Świat Przemysłu Farmaceutycznego 1/2012 PL by Świat Przemysłu Farmaceutycznego

NR 01/2012 (19) 10 PLN (w tym 5% VAT)

spis treści 22

Zarządzanie zużytym sprzętem elektrycznym i elektronicznym w przemyśle farmaceutycznym

PAT

innowacyjność z gwarancją bezpieczeństwa

Inwestycja w innowacje

Wykorzystanie spektroskopii ramanowskiej

Nowoczesny magazyn w branży farmaceutycznej

PAT – innowacyjność z gwarancją bezpieczeństwa

Przygotowanie mieszaniny powlekającej

do identyﬁkacji surowców i substancji aktywnych farmakologicznie 13

Jakość vs Optymalizacja

Zmiany w interpretacji zakresu dodatkowego prawa ochronnego dla produktów leczniczych (SPC)

Produkcja kontraktowa FSP Galena – Każde wspólnie podjęte działanie kończy się sukcesem!

z Eudragitem E PO – problemy technologiczne

Zarządzanie zużytym sprzętem elektrycznym i elektronicznymw przemyśle farmaceutycznym

i propozycje rozwiązań 34

Problem rozpoznany, problem zażegnany Emulgowanie w zbiorniku

Jak skutecznie optymalizować? Nowa metoda optymalizacji procesów

1/2012

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

spryskiwacz

Zmiany w interpretacji zakresu dodatkowego prawa ochronnego dla produktów leczniczych (SPC)

Bezpieczny

Zanieczyszczenia generycznych substancji farmaceutycznych oraz preparatów leczniczych

Wykorzystanie spektroskopii ramanowskiej do identyfikacji surowców i substancji aktywnych farmakologicznie

Rozwiązania z zakresu jakości opakowań dla przemysłu farmaceutycznego

Kujawskie Zakłady Poligraﬁczne Druk-Pak S.A. – lider produkcji opakowań farmaceutycznych w Polsce

Produkcja farmaceutyczna – bezpieczna praca z wysokoaktywnymi substancjami

Elektrostatyka w przemyśle farmaceutycznym

Bezpieczny spryskiwacz

Izolacja ciągu procesowego

Rynek suplementów diety osiągnie wartość 2,5 mld zł w 2012

w produkcji kontraktowej

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

1/2012

Wydawnictwo Farmacom z redakcją kwartalnika „Świat Przemysłu Farmaceutycznego” zaprasza do udziału w organizowanym przez nas 4 KONGRESIE ŚWIATA PRZEMYSŁU FARMACEUTYCZNEGO 2012

4 Do udziału w tym specjalistycznym spotkaniu branżowym, poświęconym najnowszym trendom i technologiom wykorzystywanym przy produkcji farmaceutycznej, zapraszamy przedstawicieli zakładów farmaceutycznych i firm, kierujących swoją ofertę do branży farmaceutycznej. Wysoki poziom merytoryczny Kongresu zapewnią eksperci z zakładów farmaceutycznych, uczelni wyższych, instytucji i organizacji związanych z przemysłem farmaceutycznym. Zakres tematyczny programu Kongresu będzie obejmował wszystkie główne etapy produkcji farmaceutycznej, od zaopatrzenia w surowce produkcyjne po pakowanie gotowych wyrobów. Najbliższe, czerwcowe wydanie „Świata Przemysłu Farmaceutycznego” będzie SPeCJALNYM WYDANIeM KONGreSOWYM, dodatkowo dystrybuowanym podczas trwania Kongresu. ZAPRASZAMY DO UCZESTNICTWA W KONGRESIE !!! Więcej informacji już wkrótce na naszej stronie www.farmacom.com.pl

redaktor Naczelny „Świat Przemysłu Farmaceutycznego”

Rada Programowa: Grzegorz Cessak – Prezes Urzędu rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Andrzej Szarmański – Wiceprezes ISPe Polska, Dyrektor Jakości w Zakładach Farmaceutycznych Polpharma S.A. Irena Rej – Prezes Izby Gospodarczej „Farmacja Polska” Daniel Gralak – Dyrektor Departamentu Inspekcji ds. Wytwarzania w Głównym Inspektoracie Farmaceutycznym dr Jarosław Jan Hołyński – Doktor nauk farmaceutycznych Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne dr n. farm. Leszek Borkowski – ekspert Ue do spraw leków, były prezes Urzędu rejestracji Produktów Leczniczych prof. dr hab. Zbigniew E. Fijałek – Dyrektor Narodowego Instytutu Leków Marcin Kołakowski – Wiceprezes ds. Produktów Leczniczych Urzędu rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Marek Gnyś – Główny technolog Polfa Warszawa.

Spis reklamodawców: Kwartalnik Wydawnictwa FARMACOM Wodzisław Śląski 44-300 ul. 26 Marca 31/11 farmacom@farmacom.com.pl www.farmacom.com.pl Redaktor Naczelny Robert Miller tel./fax 032 455 31 61 tel. kom. 502 084 101 robert.miller@farmacom.com.pl Prenumerata i kolportaż Wydawnictwo FARMACOM Wodzisław Śląski 44-300 ul. 26 Marca 31/11 tel./fax 032 455 31 61 prenumerata@farmacom.com.pl

DONSERV ECOLAB Sp. z o.o. F.S.P. Galena HLP HYDROLAB POLSKA IKA POL Redakcja Maria Kubsz-Łatas, Tomasz Butyński, Joanna Korzonek, Teresa Kubsz-Miller tel./fax 032 456 60 79 redakcja@farmacom.com.pl DTP : PROGRAFIKA Druk: Drukarnia BIMART

Nakład: 3 500 egz. Partner:

IRtech Kraków KZP DRUK-PAK S.A. LGC Standards Sp. z o.o. MedSync s.j. MERCK Sp. z o.o. MIKROLAB OWA POLSKA SP. Z O.O. POL-EKO-APARATURA sp.j.

Cena egzemplarza „ŚPF” – 10 zł Cena rocznej prenumeraty – 35 zł

Protek - System Sp. z o.o.

Wpłat dokonywać można na konto: ING Bank Śląski O/Wodzisław Śląski 56 1050 1403 1000 0023 2091 8119

Salt City Pharma Center

RADWAG Wagi Elektroniczne

StatSoft Polska Sp. z o.o. www.ispe.org.pl

Magazyn kierowany jest do specjalistów ds. utrzymania ruchu, technologów, automatyków, szefów działów produkcji, kontroli i zapewnienia jakości, szefów działów logistyki i zaopatrzenia oraz działów rozwoju produktów w zakładach farmaceutycznych. Odbiorcami czasopisma są również organizatorzy targów, konferencji i szkoleń bran żowych, urzędy, ministerstwa, instytuty, uczelnie wyższe z kierunkami farmaceutycznymi i biura projektowe. Redakcja zastrzega sobie prawo do skracania i redagowania tekstów. Redakcja nie odpowiada za treść reklam. Wykorzystywanie materiałów i publikowanie reklam opracowanych przez Wydawcę wyłącznie za zgodą redakcji.

TECHNOPOMIAR Sp. z o.o. TESTO Sp. z o.o. TRADE&CONSULT Sp. z o.o. Sp. K. TUBES INTERNATIONAL ZUKiB PROBIT

W POSZUKIWANIU DOSKONAŁOŚCI...

Analiza Detekcja Raport DETEKTOR METALI DLA PRZEMYSŁU FARMACEUTYCZNEGO

“TRADE & CONSULT Ltd. Sp. z o.o.” Sp. k. ul. Kubickiego 9/6, 02-954 Warszawa tel: +48 22 885 2811, fax: +48 22 642 3498 www.tradeconsult.pl

EARNING CUSTOMER CONFIDENCE

8 | polski przemysł

Inwestycja w innowacje Z Maciejem Adamkiewiczem, Prezesem Grupy Adamed rozmawia Robert Miller, redaktor naczelny wydawnictwa Farmacom Jakie wyzwania stoją przed branżą farmaceutyczną w najbliższych latach w Polsce i za granicą? Prawdziwym wyzwaniem dla polskich firm jest inwestycja w innowacje, gdyż tylko one zapewnią im konkurencyjność na rynkach globalnych. Dla całej branży bardzo ważne jest wypracowanie wspólnej strategii dla sektora medyczno-farmaceutycznego: w krótkim okresie dla leków generycznych, w średnim dla leków biopodobnych oraz strategii długookresowej dla leków innowacyjnych. Musimy pracować nad nimi jednocześnie. Bez dwóch pierwszych nie będzie możliwa realizacja strategii dla innowacji.

Jak ocenia Pan stopień innowacyjności polskiego przemysłu farmaceutycznego i skalę nakładów na innowacyjność? Polskie firmy, w tym także Grupa Adamed, doskonale to rozumieją i prowadzą prace nad projektami innowacyjnymi. Najważniejszym etapem jest właśnie podjęcie decyzji o tym, że chcemy podążać drogą innowacji. My taką decyzję podjęliśmy i konsekwentnie od 25 lat realizujemy jej założenia. Nad projektami innowacyjnymi w Grupie Adamed, łącznie z partnerami, pracuje ok. 200 osób. Konieczne jest wypracowanie wspólnej strategii dla całego

dużych podmiotów branżowych krajowych, zagranicznych, które dysponują

sektora, która zdefiniuje partnerstwo publiczno-prywatne, ale też być może

odpowiednimi zasobami oraz doświadczeniem, małych i średnich podmiotów

ułatwi pozyskiwanie środków zewnętrznych. Należy ponadto zastanowić się

posiadających potencjał rozwojowy, a także uczelni i innych jednostek

jakie konsekwencje dla nakładów własnych firm na badania r&D przyniosą

badawczo-rozwojowych z właściwym dla nich wyposażeniem technicznym

mechanizmy zapisane w ustawie refundacyjnej, która ma wejść w życie od

i kadrą naukową. I w końcu wsparcie rządu jako partnera. Zaangażowanie

1 stycznia 2012 r.

każdego z wyżej wymienionych podmiotów ma zasadnicze znaczenie dla strategii rozwoju polskiego sektora farmaceutycznego. Istotnym źródłem

Czy innowacyjność w polskich zakładach farmaceutycznych jest w jakiś sposób wspierana (np. przez rząd, instytucje)? Jakiego wsparcia, pomocy Państwo oczekują? Do rozwoju produktów innowacyjnych niezbędne jest współdziałanie głównych interesariuszy obecnych na polskim rynku farmaceutycznym:

1/2012

wsparcia dla całego sektora są środki unijne. Średnie dofinansowanie projektów składanych przez przemysł farmaceutyczny oceniam na około 30 procent. Dla małych i dużych firm może stanowić odpowiednio 50 i 80 procent wartości projektu. Pozostałą część muszą sfinansować ze środków własnych. Z kolei projekty składane przez uczelnie mogą liczyć nawet na stuprocentowe finansowanie

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

reklama

Jak ocenia Pan stopień współpracy „przemysłu farmaceutycznego” z „nauką” w Polsce? Z całą pewnością w tym obszarze jest jeszcze dużo do zrobienia, ale ja osobiście oceniam tę współpracę pozytywnie. Doceniam otwartość środowiska naukowego na dyskusję. Dzięki dialogowi, wielokrotnie udało nam się zdiagnozować problemy istotne z punktu widzenia całej branży. To ułatwiło znalezienie dla nich wspólnego rozwiązania. W Grupie Adamed, współpracujemy zarówno z uczelniami, jak i z małymi firmami biotechnologicznymi. Naszym największym zasobem są ludzie,

Szeroka oferta materiałów odniesienia i badań biegłości

których wiedza i doświadczenie pozwala z dnia na dzień umacniać pozycję naszej firmy - na rynku polskim i arenie międzynarodowej.

Czy różnego rodzaju klastry i stowarzyszenia sprzyjają podniesieniu innowacyjności w przemyśle farmaceutycznym? Myślę, że ich rola nie jest jeszcze w Polsce dostatecznie doceniana. Klastry i stowarzyszenia, biorąc pod uwagę specyfikę ich funkcjonowania, powinny brać udział w wypracowywaniu strategii pięcio, dziesięcioletnich dla branży. Należy dokładnie przemyśleć, w jaki sposób mogłyby one zostać włączone w działania całego sektora. Ich różnorodność organizacyjna, operacyjna pozwoli na wypracowanie lepszych jakościowo rozwiązań. Współpraca z takimi firmami i instytucjami ma miejsce na całym świecie i jest obopólnie korzystna dla partnerów.

Czym Adamed może się pochwalić w zakresie innowacyjności? Nad czym Państwo obecnie pracujecie? Aby rozpocząć prace nad nowym lekiem, należy najpierw poznać potrzebę pacjenta, odpowiednio ją zdefiniować i znaleźć właściwe oraz skuteczne rozwiązanie. Obecnie prowadzimy prace w obszarze neuropsychiatrii, onkologii i chorób metabolicznych. Największe wyzwanie stanowi właśnie ten ostatni obszar. Metabolizm ma bowiem wpływ na rozwój nowotworów, ale

● wzorce substancji farmaceutycznych i ich zanieczyszczeń z certyﬁkatami analizy ● wzorce do Farmakopei Europejskiej, Brytyjskiej i Amerykańskiej ● publikacje głównych Farmakopei ● wzorce substancji pochodzenia roślinnego ● wzorce ﬁzyczne (np. konduktometryczne, refraktometryczne, lepkości) ● wzorcowe szczepy mikroorganizmów i linii komórkowych ATCC ● wiele innych …

i na schorzenia centralnego układu nerwowego. Pracujemy nad rozwiązaniami w leczeniu schizofrenii, choroby dwubiegunowej, depresji czy choroby Alzheimera pod kątem metabolizmu. W obszarze metabolizmu doszliśmy już do etapu badań klinicznych.

Adamed w tym roku obchodził 25 lecie istnienia. Jakie są plany lub życzenia prezesa na kolejne? Jak Pan widzi firmę w perspektywie kilku kolejnych lat? Przede wszystkim, zakładam systematyczny rozwój prowadzonych

Oferujemy także możliwość wykonania wzorców na specjalne zamówienie. Szczegółowe informacje uzyskają Państwo na stronie internetowej www.lgcstandards.com lub kontaktując się z naszym biurem:

przez nas projektów innowacyjnych. Wierzę w to, że mamy szansę na to, aby w sferze przychodów wyjść poza poziom generyków i będziemy na tym koncentrować swoje działania. Grupa Adamed ma również ambicje, aby stać się firmą globalną. Naszym celem w perspektywie kolejnych lat jest wprowadzanie następnych, nowych produktów z portfolio firmy na rynki międzynarodowe. Liczymy, że wpływy ze sprzedaży będą opierały się w coraz większym stopniu na rynkach międzynarodowych.

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

LGC Standards Sp. z o.o. ul. M. Konopnickiej 1 Dziekanów Leśny 05-092 Łomianki tel. 22 751 31 40, 22 751 55 69 fax 22 751 58 45 e-mail: pl@lgcstandards.com

10 | polski przemysł

Wykorzystanie spektroskopii ramanowskiej do identyﬁkacji surowców i substancji aktywnych farmakologicznie Aleksander Ciesielski Łukasz Uścinowicz Departament Kontroli Jakości, Polpharma SA

Wciąż rosnące wymagania dotyczące jakości w produkcji farmaceutycznej, podyktowane regulacjami prawnymi, powodują konieczność wprowadzenia wydajnego i sprawnie działającego systemu do potwierdzania tożsamości surowców wyjściowych w każdym opakowaniu. Zatem nie wystarczy, że producent przed rozpoczęciem procesu produkcyjnego zbada próbkę reprezentatywną dla całej serii, lecz zobligowany jest do testowania wszystkich pojemników partii pod kątem tożsamości. Nie stanowi to większego problemu w sytuacji kiedy zakład produkcyjny zużywa dziennie kilka lub kilkanaście opakowań materiałów wyjściowych. Problem pojawia się w momencie kiedy w grę wchodzi produkcja wielkotonażowa, która wymaga zużycia nawet setek pojemników różnych materiałów wyjściowych dziennie.

Porównanie dostępnych technik analitycznych

spektroskopii w zakresie bliskiej podczerwieni (NIr). W przypadku gdy

Producenci aparatury pomiarowej wychodzą naprzeciw potrzebom

użytkownikowi zależy na szybkiej realizacji projektu pt. „Potwierdzanie

przemysłu farmaceutycznego, konstruują coraz bardziej precyzyjne

tożsamości materiałów wyjściowych z każdego opakowania” przy

urządzenia, dające coraz szybciej odpowiedź w formie przystępnego raportu

minimalnym nakładzie pracy poświęconej na rozwój metod analitycznych

z dużą pewnością wyniku. Palmę pierwszeństwa, w dziedzinie potwierdzania

powinien rozważyć zastosowanie spektroskopii ramana.

tożsamości materiałów wyjściowych w farmacji, posiadają bezwzględnie techniki spektroskopowe. Do potwierdzania tożsamości najczęściej stosuje się spektroskopię Ir, NIr i ramana. W tabeli 1 przedstawiono podstawowe

Spektroskopia Ramana – historia i zasada pomiaru Spektroskopię ramana zapoczątkował Smekal w 1923r. odkryciem,

właściwości w/w technik spektroskopowych. Spektroskopia ramana dopiero od niedawna została w pełni

które polegało na zaobserwowaniu cech promieniowania rozproszonego,

doceniona, zwłaszcza jako uzupełnienie analiz z zastosowaniem metody

a głównie efekcie pojawiania się obok fotonów o częstościach promieniowania

FT-IR

Raman

NIR

Selektywność

Wysoka; widma specyficzne-możliwość bezpośredniej interpretacji

Niska; konieczność zastosowania metod chemometrycznych

Czynniki zakłócające

Obecność wody w próbce

Zanieczyszczenia próbki mogą powodować zjawisko ﬂuorescencji – zakłócenie sygnału lub zwiększenie czasu akwizycji widma

Obecność wody w próbce; na kształt widma również wpływają cechy fizykochemiczne próbki

Przygotowanie próby

Pastylki KBr, ucierki w oleju parafinowym, Możliwe skanowanie próbek umieszczonych Możliwe skanowanie próbek umieszczonych możliwy pomiar bez przygotowania w naczyniach szklanych lub plastikowych w naczyniach szklanych lub plastikowych próby za pomocą przystawki ATr i wykorzystanie sond światłowodowych i wykorzystanie sond światłowodowych (z ang. Attenuated Total reﬂection)

Mobilność systemu pomiarowego

Zwykle aparaty stacjonarne

Stacjonarne/przenośne

Pracochłonność tworzenia metod

Niska - najczęściej stosowana ocena wizualna i ocena podobieństwa z widmem wzorca

Niska – wystarczy wprowadzić jedno widmo wzorcowe

Wysoka- oparta na zbiorze widm kalibracyjnych i metodach chemometrycznych

Tab. 1. Porównanie spektroskopowych technik identyfikacyjnych

1/2012

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

11 a)

Rys. 1 Przykładowe widma: a) bliska podczerwień (NIR), b) widmo IR, c) spektroskopia Ramana

padającego υo, również fotonów o częstościach υ ≠ υo [1]. Pięć lat

okna pomiarowego aparatu (lub sondy) do badanego materiału

później hinduski fizyk, Sir Chandrasekhara Venkata raman, potwierdził

i zarejestrowaniu widma bezpośrednio przez opakowanie.

doświadczalnie przewidywania poprzednika, obserwując zjawisko rozproszenia promieniowania w cieczy (benzenie). Stąd zjawisko nieelastycznego rozpraszania światła na cząstkach elementarnych w fizyce

Praktyczne zastosowanie spektroskopii ramanowskiej

znane jest jako rozpraszanie ramana. W 1930 roku raman otrzymał nagrodę

Konieczność potwierdzania tożsamości surowców farmaceutycznych

Nobla za pracę nad rozpraszaniem światła i odkrycie zjawiska, które zostało

z każdego użytego do produkcji opakowania przyczyniła się do poszukiwań

nazwane jego nazwiskiem.

innowacyjnych rozwiązań w dziedzinie technik analitycznych. Poszukiwania

Już w latach trzydziestych XX wieku było opisane teoretycznie wiele

te zaowocowały zastosowaniem spektroskopii ramana w Departamencie

aspektów związanych z rozpraszaniem ramana, jednak ze względu na

Kontroli Jakości Zakładów Farmaceutycznych POLPHArMA S.A.

wysoki stopień skomplikowania sprzętu pomiarowego zainteresowanie

w Starogardzie Gdańskim. Technika ta jest stosunkowo niewrażliwa na

spektroskopią ramana nie było duże. Dopiero koniec ubiegłego

fizyczne i środowiskowe czynniki takie jak wielkość cząstek, wilgotność

wieku, dzięki rozwojowi nowoczesnych technologii, elektroniki, w tym

oraz aspekty związane z materiałem opakowaniowym. Ta niewrażliwość

udoskonalenia laserów i miniaturyzacja, sprawił że aparatura stosowana

w połączeniu z wysoką selektywnością molekularną pozwala na dużą

w spektroskopii ramanowskiej uległa znacznemu uproszczeniu.

elastyczność rozwoju metody przy użyciu tej techniki. W rzeczywistości

Mechanizm rozpraszania ramanowskiego jest następujący:

metoda taka może być oparta zazwyczaj na jednym widmie referencyjnym.

padające promieniowanie elektromagnetyczne (foton) indukuje

Dzięki temu czas budowania biblioteki jest niezwykle krótki i pozwala na

w cząsteczce moment dipolow y zależny od polar yzowalności

szybkie wdrożenie metody analitycznej, umożliwiającej badanie rzeczywistych

cząsteczki. Polaryzowalność jest tym większa, im słabiej związane są

próbek materiałów wyjściowych.

elektrony zewnętrznych powłok z jądrami atomów. W czasie drgania

Ważnym aspektem, który należy wziąć pod uwagę przy ocenie

cząsteczki powodującego okresowe zmiany jej struktury, zmienia się

przydatności danej metody analitycznej stosowanej do potwierdzania

również polaryzowalność. Pomiar rozproszenia fali elektromagnetycznej

tożsamości jest skuteczność metody. W kontekście badań tożsamości

może być zatem źródłem informacji o oddziaływaniach elektronowych.

specyficzność jest parametrem, który musi być wykazany podczas

Ponieważ intensywność promieniowania rozproszonego jest kilka

walidacji metody. Oceniając tożsamość materiału na podstawie danych

rzędów mniejsza od intensywności promieniowania wzbudzającego,

spektralnych, nieznane widmo porównuje się do jednego lub więcej

konieczne jest użycie źródeł promieniowania o wysokiej mocy (laserów)

widm referencyjnych. Oceny końcowej można dokonać poprzez wizualne

i czułych detektorów [2].

porównanie zgodności położenia pasm głównych oraz ich intensywności,

Dużą zaletą spektroskopii ramana jest łatwość przygotowania

ale przeważnie porównuje się całe widmo w sposób zautomatyzowany

próbki do analizy, nie ma np. czasochłonnego przygotowania tabletek

przy zastosowaniu odpowiedniego algorytmu matematycznego. Wobec

KBr. W nowoczesnych aparatach pomiar polega na przyłożeniu

tego, zastosowanie konkretnego algorytmu odgrywa kluczową rolę

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

1/2012

12 | polski przemysł w ostatecznej ocenie oraz ma wpływ na poziom specyficzności jaką możemy osiągnąć daną techniką analityczną. Powszechnie jako podejście do matematycznego porównania widm stosuje się wyszukiwanie widma w bibliotece, charakteryzującego się najlepszym współczynnikiem korelacji z widmem nieznanym. W p racy w y kor z ystano p r ze nośny sp e k trometr ramana, wyposażony w sondę pomiarową Triggered Fiber Optic Probe (TFOP). W celu potwierdzenia przydatności techniki ramanowskiej przebadano 46 substancji stosowanych w przemyśle farmaceutycznym, były to zarówno substancje aktywne (API) jak i substancje pomocnicze . Stworzenie metod pozwalających badać próbki produkcyjne wymaga zarejestrowania widma referencyjnego materiału o potwierdzonej tożsamości inną zwalidowaną metodą analityczną. Widmo to jest później wykorzystywane do porównania z widmem nieznanej substancji i ostatecznej weryfikacji tożsamości badanej próbki. Widma referencyjne zostały zarejestrowane na próbkach umieszczonych w woreczkach polietylenowych i były badane bezpośrednio przez opakowanie. Promieniowanie laserowe o długości fali 785 nm było skierowane na badany materiał za pomocą sondy pomiarowej zakończonej specjalną przesłoną umożliwiającą odpowiednie skupienie wiązki. Na podstawie zebranych widm referencyjnych zbudowano bibliotekę. Substancje sklasyfikowano na kilka grup pod względem parametrów rejestracji widm, tworząc oddzielne metody badań dla każdej grupy. Następnym krokiem była walidacja stworzonych metod, mająca na celu zweryfikowanie przydatności ich do rutynowego potwierdzania tożsamości materiałów wyjściowych. Dokonano tego na trzech seriach z każdej substancji znajdującej się w bibliotece widm, parametry jakie były sprawdzane to specyficzność oraz elastyczność. rysunek 2 przedstawia matrycę specyficzności badanych substancji. Wynika z niej, iż dany materiał wyjściowy identyfikowany jest jako jeden surowiec (współczynnik

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

20. kwas cytrynowy x 1H2O

19. kwas cytrynowy bezwodny

18. kwas borowy

17. kwas aminooctowy

16. kwas alginowy

15. kopowidon (Kolidon VA-64)

14. powidon (Kolidon K-25/K-30)

13. KlucelHXF

12. glukoza krystaliczna

11. glikol polietylenowy 6000

10. eudragit rS-PO

9. eudragit L100

8. eudragit L100-55

7. etyloceluloza

6. diwodorofosforan sodu x 2H2O

5. czteroboran sodu

4. celuloza krystaliczna

3. celuloza mikrokrystaliczna

2. karbomer (Carbopol 94P)

1. butylohydroksyanizol

podobieństwa większy od 0,98), co świadczy o specyficzności metody.

Rys. 3. Przenośny spektrometr Ramana w rutynowym użyciu

Podsumowanie Przenośne spektrometry ramanowskie stanowią atrakcyjną, pod wieloma względami alternatywę dla konwencjonalnych metod laboratoryjnych. Wysoka specyficzność w powiązaniu z możliwością wykorzystania matematycznych algorytmów pozwala na znaczną redukcję czasu i wysiłku podczas opracowywania metod. Prowadzi to do uzyskania szybkiego i wiarygodnego narzędzia analitycznego. Duża liczba próbek, które należy przebadać, nie może stanowić przeszkody w ciągłości procesu produkcyjnego i zachowaniu zgodności z wymogami prawnymi oraz jakościowymi produkcji farmaceutycznej.

Literatura [1] Smekal A., Zur quantentheorie der dispersion. Naturwissenschaften II, 1923, 873–875.

Współczynnik podobieństwa:

1 – 0,98

0,98 – 0,85

Rys. 2. Matryca specyficzności badanych surowców

1/2012

< 0,85

[2] Cygański A.: Metody spektroskopowe w chemii analitycznej. Wydawnictwo Naukowo-Techniczne, Warszawa, 1997.

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

polski przemysł | 13

Jakość vs Optymalizacja Andrzej Wróblewski

Pracownicy każdej branży uważają, że ich business jest specyficzny. Nie inaczej jest z produkcją farmaceutyków. Według większości z nas JAKOŚĆ jest tym co wyróżnia nas spośród wszystkich innych.

Jakość jest podstawowym atrybutem zakorzenionym w naszych umysłach, wpajanym nam od pierwszego dnia pracy. I pomimo tego, że jest to prawidłowy nawyk to czasami zaciemnia nam obraz całości. Utrudnia racjonalne myślenie przesłaniając rozwiązania, które zostały już dawno wypracowane w innych branżach. Mam tu na myśli proces ciągłego doskonalenia prowadzony celem redukcji ryzyka jakościowego przy jednoczesnej redukcji ponoszonych nakładów. Mówiąc krótko:

Maksimum jakości za minimum nakładów Znaczna cześć z nas powie, że te dwa pojęcia są ze sobą sprzeczne, że zawsze w takich sytuacjach musi dojść do kompromisu, gdzie na jednej szali

Andrzej Wróblewski Urodzony w Poznaniu, absolwent Politechniki Poznańskiej Wydziału Technologii Chemicznej, od 1994 związany z branżą farmaceutyczną, początkowo zatrudniony na stanowisku Mistrza Produkcji na Wydziale Nici Chirurgicznych Poznańskiej Polfy, następie w służbach jakościowych w Dziale Walidacji. W wyniku przejęć i łączenia różnych firm ostatecznie zatrudniony w GlaxoSmithKline. Od 2001 czyli od początku wdrożenia projektu LeanSigma pracował na różnych stanowiskach związanych z usprawnieniami procesów biznesowych.

mamy pieniądze, a na drugiej jakość. Czy na pewno tak jest? Czy wdrażanie programów optymalizacyjnych musi odbywać się kosztem jakości? Tym artykułem chciałbym obalić mit, w który część z nas wierzy, że programy optymalizacyjne muszą pociągać za sobą obniżenie jakości. Postaram się

Lean powstał jako odpowiedź na produkcję masową, której rozkwit nastąpił

zaszczepić nowy rodzaj myślenia, że prawidłowo wdrażane programy, poza

w drugiej połowie zeszłego wieku. Wszechobecna automatyzacja czerpała

obniżeniem nakładów, zapewniają podniesienie jakości produktów.

garściami z nowinek technicznych jednocześnie zapominając o podstawowych

JAKOŚĆ I OPTYMALIZACJA to dwa pojęcia które wzajemnie się wspierają, a nie wykluczają.

zasadach zdrowego rozsądku. Śrubowano parametry poszczególnych procesów całkowicie lekceważąc to co działo się między nimi. Najczęściej

Obecnie dostępnych jest wiele programów doskonalenia. Zostały one

właśnie tam znajdowało się źródło największych problemów i strat. Była też

opracowane wiele lat temu i przez ostatnie dziesięciolecia były dopracowywane

odpowiedzią na zmiany mentalności klientów na całym świecie, którzy nie chcieli

w oparciu o doświadczenia z ich wdrażania. Niestety farmacja, jako branża,

być traktowani jak wszyscy inni, lecz w sposób indywidualny. Lean uruchomił

korzysta z nich stosunkowo rzadko, a z całą pewnością nie jest ich twórcą, ani

potencjał, który pozwolił na elastyczne zarządzanie procesem, dostarczając

liderem. W większości przedsiębiorstw wdrażano programy, których celem było

klientowi produkt, którego pożądał w określonym czasie, jakości i cenie.

podniesienia jakości. Jednak jest stosunkowo niewiele firmy farmaceutycznych,

W projektach Lean czas jest głównym driverem zmian. Typowy projekt

które zdecydowały się na wdrażanie typowych programów „optymalizacyjnych”.

Lean polega na uproszczeniu lub eliminacji elementów procesu. W efekcie

Jaka jest różnica pomiędzy pierwszymi, a drugimi. Programy

wykonujemy go szybciej, mniejszą ilością zasobów oraz z lepszą jakością.

ukierunkowane na podniesienie jakości nie biorą pod uwagę kosztów,

Co do pierwszych dwóch elementów (szybkość i koszty) nikt chyba nie

a przynajmniej nie jest to ich priorytet. Programy optymalizacyjne, poprzez zmiany w procesach, powodują podniesienie ich jakości. rezultat jakościow y może być podobny, jednak sposób jego osiągnięcia inny. Aby to lepiej zrozumieć musimy sięgnąć do korzeni filozofii oraz przykładów wdrożeń programów usprawniających. Ze względu na własne doświadczenia będę bazował głównie na programach opartych na Lean Manufacturing oraz SixSigma. Proszę pamiętać, że pomimo wypracowania przez ich twórców kluczowych zasad dla każdej z koncepcji, w poszczególnych organizacjach mogą przybierać różne formy. Stąd podejście prezentowane w tym artykule może być różne tego, z którym

Optymalizacja Dla potrzeb tego artykułu pozwoliłem sobie na pewnego rodzaju uproszczenie i posłużyłem się słowem „Optymalizacja” jako tzw. słowem kluczem. W różnych firmach przybiera ono różne nazwy. Od swojsko brzmiącego „Program Oszczędnościowy” przez bardziej ambitne „Doskonalenie Procesów”, a skończywszy na nazwach biorących swe korzenie w koncepcjach, na których opierają się np. Lean Manufacturing, TPM czy SixSigma.

Państwo zetknęli do tej pory. Jestem jednak przekonany, że omawiane relacje są niezależne od podstawowych założeń poszczególnych koncepcji oraz od narzędzi przez nie proponowanych.

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

1/2012

14 | polski przemysł ma wątpliwości. Ostatni element, czyli efekt jakościowy może wzbudzać

Daje też pracodawcy większą możliwość egzekwowania właściwej jakości

kontrowersję wielu z nas, dlatego odwołam się do przykładu. Wypełnianie

pracy. System jako całość działa znacznie lepiej co zawsze podnosi jakość.

i sprawdzanie dokumentacji produkcyjnej, powszechnie nazywanej Raportem

Powyższy projekt jest typowym przykładem projektu Lean, zmieniającym

Serii. Proces, który istnieje w każdym zakładzie produkcyjnym i ma ogromne

zakres obowiązków. Zobaczmy jak może to wyglądać w obszarze bardziej

znaczenie. Do Raportu Serii sięgamy wielokrotnie, bezpośrednio po zakończeniu

technicznym: SMED (Single Minute Exchange of Die), czyli optymalizacji

produkcji, przy zwalnianiu serii, przy rozpatrywaniu ewentualnych reklamacji,

przezbrojeń. W obecnych czasach coraz bardziej istotny element. Produkujemy

czy podczas audytów. Każdy błąd, brak wpisu czy brak spójności może

coraz więcej krótkich serii, które wymagają przezbrojeń urządzeń szczególnie

spowodować trudne do przewidzenia konsekwencje, więc jakość jego

w części konfekcyjnej. Obszar konfekcji jest częścią procesu, gdzie ryzyko

wypełnienia jest krytyczna. Pierwszym rozwiązaniem, które przychodzi nam

kontaminacji jest stosunkowo wysokie, więc wysoki standard pracy jest

do głowy do zwiększenie punktów kontrolnych. Sprawdzenie przez drugiego

krytyczny. Podobnie jak w przykładzie z raportem serii możemy rozpatrywać dwa

pracownik, przez brygadzistę, nadzór produkcji, kontrolę jakości, zapewnienie

rozwiązania. Jedno, zwiększające ilość punktów kontrolnych, co teoretycznie

jakości...itd. W efekcie dostajemy piramidę niejasnych odpowiedzialności, gdzie

powinno obniżyć ryzyko kontaminacji. Niestety praktyka pokazuje, że przy

w każdy następny szczebel sprawdza jakość dokonanych wpisów z mniejszym

zastosowaniu tego rozwiązania następuje chwilowa poprawa jakości procesu,

zaangażowaniem sądząc, że jakość jest zapewniona przez sprawdzenie na

jednak w perspektywie długookresowej wpływ jakościowy jest neutralny,

wcześniejszych etapach. Niestety sprawdzający na początkowym etapie

a czasami nawet negatywny. Negatywny wpływ może wynikać z rozbudowania

przyjmują to samo założenie w stosunku do kolejnych etapów sprawdzania.

procesu co statystycznie zwiększa ryzyko popełnienia błędu. Jedynym

Lean podchodzi do problemu inaczej, ograniczając ilość punktów kontrolnych

pewnym efektem jaki otrzymamy to wydłużenie procesu przezbrojenia,

do wymaganego minimum. Brak rozbudowanej struktury sprawdzania

a co za tym idzie obniżenie efektywności. Alternatywnym rozwiązaniem

koncentruje odpowiedzialność oraz nadaje każdemu podpisowi znaczenie.

jest optymalizowanie procesu. Optymalizacja w tym wypadku oznacza uporządkowanie poszczególnych elementów przezbrojenia wraz z dokładnym umiejscowieniem ich w czasie oraz ścisłym określeniem odpowiedzialności

OVERALL YIELD vs SIGMA (Distribution Shifted 1.5s)

za ich wykonanie. Można do tego celu wykorzystać technikę zwaną SMED.

Wpływ SixSigma

Wpływ Lean

# of Parts (Steps)

W efekcie końcowym otrzymamy mocniejszy proces, który pozwoli na szybsze wykonanie przezbrojenia z użyciem mniejszych zasobów. Poprzez

±3s

±4s

±5s

±6s

93.32%

99.37%

99.9767%

99.99966%

61.63

95.73

99.839

99.9976

50.08

93.96

99.768

99.9966

25.08

88.29

99.536

99.9932

6.29

77.94

99.074

99.9864

1.58

68.81

98.614

99.9796

0.40

60.75

98.156

99.9728

100

0.10

53.64

97.70

99.966

150

39.38

96.61

99.949

200

28.77

95.45

99.932

300

15.43

93.26

99.898

400

8.28

91.11

99.864

500

4.44

89.02

99.830

600

2.38

86.97

99.796

700

1.28

84.97

99.762

800

0.69

83.02

99.729

900

0.37

81.11

99.695

1000

0.20

79.24

99.661

1200

0.06

75.88

99.593

3000

50.15

98.985

17000

1.91

94.384

38000

0.01

87.880

70000

78.820

kluczowe znaczenie na sam proces jak i na jego ocenę. Pomiar obarczony

150000

60.000

znaczącą zmiennością obciąża cały proces, jednocześnie nie definiując

Żródło: SIX SIGMA RESEARCH INSTITUTE, Motorola University, Motorola Inc. Grafika pokazuje zależność pomiędzy siłą (zdolnością) procesu wyrażoną w ilościach s (sigma), złożonością procesu wyrażoną w ilości etapów procesu, a wydajnością procesu wyrażoną w procencie produktów zgodnych ze specyfikacją. Proces dający najlepsze rezultaty otrzymujemy gdy składa się z minimalnej ilości etapów (wpływ Lean) o maksymalnej zdolności procesowej (wpływ SixSigma).

1/2012

standaryzację poszczególnych operacji przezbrojenia oraz ścisłe określenie odpowiedzialności uzyskamy również obniżenie ryzyka kontaminacji. Powyższe dwa przykłady pokazują, że głównym obszarem ingerencji Lean są zmiany w organizacji i zarządzaniu procesami. Optymalizacją samych procesów zajmuje się SixSigma. Można powiedzieć, że jest to program, który w założeniach ma charakter jakościowy. Jednak sposób rozwiązywania problemów jakościowych jest różny od tradycyjnych programów jakościowych. Jako podstawową przyczynę złej jakości określa zmienność. Pojęcie zmienności jest traktowane dość szeroko. Może to być zmienność pochodząca od surowców (szczególnie przy surowcach naturalnych), samego procesu (np. prędkość czy temperatura pracy) jak również zmienność wprowadzana przez człowieka (np. sposób wykonania czynności manualnych). Redukcja zmienności zmniejsza prawdopodobieństwo uzyskania produktu poza specyfikacją. Sztandarowe hasło programu „Proces o jakości SixSigma”, oznacza jakość na poziomie 3,4 wadliwego produktu na milion wyprodukowanych. Na serię liczącą milion tabletek mogą się znajdować tylko 3,4 sztuki poza specyfikacją. Jak sądzę, pod wszystkimi z tych założeń z przyjemnością podpisałby się każdy pracownik pionu jakości. Aby lepiej zrozumieć powiązanie zmienności i jakości odwołajmy się ponownie do przykładu. Zastanówmy się nad problemem zmienności wprowadzanej przez systemy pomiarowe. Teoretycznie nie mają żadnego wpływu na jakość produktu, przecież tylko sprawdzają jakość wytworzoną na produkcji. Praktyka jest inna. Metody pomiarowe w zależności od miejsca i etapu stosowania mogą mieć

swojego w nim udziału. Jako przykład weźmy: Badanie wilgotności granulatu wykonywane celem wyznaczenia punktu końcowego procesu suszenia. Do pomiaru wilgotności wykorzystuje się wagosuszarki sprawdzające tzw. stratę po suszeniu. Ze względu na stosunkowo niewielką zmienność procesu ważenia cały pomiar nie

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

polski przemysł | 15 powinien wnosić znaczącej zmienności. Jednak na wynik straty po suszeniu

Analytical Technology), który wydaje się być przełożeniem idei SixSigma na

mogą mieć wpływ inne czynniki. Pomiar zaczyna się od pobrania próby.

grunt produkcji farmaceutycznej.

W samym pobraniu próby możemy zidentyfikować kilka czynników mogących

Jaka jest więc odpowiedź na podstawowe pytanie tego artykułu:

mieć wpływ na wynik np.: długość ekspozycji granulatu przed pobraniem,

Czy wdrażanie programów optymalizacyjnych musi odbywać się kosztem

parametry klimatyczne pomieszczenia, miejsce pobrania próbki, masa próbki,

jakości?

struktura pobranego granulatu, rodzaj opakowania, sposób zabezpieczenia

Oczywiście, że nie musi. Trzeba jednak każdy program optymalizacyjny

próbki, czas od pobrania do pomiaru…itp. Profesjonalnie wykonana analiza

starannie przemyśleć i przygotować. Poza aspektami technicznymi czyli

powinna zidentyfikować kilkanaście potencjalnych źródeł zmienności. Kolejnym

tzw. wiedzą narzędziową niezbędne jest wsparcie kulturowe. Mam tu na

zadaniem jest ich neutralizacja.

myśli kulturę organizacyjną firmy, która musi być gotowa na wdrażanie

Pomiar straty po suszeniu jest tylko niewielką częścią całego procesu

zmian. Większość z naszych obaw jest zakorzeniona głęboko w naszych

wytwarzania. Analiza całego procesu prowadzi do identyfikacji znacznie

umysłach i wynika z naszych wyobrażeń lub nawet doświadczeń. I jedne

większej ilości czynników potencjalnie wprowadzających zmienność do procesu.

i drugie rozumiem, jednak jestem przekonany, że prawidłowo wdrażane

Jaki jest jednak związek zmienności generowanej przez każdy z tych

programy są w stanie spowodować, że nasze procesy będą produkowały

czynników z jakością?

szybciej, taniej i lepiej. Farmacja jak każda inna branża podlega zasadom

Jedyne co można z całą pewnością powiedzieć to fakt, że zmienność ma

gospodarki rynkowej, gdzie konkurencja jest podstawowym wyznacznikiem

zawsze negatywny wpływ na jakość. Im większa zmienność generowana przez

podejmowanych działań. W branży motoryzacyjnej i elektronicznej wdrożenie

poszczególne czynniki tym więcej otrzymujemy wyników poza specyfikacją.

programów optymalizacyjnych było koniecznością przetrwania. Stosunkowo

Losowość występowania, w powiązaniu z ilością czynników generujących

niskie marże oraz znacznie większa bliskość i identyfikacja klienta z daną

zmienność może dawać bardzo zaskakujące rezultaty wynikające ze

marką powodowała, że to klient był katalizatorem zmian / decyzji biznesowych.

wzajemnego nakładania lub neutralizowania wpływów. Efektem tego jest

Na jakim etapie znajduje się branża farmaceutyczna, jak długo będzie nas

występowanie w bezpośrednim sąsiedztwie serii produkcyjnych wytwarzanych

stać na myślenie, że optymalizacja stanowi zagrożenie dla jakości naszych

według tego samego rygoru technologicznego, ze znacząco różnymi wyniki

produktów.

testów. Brak świadomości o źródłach zmienności, a w konsekwencji brak kontroli nad nimi może doprowadzić do poważnych problemów jakościowych,

Odpowiedź na to pytanie zostawiam każdemu z Państwa. Ewentualne pytania proszę kierować na: andrzej.wroblewski@vp.pl

włącznie z dyskwalifikacją serii. Światłem w tunelu jest podejście PAT (Process reklama

16 | polski przemysł

Zmiany w interpretacji zakresu dodatkowego prawa ochronnego dla produktów leczniczych (SPC) Izabela Milczarek Patpol Europejscy i Polscy Rzecznicy Patentowi

Powody wprowadzenia SPC Chociaż ochrona patentowa trwa 20 lat od dnia dokonania zgłoszenia

nastąpiło przez wydanie późniejszego

wynalazku w Urzędzie Patentowym, to jednak efektywny czas trwania

rozporządzenia 1610/96 Parlamentu

patentu - określany jako czas, w którym produkt jest z korzyścią wprowadzany

europejskiego i rady z dnia 23

do obrotu - może być znacznie krótszy. W wielu dziedzinach komercjalizacja

lipca 1996. Obecnie kwestię

wynalazku zabiera mniej więcej tyle samo czasu, lub mniej, niż uzyskanie

dodatkowego prawa ochronnego

ochrony patentowej. Jednak istnieją też dziedziny, w których wprowadzenie

dla produk tów leczniczych

produktu na rynek zabiera znacznie więcej czasu, ponieważ zanim produkt

reguluje rozporządzenie

ten ukaże się na rynku, powołane do tego odpowiednie instytucje muszą

Parlamentu europejskiego i rady

wydać pozwolenie na dopuszczenie tego produktu na rynek.

(We) 469/2009 z dnia 6 maja 2009.

Dotyczy to wszczególności przemysłu farmaceutycznego, w którym dopuszczenie na rynek nowego leku wiąże się z przeprowadzeniem szeregu testów na zwierzętach, a później testów klinicznych na ludziach, w celu

Charakterystyka SPC W celu właściwego określenia zakresu

potwierdzenia jego bezpieczeństwa i skuteczności. Czasem proces taki trwa

SPC wprowadzono dwie istotne definicje. Jedną z

od 8 do 12 lat od daty zgłoszenia wynalazku. Zatem w przypadku produktu

nich jest definicja „produktu leczniczego” a drugą definicja „produktu”

farmaceutycznego efektywny czas ochrony ulega znaczącemu skróceniu

Przez „produkt leczniczy” rozumie się „każdą substancję lub mieszaninę

i, na przykład, zamiast 20 lat wynosi on 10 lat. Podobna sytuacja ma miejsce

substancji przeznaczonych do zapobiegania chorobom lub leczenia chorób

w przemyśle chemicznym dla produktów, takich jak produkty ochrony roślin

występujących u ludzi lub zwierząt i każdą substancję lub mieszaninę

- herbicydy i insektycydy, które również muszą przejść szereg badań, zanim

substancji podawaną ludziom lub zwierzętom w celu postawienia diagnozy

zostaną dopuszczone do użycia i sprawdzone pod względem ich toksyczności

lub w celu przywrócenia, poprawienia czy modyfikacji fizjologicznych funkcji

w stosunku do stosujących je ludzi, a także dla upraw. Przeprowadzenie

organizmu ludzkiego lub zwierzęcego”, natomiast „produkt” „oznacza

koniecznych badań jest związane z dużymi kosztami, które właścicielowi

aktywny składnik lub mieszaninę aktywnych składników

patentu powinny się zwrócić. Jednak pełny zwrot kosztów byłby niemożliwy

produktu leczniczego"1. SPC daje ochronę na produkt,

w przypadku skrócenia efektywnego czasu trwania patentu.

który jest substancją aktywną produktu leczniczego, na którą zostało wydane zezwolenie na dopuszczenie

Historia wprowadzania przepisów prawnych dotyczących SPC

do obrotu. SPC jest udzielane na maksymalnie 5 lat (w przypadku produktów badanych na populacji pediatrycznej istnieje

W celu zrekompensowania utraconego okresu ochrony patentowej dla

możliwość wydłużenia SPC o dodatkowe 6 miesięcy) i rozpoczyna się z chwilą

produktów farmacutycznych, których wprowadzenie na rynek jest opóźnione

wygaśnięcia patentu. Wniosek o udzielenie SPC musi być zgłoszony w okresie

przez konieczność uzyskania pozwolenia, 18 czerwca 1992 rada eWG

6-ciu miesięcy od daty pierwszego zezwolenia na dopuszczenie produktu

wydała rozporządzenie 1768/92 tworzące dodatkowe prawo ochronne

na rynek, albo od daty udzielenia patentu, w zależności od tego, która

(„Supplementary Protection Certificate” (SPC)) dla produktów leczniczych.

decyzja była wydana później. Zgodnie z obowiązującym rozporządzeniem

rozszerzenie dodatkowego prawa ochronnego na produkty ochrony roślin

469/2009 SPC niesie te same prawa i obowiązki jak patent, na podstawie

1/2012

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

którego zostało one udzielone, jednak jest ograniczone jedynie do produktu objętego zezwoleniem na odpowiadający mu produkt leczniczy oraz na każde zastosowanie medyczne tego produktu, jako produktu leczniczego dozwolone przed wygaśnięciem świadectwa (art. 4 rozporządzenia 469/2009).

Zakres ochrony SPC Sprawa Draco AB Najważniejszą kwestią dotyczącą SPC jest ustalenie zakresu wynikającej z niego ochrony. W miarę dopracowywania zasad SPC zmieniały się interpretacje dotyczące jego zakresu. Początkowo rozważano, czy ochronie na podstawie SPC podlega składnik aktywny we wszystkich możliwych preparatach, czy też tylko w jednym konkretnym preparacie, dla którego uzyskano pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, które jest podstawą do ubiegania się o SPC. Przykładem sprawy, w której rozważano tę kwestię, była sprawa firmy Draco AB. Pierwsze pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dla przeciwastmatycznego leku - budezonidu w aerozolu firma ta uzyskała w 1981 roku, tzn. wtedy, gdy nie obowiązywało jeszcze SPC. W 1989 r. firma Draco AB uzyskała pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dla tego samego leku, ale w postaci zmikronizowanej (inhalator proszkowy). Angielski Sąd Patentowy (english Patent Court ) w sprawie firmy Draco AB (1996) podtrzymał decyzję odmowną wydaną przez Urząd Patentowy Zjednoczonego Królestwa. Występując o przyznanie ochrony na podstawie SPC Draco opierało się na późniejszym dopuszczeniu do obrotu. Podstawą dla english Patent Court do podtrzymania odmowy przyznania SPC był argument, że zezwolenie złożone jako podstawa do udzielenia SPC nie było pierwszym zezwoleniem na ten produkt. Zezwolenie wcześniejsze dotyczyło tej samej substancji aktywnej co w drugim zezwoleniu. Zatem nie zostały spełnione wymagania art. 3(d) rozporządzenia. 1768/922, według których podstawą do starania się o SPC musi być pierwsze zezwolenie na dopuszczenie do obrotu. Sąd uznał, że zakres ochrony powinien być ściśle ograniczony do substancji aktywnej produktu leczniczego, na który zostało wydane pierwsze dopuszczenie do obrotu, bez względu na postać farmaceutyczną, w jakiej ta substancja aktywna została zawarta. Sprawa Famitalia Carlo Erba Sri (C-392/97) Bez odpowiedzi pozostało nadal pytanie czy produktem podlegającym ochronie jest sam składnik aktywny w konkretnej postaci, dla której uzyskano pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, czy też ochronę można rozszerzyć na wszystkie jego sole, estry etc. Ograniczenie produktu do konkretnej postaci nie miałoby sensu. rozporządzenie 1768/92 pozostawia tę kwestię bez wiążącej odpowiedzi. Dopiero rozporządzenie 1610/96 rozszerzające ochronę na produkty ochrony roślin precyzuje w preambule, że jeżeli patent podstawowy rozciąga się na sole i estry, to ten sam zakres musi dotyczyć SPC, nawet jeżeli pozwolenie na dopuszczenie do obrotu zostało wydane tylko dla jednej konkretnej formy. Taka interpretacja została

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

reKLAMA

18 | polski przemysł potwierdzona stanowiskiem europejskiego Trybunału Sprawiedliwości (eTS)

nitkowatej w określonej proporcji , co dawało synergistyczny efekt szczepionki.

w sprawie C-392/97 Famitalia Carlo erba Sri. Firma ta była uprawnionym

W dniu 18 lutego 2009 eUP udzielił patentu, który wygasł 25 kwietnia 2010 r.

z patentu na idarubicynę, sposób jej wytwarzania oraz leki ją zawierające.

Medeva złożyła pięć wniosków o SPC w celu przedłużenia ochrony dla

Firma uzyskała zezwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego

szczepionek DTPa-IPV/HIB, obejmujących antygeny błonnicy (d), tężca

o nazwie Zavedos. Substancją czynną w tym produkcie był chlorowodorek

(t) krztuśca (Pa) polio (IPV) i/lub zapalenia opon mózgowych wywołane

idarubicyny objęty również ochroną przez patent podstawowy. Jednak gdy

przez Haemophillus inﬂuenzae (HIB). Na poparcie tych wniosków Medeva

firma wystąpiła o SPC dla produktu określonego jako „idarubicyna i jej sole

przedłożyła zezwolenia wydane przez władze niemieckie, francuskie

włączając chlorowodorek idarubicyny” uzyskała świadectwo ochronne tylko

i Zjednoczonego Królestwa dla produktów leczniczych: Infanrix, DTCaP,

dla „leku Zavedos zawierającego chlorowodorek idarubicyny”. Firma wystąpiła

Infanrix IPV, Infanrix IPV+HIB, Infanrix Quinta, Pediacel i repevax. Każdy

z wnioskiem do Federalnego Sądu Patentowego o przyznanie jej świadectwa

z tych produktów leczniczych oprócz pertaktyny i hemaglutyniny nitkowatej

ochronnego na „idarubicynę i jej sól włączając chlorowodorek idarubicyny” lub

zawierał od 8 do 11 dodatkowych składników aktywnych. Urząd Patentowy

na „idarubicynę i chlorowodorek idarubicyny”. Wniosek ten został odrzucony,

Zjednoczonego Królestwa odmówił wydania SPC w odniesieniu do

a firma zaskarżyła tę decyzję w Federalnym Sądzie Najwyższym, który zwrócił

czterech z tych wniosków (SCP/GB09/015, 09/016, 09/017 i 09/019)

się do eTS o wykładnię. Na podstawie orzeczenia eTS przyjęto, że dodatkowe

argumentując, że we wnioskach wskazano więcej składników aktywnych

świadectwo ochronne może obejmować również inne formy produktu (sole

niż zostało ujawnionych w treści zastrzeżeń patentu podstawowego. Zatem

i estry) pod warunkiem, że są one chronione patentem podstawowym, a nie

w myśl art. 3 lit. a) rozporządzenia nr 469/2009 nie były one chronione

wyłącznie na postać, dla której uzyskano dopuszczenie do obrotu.

patentem podstawowym3. Odnośnie piątego wniosku (SPC/GB09/018)

W założeniach najnowszego rozporządzenia 469/2009 obecnie

Urząd Patentowy uznał, że chociaż składniki aktywne są takie same

obowiązującego przyjęto, iż okres ochronny uzyskany dzięki SPC powinien

w zastrzeżeniach jak i we wniosku o wydanie SPC, to jednak zezwolenia

zapewnić właściwą i skuteczną ochronę produktu leczniczego, co ma zachęcić

na dopuszczenie do obrotu przedstawione na poparcie wniosku o SPC nie

do prac badawczych w dziedzinie farmacji. Innowacyjność pełni kluczową

spełniały wymogów przewidzianych w art.3 lit b) powyższego rozporządzenia

rolę w przemyśle farmaceutycznym, ponieważ wszyscy są zainteresowani

4, ponieważ odnosiły się do 9 składników aktywnych , tzn. do szczepionek,

podnoszeniem poziomu zdrowia publicznego i zapewnieniem dostępności do

które zawierały nie tylko aktywne składniki wyszczególnione we wniosku

coraz lepszych leków. Jednakże rozwój badań i powstawanie coraz bardziej

o SPC i zastrzeżeniach patentu podstawowego. Na tę decyzję Medeva wniosła

złożonych produktów wykorzystywanych w lecznictwie prowadzi do ciągłej

skargę do High Court of Justice of england and Wales, który odrzucił apelację

niepewności co do zakresu ochrony wynikającej z SPC. Produkty lecznicze

wyrokiem z dnia 27 stycznia 2010 r. Medeva ponownie złożyła apelację, tym

wprowadzane obecnie do obrotu często zawierają wiele różnych składników

razem do Court of Appeal (england and Wales) Wydział Cywilny, który zawiesił

aktywnych o bardzo złożonym działaniu terapeutycznym (np. szczepionki

postępowanie i zwrócił się do Trybunału Sprawiedliwości Unii europejskiej

skojarzone), które niejednokrotnie dla wygody pacjentów podaje się

z następującymi pytaniami:

w jednym środku leczniczym. Zatem w sytuacji, gdyby uprawnionemu

• co oznacza, przy braku wspólnotowej harmonizacji prawa patentowego,

z patentu podstawowego dotyczącego jednego z nowatorskich środków

użyte w art. 3 lit. a) rozporządzenia nr 469/2009 sformułowanie „produkt

aktywnych odmówiono udzielenia SPC, tylko z tego prostego powodu,

chroniony patentem podstawowym pozostającym w mocy” i jakie są

że produkt leczniczy w postaci przeznaczonej do sprzedaży, który po raz

kryteria rozstrzygnięcia tej kwestii?

pierwszy wprowadza na rynek ten środek aktywny, zawiera jeszcze inne

• czy w sporze dotyczącym produktu leczniczego zawierającego więcej

substancje aktywne, to byłoby to niezgodne z założeniami rozporządzenia

niż jeden składnik aktywny istnieją dalsze lub inne kryteria stwierdzenia

469/2009. Celem tego rozporządzenia jest bowiem zapewnienie takiej

czy „produkt chroniony jest patentem podstawowym" zgodnie z art. 3 lit.

ochrony, która zachęcałaby koncerny farmaceutyczne do dalszego rozwoju

a) rozporządzenia , a jeśli tak to jakie?

prac badawczych w dziedzinie zdrowia ludzkiego. Gdyby uprawnieni

• czy w takiej sprawie jak w niniejszym sporze, która dotyczy produktu

z patentu zostali zmuszeni do wprowadzania na rynek tylko produktów

leczniczego będącego szczepionką skojarzoną, istnieją dalsze lub inne

zawierających jedynie substancje aktywne w postaci, jak zastrzeżona

kryteria uzasadnienia, że „produkt chroniony jest patentem podstawowym”

w patencie podstawowym, prowadziłoby to do rozwoju tylko prostych

zgodnie z art. 3 lit. a) rozporządzenia, a jeśli tak to jakie?

produktów leczniczych, które nie są korzystne z punku widzenia

• czy dla celów art. 3 lit a) szczepionka skojarzona składająca się z wielu

społeczeństwa. W tej kwestii uzyskano wykładnię prawną Trybunału

antygenów jest „chroniona patentem podstawowym”, jeśli jeden antygen

Sprawiedliwości Unii europejskiej.

szczepionki jest „chroniony patentem podstawowym pozostającym w mocy”?

Sprawy C-322/10 i C-422/10 24 listopada 2011 roku Trybunał Sprawiedliwości Unii europejskiej (Czwarta Izba) wydał wyrok w sprawie C-322/10. W sprawie C-322/10 w dniu 26 kwietnia 1990 r Medeva złożyła wniosek

• czy dla celów art. 3 lit a) szczepionka skojarzona składająca się z wielu antygenów jest „chroniona patentem podstawowym”, jeśli wszystkie antygeny szczepionki skierowane przeciwko jednej chorobie są „chronione patentem podstawowym pozostającym w mocy"?

o udzielenie patentu na sposób wytwarzania szczepionki bezkomórkowej

• czy powyższe rozporządzenie, a szczególności jego art. 3 lit. b) pozwala

przeciwko Bordetella pertussis, zwanej również „Pa”, w której składnikiem

wydać dodatkowe świadectwo ochronne dla pojedynczego aktywnego

aktywnym była kombinacja dwóch antygenów: pertaktyny i hemaglutyniny

składnika lub mieszaniny aktywnych składników, gdy:

1/2012

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

polski przemysł | 19 a)

patent podstawowy pozostający w mocy chroni tylko jeden aktywny

składników, które nie zostały wymienione w zastrzeżeniach patentu

składnik lub kombinację aktywnych składników w rozumieniu

podstawowego, narusza art. 3 lit. a) rozporządzenia nr. 469/2009.

art. 3 lit. a), a

Natomiast w odpowiedzi na pytanie szóste Trybunał wskazał, że art.

produkt leczniczy zawierający oprócz pojedynczego składnika

3 lit. b) wyżej wymienionego rozporządzenia należy interpretować tak,

aktywnego lub kombinacji aktywnych składników również

że pod warunkiem, że są również spełnione inne wymogi przewidziane

inne aktywne składniki jest przedmiotem ważnego zezwolenia

w tym artykule, nie wyklucza możliwości wydania SPC w odniesieniu do

przyznanego zgodnie z dyrektywami 2001/83/We lub 2001/82/

kombinacji dwóch składników aktywnych odpowiadającej kombinacji określonej

We, które jest pierwszym zezwoleniem na dopuszczenie do

w zastrzeżeniach patentu podstawowego, jeżeli produkt leczniczy, którego

obrotu wspomnianego pojedynczego aktywnego składnika lub

zezwolenie na dopuszczenie do obrotu jest przedstawione w celu poparcia

wspomnianej kombinacji aktywnych składników?

zgłoszenia o dodatkowe prawo ochronne, zawiera nie tylko kombinację tych dwóch aktywnych składników ale dodatkowo inne składniki aktywne. Podobny wyrok został wydany przez Trybunał (Czwarta Izba) w sprawie

Pierwsze pięć pytań zadano w celu ustalenia właściwej interpretacji art. 3 lit. a) rozporządzenia 469/2009. Dążono do określenia, jakie stanowisko

C-410/10 (Georgetown University ).

należy przyjąć przy wydawaniu SPC, jeżeli wśród składników aktywnych

Zatem należy oczekiwać, że Urząd Patentowy rzeczpospolitej Polskiej

wskazanych we wniosku istnieją takie, które nie zostały ujęte w zastrzeżeniach

uwzględni powyższe wykładnie Trybunału, przy przyznawaniu dodatkowego

patentowych patentu podstawowego.

prawa ochronnego i możliwe będzie uzyskanie dodatkowego prawa

Pytanie szóste dotyczyło ustalenia, czy art.3 lit. b) rozporządzenia

ochronnego na podstawie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dla leku

469/2009 można interpretować jako wykluczający wydanie SPC w sytuacji,

zawierającego dodatkowe składniki aktywne nie będące przedmiotem

gdy kombinacja dwóch składników aktywnych odpowiada kombinacji

zastrzeżeń patentu podstawowego.

ujętej w zastrzeżeniach patentu podstawowego, ale produkt leczniczy, którego zezwolenie przedstawiono na poparcie wniosku o wydanie SPC,

1 2

zawiera, oprócz wspomnianej kombinacji, dodatkowe substancje aktywne niewymienione w zastrzeżeniach. W przypadku pierwszych pięciu pytań rozpatrywanych łącznie Trybunał Sprawiedliwości orzekł, że wydane SPC w odniesieniu do aktywnych

3 4

rozporządzenie Parlamentu europejskiego i rady(We) nr 469/2009 Art. 1. d) zezwolenie określone w lit. b) jest pierwszym zezwoleniem na obrót danym produktem jako produktem leczniczym. a) produkt chroniony jest patentem podstawowym pozostającym w mocy. b) wydane zostało, zgodnie z dyrektywą 2001/83/We lub odpowiednio dyrektywą 2001/82/We, ważne zezwolenie na obrót produktem leczniczym. reKLAMA

20 | polski przemysł

Produkcja kontraktowa

FSP Galena

– Każde wspólnie podjęte działanie kończy się sukcesem! Farmaceutyczna Spółdzielnia Pracy Galena wychodząc naprzeciw Państwa

Gwarantujemy:

potrzebom, oferuje najwyższej jakości usługi produkcji kontraktowej w

• konkurencyjność cenową,

zakresie:

• indywidualne podejście do każdego kontrahenta,

• produkcji farmaceutycznej,

• elastyczne warunki współpracy dostosowane do predyspozycji klienta,

• produkcji suplementów diety,

• wsparcie na każdym etapie współpracy,

• konfekcjonowania,

• jakość usług na najwyższym poziomie,

• syntezy substancji chemicznych.

• profesjonalną obsługę logistyczną.

Wykonane zlecenia świadczymy zgodnie z wymogami GMP, HACCP

Osoby zainteresowane współpracą, proszę o kontakt:

oraz ISO14001. Z naszej strony oferujemy kompleksową usługę w zakresie: • Opracowanie receptury, • Poszukiwania i zakupu surowców, • Kompleksowej analizy chemicznej i mikrobiologicznej surowców

Tomasz Wojciechowski tel. +48 71 7106 230 tel. kom. +48 784 575 882 e-mail: tomasz.wojciechowski@galena.pl www.galena.pl

i produktów, • Opracowanie dokumentacji rejestracyjnej, • Wykonanie serii próbnych

1/2012

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

22 | polski przemysł

Zarządzanie zużytym sprzętem elektrycznym i elektronicznym w przemyśle farmaceutycznym Monika Blezień–Ruszaj Specjalista ds. ochrony środowiska

Urządzenia montowane w/na ciągach technologicznych, jak również wyposażenie laboratoryjne (m.in. suszarki, chłodziarki, komory klimatyczne czy też komory laminarne oraz wytrząsarki, vortexy, mikroskopy i cały sprzęt działający w zakładach przemysłu farmaceutycznego przy pomocy prądu elektrycznego), w pewnym momencie stają się odpadem czyli klasyfikowane są jako Zużyty Sprzęt Elektryczny i Elektroniczny.

Firmy farmaceutyczne powinny opracować odpowiednią strategię

Dyrektywa dotyczy wymagań, aby nowy sprzęt elektryczny i elektroniczny,

zagospodarowania zużytego sprzętu elektrycznego i elektronicznego, tak aby

wprowadzony do obrotu po 1 lipca 2006 r., nie zawierał niektórych

wpływ przedsiębiorstw farmaceutycznych i ich działalność miała jak najmniej

niebezpiecznych substancji, tj. ołowiu, rtęci, kadmu, sześciowartościowego

szkodliwy wpływ na środowisko nas otaczające. Należy uzmysłowić sobie, że

chromu, polibromowanych bifenyli (PBB) lub polibromowanych eterów

zarówno sprzęt elektryczny i elektroniczny jak i baterie i akumulatory, które

difenylowych (PBDe).

zasilają część urządzeń, zawierają substancje niebezpieczne, które po zużyciu i demontażu często mogą stanowić duże zagrożenie dla ludzi, zwierząt jak i dla środowiska naturalnego.

Dyrektywa roHS jest bezpośrednio związana z dyrektywą 2002/96/We w sprawie zużytego sprzętu elektrycznego i elektronicznego (Weee). Dyrekty wa ta została implementowana do prawa polskiego

Aby zorganizować dobry system postępowania ze sprzętem elektronicznym

rozporządzeniem Ministra Gospodarki z dnia 27 marca 2007 roku

w Zakładach farmaceutycznych, należy poznać wymagania prawne Unii

w sprawie szczegółowych wymagań dotyczących ograniczenia

europejskiej; m. in. Dyrektywa 2002/96/We z 27 stycznia 2003r. w sprawie

wykorzystywania w sprzęcie elektronicznym i elektrycznym niektórych

zużytego sprzętu elektrycznego i elektronicznego, Dyrektywa 2002/95/

substancji mogących negatywnie oddziaływać na środowisko (Dz. U.

eC z dn. 27 stycznia 2003r. tzw. roHS oraz Dyrektywa 2006/66/We

nr 69 poz.457). Celem wprowadzenia dyrektywy jest zmniejszenie ilości

z 6 września 2006r. w sprawie baterii i akumulatorów. Zakres prawny Polski

substancji niebezpiecznych przenikających do środowiska z odpadów

przedstawiają ustawy m.in. Ustawa o odpadach (Dz. U. Nr 62 poz. 628

elektrycznych i elektronicznych.

z 2001r. z późniejszymi zmianami); Ustawa o zużytym sprzęcie elektrycznym

Dyrektywa Weee Parlamentu europejskiego i rady 2002/96/We z dn.

i elektronicznym (Dz. U. Nr 180 poz. 1495 z 2005r. z późniejszymi zmianami)

27 stycznia 2003 r. w sprawie zużytego sprzętu elektrycznego

oraz Ustawa o bateriach i akumulatorach (Dz. U. Nr 79 poz. 666 z 2009r.)

i elektronicznego, ma na celu ustanowienie odpowiedzialności producenta. Według głównych założeń aktu producent powinien

Zakres prawny – wytyczne związane ze ZSEE oraz bateriami i akumulatorami czyli co przedsiębiorcy związani z przemysłem farmaceutycznym powinni wiedzieć? Dyrektywa roHS – (ang.restriction of Hazardous Substances), z 27 stycznia 2003r. (2002/95/eC), została opublikowana 13 lutego 2003 roku.

1/2012

projektować oraz produkować urządzenia elektryczne i elektroniczne w sposób w pełni uwzględniający i umożliwiający ich naprawę, ewentualną modernizację, ponowne użycie, demontaż i recykling. Najważniejszym założeniem dyrektywy jest prawidłowe i przemyślane zagospodarowania zużytego sprzętu elektrycznego i elektronicznego głównie przez jego selektywne zbieranie.

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

Gorące zasady gospodarowania zużytym sprzętem w przemyśle farmaceutycznym: • Nie mieszaj ZSEE z odpadami komunalnymi • Zużyty sprzęt oddawaj do zakładu przetwarzania bądź do producenta – importera sprzętu • Nie demontuj sprzętu sam • Nie magazynuj zużytego sprzętu dłużej niż to konieczne • Oszczędzaj • Kończąc pracę z urządzeniem – wyłączaj go!

Dyrektywa 2002/96/We została wprowadzona do naszego prawodawstwa ustawą z dn. 29 lipca 2005r. o zużytym sprzęcie elektrycznym i elektronicznym. Ustawa ta określa wymagania, jakim powinien odpowiadać sprzęt elektryczny i elektroniczny, a także zasady postępowania z tym sprzętem w sposób zapewniający ochronę zdrowia i życia ludzi jak również ochronę środowiska naturalnego zgodnie z zasadą zrównoważonego rozwoju. Punktem wyjścia dla prawidłowego zagospodarowania zużytego sprzętu elektrycznego i elektronicznego powinno być ich selektywne zbieranie. Taka zbiórka wg dyrektywy stanowi warunek konieczny do zagwarantowania

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

reKLAMA

24 | polski przemysł

odpowiedniego dla tego rodzaju odpadów sposobu ich przetwarzania oraz

panele sterowania, komory laminarne, wagi analityczne), które w pewnym

recyklingu, jest także niezbędna do osiągnięcia przyjętego we wspólnocie

momencie stają się elektro - odpadami czyli tzw. zużytym sprzętem.

poziomu życia ludzkiego i środowiska naturalnego. Głównym celem ustawy jest ograniczenie ilości odpadów powstałych ze sprzętu oraz zapewnienie odpowiedniego poziomu zbierania, odzysku

Selektywna zbiórka elektro – odpadów Zakłady produkujące leki, mające w swoim założeniu szeroko pojętą

i recyklingu zużytego sprzętu.

ochronę środowiska, powinny zwrócić uwagę na powstające elektro – odpady.

Zużyty sprzęt elektryczny i elektroniczny

z prawem jak również z otaczającym nas środowiskiem należałoby założyć

Głównym założeniem ustawy jest selektywna zbiórka. Aby żyć zgodnie Urządzenia, których prawidłowe działanie jest uzależnione od dopływu

następujące kroki postępowania z ZSee:

prądu elektrycznego lub od obecności pól elektromagnetycznych oraz

• Odpady zbieramy selektywnie

mogące służyć do wytwarzania, przesyłu lub pomiaru prądu elektrycznego

• Nie mieszamy odpadów niebezpiecznych (m.in. ZSee) różnych rodzajów

lub pól elektromagnetycznych i zaprojektowane do użytku przy napięciu elektrycznym nie przekraczającym 1000V dla prądu zmiennego oraz 1500V dla prądu stałego zaliczone do grup sprzętu określonych w załączniku nr 1

z odpadami innymi niż niebezpieczne • elektro – odpady oddajemy do specjalistycznych zakładów przetwarzania – lista dostępna na stronie www.gios.gov.pl

do ustawy. (Dz. U. Nr 180 poz. 1495 z 2005r. ze zmianami) W zakładach przemysłu farmaceutycznego zużyty sprzęt elektryczny i elektroniczny zaliczany jest do grup: • 8 – przyrządy medyczne z wyjątkiem wszystkich wszczepialnych i skażonych produktów i • 9 – przyrządy do nadzoru i kontroli • rodzaje sprzętu to m.in.

Systemy zbierania ZSEE oraz baterii i akumulatorów W momencie gdy zużyty sprzęt jest zastępowany przez nowy tego samego rodzaju, wprowadzający ten sprzęt ustala z odbiorcą formę odebrania – odesłania sprzętu i przekazania go do zakładu przetwarzania. Zużyte baterie i akumulatory przenośne - użytkownik końcowy jest

• 8.7 analizatory

obowiązany do przekazania ich do zbierającego zużyte baterie i akumulatory

• 8.8 zamrażarki laboratoryjne

lub do oznakowanego punktu odbioru.

• 8.10 pozostałe urządzenia do wykrywania, zapobiegania, monitorowania, leczenia, łagodzenia choroby, urazów lub niepełnosprawności

Zakłady przemysłu farmaceutycznego w chwili, gdy staną się posiadaczem ZSee oddają go bądź zgłaszają do wprowadzającego/zbierającego,

• oraz

w kolejnym kroku łańcucha powiązań sprzęt ten trafia do zakładu

• 9.3 termostaty

przetwarzania, gdzie zostaje poddany procesom odzysku i recyklingu.

• 9.4 urządzenia pomiarowe ważące lub do nastawu używane w gospodarstwie domowym lub jako sprzęt laboratoryjny • 9.5 pozostałe przyrządy nadzoru i kontroli używane w obiektach i instalacjach przemysłowych (np. w panelach sterowniczych)

Prawa i obowiązki użytkowników sprzętu Zakłady przemysłu farmaceutycznego powinny tak dostosować swoją politykę firmy jak również swoje postępowania do wymagań prawnych, aby w chwili powstania ZSee wiedzieć jak z nim postępować. Przedsiębiorstwa

Sprzęt elektryczny i elektroniczny w Zakładach Przemysłu Farmaceutycznego

może nie zawsze zdają sobie sprawę, ale oprzyrządowanie które mają

2 kategorie sprzętu:

monitoringu produkcji i kolejnych jej etapów to urządzenia elektroniczne. Nie

• sprzęt przeznaczony dla gospodarstw domowych

wszystkie z nich są podłączone do gniazdka, niektóre sprawdzają tylko kolejne

• sprzęt inny niż dla gospodarstw domowych (sprzęt, który nie jest

etapy wytwarzanych produktów. To tzw. testery zasilane bateryjnie – one

zamontowane na halach produkcyjnych, które wykorzystują przy produkcjach,

standardowo używany w gospodarstwach domowych):

również zaliczają się do sprzętu elektronicznego. Jak więc widać, zakłady

–

odbiorcą są firmy, przemysł, przedsiębiorstwa, instytucje,

przemysłu kosmetycznego to bardzo duży Użytkownik sprzętu. A jakie są

–

je go konstr ukcja i funkcje w yk luczają zastosowanie

jego prawa i obowiązki?

w gospodarstwach domowych, –

nie jest wprowadzany na rynek z myślą o detalicznych nabywcach.

Zakłady przemysłu farmaceutycznego jako użytkownicy sprzętu, baterii i akumulatorów mają zarówno prawa jak i obowiązki z nimi związane:

Tego rodzaju sprzęt spotkamy w laboratoriach firm farmaceutycznych,

• użytkownik sprzętu jest zobowiązany do oddania zużytego sprzętu/

w ciągach technologicznych czy też na halach produkcyjnych. Całość

zużytych baterii i akumulatorów zbierającemu bądź do punktu odbioru

produkcyjna zakładów farmaceutycznych jest zautomatyzowana – jej działanie uzależnione jest od dopływu energii elektrycznej (zasilacze, akumulatory bądź baterie). Pracownicy zakładów farmaceutycznych, w laboratoriach badawczych,

– wskazanego przez zbierającego • zabrania się umieszczania zużytego sprzętu/zużytych baterii i akumulatorów łącznie z innymi odpadami, • użytkownik w momencie zakupu nowego sprzętu ma prawo oddać zużyty

laboratoriach kontroli jakości lub w ciągach technologicznych (m.in.

sprzęt tego samego rodzaju w ilości 1:1 w punkcie sprzedaży tego sprzętu,

naważalniach, mieszalnikach, liniach do kapsułkowania, pakowania tabletek/

• zakazuje się unieszkodliwiania zużytych baterii i akumulatorów przez ich

kapsułek itp.) na co dzień użytkują sprzęty elektryczne i elektroniczne (m.in.

składowanie na składowisku odpadów bądź termiczne przekształcanie.

1/2012

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

Parteck® VXEVtaQcMe SRPRcQLc]e 'Xõ\ Z\Eyr MeGQa taEOetka

0HUFN 0LOOLSRUH MHVW G]LDÓHP

26 | logistyka

Nowoczesny magazyn w branży farmaceutycznej Marcin Figlarek Consafe Logistics

Standardowy magazyn składa się z tysięcy regałów, na których umiejscowione są dziesiątki, a często nawet setki tysięcy produktów. Zarządzanie takimi ilościami towaru okazuje się szczególnym wyzwaniem, zwłaszcza w branży farmaceutycznej, gdzie ewentualna pomyłka w dystrybucji może kosztować zdrowie, a nawet życie pacjentów. Właśnie z tego powodu firmy nie mogą obejść się bez nowoczesnych rozwiązań zarządzania magazynem.

Branża farmaceutyczna charakteryzuje się szczególnymi wymaganiami, które sprawiają, że producenci leków, jak i wszystkie ogniwa skomplikowanego łańcucha dystrybucyjnego, są zmuszone do zachowania absolutnego porządku i dokładności procesów. Pełna kontrola nad systemem oraz wgląd w nawet najdrobniejsze jego elementy stanowi fundament jakości i skuteczności. Droga od producenta leku do końcowego odbiorcy – czyli pacjenta, to wieloetapowa i skomplikowana podróż, która wymaga rozwiązań rejestrujących najdrobniejszy ruch towarów przyspieszających ich obieg oraz zwiększających precyzję dostaw. restrykcyjne procesy legislacyjne wymuszają na dystrybutorach leków stosowanie najnowocześniejszych technologii pakowania oraz transportu, po to, by wyeliminować z procesów logistycznych ewentualne błędy człowieka.

Pomyłki w dystrybucji leków na dużą skalę mogą doprowadzić do paraliżu

Doświadczenie pokazuje, że to właśnie czynnik ludzki jest w całym procesie

niemal całego systemu opieki zdrowotnej, dlatego najnowocześniejsze

najsłabszym ogniwem, dlatego sprawny system IT jest w dzisiejszych czasach

rozwiązania informatyczne stoją dziś na straży naszego bezpieczeństwa.

warunkiem koniecznym do optymalnej dystrybucji i magazynowania towarów.

Nowoczesny magazyn stanowi sprawnie działający organizm, którego sercem jest serwer zbierający i rozprowadzający informacje między pracowników

W magazynowym gąszczu

magazynu. Na czym zatem polega zarządzanie towarem na magazynie?

Wyobraźmy sobie ogromny magazyn, który mieści niezliczoną ilość palet, na

Otóż każdy nawet najmniejszy karton zbiorczy jest opisany niepowtarzalnym

których poustawiane są setki kartonów z masą małych pudełek z lekarstwami.

kodem SSCC (Serial Shipping Container Code), co na rynku farmacji jest

W celu sprawnego zarządzania tak olbrzymimi zasobami oraz zminimalizowania

rozwiązaniem zalecanym. Kody SSCC są unikalne w skali całego świata,

ryzyka popełnienia błędu, firmy logistyczne jak i właściciele magazynów, wdrażają

niezależnie jak mała jest przesyłka i w jak małej hurtowni czy magazynie się

systemy wspomagające zarządzanie powierzchnią magazynową tzw. WMS, czyli

znajduje. Także przy przewożeniu nie ma konieczności skanowania każdego

Warehouse Managament Systems. To właśnie od sprawnie działającego systemu

pudełka osobno, ale skanuje się całą zawartość kartonu, który na początku

magazynowego zależy skuteczne działanie całego łańcucha dostaw.

jest dokładnie opisywany, wraz z jego zawartością.

Obecnie, kiedy czas ma coraz większe znaczenie, już nie godziny a minuty decydują o przestojach na taśmie, sprawne zarządzanie

WMS: w zgodzie z wymogami branży

magazynem to jeden z kluczowych czynników decydujących o sukcesie

rozwiązanie klasy WMS jest projektowane pod indywidualne potrzeby

przedsiębiorstwa. W przypadku wyrobów farmaceutycznych sprawa jest tym

danego przedsiębiorstwa, dlatego też systemy te różnią się od siebie

bardziej skomplikowana, że rygor ich składowania jest o wiele większy niż np.

w zależności od wymogów, zastosowania i złożoności obsługiwanych

w przypadku żywności. Niektóre z lekarstw nie mogą leżeć obok siebie, w zbyt

procesów. Możemy jednak przyjąć pewien schematyczny plan budowy

niskiej lub wysokiej temperaturze czy wilgotności. Dlatego właśnie rozwiązania

WMS-a. Otóż składa się on z oprogramowania, które znajduje się na serwerze

WMS, projektowane specjalnie dla sektora farmaceutycznego wyposażone

całego systemu, urządzeń automatycznej identyfikacji (czytniki kodów

są w tzw. algorytmy rozmieszczenia produktów, które zapewniają restrykcyjną

kreskowych, rFID) oraz środowiska komunikacyjnego (np. komunikacja

kontrolę składowania i wysyłki, pozwalają także uniknąć błędów pracownika.

radiowa, wi-fi), spajającego wszystkie te elementy w całość. Ponadto

1/2012

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

nieodzownym elementem wyposażenia są drukarki kodów kreskowych, dzięki którym można szybko i łatwo oznaczyć każdą jednostkę logistyczną

reKLAMA

IKA POL

na magazynie. rolę kodów kreskowych przejmują czasem rozwiązania rFID, których zaletą jest szybkość i brak błędów w identyfikacji. Jednak proces ten następuje dość powoli ze względu na znacznie wyższe koszty stosowania

Przedstawiciel w Polsce Firmy IKA-Werke GmbH

tej technologii. rozwiązania WMS tworzone i wdrażane są przez wyspecjalizowane firmy IT. Najlepiej skorzystać z usług takiego integratora, który zapewnia kompleksowość wdrożenia, czyli realizuje proces wprowadzenia systemu od projektu składowania i transportu wewnętrznego, po końcową konfigurację aplikacji informatycznej. Należy pamiętać, że jedną z kluczowych rzeczy przy projektowaniu takich rozwiązań jest niezwykła dbałość o jakość wyposażenia. Jednym z ważniejszych elementów są terminale przenośne, które powinny pracować bezawaryjnie przez cały okres eksploatacji. Nie powinno się oszczędzać na tego typu sprzęcie, także dlatego, że będą one pracować w trudnych warunkach, a narażone będą na wstrząsy, a nawet upadki z dużych wysokości. Ponadto nowoczesny magazyn powinien być wyposażony w punkty dostępu tzw. access points. Daje to możliwość bezprzewodowego

Działalność firmy obejmuje doradztwo techniczne, dystrybucję i handel sprzętem laboratoryjnym, pomiarowo-analitycznym i produkcyjnym: sprzęt laboratoryjny mieszadła magnetyczne, mieszadła mechaniczne, homogenizatory, wytrząsarki, młynki, łaznie wodne, płyty grzewcze, pompy próżniowe i perystaltyczne, wyparki,ekstraktory substancji stałych, reaktory laboratoryjne

komunikowania się terminali z serwerem z dowolnego miejsca. Dzięki temu znacznie skraca się czas dotarcia do określonego miejsca, a pracownicy mają dostęp do całego spektrum potrzebnych w danej chwili informacji. Coraz popularniejszą technologią staje się tzw. voice picking, dzięki której pracownik magazynu komunikuje się z systemem wyłącznie głosem. Wystarczy, że system wyda komendę głosową a pracownik potwierdzi ilość i lokalizację również głosem, co zostanie przesłane i zapisane w centralnym systemie. Na takie rozwiązanie decyduje się coraz więcej firm, gdyż pracownik ma cały czas wolne ręce i dużą swobodę działania. Niezależne badania mówią o tym,

sprzęt pomiarowo-analityczny zagniatarki, elektrolizery, termograwimetry, kalorymetry, analizatory laboratoryjne C, S, N, O, H, C02 sprzęt produkcyjny pojemnościowy - homogenizatory, turbotrony, rototrony przepływowy - homogenizatory, dispax reaktory, młyny koloidalne emulgatory - mieszalniki (o poj.of 10 - 4000 l) dla substancji o różnej lepkości

że dzięki rozwiązaniu voice picking można uzyskać od 5 do 15% większą produktywność. Co więcej, ta technologia znacząco wpływa na zmniejszenie ilości pomyłek do poziomu, który nie przekracza 0,5 na 1000 linii pobrań. Magazyny z lekami często wyposażone są w automatykę magazynową, minimalizując w ten sposób ilość czynności realizowanych przez człowieka. Ma to na celu dalsze zmniejszenie wszelkich pomyłek. Automatyczna układnica czy szafa półkowa bezbłędnie wykonują polecenia systemu WMS. Ważne, aby dostawca systemu WMS miał bogate doświadczenie w integracji z takiego rodzaju urządzeniami. W przypadku rynku farmaceutycznego sprawą priorytetową jest monitorowanie dat ważności. Pracownicy magazynu mają szybki dostęp do bazy danych, w której zapisane są informacje o datach wygaśnięcia ważności danego leku. Dostarczenie odpowiedniej partii do odbiorcy spoczywa właśnie na barkach systemu magazynowego. WMS zapobiega sytuacji, że te same leki o krótszym terminie ważności zostają na półce, a te o dłuższym są dostarczane do klientów. System eliminuje tego typu błędy i chroni firmy przed ewentualną koniecznością wypłaty odszkodowań. ryzyko popełnienia błędu przez człowieka jest ogromne, dlatego coraz częściej firmy nie tylko logistyczne decydują się wdrożyć system WMS. Pozorne oszczędności czy zaniechania nie raz doprowadzają do strat, nie tylko materialnych ale i wizerunkowych. Warto zatem przemyśleć wdrożenie takiego systemu, który zniweluje ryzyko i faktycznie poprawi pozycję konkurencyjną firmy.

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

IKA POL 02-793 Warszawa, ul. Przy Bażantarni 4/6, Biuro Obsłgi Klienta: 02-886 Warszawa; ul. Rybałtów14 tel.: 22/649 24 05; Fax: 22/ 859 14 39 email: info@ikapol.pl, www.ikapol.pl, www.ika.com

28 | produkcja

PAT

innowacyjność z gwarancją bezpieczeństwa Dariusz Figiel Endress+Hauser Polska Sp. z o.o.

Od czasu wprowadzenia przez FDA w 2002 inicjatywy PAT (Process Analytical Technology) firmy farmaceutyczne jak i dostawcy urządzeń pomiarowych podjęli wiele wspólnych działań dotyczących pomiarów krytycznych dla procesu. Ponadto wprowadzono lub zmodyfikowano wiele norm i wytycznych, które otwierają drogę do koniecznej w tych warunkach zmiany sposobu myślenia. Do procesu inwestycyjnego wprowadzono analizę ryzyka obniżenia jakości leku, co oznacza, że farmaceuci i dostawcy są zobowiązani przeprowadzić analizę wpływu zmienności procesu na docelowego odbiorcę (pacjenta). Pozwala to wyłonić optymalną strategię doskonalenia pomiarów i systemów sterowania. Od dostawcy rozwiązań oczekuje się potwierdzenia, że stabilny i niezawodny pomiar zoptymalizuje proces, a więc w konsekwencji polepszy jakość leku; z oczywistą, daleko idącą i wymierną korzyścią dla grupy docelowej, jaką są pacjenci.

FDA określa PAT (Technologię Pomiarów w Procesie) jako systemy

elementy i cele do osiągnięcia. Następnie należy jasno określić jakie dane

pomiarowe lub sterujące procesem, które poprzez bieżący, bezpośredni

potrzebne są do udoskonalenia procesu, trzeba je odpowiednio zebrać

pomiar parametrów krytycznych oraz wydajności zapewniają wymaganą

i przeanalizować. Muszą one odzwierciedlać wyznaczone cele. Zestaw

jakość produktu. PAT wymaga stosowania optymalnych technik analizy

potrzebnych danych pozwoli ustalić priorytety projektu; jedne z priorytetów

chemicznej wbudowanych w proces, strategii sterowania procesem

pojawią się w wyniku analizy ryzyka. Inne są bezpośrednio związane

opartych na sprzężeniu zwrotnym, narzędzi do zarządzania informacją oraz

z wdrażaniem systemów pomiarowych oraz sterowania, złożonością

optymalizacji całego procesu produkcji. Szeroko rozumiana analiza chemiczna

implementacji, kosztem projektu lub oczekiwanymi korzyściami.

obejmuje zintegrowane w jedną całość pomiary chemiczne, fizykochemiczne

etap pierwszy jest najważniejszy, ponieważ dokonane wybory są

i mikrobiologiczne oraz obliczenia wraz z analizą ryzyka. Wprowadzanie

decydujące dla całej optymalizacji procesu. Kluczem do sukcesu jest

PAT odbywa się w dwóch etapach: pierwszy to analiza samego

kompetentny zespół specjalistów. Każdy członek zespołu powinien

procesu, drugi to wdrożenie odpowiednich systemów pomiarowych

mieć głęboką, szczegółową wiedzę o procesie i jego najważniejszych

i sterujących. Nieodzownym elementem systemu PAT jest współpraca

etapach. W skład zespołu wyłonionego wewnątrz organizacji należy

z dostawcą odpowiedniej aparatury kontrolno – pomiarowej, na którego

również włączyć ekspertów ds. jakości i innych posiadających wiedzę

urządzeniach ciąży odpowiedzialność za cały proces.

o potencjalnych lokalnych przyczynach problemów. Zespół powinien być w stanie: zidentyfikować słabe strony procesu, określić możliwości

Krok pierwszy – zwiększenie stabilności produkcji

ustabilizowania procesu i odnaleźć możliwe do wyeliminowania przyczyny błędów. Należy sporządzić listę parametrów mierzonych i regulujących,

Na samym początku należy zrozumieć cały proces, gdyż każdy jego

które mają wpływ na produkt finalny. Przed podjęciem każdej decyzji

element ma wpływ na efekt końcowy. Za ten etap odpowiedzialny jest

należy wykonać analizę SPC (Statystyczna regulacja Procesu) i/lub analizę

producent wyrobów. Ważne jest aby skupić się nad największymi lukami

odpowiednich danych. Na tym etapie określa się sposób poprawy procesu

w rozumieniu procesu, jeszcze przed przystąpieniem do oceny ryzyka.

poprzez wybór parametrów wymagających pomiaru, systemów sterowania

Po przeprowadzeniu przeglądu procesu można wyłonić najważniejsze jego

i monitorowania.

1/2012

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

Korzyści efektywność jest dowodem że założenie polegające na jej wzroście tę można urzeczywistnić. Jest ona szczególnie przydatna przy aplikacjach bardzo złożonych procesów. Pacjent jako pierwszy odniesie korzyść zwiększonej ochrony wynikającej ze stabilnej jakości leków. Jest to bezwzględny priorytet w ich produkcji. Z zalet nowego podejścia korzysta głownie producent: • Pozytywny wynik analizy ryzyka – połączenie umiejętności i doświadczenia dla wyeliminowania wszystkich przyczyn błędów, poza czynnikiem ludzkim • Oszczędności wynikające z produkcji pozbawionej ciągłych działań Fot. 1. Najważniszejszą kwestią jest bardzo dokładne poznanie procesu, co pozwala wskazać drogę jego docelowej optymalizacji

korygujących • Poprawa stabilności procesu • Poprawa jakości i parametrów procesu

Krok drugi: monitorowanie i sterowanie procesem Po zrozumieniu procesu, należy jak najszybciej wyeliminować znane przyczyny zmienności (zakłócenia procesu). Docelowa

• eliminacja czynników zakłócających proces • Zaufanie dla pracy według reguł PAT (Technika Pomiarów w Procesie) • Większa wiedza o pomiarach parametrów krytycznych wynikająca z partnerskiej pracy zespołowej

optymalizacja procesu stanowi wyzwanie, dlatego wdrażanie systemów pomiarowych, monitorujących i sterujących powinno się wykonywać

Pewna grupa korzyści wynika ze współpracy dostawcy i producenta

zgodnie z istniejącymi wytycznymi ASTM e 500 i GAMP5. Zawierają

aparatury kontrolno – pomiarowej:

one najbardziej przydatne i aktualne normy postępowania oparte na

• Prowadzenie projektów wg reguły skutecznej realizacji

analizie ryzyka, która ocenia wpływ założeń technicznych i jakościowych

• redukcja kosztów – wyeliminowanie dublujących się testów

na bezpieczeństwo produktów (docelowo więc i pacjentów). Takie podejście, oparte na analizie ryzyka oraz na analizie technicznej wpływa na projekt, specyfikacje urządzeń i wreszcie na procedury weryfikujące spełnienie założeń projektowych. Bierze się pod uwagę każde urządzenie mogące potencjalnie mieć wpły w na jakość produkowanego leku. Wymaga to bliższej współpracy producentów leków z dostawcami rozwiązań pomiarowych. Od potencjalnych dostawców wymaga się wykazania że są w stanie udoskonalić system jakości zgodnie z zasadami GeP (Dobrej Praktyki Inżynierskiej). Jest to warunek wstępny, weryfikowany następnie przez producenta z dostawcą podczas oceny i przeprowadzonych audytów. Jednym z kluczowych elementów wdrożenia jest dokumentacja, gotowa do weryfikacji jako część systemu jakości. Producenci oczekują, że urządzenie zostanie dostarczone z dokumentami systemu jakości, a nie jak dotychczas będą musieli tę lukę uzupełniać we własnym zakresie. Aby dokumentacja była spójna, obie strony muszą stosować się do wytycznych i stosownych norm. Dostawca musi dowieść i udokumentować, że urządzenia w pełni spełniają wymagania użytkownika. Ten tryb działania odnośnie dostarczania dokumentacji jakościowej od dostawcy zdecydowanie redukuje koszty. Ponieważ wiele testów jest przeprowadzanych zarówno przez dostawcę jak i odbiorcę, nowe podejście nie wymaga ich duplikacji co dodatkowo pozwala zaoszczędzić na czasie i nakładach finansowych. Zgodnie z GAMP5, dostawca zarządza projektem, przydziałem budżetu i zasobami potrzebnymi do zintegrowania urządzeń, co pozwala skupić się producentowi na jego własnych zadaniach. Praktyka pokazuje że praca zespołowa pozwala uniknąć wielu problemów, zaoszczędzić mnóstwo pracy i pieniędzy pod warunkiem stosowania zasad GeP.

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

reKLAMA

30 | produkcja

Fot. 2. Kompletny układ do pomiaru pH w trybie ciągłym (z automatycznym czyszczeniem i kalibracją) gwarantuje ciągłość i bezpieczeństwo procesu

• Skrócenie czasu potrzebnego na wdrożenie udogodnień, wynikające

Korzyści:

z połączenia kompetencji, wiedzy o technologii produkcji i systemach

• Brak oczekiwania na wyniki analizy laboratoryjnej

pomiarowych oraz sterujących

• Ciągły pomiar technologiczny, w pełni zsynchronizowany się z procesem

• Dokumentacja dostarczana wraz z systemem upraszcza zarządzanie projektem i optymalizuje koszty

• Produkcja w trybie ciągłym, co oznacza znacznie większą wydajność • Oszczędności kosztów produkcji.

• Duże doświadczenie dostawcy w zakresie walidacji, weryfikacji i kalibracji prowadzi do oczekiwanych wyników, spełniających rygosystyczne wymagania producenta leków • Urządzenia pomiarowe, systemy kontrolne i sterowania są wykonane zgodnie z wszelkimi normami.

Wnioski Na nasuwające się wprost pytanie: w czym właściwie tkwi secret sukcesu przy wdrażaniu PAT (Techniki Pomiarów w Procesie)? należałoby udzielić następującej, krótkiej ale konkretnej odpowiedzi: „…są to zupełnie nowe, dużo większe możliwości optymalizacji procesu

Przykład: pomiar pH z automatyczną kalibracją Jako przykład wybrano dobrze znany, a zarazem krytyczny process

wynikające ze współpracy zespołowej dostawcy rozwiązań (w rozumieniu: urządzeń pomiarowych) i producenta leków lub innych produktów…”

fermentacji. Znajduje się on w obszarze zainteresowań wielu różnych zakładów farmaceutycznych i biotechnologicznych. Parametry krytyczne

Partnerska współpraca daje wiele nowych możliwości:

fermentacji powinny być nieustannie monitorowane. Analizę i kalibrację

• Zapewnienie bezpieczeństwa i ciągłości procesu produkcyjnego

laboratoryjną można w usystematyzowany sposób zastąpić pomiarem

• Pozyskanie oszczędności związanych z ciągłym monitoringiem technolgii

bezpośrednim i kalibracją na obiekcie. Korzyść z udoskonalenia jest taka, że prawidłowe (krytyczne dla procesu) dane są dostępne w czasie rzeczywistym, co prowadzi do zmniejszenia kosztów operacyjnych, zwiększenia stabilności procesu i jakości produktu. Proces optymalizacji pomiaru może zostać zaadaptowany do podobnych aplikacji i stanowi podstawę dla systemów monitorowania i sterowania. Sterownik PLC steruje podawaniem roztworu kalibracyjnego i czyszczeniem całego systemu. Interfejs użytkownika umożliwia pracę w różnych trybach. System może pracować zarówno w trybie automatycznym

wytwarzania • Poprawa jakości, szybsze wdrożenia i większa elestyczność dają możliwość wejścia na nowe rynki • Kompetencje i wiedza o procesie – rosną na skutek stosowania nowatorskich narzędzi i technologii • Zmniejszenie kosztów operacyjnych (mniej błędów) związanych z minimalizacją ryzyka. Wymienione powyżej kierunki rozwoju w pełni oddają możliwości procesu wdrożeniowego PAT.

i ręcznym.

1/2012

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

produkcja | 31

Przygotowanie mieszaniny powlekającej z Eudragitem E PO – problemy technologiczne i propozycje rozwiązań

Anna Kluk, Małgorzata Sznitowska Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

Powlekanie jest procesem technologicznym nanoszenia na powierzchnię stałych form leku (tabletek, kapsułek, peletek) polimerowej otoczki, której zadaniem jest ochrona rdzeni i zawartych w nich substancji przed szkodliwym wpływem powietrza, wilgoci i światła, ale także poprawa wyglądu wizualnego tabletek.

Otoczki z odpowiednio dobranych polimerów mogą także modyfikować

Obecność dimetyloaminoetylowych grup funkcyjnych pozwala

szybkość i miejsce uwalniania substancji leczniczej z postaci leku.

w środowisku kwaśnym na przejście polimeru w formę soli. Dzięki

Otoczka może mieć znaczący wpływ na prawidłowość terapii, gdyż

temu eudragit e rozpuszcza się tylko w pH<5, a w wyższym pH

bardzo często nadając kolor tabletkom, umożliwia ich identyfikację

pozostaje nierozpuszczalny. Te właściwości powodują, że otoczka

przez pacjenta oraz przyczynia się do ich łatwiejszego połykania.

z dimetyloaminometakrylanu rozpuszcza się w kwaśnym środowisku żołądka,

W przypadku niemodyfikowanych form, powlekanie często służy

umożliwiając tym samym szybki rozpad tabletki. Jednoczesna odporność

zamaskowaniu nieprzyjemnego smaku lub zapachu zawar tych

eudragitu e na rozpuszczanie w obojętnym pH nadaje trwałość otoczce

w tabletce substancji czynnych. Jeżeli otoczka nie ma celu modyfikacji

w jamie ustnej (pH śliny ludzkiej 6,8-7,2 [2]), dzięki czemu stanowi

uwalniania, do jej tworzenia stosowane są głównie polimery rozpuszczalne

ona efektywną barierę pomiędzy receptorami smaku a substancjami

w wodzie, takie jak alkohol poliwinylowy, metyloceluloza, hypromeloza,

zawartymi w tabletce. efekt maskowania smaku obserwuje się już

sól sodowa karboksymetylocelulozy, polietylenoglikol 6000 czy powidon.

przy grubości otoczki 10 µm [3]. Dodatkową zaletą eudragitu e

Obecnie coraz większe zastosowanie w maskowaniu smaku ma również

jest stosunkowo duża plastyczność i elastyczność otrzymywanych

dimetyloaminometakrylan (eudragit e).

otoczek, tak że nie jest konieczne stosowanie plastyfikatorów [3].

eudragit e jest kationowym kopolimerem trzech estrów kwasu

W związku z intensywnym rozwojem form rozpadających się w jamie ustnej

metakrylowego -dimetyloaminoetylowego, butylowego i metylowego [1].

eudragit e znajduje coraz większe zastosowanie w technologii maskowania

Polimer ten rozpuszcza się tylko w środowisku kwaśnym (rys. 1).

nieprzyjemnego smaku.

CH3

CH3 H3C

CH2

CH3

C4H9

CH3 H+ CH3

CH3

H3C

+N H CH2

CH2

CH3

C O

CH3

C4H9

C O

CH3

Rys. 1. Wzór strukturalny Eudragitu E i dysocjacja w środowisku kwaśnym

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

1/2012

32 | produkcja

Powlekanie dimetyloaminometakrylanem może odbywać z użyciem

dyspersji. Mimo że Eudragit E jako jedyny w rodzinie polimetakrylanów nie

organicznego roztworu polimeru w mieszaninie 60 cz. alkoholu

wykazuje wrażliwości na mechaniczne mieszanie, to użycie UltraTurraxu

izopropylowego i 40 cz. acetonu (produkt handlowy - Eudragit 12,5) lub

nie jest jednak wskazane ze względu na obecność w roztworze

wodnej dyspersji koloidalnej, sporządzanej z Eudragitu E PO, występującego

laurylosiarczanu sodu, który jest związkiem powierzchniowo-czynnym

w formie proszku [1,3]. Jednak ze względu na niską rozpuszczalność Eudragitu

i przy intensywnej homogenizacji powoduje silne pienienie dyspersji.

E w wodzie, uzyskanie koloidalnego roztworu z tego drugiego produktu

W efekcie powstaje stabilna piana, którą trudno usunąć nawet poprzez

wymaga rozwiązania kilku problemów technologicznych.

dodatek substancji przeciwpiennych.

Na stronie internetowej firmy Evonik Industries (producent

Pierwszym etapem rozwiązania tego problemu jest podzielenie podanej

Eudragitu) zamieszczone są pr z ykładowe składy mieszanin

w przepisie ilości wody między dyspersję polimeru i zawiesinę talku , najlepiej

powlekających dla poszczególnych rodzajów metakrylanów, wraz

w proporcji 600 g : 250 g na każde 1000 g mieszaniny powlekającej.

z opisem ich wykonania. Skład mieszaniny powlekającej dla Eudragitu E PO przedstawia się następująco:

Dodatkowo do przygotowania dyspersji kwasu stearynowego w roztworze laurylosiarczanu sodu, a następnie dyspersji polimeru powinno się unikać stosowania tradycyjnych końcówek do mieszadła UltraTurrax. Do tego celu producent Eudragitu rekomenduje zastosowanie

Składniki mieszaniny powlekającej

Ilość do odważenia [g]

Skład suchej otoczki [%]

Rola składnika

Eudragit E PO

85,7

57,1

Polimer błonotwórczy

pienieniu się homogenizowanej dyspersji. Jeśli jednak nie dysponujemy

Laurylosiarczan sodu

8,6

5,7

Emulgator

można wykorzystać mieszadło elektromagnetyczne. W przypadku

12,9

8,6

Substancja tworząca sól polimeru

zmikronizowanego kwasu stearynowego (np. Stearic Acid Powder NF,

Kwas stearynowy Talk

42,8

28,6

Substancja wypełniająca

Woda

850,0

–

Rozpuszczalnik

razem

1000,0

100,0

–

odpowiednich końcówek przeciwpiennych do mieszadła UltraTurrax lub Silverson, których specjalna konstrukcja zapobiega silnemu takim urządzeniem, do sporządzenia mieszaniny powlekającej

Mallinckrodt), jego odpowiednie rozproszenie uzyskamy poprzez stopniowe dodawanie substancji na powierzchnię roztworu laurylosiarczanu sodu, przy dość intensywnym mieszaniu (ok. 300 rpm). Szybkie dyspergowanie, bez aglomeracji cząstek kwasu, można także uzyskać, podnosząc temperaturę procesu do ok. 50-60°C. Wyższa temperatura (ok. 70°C) powoduje stopienie cząstek kwasu stearynowego i wytworzenie fazy olejowej, która przy intensywnym mieszaniu i obecności laurylosiarczanu sodu powoduje otrzymanie emulsji o/w. Ta modyfikacja przyspiesza

Przedstawiona przez producenta procedura dzieli proces na kilka etapów:

sporządzanie mieszaniny powlekającej i jest korzystna w przypadku, gdy

• Wykonanie koloidalnej dyspersji polimeru przy użyciu mieszadła Ultra

używany kwas stearynowy charakteryzuje się dużą wielkością cząstek

Turrax- stopniowe dodawanie do wody kolejno laurylosiarczanu sodu

(powyżej 500µm). Korzystając z tego rozwiązania należy jednak pamiętać

i kwasu stearynowego, a następnie Eudragitu E PO –porcjami, do

o obniżeniu temperatury emulsji poniżej 50°C przed dodaniem Eudragitu,

momentu, kiedy polimer nie będzie gromadził się na powierzchni dyspersji.

gdyż polimer ten jest wrażliwy na wysoką temperaturę i dodanie go

• Dodatek do dyspersji talku (i barwnika) i homogenizacja przy użyciu

do gorącego płynu (>50°C) powoduje wytrącenie nierozpuszczalnych

mieszadła UltraTurrax przez 30 min. • Cedzenie zawiesiny przez sito 0,5 mm.

aglomeratów polimeru. Odpowiednie zdyspergowanie kwasu stearynowego umożliwia jego reakcję z Eudragitem E i utworzenie rozpuszczalnej formy soli.

Przygotowanie mieszaniny powlekającej wg powyższego schematu

W efekcie tej reakcji rozmiar cząstek w dyspersji zostaje zredukowany

wydaje się proste. W rzeczywistości jednak uproszczona i skrótowa instrukcja

do wielkości ok. 60-80 nm [3], co powoduje powstanie opalizującego

generuje ryzyko nieprawidłowego wykonania dyspersji praktycznie na każdym

koloidalnego roztworu. Aby dyspergowanie polimeru było efektywne,

z etapów jej wytwarzania.

Eudragit powinien być dodawany dopiero po całkowym rozproszeniu lub

Instrukcja producenta w żaden sposób nie wskazuje, że przedstawiona

zemulgowaniu kwasu stearynowego, a kolejne jego porcje – wprowadzane

mieszanina powlekająca powinna być podzielona na dwie fazy (dyspersję

powoli i stopniowo, dopiero gdy poprzednia porcja polimeru przestanie

polimeru i dyspersję talku), które ze względu na sposób przygotowywania

gromadzić się na powierzchni zawiesiny. Producent Eudragitu zapewnia,

powinny być sporządzane oddzielnie i połączone dopiero w końcowym

że etap uzyskania koloidalnej dyspersji Eudragitu E przygotowywanej

etapie. Wymaga to podzielenia przepisanej ilości wody pomiędzy

w ten sposób trwa ok. 1h. W rzeczywistości wymaga on jednak

obie fazy. Użycie całej ilości wody do przygotowania koloidalnej

intensywnego mieszania i jest czasochłonny, ponieważ po dodaniu

dyspersji Eudragitu uniemożliwi bowiem wykonanie zawiesiny talku

całej ilości Eudragitu wymaga jeszcze ok. 3-4 h mieszania, aby reakcja

i jej homogenizację. Dzieje się tak, ponieważ prawidłowe zdyspergowanie

polimeru z kwasem zaszła całkowicie. Jeśli używany kwas stearynowy

talku wymaga użycia UltraTurraxu, tak więc dodatek tej substancji do

charakteryzuje się dużą wielkością cząstek, reakcja ta przebiega powoli

roztworu polimeru pociągnie za sobą konieczność homogenizacji całej

i etap tworzenia koloidalnej dyspersji może przedłużyć się nawet do

1/2012

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

reklama

12 h. Prawidłowo wykonana dyspersja Eudragitu E PO powinna mieć postać opalizującego koloidalnego roztworu. Dopiero po uzyskaniu takiej formy dyspersji, możliwe jest dodawanie kolejnych składników mieszaniny powlekającej. Technolodzy firmy Evonik zapewniają jednak, że przygotowywaną dyspersję można także wykorzystać do powlekania wcześniej, w momencie kiedy przybiera ona postać przejaśniającego się żółtawego płynu (po ok. 2h mieszania). Ta zmiana wizualna ma świadczyć o zachodzącej w dyspersji reakcji pomiędzy cząsteczkami polimeru i kwasu stearynowego i już na tym etapie dyspersja może być wystarczająca do uzyskania odpowiedniej jakości otoczki. Substancją wypełniającą w podanej recepturze jest talk, który przed dodaniem do roztworu polimeru powinien być przesiany przez sito (np. 0,5 mm), a następnie rozproszony osobno w pozostałej ilości wody (250 cz.), z dodatkiem barwnika, i homogenizowany przy pomocy mieszadła UltraTurrax przez ok. 30 min (w warunkach l a b o r a to r y j ny c h). Po p o ł ą c ze n i u o b u f a z (z a w i e s i n y t a l k u i dyspersji Eudragitu), całość zgodnie z instrukcją producenta powinna być przelana przez sito 0,5 mm i stale mieszana, zarówno przed, jak i w trakcie procesu powlekania. Takie postępowanie powinno zapewnić odpowiednią jakość otrzymywanej otoczki zarówno pod względem estetycznym, jak i efektywności w maskowaniu nieprzyjemnego smaku substancji czynnych. Uwzględniając powyższe uwagi, schemat prawidłowego wykonania dyspersji powlekającej z Eudragitem E PO powinien wyglądać następująco: • Rozpuszczenie laurylosiarczanu sodu w 600 cz. wody przy użyciu mieszadła elektromagnetycznego. • a. Podniesienie temperatury roztworu do ok. 50-60°C i stopniowe

dyspergowanie zmikronizowanego kwasu stearynowego lub

b. Podniesienie temperatury roztworu do ok. 70°C i stopniowe

dodawanie kwasu stearynowego (tworzenie emusji o/w), a następnie

obniżenie temperatury do 50°C.

• Stopniowe dodawanie Eudragitu E PO- kolejne porcje dodawane, kiedy polimer przestanie gromadzić się na powierzchni dyspersji. • Stałe mieszanie na mieszadle elektromagnetycznym do uzyskania opalizującego roztworu (3-12 h). • Wykonanie zawiesiny talku w 250 cz. wody (z ewentualnym dodatkiem barwnika) i jej homogenizacja przy użyciu mieszadła UltraTurrax (ok. 30 min). • Połączenie obu faz (dyspersji polimeru i zawiesiny talku), cedzenie zawiesiny przez sito 0,5 mm. • Stałe mieszanie na mieszadle elektromagnetycznym podczas procesu powlekania.

Literatura 1. Rowe R. C., Sheskey P. J., Quinn M. E.: Handbook of Pharmaceutical Excipients , 6th edition, Pharmaceutical Press, London, 2009. 2. Janicki S., Fiebig A., Sznitowska M., Farmacja stosowana, PZWL Warszawa, 2002. 3. Eudragit Application Guidelines, Evonik, 2009. 4. Shawn A., Kucera; Eudragit E PO: The pow(d)er for superior formulation options; szkolenie firmy Evonik Industries, 2009.

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

34 | produkcja

Problem rozpoznany, problem zażegnany

Emulgowanie w zbiorniku Claus-Wilhelm Häbel Michał Kaczmarek

Emulgowanie w zbiorniku stanowi ważny krok zarówno w procesach stosowanych w chemii, jak i w farmakologii i kosmetyce. Problemy przy produkcji często wynikają jednak już z samego doboru urządzeń.

emulsje to płynne mieszanki, których przerobienie na jednorodną masę

emulgatorem powoduje zatem w efekcie końcowym pewnego rodzaju

związane jest z pewnymi utrudnieniami. Fizyczne podstawy takiego

odpychanie się od siebie kropelek w obrębie otaczającej je fazy ciągłej,

zachowania wynikają z jednej strony z różnych elektrochemicznych

tak że na dłuższy czas unika się ponownego łączenia kropelek fazy

właściwości, z drugiej strony z różnicy gęstości wykorzystywanych substancji.

dyspersyjnej.

Dopiero przy pomocy energii mechanicznej pod postacią sił ścinających oraz

Siły biorące udział w tych procesach są bardzo małe, także emulgatory

emulgatora udaje się z dwóch lub większej ilości trudnych do zmieszania

nie powstrzymują skutecznie koalescencji dużych kropli. Aby otrzymać trwałą

cieczy wytworzyć jednorodną, trudną do rozdzielenia mieszaninę - trwałą

emulsję trzeba się zatem postarać o wytworzenie jak największej ilości małych

emulsję.

kropli o odpowiedniej powierzchni.

Proces tworzenia emulsji z technologicznego punktu widzenia jest z grubsza procesem składającym się z dwóch etapów – „mechanicznego”

Zwykłe mieszadło nie wystarcza

i „elektrochemicznego”. Na etapie „mechanicznym” faza dyspersyjna jest

Podczas emulgowania w zbiorniku najpierw wytwarzana jest emulsja

rozdzielana na możliwie drobne kropelki. Przeważnie odbywa się to pod

wstępna, która pod koniec emulgowania jest ponownie „homogenizowana” za

wpływem sił ścinających działających na mieszaninę. Bez dodania emulgatora

pomocą odpowiednich urządzeń. emulsja wstępna jest już gotową mieszanką

kropelki koagulowałyby bardzo szybko, ciągle się powiększały i w końcu znów

składającą się z fazy ciągłej, fazy dyspersyjnej i dodanego emulgatora.

pływały w zbiorniku jako oddzielna faza. Na etapie „elektrochemicznym” emulgator odpowiednio i jak najszybciej jest dozowany i wprowadzany do świeżo wytworzonych kropelek.

Wytworzenie kropelek fazy dyspersyjnej przebiega często przy pomocy prostych mieszadeł, które z powodu relatywnie niskiego gradientu ścinania nie potrafią wyprodukować wystarczająco małych kropli. Jeżeli do tego

Celem jest jak najszybsze pokrycie powierzchni jeszcze dyspersyjnie

działanie mieszające tradycyjnych mieszadeł w większości przypadków jest

rozszczepionych kropelek odpowiednią ilością emulgatora, tak aby zmienić

promieniowe i nie jest wyregulowane osiowo, powstaje spadek stężenia nad

ładunek elektryczny utworzonej w ten sposób „obłożonej kropelki, miceli”

poziomem zbiornika, do którego dochodzi zwiększająca lub zmniejszająca

i zapobiec wzajemnemu przyciąganiu się miceli. Pokrycie kropelki

się wielkość kropelek na powierzchni cieczy.

1/2012

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

Poprzez rotację zawartości zbiornika, podobnie jak w przypadku centryfugi, cięższe substancje zostają odrzucone na zewnątrz, lżejsze pozostają w centrum zbiornika. Oczywistym jest, że taka wstępna emulsja nie może prowadzić do zadowalających wyników podczas emulgowania wtórnego, gdyż połączone ze sobą procesy i agregaty, takie jak np. urządzenia Inline z pierścieniami tnącymi, nieustannie zasilane przez wypływ ze zbiornika, ciągle muszą przetwarzać substancje o zmieniających się stężeniach i wielkościach kropli. Decydujące dla wszystkich procesów emulgowania dozującego, a przede wszystkim dla osiągnięcia jednorodnego, odtwarzalnego produktu jest perfekcyjne wymieszanie zbiornika za pomocą systemu, który zapewnia

jakości. System dyspergowania zastępuje często spotykaną kombinację

wystarczające siły ścinające, tak żeby zapobiec koalescencji kropelek

urządzenia dozującego z pierścieniem tnącym oraz mieszadła, co znajduje

do momentu aż emulgator pokryje kropelki. W porównaniu z innymi

odzwierciedlenie w niższej cenie nabycia i prostej w obsłudze technologii.

mechanizmami system Dispermix daje ogromne korzyści szczególnie przy

System można stosować przy substancjach o niskiej i średniej lepkości bez

emulgowaniu w zbiorniku lub nawet przy wytwarzaniu emulsji wstępnych.

użycia dodatkowych agregatów. W przypadku przetwarzania substancji

Działa on głównie na zasadzie systemu rotorowo-statorowego połączonego

o wysokiej lepkości idealnym sposobem jest dodatkowe przyłączenie

z cyklicznym urządzeniem z pierścieniem tnącym. Głowica przypomina

mieszadła przyściankowego doprowadzającego produkt ze ścian do głowicy

mieszadło strumieniowe, które w znacznie większym stopniu niż inne

systemu dyspergowania.

mieszadła przekształca dostarczoną energię w pionowy strumień w zbiorniku.

Oprócz emulgatorów stosuje się często stabilizatory, przede wszystkim

Do tego mieszadło takie wytwarza prędkość maksymalną w centrum

dla uzyskania płynności względnie tzw. efektu „mouth-feeling” w branży

strumienia, a nie na końcach łopaty śmigła, dzięki czemu przede wszystkim

spożywczej. Substancje te działają także na zasadzie elektrochemii w taki

z dna wymyte zostają ewentualne osady i znacznie lepiej przenika ciepło.

sposób, że tworzą wokół kropli lub cząsteczek rodzaj powłoki jonowej, która

Szczeliny w głowicy i ustalona szczelina promienia (odległość rotora

poprzez swoje naładowanie i wielkość utrudnia dalsze przesuwanie się tak

od głowicy) zapewniają znacznie większe siły ścinające niż w przypadku

powstałego kompleksu w otaczającej go cieczy, a w ekstremalnym przypadku

mieszadła strumieniowego, czy innych mieszadeł. Gradient ścinania (iloraz

całkowicie go paraliżuje. Stabilizatory są w wielu przypadkach dostępne

prędkości obwodowej rotora i odległości szczelin) jest o wiele wyższy, co

w formie proszków, co często wiąże się z ich stratami podczas wprowadzania

z reguły prowadzi do uzyskania znacznie mniejszych kropelek. emulgator

do urządzenia dozującego. W większości sklejają się one, tworzą otoczone

wprowadzany jest dokładnie do głowicy systemu emulgującego dzięki czemu

żelem grudki i osadzają się na ściankach w postaci skorupek. Prawie zawsze

dociera on do miejsca powstawania kropelek. W ten sposób ma się pewność,

konieczne jest użycie filtrów.

że czas koalescencji zredukowany jest do minimum, a emulgator efektywnie

Problem podczas przetwarzania takich substancji polega na tym, że

pokrywa utworzone właśnie kropelki. W wielu przypadkach można dzięki temu

po wprowadzeniu poprzez wsypanie na powierzchni cieczy powstaje wiele

całkowicie zrezygnować z kolejnego przetwarzania, gdyż jakość emulsji jest

zżelowanych grudek proszku, które mają mniejszą gęstość w stosunku do

już zupełnie wystarczająca.

cieczy i dlatego pływają na powierzchni (CMC, ksantan, pektyna itd..). Stosując radykalne mieszadła z ogromnym trudem udaje się przesunąć tak powstałe

Efekt mieszania jak przy mieszadle strumieniowym

grudki z powierzchni na dół w pobliże dyspergatora, w wyniku czego czas przetwarzania bardzo się wydłuża. Dlatego też najczęściej ustawia się takie

Za pomocą systemu dyspergowania można również jednorodnie

mieszadło na najwyższą liczbę obrotów, przez co powstają leje, a niepożądane

wymieszać całą zawartość zbiornika. Dzięki temu ma się np. pewność, że

dostarczenie powietrza prowadzi do napowietrzenia, co objawia się zmianami

od początku do końca opróżniania zbiornika, przy ewentualnym dodatkowym

jakościowymi produktu. Przy zastosowaniu odpowiednio wyregulowanego

emulgowaniu wtórnym, dostarczona zostanie emulsja wstępna o takiej samej

systemu dyspergowania nie dochodzi do tworzenia się leja.

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

1/2012

36 | produkcja

Jak skutecznie optymalizować?

Nowa metoda optymalizacji procesów Paweł Kitzman

Optymalizacja znajduje zastosowanie w wielu gałęziach przemysłu. Służy zarówno do ulepszania istniejących procesów, jak i do kreowania nowych. Jej umiejętne stosowanie daje możliwość uzyskania maksymalnie wysokiej jakości przy minimalnie niskim koszcie.

Istnieją różne definicje procesu. Według normy PN-eN ISO 9000:2000, p.3.4.1

i wybraniu na podstawie oceny najlepszego wariantu jest optymalizacją. Tego

(System zarządzania jakością. Podstawy i terminologia) procesem nazywamy

typu działania dotyczą różnych gałęzi przemysłu (nie tylko farmaceutycznego)

zbiór działań wzajemnie powiązanych lub wzajemnie oddziałujących,

i nie służą one wyznaczeniu faktycznego optimum, ponieważ leży ono

które przekształcają wejścia w wyjścia. Zgodnie z Bussines Dictionary.com

zazwyczaj pomiędzy wytworzonymi wariantami. Nie dysponując żadną

(http://www.businessdictionary.com/definition/process.html) proces to

matematyczną metodą obliczeniową, nie jesteśmy w stanie wyznaczyć

sekwencja zależnych i połączonych procedur, które na każdym etapie

optimum. W działaniu tego typu nie bierze się po uwagę także następującego

korzystają z jednego lub wielu zasobów (czas pracowników, energia, maszyny,

prostego wyliczenia. Jeśli w naszym procesie mamy 10 zmiennych

pieniądze), by przekształcić wejścia (dane, materiały, części itp.) w wyjścia.

i pogodzimy się z takim przybliżonym działaniem, że każdą ze zmiennych

Te wyjścia stanowią następnie wejścia dla następnych etapów, aż do

przyjmiemy tylko na 3 poziomach, to żeby pokryć cały obszar zmienności

osiągnięcia celu lub końcowego rezultatu.

(godząc się oczywiście na nieprecyzyjne pokrycie) musimy wyprodukować

Pierwsza definicja będzie zapewne przemawiać do osób intensywnie

103=1000 wariantów prototypowych. Takiej liczby wariantów nikt oczywiście

wykorzystujących w swojej pracy komputer, druga skierowana jest

nie wytwarza. realna liczba wariantów jest raczej bliższa 10 niż 1000, więc

bardziej do przedstawicieli przemysłu, których domeną są konkretne

mówienie, że mamy do czynienia z optymalizacją jest dużym nadużyciem.

działania fizyczne. Chciałbym zwrócić uwagę, że obie definicje nie

Ogólnie zagadnienia optymalizacyjne możemy podzielić na takie, których

odnoszą się do żadnych konkretnych procesów, a więc są definicjami

istotę rozumiemy i umiemy taki system opisać „a priori” przy pomocy równań

abstrakcyjnymi i tak właśnie powinno być, bo gdy mówimy o optymalizacji

oraz na takie, których nie umiemy opisać przy pomocy równań. Zagadnień

procesów powinniśmy mieć na myśli zwłaszcza pewne matematyczne

drugiego typu jest większość w biologii, medycynie czy farmacji. Oczywiście,

metody, które mogą zapewnić największą precyzję i efektywność

gdyby wykonać odpowiednio dużą liczbę wariantów doświadczalnych, to ta

wyznaczania optimum, a matematyka jest dziedziną abstrakcyjną.

ostatnia grupa zagadnień dałaby się opisać równaniami „a posteriori”. Na ogół

Metody matematyczne właśnie dzięki swojej abstrakcyjności mogą być

jednak jest to niewykonalne ze względów na koszty i czas. W zagadnieniach

stosowane w różnych, często odległych od siebie dziedzinach. Z tą

nie dających się opisać równaniami jest mimo to możliwość przeprowadzenia

cechą metod matematycznych wiąże się z kolei druga istotna cecha, na

procesu optymalizacji, na przykład metodą krokową.

ogół niezrozumiała dla przeciętnych użytkowników, polegająca na tym, że o ich jakości i przydatności nie świadczy bynajmniej zastosowanie

Szczegóły nowej metody

w konkretnej dziedzinie. Często też ze strony pracowników przemysłu

Opracowana metoda, polegająca na zastosowaniu specjalnej sieci

padają pytania typu: czy ta metoda, która podobno sprawdziła się w danej

neuronowej i specjalnego pre-processingu oraz metody krokowej, ma

dziedzinie X, sprawdzi się w dziedzinie Y. Faktycznie dla użytkowników

następujące cechy odróżniające ją od innych znanych metod:

metod matematycznych ważniejsze byłoby postawienie pytania, w oparciu

• specjalny model neuronowy może bazować na niewielkiej liczbie

o jakie standardowe bazy danych przetestowano daną metodę. Dzięki

zbadanych przypadków (jeśli wyobrazimy sobie „zwykłe” działanie

wprowadzeniu takich baz danych możliwe jest porównywanie metod

zmierzające do optymalizacji, tzn. na przykład 10 zmiennych kontrolnych

między sobą, przy czym z praktycznego punktu widzenia należałoby

w procesie, to z doświadczeń w realizacji projektów optymalizacyjnych

powiedzieć, że jedne metody lepiej nadają się do opisu problemów

z podobną liczbą zmiennych wynika, iż można bazować na dwudziestu

klasyfikacyjnych a inne do problemów regresyjnych.

kilku doświadczeniach, przy czym zmienne w tej metodzie są traktowane

W Polsce pokutuje niesłuszny pogląd, że działanie polegające na ocenie pewnej liczby prototypowych wariantów produkcyjnych jakiegoś produktu 1/2012

w sposób ciągły, tak jakby istniała nieskończona liczba poziomów dla każdej zmiennej)

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

37 • dzięki specjalnemu pre-processingowi można odróżnić przypadki

Następnie przy pomocy specjalnej sieci neuronowej i specjalnego

doświadczalne obarczone znamiennie istotnymi błędami, nawet wtedy

pre-processingu, polegającego na celowym zaszumianiu danych, tworzony

gdy były one wykonywane tylko jeden raz

jest wstępny model neuronowy. Służy on głównie do wykrycia przypadków

• metoda nadaje się również do znajdowania oddziaływań podprogowych dających efekty synergistyczne (można by sobie wyobrazić nowe grupy

doświadczalnych obarczonych znamiennie istotnymi błędami. Takie przypadki należy wyeliminować lub powtórzyć.

leków bazujące na tej zasadzie) • opisywana metoda daje możliwość jednoczesnego optymalizowania składów mieszanin i/lub procesów towarzyszących.

Dalszym postępowaniem jest stworzenie modelu zasadniczego (roboczego), którym można się posłużyć w procesie optymalizacji metodą krokową z zastosowaniem algorytmu Neldera-Meada.[1] Algorytm ten, jeśli jest stosowany bez wstępnych modeli przetwarzających wejścia w wyjścia,

Istotne etapy opisywanej metody optymalizacji przedstawia poniższy schemat.

czyli zmienne kontrolne w zmienne wyjściowe, ma tę wadę, że każdy następny krok polegający na przekształcaniu simpleksu wzdłuż hyperpowierzchni

realizacja projektu optymalizacyjnego rozpoczyna się od postawienia

odpowiedzi musi być poprzedzony otrzymaniem wyników z poprzedniego

celu a raczej celów. Możemy wyróżnić trzy rodzaje celów:

kroku, czyli jest to algorytm, którego realizacja w praktyce oznacza znaczne

• minimalizacja wartości zmiennej wyjściowej,

rozciągnięcie projektu optymalizacyjnego w czasie.

• maksymalizacja wartości zmiennej wyjściowej, • osiągnięcie wartości docelowej (konkretnej, zadanej wartości).

Trochę matematyki Simpleksem n-wymiarowym w przestrzeni liniowej n-wymiarowej nazywamy najmniejszy zbiór punktów tworzących figurę (zbiór wypukły) o n+1 wierzchołkach. Każdy punkt simpleksu wyznaczany jest przez współrzędne będące wszystkimi zmiennymi kontrolnymi i zmienną wyjściową w postaci zintegrowanej funkcji celu. Hyperpowierzchnia odpowiedzi jest powierzchnią łączącą wszystkie punkty zintegrowanej funkcji celu, którą musimy zdefiniować przed podjęciem projektu optymalizacyjnego. Definiując zintegrowaną funkcję celu, musimy najpierw zdefiniować poszczególne funkcje celu charakteryzujące poszczególne zmienne wyjściowe. Przy maksymalizacji dla i-tej zmiennej wyjściowej (i-tego celu w projekcie optymalizacyjnym) funkcję celu definiujemy w następujący sposób:

ě0, Yˆi Ł Ymin ď R ďďé Yˆ - Y ů m( yi ) = íę i min ú , Ymin < Yˆi < Ymax ďëYmax - Ymin ű ď ˆ ďî1, Yi ł Ymax

Ten ostatni rodzaj celu jest szczególnie istotny w przypadku tworzenia leków generycznych, których parametry określające jakość powinny być

gdzie:

identyczne z parametrami leków oryginalnych.

Ymin – jest dolną granicą akceptowalności dla wartości Yi

Oczywiście celów jednocześnie osiąganych w projekcie optymalizacyjnym może być kilka - tyle ile przewidujemy zmiennych wyjściowych. Następnie należy zaplanować eksperymenty. Zazwyczaj stosuje się do

Ymax – R

jest wartością powyżej której dalszy wzrost jest bez znaczenia

– jest współczynnikiem, który może przyjmować różne wartości (w praktyce od 0,1 do 10)

tego statystyczną metodę ”Central Composite Design” (będącą już pewną optymalizacją liczby potrzebnych wariantów doświadczalnych), która ma wiele

Z reguły mamy większą niż 3 liczbę zmiennych w modelu optymalizacyjnym,

różnych odmian uwzględniających na przykład zbiory zmiennych sprzężonych

dlatego przestrzeń o której mówimy jest wielowymiarowa i raczej niemożliwa

(tak jak to ma miejsce w przypadku mieszanin, gdzie wszystkie składniki

do wyobrażenia. Powierzchnia, o której mówimy, też z reguły nie jest

muszą dopełnić się do 100%) i zbiory zmiennych niezależnych od siebie

płaska (dwuwymiarowa), lecz ma o wiele większą liczbę wymiarów. Jeśli

(tak jak to ma miejsce w przypadku prostych parametrów fizykochemicznych

mamy procesy długotrwałe, to długość okresu realizacji całego projektu

procesów technologicznych). Gdy mamy już plan eksperymentów, warto go

optymalizacyjnego w oparciu jedynie o znany algorytm Neldera-Meada może

zweryfikować z uwzględnieniem danych „historycznych”, jeśli takie istnieją.

być nie do zaakceptowania.

Jeśli wśród nich znajdują się warianty podobne do zaplanowanych, możemy obniżyć koszt eksperymentowania.

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

Jeśli naszym celem jest minimalizacja, wtedy używamy odwrotności funkcji celu zdefiniowanej dla maksymalizacji.

1/2012

38 | produkcja Jeśli z kolei naszym celem jest osiągnięcie pewnej wartości docelowej,

Zintegrowana funkcja celu ma postać ważonej średniej geometrycznej:

wtedy ani większa ani mniejsze wartość niż założona, nas nie interesuje

b M ( y ) = [m( y1 ) ´ m( y2 ) ... ´ m( yi ) ] ĺ i

i dążymy do uzyskania tej jedynej założonej wartości. Często ten cel

optymalizacji jest związany z jakąś wytyczną normatywną. Jest to wtedy cel

gdzie:

narzucony przez przepisy. Definicja funkcji celu polegającej na osiągnięciu konkretnej wartości

M(y) –

jest zintegrowaną wartością funkcji celu

M(yi) – jest funkcją celu dla indywidualnej zmiennej wyjściowej

(wartości docelowej) przedstawia się następująco:

βi

ěéYˆ - Y ů R ďę i min ú , Ymin < Yˆi Ł Ci ďëCi - Ymin ű ď R ďéYˆ - Ymax ů m( yi ) = íę ú , Ci < Yˆi < Ymax ďëCi - Ymax ű ď ď ď0, Yˆ Ł Y lub Yˆ ł Y min i max î i

– jest współczynnikiem udziału indywidualnej zmiennej wyjściowej w zintegrowanej funkcji celu i jest liczbą zmiennych wyjściowych Wielkość współczynnika β i mieszczącego się w granicach 0 ≤ βi ≤ 1

możemy dobrać dla każdej zmiennej wyjściowej indywidualnie w zależności od naszych preferencji. Im bliższy on będzie wartości 1, tym szybciej osiągniemy dany cel (pożądaną wartość zmiennej wyjściowej) i będzie on silniej wyrażony w stosunku do innych zmiennych wyjściowych. Wyżej przedstawione funkcje definiują cele, do których należy dążyć w sposób ogólny. W praktyce, wykonując kolejne przekształcenia, posługujemy

gdzie:

się regułami, których stosowanie będzie równoznaczne z osiąganiem celów

Ymin – jest dolną granicą akceptowalności wartości Yi

wyrażonych funkcyjnie. Jednym z rodzajów reguł są reguły przedstawione

Ymax – jest górną granicą akceptowalności wartości Yi

poniżej określające sposoby transformacji simpleksu.

Ci – jest wartością docelową R

Wyobraźmy sobie bardzo prosty proces technologiczny, w którym

– jest współczynnikiem, który może przyjmować różne wartości

jakość gotowego produktu definiowana za pomocą tylko jednej zmiennej wyjściowej zależy od dwóch zmiennych kontrolnych X1 i X2. Wtedy simpleks

Na rysunku 1 przedstawiono kształty funkcji celu dla zagadnienia

jest trójkątem, ponieważ simpleks posiada k+1 wierzchołków, gdzie k jest

maksymalizacji, przy różnych wartościach współczynnika r a na rysunku 2

liczbą zmiennych kontrolnych. Jest to prawdziwym twierdzeniem, gdy mamy

dla zagadnienia osiągania wartości docelowej.

do czynienia ze zmiennymi kontrolnymi niesprzężonymi z sobą. Gdy mamy sprzężone zmienne kontrolne (tak jak w mieszaninie) liczba wierzchołków

1 0.9

simpleksu wynosi k.

R=0.1

0.8 0.7

Pr ze k s z t a ł c e n i a si m p l e k su w tr a kc i e re a l iz a c j i p ro j e k t u optymalizacyjnego w przemyśle dotyczą figur o większej liczbie

R=0.3

0.6 0.5

wierzchołków niż trzy. Ponadto liczba zmiennych wyjściowych jest większa

R=1

0.4

niż jeden. Przestrzeń, w której simpleks podlega przekształceniom,

R=3

0.3

ma liczbę wymiarów równą sumarycznej liczbie wszystkich zmiennych

R=10

0.2

kontrolnych powiększonej o jeden (dla wartości zintegrowanej funkcji

0.1

celu). Dla trzech zmiennych kontrolnych simpleks jest czworościanem,

Y max

0Y min

Rys. 1. Kształty zintegrowanej funkcji celu dla zagadnienia maksymalizacji, przy różnych wartościach współczynnika R. Na osiach przyjęto skale umowne.

dla większej liczby zmiennych kontrolnych simpleks jest hyperhedronem wyższego rzędu i trudno go sobie wyobrazić przestrzennie, ponieważ przyzwyczajeni jesteśmy do realnego świata trzech wymiarów. Dlatego też dalszy wywód dotyczący przekształceń simpleksu ograniczę dla uproszczenia maksymalnie do trzech wymiarów. Jeśli mamy tylko dwie zmienne kontrolne procesu, to simpleks jest

1 0.9

trójkątem, który możemy przekształcać wg rysunku 3.

R=0.1

0.8

Jest to tzw. zasada simpleksu modyfikowanego, w którym możliwe są

R=0.3

0.7 0.6

następujące przekształcenia: kontrakcja ujemna, kontrakcja dodatnia, reﬂeksja

R=1

0.5 0.4

i ekspansja. rodzaj przekształcenia dobiera się w zależności od nachylenia R=3

hyperpowierzchni odpowiedzi. Jeśli powierzchnia odpowiedzi stromo wznosi

0.3

się do góry od kilku ostatnich transformacji simpleksu, możemy pozwolić

0.2

sobie na ekspansję, czyli na przekształcenie, które szybciej prowadzi do

0.1 0 0Y min

Rys. 2. Kształty zintegrowanej funkcji celu dla zagadnienia osiągania wartości docelowej, przy różnych wartościach współczynnika R. Na osiach przyjęto skale umowne

1/2012

Y max

celu. W zależności od stopnia „opłacalności” wykonywania ruchów dążących do maksimum wybiera się także pozostałe możliwe rodzaje przekształceń. Stosowanie przez cały czas trwania projektu optymalizacyjnego tylko reﬂeksji to tzw. metoda klasyczna.

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

produkcja | 39

O efektywności metody świadczyć może poniższy przykład wykonanego projektu optymalizacyjnego dotyczącego drugiego etapu syntezy propranololu. Łącznie w powyższym projekcie istnieje 8 zmiennych. Projekt zrealizowano w oparciu o jedynie 10 wariantów doświadczalnych. Celami optymalizacji były: • maksymalizacja wydajności reakcji, • osiągnięcie docelowej wartości temperatury topnienia, • minimalizacja kosztu. (Sens przeprowadzonego projektu jest tylko szkoleniowo-demonstracyjny, ponieważ w Polsce propranolol (substancję) można tanio sprowadzać z Indii.) Osiągnięto następujące efekty: • wydajność reakcji podniesiono o 20,87%, • koszt procesu obniżono o 65,88%, • osiągnięto docelową war tość temperatury topnienia końcowego produktu, która różniła się od wartości „podręcznikowej” idealnie czystej substancji jedynie o 0,29%.

specjalnego modelowania neuronowego jest możliwa optymalizacja w oparciu o niewielką liczbę prób (wariantów doświadczalnych). Ponadto istnieje możliwość dowiedzenia się, które doświadczenia zostały wykonane błędnie, nawet wtedy gdy nie były one powtarzane. Powyższy artykuł napisano, nie zagłębiając się celowo w szczegóły i nie koncentrując się zbytnio na przykładach, ponieważ optymalizacja procesowa dzięki swojemu abstrakcyjno-matematycznemu podejściu może mieć różnorodne zastosowania. Dotyczy to zwłaszcza przedstawionej wyżej metody, która dodatnio wyróżnia się spośród innych znanych metod małymi potrzebami co do liczby niezbędnych do wykonania wariantów doświadczalnych, a także wiarygodnością uzyskiwanych rezultatów ze względu na algorytm pozwalający na wykrycie „wadliwych” doświadczeń. Namawiałbym do twórczego znajdowania zastosowań powyżej przedstawionej metody, nie zawężając się jedynie do procesów technologicznych oraz ewentualnej współpracy z autorem powyższego artykułu. Tel. +48 609 511 508, e-mail: pawel.kitzman@wp.pl Rys. 3. Cztery możliwe przekształcenia jednego z wierzchołków simpleksu

Literatura Simpleks jest trójkątem WBN. Przekształceniu podlega położenie wierzchołka W. Są następujące możliwości przekształcenia: CW – kontrakcja ujemna Cr – kontrakcja dodatnia r

– reﬂeksja (odbicie)

– ekspansja

Na osiach przyjęto skale umowne. Istotą nowej metody optymalizacyjnej jest złożenie specjalnego rodzaju modelowania neuronowego i metody Neldera-Meada. Dzięki zastosowaniu

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

• Nakai S. (1981) – Comparison of Optimization Techniques for Application to Food Product and Process Development – J. Food Sci. 47, 144 – 152, 176. • Nakai, S.; Koide, K.; eugster, K. (1984) - A new mapping super-simplex optimization for food product and process development. - J. Food Sci. 49, 1143-1148, 1170. • Walters F.H., Morgan S.L., Parker J.r., Deming S.N. (1991) – Sequential simplex optimization: A technique for improving quality and productivity in research, development, and manufacturing – Boca raton CrC Press. • Internetowy Podręcznik Statystyki. Sieci neuronowe. Stat Soft electronic Statistics Textbook. Copyright: StatSoft Inc. 1984 – 2010. • (http://www.statsoft.pl/textbook/stathome_stat.html?http%3A%2F%2Fwww. statsoft.pl%2Ftextbook%2Fstneunet.html). 1)

J.A. Nelder and r. Mead: 1965. A simplex method for function minimization. Computer Journal, vol 7, pp 308–313

1/2012

40 | produkcja

Zanieczyszczenia generycznych substancji farmaceutycznych oraz preparatów leczniczych Dr Christian Zeine LGC Standards

W substancjach farmaceutycznych oraz preparatach leczniczych zawsze obecne są zanieczyszczenia w ilościach śladowych. Ich zawartości graniczne i progowe określane są przez organy urzędowe oraz akty prawne takie, jak wytyczne Farmakopei oraz ICH. Jeśli przyjrzeć się europejskim i amerykańskim aktom prawnym, okaże się, że w przypadku farmaceutyków generycznych reguły ICH również mają zastosowanie. Oznacza to, że nie wystarczy jedynie wykazać zgodność z monografiami Europejskiej lub Amerykańskiej Farmakopei, ale także dokładnie sprawdzić profile zanieczyszczeń.

Wzorce zanieczyszczeń mogą pomóc w opracowaniu oraz walidacji metod

tyle, na ile jest to możliwe po zakończeniu produkcji w procesie późniejszego

analitycznych stosowanych do kontroli zanieczyszczeń, a także są stosowane

przetwarzania API. Jednak produkty degradacji powstające w trakcie

do rutynowych analiz produktów farmaceutycznych. Właściwe wykorzystanie

przechowywania nie mogą zostać usunięte z gotowego produktu. Aby dowieść,

tych materiałów odniesienia daje możliwość uniknięcia szeroko zakrojonych

iż tego rodzaju produkty nie przekraczają wartości granicznych podczas okresu

badań kwalifikacyjnych. Aby uniknąć ponoszenia dodatkowych kosztów, należy

ważności, należy przeprowadzić badania stabilności. Wartości te muszą zostać

pamiętać o doborze odpowiednich wzorców.

wcześniej określone oraz uzasadnione dla każdego produktu ulegającego

Niniejszy artykuł w dużej części jest tłumaczeniem oryginału

degradacji.

“Verunreinigungen in generischen Arzneimitteln”, którego autorem jest

Wytyczne ICH Q3A [1] oraz Q3B [2] - obydwie w ich drugim wydaniu -

dr Christian Zeine. Publikacja ukazała się w języku niemieckim w “pharmind – Die

dotyczą zanieczyszczeń organicznych. Choć wytyczne te zostały pierwotnie

pharmazeutische Industrie, vol. 8, 2011.

opracowane dla nowych API i substancji pochodnych, w europie i Stanach Zjednoczonych stosowane jest obecnie ustawodawstwo stanowiące, że

Rodzaje zanieczyszczeń, omówienie Według Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji (ICH),

zasady ICH Q3A i Q3B winne mieć zastosowanie także do generycznych API i produktów je zawierających. Wytyczne omówiono w dalszej części artykułu.

zanieczyszczeniami określa się substancje obecne w aktywnych składnikach leków (API), nie będące jednak API [1]. W przypadku preparatu leczniczego,

Zanieczyszczenia nieorganiczne

zanieczyszczenie definiuje się jako substancje obecne w farmaceutyku,

Do produkcji API potrzebne są zazwyczaj odczynniki nieorganiczne.

które nie są aktywnym składnikiem leku (API), ani innym składnikiem użytym

Na przykład fosforany, stosowane są powszechnie jako składnik roztworu

do produkcji danej formy leku [2]. Ze względu na potencjalne ryzyko, które

buforowego podczas reakcji w celu stabilizacji pH, a związki metaloorganiczne

stanowią zanieczyszczenia, badania przeprowadzane pod kątem ich obecności

są często używane jako katalizatory w procesach reakcji. Cząsteczki

bądź braku są bardzo istotne. Same zanieczyszczenia mogą być czynne

nieorganiczne zaliczane są do zanieczyszczeń i muszą zostać usunięte

farmakologicznie bądź toksyczne a także mogą zwiększać lub zmniejszać

z możliwie jak największą dokładnością z produktu końcowego.

skuteczność farmakologiczną API. Czasami mogą mieć one także charakter

Zanieczyszczenia nieorganiczne również podlegają wytycznym [1] i [2],

teratogenny, mutagenny oraz rakotwórczy. Można je podzielić na trzy kategorie:

choć jedynie w stopniu ogólnym oraz z uwzględnieniem odniesienia do

zanieczyszczenia organiczne, nieorganiczne oraz rozpuszczalniki.

farmakopei i innych publikacji naukowych z tej dziedziny. Wytyczna Q3D dotycząca zanieczyszczeń metali jest obecnie w przygotowaniu, jednak

Zanieczyszczenia organiczne

w bardzo wczesnym stadium. Więcej informacji dotyczących opracowania

Powstają podczas procesu produkcji i/lub przechowywania API jako

Q3D można znaleźć na stronie internetowej ICH (www.ich.org). W dalszej

produkty uboczne bądź produkty degradacji, mogą być także materiałem

części niniejszego artykułu zanieczyszczenia nieorganiczne nie będą już

wyjściowym. Organiczne surowce oraz produkty uboczne są usuwane na

omawiane.

1/2012

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

41 jedynie zanieczyszczenia poznane w trakcie opracowywania przez niego

Pozostałości rozpuszczalników Produkcja oraz obróbka API jest zazwyczaj prowadzona w roztworach. Ze

metody syntezy. W przypadku wytwarzania generycznej wersji aktywnej

względu na właściwości większości API woda z reguły nie jest odpowiednim

substancji farmaceutycznej, kiedy stosowane są inne metody syntezy, mogą

rozpuszczalnikiem, dlatego zazwyczaj stosowane są rozpuszczalniki organiczne,

pojawić się nowe zanieczyszczenia. Zanieczyszczenia takie mogą nie być objęte

które często są toksyczne. Dopuszczalna zawartość takiego rozpuszczalnika

wystarczającą kontrolą monografii Farmakopei europejskiej, dlatego muszą być

w produkcie końcowym nie powinna zostać przekroczona. Potencjalna

monitorowane za pomocą dodatkowych badań oraz analiz .

toksyczność rozpuszczalnika oraz techniczna możliwość jego usunięcia

Ponadto istnieje wiele tzw. „starych” monografii zawartych w Farmakopei

z API powinna zostać wzięta pod uwagę, jako element projektowania procesu.

europejskiej, w których testy na obecność zanieczyszczeń są przeprowadzane

Wytyczna ICH Q3C – w jej piątym wydaniu [3] dotyczy pozostałości

za pomocą chromatografii cienkowarstwowej przy ogólnej akceptacji wartości

rozpuszczalników. Pozostałości rozpuszczalników nie będą już omawiane

granicznej wynoszącej ≤0,5%. Te stare monografie nie odzwierciedlają najnowszych

w dalszej części niniejszego artykułu.

osiągnięć (np. najnowszych technik chromatograficznych) oraz wyników badań.

Zanieczyszczenia w produktach generycznych – Europa

2004, kiedy europejska Agencja Leków (eMA) opublikowała swoją „Wytyczną

Te dwa fakty są uwzględnione w prawodawstwie europejskim od kwietnia dotyczącą kontroli zanieczyszczeń w substancjach farmakopealnych” (CPMP/

Jak wcześniej wspomniano, aktualne europejskie akty prawne stanowią

QWP/1529/04) [5]. Wytyczna odnosi się do dwóch, niezwykle ważnych

wyraźnie, że wytyczne ICH winny mieć zastosowanie również do produktów

tekstów Farmakopei europejskiej: Monografii ogólnej „Substancje do celów

generycznych, a przeprowadzenie testów zgodnych jedynie z monografią jest

farmaceutycznych” [6] oraz ogólnego opracowania “Kontrola zanieczyszczeń

niewystarczające.

w substancjach do celów farmaceutycznych” [7]. Te dwa teksty łączą wymagania

Zasadniczym odnośnym dokumentem jest dyrektywa 2001/83/eC [4],

każdej monografii Farmakopei europejskiej z wymogami wytycznej Q3A ICH. eMA stanowi w [5], że większość “starych” monografii nie spełnia

która stanowi: „Jednak, jeśli materiał … został przygotowany metodą, która może

wymogów [6] i [7]. Dlatego też dopuszczenie do obrotu niektórych produktów

pozostawić zanieczyszczenia nie objęte kontrolą w monografii farmakopei,

nie powinno być możliwe, gdy wnioski o CeP (świadectwo zgodności) lub

zanieczyszczenia te oraz ich maksymalna zawartość muszą zostać opisane,

eDMF (europejska Główna Dokumentacja Leku) opracowane są wyłącznie

należy także opracować odpowiednią procedurę analityczną.”

na podstawie „starych” monografii:

Większość monografii Farmakopei europejskiej zostało opracowanych na

“Za każdym razem, gdy składany jest przez producenta farmaceutycznego

podstawie dokumentacji pochodzącej od pierwotnego producenta i obejmują

wniosek o zezwolenie na dopuszczenie do obrotu (MA, Marketing Authorisation), reKLAMA

źródło wody w Twoim laboratorium

HYDROLAB to: • projektowanie i produkcja laboratoryjnych systemów oczyszczania wody • gwarancja jakości wody spełniającej wymogi PN-EN ISO 3696:1999, ASTM, CLSI, FP VIII

• pełna dokumentacja kwalifikacyjna (IQ, OQ i PQ) • montaż, rozruch oraz szkolenie • profesjonalna obsługa serwisowa

systemy uzdatniania wody

HYDROLAB Dziewięć Włók 27B 83-021 Wiślina

www.hydrolab.pl biuro@hydrolab.pl serwis@hydrolab.pl

tel. +48 58 341 16 69 tel. +48 58 341 90 00 fax +48 58 585 86 97

42 | produkcja który dotyczy wyrobów farmaceutycznych zawierających aktywne substancje

również do produktów generycznych. Natomiast w przeciwieństwie do eMA,

farmakopealne, zainteresowane państwo członkowskie powinno sprawdzić

FDA odnosi się bezpośrednio do wytycznych ICH, a nie do konkretnych

kiedy miało miejsce odniesienie do monografii (np. CeP, eDMF), czy ta

tekstów w Farmakopei Amerykańskiej (USP), ponieważ takie teksty nie

monografia jest zgodna z powyższym (1) i (2) [tu [6] i [7], wg autora]. Jeśli

istnieją obecne w USP:

nie, zgłaszający powinien zostać poproszony o zaproponowanie zmienionej specyfikacji zgodnie z (1) i (2) przed otrzymaniem pozwolenia.”

„Q3B(r) zostały opracowane przez Międzynarodową Konferencję ds. Harmonizacji (ICH), w celu stworzenia wytycznych dotyczących farmaceutyków

Ponadto w [5] eMA zwraca się do eDQM (europejska Dyrekcja Jakości

w nowych zastosowaniach leków (New Drug Application, NDA). Natomiast

Leków, odpowiedzialna za wydawanie CeP oraz publikowanie Farmakopei

Agencja jest zdania, że wiele ze zaleceń dotyczących zanieczyszczeń

europejskiej) o nieudzielenie lub nieodnawianie CeP opartych na “starych”

w farmaceutykach ma również zastosowanie do ANDA.” [9]

monografiach: „Certyfikat [CeP] nie powinien być przyznawany, jeśli oparty jest na „starej” monografii, tj. nie jest zgodny z (1) lub (2) [tu [6] i [7],]. Aby otrzymać certyfikat, wnioskodawca powinien sporządzić nową propozycję, która posłuży za

Wytyczne FDA na temat zanieczyszczeń w produktach generycznych Zgodnie z wytycznymi FDA, dossier dla ANDA powinno zawierać listę zanieczyszczeń. Jeśli chodzi o zanieczyszczenia organiczne, lista ta powinna

podstawę do zmiany monografii". W przypadku, w którym CeP został przyznany w oparciu o „starą” monografię, zmian należy dokonać podczas odnawiania certyfikatu CeP. Ponadto eMA zwraca się do Farmakopei europejskiej o kontynuowanie procesu wprowadzania zmian dla “starych” monografii oraz identyfikację - we współpracy z innymi odpowiedzialnymi instytucjami - tych monografii, które

zawierać: • Każde wyspecyfikowane zidentyfikowane zanieczyszczenie/ produkt degradacji • Każde wyspecyfikowane niezidentyfikowane zanieczyszczenie / produkt degradacji • Każde niewyspecyfikowane zanieczyszczenie/ produkt degradacji przy

najpilniej wymagają wprowadzenia zmian: „…Farmakopeę europejską do kontynuowania jej bieżącego programu

kryterium dopuszczalności nieprzekraczającym (≤) granicy identyfikacji

wprowadzanie zmian (być może powinien on zostać określony w porozumieniu

odnośnej wytycznej ICH (patrz tabela 1, gdzie można znaleźć przykłady

z władzami, które substancje aktywne mają pierwszeństwo a/lub Grupa QWP (Quality Working Party) może także chcieć określić substancje aktywne, dla

wartości granicznych zaczerpnięte z Q3A) • Sumę zanieczyszczeń

których zmiany starej monografii nie są uznawane za konieczne.)” W oparciu o powyższe zasady wiele monografii w ciągu ostatnich lat zostało

Wytyczne FDA zawierają drzewa decyzyjne do opracowania specyfikacji,

uaktualnionych w sposób zgodny z wytyczną ICH Q3A poprzez zastąpienie

które są porównywalne z odnośnymi wytycznymi ICH. FDA stwierdza również, że

chromatografii cienkowarstwowej metodą HPLC oraz wprowadzenie wartości

do zanieczyszczeń określonych w monografii USP powinna mieć zastosowanie

granicznych dotyczących zanieczyszczeń.

specyfikacja USP. Jeśli specyfikacja USP nie może zostać spełniona, w takim

Od wejścia w życie [5] eDQM odmówiła autoryzacji około 30 opracowań

wypadku zanieczyszczenia muszą przejść procedurę kwalifikacji.

CeP. Podczas procesu odnawiania certyfikatu, dziewięciu z nich w 2011 roku [12,

W tym znaczeniu kwalifikacja jest procesem pozyskiwania oraz oceny

13]. Większość ich posiadaczy pochodzi z Chin oraz Indii. Dla znacznie większej

danych, które składają się na bezpieczeństwo biologiczne pojedynczego

liczby dokumentów CeP status ważności został zawieszony. Ponadto liczni

zanieczyszczenia lub danego profilu zanieczyszczeń na poziomie/poziomach

producenci substancji farmaceutycznych nie złożyli wniosków o odnowienie

które jest/są uwzględniane. W najgorszym przypadku kwalifikacja oznaczała

ich CeP lub sami je wycofali. Aktualizacja monografii Farmakopei europejskiej

będzie badania nad toksycznością na zwierzętach, które są kosztowne

jest najbardziej znaczącą przyczyną powyższego.

i pochłaniają dużo czasu, a także mogą opóźnić wprowadzenie na rynek nawet o 4-5 miesięcy.

Zanieczyszczenia w produktach generycznych – USA

rysunek 1 przedstawia drzewo decyzyjne z [8] wraz z komentarzami autora

Porównywalny z dyrektywą Ue [4] Kodeks regulacji Federalnych rozdział

odzwierciedlające wytyczne USP. Należy zwrócić uwagę na dwie pozycje

21 [the Code of Federal regulations Title 21] wymaga na mocy paragrafu 314.94 (a)(9) prowadzenia testów na obecność „związków nieaktywnych” (oznaczających również zanieczyszczenia, uwaga autora) [10].

o największym znaczeniu (oznaczone wykrzyknikami). Przede wszystkim najważniejsza jest odpowiedź „Tak” na pytanie „Czy zmniejszono do zawartości nieprzekraczającej dopuszczalnego progu ?“ Jest

W czerwcu 2009 i listopadzie 2010 FDA wydała dwie wytyczne dla branży,

to problem o zasadniczym znaczeniu, gdyż odpowiedź „Nie” będzie oznaczała

podobne do wytycznej eMA [5] “ANDA: Zanieczyszczenia w substancjach

konieczność przejścia przez wspomniane wyżej procedury kwalifikacji.

farmaceutycznych/produktach” [8, 9]. FDA w sposób jednoznaczny stwierdza,

Z drugiej strony zmniejszenie zawartości zanieczyszczenia w produkcie (np.

że zasady zawarte w wytycznych ICH: Q3A i Q3B winny mieć zastosowanie

za pomocą procesu oczyszczania, zmianę sposobów syntezy lub zmiany

Maksymalna dawka dobowa 1

Wartość graniczna raportowania 2,3

Wartość graniczna identyﬁkacji 3

Wartość graniczna kwaliﬁkacji 3

≤ 2g/dzień

0,05%

dawka: 0,10% lub 1,0 mg na dzień (którekolwiek okaże się niższe)

dawka: 0,15% lub 1,0 mg na dzień (którekolwiek okaże się niższe)

> 2g/dzień

0,03%

0,05%

Tab. 1. Wartości graniczne dotyczące raportowania, identyfikacji oraz kwalifikowania (z ICH-Guideline Q3A(R2) – Impurities in New Drug Substances)

1/2012

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

produkcja | 43 dostawcy aktywnego składnika farmaceutycznego) zawsze będzie wiązało

wyłącznie do celów farmakopealnych, opisanych w monografiach i nie są

się ze żmudnym procesem, wymagającym dużych ilości czasu i pieniędzy.

przydatne do żadnych innych celów. Na przykład, wiele z tych wzorców

Dotyczy to także - w drugiej kolejności - sytuacji, gdy istnieje obowiązek zredukowania danego związku do bezpiecznego poziomu.

jest używanych jedynie do analiz jakościowych. Ilościowe zastosowanie tych substancji (używając domyślnej zawartości wynoszącej 100%),

Przed przystąpieniem do procesu mającym na celu zredukowanie

w takim wypadku oznacza mocno zawyżone poziomy zanieczyszczeń

zawartości niektórych zanieczyszczeń do danego poziomu, jednego

w analizowanych produktach. Ponadto monografie mogą zostać zmienione,

należy być absolutnie pewnym: że zawartość ta faktycznie przekracza próg

zatem podobnie mogą zmienić się dostępne wzorce poszczególnych

kwalifikacji lub bezpieczny poziom. Wymaga to określenia rzeczywistej ilości

zanieczyszczeń w Farmakopei. Nie można więc zagwarantować ich stałej

zanieczyszczenia, o którym mowa. Ponieważ do chwili obecnej zawartość

dostępności.

zanieczyszczeń bardzo często oceniana była w przybliżeniu, przez założenie,

Stabilniejsza jest oferta producentów komercyjnych. Jednak w tym

że sygnał analityczny substancji farmaceutycznej i zanieczyszczenia są w taki

przypadku ważne jest, aby nie mylić materiałów odniesienia (wzorców)

sam sposób proporcjonalne do ich ilości. Dokładne określenie zawartości

z czystymi odczynnikami. Także zakres informacji analitycznych może się

zanieczyszczenia możliwe jest dzięki użyciu odpowiednich materiałów

znacząco różnić, gdy w grę wchodzą różni dostawcy wzorców zanieczyszczeń.

odniesienia (wzorców) danego zanieczyszczenia. Możliwym do osiągnięcia

Certyfikat analizy dołączony do materiału powinien obejmować przynajmniej

pozytywnym skutkiem może być sytuacja, w której rzeczywista zawartość

metodę identyfikacji (np. NMr), profil czystości za pomocą HPLC oraz określenie

związku jest poniżej dopuszczalnego poziomu lub wartości progu klasyfikacji

zawartości wody i pozostałości rozpuszczalników. Z danych nt. czystości HPLC,

co oznacza, że redukcja jego zawartości w produkcie farmaceutycznym nie

zawartości wody oraz pozostałości rozpuszczalników otrzymana zostanie

jest w rzeczywistości konieczna.

zawartość wzorca zanieczyszczenia, podana w certyfikacie analizy.

również właściwe ustalenie oraz sprawdzenie współczynników

Jednak wielu dostawców podaje w swoich certyfikatach jedynie

korekcyjnych dla sygnałów analitycznych powinno być dokonane

„czystość chromatograficzną”, co pozwala im utrzymać niższą cenę materiału.

z zastosowaniem odpowiednich wzorców zanieczyszczeń.

W zależności od jakości metody chromatograficznej (która może być po prostu chromatografią cienkowarstwową), oraz niewykrytych ilości wody, jak

Wzorce zanieczyszczeń

również pozostałych rozpuszczalników w „referencyjnym materiale odniesienia”,

Farmakopea europejska i Amerykańska dostarczają szeroką gamę

„prawdziwa” zawartość może być mocno zawyżona. To z kolei doprowadzi do

wzorców zanieczyszczeń. Jednak należy pamiętać, że są one przeznaczone

zawyżenia oznaczonej zawartości zanieczyszczenia w produkcie leczniczym. reKLAMA

Zapraszamy na III konferencję szkoleniową

Praktyczna analiza danych w przemyśle farmaceutycznym Warszawa, 25 kwietnia 2012 r. W programie między innymi:

Analiza trendów

Monitorowanie parametrów procesów on-line

Planowanie doświadczeń (DoE)

Praktyczna realizacja koncepcji QbD

Walidacja procesów technologicznych Porównywanie profili uwalniania

Statystyka w laboratorium Ocena stabilności

Więcej informacji cji na stronie www.statsoft.pl/farmacja2012 i w biurze StatSoft Polska. Udział bez opłat. Certyfikaty uczestnictwa. - w y d a n i eSp. d o zp o.o. o b r a n•i aul. n a :Kraszewskiego www.farmacom.com.pl 1/2012 • www.StatSoft.pl StatSofte Polska 36 • 30-110 Kraków • tel. 12 428 43 00, 601 41 41 51 • faks 12 428 43 01 • e-mail: info@statsoft.pl

44 | produkcja

Rys. 1. Drzewo decyzyjne wytycznych FDA [8]. Pola szare oraz wychodzące od nich strzałki nie stanowią części oryginalnego drzewa decyzyjnego. Wykrzykniki zostały umieszczone przez autora celem oznaczenia punktów o kluczowym znaczeniu, uwzględnione w tekście niniejszego artykułu.

Wynikiem wykorzystania z takiego taniego materiału może być wystąpienie ukrytych kosztów poprzez: • nieporządane wyniki poza specyfikacją, • niewypuszczenie partii spełniającej wymogi specyfikacji, • zaniżoną stabilność, a więc zbyt krótkie okresy ważności, • i w końcu niepotrzebne rozpoczynanie badań kwalifikacyjnych zgodnie z ICH. Występowanie tego rodzaju przypadków zwykle będzie oznaczało zwielokrotnienie kosztów, w porównaniu z sytuacją, w której posługiwanie się od początku w pełni scharakteryzowanymi wzorcami zanieczyszczeń pomogło by w uniknięciu wspomnianych kosztów. Podczas opracowywania oraz walidacji metod analitycznych, dobrze wykonana charakterystyka wzorców zanieczyszczeń także ma ogromne znaczenie. Wytyczna ICH Q2(r1) [11] sugeruje użycie tego rodzaju materiałów, gdy tylko będzie to możliwe w celu zatwierdzenia: • specyficzności testów zawartości i zanieczyszczeń • oraz precyzji testów ilościowych.

1/2012

Literatura

[1] ICH Guideline Q3A(r2) – Impurities in New Drug Substances; http://www.ich.org/fileadmin/ Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q3A_r2/Step 4/Q3A_r2__Guideline.pdf [2] ICH Guideline Q3B(r2) – Impurities in New Drug Products; http://www.ich.org/fileadmin/ Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q3B_r2/Step 4/Q3B_r2__Guideline.pdf [3] I C H G u i d e l i n e Q 3 C(r 5) – I m p u r i ti e s: G u i d e l i n e fo r r e s i d u a l S o l ve nts; http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q3C/Step4/Q 3C_r5_Step4.pdf [4] Directive 2001/83/eU from 6 November 2001 p. L 311/105 http://ec.europa.eu/health/files/ eudralex/vol-1/dir_2001_83_cons2009/2001_83_cons2009_en.pdf [5] eMA Guideline CPMP/QWP/1529/04; Guideline on Control of Impurities of Pharmacopoeial Substances, 2004. www.ema.europa.eu/pdfs/human/qwp/152904en.pdf [6] european Pharmacopoeia 7.0, Vol. 1 (english version), General monograph (2034), S. 694 ﬀ. [7] european Pharmacopoeia 7.0, Vol. 1 (english version), General text 5.10., S. 631 ﬀ. [8] FDA Guidance for Industr y; ANDAs: Impurities in drug substances, 2009 http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceregulatoryInformation/Guidances/ UCM172002.pdf [9] FDA G ui d a n c e fo r In d ustr y; A N DA s: Im p ur i ti e s in dr u g p ro du cts, 2010 http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceregulatoryInformation/Guidances/ ucm072861.pdf [10] 21 CFr 314.94(a)(9) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFrSearch. cfm?fr=314.94 [11] ICH Guideline Q2(r1) http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/ Quality/Q2_r1/Step4/Q2_r1__Guideline.pdf [12] CeP databse of eDQM https://extranet.edqm.eu/publications/recherches_ CeP.shtml [13] Certification of suitability to Monographs of the european Pharmacopoeia, MONTHLY rePOrT PUBLICATION March 2011 http://www.edqm.eu/medias/fichiers/March_2011.pdf

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

46 | produkcja

Rozwiązania z zakresu jakości opakowań dla przemysłu farmaceutycznego Hanna Moczyńska Regionalny Kierownik Sprzedaży Opakowań Farmaceutycznych na Europę Wschodnią SCHOTT POLAND Sp. z o.o.

Bezpieczeństwo i stabilność produktu leczniczego w rozwijającym się segmencie nowych leków o wysokiej wrażliwości stawia specjalne wymagania opakowaniom. Jednakże powyższe zagadnienia także otrzymały status priorytetowy w rozwoju całego przemysłu farmaceutycznego, co jest podyktowane m. in. trendami w wymaganiach rejestracyjnych dla opakowań produktów leczniczych oraz zwiększoną uwagą Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) w kwestii jakości szkła.

Ekspertyza materiałowa oraz specjalistyczne badania analityczne eksperci od rozwoju i produkcji szkła specjalnego używają rur z wysokiej jakości szkła borokrzemianowego. Bardzo dobrze kontrolowany proces wytwarzania tych rur zapewnia nadzwyczajną stabilność i niezawodność w procesie ich przetwarzania. Podczas przetwarzania szklanych rur na pojemniki do przechowywania produktów leczniczych czynniki przyczyniające się do stabilizacji wewnętrznej powierzchni pojemnika obejmują temperaturę i czas ekspozycji na ciepło podczas przetwarzania szkła. Kontrola tych krytycznych parametrów procesu jest kluczowa dla zastosowania szkła w przemyśle farmaceutycznym. W dzisiejszych czasach koniecznością jest zastosowanie narzędzi i procedur służących kontroli powyższych parametrów i optymalizujących chemiczną stabilność pojemników.

Odporność na delaminację

W celu uniknięcia ryzyka przedostawania się cząsteczek szkła do leku

Delaminacja jest rozpuszczaniem struktury szkła, które może być

firmy farmaceutyczne mogą zastosować produkty, które są wykonane

spowodowane na przykład przez czynnik zasadowy i prowadzić miejscowo

z zaawansowanych technologicznie kopolimerów cykloolefinowych (COC).

do całkowitego rozpadu wiązań chemicznych. W połączeniu z wpływem

Możliwe jest także odnoszenie korzyści z zalet szkła z jednoczesną

czynników mechanicznych lub chemiczną interakcją z produktem leczniczym,

ochroną przed niepożądanymi cząstkami szkła poprzez stosowanie

proces ten może prowadzić do powstania drobnych cząstek szkła lub cienkich

fiolek z warstwą powlekającą, która chroni równocześnie formulację

szklanych blaszek w produkcie leczniczym.

i powierzchnię szkła.

Ostatnie wycofania z rynku produktów leczniczych do wstrzykiwań ze względu na obecność cząstek szkła sprawiają, że temat delaminacji szkła staje się istotny dla przemysłu. Specjaliści od opakowań podstawowych oferują kilka innych wysokojakościowych alternatyw dla konwencjonalnych szklanych opakowań podstawowych stosowanych w farmacji.

1/2012

Innowacyjne rozwiązania z zakresu opakowań dla nowych leków Biofarmaceutyki o złożonej strukturze i wysokiej wrażliwości coraz bardziej zyskują na znaczeniu i dlatego też wymagają innowacyjnych rozwiązań

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

z zakresu pakowania. Na rynku dostępne są rozwiązania z zakresu pakowania

Na specjalne potrzeby leków o wysokiej wrażliwości stosuje się

z zaawansowanymi technologicznie powłokami barierowymi dla poprawy

rozwiązanie w postaci innowacyjnej szklanej strzykawki, zaprojektowanej

stabilności i okresu ważności tych wrażliwych substancji czynnych, na

w ten sposób, że substancja lecznicza podczas przechowywania nie wchodzi

przykład fiolki z powłoką krzemionkową, która tworzy chemicznie całkowicie

w kontakt ani z metalem igły, ani z klejem. System zastosowany w tej nowej

homogenną powierzchnię pojemnika i posiada lepsze właściwości barierowe,

sterylnej strzykawce nie pozwala substancji czynnej przepływać do igły

dzięki czemu substancja czynna wykazuje większą stabilność chemiczną

dopóty, dopóki strzykawka nie zostanie otwarta poprzez usunięcie osłony

i dłuższy okres ważności. Powłoka redukuje także adsorpcję białek

igły. Zapobiega to interakcji leku ze środkiem klejącym lub metalem igły, co

i środków diagnostycznych.

poprawia warunki przechowywania i stabilność wysoce wrażliwego środka

Produkty biotechnologiczne są bardzo efektywne, ale jednocześnie

leczniczego do wstrzykiwań. Dodatkowo system pozwala na zastosowanie

bardzo kosztowne i wysoce wrażliwe. Aby utrzymywać takie produkty

niezwykle cienkich igieł, co pomaga zredukować ból spowodowany iniekcją.

przez dłuższy okres czasu, utrzymując stabilność ich działania oraz lepiej

Gotowe do procesu napełnienia, wykonane z kopolimeru cykloolefinowego

chroniąc ich wysoce efektywne i wrażliwe składniki, firmy farmaceutyczne

(COC) strzykawki zawierające niską zawartość substancji poddających się

często stosują liofilizację (suszenie sublimacyjne). Jednakże proces liofilizacji

ekstrakcji, bez związków żelaza i metali ciężkich, redukują interakcje leku

warunkuje specjalne wymagania dla opakowań. Ultracienka hydrofobowa

z opakowaniem. Są odporne na stłuczenie, charakteryzują się niską masą

wewnętrzna powłoka oraz specjalny kształt opakowania zapobiegają

oraz przezroczystością, o wyglądzie podobnym do szkła. Zaawansowany

adhezji liofilizowanych składników do ścianek szklanego opakowania

technologicznie polimer COC wykazuje wysoką ochronę przed wilgocią

i minimalizują ryzyko uszkodzeń szkła.

i umożliwia długi czas przechowywania substancji leczniczych, nawet

Kolejne nowe rozwiązanie dotyczące opakowań powlekanych porusza

w niewielkich opakowaniach.

problem zwiększonych kosztów w firmie farmaceutycznej poprzez

Jakość jest nadrzędnym celem firm farmaceutycznych. Zaawansowane

kompensowanie strat spowodowanych adsorpcją leku na powierzchni

technologie, nowoczesne zakłady produkcyjne oraz starannie przeszkoleni

opakowania. Ta powlekana fiolka minimalizuje objętość osadu leku

i wykwalifikowani pracownicy są zatem koniecznym wymogiem dla wytwórców

płynnego poprzez zastosowanie specjalnej powłoki, co pozwala firmie

opakowań farmaceutycznych w celu konsekwentnego spełniania najwyższych

farmaceutycznej obniżyć koszty.

światowych norm jakości i wymagań Międzynarodowej Farmakopei. reKLAMA

artykuł sponsorowany

48 | produkcja

Kujawskie Zakłady Poligraficzne

Druk-Pak S.A.

– lider produkcji opakowań farmaceutycznych w Polsce

Kujawskie Zakłady Poligraficzne Druk-Pak S.A. to wszystkim znany, niekwestionowany lider produkcji opakowań farmaceutycznych w Polsce. Firma w swojej filozofii stawia przede wszystkim na zadowolenie swoich klientów poprzez stabilność i doskonałą jakość, szczególnie wymaganą w takiej gałęzi przemysłu jakim jest farmacja.

Piotr Orliński Zastępca Szefa Produkcji ds. inwestycyjnych i technicznych w KZP DRUK - PAK S.A.

Bardzo istotnym filarem firmy jest szeroka wiedza i doświadczenie

zostały do użytkowania trzy nowe budynki: nowoczesny budynek socjalny,

pracowników wsparte najnowocześniejszym parkiem maszynowym. Fakt,

oraz dwie nowoczesne hale produkcyjne. Kluczowym przedsięwzięciem jest

iż przygotowanie produkcji jest całkowicie niezależne od firm zewnętrznych

nowoczesna hala produkcyjna, która została zaprojektowana pod bardzo

pozwala na otwartość i elastyczność w przyjmowaniu najbardziej

restrykcyjne potrzeby produkcji farmaceutycznej, oraz zgodnie z istniejącymi

skomplikowanych zleceń. Nawet w dobie kryzysu, kiedy wiele firm działa

normami poligraficznymi. Potężne nakłady finansowe skupione zostały na

bardzo zachowawczo i wiele razy ogląda każdą złotówkę Druk-Pak dokonuje

polityce zarządzana powietrzem, która w niejednej drukarni odkładana

pokaźnych inwestycji wzmacniając kadrę, swój park maszynowy oraz

jest na bok, najczęściej z braku funduszy. Nowa hala wyposażona została

infrastrukturę budowlaną.

w pełni znormalizowane oświetlenie oraz automatyczny monitoring

Wychodząc na przeciw potrzebom klientów farmaceutycznych

temperatury i wilgotności.

DrUK-PAK S.A. wdrożył cer ty fikowane Systemy Zarządzania

KZP Druk-Pak S.A. zainwestowały też w nowoczesną sześciokolorową

Jakością ISO 9001, 14001 oraz jako jedna z pier wszych firm

maszynę drukującą w formacie B1 z dwiema wieżami lakierującymi oraz

poligraficznych w Polsce opartą na zasadach GMP normę ISO 15378.

z automatycznym systemem kontroli barw na arkuszu. Urządzenie ma

Ponadto produkcja odbywa się w zgodzie z zasadami standardu PN - eN

możliwość aplikacji lakieru UV na całym arkuszu, w sposób wybiórczy,

15593 „Zarządzanie higieną w produkcji opakowań do produktów

tworzenia efektów hybrydowych na kartonie lub powierzchniach nie

spożywczych”. Konsekwentne działania związane z rozbudową powyższych

wsiąkliwych. Technologia pozwala też na aplikację szerokiej gamy

standardów pozwoliło firmie osiągnąć bardzo bogatą kulturę organizacyjną

zabezpieczeń takich jak specjalne lakiery zabezpieczające i pigmentowe,

opartą o współpracę pomiędzy pracownikami a kadrą zarządzającą. Istotne

farby niewidoczne okiem nieuzbrojonych, efekty coin reactive oraz wiele

jest to, że działania inicjujące rozwój w Druk-Pak bardzo często pochodzą od

innych. Maszyna połączona jest z przygotowalnią druku, gdzie generowane

samych pracowników, którzy na co dzień stykają się z problemami produkcji

są profile farbowe pozwalające widocznie skrócić nastawę zleceń. Wszystkie

a rozwiązania wsparte wiedzą i doświadczeniem technologów produkcji

maszyny drukujące spięte są w sieć i podpięte są do głównej bazy danych,

pozwalają wprowadzać nawet te najbardziej innowacyjne zmiany.

skąd pobierane są wszystkie ustawienia w przypadku zleceń wznawianych.

rok 2010 - 2011 dla wielu firm było rokiem kryzysu. Dla Druk Paku

Daje to klientowi poczucie pewności i gwarantuje pełną odtwarzalność

jednak był to czas najbardziej widocznej rozbudowy. W październiku oddane

informacji na innych maszynach w przypadku gdy dana maszyna jest

1/2012

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

wyłączona z ruchu. System kontroli barwy zamontowany na nowej maszynie

Innowacyjnością w skali kraju okazała się też być nowa składarko sklejarka

(podobnie jak we wszystkich innych jakie posiada firma)pozwala szybko

Diana z modułem rOTO-braille. Mimo, że rotacyjna aplikacja brajla jest

zmierzyć charakterystykę i dokonać niezbędnych korekt minimalizując odpady

dość popularna w Polsce, system rOTO zakupiony przez firmę Druk-Pak,

produkcyjne. Zakup tej maszyny został zrealizowany dzięki projektowi „Wzrost

jest wynikiem szeregu indywidualnych prób i modernizacji narzędzi celem

konkurencji przedsiębiorstwa KZP Druk-Pak S.A. w Aleksandrowie Kujawskim

uzyskania wysokojakościowych produktów a przez to satysfakcji klienta. Ten

poprzez inwestycje w innowacyjne urządzenia poligraficzne, który był

popularny w europie system aplikacji braila na wielu ściankach jednocześnie,

współfinansowany ze środków budżetu państwa w ramach regionalny Program

spięty z system kontroli jakości w maszynie jest nieocenionym wsparciem

Operacyjny Województwa Kujawsko-Pomorskiego na lata 2007 – 2013”.

w produkcji opakowań.

Dopełnieniem maszyny drukującej jest nowa maszyna wykrawająca Bobst

Zakłady Druk-Pak S.A. są jedną z nielicznych w Polsce firm poligraficznych

z pełnym przygotowaniem produkcji poza maszyną. Inwestycja ta to siódme

posiadających specjalistyczny program PHArMA PrINT CONTrOL do

wzmocnienie parku maszyn sztancujących w Druk-Pak’u. Prócz samego

elektronicznego porównywania zgodności plików przygotowanych do

sztancowania firma posiada możliwość tłoczenia wielobarwnymi foliami na

produkcji z plikami referencyjnymi (wzorcami), weryfikowania prawidłowości

gorąco oraz aplikacji hologramów.

treści naniesionych znaków pisma Braille’a oraz ich czytelności, a także do

Pomimo tak ogromnego wzmocnienia, nowością są w Druk-Pak’u

weryfikowania poprawności nadruku kodów kreskowych.

mniejszy gabarytowo maszyny do druku etykiet samoprzylepnych.

Zakup tego programu był podyktowany założeniami realizacji polityki

Implementacja technologii ﬂ eksografi cznej w zakładzie wypełnia lukę

jakości oraz wynikał z wytycznych strategii rozwoju przedsiębiorstwa. Ponadto

w zakresie usług produkcji dla firm farmaceutycznych. Nowoczesna,

inwestycja ta była odpowiedzią na jasno sprecyzowane oczekiwania klientów

ośmiokolorowa wąsko wstęgowa maszyna Gallus, drukująca w technologii

w zakresie bezpieczeństwa swoich wyrobów na etapie przygotowania do

UV wraz z maszyną do konfekcjonowania wydrukowanych etykiet

produkcji. Kosztowny w zakupie i wdrożeniu program pozwolił na jeszcze lepszy

stanowi fundament możliwości produkcyjnych w segmencie etykiet.

monitoring procesów przygotowawczych, a także usprawnił obsługę klientów

Prócz wydajności, nad bezpieczeństwem produkcji czuwają: moduł

na poziomie przedprodukcyjnym.

stuprocentowej kontroli jakości mogący wykrywać nawet zanieczyszczenia w surowcu oraz inkjetowy system numeracji etykiet.

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

Więcej informacji znajdziecie Państwo na stronie internetowej w w w.drukpak.pl

1/2012

| produkcja

artykuł sponsorowany

Produkcja farmaceutyczna – bezpieczna praca z wysokoaktywnymi substancjami Protek System Sp. z.o.o.

Przy produkcji substancji czynnych do lekarstw podczas procesu wytwarzania należy przestrzegać wielu zaleceń. Poza przepisami dla zakładów pracy oraz wymogów dotyczących stosowanych urządzeń szczególnie ważne jest przestrzeganie reguł odnośnie bezpieczeństwa pracowników w miejscu pracy.

Dobre planowanie miejsc pracy, połączone z optymalnym bezpieczeństwem

i ługom w połączeniu z wymaganą szczelnością kombinezonów. Ponad

dla pracowników jest dobrym warunkiem dla zarządzania jakością, które

19-letnie doświadczenie przy produkcji takich kombinezonów ochronnych

gwarantuje ekonomiczny sukces przedsiębiorstwa. Dlatego w interesie

przyczyniło się do tego, że konstruktywne właściwości, takie jak wzór,

firmy powinno być chronienie swoich pracowników przed kontaktem

szwy, zamki błyskawiczne odpowiadają obecnemu stanowi techniki.

niebezpiecznymi substancjami. To samo dotyczy także produkowanych

Codziennie zdobywamy nowe doświadczenia. Komentarze i zapytania

substancji czynnych. Włókna ubrań, włosy pracowników lub ich komórki

z branży przemysłu farmaceutycznego dostarczaj ą nam podstaw do nowych

skóry zawarte w nabłonku mogą w pewnych sytuacjach spowodować,

rozwiązań i dostosowywania się do stale zmieniających się wymagań.

że substancja czynna nie będzie nadawać się do użycia jako lekarstwo.

W ciągu ostatnich lat stworzyliśmy nowy wzór dla typu 3 pełnych

Prace w dziale produkcji:

Kontakt z:

rozlewanie Odsysanie Napełnianie Płukanie Mycie Wirowanie

kwasami ługami organicznymi rozpuszczalnikami pyłami oparami gazami

Osobiste wyposażenie ochronne musi dlatego chronić zarówno

Wymogi stawiane kombinezonom ochronnym:

Kombinezony ochronne ﬁrmy Protek System:

Mechaniczna wytrzymałość Obciążalność przy ruchach Szczelność Bariera chemiczna Zdolność odprowadzania elektrycznego Kompatybilność z elementami ochrony

MULTI Kleen MULTI Tec PrOTeC Maxx PrOTeC Plus ProChem I C , F ProChem II C, F ProChem III C, F

pracownika jak i wytwarzany produkt. rodzaj prac, związanych z kontaktem z substancjami niebezpiecznymi oraz inne wymogi definiuje zatem stosowana

kombinezonów ochronnych, który umożliwia doprowadzanie powietrza do

odzież ochronna, rękawice, maski i inne tzw. elementy ochrony osobistej.

oddychania dla użytkownika bezpośrednio do jego ust. Dzięki temu noszenie

Przy tych pracach i ekspozycjach odzież ochronna musi spełniać swoje

pełnej maski pod kombinezonem nie jest już potrzebne. Wymogi związków

specjalne zadanie. Podczas wykonywanych czynności musi ona pozostawać

zawodowych odnośnie uziemienia użytkownika kombinezonu w strefach

na miejscu i stanowić pełną ochronę w połączeniu z innymi elementami

ekspozycji doprowadziło do stworzenia odpowiedniego wzoru. To tylko

ochrony osobistej pracowników. Za krótkie rękawy, zły wzór lub nieszczelne

2 przykłady innowacji dokonanych przez Protek System Sp. z o.o.

szwy mogą zniweczyć wszelkie starania o dobrą ochronę. Materiał i szwy

Zróżnicowane wymogi w produkcji substancji czynnych stanowią

oraz zapięcia powinny razem tworzyć barierę przed ekspozycją. Kombinezon

wyzwanie, które stawiamy sobie za cel. Prosimy o kontakt z nami, aby

sam w sobie powinien być tak stworzony, aby mógł być ewentualnie użyty

wspólnie móc stworzyć najlepsze rozwiązanie dot. ochrony dla Państwa

w strefie ekspozycji. Jakość dostarczanych kombinezonów musi być

zakładu. Naturalnie wszystko na bazie obowiązującej certyfikacji Ce.

jednakowa, aby zapewnić, że wybrana odzież także później będzie odpowiadać żądanym wymogom. Protek System Sp. z o.o. jest niezawodnym partnerem w przemyśle farmaceutycznym. W naszych kombinezonach ochronnych znajduje się bariera przeciw pyłom, organicznym rozpuszczalnikom, kwasom

1/2012

Protek-System Sp. z o.o. ul. Pawia 33, 81-078 GDYNIA Polska tel. 58 661 89 63, fax. 58 661 89 52 protek@protek-system.pl www. protek-system. pl

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

produkcja | 51

Elektrostatyka w przemyśle farmaceutycznym Entro

Ładunki elektrostatyczne w przemyśle farmaceutycznym mogą być sprzymierzeńcem producenta lub źródłem kłopotów. Poniżej omówimy te dwa aspekty zjawiska elektrostatyki.

Problemy związane z elektrycznością statyczną w przemyśle opakowań

Podczas gdy porażenia związane z elektrycznością statyczną mogą

farmaceutycznych są bardzo liczne. Procesy w których ładunek statyczny

być bolesne, to ich skutki są zazwyczaj raczej niegroźne i krótkotrwałe.

może stanowić problem obejmują pakowanie konturowe, przenoszenie

Implikacje kosztowe kryją się jednak w reakcji „odrzutu” towarzyszącej

i czyszczenie butelek, etykietowanie, urządzenia formujące, napełniające

początkowemu wstrząsowi. Gdy operator ulega wstrząsowi, może

i zamykające opakowania, wytwarzanie toreb, zawijarki, jak również

zaistnieć moment dezorientacji pociągający za sobą kolejne zagrożenia,

pomieszczenia czyste oraz opakowania i składanie medyczne.

takie jak niekontrolowany ruch ręką, kolizje z innymi operatorami lub

Podstawowymi problemami powodowanymi przez wysoki poziom ładunków elektrostatycznych, są:

mechanizmami. Porażenia operatorów są zazwyczaj wynikiem nagromadzenia się

• Problemy sterowania procesami

ładunku lub „efektu akumulacji”, zdarzającego się w trakcie zbierania części

• Problem utrzymania wymaganej jakości produktu finalnego

do pojemnika lub obszaru montażowego, albo w trakcie przewijania folii.

• Przyciąganie pyłu i zanieczyszczeń

Przyciąganie pyłu i zanieczyszczeń

• Porażenie operatora

Przyciąganie zawieszonych w powietrzu zanieczyszczeń w wyniku

Problemy sterowania procesami i utrzymania jakości produktu

obecności ładunku statycznego na powierzchni staje się coraz częściej problemem, w miarę podnoszenia standardów jakości w przedsiębiorstwach.

Skutki kosztowe towarzyszące niekontrolowanym ładunkom

Cząstki pyłu przyciągane przez ładunek elektrostatyczny mogą

elektrostatycznym w procesach produkcyjnych są liczne i różnorodne.

przyczyniać się do powstawania wysokich i kosztownych braków

elektryczność statyczna może zmuszać przedsiębiorstwa do eksploatacji

w produkcji. Jest to szczególnie odczuwalne jeżeli dany materiał jest

maszyn przy znacznie niższych prędkościach. Dzieje się tak dlatego, że

używany w przemyśle medycznym, w szczególności do produkcji

ładunek elektrostatyczny może stanowić bezpośrednią przyczynę problemów

opakowań i narzędzi medycznych

wytwórczych, takich jak np. przywieranie cząstek produktu w obszarze zgrzewu

Istnieje wiele rozwiązań pomagających pokonać wszystkie te problemy.

opakowania lub nieprawidłowe prowadzenie folii w trakcie procesu owijania itp.

Począwszy od prostych i efektywnych elektrod listwowych i dmuchaw

Ładunek statyczny może również powodować problemy przy

neutralizujących ładunek elektrostatyczny, do wysokiej klasy systemu

przenoszeniu, paletyzacji lub etykietowaniu produktu. Ładunek statyczny będzie powodował sklejanie się materiału opakowaniowego, albo przywieranie do walców i ramy maszyny, powodując błędy etykietowania, zliczania produkcji, spowalnianie maszyny.

sprzężenia zwrotnego, który automatycznie, w sposób ciągły kontroluje poziom ładunku elektrostatycznego i natychmiast go neutralizuje. W produkcji farmaceutycznej może pojawiać się również potrzeba nanoszenia ładunku elektrostatycznego, który przytrzymuje /łączy dwa lub więcej elementów ze sobą bez użycia żadnych „obcych” materiałów

Porażenie operatora Zagadnienie to nabiera znaczenia w miarę jak przedsiębiorstwa dążą do poprawy standardów bezpieczeństwa i higieny pracy.

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

lub substancji. Wydaje się, że to zastosowanie, ze względu na czystość i selektywność procesów farmaceutycznych zasługuje na szczególną uwagę.

1/2012

52 | produkcja Zastosowania Urządzenia do formowania, napełniania i zamykania opakowań.

Problem: Butelki naładowane do wysokiego poziomu ładunkiem statycznym, pochodzące z procesów formowania i przenoszenia (tarcie), stwarzają następujące problemy: • Przyciąganie dużych ilości pyłu i zanieczyszczeń • Butelki odpychają się wzajemnie, co powoduje ich przewracanie się, przeskakiwanie przez szyny prowadzące przenośnika, lub odpychanie od końcowego spaletyzowanego pakietu. • Poważne porażenia elektrostatyczne operatora Rozwiązanie: Do czyszczenia zewnętrznego pojemników, można wykorzystać serię powietrznych kurtyn jonizujących [A]. Do czyszczenia wnętrza pojemników wykorzystuje się precyzyjnie ustawiane dysze jonizujące, do wdmuchiwania strumienia zjonizowanego

Problem: Ładunki statyczne są generowane gdy folia opakowaniowa jest podawana z rolki rozwijającej. Główny problem stanowi to, że produkt który ma być

powietrza do pojemnika [B]. Do czyszczenia większych części można stosować system noża powietrznego JetStream Air Knife.

zapakowany, jest przyciągany elektrostatycznie do wnętrza folii i uniemożliwia prawidłowe zamknięcie. Rozwiązanie: Zamontowanie elektrody jonizującej przed kołnierzem formującym i tuż przed szyną zamykającą zapobiegnie przyciąganiu produktu i umożliwić skuteczne zamykanie.

Pakowanie konturowe Składanie medyczne Na linii do pakowania blistrów podczas transportu, na skutek tarcia następowało bardzo silne elektryzowanie się tabletek. Było to powodem zbyt wolnego, nie swobodnego spadania tabletek do lejów zasypowych, a to powodowało znaczące spowolnienie pracy maszyny. Sytuację znacznie Problem: Ładunki statyczne powstające w trakcie rozwijania folii oraz procesu

pogarszały naelektryzowane plastikowe tacki blistrów, do których pakowane miały być tabletki.

formowania termicznego, mogą powodować następujące problemy: • Przyciąganie pyłu do folii • Nieprawidłowe podawanie produktu do stacji formującej Rozwiązanie: Dalekosiężna elektroda impulsowa DC zapewnia skuteczne zobojętnianie ładunku statycznego na rolce rozwijającej w celu zapobiegania przyciąganiu

Zastosowanie belek jonizujących neutralizujących ładunek elektrostatyczny

pyłu, a za stacją formowania cieplnego, zapobiegając nieprawidłowemu

na podawanych tackach i Elastycznych Dysz Jonizujących usuwających

zachowaniu się produktu. To rozwiązanie jest idealne dla opakowań

ładunek elektrostatyczny bezpośrednio z tabletek wyeliminowały problem.

medycznych, gdyż nie wymaga dodatkowego wspomagania powietrzem.

Zastosowania Przenoszenie i paletyzowanie butelek

Dysza podająca zjonizowane powietrze na stolik.

1/2012

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

DONSERV® ul. Globusowa 38, 02-436 Warszawa, tel. 22 863 19 30, www.donserv.pl

AUTOPOL VI

firmy Rudolph Research Analytical Polarymetr AUTOPOL VI został zaprojektowany dla najbardziej wymagających laboratoriów analitycznych. Jest produktem najwyższej klasy o niespotykanej precyzji pomiarów. Podstawowe jego cechy to: • dokładność pomiaru 0.0003° dla kata skręcalności w zakresie ± 1°. • sześć długości fali: 365nm, 405nm, 436nm, 546nm, 589nm, 633nm. • wbudowany opatentowany elektroniczny, automatyczny system termostatyzacji celi pomiarowej, nie wymaga podłączenia do zewnętrzej łażni termo statyzującej. • 21CFR part 11 wymagania podpisu elektronicznego i zabezpieczenia danych wydruki zgodne z wymaganiami GLP/GMP. • IQ.OQ dokumentacja w dostawie. St andardowe w yp os ażenie: w zorce k warcowe NIS T, cela pomiarowa termostatyzowana 100mm z odpornego materiału Hastelloy, cela pomiarowa walidacyjne, wbudowany czujnik próbki, 3 porty USB.

Wszystkie refraktometry model J 457 posiadają podwójny system kontroli temperatury oparty na technologii Peltier schładzający i grzejący próbkę od dołu (powierzchnią pryzmatu) i od góry (powierzchnią dekla) Poprzez izolowane uszczelnienie dekla z powierzchnią pryzmatu osiągnięto doskonałą niespotykaną dotychczas jednorodność rozkładu temperatury w próbce. Refraktometry typ J 457 dostarczane są w trzech konfiguracjach: • J 457-SC wersja standardowa Wersja ta jest najbardziej popularna, charakteryzuje się małymi wymiarami oraz łatwym w obsłudze dotykowym wyświetlaczem. • J 457-WC wersja do zamontowania na ścianie Wersja ta doskonale nadaje się do zainstalowania na hali produkcjyjnej (wyświetlacz zamontowany na ścianie) gdzie najczęściej aparaty myje się w strumieniu wody. Konfiguracja ta nadaje się również tam gdzie mamy małą powierzchnię roboczą blatu stołu lub tam gdzie występują liczne drobne zanieczyszczenia (np. kawałki resztek próbek, syropu, żywic itp.). • J 457-FC wersja fabryczna Wersja ta zalecana jest dla miejsc pracy z próbkami lepkimi, żywicami, syropami, które często są rozlewane poza komorę pomiarową. Wersja z ruchomym – oddzielnym wyświetlaczem (długość kabla do 1.8 m) doskonale nadaje się dla tych zastosowań.

REFRAKTOMETR J457

firmy Rudolph Research Analytical

Zastosowany system odczytu (jedyny spotykany inteligentny System) refraktometrów J 457 automatycznie informuje użytkownika o następujących problemach: • niewłaściwym wyczyszczeniu pryzmatu. • niewłaściwym umieszczeniu próbki na pryzmacie. • niewłaściwym wyzerowaniu aparatu a tym samym o niewłaściwej kalibracji. • o próbkach zawierających pęcherze powietrza lub inne cząsteczki gazu.

LIOFILIZATOR EPSILON 2-10D

firmy CHRIST. Zaawansowana technologia suszenia

Liofilizator Epsilon 2-10D niemieckiej firmy Martin Christ to uniwersalne laboratoryjne i pilotowe urządzenie do liofilizacji produktów stałych i ciekłych w ampułkach, szklanych naczyniach i na tacach. Możliwe jest przeprowadzenie następujących etapów procesu: • Kontrolowane zamrażanie produktu na cieczowo chłodzonych półkach do temperatury minimalnej -55°C. • Liofilizacja (sublimacja) zgodnie z zaprogramowanymi parametrami: temperatury, próżni i czasu. • Dosuszanie produktu przy próżni końcowej rzędu 0,005 mbar. Epsilon 2-10D to jeden z najnowocześniejszych liofilizatorów do liofilizacji takich materiałów jak: szczepionki, przeciwciała, surowice, hodowle wirusów, produkty farmaceutyczne czy ekstrakty roślinne do testów biochemicznych. Podstawowe zalety liofilizatora Epsilon 2-10D: • Duża powierzchnia półek: maksimum 6+1 półek 350x400 mm (0,84 m2). • Wydajny kondensator lodu: pojemność 10 kg, wydajność 8kg/24h i temperatura minimalna -85°C. • Efektywny system kontroli temperatury półek w zakresie -55°C - +60°C z dokładnością ± 1K. • Bieżąca kontrola temperatury i rezystancji produktu podczas procesu (czujnik Lyocontrol). • Hydrauliczny system zamykania fiolek. • Optymalny transport par do kondensatora lodu. • Nowoczesny system sterowania LSC (Lyo-Screen-Control). • System obsługi, wizualizacji i dokumentowania procesu z zewnętrznego komputera – spełnienie aktualnych wymagań GMP/GAMP/CFR. • Możliwość modyfikacji urządzenia do potrzeb użytkownika np: instalacja w pomieszczeniu „czystym”, sterylizacja H2O2, montaż manipulatora lub systemu chłodzenia LN2. • Minimalne gabaryty: 1190 x 850 x 1290 mm (szer. x głęb. x wys.).

Aparat Symphony 7100 to obecnie najnowocześniejszy na rynku bezłaźniowy aparat do testów uwalniania amerykańskiej firmy DISTEK. Wprowadzono w nim po raz pierwszy budowę modułową z opatentowanym niezależnym systemem napędowym. Zapewnia to dużą elastyczność przy konfiguracji i użytkowaniu urządzenia. System bezłaźniowy III generacji gwarantuje ograniczone do minimum zużycie wody i energii oraz eliminuje wady systemów z łaźnią jak drgania, hałas czy potrzeba konserwacji.

APARAT SYMPHONY 7100 firmy DISTEC. Testy uwalniania bez łaźni wodnej

Podstawowe zalety aparatu Symphony 7100: • modułowa budowa urządzenia umożliwiająca jego rozbudowę od 1 do 8 pozycji i łatwy dostęp do każdego naczynia • niezależne sterowanie modułów pozwalające na równoczesne prowadzenie do 3 testów uwalniania • niezależne 3 stopniowe podnoszenie i opuszczanie wrzecion w każdym naczyniu • niezależne sterowanie i kontrola prędkości poszczególnych wrzecion • wbudowany sensor temperatury w każdym elemencie mieszającym, kontrolujący indywidualnie płaszcz grzejny danego naczynia z mierzonym medium • indywidualny pomiar temperatury w każdym naczyniu • szybkie, elektryczne nagrzewanie medium w naczyniu – poniżej 15 minut od temperatury otoczenia do 37°C • mniejsze zużycie energii niż w systemach z łaźnią wodną • automatyczny system dozowania tabletek DDS • prosta, intuicyjna obsługa na dużym kolorowym ekranie dotykowym • możliwość zapamiętania do 100 raportów z testów oraz do 100 metod z możliwością ich sortowania i zmieniania.

NIR Flex N-500 Solids Transmitance firmy Buchi

Büchi NIRFlex N-500 jest wynikiem ciągłego ulepszania linii spektrometrów NIR. Dzięki możliwości indywidualnej konfiguracji sprzętu i oprogramowania, spektrofotometr NIRFlex N-500 spełnia wszystkie potrzeby użytkowników: od przemysłu farmaceutycznego, kosmetycznego i chemicznego. Jednorodność składu i ilość substancji aktywnej w lekach muszą być regularnie kontrolowane. Tradycyjnie tego typu analizy wykonuje się przy użyciu HPLC, co jest procesem czasochłonnym i drogim. Szybkość, efektywność oraz kosztowność badań mogą być znacznie polepszone przez użycie spektroskopii NIR. Badania mogą być przeprowadzane w dwóch trybach: w trybie odbiciowym [reflektancji] lub transmisji [transmitancji]. Badania w trybie odbiciowym dostarczają informacje głównie z obszaru blisko powierzchni próbki. Pomiary w trybie transmisji pozwalają na zebranie informacji z całej objętości próbki. Jest to głównym powodem preferencji przeprowadzania badań w trybie transmisji, szczególnie tabletek w osłonkach lub wielowarstwowych. Badanie w trybie transmisji pozwala na zebranie pełnej informacji o właściwościach próbki. Najważniejszym zastosowaniem obu modułów: do badań w trybie transmisji i do badań trybie odbiciowym, jest ich użycie w badaniach jednorodności składu. Test jednorodności składu [Content Uniformity Test], wymagany przez wszystkie farmakopee, jest ułatwiony dodatkowo dzięki gotowej aplikacji programowej w NIRWare. Kreator aplikacji pracuje w oparciu o obowiązujące procedury i formuły zalecanym przez farmakopee: europejską, amerykańską oraz japońską [EP, USP oraz JP]. W tworzonym automatycznie formularzu raportu testu jednorodności zawarte są wszystkie wyniki i parametry przeprowadzanych badań. Do końca roku 2012 dla naszych nowych klientów oferujemy bezpłatne tygodniowe szkolenie w Szwajcarii.

Aparat do wyznaczania temperatury topnienia model M-565 firmy Buchi Aparat jest wyposażony w metalowy blok grzewczy, który jest oddzielnym wbudowanym wymiennym elementem oraz duże szkło powiększające gwarantujące łatwą obserwację próbek podczas pomiarów. Urządzenie wyposażone jest również w kamerą służącą do automatycznego wyznaczania temperatury wrzenia i topnienia dla każdej próbki. Szeroki zakres temperatury pracy do 400 0C dla oznaczania temperatury topnienia i wrzenia z maksymalną precyzją czyni ten aparat doskonałym narzędziem w pracach laboratoryjnych a wbudowany wentylator gwarantuje szybkie schładzanie bloku grzejnego. Ten automatyczny miernik temperatury topnienia i wrzenia wraz z nowym urządzeniem do napełniania kapilar model M- 659 gwarantuje doskonałą i niespotykaną dotychczas powtarzalność wyników pomiarów Dostarczane intuicyjne oprogramowanie na PC gwarantuje profesjonalne zarządzenie aparatem, pomiarami, wszystko to zaspokaja potrzeby obróbki dużej ilości pomiarów. Do końca roku 2012 oferujemy oprogramowanie w cenie urządzenia. Dalsze istotne cechy: • oznaczanie temperatury topnienia za pomocą kamery • punkt topnienia i wrzenia oznaczany w tym samym aparacie dla wszelkich aplikacji • konstrukcja małogabarytowa oszczędzające miejsce pracy • równoczesne badanie trzech próbek w sposób automatyczny gwarancją wysokiej wydajności urządzenia • dokładne wyznaczanie punktu topnienia aż do 400 0C • duże szkło powiększające dla wygodnej obserwacji próbek podczas pomiarów i rejestracja kamerą dla łatwej dokumentacji i odtwarzalności procesu pomiaru • aparat zgodny z wymogami Farmakopei np.: PH. EUR.6.1.2.2.60 USP XXI 741 i JP.

56 | produkcja

Bezpieczny spryskiwacz James Tucker

Portfolio Manager, Sterile Environmental Hygiene EMEA, Shield Medicare Ltd

Neil Simpson

R&D Project Manager, Shield Medicare Ltd

Steve Moss

Technical Service Manager, Facility Monitoring System (part of the Validair Group)

Butelki ze spryskiwaczem to wygodny sposób dozowania środka dezynfekcyjnego, ale nie wszystkie spryskiwacze są takie same. James Tucker, Neil Simpson i Steve Moss przeprowadzili badania wpływu zasysania zwrotnego w różnych systemach spryskiwaczy.

Zdj. 1. SteriShield Delivery System

Nowy SteriShield Delivery System gwarantuje utrzymującą się sterylność

zapewniając możliwość dozowania całej jego

zawartości butelki ze spryskiwaczem dzięki wyeliminowaniu ryzyka

zawartości. Dwa małe otwory w podstawie butelki

związanego z tzw. zasysaniem zwrotnym. W konwencjonalnych butelkach

pozwalają na wyrównanie ciśnienia w butelce

ze spryskiwaczem zasysanie zwrotne powoduje wprowadzenie potencjalnie

(powietrze znajduje się pomiędzy workiem a ścianką

zanieczyszczonego powietrza do wnętrza butelki, co może doprowadzić do

butelki) w celu ochrony jej przed wgniataniem.

kontaminacji jej zawartości. Od wprowadzenia system jest szeroko stosowany

Jedyny punkt dostępu do worka to rurka, która jest

w celu skutecznej ochrony sterylności w środkach dezynfekcyjnych na bazie

uszczelniona w głowicy spryskiwacza tworząc system zamknięty. Uniemożliwia

alkoholi, biocydów i neutralnych detergentów adresowanych do stosowania w

to jakikolwiek kontakt zasysanego powietrza z cieczą w worku w czasie pracy

przemyśle farmaceutycznym.

spryskiwacza.

W celu zbadania potencjalnego ryzyka kontaminacji przez jedyny

Dla odmiany, w konwencjonalnej butelce ze spryskiwaczem nie ma

możliwy punkt dostępu czyli głowicę spryskiwacza zaprojektowano

wewnętrznego worka, głowica spryskiwacza jest z odpowietrzeniem, co

postępowanie walidacyjne. Badania porównywały ilości cząstek 0,5µm

umożliwia zasysanie powietrza do środka. Chroni to butelkę przed wgniataniem,

i 5 µm wprowadzanych do różnych systemów butelek ze spryskiwaczem

ale zasysane powietrze ma kontakt z cieczą w butelce i może ją zanieczyścić.

– w tym SteriShield Delivery System w trakcie stosowania w celu ilościowej oceny ryzyka związanego z zasysaniem zwrotnym.

Badania

Nowy system butelki ze spryskiwaczem składa się z dwóch, głównych

Zwalidowanie nowego systemu butelki ze spryskiwaczem wymagało badań,

elementów: butelki wyściełanej wewnątrz workiem Surlyn i głowicy

wśród których nie ma bardziej przekonującej metody walidacji niż media test. W

spryskiwacza. Ciecz znajduje się wewnątrz worka, a funkcją butelki jest po

monitoringu zanieczyszczenia w cleanroomie stosowane są dwa standardowe

prostu osłona i ochrona worka w trakcie stosowania środka.

sposoby – liczenie cząstek i media testy. Stąd zdecydowano włączyć liczenie

Głowica spryskiwacza działa w systemie bez odpowietrzania, ale posiada

cząstek jako część walidacji systemu.

specyficzne rozwiązania chronione patentem. Spryskiwacz uruchamia tłok w komorze głowicy. Kiedy spryskiwacz jest naciskany, ciecz w komorze jest wypychana na zewnątrz, a zawór jednokierunkowy uniemożliwia cieczy powrót do rurki. Kiedy spryskiwacz jest zwalniany, ciecz zasysana jest z worka przez rurkę do komory i gotowa do następnego dozowania. Kiedy ciecz jest dozowana integralny worek kurczy się, tworzy się podciśnienie,

1/2012

Rys. 2. (Below) Diagram of test set-up

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

57 >0.5 micron particles/m3

>5 micron particles/m3

Test 1

1,071,373

14,535

Test 2

1,065,758

13,903

Test 3

1,073,156

13,457

Tab. 1. Background count (pre-testing) >0.5 micron particles/m3 Zdj. 3. Bottle connected to the particle counter with bottle neck open

>5 micron particles/m3

Test 1

1,645,180

13,977

Test 2

1,778,118

20,432

Test 3

1,825,984

27,810

Tab. 2. Background count (post testing) Trigger A £0.5 micron particles Trigger A1

£5 micron particles

Test 1

Test 2

Test 3

Test 1

Test 2

Test 3

1.1

Trigger A2

Trigger A3

Trigger B Zdj. 4. Bottle connected to the particle counter with trigger head under test in place

£0.5 micron particles Test 1

Test 2

£5 micron particles

Test 3

Test 1

Test 2

Test 3

Celem testu było stwierdzenie, co dzieje się z powietrzem wewnątrz systemu

Trigger B1

w trakcie stosowania spryskiwacza tzn. czy jakiekolwiek powietrze z zewnątrz

Trigger B2

Trigger B3

2.1

dostaje się do środka stwarzając ryzyko kontaminacji zawartości. Niemożliwe jest umieszczenie licznika cząstek wewnątrz worka, ale można

Tab. 3. Negative controls – non-venting triggers

skonstruować szczelny układ do badań głowicy spryskiwacza przez zamontowanie

Trigger P

go w specjalnej butelce testowej. Powietrze z wnętrza tej specjalnej butelki może

£0.5 micron particles

być później przepuszczane przez zdalny licznik cząstek, żeby przekonać się czy zanieczyszczenie jest wprowadzane przez głowicę spryskiwacza. Metoda testowa: Tak jak widać to na rys2 przez butelkę o pojemności 1l przepuszczano powietrze fitrowane przez filtr HePA na wlocie, a na wylocie połączono z licznikiem cząstek Lighthouse remote 5104. Powietrze wlotowe

Test 1

Test 2

Test 3

Test 1

Test 2

Test 3

1,021

774

821

2.1

Trigger P2

1,466

1,281

951

Trigger P3

1,080

535

790

1.0

Trigger P1

Trigger Q

filtrowane przez filtr HePA było konieczne w celu ochrony butelki przed implozją.

£0.5 micron particles

Powietrze przepuszczano przez układ z szybkością 1ft3/min. (czyli 0,028m3/min). Test wstępny: Na początku zmontowano układ testowy bez głowicy spryskiwacza tzn. z otwartą szyjką butelki (rys 3), wykonano trzy próby – po 1 min każda. Dane z tego testu wskazują poziom potencjalnego zanieczyszczenia na szyjce butelki w chwili rozpoczęcia testu (Tabela 1). Po zakończeniu wszystkich badań powtórzono jeszcze raz trzy zliczenia (bez głowicy spryskiwacza) w celu potwierdzenia, że wykonywane próby nie oczyściły środowiska testu. (tabela2). Test ze spryskiwaczem: Testowany spryskiwacz umieszczano w butelce (rys3) i przepuszczano powietrze dopóki licznik nie wskazał wartości 0, co

£5 micron particles

Test 1

Test 2

Test 3

Test 1

Test 2

Test 3

Trigger Q1

2,263

2,670

1,557

5.3

8.4

4.3

Trigger Q2

1,788

2,171

1,701

9.5

6.3

7.5

Trigger Q3

1,450

2,680

1,667

3.2

8.4

3.2

Tab. 4. Positive controls – standard-venting triggers

Dla każdego typu spryskiwacza zastosowano trzy przykładowe głowice. Dla każdej głowicy trzykrotnie przeprowadzano test, co w efekcie dało dziewięć wyników dla każdego typu spryskiwacza. Przeprowadzono następujące testy:

oznaczało, że powietrze wewnątrz butelki jest całkowicie czyste. Następnie

• kontrola negatywna – dwie głowice spryskiwacza A i B bez odpowietrzenia

używano spryskiwacz przez ok. 1 min. z liczbą ściśnięć, która pozwalała

dwóch różnych producentów. Spryskiwacz bez odpowietrzenia

na usunięcie 100ml płynu. (Ilość dozowań została skalkulowana na

skonstruowany jest tak, że żadne powietrze nie przemieszcza się przez

podstawie objętości jednej dozy). W czasie tej 1 min. notowano wskazania

spryskiwacz. Test przeprowadzono w celu wykazania, że układ testowy jest

licznika. Następnie zostawiano układ z pracującą pompą, ale bez używania

szczelny i że nie może do niego dostać się żadne powietrze zwrotne (chyba

spryskiwacza, by pozwolić na oczyszczenie powietrza w butelce. Kiedy licznik

że przez wadliwy spryskiwacz lub spryskiwacz z odpowietrzaniem)(tabela 3)

wskazywał wartość 0, zwykle po następnej minucie, test powtarzano i później,

• kontrola pozytywna - dwie głowice spryskiwacza P i Q z odpowietrzeniem

w ten sam sposób wykonywano trzecią próbę.

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

dwóch różnych producentów. Typowy spryskiwacz z odpowietrzeniem

1/2012

58 | produkcja Batch 1

£0.5 micron particles

£5 micron particles

Kontrola pozytywna: typowy spryskiwacz z odpowietrzaniem (tabela 4)

Test 1

Test 2

Test 3

Test 1

Test 2

Test 3

Wynki tego testu (dla spryskiwaczy, przez które przechodzi powietrze) jasno

Trigger 1

pokazują, że zanieczyszczenie dostawało się do butelki. Te rezultaty dowodzą,

Trigger 2

że układ testowy był w stanie wykryć zasysane powietrze zwrotne. Potwierdzają

Trigger 3

również wcześniejsze badania przy użyciu media testów, które pokazały, że

Batch 2

£0.5 micron particles

£5 micron particles

w tego typu spryskiwaczach powietrze zasysane jest do butelki i może mieć kontakt ze sterylną zawartością.

Test 1

Test 2

Test 3

Test 1

Test 2

Test 3

Średnie wyniki dla spryskiwacza P wyniosły 968,80 cząstek ≥0,5 µm i

Trigger 1 Trigger 2

0,71 cząstek ≥5 µm. Średnie wyniki dla spryskiwacza Q wyniosły 1994,31

Trigger 3

cząstek ≥0,5 µm i 6,22 cząstek ≥5 µm. Wyniki te odnoszą się dla spryskiwań pozwalających na usunięcie 100ml płynu. Żeby pokazać całkowite

Tab. 5. New SteriShield Delivery System triggers

zanieczyszczenie w butelce powinny być pomnożone przez 10. £0.5 micron particles Test 1

Test 2

Test 3

£5 micron particles Test 1

SteriShield Delivery System:Wyniki dla tego rozwiązania prezentowane w tabeli

Test 2

Test 3

5 pokazują, że powietrze nie dostało się do butelki przez spryskiwacz. Zerowe

Trigger X1

wyniki zostały uzyskane we wszystkich próbach. Stąd wniosek, że to rozwiązanie

Trigger X2

421

103

4.2

1.1

skutecznie chroni sterylną ciecz przed kontaktem z zasysanym powietrzem.

Trigger X3

Inne spryskiwacze (tabela 6): Możnaby przyjąć, że ponieważ były to badania

Trigger Y1

249

123

2.1

Trigger Y2

368

24.6

spryskiwaczy a nie całych rozwiązań, mogła być pewna niekompatybilność

Trigger Y3

105

100

150

2.1

Trigger Z1

74*

15*

Trigger Z2

353

Trigger Z3

189

251

Tab. 6. Other triggers on the market (X, Y & Z)

pomiędzy głowicami spryskiwaczy i butelką używaną w testach. Aczkolwiek, nawet, jeśli spryskiwacze były różne, wymiary zamknięć były takie same dla wszystkich testowanych spryskiwaczy i uzyskano dobrą szczelność. Fakt, że we wszystkich przypadkach można było uzyskać zerową wartość licznika cząstek dowodzi, że jeśli powietrze dostało się do środka – dostało się przez spryskiwacz, a nie przez jakąkolwiek nieszczelność w zamknięciu.

pozwala na zasysanie powietrza do butelki w celu ochrony jej przed

Spryskiwacz X był bez odpowietrzenia, dlatego powietrze zwrotne nie

wgniataniem. Test przeprowadzono w celu wykazania, że jeśli powietrze

powinno być zasysane do butelki. Wyniki pokazują, że tak było faktycznie

zwrotne dostanie się do badanego układu – zostanie to wykryte (tabela 4).

w przypadku spryskiwaczy 1 i 3. Natomiast niespodziewany wynik dla

• nowy SteriShield Delivery System, który pracuje jako układ bez

spryskiwacza 2 może sugerować, że był on uszkodzony.

odpowietrzania. Test przeprowadzono w celu wykazania, że żadne

W teście spryskiwacza Y pojawiła się duża liczba cząstek obu wymiarów,

powietrze nie jest zasysane do środka w czasie pracy spryskiwacza. (tabela

wyniki porównywalne są do kontroli pozytywnej, stąd wniosek, że powietrze

5). Do badań wykorzystano głowice spryskiwaczy z dwóch różnych serii

musiało być zasysane przez spryskiwacz do wnętrza butelki.

produkcyjnych.

W teście spryskiwacza Z również pojawiła się duża liczba cząstek obu

• głowice spryskiwaczy stosowane przez innych producentów, spryskiwacze

wymiarów, porównywalna lub gorsza niż w kontroli pozytywnej. Spryskiwacz

X i Y. (tabela6). Test przeprowadzono w celu porównania skuteczności

wyposażony był w filtr powietrza zwrotnego. Natomiast zasysane powietrze nie

innych rozwiązań i SteriShield Delivery System. Stwierdzono po inspekcji, że

było oczyszczane skutecznie, stąd ryzyko zanieczyszczenia sterylnej zawartości.

spryskiwacz X nie ma układu odpowietrzania, w spryskiwaczu Y znajdował

Wyniki odnoszą się do dozowania 100ml płynu, należy je pomnożyć przez

się otwór odpowietrzający. W spryskiwaczu Z również było odpowietrzanie,

5 dla spryskiwaczy X i Z oraz przez 9 dla spryskiwacza Y, by oszacować skalę

ale z filtrem dla powietrza zwrotnego.

zanieczyszczenia w całej butelce.

Wyniki badań środowiska testu: Wyniki przedstawione w tabeli 1 i 2 jasno

Wyniki testów walidacyjnych pokazują bardzo realne ryzyko kontaminacji

pokazują możliwość kontaminacji ze środowiska zewnętrznego. Wyniki są

sterylnej zawartości w butelce ze spryskiwaczem, jeśli stosowane są

porównywalne ze standardem jak dla klasy D według eU GMP.

spryskiwacze z odpowietrzaniem lub nie zwalidowane spryskiwacze bez

Dodatkowo wyniki te są podobne zarówno przed rozpoczęciem testów, jak

odpowietrzania. Wskazują na to wyniki badań zarówno z kontroli pozytywnej,

i po ich zakończeniu, co oznacza, że warunki w czasie badań nie zmieniały się i

gdzie badano tradycyjne głowice spryskiwaczy z odpowietrzaniem, jak i testy

ryzyko zassania zanieczyszczeń do systemu pozostawało wysokie.

innych spryskiwaczy.

Wyniki testów spryskiwaczy: Kontrola negatywna spryskiwaczy bez odpowietrzania (tabela 3). Wyniki pokazały, że układ testowy pracował jako

Wyniki testów spryskiwacza Y pokazały, że powietrze może dostać się do wnętrza butelki, co świadczy o tym, że nie jest to system zamknięty.

system zamknięty. Nie było żadnych nieszczelności, przez które mogłoby być

Wyniki testów spryskiwacza Z dowiodły, że powietrze zwrotne nie było

zassane powietrze. Stąd, dla innych typów spryskiwaczy, pozytywne odczyty

filtrowane skutecznie i potencjalne zanieczyszczenie mogło dostać się do butelki.

licznika jednoznacznie wskazują na zasysanie powietrza z otoczenia.

Nowo skonstruowana głowica spryskiwacza w StriShield Delivery System nie

Według opinii producenta sprzętu do monitorowania cząstek, wskazania

zasysa żadnego powietrza do środka, co daje gwarancja sterylnego produktu

mniej niż 5 cząstek o rozmiarze 0,5 µm mogą być wynikiem zakłóceń

w czasie stosowania. Te wyniki zostały również potwierdzone badaniami

jakichkolwiek cząstek w butelce i nie powinny być traktowane jako dowód na

walidacyjnymi z użyciem media testów, które udowodniły brak jakiejkolwiek

nieszczelność układu.

kontaminacji po trzech miesiącach stosowania w rygorystycznych warunkach.

1/2012

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

produkcja | 59

Studium przypadku

Izolacja ciągu procesowego w produkcji kontraktowej Michał Jaworski SYLKAT s.c. www.doverpac.com

Pharmatek Laboratories, Inc. to wiodąca firma zajmująca się rozwojem chemii farmaceutycznej, wspierająca przemysł farmaceutyczny i biotechnologiczny.

Pharmatek oferuje usługi związane z rozwojem i produkcją substancji bardzo

Zaangażowanie firmy Pharmatek w rozwój chemii farmaceutycznej

silnie działających oraz cytotoksycznych (HP/C), między innymi:

oraz najnowocześniejsze wyposażenie HP/C sprawia, że klienci mogą być

• rozwój metod analitycznych

pewni efektywnego przejścia z etapu opracowywania leku do etapu badań

• Badania preformulacyjne

klinicznych. Pharmatek koncentruje się na rozwoju oraz produkcji małych cząsteczek

• rozwój formulacji • Zgodna z GMP produkcja substancji w I i II fazie badań klinicznych Praca z substancjami klasyfikowanymi jako HP/C wymaga wysoce

i peptydów na etapie przed badaniami klinicznymi lub na etapie wczesnych badaniach klinicznych.

wyspecjalizowanych obiektów i zabezpieczeń. Firma Pharmatek po dogłębnej analizie zdecydowała się uzupełnić swój korporacyjny system

Jak działa izolacja elastyczna?

bezpieczeństwa obiektów HP/C o rozwiązania izolacji elastycznej

Kontenery izolacji elastycznej projektowane są z użyciem dwóch

proponowane przez ILC Dover. Granulacja mokra, granulacja sucha,

podstawowych metod — montowanie kołnierzy (cylindrów) oraz hermetyzacja

suszenie, suszenie fluidalne, mielenie, mieszanie, kapsułkowanie,

całkowita.

tabletkowanie oraz odpylanie — to przykłady procesów wytwórczych,

Metoda z użyciem kołnierza wykorzystana została przy izolacji suszarki

w których Pharmatek wykorzystał technologie izolacyjne proponowane

talerzowej. Kołnierz zamontowano przed drzwiczkami suszarki. Izolacja

przez ILC Dover.

wykonana z wytrzymałej folii z rodziny ArmorFlex® jest mocowana na kołnierzu

Późne etapy projektowania

Rozwój przed badaniami klinicznymi

Faza I

Faza II

Faza III komercjalizacja

IND*

Wybór substancji Preformulacja Rozwój metody API Kwalifikacja metody Wsparcie formulacji GLP

Rozwój formulacji Metody produkcji leku/specyfikacja Stabilność prototypu cGMP - produkcja/pakowanie/etykietowanie Stabilność ICH**, wydanie Przechowywanie i dystrybucja materiału do testów klinicznych

* IND – Investigational New Drug (nowy lek w fazie eksperymentalnej) ** ICH – International Conference on Harmonization

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

1/2012

60 | produkcja

Zdj. 1. Izolacja elastyczna suszarki z zamontowanym cylindrem

Zdj. 2. Dla granulatora wybrano metodę całkowitej hermetyzacji

System izolacji ILC Dover

Materiał testowy

OBZ-TWA* (µg/m3)

Uwagi (liczba pracowników)

Granulator

Laktoza

0,0026-0,0027

Proces (2)

Granulator

Laktoza

0,0027-0,0331

Czyszczenie (2)

Suszarka

Laktoza

0,0026-0,0028

Proces (2)

Suszarka

Laktoza

0,0026-0,0037

Czyszczenie (3)

Podczas testów z użyciem substancji zastępczej przeprowadzonych przez Kasai Consulting, obiekty Pharmatek w San Diego uzyskały nanogramowy poziom izolacji (dokładne wartości w tabeli)

Tab. 1. * Operator Breathing Zone - 8 Hour Time Weighted Average (strefa przebywania operatora – średnie dopuszczalne stężenie 8-godzinne)

i specjalnej ramie. Podczas ładowania i wyładowywania leku drzwiczki znajdują się w strefie izolowanej.

• Wsparcie dla „lean manufacturing” (ang. produkcja odchudzona) – przy ponad 100 różnych cyklach produkcyjnych na rok, izolacja elastyczna

Talerze, produkt leczniczy oraz narzędzia procesowe mogą zostać

umożliwia firmie Pharmatek łatwą zmianę z jednego produktu na drugi,

umieszczone w izolacji wcześniej lub podane w torbach systemem BIBO

ułatwia spełnienie surowych wymagań związanych z BHP (eH&S) oraz

(bag in/bag out) poprzez cylinder albo przez większe cylindry do podawania

sprzyja lepszemu planowaniu.

beczkami.

• Wyjątkowa ochrona pracowników – dowiedziona izolacja na poziomie nanogramowym (patrz tabela powyżej).

Izolacja elastyczna suszarki z zamontowanym cylindrem Dla procesu granulacji mokrej, Pharmatek we współpracy z inżynierami ILC Dover wybrał system całkowitej hermetyzacji. Kontenery mocowane

Dodatkowe korzyści • Wytrzymałość – dzięki użyciu odpornych na przerwanie folii ArmorFlex®, izolacja może być użyta do najbardziej wymagających procesów.

na bębnie pozwalają na izolację całości oprzyrządowania procesowego.

• Poprawa ergonomii – możliwość zmiany konfiguracji (rękawy, porty

Izolacja jest mocowana elastycznie na bębnie i zawiera kołnierze rękawicowe

i przepusty dostosowane do sprzętu), przeźroczystość folii, oraz

umożliwiające dostęp do sprzętu, w tym zintegrowanych filtrów HePA. Dzięki temu operator może uzyskać dostęp do procesu porównywalny z pracą bez żadnej izolacji.

elastyczne zawieszenie elementów ułatwiają obsługę. • Projektowane „na miarę” – wykorzystując wiedzę ekspercką ILC Dover’, Pharmatek projektuje specjalną izolację dla każdego element ciągu procesowego.

Dla granulatora wybrano metodę całkowitej hermetyzacji

Jaki uzyskuje się poziom stężenia izolowanej substancji? (Tab 1.)

Zastosowania W firmie Pharmatek izolacja elastyczna znajduje zastosowanie w całym

Dlaczego izolacja elastyczna?

ciągu procesowym substancji wysoce aktywnych.

Pharmatek wykorzystuje tę technologię, by zapobiegać zanieczyszczeniom

Jakie są podstawowe zalety tej technologii?

krzyżowym (kroskontaminacji) oraz zapewnić bezpieczeństwo pracowników

• Zapobieganie kroskontaminacji – materiały izolujące stosuje się tylko

podczas rozwoju oraz produkcji różnych substancji.

raz, są one też dobierane do konkretnego związku, co jest niezwykle ważne dla klientów

1/2012

e-w ydanie do pobrania na:

www.farmacom.com.pl

62 | raporty, plany, projekty

Rynek suplementów diety osiągnie wartość 2,5 mld zł w 2012 Monika Stefańczyk Główny analityk rynku farmaceutycznego, PMR Publications

W latach 2011-2013 rynek suplementów diety w Polsce będzie się rozwijał, według naszych prognoz, w tempie około 9-15% rocznie. Chociaż dynamika rozwoju rynku będzie niższa niż w latach 2006-2008 warto podkreślić, że wciąż jest bardzo wysoka i wyższa niż na przykład dla leków OTC. Zakładamy bowiem, że dojdzie do kontynuacji trendów, które występowały w poprzednich latach i pozytywnie wpływały na sprzedaż: starzenia się społeczeństwa, wzrostu zainteresowania samoleczeniem, zdrowym stylem życia i zdrowym wyglądem zewnętrznym, produktami pochodzenia naturalnego i ziołowego, wynika z najnowszego raportu PMR Publications „Rynek suplementów diety w Polsce 2011. Prognozy rozwoju na lata 2011-2013”.

Słaby rok 2010 W latach 2007-2010 dynamika wzrostu rynku suplementów obniżała się stopniowo, aby w 2010 r. osiągnąć najniższy od początku dekady wzrost na poziomie 4%. rok 2010 był generalnie słaby dla przemysłu farmaceutycznego, jak również producentów produktów zdrowotnych, takich jak suplementy diety, przede wszystkim z powodu efektu wysokiej bazy z 2009 r., kiedy to na skutek dużej liczby infekcji, jak i paniki związanej ze świńską grypą, sprzedaż produktów OTC wzrosła dość znacząco (pomimo światowego kryzysu finansowego). Jednocześnie, na niską dynamikę rynku w roku 2010 wpłynął ujawniający się w Polsce kryzys ekonomiczny – wprawdzie wzrost PKB był już dwa razy większy niż w roku 2009, siła nabywcza Polaków była jednak dość słaba. Kolejnym negatywnym, choć nie tak ważnym jak poprzednie, czynnikiem była konieczność przeorganizowania portfolio w wyniku wejścia w życie przepisów o produktach z pogranicza. Według badania PMr przeprowadzonego specjalnie na potrzeby tego raportu około 10% firm musiało usunąć część swoich produktów w wyniku tych przepisów.

Bardziej ostrożne nastawienie firm co do przyszłości Większość firm przewiduje, że ich kondycja finansowa poprawi się w 2011 r., co jednak w porównaniu z wynikami badania z 2007 r. jest mimo wszystko znacznym spadkiem, aż o 23 p.p. Jednocześnie, podczas gdy cztery lata temu ani jedna firma nie spodziewała się pogorszenia swojej sytuacji finansowej, w bieżącym roku do tej kategorii przypisanych zostało 6% firm. Dodatkowo, blisko jedna trzecia badanych przewiduje, że w 2011 r. ich kondycja finansowa ani się nie polepszy, ani nie pogorszy. Wskazuje to, w porównaniu z badaniem z 2007 r., na nieco bardziej stonowany nastrój respondentów, jednak wciąż Uwagi metodologiczne: We wrześniu 2011 r. PMR Research – dział badawczy firmy PMR (www.research-pmr.com) – przeprowadził badanie wśród kadr kierowniczych około 190 firm zajmujących się obrotem suplementami diety w Polsce. Badanie zrealizowano techniką wywiadu telefonicznego. Zrealizowano 97 pełnowartościowych wywiadów.

1/2012

jednak dość pozytywny. Artykuł przygotowano na podstawie raportu PMr Publications „rynek suplementów diety w Polsce 2011. Prognozy rozwoju na lata 2011-2013” wydanego w listopadzie 2011 r.

e-w ydanie do pobrania na: