne skalowanie symbolu w osi X i Y. Niejednolitość siatki (Grid Nonuniformity) – Skala od 0 do 4.

Mierzy największe odchylenie wartości wektorów sekcji znaku, względem wartości referencyjnej. Na wartość parametru wpływa prędkość i stabilność opakowania podczas transportu.

Poprawność obszaru referencyjnego (Fixed pattern Damage) – Skala od 0 do 4. Określa wszelkie nieprawidłowości w obszarze kontrolnym znaku. Na wartość parametru wpływa sposób prowadzenia kartonika podczas transportu.

Korekcja błędów (UE Correction) – Skala od 0 do 4. Ocenia margines bezpieczeństwa jaki zapewnia algorytm korekcji błędów (algorytm Reed/Solomon). Wartość zależy od stanu wizualnego znaku (uszkodzeń, czytelność) Dekoding (Decode) – Parametr o wartościach NOK / OK. Sprawdza poprawność algorytmu zakodowanych danych w znaku. Najczęstszą przyczyną problemów mogą być błędy software-u drukarki.

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

1/2013

Do weryfikacji jakości kodu mogą służyć skanery z oprogramowaniem opracowanym zgodnie z założeniami normy ISO/IEC 15415.

Ocena końcowa w skali od A do F wynika z sumy wszystkich parametrów. Wg. ISO ocena „C” to minimum dla kodów 2D Data Matrix. Obecne możliwości maszyn pozwalają spełnić to kryterium przy prędkości do 400 cyklów na minutę.

Jak czytać kody 2D? W systemie Track and Trace wydrukowany kod należy odczytać wielokrotnie, jeszcze na linii produkcyjnej np. w celu przesłania i zapamiętania informacji w bazie danych systemu. Kod 2D wymaga zastosowania urządzenia potrafiącego czytać w dwóch wymiarach. Wyklucza to laserowe skanery używane do odczytywania jednowymiarowych kodów kreskowych. Typowym rozwiązaniem jest więc system wizyjny. Proces skanowania składa się z dwóch etapów: akwizycji obrazu przez kamerę oraz obróbki obrazu i dekodowania za pomocą oprogramowania

76

Pozytywne prowadzenie kartonika

systemu wizyjnego. Na rynku obecnych jest wielu dostawców komponentów systemu wizyjnego. Szczególnie warto rozważyć współpracę z producentami dedykującymi swoje rozwiązania dla branży farmaceutycznej. Nad innymi konkurentami działającymi w wielu branżach przemysłu mają oni przewagę nie tylko w doświadczeniu i znajomości warunków charakterystycznych dla konfekcji leków ale również oferują kompleksowe rozwiązania sprzętowe i software-owe dedykowane dla naszej branży.

Jak implementować system kodów 2D? Często pojawia się pytanie o możliwość zintegrowania drukarki kodów 2D na istniejących urządzeniach. Maszyny, które pierwotnie nie zostały przygotowane do takich modyfikacji np. kartoniarka, waga etc. znacznie ograniczają możliwości działania.

Po pierwsze bardzo często umiejscowienie kodu zmienia się w zależności od formatu kartonika. Poszczególne kartoniki mogą różnić się wielkością, kolorem lub rodzajem

powierzchni. Po drugie moduł etykietująco-weryfikujący musiałby korzystać z istniejącego już systemu odrzutu, co skutkuje brakiem możliwości sprawdzenia na jaki typ wady dana sztuka została odrzucona.

Po trzecie na starych maszynach nigdy nie uzyskamy wysokiej jakości druku oraz pełnej kontroli nad procesem. Po czwarte mody f ikacja mechaniczna, integracja z istniejącym systemem sterowania, uruchomienie oraz późniejsze problemy i przestoje czynią taki zabieg nieopłacalnym.

W przypadku wyboru urządzenia dedykowanego do nadruku i kontroli kodu 2D warto skorzystać z propozycji firmy posiadającej duże doświadczenie w budowie maszyn etykietujących. W celu zapewnienia kontroli nad procesem renomowani producenci stosują „pozytywne prowadzenie kartonika”, w którym każde opakowanie jest indeksowane oraz śledzone przez system. Ilość produktów na wejściu musi zgadzać się z ilością na wyjściu + odrzutów.

Zachowanie stałej odległości pomiędzy kartonikami, regulowane prowadnice w osiach X,Y, Z pozwalają uzyskać niezmienne warunki dla drukowania kodu, a przez to wysoką powtarzalność i jakość. Dodatkowo dedykowane do tego celu etykieciarki mogą spełnić dodatkowe funkcję np. aplikować winiety, plomby TE (Temper Evident) - zabezpieczenie przed otwarciem.

Drukarka i kamera to nie wszystko Rosnące wymagania rynkowe oraz nowelizowane przepisy narodowych władz ochrony zdrowia w najbliższym czasie zmuszą wszystkich producentów leków do masowego zastosowania kodów 2D. Należy pamiętać, że Track&Trace to proces śledzenia obecnej i poprzedniej lokalizacji indywidualnego obiektu. Kod 2D Data Matrix jest tylko medium przechowującym tą i wiele innych informacji. Zakup drukarki i kamery nie wystarcza do spełnienia wymagań narzuconych przez nowe prawo. Nie rozwiąże kwestii systemu informatycznego, gromadzenia i zarządzania danymi. Najlepszym wyjściem jest skorzystanie z oferty firm oferujących kompleksowe rozwiązania sprzętowe oraz programowe: aplikację T&T, MES (Manufacturing Execution System) plus aplikacje gromadzenia i przekazywania danych do łańcucha dystrybucji etc.

Kto będzie na czas przygotowany do tej operacji, przejdzie przez nią łatwiej i taniej.

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

78 | Dostępność specjalistycznych usług ułatwia producentom leków stopniowe przejście od tradycyjnego modelu hurtowego do dystrybucji bezpośredniej (ang. direct to pharmacy, opartej na współpracy z operatorem logistycznym, który współdzieli odpowiedzialność prawną i operacyjną za dystrybucję farmaceutyków, podczas gdy właścicielem towaru pozostaje wytwórca).

DIRECT TO PHARMACY foto: istockphoto.com

Nowe rozwiązania na rynku polskim Anna Kunysz

O

rganizacja dystrybucji bezpośredniej na własną rękę jest dla producenta nieopłacalna, ponieważ wiąże się z wysokimi kosztami dostaw (konieczność ustalenia wysokich minimów logistycznych) i w efekcie, ograniczeniem elastyczności działań sprzedażowych. Duże znaczenie ma w tym przypadku konieczność rozbudowy działu transportu (logistyki), co prowadzi do znacznego wzrostu kosztów i rozproszenia środków na działania, które nie są dla podmiotu kluczowe. Konkurencja na rynku, trudne warunki współpracy narzucane przez hurtownie farmaceutyczne oraz coraz powszechniejsze problemy z płynnością finansową odbijają się negatywnie na kondycji finansowej producentów leków. Odejście od tradycyjnego modelu jest dla nich szansą na zwiększenie obrotu i rentowności.

Mówiąc o dystrybucji bezpośredniej mamy na myśli szereg procesów z zakresu:

promocji, sprzedaży, magazynowania i transportu we właściwych, gwarantujących pełne bezpieczeństwo leku warunkach, dostawy do odbiorcy finalnego (również z zachowaniem przewidzianych przez farmakopeę warunków), obsługi zobowiązań finansowych, archiwizacji i dystrybucji dokumentów związanych ze sprzedażą.

Co dziś rynek oferuje producentom zdecydowanym powierzyć wykonywanie tych procesów zewnętrznym firmom?

Obsługa sprzedaży Producenci coraz częściej decydują się na współpracę z firmą świadczącą usługi w zakresie obsługi sprzedaży. Przeniesienie działań związanych z promocją i zbieraniem zamówień to dla nich nie tylko wygoda i oszczędność, ale także szansa na zwiększenie obrotu. Producenci spodziewają się, że działania specjalistów zwiększą poziom sprzedaży ich preparatów, zarówno tych

1/2013

dopiero wprowadzanych na r ynek, jak i tych, które z jakiś powodów sprzedają się słabiej. Call Center farmaceutyczne powstały w związku z zapotrzebowaniem na efektywną komunikację między aptekami a wytwórcami.

W imieniu producenta zbierają zamówienia od aptek i przekazują je bezpośrednio do hur towni lub operatora logist ycznego, z którym współpracuje wytwórca. Ponadto zajmują się wspieraniem aktywności promocyjnej oraz przeprowadzaniem badań rynku, mających na celu ocenę potencjału danych aptek – mówi Ireneusz Pankiewicz, dyrektor ds. sprzedaży Pharma Distribution Group.

Co więcej, sprzedając produkt za pośrednictwem Call Center, producent ma większy wpływ na jego cenę, niż w przypadku sprzedaży przez hurtownię, która dolicza sobie wysoką marżę – dodaje. Nawiązanie współpracy z Call Center farmaceutycznym przyczynia się do optymalizacji procesów sprzedażowych oraz pozwala rozszerzyć sprzedaż na wszystkie apteki w kraju.

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

79

Dostępność specjalistycznych usług ułatwia producentom leków stopniowe przejście od tradycyjnego modelu hurtowego do dystrybucji bezpośredniej

foto: Poltraf

(ang. direct to pharmacy)

Logistyka Jeżeli weźmiemy p o d uwag ę, że w branży farmaceutycznej najważniejsze jest bezpieczeństwo farmaceutyków (w tym szczególnie towarów termolabilnych, czyli wrażliwych na zmiany warunków zewnętrznych), zauważymy, że magazynowanie i transport są newralgicznymi ogniwami łańcucha dystrybucji. Samodzielne prowadzenie działów logistyki jest dla producentów podwójnym obciążeniem.

Z jednej strony wymaga od nich dostosowania się do restrykcyjnych wymogów prawnych regulujących obrót farmaceutykami, a z drugiej wiąże się w wysokimi kosztami niezbędnej infrastruktury. Wzrost zainteresowania usługami logistycznymi ze strony przedsiębiorstw farmaceutycznych związany był także z wyraźnym wzrostem jakości obsługi. Na rynku pojawiły się nowe podmioty, które przeniosły do branży farmaceutycznej innowacyjne rozwiąza-

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

nia wykorzystywane w innych gałęziach przemysłu, a na rynku farmaceutycznym dotąd niestosowane: komputerowe systemy kontroli temperatury w magazynach z całodobową rejestracją, rozwiązania pozwalające na kontrolę zdarzeń zachodzących podczas transportu oraz profesjonalne opakowania i kontenery izotermiczne wykorzystywane do zabezpieczenia zimnego łańcucha dostaw – tłumaczy Piotr Król, prezes firmy Poltraf. Choć osią działalności operatorów logistycznych pozostaje magazynowanie i transport, wprowadzają oni do swoich ofert szereg usług dodatkowych np. magazynowanie i zarządzanie dystrybucją materiałów reklamowych.

Zarządzanie należnościami Ostatni etap dystrybucji to uzyskanie należności za sprzedany towar. W związku z tym, że każdy podmiot działający na rynku jest zainteresowany jak najszybszym

1/2013

spływem należność za sprzedane towary (lepsza płynność finansowa oznacza lepsze wskaźniki finansowe, a w konsekwencji poprawę kondycji i oceny firmy przez jej otoczenie biznesowe). Problem nieuzyskania spływu należności w terminie staje się bardziej zauważalny, zwłaszcza wśród dostawców do szpitali. Z tego względu na rynku pojawiają się wyspecjalizowane firmy, które zajmują się szeroko pojętym zarządzaniem należnościami. Zanim producent zdecyduje się na podjęcie współpracy z danym szpitalem lub apteką, otrzymuje informacje na temat ich wiarygodności i wypłacalności. Wiodące firmy tworzą własny system oceny ryzyka – oceniając szpital lub aptekę, biorą pod uwagę sytuację finansową, historię współpracy, sposób działania oraz kadrę zarządzającą – mówi Paweł Szewczyk, prezes firmy Nettle. W ten sposób minimalizowane jest ryzyko nieuzyskania w akceptowalnym terminie należności

80 | za sprzedany towar. Firmy zarządzające finansami dążą do wyegzekwowania należności od dłużnika. Ich metody działania w sposób zasadniczy różnią się od tych wykorzystywanych przez typowe firmy windykacyjne. W procesie zarządzania należnościami windykacja jest tylko jednym z elementów. Powinien poprzedzać ją szereg takich działań, jak monitorowanie i przypominanie o terminie płatności – tłumaczy Paweł Szewczyk.

dystrybucji bezpośredniej. Ogranicza to znacznie problem dodatkowych formalności, ale nie daje pewności, że jedna firma będzie w stanie zapewnić przebieg wszystkich procesów na najwyższym poziomie.

Kolejną możliwością jest model konsorcjalny, który zrzesza ekspertów z różnych dziedzin w celu dostarczenia producentom jednej, kompleksowej usługi. Wysoka specjalizacja jest gwarancją jakości usług. Co więcej, przekazywanie informacji przestaje być obowiązkiem zleceniodawcy. Firmy ściśle ze sobą współpracują, co znacznie przyspiesza proces decyzyjny. To szczególnie istotne w przypadku wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości.

Ponadto, zwiększona kontrola obiegu farmaceutykami minimalizuje ryzyko wystąpienia eksportu równoległego – mówi Ireneusz Pankiewicz.

W modelu konsorcjalnym podpisuje się jedną ramową umowę. To nie tylko wygoda związana z ograniczeniem formalności, ale także możliwość uzyskania lepszych warunków finansowych, niż w przypadku zawierania umów na poszczególne usługi. Po wykonaniu zlecenia kontrahent otrzymuje przejrzyste rozliczenie. Dokładnie wie, ile kosztowała go dana usługa, co w dalszej perspektywie pozwala na efektywniejsze planowanie wydatków. Producenci, wybierając firmę,

Model konsorcjalny zrzesza ekspertów z różnych dziedzin w celu dostarczenia producentom jednej, kompleksowej usługi

Modele korzystania z outsourcingu Decydując się na współpracę z zewnętrzną firmą outsourcingową producenci zwracają szczególną uwagę na takie czynniki, jak: jakość świadczonych usług, ich cenę, innowacyjność stosowanych rozwiązań, elastyczność działania oraz szybkość procesów decyzyjnych.

Można wyróżnić trzy modele korzystania z outsourcingu. Pierwszy sposób to nawiązanie współpracy z kilkoma podmiotami, z których każdy specjalizuje się w innej dziedzinie. Z jednej strony, podmiot zainteresowany outsourcingiem otrzymuje gwarancję, że firmy mają niezbędne doświadczenie w danym obszarze, ale z drugiej strony takie rozwiązanie jest związane z licznymi formalnościami (należy zawrzeć osobną umowę z każdym z podmiotów). W tym modelu to producent jest odpowiedzialny za przepływ informacji pomiędzy swoimi kontrahentami, co może opóźniać ich działania. Pojawia się ryzyko, że niezależne firmy będą miały trudności z nawiązaniem współpracy.

Druga możliwość to zlecenie obsługi jednej firmie, która ma w swojej ofercie obsługę wszystkich procesów wchodzących w skład

foto: istockphoto.com

Z przepływem danych wiąże się jeszcze jedno pojęcie – transparentność, czyli szeroki dostęp do informacji. Producent, powierzając swoje leki zewnętrznym firmom, ma prawo żądać od nich odpowiedzi na pytania: Kto je kupił? W jakiej ilości i za jaką cenę?

W jakich warunkach odbyła się ich dystrybucja? Czy zostały dostarczone na czas?

Kiedy nastąpi płatność za towar? Ważne jest, żeby kontrahenci dostali efektywne narzędzia pozwalające monitorować zdarzenia zachodzące w trakcie procesu dystrybucji: stały dostęp do systemów informatycznych porządkujących wszystkie dane czy raporty podsumowujące historię obrotu. Dzięki temu znają poziom sprzedaży swoich towarów.

1/2013

z którą chcieliby współpracować, coraz częściej zwracają uwagę na elastyczność jej działań. Każdy klient powinien być traktowany indywidualnie. Ważne, żeby już przy projektowaniu usługi dostosować działania do wymagań kontrahenta. Od zewnętrznej firmy wymagana jest pełna elastyczność. Klient, jeszcze przed podpisaniem umowy, powinien mieć pewność, że wszystkie procesy zostaną dostosowane do jego potrzeb. Idealnym rozwiązaniem byłoby, gdyby regularnie odbywały się spotkania weryfikujące, czy współpraca przebiega zgodnie z oczekiwaniami stron – mówi Tomasz Krymarys dyrektor ds. produktów finansowych firmy Nettle.

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

reklama

81

MCE

Jeżeli weźmiemy pod uwagę, że w branży farmaceutycznej najważniejsze jest bezpieczeństwo farmaceutyków, zauważymy, że magazynowanie i transport są newralgicznymi ogniwami łańcucha dystrybucji

foto: istockphoto.com

Badanie jakości powietrza sprężonego do produkcji farmaceutycznej

Nowatorskie podejście ma także drugi wymiar, technologiczny.

Dostęp do systemów informatycznych, specjalistyczna infrastruktura w składach konsygnacyjnych produktów leczniczych czy nowoczesne urządzenia do przewozu leków w określonych warunkach stały się wyznacznikiem innowacyjności firmy.

Przez ostatnie lata obserwowaliśmy dynamiczny rozwój outsourcingu usług w branży farmaceutycznej. Początkowo producenci zlecali zewnętrznym firmom głównie wykonywanie działań niezwiązanych bezpośrednio z dystrybucją farmaceutyków: prowadzenie księgowości, działów public relations czy obsługę prawną.

Wraz ze wzrostem konkurencji na rynku producentów środków farmaceutycznych, który pociągnął za sobą konieczność redukcji kosztów, wytwórcy decydowali się na outsourcing działań ściślej związanych z obrotem lekami. Początek działań w zakresie współpracy z dostawcami rozwiązań dla farmacji ograniczał się głównie do obszaru magazynowania i transportu. Od tamtego czasu zainteresowanie firm farmaceutycznych przeniesieniem działań niezwiązanych z core business na zewnątrz organizacji dynamicznie rosło i coraz większa ilość procesów związanych z logistyką była realizowana przez zewnętrznych dostawców rozwiązań w tym zakresie. Dzisiaj outsourcing jest ważnym, przyczyniającym się do rozwoju przedsiębiorstwa, elementem strategii wielu wytwórców.

Większość producentów nie zastanawia się już, czy skorzystać z outsourcingu usług, ale jaki sposób to zrobić, żeby osiągnąć jak największe korzyści.

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

1/2013

Oferujemy przeprowadzanie zarówno pełnej kwalifikacji IQ/OQ/PQ instalacji sprężonego powierza jak i wykonanie pomiarów jakości powietrza.

Badania jakości powietrza przeprowadzamy zgodnie z normą PN-ISO 8573 „Sprężone powietrze ogólnego stosowania”.

Obejmują one: • pomiary ciśnieniowego punktu rosy (wilgotności) • pomiary zawartości oleju • pomiary ilości cząstek stałych zanieczyszczeń • pobieranie prób do badania czystości mikrobiologicznej powietrza za pomocą specjalistycznego samplera • pomiary ciśnienia Zapraszamy do skorzystania z naszej oferty.

Przypominamy również o naszych innych usługach: • Modernizacja systemów sterowania sprężonego powietrza, wody czystej, pary oraz innych linii i urządzeń technologicznych • Kalibracja pętli pomiarowych temperatury, ciśnienia i innych wielkości • Mapowanie temperatury i wilgotności w magazynach, chłodniach itp.

• Pomiary pomieszczeń czystych – stężenia cząstek zanieczyszczeń, krotności wymian powietrza, mikroklimatu • Pomiary integralności i szczelności filtrów HEPA i ULPA oraz komór laminarnych • Kwalifikacja urządzeń z kontrolowaną temperaturą, ciśnieniem i wilgotnością - autoklawów, sterylizatorów, suszarek, inkubatorów, komór klimatycznych, lodówek, zamrażarek itp.

MCE Sp. z o.o. ul. Grunwaldzka 16/3, 81-758 Sopot tel. 058 561 09 24, tel/fax 058 561 47 50 e-mail: mce@mce.biz.pl, www.mce.biz.pl

82 |

Główną przesłanką funkcjonowania na współczesnym rynku usług logistycznych jest zorientowanie na kompleksową obsługę klientów.

Jest to podyktowane faktem, że coraz więcej przedsiębiorstw z branż, które dotychczas nie korzystały z zewnętrznych przewoźników, decyduje się na tego rodzaju współpracę.

W związku z tym wielu operatorów logistycznych bardzo dynamicznie powiększa zakres oferowanych usług. Jedną z ostatnich innowacji w tym zakresie jest transport z wykorzystaniem suchego lodu.

Piotr Klaus XCS - X-treme Courier Service

Lodowe bezpieczeństwo przewozu S

uchy lód to w pełni naturalna substancja chłodząca o wszechstronnym zastosowaniu. Posiada ona niesamowite właściwości, a jej głównym atrybutem jest sublimacja, a więc przejście bezpośrednio z fazy stałej, w fazę gazową. Produkt nie posiada, zatem fazy ciekłej, co znajduje odzwierciedlenie w samej nazwie „suchy lód”. Uzyskuje się go w wyniku rozprężenia ciekłego dwutlenku węgla, (CO2) pod ciśnieniem atmosferycznym. W wyniku tego procesu połowa dwutlenku węgla uzyskuje postać gazową, a druga część przyjmuje formę śniegu, który z kolei ubijany jest w wysokociśnieniowych prasach hydraulicznych. Produktem końcowym w tym procesie są bloki lub granulaty suchego lodu.

Nietypowe właściwości suchego lodu sprawiają, że posiada on bardzo szeroką gamę, praktycznych zastosowań. Wykorzystywany jest między innymi w przemyśle spożywczym jako nieodzowny środek obniżenia oraz utrzymania temperatury w procesie przetwarzania produktów, a także utrzymania ich smaku, aromatu i koloru. Jest on również wykorzystywany w laboratoriach, szczególnie w zakresie biotechnologii, specjalistycznych liniach dla przemysłu oraz jako innowacyjna metoda nieinwazyjnego czyszczenia.

Wzrosła również jego popularność w branżach rozrywkowych. Jego wykorzystanie pozwala, bowiem tworzyć specyficzne efekty w filmie i fotografii. Jednak najwyższą popularnością suchy lód cieszy się

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

83

w branży transportowej, zapewniając maksymalne bezpieczeństwo przewozu specjalistycznym towarom.

Operatorzy logistyczni wykorzystują suchy lód głównie do transportu produktów spożywczych, farmaceutycznych oraz chemicznych, a więc artykułów, których dalsza przydatność wymaga ściśle sprecyzowanych warunków transportowania. Jest to przede wszystkim ekonomiczny, wygodny i łatwy w zastosowaniu sposób na uzyskanie ciągłości łańcucha chłodniczego w transporcie. Temperatura suchego lodu wynosi, bowiem -78,5oC. Fakt ten pozwala uzyskać pewność bezpieczeństwa żywności, szczepionek jak również tak charakterystycznych dostaw jak krew czy organy.

Zabezpieczenie przewozu przy wykorzystaniu suchego lodu pozwala pozbyć się bardzo uciążliwego efektu ubocznego tradycyjnego lodu, jakim jest woda. Nie bez znaczenia jest również fakt, iż tego rodzaju rozwiązanie hamuje rozwój bakterii i grzybów na powierzchni przewożonych produktów. Zastosowanie suchego lodu wytwarza, bowiem bakteriostatyczną atmosferę, która poprzez zapobieganie utleniania się produktów wpływa bezpośrednio na poprawę ich jakości. Należy również zaznaczyć, że zjawisko sublimacji suchego lodu zachodzi w temperaturze 1,6-krotnie wyższej niż lodu wodnego, przez co stanowi on znacznie trwalsze zabezpieczenie transportu. Wszystko to wpływa na poważnie wyższą efektywność chłodzenia w porównaniu z tradycyjną formą lodu. Jeżeli do przedstawionych atutów suchego lodu doda się jeszcze jego inne cechy charakterystyczne, a więc fakt, że jest on produktem nietoksycznym, niepalnym, bezwonnym i obojętnym w smaku, wybór metody zabezpieczenia specyficznych dostaw staje się oczywisty. Warto również zaznaczyć, że właściwości suchego lodu przemysł transportowy wykorzystuje w dwóch wymiarach. Po pierwsze jego zastosowanie wspomaga istniejące w środkach transportu systemy chłodnicze.

Z powodzeniem natomiast może on również zastąpić całościowo chłodzenie samochodowe.

Najpopularniejsze formy suchego lodu stosowane do zabezpieczenia transportu FORMA

WYMIARY

Granulat drobny

Średnica od 3 mm do 5 mm

Granulat gruby

Średnica od 10 mm do 16 mm, ok. 35 mm długości

Plastry

Najczęściej 210mm/125mm/25 mm, waga około 1 kg

Bloki

Najczęściej 210mm/125mm/26-60mm

Na rynku suchy lód dostępny jest w formie bloków, plastrów oraz różnych rozmiarów granulatu. Drobny granulat bardzo szybko sublimuje, w związku, z czym nie jest on szczególnie polecany do zabezpieczania transportu na dłuższych trasach. W tej roli natomiast doskonale sprawdza się już granulat o średnicy 16 mm, przez co ten rodzaj suchego lodu jest najczęściej wykorzystywaną jego formą na rynku. Korzystają z niego producenci

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

1/2013

żywności, operatorzy logistyczni oraz zakłady produkcyjne.

Z kolei najbardziej trwałą formą suchego lodu są bloki. Wykazują one bardzo długą trwałość szczególnie, gdy są przechowywane w izolowanych styropianem i szczelnie zamkniętych opakowaniach.

Tak zabezpieczone bloki suchego lodu nie wymagają żadnego dodatkowego chłodzenia. Nieco wygodniejszą do układania i pakowania ich formą są natomiast plastry.

Dostępność różnych form suchego lodu pozwala na szybkie i łatwe jego dopasowanie do opakowania przewożonych towarów.

Przykładowo może on być bezpośrednio dosypywany do opakowania jednostkowego lub też opakowany towar może zostać nim przysypany. Ważne jest, że tego typu rozwiązanie nie wymaga stosowania dodatkowych urządzeń chłodniczych. W zależności od potrzeb dostawy, suchy lód można również mieszać z jego tradycyjną formą, przez co uzyskuje się wolniejsze jego topnienie. Takie rozwiązanie jest dedykowane głownie dla transportu i sprzedaży ryb. Należy również zaznaczyć, że przesypywanie granulatem suchego lodu produktów spożywczych takich jak winorośl czy ziarna strączkowe na środkach transportu podczas ich przewozu do chłodni, gwarantuje zachowanie ich najwyższej jakości oraz świeżości.

Wykorzystywanie tej nowoczesnej metody zabezpieczania dostaw niesie ze sobą również pewne zagrożenia w związku, z czym wymaga ono szczególnych środków bezpieczeństwa.

Po pierwsze bezpośredni kontakt z produktem może być przyczyną odmrożeń. Ponadto produkt wypiera tlen atmosferyczny z powietrza, a stężenie dwutlenku węgla powyżej 5% stanowi niebezpieczeństwo pojawienia się zawrotów głowy, znużenia lub utraty przytomności.

Należy również dodać, że podczas procesu sublimacji w szczelnie zamkniętych pojemnikach dochodzi do wzrostu ciśnienia, czego skutkiem mogą być pęknięcia lub nawet wybuch. W związku z tym produkt należy przechowywać wyłącznie w pojemnikach, w których jest dostarczany. Podczas transportu zabroniony jest przewóz suchego lodu w kabinie kierowcy. Konieczne jest również stosowanie urządzeń do pomiaru stężenia dwutlenku węgla, które szybko zasygnalizują jego przekroczenie. Niemniej jednak wyspecjalizowani w kierunku transportu z wykorzystaniem suchego lodu przewoźnicy, poprzez przestrzeganie rygorystycznych przepisów BHP w tym zakresie niwelują potencjalne zagrożenia.

Zabezpieczenie w transporcie specyficznych dostaw przy wykorzystaniu suchego lodu doskonale obrazuje jak postęp technologiczny wychodzi naprzeciw potrzebom rynku. Jest on niezbędny zawsze wtedy, gdy zachodzi potrzeba użycia natychmiast działającego czynnika chłodzącego lub, gdy należy zabezpieczyć odpowiednią temperaturę przewozu. Szczególnie w przypadku wymogu bardzo niskiej temperatury. Ponadto przedstawione właściwości suchego lodu to niewątpliwie ogromne atuty, które dają mu znaczną przewagę nad pozostałymi metodami zabezpieczania odpowiedniej temperatury przewozu. Zastosowanie tej formy zachowania jakości przewożonych towarów nie tylko gwarantuje ich bezpieczeństwo, ale również daje przewagę konkurencyjną przedsiębiorstwom korzystającym z tego rodzaju rozwiązania.

Logistyka

która ratuje życie Sektor medyczny jest jedną z największych i najszybciej rozwijających się gałęzi przemysłu, przyczyniającą się znacząco do wzrostu gospodarczego. Rosnące znaczenie tego sektora w gospodarce krajowej jak i międzynarodowej spowodowało wzrost zainteresowania tą branżą ze strony operatorów logistycznych, skutkując wdrożeniem bogatej gamy usług logistycznych dedykowanych tej niezwykle wymagającej branży.

Damian Dziok Fiege

L

ogistyka branży medycznej, w związku z szerokimi wymogami jej stawianymi, należy do najtrudniejszych i najbardziej skomplikowanych grup procesów logistycznych. Konsekwencją tego jest wymóg stawiany operatorom, aby projektując rozwiązania logistyczne spełniali najbardziej restrykcyjne wymagania prawne, procesowe, ale także infrastrukturalne. Nie ulega wątpliwości, że profesjonalna obsługa operatora logistycznego to przede wszystkim zasługa dopracowanych procesów, wspieranych pracą wykwalifikowanej, kompetentnej kadry. Jest oczywistym, że wszystkie procesy magazynowe i transportowe, wspierane właściwą komunikacją wewnętrzną i zewnętrzną, muszą się odbywać zgodnie z zachowaniem odpowiednich przepisów prawa farmaceutycznego i wytycznych GDP i GMP.

menty diety. Ale zanim produkt finalnie znajdzie się u pacjenta przechodzi przez długi łańcuch logistyczny różnych podmiotów, począwszy od wytwórcy, poprzez hurtownie farmaceutyczne

Branża medyczna To bardzo szeroki termin. Prawie wszyscy jednak łączą z nią pojęcie leczenia, opieki zdrowotnej oraz szerokiej gamy produktów takich jak leki, wyroby medyczne, sprzęt rehabilitacyjny, czy coraz powszechniej stosowane suple-

foto: Fiege

foto: Fiege

84 |

1/2013

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl

85

i składy konsygnacyjne, kończąc na aptece lub na podmiotach rynku pozaaptecznego, jak sklepy ogólnodostępne czy sklepy zielarskie, bo od kilku lat możliwość zaopatrywania się w nich również istnieje. Wszystkie podmioty z rynku obrotu farmaceutyków muszą nieustannie pracować nad poprawą jakości dostarczanych usług, tak aby finalnie wyeliminować ryzyko negatywnego wpływu ich działań na jakość produktu, co potencjalnie może mieć miejsce, a co mogłoby prowadzić do zagrożenia życia pacjentów. Takie obszary ryzyka każdy z podmiotów rynku obrotu lekiem definiuje i pracuje nad minimalizacją tych ryzyk. W tym zagadnieniu wsparcie można uzyskać od samych klientów branży a także, co należy podkreślić – inspekcji farmaceutycznej, która sprawuje pieczę nad prawidłowością obrotu farmaceutyków w Polsce.

Co do tego, że leki ratują, a także w wielu przypadkach poprawiają jakość życia, rozważań prowadzić nie trzeba, wydaje się to oczywiste.

Nie byłoby jednak możliwości uratowania życia pacjenta gdyby nie skuteczna i terminowa logistyka, bowiem dostarczenie leku o odpowiedniej jakości na czas i w konkretne miejsce jest w tym przypadku zagadnieniem kluczowym. A to właśnie jest podstawowe zadanie operatorów logistycznych.

nego transportu oraz przechowywania produktów w chłodniach.

Niespełnienie warunków na jakimkolwiek etapie dostawy może skutkować utratą jakości produktu, a to mieć negatywny wpływ na zdrowie lub życie pacjenta, co byłoby sprzeczne z ideą stosowania tych produktów.

W ciągu ostatnich lat wiele zmieniło się w świecie medycznym, a także w życiu ludzi. Coraz szybsze starzenie się społeczeństwa i rosnąca populacja klasy średniej na całym świecie doprowadziły do wzrostu popytu na usługi z zakresu opieki zdrowotnej. Tendencja ta najprawdopodobniej będzie nadal coraz bardziej widoczna w nadchodzących latach. Częściowo ze względu na presję na optymalizację kosztów, wiele instytucji poszukuje sposobów na jeszcze większą kontrolę i upraszczanie procesów logistycznych. Z drugiej strony, bardziej rygorystyczne przepisy mające zastosowanie do produktów medycznych i ich przechowywania oraz transportu powodują wzrost kosztów. Kluczowe staje się poszukiwanie rozwiązań, które spełniają wszystkie powyższe wymagania. Niezależnie od tych rozważań nie można zapominać, że poszukiwanie oszczędności nie może być w sprzeczności z ideą przyświecającą całej branży, że zdrowie i życie ludzkie jest najważniejsze.

„Cito”

Usługi dystrybucyjne dla branży farmaceutycznej

Usługą, która niewątpliwe różnicuje logistykę branży medycznej od innych branż, poza specyfiką opisaną powyżej, to tzw. realizacja zamówień na „cito”, czyli pilne dostarczenie – najczęściej do szpitali – produktów dedykowanych konkretnemu pacjentowi.

W praktyce dotyczy to często niedostępnych na polskim rynku innowacyjnych produktów ratujących życie, stosowanych w rzadkich, skomplikowanych bądź poważnych schorzeniach. Zwykle są to drogie produkty będące częścią kosztownych terapii. Niestety ze względu na brak refundacji kosztów leczenia produkty te standardowo nie są magazynowane w lokalnych hurtowniach i składach, lecz sprowadzane są z zagranicy w przypadku indywidualnych zamówień. Koszt terapii oscyluje w dziesiątkach, a nawet setkach tysięcy złotych.

Terminowość dostawy do konkretnego punktu jest czynnikiem krytycznym z punktu widzenia życia pacjenta.

Zimny łańcuch

foto: Fiege

Innym wyróżnikiem logistyki tej branży, wymagającym specjalnych kompetencji, jest tak zwany „zimny łańcuch”, czyli zachowanie kontrolowanych warunków temperaturowych w zakresie 2-8° Celsjusza w całym łańcuchu dostaw. Wymaga to użycia specjalistycz-

Oferta operatorów skierowana do firm farmaceutycznych z każdym rokiem staje się coraz bogatsza. Dostawy z zakładów produkcyjnych do magazynów lokalnych i centralnych, magazynowanie produktów w różnych – w zależności od specyfiki produktu – warunkach, przygotowywanie zamówień, dystrybucja do odbiorców, ale także szereg usług dodatkowych jak przepakowywanie, fakturowanie, zarządzanie zwrotami, obsługa materiałów marketingowych, wynajem biur itp. To już nie tylko podstawowe operacji logistyczne, ale również szereg usług towarzyszących.

Przepisy prawa farmaceutycznego definiują, że załadunek i transport produktów leczniczych powinien odbywać się w sposób gwarantujący zabezpieczenie produktów przed szkodliwym wpływem warunków atmosferycznych, a także przed wzajemnym skażeniem oraz zabezpieczać przed powstawaniem uszkodzeń mechanicznych.

Temperatura w przestrzeniach transportowych powinna odpowiadać gwarantującej zapewnienie jakości produktu. Należy pamiętać, że niedotrzymanie właściwych warunków składowania oraz transportu może skutkować utratą jakości produktów leczniczych, a to stanowi zagrożenie dla zdrowia, a nawet życia pacjenta.

e-w ydanie do pobrania na :

w w w.farmacom.com.pl

1/2013

86 | foto: Lorenz

Nie taki diabeł straszny…

Optymalizacja pracy i redukcja kosztów to cele większości przedsiębiorstw i instytucji – priorytetowe nie tylko w czasach zaciskania pasa. Istotą działań biznesowych jest przecież generowanie zysków, które można skutecznie zwiększać m.in. dzięki właściwemu zarządzaniu dokumentami w organizacji.

A tej, praktycznie w każdej branży, przybywa wręcz lawinowo.

Zarządzanie dokumentacją w firmie farmaceutycznej

Sebastian Pawłowski Prezes zarządu

S

tale rosnąca ilość dokumentów, pękające w szwach archiwa, nadmierne kopiowanie, drukowanie i przesyłanie dokumentów papierowych…. Większość firm boryka się z tymi problemami. Na szczęście jest remedium – programy, które umożliwiają archiwizowanie, indeksowanie i przeglądanie danych.

Przykładowo, wprowadzenie elektronicznego systemu zarządzania w firmie to skuteczny sposób na bardziej efektywną organizację procesów kadrowych. Wszelkie dokumenty i sprawy dotyczące pracowników – rozpoczynając od procesu rekrutacji, zatrudnienia oraz funkcjonowania w firmie, aż do momentu jej opuszczenia – mogą być dostępne w jednym miejscu, dodatkowo podlegają monitoringowi pod względem kompletności oraz aktualności dokumentów, takich jak np. badania lekarskie, umowy czy regulaminy.

Korzyści również osiągnie dział księgowości, który by podjąć decyzję o akceptacji faktury lub zatwierdzeniu zamówienia nie będzie musiał przekazywać faktur papierowych, odnajdywać zamówień lub umów. O pojawieniu się nowych dokumentów odpowiednia osoba zostanie powiadomiona automatycznie poprzez wiadomość e-mail.

Nad bezpieczeństwem wszystkich danych w organizacji będzie czuwać zaś centralne archiwum elektroniczne. To w nim wszelkie informacje na temat obiegu dokumentów

Pharmspot udostępnia usługę umożliwiającą samodzielne przygotowanie dokumentacji rejestracyjnej produktów leczniczych w formacie eCTD. Naszą ofertę uzupełnia kompletna propozycja dla przedsiębiorstw farmaceutycznych dotycząca zarządzania dokumentacją rejestracyjną oraz firmową, tworzenia dokumentacji rejestracyjnej w formacie eCTD i Nees oraz doradztwa merytorycznego z tych obszarów. Doradzamy oraz wdrażamy rozwiązania w obszarze elektronicznego zarządzania dokumentacją oraz optymalizacji zarządzania procesami biznesowymi w firmie farmaceutycznej. www.pharmspot.pl.

czy ich statusu są na bieżąco aktualizowane i udostępniane. W razie potrzeby, wyszukanie wysłanego listu do klienta czy kontrahenta trwa zaledwie kilka sekund.

Problem efektywnego i ergonomicznego zarządzania dokumentami w sposób szczególny dotyka firm farmaceutycznych. Procesy rejestracji, re-rejestracji i czynności proceduralne dotyczące produktu są działaniami wielkiej wagi, wymagają spełnienia istotnych wymogów proceduralnych. Co oczywiste, przygotowanie kompleksowej dokumentacji zarówno rejestracyjnej, badawczo-rozwojowej, jak i w dziale jakości czy medycznym powinno być skrupulatne, ale i sprawne.

Do spełnienia tych wymogów nakład pracy i środków finansowych jest znaczący.

Z tego powodu coraz bardziej popularne stają się systemy elektronicznego zarządzania dokumentami, które automatyzują procesy biznesowe, jak również pozwalają ograniczyć dokumentację papierową. Szczególnie cenne są rozwiązania umożliwiające przygotowanie specyfikacji rejestracyjnej produktów leczniczych i pozwalające zarządzać cyklem życia dokumentacji dostarczanej do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych w formie papierowej / Nees / eCTD. Korzystanie z nich minimalizuje nie tylko koszty administracyjne i zużycie papieru, ale również czas poświęcany na zaznajomienie się z nowymi procedurami.

Wydruk obszernej dokumentacji rejestracyjnej w wersji papierowej, w zależności od czynności związanej z procedurą, to nawet 500 000 stron oraz konieczność segregacji i transportu do URPL w kilku kopiach papierowych. Cały proces generuje gigantyczne koszty i wymaga ogromnego nakładu czasu. Po implementacji systemu elektronicznego obiegu wystarczy wygenerować elektroniczną paczkę dokumentów, której transport ograniczy się do przygotowania płyt z plikami cyfrowymi.

Redukcja roboczogodzin personelu, zużycia papieru, kosztów eksploatacji drukarek jest w tym wypadku niebagatelna. Jak widać,

1/2013

proekologiczne prowadzenie działalności jest nie tylko trendy, ale przede wszystkim się opłaca.

Przeprowadzanie procesów rejestracji i re-rejestracji leków to także konieczność całkowitej znajomości procedur i wymogów formalnych, bieżących wytycznych obowiązujących w różnych krajach oraz dbałość o obowiązującą nomenklaturę podyktowaną wytycznymi przez dwie organizacje ICH oraz EMA ( jeśli chodzi o UE). Coraz więcej firm docenia możliwość wyeliminowania konieczności stałego zdobywania wiedzy w tych zakresach poprzez zastosowanie elektronicznego systemu zarządzania dokumentami. Posiada on wdrożone, przełożone na język elektroniczny, wszelkie wymagania formalne i wytyczne ze wszystkich regionów na świecie.

Istotnym elementem dla sprawnego przebiegu procesu rejestracji jest także możliwość kontroli zmian w przechowywanym dokumencie. Ręczny przegląd i weryfikacja może być także zastąpiona automatyczną walidacją dokumentacji, co znacznie skraca czas całego procesu kontroli jakości i dostępu do danych. System elektronicznych kartotek z dokumentacją umożliwia (niezależnie od użytkownika) podgląd historii zmian prowadzonych na dokumencie elektronicznym oraz wygenerowanie wersji najnowszej. Korzystając z tego typu rozwiązań poszczególne zadania można realizować szybciej, zarówno w skali działów, jak i całej organizacji. Również gromadzenie i wyszukiwanie różnego rodzaju materiałów oraz dokumentów – przy sprawnie działającym obiegu informacji – jest znacznie bardziej efektywne.

Zarządzanie dokumentami w przypadku firm farmaceutycznych ma szczególny wpływ na cele strategiczne. Innowacyjne i inteligentne rozwiązania – jak na przykład elektroniczne zarządzanie dokumentami – umożliwiają optymalizację tego procesu, przynosząc organizacji korzyści tak finansowe, jak i pozamaterialne.

e - w y d a ni e d o p o b r a n i a n a :

w w w.farmacom.com.pl